TWI451867B - ２－（５－溴－４－（４－環丙基萘－１－基）－４ｈ－１，２，４－三唑－３－基硫基）乙酸鈉之多晶型、結晶型及中間相型與其用途 - Google Patents
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Description
本發明係關於2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H
-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型、結晶型及中間相型，其降低尿酸濃度。
本申請案主張2010年1月8日申請之美國臨時申請案第61/293,602號之權利，其全文以引用的方式併入本文中。
痛風係與在關節、肌腱、及周圍組織中結晶並沉積之高濃度尿酸相關。痛風之特徵為紅腫、脆弱、發熱、及/或關節腫脹之反復發作。
本文描述2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H
-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型、中間相型及其他型：
本文所述之一態樣係2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H
-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型，其特徵為在4.90、9.83、及25.29°2θ±0.1°2θ處之峰。在另一實施例中，此結晶多晶型之進一步特徵為至少兩個在6.86、8.41、10.13、17.92、及23.10°2θ±0.1°2θ處之其他峰。在其他實施例中，該結晶多晶型顯示與圖1中所示之x-射線粉末繞射圖譜實質上相同之x-射線粉末繞射圖譜。本文所述之一相關態樣係2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H
-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型，其特徵為藉由差示掃描量熱法所測得之初始吸熱點係在約62℃下。在另一實施例中，該結晶多晶型之特徵為與圖2中所示之差示掃描量熱圖譜實質上相同之差示掃描量熱圖譜。本文所述之另一相關態樣係結晶多晶型A。本文所述之一相關態樣係固體醫藥組合物，其包含有效量之特徵為上述繞射圖譜之結晶多晶型、有效量之特徵為上述差示掃描量熱圖譜之結晶多晶型、或有效量之結晶多晶型A作為活性成分；及至少一種賦形劑或載劑。一種治療或預防高尿酸血症或由高尿酸濃度所引起之疾病之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之特徵為上述繞射圖譜之結晶多晶型、有效量之特徵為上述差示掃描量熱圖譜之結晶多晶型、或有效量之結晶多晶型A。一種治療或預防痛風之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之特徵為上述繞射圖譜之結晶多晶型、有效量之特徵為上述差示掃描量熱圖譜之結晶多晶型、或有效量之結晶多晶型A。
本文所述之一態樣係2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H
-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型，其特徵為在4.22、8.51、及16.95°2θ±0.1°2θ處之峰。在另一實施例中，此結晶多晶型之進一步特徵為在12.80°2θ±0.1°2θ處之峰。在其他實施例中，該結晶多晶型顯示與圖5中所示之x-射線粉末繞射圖譜實質上相同之x-射線粉末繞射圖譜。本文所述之一相關態樣係2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H
-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型，其特徵為藉由差示掃描量熱法所測得之初始吸熱點係在約173℃下。在另一實施例中，該結晶多晶型之特徵為與圖6中所示之差示掃描量熱圖譜實質上相同之差示掃描量熱圖譜。本文所述之另一相關態樣係結晶多晶型B。本文所述之一相關態樣係固體醫藥組合物，其包含有效量之特徵為上述繞射圖譜之結晶多晶型、有效量之特徵為上述差示掃描量熱圖譜之結晶多晶型、或有效量之結晶多晶型B作為活性成分；及至少一種賦形劑或載劑。一種治療或預防高尿酸血症或由高尿酸濃度所引起之疾病之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之特徵為上述繞射圖譜之結晶多晶型、有效量之特徵為上述差示掃描量熱圖譜之結晶多晶型、或有效量之結晶多晶型B。一種治療或預防痛風之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之特徵為上述繞射圖譜之結晶多晶型、有效量之特徵為上述差示掃描量熱圖譜之結晶多晶型、或有效量之結晶多晶型B。
本文所述之一態樣係2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H
-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型，其特徵為與圖7中所示之x-射線粉末繞射圖譜實質上相同之x-射線粉末繞射圖譜。本文所述之一相關態樣係2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H
-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型，其特徵為與圖8中所示之差示掃描量熱圖譜實質上相同之差示掃描量熱圖譜。本文所述之另一相關態樣係結晶多晶型B'。本文所述之一相關態樣係固體醫藥組合物，其包含有效量之特徵為上述繞射圖譜之結晶多晶型、有效量之特徵為上述差示掃描量熱圖譜之結晶多晶型、或有效量之結晶多晶型B'作為活性成分；及至少一種賦形劑或載劑。一種治療或預防高尿酸血症或由高尿酸濃度所引起之疾病之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之特徵為上述繞射圖譜之結晶多晶型、有效量之特徵為上述差示掃描量熱圖譜之結晶多晶型、或有效量之結晶多晶型B'。一種治療或預防痛風之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之特徵為上述繞射圖譜之結晶多晶型、有效量之特徵為上述差示掃描量熱圖譜之結晶多晶型、或有效量之結晶多晶型B'。
本文所述之一態樣係2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H
-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型，其特徵為在6.9、10.1及22.6°2θ±0.1°2θ處之峰。在其他實施例中，該結晶多晶型之進一步特徵為至少兩個在23.3、23.9、25.2、28.3或29.0°2θ±0.1°2θ處之峰。在其他實施例中，該結晶多晶型顯示與圖9中所示之x-射線粉末繞射圖譜實質上相同之x-射線粉末繞射圖譜。本文所述之另一相關態樣係結晶多晶型C。本文所述之一相關態樣係固體醫藥組合物，其包含有效量之特徵為上述繞射圖譜之結晶多晶型或有效量之結晶多晶型C作為活性成分；及至少一種賦形劑或載劑。一種治療或預防高尿酸血症或由高尿酸濃度所引起之疾病之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之特徵為上述繞射圖譜之結晶多晶型、或有效量之結晶多晶型C。一種治療或預防痛風之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之特徵為上述繞射圖譜之結晶多晶型、或有效量之結晶多晶型C。
本文所述之一態樣係2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H
-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型，其特徵為在10.3、17.8及25.2°2θ±0.1°2θ處之峰。在其他實施例中，該結晶多晶型顯示與圖10中所示之x-射線粉末繞射圖譜實質上相同之x-射線粉末繞射圖譜。本文所述之另一相關態樣係結晶多晶型D。本文所述之一相關態樣係固體醫藥組合物，其包含有效量之特徵為上述繞射圖譜之結晶多晶型或有效量之結晶多晶型D作為活性成分；及至少一種賦形劑或載劑。一種治療或預防高尿酸血症或由高尿酸濃度所引起之疾病之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之特徵為上述繞射圖譜之結晶多晶型、或有效量之結晶多晶型D。一種治療或預防痛風之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之特徵為上述繞射圖譜之結晶多晶型、或有效量之結晶多晶型D。
本文所述之一態樣係2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H
-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型，其特徵為至少三個在10.5、22.9、23.2或24.6°2θ±0.1°2θ處之峰。在其他實施例中，該結晶多晶型顯示與圖11中所示之x-射線粉末繞射圖譜實質上相同之x-射線粉末繞射圖譜。本文所述之另一相關態樣係結晶多晶型E。本文所述之一相關態樣係固體醫藥組合物，其包含有效量之特徵為上述繞射圖譜之結晶多晶型或有效量之結晶多晶型E作為活性成分；及至少一種賦形劑或載劑。一種治療或預防高尿酸血症或由高尿酸濃度所引起之疾病之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之特徵為上述繞射圖譜之結晶多晶型、或有效量之結晶多晶型E。一種治療或預防痛風之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之特徵為上述繞射圖譜之結晶多晶型、或有效量之結晶多晶型E。
其他態樣係2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H
-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之固體中間相型，其顯示與圖12、圖13、圖14、或圖15中所示之x-射線粉末繞射圖譜實質上相同之x-射線粉末繞射圖譜。其他實施例係固體醫藥組合物，其包含有效量之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H
-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之任何上述固體中間相型或其組合；及至少一種賦形劑或載劑。其他實施例係治療或預防高尿酸血症或由高尿酸濃度所引起之疾病之方法，其包括投與有效量之任何上述固體中間相型或其組合。另一實施例係治療或預防痛風之方法，其包括投與有效量之任何上述固體中間相型或其組合。
另一態樣係固體醫藥組合物，其包含有效量之至少兩種上述2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H
-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型或固體中間相型；及至少一種賦形劑或載劑。
另一態樣係治療或預防高尿酸血症或由高尿酸濃度所引起之疾病之方法，其包括投與有效量之至少兩種上述2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H
-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型或固體中間相型；及至少一種賦形劑或載劑。
本說明書中所述及之所有公開案及專利申請案全部以引用的方式併入本文中，該引用的程度就如同已特定地及個別地將各個公開案或專利申請案以引用的方式併入一般。
本發明之新穎特徵係具體闡述於隨附申請專利範圍中。藉由參考以下闡述利用本發明原理之說明性實施例之詳細描述及附圖，將獲得對本發明特徵及優點之更佳理解。
雖然本文已顯示及描述本發明之較佳實施例，但是熟習此項技術者將顯見，僅以舉例方式提供此等實施例。在不偏離本發明下，對於熟習此項技術者而言，現將出現諸多變化、改變、及取代。應瞭解，本文所述之本發明實施例之各種替代例可用於實踐本發明。預期以下申請專利範圍限定本發明之範疇，且由此涵蓋該等申請專利範圍之範疇內之方法及結構及其等效物。
本文使用之分段標題係僅用於組織之目的，且不應被視為限制所述之標的物。本申請案中所引用之所有文獻或文獻之部份，其包括(但不限於)專利案、專利申請案、文章、書籍、手冊及論文，將以全文引用的方式明確地併入本文中，以用於任何目的。
本發明係關於2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型、結晶型及中間相型，其降低尿酸濃度。
術語「多晶型A」係指顯示與圖1中所示者實質上相同之x-射線粉末繞射圖譜、及與圖2中所示者實質上相同之差示掃描量熱曲線之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶型。
術語「多晶型B」係指顯示與圖5中所示者實質上相同之x-射線粉末繞射圖譜、及與圖6中所示者實質上相同之差示掃描量熱曲線之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶型。
術語「多晶型B'」係指顯示與圖7中所示者實質上相同之x-射線粉末繞射圖譜、及與圖8中所示者實質上相同之差示掃描量熱曲線之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶型。
三種其他結晶型分別顯示與彼等圖9、10及11中所示者實質上相同之x-射線粉末繞射圖譜C、D及E。
三種固體中間相型1、2及3分別顯示與彼等圖12、14及15中所示者實質上相同之x-射線粉末繞射圖譜。
本發明亦係關於一種治療或預防疾病之方法，其包括投與有效量之呈結晶多晶型A、結晶多晶型B、結晶多晶型B'、顯示XRPD圖譜C之結晶型、顯示XRPD圖譜D之結晶型、顯示XRPD圖譜E之結晶型、固體中間相型1、固體中間相型2、固體中間相型3或其組合之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉。
本發明亦係關於一種固體醫藥組合物，其包含有效量之呈結晶多晶型A、結晶多晶型B、結晶多晶型B'、顯示XRPD圖譜C之結晶型、顯示XRPD圖譜D之結晶型、顯示XRPD圖譜E之結晶型、固體中間相型1、固體中間相型2、固體中間相型3或其組合之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉作為活性成分。
亦描述製備2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型A、結晶多晶型B、結晶多晶型B'、顯示XRPD圖譜C之結晶型、顯示XRPD圖譜D之結晶型、顯示XRPD圖譜E之結晶型、固體中間相型1、固體中間相型2、固體中間相型3之方法。
在某些實例中，發現2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型顯示比該羧酸之固態非晶型更高的安定性。在某些實例中，2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型之提高的安定性提供相比於由該羧酸之固態非晶型製得之醫藥劑型而言，降低既定劑型中所存在之劑量可變性、減少最終醫藥產品中之雜質、並改善所調配劑型之儲存期限的醫藥劑型之製法。在某些實施例中，本文所述之多晶型(例如，A型或B型或B'型)(i)在加速條件(例如，40℃-75% RH)下，持續至少3個月，在加速條件(例如，40℃-75% RH)下，持續至少4個月，在加速條件(例如，40℃-75% RH)下，持續至少5個月，在加速條件(例如，40℃-75% RH)下，持續至少6個月，在加速條件(例如，40℃-75% RH)下，持續至少9個月，在加速條件(例如，40℃-75% RH)下，持續至少12個月；及/或(ii)在長期條件(例如，25℃-60% RH)下，持續至少12個月，在長期條件(例如，25℃-60% RH)下，持續至少18個月，在長期條件(例如，25℃-60% RH)下，持續至少24個月未顯示降解(例如，低於0.01重量%、低於0.1重量%、低於0.5重量%)。
本文描述降低尿酸濃度之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之各種多晶型、結晶型及中間相型(參見例如美國專利公開案2009/0197825、美國專利公開案2010/0056464及美國專利公開案2010/0056465)。涉及2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之臨床研究已詳細描述於國際專利申請案PCT/US2010/052958中。
在一實施例中，2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉多晶型A顯示特徵為表1A或表1B所匯總之繞射圖譜之x-射線粉末繞射圖譜。在某些實施例中，本文提供一種2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型，其包括至少3個表1A或1B之(±0.1°2θ)之峰。在某些實施例中，本文提供一種2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型，其包括至少4個表1A或1B之(±0.1°2θ)之峰、至少5個表1A或1B之(±0.1°2θ)之峰、至少6個表1A或1B之(±0.1°2θ)之峰、至少8個表1A或1B之(±0.1°2θ)之峰、至少10個表1A之(±0.1°2θ)之峰、至少15個表1A之(±0.1°2θ)之峰、至少20個表1A之(±0.1°2θ)之峰、至少25個表1A之(±01°2θ)之峰、或至少30個表1A之(±0.1°2θ)之峰。
在本文所提供之一實施例中，該2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型A的特徵為在4.90、9.83、及25.29°2θ±0.1°2θ處之x-射線粉末繞射圖譜峰。在其他實施例中，該多晶型A的進一步特徵為至少一個在6.86、8.41、10.13、17.92、及23.10°2θ±0.1°2θ處出現之峰。在其他實施例中，該多晶型A的進一步特徵為至少兩個在6.86、8.41、10.13、17.92、及23.10°2θ±0.1°2θ處出現之峰。在其他實施例中，該多晶型顯示與圖1中所示之x-射線粉末繞射圖譜實質上相同之x-射線粉末繞射圖譜。
在一實施例中，2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型B顯示特徵為表2A或表2B所匯總之繞射圖譜之x-射線粉末繞射圖譜。在某些實施例中，本文提供一種2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型，其包括至少2個表2A或2B之(±0.1°2θ)之峰。在某些實施例中，本文提供一種2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型，其包括至少3個表2A或2B之(±0.1°2θ)之峰、至少4個表2A或2B之(±0.1°2θ)之峰、至少5個表2A之(±0.1°2θ)之峰、至少6個表2A之(±0.1°2θ)之峰、至少8個表2A之(±0.1°2θ)之峰、至少10個表2A之(±0.1°2θ)之峰、至少12個表2A之(±0.1°2θ)之峰、至少14個表2A之(±0.1°2θ)之峰、或至少16個表2A之(±0.1°2θ)之峰。
在本文所提供之一實施例中，該2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型B的特徵為在4.22、8.51、及16.95°2θ±0.1°2θ處之x-射線粉末繞射圖譜峰。在另一實施例中，該多晶型B的進一步特徵為在12.80°2θ±0.1°2θ處出現之峰。在其他實施例中，該多晶型顯示與圖5中所示之x-射線粉末繞射圖譜實質上相同之x-射線粉末繞射圖譜。
在一實施例中，2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型B'顯示特徵為圖7中所匯總之繞射圖譜之x-射線粉末繞射圖譜。
在一實施例中，2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型C顯示特徵為表3A或表3B中所匯總之繞射圖譜之x-射線粉末繞射圖譜。在某些實施例中，本文提供一種2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型，其包括至少3個表3A或3B之(±0.1°2θ)之峰。在某些實施例中，本文提供一種2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型，其包括至少4個表3A或3B之(±0.1°2θ)之峰、至少5個表3A或3B之(±0.1°2θ)之峰、至少6個表3A或3B之(±0.1°2θ)之峰、至少8個表3A或3B之(±0.1°2θ)之峰、至少10個表3A之(±0.1°2θ)之峰、至少15個表3A之(±0.1°2θ)之峰、至少20個表3A之(±0.1°2θ)之峰、或至少25個表3A之(±0.1°2θ)之峰。
在本文所提供之一實施例中，該2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型C的特徵為在6.9、10.1、及22.6°2θ±0.1°2θ處之x-射線粉末繞射圖譜峰。在其他實施例中，該多晶型C的進一步特徵為至少一個在23.3、23.9、25.2、28.3、及29.0°2θ±0.1°2θ處出現之峰。在其他實施例中，該多晶型C的進一步特徵為至少兩個在23.3、23.9、25.2、28.3、及29.0°2θ±0.1°2θ處出現之峰。在其他實施例中，該多晶型顯示與圖9中所示之x-射線粉末繞射圖譜實質上相同之x-射線粉末繞射圖譜。
在一實施例中，2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型D顯示特徵為表4A或表4B中所匯總之繞射圖譜之x-射線粉末繞射圖譜。在某些實施例中，本文提供一種2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型，其包括至少2個表4A或4B之(±0.1°2θ)之峰。在某些實施例中，本文提供一種2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型，其包括至少3個表4A或4B之(±0.1°2θ)之峰、至少4個表4A之(±0.1°2θ)之峰、至少5個表4A之(±0.1°2θ)之峰、至少6個表4A之(±0.1°2θ)之峰、至少8個表4A之(±0.1°2θ)之峰、至少10個表4A之(±0.1°2θ)之峰、至少15個表4A之(±0.1°2θ)之峰、或至少20個表4A之(±0.1°2θ)之峰。
在本文所提供之一實施例中，該2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型D的特徵為在10.3、17.8、及25.2°2θ±0.1°2θ處之x-射線粉末繞射圖譜峰。在其他實施例中，該多晶型顯示與圖10中所示之x-射線粉末繞射圖譜實質上相同之x-射線粉末繞射圖譜。
在一實施例中，2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型E顯示特徵為表5中所匯總之繞射圖譜之x-射線粉末繞射圖譜。在某些實施例中，本文提供一種2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型，其包括至少2個表5A或5B之(±0.1°2θ)之峰。在某些實施例中，本文提供一種2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型，其包括至少3個表5A或5B之(±0.1°2θ)之峰、至少4個表5A或5B之(±0.1°2θ)之峰、至少5個表5A或5B之(±0.1°2θ)之峰、至少6個表5A或5B之(±0.1°2θ)之峰、至少8個表5A或5B之(±0.1°2θ)之峰、至少10個表5A之(±0.1°2θ)之峰、至少15個表5A之(±0.1°2θ)之峰、至少20個表5A之(±0.1°2θ)之峰、至少25個表5A之(±0.1°2θ)之峰、或至少30個表5A之(±0.1°2θ)之峰。
在本文所提供之一實施例中，該2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型E的特徵為在10.5、22.9、23.2、及24.6°2θ±0.1°2θ處之x-射線粉末繞射圖譜峰。在其他實施例中，該多晶型顯示與圖11中所示之x-射線粉末繞射圖譜實質上相同之x-射線粉末繞射圖譜。
在某些實施例中，本文所述之任何多晶型(例如A型)視情況包含(或混合或組合)一定量之非晶型2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉。在某些實施例中，該多晶型(例如A型)或多晶型組合中之非晶型含量係占該多晶型或多晶型組合之少於50重量%、該多晶型或多晶型組合之少於25重量%、該多晶型或多晶型組合之少於15重量%、該多晶型或多晶型組合之少於10重量%、或該多晶型或多晶型組合之少於5重量%。
在某些實施例中，本文提供一種2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉水合物。在某些實施例中，本文所提供之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉水合物係結晶。在其他實施例中，該結晶2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉水合物包括莫耳比為1:1至1:5之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉及水。在某些實施例中，該結晶2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉水合物包括莫耳比為1:1.5至1:3.5、或1:1.8至1:3、或1:2至1:2.8、或約1:2、或約1:2.5之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉及水。在某些實施例中，本文提供一種包括至少5重量%水之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉水合物。在某些實施例中，本文提供一種包括至少9重量%水、9至15重量%水、10至13重量%水、5至25重量%水或類似物之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉水合物。
尿酸係黃嘌呤氧化之結果。尿酸代謝障礙包括(但不限於)紅細胞增多症、骨髓化生、痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠心病、勒-奈二氏(Lesch-Nyhan)症候群、凱利-西格米勒(Kelley-Seegmiller)症候群、腎病、腎結石、腎衰竭、關節發炎、關節炎、尿石症、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進、牛皮癬或類肉瘤病。
本文使用之術語「個體」係指罹患失調症及類似物之個體，其包括哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)任何哺乳動物類成員：人類、非人類靈長類動物(如黑猩猩、及其他猩猩及猴物種)；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，如兔、狗、及貓；實驗室動物，包括齧齒動物，如大鼠、小鼠及天竺鼠，等等。非哺乳動物之實例包括(但不限於)鳥類、魚類等等。在本文所提供之方法及組合物之一實施例中，該哺乳動物係人類。
本文使用之術語「有效量」、「治療上有效量」或「醫藥上有效量」係指足以治療或預防特定疾病或病症之至少一種所投與之藥劑或化合物之含量。結果可係減少及/或減輕疾病之徵兆、症狀、或原因，或任何其他所需之生物系統之改變。例如，針對治療用途之「有效量」係臨床上顯著減少疾病所需之包含如本文所揭示之化合物之組合物之含量。在任何個別情況下，適當的「有效」量可利用各種技術(如劑量增加研究)來決定。
本文使用之術語「實質上相同」係指x-射線粉末繞射圖譜或差示掃描量熱圖譜可與彼等本文所述者不同，但是落於一般技藝者所考慮之實驗誤差範圍內。
「代表峰」係x-射線粉末繞射圖譜之主峰。應注意，僅在可自多個繞射儀獲得多個XRPD圖譜且可忽略粒子統計(XRPD圖譜之間的再現性)及優先定向(XRPD圖譜之間的相對強度之一致性)之影響時，確定主峰。
「特徵峰」係代表峰之子集，且係用於區分一種結晶多晶型或構型與另一種結晶多晶型或構型。可藉由評估哪些代表峰(如果存在)係存在於化合物之一結晶多晶型中，而不存在於該化合物之所有其他已知結晶多晶型中，確定特徵峰。並非化合物之所有結晶多晶型一定具有至少一個特徵峰。
本發明亦係關於一種藉由使URAT-1與足以調節URAT-1活性之含量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型、結晶型或中間相型接觸來調節URAT-1活性之方法。調節可抑制或激活URAT-1活性。在某些實施例中，本發明提供藉由使URAT-1與足以抑制URAT-1活性之含量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型、結晶型或中間相型接觸來抑制URAT-1活性之方法。在某些實施例中，本發明提供抑制溶液中之URAT-1活性之方法，其係藉由使該溶液與足以抑制該溶液中之URAT-1活性之含量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型、結晶型或中間相型接觸。在某些實施例中，本發明提供抑制細胞中之URAT-1活性之方法，其係藉由使該細胞與足以抑制該細胞中之URAT-1活性之含量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型、結晶型或中間相型接觸。在某些實施例中，本發明提供抑制組織中之URAT-1活性之方法，其係藉由使該組織與足以抑制該組織中之URAT-1活性之含量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型、結晶型或中間相型接觸。在某些實施例中，本發明提供抑制血液中之URAT-1活性之方法，其係藉由使血液與足以抑制血液中之URAT-1活性之含量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型、結晶型或中間相型接觸。在某些實施例中，本發明提供抑制血漿中之URAT-1活性之方法，其係藉由使血漿與足以抑制血漿中之URAT-1活性之含量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型、結晶型或中間相型接觸。在某些實施例中，本發明提供抑制動物中之URAT-1活性之方法，其係藉由使該動物與足以抑制該動物中之URAT-1活性之含量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型、結晶型或中間相型接觸。在某些實施例中，本發明提供抑制哺乳動物中之URAT-1活性之方法，其係藉由使該哺乳動物與足以抑制該哺乳動物中之URAT-1活性之含量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型、結晶型或中間相型接觸。在某些實施例中，本發明提供抑制人類中之URAT-1活性之方法，其係藉由使該人與足以抑制該人中之URAT-1活性之含量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型、結晶型或中間相型接觸。
本文描述一種包含有效量之如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型、結晶型或中間相型之醫藥組合物。在某些實施例中，該等醫藥組合物包含有效量之如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型、結晶型或中間相型，及至少一種醫藥上可接受之載劑。在某些實施例中，該等醫藥組合物係用於治療疾病。在某些實施例中，該等醫藥組合物係用於治療哺乳動物之疾病。在某些實施例中，該等醫藥組合物係用於治療人類之疾病。在某些實施例中，該等醫藥組合物係用於治療或預防尿酸代謝之疾病。在某些實施例中，該等醫藥組合物係用於治療或預防高尿酸血症。在某些實施例中，該等醫藥組合物係用於治療或預防痛風。
本文描述包含如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之多晶型、結晶型或中間相型之醫藥組合物。本文所述之化合物、化合物型及組合物可根據標準醫藥實際操作單獨或與醫藥上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑以醫藥組合物之形式組合投與。可藉由任何可遞送該等化合物至作用部位之方法實現投藥。該等方法包括(但不限於)經由以下途徑遞送：腸內途徑(包括口腔、胃或十二指腸餵食管、直腸栓劑及直腸灌腸劑)，非經腸途徑(注射或輸注，其包括動脈內、心內、皮內、十二指腸內、髓內、肌肉內、骨內、腹腔內、鞘內、血管內、靜脈內、玻璃體內、硬膜外及皮下)，吸入、透皮、透黏膜、舌下、經頰及局部(包括上表皮、真皮、灌腸劑、滴眼劑、滴耳劑、鼻內、陰道)投藥，然而最適宜之途徑可取決於(例如)接受者之病症及疾病。熟習此項技術者將熟悉本發明化合物及方法可使用之投藥技術。僅舉例而言，可藉由(例如)手術過程中之局部輸注、局部施用(如乳霜或軟膏)、注射、導管、或植入物(該植入物係由(例如)多孔、無孔、或膠狀材料(包括薄膜，如矽橡膠薄膜或纖維)製成)，將本文所述之化合物、化合物型及組合物局部投與至需要治療之區域。亦可藉由在患病組織或器官之部位直接注射進行投藥。
本文所述之醫藥組合物可呈(例如)適於口服之形式，如錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、緩釋調配物、溶液、懸浮液；適於非經腸注射之形式，如無菌溶液、懸浮液或乳液；適於局部投藥之形式，如軟膏或乳霜；或適於直腸給藥之形式，如栓劑。該醫藥組合物可係呈適於精確劑量之單次投與之單位劑型。該醫藥組合物將包括習知的醫藥載劑或賦形劑及作為活性成分之本發明化合物。此外，其可包括其他藥物或藥劑、載劑、助劑等。
該等調配物可方便地呈單位劑型存在，且可藉由任何製藥技術中之方法製備。所有方法包括使本發明化合物或化合物型或其醫藥上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑化物(「活性成分」)與構成一或多種輔助成分之載劑組合之步驟。一般而言，該等調配物係藉由使該活性成分與液體載劑或固體載劑微細粉末或兩者均勻及緊密地組合，且隨後如果需要，使該產品成形為所需之調配物製得。用特定含量之活性化合物製備不同醫藥組合物之方法係熟悉此項技術者已知或將顯而易知。
所投與之醫藥組合物之含量首先將取決於待治療之哺乳動物。在將醫藥組合物投與人類個體之情況下，日劑量通常將由處方醫師決定，且該劑量一般根據個別患者之年齡、性別、飲食、體重、總體健康及反應、該患者症狀之嚴重度、待治療之確切適應症或病症、待治療之適應症或病症之嚴重度、投藥時間、投藥途徑、該組合物之處置、排泄率、藥物組合、及處方醫師之判斷而變化。此外，投藥途徑可根據病症及其嚴重度而變化。該醫藥組合物可呈單位劑型。在此劑型中，該製劑係再分為含有適當量之活性組分之單位劑量，例如，實現所需目的之有效量。確定針對特定情況之適當劑量係在相關技藝之技術範圍內。方便地，如果需要，則可在該天期間將總日劑量分批投與。將根據主治醫師(醫師)考慮如上所述之此等因素之判斷，調整投藥量及頻率。因此，待投與之醫藥組合物之含量可大幅變化。可以約0.001 mg/kg體重/天至約100 mg/kg體重/天(以單次或分次劑量投與)，或至少約0.1 mg/kg體重/天之用量進行投藥。一特定治療劑量可包括(例如)約0.01 mg至約7000 mg之化合物，或例如約0.05 mg至約2500 mg。在其他實施例中，一特定治療劑量係選自約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、或約700 mg。單位劑量製劑中之活性化合物之含量可根據特定應用在約0.1 mg至1000 mg、約1 mg至300 mg、或10 mg至200 mg之間變化或調整。在其他實施例中，一特定單位劑量係選自100 mg、200 mg或300 mg。在某些情況下，低於上述範圍之下限之劑量水平可係足夠，而在其他情況下，可在不會造成任何有害的副作用下，使用更大之劑量，例如，藉由將此等更大的劑量分成用於一整天投藥之若干小劑量。在其中該化合物並非唯一療法之組合應用中，可投與較少量之化合物且仍具有治療或預防作用。
本文所述之化合物及化合物型可作為單一療法或與另一療法或其他療法組合投與。
僅舉例而言，如果患者在接受如本文所述之化合物或化合物型之後所經歷的副作用之一係高血壓，則可適當地投與與該化合物組合之抗高血壓劑。或者，僅舉例而言，可藉由投與助劑增強如本文所述之化合物或化合物型之治療效果(即，該助劑本身可僅有最小的治療效果，但是當與另一治療劑組合時，對患者之整體治療效果將增強)。或者，僅舉例而言，可藉由投與如本文所述之化合物或化合物型與亦具有治療效果之另一治療劑(其亦包括治療方案)，增加患者所經歷之療效。無論經治療之疾病、失調症或病症，該患者所經歷之整體療效可簡單地為該兩種治療劑之總和或該患者可經歷協同療效。
在如本文所述之化合物或化合物型與其他治療劑一起投與之情況下，其等無需在相同醫藥組合物中，因為由於不同的物理及化學特性，其他治療劑可藉由不同途徑投與。例如，如本文所述之化合物或化合物型可經口投與，以產生並保持其良好的血液濃度，而該其他治療劑可經靜脈內投與。投藥模式及投藥適當性之確定(若可能，在相同醫藥組合物中)係熟練的臨床醫師所熟知。例如，可根據相關技藝中已知之確定方案，進行最初投藥，且隨後基於所觀察到之效果，可由熟練的臨床醫師改變劑量、投藥模式及投藥時間。
本文所述之化合物、化合物型及組合物(及若適當時使用之其他化療劑)可併行(例如，同時、基本上同時或在相同的治療方案內)、依次或分開投與，此取決於疾病之性質、患者之病症、及待投與之其他化療劑之實際選擇。對於組合應用及用途而言，本文所述之化合物、化合物型及組合物及該化療劑不一定需同時或基本上同時投與。因此，可先投與如本文所述之化合物、化合物型及組合物，接著投與該化療劑；或可先投與該化療劑，接著投與如本文所述之化合物、化合物型及組合物。在單一治療方案期間，可重複此交替式投藥。在評估經治療之疾病及該患者之病症之後，熟練的臨床醫師即可確定治療方案期間之投藥順序、及各治療劑之重複投與次數。例如，可先投與該化療劑(尤其若其係細胞毒性劑)，且隨後投與如本文所述之化合物、化合物型及組合物繼續治療，在確定有利時，接著投與該化療劑，依此類推，直至完成該治療方案。因此，根據經驗及知識，執業醫師可根據個別患者之需要，隨著治療之進行，改變針對治療之各投藥方案。主治醫師在判斷所投與之劑量下之治療是否有效時，將考慮該患者之總體福利，及更明確之跡象，如疾病相關症狀之緩解。與疾病相關之症狀(如疼痛)之緩解及總體健康狀況之改善亦可用於幫助判斷治療之有效性。
可能的組合療法之特定非限制性實例包括一起使用本文所述之化合物及組合物與非布索坦(Febuxostat)、別嘌呤醇(Allopurinol)、丙磺舒(Probenecid)、苯磺唑酮(Sulfinpyrazone)、氯沙坦(Losartan)、非諾貝特(Fenofibrate)、苯溴馬隆(Benzbromarone)、或PNP-抑制劑(如(但不限於)：氟洛地辛(Forodesine)、BCX-1777或BCX-4208)。此列表不應被視為封閉性，而應作為目前相關治療領域中常見之說明性實例。此外，組合方案可包括各種投藥途徑，其包括(但不限於)經口、靜脈內、眼內、皮下、皮膚及局部吸入投藥。
本文描述一種在罹患疾病或失調症之個體中治療該疾病或失調症之方法，其包括對該個體投與有效量之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之如本文所述之多晶型、結晶型或中間相型。
本發明延伸至本文所述之化合物及化合物型於製造用於治療疾病或失調症之藥物中之用途。
在某些實施例中，該疾病或失調症係高尿酸血症。在某些實例中，高尿酸血症之特徵為持續長時間高於正常的尿酸血液濃度。在某些實例中，增加的血液尿酸鹽濃度可係由於尿酸生成增加(~10至20%)及/或尿酸之腎臟排泄減少(~80至90%)。在某些實例中，高尿酸血症之原因可包括肥胖/體重增加、過量飲酒、過量攝入飲食嘌呤(食物，如貝類、魚子、扇貝、豌豆扁豆、豆類及紅肉類，尤其係內臟-大腦、腎、肚、肝)、某些藥物(其包括低劑量阿司匹林、利尿劑、菸酸、環孢素、吡嗪醯胺、乙胺丁醇)、某些高血壓藥物及某些癌症化療劑、免疫抑制劑及細胞毒性劑、特定的疾病狀態(尤其係彼等與高細胞更新率相關者，如惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤或牛皮癬)，且亦包括高血壓、血紅蛋白疾病、溶血性貧血、鐮狀細胞性貧血、各種腎病、骨髓增生性及淋巴組織增生性疾病、副甲狀腺機能亢進、腎臟疾病、與胰島素抗性及糖尿病相關及移植接受者中之病症，及可能係心臟病、遺傳酶缺陷、腎功能異常(例如，ATP更新增加，腎小球之尿酸鹽過濾減少)及鉛接觸(鉛中毒或「鉛中毒性痛風」)。
在某些實例中，高尿酸血症可係無症狀性，儘管其係與以下病症相關：痛風、痛風性關節炎、尿路中之尿酸結石(尿石症)、軟組織中之尿酸沉積(痛風石)、腎臟中之尿酸沉積(尿酸腎病)及腎功能受損，其可導致慢性及急性腎衰竭。
在其他實施例中，該疾病或失調症係痛風，其係一種由沉積於身體組織中之尿酸結晶所引起之病症。其經常與身體處理尿酸之能力之遺傳異常性相關，但亦可因高嘌呤飲食而加劇。尿酸處理缺陷可導致血液中之尿酸濃度升高，其引起關節發炎(關節炎)反復發作、關節內部及周圍之尿酸沉積、痛風石性痛風、痛風石形成、腎功能降低、及腎結石。在美國，約300至500萬人罹患痛風，其中男性比女性多6至9倍(參見Sanders及Wortmann，「Harrison's Principles of Internal Medicine」，第16版，2005；食品及藥品管理局(FDA)諮詢委員會會議，Terkeltaub報告，2004年6月；Terkeltaub，「Gout」，N Engl J Med
.，349
，1647-55，2003
)。在某些實例中，痛風係最常見的關節炎形式之一，約佔所有關節炎病例之5%。在某些實例中，腎衰竭及尿石症發生於10至18%的罹患痛風之個體中，且係源自該疾病之發病率及死亡率之常見原因。
痛風係與高尿酸血症相關。在某些實例中，針對任何既定之血漿尿酸鹽濃度而言，罹患痛風之個體比非痛風個體少排泄約40%尿酸。在某些實例中，尿酸鹽濃度增加直至達到飽和點。在某些實例中，當達到飽和點時，發生尿酸鹽結晶之沉澱。在某些實例中，此等硬化之結晶沉積物(痛風石)在關節及皮膚中形成，造成關節發炎(關節炎)。在某些實例中，沉積物係在關節液(滑膜液)及/或關節襯(滑膜襯)中形成。此等沉積物之常見區域係大腳趾、足部、踝關節及手(不常見的區域包括耳朵及眼睛)。在某些實例中，受影響之關節周圍之皮膚變成紅色且有光澤，且受影響之區域觸摸起來脆弱且有痛感。在某些實例中，痛風發作的頻率增加。在某些實例中，未經治療之急性痛風發作導致永久性關節損傷及殘疾。在某些實例中，尿酸鹽之組織沉積導致急性炎症性關節炎、慢性關節炎、腎軟組織中之尿酸鹽結晶沉積及尿石症。在某些實例中，痛風性關節炎之發病率在血清尿酸鹽濃度為7至8.9 mg/dL之個體中增加5倍，且在濃度>9 mg/dL(530 μmol/L)之個體中增加多達50倍。在某些實例中，罹患痛風之個體發展為腎功能不全及末期腎病(即，「痛風性腎病」)。在某些實例中，痛風性腎病之特徵為慢性間質性腎病，其由於尿酸單鈉之髓沉積而加劇。
在某些實例中，痛風包括急性、單關節性、炎症性關節炎之疼痛發作、尿酸鹽結晶於關節中之沉積、尿酸鹽結晶於腎軟組織中之沉積、尿石症(結石於尿路中之形成)、及腎石病(腎結石之形成)。在某些實例中，在罹患癌症(尤其係白血病)之個體及彼等罹患其他血液疾病(例如，紅細胞增多症、骨髓化生等)者中出現繼發性痛風。
在某些實例中，痛風發作發展十分迅速，第一次發作經常在夜間發生。在某些實例中，症狀包括突發性嚴重關節疼痛及關節區域之極度脆弱、關節腫脹及關節周圍之光亮的紅色或紫色皮膚。在某些實例中，發作罕見地持續5至10天，且在發作之間無症狀。在某些實例中，發作變得更加頻繁且持續時間更長，尤其係如果不對該疾病加以控制。在某些實例中，發作損傷受影響之關節，導致僵硬、腫脹、活動受限及/或持續輕度至中度疼痛。
鉛中毒或「鉛中毒性痛風」係由鉛引起之高尿酸血症，其係由於鉛抑制小管尿酸鹽傳輸，並導致尿酸腎臟排泄減少而造成。在某些實例中，超過50%之罹患鉛腎病之個體患有痛風。在某些實例中，鉛中毒性痛風之急性發作在膝蓋中比在大腳趾中發生更頻繁。在某些實例中，腎病在鉛中毒性痛風中比在原發性痛風中更頻繁且更嚴重。在某些實例中，治療係由以下步驟組成：避免個體進一步接觸鉛；使用螯合劑移除鉛；及控制急性痛風性關節炎及高尿酸血症。在某些實例中，鉛中毒性痛風之特徵為沒有原發性痛風發作頻繁。在某些實例中，鉛相關性痛風在絕經前婦女中出現，其在非鉛相關性痛風中不常發生。
在某些實例中，勒-奈二氏(Lesch-Nyhan)症候群(LNS或奈氏症候群)影響約100,000個活產兒中之一個。在某些實例中，LNS係由次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(HGPRT)之遺傳缺陷所致。在某些實例中，LNS係X連鎖隱性遺傳病。在某些實例中，LNS係在出生時存在於男嬰中。在某些實例中，該疾病導致在第一年生活中出現嚴重的痛風、肌肉控制不佳、及中度智力發育遲緩。在某些實例中，該疾病亦造成在第二年生活中開始的自殘行為(例如，咬嘴唇及手指、撞頭)。在某些實例中，該疾病亦造成關節處之類痛風性腫脹及嚴重的腎臟問題。在某些實例中，該疾病導致神經系統症狀，包括面部表情扭曲、不自主扭動、及手臂及腿的重複動作，類似於彼等見於亨廷頓氏(Huntington's)病中者。罹患LNS之個體之預後較差。在某些實例中，未經治療之罹患LNS之個體之預期壽命係少於5年。在某些實例中，經治療之罹患LNS之個體之預期壽命係大於約40歲。
在某些實例中，高尿酸血症係出現在罹患心血管疾病(CVD)及/或腎病之個體中。在某些實例中，高尿酸血症係出現在罹患以下疾病之個體中：高血壓前期、高血壓、近端鈉重吸收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、腎病、肥胖症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白膽固醇、高胰島素血症、高瘦素血症、低脂聯素血症、周邊動脈、頸動脈及冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、充血性心臟衰竭、中風、腫瘤溶解症候群、內皮功能障礙、氧化應激、腎素濃度升高、內皮素濃度升高、及/或C-反應性蛋白濃度升高。在某些實例中，高尿酸血症係出現在罹患肥胖症(例如，中央肥胖症)、高血壓、高血脂、及/或空腹葡萄糖受損之個體中。在某些實例中，高尿酸血症係出現在罹患代謝症候群之個體中。在某些實例中，痛風性關節炎顯示急性心肌梗死之風險增加。在某些實施例中，對個體投與本文所述之化合物係用於降低與高尿酸血症相關之疾病或病症相關之臨床事件之可能性，其包括(但不限於)：高血壓前期、高血壓、近端鈉重吸收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、腎病、肥胖、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白膽固醇、高胰島素血症、高瘦素血症、低脂聯素血症、周邊動脈、頸動脈及冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、充血性心臟衰竭、中風、腫瘤溶解症候群、內皮功能障礙、氧化應激、腎素濃度升高、內皮素濃度升高、及/或C-反應性蛋白濃度升高。
在某些實施例中，將如本文所述之化合物或化合物型投與罹患需要用利尿劑治療之疾病或病症之個體。在某些實施例中，將如本文所述之化合物或化合物型投與罹患需要用利尿劑治療之疾病或病症之個體，其中該利尿劑造成尿酸鹽之腎滯留。在某些實施例中，該疾病或病症係充血性心臟衰竭或原發性高血壓。
在某些實施例中，將如本文所述之化合物或化合物型投與個體係用於改善運動性或改善生活品質。
在某些實施例中，將如本文所述之化合物或化合物型投與個體係用於治療或降低癌症治療之副作用。
在某些實施例中，將如本文所述之化合物或化合物型投與個體係用於降低順鉑(cis-platin)之腎臟毒性。
在某些實例中，藉由減少尿酸之生成來治療痛風。在某些實例中，藉由增加尿酸之排泄來治療痛風。在某些實例中，藉由以下物質來治療痛風：URAT 1、黃嘌呤氧化酶、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑、尿酸轉運體(URAT)抑制劑、葡萄糖轉運體(GLUT)抑制劑、GLUT-9抑制劑、溶質載體家族2(易化葡萄糖轉運體)、成員9(SLC2A9)抑制劑、有機陰離子轉運體(OAT)抑制劑、OAT-4抑制劑、或其組合。一般而言，痛風治療之目標係i)減輕疼痛、腫脹及急性發作之持續時間，及ii)預防未來發作及關節損傷。在某些實例中，使用治療組合成功治療痛風發作。在某些實例中，痛風係關節炎之最可治療形式中之一者。
i)治療痛風發作
。在某些實例中，可利用諸如乙醯胺基酚、類固醇、非類固醇消炎藥(NSAID)、促腎上腺皮質激素(ACTH)或秋水仙鹼之藥物解決與痛風之急性發作相關之疼痛及腫脹。在某些實例中，適當的藥物在12至24小時內控制痛風，且在數天後停止治療。在某些實例中，藥物係與休息、多攝入液體、冰包、抬高及/或保護受影響區域結合使用。在某些實例中，上述治療無法避免反復發作且其對尿酸代謝異常之潛在疾病無療效。
ii)預防未來發作
。在某些實例中，將血清尿酸濃度降低至低於飽和濃度係預防未來痛風發作之目標。在某些情況下，此係藉由減少尿酸生成(例如，別嘌呤醇)或用排尿酸劑(例如，丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆)增加尿酸排泄而實現。
在某些實例中，別嘌呤醇抑制尿酸形成，同時降低血清及尿中尿酸濃度，且在2至3個月後，變得充分有效。
在某些實例中，別嘌呤醇係次黃嘌呤之結構類似物(不同之處僅在於位置7及8之碳及氮原子之調換)，其抑制黃嘌呤氧化酶之作用，該酶負責次黃嘌呤至黃嘌呤，及黃嘌呤至尿酸之轉化。在某些實例中，其代謝形成對應的黃嘌呤類似物，別黃嘌呤(氧嘌呤醇)，其亦係黃嘌呤氧化酶之抑制劑。在某些實例中，雖然別黃嘌呤對於抑制黃嘌呤氧化酶更有效，但由於其低口服生物可利用率，因此醫藥上的可接受性較低。在某些實例中，已報告使用別嘌呤醇產生由於過敏、骨髓抑制、肝炎、及血管炎所引起之致命反應。在某些實例中，副作用之發生率可達到用該藥物治療之全部個體的20%。自引入別嘌呤醇之後的20年，針對尿酸代謝疾病之治療尚未取得顯著進步。
在某些實例中，排尿酸劑(例如，丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆)增加尿酸排泄。在某些實例中，丙磺舒造成腎小管之尿酸分泌增加，且在長期使用時，促使身體保留尿酸鹽。在某些實例中，25至50%之經丙磺舒治療之個體無法使血清尿酸濃度降低至<6 mg/dL。在某些實例中，對丙磺舒之不敏感係由於藥物不耐性、伴隨之水楊酸鹽攝取及腎功能損害所致。在某些實例中，三分之一的個體發展出對丙磺舒之不耐性。在某些實例中，投與排尿酸劑亦造成尿結石、胃腸道阻塞、黃疸及貧血。
成功的治療目標係減少與急性痛風發作相關之疼痛及對受影響關節之長期損傷(Emerson，「The Management of Gout」，N Engl J Med.
，334
(7)，445-451，1996)。治療目標包括提供快速且安全的止痛，預防進一步發作，預防形成痛風石及隨後之關節炎，且避免加劇其他醫學病症。治療之開始取決於高尿酸血症之根本原因，如腎功能、飲食及藥物。雖然痛風係可治療之病症，但針對治療急性及慢性痛風之可獲得療法有限，且許多不利影響係與目前之治療相關。痛風之藥物治療包括疼痛控制、在急性痛風發作期間預防或減少關節發炎、及慢性長期治療，以維持降低的血清尿酸濃度。
非類固醇消炎藥(NSAID)係用於急性痛風之有效消炎藥物，但經常與胃腸道(GI)系統之刺激、胃及腸之潰瘍、及偶爾腸出血相關(Schlesinger，「Management of Acute and Chronic Gouty Arthritis Present State-of-the-Art」，Medications
，64(21)，2399-2416，2004；Pascual及Sivera，「Therapeutic advances in gout」，Curr Opin Rheumatol
.，Mar，19
(2)，122-7，2007)。用於急性痛風之秋水仙鹼係最常以錠劑形式口服(每隔1至2小時，直至顯著改善疼痛，或患者發展出GI副作用，如嚴重的痢疾、噁心及嘔吐)，或經靜脈內投與。短期提供之皮質類固醇可經口服或直接注射至發炎的關節中。
可獲得用於降低血液尿酸濃度之藥物，其藉由抑制再攝取增加尿酸之腎臟排泄或藉由阻斷黃嘌呤氧化酶減少尿酸之生成。一般直至自急性痛風性關節炎之發炎已消退後，才開始使用此等藥物，因為其等可加劇發作。如果已在發作之前服用其等，則繼續使用其等且僅在該發作已消除後調整。由於諸多具有高血液尿酸濃度之個體可能不會發展出痛風發作或腎結石，所以針對利用降尿酸藥物之長期治療之決定係因個人而異。
本文所述之化合物、化合物型、組合物及方法提供用於治療疾病及失調症(如彼等本文所述者)之套組。該等套組包括含於容器中之本文所述之化合物、化合物型、或組合物，及視情況包括教示根據本文所述之各種方法及途徑使用該套組之說明書。此等套組亦可包括資訊，如科學文獻參考資料、包裝填入材料、臨床試驗結果、及/或此等之概要及類似物，其指示或確定該組合物之活性及/或優點，及/或描述劑量、投藥、副作用、藥物相互作用、或其他對醫護提供者有用之資訊。此資訊可係基於各種研究之結果，例如，使用包括活體內模型之實驗動物之研究及基於人類臨床試驗之研究。可將本文所述之套組提供、銷售及/或推銷給健康提供者，其包括醫師、護士、藥劑師、處方人員等等。在某些實施例中，亦可將套組直接銷售給消費者。
在某些實施例中，提供一種組合物或套組，其包括2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉(例如，其多晶型，如A型)、雙層低密度聚乙烯塑料袋、及HDPE容器。在其他實施例中，該組合物或套組另外包括箔袋(例如，無水箔袋，如熱密封型無水箔袋)。在某些實施例中，該組合物或套組另外包括乾燥劑；在其他實施例中，乾燥劑係不需要及/或不存在。在某些情況下，此包裝提高2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉(例如，A型)之安定性。
本文所述之化合物、化合物型及醫藥組合物可用於診斷及作為研究試劑。例如，該等化合物、化合物型及醫藥組合物可單獨或與其他化合物組合地用作差異及/或組合分析中之工具，以闡明細胞及組織內所表現之基因之表現模式。作為一非限制性實例，將經一或多種化合物治療之細胞或組織內之表現模式與未經化合物治療之對照細胞或組織作比較，且分析所產生之模式的基因表現之差異水準，因為其係與(例如)所檢測基因之疾病結合、信號路徑、細胞定位、表現水準、大小、結構或功能有關。此等分析可在受刺激或未受刺激之細胞中及在存在或不存在影響表現模式之其他化合物下進行。
除用於人類治療以外，本文所述之化合物、化合物型及醫藥組合物亦可用於伴侶動物(例如，狗、貓)、珍稀動物及農場動物(例如，馬)(其包括哺乳動物、齧齒動物等等)之獸醫治療。
以下提供之實例及製法進一步闡述及示例說明本發明化合物及製備此等化合物之方法。應瞭解，以下實例及製法之範圍不以任何方式限制本發明之範圍。
根據先前描述之步驟(參見美國專利公開案2009/0197825)且如下所概述，製備2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉。
在10℃下，將氫氧化鈉水溶液(1 M，2.0 mL，2.0 mmol)歷時5分鐘滴加至含於乙醇(10 mL)中之2-(5-溴-4-(1-環丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(810 mg，2.0 mmol)之溶液中。在10℃下，再攪拌該混合物10分鐘。在真空中移除揮發性溶劑至乾燥，以獲得呈固體之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉(850 mg，100%)。
根據先前描述之步驟(參見美國專利公開案2009/0197825)且如下所概述，製備2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。
途徑i：
將氫氧化鈉溶液(2 M水溶液，33.7 mL，67 mmol，2當量)添加至含於乙醇(200 mL)中之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H
-1,2,4-三唑-3-基硫基)-N-(2-氯-4-胺磺醯苯基)乙醯胺(藉由先前公開的步驟製備，參見US 2009/0197825；20 g，34 mmol)之懸浮液中，且在回流下，加熱該混合物4小時。添加木炭(10 g)，在室溫下，攪拌該混合物12小時，並藉由過濾移除木炭。用乙醇清洗該木炭數次，隨後濃縮該濾液。添加水(200 mL)，且隨後濃縮至約三分之一體積，以移除全部乙醇。添加水(200 mL)及乙酸乙酯(250 mL)，強力攪拌該混合物15分鐘，並移除該有機層。將水層冷卻至0℃，並藉由用HCl(1 N)處理酸化，形成渾濁油狀沉澱物。用乙酸乙酯(3x)萃取該混合物，並在硫酸鈉上乾燥合併的有機萃取物，並濃縮，以獲得呈灰白色固體之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(11.2 g，82%)。
途徑ii：
步驟A：1-環丙基萘
將溴化環丙基鎂(150 mL，0.5 M四氫呋喃溶液)緩慢添加至在0℃下攪拌之含於四氫呋喃(10 mL)中之1-溴萘(10 g，50 mmol)及[1,3-雙(二苯基膦基)丙烷]二氯鎳(II)之溶液中，並在室溫下攪拌該反應混合物16小時。在減壓下移除該溶劑，並添加乙酸乙酯及氯化銨水溶液。萃取後，在硫酸鈉上乾燥該有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化該殘留物，以獲得1-環丙基萘(6.4 g，76%)。
步驟B：1-環丙基-4-硝基萘
將亞硝酸鈉(30 mL)緩慢添加(歷時2小時)至在0℃下攪拌之1-環丙基萘(6.4 g，38 mmol)中。在0℃下，另外攪拌該反應混合物30分鐘，並緩慢倒入冰中。依序添加水及乙酸乙酯。萃取後，用氫氧化鈉水溶液(1%)及水清洗該有機層，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化該殘留物，以獲得1-環丙基-4-硝基萘(5.2 g，64%)。
步驟C：1-胺基-4-環丙基萘
在Pd/C(10%淨含量，1.8 g)之存在下，於氫氣下攪拌含於乙醇(200 mL)中之1-環丙基-4-硝基萘(5 g，23 mmol)之溶液。搖晃該反應混合物過夜，在矽藻土上過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化該殘留物，以獲得1-胺基-4-環丙基萘(3.1 g，73%)。
步驟D：1-環丙基-4-異硫氰醯基萘
在0℃下，將硫光氣(1.1 g，9.7 mmol)添加至含於二氯甲烷(50 mL)中之1-胺基-4-環丙基萘(1.8 g，9.7 mmol)及二異丙基乙胺(2當量)之攪拌溶液中。在0℃下，攪拌該反應混合物5分鐘，且隨後添加HCl(1%溶液)水溶液。分離該有機層，用鹽水清洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下移除該溶劑。添加己烷，並過濾所得沉澱物。蒸發該溶劑，以獲得1-環丙基-4-異硫氰醯基萘(1.88 g，86%)。
步驟E：5-胺基-4-(1-環丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇
在50℃下，攪拌含於DMF(20 mL)中之鹽酸胺基胍(3.18 g，29 mmol)、1-環丙基-4-異硫氰醯基萘(3.24 g，14 mmol)及二異丙基乙胺(3當量)之混合物15小時。在減壓下移除該溶劑，添加甲苯，並再次蒸發該溶劑。添加氫氧化鈉溶液(2 M，30 mL)，並在50℃下，加熱該反應混合物60小時。過濾該反應混合物，並用HCl(2 M)水溶液中和該濾液。再次過濾該混合物，並在減壓下移除該溶劑。藉由矽膠層析法純化該殘留物，以獲得5-胺基-4-(1-環丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(2.0 g，49%)。
步驟F：2-(5-胺基-4-(1-環丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯
在室溫下，將2-氯乙酸甲酯(0.73 mL，8.3 mmol)歷時5分鐘滴加至含於DMF(40 mL)中之5-胺基-4-(1-環丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(2.24 g，7.9 mmol)及碳酸鉀(1.21 g，8.7 mmol)之懸浮液中。在室溫下，攪拌該反應24小時，並緩慢倒入經攪拌之冰冷水溶液中。藉由真空過濾，收集該褐色沉澱物，並在P2
O5
之存在下，於50℃及高真空下乾燥16小時，以獲得2-(5-胺基-4-(1-環丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(2.24 g，80%)。
步驟G：2-(5-溴-4-(1-環丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯
將亞硝酸鈉(2.76 g，40 mmol)添加至含於溴仿(10 mL)中之2-(5-胺基-4-(1-環丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(0.71 g，2 mmol)及氯化苄基三乙銨(1.63 g，6 mmol)之溶液中。隨後，添加二氯乙酸(0.33 mL，4 mmol)，並在室溫下攪拌該反應混合物3小時。將該混合物直接裝載至充滿二氯甲烷(DCM)之7英吋矽膠管柱中。先用DCM洗脫該管柱，直至所有溴仿被洗脫，再用丙酮/DCM(5:95)洗脫，以獲得2-(5-溴-4-(1-環丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(713 mg，85%)。
步驟H：2-(5-溴-4-(1-環丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸
在0℃下，將含於水(10 mL)中之氫氧化鋰(98 mg，4.1 mmol)之溶液歷時5分鐘滴加至含於乙醇(10 mL)及THF(10 mL)中之2-(5-溴-4-(1-環丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(1.14 g，2.7 mmol)之溶液中。在0℃下，另外攪拌該混合物45分鐘，隨後，在0℃下，藉由添加0.5 N HCl溶液中和至pH 7。將所得混合物於真空中濃縮至其初始體積的五分之一，隨後，用水(~20 mL)稀釋，並藉由添加0.5 N HCl酸化至pH 2至3，以獲得黏性固體(如果該產物在酸化期間呈油狀物出現，則建議用二氯甲烷萃取)。藉由真空過濾收集該褐色固體，並在P2
O5
之存在下，於50℃及高真空下乾燥16小時，以獲得2-(5-溴-4-(1-環丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(1.02 g，93%)。
溶劑
：溶劑係HPLC級或ACS級。
蒸發
：根據需要，將溶劑添加至經稱重之固體中並加熱、攪拌及/或超音波處理，以促進溶解。將所得溶液過濾至清潔容器中，並將其無蓋(快速蒸發)或松蓋(緩慢蒸發)地置於在環境條件下之實驗室通風櫃中或在周圍溫度、高溫或次周圍溫度下之攪拌板中。蒸發樣品，直至見不到溶劑，且一般蒸發至乾。
漿液
：藉由將足夠的固體添加至既定溶劑或溶劑混合物中以使得存在過量固體來製備漿液。隨後，在周圍溫度、高溫或次周圍溫度下，於密封小瓶中攪拌該混合物(除非其係蒸發漿液)。藉由真空或正壓過濾或溶劑傾析，單離該等固體。將少量高溶解性溶劑加入低溶解性溶劑漿液中，以促進轉化。藉由關閉加熱源，緩慢冷卻尋求增加固體產量及/或結晶開始之高溫漿液。
研磨
：用刮牙棒或刮刀刮擦/刮去產生油狀物及/或凝膠之樣品，以促進結晶。
製備2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之三種多晶型。
將去離子水(0.5 mL)添加至非晶型2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉(1.00 g，含有1.8重量%水)及乙酸乙酯(4 mL)之攪拌懸浮液中，產生雙相混合物，並在室溫下攪拌該混合物18小時。在真空下過濾所得漿液，並用乙酸乙酯(2×10 mL)清洗該等固體。在經氮氣吹掃之18至20℃之真空中乾燥該濾餅4.5小時，以獲得0.78 g 2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉，其含有13.0重量%水(70.3%回收率，基於無水計)。將單離之固體指定為A型。
實例3B
：2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型A之分析
X-射線粉末繞射
分析一Panalytical及一Inel XRPD圖譜。該等x-射線粉末繞射圖譜之間的再現性及相對峰強度之一致性係良好，其顯示良好的粒子及定向統計。A型之XRPD圖譜係示於圖1中；該XRPD圖譜中的觀測峰及代表峰係示於下表中：
A型之差示掃描量熱圖係示於圖2中。
A型之紅外線吸收光譜係示於圖3中。
A型之拉曼光譜係示於圖4中。
在各種條件下，測試2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之A型，以測定其熱力學安定性。在加速條件(40℃-75% RH)下，持續6個月未觀測到經封裝之A型之降解。此外，在長期條件(25℃-60% RH)下，持續12個月未觀測到經封裝之A型之降解。包裝係HDPE容器中之熱密封型無水箔袋內之雙層低密度聚乙烯塑料袋。A型之安定性結果顯示優於固態非晶型游離酸之改良。
製法i
：在45至50℃下，攪拌2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉(3.02 g，A型)與水飽和性乙酸乙酯(6 mL)之混合物16小時，產生雙相混合物，歷時2小時將其逐漸冷卻至室溫，並再攪拌21小時，以獲得均勻懸浮液。真空過濾該懸浮液，用乙酸乙酯清洗，並在18至20℃之具有氮氣吹掃之真空中乾燥2小時，以獲得2.77 g 2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉，其含有12.9重量%水(91.7%回收率，基於無水計)。
製法ii
：在~50℃下，於水飽和性乙酸乙酯(0.5 mL)中攪拌2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉(A型)過夜，以將該等固體轉化為油狀物。用刮牙棒刮擦該油狀物，並在周圍溫度下攪拌。~3天後，光學顯微術顯示結晶固體。藉由傾析移除液體，並單離該等固體。
將單離之固體指定為B型。
X-射線粉末繞射
分析一Panalytical及一Inel XRPD圖譜。該等x-射線粉末繞射圖譜之間的再現性及相對峰強度之一致性係良好，其顯示良好的粒子及定向統計。B型之XRPD圖譜係示於圖5中；該YRPD圖譜中的觀測峰及代表峰係示於下表中：
B型之差示掃描量熱圖係示於圖6中。
在周圍溫度及真空下，乾燥2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉(含有12.9重量%水之B型)1至3天，以獲得灰白色固體，其係指定為B'型。
圖7中所示之針對B'型之x-射線粉末繞射圖譜係類似於B型，但該等圖譜之間具有非均勻峰移，其顯示相同多晶型之不同溶劑化狀態。B'型之差示掃描量熱圖係示於圖8中。
與該羧酸之固態非晶型相比，發現2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型顯示提高的安定性。2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型之提高的安定性提供相比於由該羧酸之固態非晶型製得之醫藥劑型而言，降低既定劑型中所存在之劑量可變性、減少最終醫藥產品中之雜質、並改善所調配劑型之儲存期限的醫藥劑型之製法。
圖譜C：在~97%相對濕度下，自甲醇之快速蒸發。
圖譜D：自乙醇/水之冷結晶。
圖譜E：自2-丙醇/水之冷結晶。
將一部份A型溶於甲醇中，接著在97%相對濕度下快速蒸發。分析此物質之一Bruker XRPD圖譜，並藉由評估二維散射圖譜，評估優先定向及粒子統計之影響。一致且無斷點之連續環顯示良好的粒子及定向統計。XRPD圖譜C係示於圖9中；該XRPD圖譜中之觀測峰及代表峰係示於下表中：
使一部份A型於冷凍器中自乙醇/水(1/1)溶液結晶。分析此物質之一Bruker XRPD圖譜，並藉由評估二維散射圖譜，評估優先定向及粒子統計之影響。一致且無斷點之連續環顯示良好的粒子及定向統計。XRPD圖譜D係示於圖10中；該YRPD圖譜中之觀測峰及代表峰係示於下表中：
製法i
：將一部份A型與乙醇及水(1/1)混合，以形成漿液，隨後使其在冷室中經歷緩慢蒸發/快速蒸發。
製法ii
：將一部份A型與異丙醇及水(9/1)混合，以形成漿液，使其自50℃緩慢冷卻，且隨後於冷凍器中經歷緩慢蒸發/快速蒸發。分析此物質之一Bruker圖譜，並藉由評估二維散射圖譜，評估優先定向及粒子統計之影響。一致且無斷點之連續環顯示良好的粒子及定向統計。XRPD圖譜E係示於圖11中；該XRPD圖譜中之觀測峰及代表峰係示於下表中：
中間相型1、2及3
經由多種如下所概述之步驟單離之固體產生中間相物質，並指定為中間相1(中間相顯示具有較少反射之X-射線非晶型圖譜，其顯示固體之受限順序)，其在~4°2θ處顯示強烈的寬廣反射，但藉由光學顯微術未觀察到雙折射：
a)自甲醇、乙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基乙基酮+庚烷或水蒸發；
b)真空乾燥A型；
c)在周圍溫度下，真空乾燥A型及C型之混合物~23小時；
d)自乙腈漿液沉澱；
e)自於周圍溫度及冷室溫(~2至8℃)下製備之含於2-丙醇中之A型及B'型之漿液沉澱。
中間相型1之x-射線粉末繞射圖譜係示於圖12中。
中間相型1之環形差示掃描量熱圖係示於圖13中。
藉由自2-丙醇/乙醇沉澱，製備中間相型2固體，且其在~3°2θ處顯示強烈的尖峰反射，及各種可能的弱寬廣反射。
中間相型2之x-射線粉末繞射圖譜係示於圖14中。
藉由在蒸氣壓力下蒸發，製備中間相型3固體。在~97%相對濕度下，蒸發二氯甲烷及四氫呋喃溶液，首先產生油狀物，其逐漸顯示部分結晶，且最終硬化成凝膠。
中間相型3之x-射線粉末繞射圖譜係示於圖15中。應注意，結晶固體信號可能被凝膠遮蔽。
使用Mettler Toledo DL39 KF滴定儀，進行用於水含量測定之電量卡爾費歇爾(KF)分析。在分析之前，進行空白滴定。在乾燥氮氣氛下，製備樣品；其中在預乾燥之小瓶中，將~1至13 mg樣品溶於約1 mL無水Hydranal-Coulomat AD中。經由隔膜，將全部溶液添加至卡爾費歇爾電量計中，並混合10秒。隨後，藉由發生電極(其藉由電化學氧化作用產生碘(2 I-
→I2
+2e-
))滴定該樣品。重複處理樣品；平均值係如下顯示，精確到百分比的十分之一。
使用配備有具有120°2θ範圍之彎曲位置敏感檢測器之Inel XRG-3000繞射儀，收集X-射線粉末繞射圖譜。使用Cu Kα輻射之入射光束(40 kV，30 mA)，即時收集0.03°2θ之解析度下之數據。在分析之前，分析矽標準物(NIST SRM 640c)，以確認Si 111峰位置。藉由將樣品填充至薄壁玻璃毛細管中，製備用於分析之樣品。在數據採集期間，將各毛細管安裝於測角儀頭上並旋轉。將單色儀狹縫設置為5 mm×160 μm。
或者，使用Bruker D-8 Discover繞射儀及Bruker's General Detector System(GADDS，v. 4.1.20)來收集X-射線粉末繞射圖譜。使用細焦點管(40 kV，40 mA)、Gbel鏡、及0.5 mm雙針孔準直器，產生Cu Kα輻射之入射微束。在分析之前，分析矽標準物(NIST SRM 640c)，以確認Si 111峰位置。將樣品填充在3 μm厚的薄膜之間，以形成可攜式圓盤狀樣品。將所製備之樣品裝載入固定至平移臺之支架中。使用視訊攝像機及雷射定位受關注之區域，以與透射幾何形狀中之入射光束相交。掃描入射光束並使其光柵化，以優化定向統計。使用光束阻擋器，以使入射光束之空氣散射最少。使用距該樣品15 cm遠之Hi-Star面積檢測器收集繞射圖案，且使用GADDS處理。使用0.04°2θ之步長，對該繞射圖案之GADDS圖中之強度積分。經積分之圖案顯示以2θ為函數之繞射強度。
或者，使用Panalytical X'Pert Pro繞射儀來收集X-射線粉末繞射圖譜。使用Optix長細焦點源，形成Cu Kα輻射之入射光束。使用橢圓漸變型多層鏡，透過樣品將該源之Cu Kα X-射線聚焦至檢測器上。使用X'Pert Pro數據收集軟體(v. 2.2b)，收集並分析數據。在分析之前，分析矽樣品(NIST SRM 640c)，以確認Si 111峰位置。將該樣品夾在3μm厚的薄膜之間，在透射幾何形狀中分析，並旋轉，以優化定向統計。使用光束阻擋器，以使由空氣散射所產生之背景最少。針對入射及繞射光束使用素軸狹縫，以使軸向發散最少。使用距該樣品240 mm遠之掃描位置敏感檢測器(X'Celerator)收集繞射圖譜。
在至多約30°2θ之範圍內之峰係列於表中，然而使用不同的捨入算法將各個峰精確至最近的0.1°或0.01°2θ，其取決於用於收集該數據之儀器及/或固有的峰解析度。使用PatternMatchTM
3.0.1自動確定該等表中沿x軸(°2θ)之峰之位置，並根據以上標準精確至小數點後的一或兩個有效數字。基於United States Pharmacopeia，USP 32，NF 27，第1卷，第392頁，2009中所概述之建議，峰位置可變性係在±0.1°2θ以內。用於計算d-間隔之波長係1.541874，其係Cu-Ka1
與Cu-Ka2
波長之加權平均值。在各d-間隔處，自USP建議計算與d-間隔估算值相關之可變性。
如果可獲得多個繞射圖譜，則可評估粒子統計(PS)及/或優先定向(PO)。源自單一繞射儀上所分析之多個樣品之XRPD圖譜之間的再現性顯示粒子統計已足夠。源自多個繞射儀之XRPD圖譜之間的相對強度之一致性顯示良好的定向統計。或者，如果可獲得基於單晶結構所算得之XRPD圖譜，則可將觀察到之XRPD圖譜與其比較。使用面積檢測器之二維散射圖譜亦可用於評估PS/PO。如果測得PS及PO之影響皆可忽略，則該XRPD圖譜係代表該樣品之粉末平均強度，且可將主峰確定為代表峰。
特徵峰係代表峰之子集，且係用於區分一種結晶多晶型與另一種結晶多晶型。藉由評估哪些代表峰(如果存在)係存在於化合物之一結晶多晶型中，而不存在於該化合物之所有其他已知結晶多晶型中(在±0.1°2θ之範圍內)，確定特徵峰。並非化合物之所有結晶多晶型一定具有至少一個特徵峰。
使用TA Instruments Q2000差示掃描量熱計，進行差示掃描量熱。使用NIST可追蹤銦金屬，校準溫度。將樣品置於鋁製DSC盤中，並準確記錄重量。用蓋子覆蓋該盤，且使該蓋子捲曲。將稱重的捲曲鋁盤置於該室之參照物側。在初始溫度下，平衡樣品室，並在氮氣吹沈下加熱。為測量玻璃轉變溫度(T g
)，先在-30℃下平衡該樣品室，且然後在氮氣下以10℃/min之速率加熱，循環三次，達90℃。在各循環中，使該樣品室冷卻並在-30℃下平衡。隨後，將該樣品室以10℃/min加熱至250℃之最終溫度。
在配備有Ever-Glo中/遠IR光源、擴展範圍之溴化鉀(KBr)分光器、及氘化三甘胺酸硫酸鹽(DTGS)檢測器之Magna-IR傅立葉變換紅外(FT-IR)分光光度計(Thermo Nicolet)上，獲取IR光譜。使用NIST SRM 1921b(聚苯乙烯)，進行波長確認。使用漫反射附件(CollectorTM
，Thermo Spectra-Tech)採樣。樣品製備係由以下步驟組成：將該樣品與KBr物理混合，將該樣品置於13 mm直徑的杯子中並使材料平整。利用KBr粉末獲取背景數據組。藉由取該兩個數據組之相互比例，且隨後轉換為Kubelka-Munk單位，獲得Log 1/R(R=反射率)光譜。
在配備有砷化銦鎵(InGaAs)檢測器之FT-拉曼960光譜儀(Thermo Nicolet)上，獲取拉曼光譜。使用硫及環己烷進行波長確認。藉由將樣品置於玻璃管內並將該管定位於鍍金之管支架中，製備用於分析之各樣品。用Nd:YVO4
雷射(1064 nm激發波長)照射該樣品。
圖1顯示多晶型A之說明性X-射線粉末繞射圖譜。
圖2顯示多晶型A之說明性差示掃描量熱圖譜。
圖3顯示多晶型A之說明性紅外線光譜。
圖4顯示多晶型A之說明性拉曼(Raman)光譜。
圖5顯示多晶型B之說明性X-射線粉末繞射圖譜。
圖6顯示多晶型B之說明性差示掃描量熱圖譜。
圖7顯示多晶型B'之說明性X-射線粉末繞射圖譜。
圖8顯示多晶型B'之說明性差示掃描量熱圖譜。
圖9顯示說明性X-射線粉末繞射圖譜C。
圖10顯示說明性X-射線粉末繞射圖譜D。
圖11顯示說明性X-射線粉末繞射圖譜E。
圖12顯示中間相1之說明性X-射線粉末繞射圖譜。
圖13顯示中間相1之說明性環形差示掃描量熱圖譜。
圖14顯示中間相2之說明性X-射線粉末繞射圖譜。
圖15顯示中間相3之說明性X-射線粉末繞射圖譜。
(無元件符號說明)
Claims (14)
- 一種2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型A：
- 如請求項1之結晶多晶型A，其進一步特徵為至少兩個在6.86、8.41、10.13、17.92、及23.10°2θ±0.1°2θ處之其他峰。
- 如請求項1之結晶多晶型A，其顯示與圖1中所示之x射線粉末繞射圖譜實質上相同之x射線粉末繞射圖譜。
- 如請求項1之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉之結晶多晶型A：
- 如請求項4之結晶多晶型A，其特徵為與圖2中所示之差示掃描量熱圖譜實質上相同之差示掃描量熱圖譜。
- 一種固體醫藥組合物，其包含： 有效量之如請求項1之結晶多晶型A作為活性成分；或有效量之如請求項4之結晶多晶型A作為活性成分；及至少一種賦形劑或載劑。
- 一種如請求項1或4之結晶多晶型A之用途，其係用於製備用於治療或預防高尿酸血症或由高尿酸濃度所引起之疾病之藥物。
- 一種如請求項1或4之結晶多晶型A之用途，其係用於製備用於治療或預防痛風之藥物。
- 一種固體醫藥組合物，其包含有效量之選自由以下組成之群之至少兩種2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉型：作為活性成分之結晶多晶型A，其特徵為在4.90、9.83及25.29°2θ±0.1°2θ處之峰；作為活性成分之結晶多晶型B，其特徵為在4.22、8.51及16.95°2θ±0.1°2θ處之峰；作為活性成分之結晶多晶型B'，其顯示與圖7所示x射線粉末繞射圖譜實質上相同之x射線粉末繞射圖譜；作為活性成分之結晶型C，其特徵為在6.9、10.1及22.6°2θ±0.1°2θ處之峰；作為活性成分之結晶型D，其特徵為在10.3、17.8及25.2°2θ±0.1°2θ處之峰；及作為活性成分之結晶型E，其特徵為至少三個在10.5、22.9、23.2或24.6°2θ±0.1°2θ處之峰，及至少一種賦形劑或載劑。
- 一種選自由以下組成之群之至少兩種2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉型之用途：作為活性成分之結晶多晶型A，其特徵為在4.90、9.83及25.29°2θ±0.1°2θ處之峰；作為活性成分之結晶多晶型B，其特徵為在4.22、8.51及16.95°2θ±0.1°2θ處之峰；作為活性成分之結晶多晶型B'，其顯示與圖7所示x射線粉末繞射圖譜實質上相同之x射線粉末繞射圖譜；作為活性成分之結晶型C，其特徵為在6.9、10.1及22.6°2θ±0.1°2θ處之峰；作為活性成分之結晶型D，其特徵為在10.3、17.8及25.2°2θ±0.1°2θ處之峰；及作為活性成分之結晶型E，其特徵為至少三個在10.5、22.9、23.2或24.6°2θ±0.1°2θ處之峰；其係用於製備用於治療或預防高尿酸血症或由高尿酸濃度所引起之疾病之藥物。
- 一種選自由以下組成之群之至少兩種2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉型與至少一種賦形劑或載劑之用途：作為活性成分之結晶多晶型A，其特徵為在4.90、9.83及25.29°2θ±0.1°2θ處之峰；作為活性成分之結晶多晶型B，其特徵為在4.22、8.51及16.95°2θ±0.1°2θ處之峰；作為活性成分之結晶多晶型B'，其顯示與圖7所示x射 線粉末繞射圖譜實質上相同之x射線粉末繞射圖譜；作為活性成分之結晶型C，其特徵為在6.9、10.1及22.6°2θ±0.1°2θ處之峰；作為活性成分之結晶型D，其特徵為在10.3、17.8及25.2°2θ±0.1°2θ處之峰；及作為活性成分之結晶型E，其特徵為至少三個在10.5、22.9、23.2或24.6°2θ±0.1°2θ處之峰；其係用於製備用於治療或預防痛風之藥物。
- 一種製備如請求項1之結晶多晶型A的方法，該方法包括：a)在一非質子溶劑中使非晶型之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉與水接觸；及b)由步驟a)所製得之混合物中單離出固體。
- 如請求項12之方法，其中該非質子溶劑為乙酸乙酯。
- 如請求項12之方法，其中該接觸步驟a)係持續約18小時。
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