[go: up one dir, main page]

TWI463978B - Ophthalmic composition - Google Patents

Ophthalmic composition Download PDF

Info

Publication number
TWI463978B
TWI463978B TW099121495A TW99121495A TWI463978B TW I463978 B TWI463978 B TW I463978B TW 099121495 A TW099121495 A TW 099121495A TW 99121495 A TW99121495 A TW 99121495A TW I463978 B TWI463978 B TW I463978B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ophthalmic composition
oil
component
vitamin
composition according
Prior art date
Application number
TW099121495A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201110961A (en
Inventor
Akito Odaka
Chieko Inoue
Manabu Hattori
Nobuhito Tabuchi
Original Assignee
Lion Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lion Corp filed Critical Lion Corp
Publication of TW201110961A publication Critical patent/TW201110961A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI463978B publication Critical patent/TWI463978B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

眼科用組成物
本發明係有關混合維他命A，且具有乾眼症治療效果之眼科用組成物。
近年來伴隨著因空調普及造成的室內乾燥，電腦等VDT作業增加，及隱形眼鏡使用者增加等各式各樣的生活與社會環境的變化，乾眼症患者急遽增加。乾眼症係因淚液膜的質或量的異常，而造成眼球表面上角膜與結膜受到傷害之狀態。淚液膜係由脂肪層、水液層及黏液層等三層構成，當該三層構造的質或量的平衡被破壞時，淚液膜便會變得不安定，角膜受到損傷而引起乾眼症。故於治療乾眼症時使該淚液膜之脂肪層、水液層及黏液層等三層構造恢復，以及治療角膜損傷十分重要。
專利文件
專利文件1：特開2008-222638號公報
已知維他命A係上皮細胞增殖與分化之必須物質，具有促進黏液產生作用及治療角膜創傷作用。因此，維他命A正被期待發揮「回復淚液膜的黏膜層」及「治療角膜結膜損傷」之效果，作為治療乾眼症之有效藥物。
進而，由於維他命A為脂溶性，若與水性劑型之眼科用組成物混合，可補充淚液膜的脂肪層及水液層。因此，混合維他命A之眼科用組成物，由於其對於治療乾眼症最重要的回復淚液膜的脂肪層、水液層及黏液層等三層構成，以及治療角膜損傷有效，而適用作為眼藥水。
然而，目前存在尚未明確得知僅藉由維他命A是否可充分補足淚液膜的脂肪層，以及當維他命A與許多眼科用組成物混合時可能對眼睛造成刺激等副作用等問題點。另外，當維他命A無法充分補足淚液膜的脂肪層時，考慮輔助性地混合油性成分，但由於該混合必然會增加界面活性劑，因而出現後述之對眼睛造成刺激此問題點。
綜上所述，期望可開發於混合了維他命A的組成物中，混合可充分補充淚液膜的脂肪層之油性成分，且不會造成眼睛刺激之具有乾眼症治療效果之眼科用組成物。
另一方面，考慮將維他命A用於油性眼藥水及點眼軟膏。為補充淚液膜的脂肪層，以投藥油性眼藥水及點眼軟膏為最有效的方法。然而，直接對眼睛投藥油性成分時，因其特有的刺激及黏性，而產生「疼痛」、「模糊」、「朦朧」等視線不良，以及「黏膩感」等不愉快感等問題點。另外於隱形眼鏡使用者，存在油份是容易造成隱形眼鏡模糊不清及污垢的主要原因之問題點。
另外，油性成分藉由界面活性劑而可溶於水，或可進行乳化。然而，許多油性成分使用較為少量的界面活性劑進行乳化，而成為乳白色的製劑，該製劑雖然具有對眼睛刺激性較低之優點，但經長時間保存時，會出現油性成分分離等難以保持安定性、均勻性之問題點。反之，使用大量的界面活性劑使油性成分溶化的澄清的眼藥水，雖然具有點眼液中的油性成分可安定存在之優點，但界面活性劑對角膜或結膜具有刺激性，無法認定其可充分發揮乾眼症的預防或改善效果。另外於配戴隱形眼鏡時，該等問題點會更為顯著。綜上所述，目前正期待具有改善乾眼症效果，且可抑制對眼睛的刺激，及外觀保存安定性佳之眼科用組成物。
本發明有鑑於上述現況，以提供具有改善乾眼症效果，且可抑制對眼睛的刺激，及外觀保存安定性佳之眼科用組成物為目的。
本發明團隊為達成上述目的進行專心檢討後，發現含有(A)維他命A之外，藉由混合(C)植物油等油性成分，可充分補足淚液膜的脂肪層，提高改善乾眼症效果，同時可抑制對眼睛的刺激。另外，亦發現藉由混合(B)聚氧乙烯聚氧丙二醇，可使併用了(A)成分與(C)成分之本發明之眼科用組成物變為澄清，提高外觀保存安定性，可更發揮改善乾眼症效果。進而，藉由混合(D)抗氧化劑，可再提升外觀保存安定性，且發現藉由適量混合(E)聚氧乙烯硬化蓖麻子油或聚氧乙烯脂肪酸山梨醇酐酯，不會對眼睛產生刺激，可獲得澄清且具有良好的外觀保存安定性之眼科用組成物，本發明遂至完成。
因此，本發明係提供下述眼科用組成物。
[1].　一種眼科用組成物，其係含有(A)維他命A、(B)聚氧乙烯聚氧丙二醇及(C)選自蓖麻油，大豆油、芝麻油、花生油、橄欖油、甜杏仁油、小麥胚芽油、玉米油、油菜籽油、葵花籽油、純化羊毛脂及烴凝膠所成群之油性成分。
[2].　如[1]項之眼科用組成物，其中(A)成分係視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯或視黃酸。
[3].　如[1]或[2]項之眼科用組成物，其中(B)成分之含量係0.1～20W/V%。
[4].　如[1]、[2]或[3]項之眼科用組成物，其中(C)成分之含量係0.01～5W/V%。
[5].　如[1]～[4]項中任一項之眼科用組成物，其中進而含有(D)抗氧化劑。
[6].　如[5]項中之眼科用組成物，其中(D)成分係維他命E或二丁基羥基甲苯。
[7].　如[1]～[6]項中任一項之眼科用組成物，其中進而含有(E)聚氧乙烯硬化蓖麻子油及/或聚氧乙烯脂肪酸山梨醇酐酯0.001～0.5W/V%。
[8].　如[7]項之眼科用組成物，其中(B)成分及(E)成分之合計含量係1.1 W/V%以上。
[9].　如[1]～[8]項中任一項之眼科用組成物，其係未混合防腐劑。
[10].　如[1]～[9]中任一項之眼科用組成物，其係隱形眼鏡用眼藥水。
根據本發明，可提供具有改善乾眼症效果，同時可抑制對眼睛的刺激，及外觀保存安定性佳之眼科用組成物。
以下針對本發明進行詳細的說明。
本發明之眼科用組成物係含有(A)維他命A、(B)聚氧乙烯聚氧丙二醇及(C)選自蓖麻油、大豆油、芝麻油、花生油、橄欖油、甜杏仁油、小麥胚芽油、玉米油、油菜籽油、葵花籽油、純化羊毛脂及烴凝膠所成群之油性成分之眼科用組成物。
(A)維他命A
維他命A除了本身以外，可使用例如維他命A油等含維他命A之混合物、維他命A脂肪酸酯等維他命A衍生物等。可單獨使用1種或適當地組合2種以上使用。具體而言可舉出視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯、視黃醇、視黃酸、視黃質等。其中以視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯、視黃酸為佳。一般視黃醇棕櫚酸酯有100萬～180萬國際單位(以下簡寫為I.U.)之市售品，具體而言可舉出Roche Vitamin Japan股份有限公司製之視黃醇棕櫚酸酯(170萬I.U./g)等。
(A)成分之含有量係相對於全量眼科用組成物，以50,000～500,000單位/100mL為佳，50,000～300,000單位/100mL更佳，100,000～200,000單位/100mL更佳。以W(質量)/V(體積)%(g/100mL)表示時，混合之維他命A亦相同，上述含維他命A之成分以0.03～0.3 W/V%為佳，0.03～0.18 W/V%更佳，0.06～0.12 W/V%最佳。雖然維他命A具有角膜與結膜損傷治療效果，及對改善乾眼症、眼睛疲勞、視力模糊具有改善效果，但未達50,000單位/100mL時，可能無法獲得充分的角膜與結膜損傷治療效果，而超過500,000單位/100mL時，則有可能發生副作用。
(B)聚氧乙烯聚氧丙二醇
並未限定特別的聚氧乙烯聚氧丙二醇，可使用醫藥品添加物規格(藥添規)所記載者。乙烯氧之平均聚合度以4～200為佳，20～200更佳，丙烯氧之平均聚合度以5～100為佳，20～70更佳，可為團聯式共聚物或無規式共聚物。(B)成分可單獨使用1種或適當地組合2種以上使用。藉由使用(B)成分此特定的界面活性劑，可使併用了(A)成分與(C)成分之本發明之眼科用組成物變為澄清，提高外觀保存安定性，可更發揮改善乾眼症效果。另外，即使大量混合(B)成分，亦不易對眼睛造成刺激。
具體而言可舉出聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)乙二醇：Lutrol F127(BASF公司製)、Unilub 70DP-950B(日油(股)製)等、聚氧乙烯(120)聚氧丙烯(40)乙二醇(Pluronic F-87)、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)乙二醇(Pluronic F-68，別名-Poloxamer 188)、Puronon#188P(日油(股)製)等、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)乙二醇(Pluronic P123，別名-Poloxamer 403)、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)乙二醇(Pluronic P85)、Puronon#235P(日油(股)製)等、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)乙二醇(Pluronic L-44)、Tetronic等。其中以聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)乙二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)乙二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)乙二醇為佳。
(B)成分之含量，相對於眼科用組成物之全量，以0.1～20 W/V%為佳，0.2～15 W/V%更佳，以0.5～10W/V%更佳，1.1～10 W/V%特佳，3～10 W/V%最佳。未達0.1W/V%時，油性成分難以溶化。超過20 W/V%時可能對眼睛產生刺激，但即使大量混合(B)成分，亦不易對眼睛造成刺激。另外，將(B)成分作為可溶化劑單獨混合時，藉由使用0.4 W/V%以上，可容易使油性成分變為可溶化。
(C)油性成分
油性成分可舉出選自蓖麻油、大豆油、芝麻油、花生油、橄欖油、甜杏仁油、小麥胚芽油、玉米油、油菜籽油、葵花籽油、純化羊毛脂及烴凝膠所成群之油性成分，可單獨使用1種或適當地組合2種以上使用。其中以蓖麻油、芝麻油、橄欖油、大豆油、花生油為佳，蓖麻油、芝麻油、大豆油、花生油更佳，蓖麻油、芝麻油、大豆油最佳。藉由併用(A)維他命A與(C)油性成分，提高乾眼症改善效果。
(C)成分的含量，自改善乾眼症及外觀安定性之點，以相對於眼科用組成物全量為0.01～5 W/V%為佳，0.05～3 W/V%更佳。未達0.01 W/V%時，難以獲得良好的使用感，超過5 W/V%則有時會無法獲得澄清的眼藥水。
(D)抗氧化劑
自提高維他命A的保存安定性以及外觀保存安定性之點，以混合抗氧化劑為佳。抗氧化劑可舉出d-α-生育醇、d-β-生育醇、d-γ-生育醇、d-δ-生育醇、dl-α-生育醇、d-α-生育醇醋酸酯、dl-α-生育醇醋酸酯、dl-β-生育醇醋酸酯、dl-γ-生育醇醋酸酯、dl-δ-生育醇醋酸酯、dl-α-生育醇尼古丁酸酯等之維他命E及其衍生物、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚等脂溶性抗氧化劑、維他命C、對苯二酚、半胱胺酸、穀胱甘肽等水溶性抗氧化劑等。可將該等物質單獨使用1種，或適當地組合2種以上而使用。其中以維他命E等脂溶性抗氧化劑為佳，d-α-生育醇醋酸酯、二丁基羥基甲苯更佳，d-α-生育醇醋酸酯最佳。
(D)成分之含量為相對於眼科用組成物全量以0.001～0.5 W/V%為佳，0.005～0.3 W/V%更佳。
(E)聚氧乙烯硬化蓖麻子油及/或聚氧乙烯脂肪酸山梨醇酐酯
本發明之眼科用組成物中，自提高外觀保存安定性之點，以混合聚氧乙烯硬化蓖麻子油及/或聚氧乙烯脂肪酸山梨醇酐酯為佳。聚氧乙烯硬化蓖麻子油係可舉出聚氧乙烯硬化蓖麻子油(E. O.)5、聚氧乙烯硬化蓖麻子油10、聚氧乙烯硬化蓖麻子油20、聚氧乙烯硬化蓖麻子油40、聚氧乙烯硬化蓖麻子油50、聚氧乙烯硬化蓖麻子油60、聚氧乙烯硬化蓖麻子油100等，聚氧乙烯脂肪酸山梨醇酐酯則可舉出聚氧乙烯(20)山梨醇酐酯月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯山梨醇酐單硬酯酸酯(聚山梨醇酯60)、聚氧乙烯山梨醇酐三硬酯酸酯(聚山梨醇酯65)等，可將該等物質單獨使用1種，或適當地組合2種以上而使用。其中以聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻子油60為佳。
(E)成分可於不產生眼睛刺激之範圍內進行混合。其含量為相對於眼科用組成物全量，以0.001～0.5 W/V%為佳，0.01～0.4 W/V%更佳，0.05～0.3 W/V%最佳。
(B)成分及(E)成分之合計含量，自提高外觀保存安定性之點，以1.1 W/V%以上為佳，2 W/V%以上更佳。自對眼睛造成刺激此點而言，則以25 W/V%以下為佳。另外如上所述，自改善乾眼症及抑制對眼睛的刺激而言，(E)成分以0.5 W/V%以下為佳。
於本發明之眼科用組成物中，除前述之成分外，可於不損及本發明效果的範圍內，混合其他可混合於眼科用組成物之各種成分。該等成分可舉出多元醇、(B)成分及(E)成分以外之界面活性劑、緩衝劑、黏稠劑、糖類、pH調整劑、防腐劑、等張化劑、安定化劑、清涼化劑、藥物、水等。該等物質可分別單獨使用1種，或適當地組合2種以上使用，可適量混合。
多元醇可舉出甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇等。多元醇之含量以於眼科用組成物中為0.01～5 W/V%為佳，0.05～3W/V%更佳。
可併用(B)成分及(E)成分以外之界面活性劑，例如烷基二胺乙基甘胺酸等甘胺酸型兩性界面活性劑、烷基四級銨鹽(具體而言可舉出氯化苯二甲烴銨、甲苄索氯銨、等陽離子界面活性劑)。該等之含量於眼科用組成物中，以0.0001～10W/V%為佳，0.005～5 W/V%更佳。
緩衝劑可舉出例如硼酸或其鹽(硼砂等)、檸檬酸或其鹽(檸檬酸鈉等)、磷酸或其鹽(磷酸氫鈉等)、酒石酸或其鹽(酒石酸鈉等)、葡萄糖酸或其鹽(葡萄糖酸鈉等)、乙酸或其鹽(乙酸鈉等)、各種胺基酸等(6-氨基己烯酸、天門冬氨酸鉀、氨基乙磺酸、麩胺酸、麩胺酸鈉等)、氨丁三醇等。其中，自低刺激性且具有組成物之防腐效果之觀點，以氨丁三醇為佳。進而合併使用硼酸、硼砂，可獲得更高的防腐效果。且於本發明中，混合硼酸、氨丁三醇、檸檬酸或其鹽時，可進而提升維他命A之安定性。緩衝劑之含量以佔眼科用組成物中之0.001～10 W/V%為佳，0.01～5 W/V%更佳。
黏稠劑可舉出聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、玻尿酸鈉、硫酸軟骨素鈉、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物等。藉由混合該等物質，可提高滯留性並提升角膜與結膜損傷治療效果。黏稠劑之混合量以例如0.001～10 W/V%為佳，0.001～5 W/V%更佳，0.01～3 W/V%最佳。
糖類可舉出葡萄糖、環糊精、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。該等糖類可為右旋體(d-form)、左旋體(l-form)或dl-form之任一種。糖類之混合量可為例如0.001～10 W/V%為佳，0.005～5 W/V%更佳，0.01～3 W/V%最佳。
pH調整劑以使用無機酸或無機鹼劑為佳。例如無機酸可舉出(稀)鹽酸。無機鹼劑可舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。其中以鹽酸、氫氧化鈉為佳。本發明之眼科用組成物之pH(20℃)以4.0～9.0為佳，5.0～8.0更佳，6.0～8.0最佳。且於本發明中，pH之測定係於20℃，使用pH滲透壓計(HOSM-1，東亞TKK(股)製)。pH調整劑之混合量以例如0.00001～10 W/V%為佳，0.0001～5 W/V%更佳，0.001～3 W/V%最佳。
防腐劑可舉出例如氯化苯二甲烴銨、甲苄索氯銨、山梨酸或其鹽、對苯甲酸酯(Methylparaben、Ethylparaben、Propylparaben等)、氯己定葡糖酸鹽、硫柳汞、苯乙醇、鹽酸烷基二胺基乙基甘胺酸、鹽酸聚己縮胍、POLYQUAD(polidronium chloride)等。可於不損及本發明效果的範圍內混合防腐劑，但本發明之眼科用組成物，著眼於會對眼部造成刺激此點，以不含防腐劑之無防腐劑為佳。
本發明中，自改善乾眼症之觀點，選自氯化苯二甲烴銨、甲苄索氯銨之陽離子性界面活性劑(一部分為陽離子性防腐劑)、對苯甲酸酯(Methylparaben、Ethylparaben、Propylparaben等)及選自氯丁醇之疏水性防腐劑之含量以0.004 W/V%以下為佳，0.003W/V%以下更佳，且以不含該等防腐劑，不混合防腐劑為最佳。該等防腐劑阻礙角膜與結膜損傷治療效果之機轉雖尚未解明，但推測如後所述。(B)聚氧乙烯聚氧丙二醇係以EO鏈於外側，PO鏈於內側之方式包住維他命A而形成微胞。該微胞附著於角膜表面，而使維他命A被吸收入角膜內部。由於陽離子性界面活性劑會改變界面活性能，及由於疏水性防腐劑之疏水性高，使微胞表面的狀態改變，而阻礙維他命A被角膜吸收，結果阻礙了角膜與結膜損傷之治療效果以及對乾眼症之改善。反之，山梨酸或其鹽等親水性高之防腐劑，由於不會對微胞表面狀態造成影響，不會阻礙維他命A之吸收促進效果。且上述成分為防腐劑的一部分，未混合防腐劑時之防腐力，可適宜地組合混合EDTA鈉、硼酸及氨丁三醇之1種以上或2種以上。另外於使用單一劑量(unit dose)容器或附有過濾膜之容器之情況，亦可不使用防腐劑。
等張化劑可舉出例如氯化鈉、氯化鉀等。等張化劑之混合量以例如0.001～5 W/V%為佳，0.01～3 W/V%更佳，0.1～2 W/V%最佳。
安定化劑可舉出例如乙二胺四醋酸鈉、環糊精、亞硫酸鹽、二丁基羥基甲苯等。於本發明中，混合安定化劑時，可進而提升維他命A之安定性。安定化劑之混合量以例如0.001～5 W/V%為佳，0.01～3 W/V%更佳，0.1～2 W/V%最佳。
清涼化劑可舉出例如薄荷腦、樟腦、冰片、香葉醇、桉油醇、沈香醇等。清涼化劑之混合量以0.0001～5 W/V%為佳，0.001～2 W/V%更佳，0.005～1 W/V%亦佳，0.007～0.8 W/V%特佳。
藥物(藥學上之有效成分)可舉出適當地混合例如消除充血劑(例如鹽酸萘甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸去氧腎上腺素、腎上腺素、鹽酸麻黃鹼、dl-甲基鹽酸麻黃鹼、硝酸四氫唑啉、硝酸萘甲唑啉等)；消炎及收斂劑(例如硫酸甲酯新斯狄明、6-氨基己烯酸、尿囊素、鹽酸黃連素、硫酸鋅、乳酸鋅、溶菌酶素、甘草酸二鉀、甘草酸銨、甘草酸、甲基水楊酸、傳明酸、薁磺酸鈉等)；抗組織胺劑(例如鹽酸異丙海汀、鹽酸二苯胺明、二苯胺明、鹽酸異西噴地、縮水蘋果酸氯菲尼拉明等)；抗過敏劑(例如色甘酸鈉等)；水溶性維他命(活化型維他命B2 、維他命B6 、維他命B12 等)；胺基酸(例如L-天門冬氨酸鉀、L-天門冬氨酸鎂、胺基乙基磺酸、硫酸軟骨素鈉等、穀胱甘肽等)；磺胺劑、殺菌劑(例如硫磺、異丙基甲基酚、檜木醇等)；局部麻醉劑(例如利多卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸普羅卡因、鹽酸及普卡因等)；散朣劑(例如挫匹卡邁等)。
眼科用組成物中該等物質之混合量可適當地因應製劑種類、藥物種類等選擇，各成分之混合量於相關技術範圍內為已知者。例如可選擇相對於製劑全成分為0.0001～30W/V%為佳，0.001～10W/V%之範圍更佳。更具體而言，各成分相對於眼科用組成物全量之混合量，係如下所述。
消除充血劑為例如以0.0001～0.5W/V%為佳，0.0005～0.3 W/V%更佳，0.001～0.1W/V%最佳。消炎及收斂劑為例如以0.0001～10W/V%為佳，0.0001～5 W/V%更佳。抗組織胺劑為例如以0.0001～10W/V%最佳，0.001～5W/V%更佳。水溶性維他命為例如以0.0001～1 W/V%為佳，0.0001～0.5W/V%更佳。胺基酸為例如以0.0001～10W/V%為佳，0.001～3 W/V%更佳。磺胺劑、殺菌劑為例如以0.00001～10W/V%為佳，0.0001～10 W/V%更佳。局部麻醉劑為例如以0.001～1W/V%為佳，0.01～1 W/V%更佳。
本發明之眼科用組成物，可直接使用液劑，亦可調製為懸濁劑、凝膠劑等。眼科用組成物可舉出為眼藥水、洗眼劑等，且最適合作為隱形眼鏡用。「隱形眼鏡用」係指配戴隱形眼鏡時所使用者。具體而言可舉出眼藥水(包含可於配戴隱形眼鏡時使用之隱形眼鏡用眼藥水)、洗眼劑(包含可於配戴隱形眼鏡時可進行洗眼之隱形眼鏡用洗眼劑)，以隱形眼鏡用眼藥水為佳。並未特別限定隱形眼鏡的種類，可舉出可為硬式、半透氧式、軟式、拋棄式、矽水凝膠(Silicone Hydrogel)式等。
本發明藉由混合高濃度之維他命A，而適用作為治療角膜損傷之眼科用組成物，及乾眼症治療劑。乾眼症係因淚液膜的質或量的異常，而造成眼球表面上角膜與結膜受到傷害之狀態。淚液膜係由脂肪層、水液層及黏液層等三層所構成，當該三層構造的質或量的平衡被破壞時，淚液膜便會變得不安定，使角膜受到損傷而引起乾眼症。故於治療乾眼症時，使該淚液膜之脂肪層、水液層及黏液層等三層構造恢復，以及治療角膜損傷十分重要。另外，由於隱形眼鏡使用者容易產生乾眼症，本發明之眼科用組成物，適用為隱形眼鏡用眼藥水、取下隱形眼鏡後使用之洗眼劑、配戴隱形眼鏡用液、取下隱形眼鏡用液等。使用為乾眼症治療劑時，1次30～60μL，每日點眼3～6次，可更發揮其效果。
根據本發明，可使眼科用組成物呈現澄清狀態。且本發明中「澄清」係指沒有混濁且透明。
本發明之眼科用組成物係液狀，其黏度於使用為眼藥水時，以1～50mPa‧s為佳，1～20mPa‧s亦佳，1～5mPa‧s最佳。黏度測定係於20℃時使用E型黏度計(VISCONIC ELD-R，東京計器(股))進行。
由於本發明之眼科用組成物其調製方法並未特別被限定，例如維他命A可藉由聚氧乙烯聚氧丙二醇而可溶解於純水中，其次，再加入各成份後調整pH而可得。之後，可無菌填充於適當的容器例如聚對苯二甲二乙酯(PET，Polyethyleneterephthalate)製之容器等。
[實施例]
以下列以實施例及比較例具體說明本發明，但本發明並未被限制於下述實施例。且表中之量及其他係成分之純份量。
[實施例1～44，比較例1～4]
以下述方法調製表1～8所示組成之眼科用組成物(眼藥水)。將維他命A、聚氧乙烯聚氧丙二醇及油成分(可因應需要添加抗氧化劑)於85℃下預先溶解。再將該預先溶解物加熱至85℃使可溶解於純水中。待冷卻後，加入水溶性混合成分。針對所得之眼科用組成物(眼藥水)進行如下所述之評價。將結果併記於表中。另外，眼科用組成物之pH(20℃)測定係使用pH滲透壓計(HOSM-1，東亞TKK(股)製)，結果示於表中。且實施例中之眼科用組成物均為澄清。
<外觀安定性>
將20mL之眼科用組成物填充於玻璃製之安瓶(20mL用)中，觀察於70℃保存7天後外觀的變化，並以下述標準進行評價。
<評價標準>
5：液體為澄清，幾乎沒有變色
4：液體為澄清，但稍有變色
3：液體為澄清，但有少許變色
2：液體不澄清
1：液體產生分離或沉澱
<乾眼症改善1>
對主訴乾眼症症狀(參照重症度1：The Ocular Surface,Vol 5,No. 2,2007)之患者，以眼科用組成物50μL點眼(點眼3次，每次間隔2小時)，點眼3次後，於30分鐘後，根據下述標準評價乾眼症的改善程度(眼睛的乾燥感)。
<評價標準>
5：非常有改善
4：有改善
3：稍有改善
2：不清楚有沒有改善
1：沒有改善
<乾眼症改善2>
對主訴乾眼症症狀(重症度4)之患者(3位)，以眼科用組成物50μL點眼(點眼3次，每次間隔2小時)，點眼3次後，於30分鐘後，根據下述標準評價乾眼症的改善程度(眼睛的乾燥感)。結果表示為3位患者的平均值(小數點第一位四捨五入)。
<評價標準>
7：極有改善
6：非常有改善
5：有很大改善
4：有改善
3：稍有改善
2：不清楚有沒有改善
1：沒有改善
<對眼睛的刺激性>
將5mL眼科用組成物置入洗眼用杯，進行30秒洗眼。對進行洗眼中感覺到之眼部刺激以下述標準進行評價。且進行洗眼時以頭部朝上之姿勢，及洗眼中不使洗眼液自洗眼用杯流失而進行，每5秒眨眼一次，以使洗眼液覆蓋眼球表面全體之條件進行。
<評價標準>
5：未感覺到刺激感
4：不清楚有沒有刺激感
3：稍感覺到刺激感
2：感覺到刺激感
1：感覺到非常強的刺激感
如上所述，顯示本發明之眼科用組成物對乾眼症症狀(重症度4)症狀嚴重之患者具有特別顯著之效果。
實施例所使用之原料如下所示。
*1：Unilub 70DP-950B，藥添規，日油(股)或Lutrol F127，藥添規，BASF
*2：Puronon#188P，藥添規，日油(股)
*3：Puronon#235P，藥添規，日油(股)

Claims (10)

  1. 一種眼科用組成物，其係含有(A)維他命A、(B)乙烯氧之平均聚合度為20~200，丙烯氧之平均聚合度為20~70之聚氧乙烯聚氧丙二醇0.01~20W(質量)/V(體積)%(g/100mL)及(C)選自蓖麻油、大豆油、芝麻油、花生油、橄欖油、甜杏仁油、小麥胚芽油、玉米油、油菜籽油、葵花籽油及純化羊毛脂所成群之油性成分0.01~5W(質量)/V(體積)%(g/100mL)、(D)抗氧化劑、(E)聚氧乙烯硬化蓖麻子油及/或聚氧乙烯脂肪酸山梨醇酐酯0.001~1.0W(質量)/V(體積)%(g/100mL)，其特徵為(B)成分及(E)成分之合計含量，為1.1W(質量)/V(體積)%(g/100mL)以上。
  2. 如申請專利範圍第1項之眼科用組成物，其中(A)成分係視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯或視黃酸。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之眼科用組成物，其中(A)成分之含量為50,000~500,000單位/100mL。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之眼科用組成物，其中(B)成分之含量係0.2~10W(質量)/V(體積)%(g/100mL)。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之眼科用組成物，其中(D)成分係維他命E或二丁基羥基甲苯。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之眼科用組成物，(D)成分之含量為0.001~0.5W(質量)/V(體積)%(g/100mL)。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之眼科用組成物，其中(B)成分及(E)成分之合計含量係1.1~20.001W(質量)/V(體積)%(g/100mL)。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之眼科用組成物，其係未混合防腐劑。
  9. 如申請專利範圍第8項之眼科用組成物，其係進一步含有選自乙二胺四醋酸鈉、硼酸及氨丁三醇之1種以上或2種以上。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之眼科用組成物，其係隱形眼鏡用眼藥水。
TW099121495A 2009-06-30 2010-06-30 Ophthalmic composition TWI463978B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009154862 2009-06-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201110961A TW201110961A (en) 2011-04-01
TWI463978B true TWI463978B (zh) 2014-12-11

Family

ID=43411026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099121495A TWI463978B (zh) 2009-06-30 2010-06-30 Ophthalmic composition

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9119827B2 (zh)
JP (1) JP5673531B2 (zh)
KR (1) KR101690817B1 (zh)
TW (1) TWI463978B (zh)
WO (1) WO2011001951A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI847978B (zh) * 2018-03-13 2024-07-11 日商參天製藥股份有限公司 點眼型洗眼藥用組合物

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103764168B (zh) * 2011-07-08 2016-02-17 乐敦制药株式会社 水性眼科用组合物
JP6155863B2 (ja) * 2012-06-08 2017-07-05 ライオン株式会社 粘膜用組成物及びその製造方法
JP6179204B2 (ja) * 2012-06-08 2017-08-16 ライオン株式会社 粘膜用組成物及びその製造方法
WO2013183778A1 (ja) * 2012-06-08 2013-12-12 ライオン株式会社 粘膜用組成物
JP6462201B2 (ja) * 2012-06-14 2019-01-30 ロート製薬株式会社 水性眼科組成物
JP5984531B2 (ja) * 2012-06-27 2016-09-06 ロート製薬株式会社 水性眼科組成物
JP5988855B2 (ja) * 2012-06-27 2016-09-07 ロート製薬株式会社 水性眼科組成物
JP5873573B2 (ja) * 2012-12-04 2016-03-01 ロート製薬株式会社 水性眼科組成物
WO2018003796A1 (ja) * 2016-06-30 2018-01-04 ライオン株式会社 眼科用製品及び粘度低下抑制方法
EP3500344A4 (en) * 2016-08-19 2020-08-05 Akrivista, LLC METHODS OF DIAGNOSIS AND TREATMENT OF DRY EYE SYNDROME AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF A HUMAN EYE
WO2018066651A1 (ja) * 2016-10-07 2018-04-12 ライオン株式会社 眼科用製品及び粘度低下抑制方法
GB201618175D0 (en) * 2016-10-27 2016-12-14 Warneford Healthcare Ltd Pharmaceutical compositions
JP7192766B2 (ja) * 2017-04-21 2022-12-20 ライオン株式会社 眼科用組成物及びその製造方法
CN114376961A (zh) 2017-08-18 2022-04-22 阿克里维斯塔有限责任公司 诊断和治疗干眼综合症的方法和用于治疗人类眼睛的组合物
JP6904289B2 (ja) * 2018-03-19 2021-07-14 ライオン株式会社 水性眼科用組成物
JP2022012013A (ja) * 2020-06-30 2022-01-17 小林製薬株式会社 点眼型洗眼用組成物
JP2023022568A (ja) * 2021-08-03 2023-02-15 小林製薬株式会社 洗眼組成物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5597559A (en) * 1993-11-12 1997-01-28 Ciba Geigy Corporation Ophthalmic formulation
JP2006117656A (ja) * 2004-09-27 2006-05-11 Rohto Pharmaceut Co Ltd ヒアルロン酸又はその塩を含有する粘膜適用組成物
JP2008094839A (ja) * 2006-09-14 2008-04-24 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 眼科用剤

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0642332B1 (en) * 1992-05-13 1997-01-15 Sandoz Ltd. Ophthalmic compositions containing a cyclosporin
IT1307281B1 (it) * 1999-11-25 2001-10-30 Simonelli Giuseppe Uso di ubichinone q10 per il trattamento locale e la prevenzione dipatalogie oftalmologiche secondarie alla terapia fotorefrattiva,
JP2002154989A (ja) 2000-11-14 2002-05-28 Lion Corp 眼科用組成物、及び生体粘膜への薬物の滞留性向上組成物
US20040185068A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Zhi-Jian Yu Self-emulsifying compositions, methods of use and preparation
JP5748385B2 (ja) 2006-01-13 2015-07-15 大正製薬株式会社 Ｏ／ｗ型エマルション水性点眼剤
EP2123278B1 (en) * 2007-02-07 2013-01-09 Teika Pharmaceutical Co., Ltd. Eye drop preparation comprising latanoprost
JP2008222638A (ja) 2007-03-13 2008-09-25 Teika Seiyaku Kk 油成分含有眼用組成物
JP2008308450A (ja) * 2007-06-15 2008-12-25 Teika Seiyaku Kk 眼科用剤およびレチノールパルミチン酸エステルの安定性向上方法
US9034843B2 (en) 2007-09-14 2015-05-19 Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic composition
JP5349317B2 (ja) 2007-09-28 2013-11-20 ロート製薬株式会社 眼科用組成物
US20120108672A1 (en) * 2009-06-25 2012-05-03 Hazuki Tsutsui Ophthalmic composition and method for prevention of cloudiness/precipitation
WO2010150378A1 (ja) * 2009-06-25 2010-12-29 ライオン株式会社 眼科用組成物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5597559A (en) * 1993-11-12 1997-01-28 Ciba Geigy Corporation Ophthalmic formulation
JP2006117656A (ja) * 2004-09-27 2006-05-11 Rohto Pharmaceut Co Ltd ヒアルロン酸又はその塩を含有する粘膜適用組成物
JP2008094839A (ja) * 2006-09-14 2008-04-24 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 眼科用剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI847978B (zh) * 2018-03-13 2024-07-11 日商參天製藥股份有限公司 點眼型洗眼藥用組合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR101690817B1 (ko) 2016-12-28
US9119827B2 (en) 2015-09-01
WO2011001951A1 (ja) 2011-01-06
JPWO2011001951A1 (ja) 2012-12-13
US20120108658A1 (en) 2012-05-03
KR20120069656A (ko) 2012-06-28
TW201110961A (en) 2011-04-01
JP5673531B2 (ja) 2015-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI463978B (zh) Ophthalmic composition
JP5736635B2 (ja) ドライアイ治療剤
JP5549669B2 (ja) 眼科用組成物、ドライアイ治療剤及びビタミンａの安定化方法
KR20120112537A (ko) 무자극성 안과용 포비돈-요오드 조성물
JP2019094356A (ja) 眼科用水性組成物
KR101858590B1 (ko) 안과용 조성물
JP2009173638A (ja) 眼科用組成物及びビタミンａ類の安定化方法
JP5842593B2 (ja) 眼科用組成物
TWI501764B (zh) Ophthalmic compositions and methods for inhibiting turbidity and sedimentation
JP5800072B2 (ja) 眼科用組成物及び白濁・沈殿抑制方法
JP2013237638A (ja) 眼科組成物
JP2021107464A (ja) 眼科組成物
TW202011947A (zh) 淚液層穩定劑和瞼脂分泌促進劑、以及眼科用組成物
TWI673066B (zh) 液體組成物及其製造方法
JP2003055201A (ja) ビタミンａ類含有可溶化組成物及びビタミンａ類の安定化方法
JPWO2020138135A1 (ja) 眼科用組成物
TWI429424B (zh) Ophthalmic compositions and the stabilization of vitamin A
JP5998918B2 (ja) 眼科用組成物
JP2024064436A (ja) 眼科用組成物
JP2022056765A (ja) 目の疲れ改善用の眼科用組成物
WO2005100362A1 (ja) プラノプロフェンを含有する液状外用剤