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TWI468160B - 增進藥物動力學之方法 - Google Patents

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TWI468160B
TWI468160B TW99112703A TW99112703A TWI468160B TW I468160 B TWI468160 B TW I468160B TW 99112703 A TW99112703 A TW 99112703A TW 99112703 A TW99112703 A TW 99112703A TW I468160 B TWI468160 B TW I468160B
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Jonathan Q Tran
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Hoffmann La Roche
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Description

增進藥物動力學之方法
本發明係關於一種藉由與利托那韋(ritonavir)共同投與根據式I 化合物，以治療HCV之改良方法或投藥法。本發明進一步係關於一種含有式I 化合物及利托那韋之醫藥組合物。
C型肝炎病毒(HCV)係世界各地慢性肝病的首要原因(Boyer,N.等人.,J. Hepatol. 2000 32:98-112)。世界衛生組織(WHO(World Health Organization))估計全世界超過1.7億人(或約3%世界人口)感染了單股核糖核酸(RNA) HCV(G.M.Lauer及B.D. Walker,N. Engl. J. Med. 2001 345:41-52)。約五分之一長期感染HCV之患者最終會發展為肝硬化，遭受相當大發病率及死亡率，包括肝功能衰竭及肝細胞癌(T.J. Liang等人。Ann. Intern. Med. 2000 132:296-305;M.W. Fried等人。N. Engl. J. Med. 2002 347:975-982)。在美國，HCV感染係肝移植的主要指標(NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis C.2002 June 10-1219(3):146;http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14768714 )。
HCV被歸類為病毒家族黃病毒科(Flaviviridae )之一員，該病毒科包括黃病毒屬、瘟病毒屬及包括C型肝炎病毒之肝炎病毒屬(Rice,C. M.,Flaviviridae : The viruses and their replication. In: Fields Virology,Editors: B. N. Fields,D. M. Knipe及P. M. Howley,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,Pa.,Chapter 30,931-959,1996 )。HCV係含有約9.4 kb的正股單股RNA基因組之包膜病毒。該病毒基因組由高度保守的5'未轉譯區(UTR)、編碼約3011個胺基酸之聚合蛋白質前體的較長的開放閱讀框架及較短的3' UTR組成。
HCV之遺傳分析已證實六種主要基因型，其DNA序列相異性超過30%。已區別了超過30種亞型。在美國約70%受感染的個體具有1a及1b型感染。在1b型係亞洲最普遍的亞型(X. Forns及J. Bukh,Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716;J. Bukh等人，Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63)。令人遺憾地，1型感染比2型或3型基因型更抗拒治療(N. N. Zein,Clin. Microbiol. Rev .,2000 13:223-235)。
HCV基因組編碼3010至3033個胺基酸之聚合蛋白質(Q. L. Choo等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA ,1991 88:2451-2455;N. Kato等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990 87:9524-9528;A. Takamizawa等人，J. Virol. 1991 65:1105-1113)。病毒的結構蛋白質包括核鞘核心蛋白(C)及兩種包膜糖蛋白(E1及E2)。HCV亦編碼兩種蛋白酶(藉由NS2-NS3區域編碼的鋅-依賴型金屬蛋白酶及在NS3區域編碼的絲胺酸蛋白酶)。HCV NS3蛋白酶係幫助加工多數病毒酶之絲胺酸蛋白酶，因此認為其係病毒複製及感染所必需。需要此等蛋白酶用於將前體聚合蛋白質之特定區域裂解為成熟肽。非結構蛋白5(NS5B)之羧基半部包含RNA-依賴型RNA聚合酶。
目前，核准用於治療HCV感染之療法數量有限。新穎的現存治療HCV感染及抑制HCV NS5B聚合酶活性之治療方法參見：R. G. Gish,Sem. Liver. Dis. ,1999 19:5；Di Besceglie,A. M. and Bacon,B. R.,Scientific American ,October:1999 80-85；G. Lake-Bakaar,Curr. Drug Targ. Infect. Dis. 2003 3(3):247-253；P. Hoffmann等人，Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723；M. P. Walker等人，Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280；S.-L. Tan等人，Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881；J. Z. Wu及Z. Hong,Curr. Drug Targ-Infect. Dis. 2003 3(3):207-219。
病毒唑(Ribavirin)(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-羥甲基-四氫-呋喃-2-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-甲酸醯胺；)係合成性非干擾素誘導的廣效抗病毒核苷類似物。病毒唑對於某些DNA及包括黃病毒科之RNA病毒具有活體外活性(Gary L. Davis.Gastroenterology 2000 118:S104-S114)。儘管在單方療法中，病毒唑使40%患者中的血清胺基轉移酶含量降至正常，但是不降低HCV-RNA之血清含量。病毒唑亦顯示顯著毒性，並已知可導致貧血症。偉拉咪定(viramidine)係病毒唑前藥，在肝細胞中藉由腺苷脫胺酶轉變為病毒唑(J. Z. Wu,Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9)。
干擾素(IFN)已用於治療慢性肝炎近十年。IFN係免疫細胞回應病毒感染所產生的糖蛋白。已識別出兩種不同類型的干擾素：1型包括若干種α干擾素及一種β干擾素，2型包括γ干擾素。1型干擾素係主要係由經感染細胞產生且可防止鄰近的細胞重新感染。IFN抑制諸多病毒(包括HCV)的病毒複製作用，及當IFN作為唯一治療C型肝炎感染時，其可抑制血清HCV-RNA至無法檢測的含量。此外，IFN使血清胺基轉移酶含量正常化。令人遺憾地，IFN的作用係暫時性的。停止治療時，會導致70%復發率且僅10至15%顯示具有正常血清丙胺酸轉移酶含量者之持續性病毒性反應(Davis,Luke-Bakaar,如上述文獻)。
目前，利用病毒唑及干擾素-α之HCV聯合治療係用於未曾接受過治療之HCV患者之標準療法。病毒唑及PEG-IFN(如下文文獻)之組合在治療結束後24周時(M.W. Fried等人。如上述文獻)，在54至56%罹患1型HCV患者中造成持續性病毒反應(sustained viral response；SVR)(其定義為無法檢測到C型肝炎病毒核糖核酸(HCV-RNA))。對於2及3型HCV而言，SVR達到80%。(Walker，如上述文獻)。此外，PEG-IFN係以注射方式提供，且PEG-IFN及RBV之血液及固有毒性係諸多患者在所需的治療期間難以長期(最多達48周)忍受的。目前，針對復發患者或對PEG-IFN/RBV治療無反應之患者(無效應者)沒有SOC治療。由於全世界CHC疾病流行性高，利用目前SOC之治療失敗率高及利用目前SOC之耐受性問題，所以仍有許多無法滿足的醫療需求需要改良及擴大此等患者群體之治療選擇。宿主防禦的效果會因HCV干擾、躲避及擷抗宿主免疫反應之能力受到阻擋，不但會造成宿主持續性病毒感染，且通常會抵抗IFN療法之抗病毒作用(M.Gale,Jr.及E.M. Foy,Nature 2005 . 436:939-945)。因此，與目前的治療選擇相比，以該病毒本身為標靶之策略可改善治療的結果。
目前已證實可用於藥物開發作為抗-HCV治療劑之諸多潛在的新穎分子標靶，包括(但不限於)NS2-NS3自身蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解螺旋酶及NS5B聚合酶。單股之正股RNA基因組進行複製時絕對需要RNA-依賴型RNA聚合酶。此酶在醫藥化學家中引起極大的興趣。
HCV聚合酶抑制劑係藥物開發之另一種標靶，且開發中之化合物包括R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554(Pfizer)、VCH-759(ViroChem)、GS-9190(Gilead)、A-837093及A-8488837(Abbot)、MK-3281(Merck)、GSK949614及GSK625433(Glaxo)、ANA598(Anadys)、VBY 708(ViroBay)。
亦已證實HCV NS3蛋白酶抑制劑有用於治療HCV之潛力。在臨床試驗中的蛋白酶抑制劑包括VX-950(Telaprevir,Vertex)、SCH503034(Broceprevir,Schering)、TMC435350(Tibotec/Medivir)及ITMN-191(Intermune)。其他在開發的初期階段中之蛋白酶抑制劑包括MK7009(Merck)、BMS-790052(Bristol Myers Squibb)、VBY-376(Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766(Phenomix)。
在本發明之一態樣中，提供一種用於提高患者體內根據式I C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑之生物可利用性及/或血濃度之方法，其包括將式I化合物及細胞色素P450單加氧酶抑制劑共同投與病患。
在本發明之另一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物及細胞色素P450單加氧酶抑制劑。
如用於本文之短語「一個(種)」實體意指一或多個(種)實體；例如，一個(種)化合物意指一或多個(種)化合物或至少一個(種)化合物。同樣地，術語「一個(或一種)」、「一或多個(種)」、及「至少一個(種)」可在本文交替使用。
如在此說明書中(無論在連接詞中或在請求項之主體中)使用的術語「包含」及「包括」解釋為具有開放式含義。換言之，該術語解釋為與短語「至少具有」或「至少包括」同義。當在方法中使用時，術語「包括」意指該方法至少包括列舉的步驟，但可包括額外的步驟。當在化合物或組合物中使用時，術語「包含」意指該化合物或組合物至少包含列舉的特徵或組分，但亦可包含額外的特徵或組分。如本文使用的術語「視需要」意指隨後描述的事件或情況可能(但不一定需要)發生，且該描述包括其中發生及不發生事件或情況之事例。
如本文所使用變量之數字範圍說明係表示可操作本發明之變量等於該範圍內之任何數值。因此，對於本身不連續的變量而言，該變量可等於該數值範圍內之任何整數，包括該範圍的終點。同樣，對於本身連續的變量而言，該變量可等於該數值範圍的任何實數值，包括該範圍的終點。舉例而言，如：說明其具有0及2之間數值的變量時，對於本身不連續的數值可係0、1或2，且對於本身連續的變量可係0.0、0.1、0.01、0.001或任何其他實數值。
需要用於治療HCV之組合物及治療組合。組合化學療法已證實可有效治療HCV，但是，當劑量數及投藥頻率減少時，可提高患者順從性。若能改良化合物及投藥療程，將可用於抗-HCV療法中。本發明提供一種用於投與式I化合物(R7227)與CYP3A4抑制劑之方法，其可增強R7227生物可利用性，並減少R7227之必需投藥量。
化合物I(R7227)係NS3/4A蛋白酶活性的高效及選擇性大環狀擬肽抑制劑，由於在抑制NS3/4A蛋白酶中顯示效力，因此選擇用於開發治療HCV感染之口服試劑。R7227在動物物種的肝臟中(其係人體內HCV複製之主要或單一部位)展現顯著的曝露量，並具有可接受的毒物學特性。R7227係NS3/4A蛋白水解之高效抑制劑，其50%抑制濃度(IC50 )0.225 nM且對於預期標靶具有高度特異性。在利用基因型1 HCV複製子的以細胞為主的效力分析中，R7227具有1.77 nM之IC50 。此外，在此同樣以細胞為主的分析中，R7227與聚乙二醇共軛(「聚乙二醇化」)干擾素α-2a(PEG-IFN-α2a,Pegasys,Roche)顯示協同抗病毒作用，因此認為R7227將適於治療HCV。
已發現細胞色素(尤其CYP3A4同功異型物)可代謝R7227，導致需要更高投藥頻率及更多劑量濃度，以維持治療上有效的血濃度。
在早期的臨床前研究中，使用化學抑制劑之細胞色素P450表型顯示，包括3A4、2C19、1A2、2D6及2C9之多重CYP同工酶參與(R7227)之新陳代謝。其他利用重組體CYP之實驗顯示，僅有CYP3A4會使R7227代謝至可能影響藥物動力學之程度。因此，與不投與CYP抑制劑之投藥法相比，使用抑制蛋白酶抑制劑代謝有效量的細胞色素P450單加氧酶抑制劑可提高R7227的生物可利用性。
某些藥物會被細胞色素P450酶代謝。此等酶通常氧化藥物，導致不理想的藥物動力學特性(例如，血濃度下降，半衰期縮短)。在此等情況中，抑制藥物代謝作用可改良藥物的藥物動力學概況(參見(例如)美國專利第6,037,157號D. E. Kempf等人。Antimicrob. Agents Chemother .,1997 41:654-660；W.J. Curatolo及G. Foulds，美國專利公開案2004/0091527及M.G. Cordingley，美國專利公開案US2004/0152625)。為了確定與細胞色素P450拮抗劑聯合治療是否將改良藥物的藥物動力學，必須闡明所涉及的代謝路徑。
細胞色素P450(CYP P450)係極大的且多樣化之超級家族的血紅素蛋白。外源及內源化合物皆作為細胞色素P450同功異型物的受質。細胞色素P450 3A4(CYP3A4；EC1.14.13.97)係參與體內外來異型生物質代謝最重要的酶之一。CYP3A4涉及所有CYP最大受質範圍的氧化。儘管CYP3A4係主要發現於肝臟中，但是其亦存在於其他人體器官及組織中。
任何改良與NS3蛋白酶相關的藥物動力學的CYP抑制劑均可用於本發明之方法。此等CYP抑制劑包括(但不限於)利托那韋(ritonavir)(WO 94/14436)、酮康唑(ketoconazole)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、4-甲基吡唑、環孢菌素(cyclosporin)、氯美噻唑(clomethiazole)、甲氰咪胺(cimetidine)、伊曲康唑(itraconazole)、氟康唑(fluconazole)、咪康唑(miconazole)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、樂復得(sertraline)、因地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、福昔明潑那韋(fosamprenavir)、沙奎那韋(saquinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、地拉韋啶(delavirdine)及紅黴素(erythromycin)。較佳的CYP係利托那韋。
利托那韋係CYP3A4活性的高效抑制劑，目前係以較低的非治療性劑量使用(例如，100 mg，每天兩次)，以增強或「補強」其他HIV蛋白酶抑制劑(PI)之PK。由於同時感染HIV/HCV的流行率高，R7227可用於治療同時感染HIV/HCV且曾接受利托那韋補強HIV PI之病患之HCV，導致利托那韋補強的HIV PI與R7227之間可能出現交互作用。
但是，除了對3A4的抑制作用外，利托那韋似乎會誘發其他酶(包括CYP 1A2、2C9及2C19)的活性。儘管在急性給藥期間，利托那韋的抑制作用將顯著提高R7227濃度，但是在HCV治療中預期進行之慢性給藥時，可誘發其他會氧化R7227之同功異型物，而抵消所需的抑制作用。
在本發明之一實施例中，提供一種用於為有需要之病患提高患者體內C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑R7227的生物可利用性之方法，其包括投與R7227及細胞色素P450單加氧酶抑制劑，其中與不使用細胞色素P450單加氧酶抑制劑時的血濃度相比，細胞色素P450單加氧酶抑制劑的用量足以提高R7227的血濃度。
在本發明之另一實施例中，提供一種提高患者體內R7227生物可利用性之方法，其包括投與R7227及利托那韋。利托那韋係Abbott Laboratories以名稱出售之HIV蛋白酶抑制劑(化學摘要註冊號(Chemical Abstract Registry Number)1555213-67-5)。
在本發明之另一實施例中，提供一種提高患者體內R7227生物可利用性之方法，其包括共同投與R7227及利托那韋，其中R7227及利托那韋係在分開劑型中。各劑量可在相同或約相同的時間投與，或該劑量可在不同的時間間隔投與。
在本發明之另一實施例中，提供一種用於提高患者體內R7227生物可利用性之方法，其包括共同投與R7227及利托那韋，其中R7227及利托那韋係同時投與。R7227及利托那韋可存在於單一調配物中，用於提高患者便利性。
在本發明之另一實施例中，提供一種用於提高患者體內R7227生物可利用性之方法，其包括共同投與R7227及利托那韋，其中R7227及利托那韋係在單一劑型中投與。
在本發明之另一實施例中，提供一種用於提高患者體內R7227生物可利用性之方法，其包括共同投與25至600 mg/天，尤其25至500 mg/天R7227及50至400 mg/天利托那韋之劑量。
在本發明之另一實施例中，提供以一種用於提高患者體內R7227生物可利用性之方法，其包括共同投與50至300 mg/天R7227及100至200 mg/天利托那韋之劑量。
在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療HCV之方法，其包括將式I化合物、或游離鹼或其醫藥上可接受的其他鹽、及細胞色素P450單加氧酶抑制劑投與有此需要的患者體內。
在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療HCV之方法，其包括將式I化合物、或游離鹼或其醫藥上可接受的其他鹽，及利托那韋投與有此需要的患者體內。
已證明組合療法係抗病毒療法中值得進行之一部份，因此利用R7227及利托那韋治療HCV可包括投與另一種組份，其包括選自免疫調節劑、抗病毒試劑、另一種HCV蛋白酶抑制劑、針對HCV生命週期中另一標靶的抑制劑(諸如HCV聚合酶抑制劑)或其組合之附加藥劑。
在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療HCV之方法，其包括共同投與式I化合物及利托那韋及至少一種選自免疫調節劑及/或抗病毒試劑及/或另一種HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑及/或NS5B聚合酶抑制劑及/或廣效病毒抑制劑及/或另一種細胞色素P-450抑制劑之附加藥劑。
在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療HCV之方法，該方法包括共同投與式(II)化合物(R7128)及R7227及利托那韋。
在本發明之另一實施例中，提供一種治療HCV之方法，該方法包括與R7227及利托那韋共同投與α-、β-或γ-干擾素及/或胸腺素及/或病毒唑及/或R7128。
在本發明之另一實施例中，提供一種以R7227及細胞色素P450單加氧酶抑制劑於提高C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑R7227之生物可利用性，或於製造用於提高C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑R7227生物可利用性之藥劑上之用途，其中與不使用細胞色素P450單加氧酶抑制劑時之血濃度相比，細胞色素P450單加氧酶抑制劑的用量足以提高R7227之血濃度。
在本發明之另一實施例中，提供一種以R7227及利托那韋於提高R7227生物可利用性或於製造用於提高R7227生物可利用性之藥劑上之用途。利托那韋係藉由Abbott Laboratories以名稱出售之HIV蛋白酶抑制劑(化學摘要註冊號(Chemical Abstract Registry Number)1555213-67-5)。
在本發明之另一實施例中，提供一種以R7227及利托那韋於製備用於提高R7227生物可利用性之藥劑上之用途，其中R7227及利托那韋係在分開的劑型中。各劑量可在相同或約相同的時間投與或該劑量可在不同的時間間隔投與。
在本發明之另一實施例中，提供一種以R7227及利托那韋於製備用於提高R7227生物可利用性之藥劑上之用途，其中R7227及利托那韋係同時投與。R7227及利托那韋可存在於單一調配物中，用於提高患者便利性。
在本發明之另一實施例中，提供一種以R7227與利托那韋組合用於提高R7227生物可利用性上之用途，其中R7227及利托那韋係在單一劑型中投與，或於製備用於提高R7227生物可利用性之藥劑上之用途，其中R7227及利托那韋係在單一劑型中投與。
在本發明之另一實施例中，提供一種以R7227及利托那韋用於製備藥劑上之用途，其包括共同投與25至600 mg/天，尤其25至500 mg/天R7227及50至400 mg/天利托那韋之劑量。
在本發明之另一實施例中，提供一種以R7227及利托那韋於製備用於提高生物可利用性之藥劑上之用途，其共同投與50至300 mg/天R7227及100至200 mg/天利托那韋之劑量。
在本發明之另一實施例中，提供一種以式I化合物、游離鹼或其他其醫藥上可接受的鹽、及細胞色素P450單加氧酶抑制劑於治療HCV上之用途，或於製備用於治療HCV之藥劑上之用途。
在本發明之另一實施例中，提供一種以式I化合物、游離鹼或其他其醫藥上可接受的鹽、及利托那韋於治療HCV上之用途或於製備用於治療HCV之藥劑上之用途。
已證明組合療法係抗病毒治療的有用組分，且因此利用R7227及利托那韋治療HCV可包括投與其他另一種組分，其包括選自免疫調節劑、抗病毒試劑、另一種HCV蛋白酶抑制劑、針對HCV生命週期中另一種標靶的抑制劑(諸如HCV聚合酶抑制劑)或其組合之附加藥劑。
在本發明之另一實施例中，提供一種以式I化合物及利托那韋與至少一種選自以下物質之附加藥劑組合於治療HCV上之用途或於製備用於治療HCV之藥劑上之用途：免疫調節劑及/或抗病毒試劑及/或另一種HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑及/或NS5B聚合酶抑制劑及/或廣效病毒抑制劑及/或另一種細胞色素P-450抑制劑。
在本發明之另一項實施例中，提供一種以式II化合物(R7128)
與R7227及利托那韋一起於治療HCV上之用途或於製備用於治療HCV之藥劑上之用途。
在本發明之另一實施例中，提供一種以α-、β-或γ-干擾素及/或胸腺素及/或病毒唑及/或R7128與R7227及利托那韋一起於治療HCV上之用途或於製備用於治療HCV之藥劑上之用途。
在本發明之另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含R7227或其醫藥上可接受的鹽、細胞色素P450單加氧酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽、及至少一種醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。
在本發明之另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含R7227、或其游離鹼或其醫藥上可接受的其他鹽、細胞色素P450單加氧酶抑制劑、及至少一種醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。
在本發明之另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含R7227、或其游離鹼或其醫藥上可接受的其他鹽、細胞色素P450單加氧酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑R7128及至少一種醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。
在本發明之另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含R7227、或其游離鹼或其醫藥上可接受的其他鹽、利托那韋、或其醫藥上可接受的鹽、及至少一種醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。
在本發明之另一實施例中，提供一種套組，其包含根據式I之C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑及利托那韋。
在本發明之一實施例中，提供一種醫藥包，其含有包含根據式I化合物、利托那韋，及視需要含有抑制劑之使用說明書之資訊仿單。
有報告指出低劑量的利托那韋可使咪達唑侖(midazolam)(係最敏感的CYP3A探針受質)之暴露量提高約7倍(A.A.Mathias等人，Clin. Pharmacol. Ther. 2009 85(1)64-70)。若CYP3A可使R7227總量分別減少50%及100%時，模擬法(SymCYP Limited,Blades Enterprise Centre,John Street,Sheffield S2 4SU,UK)預測，利托那韋可使R7227暴露量提高約2至4倍之間。當在此研究中與利托那韋共同投與時，所預測提高4倍之R7227暴露量仍顯著低於健康志願者在SAD研究中所觀察到最安全及可耐受之1600 mg劑量。
每12小時多次投藥利托那韋100 mg時，使R7227 AUC0→∞、Cmax及C12h分別顯著提高約5.5倍、3.25倍及27至42倍。可能由於藉由多次投與利托那韋後誘發CYP酶而抵消利托那韋對CYP 3A4之某些急性抑制作用，使多劑量利托那韋對R7227 C12h之影響小於急性單劑量利托那韋之影響。因此可藉由共同投與利托那韋實質改良R7227藥物動力學。
本發明之化合物可在各種口服投藥劑型及載劑中調配。口服投藥可呈錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬質及軟質明膠囊、溶液、乳劑、糖漿或懸浮液之形式。在其他投藥路徑中，當藉由其他投藥路徑投與(包括連續(靜脈內滴注)表面非經腸式注射、肌肉內、靜脈內、皮下及栓劑投藥)時，本發明化合物係有效。較佳的投藥方法係通常使用方便之每日投藥療法之口服方法，其可根據罹病程度及患者對活性成分的反應調節。
可將本發明化合物及其醫藥上可使用的鹽與一或多種習知的賦形劑、載劑或稀釋劑包埋入醫藥組合物及單位劑型之形式中。該醫藥組合物及單位劑型可依習知比例，由習知成分、含或不含額外的活性化合物或要素組成。且該單位劑型可包含任何與預期每日使用的劑量範圍相等之有效量之合適活性成分。該等醫藥組合物可用作固體(諸如錠劑或填充膠囊)、半固體、粉末、持續釋放調配物或液體(諸如溶液、懸浮液、乳劑、酏劑或用於口服之填充膠囊)；或呈用於直腸或陰道投藥之栓劑形式；或呈用於非經腸式使用之無菌注射液形式。典型的製劑將包含約5%至約95%活性化合物或化合物群(w/w)。術語「製劑」或「劑型」意指包括活性化合物之固體及液體調配物，且熟習此項技術者咸了解，活性成分可存在於不同製劑中，端賴標靶器官或組織及所需劑量及藥物動力學參數而定。
如本文使用的術語「賦形劑」意指用於製備醫藥組合物之化合物，其通常安全、無毒，且並非生物上及其他方面所不期望者，且包括用於獸用及人體醫藥用途之可接受的賦形劑。本發明之化合物可單獨投藥，但通常係與一或多種合適的醫藥賦形劑、稀釋劑或使用預期投藥路徑及標準醫藥規範選擇的載劑形成混合物投藥。
「醫藥上可接受」意指適用於製備醫藥組合物，該醫藥組合物通常係安全、無毒且並非生物上及其他方面所不期望者，且包括可接受用於人體醫藥用途者。
最初「醫藥上可接受的鹽」形式之活性成分亦可賦予非鹽形式活性成分所沒有的理想的藥物動力學性質，且就其在人體中的治療活性而言，甚至可積極影響活性成分之藥物動力學。術語化合物之「醫藥上可接受的鹽」意指醫藥上可接受的鹽且具有原化合物所需的藥理活性。該等鹽類包括：(1)酸加成鹽，與無機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物)形成者；或與以下有機酸形成者，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、黏酸及類似物；或(2)當存在於原化合物中之酸性質子，抑或被金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子)置換時形成的鹽；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、N-甲基葡糖胺基類似物)配位時形成的鹽。
固體形式製劑包括粉末、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散粒劑。固體載劑可係亦可作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料之一或多種物質。在粉末中，載劑通常係細碎固體，其係與細碎活性組分形成混合物。在錠劑中，該活性組分通常係依合適比例，與具有必要結合能力之載劑混合，並壓縮成所需的形狀及尺寸。合適的載劑包括(但不限於)碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃著膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及類似物。固體形式製劑除了活性成分外，尚可包含著色劑、調味劑、安定劑、緩衝液、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及類似物。
液體調配物亦適於口服投藥，其包括乳劑、糖漿、酏劑、水性溶液、水性懸浮液。此等包括在臨用前才轉變為液體型製劑之固體型製劑。乳劑可在溶液中製備，例如，在水性丙二醇溶液中或可包含乳化劑(諸如卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯或阿拉伯膠)。水性溶液可藉由使活性組分溶於水及添加合適的著色劑、調味劑、安定劑及增稠劑製備。水性懸浮液可藉由利用黏性材料(諸如天然或合成的膠質、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)及其他熟知的懸浮劑，使細碎活性組分分散於水中製備。
本發明化合物可調配成非經腸投藥(例如，藉由注射，例如團藥注射或連續輸注)，且可呈單位劑型存在於安瓿、預填充注射器、小體積注射器或添加防腐劑之多劑量容器中。該等組合物可呈如：懸浮液、溶液或含於油性或水性媒體中之乳劑(例如含於水性聚乙二醇中之溶液)形式。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒體之實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)及可注射的有機酯(例如，油酸乙酯)，並可包含調配劑(諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、安定劑及/或分散劑)。或者，該活性成分可呈粉末形式，其係由無菌固體經過無菌分離或由溶液冷凍乾燥獲得，用以在使用前利用合適的媒體(例如，無菌水、無熱原水)復水。
本發明化合物可調配成栓劑用於投藥。低熔點蠟(諸如脂肪酸甘油酯或可可脂)係首先熔解並(例如)藉由攪拌使活性組分分散均勻。然後將熔化的均相混合物注入合適尺寸的鑄模中，冷卻並凝固。
本發明化合物可調配成陰道投藥。除了活性成分外尚含有該等載劑之子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊膏、泡沫或噴液均係相關技術中合適者。
當需要時，調配物可製備成具有腸溶衣而適用於維持或控制釋放活性成分之投藥法。例如，本發明之化合物可在經皮或皮下藥物遞送裝置中調配。當需要持續釋放化合物時，及當需要患者能順應治療法時，此等遞送系統即有利。在經皮遞送系統中之化合物時常附著在皮膚黏性固體載劑上。該化合物亦可與滲透促進劑(例如，氮酮(Azone)(1-十二烷基氮雜環庚-2-酮))組合。持續釋放遞送系統係藉由手術或注射經皮下插入皮下層。皮下植入體將化合物囊封入脂質可溶性膜(諸如聚矽氧橡膠)或生物可降解聚合物(例如，聚乙酸)中。
合適的調配物及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑係描述於Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin編輯，Mack Publishing Company，第19版，Easton,Pennsylvania中。熟習調配物之科學家可在本說明書之教示內容中修改調配物，在不呈現不安定的本發明組合物或損害其治療活性下，提供多種用於特定投藥路徑之調配物。
為了(例如)使本發明化合物更溶於水或其他媒體之修改法很容易在相關技術之一般技術範圍內，藉由小幅修改(調配成鹽、酯化作用等)來完成。在相關技術之一般技術範圍內，亦可修改投藥路徑及特定化合物之給藥方式，用來控制本發明化合物之藥物動力學，為患者帶來最大的益處。
本文描述的方法包括使C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑及細胞色素P450單加氧酶抑制劑組合投藥。該投藥法在本文中意指共同投藥。共同投藥包括各抑制劑呈相同劑型或不同劑型投與。當呈不同劑型投與時，該等抑制劑可在相同或不同的時間及依任何次序投與。因此，本發明提供CYP抑制劑與C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑呈相同劑型或不同劑型共同投與之方法。
若CYP抑制劑及蛋白酶抑制劑呈不同劑型投與時，各抑制劑可約同時投與。或者，CYP抑制劑可在接近投與蛋白酶抑制劑之任何時間期投與。換言之，CYP抑制劑可在NS3/4A蛋白酶之前、同時或之後投與。投藥時間應係CYP抑制劑影響蛋白酶代謝之時間。例如，若首先投與蛋白酶抑制劑，CYP抑制劑應在蛋白酶抑制劑代謝及或排出之前投與。
如本文使用的術語「治療上有效量」意指需要減輕個體疾病病徵之量。在HCV治療中有效治療量係通常藉由測定病毒RNA之含量決定。該劑量將依各特定情況中個體需要量調整。該劑量可依諸多因素(諸如所治療疾病之嚴重度、患者的年齡及整體健康狀態、其他用於治療患者之藥劑、投藥路徑及形式及相關醫師的優選及經驗)，在寬廣限制中變化。
NS3蛋白酶抑制劑以約100至約800 mg/天之間，較佳約200至約600 mg/天之投藥量用於預防及治療HCV介導之疾病。對於CYP抑制劑而言，典型投藥量為約50至約400 mg/天之間。更典型投藥量為約100至約200 mg/天之間。通常，根據本發明醫藥組合物將投與約1至2次/天。可與載體材料組合產生單劑型之活性成分用量將依所治療宿主及特定的投藥形式變化。通常，由低於化合物最佳劑量之較小劑量開始治療。此後，依小增量提高該劑量，直至達到對個別患者最佳作用之劑量。治療本文所描述疾病之一般技術者不需要過當的實驗，且可依賴個人理解、經驗及本申請案之揭示內容，即可確定本發明化合物用於指定疾病及患者之治療有效量。
較佳的利托那韋劑型已由L. A. Al-Razzak等人揭示於1996年1月16日公開的美國專利第5,484,801號、1999年9月7日公開的美國專利第5,948,436、1995年3月23日公開的WO 95/07696及1995年4月13日公開的WO 95/09614中。
本文描述的方法包括使C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑及細胞色素P450單加氧酶抑制劑組合投藥。該投藥法在本文中意指共同投藥。共同投藥包括各抑制劑呈相同劑型或不同劑型投藥。當呈不同劑型投藥時，該等抑制劑可在相同或不同時間及依任何次序投與。因此，本發明提供之方法中，CYP抑制劑係與C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑呈相同劑型或不同劑型共同投與。
若CYP抑制劑及蛋白酶抑制劑係在不同劑型中投與，則各抑制劑可約同時投與。或者，CYP抑制劑可在接近投與蛋白酶抑制劑之任何時間期內投與。換言之，CYP抑制劑可在NS3/4A蛋白酶抑制劑之前、同時或之後投與。投藥時間期應係CYP抑制劑影響蛋白酶抑制劑代謝之時間。例如，若首先投與蛋白酶抑製劑，則CYP抑制劑應在蛋白酶抑制劑代謝及/或排出之前投與。
已證明組合療法係抗病毒療法中值得進行之一部份且因此利用R7227及利托那韋治療HCV可包括投與另一組分，該組分包括選自免疫調節劑；抗病毒試劑；另一種HCV蛋白酶抑制劑；HCV聚合酶或HCV生命週期中另一種標靶的抑制劑或其組合之附加藥劑。
亦可為患者開立之醫藥組合物為在單一包裝中(通常為發泡式包裝)含有全部療程之「患者包」。患者包比傳統上藥劑師自散裝材料中分離出患者醫藥需求量的處方有利之處在於患者總是會接觸到包含在患者包中的醫藥說明書，而傳統處方中之醫藥說明書卻常被患者遺忘。該醫藥說明書之內含物顯示可改良患者對醫生指示的順從性。
以單一患者包或各調配物患者包(在包裝中含有指導患者正確使用本發明之醫藥說明書)之形式的本發明之組合投藥法係本發明所需之附加特徵，其可改良患者的順服性。
根據本發明之另一態樣係醫藥包，其包含至少NS3蛋白酶抑制劑及本發明CYP 3A4抑制劑及含有本發明組合的使用說明書之資訊仿單。在本發明之另一實施例中，該醫藥包進一步包含一或多種如本文描述的附加藥劑。該附加藥劑可提供於相同或不同的包裝中。
本發明之另一態樣涉及用於患者之包裝套組，用於治療HCV感染或預防HCV感染，其包含：單一或複數個各醫藥組分之醫藥調配物；在儲存期間或投藥之前存放醫藥調配物之容器；及依有效治療或預防HCV感染方法進行投藥之說明書。
因此，本發明提供用於同時或連續投與NS3/4A蛋白酶抑制劑及CYP抑制劑(及視需要選用之附加藥劑)之套組或其衍生物係依習知方法製備。通常，該套組將包含(例如)各抑制劑與視需要選用之附加藥劑在醫藥上可接受的載劑(及一或諸多醫藥調配物)中之組合物，及指示同時或連續投藥之書面說明書。
在另一實施例中，所提供的包裝套組包含一或多種用於自身投藥之劑型；較佳為封閉式之容器構件，供儲存期間及使用之前存放劑型；及指示患者進行藥物投藥之說明書。該說明書通常係書寫在包括仿單、標籤及/或該套組之其他組件、及如本文描述的劑型上之說明書。各劑型可單獨存放，如：各劑型相互分隔在一片金屬箔-塑料壓層中單獨胞格或發泡格中，或該等劑型可存放在單獨容器中，如在塑料瓶中。本套組亦常包括用於個別包裝套組組件之構件，亦即劑型、容器構件及指示用法的書面說明書。該等包裝構件可呈紙板或紙盒、塑料或金屬箔囊等形式。
為了更充分的瞭解本發明，闡明以下製備及測試實例。此等實例係僅用於說明目的且不以任何形式限制本發明之範圍。
實例 在健康成年人中增強R7227之醫藥動力學
在投藥前的21天內篩選參加此研究的受試者。該研究招收14位健康志願者(n=14/組)。以下說明投藥程序表：
R7227調配物 -R7227係調配成用於經口投藥之透明10號橢圓形軟明膠囊，濃度為100 mg/膠囊(無水游離酸當量)。該膠囊填充液由R7227-001、聚乙二醇PEG400(Macrogol 400)及丁基化羥基甲苯(BHT)組成。所有賦形劑係藥典級(NF或EP)。使用明膠型195(NF，EP)用作膠囊殼之凝膠團塊物質，及使用少量山梨糖醇液體85/70/00(NF，EP)及水(USP)用作塑化劑。
所有研究藥物係隨餐進行。在R7227投藥日(單獨或併用利托那韋)，研究藥物係在標準高脂肪早餐結束後投與且此期間之早餐均相同。R7227係在第1、3及12日，以單劑量100 mg軟凝膠囊經口投與。在第3及12日，R7227與早晨劑量之利托那韋共同投與。自第3至12日，100 mg利托那韋每天兩次(每12小時)經口投與。
根據以下附表收集血液樣品(5 mL)，以確定R7227血漿濃度(及代謝物(當可以分析時))。
第1日，在R7227投藥前(投藥前)及在R7227投藥後之0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、12及24小時收集PK樣品(5 mL)。
第3及12日，在R7227投藥前(投藥前)及在R7227投藥後之0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、12、24、36及48小時收集PK樣品(5 mL)。
測定之R7227一級PK參數係Cmax 及AUC0→∞ 。測定的R7227二級PK參數包括Tmax 及AUC0→終點 、CL/F、t1/2 、C12hr 及C24h 。
採用變方分析法(ANOVA)分析對數轉換的一級藥物動力學參數。獲得一級參數(R7227之AUC0→∞ 及Cmax )之幾何平均值比率的雙側90%可信區間，用於進行以下比較：第3日(R7227+利托那韋)相對於第1日R7227及第12日(R7227+利托那韋)相對於第1日R7227。
採用變方分析法(ANOVA)分析採用以下模式之所有一級研究參數：
Yij=μ+τi+sj+εij
其中Yij表示分析的PK參數，μ表示經轉換變量的總體平均值，τi為治療之固定效應；sj為受試者之隨機效應；εij(誤差)。隨機偏差εij假定為獨立，通常以零均值及共同方差σ2 分佈。組群比較τ R7227+利托那韋-τR7227、剩餘方差σ2 及用於組群比較之90%可信限值係自ANOVA模型中估計。對於對數轉換的變量(AUC0→∞ 及Cmax )而言，真實組群平均值之比率及未轉換的變量的平均值之相應比率之可信限值將分別藉由轉換值之最小平方平均差值及可信限值之求冪法計算。
上述發明已在某些細節中藉由說明及實例描述，以供用於明確及理解目的。熟習此項技術者咸了解，可在附屬申請專利範圍內進行變化及修改。因此，應瞭解以上描述係用於說明而非限制。因此，本發明之範圍不應參照以上描述決定，而應參照以下附屬申請專利範圍及授予該等請求項之等效物之全部範圍決定。
所用引用在本申請案中之專利、專利申請案及公開案係以引用的方式全部併入本文中以用於所有目的，該引用的程度就如同個別地將各個專利案、專利申請案或公開案表示一般。

Claims (13)

  1. 一種細胞色素P450單加氧酶抑制劑之用途，其係用於製備用以提高如式I之C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑在患者體內之生物可利用性之藥劑，其中該藥劑係與式I化合物 共同投與患者，且其中該單加氧酶抑制劑係以足夠提高血液中式I濃度之含量存在，其中該細胞色素P450單加氧酶抑制劑係利托那韋(ritonavir)或其醫藥上可接受的鹽。
  2. 如請求項1之用途，其中該式I化合物及利托那韋係在個別劑型中。
  3. 如請求項2之用途，其中該等個別劑型係約同時投藥。
  4. 如請求項1之用途，其中該式I化合物及利托那韋係以單一劑型投藥。
  5. 一種如請求項1所定義之式I化合物或其游離鹼或醫藥上可接受的鹽及細胞色素P450單加氧酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製備用以治療患者體內C型肝炎病毒感染之藥劑，其中該細胞色素P450單加氧酶抑制劑係利托那韋或其醫藥上可接受的鹽。
  6. 如請求項5之用途，其中該藥劑係與至少一種額外藥劑共同投藥，該額外藥劑係選自免疫調節劑及/或抗病毒試 劑及/或另一種HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑及/或NS5B聚合酶抑制劑及/或廣效病毒抑制劑及/或另一種細胞色素P-450抑制劑。
  7. 一種如請求項1所定義之式I化合物(R7227)及細胞色素P450單加氧酶抑制劑之用途，其係用於製備用以提高C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑R7227生物可利用性之藥劑，其中相較未使用細胞色素P450單加氧酶抑制劑時之血液中R7227濃度，該細胞色素P450單加氧酶抑制劑之含量足以提高血液中R7227濃度，其中該細胞色素P450單加氧酶抑制劑係利托那韋或其醫藥上可接受的鹽。
  8. 如請求項7之用途，其中R7227及利托那為係在個別劑型中。
  9. 如請求項7之用途，其中R7227及利托那韋係同時投藥。
  10. 如請求項7之用途，其中R7227及利托那韋係與至少一種額外藥劑共同投藥，該額外藥劑係選自免疫調節劑；抗病毒劑；另一種HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑；NS5B聚合酶抑制劑；廣效病毒抑制劑及另一種細胞色素P-450抑制劑。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1所定義之式I化合物、其游離鹼或其醫藥上可接受的其他鹽，及細胞色素P450單加氧酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽，及至少一種醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑，其中該細胞色素P450單加氧酶抑制劑係利托那韋或其醫藥上可接受 的鹽。
  12. 一種套組，其包含如請求項1所定義之式I之C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑及利托那韋。
  13. 一種醫藥包，其含有包含如請求項1所定義之式I化合物、利托那韋及含有該等抑制劑之使用說明書之資訊仿單。
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