TWI453182B

TWI453182B - Ｒ－β－胺基苯丁酸衍生物的製備方法

Info

Publication number: TWI453182B
Application number: TW098121542A
Authority: TW
Inventors: Piaoyang Sun; Yongjiang Chen; Guangliang Yu
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co
Priority date: 2009-06-26
Filing date: 2009-06-26
Publication date: 2014-09-21
Also published as: TW201100360A

Description

R-β-胺基苯丁酸衍生物的製備方法

本發明係關於通過化學合成方法包括拆分方法得到單一光學構型的R-β-胺基苯丁酸衍生物(I)的方法，根據本發明的方法製備而獲得的式(I)化合物可用於多種手性藥物的合成。

隨著藥物合成技術的發展，越來越多的含手性(chiral)原子的藥物傾向於被做成單一光學構型的藥物，手性β-胺基苯基丁酸衍生物作為一種重要的手性藥物中間體，通過手性催化還原製備的方法常見諸報導；例如參考文獻：JACS.,1987,5856描述了以2,4,5-三氟苯乙醯乙酸乙酯為原料製備上述目標物的方法，用手性還原催化劑Ru-(S)-BINAP還原，得到手性的β-羥基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯，然後胺化得到R-β-胺基2,4,5-三氟苯丁酸乙酯；參考文獻：JACS.，1986，7117介紹了篩選不同的配體進行手性氫化還原而得到手性的R-β-胺基苯丁酸衍生物的過程；PCT專利說明書WO 2004085661也詳細的描述了R-β-胺基苯丁酸衍生物的合成路徑，該專利說明書公開了手性還原法製備上述手性中間體的方法，用S-α-苯基甘氨酸醯胺和2,4,5-三氟苯乙醯乙醯胺類衍生物反應，生成帶手性配體的α,β-不飽和β-胺基-2,4,5-三氟苯基丁酸衍生物，然後用氧化鉑催化手性還原，最終得到手性的β-胺基-2,4,5-三氟苯基丁酸衍生物；WO2005020920描述了用氯化環辛二烯合銠和第三丁基Josiphos催化劑還原α,β-不飽和的β-胺基-2,4,5-三氟苯基丁酸衍生物來製備上述式(I)所示的手性中間體的方法。

儘管手性還原法製備手性β-胺基苯基丁酸衍生物的文獻報導很多，但是手性還原法所得到的結果往往不能讓人滿意。首先是該方法使用的手性還原催化劑價格往往比較昂貴，從而大幅度地提高了目標化合物的製造成本。從實踐上說，雖然均相催化有可能得到較高光學純度的目標物，但均相催化的催化劑回收困難，這往往導致合成目標化合物的成本過高，使得合成路線失去工業化生產的價值。其次是手性還原反應條件苛刻，手性還原催化劑本身不易製取，手性還原的工藝操作過程也相對繁瑣。三是由於手性還原催化劑的選擇性往往偏低，產物的光學純度因此而不能令人滿意，產物常常需經過多次重結晶的步驟才能達到要求，很難實現工業化大生產。相比較而言，利用拆分劑拆分得到單一光學構型目標物的方法便展現出它在上述各方面的優勢。

就目前而言，用拆分劑拆分製備R-β-胺基苯丁酸衍生物，尚沒有可供參考的資料。鑒於R-β-胺基苯丁酸衍生物的藥用價值，尋找有效的拆分方法，通過拆分以高效率和高收率得到高光學純度的上述R-構型的β-胺基苯丁酸衍生物是十分必要的。

為了克服現有技術的不足之處，本發明的目的在於提供一種如式(I)所示的手性藥物中間體R-β-胺基苯丁酸衍生物的製備方法，其中，式(I)中，Ar為經取代的或未經取代的苯基，當Ar為經取代的苯基時，取代基是1-5個選自氟、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基的基團；R₁ 是氫或者是含1-6個碳原子的低級烷基；R₂ 是氫或胺基保護基，包括烷氧羰基和醯基；所述的烷氧羰基選自甲氧羰基、乙氧羰基或第三丁氧羰基；所述的醯基選自甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、三氯乙醯基、苯甲醯基或苯乙醯基，其特徵在於，該製備方法包括下列步驟：(1)以所述的經取代的或未經取代的苯基乙醯乙酸酯作原料，與甲酸銨反應生成亞胺後用還原劑還原得到相應的β-胺基苯丁酸酯外消旋體；(2)利用手性拆分劑在醇類溶劑或醇類水溶液中成鹽析晶，拆分上述步驟所得的β-胺基苯丁酸酯外消旋體，得到相應的手性β-胺基苯丁酸酯和拆分劑所成的鹽；(3)游離水解上述步驟所得的手性的β-胺基苯丁酸酯和拆分劑所成的鹽，或進行胺基保護得到如式(I)所示的手性藥物中間體R-β-胺基苯丁酸衍生物。

在本發明的技術方案中，進一步包括將步驟(3)得到的式(I)所示的手性藥物中間體R-β-胺基苯丁酸衍生物與鹽酸反應生成鹽酸鹽。

本發明所要公開的手性藥物中間體R-β-胺基苯丁酸衍生物(I)的製備方法，具有如下反應方案所示的反應過程：

較佳為，第一種產物(Ia)：其中式(I)中Ar為2,4,5-三氟苯基，R₁ 、R₂ 均為氫原子；較佳為，第二種產物(Ib)：其中式(I)中Ar為2,4,5-三氟苯基，R₁ 為乙基、R₂ 為氫原子；較佳為，第三種產物(Ic)：其中式(I)中Ar為2,4,5-三氟苯基，R₁ 為氫原子，R₂ 為第三丁氧羰基。

為了更能理解本發明的實質，以較佳的常用手性藥物中間體R-β-胺基-2,4,5-三氟苯丁酸或其藥用鹽的製備方法為實例，對本發明加以闡述。

R-β-胺基-2,4,5-三氟苯丁酸的製備反應過程包括下列步驟：首先以2,4,5-三氟苯乙醯乙酸酯作原料，與甲酸銨反應生成亞胺後用氰基硼氫化鈉還原得到β-胺基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯；然後利用手性拆分劑在醇類溶劑或醇類水溶液中成鹽析晶，拆分上述的β-胺基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯，得到相應的手性R-β-胺基2,4,5-三氟苯丁酸乙酯和拆分劑所成的鹽；最後游離水解得到的手性的R-β-胺基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯和拆分劑所成的鹽，或進行胺基保護得到如式(I)所示的手性藥物中間體R-β-胺基苯丁酸衍生物或其醫藥上可接受之鹽。

根據本發明的技術方案，步驟(1)所用的還原劑為氰基硼氫化鈉。步驟(2)中所述的手性拆分劑為雙醯化取代的手性酒石酸，該手性酒石酸包括二苯甲醯-D-酒石酸、二苯甲醯-L-酒石酸、二對甲苯甲醯-D-酒石酸或二對甲苯甲醯-L-酒石酸。

較佳地，所述的手性拆分劑選自二對甲苯甲醯-D-酒石酸或二對甲苯甲醯-L-酒石酸。

在本發明所述的製備方法中，可以單獨使用所述的二對甲苯甲醯-L-酒石酸或二對甲苯甲醯-D-酒石酸；或者組合使用所述的二對甲苯甲醯-L-酒石酸或二對甲苯甲醯-D-酒石酸。

另外，在所述的手性藥物中間體R-β-胺基苯丁酸衍生物的製備方法中，步驟(2)中所述的醇類溶劑為碳原子數小於3的低級脂肪醇。所述的醇類溶劑較佳為甲醇。

在本發明步驟(2)中所述的醇類水溶液為碳原子數小於3的低級脂肪醇的水溶液。

由此可見，本發明所要解決的問題是藉由化學合成的方法包括使用拆分劑來拆分β-胺基苯丁酸衍生物的混旋體，從而得到所需要的具有特定光學構型的如上定義之式(I)目標物：

上述反應式中，化合物II(R₁ 為含1-6個碳原子的烷基或氫原子)可參照美國專利說明書US5296482描述的方法製備而得到。以2,4,5-三氟溴苯為原料，與丙二酸二乙酯進行烷基化反應，再水解脫羧得到2,4,5-三氟苯乙酸,2,4,5-三氟苯乙酸與麥氏酸(Meldrum’s acid)縮合，然後醇解再加熱脫羧，得到2,4,5-三氟苯乙醯乙酸乙酯；2,4,5-三氟苯乙醯乙酸乙酯在上述反應式中用作製備目標物(I)的原料。

2,4,5-三氟苯乙醯乙酸乙酯(II，R₁ =Et)與甲酸銨成亞胺後，用氰基硼氫化鈉還原得到化合物III(R₁ =Et)；III用拆分劑拆分得到化合物IV(R₁ =Et)，IV經游離水解或進行胺基保護得到目標物(I)，當式(I)中的R₁ 和R₂ 有不同的表述時，目標物(I)便代表不同階段的具體化合物，例如上述反應式中所示的Ia，Ib和Ic。

發明人經廣泛深入地研究後發現，在上述的拆分工藝過程中，常用的酸性拆分劑，除了R-樟腦磺酸對式(III)混旋體的拆分有一定的選擇性外，各種拆分劑對式(III)混旋體的拆分基本上是無效的；有些拆分劑不能和式(III)混旋體在各種溶劑中有效地生成結晶沉澱，有些拆分劑雖然能夠和式(III)混旋體在溶劑中生成結晶沉澱，卻並無拆分選擇性，沉澱仍是混旋體；本發明人經實驗研究後確認不能產生理想拆分效果的拆分劑有L-酒石酸，R-扁桃酸，N-乙醯-L-麩胺酸，L-白胺酸等。

進一步，本發明人出乎意外地發現，在所試驗的大量常用酸性拆分劑中，只有經苯甲醯基或取代苯甲醯基雙醯化保護的手性酒石酸如二苯甲醯-L-酒石酸(L-DBTA)、二苯甲醯-D-酒石酸(D-DBTA)、二對甲苯甲醯-L-酒石酸(L-DTTA)或二對甲苯甲醯-D-酒石酸(D-DTTA)可使R-構型和S-構型的β-胺基苯丁酸衍生物得到有效的分離。

概括的說，本發明涉及藥物中間體R-β-胺基苯丁酸衍生物(I)的製備方法，所述方法既包括式(III)混旋體的化學製備過程，也包括利用拆分劑與式(III)混旋體在醇類溶劑或醇類水溶液中成鹽析晶拆分的步驟，所述拆分劑為二苯甲醯-L-酒石酸(L-DBTA)、二苯甲醯-D-酒石酸(D-DBTA)、二對甲苯甲醯-L-酒石酸(L-DTTA)或二對甲苯甲醯-D-酒石酸(D-DTTA)，復較佳為二對甲苯甲醯-L-酒石酸或二對甲苯甲醯-D-酒石酸，其中所得到的目標產物結構為式(I)所示的R-β-胺基苯丁酸衍生物或相對應的S-β-胺基苯丁酸衍生物。

要得到單一光學構型的式(I)化合物，如R構型的Ib，使用1莫耳(mol)的D-DTTA與2mol的式III化合物混旋體(R₁ =Et)在甲醇中成鹽，析出固體後精製得到R構型化合物的D-DTTA的鹽(IV,R₁ =Et)，游離後便可得到單一的R構型化合物Ib。反之，如需要S構型的化合物，用L-DTTA來拆分即可得到相應的S構型化合物。

又，本發明的拆分方法包括在成鹽析晶後的重結晶過程。本發明方法中所使用的拆分劑，二對甲苯甲醯-L-酒石酸(L-DTTA)和二對甲苯甲醯-D-酒石酸(D-DTTA)，可單獨使用或組合使用。具體地說，本發明係關於式(I)中間體β-胺基苯丁酸衍生物的拆分製備方法。本發明所解決的問題是藉由使用二對甲苯甲醯-L-酒石酸拆分，以優異的產率得到醫藥上可接受之光學純度的上述R-構型的式(I)化合物。該方法的特徵在於，將式(III)的混旋體，與手性拆分劑在特定的溶劑中生成相應的鹽，選擇性地析出所欲手性中間體β-胺基苯丁酸衍生物的鹽的結晶。

本發明人所述的式(III)中間體胺的拆分過程，指的是由式(III)中間體胺和手性拆分劑成鹽析晶、重結晶精製、游離萃取得到中間體胺Ib的整個過程，進一步，也包括將Ib進行水解反應得到Ia或進行胺基保護得到Ic的過程，這些有用的手性藥物中間體，可用於合成多種活性藥用化合物。

關於拆分劑的用量，理論上而言，按酸鹼基成鹽反應的對應性，中間體胺和拆分劑的莫耳比可以是2：1；如果僅考慮對應所欲構型，可以取莫耳比為4：1；如果考慮等莫耳成鹽得到酸式鹽，也可以取莫耳比為1：1；而本發明人經過研究後發現，較高的拆分劑比例有利於以較理想的收率得到高光學純度的拆分產物。一般而言，中間體胺和拆分劑的莫耳比，合適的範圍可以是4：1至1：1，較佳的比例在2：1至1：1，而過量的拆分劑對拆分沒有更大的幫助。

所述的式(III)混旋體的拆分過程在常規溶劑中進行，較佳係在有機溶劑中進行，所述的有機溶劑更佳為醇類溶劑，該醇類溶劑可以單獨或者與其他的有機溶劑混合使用。本發明方法中所使用的醇類溶劑包括單獨使用的醇溶劑以及以醇類為主的混合溶劑，所述的醇類溶劑為碳原子數在3以下的低級脂肪醇，更佳為甲醇，所述的醇類溶液為上述低級脂肪醇的水溶液。

為了提高拆分所得到的式(I)中間體胺的光學純度，對拆分所得到的拆分劑鹽進行重結晶的步驟有時是必要的。拆分的過程一般可以在常溫下進行，必要時也可以在加熱的條件下進行，而重結晶的步驟一般可以在加熱的條件下進行，先加熱使拆分得到的鹽在特定的溶劑中溶解，然後在室溫條件下緩慢地完成重結晶的過程。一般來說，經過二次重結晶的產物，光學純度往往是令人滿意的，其ee值一般在99%以上。

游離中間體的過程是常規的，游離所用的鹼較佳為碳酸氫鈉；萃取所用的溶劑，一般選用常規用做萃取的疏水有機溶劑，如乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿等，較佳為乙酸乙酯和氯仿。式(I)化合物水解的過程也是常規的，所用的鹼較佳為氫氧化鈉。成鹽所用的酸較佳為鹽酸，成鹽採用的方法是常規的，對於受過專業訓練的業內人士來說，做到這一點較為容易。

根據本發明的方法獲得的式(I)化合物的酯或酸具有高達99%以上的光學純度，尤其適合作為合成手性藥物的藥物中間體來使用。

以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質。

製備例1

2,4,5-三氟苯乙酸114公克(g)(0.60莫耳(mol))，加入THF 600毫升(ml)，攪拌下慢慢加入N,N-羰基二咪唑107g(0.66mol)(加入一部分後會出現大量固體，然後隨著進一步加入會溶清)，加完後升溫到50℃，加入麥氏酸95.1g(0.66mol)，保溫反應3小時。濃縮除去THF，加水600ml和二氯甲烷800ml，調水層pH到2，分出有機相，用0.1NHCl洗滌，再用水600ml洗滌，乾燥濃縮得固體縮合物182g之2,2-二甲基-5-[2-(2,4,5-三氟苯基)-乙醯基]-[1,3]二噁戊烷-4,6-二酮(乙酸乙酯可以重結晶得白色固體粉末)，熔點：101.5至103.5℃，收率96%。

實施例1

將製備例1的縮合物60g(0.190mol)，加入乙醇600ml，攪拌加熱到70℃反應3小時，此時得到的是2,4,5-三氟苯乙醯乙酸乙酯(II)的乙醇溶液，再向該反應液中加入甲酸銨70g(1.11mol)，回流3小時，稍冷卻至40℃左右，慢慢加入氰基硼氫化鈉15g(0.239mol)，再回流2小時。冷卻後濃縮除去乙醇，然後加入水，調pH值至9，二氯甲烷萃取，少量水洗，乾燥濃縮得棕色油狀物之β-胺基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯45g，收率90.5%。

實施例2

β-胺基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯外消旋體5.18g(20mmol)，溶於甲醇60ml，攪拌下加入D-DTTA3.86g(10mmol)，很快析出大量白色固體，加熱回流1至2小時(固體不能完全溶解)，然後冷卻至10℃以下，過濾析出的固體，以少量甲醇洗滌，再加入甲醇重結晶二次後乾燥得白色固體粉末3.37g，熔點：187.0至188.0℃，[a]_D ²⁵ =+96.7°(C1,0.1M NaOH)，取白色固體3.0g游離得到光學純度99.7%以上的R-β-胺基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯(Ib)1.20g。一次拆分收率52.2%。

將上述拆分及兩次析晶過程中所得的母液合併，濃縮至乾，然後用碳酸氫鈉飽和溶液游離，用氯仿萃取，得到以S構型為主的混旋體4.7g，HPLC分析S構型占71.3%，加入甲醇60ml溶解，再加入L-DTTA 3.86g(10mmol)反拆分，加熱使澄清，放冷，析出固體，過濾，乾燥。HPLC分析S構型占95.6%。將所得S構型粗產物固體加入甲醇60ml，回流至澄清，放冷，析出固體，過濾，乾燥得S構型物的L-DTTA鹽3.44g，熔點：182.0至183.5℃，[a]_D ²⁵ =-90.3°(Cl,0.1M NaOH)。反拆分所得S構型拆分物得率53.3%。HPLC分析S構型占98.4%。

將上述反拆分過程中拆分及重結晶所得的母液合併，濃縮至乾，然後用碳酸氫鈉飽和溶液游離，用氯仿萃取得到以R構型為主的混旋體1.9g，HPLC分析R構型占67.4%，加入甲醇20ml溶解，再加入D-DTTA 1.5g，加熱使澄清，放冷，析出固體，過濾，將所得粗產物固體加入乙醇20ml，回流至澄清，放冷，析出固體，過濾，乾燥得0.92g。HPLC分析R構型占99.30%。所得固體用碳酸氫鈉飽和溶液游離，用氯仿萃取，得到R構型的中間體胺(Ib)0.5g，收率19.5%，HPLC分析R構型占99.3%。總拆分收率71.4%。

實施例3

β-胺基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯外消旋體5.18g(20mmol)，溶於甲醇60ml，攪拌下加入3.86g(10mmol)L-DTTA固體，很快析出大量白色固體，加熱回流1至2小時(固體不能完全溶解)，然後冷卻至10℃以下，過濾析出的固體，以少量甲醇洗滌，母液濃縮至乾，加入水70ml，飽和碳酸鈉調pH值為8，二氯甲烷萃取，水洗乾燥後濃縮得油狀物。

油狀物再加入甲醇60ml，攪拌下加入D-DTTA 3.86g(10mmol)，很快析出大量白色固體，加熱回流1至2小時後冷卻至10℃以下，過濾析出的固體，以少量甲醇洗滌，固體再加入甲醇重結晶一次得白色固體粉末4.17g，熔點：185.0至186.5℃，[a]_D ²⁵ =+95.8°(C1,0.1M NaOH)，取4.0g游離得到光學純度99.7%以上的R-β-胺基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯(Ib)1.61g。拆分收率64.8%。

實施例4

β-胺基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯外消旋體5.18g(20mmol)，加入乙醇120ml溶解，再加入D-DTTA 3.86g(10mmol)，加熱到回流澄清，放冷，析出固體，過濾，乾燥。HPLC分析R構型占89.4%。

將粗產物固體用乙醇120ml重結晶二次，得白色固體2.82g，熔點：186.0至187.0℃，[a]_D ²⁵ =+96.4°(C1,0.1M NaOH)，HPLC分析R構型占99.1%。固體加水20ml，用無水碳酸鈉調pH值至8至9，用二氯甲烷萃取兩次(10ml×2)，合併有機相水洗一次，濃縮除去二氯甲烷，濃縮至乾，得到R-β-胺基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯(Ib)1.13g，[a]_D ²⁵ =-2.6°(C=0.8,甲醇)，拆分收率43.6%。

實施例5

β-胺基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯外消旋體5.18g(20mmol)，加入乙醇100ml溶解，再加入D-DBTA 3.58g(10mmol)，加熱到回流澄清，放冷，析出固體，過濾，乾燥。HPLC分析R構型占83.37%。

將粗產物固體用乙醇100ml重結晶二次，得白色固體2.59g，HPLC分析R構型占99.2%。固體加水18ml，用無水碳酸鈉調pH值至8至9，用二氯甲烷萃取兩次(10ml×2)，合併有機相水洗一次，濃縮除去二氯甲烷，濃縮至乾得到R-β-胺基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯(Ib)1.03g,[a]_D ²⁵ =-2.7°(C=0.8,甲醇)，拆分收率39.8%。

實施例6

將拆分產物(Ib)1g(3.84mmol)，加入到pH值10的碳酸鈉溶液10ml和甲醇10ml的混合液中，再加(BOC)₂ O酸1.0g，30℃反應3小時，反應完全後再加4M NaOH 8ml，於40-45℃水解，反應2小時後TLC檢測。蒸乾甲醇，調pH值至3，慢慢調整不能超過，用乙酸乙酯萃取，酸水洗滌，乾燥，濃縮，析晶，得產物R-β-第三丁氧羰基胺基-2,4,5-三氟苯丁酸(Ic)1.14g。熔點：127-128℃，[a]_D ²⁵ =14.2°(C=1,甲醇)，收率89.1%。

實施例7

R-β-第三丁氧羰基胺基-2,4,5-三氟苯丁酸(Ic)1.0g(3.0mmol)，加入2M HCl-乙酸乙酯20ml，常溫攪拌反應4小時，低溫濃縮至剩餘一半體積，析出固體，過濾，乾燥，得R-β-胺基-2,4,5-三氟苯丁酸鹽酸鹽(Ia)0.67g。熔點：204.5至207.5℃，[a]_D ²⁵ =-6.8°(C=0.8,甲醇)，收率82.8%。

實施例8

將拆分產物(Ib)1g(3.84mmol)，加入甲醇10ml中，再加4M NaOH 6ml，於40℃水解，反應2小時後TLC檢測。調pH值至3，蒸乾甲醇和水，所得殘留物用氯仿/甲醇(4：1)溶解，濾去不溶物，濾液上短矽膠层析柱，收集正組分濃縮至乾，加乙酸乙酯16ml，常溫攪拌2小時，過濾，乾燥，得R-β-胺基-2,4,5-三氟苯丁酸鹽酸鹽(Ia)0.90g。熔點：203.0至206.0℃，[a]_D ²⁵ =-6.4°(C=0.8,甲醇)，收率87.1%。

Claims

一種如式(I)所示的手性藥物中間體R-β-胺基苯丁酸衍生物的製備方法，其中式(I)中，Ar為經取代的或未經取代的苯基，當Ar為經取代的苯基時，取代基係選自氟、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基之1-5個基團；R₁ 是氫或者是含1-6個碳原子的低級烷基；R₂ 是氫或胺基保護基，包括烷氧羰基和醯基；所述的烷氧羰基係選自甲氧羰基、乙氧羰基或第三丁氧羰基；所述的醯基係選自甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、三氯乙醯基、苯甲醯基或苯乙醯基，其特徵在於該製備方法包括下列步驟：(1)以所述的經取代的或未經取代的苯基乙醯乙酸酯作原料，與甲酸銨反應生成亞胺後用還原劑還原得到相應的β-胺基苯丁酸酯外消旋體；(2)利用手性拆分劑在醇類溶劑或醇類水溶液中成鹽析晶，拆分上述的β-胺基苯丁酸酯外消旋體，得到相應的手性β-胺基苯丁酸酯和拆分劑所成的鹽；(3)游離水解上述步驟所得到的手性的β-胺基苯丁酸酯和拆分劑所成的鹽，或進行胺基保護得到如式(I)所示的手性藥物中間體R-β-胺基苯丁酸衍生物。
如申請專利範圍第1項之手性藥物中間體R-β-胺基苯丁酸衍生物的製備方法，其特徵在於式(I)中Ar為2,4,5-三氟苯基，R₁ 、R₂ 均為氫原子。
如申請專利範圍第1項之手性藥物中間體R-β-胺基苯丁酸衍生物的製備方法，其特徵在於式(I)中Ar為2,4,5-三氟苯基，R₁ 為乙基，R₂ 為氫原子。
如申請專利範圍第1項之手性藥物中間體R-β-胺基苯丁酸衍生物的製備方法，其特徵在於式(I)中Ar為2,4,5-三氟苯基，R₁ 為氫原子，R₂ 為第三丁氧羰基。
如申請專利範圍第1項之手性藥物中間體R-β-胺基苯丁酸衍生物的製備方法，其特徵在於步驟(3)得到的式(I)所示的手性藥物中間體R-β-胺基苯丁酸衍生物與鹽酸反應生成鹽酸鹽。
如申請專利範圍第1至4項之任一項之手性藥物中間體R-β-胺基苯丁酸衍生物的製備方法，其特徵在於步驟(I)所用的還原劑為氰基硼氫化鈉。
如申請專利範圍第1至4項之任一項之手性藥物中間體R-β-胺基取代苯丁酸衍生物的製備方法，其特徵在於步驟(2)中所述的手性拆分劑為雙醯化取代的手性酒石酸，該手性酒石酸包括二苯甲醯-D-酒石酸、二苯甲醯-L-酒石酸、二對甲苯甲醯-D-酒石酸或二對甲苯甲醯-L-酒石酸。
如申請專利範圍第7項之手性藥物中間體R-β-胺基取代苯丁酸衍生物的製備方法，其特徵在於該手性拆分劑係選自二對甲苯甲醯-D-酒石酸或二對甲苯甲醯-L-酒石酸。
如申請專利範圍第7項之手性藥物中間體R-β-胺基取代苯丁酸衍生物的製備方法，其特徵在於單獨使用該二對甲苯甲醯-L-酒石酸或二對甲苯甲醯-D-酒石酸。
如申請專利範圍第7項之手性藥物中間體R-β-胺基取代苯丁酸衍生物的製備方法，其特徵在於組合使用該二對甲苯甲醯-L-酒石酸或二對甲苯甲醯-D-酒石酸。
如申請專利範圍第1至4項之任一項之手性藥物中間體R-β-胺基苯丁酸衍生物的製備方法，其特徵在於步驟(2)中該醇類溶劑為碳原子數小於3的低級脂肪醇。
如申請專利範圍第11項之手性藥物中間體R-β-胺基苯丁酸衍生物的製備方法，其特徵在於該醇類溶劑為甲醇。
如申請專利範圍第1至4項之任一項之手性藥物中間體R-β-胺基苯丁酸衍生物的製備方法，其特徵在於步驟(2)中該醇類水溶液為碳原子數小於3的低級脂肪醇的水溶液。