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TWI458720B - 苯基或吡啶基－乙炔基衍生物 - Google Patents

苯基或吡啶基－乙炔基衍生物 Download PDF

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TWI458720B
TWI458720B TW101113527A TW101113527A TWI458720B TW I458720 B TWI458720 B TW I458720B TW 101113527 A TW101113527 A TW 101113527A TW 101113527 A TW101113527 A TW 101113527A TW I458720 B TWI458720 B TW I458720B
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pyridine
phenylethynyl
decylamine
fluoro
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TW101113527A
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TW201305127A (zh
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Georg Jaeschke
Synese Jolidon
Lothar Lindemann
Antonio Ricci
Daniel Rueher
Heinz Stadler
Eric Vieira
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW201305127A publication Critical patent/TW201305127A/zh
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Description

苯基或吡啶基-乙炔基衍生物
本發明係關於式I之乙炔基衍生物： 其中Y N或C-R3；R3係氫、甲基、鹵素或腈；R1 苯基或吡啶基，其視需要經鹵素、低碳數烷基或低碳數烷氧基取代；R2/R2' 互獨立地為氫、低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷基，或R2及R2'可與其等所鍵接之N原子一起形成嗎啉環、哌啶環或氮雜環丁烷環，其等係未經取代或經一或多個選自低碳數烷氧基、鹵素、羥基或甲基之取代基取代；R4/R4' 互獨立地為氫或低碳數烷基，或R4及R4'一起形成C3-5環烷基環、四氫呋喃環或環氧丙烷環；或關於其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
現已令人驚訝地發現該等通式I化合物係代謝型麩胺酸 受體亞型5(mGluR5)之正向立體異位調節劑(PAM)。
在中樞神經系統(CNS)中，刺激的傳遞係藉由神經元所釋放的神經遞質與神經受體之相互作用而發生。
麩胺酸係大腦中主要的興奮性神經遞質且在各種中樞神經系統(CNS)功能中具有獨特作用。該等麩胺酸依賴型刺激受體係分成兩大類。第一大類(即離子型受體)形成配體控制型離子通道。代謝型麩胺酸受體(mGluR)屬於第二大類，且此外屬於G蛋白偶聯受體家族。
當前，已知此等mGluR之八個不同的成員且其中某些甚至具有亞型。根據其序列同源性、信號轉導機制及激動劑選擇性，此八種受體可再分成三個子群：mGluR1及mGluR5屬於群組I，mGluR2及mGluR3屬於群組II，且mGluR4、mGluR6、mGluR7及mGluR8屬於群組III。
屬於第一群組之代謝型麩胺酸受體之配體可用於治療或預防急性及/或慢性神經障礙(例如精神病、癲癇、精神分裂症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、認知障礙及記憶缺失、及慢性及急性疼痛)。
與此相關的其他可治療的適應症係由以下引起的限制性腦功能：繞道手術或移植物、腦供血不足、脊髓損傷、頭部損傷、由妊娠引起的組織缺氧、心臟停搏及低血糖。其他可治療的適應症係局部缺血、亨丁頓氏(Huntington's)舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症(ALS)；由AIDS引起的癡呆、 眼損傷、視網膜病、先天性帕金森氏症或由藥物引起的帕金森氏症及導致麩胺酸缺乏作用之病症(如(例如)肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、煙癮、鴉片癮、焦慮症、嘔吐、運動障礙及抑鬱症)。
完全或部分由mGluR5介導的疾病係(例如)神經系統之急性、創傷性及慢性退化過程(例如阿茲海默氏病、老年癡呆、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症及多發性硬化症)；精神疾病(例如精神分裂症及焦慮症、抑鬱症、疼痛及藥物依賴)(Expert Opin.Ther.Patents(2002),12,(12))。
開發選擇性調節劑之新穎途徑係識別藉由異位機制發揮作用之化合物，其藉由結合不同於高度保守的原立體結合位點之位點來調節受體。最近已出現的mGluR5之正向立體異位調節劑係提供此受關注替代物之新穎醫藥實體。正向立體異位調節劑已描述於(例如)WO 2008/151184、WO 2006/048771、WO 2006/129199及WO 2005/044797及Molecular Pharmacology,40，第333-336頁，1991；The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，第313卷，No.1，第199-206頁，2005中。
正向立體異位調節劑係自身不直接激活受體，而顯著強化激動劑刺激型反應，增加效能及效力最大值之化合物。此等化合物之結合增加麩胺酸位點激動劑在其細胞外N-末端結合位點之親和力。因此，正向立體異位調節係用於增強適當生理受體激活作用之受關注機制。當前缺乏 mGluR5受體之選擇性正向立體異位調節劑。習知的mGluR5受體調節劑通常缺乏良好的水溶性且顯示不良的口服生物可用性。因此，仍需要克服此等不足且有效提供mGluR5受體之選擇性正向立體異位調節劑之化合物。
式I化合物之特徵在於其具有治療價值特性。其等可用於治療或預防與mGluR5受體之正向立體異位調節劑相關的疾病。
正向立體異位調節劑化合物之最佳適應症係精神分裂症及認知症。
本發明係關於式I化合物及其醫藥上可接受的鹽；作為醫藥活性物質之此等化合物；其製造方法及用於治療或預防與mGluR5受體之正向立體異位調節劑相關之病症(例如精神分裂症、結節性硬化症及認知症)之用途及包含式I化合物之醫藥組合物。
無論所提及的術語係單獨或組合地出現，本文中所使用的一般術語均適用以下定義。
如文中所使用，術語「低碳數烷基」意指包括具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈碳鏈之飽和(即脂族)烴基。「烷基」之實例係甲基、乙基、正丙基及異丙基。
術語「經鹵素取代之低碳數烷基」意指其中至少一個氫原子係經鹵素置換之如上所定義之烷基。以基團CF3較佳。
術語「烷氧基」意指基團-O-R'，其中R'係如上所定義之 低碳數烷基。
術語「鹵素」意指氟、氯、溴或碘。
術語「醫藥上可接受的鹽」或「醫藥上可接受的酸加成鹽」包括與以下無機及有機酸所形成之鹽：例如，鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及類似物。
本發明之一實施例係下式化合物： 其中Y 係N或C-R3；且R3係氫、甲基、鹵素或腈；R1 係苯基或吡啶基，其視需要經鹵素、低碳數烷基或低碳數烷氧基取代；或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
已製得以下式IA化合物：5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺； 5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(4-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；3-氟-5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-3-氟-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-氟-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基 醯胺；3-氯-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；或3-氰基-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺。
本發明之另一實施例係式I化合物，其中R1係視需要經鹵素取代之苯基，例如以下化合物：5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基醯胺；5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺；5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-間甲苯基乙炔基-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺；5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺；5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(4-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯 胺；3-氟-5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-3-氟-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸環丁基-甲基-醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸環氧丙烷-3-基醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺；5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺；5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺；5-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(1-甲基-環丙基)-醯胺；5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(1-甲基-環丙基)-醯胺；5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺；5-間甲苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺；(2,2-二甲基-嗎啉-4-基)-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]- 甲酮；[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮；[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮；(RS)-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮；(RS)-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮；(RS)-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮；(RS)-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮；3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(1-甲基-環丙基)-醯胺；3-氯-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺；(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮；(3,3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮；(RS)-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮；(RS)-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶- 2-基)-甲酮；(RS)-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮；3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺；(RS)-3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺；3-氰基-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；(RS)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺；(RS)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺；(RS)-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮；(RS)-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮；(RS)-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮；(RS)-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮；(RS)-[3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮；或 (RS)-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-3-氟-吡啶-2-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮。
本發明之另一實施例係式I化合物，其中R1係視需要經鹵素取代之吡啶基，例如以下化合物：5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-氟-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺；5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；(RS)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺；5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二 甲基-乙基)-醯胺；(R)或(S)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺；或(S)或(R)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺。
本發明之另一目標係式I-1化合物： 其中Y 係N或C-R3；且R3係氫、甲基、鹵素或腈；R1 係苯基或雜芳基，其視需要經鹵素、低碳數烷基或低碳數烷氧基取代；R2/R2' 相互獨立地為氫、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基或CH2-低碳數烷氧基，或R2及R2'可與其等所鍵接之N原子一起形成嗎啉環、哌啶環或氮雜環丁烷環，其等係未經取代或經低碳數烷氧基、鹵素、羥基或甲基取代；R4/R4' 相互獨立地為氫、低碳數烷基或CH2-低碳數烷氧基，或R4及R4'一起形成C3-5環烷基環、四氫呋喃環或環氧丙烷環； 或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
本發明之另一目標係式I-2化合物： 其中Y 係N或C-R3；且R3係氫、甲基、鹵素或腈；R1 係苯基或雜芳基，其視需要經鹵素、低碳數烷基或低碳數烷氧基取代；R2/R2' 相互獨立地為氫、低碳數烷基或CH2-低碳數烷氧基，或R2及R2'與其等所鍵接之N原子一起形成具有-(CH2)2,3,4-、-(CH2)2-NR5-CH2-或-(CH2)2-O-CH2-之環，其係未經取代或經低碳數烷氧基、羥基或甲基取代；其中R5係氫或低碳數烷基；R4/R4' 相互獨立地為氫、低碳數烷基或CH2-低碳數烷氧基，或R4及R4'一起形成C3-5環烷基環、四氫呋喃環或環氧丙烷環；或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
本發明式I化合物之製法可以連續或收斂型合成途徑進行。本發明化合物之合成法係顯示於以下流程圖1中。進行所得產物之反應及純化所需要之技術為熟習此項技術者已知。在該等方法之以下描述中所使用的取代基及標示具有前文中所指定之意義。
可藉由以下所述的方法、實例中所述的方法或類似方法來製造式I化合物。個別反應步驟之適當反應條件為熟悉此項技術者已知。反應順序係不受流程圖中所示的順序限制，而係可根據初始材料及其各自的反應性自由改變反應步驟之順序。初始材料係可購得或可藉由類似於下述方法之方法、藉由文中或實例中所引用的參考文獻中所描述的方法或藉由此項技術中已知的方法而製得。
可藉由此項技術中已知的方法，例如藉由下述方法變化項，製備本發明之式I化合物及其醫藥上可接受的鹽，該方法包括：a)使下式化合物： 與適宜的式R1-hal(7)化合物反應，以形成下式化合物： 其中該等取代基係如上所述；或b)使下式化合物： 與適宜的式(4)化合物反應，以形成下式化合物： c)使下式化合物： 與適宜的式(2)化合物反應，以形成下式化合物： 其中該等取代基係如上所述；或如果需要，將所獲得的化合物轉化成醫藥上可接受的酸加成鹽。
式I化合物之製法係另外更詳細地描述於流程圖1、2及3及實例1至68中。
可藉由(例如)於鹼(例如休尼格鹼)及肽偶合試劑(例如TBTU)之存在下及溶劑(例如二噁烷)中使5-溴-吡啶-2-羧酸或5-溴-嘧啶-2-羧酸1與適宜胺2反應，或藉由使用草醯氯及DMF(cat.)於溶劑(例如二氯甲烷)中原位製備對應的醯基氯，接著於鹼(例如吡啶)之存在下與胺2反應，獲得式I之乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物。5-溴-吡啶-2-羧醯胺或5-溴-嘧啶-2-羧醯胺3與經適當取代的芳基乙炔4之索諾格席拉(Sonogashira)偶合生成所需之通式I乙炔基化合物(流程圖1)。亦可在合成順序中之不同時間，經由其中R2'=H之對應中間產物之烷基化作用來實現引入R2'取代基。
可藉由使5-溴-吡啶-2-羧醯胺或5-溴-嘧啶-2-羧醯胺3與乙炔基三甲基矽烷5進行索諾格席拉偶合，以形成對應的5-三甲基矽烷基乙炔基衍生物6，從而獲得式I之乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物。6與經適當取代的芳基鹵化物7藉由原位去矽烷化作用進行索諾格席拉偶合，以生成所需之式I乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物(流程圖2)。亦可在合成順序中之不同時間，經由其中R2'=H之對應中間產物之烷基化作用來實現引入R2'取代基。
通常而言，在某些實例中亦可改變用於合成式I化合物之步驟之順序，例如首先進行5-溴-吡啶-2-羧酸甲酯或5-溴-嘧啶-2-羧酸甲酯8與經適當取代之芳基乙炔4之索諾格席拉偶合，接著與鹼(例如LiOH)發生皂化反應，以生成對應酸9。於鹼(例如休尼格鹼)及肽偶合試劑(例如TBTU)之存在下及溶劑(例如二噁烷)中使對應酸9與適宜胺2反應，或藉由使用草醯氯及DMF(cat.)於溶劑(例如二氯甲烷)中原位製備對應的醯基氯，接著於鹼(如吡啶)之存在下與胺2反應，生成所需之通式I乙炔基化合物(流程圖3)。亦可在合成順序中之不同時間，經由其中R2'=H之對應中間產物之烷基化作用來實現引入R2'取代基。
較佳地，文中所述之式I化合物及其醫藥上可接受的鹽係用於治療或預防精神病、癲癇、精神分裂症、阿茲海默氏病、認知障礙及記憶缺失、慢性及急性疼痛；由繞道手 術或移植物、腦供血不足、脊髓損傷、頭部損傷、由妊娠導致的組織缺氧、心臟停搏及低血糖所引起的限制性腦功能；局部缺血、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症、由AIDS引起的癡呆、眼損傷、視網膜病、先天性帕金森氏症或由藥物引起的帕金森氏症、肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、胃腸逆流疾病、由藥物或疾病引起的肝損傷或肝衰竭、脆性X症候群、唐氏症候群(Down syndrom)、自閉症、煙癮、鴉片癮、焦慮症、嘔吐、運動障礙、飲食障礙(特定言之係貪食症或神經性厭食症)及抑鬱症，特定言之用於治療及預防急性及/或慢性神經疾病、焦慮症，治療慢性及急性疼痛、尿失禁及肥胖症。
較佳的適應症係精神分裂症及認知障礙。
本發明另外係關於以如文中所述之式I化合物及其醫藥上可接受的鹽用於製造較佳用於治療及預防上述疾病之藥物之用途。
生物分析及數據： 細胞內Ca 2+ 流動分析
製備經編碼人類mGlu5a受體之cDNA安定轉染之單株HEK-293細胞株；為研究mGlu5正向立體異位調節劑(PAM)，選擇具有低受體表現程度及低組成性受體活性之細胞株，以允許區別激動活性與PAM活性。根據標準方案(Freshney,2000)在杜貝卡氏改良依格培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)中培養細胞，其中該培養基具有高葡萄糖含量且補充有1mM麩醯胺、10%(體積/體積)熱滅 活小牛血清、青黴素/鏈黴素、50μg/ml潮黴素及15μg/ml殺稻瘟菌素(所有細胞培養試劑及抗生素係購自Invitrogen,Basel，瑞士)。
在實驗前約24小時，將5x104個細胞/孔接種於經聚D-離胺酸塗佈之黑色/透明底96孔板中。於37℃下，將含於負載緩衝液(1xHBSS,20mM HEPES)之2.5μM Fluo-4AM載入該等細胞中1小時，並使用負載緩衝液沖洗五次。將該等細胞轉移至Functional Drug Screening System 7000(Hamamatsu,Paris，France)中並於37℃下添加試驗化合物之11種半對數連續稀釋液且培養該等細胞10-30分鐘，並進行線上螢光記錄。在此預培養步驟之後，將激動劑L-麩胺酸鹽以相當於EC20(通常約80μM)之濃度添加至該等細胞中並進行線上螢光記錄；為說明細胞反應性的每日變化，藉由記錄麩胺酸鹽之全劑量反應曲線即時測定各實驗前的麩胺酸鹽之EC20。
反應係測定為根據螢光峰值增加量減去基礎螢光(即在未添加L-麩胺酸鹽時之螢光)，並標準化成藉由飽和濃度的L-麩胺酸鹽獲得的最大刺激效應。使用XLfit(其係使用Levenburg Marquardt演算法迭代式繪製數據之曲線擬合程式)，以最大刺激%繪製圖表。所使用的單位點競爭分析方程式係y=A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y係最大刺激效應%，A係y之最小值，B係y之最大值，C係EC50，x係競爭化合物之濃度之log10及D係曲線的斜率(Hill係數)。根據此等曲線計算EC50(達到半數最大刺激之濃度)、Hill係數及 使用飽和濃度之L-麩胺酸鹽獲得的最大反應(最大刺激效應%)。
在使用PAM試驗化合物預培養期間(即在施用EC20濃度之L-麩胺酸鹽之前)獲得的正信號係指示激動活性，不存在該等信號則顯示缺乏激動活性。在添加EC20濃度之L-麩胺酸鹽之後所觀察到的信號降低係指示該試驗化合物之抑制活性。
下表中顯示已製得的化合物1至68及對應結果(EC50/nM)。
實例列表
式I化合物及其醫藥上可接受的鹽可用作(例如)呈醫藥製劑形式之藥物。該等醫藥製劑可以(例如)錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式口服。然而，亦可經直腸給藥(例如呈栓劑形式)，或非經腸給藥(例如呈注射液形式)。
可藉由用於製造醫藥製劑之醫藥上惰性之無機或有機載劑處理該等式(I)化合物及其醫藥上可接受的鹽。可使用(例如)乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及類似物作為用於錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠 囊之該等載劑。適用於軟明膠膠囊之載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及類似物；然而根據活性物質之特性，軟明膠膠囊通常不需要任何載劑。適用於製造溶液及糖漿之載劑係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及類似物。佐劑(例如醇、多元醇、甘油、植物油及類似物)可用於式(I)化合物之水溶性鹽之水性注射液，但一般並非必需。適用於栓劑之載劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇及類似物。
此外，該等醫藥製劑可包含防腐劑、增溶劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑、遮味劑或抗氧化劑。另外，其等亦可包含其他有治療上有價值之物質。
如先前所述，包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽及治療上惰性賦形劑之藥物及用於製造該等藥物之方法亦係本發明之目標，該方法包括使一或多種式I化合物或其醫藥上可接受的鹽及(若需要)一或多種其他治療上有價值之物質與一或多種治療上惰性載劑一起形成蓋倫劑型。
另外如先前所述，式(I)化合物用於製備可用於預防及/或治療上述疾病之藥物之用途亦係本發明之目標。
劑量可在寬廣範圍內變化且當然將滿足各特定情況下之個別要求。通常，口服或非經腸給藥之有效劑量係在0.01-20mg/kg/日之間，其中就所述之所有適應症而言，以0.1-10mg/kg/日之劑量較佳。因此，體重為70kg的成人的日劑量係0.7-1400mg/日，較佳係7-700mg/日。
包含本發明化合物之醫藥組合物之製法： 實例A
以習知方式製備具有以下組成之錠劑：
實驗部分： 實例1 5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基醯胺
步驟1：5-溴-吡啶-2-羧酸第三丁基醯胺
將5-溴吡啶羧酸(200mg，0.99mmol)溶解於二噁烷(2ml)中且於室溫下添加休尼格鹼(520μl，2.97mmol，3當量)、TBTU(350mg，1.09mmol，1.1當量)及第三丁胺(124 μl，1.19mmol，1.2當量)。於室溫下攪拌該混合物16小時。蒸發該反應混合物並使用飽和NaHCO3溶液及少量二氯甲烷(兩次)萃取。藉由急驟層析法及將二氯甲烷層直接負載至矽膠柱上且使用0：100至50：50之乙酸乙酯：庚烷梯度洗脫來純化該粗產物。獲得呈無色油之所需5-溴-吡啶-2-羧酸第三丁基醯胺(235mg，92%產率)，MS：m/e=257.0/259.0(M+H+)。
步驟2：5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基醯胺
將雙-(三苯基膦)-二氯化鈀(II)(31mg，44.7μmol，0.05當量)溶解於2ml DMF中。於室溫下添加(230mg，894μmol)5-溴-吡啶-2-羧酸第三丁基醯胺(實例1，步驟1)及苯乙炔(183mg，196μl，1.79mmol，2當量)。添加三乙胺(272mg，374μl，2.68mmol，3當量)、三苯基膦(7mg，26.8μmol，0.03當量)及碘化銅(I)(5mg，26.8μmol，0.03當量)且於70℃下攪拌該混合物2小時。使該反應混合物冷卻且使用飽和NaHCO3溶液及少量二氯甲烷(兩次)萃取。藉由急驟層析法及將二氯甲烷層直接負載至矽膠柱上且使用0：100至100：0之乙酸乙酯：庚烷梯度洗脫來純化該粗產物。獲得呈淡黃色固體之所需5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基醯胺(174mg，70%產率)，MS：m/e=279.1 (M+H+)。
實例2 5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
將(74mg，266μmol)5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基醯胺(實例1，步驟2)溶解於DMF(1ml)中並冷卻至0-5℃。添加NaH(55%)(14mg，319μmol，1.2當量)且於0-5℃下攪拌該混合物30分鐘。添加碘甲烷(22μl，346μmol，1.3當量)，且然後於室溫下攪拌該混合物1小時。蒸發該反應混合物且使用飽和NaHCO3溶液處理並使用少量CH2Cl2萃取兩次。將有機層直接負載至矽膠柱上並藉由急驟層析法於矽膠(20g，乙酸乙酯/庚烷梯度，0：100至100：0)上純化該粗製物。獲得呈淡黃色固體之所需5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(48mg，62%產率)，MS：m/e=293.0(M+H+)。
實例3 5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
步驟1：5-溴-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例2中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸第三丁基醯胺(實例1，步驟1)及碘甲烷獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=271.2/273.2(M+H+)。
步驟2：5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例3，步驟1)及乙炔基三甲基矽烷獲得呈黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=289.2(M+H+)。
步驟3：5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
將5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例3，步驟2)(60mg，0.2mmol)溶解於DMF(1ml)中。於氮氣下添加1-氟-3-碘苯(74mg，0.33mmol，1.6當量)、Et3N(87μl，0.62mmol，3當量)、雙-(三苯基膦)-二氯化鈀(II)(7mg，10.4μmol，0.05當量)及碘化銅(I)(0.4 mg，2μmol，0.01當量)且將該混合物加熱至70℃。於70℃下歷時20分鐘滴加含於THF中之1M TBAF(230μl，0.23mmol，1.1當量)。於70℃下攪拌該反應混合物30分鐘並於Isolute®吸附劑之存在下蒸發至乾。藉由含有20g矽膠柱及使用100：0->70：30之庚烷：乙酸乙酯洗脫之急驟層析法來純化該粗產物。獲得呈無色油之所需5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(64mg，99%產率)，MS：m/e=311.5(M+H+)。
實例4 5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例3步驟3中所述之化學法，自5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例3，步驟2)及1-氟-4-碘苯獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=311.5(M+H+)。
實例5 5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例3步驟3中所述之化學法，自5-三甲基矽 烷基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例3，步驟2)及1,4-二氟-2-碘苯獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=329.1(M+H+)。
實例6 5-吡啶-3-基乙炔基-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例3步驟3中所述之化學法，自5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例3，步驟2)及3-碘吡啶獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=294.1(M+H+)。
實例7 5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例3步驟3中所述之化學法，自5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例3，步驟2)及3-氯-5-碘吡啶獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=328.1/330.0(M+H+)。
實例8 5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例3步驟3中所述之化學法，自5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例3，步驟2)及3-氟-5-碘吡啶獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=312.2(M+H+)。
實例9 5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺
步驟1：5-溴-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺
將5-溴嘧啶-2-羧酸(1g，4.93mmol)懸浮於二氯甲烷(10ml)及DMF(20μl)中。於室溫下滴加草醯氯(520μl，5.91mmol，1.2當量)且攪拌該混合物16小時。然後使該反應混合物冷卻至0-5℃並於0-5℃下滴加吡啶(480μl，5.91mmol，1.2當量)及第三丁胺(621μl，5.91mmol，1.2當量)。於室溫下攪拌該混合物4小時。藉由飽和NaHCO3溶液及二氯甲烷萃取該反應混合物。使用水及鹽水萃取有機層，於硫酸鈉上乾燥且蒸發至乾。獲得呈淡黃色固體之所 需5-溴-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺(960mg，76%產率)，MS：m/e=258.0/259.9(M+H+)。
步驟2：5-碘-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺
將5-溴-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺(實例9，步驟1)(950mg，3.68mmol)溶解於二噁烷(10ml)中。添加碘化鈉(2.2g，14.7mmol，4當量)、碘化銅(I)(66mg，0.74mmol，0.2當量)及反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(CAS 67579-81-1)(105mg，0.74mmol，0.2當量)且於100℃下攪拌該混合物16小時。藉由飽和NaHCO3溶液及乙酸乙酯(兩次)萃取該反應混合物。使用鹽水萃取有機層，於硫酸鈉上乾燥且蒸發至乾。藉由具有20g矽膠柱及使用100：0->0：100之庚烷：乙酸乙酯洗脫之急驟層析法來純化該粗產物。獲得呈黃色固體之所需5-碘-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺(870mg，78%產率)，MS：m/e=306.0(M+H+)。
步驟3：5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-碘-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺(實例9，步驟2)及1-乙炔基-4-氟苯獲得呈黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=298.4(M+H+)。
實例10 5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-碘-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺(實例9，步驟2)及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=298.5(M+H+)。
實例11 5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
步驟1：5-溴-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例9步驟1中所述之化學法，自5-溴嘧啶-2-羧酸及第三丁基甲基胺獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=272.2/274.1(M+H+)。
步驟2：5-碘-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例9步驟2中所述之化學法，自5-溴嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例11，步驟1)獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=319.9(M+H+)。
步驟3：5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-碘-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例11，步驟2)及1-乙炔基-4-氟苯獲得呈黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=312.3M+H+)。
實例12 5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-碘-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例11，步驟2)及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈淡棕色固體之該標題化合物，MS：m/e=312.2(M+H+)。
實例13 5-間甲苯基乙炔基-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-碘-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺(實例9，步驟2)及1-乙炔基-3-甲基-苯獲得呈橙色油之該標題化合物，MS：m/e=294.0(M+H+)。
實例14 5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-碘-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺(實例9，步驟2)及1-氯-3-乙炔基苯獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=314.0/316.0M+H+)。
實例15 5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
步驟1：5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-碘-嘧啶- 2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例11，步驟2)及乙炔基三甲基矽烷獲得呈橙色固體之該標題化合物，MS：m/e=290.1M+H+)。
步驟2：5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例3步驟3中所述之化學法，自5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例15，步驟1)及1,4-二氟-2-碘苯獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=312.3(M+H+)。
實例16 5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例3步驟3中所述之化學法，自5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例15，步驟 1)及3-氯-5-碘吡啶獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=329.0/331.2(M+H+)。
實例17 5-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
步驟1：5-溴-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例9步驟1中所述之化學法，自5-溴-3-甲基吡啶羧酸及第三丁基甲基胺獲得呈黃色油之該標題化合物，MS：m/e=285.0/286.9(M+H+)。
步驟2：5-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例17，步驟1)及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=325.3(M+H+)。
實例18 5-(4-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例17，步驟1)及1-乙炔基-4-氟苯獲得呈黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=325.3(M+H+)。
實例19 5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
步驟1：3-甲基-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例17，步驟1)及乙炔基三甲基矽烷獲得呈棕色固體之該標題化合物，MS： m/e=303.0(M+H+)。
步驟2：5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例3步驟3中所述之化學法，自3-甲基-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例19，步驟1)及1,4-二氟-2-碘苯獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=343.1(M+H+)。
實例20 5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例3步驟3中所述之化學法，自3-甲基-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例19，步驟1)及3-氯-5-碘吡啶獲得呈黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=342.1/344.0(M+H+)。
實例21 3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
步驟1：5-溴-3-氟-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例9步驟1中所述之化學法，自5-溴-3-氟吡啶羧酸及第三丁基甲基胺獲得呈淡黃色油之該標題化合物，MS：m/e=288.9/290.9(M+H+)。
步驟2：3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-3-氟-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例21，步驟1)及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈黃色油之該標題化合物，MS：m/e=329.0(M+H+)。
實例22 3-氟-5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-3-氟-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例21，步驟1)及1-乙炔基-4-氟苯獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=329.1(M+H+)。
實例23 5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-3-氟-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
步驟1：3-氟-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-3-氟-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例21，步驟1)及乙炔基三甲基矽烷獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=307.3(M+H+)。
步驟2：5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-3-氟-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例3步驟3中所述之化學法，自3-氟-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例23，步驟1)及1,4-二氟-2-碘苯獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=347.0(M+H+)。
實例24 5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-氟-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例3步驟3中所述之化學法，自3-氟-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例23，步驟1)及3-氯-5-碘吡啶獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=346.0/348.0(M+H+)。
實例25 5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸環丁基甲基醯胺
步驟1：5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法(自5-溴-吡啶-2-羧酸甲酯及1-乙炔基-3-氟苯開始)及接著與LiOH之皂化反應，獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=239.8(M-H+)。
步驟2：5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸環丁醯胺
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-(3-溴-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(實例25，步驟1)及環丁胺獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=295.1(M+H+)。
步驟3：5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸環丁基甲基醯胺
使用類似於實例2中所述之化學法，自5-(3-溴-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸環丁醯胺(實例25，步驟2)及碘甲烷獲得呈淡黃色油之該標題化合物，MS：m/e=309.1(M+H+)。
實例26 5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸環氧丙烷-3-基醯胺
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(實例25，步驟1)及環氧丙烷-3-胺鹽酸鹽獲得呈黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=297.2(M+H+)。
實例27 5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺
步驟1：5-溴-吡啶-2-羧酸(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸及3-甲基環氧丙烷-3-胺獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=271.1/273.1(M+H+)。
步驟2：5-溴-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氯丙烷-3-基)-醯胺
使用類似於實例2中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺(實例27，步驟1)及碘甲烷獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=285.0/286.9 M+H+)。
步驟3：5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸甲基(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺(實例27，步驟2)及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈棕色油之該標題化合物，MS：m/e=325.3(M-H+)。
實例28 5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸甲基(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺(實例27，步驟2)及1-乙炔基-4-氟苯獲得呈黃色油之該標題化合物，MS：m/e=325.3(M-H+)。
實例29 5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺
步驟1：5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸甲基(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺(實例27，步驟2)及乙炔基三甲基矽烷獲得呈黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=303.2(M-H+)。
步驟2：5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺
使用類似於實例3步驟3中所述之化學法，自5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺(實例29，步驟1)及1,4-二氟-2-碘苯獲得呈黃色油之該標題化合物，MS：m/e=343.1(M+H+)。
實例30 5-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺
使用類似於實例3步驟3中所述之化學法，自5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺(實例29，步驟1)及1,2-二氟-4-碘苯獲得呈黃色油之該標題化合物，MS：m/e=343.3(M+H+)。
實例31 5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(1-甲基-環丙基)-醯胺
步驟1：5-溴-吡啶-2-羧酸(1-甲基-環丙基)-醯胺
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸及1-甲基環丙胺鹽酸鹽獲得呈無色油之該標題化合物，MS：m/e=255.0/257.0(M+H+)。
步驟2：5-溴-吡啶-2-羧酸甲基(1-甲基-環丙基)-醯胺
使用類似於實例2中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸(1-甲基-環丙基)-醯胺(實例31，步驟1)及碘甲烷獲得呈無色油之該標題化合物，MS：m/e=269.1/271.1(M+H+)。
步驟3：5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(1-甲基-環丙基)-醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸甲基-(1-甲基-環丙基)-醯胺(實例31，步驟2)及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈黃色油之該標題化合物，MS：m/e=309.0(M-H+)。
實例32 5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(1-甲基-環丙基)-醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸甲基(1-甲基-環丙基)-醯胺(實例31，步驟2)及1-乙炔基-4-氟苯獲得呈黃色油之該標題化合物，MS： m/e=309.4(M-H+)。
實例33 5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺
步驟1：5-溴-吡啶-2-羧酸(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸及1-(三氟甲基)環丙胺獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=308.9/311.0(M+H+)。
步驟2：5-溴-吡啶-2-羧酸甲基(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺
使用類似於實例2中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺(實例33，步驟1)及碘甲烷獲得呈無色油之該標題化合物，MS：m/e=323.0/325.1M+H+)。
步驟3：5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸甲基(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺(實例33，步驟2)及1-乙炔基-3-氯苯獲得呈棕色油之該標題化合物，MS：m/e=379.2/381.2(M-H+)。
實例34 5-間甲苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸甲基(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺(實例33，步驟2)及1-乙炔基-3-甲基苯獲得呈棕色油之該標題化合物，MS：m/e=359.0(M-H+)。
實例35 (2,2-二甲基-嗎啉-4-基)-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-甲酮
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(實例25，步驟1)及2,2-二甲基嗎啉獲得呈黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=339.3M+H+)。
實例36 [5-(2,5-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮
步驟1：(5-溴-吡啶-2-基)-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸及2,2-二甲基嗎啉獲得呈無色油之該標題化合物，MS：m/e=299.2/301.1(M+H+)。
步驟2：(2,2-二甲基-嗎啉-4-基)-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(5-溴-吡啶-2-基)-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮(實例36，步驟1)及乙炔 基三甲基矽烷獲得呈黃色油之該標題化合物，MS：m/e=317.1(M-H+)。
步驟3：[5-(2,5-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮
使用類似於實例3步驟3中所述之化學法，自(2,2-二甲基-嗎啉-4-基)-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮(實例36，步驟2)及1,4-二氟-2-碘苯獲得呈黃色油之該標題化合物，MS：m/e=357.1(M+H+)。
實例37 [5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
步驟1：1-(5-溴-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-甲酮
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸及哌啶-4-酮鹽酸鹽獲得呈白色固體之該標題化合 物，MS：m/e=283.0/285.0(M+H+)。
步驟2：(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
將1-(5-溴-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-酮(實例37，步驟1)(135mg，0.48mmol)溶解於THF(3ml)中且使該混合物冷卻至0-5℃。於0-5℃下滴加3M溴化甲基鎂(190μl，0.57mmol，1.2當量)且於0-5℃下攪拌該混合物2小時。藉由飽和NH4Cl溶液及乙酸乙酯(兩次)萃取該反應混合物。使用水及鹽水萃取有機層，於硫酸鈉上乾燥並蒸發至乾。藉由含有20g矽膠柱及使用100：0->0：100之庚烷：乙酸乙酯洗脫之急驟層析法來純化該粗產物。獲得呈無色油之所需(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮(35mg，25%產率)，MS：m/e=299.2/301.1(M+H+)。
步驟3：[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮(實例37，步驟2)及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈棕色油之該標題化合物，MS：m/e=339.3(M-H+)。
實例38 (RS)-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮
步驟1：(RS)-(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用類似於實例9步驟1中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-碳醯氯及(RS)-2,2-二甲基-哌啶-4-醇(CAS 937681-12-4)獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=314.4M+H+)。
步驟2：(RS)-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(實例38，步驟1)及苯乙炔獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=335.4(M-H+)。
實例39 (RS)-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮
步驟1：(RS)-(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸及(RS)-3,3-二甲基-哌啶-4-醇(CAS 373603-88-4)獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=314.2(M+H+)。
步驟2：(RS)-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(實例39，步驟1)及苯乙炔獲得呈無色油之該標題化合物，MS：m/e=335.4(M-H+)。
實例40 (RS)-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(實例39，步驟1)及1-乙炔基-4-氟苯獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=353.3(M-H+)。
實例41 (RS)-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(實例39，步驟1)及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈黃色油之該標題化合物，MS：m/e=353.3(M-H+)。
實例42 3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(1-甲基-環丙基)-醯胺
步驟1：5-溴-3-氟-吡啶-2-羧酸(1-甲基-環丙基)-醯胺
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-溴-3-氟-吡啶-2-羧酸及1-甲基環丙胺鹽酸鹽獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=273.1/275.1(M+H+)。
步驟2：5-溴-3-氟-吡啶-2-羧酸甲基-(1-甲基-環丙基)-醯胺
使用類似於實例2中所述之化學法，自5-溴-3-氟-吡啶-2-羧酸(1-甲基-環丙基)-醯胺(實例42，步驟1)及碘甲烷獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=286.9/288.9M+H+)。
步驟3：3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(1-甲基-環丙基)-醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-3-氟- 吡啶-2-羧酸甲基-(1-甲基-環丙基)-醯胺(實例42，步驟2)及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈黃色油之該標題化合物，MS：m/e=327.3(M-H+)。
實例43 3-氯-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
步驟1：5-溴-3-氯-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-溴-3-氯-吡啶-2-羧酸及第三丁基甲基胺獲得呈黃色油之該標題化合物，MS：m/e=304.9/307.0(M+H+)。
步驟2：3-氯-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-3-氯-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例43，步驟1)及苯乙炔獲得呈橙色固體之該標題化合物，MS：m/e=327.1/329.0M-H+)。
實例44 5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺
步驟1：5-溴-嘧啶-2-羧酸(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-溴-嘧啶-2-羧酸及1-(三氟甲基)環丙胺獲得呈黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=310.0/312.0(M+H+)。
步驟2：5-溴-嘧啶-2-羧酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺
使用類似於實例2中所述之化學法，自5-溴-嘧啶-2-羧酸(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺(實例44，步驟1)及碘甲烷獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=324.0/326.1M+H+)。
步驟3：5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-嘧啶-2-羧酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺(實例44，步驟2)及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈棕色固體之該標題化合物，MS：m/e=364.1(M-H+)。
實例45 (3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮
步驟1：5-苯基乙炔基-嘧啶-2-羧酸
使用類似於實例25步驟1中所述之化學法，自5-溴-嘧啶-2-羧酸獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=222.8M-H+)。
步驟2：(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-苯基乙炔基-嘧啶-2-羧酸(實例45，步驟1)及3,3-二氟-氮雜環丁烷鹽 酸鹽獲得呈棕色固體之該標題化合物，MS：m/e=300.2M+H+)。
實例46 (3,3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-苯基乙炔基-嘧啶-2-羧酸(實例45，步驟1)及3,3-二甲基哌啶獲得呈橙色油之該標題化合物，MS：m/e=320.4(M+H+)。
實例47 (RS)-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮
步驟1：(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用類似於實例9步驟1中所述之化學法，自5-溴-嘧啶-2-羧酸及(RS)-2,2-二甲基-哌啶-4-醇(CAS 937681-12-4)獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=315.2(M+H+)。
步驟2：(RS)-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(實例47，步驟1)及苯乙炔獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=336.2(M-H+)。
實例48 (RS)-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮
步驟1：(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-溴-嘧啶-2-羧酸及(RS)-3,3-二甲基-哌啶-4-醇(CAS 373603-88-4)獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=315.4(M+H+)。
步驟2：(RS)-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔 基-嘧啶-2-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(實例48，步驟1)及苯乙炔獲得呈棕色固體之該標題化合物，MS：m/e=336.2(M-H+)。
實例49 (RS)-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(實例48，步驟1)及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=354.3(M-H+)。
實例50 3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺
步驟1：3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸
使用類似於實例25步驟1中所述之化學法，自5-溴-3-氟-吡啶-2-羧酸獲得呈黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=239.8(M-H+)。
步驟2：3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸(實例50，步驟1)及3-甲基環氧丙烷-3-胺獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=311.2(M+H+)。
步驟3：3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺
使用類似於實例2中所述之化學法，自3-氟-5-苯基乙炔 基-吡啶-2-羧酸(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺(實例50，步驟2)及碘甲烷獲得呈淡黃色半固體之該標題化合物，MS：m/e=325.4(M+H+)。
實例51 (RS)-3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸甲酯-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺
步驟1：(RS)-3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸(實例50，步驟1)及(RS)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=337.1(M+H+)。
步驟2：(RS)-3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺
使用類似於實例2所述之化學法，自(RS)-3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺(實例51，步驟1)及碘甲烷獲得呈淡黃色油之該標題化合物，MS：m/e=351.3(M+H+)。
實例52 3-氰基-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
步驟1：3-溴-呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮
於80℃下加熱含於醋酸酐(0.88ml，9.39mmol，3.3當量)中之5-溴-吡啶-2,3-二羧酸(700mg，2.85mmol)之懸浮液10分鐘且隨後回流1小時。於真空中蒸發掉醋酸酐。藉由己烷研磨所得固體，以提供呈灰白色固體之3-溴-呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(510mg，79%)。
步驟2：5-溴-吡啶-2,3-二羧酸2-異丙酯
於-10℃下，將Mg(ClO4)2(235mg，1.053mmol，1.2當量)添加至含於THF(3ml)中之3-溴-呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7- 二酮(200mg，0.877mmol)之溶液中，且於該溫度下攪拌該反應混合物5分鐘。然後添加異丙醇(6ml)且於25℃下攪拌該混合物16小時。於真空中移除揮發性物質並將所得殘留物溶解於EtOAc(30ml)中。使用水(15ml)及鹽水(15ml)沖洗有機層，於無水Na2SO4上乾燥，過濾並於真空中蒸發。藉由管柱層析法於標準矽膠上(30-50% EtOAc/己烷)純化由此獲得的粗製物，以獲得呈淡棕色固體之5-溴-吡啶-2,3-二羧酸2-異丙酯(210mg，83.1%)，MS：m/e=286.0(M-H+)。
步驟3：5-溴-3-氰基-吡啶-2-羧酸異丙酯
於0℃下，將甲磺醯氯(0.34ml，4.37mmol，2當量)添加至含於吡啶(8ml)中之5-溴-吡啶-2,3-二羧酸2-異丙酯(630mg，2.187mmol)之溶液中且於25℃下攪拌該反應混合物1小時。然後於0℃下，將NH3吹入該反應混合物中，且在25℃下攪拌30分鐘。於真空下蒸發掉過量的NH3。使該反應混合物冷卻至0℃，將另外一批甲磺醯氯(1.35ml，17.49mmol，8當量)滴加至該混合物中，且於25℃下另外持續攪拌16小時。藉由飽和NaHCO3水溶液(20ml)中止該反應混合物並用EtOAc(2x40ml)萃取。於無水Na2SO4上乾燥合併的有機層並在減壓下蒸發至乾。藉由管柱層析法於標準矽膠上(10% EtOAc/己烷)純化所得之粗物質，以提供 呈黃色油之5-溴-3-氰基-吡啶-2-羧酸異丙酯(320mg，54%)。
步驟4：5-溴-3-氰基-吡啶-2-羧酸
將氫氧化鋰單水合物(32.75mg，0.78mmol，3當量)添加至含於THF(3ml)及水(3ml)之混合物中之5-溴-3-氰基-吡啶-2-羧酸異丙酯(70mg，0.26mmol)的溶液中。於25℃下攪拌該反應混合物2小時。藉由2N HCl水溶液(pH5)使該混合物酸化且用EtOAc(2x15ml)萃取。於無水Na2SO4上乾燥合併的有機層並在減壓下蒸發至乾，以提供呈黃色固體之5-溴-3-氰基-吡啶-2-羧酸(45mg，76%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟5：5-溴-3-氰基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
於0℃下，將DIPEA(0.226ml，1.32mmol，3當量)、甲基第三丁基胺(0.079ml，0.661mmol，1.5當量)及HBTU(250mg，0.661mmol，1.5當量)添加至含於二氯甲烷(5ml)中之5-溴-3-氰基-吡啶-2-羧酸(100mg，0.44mmol)之溶液中。於25℃下攪拌該反應混合物14小時。於真空下移除溶劑，且藉由管柱層析法於標準矽膠上(10-20% EtOAc/己烷)純化所得之粗物質，以提供呈無色油之5-溴-3-氰基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(85mg，65%)。
步驟6：3-氰基-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺
使用類似於實例1步驟2所述之化學法，自5-溴-3-氰基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺(實例52，步驟5)及苯乙炔獲得呈淡棕色固體之該標題化合物，MS：m/e=318.0(M-H+)。
實例53 5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸甲基(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺(實例33，步驟2)及3-氯-5-乙炔基-吡啶獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=380.3/382.3(M-H+)。
實例54 5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺
步驟1：5-溴-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸及1,1,1-三氟-2-甲基丙胺-2-胺獲得呈無色油之該標題化合物，MS：m/e=311.2/313.2(M+H+)。
步驟2：5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺
使用類似於實例3步驟3中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(實例54，步驟1)及2-氯-4-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶獲得呈黃色油之該標題化合物，MS：m/e=368.4/370.4(M-H+)。
實例55 5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺
步驟1：5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(實例54，步驟1)及3-氯-5-乙炔基-吡啶獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=368.3/370.4(M-H+)。
步驟2：5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺
使用類似於實例2中所述之化學法，自5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(實例55，步驟1)及碘甲烷獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=382.3/384.3(M+H+)。
實例56 5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(2,2,2-三氯-1,1-二甲基-乙基)-醯胺
步驟1：5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(實例54，步驟1)及3-氯苯乙炔獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=367.3/369.3(M-H+)。
步驟2：5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺
使用類似於實例2中所述之化學法，自5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(實例56，步驟1)及碘甲烷獲得呈淡黃色油之該標題化合物，MS：m/e=381.4/383.3(M+H+)。
實例57 (RS)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺
步驟1：(RS)-5-溴-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-溴-吡啶-2-羧酸及(RS)-1,1,1-三氟丙-2-胺獲得呈無色油之該標題化合物，MS：m/e=297.2/299.2(M+H+)。
步驟2：(RS)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺
使用類似於實例3步驟3中所述之化學法，自(RS)-5-溴-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺(實例57，步驟1)及2-氯-4-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=354.3/356.3(M-H+)。
實例58 5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺
步驟1：5-溴-嘧啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-溴-嘧啶-2-羧酸及1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=312.2/314.2(M+H+)。
步驟2：5-(2-氯-嘧啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺
使用類似於實例3步驟3中所述之化學法，自5-溴-嘧啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(實例58，步驟1)及2-氯-4-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶獲得呈棕色固體之該標題化合物，MS：m/e=369.3/371.2(M-H+)。
實例59 (R)或(S)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺
藉由使用對掌性管柱(以庚烷：異丙醇(80：20)作為溶劑之Reprosil chiral NR)來分離(RS)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺(實例57)， 製得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=354.3/356.3M+H+)。
實例60 (S)或(R)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺
藉由使用對掌性管柱(以庚烷：異丙醇(80：20)作為溶劑之Reprosil chiral NR)來分離(RS)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺(實例57)，製得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=354.3/356.3M+H+)。
實例61 (RS)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-5-溴-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺(實例57，步驟1)及3-氯苯乙炔獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=353.3/355.3(M-H+)。
實例62 (RS)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺
使用類似於實例2中所述之化學法，自(RS)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺(實例61)及碘甲烷獲得呈無色油之該標題化合物，MS：m/e=367.3/369.2(M+H+)。
實例63 (RS)-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(實例25，步驟1)及(RS)-2,2-二甲基-哌啶-4-醇(CAS 937681-12-4)獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=353.4(M+H+)。
實例64 (RS)-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(實例38，步驟1)及2,5-二氟苯乙炔獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=371.4(M-H+)。
實例65 (RS)-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
步驟1：(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-溴-嘧啶-2-羧酸及(RS)-2,2-二甲基-哌啶-4-醇(CAS 937681-12-4)獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=314.4/316.3M+H+)。
步驟2：(RS)-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(實例65，步驟1)及3-氟苯乙炔獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=354.4(M-H+)。
實例66 (RS)-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(實例65，步驟1)及2,5-二氟苯乙炔獲得呈黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=372.4(M-H+)。
實例67 (RS)-[3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
步驟1：(RS)-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-(4-羥基-2,2-二甲基- 哌啶-1-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自5-溴-3-氟-吡啶-2-羧酸及(RS)-2,2-二甲基-哌啶-4-醇(CAS 937681-12-4)獲得呈黃色油之該標題化合物，MS：m/e=331.2/333.2M+H+)。
步驟2：(RS)-[3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(實例67，步驟1)及3-氟苯乙炔獲得呈黃色油之該標題化合物，MS：m/e=371.4(M-H+)。
實例68 (RS)-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-3-氟-吡啶-2-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-(5-溴- 3-氟-吡啶-2-基)-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(實例67，步驟1)及2,5-二氟苯乙炔獲得呈黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=389.4(M-H+)。

Claims (13)

  1. 一種式I化合物， 其中Y 係N或C-R3；且R3係氫、甲基、鹵素或腈；R1 係苯基或吡啶基，其經鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；R2/R2' 相互獨立地為氫、C1-C4烷基或經鹵素取代之C1-C4烷基，或R2及R2'可與其等所鍵接之N原子一起形成嗎啉環、哌啶環或氮雜環丁烷環，其等係未經取代或經一或多個選自C1-C4烷氧基、鹵素、羥基或甲基之取代基取代；R4/R4' 相互獨立地為氫或C1-C4烷基，或R4及R4'一起形成C3-5環烷基環、四氫呋喃環或環氧丙烷環；或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  2. 如請求項1之化合物，其係式IA： 其中Y 係N或C-R3；且R3係氫、甲基、鹵素或腈；R1 係苯基或吡啶基，其經鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  3. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中該等化合物係：5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯 胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(4-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；3-氟-5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-3-氟-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-氟-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；3-氯-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺； 或3-氰基-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺。
  4. 如請求項1之式I化合物，其中R1係經鹵素取代之苯基。
  5. 如請求項1或4中任一項之式I化合物，其中該等化合物係：5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基醯胺；5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺；5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-間甲苯基乙炔基-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺；5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基醯胺；5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺； 5-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(4-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；3-氟-5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-3-氟-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸環丁基-甲基-醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸環氧丙烷-3-基醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺；5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺；5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺；5-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺；5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(1-甲基-環丙 基)-醯胺；5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(1-甲基-環丙基)-醯胺；5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺；5-間甲苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺；(2,2-二甲基-嗎啉-4-基)-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-甲酮；[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮；[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮；(RS)-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮；(RS)-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮；(RS)-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮；(RS)-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮；3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(1-甲基-環丙基)-醯胺；3-氯-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺； 5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺；(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮；(3,3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮；(RS)-(4-羥基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮；(RS)-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮；(RS)-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮；3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸甲基-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺；(RS)-3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺；3-氰基-5-苯基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；(RS)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺；或(RS)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺。
  6. 如請求項1之式I化合物，其中R1係經鹵素取代之吡啶基。
  7. 如請求項1或6中任一項之式I化合物，其中該等化合物係：5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-氟-吡啶-2-羧酸第三丁基甲基醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺；5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸甲基-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；(RS)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺；5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-嘧啶-2-羧酸(2,2,2-三氟- 1,1-二甲基-乙基)-醯胺；(R)或(S)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺；或(S)或(R)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺。
  8. 一種製備如請求項1之式I化合物之方法，其包括以下變化項：a)使下式化合物： 與適宜的式R1-hal(7)化合物反應，以形成下式化合物： 其中該等取代基係如請求項1中所述；或b)使下式化合物： 與適宜的式(4)化合物反應，以形成下式化合物： c)使下式化合物： 與適宜的式(2)化合物反應，以形成下式化合物： 其中該等取代基係如請求項1中所述；或若需要，將所獲得的該等化合物轉化成醫藥上可接受的酸加成鹽。
  9. 如請求項1、2、4或6之化合物，其係藉由如請求項8之方法製得。
  10. 如請求項1、2、4或6之化合物，其係用作治療上活性物質。
  11. 如請求項1、2、4或6之化合物，其係用於治療精神分裂症或認知疾病。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物及治療上活性載劑。
  13. 一種如請求項1至7中任一項之化合物之用途，其係用於製造供治療精神分裂症或認知疾病用之藥物。
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