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TWI444378B - 具有β－分泌酶抑制作用之含硫雜環衍生物及其用途 - Google Patents

具有β－分泌酶抑制作用之含硫雜環衍生物及其用途 Download PDF

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TWI444378B
TWI444378B TW98119647A TW98119647A TWI444378B TW I444378 B TWI444378 B TW I444378B TW 98119647 A TW98119647 A TW 98119647A TW 98119647 A TW98119647 A TW 98119647A TW I444378 B TWI444378 B TW I444378B
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compound
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TW98119647A
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Inventor
Akihiro Hori
Shuji Yonezawa
Chiaki Fujikoshi
Sae Matsumoto
Yuuji Kooriyama
Tatsuhiko Ueno
Terukazu Kato
Original Assignee
Shionogi & Co
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41416802&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI444378(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of TW201000474A publication Critical patent/TW201000474A/zh
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Description

具有β-分泌酶抑制作用之含硫雜環衍生物及其用途
本發明係關於具有類澱粉(amyloid)β產生抑制作用，且作為經由類澱粉β蛋白質之產生、分泌及/或沉著而誘發的疾病之治療劑為有用的化合物。
於阿茲海默氏症患者之腦內，廣泛認為有稱為類澱粉β蛋白質之由約40個胺基酸而成的胜肽蓄積於神經細胞外的不溶性斑點(老人斑)。認為經由此老人斑使神經細胞死亡而發生阿茲海默氏症，正研究作為阿茲海默氏症治療劑之類澱粉β蛋白質之分解促進劑、類澱粉β疫苗等。
分泌酶(secreatase)係使稱為類澱粉β先驅物蛋白質(APP)的蛋白質於細胞內切斷而使類澱粉β蛋白質生成的酵素。掌管類澱粉β蛋白質之N末端之生成的酵素稱為β-分泌酶(β-位APP-裂解酶1(beta-site APP-cleaving enzyme 1)，BACE-1)，認為經由阻礙此酵素而抑制類澱粉β蛋白質生成，可作為阿茲海默氏症治療劑。
專利文獻1記載與本發明化合物構造類似的化合物，揭示其具有NO合成酵素阻礙活性，且對認知症為有效的意旨。
專利文獻2~5、非專利文獻1及非專利文獻2記載與本發明構造類似的化合物，但記載其各自作為血壓上昇劑、嗎啡樣鎮痛劑或鎮定劑、醫藥品中間體、NPYY5拮抗劑、鎮痛劑等為有用的意旨。
作為β-分泌酶阻礙劑，已知有專利文獻6~24等，但任一者皆具有與本發明化合物相異的骨架。
先行技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開第96/014842號小冊專利文獻2：美國專利第3235551號說明書專利文獻3：美國專利3227713號說明書專利文獻4：特開平9-067355號公報專利文獻5：國際公開第2005/111031號小冊專利文獻6：國際公開第02/96897號小冊專利文獻7：國際公開第04/043916號小冊專利文獻8：國際公開第2005/058311號小冊專利文獻9：國際公開第2005/097767號小冊專利文獻10：國際公開第2006/041404號小冊專利文獻11：國際公開第2006/041405號小冊專利文獻12：美國申請案公開第2007/0004786號專利文獻13：美國申請案公開第2007/0004730號專利文獻14：美國申請案公開第2007/27199號專利文獻15：國際公開第2007/049532號小冊專利文獻16：國際公開第2007/146225號小冊專利文獻17：國際公開第2007/114771號小冊專利文獻18：國際公開第2007/073284號小冊專利文獻19：國際公開第2007/058583號小冊專利文獻20：國際公開第2007/058580號小冊專利文獻21：國際公開第2006/138217號小冊專利文獻22：國際公開第2006/138192號小冊專利文獻23：國際公開第2006/065277號小冊專利文獻24：國際公開第2005/058311號小冊專利文獻25：國際公開第2008/103351號小冊
非專利文獻
非專利文獻1：Journal of Heterocyclic Chemistry，第14卷，717頁~723頁(1977年)非專利文獻2：Journal of Organic Chemistry，第33卷，第8號，3126頁~3132頁(1968年)非專利文獻3：Journal of Medicinal Chemistry，第50卷，第24號，5912頁~5925頁(2007年)
發明概要
提供具有類澱粉β產生抑制作用，尤其是β-分泌酶阻礙作用，且有用於作為經由類澱粉B蛋白質之產生、分泌或沉著而誘發的疾病之治療劑的化合物。
本發明提供：1)一種下式(I)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物：
(式中，環A為可具有取代基之碳環式基或可具有取代基之雜環式基；R1 為可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、氰基、可具有取代基之碳環式基或可具有取代基之雜環式基；R2a 及R2b 各自獨立為氫、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之醯基；R3a 及R3c 各自獨立為氫、鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之醯基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之芳基低級烷基、可具有取代基之雜芳基低級烷基、可具有取代基之芳基低級烷基氧基、可具有取代基之雜芳基低級烷基氧基、可具有取代基之低級烷硫基、羧基、可具有氰基取代基之低級烷氧基羰基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之胺甲醯基、可具有取代基之碳環式基或可具有取代基之雜環式基；或R3a 及R3c 可一起形成環)；2)一種下式(II)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物：
(式中，Rx 為可具有取代基之碳環式基或可具有取代基之雜環式基；R3a 及R3b 各自獨立為氫、鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之醯基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之芳基低級烷基、可具有取代基之雜芳基低級烷基、可具有取代基之芳基低級烷氧基、可具有取代基之雜芳基低級烷氧基、可具有取代基之低級烷硫基、羧基、氰基、可具有取代基之低級烷氧基羰基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之胺甲醯基、可具有取代基之碳環式基或可具有取代基之雜環式基；環A、R2a 及R2b 與上述1)同意義)；3)一種下式(III)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物：
(式中，Ry 為鹵低級烷基；R3a 、R3b 、R3c 及R3d 各自獨立為氫、鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之醯基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之芳基低級烷基、可具有取代基之雜芳基低級烷基、可具有取代基之芳基低級烷氧基、可具有取代基之雜芳基低級烷氧基、可具有取代基之低級烷硫基、羧基、可具有取代基之低級烷氧基羰基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之胺甲醯基、可具有取代基之碳環式基或可具有取代基之雜環式基；環A、R2a 、及R2b 與上述1)或2)同意義)；4)一種下式(IV)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物：
(式中，Rza 及Rzb 各自獨立表示可具有取代基之低級烷基，或此等與結合的碳原子一起形成碳環；環A、R2a 、R2b 與上述1)同意義，R3c 及R3d 與上述3)同意義)；4’)一種上式(IV)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物，(式中，Rza 及Rzb 各自獨立為氫、鹵素、可具有取代基之低級烷基，或Rza 及Rzb 此等與結合的碳原子一起形成碳環，環A、R2a 、R2b 與上述1)同意義，R3c 及R3d 與上述3)同意義)；5)如上述1)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物，其中R3a 或R3c 為氫；6)如上述1)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物，其中R3a 及R3c 皆為氫；7)如上述1)、4)、5)或6)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物，其中R1 為碳數1~3之烷基；8)如上述2)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物，其中Rx 為可具有取代基之環烷基、可具有取代基之苯基或可具有取代基之含氮芳香族雜環式基9)如上述2)或8)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物，其中R3a 及R3b 皆為氫；10)如上述3)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物，其中R3a 、R3b 、R3c 及R3d 皆為氫；11)如上述1)~10)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物，其中R2a 及R2b 皆為氫；12)如上述1)~11)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物，其中環A為
(式中，環A’為碳環式基或雜環式基，G為
(式中，R5 為氫、低級烷基或醯基，R6 為可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基或可具有取代基之低級炔基，W1 為O或S,W2 為O、S或NR5 ,Ak為可具有取代基之低級伸烷基、可具有取代基之低級伸烯基或可具有取代基之低級伸炔基，環B為可具有取代基之碳環式基或可具有取代基之雜環式基)，R4 各自獨立為鹵素、羥基、氫硫基、鹵低級烷基、低級烷基、低級烷氧基、可具有取代基之胺基或低級烷硫基，n為0~2之整數)；13)如上述12)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物，其中環A’為苯基或含氮芳香族雜環式基；14)如上述12)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物，其中環A’為含氮芳香族雜單環式基；15)如上述12)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物，其中環A’為苯基；16)如上述12)~15)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物，其中環B為含氮芳香族雜單環式基；17)一種醫藥組成物，其特徵為以如上述1)~16)中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物為有效成分；及18)一種具有β-分泌酶阻礙活性之醫藥組成物，其特徵為以如上述1)~16)中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物為有效成分；19)一種阻礙β-分泌酶活性之方法，其特徵為投與如上述1)~16)中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物；20)一種如上述1)~16)中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物之用途，其係用於製造阻礙β-分泌酶活性的醫藥；21)如上述1)~16)中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物，其使用於阻礙β-分泌酶活性；22)一種經由類澱粉β蛋白質之產生、分泌或沉著而誘發的疾病之治療方法，其特徵為投與如上述1)~16)中任項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物；23)一種如上述1)~16)中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物之用途，其係用於製造經由類澱粉β蛋白質之產生、分泌或沉著而誘發的疾病之治療用之醫藥；24)如上述1)~16)中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物，其使用於經由類澱粉β蛋白質之產生、分泌或沉著而誘發的疾病之治療25)一種阿茲海默氏症之治療方法，其特徵為投與上述1)~16)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物；26)一種如上述1)~16)中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物之用途，其係用於製造阿茲海默氏症之治療用之醫藥；27)如上述1)~16)中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或此等之溶劑化物，其係用於阿茲海默氏症之治療。
本發明化合物作為經由類澱粉β蛋白質之產生、分泌或沉著而誘發的疾病(阿茲海默氏症等)之治療劑為有用的。
 實施發明用之形態
本說明書中，所謂「鹵素」包含氟、氯、溴及碘。「鹵低級烷基」、「鹵低級烷氧基」及「鹵低級烷氧基羰基」之鹵素部分與上述「鹵素」相同。
所謂「低級烷基」，包含碳數1~15，較佳為碳數1~10，更佳為碳數1~6，再更佳為碳數1~3之直鏈或分枝狀之烷基，例如可列舉甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、n-庚基、異庚基、n-辛基、異辛基、n-壬基及n-癸基等。
「低級烷氧基」、「鹵低級烷基」、「羥基低級烷基」、「鹵低級烷氧基」、「羥基低級烷氧基」、「低級烷氧基羰基」、「鹵低級烷氧基羰基」、「低級烷氧基羰基低級烷基」、「低級烷基胺基」、「低級烷氧基低級烷基」、「羥基亞胺基低級烷基」、「低級烷氧基亞胺基低級烷基」、「胺基低級烷基」、「低級烷氧基低級烷氧基」、「低級烷氧基低級烯基」、「低級烷氧基低級烯基氧基」、「低級烷氧基羰基低級烯基」、「低級烷氧基低級炔基」、「低級烷氧基羰基低級炔基」、「低級烷基胺甲醯基」、「羥基低級烷基胺甲醯基」、「低級烷氧基亞胺基」、「低級烷硫基」、「低級烷基磺醯基」、「低級烷基磺醯基氧基」、「低級烷基磺醯基胺基」、「低級烷基磺醯基低級烷基胺基」、「低級烷基磺醯基亞胺基」、「低級烷基亞磺醯基胺基」、「低級烷基亞磺醯基低級烷基胺基」、「低級烷基亞磺醯基亞胺基」、「低級烷基胺磺醯基」、「低級烷基亞磺醯基」、「碳環低級烷基」、「碳環低級烷氧基」、「碳環低級烷氧基羰基」、「碳環低級烷基胺基」、「碳環低級烷基胺甲醯基」、「環烷基低級烷基」、「環烷基低級烷氧基」、「環烷基低級烷基胺基」、「環烷基低級烷氧基羰基」、「環烷基低級烷基胺甲醯基」、「芳基低級烷基」、「芳基低級烷氧基」、「芳基低級烷基胺基」、「芳基低級烷氧基羰基」、「芳基低級烷基胺甲醯基」、「雜環低級烷基」、「雜環低級烷氧基」、「雜環低級烷基胺基」、「雜環低級烷氧基羰基」、「雜環低級烷基胺甲醯基」、「雜芳基低級烷基」及「雜芳基低級烷氧基」之低級烷基部分亦與上述「低級烷基」相同。
「可具有取代基之低級烷基」為可經選自取代基群α之1個以上之基取代。
此處所謂取代基群α係指由鹵素、羥基、低級烷氧基、鹵低級烷氧基、羥基低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基、醯基、醯氧基、羧基、低級烷氧基羰基、胺基、醯基胺基、低級烷基胺基、亞胺基、羥基亞胺基、低級烷氧基亞胺基、低級烷硫基、胺甲醯基、低級烷基胺甲醯基、羥基低級烷基胺甲醯基、胺磺醯基、低級烷基胺磺醯基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基胺基、低級烷基磺醯基低級烷基胺基、低級烷基磺醯基亞胺基、低級烷基亞磺醯基胺基、低級烷基亞磺醯基低級烷基胺基、低級烷基亞磺醯基亞胺基、氰基、硝基、碳環式基及雜環式基(各自之碳環及雜環可經鹵素及/或羥基取代)所組成之群。
作為「可具有取代基之低級烷氧基」、「可具有取代基之低級烷氧基羰基」及「可具有取代基之低級烷硫基」之取代基，可列舉選自上述取代基群α之1個以上之基。
作為「鹵低級烷基」之較佳態樣，可列舉三氟甲基、氟甲基、三氯甲基等。 「低級亞烷基」係包含上述「低級烷基」之2價基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基等。
「低級烯基」係包含於任意之位置具有1個以上之雙鍵的碳數2~15，較佳為碳數2~10，更佳為碳數2~6，再更佳為碳數2~4之直鏈或分枝狀之烯基。具體而言包含乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基等。
「低級炔基」係包含於任意之位置具有1個以上之參鍵的碳數2~10，較佳為碳數2~8，再更佳為碳數3~6之直鏈或分枝狀之炔基。具體而言，包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。此等基可於任意之位置進一步具有雙鍵。
作為「可具有取代基之低級烯基」及「可具有取代基之低級炔基」之取代基，可列舉選自上述取代基群α之1個以上的基。
「羥基低級烯基」、「低級烷氧基低級烯基」、「低級烷氧基羰基低級烯基」、「碳環低級烯基」、「低級烯基氧基」、「低級烷氧基低級烯基氧基」、「低級烯硫基」及「低級烯基胺基」之低級烯基部分與上述「低級烯基」相同。
「羥基低級炔基」、「低級烷氧基低級炔基」、「低級烷氧基羰基低級炔基」、「碳環低級炔基」、「低級炔基氧基」、「低級烷氧基低級炔基氧基」、「低級炔硫基」及「低級炔基胺基」之低級炔基部分與上述「低級炔基」相同。
作為「可具有取代基之胺基」及「可具有取代基之胺甲醯基」之取代基，可列舉選自低級烷基、醯基、羥基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、碳環式基及雜環式基等之1~2個的基。
「醯基」包含碳數1~10之脂肪族醯基、碳環羰基及雜環羰基。具體而言，可例示甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、三甲基乙醯基、己醯基、丙烯醯基、丙炔醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基、苯甲醯基、環己烷羰基、吡啶羰基、呋喃羰基、噻吩羰基、苯并噻唑羰基、吡羰基、哌啶羰基、硫N-嗎福啉基等。
「醯基胺基」及「醯氧基」之醯基部分亦與上述相同。
作為「可具有取代基之醯基」之取代基，可列舉選自取代基群α之1個以上之基。又，碳環羰基及雜環羰基之環部分可為經由低級烷基、取代基群α、及選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基所選擇之1個以上的基所取代。作為「碳環式基」，包含環烷基、環烯基、芳基及非芳香族稠合碳環式基等。
所謂「環烷基」係碳數3~10，較佳為碳數3~8，更佳為碳數4~8之碳環式基，例如包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基等。
「環烷基低級烷基」、「環烷基氧基」、「環烷基低級烷氧基」、「環烷硫基」、「環烷基胺基」、「環烷基低級烷基胺基」、「環烷基胺磺醯基」、「環烷基磺醯基」、「環烷基胺甲醯基」、「環烷基低級烷基胺甲醯基」、「環烷基低級烷氧基羰基」及「環烷基氧基羰基」之環烷基部分亦與上述「環烷基」相同。
「環烯基」係包含上述環烷基之環中之任意位置具有1個以上雙鍵者，具體而言，可列舉環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛炔基及環己二烯基等。
「芳基」係包含苯基、萘基、蒽基及菲基等，尤以苯基為較佳。
「非芳香族稠合碳環式基」係包含選自上述「環烷基」、「環烯基」及「芳基」之2個以上之環狀基經稠合的非芳香族基，具體而言，可列舉茚滿基、茚基、四氫萘基及茀基等。
「可與結合的碳原子一起形成碳環」係指2個取代基一起形成上述「環烷基」或「環烯基」者。
「碳環氧基」、「碳環低級烷基」、「碳環低級烯基」、「碳環低級炔基」、「碳環低級烷氧基」、「碳環低級烷氧基羰基」、「碳環硫基」、「碳環胺基」、「碳環低級烷基胺基」、「碳環羰基」、「碳環胺磺醯基」、「碳環磺醯基」、「碳環胺甲醯基」、「碳環低級烷基胺甲醯基」及「碳環氧基羰基」之碳環部分亦與「碳環式基」相同。
「芳基低級烷基」、「芳基氧基」、「芳基氧基羰基」、「芳基氧基羰基氧基」、「芳基低級烷氧基羰基」、「硫芳基」、「芳基胺基」、「芳基低級烷氧基」、「芳基低級烷基胺基」、「芳基磺醯基」、「芳基磺醯基氧基」、「芳基亞磺醯基」、「芳基胺磺醯基」、「芳基胺甲醯基」及「芳基低級烷基胺甲醯基」之芳基部分亦與上述「芳基」相同。
作為「雜環式基」，包含於環內具有1個以上任意選自O、S及N的雜原子之雜環式基，具體而言，包含吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三唑基、三基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、唑基、二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等之5~6員之雜芳基；二烷基、硫化乙烯基(thiiranyl)、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、氧硫基、吖丁啶基、硫基(thianyl)、四氫噻唑基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌基、嗎福啉基、N-嗎福啉基、硫嗎福啉基、硫N-嗎福啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氫噻唑基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氫 基、六氫吖庚因基、四氫二吖庚因基、四氫嗒基等之非芳香族雜環式基；吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、喏啉基、呔基、喹唑啉基、萘啶基、喹喏啉基、嘌呤基、喋啶基、苯幷哌喃基、苯幷咪唑基、苯幷三唑基、苯幷異唑基、苯幷唑基、苯幷二唑基、苯幷異噻唑基、苯幷噻唑基、苯幷噻二唑基、苯幷呋喃基、異苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、苯幷三唑基、噻吩幷吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡基、呋喃并吡咯基、噻吩并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡唑基、吡唑幷吡啶基、吡唑幷吡基、噻唑幷吡啶基、吡唑幷嘧啶基、吡唑幷三基、二氫噠酮幷吡啶基、三唑幷吡啶基、咪唑并噻唑基、吡幷嗒基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、二氫噻唑幷嘧啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯幷呋喃基、二氫苯幷 基、二氫苯幷咪唑基、四氫苯幷噻吩基、四氫苯幷呋喃基、苯幷二茂基、苯幷二烷基、色滿基、色烯基、八氫色烯基、二氫苯幷二因基、二氫苯幷 基、二氫苯幷二呯基、二氫噻吩并二因基等之2環稠合雜環式基；咔唑基、吖啶基、基、啡噻基、吩噻基、啡 基、二苯幷呋喃基、咪唑并喹啉基、四氫咔唑基等之3環稠合雜環式基等。較佳為5~6員之雜芳基或非芳香族雜環式基。
「雜環低級烷基」、「雜環氧基」、「雜環硫基」、「雜環羰基」、「雜環低級烷氧基」、「雜環胺基」、「雜環羰基胺基」、「雜環胺磺醯基」、「雜環磺醯基」、「雜環胺甲醯基」、「雜環氧基羰基」、「雜環低級烷基胺基」、「雜環低級烷氧基羰基」及「雜環低級烷基胺甲醯基」之雜環部分亦與上述「雜環式基」相同。
「含氮芳香族雜環式基」係指上述「雜環式基」中，含有至少1個氮的基，例如包含吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三唑基、三基、四唑基、異唑基、唑基、二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等之5~6員之雜芳基；吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、喏啉基、呔基、喹唑啉基、萘啶基、喹喏啉基、嘌呤基、喋啶基、苯幷哌喃基、苯幷咪唑基、苯幷三唑基、苯幷異唑基、苯幷唑基、苯幷二唑基、苯幷異噻唑基、苯幷噻唑基、苯并噻二唑基、苯幷三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑幷吡啶、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡幷嗒基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、二氫苯幷呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯幷 等之2環稠合雜環式基；咔唑基、吖啶基、基、咪唑并喹啉基等之3環稠合雜環式基；吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌基、嗎福啉基、N-嗎福啉基、硫嗎福啉基、硫N-嗎福啉基、二氫吡啶基、二氫苯幷咪唑基、四氫吡啶基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基等。
上述「雜環式基」、「含氮芳香族雜環式基」之結合手可位於任一環。
「含氮芳香族雜單環式基」係指於上述「含氮芳香族雜環式基」中稱為單環性者。例如包含吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三唑基、三基、四唑基、異唑基、唑基、二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等之5~6員之雜芳基等。
上述「含氮芳香族雜單環式基」之結合手可位於任一碳原子上。
「雜芳基」係指上述「雜環式基」中包含芳香族環式基者。「雜芳基低級烷基」、「雜芳基低級烷氧基」之雜芳基部分亦相同。
作為環A、環B及RX 之「可具有取代基之碳環式基」及「可具有取代基之雜環式基」之取代基，可列舉：取代基群α(較佳為鹵素、羥基、醯基、醯氧基、羧基、低級烷氧基羰基、胺甲醯基、胺基、氰基、低級烷基胺基及/或低級烷硫基等)、可經選自取代基群α、羥基亞胺基及低級烷氧基亞胺基組成之群之1個以上的基取代之低級烷基(其中作為取代基，較佳為鹵素、羥基、低級烷氧基及/或低級烷氧基羰基等)、經選自取代基群α之1個以上的基取代的胺基低級烷基(其中作為取代基，較佳為醯基、低級烷基及/或低級烷氧基等)、羥基亞胺基低級烷基、低級烷氧基亞胺基低級烷基、可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烯基(其中作為取代基，較佳為低級烷氧基羰基、鹵素及/或鹵低級烷氧基羰基等)、可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級炔基(其中作為取代基，較佳為低級烷氧基羰基等)、可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷氧基(其中作為取代基，較佳為鹵素、胺甲醯基、低級烷基胺甲醯基及/或羥基低級烷基胺甲醯基等)、可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷氧基低級烷氧基、可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烯基氧基(其中作為取代基，較佳為鹵素、羥基、胺基及/或低級烷基胺基等)、可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷氧基低級烯基氧基、可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級炔基氧基(其中作為取代基，較佳為鹵素及/或羥基等)、可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷氧基低級炔基氧基、可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷硫基、可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烯硫基、可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級炔硫基、經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基胺基、經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烯基胺基、經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級炔基胺基、可經選自取代基群α及低級亞烷基之1個以上的基取代的胺基氧基、經選自取代基群α之1個以上的基取代的醯基、可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基磺醯基、可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基亞磺醯基、可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基胺磺醯基、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的碳環式基(例如環烷基、芳基等)、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的雜環式基、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的碳環低級烷基(例如環烷基低級烷基、芳基低級烷基等)、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的雜環低級烷基、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的碳環氧基(例如環烷基氧基、芳基氧基等)可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的雜環氧基、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的碳環低級烷氧基(例如環烷基低級烷氧基、芳基低級烷氧基等)、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的雜環低級烷氧基、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的碳環低級烷氧基羰基(例如環烷基低級烷氧基羰基、芳基低級烷氧基羰基等)、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的雜環低級烷氧基羰基、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的碳環硫基(例如環烷硫基、芳硫基等)、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的雜環硫基、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的碳環胺基(例如環烷基胺基、芳基胺基等)、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的雜環胺基、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的碳環低級烷基胺基(例如環烷基低級烷基胺基、芳基低級烷基胺基等)、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的雜環低級烷基胺基、可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基胺磺醯基、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的碳環胺磺醯基(例如環烷基胺磺醯基、芳基胺磺醯基等)、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的雜環胺磺醯基、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的碳環磺醯基(例如環烷基磺醯基、芳基磺醯基等)、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的雜環磺醯基、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的碳環胺甲醯基(例如環烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基等)、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的雜環胺甲醯基、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的碳環低級烷基胺甲醯基(例如環烷基低級烷基胺甲醯基、芳基低級烷基胺甲醯基)、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的雜環低級烷基胺甲醯基、可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的碳環氧基羰基(例如環烷基氧基羰基、芳基氧基羰基等)可經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵低級烷基組成之群的1個以上的基取代的雜環氧基羰基、可經鹵素取代的低級伸烷二氧基、側氧基、疊氮基等。可經選自此等的1個以上的基取代。作為其他態樣，環A為可經選自以下所示的取代基之1個以上的基取代：
(式中，Ak1 、Ak2 及Ak3 各自獨立為單鍵、可具有取代基之低級伸烷基、可具有取代基之低級伸烯基或可具有取代基之低級伸炔基；Ak4 為可具有取代基之低級伸烷基、可具有取代基之低級伸烯基或可具有取代基之低級伸炔基W1 及W3 各自獨立為O或S；W2 各自獨立為O、S或NR5 ；R5 及R6 各自獨立為氫、低級烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、低級烷氧基羰基低級烷基、碳環低級烷基、低級烯基、羥基低級烯基、低級烷氧基低級烯基、低級烷氧基羰基低級烯基、碳環低級烯基、低級炔基、羥基低級炔基、低級烷氧基低級炔基、低級烷氧基羰基低級炔基、碳環低級炔基或醯基；R7 為氫或低級烷基；環B為可具有取代基之碳環式基或可具有取代基之雜環式基；p為1或2)。於複數之W1 、複數之W3 、複數之R5 等存在的場合，可各自獨立而相異。
於(xii)之氧原子相對於取代基R7 可為順式或反式的關係。
上述(i)~(xixi)所示的基之中，較佳為
(式中，Ak為可具有取代基之低級伸烷基、可具有取代基之低級伸烯基或可具有取代基之低級伸炔基，其他之各記號與前述同意義)。作為B環之取代基，較佳為選自取代基群α之1個以上的基。
作為於上述之環A、環B及Rx 以外之「可具有取代基之碳環式基」、「可具有取代基之雜環式基」、「可具有取代基之芳基低級烷基」、「可具有取代基之芳基低級烷氧基」、「可具有取代基之雜芳基低級烷基」、「可具有取代基之雜芳基低級烷氧基」、「可具有取代基之環烷基」、「可具有取代基之苯基」、「可具有取代基之含氮芳香族雜環式基」之取代基，可列舉可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基及選自由取代基群α組成之群之1個以上的基。
R4 中較佳可列舉鹵素、低級烷基、鹵低級烷基、低級烷氧基、鹵低級烷氧基。
「低級伸烷基」係包含碳數1~10，較佳為碳數1~6，更佳為碳數1~3之直鏈狀或分枝狀之2價碳鏈。具體而言為亞甲基、二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基、甲基三亞甲基等。
「低級伸烷二氧基」之低級伸烷基部分亦與上述「低級伸烷基」相同。
「低級伸烯基」係指包含於任意位置上具有雙鍵的直鏈或分枝狀之碳數2~10，較佳為碳數2~6，更佳為碳數2~4之2價碳鏈。具體而言，可列舉伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸丁二烯基、甲基伸丙烯基、伸戊烯基及伸己烯基等。
「低級伸炔基」係指包含於任意位置上具有參鍵且可另具有雙鍵之直鏈或分枝狀之碳數2~10，更佳為碳數2~6，更佳為碳數2~4之2價碳鏈。具體而言，可列舉伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基及伸己炔基等。
作為「可具有取代基之低級伸烷基」、「可具有取代基之低級伸烯基」、「可具有取代基之低級伸炔基」之取代基，可列舉取代基群α，較佳為鹵素、羥基等。
於式(I)，「R3a 及R3c 可一起形成環」係指包含以下之式(I”)
(式中，環C為可具有取代基之碳環式基或可具有取代基之雜環式基，其他記號與式(I)之定義同意義)，作為環C之較佳態樣，可列舉苯、吡啶、嘧啶、環己烯、四氫吡啶、二氫哌喃等。
本說明書中，「溶劑化物」係包含例如與有機溶劑之溶劑化物、水合物等。形成水合物時，可與任意數目之水分子配位。
式(I)所示之化合物包含製藥上可容許的鹽。例如，與鹼金屬(鋰、鈉或鉀等)、鹼土類金屬(鎂或鈣等)、銨、有機鹼基及胺基酸之鹽，或與無機酸(鹽酸、硫酸、硝酸、溴化氫酸、磷酸或碘化氫酸等)、及有機酸(乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、苦杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、苯二酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸等)之鹽。尤以鹽酸、磷酸、酒石酸或甲烷磺酸等為較佳。此等之鹽可依通常進行的方法形成。
又，式(I)所示之化合物未限定於特定異構物，包含全部可能的異構物(酮-烯醇異構物、亞胺-烯胺異構物、非對映異構物異構物、光學異構物及回轉異構物等)或外消旋物。例如R2a 為氫的式(I)所示化合物包含如以下之互變異構物。
於式(II)、(III)及(IV)所示之化合物亦包含同樣之互變異構物。
式(I)、(II)、(III)或(IV)所示之本發明化合物，可依據例如專利文獻15或非專利文獻1記載之方法，或由下述方法製造。
又，於下述全部工程，具有成為反應障礙的取代基(例如，羥基、氫硫基、胺基、甲醯基、羰基、羧基等)的情形，可以Protective Groupsin Organic Synthesis,Theodora W Greene(John Wiley & Sons)等記載之方法預先保護，於所欲階段除去此保護基為宜。
又，於上述全部之工程，可適宜變更實施的工程順序，可單離各中間體而於接著的工程中使用。
A.式(I)所示之化合物之製造
例如依以下所示之化合物v或化合物ab之合成法，可製造式(I)所示之化合物。
(式中，環A為可具有取代基之碳環式基或可具有取代基之雜環式基；R1 為可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之碳環式基或可具有取代基之雜環式基；R2a 為氫、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之醯基；R3c 各自獨立為氫、鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之醯基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之雜芳基烷基、可具有取代基之芳烷基氧基、可具有取代基之雜芳基烷基氧基、可具有取代基之低級烷硫基、羧基、可具有取代基之低級烷氧基羰基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之胺甲醯基、可具有取代基之碳環式基或可具有取代基之雜環式基)。
第一工程
甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，於鋰二異丙基醯胺等之鹼基存在下，使與丙酸第三丁酯等為目的之酯反應而獲得的烯醇化物中，添加三異丙氧基氯化鈦等之鈦試藥，添加依公知方法可調整的化合物p，於-80℃~30℃，較佳為-80℃~0℃，經由使反應0.1小時~24小時，較佳為0.1小時~12小時，可非對映異構性選擇獲得化合物q。
第二工程
將化合物q，於二烷、甲醇、二氯甲烷等之溶劑中或此等之混合溶劑中，於鹽酸、溴化氫酸、硫酸、三氟乙酸等之酸存在下，於0℃~80℃，較佳為0℃~30℃，經由使反應0.5小時~48小時，較佳為1小時~24小時可獲得化合物r。
第三工程
將化合物r，於二烷、四氫呋喃、甲苯等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，添加硼烷、氫化鈉、氫化鋰鋁等之還原劑，於-80℃~80℃，較佳為-20℃~30℃，經由使反應0.5小時~48小時，較佳為1小時~12小時，可獲得化合物s。
第四工程
將化合物s，於二甲基亞碸、二氯甲烷等之溶劑中，添加2-二氧碘基苯甲酸等之氧化劑，於0℃~80℃，較佳為10℃~40℃，經由使反應0.5小時~48小時，較佳為1小時~12小時反應，可獲得化合物u。
又，於第三工程及第四工程，化合物s及化合物u之胺及/或醛基視必要以Protective Groups in organic Synthesis,Theodora W Green(John wiley & Sons)等記載之方法保護，並可適時脫保護。
第五工程
將化合物u於二烷、四氫呋喃、甲苯、丙酮等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，添加市售或具有經由公知之方法調整的保護基的異硫氰酸酯(例如，苯甲醯基異硫氰酸酯)，於-30℃~50℃，較佳為-10℃~25℃，使反應0.1小時~12小時，較佳為0.1小時~3小時，接著，添加濃硫酸、濃硝酸等，於0℃~100℃，較佳為0℃~60℃，經由使反應0.5小時~24小時，較佳為1小時~12小時，可獲得化合物v。
(式中，Rp 代表胺之保護基，R3a 各自獨立為氫、鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之醯基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之雜芳基烷基、可具有取代基之芳烷基氧基、可具有取代基之雜芳基烷基氧基、可具有取代基之低級烷硫基、羧基、可具有取代基之低級烷氧基羰基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之胺甲醯基、可具有取代基之碳環式基或可具有取代基之雜環式基，其他記號與前述同意義)。
第一工程
將上述化合物s之胺基以保護基保護而可調整的化合物w，於甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，於使用草醯氯-二甲基亞碸的Swern氧化反應之條件下，或添加2-二氧碘基苯甲酸等之醇基之氧化劑，於0℃~80℃，較佳為10℃~40℃，經由使反應0.5小時~48小時，較佳為1小時~12小時，可獲得化合物x。
第二工程
將化合物x於甲苯、醚、四氫呋喃等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，於-80℃~50℃，較佳為-20℃~20℃添加對應溴化甲基鎂等之目的物的格利雅(Grignard)試藥，經由使反應0.2小時~48小時，較佳為1小時~24小時，可獲得化合物y。反應之際，經由添加四氯化鈦，可提升產率。
第三工程
將化合物y，於二甲基亞碸等之溶劑中，添加草醯氯-二甲基亞碸、或2-二氧碘基苯甲酸等之醇基之氧化劑，於0℃~80℃，較佳為10℃~40℃，經由使反應0.5小時~48小時，較佳為1小時~6小時，可獲得化合物aa。
第四工程
將化合物aa，於二烷、四氫呋喃、甲苯、丙酮等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，添加市售或具有經由公知之方法調整的保護基的異硫氰酸酯(例如，苯甲醯基異硫氰酸酯)，於-30℃~50℃，較佳為-10℃~25℃，使反應0.1小時~12小時，較佳為0.1小時~3小時，接著，加入濃硫酸、濃硝酸等，於0℃~100℃，較佳為0℃~60℃，經由使反應0.5小時~12小時，較佳為1小時~6小時，可獲得化合物ab。
B.式(II)所示化合物之製造
式(II)所示化合物，可依據例如以下所示化合物f或化合物o之合成法製造。
(式中，Rx 為可具有取代基之碳環式基或可具有取代基之雜環式基，R2a 及R2b 各自獨立為氫、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之醯基，R3a 及R3b 各自獨立為氫、鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之醯基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之雜芳基烷基、可具有取代基之芳烷基氧基、可具有取代基之雜芳基烷基氧基、可具有取代基之低級烷硫基、羧基、可具有取代基之低級烷氧基羰基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之胺甲醯基、可具有取代基之碳環式基或可具有取代基之雜環式基，L為鹵素或低級烷基磺醯基氧基等之脫離基，其他記號與前述同意義)。
第一工程
將市售或可經由公知之方法調整的化合物a，於甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，於吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺、4-二甲基胺基吡啶等之鹼基存在下，與N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽或其游離體，於-40℃~60℃，較佳為-20℃~30℃，經由使反應0.1小時~24小時，較佳為0.3小時~6小時，可獲得化合物b。
第二工程
將化合物b，於醚、四氫呋喃等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，於-80℃~50℃，較佳為-20℃~20℃，添加對應溴化環己基鎂等之目的物的格利雅試藥，經由使反應0.2小時~48小時，較佳為1小時~24小時反應，可獲得化合物c。
又，於第一工程及第二工程，依據第二工程之反應自化合物a直接獲得化合物c的場合，可不進行第一工程。
第三工程
醚、四氫呋喃、二烷等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，於可於市售或經由公知之方法合成的R3a R3b CHPPh3 L等(例如，碘化甲基三苯基鏻等)，加入n-丁基鋰等之烷基金屬試藥等之強鹼基，調整對應目的物的Wittig試藥，將溶解於醚、四氫呋喃、二烷等之溶劑的化合物c，於-40℃~60℃，較佳於-20℃~30℃加入，經由使反應0.1小時~24小時，較佳為0.3小時~6小時，可獲得化合物d。
第四工程
將化合物d，於甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、水等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，加入硫光氣或碘、硫氰酸鹽，經由使反應1小時~72小時，較佳為6小時~48小時反應，可獲得化合物e。反應之際，視必要，可置入適量之相間異動觸媒(例如，氯化四n-丁基銨、溴化四甲基銨等)使反應。
第五工程
將化合物e，於甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，加入R2a R2b -胺，於0℃~120℃，較佳為20℃~80℃，經由使反應1小時~72小時，較佳為6小時~48小時反應，可獲得化合物f。
B-2)化合物o之合成
(式中，Hal為鹵素，其他各記號與前述同意義)。
第一工程
將市售或可經由公知之方法調整的化合物g，於甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，於二異丙基乙基胺、三乙基胺、三甲基胺等之鹼基存在下，加入乙炔基-Rx以及參亞苄基丙酮二鈀、乙酸鈀、肆參苯基膦鈀或於系內調整的Pd(0)觸媒，及三t-丁基膦、二環己基聯苯基膦等之配位子，再加入碘化銅，於20℃~120℃，較佳為30℃~80℃，經由使反應0.1小時~24小時，較佳為0.1小時~12小時，可獲得化合物h。
第二工程
將化合物h溶解於二甲基亞碸，加入碘，於20℃~200℃，較佳為100℃~180℃，經由使反應0.1小時~24小時，較佳為1小時~12小時，可獲得化合物i。
第三工程
依據Chem.Lett.,3,373-376(1990)記載之方法，將化合物i於甲醇、乙醇、異丙基醇等之溶劑中，於水及氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰等之鹼基存在下，於20℃~100℃，較佳為50℃~100℃，經由使反應0.5小時~24小時，較佳為1小時~12小時，可獲得化合物j。
第四工程
乙酸、甲酸、三氟乙酸等羧酸之存在下，於化合物j中加入2-氯乙腈及儂硫酸，於-20℃~100℃，較佳為0℃~40℃，經由使反應0.2小時~24小時，較佳為1小時~12小時，可獲得化合物k。
第五工程
甲醇、乙醇、異丙基醇等之溶劑中，於化合物k，加入乙酸及硫脲，於-20℃~100℃，較佳為0℃~40℃，經由使反應0.2小時~24小時，較佳為1小時~12小時，可獲得化合物1。
第四工程及第五工程，可依據Synthesis,12,1709-1712(2000)記載之方法進行。
第六工程
將化合物1，於四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷等之溶劑中，加入硼烷、氫化鈉、氫化鋰鋁等之還原劑，於-80℃~100℃，較佳為-20℃~40℃，經由使反應0.2小時~24小時，較佳為1小時~12小時，可獲得化合物m。
第七工程
將化合物m，於二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯等之溶劑中或混合溶劑中，加入市售或具有經由公知之方法調整的保護基的異硫氰酸酯(例如，苯甲醯基異硫氰酸酯)，於-30℃~50℃，較佳為-10℃~25℃，經由使反應0.5小時~24小時，較佳為0.5小時~12小時反應，可獲得化合物n。
第八工程
將化合物n，於二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯等之溶劑中，加入草醯氯、氯化亞硫醯等與觸媒量之N,N,-二甲基甲醯胺，或1-氯-2-三甲基丙烯基胺等之氯化試藥，於0℃~100℃，較佳為20℃~50℃，經由使反應0.5小時~72小時，較佳為0.5小時~12小時，可獲得化合物o。
B-2’)上述化合物j亦可依以下方法合成。
(式中，Pc 為羧酸之保護基，其他各記號與前述同意義)。
第一工程
將市售或可經由公知之方法調整的化合物ca，於甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，將Rx鎂溴化物等之對應的格利雅試藥，於-80℃~30℃，較佳為-40℃~10℃，經由使反應0.1小時~24小時，較佳為0.1小時~12小時，可獲得化合物cb。
第二工程
依通常方法，經由將羧酸之保護基Pc 交付脫保護反應，可獲得化合物j。
C.式(III)所示化合物之製造
式(III)所示化合物，例如可依據以下所示化合物ai或化合物al之合成法製造。
C-1)化合物ai之合成
(式中，R11 為可經取代之芳基，Ry 為鹵低級烷基，R3d 為氫、鹵素、羥基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之醯基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之雜芳基烷基、可具有取代基之芳烷基氧基、可具有取代基之雜芳基烷基氧基、可具有取代基之低級烷硫基、羧基、可具有取代基之低級烷氧基羰基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之胺甲醯基、可具有取代基之碳環式基或可具有取代基之雜環式基，其他各記號與前述同意義)。
第一工程
將市售或可經由公知之方法調整的化合物ac，於二烷、四氫呋喃、甲苯等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，於對應2-胺基-2-苯基乙醇等為目的的化合物之試藥及觸媒量之硫酸、吡啶鎓對甲苯磺酸等之酸存在下，於50℃~200℃，較佳為80℃~150℃，經由於脫水條件下使反應1小時~48小時，較佳為2小時~24小時，可獲得化合物ad。
第二工程
將化合物ad，於醚、四氫呋喃等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，於-80℃~50℃，較佳為-80℃~0℃，加入對應目的物的乙烯基鋰試藥，經由使反應0.2小時~24小時，較佳為0.5小時~12小時反應，可獲得化合物ae。
乙烯基鋰試藥，可經由添加丁基鋰等之烷基鋰試藥而調整為目的的四乙烯基錫。
第三工程
將化合物ae，於二烷、四氫呋喃等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，加入硼烷試藥，於0℃~60℃，較佳為20℃~50℃，使反應0.2小時~12小時，較佳為0.5小時~6小時，加入氫氧化鈉水溶液等之鹼水及過氧化氫水，經由使反應0.5小時~12小時，可獲得化合物af。
第四工程
將化合物af，於甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，加入Pd(OH)2 、Pd-C等之鈀觸媒，氫氣流下，於0℃~60℃，較佳為20℃~50℃，經由使反應1小時~24小時，較佳為1小時~12小時，可獲得化合物ag。
第五工程
將化合物ag，於二烷、四氫呋喃、甲苯、丙酮等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，加入市售或具有經由公知之方法調整的保護基的異硫氰酸酯(例如，苯甲醯基異硫氰酸酯)，於-30℃~70℃，較佳為0℃~50℃，經由使反應1小時~12小時，較佳為1小時~6小時，可獲得化合物ah。
第六工程
將化合物ah，於二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯等之溶劑中，加入草醯氯、氯化亞硫醯等與觸媒量之N,N-二甲基甲醯胺，或1-氯-2-三甲基丙烯基胺等之氯化試藥，於0℃~100℃，較佳為10℃~50℃，經由使反應0.5小時~72小時，較佳為0.5小時~6小時，可獲得化合物ai。
(式中，R12 為可經取代之芳基、可經取代之雜芳基，其他各記號與前述同意義)。
第一工程
甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，於鋰二異丙基醯胺、六甲基二矽基疊氮化鉀等之鹼基存在下，使對應的苯基烷基酮(例如，苯乙酮等)反應而獲得的烯醇化物中，加入可經公知方法調整的化合物p，於-80℃~30℃，較佳為-80℃~0℃，經由使反應0.1小時~24小時，較佳為0.1小時~12小時反應，可立體選擇性獲得化合物aj。
第二工程
於第一工程所得之化合物aj中加入鹽酸、溴化氫酸、三氟乙酸等，於0℃~60℃，較佳為0℃~30℃，經由使反應0.1小時~24小時，較佳為0.5小時~12小時反應，可獲得化合物ak。
第三工程
將化合物ak，於二烷、四氫呋喃、甲苯、丙酮等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，加入市售或具有經由公知之方法調整的保護基的異硫氰酸酯(例如，苯甲醯基異硫氰酸酯)，於-30℃~70℃，較佳為-20℃~50℃，使反應0.1小時~12小時，較佳為0.1小時~6小時反應，接著，餾去溶劑後，加入儂硫酸、儂硝酸等，於-30℃~70℃，較佳為-20℃~50℃，經由使反應1小時~12小時，較佳為1小時~6小時反應，可獲得化合物al。
D.化合物(IV)之製造
化合物(IV)可依據例如以下所示化合物ao、化合物be或化合物bh之合成法而製造。
D-1)化合物ao之合成
(式中，Rza 及Rzb 表示各自獨立可具有取代基之低級烷基，或此等與結合的碳原子一起形成碳環，其他各記號與前述同意義)。
第一工程
甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，於鋰二異丙基醯胺、六甲基二矽基疊氮化鉀等之鹼基存在下，使對應的烷基酮(例如，3-甲基-2-丁酮等)反應所得的烯醇化物中，加入經由公知方法可調整的化合物p，於-80℃~30℃，較佳為-80℃~0℃，經由使反應0.1小時~24小時，較佳為0.1小時~12小時反應，可立體選擇性獲得化合物am。
第二工程
於第一工程所得的化合物am中加入鹽酸、溴化氫酸、三氟乙酸等，於0℃~60℃，較佳為0℃~30℃，經由使反應0.1小時~24小時，較佳為0.5小時~12小時反應，可獲得化合物an。
第三工程
將化合物an，於二烷、四氫呋喃、甲苯、丙酮等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，加入市售或具有經由公知之方法調整的保護基之異硫氰酸酯(例如，苯甲醯基異硫氰酸酯)，於-30℃~70℃，較佳為-20℃~50℃，使反應0.1小時~12小時，較佳為0.1小時~6小時，接著，餾除溶劑後，加入濃硫酸、濃硝酸等，於-30℃~70℃，較佳為-20℃~50℃，經由使反應1小時~12小時，較佳為1小時~6小時，可獲得化合物ao。
(式中，各記號與前述同意義)。
第一工程
甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，將溴化烯丙基鎂等之對應的格利雅試藥於-80℃~30℃，較佳為-80℃~0℃，經由使反應0.1小時~24小時，較佳為0.1小時~12小時反應，可立體選擇性獲得化合物am。
第二工程
於第一工程所得的化合物ba，甲醇、乙醇、水等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，加入氯化氫溶液，於-20℃~80℃，較佳為0℃~30℃，經由使反應0.1小時~24小時，較佳為0.1小時~12小時，可獲得化合物bb。
第三工程
將化合物bb，於二氯甲烷、二烷、四氫呋喃、甲苯、丙酮等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，加入市售或具有經由公知之方法調整的保護基之異硫氰酸酯(例如，苯甲醯基異硫氰酸酯)，於-30℃~70℃，較佳為-20℃~50℃，經由使反應0.1小時~12小時，較佳為0.1小時~6小時，可獲得化合物bc。
第四工程
化合物bc於二氯甲烷等溶劑中，加入碘、溴、NBS等之鹵素鎓陽離子源，於-20℃~40℃，較佳為0℃~20℃，經由使反應0.1小時~12小時，較佳為0.1小時~6小時，可獲得化合物bd。
第五工程
將化合物bd於二烷、四氫呋喃、甲苯等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，加入吡咯啶、哌啶、哌、嗎福啉等之鹼基，於20℃~100℃，較佳為40℃~80℃，經由使反應0.1小時~24小時，較佳為1小時~12小時，可獲得化合物bd。
(式中，各記號與前述同意義)。
第一工程
甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，將胺基以適宜保護基保護的化合物bb加入丙烯酸乙酯與Grubbs試藥，經由交付烯烴重排(olefin metathesis)反應，可獲得化合物bf。反應溫度為-20℃~60℃，較佳為0℃~30℃，反應時間為0.5小時~24小時，較佳為1小時~12小時。
第二工程
將化合物bf，於二氯甲烷、二烷、四氫呋喃、甲苯、丙酮等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，加入市售或具有經由公知之方法調整的保護基之異硫氰酸酯(例如，苯甲醯基異硫氰酸酯)，於-30℃~70℃，較佳為-20℃~50℃，經由使反應0.1小時~12小時，較佳為0.1小時~6小時反應，可獲得化合物bg。
第三工程
將化合物bg於二烷、四氫呋喃、甲苯等之溶劑中，或此等之混合溶劑中，加入氫化二異丁基鋁、氫化鋰鋁、氫化鈉等而交付還原反應，於-80℃~0℃，較佳為-80℃~-20℃，經由使反應0.1小時~12小時，較佳為0.1小時~3小時，可獲得化合物bh。
化合物bh經交付適當反應，可再變換醇基。
E.取代基之變換(1)
其次顯示經取代基之變換而合成化合物ab-2
(式中，Pa 及Pb 為胺基保護基、其他各記號與前述同意義)。
四氫呋喃、甲苯、二甲苯等之溶劑中，於化合物ab-1加入三二亞苄基丙酮二鈀、乙酸鈀、或系內經調製的鈀(0)等與三第三丁基膦、二環己基聯苯基膦等之膦配位子，於-10℃~30℃加入具有對應六甲基二矽基疊氮化鋰、二苯甲酮亞胺等之為目的的化合物的取代基之試藥，於30℃~120℃，較佳為50℃~100℃，經由使反應0.5小時~48小時，較佳為3小時~20小時，可獲得化合物af-1。
作為胺基保護基，以Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley & Sons)等記載之方法可脫保護的取代基為宜，例如可列舉低級烷氧基羰基、低級烯基氧基羰基、三烷基矽烷基、醯基、甲烷磺醯基、三氟乙烷磺醯基、甲苯磺醯基等。
F.取代基之變換(2)
以下為經由變換取代基之化合物ab-4之合成
(式中，各記號與前述同意義)。
乙酸及水之混合溶劑中，於化合物ab-3中加入鐵，於20℃~120℃，較佳為50℃~80℃，經由使反應0.5小時~48小時，較佳為6小時~20小時，可獲得化合物ab-4。
其他，四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇等之溶劑中，於化合物ab-3中加入10%鈀/碳等之接觸還原觸媒，於常壓~5氣壓，較佳為常壓~2氣壓之氫氣氛圍下，於30℃~120℃，較佳為50℃~80℃，經由使反應0.5小時~48小時，較佳為6小時~20小時，或依Comprehensive Organic Transformations,Richard C Larock(Mcgraw-Hill)記載之方法亦可獲得化合物ab-4。
上述化合物v、ab、al、ao、be及bh，依據例如(1)T.Fujisawaetal.,Tetrahedron Lett.,37,3881-3884(1996),(2)D.H.Huaetal,Sulfur Reports,vol.21,pp.211-239(1999)(3)Y.Koriyama et al.,Tetrahedron,58,9621-9628(2002)或(4)T.Vilavan et al,Cuuent Organic Chemistry,9,1315-1392(2005)記載之方法，或由各中間體及最終物之光學分割或下述方法可製造。作為光學分割之手法，有使用光學活性管柱而分離光學異構物之方法、利用酵素反應等之速度論的光學分割、使用對掌性酸、對掌性鹼基之經由鹽形成的非對映異構物之晶析分割、優先晶出法等。
本發明化合物中，以下化合物為較佳。
關於式(I’)：
1)環A’為苯基或含氮芳香族雜環式基的化合物(以下，作為環A’為A’1的化合物)、環A’為苯基、吡啶基、吲哚基、苯并異唑基、苯幷吡唑基或苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、苯幷二茂基、或二氫苯幷二氧戊環基的化合物(以下，作為環A’為A’2的化合物)、環A’為苯基的化合物(以下，作為環A’為A’3的化合物)、環A’為吡啶基的化合物(以下，作為環A’為A’4的化合物)、2)R1 為可具有取代基之低級烷基的化合物(以下，作為R1 為R1-1的化合物)、 R1 為甲基的化合物(以下，作為R1 為R1-2的化合物)、3)R2a 及R2b 各自獨立為氫、低級烷基或醯基的化合物(以下，作為R2a 及R2b 為R2-1的化合物)、R2a 及R2b 皆為氫的化合物(以下，作為R2a 及R2b 為R2-2的化合物)、4)R3a 及R3c 各自獨立為氫、鹵素、羥基、低級烷基或胺基的化合物(以下，作為R3a 及R3c 為R3-1的化合物)、R3a 或R3c 為選自鹵素或低級烷基的同一取代基的化合物(以下，作為R3a 及R3b 為R3-2的化合物)、R3a 及R3c 皆為氫的化合物(以下，作為R3a 及R3b 為R3-3的化合物)、5)n為0~2，R4 各自獨立為鹵素、低級烷氧基、低級烷基胺基、低級烷硫基、側氧基、或低級伸烷二氧基的化合物(以下，作為R4 為R4-1的化合物)、n為0~2，R4 各自獨立為鹵素的化合物(以下，作為R4 為R4-2的化合物)、6)G為上述(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)或(xiv)的化合物(以下，作為G為G1的化合物)、G為上述(ii')、(ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')或(xiv')的化合物(以下，作為G為G2的化合物)、G為上述(ii')、(ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')或(xiv')，環B為可具有取代基之吡啶基、可具有取代基之吡基、可具有取代基之噻唑基、可具有取代基之異唑基、可具有取代基之苯幷噻唑基、可具有取代基之噻唑幷吡啶基、可具有取代基之喹啉基、可具有取代基之異喹啉基或可具有取代基之萘啶基、可具有取代基之喹唑啉基或可具有取代基之吡啶并嘧啶基(其中取代基係選自取代基群α及可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基組成之群的1~3個之基)化合物(以下，作為G為G3的化合物)、G為上述(ii')，環B為可具有取代基之吡啶基、可具有取代基之吡基、可具有取代基之噻唑基、可具有取代基之異唑基、可具有取代基之苯幷噻唑基、可具有取代基之噻唑幷吡啶基、可具有取代基之喹啉基、可具有取代基之異喹啉基或可具有取代基之萘啶基、可具有取代基之喹唑啉基或可具有取代基之吡啶并嘧啶基(其中取代基係選自取代基群α及可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基組成之群的1~3個之基)化合物(以下，作為G為G4的化合物)、G為上述(ii')，R5 為氫或低級烷基，W1 為O，環B為可具有取代基之吡啶基或可具有取代基之吡基(其中取代基係選自取代基群α及可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基組成之群的1~3個之基)化合物(以下，作為G為G5的化合物)、於式(I’)’環A’、R1 、R2a 及R2b 、R3a 及R3c 、n及R4 、G之組合為以下物之化合物。(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Rl-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'l,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2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,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)。
於式(II’)：
1)環A’為苯基或含氮芳香族雜環式基的化合物(以下，作為環A’為A’1的化合物)、環A’為苯基、吡啶基、吲哚基、苯幷異唑基、苯幷吡唑基或苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、苯幷二茂基、二氫苯幷二氧戊環基的化合物(以下，作為環A’為A’2的化合物)、環A’為苯基的化合物(以下，作為環A’為A’3的化合物)、環A’為吡啶基的化合物(以下，作為環A’為A’4的化合物)、2)Rx 為可具有取代基之碳環式基或可具有取代基之雜環式基的化合物(以下，作為Rx 為Rx-1的化合物)、Rx 為可具有取代基之苯基、可具有取代基之吡啶基、可具有取代基之吡基、可具有取代基之噻唑基、可具有取代基之異唑基、可具有取代基之苯幷噻唑基、可具有取代基之噻唑幷吡啶基、可具有取代基之喹啉基、可具有取代基之異喹啉基或可具有取代基之萘啶基、可具有取代基之喹唑啉基或可具有取代基之吡啶并嘧啶基的化合物(以下，作為Rx 為Rx-2的化合物)、Rx 為環己基、吡咯啉基、嗎福啉基、哌啶基、哌基的化合物(以下，作為Rx 為Rx-3的化合物)、3)R2a 及R2b 各自獨立為氫、低級烷基或醯基的化合物(以下，作為R2a 及R2b 為R2-1的化合物)、R2a 及R2b 皆為氫的化合物(以下，作為R2a 及R2b 為R2-2的化合物)、4)R3a 及R3b 各自獨立為氫、鹵素、羥基、低級烷基或胺基的化合物(以下，作為R3a 及R3b 為R3-1的化合物)、R3a 及R3b 一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基的化合物(以下，作為R3a 及R3b 為R3-2的化合物)、R3a 及R3b 為選自鹵素或低級烷基之同一取代基的化合物(以下，作為R3a 及R3b 為R3-3的化合物)、R3a 及R3b 全為氫的化合物(以下，作為R3a 及R3b 為R3-4的化合物)、5)n為0~2，R4 各自獨立為鹵素、低級烷氧基、低級烷基胺基、低級烷硫基、側氧基、低級伸烷二氧基的化合物(以下，作為R4 為R4-1的化合物)、n為0~2，R4 各自獨立為鹵素的化合物(以下，作為R4 為R4-2的化合物)、6)G為上述(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)或(xiv)的化合物(以下，作為G為G1的化合物)、G為上述(ii')、(ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')或(xiv')的化合物(以下，作為G為G2的化合物)、G為上述(ii')、(ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')或(xiv')，環B為可具有取代基之吡啶基、可具有取代基之吡基、可具有取代基之噻唑基、可具有取代基之異唑基、可具有取代基之苯幷噻唑基、可具有取代基之噻唑幷吡啶基、可具有取代基之喹啉基、可具有取代基之異喹啉基或可具有取代基之萘啶基、可具有取代基之喹唑啉基或可具有取代基之吡啶并嘧啶基(其中取代基係選自取代基群α及可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基組成之群的1~3個之基)的化合物(以下，作為G為G3的化合物)、G為上述(ii')，環B為可具有取代基之吡啶基、可具有取代基之吡基、可具有取代基之噻唑基、可具有取代基之異唑基、可具有取代基之苯幷噻吡唑基、可具有取代基之噻唑幷吡啶基、可具有取代基之喹啉基、可具有取代基之異喹啉基或可具有取代基之萘啶基、可具有取代基之喹唑啉基或可具有取代基之吡啶并嘧啶基(其中取代基係選自取代基群α及可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基組成之群的1~3個之基)的化合物(以下，作為G為G4的化合物)、G為上述(ii')，R5 為氫或低級烷基，W1 為0，環B為可具有取代基之吡啶基或可具有取代基之吡基(其中取代基係選自取代基群α及可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基組成之群的1~3個之基)的化合物(以下，作為G為G5的化合物)、於式(II’)，環A’、Rx 、R2a 及R2b 、R3a 及R3b 、n及R4 、G之組合為以下之物之化合物。
(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,RX-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'l,Rx-l,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,Gl)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Rx-3,R2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-1,R4-2,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,Gl)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,Gl)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,Gl)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,Gl)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G5)。
於式(III’)：
1)環A’為苯基或含氮芳香族雜環式基的化合物(以下，作為環A’為A’1的化合物)、環A’為苯基、吡啶基、吲哚基、苯幷異唑基、苯幷吡唑基或苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、苯幷二茂基、二氫苯幷二氧戊環基的化合物(以下，作為環A’為A’2的化合物)、環A’為苯基的化合物(以下，作為環A’為A’3的化合物)、環A’為吡啶基的化合物(以下，作為環A’為A’4的化合物)、2)Ry 為經鹵素取代的低級烷基的化合物(以下，作為Ry 為Ry-1的化合物)、Ry 為三氟甲基的化合物(以下，作為Ry 為Ry-2的化合物)、3)R2a 及R2b 各自獨立為氫、低級烷基或醯基的化合物(以下，作為R2a 及R2b 為R2-1的化合物)、R2a 及R2b 皆為氫的化合物(以下，作為R2a 及R2b 為R2-2的化合物)、4)R3a 、R3b 、R3c 及R3d 各自獨立為、氫、鹵素、羥基、低級烷基或胺基的化合物(以下，作為R3a 、R3b 、R3c 及R3d 為R3-1的化合物)、R3a 及R3b 、或R3c 及R3d 一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基的化合物(以下，作為R3a 、R3b 、R3c 及R3d 為R3-2的化合物)、R3a 及R3b 、或R3c 及R3d 為選自鹵素或低級烷基之同一取代基的化合物(以下，作為R3a 、R3b 、R3c 及R3d 為R3-3的化合物)、R3a 、R3b 、R3c 及R3d 全部為氫的化合物(以下，作為R3a 、R3b 、R3c 及R3d 為R3-4的化合物)、5)n為0~2，R4 各自獨立為鹵素、低級烷氧基、低級烷基胺基、低級烷硫基、側氧基、低級伸烷二氧基的化合物(以下，作為R4 為R4-1的化合物)、n為0~2，R4 各自獨立為鹵素的化合物(以下，作為R4 為R4-2的化合物)、6)G為上述(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)或(xiv)的化合物(以下，作為G為G1的化合物)、G為上述(ii'),(ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')或(xiv')的化合物(以下，作為G為G2的化合物)、G為上述(ii'),(ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')或(xiv')，環B為可具有取代基之吡啶基、可具有取代基之吡基、可具有取代基之噻唑基、可具有取代基之異唑基、可具有取代基之苯幷噻唑基、可具有取代基之噻唑幷吡啶基、可具有取代基之喹啉基、可具有取代基之異喹啉基或可具有取代基之萘啶基、可具有取代基之喹唑啉基或可具有取代基之吡啶并嘧啶基(其中取代基係選自取代基群α及可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基組成之群的1~3個之基)的化合物(以下，作為G為G3的化合物)、G為上述(ii')，環B為可具有取代基之吡啶基、可具有取代基之吡基、可具有取代基之噻唑基、可具有取代基之異唑基、可具有取代基之苯幷噻唑基、可具有取代基之噻唑幷吡啶基、可具有取代基之喹啉基、可具有取代基之異喹啉基或可具有取代基之萘啶基、可具有取代基之喹唑啉基或可具有取代基之吡啶并嘧啶基(其中取代基係選自取代基群α及可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基組成之群的1~3個之基)的化合物(以下，作為G為G4的化合物)、G為上述(ii')，R5 為氫或低級烷基，W1 為O，環B為可具有取代基之吡啶基或可具有取代基之吡基(其中取代基係選自取代基群α及可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基組成之群的1~3個之基)的化合物(以下，作為G為G5的化合物)、環A’、Ry 、R2a 及R2b 、R3a 、R3b 、R3c 及R3d 、n及R4 、G之組合為以下之物的化合物。
(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)'(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,Gl)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'2,Ry-1,R2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,G5)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,Gl)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,Gl)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4),(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)。
於式(IV’)：
Rza 及Rzb 各自獨立為氫、鹵素、可具有取代基之低級烷基，1)環A’為苯基或含氮芳香族雜環式基的化合物(以下，作為環A’為A’1的化合物)、環A’為苯基、吡啶基、吲哚基、苯幷異唑基、苯幷吡唑基或苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、苯幷二茂基、二氫苯幷二氧戊環基的化合物(以下，作為環A’為A’2的化合物)、環A’為苯基的化合物(以下，作為環A’為A’3的化合物)、環A’為吡啶基的化合物(以下，作為環A’為A’4的化合物)、2)R1 為可具有取代基之低級烷基的化合物(以下，作為R1 為R1-1的化合物)、R1 為甲基的化合物(以下，作為R1 為R1-2的化合物)、3)R2a 及R2b 各自獨立為氫、低級烷基或醯基的化合物(以下，作為R2a 及R2b 為R2-1的化合物)、R2a 及R2b 皆為氫的化合物(以下，作為R2a 及R2b 為R2-2的化合物)、4)R3c 及R3d 各自獨立為氫、鹵素、羥基、低級烷基或胺基的化合物(以下，作為R3c 及R3d 為R3-1的化合物)、R3c 及R3d 為選自鹵素或低級烷基之同一取代基的化合物(以下，作為R3c 及R3d 為R3-2的化合物)、R3c 及R3d 皆為氫的化合物(以下，作為R3c 及R3d 為R3-3的化合物)、5)n為0~2，R4 各自獨立為鹵素、低級烷氧基、低級烷基胺基、低級烷硫基、側氧基、低級伸烷二氧基的化合物(以下，作為R4 為R4-1的化合物)、n為0~2，R4 各自獨立為鹵素的化合物(以下，作為R4 為R4-2的化合物)、6)G為上述(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)或(xiv)的化合物(以下，作為G為G1的化合物)、G為上述(ii')、(ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')或(xiv')的化合物(以下，作為G為G2的化合物)、G為上述(ii')、(ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')或(xiv')，環B為可具有取代基之吡啶基、可具有取代基之吡基、可具有取代基之噻唑基、可具有取代基之異唑基、可具有取代基之苯幷噻唑基、可具有取代基之噻唑幷吡啶基、可具有取代基之喹啉基、可具有取代基之異喹啉基或可具有取代基之萘啶基、可具有取代基之喹唑啉基或可具有取代基之啶并嘧啶基(其中取代基係選自取代基群α及可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基組成之群之1~3個的基)化合物(以下，作為G為G3的化合物)、G為上述(ii')，環B為可具有取代基之吡啶基、可具有取代基之吡基、可具有取代基之噻唑基、可具有取代基之異唑基、可具有取代基之苯幷噻唑基、可具有取代基之噻唑幷吡啶基、可具有取代基之喹啉基、可具有取代基之異喹啉基或可具有取代基之萘啶基、可具有取代基之喹唑啉基或可具有取代基之吡啶并嘧啶基(其中取代基係選自取代基群α及可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基組成之群的1~3個之基)化合物(以下，作為G為G4的化合物)、G為上述(ii')，R5 為氫或低級烷基，W1 為O，環B為可具有取代基之吡啶基或可具有取代基之吡基(其中，取代基係指選自取代基群α及可經選自取代基群α之1個以上的基取代的低級烷基組成之群的1~3個之基)化合物(以下，作為G為G5的化合物)、環A’、R1 、R2a 及R2b 、R3c 及R3d 、n及R4 、G之組合為以下物之化合物。
(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Rl-2,R2-2,R3-1,R4-2,Gl)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,1R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R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-1,G5)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rl-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-l,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1，G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)。
本發明化合物有用於經由類澱粉β蛋白質之產生、分泌或沉著而被誘發的疾病，例如對阿茲海默氏型認知症(阿茲海默氏症、阿茲海默氏型老年認知症等)、唐氏症、記憶障礙、感染性蛋白質(prion)病(庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)等)、輕度認知障礙(MCI)、荷蘭型遺傳性類澱粉性腦出血、腦類澱粉血管障礙、其他變性認知症、血管性變性混合型認知症、伴隨巴金森氏病病之認知症、伴隨進行性核上麻痺之認知症、伴隨皮質基底核變性症之認知症、瀰漫性路易氏體體型阿茲海默氏病、老化黃斑變性症、巴金森氏病病、類澱粉血管病(angiopathy)等之治療及/或預防、症狀改善為有效的。
本發明化合物因對β-分泌酶之阻礙活性高，及/或對其他酵素之選擇性高，成為副作用減輕的醫藥品。又因於細胞系之類澱粉β產生抑制效果高，尤其於腦內之類澱粉β產生抑制效果，成為優異的醫藥品。又，作為具有適切的立體化學的光學活性體，成為相對於副作用為安全邊際廣的醫藥品。又，本發明化合物亦具有顯示謝安定性高，溶解度高、經口吸收性高、良好的生體利用率、良好清除率、腦移行性高、半衰期長、非蛋白質結合率高、hERG通道阻礙低、CYP阻礙低、及/或Ames試驗陰性等之有利點。
投與本發明化合物時，可與其他醫藥(例如乙醯基膽鹼酯酶等其他之阿茲海默氏症治療劑等)併用。例如，可與鹽酸多奈哌齊(donepezil)、塔可林(tacolin)、加蘭他敏(galantamine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、扎那哌齊(zanapezil)、美金剛(memantine)、長春西汀(vinpocetine)等之抗認知症藥等併用。
將本發明化合物投與人類的場合，可作為散劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑、丸劑、液劑等經口投與，或作為注射劑、栓劑、經皮吸收劑、吸入劑等非經口投與。又，適合本化合物之有效量上之其劑型的賦形劑、結合劑、濕潤劑、崩解劑、潤滑劑等之醫藥用添加劑可視必要混合而作成醫藥製劑。
投與量依疾病狀態、投與路徑、患者年齡、或體重而異，但經口投與成人時，通常為0.1μg~1g/日，較佳為0.01~200mg/日，非經口投與之場合通常為1μg~10g/日，較佳為0.1~2g/日。
實施例
以下列舉實施例及試驗例進一步詳細說明本發明，但本發明未限定於此等例。
實施例中，各縮寫之意義如以下所示。
Me 甲基Et 乙基iPr、Pri 異丙基tBut- 丁基Ph 苯基Bn 苄基Bz 苯甲醯基Boct- 丁氧羰基Fmoc9- 茀基甲基氧基羰基Trt 三苯甲基TFA 三氟乙醯基DMAC 二甲基乙醯胺THF 四氫呋喃DMSO 二甲基亞碸DMT-MM4- (4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓氯化物DMF N,N-二甲基甲醯胺mCPBA 間氯過苯甲酸第二世代Grubbs觸媒亞苄基〔1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基〕二氯(三環己基膦)釕本發明之化合物之LC/MS資料以以下之條件(方法A及B)任一者測定，顯示保持小時及〔M+H〕+ 。
(方法A)
管柱：Waters X Bridge C185μm大小：4.6x50mm流速：3mL/分鐘管柱烘箱：50℃ UV檢出波長：PDA(254nm)進行10%-100%溶劑(含有0.1%甲酸之乙腈溶液)之線性梯度3分鐘，維持100%溶劑(含有0.1%甲酸之乙腈溶液)0.5分鐘。
(方法B)
管柱：Shimadzu Shim-pack XR-ODS 50L×3.0大小：50x3.0mm流速：1.6mL/分鐘管柱烘箱：50℃UV檢出波長：PDA(254nm)進行10%-100%溶劑(含有0.1%甲酸之乙腈溶液)之線性梯度3分鐘，維持100%溶劑(含有0.1%甲酸之乙腈溶液)0.5分鐘。
參考例1 中間體化合物(21)之合成
第一工程
將化合物(10)(7.17 g)溶解於四氫呋喃(70.0 ml)，加入1-乙炔基-4-甲氧基苯(5.63 g)、肆參苯基膦鈀(4.10 g)、碘化銅(338 mg)、二異丙基胺(70.0 ml)，回流攪拌30分鐘。減壓餾除溶劑，加入二氯甲烷，除去不溶物。以管柱層析法純化，加入二氯甲烷及n-己烷而濾取析出的固體，獲得化合物(11)(8.99 g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.81(3H,s),7.02(2H,d,J =8.6 Hz),7.57(2H,d,J =8.6 Hz),7.71(1H,t,J =8.0 Hz),7.96(1H,d,J=7.6 Hz),8.22(1H,d,J =8.1 Hz),8.30(1H,s).
第二工程
將化合物(11)(1.00 g)溶解於二甲基亞碸(10.0 ml)，加入碘(501 mg)，於165℃加熱攪拌2小時。使用乙酸乙酯自反應溶劑提取，以硫代硫酸鈉水溶液、及蒸餾水洗淨。分取的有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣中加入二氯甲烷及二異丙基醚而濾取析出的固體，獲得化合物(12)(532 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.89(3H,s),7.16(2H,d,J =8.6 Hz),7.91(1H,t,J =8.0 Hz),7.98(2H,d,J =8.8 Hz),8.33(1H,d,J =7.3 Hz),8.58-8.61(2H,m).
第三工程
將化合物(12)(2.00 g)溶解於乙醇(10.0 m1)，加入氫氧化鉀(7.87 g)、及蒸餾水(10.0 ml)，回流攪拌3小時。使用蒸餾水及氫氧化鉀水溶液自反應溶液提取，經由氯仿洗淨。分取的水相經鹽酸中和後，以氯仿．甲醇混合溶液於有機相提取。分取的有機層經無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑，獲得化合物(13)(2.02 g)。於所得化合物(13)(2.02 g)中加入2-氯乙腈(10.1 ml)、乙酸(12.8 ml)、及儂硫酸(12.8 ml)，於室溫攪拌2小時。將反應溶液放入冰水中，濾取析出的固體,獲得化合物(14)(2.34 g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.74(30H,s),4.26(2H,dd,J =20.5,13.1 Hz),6.94(2H,d,J =8.8 Hz),7.21(2H,d,J =8.8 Hz),7.62(1H,t,J =8.0 Hz),7.77(1H,d,J =7.3 Hz),8.14(1H,d,J =7.6 Hz),8.25(1H,s),9.22(1H,s).
第四工程
於化合物(14)(2.34 g)中加入硫脲(564 mg)、乙醇(12.0 ml)、及乙酸(2.40 ml)，於80℃過熱攪拌一晚。減壓餾除溶劑後，於殘渣加入蒸餾水並濾取析出的固體，獲得化合物(15)(4.76 g)。
1 H-NMR(DMSO-d6)δ：3.75(3H,s),3.89(2H,s),6.89(2H,d,J =8.8 Hz),7.22(2H,brs),7.30(2H,d,J =8.8 Hz),7.58(1H,t,J =8.0 Hz),7.81(1H,d,J =8.3 Hz),8.11(1H,d,J =8.1 Hz),8.34(1H,s).
第五工程
將化合物(15)(455 mg)溶解於四氫呋喃(5.00 ml)，加入0.99mol/L硼烷．四氫呋喃錯合物(10.0ml)。於0℃攪拌1小時後，再於室溫攪拌3小時。於反應溶液中加入2mol/L鹽酸(6.8 ml)，儂縮溶劑，濾別不溶物。自所得之液體，以蒸餾水提取，經二氯甲烷洗淨。所得之水相經鹽酸中和，使用二氯甲烷．甲醇混合溶液提取，減壓餾除溶劑，獲得化合物(16)(300 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.71(3H,s),3.83(1H,d,J =9.9 Hz),4.04(1H,d,J =6.6 Hz),5.10(1H,s),5.75(2H,s),6.84(2H,d,J =8.6 Hz),7.33(2H,d,J =8.6 Hz),7.55(1H,t,J =8,0 Hz),7.83(1H,d,J =8.1 Hz),8.04(1H,d,J =7.1 Hz),8.34(1H,s).
第六工程
將化合物(16)(300 mg)溶解於丙酮(3.00 ml)，加入苯甲醯基異硫氰酸酯(187 mg)，於室溫攪拌1小時。減壓餾除溶劑，使用層析法純化，獲得化合物(17)(470 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.76(3H,s),4.54(2H,s),5.42(1H,s),6.94(2H,d,J =8.8 Hz),7.34(2H,d,J =8.8 Hz),7.53(2H,t,J =7.8 Hz),7.64(2H,dd,J =13.6,7.6 Hz),7.86(1H,d,J =8.6 Hz),7.98(2H,d,J =7.3 Hz),8.13(1H,d,J =8.1 Hz),8.22(1H,s),8.31(2H,s),11.20(1H,s),12.15(1H,s).
第七工程
將化合物(17)(31.2 mg)溶解於二氯甲烷(1.00 ml)，加入1-氯-2-三甲基丙烯基胺(0.0183 ml)，於室溫攪拌2小時。自反應溶液，使用二氯甲烷提取，以蒸餾水洗淨後，經減壓餾除溶劑，獲得化合物(18)(15.6 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.74(3H,s),3.97(2H,dd,J =20.2,11.6 Hz),6.94(2H,d,J =8.3 Hz),7.43(2H,d,J =8.6 Hz),7.49(2H,t,J =7.5 Hz),7.59(1H,t,J =7.1 Hz),7.68(1H,t,J =8.0 Hz),7.94(1H,deJ =7.3 Hz),8.08(2H,d,J =7,3 Hz),8.15(1H,d,J =8.6 Hz),8.36(1H,s).
第八工程
將化合物(18)(320 mg)溶解於甲醇(3.00 ml)，加入肼一水合物(0.107 ml)，於40℃攪拌3小時後，再於室溫攪拌14小時。減壓餾除溶劑，經由以管柱層析法純化，獲得化合物(19)(128 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.71(3H,s),3.93(2H,s),6.78(2H,s),6.85(2H,d,J =8.8 Hz),7.40(2H,d,J =8,8 Hz),7.58(1H,t,J =8.2 Hz),7.89(1H,d,J =7.6 Hz),8.04(1H,d,J =8.8 Hz),8.32(1H,s).
第九工程
將化合物(19)(120 mg)溶解於二氯甲烷(1.20 ml)，加入二-t-丁基二碳酸酯(564 mg)，於室溫攪拌6小時。減壓餾除溶劑，經管柱層析法進行純化，獲得化合物(20)(105 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.41(9H,s),3.72(3H,s),3.90(2H,dd,J =22.7,12.6 Hz),6.89(2H,d,J =7.8 Hz),7.37(2H,d,J =8.8 Hz),7.64(1H,s),7.88(1H,d,J =6.6 Hz),8.10(1H,s),8.30(1H,d,J =9.1 Hz).
第十工程
將化合物(20)(106 mg)溶解於甲醇，加入10%鈀碳(52.5 mg)，於氫氣氛圍下攪拌5小時。經賽利特(Celite)過濾除去不溶物，經由減壓餾除溶劑，獲得化合物(21)(98.7 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.40(9H,s),3.70-3.73(4H,m),3.84(1H,d,J =11.4 Hz),6.85-6.89(3H,m),6.96-6.99(2H,m),7.20(1H,t,J =7.2 Hz),7.33(2H,d,J =8.8 Hz).
參考例2 中間體化合物(31)之合成
第一工程
2.0mol/L鋰二異丙基醯胺之正庚烷/乙基苯/四氫呋喃(16.2 ml)溶液於-78℃一邊攪拌，一邊以10分鐘滴入丙酸第三丁酯(4.73 ml)之四氫呋喃(10 ml)溶液。於-78℃攪拌1小時20分鐘後，以40分鐘滴入三異丙氧基氯化鈦(12.0 g)之四氫呋喃(20 ml)溶液。於-78℃攪拌1小時後，以30分鐘滴入化合物(22)(3.00 g)之四氫呋喃(10 ml)溶液。於-78℃攪拌1小時後，冰冷下，每次少量加至飽和氯化銨水溶液，過濾生成的不溶物。不溶物以乙酸乙酯洗淨，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，獲得為粗生成物之化合物(23)(5.00 g)。
第二工程
於第一工程所得化合物(23)(5.00 g)中加入4mol/L鹽酸/二烷溶液(39 ml)及甲醇(1.2 ml)，於室溫攪拌一晚。加入二乙基醚(60 ml)，濾取沉澱物而獲得為粗生成物之化合物(24)(2.37 g)。
第三工程
將於第二工程所得化合物(24)(2.37 g)懸浮於四氫呋喃(8 ml)，於0℃，加入1mol/L硼烷/四氫呋喃溶液(24 ml)。於室溫攪拌3.5小時後，注入至冰水，添加1mol/L氫氧化鈉水溶液作成鹼性。以乙酸乙酯提取，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，獲得為粗生成物之化合物(25)(1.67 g)。
第四工程
於第三工程所得化合物(25)(1.67 g)之四氫呋喃(16 ml)溶液中加入水(8 ml)、碳酸氫鈉(1.74 g)及N-(茀基甲氧基羰基氧基)丁二酸醯亞胺(1.74 g)，於室溫，攪拌2小時20分鐘後，以乙酸乙酯提取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑，獲得為粗生成物之化合物(26)(3.72 g)。
第五工程
於第四工程所得化合物(26)(3.72 g)之二甲基亞碸(15 ml)溶液中加入2-二氧碘基苯甲酸(1.93 g)，於室溫攪拌2小時30分鐘。加入水及乙酸乙酯，過濾不溶物，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑，獲得為粗生成物之化合物(27)(3.77 g)。
第六工程
於第五工程所得化合物(27)(3.77 g)之甲醇(60 ml)溶液中加入原甲酸甲酯(38 μl)、p-甲苯磺酸一水合物(66 mg)，加熱回流下攪拌30分鐘。減壓下餾除溶劑，以乙酸乙酯稀釋。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，獲得為粗生成物之化合物(28)(3.55 g)。
第七工程
於第六工程所得化合物(28)(3.55 g)之二甲基甲醯胺(14 ml)溶液中加入哌啶(1 ml)，於室溫攪拌30分鐘。加入水，以乙酸乙酯提取，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，將殘渣交付管柱層析，獲得約2：3之1 H-NMR之質子比之非對映異構物混合物(29)(985 mg)。
1 H-NMR(非對映異構物混合物，CDCl3 )δ：0.80(d,J =7.2 Hz),1.06(d,J =7.2 Hz),1.48(d,J =1.4 Hz),1.62(d,J =1.7 Hz),2.40-2.60(m),3.17(s),3.21(s),3.36(s),3.41(s),3.72(d,J =2.6 Hz),4.34(d,J =3.8 Hz),7.11-7.20(m),8.10-8.19(m),8.59(dd,J =6.9,3.0 Hz),8.71(dd,J =6.9,2.9 Hz).
第八工程
於化合物(29)(985 mg)之丙酮(5 ml)溶液，於0℃加入苯甲醯基異硫氰酸酯(497 μl)，於0℃攪拌20分鐘後，減壓下餾除溶劑。於殘渣加入儂硫酸(6 ml)，於50℃攪拌一晚後，加入冰，冰冷下一邊攪拌，一邊以28%氨水溶液作成鹼性。以乙酸乙酯提取，水洗後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，獲得化合物(30)(968 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.77(3H,d,J =1.1 Hz),1.82(1H,d,J =1.4 Hz),6.07(1H,d,J =1.4 Hz),7.15(1H,dd,J =10.3,8.9 Hz),8.16(1H,ddd,J =8.9,4.0,2.9 Hz),8.30(1H,dd,J =6.9,2.9 Hz).
第九工程
化合物(30)(968 mg)之乙酸(8 ml)及水(1 ml)之溶液中加入鐵(769 mg)，於60℃攪拌。以28%氨水作成鹼性後，過濾不溶物，濾液以乙酸乙酯提取，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，獲得化合物(31)(968 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.66(3H,s),1.78(3H,d,J =1.3 Hz),3.51(2H,br),5.94(1H,d,J =4.7,1.5 Hz),6.51(1H,ddd,J =8.5,3.8,2.8 Hz),6.66(1H,dd,J =6.6,2.8 Hz),6.79(1H,dd,J =11.4,8.5 Hz).
參考例3 中間體化合物(39)之合成
第一工程
於化合物(32)(5.14 g)之四氫呋喃(50 ml)溶液，加入水(40 ml)、碳酸氫鈉(7.57 g)及N-(茀基甲氧基羰基氧基)丁二酸醯亞胺(8.36 g)，於室溫攪拌2.5小時後，以乙酸乙酯提取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑，獲得為粗生成物之化合物(33)(11.0 g)。
第二工程
於第一工程所得化合物(33)(11.0 g)之二甲基亞碸(40 ml)溶液中加入2-二氧碘基苯甲酸(6.94 g)，於室溫攪拌2小時後，加入水及乙酸乙酯，過濾不溶物。將有機層水洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑。將殘渣交付管柱層析，獲得化合物(34)(6.06 g)。
MS(M+1)449.00
第三工程
於二乙基醚(60 ml)，於-78℃加入四氯化鈦(3.1 ml)，生成的黃色懸濁液中滴入3 mol/L溴化甲基鎂之二乙基醚溶液(9.5 ml)。升溫至-40℃後，以30分鐘滴入化合物(34)(3.18 g)之二乙基醚(15 ml)溶液。攪拌2.5小時後，加入冰，升溫至室溫。以乙酸乙酯提取，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，獲得為粗生成物之化合物(35)(3.4 g)。
第四工程
於第三工程所得化合物(35)(3.4 g)之二甲基亞碸(16 ml)溶液中加入2-二氧碘基苯甲酸(1.98 g)，於室溫攪拌2日後，加入水及乙酸乙酯，過濾不溶物。將有機層水洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑。將殘渣交付管柱層析，獲得化合物(36)(2.34 g)。
MS(M+1)463.15
第五工程
於化合物(36)(2.34 g)之二甲基甲醯胺(10 ml)溶液中加入口哌啶(600 μl)，室溫下攪拌20分鐘後，加入水，以乙酸乙酯提取。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑。將殘渣交付管柱層析，獲得化合物(37)(928 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.51(3H,s),2.08(3H,s),2.93(1H,d,J =18 Hz),3.44(1H,d,J =18 Hz),7.13(1H,dd,J =11.0,8.9 Hz),8.13(1H,ddd,J =8.9,4.0,2.9 Hz)，8.59(1H,dd,J =7.2,2.9 Hz).
第六工程
於化合物(37)(928 mg)之丙酮(4 ml)溶液中於0℃加入苯甲醯基異硫氰酸酯(497 μl)，攪拌20分鐘後，減壓下餾除溶劑。於殘渣加入濃硫酸(6 ml)，於室溫攪拌3小時後，加入冰，冰冷下一邊攪拌一邊以28%氨水溶液作成鹼性。以乙酸乙酯提取，水洗後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑將所得殘渣溶解於乙醇(6 ml)，加入肼-水合物(290 mg)。於50℃攪拌2小時後，加入水，以乙酸乙酯提取，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，將殘渣交付管柱層析，獲得化合物(38)(523 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.68(3H,d,J =1.2 Hz),1.99(3H,d,J =1.5 Hz),4.63(2H,br),5.93(2H,dd,J =4.7,1.5 Hz),7.15(1H,dd,J =10.3,8.9 Hz),8.11(1H,ddd,J =8.9,4.1,2.9 Hz),8.38(1H,dd,J =6.7,2.9 Hz).
第七工程
化合物(38)(523 mg)之乙酸(5 ml)及水(0.5 ml)之溶液中加入鐵(415 mg)，於50℃攪拌2小時。以28%氨水作成鹼性後，過濾不溶物，濾液以乙酸乙酯提取。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑，獲得化合物(39)(407 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.66(3H,d,J =1.1 Hz),1.96(3H,d,J =1.5 Hz),3.51(2H,br),5.95(2H,dd,J =4.7,1.5 Hz),6.48(1H,ddd,J =8.5,3.6,2.9 Hz),6.73(1H,dd,J =6.7,2.9 Hz),6.81(1H,dd,J =11.4,8.5 Hz).
參考例4 中間體化合物(53)之合成
第一工程
冰冷下於濃硫酸(61 ml)滴入硝酸(20 ml)而調整試藥。於-38℃下化合物(40)(50 g)中滴入溶解儂硫酸(137 ml)。於本溶液，將事先調整的試藥於-25℃下花1小時滴入。此時，內溫保持於-15℃至-20℃。攪拌1小時後，於冰水加入反應溶液並於冰冷下激烈攪拌40分鐘後，以二乙基醚提取，水洗淨，有機層以無水硫酸鈉乾燥並減壓下餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得化合物(41)(72.3 g)。
1 H-NMR(與水合物之混合物，CDCl3 )δ：8.81(1H,s),8.51(1H,d,J =8.1 Hz),8.44(1.5H,s),8.33(1H,d,J =7.6 Hz),8.20(1.5H,d,J =6.8 Hz),7.93(1.5H,d,J =7.8 Hz),7.77(1H,t,J =8.1 Hz),7.56(1.5H,t,J =16.8 Hz).
第二工程
將化合物(41)(10 g)溶解於甲醇(200 ml)，加入鐵(15 g)後，冰冷下滴入儂鹽酸(23 ml)。於室溫攪拌5小時後，賽利特過濾除去不溶物，於所得濾液冰冷下加入4mol/L氫氧化鈉水溶液(69 ml)。賽利特過濾後，經乙酸乙酯提取，食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並減壓下餾除溶劑，殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得化合物(42)(8.63 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：7.43(1H,d,J =7.6 Hz),7.32-7.28(2H,m),6.99(1H,d,J =8.1 Hz),3.93(2H,br s).
第三工程
將化合物(42)(37.2 g)溶解於乙酸乙酯(200 ml)，加入無水乙酸(19.5 ml)於室溫攪拌2小時後，減壓下餾除溶劑。於殘渣中加入異丙基醚，過濾生成的固體，以異丙基醚洗淨而獲得化合物(43)(15.8 g)。又，所得濾液中加入水及乙酸乙酯，經乙酸乙酯提取，以食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並減壓下餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得化合物(43)(10.5 g)。
1 H-NMR(與水合物之混合物，DMSO-d6 )δ：10.33(1H,s),10.01(0.7H,s),8.41(1H,s),7.97(1H,d,J =7.8 Hz),7.78(0.7H,s),7.73-7.70(1.7H,m),7.59(1H,t,J =8.0 Hz)，7.52(1.4H,s),7.32-7.27(1.4H,m),2.08(3H,s),2.04(2,1H,s).
第四工程
將化合物(43)(2.0 g)溶解於甲苯(100 ml)，加入2-胺基-2-苯基乙醇(1.2 g)及吡啶鎓對甲苯磺酸(0.22 g)，於130℃下，以Dean-Stark進行脫水。於同溫下攪拌10小時後冷卻至室溫，加入碳酸氫鈉後以乙酸乙酯提取，食鹽水洗淨並以無水硫酸鈉乾燥而於減壓下餾除溶劑。殘渣以胺基矽膠管柱層析純化，獲得化合物(44)(1.8 g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：10.07(1H,s),7.84(1H,s),7.73(1H,d,J =8.3 Hz),7.38-7.27(7H,m),4.68-4.61(1H,m),4.52(1H,t,J =7.1 Hz),4.08(1H,d,J =8.8 Hz),3.59(1H,t,J =8.3 Hz),2.04(3H,s).
第五工程
於四乙烯基錫(10 ml)，氮氣流下滴入丁基鋰(42.2 ml：2.6 mol/L)，將生成的白色固體於戊烷傾析(decantation)後，溶解於THF(25 ml)。另一方面，將化合物(44)(3.2 g)溶解於THF(32 ml)，於-78℃滴入事先調整的乙烯基鋰溶液(22.1 ml)。攪拌1.5小時後，於冰冷的飽和氯化銨水溶液中加入反應液，以乙酸乙酯提取，食鹽水洗淨並以無水硫酸鈉乾燥而於減壓下餾除溶劑。殘渣以胺基矽膠管柱層析純化，獲得化合物(45)(1.7 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：7.88(1H,s),7.80(1H,s),7.39-7.37(1H,m),7.24-7.19(7H,m),5.74(1H,dd,J =17.7,11.1 Hz),5.23(2H,dd,J =17.7,11.1 Hz),3.97-3.95(1H,m),3.68-3.66(1H,m),3.47-3.45(1H,m),3.25-3.23(1H,m),2.86-2.84(1H,m),2.10(3H,s).
第六工程
將化合物(45)(1.1 g)溶解於乙醇(11 ml)，加入鹽酸(5.5 ml：6 mol/L)於90℃攪拌5小時後，加入氫氧化鈉(8.7 ml：4 mol/L)。經乙酸乙酯提取，以食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下餾除溶劑，經矽膠管柱層析純化，獲得粗生成物(46)(728 mg)。
第七工程
將化合物(46)(728 mg)溶解於二氯甲烷(7 ml)，氮氣流下冰冷下加入二異丙基乙基胺(0.42 ml)及氯甲酸苄酯(0.308 ml)。攪拌1小時後，冰冷下加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取，食鹽水洗淨並以無水硫酸鈉乾燥而於減壓下餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得化合物(47)(839 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：9.79(1H,s),7.79(1H,s),7.48-7.14(13H,m),5.80(1H,dd,J= 18.1,11.2 Hz),5.42-5.38(2H,dd,J =18.1,11.2 Hz),5.15(2H,s),5.08(1H,s),3.89-3.87(1H,m),3.35-3.25(2H,m),3.03-3.00(1H,m).
第八工程
將化合物(47)(4.8 g)溶解於THF(48 ml)，氮氣流下冰冷下加入硼烷．二甲基硫化物錯合物(15.3m l：2 mol/L)，於同溫攪拌30分鐘後，升溫至室溫攪拌30分鐘。再升溫至40℃攪拌2.5小時後，冰冷。將水(4.8 ml)加到反應溶液後，加入氫氧化鈉水溶液(25.5 ml：4 mol/L)及過氧化氫水(10.4 ml：30%)。於室溫隔夜攪拌後，以乙酸乙酯提取，以食鹽水洗淨並以無水硫酸鈉乾燥而於減壓下餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得化合物(48)(1.7 g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：9.77(1H,s),7.81(1H,s),7.49-7.12(13H,m),5.16(2H,s),4.98-4.96(1H,m),4.52-4.49(1H,m),3.86-3.84(1H,m),3.37-3.18(4H,m),2.90-2.87(1H,m),2.28-2.25(1H,m),2.12-2.10(1H,m).
第九工程
將化合物(48)(50 mg)溶解於甲醇(0.5 ml)，加入20%Pd(OH)2 (28 mg：50%濕重)，氫氣流下攪拌8小時後，賽利特過濾所得濾於減壓下餾除溶劑，獲得粗生成物(49)(33 mg)。
第十工程
將化合物(49)(24 mg)溶解於THF(0.5 ml)，冰冷下加入無水三氟乙酸(0.029 ml)而室溫攪拌5.5小時後，加入碳酸氫鈉水。再經乙酸乙酯提取，以食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並減壓下餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得化合物(50)(12 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：8.53(1H,s),7.76(1H,s),7.68(1H,d,J =8.1 Hz),7.45(1H,t,J =8.0 Hz),7.40(1H,d,J =7.8 Hz),3.61-3.58(1H,m),3.46-3.39(1H,m),2.22(2H,t,J =5.2 Hz).
第十一工程
將化合物(50)(68 mg)溶解於丙酮(1 ml)，冰冷下加入苯甲醯基異硫氰酸酯(0.043 ml)。攪拌15分鐘後，升溫至室溫並攪拌2.5小時，再於40℃攪拌4小時後，減壓下餾除溶劑，殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得化合物(51)(80 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.40(1H,s),11.69(1H,s),11.30(1H,s),8.03-8.01(2H,m),7.84-7.81(2H,m),7.68-7.66(1H,m),7.56-7.54(2H,m),7.45-7.43(1H,m),7.34-7.33(1H,m),4.81-4.79(1H,m),3.73-3.62(2H,m),3.48-3.45(1H,m),2.67-2.65(1H,m).
第十二工程
將化合物(51)(80 mg)溶解於二氯甲烷(2 ml)，氮氣流下加入1-氯-2-三甲基丙烯基胺(0.043 ml)。室溫下攪拌1小時後，加入碳酸氫鈉水溶液，經乙酸乙酯提取，進行水洗淨及食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並減壓下餾除溶劑。殘渣經矽膠薄層層析純化，獲得化合物(52)(58 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：11.42(1H,s),11.23(1H,s),8.01(2H,d,J =6.6 Hz),7.84-7.81(2H,m),7.70-7.46(5H,m),3.10-2.99(1H,m),2.92-2.82(1H,m),2.65-2.59(1H,m),2.12-2.05(1H,m).
第十三工程
將化合物(52)(57 mg)溶解於乙醇(1 ml)，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.6 ml)。於70℃加溫下攪拌7.5小時後，冷卻至室溫，經乙酸乙酯提取並減壓下餾除溶劑，獲得化合物(53)(7.7 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：7.01(1H,t,J =7.8 Hz),6.67(1H,s),6.59(1H,d,J =7.6 Hz),6.51(1H,d,J =7.8 Hz),6.29(2H,s),5.07(2H,s),2.90(1H,d,J =10.6 Hz),2.59-2.49(2H,m),1.74(1H,t,J =13.4 Hz).
參考例5 中間體化合物(58)之合成
第一工程
於0.5mol/L六甲基二矽基疊氮化鉀之甲苯(7.3 ml)溶液中加入四氫呋喃(30 ml)，於-78℃一邊攪拌，一邊慢慢滴入苯乙酮(407 μl)。於-78℃攪拌1小時後，滴入化合物(54)(500 mg)之四氫呋喃(3 ml)溶液。於-78℃攪拌1小時後，加入飽和氯化銨水溶液，使升溫至室溫。以乙酸乙酯提取，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，殘渣經管柱層析純化，獲得化合物(55)之非對映異構物混合物(380 mg)。
第二工程
於第一工程所得化合物(55)之混合物(380 mg)中加入4mol/L鹽酸/二烷溶液(1.8 ml)及甲醇(45 μl)，於室溫攪拌1.5小時。加入二乙基醚及水，水層以28%氨水作成鹼性後，以乙酸乙酯提取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑，獲得化合物(56)(181 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.62(3H,s,J =1.7 Hz),3.43(1H,d,J =18.8 Hz),4.02(1H,d,J =18.8 Hz),7.08(1H,dd,J =11.1,9.0 Hz),7.41-7.59(3H,m),7.85-7.90(2H,m),8.11(1H,ddd,J =9.0,4.0,2.8 Hz),8.69(1H,dd,J =7.2,2.8 Hz).
第三工程
於化合物(56)(181 mg)之丙酮(1.5 ml)溶液中，於0℃加入苯甲醯基異硫氰酸酯(81 μl)，於0℃攪拌30分鐘後，減壓下餾除溶劑。於殘渣加入儂硫酸(1.1 ml)，於室溫攪拌一晚後，加入水(500 μl)，於50℃攪拌6小時。冰冷下一邊攪拌，一邊以28%氨水溶液作成鹼性。以乙酸乙酯提取，水洗後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，殘渣以管柱層析純化，獲得化合物(57)(112 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.81(3H,d,J =0.9 Hz),4.80(2H,s),6.46(1H,d,J =5.5 Hz),7.17(1H,dd,J =10.5,8.9 Hz),7.34-7.49(5H,m),8.13(1H,ddd,J =8.9,4.0,3.0 Hz),8.45(1H,dd,J =6.8,3.0 Hz).
第四工程
於化合物(57)(112 mg)之乙酸(1 ml)及水(0.1 ml)之溶液中加入鐵(91 mg)，於50℃攪拌2.5小時。過濾不溶物，以28%氨水作成鹼性後，濾液以乙酸乙酯提取，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，獲得化合物(58)(98.7 mg)之粗生成物。
參考例6 中間體化合物(63)之合成
第一工程
於0.5mol/L六甲基二矽基疊氮化鉀之甲苯(8 ml)溶液中加入二乙基醚(30 ml)，於-78℃一邊攪拌，一邊慢慢滴入3-甲基-2-丁酮(376 μl)。於-78℃攪拌1小時後，滴入化合物(59)(500 mg)之二乙基醚(8 ml)溶液。於-78℃攪拌1.5小時後，加入飽和氯化銨水溶液，升溫至室溫。以乙酸乙酯提取，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，殘渣經管柱層析純化，獲得化合物(60)(307 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.02(3H,d,J =6.9 Hz),1.06(3H,d,J =6.9 Hz),1.34(9H,s),1.77(3H,s),2.55(1H,septet,J =6.9 Hz),3.41(1H,d,J =18.8 Hz),3.72(1H,d,J =18.8 Hz),5.46(1H,s),7.12(1H,dd,J =11.3,8.9 Hz),8.13(1H,ddd,J =8.9,4.0,2.8 Hz),8.56(1H,dd,J =6.9,2.8 Hz).
第二工程
於第一工程所得化合物(60)(307 mg)中加入4mol/L鹽酸/二烷溶液(1.65 ml)及甲醇(40 μl)，於室溫攪拌1小時。加入二乙基醚及水，水層以28%氨水作成鹼性後，以乙酸乙酯提取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑，獲得化合物(61)(209 mg)。
第三工程
於化合物(61)(209 mg)之丙酮(1 ml)溶液中，於0℃加入苯甲醯基異硫氰酸酯(105 μl)，於0℃攪拌30分鐘後，減壓下餾除溶劑。於殘渣中加入濃硫酸(1.6 ml)，於室溫攪拌一晚後，冰冷下一邊攪拌一邊以28%氨水溶液作成鹼性。以乙酸乙酯提取，水洗後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，殘渣以管柱層析法純化，獲得化合物(62)(96 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.57(3H,s),1.68(3H,s),1.77(3H,s),2.70(1H,d,J =14.2 Hz),2.87(1H,d,J =14.2 Hz),4.80(2H,s),6.46(1H,d,J =5.5Hz),7.14(1H,dd,J =11.0,8.9 Hz),8.12(1H,ddd,J =8.9,4.0,3.0 Hz),8.44(1H,dd,J =6.9,3.0 Hz).
第四工程
於化合物(62)(96 mg)之乙酸(1 ml)及水(0.1 ml)之溶液中加入鐵(87 mg)，於50℃攪拌2小時。以28%氨水作成鹼性後，過濾不溶物，濾液以乙酸乙酯提取、以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，獲得化合物(63)(78.3 mg)之粗生成物。
參考例7 中間體化合物(70)之合成
第一工程
使化合物(64)(12 g)溶解於四氫呋喃(240 ml)，攪拌下於-78℃以1小時滴入1mol/L溴化烯丙基鎂/醚溶液。於-78℃再攪拌1小時後，移到飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾無機物後，減壓下餾除溶劑，將殘渣交付管柱層析，獲得化合物(65)(9.7 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.21(9H,s),1.68(3H,s),2.79(1H,dd,J =13.4,7.3 Hz),2.92(1H,dd,J =13.4,6.8 Hz),4.16(1H,s),5.10(1H,d,J =9.6 Hz),5.13(1H,d,J =17.2 Hz),5.52-5.66(1H,m),6.95(1H,dd,J =10.6,10.1 Hz),7.55-7.62(1H,m),7.67-7.72(1H,m),9.96(1H,s).
第二工程
使化合物(65)(3.99 g)溶解於乙醇(20 ml)，室溫攪拌下加入1mol/L鹽酸-乙醇溶液，於室溫攪拌1小時。減壓下餾除溶劑後，殘渣以乙酸乙酯稀釋，以2mol/L鹽酸提取。所得水層以碳酸鉀作成鹼性(pH=8~9)，以乙酸乙酯提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾無機物後，減壓下餾除溶劑，獲得化合物(66)。未進行純化而全部量用於下一反應。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.51(3H,s),1.75-1.89(2H,br),2.47(1H,dd,J =13.1,8.1 Hz),2.76(1H,dd,J =13.1,7.1 Hz)，5.03-5.11(2H,m),5.46-5.58(1H,m),7.01-7.08(1H,m),7.52-7.60(2H,m),8.25-8.36(1H,br).
第三工程
使所得化合物(66)溶解於二氯甲烷(20 ml)，冰冷攪拌下滴入苯甲醯基異硫氰酸酯(1.43 ml)，冰冷下攪拌5分鐘，於室溫攪拌45分鐘。減壓下餾除溶劑，將殘渣交付管柱層析，獲得化合物(67)(4.34 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.00(3H,s),2.73(1H,dd,J =13.1,6.6 Hz),3.18(1H,dd,J =13.1,7.6 Hz),5.24(1H,d,J =10.6 Hz),5.29(1H,J =17.2 Hz),5.67-5.79(1H,m),6.99-7.07(1H,dd,J =10.4,10.4 Hz),7.45-7.53(3H,m),7.57-7.65(2H,m),7.83(2H,dJ =7.07 Hz),8.39(1H,s),8.86(1H,s),11.36(1H,s).
第四工程
使化合物(67)(4.34 g)溶解於二氯甲烷(220 ml)，冰冷攪拌下一次加入碘(3.64 g)，再於冰冷下攪拌30分鐘。以水稀釋後，以次亞硫酸鈉還原殘存的碘，以碳酸氫鈉中和水層(pH=8)後，以乙酸乙酯提取，以硫酸鈉乾燥。過濾無機物後，減壓下餾除溶劑，獲得化合物(68)。未進行純化，全部量用於下一反應。
第五工程
使化合物(68)溶解於四氫呋喃(130 ml)，加入吡咯啶(4 ml)，加熱回流2小時。加入水後，以乙酸乙酯提取，以硫酸鈉乾燥。過濾無機物後，減壓下餾除溶劑，將殘渣交付管柱層析，獲得化合物(69)(3.44 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.71(3H,s),2.71(1H,d,J =14.1 Hz),3.39(1H,d,J =14.1 Hz),5.01(1H,s),5.09(1H,s),7.10(1H,dd,J =10.6,10.1 Hz),7.31-7.40(4H,m),7.47(1H,t,J =7.0 Hz),8.05(2H,d,J =7.6 Hz),8.08-8.13(1H,m).
第六工程
使化合物(69)(459 mg)溶解於乙醇(9.2 ml)，加入胼1水合物(0.986 ml)，於50℃攪拌4.5小時。加入水後，以氯仿提取，以硫酸鈉乾燥。過濾無機物後，減壓下餾除溶劑，將殘渣交付管柱層析，獲得化合物(70)(158 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.54(3H,s),2.53(1H,d,J =13.6 Hz),2.89(1H,d,J =13.6 Hz),4.97(1H,s),5.09(1H,s),6.45-6.51(1H,m),6.73-6.84(2H,m).
參考例8 中間體化合物(76)之合成
第一工程
使化合物(71)(8.00 g)溶解於二氯甲烷(20 ml)，加入丙烯酸乙酯(40 ml)及第二世代Grubbs觸媒(0.412 g)，於氮氣雰圍下於室溫攪拌2小時。減壓下餾除溶劑，將殘渣交付管柱層析，獲得化合物(72)(8.34 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:1.26(3H,t,J =6.6 Hz),1.53-1.78(3H,br),2.72-2.92(1H,br),3.14-3.38(1H,br),4.23(2H,q,J =6.6 Hz),4.25-4.50(2H,br),5.44-5.67(1H,br),5.82-5.98(1H,br),6.73-6.93(1H,br),6.97(1H,dd,J =9.6,9.6 Hz),7.19-7.85(11H,m),8.67-8.82(1H,br).
第二工程
使化合物(72)(8.32 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺，加入哌啶(0.125 ml)，於室溫攪拌15小時。於反應液中加入水，以乙酸乙酯提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，將殘渣交付管柱層析，獲得化合物(73)(4.81 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.26(3H,t,J =7.1 Hz),1.55(3H,s),1.65-1.88(2H,br),2.66(1H,dd,J =14.1,8.1 Hz),2.89(1H,dd,J =14.1,8.1 Hz),4.15(2H,q,J =7.1 Hz),5.86(1H,d,J =15.2 Hz),6.69(1H,ddd,J =15.2,8.1,8.1 Hz),7.07(1H,dd,J =10.1,8.1 Hz),7.56-7.64(2H,m),8.14-8.26(1H,br).
第三工程
使化合物(73)(0.950 g)溶解於二氯甲烷(14 ml)，冰冷下以10分鐘滴入苯甲醯基異硫氰酸酯(0.370 ml)，冰冷下攪拌30分鐘。之後，冰冷下將碘(0.732 g)一次加入，於室溫攪拌45分鐘。再者，將其冰冷，以5分鐘滴入將1,8-聯環[5.4.0]十一-7-烯(1.581 ml)溶解於氯甲烷(10 ml)的溶液，使升溫至室溫，攪拌4小時。反應液以乙酸乙酯及水稀釋，加入亞硫酸鈉後，以碳酸氫鈉中和，以乙酸乙酯提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下餾除溶劑，將殘渣交付管柱層析，獲得化合物(74)(0.939 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:1.22(3H,t,J =7.1 Hz),1.73(3H,s),2.93(1H,d,J =14.7 Hz),3.58(1H,d,J =14.7 Hz),4.09(2H,q,J =7.1 Hz),5.83(1H,s),7.14(1H,dd,J =11.1,9.1 Hz),7.31-7.45(3H,m),7.58(1H,t,J =7.1 Hz),8.00(2H,d,J =7.1 Hz),8.10-8.16(1H,m),9.62-9.76(1H,br).
第四工程
使化合物(74)(0.700 mg)溶解於甲苯(2.5 ml)，保持內溫-50℃以下，以5分鐘滴入1mol/L氫化二異丁基鋁甲苯溶液，經丙酮-乾冰浴冷卻下再攪拌30分鐘。以甲醇驟冷後，使升溫至室溫，過濾後，減壓下餾除溶劑，將殘渣交付管柱層析，獲得化合物(75)(0.183 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.52-1.98(1H,br),1.78(3H,s),2.75(1H,d,J =13.9 Hz),3.40(1H,d,J =13.9 Hz),3.44-3.87(2H,br),4.07(1H,dd,J =13.1,5.1 Hz),4.14(1H,dd,J =13.1,3.5 Hz),5.63(1H,dd,J =5.1,3.5 Hz),6.46-6.59(2H,m),6.87(1H,dd,J =11.1,9.1 Hz),7.46(2H,dd,J =7.1,7.1 Hz),7.53(1H,t,J =7.1 Hz),8.25(2H,d,J =7.1 Hz).
第五工程
使化合物(75)(60.4 mg)溶解於乙醇(600 μl)，加入胼1水合物(38 μl)，於室溫攪拌隔夜。反應液以飽和食鹽水變薄，以氯仿提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除溶劑，獲得與苯甲醯基胼之混合物的化合物(76)。化合物(76)未純化用於下一反應。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.45(3H,s),2.41(1H,d,J =14.2 Hz),2.82(1H,d,J =14.2 Hz),3.29-3.80(4H,br),3.98(2H,d,J =6.6 Hz),5.49(1H,m),6.36-6.41(1H,m),6.60-6.65(1H,m),6.70(1H,dd,J =12.1,9.1 Hz).
參考例9 中間體化合物(79)之合成
第一工程
將化合物(77)(500 mg)溶解於二甲基乙醯胺(7.5 ml)，加入碳酸鉀(440 mg)及1H-1,2,4-三唑(200 mg)，於微波照射下130℃攪拌10分鐘。加入水並經乙酸乙酯提取，有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶劑。殘渣以二異丙基醇洗淨，獲得化合物(78)(451 mg)。
1H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.96(3H,s),8.48(1H,s),9.16(1H,d,J =1.5 Hz),9.29(1H,d,J =1.5 Hz),9.56(1H,s).
第二工程
將化合物(78)(50 mg)溶解於四氫呋喃(1 ml)與甲醇(1 ml)，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.12 ml)，室溫下攪拌2小時。加入2mol/L鹽酸(0.12 ml)並於減壓下餾除有機溶劑後，殘渣中加入氯仿並過濾，獲得化合物(79)(27 mg)(含有氯化鈉)。
1H-NMR(DMSO-d6 )δ：8.48(1H,s),9.13(1H,s),9.27(1H,s),9.55(1H,s),14.18(1H,s).
參考例10 中間體化合物(84)之合成
第一工程
將化合物(80)(1.0 g)溶解於二甲基亞碸(10 ml)，加入甲烷磺醯胺(0.66 g)及碳酸鉀(1.6 g)，於120℃攪拌1小時。加入0.2 mol/L鹽酸作成pH=4，經乙酸乙酯提取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨後，有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶劑。殘渣以二乙基醚洗淨，獲得化合物(81)(1.1 g)。
1H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.40(3H,s),3.88(3H,s),8.35(1H,d,J =1.0 Hz),8.90(1H,d,J =1.0 Hz),11.68(1H,s).
第二工程
將化合物(81)(200 mg)溶解於四氫呋喃(4 ml)與甲醇(4 ml)，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.3 ml)，室溫下攪拌3小時。加入2mol/L鹽酸(1.3 ml)並於減壓下餾除有機溶劑後，加入水並過濾，殘渣以四氫呋喃洗淨而獲得化合物(82)(161 mg)。
1H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.39(3H,s),8.34(1H,d,J =1.5 Hz),8.87(1H,d,J =1.0 Hz),11.62(1H,s),13.35(1H,s).
第三工程
將化合物(81)(300 mg)與碳酸鉀(197 mg)溶解於二甲基甲醯胺(3 ml)，加入二碘甲烷(203 mg)，於60℃攪拌2小時。加入水並經乙酸乙酯提取，有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。將殘渣交付矽膠層析，獲得化合物(83)(162 mg)。
1H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.39(3H,s),3.42(3H,s),3.91(3H,s),8.87(1H,d,J =1.5 Hz),8.99(1H,d,J =1.5 Hz).
第四工程
將化合物(83)(153 mg)溶解於四氫呋喃(3 ml)與甲醇(3 ml)，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.31 ml)，室溫下攪拌1小時。加入2 mol/L鹽酸(0.31 ml)並於減壓下餾除有機溶劑後，加入水並過濾，殘渣以水洗淨而獲得化合物(84)(121 mg)。
1H-NMR(DMSO-d6 )δ：3.37(3H,s)，3.41(3H,s),8.85(1H,d,J =1.0 Hz),8.97(1H,d,J =1.5 Hz),13.53(1H,s).
參考例11 中間體化合物(88)之合成
第一工程
將化合物(85)(2.50 g)溶解於吡啶(25 ml)，加入三苯甲基氯化物(5.47 g)、二甲基胺基吡啶(2.40 g)，於100℃進行攪拌22小時後，加入水，經乙酸乙酯提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。殘渣交付矽膠管柱層析，獲得化合物(86)(2.81 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.94(3H,t,J =7.1 Hz),3.82(2H,q,J =7.1 Hz),6.97(1H,d,J =1.0 Hz),7.12(7H,m),7.28-7.30(9H,m).
第二工程
四氫呋喃(25 mL)於冰冷攪拌下，加入氫化鋰鋁(333 mg)後，滴入化合物(86)(2.80 g)之四氫呋喃溶液(40 mL)。於室溫使反應1小時後，冰冷攪拌下，加入水(0.35 mL)、2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.35 mL)、水(1.05 mL)，於室溫攪拌1小時。不溶物以賽利特去除，加熱賽利特上之不溶物並以氯仿與甲醇洗淨。將此等洗淨液減壓下餾除而獲得化合物(87)(960 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.09(1H,s),3.65(2H,d,J =3.5 Hz),6.80(1H,s),7.00(1H,s),7.11(6H,m),7.34(9H,m).
第三工程
將化合物(87)(681 mg)、5-氯吡-2-羧酸(317 mg)溶解於DMF(20 ml)，冰冷攪拌下加入氫化鈉(240 mg)，於75℃攪拌3小時。反應後，加入飽和氯化銨水溶液(50 mL)後，將此等反應液減壓下儂縮。殘渣中加入熱乙醇而提取後，減壓下餾除溶劑。殘渣交付矽膠管柱層析，獲得化合物(88)(497 mg，含不純物)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：4.85(2H,s),6.88(1H,s),7.00-7.42(16H,m),7.84(1H,s),8.59(1H,s).
參考例12 中間體化合物(95)之合成
(式中，n表示等於1或2)
第一工程 n=1時
將化合物(89)(10.0 g)溶解於乙腈(200 ml)，加入苄基2-溴乙基醚(9.5 ml)、碳酸鉀(11.3 g)，於85℃攪拌1.5小時。放冷至室溫後，減壓下餾除溶劑後，加入水，經乙酸乙酯提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下餾除溶劑而獲得化合物(90)(17.0 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.84(3H,d,J =2.5 Hz),3.86(2H,t,J =5.8 Hz),3.94(3H,s),4.47(2H,s),4.90(2H,t,J =5.8 Hz),7.19-7.36(6H,m).
n=2時
將化合物(89)(10.0 g)溶解於乙腈(100 ml)，加入苄基3-溴丙基醚(11.2 ml)、碳酸鉀(11.3 g)，於85℃攪拌1.5小時。放冷至室溫後，減壓下餾除溶劑後，加入水，經乙酸乙酯提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下餾除溶劑而獲得化合物(90)(18.0 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.16-2.23(2H,m),3.50(2H,t,J =6.1 Hz),3.87(3H,s),3.93(3H,s),4.48(2H,s),4.77(2H,t,J =7.4 Hz),7.26-7.35(6H,m).
第二工程 n=1時
將化合物(90)(17.0 g)溶解於MeOH，冰冷攪拌下，加入1.7mol/L氫氧化鈉水溶液(32 ml)。於室溫攪拌18小時後，減壓下餾除反應液。加入0.2mol/L鹽酸水溶液，經乙酸乙酯提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑而獲得為粗生成物之化合物(91)(16.0 g)。
n=2亦同樣地合成。
未測定關於粗生成物的光譜。
第三工程 n=1時
將化合物(91)(16.0 g)溶解於t-丁基醇，加入二苯基磷醯基疊氮化物(14 ml)、三乙基胺(10 ml)，加熱回流下，進行4小時攪拌後，減壓下餾除反應液。加入水，經乙酸乙酯提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下餾除溶劑。殘渣交付矽膠管柱層析，獲得化合物(92)(15.0 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.44(9H,s),3.85(2H,t,J =4.3 Hz)，3.92(3H,s),4.37(2H,t,J =4.3 Hz),4.52(2H,s),6.82(1H,s),7.28(5H,m),7.90(1H,s).
n=2亦同樣地合成。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.48(9H,s),2.08-2.14(2H,m),3.35(2H,t,J =5.6 Hz),3.90(3H,s),4.23(2H,t,J =6.1 Hz),4.57(2H,s),6.80(1H,s),7.35(5H,m,Hz),7.75(1H,s).
第四工程 n=1時
將化合物(92)(15.0 g)溶解於甲醇(150 ml)，加入氫氧化鈀(1.40 g)後，氫氣流下，室溫下激烈攪拌。5小時後，不溶物以賽利特濾除，濾液於減壓下濃縮而獲得為粗成生物之化合物(93)(11.4 g)。
1H-NMR(CDCl3 )δ：1.51(9H,s),3.89(3H,s),4.03-4.05(2H,m),4.28-4.31(2H,m),6.77(1H,s),7.75(1H,s).
n=2亦同樣地合成。
1H-NMR(CDCl3 )δ：1.48(9H,d,J =19.8 Hz),2.07-2.12(2H,m),3.56(2H,t,J =5.3 Hz),3.90(3H,s),4.26(2H,t,J =6.1 Hz),6.76(1H,s),7.76(1H,s).
第五工程 n=1時
將化合物(93)(11.4 g)溶解於THF(400 ml)，加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌(12.1 g)、三丁基膦(13 ml)，於75℃攪拌15分鐘。反應後，放冷至室溫將析出的不溶物濾除，濾液於減壓下濃縮。殘渣中加入水，以乙酸乙酯提取後，有機層以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下餾除溶劑。殘渣交付矽膠管柱層析，獲得化合物(94)(7.60 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.57(9H,s),3.91(3H,s),4.39(4H,s),6.17(1H,s).
n=2亦同樣地合成。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.58(9H,s),2.20(2H,m),3.84(2H,t,J =5.6 Hz),3.91(3H,s),4.24(2H,t,J =6.1 Hz),6.80(1H,s).
第六工程 n=1時
將化合物(94)(1.01 g)溶解於THF(10 ml)、MeOH(10 ml)，加入4mol/L氫氧化鋰水溶液(1.9 ml)，於室溫攪拌4.5小時。反應液中加入0.1mol/L鹽酸水溶液，經氯仿提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑而獲得為粗成生物之化合物(95)(844 mg)。
1H-NMR(CDCl3 )δ：1.59(9H,s),4.41(4H,s),6.21(1H,s).
n=2亦同樣地合成。
1H-NMR(CDCl3 )δ：1.56(9H,s),2.18-2.24(2H,m),3.85(2H,t,J =5.8 Hz),4.25(2H,t,J =6.1 Hz),6.82(1H,s).
參考例13 中間體化合物(101)之合成
第一工程
將化合物(96)(15 g)溶解於二氯甲烷(150 ml)，加入mCPBA(21.4 g)並於室溫攪拌24小時後，加入飽和碳酸氫鈉水並經二氯甲烷提取，有機層以飽和碳酸氫鈉水洗淨，以硫酸鈉乾燥並於減壓下餾除溶劑。殘渣交付矽膠管柱層析，獲得化合物(97)(14.3 g)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：8.60-8.58(1.0H,m),7.85-7.83(2.0H,m),4.40-4,32(4.0H,m),1.33-1.31(6.0H,m).
第二工程
將化合物(97)(14.3 g)溶解於乙醇(72 ml)及水(72 ml)，加入濃鹽酸(14.3 ml)並於60℃攪拌14.5小時後，冰冷下將所獲得的固體過濾後，以水洗淨，獲得化合物(98)(9.8 g)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：9.00-8.97(1.0H,m),8,41-8.39(1.0H,m),8.28-8.26(1.0H,m),4.40(2.0H,q,J =6.91 Hz),1.36(3.0H,t,J =6.95 Hz).
第三工程
將氯化亞硫醯(13.5 ml)溶解於二氯甲烷(200 ml)，冰冷下加入DMF(4.7 ml)後，同溫下加入化合物(98)(9.7 g)並於65℃攪拌2.5小時攪拌。放冷至室溫後，冰冷下加入水(31 ml)後，減壓下餾除二氯甲烷而過濾析出的固體，以水洗淨，獲得化合物(99)(9.3 g)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：8.99(1.0H,d,J =1.68 Hz),8.42(1.0H,d,J =1.68 Hz),4.36(2.0H,q,J =7.07 Hz),1.34(3.0H,t,J =7.09 Hz).
第四工程
化合物(99)(6 g)中加入28%氨水(40.2 ml)，室溫下攪拌2小時後，冰冷下滴入儂鹽酸(44.1 ml)。過濾析出的固體，以水洗淨，獲得化合物(100)(4.6 g)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：8.97-8.95(1.0H,m),8.43-8.40(1.0H,m),8.33(1.0H,br s),7.84(1.0H,br s).
第五工程
將化合物(100)(1.5 g)溶解於DMF(15 ml)，冰冷下加入草醯氯(1.9 ml)，同溫下攪拌1.5小時後，加入4mol/L氫氧化鈉(9.4 ml)。過濾析出的固體，以水洗淨，獲得化合物(6)(706 mg)。又，濾液經乙酸乙酯抽出，有機層以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下餾除溶劑，殘渣以水洗淨後過濾，獲得化合物(101)(305 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：9.03-9.00(1.0H,m),8.75-8.72(1.0H,m).
參考例14 中間體化合物(105)之合成
第一工程
於氫化鈉(3.90 g)之四氫呋喃(30 ml)懸浮液中，於15℃加入化合物(102)(9.8 ml)及甲酸乙酯(10.8 ml)，室溫下攪拌5日。過濾固體，以醚洗淨後自然乾燥，獲得化合物(103)(11.7 g)。
第二工程
將化合物(103)(1.05 g)溶解於乙醇(3 ml)，加入乙脒鹽酸鹽(500 mg)，7小時加熱回流。減壓下餾除溶劑後，加水並經乙酸乙酯提取。減壓下餾除溶劑後，殘渣交付矽膠管柱層析而獲得化合物(104)(294 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.84(3H,s),8.90(2H,s).
第三工程
於化合物(104)(2.15 g)之吡啶(20 ml)溶液中加入二氧化硒(4.01 g)，於80℃攪拌4小時。室溫下靜置隔夜，經過濾除去不溶物後，減壓下餾除溶劑。使溶解於水中，經由HP-20SS管柱層析，減壓下餾除溶劑後，殘渣以丙酮洗淨而獲得化合物(105)(491 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：9.44(2H,s).
參考例15 中間體化合物(107)之合成
第一工程
將化合物(106)(1.0 g)之濃硫酸(5.4 ml)及水(600 μl)溶液於110℃攪拌22小時後，倒入冰水中，過濾析出的固體。以水洗淨後，自然乾燥而獲得化合物(107)(1.02 g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：8.08(1H,m),8.60(1H,m).
實施例1 化合物2之合成
第一工程
將化合物(1)(21.25 g)溶解於二氯甲烷(106 ml)，冰冷下加入N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(12.29 g)及吡啶(23.2 ml)，攪拌20分鐘。加入稀鹽酸並經二氯甲烷提取，有機層依序以稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並減壓下餾除溶劑。殘渣中加入己烷，過濾析出的固體，獲得化合物(2)(22.47 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.41(3H,s),3.57(3H,s),7.62(1H,t,J =8.1 Hz),8.05(1H,dt,J =8.1,1.2 Hz),8.33(1H,ddd,J =8.1,2.1,1.2 Hz),8.59(1H,t,J =2.1 Hz).
第二工程
將化合物(2)(22.26 g)溶解於甲醇(111 ml)，加入5%鈀碳(6.68 g)，氫氣氛圍下攪拌7小時。再追加5%鈀碳(4.45 g)並於氫氣氛圍下攪拌1.5小時後，過濾反應液，將母液減壓濃縮，獲得化合物(3)之殘渣(15.86 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.33(3H,s),3.58(3H,s),3.74(2H,brs),6.76(1H,ddd,J =7.8,2.4,1.2 Hz),6.95(1H,t,J =2.4 Hz),7.02(1H,dt,J =7.8,1.2 Hz),7.17(1H,t,J =7.8 Hz).
第三工程
將化合物(3)(15.81 g)溶解於二氯甲烷(79 ml)，冰冷下加入三氟乙酸無水物(13.6 ml)及吡啶(7.8 ml)，攪拌30分鐘。加入稀鹽酸並經二氯甲烷提取，有機層依序以稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並減壓下餾除溶劑。殘渣中加入己烷，過濾析出的固體，獲得化合物(4)(14.92 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.37(3H,s),3.58(3H,s),7.42(1H,t,J =7.8 Hz),7.52(1H,dt,J =7.8,1.2 Hz),7.80-7.88(2H,m),8.78(1H,brs).
第四工程
將化合物(4)(4.00 g)溶解於四氫呋喃(32 ml)，冰冷下加入1mol/L溴化環己基鎂-四氫呋喃溶液(43.5 ml)，於室溫攪拌16.5小時。冰冷下加入氯化銨水溶液並經乙酸乙酯提取，過濾不溶物。有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並減壓下餾除溶劑。殘渣以層析法純化，獲得化合物(5)(833 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.20-1.96(10H,m),3.20-3.28(1H,m),7.52(1H,t,J =8.1 Hz),7.76(1H,dt,J =8.1,1.2 Hz),7.92(1H,ddd,J =8.1,1.7,1.2 Hz),8.03(1H,t,J =1.7 Hz),8.07(1H,brs).
第五工程
將碘化甲基三苯基鏻(5.73 g)懸浮於四氫呋喃(21ml)，冰冷下滴入1.57mol/L n-丁基鋰-己烷溶液(9.0 ml)。於室溫攪拌50分鐘後，冰冷下加入化合物(5)(1.42 g)-四氫呋喃(8 ml)溶液，於室溫攪拌45分鐘。加入乙酸乙酯、水並經乙酸乙酯提取，有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下餾除溶劑。殘渣以層析法純化，獲得化合物(6)(1.47 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.10-1.88(10H,m),2.34-2.43(1H,m),5.05(1H,t,J =1.2 Hz),5.14(1H,s),7.21(1H,dt,J =7.8,1.2 Hz),7.34(1H,t,J =7.8 Hz),7.47(1H,t,J =2.1 Hz),7.52(1H,ddd,J =7.8,2.1,1.2 Hz),7.85(1H,brs).
第六工程
將化合物(6)(1.20 g)溶解於氯仿(60 ml)，加入碘(2.46 g)、硫氰酸鉀(1.96 g)、四n-丁基銨氯化物(50 mg)、水(3 ml)，於60℃攪拌45.5小時。冰冷下，加入硫代硫酸鈉水溶液並經氯仿提取。有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並減壓下餾除溶劑。殘渣以層析法純化，獲得化合物(7)(619 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.10-2.10(11H,m),3.67,4.00(2H,ABq,J =10.7 Hz),7.15(1H,d,J =8.3 Hz),7.41-7.48(2H,m)，7.65(1H,d,J =8.3 Hz),8.03(1H,brs).
第七工程
將化合物(7)(70 mg)溶解於四氫呋喃(0.7 ml)，加入t-丁基胺(0.046 ml)，於60℃攪拌26小時。加入乙酸乙酯、水而提取。有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下餾除溶劑。同樣地，使用化合物(7)(578 mg)、四氫呋喃(5.8 ml)、t-丁基胺(0.378 ml)進行反應。合併雙方之反應殘渣並經層析法純化，獲得化合物(8)(511 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.90-2.00(11H,m),1.47(9H,s),3.35,3.63(2H,ABq,J =10.4 Hz),7.26-7.37(2H,m),7.47-7.60(2H,m).
第八工程
將化合物(8)(464 mg)懸浮於儂鹽酸(4.6 ml)，於100℃攪拌2.5小時。加入5mol/L氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯提取。有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並減壓下餾除溶劑。殘渣以層析法純化，獲得化合物(9)(280 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.94-1.95(11H,m),3.52,3.71(2H,ABq,J =10.7 Hz),3.63(1H,brs),4.63(1H,brs),6.55(1H,ddd,J =7.8,2.0,1.2 Hz),6.73(1H,dt,J =7.8,1.2 Hz),6.76(1H,t,J =2.0 Hz),7.09(1H,t,J =7.8 Hz).
第九工程
使5-甲氧基吡-2-羧酸(47 mg)懸浮於甲醇(1.4 ml)，加入DMT-MM(88 mg)、甲醇(0.7 ml)，接著加入化合物(9)(70 mg)，於室溫攪拌1小時攪拌。加入乙酸乙酯、5%碳酸鉀水溶液，以乙酸乙酯提取。有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並減壓下餾除溶劑。殘渣以層析法純化，獲得化合物2(63 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.80-2.10(11H,m),3.59,3.79(2H,ABq,J =11.1 Hz),4.07(3H,s),4.67(1H,brs),7.15(1H,dt,J =8.1,1.2 Hz),7.33(1H,t,J =8.1 Hz),7.68(1H,t,J =1.8 Hz),7.74(1H,ddd,J =8.1,1.8,1.2 Hz)，8.15(1H,d,J =1.2 Hz),9.03(1H,d,J =1.2 Hz),9.53(1H,s).
實施例2 化合物56之合成
第一工程
化合物(108)(4.00 g)之四氫呋喃(40 ml)溶液於冰冷攪拌下，滴入1mol/L 3-溴苯基鎂溴化物/四氫呋喃溶液(24.9 ml)進行1小時反應後，加入飽和氯化銨水。經乙酸乙酯提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。殘渣交付矽膠管柱層析法，獲得化合物(109)(3.24 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.92(3H,s),4.37(1H,s),7.02-7.19(3H,m),7.31-7.38(1H,m),7.52(1H,t,J =8.2 Hz),7.78(1H,dq,J =8.2,1.0 Hz),8.19(1H,dq,J =8.2,1.0 Hz),8.35(1H,t,J =2.1 Hz).
第二工程
化合物(109)(3.24 g)之甲醇(32 ml)溶液於冰冷攪拌下，將2mol/L氫氧化鈉水溶液(15.9ml)滴入，進行攪拌30分鐘。反應液中加入2mol/L鹽酸水溶液作成酸性後，經氯仿提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。殘渣交付矽膠管柱層析，獲得化合物(110)(2.77 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：7.04-7.40(4H,m),7.54(1H,t,J =8.2 Hz),7.84(1H,dq,J =8.2,1.1 Hz),8.21(1H,dq,J =8.2,1.1 Hz),8.43(1H,t,J =1.9 Hz).
第三工程
化合物(110)(0.96 g)之2-氯乙腈(4.98 g)溶液於冰冷攪拌下，加入濃硫酸(3.23 g)進行4小時攪拌。反應液中加入水並經氯仿提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下餾除溶劑，獲得為粗生成物之化合物(111)。
第四工程
於第三工程所得之化合物(111)之二氯甲烷(24 ml)溶液，於冰冷攪拌下，加入N,N-二甲基甲醯胺(0.024 g)及氯化草醯(1.16 ml)，室溫下進行3小時攪拌。反應液中注入甲醇(20 ml)並於減壓下餾除溶劑，獲得為粗生成物之化合物(112)。
第五工程
於第四工程所得之化合物(112)之四氫呋喃(10 ml)溶液，冰冷攪拌下，將1mol/L硼烷/四氫呋喃溶液(66.0 ml)滴入並於室溫下進行3小時攪拌。將反應液注入冰中並加入濃鹽酸作成酸性後，室溫下進行攪拌15分鐘。加入4mol/L氫氧化鈉水溶液作成鹼基性後，經氯仿提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下餾除溶劑，獲得為粗生成物之化合物(113)。
第六工程
於第五工程所得之化合物(113)之丙酮(3.6 ml)溶液於冰冷攪拌下，加入Fmoc-異硫氰酸酯(0.40 g)，於室溫下進行攪拌1.5小時。將反應液減壓下餾除，殘渣交付矽膠管柱層析，獲得化合物(114)(0.57 g)。
第七工程
將化合物(114)(0.57 g)溶解於二氯甲烷(31 ml)並於冰冷攪拌下，加入1-氯-N,N-2-三甲基-1-丙烯基胺(0.27 g)。於室溫攪拌2小時後，加入水並經二氯甲烷提取，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑，殘渣交付矽膠管柱層析，獲得化合物(115)(0.24 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.90(1H,d,J =11.9 Hz),3.95(1H,d,J =11.9 Hz),4.25(1H,t,J =6.5 Hz),4.52(2H,d,J =6.5 Hz),6.96-6.99(1H,m),7.08-7.13(2H,m),7.29-7.34(3H,m),7.40-7.42(2H,m),7.49(1H,t,J =8.0 Hz),7.57(2H,d,J =7.5 Hz),7.69(1H,dt,J =8.0,2.0 Hz),7.76(2H,d,J =7.5 Hz),8.12(1H,d,J =8.0 Hz),8.29(1H,t,J =2.0 Hz).
第八工程
於化合物(115)(0.22 g)之乙酸乙酯(2.2 ml)、甲醇(2.2 ml)溶液中，加入10%鈀碳粉末(0.07 g)，室溫下進行7小時攪拌。過濾不溶物後，將濾液減壓下餾除，殘渣交付矽膠管柱層析，獲得化合物(116)(0.18 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.73(2H,brs),3.82(1H,d,J =11.8 Hz),3.91(1H,d,J =11.8 Hz),4.27(1H,t,J =7.1 Hz),4.46(2H,d,J =7.1 Hz),6.59-6.71(2H,m),6.94-7.18(4H,m),7.29-7.32(4H,m),7.40(2H,t,J =7.7 Hz),7.62(2H,d,J =7.7 Hz),7.76(2H,d,J =7.7 Hz).
第九工程
將3,5-二氯吡啶-2-羧酸之N,N-二甲基甲醯胺(0.5 ml)溶液，於冰冷攪拌下，加入2-(1H-7-氮雜苯幷三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(0.05 mg)及三乙基胺(0.01 mg)。進行攪拌10分鐘後，加入化合物(116)(0.05 g)之N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)溶液，室溫下進行2.5小時攪拌。加入水，經乙酸乙酯提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，殘渣交付矽膠管柱層析，獲得化合物(117)(0.05 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.89(1H,d,J =11.7 Hz),3.99(1H,d,J =11.7 Hz),4.26(1H,t,J =6.8 Hz),4.47(3H,d,J =6.8 Hz),6.96(1H,dd,J =8.9,7.2 Hz),7.10-7.14(2H,m),7.28-7.42(9H,m),7.60(2H,d,J =7.3 Hz),7.74-7.76(2H,m),7.90(1H,d,J =2.0 Hz),8.46(1H,d,J =2.0 Hz),9.77(1H,s).
第十工程
將化合物(117)(0.05 g)之二氯甲烷(0.5 ml)溶液於冰冷攪拌下，加入哌啶(0.03 mg)，室溫下進行1小時攪拌。加入水，經二氯甲烷提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，殘渣交付矽膠管柱層析，獲得化合物56(0.02 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：3.97(1H,d,J =11.2 Hz),4.06(1H,d,J =11.2 Hz),4.78(2H,br s),6.88-6.94(1H,m),7.17-7.21(4H,m),7.33(1H,t,J =7.9 Hz),7.69(1H,t,J =1.9 Hz),7.78-7.81(1H,m),7.89(1H,d,J =2.2 Hz),8.46(1H,d,J =2.2 Hz),9.73(1H,s).
參考例16 化合物203之合成
第一工程
將原料(118)(500 mg)溶解於四氫呋喃(10 mL)，-78℃下將LDA(2mol/L：2.59 mL)滴入，攪拌約1小時。之後，將氯三乙基矽烷(0.527 mL)滴入，攪拌約5小時後，升溫至0℃並加入飽和氯化銨水溶液。以醚提取後，以食鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥。所得之殘渣交付層析法，獲得粗成生物(119)(932 mg)。
第二工程
將二異丙基胺(0.554 mL)溶解於四氫呋喃(8 mL)，於-78℃下將丁基鋰(1.66mol/L：1.873 mL)滴入，攪拌10分鐘。接著，將粗成生物(119)(796 mg)之四氫呋喃(4 mL)溶液滴入，攪拌10分鐘後，將甲基乙烯基酮(0.315 mL)滴入並攪拌約3小時。升溫至0℃並加入飽和氯化銨水溶液，以醚提取後，以食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，獲得粗成生物(120)(1.26 g)。
第三工程
將粗成生物(120)(978 mg)溶解於乙醇(8 mL)及水(2 mL)，加入氫氧化鉀(291 mg)，加熱回流約4小時。放冷至室溫後濃縮，加入水、乙酸乙酯及醚，以醚提取。以食鹽水洗淨後經硫酸鈉乾燥，所得之殘渣交付層析法，獲得粗成生物(121)(200 mg)。
第四工程
於粗成生物(121)(200 mg)中加入鹽酸乙酸溶液(1mol/L：1.901 mL)及硫脲(63.7 mg)，於40度攪拌4.5小時後升溫至50度。隔夜攪拌後，將反應溶液濃縮並獲得粗成生物(122)(272 mg)。
第五工程
於粗成生物(122)(272 mg)中加入三氟乙酸(3 mL)及儂硫酸(0.162 mL)，於60度攪拌約7小時。放冷至室溫後濃縮反應溶液，以碳酸鉀水溶液中和後，經乙酸乙酯提取，以食鹽水洗淨後經硫酸鈉乾燥。所得之殘渣以層析法純化，獲得化合物(123)(146 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：7.62(1.0H,t,J =8.24 Hz),6.86(1.0H,dd,J =11.44,8.08 Hz),4.40(2.0H,br s),3.00(1.0H,ddd,J =12.35,7.32,3.66 Hz),2.71(1.0H,ddd,J =12.35,9.76,3.66 Hz),2.26(1.0H,ddd,J =14.03,7.32,3.66 Hz),1.95(1.0H,ddd,J =14.03,9.76,3.66 Hz),1.56(3.0H,d,J =1.53 Hz).
第六工程
將化合物(123)(146 mg)溶解於四氫呋喃(1.5 mL)，加入Boc2 O(298 mg)，於室溫下攪拌約1小時。加入水後，以乙酸乙酯提取，以食鹽水洗淨後經硫酸鈉乾燥。所得之殘渣以層析法純化，獲得化合物(124)(174 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：7.50(1.0H,t,J =8.08 Hz),6.94-6.89(1.0H,m),2.89-2.85(1.0H,m),2.66-2.59(2.0H,m),2.12-2.05(1.0H,m),1.68(3.0H,s),1.52(9.0H,s).
第七工程
於化合物(124)(47 mg)、N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)皮考啉醯胺(picolinamide)(38 mg)及PdCl2 (dppf)(9.11 mg)中加入DME(1 mL)後，加入碳酸鈉水溶液(1 mol/L：0.335 mL)，於70℃下照射微波30分鐘並攪拌。所得之反應溶液交付層析法，獲得粗生成物(125)(24 mg)。
第八工程
將粗生成物(125)(24 mg)溶解於氯仿(0.5 mL)，加入三氟乙酸(0.5 mL)，室溫下攪拌3小時。濃縮反應溶液後，以碳酸鈉水溶液中和，以乙酸乙酯提取，以食鹽水洗淨後經硫酸鈉乾燥。所得之渣以層析法純化後以異丙基醚洗淨，獲得化合物(203)(3.5 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：8.85(1.0H,s),8.71(1.0H,s),8.15-8.08(2.0H,m),7.64(1.0H,t,J =9.09 Hz),7.45-7.39(1.0H,m),6.00(2.0H,br s),3.09-2.99(1.0H,m),2.85(3.0H,d,J =3.54 Hz),2.71-2.59(1.0H,m),2.15-2.02(1.0H,m),1.96-1.85(1.0H,m),1.49(3.0H,s).
參考例17 化合物205之合成
第一工程
將化合物(126)(200 mg)溶解於乙腈(4 mL)，加入四氟硼酸水溶液(0.096 mL)。之後，於0度下加入亞硝酸異戊酯(0.098 mL)，攪拌30分鐘後，加入碘化鉀(293 mg)水溶液，室溫下攪拌約3.5小時。加入碳酸氫鈉，以乙酸乙酯提取後，以水及食鹽水洗淨後經硫酸鈉乾燥，以層析法純化，獲得化合物(127)(87 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：9.75(1.0H,s),7.76-7.61(2.0H,m),7.07-6.98(1.0H,m),3.03-2.93(1.0H,m),2.63-2.54(1.0H,m),2.25-2.03(2.0H,m),1.50(3.0H,s),1.42(9.0H,s).
第二工程
於化合物(127)(100 mg)、2-氟吡啶-3-硼酸(40.7 mg)、Pd(PPh3 )4 (25.7 mg)及碳酸鈉(47.1 mg)中加入DME(2 mL)及水(0.5 mL)，50度下隔夜攪拌後升溫至70度，攪拌約7.5小時。放冷至室溫後，加入2mol/L鹽酸並隔夜攪拌後，加入三氟乙酸，攪拌9小時。加入飽和碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯提取後，以食鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥。以層析法純化後並以異丙基醚洗淨後，以MS觸發器純化，獲得化合物(205)(9.3 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：8.31-8.23(2.0H,m),8.10-8.03(1.0H,m),7.53-7.45(2.0H,m),7.42-7.34(1.0H,m),3.16-3.09(1.0H,m),2.66-2.57(2.0H,m),2.08-1.98(1.0H,m),1,65(3.0H,s).
參考例18 中間體化合物(135)之合成
第一工程
將原料(128)(35 g)及氫氧化鈉(20.6 g)溶解於水(300 mL)，加熱回流2.5小時。冷卻至0度後，加入儂鹽酸(44.7 mL)後，加入水(120 mL)，過濾析出的固體，獲得粗生成物(129)(25.9 g)。濾液中加入4 mol/L氫氧化鈉水溶液作成中性後，以乙酸乙酯提取後，以硫酸鈉乾燥，獲得粗生成物(2)(5.29 g)。
第二工程
將磷氧溴化物(100 g)溶解於甲苯(100 mL)，60度下加熱溶解。同溫下慢慢加入粗生成物(129)(25.7 g)，於110℃下攪拌約4小時。放冷至室溫後，於0度加入冰水後，同溫下加入10 mol/L氫氧化鈉(174 mL)，以乙酸乙酯提取，以碳酸氫鈉及食鹽水洗淨，經硫酸鈉乾燥，獲得粗生成物(130)(40.3 g)。
第三工程
將丁基鋰(2.73 mol/L：0.914 mL)溶解於甲苯(5 mL)及己烷(3 mL)，於-78℃下將粗生成物(130)(500 mg)之甲苯(1 mL)溶液滴入。攪拌45分鐘後，慢慢加入乾冰，攪拌40分鐘後升溫至室溫。加入醚後，過濾析出的固體，獲得粗生成物(131)(461 mg)。
第四工程
將粗生成物(131)(361 mg)溶解於甲醇(8 mL)後，加入氯化亞硫醯(0.218 mL)，約2小時加熱回流。放冷至室溫後，濃縮溶液，加入碳酸氫鈉後，以乙酸乙酯提取。以食鹽水洗淨後經硫酸鈉乾燥，獲得粗生成物(132)(243.6 mg)。
第五工程
將粗生成物(132)(100 mg)、Pd(OCOCF3 )2 (17.54 mg)、鋅粉末(6.55 mg)、1,1'-聯萘基-2-基二-第三-丁基膦(18.5 mg)及氰化鋅(57.8 mg)於氮氣流下溶解於DMAC(3 mL)，於80℃下攪拌約3小時。放冷至室溫後，加入乙酸乙酯並過濾生成的固體，濾液中加入水後，以乙酸乙酯提取，以食鹽水洗淨後經硫酸鈉乾燥。以層析法純化，獲得化合物(133)(54.3 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：8.97(1.0H,s),8.62(1.0H,d,J =9.35 Hz),3.93(3.0H,s).
第六工程
將化合物(133)(64 mg)溶解於四氫呋喃(1 mL)，0℃下加入1 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.391 mL)，於室溫攪拌2.5小時。濃縮溶液後，於0度下加入2 mol/L鹽酸(0.195 mL)，過濾生成的固體，獲得粗生成物(134)(47 mg)。
第七工程
將粗生成物(134)(47 mg)溶解於DMF(1 mL)，0℃下加入草醯氯(0.066 mL)，攪拌2小時。同溫下加入2 mol/L氫氧化鈉水溶液(0.638 mL)，以乙酸乙酯提取，以水及食鹽水洗淨後經硫酸鈉乾燥，獲得粗生成物(135)(8 mg)。另一方面濃縮提取時之水層後，所得之殘渣中加入四氫呋喃並過濾。濃縮濾液，獲得粗生成物(135)(28 mg)。
參考例19 中間體化合物(145)之合成
第一工程
於二異丙基胺(13.1 g)以四氫呋喃(75 ml)稀釋的溶液中，攪拌下於-25~-40℃將2.67 mol/L n-丁基鋰/己烷溶液(48.6ml)以5分鐘滴入。再於同溫度攪拌20分鐘後，以10分鐘加入將2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯(9.36 g)於四氫呋喃(75ml)中稀釋的溶液，進行50分鐘攪拌，將化合物(136)(7.63 g)溶解於四氫呋喃(150ml)的溶液以10分鐘滴入。同溫度攪拌75分鐘後，移至飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除濾液，將殘渣交付管柱層析，獲得化合物(137)(6.57 g)。
1 H-NMR(d6-DNSO)δ：1.03-1.21(15H,m),1.69-1.77(3H,m),3.41-3.70(3H,m),4.01-4.12(2H,m),5.23-5.33(1H,m),7.11-7.23(1H,m),7.62-7.69(1H,m),7.87-7.96(1H,m),11.28-11.37(1H,m).
第二工程
使化合物(137)(7.57 g)溶解於乙醇22ml後，加入2mol/L鹽酸/乙醇溶液(22 ml)，於室溫攪拌30分鐘。以水稀釋，以己烷-二乙基醚(1：1)洗淨後，水層以碳酸鉀作成鹼性，以氯仿提取，此有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將濾液減壓下餾除，獲得化合物(138)。未進行純化的全部量用於下一反應。
第三工程
使化合物(138)溶解於二氯甲烷(30 ml)，冰冷下加入苯甲醯基異硫氰酸酯(2.05 ml)，於同溫度攪拌30分鐘後，減壓下餾除溶劑，獲得化合物(139)。未進行純化的全部量用於下一反應。
第四工程
於化合物(139)中加入預先冰冷的儂硫酸(30 ml)，使慢慢溶解，於15度攪拌40分鐘，再加入預先冰冷的濃硫酸(10 ml)並於20度攪拌20分鐘。將反應液移至冰水，以碳酸鉀中和，以乙酸乙酯提取，此有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下餾除濾液，將殘渣交付管柱層析，獲得化合物(140)(2.86 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.25(3H,t,J=7.0 Hz),1.74(3H,s),1.93(3H,s),2.71(1H,d,J=14.9 Hz),3.97(1H,d,J=14.9 Hz),4.09(2H,q,J=7.0 Hz),7,13(1H,dd,J=11.6,9.1 Hz),7.29-7.38(3H,m),7.48(1H,t,J=7.1 Hz),8.00(2H,d,J=7,1 Hz),8.10-8.16(1H,m),9.55-9.68(1H,br),12.06-12.36(1H,br).
第五工程
使化合物(140)(296.6 g)溶解於甲苯(3 ml)，於-78度以5分鐘滴入1mol/L氫化二異丁基鋁/甲苯溶液(3.31 ml)，再於同溫度攪拌1小時後，冰冷下攪拌1小時。加入20w/w%酒石酸鈉鉀水溶液10ml-乙酸乙酯10ml，於室溫攪拌30分鐘，以乙酸乙酯提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將濾液減壓下餾除溶劑，獲得化合物(141)。未進行純化的全部量用於下一反應。
第六工程
使化合物(141)溶解於乙醇(3.0 ml)，加入肼1水合物(0.268 ml)，於室溫隔夜攪拌。以飽和食鹽水稀釋後，以氯仿提取，此有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓下餾除，將殘渣交付管柱層析，獲得化合物(142)(94.4 mg)。
1 H-NMR(CDC13)δ：1,60(3H,s),1.77(3H,s),2.46(1H,d,J=13.9 Hz),3.20(1H,d,J=13.9 Hz),2.79-3.69(5H,br),4.00(1H,d,J=12.1 Hz),4.08(1H,d,J=12.1 Hz),6.42-6.50(1H,m),6.63-6.69(1H,m),6.79(1H,dd,J=11.1,8.6 Hz).
第7工程
使化合物(142)(94 mg)溶解於四氫呋喃(2ml)，加入二碳酸t -丁基酯(209 mg)，於60度攪拌2小時後，將溶劑減壓下餾除，將殘渣交付管柱層析，獲得化合物(143)(111 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.44(3H,s),1.46-1.50(21H,m),1.69-1.75(1H,br),2.55(1H,d,J=14.2 Hz),3.51(1H,d,J=14.2 Hz),4.00(1H,d,J=12.6 Hz),4.08(1H,d,J=12.6 Hz),6.94(1H,dd,J=10,6,9.6 Hz),6.98-7.06(1H,m),7.34-7.41(1H,m),7.41-7.52(1H,m),7.77-7.85(1H,m).
第八工程
使化合物(143)(110 mg)溶解於二氯甲烷(2 ml)，加入二氧化錳(510 mg)，於室溫攪拌2小時。反應液經賽利特過濾後，將濾液減壓下餾除，獲得化合物(144)。未進行純化的全部量用於下一反應。
第九工程
使化合物(144)溶解於二氯甲烷(2 ml)後，冰冷下加入三氟化N,N-二乙基胺基硫(88 ul)，於同溫攪拌1小時，50℃攪拌3小時，65℃攪拌3小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯提取，此有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓下餾除，將殘渣交付管柱層析，獲得化合物(145)(30.2 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.51(9H,s),1.52(3H,s),1.53(9H,s),1.74(3H,s),2.73(1H,d,J=11.6 Hz)，3.00(1H,d,J=11.6 Hz),6.49(1H,t,J=53.8 Hz),6.50-6.54(1H,m),6.91-7.07(3H,m),7.47-7.62(1H,m).
參考例20 中間體化合物(147)之合成
使化合物(146)(126 mg)溶解於二氯甲烷(1.3 ml)，加入二氧化錳(600 mg)，於室溫隔夜攪拌後，進行賽利特過濾，將濾液減壓下餾除溶劑。使所得之殘渣溶解於二氯甲烷-乙酸(9：1)(1.3 ml)，加入吡咯啶(210μl)及氫化三乙醯基硼鈉(109 mg)，室溫下攪拌2小時，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，以乙酸乙酯提取，此有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓下餾除，將殘渣交付管柱層析，獲得化合物(147)(65.4 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.51(9H,s),1.52(1H,s),1.53(9H,s),1.67-1.73(2H,m),1.77(3H,s),1.94-2.03(2H,m),2.12-2.23(2H,m),2.42-2.56(3H,m),2.91(1H,d,J=13.1 Hz),3.00(1H,d,J=13.1 Hz),3.70(1H,d,J=15.2 Hz),6.47-6.63(1H,m),6.69-6.77(1H,m),6.92-7.08(3H,m),7.57-7,68(1H,m).
參考例21 化合物200之合成
第一工程
將化合物(148)(100 mg)溶解於2-丙醇(2 ml)並加入4-氯喹唑啉(52.7 mg)而於加熱回流下攪拌。6小時後，加入4-氯喹唑啉(24.0 mg)並於加熱回流下，攪拌2小時。放冷至室溫後，加入水，經乙酸乙酯提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下餾除溶劑。殘渣交付矽膠管柱層析，獲得化合物(149)(126 mg)。
1 H-NMR(CDC13 )δ：1.83(3H,s),2.11-2.18(1H,m),2.75-2.82(1H,m),2.90-2.92(1H,m),2.98-3.02(1H,m),7.19(1H,dd,J =11.4,8.9 Hz),7.40-7.51(6H,m),7.60(1H,s),7.77(1H,t,J =7.9 Hz),7.88-7.90(2H,m),8.11-8.14(1H,m),8.24(2H,d,J =8.1 Hz),8.71(1H,s).
第二工程
將化合物(149)(131 mg)溶解於乙醇(1 ml)，加入肼水合物(0.067 ml)，於室溫攪拌3日。反應液減壓下濃縮，殘渣交付矽膠管柱層析，獲得化合物200(57 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：1.50(3H,s),1.81-1.87(1H,m),2.18-2.20(1H,m),2.60-2.66(1H,m),2.98-3.02(1H,m),5.84(2H,s),7.16(1H,dd,J =11.9,8.9 Hz),7.62(1H,t,J =7.6 Hz),7.69-7.73(1H,m),7.76-7.80(2H,m),7.85(1H,t,J =7.6 Hz),8.54(2H,t,J =4.1 Hz),9.89(1H,s).
與上述同樣地合成以下之化合物。如必要，例如參考例1之化合物(21)等方式以保護噻唑環部分之胺基的先驅物進行稠合反應，最後除去保護基而獲得目的物。
本發明化合物之效果經以下試驗例確認。
試驗例1 β-分泌酶阻礙作用之測定
96孔半區域平盤(黑色平盤；Coaster公司製)之各孔中放入48.5μl之基質胜肽(生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X=ε-胺基-n-己酸、Eu=銪穴狀化合物(cryptate))溶液，各自添加0.5μl之被驗化合物(N,N'-二甲基甲醛溶液)及1μl之重組人類BACE-1(R&D systems公司製)後，於30℃反應3小時。基質胜肽經由使生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC(胜肽研究所製)與穴狀化合物TBPCOOH mono SMP(CIS bio international公司製)反應而合成。基質胜肽之最終濃度為18 nM，重組人類BACE-1之最終儂度為7.4 nM，反應緩衝液使用乙酸鈉緩衝液(50 mM乙酸鈉pH 5.0、0.008% Triton X-100)。反應終了後，於各孔中每孔添加50μl之溶解於磷酸緩衝液(150 mM K2 HPO4 -KH2 PO4 pH 7.0、0.008% Triton X-100、0.8 M KF)之8.0 μg/ml之鏈黴抗生物素(streptavdin)-XL665(CIS bio international公司製)，於30℃靜置1小時。之後，使用Wallac 1420多重標定冷光偵測技術儀(Wallac 1420 Multilabel Counter)(Perkin Elmer life sciences公司製)測定螢光強度(激發波長320 nM，測定波長620 nM及665 nM)。酵素活性由各測定波長之計數率(10000 x Count 665/Count 620)求得，算出50%阻礙酵素活性的用量(IC50 )。被驗物質之IC50 值示於表21。
以下之化合物亦經由同樣之試驗，IC50 值顯示1μM以下。
化合物1、4、5、12、13、14、15、17、18、19、25、26、27、28、29、30、31、32、34、36、37、45、49、50、52、54、55、57、74、77、78、80、84、85、94、95、96、97、98、100、103、105、107及108。
試驗例2大鼠腦內β類澱粉減少作用
使被驗化合物懸浮於0.5%甲基纖維素，以最終濃度成為2mg/mL的方式調製，對於雄性Crj：SD大鼠(7~9週齡)，以10mg/kg的方式經口投與。基劑對照群係僅投與0.5%甲基纖維素，以各群3~8隻實施投與試驗。投與3小時後摘出腦，單離大腦半球，測定重量後，快速於液態氮中冷凍，於-80℃保存至提取日。將經冷凍的大腦半球冰冷下移至Teflon(註冊商標)製均質器，加入重量之5倍容量的提取緩衝液(含有1% CHAPS({3-〔(3-氯醯胺丙基)二甲基氨基〕-1-丙烷磺酸酯})、20mMTris-HCl(pH8.0)、150mMNaCl、Complete(Roche公司製)蛋白酶阻礙劑)，重覆上下震動2分鐘均質化而可溶化。將懸浮液移至離心用之管，於冰上放置3小時以上，之後，於100,000xg、4℃離心20分鐘。離心後，將上清液移至β類澱粉1-40測定用之ELISA平盤(免疫生物研究所製，製品編號27730)。ELISA測定依據添付之說明書進行。減少作用係算出對各試驗之基劑對照群之腦內β類澱粉1-40的比率。
本發明化合物於上述試驗顯示極優異的效果，顯示具有高腦內β類澱粉抑制作用。
試驗例3 CYP3A4螢光MBI試驗
CYP3A4螢光MBI試驗為調查經由代謝反應的化合物之CYP3A4阻礙之增強的試驗，酵素使用大腸菌表現CYP3A4，7-苄基氧基三氟甲基香豆素(BFC)經CYP3A4酵素脫苄基化，進行生成發出螢光的代謝物7-羥基三氟甲基香豆素(HFC)的反應作為指標。
反應條件如以下：基質、5.6μmol/L7-BFC；預反應時間、0或30分鐘；反應時間、15分鐘；反應溫度、25℃(室溫)；CYP3A4含量(大腸菌表現酵素)、預反應時62.5pmol/mL，反應時6.25pmol/mL(10倍稀釋時)；被驗藥物濃度、0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L(6點)。96孔平盤中加入作為預反應液之R-Pi緩衝液(pH7.4)中之酵素、被驗藥物溶液之上述預反應之組成，以1/10稀釋的方式移出基質與R-Pi緩衝液之一部份至其他96孔平盤中，添加為輔酵素的NADPH而開始作為指標的反應(無預反應)，規定之小時反應後，經由加入乙腈/0.5mol/L Tris(參羥基胺基甲烷)=4/1而停止反應。又於殘餘的預反應液中亦添加NADPH而開始預反應(有預反應)，規定小時預反應後，以1/10稀釋的方式移出基質與R-Pi緩衝液之一部份至其他96孔平盤，開始作為指標之反應。規定之小時反應後，經由加入乙腈/0.5mol/L Tris(參羥基胺基甲烷)=4/1而停止反應。進行各別指標反應的平盤於螢光平盤讀數機中測定為代謝物的7-HFC之螢光值。(Ex=420nm、Em=535nm)僅於反應系添加為溶解藥物的溶劑之DMSO者作為對照組(100%)，算出添加被驗藥物溶液的各別濃度之殘存活性(%)，使用濃度與抑制率，經由分類評定模型(logistic model)逆推定而算出IC50。IC50值之差為5μM以上之場合為(+)，3μM以下之場合為(-)。
(結果)
化合物99：(-)化合物108：(-)
試驗例4 CYP阻礙試驗
使用市售之集中的(pooled)人類肝臟微粒體，作為人類主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)之典型的基質代謝反應之7-乙氧基試鹵靈(ethoxyresorufin)之O-脫乙基化(CYP1A2)、甲苯磺胺丁脲(tolbutamide)之甲基-氫氧化(CYP2C9)、美芬妥英(mephenytoin)之4’-氫氧化(CYP2C19)、右美沙芬(dextromethorphan)之O脫甲基化(CYP2D6)、特非那丁(terfenadine)之氫氧化(CYP3A4)作為指標，各別代謝物生成量經由被驗化合物被阻礙的程度評價。反應條件如以下：基質、0.5 μmol/L乙氧基試鹵靈(CYP1A2)、100 μmol/L甲苯磺胺丁脲(CYP2C9)、50 μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1 μmol/L特非那丁(CYP3A4)；反應時間、15分鐘；反應溫度、37℃；酵素、集中的人類肝臟微粒體0.2mg蛋白質/mL；被驗藥物濃度、1、5、10、20 μmol/L(4點)。於96孔平盤添加作為反應溶液之50mMHepes緩衝液中以各5種之基質、人類肝臟微粒體、被驗藥物之上述組成加入，添加為輔酵素之NADPH，開始作為指標之代謝反應，於37℃反應15分鐘後，添加甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液而停止反應。3000rpm、15分鐘之離心操作後，離心上清液中之試鹵靈(resorufin)(CYP1A2代謝物)於螢光多重標定偵測技術儀，以LC/MS/MS定量甲苯磺胺丁脲氫氧化體(CYP2C9代謝物)、美芬妥英4’氫氧化體(CYP2C19代謝物)、去甲右美沙芬(dextrorphan)(CYP2D6代謝物)、特非那丁醇體(CYP3A4代謝物)。反應系中僅添加為溶解藥物的溶劑之DMSO者作為對照組(100%)，算出添加被驗藥物溶液的各別濃度之殘存活性(%)，使用作為濃度與抑制率，經由分類評定模型之逆推定而算出IC50 。
(結果)
化合物No.35：5種>20μM化合物No.63：5種>20μM化合物No.68：5種>20μM化合物No.104：5種>20μM化合物No.106：5種>20μM
試驗例5溶解性試驗
將被驗化合物之10mM DMSO溶液之2倍稀釋系列(12個點)添加到媒體(JP-I，JP-II)(2%)，由4小時後之濁度(晶析情報)，3段階評價溶解性(高；>40μM，中；3~40μM，低；<3μM)。
(結果)
化合物No.2：高(JP-I)化合物No.9：高(JP-I)化合物No.23：高(JP-I)化合物No.32：高(JP-I)化合物No.60：高(JP-I)化合物No.70：高(JP-I)
試驗例6代謝安定性試驗
使用市售之集中的人類肝臟微粒體，使被驗化合物反應一定小時，經由反應樣品與未反應樣品之比較算出殘存率，評價於肝臟之被代謝的程度。含人類肝臟微粒體0.5mg蛋白質/mL的0.2 mL之緩衝液(50mmol/L tris-HCl pH7.4、150mmol/L氯化鉀、10mmol/L氯化鎂)中，於1mmol/L NADPH存在下，於37℃反應0分鐘或30分鐘(氧化的反應)。反應後，甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液之100μL中添加反應液50 μL並混合，於3000rpm離心15分鐘。其離心上清液中之試驗化合物以LC/MS/MS定量，反應後之試驗化合物之殘存量以0分鐘反應時之化合物量為100%而計算。
(結果)
化合物No.38：95%化合物No.70：94%化合物No.212：95%化合物No.213：98%
試驗例7 hERG試驗
以心電圖QT間隔延長之風險評價為目的，使用表現人類ether-a-go-go相關基因(hERG)通道的HEK293細胞，檢討完成心室再分極過程上重要任務的遅延整流K+電流(IKr)之作用。
使用全自動膜片鉗(patch-clamp)系統(PatchXpress 7000A,Axon Instruments Inc.)，依據全細胞膜片鉗(Whole-cell patch clamp)法，將細胞保持於-80mV之膜電位後，以+50 mV之脫分極刺激2秒，再以-50 mV之再分極刺激2秒之際記錄所誘發的IKr。安定發生的電流後，將以目的濃度溶解被檢物質的細胞外液(NaCl：137 mmol/L、KCl：4 mmol/L、CaCl2 ．2H2 O：1.8 mmol/L、MgCl2 ．6H2 O：1 mmol/L、葡萄糖：10 mmol/L、HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌乙烷磺酸、4-(2-羥基乙基)-1-哌乙烷磺酸)：10 mmol/L、pH=7.4)於室溫條件下使細胞適用10分鐘。由所得之IKr ，使用解析軟體(DataXpress ver.1、Molecular Devices Corporation)，保持膜電位之電流值為基準計測最大末端電流之絕對值。再者，算出對被檢物質適用前之最大末端電流的阻礙率，與媒體適用群(0.1%二甲基亞碸溶液)比較，評價對被驗物質之IKr 之影響。
(結果)
化合物92：7.9%化合物102：2.3%
試驗例8 FAT試驗
將冷凍保存的沙門氏鼠傷寒桿菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20 μL接種於10 mL液體營養培養基(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)，於37℃振盪前培養10小時。TA98株為離心9mL之菌液(2000×g、10分鐘)並除去培養液，將菌懸浮於9mL之Micro F緩衝液(K2 HPO4 ：3.5 g/L、KH2 PO4 ：1 g/L、(NH4 )2 SO4 ：1 g/L、檸檬酸三鈉二水合物：0.25 g/L、MgSO4 ．7H2 0：0.1g/L)，添加至110 mL之Exposure培養基(含生物素：8 μg/mL、組胺酸：0.2 μg/mL、葡萄糖：8 mg/mL的MicroF緩衝液)，TA100株為對3.16mL菌液添加至Exposure培養基120mL而調製試驗菌液。被驗物質DMSO溶液(自最高用量50mg/mL以2倍公比作8階段稀釋)，作為陰性對照之DMSO、作為陽性對照之非代謝活性化條件為對TA98株為50 μg/mL之4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液，對TA100株為0.25 μg/mL之2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酸醯胺DMSO溶液，代謝活性化條件為對TA98株為40μg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液，對TA100株為20 μg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液各自12 μL，與試驗菌液588μL(代謝活性化條件為試驗菌液498 μL與S9 mix 90 μL之混合液)混和，於37℃振盪培養90分鐘。將暴露被驗物質的菌液460 μL混合於Indicator培養基(含生物素：8 μg/mL、組胺酸：0.2 μg/mL、葡萄糖：8 mg/mL、溴甲酚紫：37.5 μg/mL之MicroF緩衝液)2300μL並分注每50 μL至微量平盤48孔/用量，於37℃，靜置培養3日。含有經由胺基酸(組胺酸)合成酵素基因之突然變異而獲得增殖能的菌的孔，因經由pH變化會由紫色變成黃色，計數每1用量之48孔中變成黃色的菌增殖孔，與陰性對照群比較而評價。
製劑例1
製造含有以下成分之顆粒劑。
將式(I)所示化合物與乳糖通過60網孔之篩。將玉米澱粉通過120網孔之篩。此等以V型混合機混合。混合粉末中加入HPC-L(低黏度羥基丙基纖維素)水溶液，混練，造粒(押出造粒，孔徑0.5~1mm)，作乾燥工程。所得之乾燥顆粒振動過篩(12/60網孔)而獲得顆粒劑。
製劑例2
製造含有以下成分之膠囊充填用顆粒劑。
將式(I)所示化合物與乳糖通過60綢孔之篩。將玉米澱粉通過120網孔之篩。混合此等，混合粉末中添加HPC-L溶液而混練、造粒、乾燥。將所得之乾燥顆粒整粒後，將此150mg填充至4號硬明膠膠囊。
製劑例3
製造含有以下成分之錠劑。
將式(I)所示化合物、乳糖、微結晶纖維素、CMC-Na(羧甲基纖維素鈉鹽)通過60網孔篩，混合。混合粉末與硬脂酸鎂混合，獲得製錠用混合粉末。將本混合粉末直接打錠，獲得150mg之錠劑。
製劑例4
將以下成分加溫混合後，滅菌作成注射劑。
產業上之利用可能性
本發明化合物可成為作為經由類澱粉β蛋白質之產生、分泌及/或沉著而誘發的疾病之治療劑為有用的醫藥。

Claims (15)

  1. 一種式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽， (式中，環A為可經選自取代基群X及取代基群Y之一或多個取代基取代之碳環式基，或可經選自取代基群X及取代基群Y之一或多個取代基取代之雜環式基；R1 為可經取代之C1-C15烷基、可經取代之C2-C15烯基、可經取代之C2-C10炔基、氰基、可經取代之碳環式基或可經取代之雜環式基；R2a 及R2b 各自獨立為氫、可經取代之C1-C15烷基或可經取代之醯基；R3a 及R3c 各自獨立為氫、鹵素、羥基、可經取代之C1-C15烷基、可經取代之C2-C15烯基、可經取代之C2-C10炔基、可經取代之醯基、可經取代之C1-C15烷氧基、可經取代之芳基C1-C15烷基、可經取代之雜芳基C1-C15烷基、可經取代之芳基C1-C15烷氧基、可經取代之雜芳基C1-C15烷氧基、可經取代之C1-C15烷硫基、羧基、氰基、可經取代之C1-C15烷氧基羰基、可經取代之胺基、可經取代之胺甲醯基、可經取代之碳環式基或可經取代之雜環式基，或R3a 及R3c 可一起形成環；其中 取代基群X為：(1)取代基群α：其中取代基群α為選自下列組成之群：鹵素、羥基、C1-C15烷氧基、鹵C1-C15烷氧基、羥基C1-C15烷氧基、C1-C15烷氧基C1-C15烷氧基、醯基、醯氧基、羧基、C1-C15烷氧基羰基、胺基、醯基胺基、C1-C15烷基胺基、亞胺基、羥基亞胺基、C1-C15烷氧基亞胺基、C1-C15烷硫基、胺甲醯基、C1-C15烷基胺甲醯基、羥基C1-C15烷基胺甲醯基、胺磺醯基、C1-C15烷基胺磺醯基、C1-C15烷基亞磺醯基、C1-C15烷基磺醯基胺基、C1-C15烷基磺醯基C1-C15烷基胺基、C1-C15烷基磺醯基亞胺基、C1-C15烷基亞磺醯基胺基、C1-C15烷基亞磺醯基C1-C15烷基胺基、C1-C15烷基亞磺醯基亞胺基、氰基、硝基、碳環式基及雜環式基，其中各自之碳環及雜環可經鹵素及/或羥基取代；(2)可經一或多個選自取代基群α、羥基亞胺基及C1-C15烷氧基亞胺基組成之群的取代基取代的C1-C15烷基；(3)可經一或多個選自取代基群α之基取代的胺基C1-C15烷基；(4)羥基亞胺基C1-C15烷基；(5)C1-C15烷氧基亞胺基C1-C15烷基；(6)可經一或多個選自取代基群α之基取代的C2-C15烯基；(7)可經一或多個選自取代基群α之基取代的C2-C10炔 基；(8)可經一或多個選自取代基群α之基取代的C1-C15烷氧基；(9)可經一或多個選自取代基群α之基取代的C1-C15烷氧基C1-C15烷氧基；(10)可經一或多個選自取代基群α之基取代的C2-C15烯氧基；(11)可經一或多個選自取代基群α之基取代的C1-C15烷氧基C2-C15烯氧基；(12)可經一或多個選自取代基群α之基取代的C2-C10炔氧基；(13)可經一或多個選自取代基群α之基取代的C1-C15烷氧基C2-C10炔氧基；(14)可經一或多個選自取代基群α之基取代的C1-C15烷硫基；(15)可經一或多個選自取代基群α之基取代的C2-C15烯硫基；(16)可經一或多個選自取代基群α之基取代的C2-C10炔硫基；(17)可經一或多個選自取代基群α之基取代的C1-C15烷基胺基；(18)可經一或多個選自取代基群α之基取代的C2-C15烯基胺基； (19)可經一或多個選自取代基群α之基取代的C2-C10炔基胺基；(20)可經一或多個選自取代基群α及C1-C15亞烷基之基取代的胺基氧基；(21)可經一或多個選自取代基群α之基取代的醯基；(22)可經一或多個選自取代基群α之基取代的C1-C15烷基磺醯基；(23)可經一或多個選自取代基群α之基取代的C1-C15烷基亞磺醯基；(24)可經一或多個選自取代基群α之基取代的C1-C15烷基胺磺醯基；(25)碳環基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(26)雜環基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(27)碳環基C1-C15烷基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(28)雜環基C1-C15烷基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(29)碳環基氧基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代； (30)雜環基氧基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(31)碳環基C1-C15烷氧基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(32)雜環基C1-C15烷氧基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(33)碳環基C1-C15烷氧基羰基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(34)雜環基C1-C15烷氧基羰基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(35)碳環基硫基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(36)雜環基硫基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(37)碳環基胺基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(38)雜環基胺基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(39)碳環基C1-C15烷基胺基，其可經一或多個選自取代基 群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(40)雜環基C1-C15烷基胺基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(41)可經一或多個選自取代基群α之基取代的C1-C15烷基胺磺醯基；(42)碳環基胺磺醯基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(43)雜環基胺磺醯基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(44)碳環基磺醯基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(45)雜環基磺醯基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(46)碳環基胺甲醯基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(47)雜環基胺甲醯基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(48)碳環基C1-C15烷基胺甲醯基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(49)雜環基C1-C15烷基胺甲醯基，其可經一或多個選自取 代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(50)碳環基氧基羰基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(51)雜環基氧基羰基，其可經一或多個選自取代基群α、疊氮基、C1-C15烷基及鹵C1-C15烷基組成之群之基取代；(52)可經鹵素取代之C1-C10伸烷二氧基；(53)酮基；及(54)疊氮基；取代基群Y如下： 其中Ak1 、Ak2 及Ak3 各自獨立為單鍵、可經取代之C1-C10伸烷基、可經取代之C2-C10伸烯基或可經取代之C2-C10伸炔基；Ak4 為可經取代之C1-C10伸烷基、可經取代之C2-C10伸烯基或可經取代之C2-C10伸炔基； W1 及W3 各自獨立為O或S；各W2 各自獨立為O、S或NR5 ；R5 及R6 各自獨立為氫、C1-C15烷基、羥基C1-C15烷基、C1-C15烷氧基C1-C15烷基、C1-C15烷氧基羰基C1-C15烷基、碳環基C1-C15烷基、C2-C15烯基、羥基C2-C15烯基、C1-C15烷氧基C2-C15烯基、C1-C15烷氧基羰基C2-C15烯基、碳環基C2-C15烯基、C2-C10炔基、羥基C2-C10炔基、C1-C15烷氧基C2-C10炔基、C1-C15烷氧基羰基C2-C10炔基、碳環基C2-C10炔基或醯基；R7 為氫或C1-C15烷基；環B為可經一或多個選自取代基群X之基取代之碳環式基，或可經一或多個選自取代基群X之基取代之雜環式基；p為1或2；“可經取代之C1-C15烷基”、“可經取代之C2-C15烯基”、“可經取代之C2-C10炔基”、“可經取代之C1-C15烷氧基”、“可經取代之C1-C15烷硫基”、“可經取代之C1-C15烷氧基羰基”、“可經取代之C1-C10伸烷基”、“可經取代之C2-C10伸烯基”、及“可經取代之C2-C10伸炔基”之取代基為選自取代基α之一或多者；“可經取代之醯基”之取代基為選自取代基群α之一或多個取代基且碳環基羰基及雜環基羰基之環部分可經選自一或多個下列取代基取代：C1-C15烷基、取代基群α、及經選自取代基群α之一或多個基取代之C1-C15烷基； “可經取代之胺基”及“可經取代之胺甲醯基”之取代基為選自C1-C15烷基、醯基、羥基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷氧基羰基、碳環式基及雜環式基之1至2個取代基；“可經取代之芳基C1-C15烷基”、“可經取代之雜芳基C1-C15烷基”、“可經取代之芳基C1-C15烷氧基”、“可經取代之雜芳基C1-C15烷氧基”、“可經取代之碳環基”、及“可經取代之雜環基”之取代基為一或多個選自以下者：可經選自取代基α之一或多個基取代的C1-C15烷基、及取代基α；上述“碳環式基”及“碳環基”任一者為C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、芳基、或非芳族稠合碳環基；“芳基”為苯基、萘基、蒽基或菲基；“非芳族稠合碳環基”為非芳族基與2或多個環式基稠合，該環式基選自“C3-C10環烷基”、“C3-C10環烯基”、“芳基”；“雜環式基”及“雜環基”任一者為環中具有一或多個可選自O、S及N之雜原子的雜環式基；“雜芳基”為於“雜環基”中之芳香族環式基)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中R3a 及R3c 皆為氫。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中R1 為碳數1~3之烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上可容許的鹽， 其中R2a 及R2b 皆為氫。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中環A為： (式中，環A’為碳環式基或雜環式基；G為 (式中，R5 為氫、C1-C15烷基或醯基；R6 為可經取代之C1-C15烷基、可經取代之C2-C15烯基或可經取代之C2-C10炔基；W1 為O或S；W2 為O、S或NR5 ；Ak為可經取代之C1-C10伸烷基、可經取代之C2-C10伸烯基或可經取代之C2-C10伸炔基；環B為可經一或多個選自取代基群X之基取代之碳環式基、或可經一或多個選自取代基群X之基取代之雜環式基)；R4 各自獨立為鹵素、羥基、氫硫基、鹵C1-C15烷基、C1-C15 烷基、C1-C15烷氧基、可經取代之胺基或C1-C15烷硫基；n為0至2之整數)。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中環A’為苯基或含氮芳香族雜環式基。
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中環A’為含氮芳香族雜單環式基。
  8. 如申請專利範圍第5項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中環B為可經一或多個選自取代基群X之基取代之含氮芳香族雜單環式基。
  9. 如申請專利範圍第5項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係使用於抑制β -分泌酶活性之方法中。
  10. 一種式(I’)之化合物， 其中環A’為苯基；R1 為可經取代之C1-C15烷基；R2a 及R2b 各自獨立為氫、C1-C15烷基或醯基；R3a 及R3c 皆為氫；n為1或2；各R4 各自獨立為氫；G為 R5 為氫或C1-C15烷基；W1 為O；環B為可經取代之吡啶基、或可經取代之吡基，其中取代基為1至3個選自取代基群α及可經一或多個選自取代基群α之基取代的C1-C15烷基組成之群之基；“可經取代之C1-C15烷基”為可經一或多個選自取代基群α的取代基取代；取代基群α係與申請專利範圍第1項之定義相同。
  11. 一種化合物或其製藥上可容許的鹽，其係選自下列組成之群：
  12. 如申請專利範圍第10或11項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係使用於抑制β -分泌酶活性之方法中。
  13. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽為有效成分。
  14. 一種具有β -分泌酶阻礙活性之醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽為有效成分。
  15. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽之用途，其用於製造阻礙β -分泌酶活性用的醫藥。
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