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TWI461421B - 經取代３－苯并呋喃－吲哚－２－酮－３－乙醯胺哌衍生物，其製備及其治療應用 - Google Patents

經取代３－苯并呋喃－吲哚－２－酮－３－乙醯胺哌衍生物，其製備及其治療應用 Download PDF

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TWI461421B
TWI461421B TW099104420A TW99104420A TWI461421B TW I461421 B TWI461421 B TW I461421B TW 099104420 A TW099104420 A TW 099104420A TW 99104420 A TW99104420 A TW 99104420A TW I461421 B TWI461421 B TW I461421B
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hydrogen atom
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TW099104420A
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Marco Baroni
Letizia Puleo
Original Assignee
Sanofi Aventis
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Publication date
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Description

經取代3-苯并呋喃-吲哚-2-酮-3-乙醯胺哌 衍生物，其製備及其治療應用
本發明係關於一種經取代之3-苯并呋喃-吲哚-2-酮-3-乙醯胺哌衍生物，其製備及其治療應用。
饑餓激素(Ghrelin)為一種由促-饑餓激素原主要於胃中經過轉譯後處理，裂解後產生之28個胺基酸之肽激素(Kojima M.,等人，Nature 1999;402: 656-60)。饑餓激素為生長激素促分泌素垂體受體(GHSR1a)之內源性配體。
GHS-R由兩個外顯子編碼：外顯子1編碼該G-蛋白-偶聯受體(GPCR)之跨膜區域(TM)1至5，而外顯子2編碼TM6及7。
已在垂體腺及腦中鑑定出兩種轉錄本：一種編碼全長GPCR(GHS-R1a)，且另一種編碼缺少TM6及7之截斷受體(GHS-R1b)。饑餓激素及饑餓激素類似物僅活化GHS-R1a亞型。GHS-R1b存在於肝臟及其他周邊組織，但其功能未知(Smith R.G.等人，Trends in Endocrinology and Metabolism,2005,16,第9號)。
其為視紫質型受體，具有與Gq/磷脂酶C偶聯之A家族之七個跨膜區域。在某些組織中，饑餓激素受體亦可與Gs/蛋白質激酶A途徑偶聯(Ueno,N.等人，Endocrinology,2004,145,4176-4184；Kim,M.S.等人，Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.,2004,28: 1264-1271)。值得注意的是，饑餓激素受體具有相當罕見之性質：具有顯著的不依賴配體之組成性活性(Barazzoni,R.等人，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.,2004,288: E228-E235)。
已在諸如腸、胰臟、腎臟、免疫系統、胎盤、睾丸、垂體組織及下視丘之多種組織中發現饑餓激素之低度表現(Horm. Res. 2003;59(3): 109-17)。
已證實饑餓激素涉及進食時之飢餓感，並啟動進食。其循環濃度在攝入食物時降低，且在進食後增加，直至到達足以刺激飢餓感並攝入食物之濃度。攝取饑餓激素會快速且即時刺激食物攝取，其係主要藉由增加食慾取食行為及進食次數。饑餓激素刺激短期食物攝取之效力比任何其他分子均高，但除神經肽Y外，其與饑餓激素幾近等效(Wren A.M. 等人，J. Clin. Endocrinol. Metab.,2001;86: 5992-5)。然而，饑餓激素之獨特性在於其無論經周邊注射或中樞注射均能夠發揮其效力。
其亦為唯一哺乳動物物質，已證實當投與人類時，其能夠增加食慾並攝取食物(Druce M.R.,等人，Int. J. Obes.,2005;29: 1130-6;Wynne K.,等人，J. Am. Soc. Nephrol.,2005;16: 2111-8)。
除其啟動進食之作用外，饑餓激素亦符合涉及調節長期體質量所建立之與肥胖相關激素之標準。饑餓激素之循環濃度與能量貯存具有函數關係，且因應體質量變化而顯示補償性變化。
饑餓激素穿過血腦屏障並藉由作用於某些標準體質量調節中心(諸如下視丘、後腦及中腦補償系統)而刺激食物攝取。
藉由對食物攝取、能量消耗及能源使用上之多種協同作用，長期投與饑餓激素可增加體重。先天性消融饑餓激素或饑餓激素受體基因會導致對攝食所引發之肥胖之抗性，且藥理學上阻斷饑餓激素會減少食物攝入及降低體質量。
現有之證據似乎支持饑餓激素於短期啟動進食及於長期調節體內能量平衡上之作用，因此使其成為治療肥胖及/或消瘦障礙之令人關注之目標。
饑餓激素亦對內分泌胰腺發揮生理學及藥理學上之作用。醯基化生物活性饑餓激素係產生於胰島之ε細胞中(最近闡述於Prado,C.L.,等人，2004,Proc. Natl Acad. Sci. USA,101: 2924-2929)，其可能提供作用於胰島之β細胞的饑餓激素局部來源。於葡萄糖耐受測試期間，利用饑餓激素受體之拮抗劑來阻斷內源性饑餓激素之功能，實質上可降低空腹葡萄糖濃度，減弱血糖移動，並增加對胰島素之反應，此說明饑餓激素於控制胰島素分泌上之抑制作用(Dezaki,K.,等人，2004,Diabetes,53: 3142-3151)。
藉由減少Ucp2表現及增加對周邊胰島素之敏感性，於鼠(饑餓激素-/-小鼠)中消融饑餓激素時，可增加胰島β細胞之依賴葡萄糖之胰島素分泌(Sun Y.等人，2006,Cell Metabolism,3: 379-386)。
因此，饑餓激素受體拮抗劑可調節飢餓感，食物攝取及其頻率，且亦可長期調節體重，尤其調節節食或療法後之體重增加。更進一步，在抗糖尿病治療中，饑餓激素拮抗劑適用於維持胰島素與葡萄糖之平衡，以控制糖尿病人攝食過度。饑餓激素拮抗劑因此可用作減食慾物質及/或抗肥胖藥劑，或用於治療糖尿病及其效應。
本發明標的之一為一種通式(I)化合物：
其中：R1代表氫原子或(C1-6)烷基、-C(=O)(C1-6)烷基或-C(=O)芳基；位於苯核上任一可行位置之R2、R3及R4可相同或不同且獨立地代表氫原子、鹵素原子、CN、OH、視需要經鹵素原子或OH取代之(C1-6)烷基；全鹵(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、全鹵(C1-3)烷氧基、胺基羰基、(C1-6)烷基胺基羰基、二(C1-6)烷基胺基羰基、芳基、芳氧基；雜芳基；該芳基、芳氧基或雜芳基可視需要經鹵素原子、CN、OH或(C1-6)烷基、全鹵(C1-3)烷基或(C1-6)烷氧基取代；應瞭解R2、R3及R4中至少一者不為H，且芳基、芳氧基或雜芳基可視需要經鹵素原子、CN、OH或(C1-6)烷基、全鹵(C1-3)烷基或(C1-6)烷氧基取代；R5及R6可相同或不同且係代表氫原子或(C1-6)烷基，或R5及R6一起形成C3至C6環；R7代表(C1-C6)烷基或(C2-6)烯基；位於哌核上任一可行位置之R8及R9代表氫原子、(C1-C6)烷基或(C2-6)烯基，應瞭解R8及R9中至少一者不為H；或R7、R8及R9中的兩個基團一起形成C3至C6環；應瞭解R8及R9可位於同一碳原子之偕位上；n代表1或2。
通式(I)化合物包括一或多個不對稱碳原子。該化合物因此可呈對映異構體或非對映異構體形式存在。該等對映異構體及非對映異構體、及其包括消旋混合物之混合物均形成本發明之一部份。
通式(I)化合物可呈鹼型或酸之加成鹽型存在。該等加成鹽形成本發明之一部份。
該等鹽可利用醫藥上可接受的酸製得，但其他適用於例如純化或分離通式(I)化合物之酸之鹽亦形成本發明之一部份。
在本發明範圍內，使用下列定義：
-鹵素原子：氟、氯、溴或碘；
-烷基：直鏈或分支鏈之飽和脂肪族基團。可指出之實例包括包含1至6個碳原子之(C1-6)烷基，特定言之(C1-4)烷基，其可代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或第三丁基；
-烯基：直鏈或分支鏈之包括例如一或兩個不飽和鍵且包含2至6個碳原子之單不飽和或多不飽和脂肪族基團；
-鹵烷基：其中一或多個氫原子經鹵素原子置換之烷基；例如氟烷基：其中一或多個氫原子經氟原子置換之烷基；
-全鹵烷基：其中所有氫原子均經鹵素原子置換之烷基；例如全氟烷基：其中所有氫原子均經氟原子置換之烷基；
-烷氧基：其中烷基如上定義之-O-烷基；
-全鹵烷氧基：其中全鹵烷基如上定義之-O-全鹵烷基；可指出例如三氟甲氧基；
-芳基：包括6至10個碳原子之環芳基。可指出之芳基實例包括苯基及萘基；
-雜芳基：包含2至10個碳原子且包括1至3個諸如氮、氧或硫之雜原子的環芳基。可指出之實例包括呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、呋呫基、噻二唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基及嗒基、及其與苯基稠合而產生之對應基團，例如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑等。
在本發明標的之通式(I)化合物中，一組化合物係由呈鹼型或酸之加成鹽型之下列化合物組成，其中：R1代表氫原子或(C1-6)烷基、-C(=O)(C1-6)烷基或-C(=O)芳基；位於苯核上任一可行位置之R2、R3及R4可相同或不同且獨立地代表氫原子、鹵素原子、CN、OH或(Cl-6)烷基、全鹵(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、全鹵(C1-3)烷氧基、胺基羰基、(C1-6)烷基胺基羰基、二(C1-6)烷基胺基羰基、芳基、芳氧基或雜芳基，應瞭解R2、R3及R4中至少一者不為H；R5及R6可相同或不同且係代表氫原子或(C1-6)烷基，或R5與R6一起形成C3至C6環；R7代表(C1-C6)烷基；位於哌核上任一可行位置之R8及R9代表氫原子、(C1-C6)烷基，應瞭解R8及R9中至少一者不為H；或R7、R8及R9中之兩個基團一起形成C3至C6環；n代表1或2；作為本發明標的之通式(I)化合物中，一組化合物係由呈鹼型或酸之加成鹽型之下列化合物組成，其中：R1代表氫原子或-C(=O)(C1-6)烷基、-C(=O)芳基或(C1-6)烷基；及/或位於苯核上任一可行位置之相同或不同之R2、R3及R4獨立地代表氫原子、鹵素原子(更特定言之氯或溴)或(C1-6)烷基或三氟甲基，應瞭解R2、R3及R4中至少一者不為H；及/或R5及R6可相同或不同且係代表氫原子或(C1-6)烷基；及/或R7代表(C1-C6)烷基；及/或位於哌核上2-位置及6-位置之R8及R9代表氫原子、(C1-C6)烷基，應瞭解R8及R9中至少一者不為H；及/或R7、R8及R9中之二個一起形成C3至C6環；及/或n代表1或2。
作為本發明標的之通式(I)化合物中，另一組化合物係由呈鹼型或酸之加成鹽型之下列化合物組成，其中：R1代表氫原子或-C(=O)甲基、-C(=O)苯基或甲基；及/或位於苯核上任一可行位置之R2、R3及R4可相同或不同且獨立地代表氫原子、鹵素原子(更特定言之氯或溴)、或甲基或三氟甲基，應瞭解R2、R3及R4中至少一者不為H；及/或R5及R6可相同或不同且係代表氫原子或(C1-6)烷基；及/或R7代表甲基或乙基；及/或位於哌核2-位置及6-位置之R8及R9代表氫原子或甲基或乙基，應瞭解R8及R9中至少一者不為H；及/或R7、R8及R9中之兩個基團一起形成C3至C6環；及/或n代表1或2。
作為本發明標的之通式(I)化合物中，可尤其指出呈鹼型或酸之加成鹽型之下列化合物：化合物1：(+)-N-[4,6-二氯-3-(苯并呋喃-5-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙基-3,5-二甲基哌-1-基)乙醯胺；化合物2：(+)-N-[4,6-二氯-3-(苯并呋喃-5-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙基哌-1-基)丙醯胺。
下文中，術語「保護基團Pg」意指：第一，可能於合成中保護諸如羥基或胺之反應性官能基，及第二，可能於合成終點使完整反應性基團再生之基團。保護基團及保護、脫除保護基團之方法之實例出示於Protective Groups in Organic Synthesis,Greene等人，第二版(John Wiley ＆ Sons,Inc.,New York)。
下文中，術語「離去基團」意指由異裂鍵斷裂失去電子對後，可輕易自分子裂解之基團。例如，取代反應中該基團可輕易經另一基團置換。該等離去基為例如鹵素或諸如甲基磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根等之活化羥基。離去基團實例及其製備法之參照案出示於Advances in Organic Chemistry,J. March,第三版，Wiley Interscience,第310至316頁。
根據本發明，通式(I)化合物可根據以下方法製得：
通式(I)中R1不為H，且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及n如通式(I)中定義之化合物的製法可為：根據彼等熟習此項技術者所知之方法，例如於諸如K2 CO3 、NaH或t-BuO- K+ 之鹼存在下，於諸如二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷或二甲基亞碸(DMSO)之溶劑中，令通式(I)中R1=H之化合物與通式(Π)化合物反應：
R1-Hal(Π)
其中R1為如通式(I)中定義但不為H，且Hal代表鹵素原子，例如氯。
通式(I)化合物可根據下列其中一種變化或其他方法製得：通式(I)中R1=H之化合物可根據如下方法自通式(V)化合物：
及通式(VII)化合物製得：
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及n如通式(I)中定義。通常使用諸如氯化劑之鹵化劑(例如磷氯化物，特定言之PCl5 、或PCl3 或POCl3 )進行反應。通常於吡啶或4-二甲基胺基吡啶存在下，於諸如二氯甲烷或DMF之溶劑中進行反應。
通式(I)中R1、R5及R6=H之化合物可藉由如下方法製得：令通式(III)化合物：
與通式(IV)化合物反應：
其中R2、R3、R4、R7、R8、R9及n如通式(I)中定義，且Hal"代表鹵原子，較佳為氯。通常採用諸如K2 CO3 、Na2 CO3 、吡啶或4-二甲基胺基吡啶之有機鹼或礦物鹼，於NaI或KI存在下，在諸如DMF、二氯甲烷、THF、二甲氧基乙烷或甲苯之惰性溶劑中進行該反應。
通式(III)化合物可自通式(V)化合物：
及通式(VI)化合物製得：
其中R2、R3及R4如通式(I)中定義，且可相同或不同之Hal'及Hal"獨立地代表鹵原子，較佳為氯。
通常採用吡啶或4-二甲基胺基吡啶，於諸如甲苯、苯或二氯甲烷之溶劑中，較佳於介於室溫與溶劑之回流點之溫度下進行該反應。
室溫意指介於5與25℃之溫度。
已知如通式(V)之中間物，且其可根據如下反應圖所述之方法製得。
其中R2、R3及R4如通式(I)中定義，且Hal代表鹵原子，例如氯。
在反應圖2之步驟c中，根據專利申請案FR 2 714 378所述之方法，由通式(VIII)化合物使用氨氣噴灑，製得通式(V)化合物。
亦可根據彼等熟習此項技術者所知之方法，例如於諸如甲醇之溶劑中利用鋅還原通式(X)化合物，製得相同化合物。該步驟中之通式(X)化合物之製法闡述於專利申請案FR 2 714 378。
如專利申請案WO 03/008 407中所述，可根據反應圖3之步驟d及e合成純光學活性之通式(V)化合物。
可根據專利申請案WO 03/008 407中所述及如反應圖3所述製得通式(VIII)中間物。
其中R2、R3及R4如通式(I)中定義，且Hal代表鹵原子，例如氯。
可根據如反應圖4及5所述之如下方法製得通式(VII)化合物：
可由通式(IV)化合物：
其中R7、R8、R9及n如通式(I)中定義，與諸如Ha1'''CH2 COOAlk之對應鹵化物(其中Hal’’’代表諸如氯之鹵原子，且Alk代表諸如乙基之烷基)縮合，來製得通式(XIII)化合物。宜於諸如甲苯、苯或二噁烷之溶劑中進行該反應。
可由通式(XIV)化合物：
其中R5、R6、R8、R9及n如通式(I)中定義，且Alk代表烷基，與化合物R7-Hal'''(其中Hal'''代表諸如氯之鹵原子，且R7如通式(I)中定義)縮合，製得通式(XIII)化合物。宜於諸如甲苯、苯、二噁烷或DMF之溶劑中，在諸如三乙基胺或碳酸鉀之鹼存在下進行該反應。
根據另一項實施例，通式(I)中R1代表烷基，且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及n如通式(I)中定義之化合物亦可根據如下反應圖6製得：
根據該反應圖，通式(V)化合物與保護基團PG反應，產生通式(XV)化合物。可用於保護胺之基團PG實例包括苯亞胺及胺甲酸第三丁基酯。根據彼等熟習此項技術者已知之方法，例如於諸如K2 CO3 、NaOH或三乙基胺之鹼存在下，於諸如二噁烷、THF或DMSO之溶劑中引入該等保護基團。
可令通式(XV)化合物與通式ALK-Hal化合物反應，製得通式(XVI)化合物，其中ALK代表含有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和脂肪族基團，且Hal代表例如氯之鹵原子。
根據已熟知之方法，例如於酸性介質中，利用HCl或三氟乙酸移除保護基團，而自通式(XVI)化合物獲得通式(XVII)化合物。
隨後令所獲之通式(XVII)化合物與通式(VII)化合物反應：
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及n如通式(I)中定義。通常採用諸如氯化劑之鹵化劑(例如磷氯化物，尤其PCl5 或PCl3 或POCl3 )進行該反應。通常於吡啶或4-二甲基胺基吡啶存在下，於諸如二氯甲烷或DMF之溶劑中進行該反應。
視需要將通式(I)化合物轉化成其酸加成鹽。
根據本發明之方法可視需要包括分離所需通式(I)產物之步驟。
在反應圖1、2、3、4、5及6中，當未闡述起始物及試劑之製備方式時，彼等為市售商品、或如文獻中所述，或可根據文獻中所述或彼等熟習此項技術者所知之方法製得。
以下實例闡述根據本發明製備某些化合物之方法。該等實例為非限制性，且僅供闡述本發明。
依如下方式測定物理化學性質：
利用Bchi B-540機器測定熔點。
在配備Avance控制臺之Brker機器上，記錄500 MHz時之質子核磁共振(1 H NMR)譜。化學位移是以相對於TMS頻率的ppm表示。
所有圖譜均於溫度40℃下記錄。
用於描述信號特徵之縮寫如下：
s=單峰，bs=寬單峰，m=多峰，bm=寬多峰，d=雙峰，bd=寬雙峰，t=三峰，q=四峰。
*=由於受水所產生之寬峰干擾而無法積分。
**=由於受NMR溶劑所產生之峰干擾而無法積分。
***=第一讀取順位。
****=含量最多之非對映異構體。
*****=含量最少之非對映異構體。
與質譜術偶聯之液相層析術(LC/UV/MS)之分析條件如下：
針對液相層析術部份：
XTerra MS C18 3.5 μm管柱
-層析系統：
-溶離液A=H2 O+0.01% TFA
-溶離液B=CH3 CN
-10分鐘內採用自98% A至95% B之梯度，隨後採用95% B，溶離5分鐘
-流速：0.5 ml/分鐘
-注入2 μL 0.1 mg/ml之含於9/1 CH3 CN/H2 O混合物中之溶液
藉由220 nm之UV檢測產物。
針對質譜術部份：
-離子化模式：正電子噴霧(API-ES極性+)
-自100至1200 amu掃描。
於購自Merck之矽膠TLC平板上進行薄層層析術。用於快速柱層析術之矽膠購自Biotage。
所採用之所有溶劑之純度均為「試劑級」或「HPLC級」。
於Perkin-Elmer PE341型旋光儀上，利用1 cm光路徑長度之測光管記錄αD 測量值。
於實例及製法中：
AcOH及EtOAc分別代表乙酸及乙酸乙酯。
NaOH、EtOH及t-BuOH分別代表甲醇、乙醇及第三丁醇。
THF代表四氫呋喃。
m.p.意指熔點。
製法1：2-(4-乙基哌 -1-基)丙酸
(i)2-(4-乙基哌-1-基)丙酸乙酯
於圓底燒瓶中，向150 ml DMF及21.6 g碳酸鉀添加9.7 g 2-哌-1-基丙酸乙酯。逐滴添加3.9 ml溴乙烷溶液。該混合物於130℃下反應3小時，濾除碳酸鹽並將濾液濃縮至乾燥。將殘質溶解於乙酸乙酯並過濾。移除固體，並於真空下蒸發液相。自乙酸乙酯中結晶，產生固體。過濾，產生8.46 g標題產物。
TLC：100% MeOH，Rf=0.55
(ii)2-(4-乙基哌-1-基)丙酸
將8.45 g於前述步驟中所獲之產物添加至180 ml 6N HCl，並使該混合物於回流下反應4小時。將所得混合物蒸發至乾燥，採用1/1 EtOAc/EtOH混合物洗滌殘質，並乾燥所得白色固體。獲得5.4 g預期產物。
TLC：100% MeOH，Rf=0.2
製備法2：(+)-3-胺基-4,6-二氯-1,3-二氫-3-(苯并呋喃-5基)吲哚-2-酮
(i)3-羥基-4,6-二氯-1,3-二氫-3-(苯并呋喃-5基)吲哚-2-酮
在配備機械攪拌器且於氮氣流下之圓底燒瓶中添加含於15 ml無水THF中之2.25 g用於格林納(Grignard)反應之鎂。隨後添加含13.6 g 5-溴苯并呋喃及35 ml無水THF之混合物。攪拌所得混合物一小時，隨後添加含5 g 4,6-二氯-1H-吲哚-2,3-二酮之50 ml無水THF溶液。於室溫下攪拌該混合物4小時30分鐘。添加水並以乙酸乙酯萃取所得混合物。分離有機相，經過Na2 SO4 乾燥，過濾並真空乾燥。將殘質溶解於乙酸乙酯並以1N氫氧化鈉溶液洗滌。有機相經過Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空下濃縮。將固體溶解於乙醚並過濾。獲得4.2 g預期產物。
(ii)3,4,6-三氯-1,3-二氫-3-(苯并呋喃-5基)吲哚-2-酮
於配備磁力攪拌器，且於氮氣流下之圓底燒瓶中，將4.1 g自前述步驟中所獲之產物添加至40 ml二氯甲烷。於0℃下，添加1.7 ml吡啶及含1.4 ml SOCl2 及30 ml二氯甲烷之混合物。令所得混合物於室溫下反應，隨後倒入飽和NH4 Cl水溶液中。分離有機相，經過Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空下蒸發。
TLC：7/3己烷/EtOAc，Rf=0.65
(iii)4,6-二氯-[[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基]-1,3-二氫-3-(苯并呋喃-5-基)吲哚-2-酮異構體A及異構體B
於氮氣流下，混合含4.1 g自前述步驟中所獲之化合物之50 ml二氯甲烷溶液及3.1 g S-苯基乙醇胺。於室溫下，令該混合物反應過夜。濾除所形成的固體，且將濾液蒸發至乾燥，並以8/2己烷/EtOAc為溶離液，於管柱上進行純化。
獲得0.64 g極性較小之產物─異構體A(m.p.=135℃)及1.23 g極性較大之異構體。
(iv)(+)-3-胺基-5,6-二氯-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
令1.21 g自前述步驟中所獲之產物與含20 ml二氯甲烷及15 ml甲醇之混合物反應。添加1.26 g Pb(OAc)4 並令該混合物於室溫下反應1小時。將所得混合物蒸發至乾燥，且將殘質溶解於乙酸乙酯，並隨後以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。乾燥有機相，過濾並濃縮。將殘質溶解於含36 ml 3N鹽酸及3.7 ml甲醇之混合物，攪拌過夜。濃縮所得混合物，並以含水及二氯甲烷之混合物稀釋殘質。以1N鹽酸溶液洗滌有機相。合併水溶液相，利用NH3 水溶液將pH調至鹼性，並以二氯甲烷萃取。乾燥有機相，過濾並濃縮，產生870 mg白色固體產物。
m.p=215-216℃
LC/MS：(M+H)+ =m/z 333 amu；rt=5.3分鐘
實例1(+)-N-[4,6-二氯-3-(苯并呋喃-5-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙基-3,5-二甲基哌 -1-基)乙醯胺及其草酸鹽
(i)2-氯-N-[4,6-二氯-3-(苯并呋喃-5-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]乙醯胺：
將0.43g於製備法2中所獲之產物、15 ml甲苯、0.11 ml吡啶及0.11 ml氯乙醯氯添加至配備磁力攪拌器且於氮氣流下之圓底燒瓶中。令該混合物於110℃下反應4小時，隨後將反應混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取。有機相經過Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空下濃縮。獲得500 mg米色固體，利用8/2環己烷/乙酸乙酯混合物，藉由快速層析，於管柱上純化該產物，獲得330 mg預期產物。
TLC：1/1己烷/EtOAc，Rf=0.5
(ii)(+)-N-[4,6-二氯-3-(苯并呋喃-2基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(3,5-二甲基-4-乙基哌-1-基)乙醯胺：在配備磁力攪拌器之圓底燒瓶中填裝含0.31 g獲自前述步驟之產物、0.08 ml 2,6-二甲基-N-乙基哌(d=0.899)、0.1g碳酸鉀及0.05 g碘化鈉之5 ml DMF溶液。令該反應物於60℃下反應4小時，隨後將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。有機相經過Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空下蒸發。獲得標題產物。
m.p.=157-160℃；[αD ]=+191°，c=0,946重量% MeOH；
LC/MS：(M+H)+ =m/z 515 amu；rt=4.9分鐘
實例2(+)-N-[4,6-二氯-3-(苯并呋喃-5-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙基哌 -1-基)丙醯胺
1)於氮氣流下，將520 mg PCl5 添加至於冰浴中冷卻之12 ml無水二氯甲烷，隨後緩慢添加430 mg製備法1中之酸。留置反應混合物於0℃下反應10分鐘，隨後於室溫下反應3小時。
2)另外，於氮氣流下，使300 mg獲自製法2之產物懸浮於2 ml二氯甲烷，隨後添加0.3 ml吡啶。於冰浴中冷卻該混合物。滴加於1)中製得之溶液，並於室溫下攪拌該混合物一小時。
將反應混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取。以飽和NaHCO3 溶液洗滌有機相，經過Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空下蒸發。獲得500 mg橙色固體，採用1/1乙酸乙酯/甲醇作為溶離液，藉由快速層析術，於管柱上純化該產物，獲得標題產物。
m.p=137-138℃；[αD ]=+217°，c=0.1064重量%之MeOH溶液；
NMR：δ(ppm,DMSO-d6 )：0.99(m,3H),1.08(m,3H),2.24-2.45(m,6H)2.47-2.68(m,**),3.18-3.33(m,*),6.92(m,1H),7.01(s,1H),7.19(m,1H),7.21-7.28(m,1H),7.50(bs,1H),7.65(d,J=8.8Hz，1H),8.02(s,1H),8.61(s,0.4H*****),8.73(s,0.6H****),10.64(s,0.6H****),10.71(s,0.4H*****)。
LC/MS：(M+H)+ =m/z 501 amu；rt=4.9分鐘
實例3(+)-N-[4,6-二氯-3-(苯并呋喃-5-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基1-2-(4-乙基-3-甲基哌 -1-基)乙醯 胺
如實例1所述進行，但使用2-甲基-N-乙基哌代替2,6-二甲基-N-乙基哌，產生標題化合物。
根據本發明之化合物進行活體內研究。
活體內測試
將體重150至175 g之雄性Crl CD BR大鼠(Charles River,Italy)置於設定於調節溫度(22±1℃)及濕度(55±10%)下且具有12-小時光照-黑暗循環之培養箱中，於實驗前，至少圈養7天。該等大鼠可隨時獲取水及食物。在處死該等動物前18小時停止餵養。藉由頸椎脫臼法處死大鼠，並藉由外科手術移除胃，將其沿曲率較小一側打開，並置於Krebs溶液(組成(mM)：118.4 NaCl、4.7 KCl、2.5 CaCl2 、3.7 NaH2 PO4 、1.2 MgSO4 、25 NaHCO3 、5.6葡萄糖)中。根據Sanofi-Aventis職業守則及實驗室動物管理與處理之國際原則(EEC指令86/609,DJL358,1,1987年12月12日)照料及處死該等動物。沿縱向軸切下胃底部之若干條約1 cm(5 mm寬)長條，並於37℃下，懸浮於20 ml Krebs溶液浴中，並通入95% O2 -5% CO2 氣體混合物。使胃底部條維持1 g之靜止承載力(resting load)，且於洗滌後，添加10 μM之膽鹼(乙醯膽鹼前軀體)及10 μM之吲哚美辛(indomethacin)(前列腺素合成酶抑制劑)至介質中，以減少自發期收縮(Depoortere等人，Eur. J. Pharmacol. 515,1-3,160-168,2003;Dass等人，Neurosciences 120,443-453,2003)。藉由電場刺激引發等張性收縮。於器官浴表面及底部安置兩個鉑線電極，採用與多標靶脈衝螺旋推進器(Ugo Basile,Varese,Italy)耦聯之Power Lab刺激器(AD Instruments Pty有限公司，Castle Hill,Australia)進行電場刺激(Fukuda等人，Scand. J. Gastroenterol. 12,1209-1214,2004)。使用超過最大刺激產生最大程度之收縮(20 Hz，脈衝寬度：2毫秒；5伏特；每隔兩分鐘馴化一批，150 mA)。隨後，減小電流，獲得次於最大之刺激(減小至最大收縮反應之50%)。藉由與等張性傳導器(Ugo Basile,Varese,Italy)經由前置放大器(Octal Bridge Amp)相連之具有數據記錄及分析系統之電腦(Power Lab，Chart 5)記錄收縮情況。無論是否與拮抗劑分子培養(接觸時間：30分鐘)，均在達穩定值後，描繪饑餓激素(0.1 nM至1 μM)之濃度-反應累積曲線。對於各胃底部條，使用超過最大電場刺激作為對照(100%)，以對各測試物質之反應分類。根據Ratkovsky and Reedy(Biometrics,42,575-582,1986)，利用四參數對數形模式計算可產生最大效應之50%的促效劑濃度(EC50 )，並利用Everstat軟體之Levenberg-Marquard算法進行非線性回歸調整。根據Cheng-Prusoff公式(Kenakin等人，Competitive Antagonism,Pharmacologic Analysis of Drug-Receptor Interaction,第三版，331-373,Philadelphia,New York;Raven: Lippincott,1997)計算拮抗劑之pKb值。
通式(I)化合物顯示出針對饑餓激素受體之拮抗劑活性，其IC50 值為5×10-8 M至1×10-9 M。
例如，實例2化合物之IC50 值為1.2×10-8 M。
證實實例(I)化合物具有適於發展成醫藥物，特定言之用於預防或治療任一種涉及饑餓激素受體病變之醫藥物的醫藥學性質。
因此，根據另一態樣，本發明之標的為包括通式(I)化合物或其與醫藥上可接受的酸之加成鹽之醫藥物。
因此，根據本發明之化合物可用於人類及動物，以治療或預防多種與饑餓激素相關之病症。因此，根據本發明之化合物可用作減食慾物質，用以調節食慾、進餐及其頻率，且亦可長期用於調節體重，尤其調節節食後或療法後之重量增加。根據本發明之化合物因此特別適用於預防或治療肥胖、食慾障礙、糖尿病、超重及/或其效應。
根據另一態樣，本發明係關於包括作為主要活性物質之根據本發明之化合物的醫藥組合物。該等醫藥組合物包含有效劑量之至少一種根據本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，且亦包含至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
根據醫藥形式及所需投藥方式，可自彼等熟習此項技術者所知之常用賦形劑選出該等賦形劑。
針對用於經口、舌下、皮下、肌內、靜脈內、外用、局部、經氣管內、鼻內、穿皮或經直腸投與之本發明醫藥組合物，上述通式(I)主要活性物質、或其鹽可與標準醫藥賦形劑形成混合物，呈單位投與形式投與動物或人類，以預防或治療上述病症或疾病。
適宜單位投與形式包括諸如錠劑、軟式或硬式明膠囊、粉末、顆粒及口服溶液或懸浮液之口服形式；經舌下、經頰、氣管內、眼內或鼻內投藥形式；經吸入投與之形式；經外用、穿皮、皮下、肌內或靜脈內之投藥形式、直腸投與形式及植入物。供外用時，根據本發明之化合物可呈乳霜、凝膠、栓劑或洗液形式使用。
例如，呈錠劑形式之根據本發明之化合物的單位投與形式可包括下列組分：
根據本發明之化合物　50.0 mg
甘露醇　223.75 mg
交聯羧甲基纖维素鈉　6.0 mg
玉米澱粉　15.0 mg
羥基丙基甲基纖維素　2.25 mg
硬脂酸鎂　3.0 mg
經口服途徑時，每日投與之主要活性物質之劑量可為一次投與或分成多次投與之0.1至100 mg/kg。經非經腸途徑時，可為0.01至10 mg/kg/日。
可能出現需要更高或更低劑量之特例；該等劑量並未脫離本發明之範圍。根據通常操作，由執業醫師根據投藥方式、及該患者之體重及反應決定適於各患者之劑量。
可能之組合
本發明亦關於一或多種根據本發明之通式(I)化合物與一或多種活性成份之組合。
適於該等組合之活性成份可特別指出抗肥胖及抗糖尿病藥劑，亦即利莫那班(Rimonabant)、二甲雙胍或磺醯脲。
根據另一態樣，本發明亦關於一種治療上述病變之方法，其包括對患者投與有效劑量之根據本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。
根據另一態樣，本發明亦關於一種用於治療上述病變之通式(I)化合物、或其醫藥上可接受的鹽。

Claims (17)

  1. 一種通式(I)化合物， 其中：R1代表氫原子或(C1-6)烷基、-C(=O)(C1-6)烷基或-C(=O)芳基；位於苯核上任一可行位置之R2、R3及R4可相同或不同且獨立地代表氫原子、鹵素原子、CN、OH、視需要經鹵素原子或OH取代之(C1-6)烷基；全鹵(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、全鹵(C1-3)烷氧基、胺基羰基、(C1-6)烷基胺基羰基、二(C1-6)烷基胺基羰基、芳基、芳氧基；雜芳基；該芳基、芳氧基或雜芳基可視需要經鹵素原子、CN、OH或(C1-6)烷基、全鹵(C1-3)烷基或(C1-6)烷氧基取代；應瞭解R2、R3及R4中至少一者不為H，且芳基、芳氧基或雜芳基可視需要經鹵素原子、CN、OH或(C1-6)烷基、全鹵(C1-3)烷基或(C1-6)烷氧基取代；R5及R6可相同或不同且係代表氫原子或(C1-6)烷基， 或R5及R6一起形成C3至C6環；R7代表(C1-C6)烷基或(C2-6)烯基；位於哌核上任一可行位置之R8及R9代表氫原子、(C1-C6)烷基或(C2-6)烯基，應瞭解R8及R9中至少一者不為H；或R7、R8及R9中的兩個基團一起形成C3至C6環；應瞭解R8及R9可位於同一碳原子之偕位上；n代表1或2；其係呈鹼型或酸之加成鹽型。
  2. 如請求項1之化合物，其中通式(I)中：R1代表氫原子或(C1-6)烷基、-C(=O)(C1-6)烷基或-C(=O)芳基；位於苯核上任一可行位置之R2、R3及R4可相同或不同且獨立地代表氫原子、鹵素原子、CN、OH、或(C1-6)烷基；全鹵(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、全鹵(C1-3)烷氧基、胺基羰基、(C1-6)烷基胺基羰基、二(C1-6)烷基胺基羰基、芳基、芳氧基或雜芳基；應瞭解R2、R3及R4中至少一者不為H；R5及R6可相同或不同且係代表氫原子或(C1-6)烷基，或R5及R6一起形成C3至C6環；R7代表(C1-C6)烷基；位於哌核上任一可行位置之R8及R9代表氫原子、(C1-C6)烷基，應瞭解R8及R9中至少一者不為H；或R7、R8及R9中的兩個基團一起形成C3至C6環；n代表1或2； 其係呈鹼型或酸之加成鹽型之形式。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中通式(I)中：R1代表氫原子或-C(=O)(C1-6)烷基、-C(=O)芳基或(C1-6)烷基；位於苯核上任一可行位置之R2、R3及R4可相同或不同且獨立地代表氫原子、鹵素原子、或(C1-6)烷基或三氟甲基，應瞭解R2、R3及R4中至少一者不為H；R5及R6可相同或不同且係代表氫原子或(C1-6)烷基；R7代表(C1-C6)烷基；位於哌核上2-位置及6-位置之R8及R9代表氫原子、(C1-C6)烷基，應瞭解R8及R9中至少一者不為H；或R7、R8及R9中之二個基團一起形成C3至C6環；n代表1或2；其係呈鹼型或酸之加成鹽型。
  4. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中通式(I)中：R1代表氫原子或-C(=O)甲基、-C(=O)苯基或甲基；位於苯核上任一可行位置之R2、R3及R4可相同或不同且獨立地代表氫原子、鹵素原子或甲基或三氟甲基，應瞭解R2、R3及R4中至少一者不為H；R5及R6可相同或不同且係代表氫原子或(C1-6)烷基；R7代表甲基或乙基；位於哌核2-位置及6-位置之R8及R9代表氫原子或甲基或乙基，應瞭解R8及R9中至少一者不為H；或R7、R8及R9中之兩個基團一起形成C3至C6環； n代表1或2；其係呈鹼型或酸之加成鹽型。
  5. 一種化合物，其係化合物2：(+)-N-[4,6-二氯-3-(苯并呋喃-5-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙基哌-1-基)丙醯胺；其係呈鹼型或酸之加成鹽型。
  6. 一種製備如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物的方法，其特徵為包括由通式(V)化合物反應所組成之步驟： 其中R2、R3及R4如請求項1至5中任一項之定義。
  7. 如請求項6之方法，其包括由進行下列反應所組成之步驟：-令該通式(V)化合物與通式(VI)化合物反應： 其中可相同或不同之Hal'及Hal"獨立地代表鹵原子；-隨後令所獲得之通式(III)化合物： 與通式(IV)化合物反應： 其中R2、R3、R4、R7、R8、R9及n如通式(I)中定義，且Hal"代表鹵原子；-隨後視需要進行由下列反應所組成之步驟：令所獲得之其中通式(I)中R1為H之產物與通式(II)反應：R1-Hal(II)其中R1如通式(I)中定義但不為H，且Hal代表鹵素原子。
  8. 如請求項6之方法，其包括由進行下列反應所組成之步驟：令該通式(V)化合物與通式(VII)化合物反應： 其中R5、R6、R7、R8、R9及n如請求項1至5中任一項之定義；隨後視需要進行由下列反應所組成之步驟：令所獲得之其中通式(I)中R1為H之產物與通式(II)化合物反應：R1-Hal(II)其中R1如通式(I)中定義但不為H，且Hal代表鹵素原子。
  9. 一種製備如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物之方法，其特徵為包括由通式(XVII)化合物之反應所組成之步驟： 其中R2、R3及R4如請求項1至5中任一項之定義，且ALK代表烷基。
  10. 如請求項9之方法，其包括由進行下列反應所組成之步 驟：-令該通式(XVII)化合物與通式(VII)化合物反應： 其中R5、R6、R7、R8、R9及n如通式(I)中定義。
  11. 如請求項6至10中任一項之方法，其包括由分離所得通式(I)化合物所組成之後續步驟。
  12. 一種醫藥物，其特徵為其包括如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物、或該化合物與醫藥上可接受的酸形成的加成鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其特徵為其包括如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物、或醫藥上可接受的鹽。
  14. 一種以如請求項1至5中任一項之化合物於製備用於預防或治療肥胖、糖尿病、食慾障礙及超重之醫藥物上之用途。
  15. 如請求項1至2中任一項之化合物，其係用於預防或治療肥胖、糖尿病、食慾障礙及超重。
  16. 如請求項5之化合物，其係用於治療肥胖、糖尿病、食慾障礙及超重。
  17. 一種組合，包括一或多種如請求項1至5中任一項之化合物及一或多種活性成份。
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