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TWI443101B - 可作為原肌球蛋白相關之激酶抑制劑之吡咯並［２，３－ｄ］嘧啶化合物 - Google Patents

可作為原肌球蛋白相關之激酶抑制劑之吡咯並［２，３－ｄ］嘧啶化合物 Download PDF

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TWI443101B
TWI443101B TW101111719A TW101111719A TWI443101B TW I443101 B TWI443101 B TW I443101B TW 101111719 A TW101111719 A TW 101111719A TW 101111719 A TW101111719 A TW 101111719A TW I443101 B TWI443101 B TW I443101B
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pyrimidin
pyridin
alkyl
carbonyl
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TW101111719A
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English (en)
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TW201302757A (zh
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Mark David Andrews
Sharanjeet Kaur Bagal
Sarah Elizabeth Skerratt
Kiyoyuki Omoto
Paul Anthony Stupple
Thomas Ryckmans
Karl Richard Gibson
Original Assignee
Pfizer Ltd
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Publication date
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Publication of TW201302757A publication Critical patent/TW201302757A/zh
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Description

可作為原肌球蛋白相關之激酶抑制劑之吡咯並[2,3-d]嘧啶化合物
本文所述之本發明係關於特定吡咯並[2,3-d]嘧啶化合物及此等化合物之醫藥上可接受之鹽類。本發明亦關於製備該等化合物、包含該等化合物之組成物，及此等化合物及鹽類用於治療與原肌球蛋白相關之激酶(Trk)活性有關聯的疾病或病症之用途。更明確地說，本發明係關於可用作Trk之抑制劑的化合物及彼之鹽類。
原肌球蛋白相關之激酶(Trk)係經神經滋養素活化之受體酪胺酸激酶家族。Trk在痛覺以及腫瘤細胞生長及存活訊息傳導中扮演重要角色。因此，Trk受體激酶之抑制劑可提供用於諸如疼痛及癌症等病症之標靶治療。此領域最近的發展已由Wang等人在Expert Opin.Ther.Patents(2009)19(3)：305-319中評述且摘錄重複如下。
〝1.1 Trk受體
作為人類基因體編碼之蛋白質的最大家族之一，蛋白質激酶係訊息傳遞以及各種複雜細胞法之控制的中央調節劑。受體酪胺酸激酶(RTK)為與細胞膜合併的蛋白質激酶的子族(高達100成員)，其特別作用在蛋白質之酪胺酸殘基上。該子族中之一個小群組為Trk激酶，其中三種高度同質性同型異構物為：TrkA、TrkB及TrkC。這三種 同型異構物均由名為神經滋養素(NT)之高親和性生長因子活化：i)神經生長因子(NGF)，其活化TrkA；ii)大腦衍生神經滋養因子(BDNF)及NT-4/5，其活化TrkB；及iii)NT-3，其活化TrkC。神經滋養素與Trk之細胞外域合併造成Trk激酶在數個細胞內酪胺酸位點自磷酸化且觸發下游之訊息傳遞路徑。Trk及神經滋養素以對於神經元生長及存活的效果而聞名。
1.2 Trk與癌症
Trk原本即與神經元組織分離，其被認為主要係影響神經元細胞之維護及存活。然而，過去20年來，愈來愈多證據已顯示Trk在人類腫瘤中之惡性轉變、趨化性、轉移及存活訊息傳導扮演關鍵角色。早年，Trk與癌症之間的關聯係聚焦在攝護腺癌，且已評述該題材。例如，報告指出惡性攝護腺上皮細胞分泌一系列神經滋養素及至少一種Trk。在胰臟癌中，已提出旁分泌及/或自分泌神經滋養素-Trk相互作用可能影響癌症的侵犯表現。亦有報告指出TrkB在轉移之人類胰臟癌細胞中大量表現。近來，在其他癌症治療中已有許多新發現。例如，易位導致從ETV6轉錄因子之N-末端及TrkC之C-末端激酶域衍生的融合蛋白之表現。所造成之ETV6-TrkC融合係活體外致癌，且顯示為分泌型乳房惡性腫瘤及一些急性骨髓性白血病(AML)之病因。組成活性之TrkA融合在乳突甲狀腺癌及結腸惡性腫瘤之子集中發生。在神經胚細胞瘤中，有報告指出 TrkB表現為攻擊性腫瘤生長及不良預後的有力預測指標，且TrkB大量表現亦與活體外神經胚細胞瘤腫瘤細胞對於化學治療抵抗性提高相關聯。一篇報告顯示出一種稱為TrkAIII之TrkA的新穎剪接變體(splice variant)，其在無神經滋養素的情況下經由神經胚細胞瘤子集中之肌醇磷酸鹽-AKT路徑傳導訊息。再者，酪胺酸激酶體(kinome)之突變分析揭露大腸直腸及肺癌中發生Trk突變。總之，Trk已與多種人類癌症產生連結，且發現Trk抑制劑及其臨床測試可提供對於採用標靶療法治療癌症的生物及醫學假說的進一步理解。
1.3 Trk與疼痛
除了新發展出之與癌症的關聯外，Trk亦已知為痛覺的重要媒介劑。具有無汗症之先天性痛覺不敏感(CIPA)係使病患無法適當地感知疼痛刺激或出汗的末稍神經失調(且通常受神經支配汗腺)。TrkA瑕疵已顯示出在各種不同民族中導致CIPA。
目前，非類固醇消炎藥(NSAID)及鴉片劑之抗神經病性疼痛的功效低及/或具有副作用(例如分別為腸胃/腎性及精神副作用)，因此極需要發展新穎疼痛治療。已知NGF水準回應於慢性疼痛、損傷及發炎而升高，且投以外生性NGF提高疼痛過敏性。此外，在動物模型中已顯示出以抗NGF抗體或非選擇性小分子Trk抑制劑來抑制NGF功能對於疼痛具有效果。其顯示出選擇性Trk抑制劑 (至少抑制NGF之標靶，TrkA受體)可提供治療疼痛之臨床益處。優異的較早期評述已涵蓋針對NGF/BDNF來治療疼痛，因此本評述只將焦點放在宣稱抗癌症及疼痛的小分子Trk激酶抑制劑。然而，注意到最新報告指出NGF抗體tanezumab在對付膝關節炎疼痛的第二階段臨床試驗中顯示出良好功效。
國際專利申請案公開號WO2009/012283提到各種氟苯基化合物作為Trk抑制劑；國際專利申請案公開號WO2009/152087、WO2008/080015及WO2008/08001及WO2009/152083提到各種稠合吡咯作為激酶調節劑；國際專利申請案公開號WO2009/143024及WO2009/143018提到各種經取代之吡咯並[2,3-d]嘧啶作為Trk抑制劑；國際專利申請案公開號WO2004/056830及WO2005/116035描述各種4-胺基-吡咯並[2,3-d]嘧啶作為Trk抑制劑。國際專利申請案公開號WO2011/133637描述各種吡咯並[2,3-d]嘧啶及吡咯並[2,3-b]吡啶作為各種激酶之抑制劑。
US臨時申請案US61/471758係於2012年4月5日提出，及該申請案係以引用之方式將全文併入本文中。
因此，Trk抑制劑具有廣泛之各種可能醫學用途。需要提出是為良好藥物候選者之新穎Trk抑制劑。特別是，化合物較佳應以選擇性方式比其他受體強力地合併於Trk抑制劑，同時顯示出對於其他受體(包括其他激酶及/或GPC受體)的少許親和性，且顯示作為Trk受體拮抗劑的功能活性。該等化合物應無毒且展現出極少副作用。此外 ，理想的藥物候選者將以安定、非吸濕性且容易調配之物理形式存在。其較佳係應例如從腸胃道良好地吸收，及/或可直接注射至血流、肌肉或皮下，及/或應具有代謝安定性且具備良好藥物動力性質。
在本發明該等目的中，其係提供口服活性、有效的化合物及鹽類，該等化合物及鹽可用作活性藥物物質，尤其是Trk拮抗劑，即阻斷Trk(例如TrkA(NGF)受體)之細胞內激酶活性。其他希望的特性包括良好HLM/肝細胞安定性、口服生物利用率、代謝安定性、吸收性、對於其他類型激酶之選擇性、多非利特(dofetilide)選擇性。較佳之化合物及鹽類將顯示缺乏CYP抑制/誘發，且為CNS節約。
本發明提出式I化合物： 及其醫藥上可接受之鹽類，其中取代基係定義於下。
本發明亦包含治療有效量之如本文所定義的式I化合物之醫藥組成物，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接 受之載劑。
本發明亦有關須以Trk拮抗劑治療對象之疾病或病症的治療方法，此係藉由對需要該治療的對象投以治療有效量之一或多種本文之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
從其餘敘述及申請專利範圍將明白本發明之其他實施樣態。
較佳地，本發明之化合物為在Trk受體之強力拮抗劑，且具有適當的藥物動力屬性以能每日給藥一次。
本發明之化合物可能可用於須以Trk拮抗劑指示(尤其是疼痛指示)治療疾病的範圍。視病患的疾病及病症而定，本文所使用之〝治療〞一辭可包括治癒、緩和及預防治療中之一或多者。
根據本發明，本發明之化合物可用於治療任何生理疼痛，諸如發炎性疼痛、痛覺感受性疼痛(nociceptive pain)、神經病性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、肌肉骨骼疼痛、持續性疼痛、中樞性疼痛(central pain)、心臟血管疼痛、頭痛、頜面疼痛(orofacial pain)。可治療之其他疼痛病症包括可能涉及由病理生理學法導出之相同疼痛路徑的劇烈急性疼痛及慢性疼痛病症，且該路徑中斷可提供保護機制且有利於減緩與廣泛疾病狀態相關之症狀。
疼痛係許多創傷及疾病狀態的特性。當經由疾病或創傷對身體組織造成的重大損傷發生時，痛覺感受器活化之特徵改變，此導致損傷位點及附近的正常組織之過敏性。在急性疼痛中，當損傷已痊癒之後，敏感度回復正常。然 而，在許多慢性疼痛狀態中，過敏性遠比痊癒過程持續得更長久，且通常係因傳入神經纖維之不適應造成的神經系統損傷所致(Woolf & Salter 2000 Science 288：1765-1768)。當病患的症狀中以不適及異常敏感特徵時，存在臨床疼痛。有許多典型疼痛亞型：1)自發性疼痛，其可能為隱隱作痛、燒灼感或刺痛；2)對於有害刺激之疼痛反應放大(痛覺過敏)；3)由通常無害刺激所產生之疼痛(觸摸痛，allodynia)(Meyer等人，1994 Textbook of Pain 13-44)。由於不同病理生理學之故，疼痛可分成許多不同範圍，其中尤其包括痛覺感受性疼痛、發炎性疼痛、神經病性疼痛。應注意的是疼痛之某些類型具有多重病因，因此可歸類在一種以上之領域，例如背痛、癌症疼痛兼具痛覺感受性及神經病性成分。
痛覺感受性疼痛
痛覺感受性疼痛係組織損傷或可能造成損傷之劇烈刺激所引發。疼痛傳入係由損傷處之痛覺感受器的刺激傳遞活化，且使脊髓末端敏感。接著此由脊徑中繼轉達至感知疼痛的腦部(Meyer等人，1994 Textbook of Pain 13-44)。痛覺感受器的活化使兩種傳入神經纖維活化。髓鞘A-δ纖維(A-delta fibre)快速傳輸且為劇痛及刺痛之痛覺的主因；然而無髓鞘C纖維(C fibre)以較低速率傳輸且傳送隱隱作痛或酸痛(aching pain)。中等至嚴重急性痛覺感受性疼痛係以下(但不侷限於)疼痛的特別顯著特徵： 拉傷/扭傷疼痛、術後疼痛(任何類型之外科處理之後的疼痛)、創傷後疼痛、燒傷、心肌梗塞、急性胰臟炎及腎絞痛。又，癌症相關之急性疼痛症候群通常肇因於治療之相互作用，諸如化學治療毒性、免疫療法、荷爾蒙療法及放射療法。中等至嚴重急性痛覺感受性疼痛係以下(但不侷限於)疼痛的特別顯著特徵：癌症疼痛，其可能為腫瘤相關疼痛(例如骨骼疼痛、頭痛及面部疼痛、內臟疼痛)或與癌症療法相關聯(例如化學治療後症候群、慢性術後疼痛症候群、放射療法後症候群)；背痛，其可能因椎間盤突出或椎間盤破裂或腰小面關節(lumbar facet joint)、薦髂關節、椎邊肌肉(paraspinal muscle)或脊椎後縱韌帶(posterior longitudinal ligament)異常所致。
神經病性疼痛
根據本發明，本發明之化合物可能用以治療神經病性疼痛及神經病性疼痛之症狀，包括痛覺過敏、觸摸痛及持續性疼痛。神經病性疼痛係界定為原發性損害或神經系統功能障礙所引發性造成的疼痛(IASP定義)。神經損傷可由創傷及疾病所造成，因此〝神經病性疼痛〞一辭包括許多具有各式病因之疾病。此包括但不侷限於糖尿病性神經病變、帶狀皰疹後神經痛、背痛、癌症神經病變、HIV神經病變、幻肢痛、腕隧道症候群、慢性酒精中毒、甲狀腺功能低下、三叉神經痛、尿毒症或維生素缺乏。由於神經病性疼痛不具保護作用，故純為病理性。其在原始起因 已消失之後經常仍存在，通常持續數年，明顯降低病患的生活品質(Woolf and Mannion 1999 Lancet 353：1959-1964)。神經病性疼痛之症狀難以治療，此係因為即使在具有相同疾病的病患之間症狀的表現經常不同(Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp.6：S141-S147；Woolf and Mannion 1999 Lancet 353：1959-1964)。症狀包括自發性疼痛(其可能為連續性疼痛)，或陣發性疼痛及異常激發痛(evoked pain)，諸如痛覺過敏(對於有害刺激之敏感度提高)及觸摸痛(對於通常無害刺激之敏感度)。
劇烈急性疼痛及慢性疼痛
劇烈急性疼痛及慢性疼痛可能涉及由病理生理學法導出之相同路徑，且其中斷可提供保護機制且有利於減緩與廣泛疾病狀態相關之症狀。疼痛係許多創傷及疾病狀態的特性。當經由疾病或創傷對身體組織造成的重大損傷發生時，痛覺感受器活化之特徵改變。該損傷的末稍神經敏感，以痛覺感受器終端為中心。此導致損傷位點及附近的正常組織之過敏性。在急性疼痛中，該等機制有用且使得修復程序發生，且於損傷已痊癒之後過敏性回復正常。然而，在許多慢性疼痛狀態中，過敏性遠比痊癒過程持續得更長久，且通常係因神經系統損傷所致。此損傷經常導致傳入神經纖維之不適應(Woolf & Salter 2000 Science 288：1765-1768)。當病患的症狀中以不適及異常敏感為特徵時，存在臨床疼痛。病患狀態往往迥異，且可能存在各種 不同疼痛症狀。有許多典型疼痛亞型：1)自發性疼痛，其可能為隱隱作痛、燒灼感或刺痛；2)對於有害刺激之疼痛反應放大(痛覺過敏)；3)由通常無害刺激所產生之疼痛(觸摸痛，allodynia)(Meyer等人，1994 Textbook of Pain 13-44)。雖然背痛、關節炎疼痛、CNS創傷或神經病性疼痛的病患可能具有相似症狀，但其基本機制不同，因此可能需要不同治療策略。
慢性疼痛
慢性疼痛包含慢性痛覺感受性疼痛、慢性神經病性疼痛、慢性發炎性疼痛、突發性疼痛(breakthrough pain)、持久性疼痛痛覺過敏、觸摸痛、中樞神經敏感、末稍神經敏感、去抑制及增強促進(augmented facilitation)其中之一或多者。
慢性疼痛包括癌症疼痛，例如惡性腫瘤造成的癌症疼痛、腺性組織中之惡性腺癌、器官之胚胎組織中的細胞瘤、上皮組織中之惡性腫瘤、形成血球之組織中的白血病、淋巴組織中之淋巴瘤、骨髓中之骨髓瘤、結締或支援組織中之肉瘤、腎上腺癌、AIDS相關之淋巴瘤、貧血、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、類癌瘤、子宮頸癌、化學治療、結腸癌、血球減少症、子宮內膜癌、食道癌、胃癌(gastric cancer)、頭癌、頸癌、肝膽癌、腎臟癌、白血病、肝癌症、肺癌、淋巴瘤(何杰金氏病)、淋巴瘤(非何杰金氏)、神經系統腫瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、攝 護腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌(stomach cancer)、睾丸癌、甲狀腺癌、尿道癌、骨癌、結締組織之肉瘤癌、骨組織癌、造血細胞癌、骨髓癌、多發性骨髓瘤、白血病、原發性或次發性骨癌、轉移至骨骼之腫瘤、浸潤神經及中空內臟之腫瘤、鄰近神經結構之腫瘤造成的癌症疼痛。癌症疼痛亦包括內臟疼痛，例如胰臟癌及/或腹部中之轉移造成的內臟疼痛；胃痛，例如因骨癌、骨骼中之轉移、術後疼痛、結締組織之肉瘤癌、骨組織癌、骨髓之造血細胞癌、多發性骨髓瘤、白血病、原發性或次發性骨癌中之一或多者所致之胃痛。
發炎性疼痛
發炎症狀包括急性發炎、持久性急性發炎、慢性發炎及合併急性與慢性發炎。
發炎性疼痛包括急性發炎性疼痛及/或慢性發炎性疼痛，其中慢性發炎性疼痛可為涉及末稍神經及中樞神經敏感二者的疼痛及/或涉及發炎性疼痛及神經病性疼痛二者或痛覺感受性疼痛成分之混合病因疼痛。發炎性疼痛亦包括痛覺過敏，例如原發性及/或次發性痛覺過敏。另外或是或者，發炎性疼痛可包括觸摸痛。發炎性疼痛亦包括持續時間超過基本失調或發炎症狀消除或損傷痊癒的疼痛。
發炎性疼痛係造成發炎症狀的疼痛，其係例如創傷所致之急性組織損傷、疾病(例如發炎性疾病)、免疫反應、存在外來物質、化學物質或感染性粒子(例如微生物) 的回應。發炎症狀可為急性或慢性發炎或二者。
發炎性疼痛可由發炎性疾病(諸如發炎性關節疾病、發炎性結締組織疾病、發炎性自體免疫疾病、發炎性肌病、發炎性消化系統疾病、發炎性呼吸道疾病、細胞免疫發炎疾病、過敏症及過敏、血管發炎疾病、非免疫發炎性疾病、滑膜炎、絨毛結節性滑膜炎、關節痛、關節黏連性脊椎炎、脊椎關節炎、脊椎關節病變、痛風、佩吉特氏病(Paget's disease)、關節旁病症(periarticular disorder，諸如黏液囊炎)、類風濕性疾病、類風濕性關節炎及骨關節炎、類風濕性關節炎或骨關節炎所致之發炎症狀造成。尤其是類風濕性關節炎代表與嚴重疼痛有關之持續性發炎。關節炎疼痛為一種發炎性疼痛形式，且由導致末稍神經敏感及中樞神經敏感二者的關節中之發炎所造成。在發炎症狀下，痛覺感受性系統係被通常無害且無痛之機械刺激活化。另外，當關節休息時，疼痛存在且顯示為自發性疼痛及痛覺過敏(對於有害刺激之疼痛反應增強及對於通常無痛之刺激具有疼痛反應)。周邊組織之發炎過程導致脊髓中之中樞神經敏感，其造成通常與發炎性疼痛相關聯之痛覺過敏及觸摸痛。發炎性疼痛之其他類型包括發炎性腸道疾病(IBD)。
其他類型之疼痛
其他類型之疼痛包括但不侷限於：-肌肉骨骼疾病，包括但不侷限於肌痛、肌纖維痛、 脊椎炎、血清反應陰性(非類風濕性)關節病變、非關節性風濕、抗肌萎縮蛋白病(dystrophinopathy)、肝醣分解作用、多發性肌炎、膿性肌炎；-中樞性疼痛或「丘腦性疼痛」，定義為神經系統損害或功能障礙所導致之疼痛，包括但不侷限於中樞性中風後疼痛、多發性硬化症、脊髓損傷、帕金森氏症及癲癇；-心血管疼痛，包括但不侷限於心絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、雷諾氏症(Raynaud's phenomenon)、硬皮症(scleredoma)、骨骼肌局部缺血；-內臟疼痛，及腸胃疾病。內臟包括腹腔之器官。該等器官包括性器官、脾及部分消化系統。與內臟相關聯之疼痛可分成消化性內臟疼痛及非消化性內臟疼痛。常見的腸胃(GI)疾病包括功能性腸道疾病(FBD)及發炎性腸道疾病(IBD)。該等GI疾病包括目前只能適度控制之廣範圍疾病狀態，在FBD方面包括胃食道逆流、消化不良、大腸激躁症(IBS)及功能性腹部疼痛症侯群(FAPS)；及在IBD方面包括克隆氏症(Crohn’s disease)、迴腸炎及潰瘍性結腸炎，此等疾病均經常產生內臟疼痛。其他類型之內臟疼痛包括與痛經相關聯之疼痛、骨盆腔疼痛、膀胱炎及胰臟炎；頭痛包括但不侷限於偏頭痛、有預兆偏頭痛、無預兆偏頭痛、叢集性頭痛(cluster headache)、緊張型頭痛。頜面疼痛包括但不侷限於牙痛、顳顎關節肌筋膜疼痛、耳鳴、熱潮紅、不寧腿症候群(restless leg syndrome)及阻 斷濫用傾向發展。其他疼痛病症可包括背痛(例如慢性下背痛)、癌症疼痛、複雜性區域疼痛症侯群(complex regional syndrome)、HIV相關之神經病性疼痛、術後引發之神經病性疼痛、中風後疼痛、脊髓損傷疼痛、創傷性神經損傷疼痛、糖尿病性末稍神經病變、中度/嚴重間質性膀胱炎疼痛、大腸激躁症疼痛、中度/嚴重子宮內膜異位疼痛、中度/嚴重骨盆腔疼痛、中度/嚴重攝護腺炎疼痛、中度/嚴重骨關節炎疼痛、帶狀皰疹後神經痛、類風濕性關節炎疼痛、痛經痛、手術前手術後疼痛(pre-emptive post-operative pain)、三叉神經痛、黏液囊炎、牙痛、肌纖維痛或肌筋膜疼痛、月經痛、偏頭痛、神經病性疼痛(包括疼痛性糖尿病性神經病變)、與帶狀皰疹後神經痛相關聯之疼痛、術後疼痛、牽連痛、三叉神經痛、內臟疼痛(包括間質性膀胱炎及IBS)，以及與AIDS、觸摸痛、燒傷、癌症、痛覺過敏、過敏(hypersensitisation)、脊柱創傷及/或退化及中風相關之疼痛。
詳細說明
本發明之具體實例1為式I化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為H，或隨意地經至多3個獨立選自OH、CON(R5 R6 )、SO2 R7 、SR7 、OR7 、CH2 OH、CO2 R5 、SONR7 R7 、NR7 SO2 R5 、CN、NO2 及R8 之取代基取代之C1-5 烷基，或選自C3-5 環烷基、螺槳烷基(propellanyl)或4-6員飽和雜環基環之環系統，該環系統具有至多3個選自N、O及S之環雜原子，且該環系統隨意地經至多3個獨立選自甲基、OH、CON(R5 R6 )、SO2 R7 、OR7 、CH2 OH、CO2 R5 、SONR7 R7 、NR7 SO2 R5 、CN、NO2 及R8 之取代基取代；R2 為H或甲基；R3 為H、NH2 或NH(隨意地經至多3個獨立選自OH及O(C1-3 烷基)之取代基取代之C1-3 烷基)；R101 為H、OH、甲基、環丙基、甲氧基、乙基、乙氧基或CN；X為鍵、O、(CH-R4 )n 、NR104 、OCH2 或CH2 O；R4 係獨立為H、CH3 、CH2 OH、CH2 OCH3 、OH、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CH2 NH2 、CH2 NHCH3 或CH2 N(CH3 )2 ；R104 為H、C1-3 烷基或C4-6 飽和碳環，每個該等隨意地經至多3個獨立選自C1-3 烷基、CH2 OH及NH2 之取代基取代；n為1或2；R102 為環系統，其為3-7員單環狀碳環或雜環系統，或8-14-員雙環系統，該環系統可為飽和或部分或完全不飽和，其中該雜環狀環系統可具有至多5個選自N、S及O之環雜原子，其中該雙環狀環系統可為以單鍵稠合或連結之2個環(碳環-碳環、碳環-雜環、雜環-碳環或雜環-雜環)，該環系統隨意地經至多3個獨立選自可能情況下的下列取代基取代：鹵基、CN、NR5 R6 、SO2 R7 、SR7 、隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C1-4 烷基、隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C3-6 環烷基、經至多3個鹵素取代之C1-3 烷基、OH、O(C1-3 烷基)、O(隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C3-6 環烷基)、O(經至多3個鹵素取代之C1-3 烷基)、O(經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C1-3 烷基)、NR5 SO2 R7 、=O、R8 、C(O)R8 、NO2 、NR5 CO2 R7 、NR5 COR7 、OR8 、S(O)R7 及CH2 R8 ；R5 和R6 各自獨立為 H，或隨意地經至多3個獨立選自OH、CONR7 R7 、SO2 R7 、OR7 、CH2 OH、CO2 R7 、SONR7 R7 、NR7 SO2 R7 、CN、NO2 及R9 之取代基取代之C1-5 烷基，或選自C3-5 環烷基、螺槳烷基或4-6員飽和雜環基環之環系統，該環系統隨意地經至多3個獨立選自OH、CON(R7 R7 )、SO2 R7 、CO2 R7 、SONR7 R7 、NR7 SO2 R7 、CN、NO2 、鹵基、NR7 R7 、SR7 、隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C1-4 烷基、隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C3-6 環烷基、經1至3個鹵素取代之C1-3 烷基、O(隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C3-6 環烷基)、O(經至多3個鹵素取代之C1-3 烷基)、O(經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C1-3 烷基)、NR7 SO2 R7 、=O、NO2 、NR7 CO2 R7 及S(O)R7 之取代基取代，或R5 及R6 與彼等連接的N可一起為4-7員環，其隨意地包括至多2個另外獨立選自N、O、S之環雜原子，該環隨意地經C1-3 烷氧基及/或C1-3 烷基取代；R7 為H、C1-5 烷基或C1-5 烷氧基，該C1-5 烷基或C1-5 烷氧基隨意地經至多3個獨立選自鹵素之取代基取代；R8 為環系統，其為3-7員單環狀碳環或雜環系統或8-14-員雙環系統，該環系統可為飽和或部分或完全不飽和，其中該雜環狀環系統可具有至多5個選自N、S及O之 環雜原子，其中該雙環狀環系統可為以單鍵稠合或連結之2個環(碳環-碳環、碳環-雜環、雜環-碳環或雜環-雜環)，該環系統隨意地經至多3個獨立選自可能情況下的下列取代基取代：鹵基、CN、NR5 R6 、SO2 R7 、SR7 、隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C1-4 烷基、隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C3-6 環烷基、經1至3個鹵素取代之C1-3 烷基、OH、O(C1-3 烷基)、O(隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C3-6 環烷基)、O(經至多3個鹵素取代之C1-3 烷基)、O(隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C1-3 烷基)、NR5 SO2 R7 、=O、NO2 、NR7 COR7 、NR5 CO2 R7 及S(O)R7 ；R9 為環系統，其為3-7員單環狀碳環或雜環系統或8-14-員雙環系統，該環系統可為飽和或部分或完全不飽和，其中該雜環狀環系統可具有至多5個選自N、S及O之環雜原子，其中該雙環狀環系統可為以單鍵稠合或連結之2個環(碳環-碳環、碳環-雜環、雜環-碳環或雜環-雜環)，該環系統隨意地經至多3個獨立選自可能情況下的下列取代基取代：鹵基、CN、NR7 R7 、SO2 R7 、SR7 、隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C1-4 烷基、 隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C3-6 環烷基、經1至3個鹵素取代之C1-3 烷基、OH、O(C1-3 烷基)、O(隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C3-6 環烷基)、O(經至多3個鹵素取代之C1-3 烷基)、O(經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C1-3 烷基)、NR7 SO2 R7 、=O、NO2 、NR7 CO2 R7 、NR7 COR7 及S(O)R7 ；其中各CH部分可以CF部分替換。
本發明之具體實例2為根據具體實例1之化合物或鹽，其中R1 為H、隨意地經至多2個OH取代之C1-5 烷基，或R1 為經CONH2 、CONHCH3 、CON(CH3 )2 、CO2 H、CO2 CH3 、OCH3 、SCH3 、SO2 CH3 取代之C1-5 烷基，或R1 為選自C3-5 環烷基、螺槳烷基或氧雜環丁烷基之環系統，該環系統隨意地經甲基、OH或CH2 OH取代。
本發明之具體實例3為根據具體實例1或2中任一者之化合物或鹽，其中R1 為第三丁基、羥基-第三丁基、二羥基-第三丁基、1-羥丙-2-基或1,3-二羥丙-2-基。
本發明之具體實例4為根據具體實例1至3中任一者之化合物或鹽，其中R2 為H。
本發明之具體實例5為根據具體實例1至4中任一者之化合物或鹽，其中R3 為H或NH2 。
本發明之具體實例6為根據具體實例1至5中任一者之化合物或鹽，其中R3 為NH2 。
本發明之具體實例7為根據具體實例1至5中任一者之化合物或鹽，其中R3 為H。
本發明之具體實例8為根據具體實例1至7中任一者之化合物或鹽，其中R101 為H。
本發明之具體實例9為根據具體實例1至7中任一者之化合物或鹽，其中R101 為OH。
本發明之具體實例10為根據具體實例1至9中任一者之化合物或鹽，其中X為鍵、O、CH2 、C2 H4 、CH(CH3 )CH2 、CH(CH3 )、CH(CH2 OH)、CH2 O、CH(NH2 )、CH(OH)或NH。
本發明之具體實例11為根據具體實例1至10中任一者之化合物或鹽，其中X為CH2 。
本發明之具體實例12為根據具體實例1至11中任一者之化合物或鹽，其中R102 為隨意地經取代之含氮環系統，其係經由氮環原子與X部分連結。
本發明之具體實例13為根據具體實例1至11中任一者之化合物或鹽，其中R102 為隨意地經取代之環系統，其中該環系統係選自-苯並咪唑基、苯並異唑基、苯並呋喃基、苯並唑基、苯並三唑基、聯苯基、聯吡唑基、噌啉基、環丁基咪唑基、環丁基吡唑基、環丁基噻唑基、環戊基三唑基、環丙基異唑基、環丙基唑基、環丙基吡唑基、環丙基三唑基、diazirenyl苯基、二氫萘啶基、二氫吡咯並吡唑基、二英並(dioxino)吡啶基、呋呫基、呋喃並吡啶基、 呋喃並吡咯基、咪唑基、咪唑並吡基、咪唑並嗒基、咪唑並吡啶基、咪唑並嘧啶基、咪唑並噻二唑基、咪唑並噻唑基、二氫化茚基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異唑並吡啶基、異唑基、異喹啉基、萘啶基、唑基、苯基、苯基環丙基、苯基咪唑基、苯基吡唑基、苯基吡咯基、苯基四唑基、酞基、嘌呤基、吡基、吡唑基、吡唑並吡啶基、吡唑並嘧啶基、吡唑並三基、吡啶基、嗒基、吡啶基三唑基、嘧啶基、吡咯並咪唑基、吡咯並吡基、吡咯並嘧啶基、吡咯並吡啶基、吡咯基、喹啉基、喹唑基、喹啉基、四氫苯並異唑基、四氫環五吡唑基、四氫三唑並吡啶基、四唑並嗒基、四唑並吡啶基、噻唑基、噻唑並吡啶基、噻唑並嘧啶基、噻吩基吡唑基、噻吩並吡啶基、三唑並吡啶基及三唑基。
本發明之具體實例14為根據具體實例13之化合物或鹽，其中隨意的取代基係獨立選自可能情況下的下列者：鹵基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 OCH3 、CN、CH2 OH、OCH3 、=O、NH2 、SCH3 、SO2 CH3 、苯氧基、氟苯氧基、苯甲基、SCF3 、OCF3 、SO2 CF3 、NHSO2 CH3 、NHSO2 CF3 、C(O)CF3 、C(O)CH3 、苯甲醯基、吖丁啶基甲基、氟吖丁啶基甲基及嗎啉甲基。
本發明之具體實例15為根據具體實例1至11、13或14中任一者之化合物或鹽，其中R102 係選自苯基、吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、苯並三唑-2-基、吡啶-2-基、吡 啶-3-基及吡啶-4-基，每個該等隨意地經鹵基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 OCH3 、CN、CH2 OH、OCH3 、=O、NH2 、SCH3 、SO2 CH3 、苯氧基、氟苯氧基、苯甲基、SCF3 、OCF3 、SO2 CF3 、NHSO2 CH3 、NHSO2 CF3 、C(O)CF3 、C(O)CH3 、苯甲醯基、吖丁啶基甲基，氟吖丁啶基甲基及/或嗎啉甲基取代。
本發明之具體實例16為根據具體實例1至15中任一者之化合物或鹽，具有R5 及R6 基團的存在，其中R5 和R6 各自獨立為H、隨意地經C1-3 烷氧基取代之C1-3 烷基、C3-5 環烷基、螺槳烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或吡喃基，或R5 和R6 與彼等連接的N可以一起為吖丁啶、吡咯啶、哌啶、哌或嗎啉環，該環隨意地經C1-3 烷氧基及/或C1-3 烷基取代。
本發明之具體實例17為根據具體實例1之式IA化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R3 為H或NH2 ；R1 為隨意地經1或2個OH基團取代之C2-4 烷基；R101 為H或OH；及R102 為苯基或芳族或部分不飽和5-或6-員雜環，該雜環隨意地與另外的苯基或5-7員芳族或部分不飽和雜環狀環稠合，其中各雜環具有從1至3個選自N、O及S之環雜原子，且該環系統隨意地經至多3個獨立選自鹵基、CF3 、C1-4 烷基及C3-5 環烷基之取代基取代。
本發明之具體實例18為根據具體實例17之化合物或鹽，其中R101 為H。
本發明之具體實例19為根據具體實例18之化合物或鹽，其中R1 為第三丁基、羥基第三丁基或1-羥丙-2-基；及R102 為4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、2,4-二氟苯基、5-氯吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、3-三氟甲基吡唑基-1-基、4-三氟甲基吡唑-1-基、3-三氟甲基-5-甲基吡唑-1-基、3-環丙基吡唑-1-基、4-環丙基吡唑-1-基、4-三氟甲基(1,2,3-三唑-1-基)、4-環丙基-(1,2,3-三唑-1-基)或苯並三唑-2-基。
本發明之具體實例20為根據具體實例1之化合物，其係選自：N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-[4-(三氟甲基 )苯基]乙醯胺；N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(4-氯苯基)乙醯胺；N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯胺；N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺；N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；N-{5-[(2-胺基-7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺；N-{5-[(2-胺基-7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺；N-{5-[(2-胺基-7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺；N-{5-[(2-胺基-7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-(5-氯吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(5-氯吡啶-2-基)乙醯胺；N-{5-[(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺；2-(4-氯苯基)-N-[5-({7-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]乙醯胺；N-{5-[(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺；N-[5-({7-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺；N-[5-({7-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺；2-(4-氯苯基)-N-[5-({7-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]乙醯胺；N-(5-{[7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺；2-(5-氯吡啶-2-基)-N-(5-{[7-(2-羥基-1,1-二甲基 乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)乙醯胺；N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(4-氯苯基)乙醯胺；N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺；N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(4-氯苯基)乙醯胺；N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺；N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺；及N-{5-[(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之具體實例21為一種醫藥組成物，其包含如前述實施例1至20中任一者所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
本發明之具體實例22為一種如具體實例1至20中任一者所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用作為藥劑。
本發明之具體實例23為一種如具體實例1至20中任一者所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療須以Trk受體拮抗劑治療之疾病。
本發明之具體實例24為一種如具體實例1至20中任一者所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療疼痛。
本發明之具體實例25為一種如具體實例1至20中任一者所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其組成物的用途，其係用於製造供治療須以Trk受體拮抗劑治療之疾病的藥劑。
本發明之具體實例26為一種如具體實例1至20中任一者所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其組成物的用途，其係用於製造供治療疼痛之藥劑。
本發明之具體實例27為一種治療哺乳動物之方法，其用以治療須以Trk受體拮抗劑治療之疾病，包括以有效量之如具體實例1至20中任一者所定義的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療該哺乳動物。
本發明之具體實例28為一種治療哺乳動物的疼痛之方法，包括以有效量之如具體實例1至20中任一者所定義的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療該哺乳動物。
本發明之具體實例29為一種根據具體實例1至20中任一者之化合物或鹽，其係與另一藥物組合而用於醫學治療。
本發明之具體實例包括：式(I)化合物或鹽類，其中R1 具有以下實施例中所舉例之值；式(I)化合物或鹽類，其中X具有以下實施例中所舉例之值；式(I)化合物或鹽類，其中R102 具有以下實施例中所舉例之值；式(I)化合物或鹽類，其中R1 、R2 、R3 、R101 、X及R102 具有以下實施例中所舉例之值；選自以下實施例中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽；及本文所揭示之任何新穎中間化合物。
根據以下敘述可預期其他具體實例。
〝鹵素〞意指氟、氯、溴或碘基。
含有必要數目之碳原子的〝烷基〞可為無支鏈或具支鏈。烷基之實例可包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
式I化合物之〝醫藥上可接受之鹽類〞包括其酸加成鹽及鹼加成鹽(包括二鹽(disalt)、半鹽(hemisalt)等)。
適用之酸加成鹽係從形成無毒的鹽之酸所形成。實例 包括乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、2-(4-羥基苯甲醯)苯甲酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、2-羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘二甲酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽(2-napsylate)、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
適用之鹼加成鹽係從形成無毒的鹽之鹼所形成。實例包括鋁、精胺酸、苯甲基乙二胺、鈣、膽鹼、二乙胺、二醇胺(diolamine)、甘胺酸、離胺酸、鎂、美洛明(meglumine)、醇胺(olamine)、鉀、鈉、三木甲胺(tromethamine)及鋅鹽。
對於適用鹽類之評述，詳見Stahl與Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本發明之化合物包括如前文所界定之式I化合物及其鹽類、如下文所述之其多形體及異構物(包括光學、幾何及互變異構物)及同位素標記之式I化合物。
除非另外說明，否則可存在含有一或多個非對稱碳原子之式(I)化合物作為二或多種立體異構物。式I化合物含有例如酮基或胍基或芳族部分的情況下，可發生互變異構現象(‘tautomerism’)。因此單一化合物可展現出超過一種異構現象。
本發明主張之化合物的範圍內包括式I化合物之所有立體異構物、幾任何異構物及互變異構物，包括展現出超過一種異構現象之化合物，及其一或多者的混合物。亦包括相對離子為光學活性之酸加成鹽或鹼加成鹽，例如D-乳酸鹽或L-離胺酸，或消旋，例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸。
本發明化合物所顯示之可能互變異構現象類型的實例包括羥基吡啶吡啶酮；醯胺羥基亞胺及酮基烯醇互變異構現象：
順式/反式異構物可藉由熟悉本技術之人士詳知之慣用技術來分離，例如層析及分段結晶。
用於製備/分離個別鏡像異構物之慣用技術包括使用例如手性高壓液相層析術(HPLC)從具有適當光學純度之前驅物進行手性分析或消旋物(或鹽或其他衍生物之消旋物)之拆分旋光對。
或者，消旋物(或消旋前驅物)可與適用之光學活性 化合物(例如醇)反應，或在式(I)化合物含有酸性或鹼性部分的情況下，與諸如酒石酸或1-苯乙胺之酸或鹼反應。所形成之非鏡像異構混合物可藉由層析術及/或分段結晶分離，且利用技術人士詳知之方式將該等非鏡像異構物中之一或二者轉化成對應純鏡像異構物。
本發明之手性化合物(及其手性前驅物)可使用層析(通常為HPLC)在樹脂上以非對稱固定相及由烴(通常為庚烷或己烷)所組成之移動相製得呈富鏡像異構形式，含有0至50%之異丙醇，通常為2至20%，及0至5%之烷基胺，通常為0.1%之二乙胺。該析出液之濃度提供該富混合物。
立體異構物之混合物可藉由熟悉本技術之人士已知的慣用技術分離。[詳見，例如E L Eliel之“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley、New York,1994)。]本發明包括所有醫藥上可接受之同位素標記的式(I)化合物，其中一或多個原子係經具有相同原子序之原子替換，但原子質量或質量數不同於自然中一般發現的原子質量或質量數。
適於包括在本發明之化合物中的同位素實例包括氫之同位素，諸如2 H及3 H；碳，諸如11 C、13 C及14 C；氯，諸如36 Cl；氟，諸如18 F；碘，諸如123 I及125 I；氮，諸如13 N及15 N；氧，諸如15 O、17 O及18 O；磷，諸如32 P；及硫，諸如35 S。
特定同位素標記之式(I)化合物，例如合併放射性 同位素之化合物，可用於藥物及/或基材組織分布。有鑑於容易合併及已就緒之偵檢方式，放射性同位素氚(即，3 H)及碳-14(即，14 C)特別適用於此目的。
以較重的同位素(諸如氘，即2 H)取代可提供更大代謝安定性所形成的特定治療優點，例如增長活體內半衰期或減少劑量需求，因此在一些狀況下較佳。
以正子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可用於正子發射斷層攝影術(Positron Emission Topography(PET))研究以檢查基材受體佔有率。
特定同位素標記之式(I)化合物通常可藉由熟悉本技術之人士已知的慣用技術或藉由類似附隨的具體實例及製備例中所述的方法使用適當同位素標記試劑代替先前使用之非標記試劑來製備。
以下途徑(包括實施例及製備例中所提及者)說明合成式(I)化合物之方式。技術人士將明暸本發明之化合物及其中間物可藉由本文具體描述之方法以外的方法製得，例如藉由採用本文所述之方法，例如藉由本技術中已知之方法製得。適用之合成法、官能基相互轉變、保護基之使用等的指南為例如：RC Larock之“Comprehensive Organic Transformations”，VCH Publishers Inc.(1989)；J.March之“Advanced Organic Chemistry”，Wiley Interscience(1985)；S Warren之“Designing Organic Synthesis”，Wiley Interscience(1978)；S Warren之“Organic Synthesis-The Disconnection Approach”，Wiley Interscience(1982)；RK Mackie及DM Smith之“Guidebook to Organic Synthesis”，Longman(1982)；TW Greene及PGM Wuts之“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons,Inc.(1999)；以及PJ.Kocienski之“Protecting Groups”，Georg Thieme Verlag(1994)；及該等標準作品的任何更新版本。
在以下一般合成方法中，除非另外指明，否則取代基係如前文參考上述式(I)化合物所界定。R1011 與R101 相同或為其受適當保護之變型。
反應式1圖解說明通式(Int 1)之中間物的製備，其中該等中間物可從胺(Int3)製得，其中在R1 含有醇之情況下，使用具有適當羥基保護基(PG)之受保護形式的R1 。可使用任何適當的氧保護基(如T.W.Greene及P.G.Wuts於“Protecting Groups in Organic Synthesis”(第3版，Wiley-Interscience,1999)中所述)。適用於本文之常見氧保護基包括第三丁基二甲基甲矽烷基(TBDMS)、四氫吡喃基(THP)及第三丁基甲矽烷基(TBS)。
如反應式1所圖示，式(Int 1)化合物可從式(Int 2)化合物製備。
其中R301 可為H或鹵素，通常為氯。
式(Int 1)化合物可在以環化步驟後接脫氯步驟而從胺(Int 3)及(Int 4)製備。所使用之典型條件包括將通式(Int 3)之胺及(Int 4)之醛攪拌在一起，較佳係在乙醇中於室溫至80℃之溫度下進行。
例如製備例1-5中所舉例說明。
中間氯化物(Int 2)係使用標準文獻條件還原，例如於適當溶劑(諸如乙醇)中使用適當觸媒(諸如碳上之鈀)及添加劑(諸如氨)進行之氫化。或者，該氯化物可藉由以甲硫醇替換氯，接著藉由雷氏鎳移除SMe中間物而予以移除。
例如製備例8-13中所舉例說明。
在R1 含有一或多種醇的情況下，可使用具有適當羥基保護基(PG)之受保護形式的R1 。可使用任何適當的氧保護基保護/去保護系統(如T.W.Greene及P.G.Wuts於“Protecting Groups in Organic Synthesis”(第3版，Wiley-Interscience,1999)中所述)。適用於本文之常見氧保護基包括第三丁基二甲基甲矽烷基(TBDMS)及四氫吡喃基(THP)。
通式(Int 3)及(Int 4)之中間物為市售者或在熟悉本技術之人士參考文獻前例及/或本文之製備例後可詳知。
如反應式2所圖示，式(Int 1)化合物可從式(Int 7 )化合物製備。
式(Int 1)化合物(其中R3 可為H或鹵素，通常為氯)亦可經由在鈀催化之Suzuki反應以式(Int 3)之胺替換鹵素(通常為氯)接著酸環化而從式(Int 7)化合物製備。
典型條件包括在溶劑(諸如乙腈或二氯甲烷)中將通式(Int 3)之胺與通式(Int 7)之中間物連同適當的鹼(諸如三乙胺)攪拌在一起，以提供通式(Int 6)之化合物。
乙烯基醚可藉由於諸如THF之溶劑中在室溫至高達70℃之溫度下，令中間物(Int 6)與適當的硼酸酯及適當的鹼(諸如氫氧化鈉)及適當的觸媒(諸如肆(三苯膦)鈀(0)反應而導入。
式(Int 1)中間物可藉由於有機溶劑(諸如異丙醇)中在室溫至高達70℃之溫度下，以酸(諸如氯化氫)來處 理中間物(Int 5)而製得。
例如製備例60-62中所舉例說明。
通式(Int 3)及(Int 7)之中間物為市售者或在熟悉本技術之人士參考文獻前例及/或本文之製備例後可詳知。
如反應式3所圖示，式(Int 8)化合物可從式(Int 1)化合物製備。
其中R301 為H或鹵素，通常為氯；式(Int 8)化合物一般係藉由碘化吡咯並嘧啶中間物(Int 1)而製備。所使用之典型條件包括在適當溶劑(諸如DMF或乙腈)中攪拌通式(XI)之中間物與碘化劑(諸如N-碘琥珀醯亞胺。
例如製備例14-19、40、63中所舉例說明。
如反應式4所圖示，式(Int 8)化合物亦可從式(Int 9)化合物製備。
其中R301 為H或鹵素，通常為氯；LG或鹵素或甲苯磺酸根、三氟甲磺根或甲磺酸根；或者，通式(Int 8)之中間物可藉由使用在有機溶劑中之適當的鹼(諸如碳酸銫或碳酸鉀)以式(Int 10)化合物烷化吡咯並嘧啶中間物(Int 9)而製備。適用之替代方法係使用添加劑(諸如碘化鉀)以及鹼。較佳條件包括在室溫下之於DMF中的碳酸銫。
在R1 含有一或多種醇的情況下，可使用如反應式1中所述之受保護形式的R1 。
例如製備例20中所舉例說明。
如反應式5所圖示，式(Int 12)化合物可從式(Int 11)化合物製備。
其中R301 為H或鹵素，通常為氯；通式(Int 9)之中間物係在烷化反應中反應以提供酯中間物(Int 11)或(Int 13)，酯基可從彼還原且受保護以供給通式(Int 14)化合物，其中R200 為H或甲基。如先前反應式1中所述，羥基可受適當氧保護基(PG)保護，其中較佳保護基為TBDMS、TBS及THP。
用於烷化之典型條件包括如反應式4所述，攪拌通式(Int 9)化合物與適當的鹵化物連同適用之鹼。R200 為H之通式(Int 11)化合物可藉由進一步烷化而轉化成R200 為甲基之中間物(Int 13)，該烷化通常包括在有機溶劑(諸如THF)中的適用的烷化劑(諸如碘甲烷)及適用的鹼(諸如第三丁醇鉀)。
例如製備例20、21、41、53中所舉例說明。
酯中間物(Int 11)及(Int 13)之還原可使用適用還 原劑(諸如氫硼化鋰、氫化鋰鋁或氫化二異丁基鋁)於適當溶劑(諸如乙醇或THF)中完成。或者，通式(Int 12)之中間物可以兩步驟反應，藉由使用適用的鹼(諸如含水氫氧化鋰)在適用之有機溶劑(諸如THF)中將式(Int 11)或(Int 13)之酯水解成適當的酸，接著使用適用之試劑(諸如氯甲酸異丁酯)及使用適用之還原劑(諸如氫硼化鈉)活化該酸而製得。
例如製備例22、42、43、54中所舉例說明。
通式(Int 14)化合物可藉由以適用之氧保護基(PG)保護中間物(Int 12)之羥基而製得，其中如反應式1所述，較佳之保護基為TBDMS及THP。
例如製備例44、45、55中所舉例說明。
如反應式6所圖示，式(Int 16)化合物可從式(Int 8)化合物製備。
其中R301 為H或鹵素，通常為氯；且X1 為適用之鹵素，通常為溴或碘；式(Int 16)化合物可經由中間物(Int 8)之金屬化(使用適用之有機金屬試劑，諸如丁基鋰或氯化異丙基鎂)且在-78℃至高達室溫之溫度下與Weinreb醯胺中間物(Int 15)反應而從式(Int 8)及(Int 15)化合物製備。
例如製備例26、27、46、47、56、58、64中所舉例說明。
或者，式(Int 15)化合物可藉由使用適用之還原劑還原Weinreb醯胺中間物而轉化成式(Int 17)之醛。較佳條件包括製備例106中所舉例之氫化二異丙基鋁，在-78℃下於THF中。
根據上述相同金屬化製程，接著式(Int 17)化合物可與式(Int 8)化合物反應。接著可將中間物醇(Int 18)氧化成酮(Int 16)。典型氧化條件包括在適用溶劑(諸如乙酸乙酯)中於室溫至回流溫度之室溫下使用氧化劑(諸如於DCM或2-碘氧苯甲酸中之Dess-Martin試劑)。
例如製備例29、30中所舉例說明。
通式(Int 15)及(Int 17)之中間物為市售者或在熟悉本技術之人士參考文獻前例及/或本文之製備例後可詳知。
R101 為OH之對應中間物及式(I)化合物被視為吡啶 酮之互變異構物，且可使用用於Weinreb醯胺步驟的苯甲基保護基之類似方法而製得，即R1011 為苯甲氧基(OBn)，例如如以下說明：
如反應式7所圖示，式(Int 20)化合物可從式(Int 8)化合物製備。
其中R301 為H或鹵素，通常為氯；式(Int 20)化合物可從如上述反應式中所述之金屬 化製程而從式(Int 8)及(Int 19)化合物製備。
所使用之典型條件包括金屬化中間物鹵化物(Int 8)(使用適用之有機金屬試劑，諸如丁基鋰或氯化異丙基鎂)在-78℃至高達室溫之溫度下於適用之溶劑(諸如THF)與Weinreb醯胺中間物(Int 19)反應。
例如製備例24、25、28、50中所舉例說明。
中間物(Int 19)在熟悉本技術之人士參考文獻前例及/或本文之製備例後可詳知。
例如製備例23中所舉例說明。
如反應式8所圖示，式(Int 21)化合物可從式(Int 16)化合物製備。
其中X1 為溴或碘； 式(Int 21)化合物可使用標準文獻條件經由直接胺化鹵化物而從式(Int 16)化合物製備。例如，胺(Int 21)通常係在密封容器中，於介於室溫及140℃之溫度下，使用氨且適用之銅觸媒(諸如硫酸銅(II)或氧化銅(I))於適用之溶劑(諸如NMP)中製備。其中R301 為Cl，此亦可在相同條件下由氨替換，以提供R3 為NH2 之通式(Int 21)之胺。
例如製備例31、32、36、48、49、57、59、65中所舉例說明。
R1 上之羥基保護基(若存在的話)的去保護亦可在該等條件下進行。在該等例中，保護基可如先前反應式中所述重新應用，或可直接使用通式(Int 21)之胺。
或者，R3 為H之通式(Int 21)化合物可藉由經由化合物(Int 22)轉化R301 為H之式(Int 16)之中間物而製得。所使用之典型條件包括於有機溶劑(諸如1,2-二甲氧乙烷)中在室溫至高達該溶劑之混合的溫度下攪拌R301 為H之通式(Int 16)鹵化物與二苯甲酮亞胺、適用之鹼(諸如磷酸鉀)、適用之配位子(諸如2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯)及適用之觸媒(諸如參(苯亞甲基丙酮)二鈀。
可將中間物(Int 22)去保護以供給通式(Int 21)之胺。典型條件使用以含水酸(諸如氯化氫或檸檬酸)於有機溶劑(諸如THF)中的處理。
例如製備例33、37-39中所舉例說明。
如反應式9所圖示，式(Int 20)化合物可從式(Int 22，其中R301 為Cl)化合物製備。
式(Int 20)化合物可從R301 為氯之式(Int 22)化合物經由如上述之胺化反應製備。其中該氯係與2,4-二甲氧基苯甲胺反應，且該胺可如先前所述般去保護。
所使用之典型條件包括於適用之溶劑(諸如1.4-二烷)中在室溫至高達回流溫度的溫度下攪拌R301 為Cl之通式(Int 22)的氯嘧啶與2,4-二甲氧基苯甲胺及適用之添加劑(諸如4-二甲胺基吡啶)。
例如製備例51中所舉例說明。
如反應式10所圖示，式(I)化合物可從式(Int 21)及(Int 23)化合物製備。
式(I)化合物可從式(Int 21)及(Int 23)經由醯胺形成而製備，若必要，添加適用之鹼(諸如DIPEA)及/或添加劑(諸如DMAP)及適用之溶劑(諸如吡啶)。
所使用之典型條件包括於適用之溶劑(諸如吡啶、THF、DMF或DMA)中在室溫至高達50℃之溫度下，攪拌通式(Int 21)之胺及通式(Int 23)之酸連同適用之偶合試劑(諸如HATU或1-丙基膦酸環酐)，若必要，添加適用之鹼(諸如NMM、DIPEA或TEA)。適用之替代方法係使用添加劑(諸如4-二甲基胺基吡啶)以及鹼。可使用任何適用之溶劑代替上述之溶劑。應使用至少一當量該酸(Int 23)及至少一當量該偶合試劑，視需要可使用過量之其中一或二者。
例如製備例1-8、34-45、48-53、57-64、製備例34、35、52、66-78中所舉例說明。
其中R1 在中間物(Int 21)中含有適當的羥基保護基，去除該保護基(PG)可在原位完成，或在醯胺形成發生之後於粗殘餘物中添加適用之酸及有機溶劑之額外步驟完成。一般使用之保護基包括TBDMS，其容易以有機溶劑(諸如THF)中的酸(諸如含水氯化氫或含水檸檬酸)處 理，或以有機溶劑(諸如THF)中的氟化物來源(諸如氟化四丁銨)處理予以移除；及THP，其亦容易以有機溶劑(諸如THF)中的酸(諸如含水氯化氫)處理予以移除。
例如實施例9-33、54-56中所舉例說明。
通式(Int 23)之中間物為市售者或在熟悉本技術之人士參考文獻前例及/或本文之製備例後可詳知。
如反應式11所圖示，R3 為NH2 之式(I)化合物可從式(Int 20)化合物製備。
式(I)化合物可從式(Int 24)化合物經由先前反應式10中所述之醯胺鍵形成，接著藉由在醯胺形成發生之後於粗殘餘物中添加適用之酸及有機溶劑在原位移除二甲氧基苯甲胺基而製備。適用於該去保護之酸包括於有機溶劑(諸如THF)中的氯化氫或三氟乙酸。
例如實施例46-47中所舉例說明。
如反應式12所圖示，R2 為甲基之式(I)化合物可從R2 為H之式(I)化合物製備。
如反應式4所述，R2 為甲基之式(I)化合物可根據與碘甲烷之烷化反應而從R2 為H之式(I)化合物製備。
當XR102 為boc時，可使用標準保護基條件來予以去除以提供中間物(Int 21)。
如反應式13所圖示，X為NR104 之式(I)化合物可從式(Int 21)化合物製備。
X為NR104 之式(I)化合物可從式(Int 21)、(Int 25)化合物及氯甲酸苯酯製備。典型條件包括氯甲酸苯酯及式(Int 24)化合物與吡啶係於THF中從0至100℃製備，如實施例526所舉例說明。
如反應式14所圖示，在R102 環上之取代基為胺基甲基CH2 NR2 之式(I)化合物可從式(1)化合物製備。
可使用室溫之DCM中的Dess Martin三乙醯氧基高碘酸鹽(Dess Martin periodinane)將存在一級醇之式(I)化合物氧化成醛，接著藉由使用於DCM中之三乙醯氧基硼氫化鈉及乙酸而以適用之胺HNR2 進行還原胺化。
如反應式15所圖示，式(Int 26)化合物可從式(Int 27)化合物製備。
其中R103 為Me或CH2 OH；式(Int 26)化合物可從式(Int 27)化合物經由將醇轉化成適當的脫離基，接著在鹼性條件下環化而製備。較佳條件包括在THF中之甲苯磺醯基氯與正丁基鋰。
本發明之其他具體實例提供新穎中間物化合物。
式(I)化合物的醫藥上可接受之鹽類藉由將式(I)化合物之溶液與視需要之所希望酸或鹼混合在一起即可容易製備。該鹽可從溶液沉澱並藉由過濾收集，或可藉由蒸發溶劑收回。該鹽中的離子化程度可從完全離子化至幾乎未離子化。
意圖用在醫藥用途的本發明化合物可單獨投藥或與一或多種本發明化合物併用或與一或多種其他藥劑併用(或其任何組合)。通常，可作為與一或多種醫藥上可接受之賦形劑的調和物來施加。本文所使用之〝賦形劑〞一辭描述本發明化合物及鹽類以外之任何非生物活性成分。賦形劑之選擇極大程度取決於諸如投藥的特定模式、賦形劑在溶解性及安定性方面的影響及劑型性質等因素。例如，如前文所界定之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物可與一或多種其他藥劑同時投藥(例如，作為固定劑量 組合)、依序投藥或分別投藥。
範例之額外藥劑可選自下列之一或多者：‧ Nav1.7通道調節劑，諸如WO 2009/012242或WO2010/079443中所揭示之化合物；‧ 另一種鈉通道調節劑，諸如Nav1.3調節劑(例如揭示於WO2008/118758)；或Nav1.8調節劑(例如揭示於WO 2008/135826，更明確地說，N-[6-胺基-5-(2-氯-5-甲氧苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺)；‧ 神經生長因子(NGF)訊息傳導之抑制劑，諸如：結合至NGF且抑制NGF生物活性及/或由NGF訊息傳導(例如tanezumab)所媒介之下游路徑的藥劑、TrkA拮抗劑或p75拮抗劑；‧ 提高內生性大麻素水準之化合物，諸如具有脂肪酸醯胺水解抑制(FAAH)活性之化合物，特別是揭示於WO 2008/047229者(例如N-嗒-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯亞甲基)吡啶-1-甲醯胺)；‧ 類鴉片止痛劑，例如嗎啡、海洛因、氫化嗎啡酮(hydromorphone)、氧化嗎啡酮、左菲諾(levorphanol)、左洛啡(levallorphan)、美沙酮(methadone)、美配西汀(meperidine)、芬太尼(fentanyl)、古柯鹼、可待因、二氫可待因、羥基可待酮(oxycodone)、氫可酮(hydrocodone)、 普帕西芬(propoxyphene)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、那若松(naloxone)、拿淬松(naltrexone)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托芬(butorphanol)、那布扶林(nalbuphine)或潘他唑新(pentazocine)；‧ 非類固醇消炎藥(NSAID)，例如阿斯匹林、待克菲那(diclofenac)、二氟尼索(diflusinal)、艾特多雷克(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、芬普洛芬(fenoprofen)、氟菲尼索(flufenisal)、氟白普洛芬(flurbiprofen)、伊布洛芬(ibuprofen)、吲美灑辛(indomethacin)、凱妥普洛芬(ketoprofen)、凱妥洛(ketorolac)、美洛芬酸(meclofenamic acid)、邁菲那密酸(mefenamic acid)、美洛西卡(meloxicam)、萘布敉痛(nabumetone)、那普洛辛(naproxen)、尼美蘇來(nimesulide)、硝氟白普洛芬(nitroflurbiprofen)、奧沙拉(olsalazine)、奧薩普洛(oxaprozin)、丁二苯吡唑二酮、匹洛西卡(piroxicam)、灑拉(sulfasalazine)、舒林達酸(sulindac)、妥美丁(tolmetin)或佐美酸(zomepirac)；‧ 巴比妥酸鹽鎭定劑，例如異戊巴比妥、阿普巴比妥(aprobarbital)、布他巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、美弗巴比妥(mephobarbital )、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布妥(talbutal)、硫美妥(theamylal)或硫噴妥(thiopental)；‧ 具有鎭定作用之苯二氮平(benzodiazepine)，例如氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯氮平(clorazepate)、二氮平(diazepam)、氟路洛(flurazepam)、樂耐平(lorazepam)、歐沙氮平(oxazepam)、羥二氮平(temazepam)或三唑侖(triazolam)；‧ 具有鎭定作用之H1 拮抗劑，例如苯海拉明(diphenhydramine)、吡拉明(pyrilamine)、普敏太定(promethazine)、氯菲安明(chlorpheniramine)或氯環淨(chlorcyclizine)；‧ 鎭定劑，諸如格魯米特(glutethimide)、美普巴邁(meprobamate)、美沙喹酮(methaqualone)或二氯醛安替比林(dichloralphenazone)；‧ 骨骼肌局部缺血鬆弛劑，例如巴克樂芬(baclofen)、卡索普多(carisoprodol)、氯若沙宗(chlorzoxazone)、環苄普林(cyclobenzaprine)、每弛卡摩(methocarbamol)或奧吩那林(orphrenadine)；‧ NMDA受體拮抗劑，例如右旋美索芬( dextromethorphan)((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)或其代謝物右旋索芬(dextrorphan)((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)、克他明(ketamine)、美那汀(memantine)、吡咯並喹啉奎寧、順式-4-(膦醯甲基)-2-哌啶甲酸、布的平(budipine)、EN-3231(MorphiDex®，嗎啡與右旋美索芬(dextromethorphan)之組合調和物)、托比拉邁(topiramate)、奈拉美生(neramexane)或包括NR2B拮抗劑之培淨福太(perzinfotel)，例如艾芬洛迪(ifenprodil)、曲索洛迪(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-羥乙基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮；‧ α-腎上腺素藥劑，例如多薩坐辛(doxazosin)、坦洛辛(tamsulosin)、可尼丁(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、迪美得托咪汀(dexmetatomidine)、莫達非尼(modafinil)或4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；‧ 三環抗憂鬱劑，例如德喜帕明(desipramine)、伊米帕明(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或諾替林(nortriptyline)；‧ 抗痙攣劑，例如卡巴氮平(carbamazepine)、拉莫三(lamotrigine)、托比拉邁(topiratmate)或法普洛(valproate)； ‧ 急速激素(tachykinin)(NK)拮抗劑，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(αR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲苯基)-7H-[1,4]二吖[2,1-g][1,7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞比坦(aprepitant)、蘭奈比坦(lanepitant)、達比坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲胺基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；‧ 毒蕈鹼拮抗劑，例如羥布托尼(oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、普派維林(propiverine)、托司品氯化物(tropsium chloride)、達非那辛(darifenacin)、索非那辛(solifenacin)、替米維林(temiverine)及異丙托品(ipratropium)；‧ COX-2選擇性抑制劑，例如希樂昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、帕克昔布(parecoxib)、伐的昔布(valdecoxib)、地拉昔布(deracoxib)、伊托昔布(etoricoxib)或路米昔布(lumiracoxib)；‧ 煤焦止痛劑，尤其是乙醯胺苯酚(paracetamol)；‧ 抗精神病藥物，諸如卓派利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、鹵派利多(haloperidol)、 羥哌氯丙嗪(perphenazine)、硫利達(thioridazine)、美索達嗪(mesoridazine)、三氟派(trifluoperazine)、氟芬那(fluphenazine)、克札平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、理思培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、喹的平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立派唑(aripiprazole)、索奈派唑(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊沛立酮(iloperidone)、派羅匹隆(perospirone)、雷羅必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、比菲羅諾(bifeprunox)、阿塞那平(asenapine)、魯拉西酮(lurasidone)、阿米舒必利(amisulpride)、巴拉派酮(balaperidone)、帕林多(palindore)、伊利伐色林(eplivanserin)、奧沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、美利那坦(meclinertant)、Miraxion®或沙立佐坦(sarizotan)；‧ 類香草素(vanilloid)受體促效劑(例如雷非他辛(resinferatoxin))或拮抗劑(例如辣椒平(capsazepine))；‧ β-腎上腺素藥劑，諸如普潘奈(propranolol)；‧ 局部麻醉劑，諸如美克律定(mexiletine)；‧ 皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)；‧ 5-HT受體促效劑或拮抗劑，尤其是5-HT1B/1D 促效 劑，諸如伊樂曲坦(eletriptan)、舒馬曲坦(sumatriptan)、奈拉曲坦(naratriptan)、左米曲坦(zolmitriptan)或羅沙曲坦(rizatriptan)；‧ 5-HT2A 受體拮抗劑，諸如R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；‧ 5-HT3 拮抗劑，諸如恩丹色通(ondansetron)；‧ 膽鹼(菸鹼酸)止痛劑，諸如伊普尼克林(ispronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或菸鹼；‧ Tramadol®；‧ PDEV抑制劑，諸如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌基-磺醯基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮(絲登拿菲(sildenafil))、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡並[2',1'：6,1]-吡啶並[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或塔達非(tadalafil))、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌-1-基-1-磺醯基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-酮(瓦的拿菲(vardenafil))、5-(5-乙醯基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2,6-二氫-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙醯基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-吖 丁啶基)-2,6-二氫-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌-1-基磺醯基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氫-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苯甲基)胺基]-2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲醯胺、3-(1-甲基-7-側氧-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺醯胺；‧ α-2-δ配位子，諸如佳巴本汀(gabapentin)、普加巴林(pregabalin)、3-甲基佳巴本汀(3-methylgabapentin)、(1α,3α,5α)(3-胺基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3-胺基甲基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯胺酸、(2S,4S)-4-(3-氟苯甲基)-脯胺酸、[(1R,5R,6S)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-胺甲基-環己基甲基)-4H-[1,2,4]二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環庚基]-甲胺、(3S,4S)-(1-胺甲基-3,4-二甲基-環戊基)-乙酸、(3S,5R)-3-胺甲基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-壬酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基-庚酸及(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基-辛酸； ‧ 代謝型麩胺酸鹽第1亞型受體(mGluR1)拮抗劑；‧ 血清素再吸收抑制劑，諸如舍曲林(sertraline)、舍曲林(sertraline)代謝物、去甲舍曲林(demethylsertraline)、氟希定(fluoxetine)、諾氟希定(norfluoxetine)(氟希定(fluoxetine)去甲基代謝物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅希定(paroxetine)、息達普林(citalopram)、息達普林(citalopram)代謝物去甲基息達普林(desmethylcitalopram)、伊達普林(escitalopram)、d,l-氟苯丙胺(d,l-fenfluramine)、非莫希定(femoxetine)、伊福希定(ifoxetine)、氰多西平(cyanodothiepin)、利托希定(litoxetine)、達泊希定(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)及曲唑酮(trazodone)；‧ 正腎上腺素再吸收抑制劑，諸如麥普替啉(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、歐普替啉(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫希定(tomoxetine)、米塞林(mianserin)、布普平(buproprion)、布普平(buproprion)代謝物羥基布普平(hydroxybuproprion)、諾米芬辛(nomifensine)及維洛沙(viloxazine)(Vivalan®)，尤其是選擇性正腎上腺素再吸收抑制劑，諸如瑞波希定(reboxetine)，尤其是(S,S)-瑞波希定希定(( S,S)-reboxetine)；‧ 雙效血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑，諸如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛(venlafaxine)代謝物O去甲基文拉法辛(O-desmethylvenlafaxine)、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明(clomipramine)代謝物去甲基氯米帕明(desmethylclomipramine)、度洛希定(duloxetine)、米那普侖(milnacipran)及伊米帕明(imipramine)；‧ 可誘導一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑，諸如S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-L-高半胱胺酸、S-[2-[(1-亞胺基乙基)-胺基]乙基]-4,4-二側氧-L-半胱胺酸、S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸、(2S,5Z)-2-胺基-2-甲基-7-[(1-亞胺基乙基)胺基]-5-庚烯酸、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫]-5-氯-3-吡啶甲腈；2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫]-4-氯苯甲腈、(2S,4R)-2-胺基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫]-6-(三氟甲基)-3吡啶甲腈、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫]-5-氯苯甲腈、N-[4-[2-(3-氯苯甲基胺基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或二硫二胍乙基； ‧ 乙醯膽鹼酶抑制劑，諸如多奈派齊(donepezil)；‧ 前列腺素E2 第4亞型(EP4)拮抗劑，諸如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}胺基)-羰基]-4-甲苯磺醯胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}胺基)乙基]苯甲酸；‧ 微粒體前列腺素E成酶1型(mPGES-1)抑制劑；‧ 白三烯B4拮抗劑；諸如1-(3-聯苯-4-基甲基-4-羥基--7-基)-環戊甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧苯基)-5E-己烯基]氧苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870，5-脂肪氧化酶抑制劑，諸如齊留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-4-基])苯氧基甲基]-1-甲基-2-喹啉酮(ZD-2138)或2,3,5-t三甲基-6-(3-吡啶甲基)、1,4-苯醌(CV-6504)。
熟悉本技術之人士將容易明暸適於傳遞本發明化合物及鹽類的醫藥組成物及其製備方法。此等組成物及其製備方法可見例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”，第19版(Mack Publishing Company,1995)。
意圖用在醫藥用途之本發明化合物及鹽類可製備成結晶或非晶產物並以此等形式投藥。其可藉由諸如沉澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥等方法製得為固態塞狀、粉末或薄膜。為此目的，可使用微波或射頻乾燥。
口服投藥
本發明化合物可口服投藥。口服投藥可包括吞嚥，因此化合物進入腸胃道，或可使用口腔或舌下投藥，化合物藉此從嘴巴直接進入血流。
適於口服投藥之調和物包括固態調和物，諸如錠劑；含有顆粒、液體或粉末之膠囊；荾形口含錠(包括填充液體者)、嚼錠；複粒及奈米粒；凝膠、固溶體、微脂體、薄膜(包括黏膜黏著劑)、栓劑(ovule)、噴霧及液態調和物。
液態調和物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此等調和物亦可作為填料用於軟膠囊或硬膠囊中，且通常包含載劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適用之油，及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液態調和物亦可藉由將固體(例如來自小藥囊)復原而製備。
本發明化合物亦可用於迅速溶解、迅速崩解劑型s，諸如Liang及Chen於“Expert Opinion in Therapeutic Patents”(11(6),981-986(2001))中所描述者。
至於錠劑劑型，視劑量而定，該藥物可佔劑型的1重量%至80重量%，更常劑型的佔5重量%至60重量%。除了藥物之外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括澱粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉鹽、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯普維酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶型纖維素、低級烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉及褐藻酸鈉。通常，崩解劑佔劑型的1重 量%至25重量，更佳為5重量%至20重量%。
通常使用黏合劑以使錠劑調和物具有黏結性質。適用之黏合劑包括微晶型纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預糊化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(一水合物、噴霧乾燥之一水合物、無水物等)、甘露醇。木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶型纖維素、澱粉及二價磷酸鈣二水合物。
錠劑亦可隨意地包含表面活性劑，諸如硫酸月桂酯鈉及聚山梨醇酯80，以及助流劑(glidant)，諸如二氧化矽及滑石。當存在上述物質時，表面活性劑可佔錠劑的0.2重量%至5重量%，及助流劑可佔錠劑的0.2重量%至1重量%。
錠劑亦通常含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、反丁烯二酸硬脂醯鈉及硬脂酸鎂與硫酸月桂酯鈉之混合物。潤滑劑通常佔錠劑的0.25重量%至10重量，更佳為0.5重量%至3重量%。
其他可能成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及掩味劑(taste-masking agent)。
範例錠劑含有高達約80%之藥物、約10重量%至約90重量%之黏合劑、約0重量%至約85重量%之稀釋劑、約2重量%至約10重量%之崩解劑及約0.25重量%至約10重量%之潤滑劑。[確保該等特定範圍相關]
錠劑摻合物可直接壓製或藉由軋輥壓製形成錠劑。錠 劑摻合物或摻合物之部分或者可在製錠前經濕式、乾式或熔融粒化、熔融凝結，或擠出。最終調和物可包含一或多層，且可具有膜衣或無膜衣；甚至可以被膜包覆。
錠劑之調和物於H.Lieberman及L.Lachman之“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Vol.1”(Marcel Dekker、N.Y.、N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)中有所論述。
前文所討論之各種類型投藥的前述調和物可調配成立即釋放型及/或經改良釋放型。經改良釋出調和物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型(pulsed-release)、控制釋放型、靶向釋放型(targeted release)及程序釋放型(programmed release)。
適用於本發明目的之經改良釋出調和物描述於美國專利案6,106,864號。其他適用之釋放技術細節，諸如高能分散及滲透性及膜衣粒子可見Verma等人之Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)。使用口香糖獲致控制釋放係描述於WO 00/35298。
非經腸投藥
本發明化合物及鹽類可直接投藥至血流、至肌肉或至內臟。非經腸投藥的適用方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、椎管內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內及皮下投藥。非經腸投藥的適用裝置包括針式(包括微針)注射器、無針式注射器及灌注技術。
非經腸調和物通常為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽類、碳水化合物及緩衝劑(較佳至pH為3至9)，但就一些應用而言，更適宜調配為滅菌非水溶液或待與適用載體(諸如滅菌無熱原水)聯合使用之乾燥形式。
在滅菌條件下例如藉由冷凍乾燥製備非經腸調和物可容易地使用熟悉本技術之人士詳知的標準醫藥技術完成。
非經腸溶液之製備中所使用的式(I)化合物及鹽類之溶解性可藉由使用適當調配技術(諸如合併溶解性強化劑)而提高。
非經腸投藥之調和物可調配成立即釋放型及/或經改良釋放型。如此，本發明化合物及鹽類可調配成固態、半固態或搖變減黏液體以作為提供經改良釋出活性化合物的植入型補給(implanted depot)的投藥液體。此等調和物之實例包括塗覆藥物之支架。
局部投藥
本發明化合物及鹽類亦可局部投藥至皮膚或黏膜，即，表皮或經皮投藥。用於此目的之典型調和物包括凝膠、水凝膠、乳液、洗劑、溶液、霜劑、軟膏、敷粉、敷料、泡體、膜、皮膚貼片、圓片(wafer)、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用微脂體。典型載劑包括醇、水、礦油、液態石蠟脂、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可合併穿透促進劑[詳見，例如Finnin及Morgan，J Pharm Sci,88(10),955-958(October 1999)。]局部投 藥之其他方式包括藉由電穿孔、離子電泳法、超音波使用聲泳法(phonophoresis)、超音波導入(sonophoresis)及微針式或無針式(例如PowderjectTM 、BiojectTM 等)注射來傳遞。
吸入式/鼻內投藥
本發明化合物及鹽類亦可從乾粉吸入器通常呈乾粉形式(單獨或為混合物，例如與乳糖之乾燥摻合物，或為混合組分粒子，例如與諸如磷脂醯膽鹼之卵磷脂混合)或從加壓容器、泵、噴霧器(spray)、霧化器(通常為使用電流體力學以產生細微水霧之霧化器)或噴霧器(nebuliser)呈氣溶膠噴霧地鼻內或藉由吸入投藥，其使用或不使用適用推進劑，諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。就鼻內用途而言，粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。
加壓容器、泵、噴霧器(spray)、霧化器或噴霧器(nebuliser)可含有本發明化合物或鹽之溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、含水乙醇或適用之用於分散、溶解或延長活性物釋放的替代藥劑、作為溶劑之推進劑及隨意的界面活性劑，諸如山梨醇酐三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
在用於乾粉或懸浮液調和物之前，該藥物產物係經微粉化至適於藉由吸入傳遞的大小(通常小於5微米)。此可藉由任何適當的粉碎方法獲致，諸如螺旋射流粉碎、流體化床射流粉碎、超臨界流體處理以形成奈米粒子、高壓 均質化或噴霧乾燥。
用於吸入器或吹入器的膠囊(例如從明膠或HPMC製得)、氣泡包裝(blister)及匣可調配成含有本發明化合物或鹽、適用之粉末狀基質(諸如諸如乳糖或澱粉)及性能改良劑(諸如諸如1-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)之粉末混合物。該乳糖可為無水或呈一水合物形式，較佳為後者。其他適用之賦形劑包括聚葡糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
適用於使用電流體力學以產生細微水霧之霧化器的溶液調和物可在每次啟動含有1微克至20毫克之本發明化合物或鹽，且該啟動體積可從1微升至100微升。典型調和物可包含式(I)化合物或其鹽、丙二醇、滅菌水、乙醇及氯化鈉。可用以代替丙二醇之替代性溶劑包括甘油及聚乙二醇。
適用之調味劑(諸如薄荷醇及左薄荷醇(levomenthol)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)可添加至本發明欲用於吸入式/鼻內投藥之調和物。
吸入式/鼻內投藥之調和物可例如使用聚(DL-乳酸-共聚-羥乙酸(PGLA)調配成立即釋出型及/或經改良釋出型。經改良釋出調和物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程序釋放型。
在乾粉吸入器及氣溶膠之例中，單位劑量係由預填充之膠囊、氣泡包裝或小袋決定，或藉由利用重力進料劑量室之系統決定。根據本發明之單元通常配置成投藥經計量 之劑量或含有1至5000微克該化合物或鹽之「按壓一次量(puff)」。每日總劑量通常在1微克至20毫克之範圍，其可以單劑投藥，或更常見的是分成一天數劑。
直腸/陰道內投藥
本發明化合物及鹽類可經直腸/陰道投藥，例如呈栓劑、子宮托或灌腸劑形式。可可脂係傳統栓劑基質，但若情況適當的話，可使用各種為人熟知的替代品。
眼部及耳部投藥
本發明化合物及鹽類亦可直接投藥至眼睛或耳朵，通常呈於等滲壓pH經調整之滅菌鹽水中的微粉化懸浮液或溶液之滴劑形式。適用於眼部及耳部投藥的其他調和物包括軟膏、生物可降解(例如可吸收凝膠海綿、膠原)及生物不可降解(例如聚矽氧)植入物、圓片、透鏡及微粒，或多孔系統，諸如囊泡(niosome)或微脂體。聚合物(諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸)；纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)；或異元多醣聚合物(例如結蘭膠(gelan gum))可合併防腐劑，諸如烷基二甲基苄基銨。此等調和物亦可藉由離子電泳法傳遞。
其他技術
本發明化合物及鹽類可與可溶性巨分子實體(諸如環 糊精及其適用之衍生物或含聚乙二醇聚合物)合併，以改善其於上述投藥模式中任一者之用途中的溶解性、溶解速率、掩味性、生物利用率及/或安定性。
例如，已發現藥物-環糊精複合物通常可用於大部分劑型及投藥途徑。可使用包含型或非包涵或非包涵複合物。與藥物直接複合的替代方式係可使用環糊精作為輔助添加劑，即，作為載劑、稀釋劑或助溶劑。最常用於此等目的者為α-、β-及γ-環糊精，其實例可見國際專利申請案號WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148。
為了投藥於人類病患，本發明化合物及鹽類之每日總劑量通常在0.1毫克至200毫克之範圍內，當然此係視投藥模式而定，較佳係在1毫克至100毫克之範圍內，更佳係在1毫克至50毫克之範圍內。每日總劑量可以單劑或分成多劑投藥。
該等劑量係根據重量為約65公斤至70公斤的平均人類對象為基準。醫生將容易判定重量在該範圍外之對象(諸如嬰兒及老年人)所用的劑量。
就上述治療用途而言，所投藥之劑量當然視所使用之化合物或鹽、投藥模式、所需之治療及所顯示的疾病而改變。式(I)化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)之每日總劑量通常在1毫克至1公克之範圍內，較佳為1毫克至250毫克，更佳為10毫克至100毫克。每日總劑量可以單劑或分成多劑投藥。本發明亦包括持續釋放型組成物。
該醫藥組成物例如就適於非經腸注射而言，可呈滅菌 溶液、懸浮液或乳液形式，就適於局部投藥而言，可呈軟膏或霜劑形式，或就適於直腸投藥而言，可呈栓劑形式。該醫藥組成物可呈適於單次投藥精確劑量之單位劑量形式。該醫藥組成物可包括習用醫藥載劑或賦形劑及本發明化合物作為活性成分。此外，可包括其他藥用或醫藥用劑、載劑、佐劑等。
範例非經腸投藥形式包括活性化合物在滅菌水溶液中之溶液或懸浮液形式，例如丙二醇水溶液或右旋糖溶液。若需要，此等劑型適合經緩衝。
適用之醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填料、水及各種有機溶劑。若需要，醫藥組成物可含有額外成分，諸如調味劑、黏合劑、賦形劑等。因此，就口服投藥而言，含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(諸如澱粉、褐藻酸及特定複合物矽酸鹽)及與黏合劑(諸如蔗糖)、明膠及阿拉伯樹膠一起使用。另外，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、硫酸月桂酯鈉及滑石)經常可用於製錠目的。類似類型之固態組成物亦可用於軟質或硬質經填充明膠膠囊。因此，較佳材料包括乳糖(lactose/milk sugar)及高分子量聚乙二醇。當需要水性懸浮液或酏劑以供口服投藥時，其中之活性化合物可合併各種甜味劑或調味劑、著色物質或染料，且若需要可合併乳化劑或懸浮劑，連同稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)。
給藥方案可經調整以提供最佳之所希望反應。例如，可投藥單一藥丸，可隨時間推移投藥數分分開之劑量，或 劑量可如治療之緊急狀態所示而成比例減少或增加。尤其有利的是將非經腸組成物調配成單位劑量形式以利投藥且投以均勻劑量。如本文所使用之單位劑量形式係指適合作為待治療之哺乳動物對象的單位劑量之物理分離的單位；各單位含有經計算之預定數量的活性化合物以連同所需之醫藥載劑產生所希望的治療效果。本發明之單位劑量形式的規格係由下列所支配且直接取決於(a)欲獲致之化學治療劑及特定治療或預防效果的獨特特徵，及(b)針對個體對於治療敏感度配料此種活性化合物之技術中的固有限制。
因此，熟練之技術人士根據本文所提供之揭示將會暸解到，根據治療技術中為人詳知的方法來調整劑量及給藥方案。即，容易建立最大可耐受劑量，亦可判定對病患提供可偵測治療效益之有效量，亦可判定投藥每一種藥劑之時序需求以對病患提供可偵測治療效益。因此，雖然本文舉出特定劑量及投藥方案實例，但該等實例絕不限制在實施本發明時可對病患提供之劑量及投藥方案。
應注意的是，劑量值可隨待緩解之症狀的類型及嚴重度而改變，且可包括單劑或多劑。另外應暸解的是，就任何特定對象而言，特定給藥方案應根據個體需要及投藥或監督組成物之投藥者的專業判斷而隨時間做調整，以及本文所設之劑量範圍只為範例，無意限制主張之組成物的範圍及實務應用。例如，可根據藥物動力或藥效動力學參數調整劑量，該等參數可包括臨床效果(諸如毒性作用)及 /或實驗數值。因此，本發明包括由熟練之技術人士判定的同一病人內可允許劑量增量(intra-patient dose-escalation)。判定適當化學治療劑投藥的劑量及方案於相關技術中已為人詳知，且在提供本文所揭示之教示之後，熟練之技術人士會暸解此等劑量及方案。
本發明之醫藥組成物可以單一單位劑量或複數個單一單位劑量散裝製備、包裝或販售。如本文所使用，「單位劑量」係包含預定數量之活性成分的個別數量之醫藥組成物。活性成分的數量通常等於將投藥於對象的活性成分之劑量，或此劑量的方便部分，例如此劑量的一半或三分之一。
就非經腸劑量而言，可有利地製備為溶液或製備為需要由藥師、醫生或病患溶解的乾粉。可以瓶或滅菌注射器提供。例如，可作為在容許乾粉及溶劑在投藥前才混合(以助長期安定性及貯存)的多室注射器中之粉末形式提供。可使用容許從單一裝置投藥多個劑量的注射器。
活性成分之相關數量、醫藥上可接受之載劑及本發明醫藥組成物中之任何額外成分將視治療的對象之特性、體積及病症而改變，且另外取決於組成物的投藥途徑。例如，組成物可包含介於0.1%與100%(w/w)之間的活性成分。
除了活性成分之外，本發明之醫藥組成物可另外包含一或多種額外醫藥活性藥劑。
本發明醫藥組成物之控制釋放型或持續釋出型調和物 可使用習用技術製造。
如本文所使用，〝非經腸投藥〞醫藥組成物包括藉由對象之組織的實質裂口為特徵的投藥及醫藥組成物經由該組織中之裂口投藥的任何途徑。因此，非經腸投藥包括但不侷限於藉由注射組成物、經由手術切口施用組成物、經由組織穿懠非手術傷口施加組成物等來投藥醫藥組成物。特別是，非經腸投藥欲包括但不侷限於皮下、腹膜內、肌內、胸骨內、注射及腎臟透析灌注技術。
適於非經腸醫藥之醫藥組成物的調和物包含活性成分並合併醫藥上可接受之載劑，諸如滅菌水或滅菌等滲壓鹽水。適用之調和物可作為適於單一藥丸投藥或適於連續投藥之形式製備、包裝或販售。可注射之調和物可以單位劑量(諸如在安瓿中或在含有防腐劑之多劑量容器中)製備、包裝或販售。非經腸投藥之調和物包括但不侷限於如下文討論之在油狀或水性載體中之懸浮液、溶液、乳液、糊劑及可植入持續釋出型或生物可降解調和物。此等調和物可另外包含一或多種額外成分，包括但不侷限於懸浮液劑、安定劑或分散劑。在非經腸投藥之調和物的一具體實例中，活性成分係呈在非經腸投藥經復原之組成物之前用於以適用載體(例如滅菌無熱原水)復原之乾燥(即粉末或顆粒)形式提供。
本發明之組成物可藉由本技術中已知之各種方法投藥。投藥途徑及/或模式視所希望結果而定。活性化合物可與防止化合物迅速釋放之載體一起製備，諸如控制釋放型 調和物，包括植入物、經皮貼片及微膠囊化傳遞系統。可使用生物可降解、生物相容聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚羥乙酸、膠原、聚原酸酯(polyorthoester)及聚乳酸。此等調和物的許多製備方法係描述於例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems，J.R.Robinson編，Marcel Dekker,Inc.、New York,(1978)。醫藥組成物較佳係在GMP條件下製造。
醫藥組成物可以滅菌可注射水性或油性懸浮液或溶液之形式製備、包裝或販售。可根據已知技術調配該懸浮液或溶液，且除了活性成分之外，可包含額外成分，諸如本文所述之分散劑、濕潤劑或懸浮劑。此等滅菌可注射調和物可使用無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑(諸如水或1,3丁二醇)製備。其他可接受之稀釋劑及溶劑包括但不侷限於林格氏溶液、等滲壓氯化鈉溶液及不揮發油，諸如合成單甘油酯或二甘油酯。其他可使用之可非經腸投藥之調和物包括包含呈微晶形式之活性成分、於微脂體製劑中或作為生物可降解聚合物系統之組分。持續釋放型或植入用組成物可包含醫藥上可接受之聚合或疏水性材料，諸如乳液、離子交換樹脂、微溶性聚合物或微溶性鹽。
每一種活性成分之所投藥精確劑量係視任何數量種因素而定，該等因素包括但不侷限於接受治療之動物類型或疾病類型、動物的年紀及投藥途徑。
下列非限制性製備例及實施例說明本發明化合物及鹽類之製備。
一般實驗
以下製備例及實施例說明本發明，但絕不限制本發明。所有起始材料均可購得或描述於文獻中。所有溫度係以℃計。使用Merck矽膠60(9385)進行快速管柱層析術(flash column chromatography)。使用Merck矽膠60板(5729)進行薄層層析術(TLC)。〝Rf 〞代表化合物所行進的距離除以TLC板上溶劑前緣所行進的距離。使用Gallenkamp MPD350設備測定熔點，且未校正。NMR係使用Varian-Unity Inova 400MHz NMR光譜儀或Varian Mercury 400MHz NMR光譜儀進行。質譜術係使用Finnigan Navigator單一四極電灑質譜儀或Finnigan aQa APCI質譜儀進行。
當指出化合物係以先前製備例或實施例所述之方式製備時，技術人士將明暸可針對每一特定反應修改反應時間、試劑之當量數及反應溫度，然而可能必須或希望使用不同處理或純化條件。
藉由下列非限制性實例說明本發明，該等實例中使用下列縮寫及定義：以下製備例及實施例說明本發明，但絕不限制本發明。所有起始材料均可購得或描述於文獻中。所有溫度係以℃計。使用Merck矽膠60(9385)或Redisep矽石進行快速管柱層析。NMR係使用Varian Mercury 400MHz NMR光譜儀及Jeol ECX 400MHz NMR進行。
質譜係使用下列所獲得：Waters ZQ ESCI
Applied Biosystem's API-2000 5 min LC-MS
Waters Alliance 2795，具有ZQ2000(ESI)
Aglient 110 HPLC 5 min(系統5)
Waters ZQ ESCI 8min LC-MS
Waters Alliance 2695，具有ZQ2000(ESI)25 min
HP 1100 HPLC，具有Waters Micromass ZQ質量偵檢器12.5 min LC-MS
UPLC質譜係使用Waters Acquity ZQD(ESI)1.5 min LC-MS獲得
WATERS ACQUITY UPLC/WATERS 3100 MSD/PL-ELS 2100 ICE ELSD
當藉由LMCS分析單件化合物時，使用六種方法。該等方法如下文說明。
系統1
6分鐘LC-MS梯度及儀器條件
A：0.1%於水中之甲酸
B：0.1%於乙腈中之甲酸
管柱：C18 phase Waters Sunfire 50 x 4.6 mm，具有5微米粒子大小
梯度：3分鐘期間95-5%A，保持1分鐘，再平衡2分鐘，流率為1.5毫升/分鐘
UV：210nm-450nm DAD
溫度：50℃
系統2
2分鐘LC-MS梯度及儀器條件
A：0.1%於水中之甲酸
B：0.1%於乙腈中之甲酸
管柱：C18 phase Phenomenex 20 x 4.0 mm，具有3微米粒子大小
梯度：1.5分鐘期間70-2%A，保持0.3分鐘，再平衡0.2分鐘，流率為1.8毫升/分鐘
UV：210nm-450nm DAD
溫度：75℃
系統3
5分鐘LC-MS梯度及儀器條件
A：0.1%於水中之甲酸
B：0.1%於乙腈中之甲酸
管柱：C18 phase Waters Sunfire 50 x 4.6 mm，具有5微米粒子大小
梯度：3分鐘期間95-5%A，保持1分鐘，再平衡1分鐘，流率為1.5毫升/分鐘
UV：225nm-ELSD-MS
溫度：周圍溫度
系統4
5分鐘LC-MS梯度及儀器條件
A：0.1%於水中之氫氧化銨
B：0.1%於乙腈中之氫氧化銨
管柱：C18 phase XTerra 50 x 4.6 mm，具有5微米粒子大小
梯度：3分鐘期間95-5%A，保持1分鐘，再平衡1分鐘，流率為1.5毫升/分鐘
UV：225nm-ELSD-MS
溫度：周圍溫度
系統5
5分鐘LC-MS梯度及儀器條件
A：0.0375%於水中之TFA
B：0.01875%於乙腈中之TFA
管柱：C18 phase Welch XB 50 x 2.1 mm，具有5微米粒子大小
梯度：4分鐘期間99-0%A，再平衡0.7分鐘，流率為0.8毫升/分鐘
UV：225nm-ELSD-MS
溫度：50℃
系統6
5分鐘LC-MS梯度及儀器條件
A：0.0375%於水中之TFA
B：0.01875%於乙腈中之TFA
管柱：C18 phase Welch XB 50 x 2.1 mm，具有5微米粒子大小
梯度：4分鐘期間90-0%A，再平衡0.7分鐘，流率為0.8毫升/分鐘
UV：225nm-ELSD-MS
溫度：50℃
系統7
25分鐘LC-MS梯度及儀器條件
A：10毫莫耳於水中之碳酸氫銨
B：乙腈
管柱：C18 phase XBridge 150 x 3.0 mm，具有5微米粒子大小
梯度：15分鐘期間95-5%A，保持10分鐘，再平衡2分鐘，流率為0.5毫升/分鐘
UV：200nm-350nm DAD
溫度：30℃
系統8
3分鐘LC-MS梯度及儀器條件
A：0.05%於水中之甲酸
B：乙腈
管柱：C18 phase Restek 30 x 2.1 mm，具有3微米粒子大小
梯度：2分鐘期間98-2%A，保持0.25分鐘，再平衡0.75分鐘，流率為1.5毫升/分鐘
UV：200nm-350nm DAD
溫度：50℃
系統9
5分鐘LC-MS梯度及儀器條件
A：0.05%於水中之甲酸
B：乙腈
管柱：C18 phase XBridge 50 x 4.6 mm，具有5微米粒子大小
梯度：3分鐘期間90-10%A，保持1分鐘，再平衡1分鐘，流率為1.2毫升/分鐘
UV：200nm-260nm DAD
溫度：25℃
系統10
5分鐘LC-MS梯度及儀器條件
A：10 mM於水中之乙酸銨
B：乙腈
管柱：C18 phase Gemini NX 50 x 4.6 mm，具有5微 米粒子大小
梯度：3分鐘期間90-10%A，保持1分鐘，再平衡1分鐘，流率為1.2毫升/分鐘
UV：200nm-260nm DAD
溫度：25℃
當藉由高效液相層析純化單件化合物時，除非另外說明，否則使用四種方法其中之一，且該等方法如下所示。
具有質譜儀或UV偵檢之Waters純化系統(Waters Purification Systems)
製備系統1
10分鐘製備LC-MS梯度及儀器條件
A：0.1%於水中之甲酸
B：0.1%於乙腈中之甲酸
管柱：C18 phase Sunfire 100 x 19.0 mm
梯度：7分鐘期間95-2%A，保持2分鐘，再平衡1分鐘，流率為18毫升/分鐘
溫度：周圍溫度
製備系統2
10分鐘製備LC-MS梯度及儀器條件
A：0.1%於水中之DEA
B：0.1%於乙腈中之DEA
管柱：C18 phase Xterra 100 x 19.0 mm
梯度：7分鐘期間95-2%A，保持2分鐘，再平衡1分鐘，流率為18毫升/分鐘
溫度：周圍溫度
製備系統3
7分鐘製備LC-MS梯度及儀器條件
A：0.05%於水中之氨
B：乙腈
管柱：C18 phase Xbridge 50 x 19.0 mm
梯度：7分鐘期間90-20%A，流率為20毫升/分鐘
溫度：周圍溫度
製備系統4
8分鐘製備LC-MS梯度及儀器條件
A：0.1%於水中之TFA
B：乙腈
管柱：C18 phase Sepax BR 100 x 21.2 mm
梯度：8分鐘期間96-33%A，流率為30毫升/分鐘
溫度：周圍溫度
當指出化合物係以先前製備例或實施例所述之方式製備時，技術人士將明暸可針對每一特定反應修改反應時間、試劑之當量數及反應溫度，然而可能必須或希望使用不同處理或純化條件。藉由下列非限制性實施例說明本發明，該等實施例中使用下列縮寫及定義： AcOH-乙酸；APCI-大氣壓力化學離子化；Arbocel為過濾劑；br s-寬單峰；BINAP-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘；nBuLi-正丁基鋰；CDCl3 -氘代氯仿；Cs2 CO3 為碳酸銫；CuI為碘化銅(I)；Cu(OAc)2 為乙酸銅(II)；δ-化學位移；d-雙重峰；DAD-二極體陣列偵檢器；DCE-1,2-二氯乙烷；DCM-二氯甲烷；DEA-二乙胺；DIBAL-氫化二異丁基鋁；DIPEA-二異丙基乙胺；DMAP-4-二甲基胺基吡啶；DME-二甲氧乙烷；DMF-N,N-二甲基甲醯胺；DMF-DMA-N,N-二甲基甲醯胺-二甲縮醛；DMSO-二甲亞碸；DPPF-1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵；ELSD-蒸發光散射偵檢器；ESI-電灑離子化；Et2 O-二乙醚；EtOAc/EA-乙酸乙酯；EtOH-乙醇；g-克；HATU-六氟磷酸2-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲；HBTU為六氟磷酸O-苯並三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲；HCl為氫氯酸；HOBT為N-羥苯並三唑水合物；HPLC-高壓液相層析術；IPA-異丙醇；K2 CO3 為碳酸鉀；KHSO4 為硫酸氫鉀；KOAc為乙酸鉀；KOH為氫氧化鉀；K3 PO4 為三價磷酸鉀；KF-氟化鉀；L為公升；LCMS-液相層析質譜術；LiHMDS-六甲基二矽氮化鋰(Lithium hexamethyldisilazide)；m-多重峰；mg-毫克；mL-毫升；M/Z-質譜峰；MeCN-乙腈；MeOH-甲醇；2-MeTHF-2-甲基四氫呋喃；MgSO4 為硫酸鎂；MnO2 -二氧化錳；NaClO2 -亞氯酸鈉；NaH-氫化鈉；NaHCO3 -碳酸氫鈉；Na2 CO3 -碳酸鈉；NaH2 PO4 -磷酸鈉；NaHSO3 -亞硫酸氫鈉；NaHSO4 -硫酸氫鈉；NaOH-氫氧 化鈉；Na2 SO4 -硫酸鈉；NH3 -氨；NH4 Cl-氯化銨；NMM-N-甲基嗎啉；NMR-核磁共振；Pd/C-碳上之鈀；PdCl2 -二氯化鈀；Pd2 (dba)3 為參(苯亞甲基丙酮)二鈀(0)；Pd(PPh3 )4 -鈀肆(三苯膦)；Pd(OAc)2 -乙酸鈀；PTSA-對甲苯磺酸；Prep-製備性；Rt -滯留時間；q-四重峰；s-單峰；TBDMS-第三丁基二甲基甲矽烷基；TBME-第三丁基二甲醚；TCP-1-丙基膦酸環酐；TEA-三乙胺；TFA-三氟乙酸；THF-四氫呋喃；TLC-薄層層析；(R、S)-消旋混合物；WSCDI-1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽。
為了避免疑問，本文所使用之命名化合物係使用IUAPC、Chemdraw及/或Name Pro ACD Labs Name Software v7.11TM 或使用其他標準命名法命名。NMR光譜係於氘代溶劑中測量，且與以下所給之命名/結構一致。
 實施例1：N-{5-[(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯胺
將2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸(23.1毫克，0.149毫莫耳)(參見製備例92)添加至THF(3毫升)中的(5-胺基吡啶-3-基)(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基 )甲酮(40毫克，0.135毫莫耳)(參見製備例31)、1-丙基膦酸環酐(0.2毫升，0.338毫莫耳，於EtOAc中50%)及三乙胺(0.65毫升，0.474毫莫耳)。將混合物在25℃下攪拌18小時，在真空中蒸發且分溶在碳酸氫鈉飽和水溶液(5毫升)與乙酸乙酯(5毫升)之間。將有機相經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發且以戊烷：二乙醚(3：1，1毫升)濕磨，以供給成為灰白色固體的標題化合物，65%產率，38毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ：1.79(s,9H),3.95(s,2H),7.50(m,1H),7.72(m,1H),8.21(s,1H),8.50(d,1H),8.76(d,1H),8.95(d,1H),9.00(s,1H),9.48(s,1H),10.72(s,1H)；LCMS(系統4)：Rt =2.86分鐘；m/z 433[M+H]+ 。
實施例2至8係根據上述實施例1之方法製備，該製備係從(5-胺基吡啶-3-基)(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(參見製備例31)及適當的酸開始。
實施例9：N-[5-({7-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺
將4-(三氟甲基)苯基乙酸(33.6公克，165毫莫耳 )添加至THF(400毫升)中的(5-胺基吡啶-3-基){7-[(1S)-2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮(45.2公克，110毫莫耳)(參見製備例37)、1-丙基膦酸環酐(194毫升，329毫莫耳，在EtOAc中的50%溶液)及三乙胺(53.6毫升，384毫莫耳)。將混合物在25℃下攪拌2小時，接著添加碳酸氫鈉飽和水溶液(250毫升)，且將有機層分離。將水相以EtOAc(2 x 200毫升)萃取且將所有有機相合併，經硫酸鈉乾燥，接著在真空中蒸發。
將殘餘的棕色固體溶解在THF(400毫升)中且添加HCl水溶液(200毫升，2M)。將混合物在室溫下攪拌2小時，接著冷卻至0℃且添加氫氧化鈉(28公克)。將混合物攪拌3小時，接著添加水(100毫升)。將有機層分離且將水相以EtOAc(2 x 300毫升)萃取，將所有有機相合併且經硫酸鈉乾燥，接著在真空中蒸發。將粗固體使用乙酸乙酯(150毫升)再結晶，以供給成為白色固體的標題化合物，63%產率，33.4公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ：1.51(d,3H),3.68-3.79(m,1H),3.81-3.93(m,3H),4.93-5.06(m,2H),7.55-7.63(m,2H),7.67-7.75(m,2H),8.41-8.49(m,2H),8.73(d,1H),8.98(s,1H),9.00(d,1H),9.44(s,1H),10.72(s,1H)；LCMS(系統1)：Rt=4.53分鐘；m/z 484[M+H]+ 。
實施例10：N-[5-({7-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺
將1,4-二烷(0.2毫升)中的10%氫氯酸添加至THF(2毫升)中的製備例66(59毫克，0.098毫莫耳)中且混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物在真空中蒸發且以戊烷：二乙醚(3：1，1毫升)濕磨，以供給成為灰白色固體的標題化合物，86%產率，41毫克。
LCMS(系統4)：Rt=2.85分鐘；m/z 488.2[M+H]+ 。
實施例11至16係根據上述實施例10之方法製備，該製備係從適當的受保護醇開始。
實施例17：N-[5-({7-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺
將(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)乙酸(46.8毫克，0.225毫莫耳)添加至THF(5毫升)中的(R,S)(5-胺基吡啶-3-基){7-[(1R)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮(66毫克 ，0.173毫莫耳)(參見製備例36)、1-丙基膦酸環酐(0.31毫升，0.519毫莫耳)及DIPEA(0.09毫升，0.606毫莫耳)中。將混合物在回流下加熱48小時，在真空中蒸發且分溶在碳酸氫鈉飽和水溶液(5毫升)與乙酸乙酯(5毫升)之間。將有機相經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發且將殘餘物以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為85：15之EtOAc：己烷)，以供給成為灰白色固體的中間物，53%產率，52毫克。
將1,4-二烷(0.4毫升)中的10%氫氯酸添加至THF(2毫升)中的中間物(52毫克，0.091毫莫耳)中且將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將混合物在真空中蒸發且以戊烷：二乙醚(3：1，1毫升)濕磨，以供給成為灰白色固體的標題化合物，94%產率，42毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ：1.49(d,3H),2.32(d,3H),3.56(m,1H),5.00(m,1H),5.20(s,2H),6.56(s,1H),8.45(s,1H),8.54(s,1H),8.79(s,1H),9.02(s,2H),9.48(s,1H),11.05(s,1H)；LCMS(系統4)：Rt =2.86分鐘；m/z 488[M+H]+ 。
根據上述實施例17之方法製備實施例18至24，該製備係從(5-胺基吡啶-3-基){7-[(1R)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮(參見製備例36)開始。
實施例25：(R,S)2-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)-N-(5-{[7-(2-羥基-1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)乙醯胺
標題化合物係根據實施例9所述之方法製備，該製備 係使用(R,S)(5-胺基吡啶-3-基){7-[2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮(參見製備例39)及(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙酸(參見製備例88)，以供給成為白色固體的標題化合物，14%產率，20毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ：0.46(d,2H),0.79(d,2H),1.49(d,3H),1.70(m,1H),3.73(m,1H),3.87(m,1H),5.00(s,4H),7.26(s,1H),7.54(s,1H),8.40(s,1H),8.47(s,1H),8.75(d,1H),8.98(s,1H),9.00(d,1H),9.44(s,1H),10.75(s,1H)；LCMS(系統4)：Rt =2.53分鐘；m/z 445[M+H]+ 。
實施例26至33係根據上述實施例10之方法製備，該製備係從適當的受保護醇TBDMS醚開始。
實施例34：N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(4-氯苯基 )乙醯胺(鏡像異構物1)
將4-氯苯基乙酸(25毫克，0.14毫莫耳)添加至吡啶(2毫升)中的[2-胺基-7-(2-羥基-1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基](5-胺基吡啶-3-基)甲酮(50毫克，0.16毫莫耳)(參見製備例57)及HATU(91毫克，0.24毫莫耳)中。將混合物在室溫下攪拌16小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液(5毫升)，接著以乙酸乙酯(3 x 5毫升)萃取。將合併的有機相以鹽水(5毫升)清洗，接著經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。將殘餘物以製備性TLC(95：5 DCM：MeOH)純化，以供給成為黃色固體的標題化合物，48%產率，32毫克。
LCMS(系統5)：Rt=2.90分鐘；m/z 465[M+H]+ 。
實施例35至45係根據上述實施例34之方法製備，該製備係從[2-胺基-7-(2-羥基-1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基](5-胺基吡啶-3-基)甲酮(參見製備例57，鏡像異構物1或製備例59，鏡像異構物2)及適當的酸開始。
實施例46：N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(5-氯吡啶-2-基)乙醯胺
將(5-氯吡啶-2-基)乙酸(26.1公克，152毫莫耳)(參見製備例90)添加至THF(423毫升)中的(5-胺基吡啶-3-基){7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-甲基乙基)-2-[(2,4-二甲氧基苯甲基)胺基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮(75.0公克，130毫莫耳)(參見製備例51)、1-丙基膦酸環酐(187毫升，317毫莫耳，在EtOAc中之50%溶液)及三乙胺(61.9毫升，444毫莫耳)中。將混合物在25℃下攪拌2小時，接著添加碳酸氫鈉飽和水溶液(400毫升)且將有機層分離。將水相以EtOAc(400毫升)萃取，將所有有機相合併且經硫酸鈉乾燥，接著在真空中蒸發。
將殘餘的棕色固體溶解在三氟乙酸(300毫升)且將溶液在50℃下攪拌3小時，接著在真空中蒸發。將甲醇(1800毫升)添加至殘餘物中且將混合物過濾。將濾液在真空中蒸發且與乙醇共沸(3 x 200毫升)。
將碳酸鉀(87.7公克，毫莫耳)添加至甲醇(300毫升)中的粗三氟乙醯胺中且將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物倒入水(2000毫升)中且過濾。將固體以水 (200毫升)清洗，接著以乙醇濕磨(在室溫下2 x 200毫升，接著在50℃下380毫升)，以供給成為黃色固體的標題化合物，48%產率，29.9公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：1.64(s,6H),3.90(d,2H),3.95(s,2H),5.05(t,1H),6.54(br s,2H),7.49(d,1H),7.69(s,1H),7.92(dd,1H),8.40(m,1H),8.56(m,1H),8.64(d,1H),8.94(d,1H),8.96(s,1H),10.71(s,1H)；LCMS(系統3)：Rt =9.92分鐘；m/z 480[M+H]+ 。
實施例47：N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺
標題化合物係根據實施例46所述之方法製備，該製備係使用(5-胺基吡啶-3-基){7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-甲基乙基)-2-[(2,4-二甲氧基苯甲基)胺基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮(參見製備例51)及(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)乙酸(46.8毫克，0.225毫莫耳)，以供給成為棕色固體的標題化合物，79%產率，82毫克。
LCMS(系統1)：Rt =2.83分鐘；m/z 517[M+H]+ 。
實施例48至53係根據上述實施例34之方法製備，該製備係從[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基](5-胺基吡啶-3-基)甲酮(參見製備例48)及適當的酸開始。
實施例54：N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺
標題化合物係根據實施例9所述之方法製備，該製備係使用[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-甲基乙基)-2-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]{5-胺基吡啶-3-基}甲酮(參見製備例48a)及[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酸(參見製備例81)，以供給成為棕色固體的標題化合物，85%產率，62毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：1.63(s,6H),3.89(d,2H),5.01(br,1H),5.56(s,2H),6.67(br s,2H),7.72(s,1H),8.36(s,1H),8.70(s,1H),8.94-8.96(m,3H),11.05(s,1H)；LCMS(系統5)：Rt =2.71分鐘；m/z 502[M-H]+ 。
實施例55：N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(2H-苯並三唑-2-基)乙醯胺
標題化合物係根據實施例9所述之方法製備，該製備係使用{2-胺基-7-[1,1-二甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基) 乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}(5-胺基吡啶-3-基)甲酮(參見製備例49)，以供給成為棕色固體的標題化合物，46%產率，20毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：1.63(s,6H),3.88(d,2H),5.04(t,1H),5.80(s,2H),6.54(s,2H),7.46-7.49(m,2H),7.69(s,1H),7.95-7.97(m,2H),8.35(s,1H),8.69(s,1H),8.96(s,1H),8.98(s,1H),11.06(s,1H)；MS(ESCI)：m/z 486[M+H]+ 。
實施例56：N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺
標題化合物係根據實施例10所述之方法製備，該製備使用N-[5-({2-胺基-7-[1,1-二甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(參見製備例52)，以供給成為黃色固體的標題化合物，24%產率，14毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6 )δ：0.71-0.72(m,2H),0.89-0.91(m,2H),1.64(s,6H),1.94-1.99(m,1H),3.89 (d,2H),5.07(t,1H),5.31(s,2H),6.53(s,2H),7.69(s,1H),7.86(s,1H),8.35(s,1H),8.65(s,1H),8.95(m,2H),11.04(s,1H)；LCMS(系統5)：Rt =2.42分鐘；m/z 476[M+H]+ 。
實施例57至64係根據上述實施例1之方法製備，該製備係從(2-胺基-7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)(5-胺基吡啶-3-基)甲酮(參見製備例65)及適當的酸開始。
以下實施例係根據上述之方法a(於50℃之實施例34)或方法b(使用DIPEA之實施例1)製備，該製備係從(5-胺基吡啶-3-基)(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例95)及適當的酸開始。
實施例166：2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}乙醯胺
將氰化鋅(28毫克，0.23毫莫耳)添加至DMF(2毫升)中的2-(5-溴-吡啶-2-基)-N-[5-(7-(丙-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-乙醯胺(實施例317，75毫克，0.16毫莫耳)中且將混合物以氬氣脫氣10分鐘。接著添加參(苯亞甲基丙酮)二鈀(3毫克，0.003毫莫耳)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(7毫克，0.012毫莫耳)且將混合物在微波輻射下於100℃加熱40分鐘。將混合物以EtOAc(5毫升)稀釋，以水(2毫升)、鹽水(2毫升)清洗且經硫酸鈉乾燥。將濾液在真空中蒸發且以製備性TLC(在DCM中的3%MeOH)純化，以供給成為淺棕色固體的標題化合物，18%產率，12毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ：1.55(d,6H),4.07(s,2H),5.09(m,1H),7.67(d,1H),8.30(m,1H),8.44(s,1H),8.52(s,1H),8.74(d,1H),8.98-8.99(m,3H),9.44(s,1H),10.79(s,1H)；LCMS(系統9)：Rt =2.75分鐘；m/z 426[M+H]+ 。
實施例167：2-[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]-N-{5-[(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}乙醯胺
將1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺HCl(150微升，在DMF中的0.5M溶液)添加至5-氟-2-(三氟甲基)苯基乙酸(90微莫耳)、N-甲基嗎啉(25微升，150微莫耳)、1-羥苯並三唑(15微莫耳，在DMF中的0.05M溶液)及(5-胺基吡啶-3-基)(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例110，75微莫耳，在DMF中的0.25M溶液)中。將混合物在50℃下攪拌2小時，接著在真空中蒸發且以製備性HPLC(方法4)純化，以供給標題化合物。
LCMS(系統5)：Rt =2.66分鐘；m/z 458[M+H]+ 。
以下實施例係根據上述實施例167之方法製備，該製備係從(5-胺基吡啶-3-基)(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例110)及適當的酸開始。
實施例198：3-(2-氯苯基)-N-{5-[(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}丙醯胺
標題化合物係根據上述實施例167之方法製備，該製備係從(5-胺基吡啶-3-基)(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例110)及3-(2-氯苯基)丙酸開始。
LCMS(系統5)：Rt =2.66分鐘；m/z 420[M+H]+
以下實施例係根據上述方法b(使用DIPEA之實施例1)，該製備係從(5-胺基吡啶-3-基)(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例31)及適當的酸開始。
實施例204：N-[5-({7-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺
將1,4-二烷(0.2毫升)中的10%氫氯酸添加至THF(2毫升)中的N-(5-{7-[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-甲基-乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-吡啶-3-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙醯胺(製備例105，59毫克，0.098毫莫耳)中且將混合物在室溫下攪 拌18小時。將混合物在真空中蒸發且以醚-戊烷濕磨，以供給成為灰白色固體的標題化合物，86%產率，41毫克。
LCMS(系統9)：Rt=2.97分鐘；m/z 484[M+H]+ 。
以下實施例係根據上述實施例204之方法製備，該製備係使用如所述之適當製備例。
以下實施例係根據上述實施例34之方法於50℃下製備，該製備係從[2-胺基-7-(2-羥基-1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基](5-胺基吡啶-3-基)甲酮(鏡像異 構物1，製備例57)及適當的酸開始。
以下實施例係根據上述實施例34之方法於50℃下製備，該製備係從[2-胺基-7-(2-羥基-1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基](5-胺基吡啶-3-基)甲酮(鏡像異構物2，製備例59)及適當的酸開始。
以下實施例係根據上述實施例34之方法於50℃下製 備，該製備係從(5-胺基吡啶-3-基)(7-氧雜環丁烷-3-基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例100)及適當的酸開始。
下列實施例係根據上述實施例204之方法製備，該製備係使用如所述之製備例。
實施例229：消旋2-{5-[(5-{[(4-氯苯基)乙醯基]胺基}吡啶-3-基)羰基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基}丙醯胺
將2-溴丙醯胺(46.5毫克，0.31毫莫耳)添加至DMF(1.3毫升)中的2-(4-氯苯基)-N-[5-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基羰基)吡啶-3-基]乙醯胺(實施例308， 100毫克，0.26毫莫耳)與碳酸銫(150毫克，0.46毫莫耳)的混合物中。將混合物在60℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻且添加水(10毫升)。將混合物以EtOAc(3 x 10毫升)萃取，使合併的有機相通過相分離器且在真空中蒸發。以製備性HPLC純化得到成為白色固體的標題化合物，34%產率，15毫克。
LCMS(系統3)：Rt =2.13分鐘；m/z 463[M+H]+ 。
實施例230：消旋2-{5-[(5-{[(4-氯苯基)乙醯基]胺基}吡啶-3-基)羰基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基}-N,N-二甲基丙醯胺
標題化合物係根據實施例34所述之方法於50℃下製備，該製備係使用消旋2-{5-[(5-{[(4-氯苯基)乙醯基]胺基}吡啶-3-基)羰基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基}丙酸(實施例354)及二甲胺。純化作用係以製備性HPLC(方法1)完成，以供給標題化合物。
LCMS(系統3)：Rt =2.39分鐘；m/z 491[M+H]+ 。
實施例231：消旋2-{5-[(5-{[(4-氯苯基)乙醯基]胺基}吡啶-3-基)羰基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基}-N-甲基丙醯胺
標題化合物係根據實施例34所述之方法於50℃下製備，該製備係使用2-{5-[(5-{[(4-氯苯基)乙醯基]胺基}吡啶-3-基)羰基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基}丙酸(實 施例354)及甲胺。純化作用係以製備性HPLC(方法1)完成，以供給標題化合物。
LCMS(系統3)：Rt =2.31分鐘；m/z 477[M+H]+ 。
實施例232：2-(4-氰基苯基)-N-[5-({7-[2-羥基-1-(羥甲基)-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]乙醯胺
將4-氰基苯基乙酸(19毫克，0.10毫莫耳)添加至四氫呋喃(3毫升)中的(5-胺基吡啶-3-基){7-[2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮(製備例116，54毫克，0.97毫莫耳)、1-丙基膦酸環酐(0.17毫升，0.291毫莫耳)及三乙胺(0.047毫升，0.291毫莫耳)中。將混合物在50℃下攪拌16小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液(5毫升)，接著以二氯甲烷(3 x 7毫升)萃取。將合併的有機相經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。
將殘餘物溶解在四氫呋喃(3毫升)中，添加至THF中的氟化四丁銨溶液(1毫升1M溶液，1毫莫耳)中且將溶液攪拌1小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液(5毫升)，接著以二氯甲烷(3 x 5毫升)萃取。將合併的有機相經 硫酸鎂乾燥，在真空中蒸發且以製備性HPLC(方法2)純化。
LCMS(系統4)：Rt =2.52分鐘；m/z 471[M+H]+ 。
以下實施例係根據上述實施例232之方法製備，該製備係從(5-胺基吡啶-3-基){7-[2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮(製備例116)及適當的酸開始。
以下實施例係根據上述實施例1之方法製備，該製備係使用DIPEA及製備性HPLC，其係從(2-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)(5-胺基吡啶-3-基)甲酮(製備例122)及適當的酸開始。
實施例255：N-{5-[(2-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-(5-氰基吡啶-2-基)乙醯胺
標題化合物係根據實施例166所述之方法製備，該製備係使用N-{5-[(2-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-(5-溴吡啶-2-基)乙醯胺(實施例318)，以供給標題化合物，45%產率，30毫克。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：1.45(d,6H),4.06(s, 2H),4.84(m,1H),6.62(s,2H),7.66(d,1H),7.97(s,1H),8.29(dd,1H),8.37(t,1H),8.66(d,1H),8.92(s,1H),8.95-8.98(m,2H),10.75(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =2.49分鐘；m/z 441[M+H]+ 。
以下實施例係根據上述實施例34之方法於50℃下製備，該製備係從[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基](5-胺基吡啶-3-基)甲酮(製備例48)及適當的酸開始。
實施例261：4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(7-(1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)吡啶-3-基)乙醯胺
將2-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)乙酸(製備例164，29.8毫克，0.13毫莫耳)添加至吡啶(0.5毫升)中的(5-胺基吡啶-3-基){7-[2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例116，55.6毫克，0.10毫莫耳)及六氟磷酸2-(7-氮-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(57毫克，0.15毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在50℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫且分溶在碳酸氫鈉飽和水溶液(5毫升)與DCM(5毫升)之間。將有機相分離且在真空中濃縮，以提供殘餘物，將殘餘物溶解在3毫升THF中，接著以3毫升1N HCl水溶液處理。該混合物在室溫下迅速攪拌4小時，接著以添加4毫升1N NaOH水溶液鹼化。將混合物以三份獨立之5毫升部分之95/5 DCM/MeOH混合物萃取。將合併的有機萃取物通過相分離器而乾燥及接著在真空中濃縮，獲得粗殘餘物。將殘餘物溶解在1毫升DMSO中且以製備性HPLC純化，以供給成為灰白色固體的標題化合物，56%產率，30毫克。1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ：1.68(s,3H),3.83(m,2H),4.01(s,2H),4.19(m,2H),5.00(m,2H),7.82(m,1H),8.01(d,1H),8.18(m,1H), 8.21(s,1H),8.66(s,1H),8.97(m,2H),9.40(s,1H),10.78(s,1H)。
LCMS(系統2)：Rt =0.90分鐘；m/z 539[M+H]+ 。
以下實施例係根據上述實施例261之方法製備，該製備係從((5-胺基吡啶-3-基){7-[2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例116)及適當的酸開始，接著進行甲矽烷基去保護。
實施例266：2-[3-(吖丁啶-1-基甲基)苯基]-N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}乙醯胺甲酸鹽
將吖丁啶鹽酸鹽(10毫克，0.11毫莫耳)添加至DCM(1毫升)及乙酸(0.04毫升，0.60毫莫耳)中的2-(3-甲醯苯基)-N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}乙醯胺(製備例192，23毫克，0.05毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(29毫克，0.14毫莫耳)且持續攪拌3小時。添加水(1毫升)且將混合物在真空中濃縮(與甲苯共沸)。將殘餘物以製備性HPLC純化，以供給成為甲酸鹽的標題化合物，12%產率，3.4毫克。
LCMS：Rt =2.95分鐘；m/z 469[M+H]+ 。
實施例267：2-{3-[(3-氟吖丁啶-1-基)甲基]苯基}-N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}乙醯胺
標題化合物係根據實施例266所述之方法製備，該製備係使用2-(3-甲醯苯基)-N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}乙醯胺(製備例192，60毫克，0.14毫莫耳)及3-氟吖丁啶，以供給標題化合物，16%產率，11毫克。
LCMS：Rt =2.75分鐘；m/z 487[M+H]+ 。
實施例268：N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙醯胺甲酸鹽
標題化合物係根據實施例266所述之方法製備，該製備係使用2-(3-甲醯苯基)-N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}乙醯胺(製備例192，60毫克，0.14毫莫耳)及嗎啉，以供給成為甲酸鹽的標題化合物，30%產率，21毫克。
LCMS：Rt =2.70分鐘；m/z 499[M+H]+
實施例269-283通用方法：
將吡啶(0.5毫升)中的(5-胺基吡啶-3-基)(7-(2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二-3,9-二矽烷十一烷-6-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例196，54.2毫克，0.10毫莫耳)、HATU(57毫克，0.15毫莫耳)及必要的羧酸(0.13毫莫耳)之混合物在50℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，添加碳酸氫鈉飽和溶液(5毫升)且將混合物以DCM(5毫升)萃取。將有機層通過相分離器且在真空中濃縮。將所形成之殘餘物溶解在THF(2 毫升)中及將1N HCl水溶液(2毫升)添加至溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時且以1N NaOH水溶液(3毫升)終止。接著將混合物根據下列方法之一處理：
方法A
將混合物以DCM/MeOH之混合物(95/5，5毫升x 3)萃取，將合併的有機層通過相分離器且在真空中濃縮，獲得粗殘餘物。將殘餘物溶解在DMSO(1毫升)中且經由HPLC純化，得到所欲化合物。
方法B
將混合物懸浮在DCM/MeOH(95/5，5毫升)中，將固體過濾，以水(5毫升)及DCM(5毫升)清洗且在真空中乾燥，得到所欲化合物。
方法C
將混合物以EtOAc/MeOH之混合物(95：5，5毫升x 3)萃取，將合併的有機層通過相分離器且在真空中濃縮，獲得粗殘餘物。將該殘餘物溶解在DMSO(1毫升)中且經由製備性HPLC純化，得到所欲化合物。
實施例284：4-苯甲醯基-N-α-(第三丁氧基羰基)-N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-L-苯丙胺醯胺
將(5-胺基吡啶-3-基)(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(20毫克，0.07毫莫耳)(參見製備例95)溶解在吡啶(1毫升)中且添加4-苯甲醯基-N-(第三丁氧基羰基)-D-苯基丙胺酸(26毫克，0.07毫莫耳)，接著添加HATU(27毫克，0.07毫莫耳)。將混合物在50℃下攪拌5小時，接著冷卻，在真空中蒸發且將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100：0至95：5之DCM：甲醇)化，以供給成為黃色固體的標題化合物，52%產率，23毫克。
實施例285：4-苯甲醯基-N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-D-苯丙胺醯胺
將4-苯甲醯基-N-α-(第三丁氧基羰基)-N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-D-苯丙胺醯胺(實施例284，20毫克，0.03毫莫耳)與在1,4-二烷(5毫升)中的10%氫氯酸在室溫攪拌1小時。將混合物在真空中蒸發且以製備性HPLC純化，以供給成為膠狀的標題化合物，56%產率，9毫克。
LCMS(系統5)：Rt =2.89分鐘；m/z 533[M+H]+ 。
實施例286：4-苯甲醯基-N-α-(第三丁氧基羰基)-N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-L-苯丙胺醯胺
標題化合物係根據實施例284製備，該製備係使用(5-胺基吡啶-3-基)(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例95)及4-苯甲醯基-N-(第三丁氧基羰基)-L-苯丙胺酸。
實施例287：4-苯甲醯基-N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並 [2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-L-苯丙胺醯胺
標題化合物係根據實施例285所述之方法製備，該製備係使用4-苯甲醯基-N-α-(第三丁氧基羰基)-N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-L-苯丙胺醯胺(實施例286)，以供給標題化合物，36%產率，5毫克。
LCMS(系統4)：Rt =2.30分鐘；m/z 533[M+H]+ 。
實施例288：2-(3-苯甲醯基苯基)-N-(5-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)吡啶-3-基)乙醯胺
標題化合物係根據實施例34所述之方法製備，該製備係從(5-胺基吡啶-3-基)(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例95)及2-(3-苯甲醯基苯基)乙酸開始，以供給標題化合物，86%產率，31毫克。
LCMS(系統3)：Rt =3.05分鐘；m/z 504[M+H]+ 。
實施例289：2-(4-苯甲醯基苯基)-N-(5-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)吡啶-3-基)乙醯胺
標題化合物係根據實施例34所述之方法製備，該製備係從(5-胺基吡啶-3-基)(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例95)及2-(4-苯甲醯基苯基) 乙酸(JOC，1961，1635)開始，以供給標題化合物，94%產率，34毫克。LCMS(系統3)：Rt =3.12分鐘；m/z 504[M+H]+ 。
實施例290：N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-3-[3-(三氟甲基)-3H-diaziren-3-基]苯甲醯胺
標題化合物係根據實施例34所述之方法製備，該製備係從(5-胺基吡啶-3-基)(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例95)及3-[3-(三氟甲基)-3H-diaziren-3-基]苯甲酸(製備例197)開始，以供給成為白色固體的標題化合物，36%產率，23毫克。
1 H NMR(400 MHz,d4-MeOH)δ：1.65(s,6H),5.20(m,1H),7.52-7.61(m,4H),7.79(s,1H),8.07(m,1H),8.29(s,1H),8.94(s,1H),8.81(m,1H),9.55(s,1H)。
實施例291：N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-4-[3-(三氟甲基)-3H-diaziren-3-基]苯甲醯胺
標題化合物係根據實施例34所述之方法製備，該製 備從(5-胺基吡啶-3-基)(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例95)及4-[3-(三氟甲基)-3H-diaziren-3-基]苯甲酸開始，以供給成為白色固體的標題化合物，4%產率，2毫克。LCMS(系統3)：Rt =3.64分鐘；m/z 494[M+H]+ 。
實施例292：N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-3-(三氟乙醯基)苯甲醯胺
標題化合物係根據實施例34所述之方法製備，該製備係從(5-胺基吡啶-3-基)(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例95)及3-(三氟乙醯基)苯甲酸(製備例200)開始，以供給成為白色固體的標題化合物，80%產率，41毫克。LCMS(系統3)：Rt =2.52分鐘；m/z 482[M+H]+ 。
實施例293：1-(4-氯苯基)-3-{5-[(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}脲
將1-氯-4-異氰酸苯(24毫克，0.15毫莫耳)添加至 吡啶(1.0毫升)中的(5-胺基吡啶-3-基)(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(30毫克，0.12毫莫耳)(製備例232)中。將混合物在室溫下攪拌隔夜，接著在真空中蒸發，得到成為粗殘餘物之產物。將粗殘餘物以製備性HPLC純化，以供給標題化合物，49%產率，24毫克。
LCMS：Rt =1.58分鐘；m/z 407[M+H]+ 。
以下實施例係根據上述實施例293之方法製備，該製備係從(5-胺基吡啶-3-基)(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例232)及適當的異氰酸酯開始。
實施例297：2-(4-氯苯基)-N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-N-甲基乙醯胺
將(4-氯苯基)乙酸(22毫克，0.13毫莫耳)添加至吡啶(1.0毫升)中的(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶- 5-基)[5-(甲胺基)吡啶-3-基]甲酮(30毫克，0.10毫莫耳)(製備例149)及六氟磷酸N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-氧基)亞甲基]-N-甲基四甲碘化銨(57毫克，0.15毫莫耳)之攪拌混合物中。將混合物加熱至50℃經16小時，在真空中蒸發且分溶在碳酸氫鈉飽和水溶液(10毫升)與EtOAc(10毫升)之間。將水層以另外的EtOAc(2 x 10毫升)清洗。將合併的有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾，在真空中濃縮且以製備性HPLC純化，以供給標題化合物，43%產率，19毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ：1.52(d,6H),3.40(br.s,3H),3.59(s,2H),5.00-5.18(m,1H),7.00-7.42(m,4H),8.21(s,1H),8.50(s,1H),8.86(s,1H),8.90-9.12(m,2H),9.48(s,1H)；LCMS：Rt =2.99分鐘；m/z 448[M+H]+ 。
以下實施例係根據上述實施例297之方法製備，該製備係從(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)[5-(甲胺基)吡啶-3-基]甲酮(製備例149)及適當的酸開始。
實施例299：2-(4-氯-苯基)-N-{5-[7-(3-羥甲基-氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基]-吡啶-3-基}-乙醯胺
將N-(5-{7-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-吡啶-3-基)-2-(4-氯-苯基)-乙醯胺(製備例203，35毫克，0.059毫莫耳)溶解在無水THF(0.5毫升)中且添加氟化四丁銨(0.065毫升在THF中的1M溶液，0.065毫莫耳)。將反應於室溫下攪拌30分鐘。將混合物分溶在水與EtOAc之間。將層分離且將水層以EtOAc萃取兩次。將合併的有機層濃縮且以製備性HPLC純化，以供給定量產量28毫克化合物。
LCMS(系統4)：Rt =3.03分鐘；m/z 478[M+H]+ 。
實施例300：N-{5-[7-(3-羥甲基-氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基]-吡啶-3-基}-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯胺
標題化合物係根據實施例299所述之方法製備，該製備係從N-(5-{7-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯胺(製備例204)開始，以提供定量產量30毫克成白色固體的標題化合物。
LCMS：Rt =2.74分鐘；m/z 512[M+H]+ 。
實施例301：2-(5-氯吡啶-2-基)-N-[5-({7-[3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]乙醯胺
標題化合物係根據實施例299所述之方法製備，該製備係從N-[5-({7-[3-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-(5-氯吡啶-2-基)乙醯胺(製備例223)開始，以供給成為淡黃色液體的標題化合物，87%產率，23毫克。LCMS(系統4)：Rt =1.57分鐘；m/z 479[M+H]+ 。
實施例302：N-[5-({7-[3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺
標題化合物係根據實施例299所述之方法製備，該製備係從N-[5-({7-[3-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺(34毫克，0.055毫莫耳)(製備例224)開始，以提供標題化合物，63%產率，17.7毫克。
LCMS(系統5)：Rt =1.57分鐘；m/z 502[M+H]+ 。
實施例303：N-(5-{[7-(2-胺基-2-側氧乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(4-氯苯基)乙醯胺
將Cs2 CO3 (75毫克，0.23毫莫耳)添加至DMF(1毫升)中的2-(4-氯苯基)-N-[5-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基羰基)吡啶-3-基]乙醯胺(實施例308，50毫克，0.13毫莫耳)之攪拌溶液中，接著添加2-溴乙醯胺(21.3mg，0.154毫莫耳)。接著將反應在室溫下攪拌隔夜。將反應以水(5毫升)終止且以EtOAc(3 x 5毫升)萃取。將有機物合併，以水(5毫升)接著以鹽水(5毫升)清洗，經無水硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。以製備性HPLC純化得到標題化合物，59%產率，34毫克。
LCMS(系統4)：Rt =1.56分鐘；m/z 449[M+H]+ 。
實施例304：2-{5-[(5-{[(4-氯苯基)乙醯基]胺基}吡啶-3-基)羰基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基}-N,N-二甲基乙醯胺
將{5-[(5-{[(4-氯苯基)乙醯基]胺基}吡啶-3-基) 羰基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基}乙酸鉀鹽(實施例307，50毫克，0.102毫莫耳)添加至吡啶(2毫升)中的二甲胺HCl(12.5毫克，0.153毫莫耳)及HATU(58.2毫克，0.153毫莫耳)之攪拌溶液且將所形成之溶液在50℃下(實心加熱管reactivial)攪拌14小時。將反應冷卻至25℃，以DCM(5毫升)稀釋，接著以飽和NaHCO3 (aq)(5毫升)終止且以另外之DCM(3 x 5毫升)萃取。將有機物合併，以飽和鹽水(5毫升)清洗，經無水硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。以製備性HPLC純化得到標題化合物，55%產率，26.6毫克。
LCMS：Rt =1.86分鐘；m/z 477[M+H]+ 。
實施例305：2-(4-氯苯基)-N-[5-({7-[2-(甲胺基)-2-側氧乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]乙醯胺
將{5-[(5-{[(4-氯苯基)乙醯基]胺基}吡啶-3-基)羰基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基}乙酸鉀鹽(實施例307，50毫克，0.102毫莫耳)添加至吡啶(2毫升)中的甲胺鹽酸鹽(10.3毫克，0.153毫莫耳)及HATU(58.2毫克，0.153毫莫耳)之攪拌溶液。所形成之溶液在50℃下(實心加熱管reactivial)攪拌14小時。將反應冷卻至25℃，以DCM(5毫升)稀釋，接著以飽和NaHCO3 (aq)(5毫升)終止且以另外之DCM(3 x 5毫升)萃取。將有機物合併，以飽和鹽水(5毫升)清洗，經無水硫酸 鎂乾燥且在真空中濃縮。以製備性HPLC純化得到標題化合物，65%產率，30.5毫克。
LCMS：Rt =2.63分鐘；m/z 463[M+H]+ 。
實施例306：{5-[(5-{[(4-氯苯基)乙醯基]胺基}吡啶-3-基)羰基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基}乙酸甲酯
將Cs2 CO3 (374毫克，1.15毫莫耳)添加至DMF(4毫升)中的2-(4-氯苯基)-N-[5-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基羰基)吡啶-3-基]乙醯胺(實施例308，250毫克，0.638毫莫耳)之攪拌溶液中，接著添加溴乙酸甲酯(73微升，0.766毫莫耳)。該反應於25℃下攪拌3小時，接著以水(10毫升)終止且以EtOAc(3 x 10毫升)萃取。將有機物合併，以水(10毫升)及飽和鹽水(10毫升)清洗，經無水硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮以提供淺黃色油(356毫克)，其於靜置時凝固。以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為0-100%90：10：1於DCM中之DCM/MeOH/NH3)，以供給成為淺黃色固體的標題化合物，70%產率，208毫克。1 HNMR(400MHz、CDCl3 )δ3.78(s,2H),3.81(s,3H),5.15(s,2H),7.29-7.41(m,4H),7.51(s,1H),7.88(s,1H),8.46(m,1H),8.78-8.82(m, 2H),9.04(s,1H),9.65(s,1H)。LCMS(系統4)：Rt =2.07分鐘；m/z 464[M+H]+ 。
實施例307：{5-[(5-{[(4-氯苯基)乙醯基]胺基}吡啶-3-基)羰基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基}乙酸鉀鹽
將KOH水溶液(0.425毫升1M溶液，0.425毫莫耳)添加至MeOH(4毫升)中的{5-[(5-{[(4-氯苯基)乙醯基]胺基}吡啶-3-基)羰基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基}乙酸甲酯(實施例306，197毫克，0.425毫莫耳)之懸浮液中，接著另外添加MeOH(4毫升)。該反應在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮，以供給成為淺棕色固體的標題化合物，99%產率，205毫克。
LCMS(系統4)：Rt =1.76分鐘；m/z 450[M+H]+ 。
實施例308：2-(4-氯苯基)-N-[5-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基羰基)吡啶-3-基]乙醯胺
標題化合物係根據實施例46所述之方法製備，以供給成為白色固體的標題化合物，87%產率，930毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO)ä：3.74(s,2H),7.38(m,4H),8.34(s,1H),8.46(s,1H),8.71(s,1H),8.94(s,1H),8.97(s,1H),9.45(s,1H),10.66(s,1H),13.14(s,1H)；LCMS(系統9)：Rt =2.87分鐘；m/z 392[M+H]+ 。
實施例309：2-(4-氯苯基)-N-(5-{[7-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)乙醯胺
將(5-胺基吡啶-3-基)[7-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(製備例222，15.5毫克，0.05毫莫耳)添加至吡啶(0.25毫升)中的4-氯苯基乙酸(11.1毫克，0.065毫莫耳)及HATU(28.5毫克，0.075毫莫耳)之攪拌混合物中。將混合物加熱至50℃且攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫且添加碳酸氫鈉飽和溶液(5毫升)。將混合物以乙酸乙酯(3 x 5毫升)萃取，將合併的有機部分以鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )且在減壓下去除溶劑，獲得自純化(autopurified)之粗產物。
LCMS(系統4)：Rt =3.08分鐘；m/z 462[M+H]+ 。
以下實施例係根據上述實施例309之方法製備，該製備係從(5-胺基吡啶-3-基)[7-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(製備例222)及適當的酸開始。
實施例313：2-(4-氯苯基)-N-[5-({7-[(甲硫基)甲基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]乙醯胺
將碳酸鉀(38毫克，0.275毫莫耳)添加至室溫下在DMF(1.0毫升)中的2-(4-氯苯基)-N-[5-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基羰基)吡啶-3-基]乙醯胺(實施例308，60.0毫克，0.153毫莫耳)之攪拌溶液中。在10分鐘後，將氯甲基甲硫醚(19微升，0.23毫莫耳)添加至混合物中且將反應在室溫下攪拌24小時。將水(3毫升)添加至混合物中且以EtOAc(3 x 5毫升)萃取。將合併的有機相以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗，經硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮，得到淡黃色油。將粗材料以管柱層析在 矽膠上純化(梯度為100%DCM，90：10：1之DCM/MeOH/NH3 )，以供給成為淺黃色固體的標題化合物，36%產率，25毫克。
1 H NMR(400 MHz、CDCl3 )δ：2.13(s,3H),3.79(s,2H),5.39(s,2H),7.30-7.34(m,3H),7.40-7.43(m,2H),8.02(s,1H),8.52(m,1H),8.74-8.75(d,1H),8.82-8.83(d,1H),9.05(s,1H),9.65(s,1H)；LCMS(系統4)：Rt =1.97分鐘；m/z 452；454[M+H]+ 。
實施例314：2-(4-氯苯基)-N-[5-({7-[(甲磺醯基)甲基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]乙醯胺
將過氧一硫酸鉀(Oxone，67.2毫克，0.110毫莫耳)添加至0℃下在甲醇(1.0毫升)及水(0.25毫升)中的2-(4-氯苯基)-N-[5-({7-[(甲硫基)甲基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]乙醯胺(實施例313，25.0毫克，0.055毫莫耳)於之攪拌溶液中。1小時後，容許反應溫熱至室溫且攪拌24小時。將反應混合物冷卻至0℃且添加偏二亞硫酸鈉(0.5M，1毫升)。將反應混合物在減壓下蒸發，以移除甲醇。將水(3毫升)添加至混合物中且以EtOAc(3 x 5毫升)萃取。將合併的有機相以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗，經硫酸鎂乾燥，在減壓下移除溶劑，提供成為灰白色固體之粗產物。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100%DCM，90：10：1 DCM/MeOH/NH3 )，以供給成為淺黃色固體的 標題化合物，17%產率，27毫克。LCMS(系統4)：Rt =1.91分鐘；m/z 484；486[M+H]+ 。
實施例315：2-(1-環丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[5-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-乙醯胺
將1-丙基膦酸環酐(於EtOAc中之50%溶液，0.26毫升，0.44毫莫耳)添加至THF(1毫升)中的(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(製備例95，50毫克，0.17毫莫耳)、(1-環丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸(製備例141，47.1毫克，0.21毫莫耳)及TEA(0.08毫升，0.62毫莫耳)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌14小時。將反應混合物在減壓下蒸發且殘餘物分溶在水與乙酸乙酯之間。將有機層以碳酸氫鈉飽和溶液清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。以管柱層析術在矽膠上純化(EtOAc：己烷之梯度0：100至80：20)，得到成為白色固體的標題化合物，76%產率，67毫克。1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.05-1.07(m,2H),1.08-1.15(m,2H),1.54(d,6H),3.73-3.76(m,3H),5.06-5.13(m,1H),7.55(s,1H),8.44(s, 1H),8.51(s,1H),8.73(s,1H),8.94(d,1H),8.99(s,1H),9.44(s,1H),10.61(s,1H)。LCMS(系統10)：Rt =3.03 min m/z 498[M+H]+ 。
實施例316：N-(5-{[2-胺基-7-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(5-溴吡啶-2-基)乙醯胺
標題化合物係根據實施例34所述之方法於50℃下製備，該製備係使用[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基](5-胺基吡啶-3-基)甲酮(製備例48)及(5-溴吡啶-2-基)乙酸，以供給成為黃色固體的標題化合物，60%產率，75毫克。LCMS(系統10)：Rt =2.69分鐘；m/z 524[M+H]+ 。
實施例317：2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(5-{[7-(丙-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)乙醯胺
標題化合物係根據實施例1所述之具有DIPEA的方法製備，該製備係使用(5-胺基吡啶-3-基)(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例95)及(5-溴吡啶-2-基)乙酸，以供給成為黃色固體的標題化合物，45%產率，75毫克。LCMS(系統9)：Rt =2.97分鐘；m/z 479[M+H]+ 。
實施例318：N-{5-[(2-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d] 嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-(5-溴吡啶-2-基)乙醯胺
標題化合物係根據實施例1所述之具有DIPEA的方法製備，該製備係使用(2-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)(5-胺基吡啶-3-基)甲酮(製備例122)及(5-溴吡啶-2-基)乙酸，以供給成為無色油的標題化合物，57%產率，75毫克。
LCMS(系統10)：Rt =2.81分鐘；m/z 494[M+H]+ 。
資料庫協定1
以下化合物係依下列方式並行製備。
製備(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(製備例110)於無水DMF中之0.25 M儲備液。在無水DMF中製備每一種酸單體之儲備液(0.30 M)。製備EDCI(0.5 M)及HOBT(0.05 M)於無水DMF中之儲備液。將300微升(90微莫耳)之每一種酸單體溶液分配至8毫升小玻璃瓶中，接著分配300微升(75微莫耳)(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮溶液。將N-甲基嗎啉(150微莫耳，2.0當量)、300微升EDCI溶液(150微莫耳)及 HOBT(15微莫耳)添加至各小瓶中。將小玻璃瓶上蓋，且在50℃下振動2小時。使用Speedvac移除溶劑，藉由HPLC在所列之條件下純化最終產物，以提供最終化合物。
實施例336：N-{5-[(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-1-苯基環丙烷甲醯胺
標題化合物係根據資料庫協定1所述之方法製備，該製備係從(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(製備例110)及1-苯基環丙烷甲酸開始，以提供標題化合物。LCMS：Rt =2.61分鐘；m/z 398[M+H]+ 。
實施例337：N-{5-[(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}二氫茚-2-甲醯胺
標題化合物係根據資料庫協定1所述之方法製備，該製備係從(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(製備例110)及二氫茚-2-甲酸開始，以提供標題化合物。LCMS：Rt =2.58分鐘；m/z 398[M+H]+ 。
實施例338：(2R)-N-{5-[(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-苯基丙醯胺
標題化合物係根據資料庫協定1所述之方法製備，該製備係從(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(製備例110)及(2R)-2-苯丙酸開始，以提供標題化合物。LCMS：Rt =2.52分鐘；m/z 386[M+H]+ 。
實施例339：3-羥基-2-苯基-N-(5-{[7-(丙-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)丙醯胺
標題化合物係根據實施例167所述之方法製備，該製備係使用(5-胺基吡啶-3-基)(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例95)及顛茄醇酸，以供給成為黃色固體的標題化合物，7%產率，15毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：1.57(d,6H),3.16-3.22(m,1H),3.37-3.41(m,1H),3.60-3.64(m,1H),5.10(m,1H),6.30(t,1H),7.10(t,1H),7.20(t,2H),7.30-7.32(m,3H),8.12(s,1H),8.15(d,1H),8.61(s,1H),8.96(s,1H),9.44(s,1H)。
LCMS(系統10)：Rt =2.36分鐘；m/z 430[M+H]+ 。
下列實施例係如上述根據實施例1及34作為方法a及b製備。
以下實施例係根據實施例356製備，該製備係使用(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(製備例95)及適當的酸。
實施例350：2-胺基-2-(4-氯苯基)-N-(5-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)吡啶-3-基)乙醯胺
將4M HCl/二烷(5毫升)添加至(1-(4-氯苯基)-2-((5-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)吡啶-3-基)胺基)-2-側氧乙基)甲酸第三丁酯(製備例299，64毫克，0.11毫莫耳)中且將反應在室溫下攪拌18小時。將混合物在真空中蒸發且以製備性逆相HPLC純化，以供給成為卡其色固體的標題化合物，8%產率，4毫克。
1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ：1.59(d,6H),4.63(s,1H),5.16(m,1H),7.35(d,2H),7.47(d,2H),8.33(s,1H),8.62(s,1H),8.69(s,1H),8.88(s,1H),8.92(s,1H),9.47(s,1H)。
LCMS Rt =2.81分鐘；MS m/z 449[M+H]+ 。
實施例351：N-{5-[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基]-吡啶-3-基}-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-乙醯胺
將Zn(CN)2 (25毫克，0.215毫莫耳)添加至DMF(2毫升)中的N-{5-[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基]-吡啶-3-基}-2-(5-溴-吡啶-2-基)-乙醯胺(實施例316，75毫克，0.143毫莫耳)之溶液中且將反應混合物以氬氣脫氣10分鐘。接著添加Pd2 (dba)3 (3毫克，0.002毫莫耳)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(6毫克，0.011毫莫耳)，且將所形成之反應混合物在微波輻射下以100℃加熱40分鐘。將反應混合物以EtOAc(20毫升)稀釋且以水(2 x 10毫升)、鹽水(10毫升)清洗。將有機層乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗材料以製備性TLC(於DCM中7%MeOH)純化，以供給成為黃色固體的標題化合物，31%產率，21毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.63(s,6H),3.89(d,2H),4.06(s,2H),5.04(t,1H),6.53(s,2H),7.65-7.68(m,2H),8.29(dd,1H),8.40(s,1H),8.64(d,1H),8.93-8.97(m,3H),10.75(s,1H)。
LCMS(系統10)：Rt =2.50分鐘；m/z 471[M+H]+ 。
實施例352：2-(1-環丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[5-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-乙醯胺
將1-丙基膦酸環酐(於EtOAc中之50%溶液，0.26毫升，0.44毫莫耳)添加至THF(1毫升)中的(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(製備例95，50毫克，0.17毫莫耳)、(1-環丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸(製備例148，47.1毫克，0.21毫莫耳)及TEA(0.08毫升，0.62毫莫耳)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物在減壓下蒸發且殘餘物分溶在水與EtOAc之間。將有機層以碳酸氫鈉飽和溶液清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。以管柱層析術在矽膠上純化(EtOAc)，得到成為白色固體的標題化合物，77%產率，68毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.00-1.01(m,2H),1.06-1.14(m,2H),1.54(d,6H),3.70(s,2H),3.84(m,1H),5.08-5.12(m,1H),7.98(s,1H),8.45(s,1H),8.51(s,1H),8.74(s,1H),8.96(d,1H),8.99(s,1H),9.44(s,1H),10.60(s,1H)。
LCMS(系統10)：Rt =3.02分鐘MS m/z 498[M+H]+ 。
實施例353：消旋2-{5-[(5-{[(4-氯苯基)乙醯基]胺基}吡啶-3-基)羰基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基}丙酸甲酯
標題化合物係根據實施例229所述之方法製備，該製備係使用2-(4-氯苯基)-N-[5-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基羰基)吡啶-3-基]乙醯胺(實施例308)、2-溴丙酸甲酯及碳酸銫。使用製備性HPLC(方法1)純化，以供給標題化合物。
LCMS(系統2)：Rt =1.42分鐘MS m/z 478[M+H]+ 。
實施例354：消旋2-{5-[(5-{[(4-氯苯基)乙醯基]胺基}吡啶-3-基)羰基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基}丙酸
標題化合物係根據實施例製備例155所述之方法製備，該製備係使用2-{5-[(5-{[(4-氯苯基)乙醯基]胺基}吡啶-3-基)羰基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基}丙酸甲酯(實施例353)，以供給成為白色固體的標題化合物，100%產率，97毫克。
LCMS(系統2)：Rt =1.40分鐘；m/z 464[M+H]+ 。
實施例355：2-(4,5-二氯-咪唑-1-基)-N-[5-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-乙醯胺(方法d)
將(4,5-二氯-咪唑-1-基)-乙酸(25.2毫克，0.130毫莫耳)添加至無水DMF(1毫升)中的(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(28.1毫克，0.1毫莫耳)、HATU(49.4毫克，0.130毫莫耳)及DIPEA(51.7微升，0.300毫莫耳)中。將混合物在50℃下攪拌16小時，接著在真空中蒸發且以製備性HPLC(方法5)純化，以供給標題化合物，46%產率，21.2毫克。
LCMS(系統8)：Rt =1.55分鐘；m/z 458[M+H]。
實施例356：7-二氟甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-2-甲酸[5-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-醯胺(方法e)
將7-二氟甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(29.64毫克，0.130毫莫耳)添加至無水DMF(1毫升)中的(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(28.1毫克，0.1毫莫耳)、HATU(49.42毫克，0.130毫莫耳)及DIPEA(22.4 uL，0.13毫莫耳)中。將該混合物在50℃下攪拌16小時，接著在真空中蒸發且以製備性HPLC(方法5)純化，以供給標題 化合物，12%產率，6.1毫克。
LCMS(系統8)：Rt =1.56分鐘；m/z 492[M+H]+ 。
下列實施例係根據實施例355(方法d)及356(方法e)的方法之一製備，該製備係使用(5-胺基吡啶-3-基)(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例95)。
實施例517：2-(5,8-二氫-6H-[1,7]萘啶-7-基)-N-[5-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-乙醯胺
將(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3- d]嘧啶-5-基)-甲酮(製備例95)(50毫克，0.18毫莫耳)，HATU(136.4毫克，0.36毫莫耳)及Hunig’s鹼(0.092毫升，0.54毫莫耳)添加至(5,8-二氫-6H-[1,7]萘啶-7-基)-乙酸鹽酸鹽(製備例235)(34.2毫克，0.18毫莫耳)之DMF溶液中。將混合物在50℃下加熱20小時，且接著以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發至乾燥。將粗固體經5%之MeOH/EtOAc溶析之製備性TLC純化，以供給成為灰白色固體的標題化合物，26%產率，21毫克。1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.55(d,6H),2.85-2.92(m,4H),3.45(s,2H),3.80(s,2H),5.10(m,1H),7.19(dd,1H),7.56(d,1H),8.32(d,1H),8.53(s,1H),8.56(t,1H),8.73(d,1H),8.99(s,1H),9.07(d,1H),9.45(s,1H),10.31(s,1H)；LCMS(系統9)：Rt =1.77分鐘；m/z 456[M+H]+ 。
實施例518：2-羥基-N-[5-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-2-苯基-乙醯胺
將二烷-HCl(1毫升之4N溶液)在0℃下添加至二烷(1毫升)中的N-[5-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-2-苯基-2-(四氫-吡喃-2-氧基)- 乙醯胺(60毫克，0.12毫莫耳)(製備例237)之攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中移除所有的揮發物且將所獲得的固體以二乙醚濕磨，以供給成為淡黃色固體的標題化合物，78%產率，42毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.55(d,6H),5.08-5.12(m,1H),5.19(s,1H),7.30(t,1H),7.37(t,2H),7.53(d,2H),8.56(s,1H),8.63(s,1H),8.76(br s,1H),9.05(s,1H),9.17(br s,1H),9.48(br s,1H),10.56(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =2.81分鐘；m/z 416[M+H]+ 。
實施例519：N-[2-乙氧基-5-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙醯胺
標題化合物係根據實施例1所述之方法製備，該製備係使用(5-胺基-6-乙氧基-吡啶-3-基)-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(製備例242)及(5-甲基3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸以供給成為灰白色固體的標題化合物，50%產率，40毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：1.38(t,3H),1.60(d,6H),2.38(s,3H),4.50(q,2H),4.95(s,2H),5.14-5.22(m,1H),6.44(s,1H),7.93(s,1H),8.41(s,1H),8.44(s, 1H),8.99(s,1H),9.04(s,1H),9.57(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.48分鐘；m/z 516[M+H]+ 。
實施例520：N-[5-(2-胺基-7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-2-(4-氰基-苯基)-乙醯胺
標題化合物係根據實施例1所述之方法製備，該製備係使用(2-胺基-7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-(5-胺基-吡啶-3-基)-甲酮(參見製備例65)及4-氰基苯基乙酸，以供給成為灰白色固體的標題化合物，58%,23毫克。
LCMS(系統10)：Rt =2.78分鐘；m/z 454[M+H]+ 。
實施例521：2-(4-氯苯基)-3-羥基-N-[5-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-丙醯胺
將2-(4-氯-苯基)-3-羥基-丙酸(570毫克，2.84毫 莫耳)(製備例244)添加至THF(5毫升)中的(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(200毫克，0.71毫莫耳)(製備例95)之溶液中。添加二異丙基乙胺(0.64毫升，3.56毫莫耳)、EDCI.HCl(273毫克，1.42毫莫耳)及HOBT(193毫克，1.42毫莫耳)且將混合物在25℃下攪拌48小時。將反應混合物以碳酸氫鈉飽和水溶液(2毫升)終止且以乙酸乙酯(3 x 15毫升)萃取。將合併的有機層以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。將粗產物以製備性TLC純化(93：7之二氯甲烷：甲醇)，以供給成為黃色固體的標題化合物，3%產率，10毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.55(d,6H),3.58-3.61(m,1H),3.88-3.91(m,1H),4.04(t,1H),5.07-5.13(m,2H),7.41(s,4H),8.47(s,1H),8.50(s,1H),8.72(s,1H),8.99(s,2H),9.43(s,1H),10.65(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =2.99分鐘；m/z 464[M+H]+ 。
實施例522：2-(4-氰基-苯基)-N-{5-[7-(1-羥甲基-環丙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基]-吡啶-3-基}-乙醯胺
將(4-氰基-苯基)-乙酸(6.1毫克，0.04毫莫耳)添加至THF(1毫升)中的(5-胺基-吡啶-3-基)-{7-[1-(四氫-吡喃-2-氧基甲基)-環丙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}-甲酮(15毫克，0.04毫莫耳)(製備例251)之溶液中。接著添加1-丙基膦酸環酐(0.07毫升，0.11毫莫耳)及三乙胺(0.02毫升，0.13毫莫耳)且將混合物在25℃下攪拌4小時。將反應混合物以碳酸氫鈉飽和水溶液(2毫升)終止且以乙酸乙酯(3 x 5毫升)萃取。將合併的有機層以清洗水(5毫升)，鹽水(5毫升)，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。將粗材料溶解在甲醇(1毫升)中，添加PTSA(5毫克)且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以碳酸氫鈉飽和水溶液(2毫升)終止且以二氯甲烷(5 x 5毫升)萃取。將合併的有機層以鹽水(5毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。將粗產物以製備性TLC純化(95：5之二氯甲烷：甲醇)，以供給成為白色固體的標題化合物，58%產率，10毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.13-1.15(m,2H),1.27-1.29(m,2H),3.66(d,2H),3.87(s,2H),5.00(t,1H),7.56(d,2H),7.82(d,2H),8.22(s,1H),8.45(s,1H),8.74(s,1H),8.96(s,1H),9.00(s,1H),9.44(s,1H),10.73(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =2.57分鐘；m/z 453[M+H]+ 。
以下實施例係根據上述實施例522之方法而製備，該製備係從(5-胺基-吡啶-3-基)-[7-(3-甲基-氧雜環丁烷- 3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲酮(製備例251)及適當的酸開始。
實施例526：1-(3-環丙基-1'-甲基-1'H-[1,4']聯吡唑-5-基)-3-[5-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-尿素
將氯甲酸苯酯(0.03毫升，0.24毫莫耳)緩慢添加至0℃下在THF(2毫升)中的3-環丙基-1'-甲基-1'H-[1,4']聯吡唑-5-胺(製備例297，40毫克，0.19毫莫耳)及吡啶(0.03毫升)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌4小時。接著添加在DMF(1毫升)中的(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(製備例 95)(55.4毫克，0.19毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在100℃下加熱16小時。將混合物冷卻且以乙酸乙酯(15毫升)稀釋，以NaHCO3 飽和水溶液(2 x 10毫升)、水(10毫升)、鹽水(10毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發至乾燥。將粗材料在製備性TLC板上純化(以DCM中的5%甲醇溶析)，以供給成為灰白色固體的標題化合物，15%產率，15毫克。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：0.64-0.65(m,2H),0.85-0.88(m,2H),1.56(d,6H),1.82-1.85(m,1H),3.89(s,3H),5.09-5.12(m,1H),6.10(s,1H),7.66(s,1H),8.05(s,1H),8.36(s,1H),8.52(s,1H),8.61(br s,1H),8.65(s,1H),8.78(s,1H),8.99(s,1H),9.45(s,2H)；LCMS(系統10)：Rt =2.75分鐘；m/z 511[M+H]+ 。
實施例527：1-(3-第三丁基-1'-甲基-1'H-[1,4']聯吡唑-5-基)-3-[5-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-尿素
標題化合物係根據實施例526所述之方法製備，該製備係使用(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(製備例95)及3-第三丁基-1'-甲基-1'H-[1,4']聯吡唑-5-胺(製備例296)，以供給成為黃色固體的標題化合物，35%產率，17毫克。LCMS(系統10)：Rt =3.01分鐘；m/z 527[M+H]+ 。
以下實施例係根據上述實施例1之方法而製備，該製 備係從(2-胺基-7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)(5-胺基吡啶-3-基)甲酮(製備例65)及適當的酸開始。
以下實施例係根據實施例522所述之方法製備，該製備係使用(5-胺基-吡啶-3-基)-{7-[(S)-1-甲基-2-(四氫-吡喃-2-氧基)-乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}-甲酮(製備例33)及適當的酸。
以下實施例係根據用於(5-胺基-吡啶-3-基)-[7-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲酮(製備例186)所述之方法及適當的酸而製備。
實施例540：N-[5-(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙醯胺
將NaH(在石蠟油中的60%溶液，10.7毫克，0.27毫莫耳)在0℃及氮下添加至無水THF(4.5毫升)中的N-[5-(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-2-(4-氟-苯基)-乙醯胺(實施例546，115毫克，0.27毫莫耳)之攪拌溶液中且將所得混合物攪拌10分鐘。接著添加MeI(0.017毫升，0.27毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加水性飽和氯化銨(5毫升 )且將混合物以乙酸乙酯(2 x 10毫升)萃取。將有機相以水(10毫升)，鹽水(10毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發至乾燥。將粗材料以製備性TLC純化(以DCM中的5%甲醇溶析)，以供給成為灰白色固體的標題化合物，46%產率，55毫克。1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.79(s,9H),3.28(s,3H),3.58(br,2H),7.08-7.20(m,4H),8.20(s,1H),8.32(s,1H),8.83(s,1H),8.97(br,1H),9.01(s,1H),9.50(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.08分鐘；m/z 446[M+H]+ 。
實施例541：[5-(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-胺甲酸第三丁酯
將boc-酐(0.155毫升，0.68毫莫耳)及Hunig’s鹼(0.24毫升，1.36毫莫耳)添加至DCM(4毫升)中的(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(製備例31)(200毫克，0.68毫莫耳)之攪拌溶液中將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將其以DCM(15毫升)稀釋及以水(2 x 10毫升)，鹽水(10毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發至乾燥。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(2：98之甲醇：DCM) ，以供給成為淺棕色膠的標題化合物，41%產率，110毫克。LCMS(系統10)：Rt =3.16分鐘；m/z 396[M+H]+ 。
實施例542：[5-(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-甲基-胺甲酸第三丁酯
標題化合物係根據實施例540所述之方法製備，該製備係使用[5-(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-胺甲酸第三丁酯(實施例541)，以供給成為黃色固體的標題化合物，79%產率，90毫克。LCMS(系統10)：Rt =3.83分鐘；m/z 410[M+H]+ 。
實施例543：N-[5-(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-2-(5-氯-吡啶-2-基)-N-甲基-乙醯胺
標題化合物係根據實施例1所述之方法製備，該製備係使用(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-(5-甲基胺基-吡啶-3-基)-甲酮(製備例187)及(5-氯-吡啶-2-基)-乙酸(參見製備例90)，以供給成為灰白色固體的標題化合物，21%產率，25毫克。1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.78(s,9H),3.32(s,3H),3.77(brs,2H), 7.26(br,1H),7.83(br,1H),8.21(s,1H),8.32(s,1H),8.48(s,1H),8.85(s,1H),8.97(s,1H),9.02(s,1H),9.51(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.29分鐘；m/z 463.2[M+H]+ 。
實施例544：N-[5-(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-2-(4-氯-苯基)-N-甲基-乙醯胺
標題化合物係根據實施例1所述之方法製備，該製備係使用(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-(5-甲基胺基-吡啶-3-基)-甲酮(製備例187)及(4-氯-苯基)-乙酸，以供給成為灰白色固體的標題化合物，45%產率，21毫克。
LCMS(系統10)：Rt =3.28分鐘；m/z 462[M+H]+ 。
以下實施例係根據上述實施例1之方法而製備，該製備係從(5-胺基吡啶-3-基)(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例31)及適當的酸開始。
以下實施例係根據實施例1所述之方法製備，該製備係從[2-胺基-7-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-7H-吡咯並 [2,3-d]嘧啶-5-基]-(5-胺基-吡啶-3-基)-甲酮(製備例261)及適當的酸開始。
以下實施例係根據實施例522所述之方法製備，該製備係使用(5-胺基-吡啶-3-基)-{7-[(S)-1-甲基-2-(四氫-吡喃-2-氧基)-乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}-甲酮(製備例49)及適當的酸。
以下實施例係根據實施例73-87所述之方法製備，該製備係使用(5-胺基-吡啶-3-基)-{7-[(S)-1-甲基-2-(四氫-吡喃-2-氧基)-乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}-甲酮(製備例49)及適當的酸。
實施例570：2-(4-氰基-苯基)-N-[5-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-乙醯胺
標題化合物係根據實施例343所述之方法製備，該製備係使用2-(4-氰基-苯基)-N-{5-[7-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基]-吡啶-3-基}-乙醯胺(製備例277)，以供給成為白色固體的標題化合物，99%產率，1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：3.87(s,2H),7.55(d,2H),7.81(d,2H),8.36(s,1H),8.47(s,1H),8.72(s,1H),8.97(m,2H),9.47(s,1H),10.66(s,1H),13.14(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =2.48分鐘；m/z 383[M+H]+ 。
以下實施例係根據上述實施例1之方法而製備，該製備係從(5-胺基-吡啶-3-基)-[7-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲酮(製備例222)及適當的酸開始。
實施例576：N-{5-[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基]-吡啶-3-基}-2-(4-環丙基-吡唑-1-基)-乙醯胺
標題化合物係根據實施例1所述之方法製備，該製備係使用{2-胺基-7-[1,1-二甲基-2-(四氫-吡喃-2-氧基)-乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}-(5-胺基-吡啶-3-基)-甲酮(製備例49)及(4-環丙基-吡唑-1-基)-乙酸，以供給成為白色固體的標題化合物，72%產率，16.5毫克。
LCMS(系統10)：Rt =2.62分鐘；m/z 475[M+H]+ 。
實施例577：N-[5-(2-胺基-7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-2-(4-環丙基-吡唑-1-基)-乙醯胺
標題化合物係根據實施例1所述之方法製備，該製備係使用(2-胺基-7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基 )-(5-胺基-吡啶-3-基)-甲酮(參見製備例65)及(4-環丙基-吡唑-1-基)-乙酸，以供給成為淡黃色固體的標題化合物，16%產率，12毫克。LCMS(系統10)：Rt =2.80分鐘；m/z 459[M+H]+ 。
實施例578：N-[5-(2-胺基-7-雙環[1.1.1]戊-1-基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-2-(5-氟-吡啶-2-基)-乙醯胺
將5-氟吡啶-2-基乙酸(27毫克，0.17毫莫耳)、TEA(0.08毫升，0.56毫莫耳)及1-丙基膦酸環酐(在EtOAc中的50%溶液，0.20毫升，0.34毫莫耳)添加至室溫下在THF(5毫升)中的(5-胺基-吡啶-3-基)-[7-雙環[1.1.1]戊-1-基-2-(4-甲氧基-苯甲胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲酮(製備例287)(50毫克，0.11毫莫耳)之溶液中。將所得混合物攪拌18小時。將混合物在減壓下濃縮且將殘餘物分溶在碳酸氫鈉飽和溶液(10毫升)與乙酸乙酯(25毫升)之間。將有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。添加TFA(1.5毫升)且將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物在減壓下濃縮且將殘餘物分溶在飽和碳酸氫鈉(10毫升)與乙酸乙酯(30毫升)之間。將有機相經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，以製備性 TLC純化(5：95之MeOH：DCM)，以供給成為灰白色固體的標題化合物，31%產率，16毫克。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：2.32(s,6H),2.66(s,1H),3.94(s,2H),6.57(s,2H),7.49(m,1H),7.69-7.73(m,2H),8.38(s,1H),8.50(d,1H),8.65(d,1H),8.92(s,1H),8.96(d,1H),10.67(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =2.85分鐘；m/z 458[M+H]+ 。
以下實施例係根據上述實施例578之方法而製備，該製備係從((5-胺基-吡啶-3-基)-[7-雙環[1.1.1]戊-1-基-2-(4-甲氧基-苯甲胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲酮(製備例287)及適當的酸開始。
實施例584-593例證以下通式之化合物：
由於吡啶酮互變異構性而屬於通式(I)。
製備例1：7-[(1S)-2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基]-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
將(S)-2-第三丁基二甲基甲矽烷氧基-1-甲基乙胺(120公克，636毫莫耳)添加至乙醇(500毫升)中的(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(52.8公克，276毫莫耳)中。將混合物加熱至回流經45分鐘。將反應混合物在真空中蒸發接著將殘餘物以水(400毫升)稀釋且以乙酸乙酯(600毫升)萃取。將有機萃取物在真空中蒸發且將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為90：10至80：20之戊烷：EtOAc)，以供給成為黃色液體的標題化合物，67%產率，60.4公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：-0.92(s,6H),0.80(s,9H),1.58(d,3H),3.86(m,2H),5.04(m,1H),6.59(d,1H),7.40(d,1H),8.60(s,1H)。
製備例2：7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例1所述之方法製備，該製備係使用(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛及1-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-甲基丙-2-胺，以供給成為黃色油的標題化合物，38%產率，377毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：0.00(s,6H),0.94(s,9H),1.97(s,6H),4.28(s,2H),6.78(d,1H),7.66(d,1H),8.83(s,1H)。
製備例3：(2R)-2-(4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-1-醇
標題化合物係根據製備例1所述之方法製備，該製備係使用(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛及(R)-2-胺基-1-丙醇，以供給成為黃色固體的標題化合物，100%產率，11.12公克。
LCMS(系統2)：Rt =0.89分鐘；m/z 212[M+H]+ 。
製備例DL3：(R,S)7-[2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基]-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例1所述之方法製備，該製備係使用(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛及2-第三丁基二甲基甲矽烷氧基-1-甲基乙胺，以供給成為橘色油的標題化合物，77%產率，4.08公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：-0.90(s,6H),0.82(s,9H),1.58(d,3H),3.84(m,2H),5.05(m,1H),6.59(d,1H),7.42(d,1H),8.60(s,1H)。
製備例4：(2S)-2-(4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-1-醇
標題化合物係根據製備例1所述之方法製備，該製備係使用(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛及(S)-2-胺基-1-丙醇，以供給成為乳狀固體的標題化合物，98%產率，10.9公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.42(d,3H),3.72(m,2H),4.89(m,1H),6.63(d,1H),7.83(d,1H),8.59(s, 1H)。
製備例5：7-第三丁基-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例1所述之方法製備，該製備係使用(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛及第三丁胺，以供給成為黃色液體的標題化合物，77%產率，1.61公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.75(s,9H),6.60(d,1H),7.79(d,1H),8.63(s,1H)。
製備例6：4-氯-7-[(1R)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
將2,3-二氫吡喃(25.0毫升，270毫莫耳)添加至DCM(150毫升)中的(2R)-2-(4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-1-醇(11.00公克，51.97毫莫耳)(參見製備例3)及甲苯-4-磺酸吡錠(3.92公克，15.6毫莫耳)中。將反應混合物以水(200毫升)清洗且將水相以DCM(2 x 150毫升)萃取。將合併的有機相經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯 度為100：0至70：30之庚烷：EtOAc)，以供給成為黃色油的標題化合物，100%產率，15.65公克。
LCMS(系統2)：Rt =1.30分鐘；m/z 296[M+H]+ 。
製備例7：4-氯-7-[(1S)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例6所述之方法製備，該製備係使用(2S)-2-(4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-1-醇(參見製備例4)，以供給成為黃色油的標題化合物，87%產率，11.5公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.43-1.71(m,9H),3.42(m,1H),3.57(m,1H),3.69(m,1H),4.00(m,1H),4.52(m,1H),5.19(m,1H),6.60(d,1H),7.44(d,1H),8.61(s,1H)。
製備例8：7-[(1S)-2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
將鈀(10%於碳上，18公克)添加至乙醇(900毫升)中的7-[(1S)-2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基]-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(182公克，558毫莫耳)(參見製備例1)及濃縮氨溶液(100毫升)中且氫化(60 psi，20℃)18小時。將反應混合物經由ArbocelTM 過濾且將濾液在真空中蒸發。將二乙醚(300毫升)添加至殘餘物中且過濾混合物。將濾液在真空中蒸發，以供給成為橘色油的標題化合物，94%產率，162.7公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：-0.90(s,3H),0.80(s,9H),1.58(d,3H),3.86(m,2H),5.06(m,1H),6.53(d,1H),7.40(d,1H),8.83(s,1H),8.96(s,1H)。
製備例9：7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例8所述之方法製備，該製備係使用7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例2)，以供給成為白色固體的標題化合物，97%產率，327毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：0.01(s,6H),0.94(s, 9H),2.02(s,6H),4.30(s,2H),6.92(d,1H),7.84(d,1H),9.13(s,1H),9.21(s,1H)。
製備例10：(R,S)7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例8所述之方法製備，該製備係使用(R,S)7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基)-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例DL3)，以供給成為棕色液體的標題化合物，78%產率，1.12公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：0.01(s,6H),0.88(s,9H),1.69(d,3H),4.09(m,2H),5.20(m,1H),6.84(d,1H),7.92(d,1H),8.96(s,1H),9.18(s,1H)。
製備例11：7-[(1R)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例8所述之方法製備，該製備係使用4-氯-7-[(1R)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基 )乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例6)，以供給成為黃色油的標題化合物，100%產率，13.78公克。
LCMS(系統2)：Rt =0.73分鐘；m/z 262[M+H]+ 。
製備例12：7-[(1S)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例8所述之方法製備，該製備係使用4-氯-7-[(1S)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例7)，以供給成為無色油的標題化合物，90%產率，9.18公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.44-1.69(m,9H),3.42(m,1H),3.57(m,1H),3.69(m,1H),4.02(m,1H),4.54(m,1H),5.27(m,1H),6.69(d,1H),7.57(d,1H),8.91(s,1H),8.99(s,1H)。
製備例13：7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例8所述之方法製備，該製備係使用7-第三丁基-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例5)，以供給成為黃色液體的標題化合物，94%產率 ，1.27公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.75(s,9H),6.57(d,1H),7.66(d,1H),8.78(s,1H),8.98(s,1H)。
製備例14：7-[(1S)-2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基]-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
將N-碘琥珀醯亞胺(124公克，553毫莫耳)添加至乙腈(700毫升)中7-[(1S)-2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(153.4公克，526毫莫耳)(參見製備例8)中。將混合物在室溫下攪拌16小時，接著添加飽和水性硫代硫酸鈉(700毫升)。將混合物以EtOAc(800毫升)萃取，接著將有機萃取物經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為90：10至80：20之戊烷：EtOAc)，以供給成為黃色固體的標題化合物，66%產率，145公克。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：-0.90(d,6H)0.80(s,9H)1.58(d,3H)3.84(m,2H)5.07(m,1H)7.48(s,1H)8.73(s,1H)8.86(s,1H)。
製備例15：7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例14所述之方法製備，該製備係使用7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例9)，以供給成為棕色油的標題化合物，59%產率，270毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：0.01(s,6H),0.92(s,9H),2.00(s,6H),4.20(s,2H),7.95(s,1H),9.02(s,1H),9.16(s,1H)。
製備例16：(R,S)7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基)-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例14所述之方法製備，該製備係使用(R,S)7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例10)，以供給成為黃色液體的標題化合物，74%產率，1.18公克。
LCMS(系統1)：Rt =4.03分鐘；m/z 418[M+H]+ 。
製備例17：5-碘-7-[(1R)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例14所述之方法製備，該製備係使用7-[(1R)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例11)，以供給成為棕色油的標題化合物，34%產率，7.50公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.43-1.74(m,9H),3.42(m,1H),3.54(m,1H),3.67(m,1H),3.99(m,1H),4.54(m,1H),5.23(m,1H),7.51(s,1H),8.74(s,1H),8.88(s,1H)。
製備例18：5-碘-7-[(1S)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例14所述之方法製備，該製備係使用7-[(1S)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例12)，以供給 成為棕色油的標題化合物，71%產率，9.68公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.44-1.65(m,9H),3.45(m,1H),3.56(m,1H),3.67(m,1H),3.99(m,1H),4.54(m,1H),5.24(m,1H),7.51(s,1H),8.76(s,1H),8.89(s,1H)。
製備例19：7-第三丁基-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例14所述之方法製備，該製備係使用7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例13)，以供給成為黃色固體的標題化合物，71%產率，1.55公克。
LCMS(系統1)：Rt =3.12分鐘；m/z 302[M+H]+ 。
製備例20：(R,S)2-(5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)丙酸甲酯
2-溴丙酸甲酯(6.83毫升，61.2毫莫耳)添基至DMF(75毫升)中的5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(15.0公克，61.0毫莫耳)與碳酸銫(35.9公克，110.0毫莫耳)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物 以水(250毫升)稀釋且以二乙醚(100毫升)萃取。將有機層以鹽水(70毫升)清洗，經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發，以供給成為灰白色固體的標題化合物，83%產率，16.87公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.82(d,3H),3.76(s,3H),5.72(q,1H),7.48(s,1H),8.76(s,1H),8.89(s,1H)。
製備例21：2-(5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙酸甲酯
第三丁醇鉀(71.3毫升，71.3毫莫耳，在THF中的1.0 M溶液)添加至THF(100毫升)中的(R,S)2-(5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)丙酸甲酯(16.9公克，50.9毫莫耳)(參見製備例20)及碘甲烷(4.44毫升，71.3毫莫耳)中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，接著添加水(20毫升)及水性HCl(0.3毫升，2M)。在真空中以蒸發移除THF，接著將水性殘餘物以EtOAc(250毫升)萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。將粗固體以管柱層析術在矽膠上純化(80：20之戊烷：EtOAc)，以供給成為白色固體的標題化合物，51%產率，8.92公克。
1H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.93(s,6H),3.68(s,3H),7.43(s,1H),8.75(s,1H),8.85(s,1H)。
製備例22：2-(5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-1-醇
將硼氫化鋰(32.3毫升，64.6毫莫耳，在THF中的2.0 M溶液)添加至乙醇(70毫升)中的2-(5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙酸甲酯(8.92公克，25.9毫莫耳)(參見製備例21)。將混合物在室溫下攪拌17小時，接著添加水(70毫升)。將混合物在真空中蒸發，接著將殘餘物分溶在DCM(250毫升)與水(50毫升)之間。將水相以DCM：MeOH(90：10，2 x 250毫升)萃取，將合併的有機相經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發，以供給成為灰白色固體的標題化合物，100%產率，8.20公克。
1 HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：1.65(s,6H),3.16(d,2H),7.77(s,1H),8.67(s,1H),8.80(s,1H)。
製備例23：5-[(二苯基亞甲基)胺基]-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺
將二苯甲酮亞胺(205毫升，1.22莫耳)添加至1,2-二甲氧基乙烷(2500毫升)中的5-溴-N-甲氧基-N-甲基異菸鹼醯胺(250公克，1.02莫耳)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(28.0公克，31.0毫莫耳)、2-二-第三丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(34.7公克，82.0毫莫耳)及新鮮研磨之磷酸三鉀(541公克，2.55莫耳)中。將混合物在50℃下攪拌17小時。將反應混合物經由ArbocelTM 過濾且將濾墊以EtOAc(500毫升)清洗。將濾液在真空中蒸發且將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為70：30至0：100之庚烷：EtOAc)，以供給成為橘色膠的標題化合物，51%產率，180.0公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：3.19(s,3H),3.37(s,3H),7.18-7.23(m,2H),7.29(m,1H),7.32-7.39(m,3H),7.46-7.53(m,2H),7.57(m,1H),7.67-7.73(m,2H),8.09(d,1H),8.27(d,1H)。
製備例24：{7-[(1S)-2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}{5-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-3-基}甲酮
將氯化異丙基鎂(68.8毫升，138毫莫耳，在THF中的2.0M溶液)添加至0℃及氮氣下在THF(400毫升)中的7-[(1S)-2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基]-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(52.2公克，125毫莫耳)(參見製備例14)中。將混合物在0℃下攪拌1小時，接著在0℃下逐滴添加在THF(100毫升)中的5-[(二苯基亞甲基)胺基]-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(47.5公克，138毫莫耳)(參見製備例23)之溶液。將混合物溫熱至室溫且在此溫度下攪拌16小時。將反應混合物以10%水性氯化銨(250毫升)終止且以乙酸乙酯(2 x 250毫升)萃取。將合併的有機萃取物以鹽水(250毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發且將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為10：90至60：40之EtOAc：戊烷)，以供給成為無色膠的標題化合物，88%產率，63.2公克。
Rt =7.94分鐘；m/z 576[M+H]+ 。
製備例25：[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]{5-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-3-基}甲酮
標題化合物係根據製備例24所述之方法製備，該製備係使用7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例15)及5-[(二苯基亞甲基)胺基]-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(參見製備例23)，以供給成為無色膠的標題化合物，56%產率，1.49公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：0.21(s,6H),0.67(s,9H),1.80(s,6H),4.10(s,2H),7.14(d,2H),7.33(m,3H),7.45(m,2H),7.54(m,1H),7.58(t,1H),7.79(d,2H),7.89(s,1H),8.18(d,1H),8.58(d,1H),9.01(s,1H),9.60(s,1H)。
製備例26：(5-溴吡啶-3-基){7-[(1R)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮
標題化合物係根據製備例24所述之方法製備，該製備係使用5-碘-7-[(1R)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例17)及5-溴-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺，以供給成為棕色油的標題化合物，66%產率，215毫克。
LCMS(系統2)：Rt =1.27分鐘；m/z 447[M+H]+ 。
製備例27：(5-溴吡啶-3-基){7-[(1S)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮
標題化合物係根據製備例24所述之方法製備，該製備係使用5-碘-7-[(1S)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例18)及5-溴-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺，以供給成為無色油的標題化合物，32%產率，181毫克。
LCMS(系統2)：Rt =1.27分鐘；m/z 447[M+H]+ 。
製備例28：(R,S){7-[2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}{5-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-3-基}甲酮
將正丁基鋰(0.57毫升，1.31毫莫耳，在己烷中的2.3 M溶液)添加至-78℃下在無水醚(20毫升)中的(R,S)7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基)-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(500毫克，1.19毫莫耳)(參見製備例16)且將反應混合物攪拌30分鐘。接著在相同的溫度下逐滴添加在無水醚(25毫升)中的5-[(二苯基亞甲基)胺基]-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(372毫克，1.07毫莫耳)(參見製備例23)。在15分鐘之後，將混合物以飽和水性氯化銨(50毫升)終止且以乙酸乙酯(70毫升)萃取。將有機萃取物經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發且以管柱層析術在矽膠上純化(70：30之己烷：EtOAc)，以供給成為灰白色固體的標題化合物，19%產率，134毫克。
LCMS(系統4)：Rt =4.53分鐘；m/z 576[M+H]+ 。
製備例29：(R,S)(5-溴吡啶-3-基)(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲醇
標題化合物係根據製備例28所述之方法製備，該製備係使用7-第三丁基-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例19)及5-溴-吡啶-3-甲醛，以供給成為無色油的標題化合物，37%產率，486毫克。
LCMS(系統4)：Rt =2.94分鐘；m/z 362[M+H]+ 。
製備例30：(5-溴吡啶-3-基)(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮
將2-氧碘基苯甲酸(909毫克，3.25毫莫耳)添加至乙酸乙酯(30毫升)中的(R,S)(5-溴吡啶-3-基)(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲醇(405毫克，1.34毫莫耳)(參見製備例29)中且將混合物回流4小時。將混合物過濾且將濾液在真空中蒸發，以供給成為白色固體的標題化合物，95%產率，554毫克。
LCMS(系統4)：Rt =3.28分鐘；m/z 360[M+H]+ 。
製備例31：(5-胺基吡啶-3-基)(7-第三丁基-7H-吡咯並 [2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮
將硫酸銅五水合物(55毫克，0.24毫莫耳)添加至(5-溴吡啶-3-基)(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(292毫克，0.81毫莫耳)(參見製備例30)及濃縮氨溶液(20毫升)中。將混合物在密封容器中於140℃下加熱17小時。將反應混合物在真空中蒸發且將殘餘物在室溫下於水性鹽酸(10毫升，2M)攪拌17小時。將反應混合物使用飽和水性碳酸鈉鹼化至pH 9，接著以DCM(3 x 20毫升)萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發，以供給成為白色固體的標題化合物，49%產率，240毫克。
LCMS(系統4)：Rt =2.68分鐘；m/z 296[M+H]+ 。
製備例32：(5-胺基吡啶-3-基){7-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮
標題化合物係根據製備例31所述之方法製備，該製備係使用(5-溴吡啶-3-基){7-[(1S)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮 (參見製備例27)，以供給成為白色固體的標題化合物，10%產率，134毫克。
LCMS(系統2)：Rt =0.59分鐘；m/z 298[M+H]+ 。
製備例33：(5-胺基吡啶-3-基){7-[(1S)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮
將二苯甲酮亞胺(0.40毫升，2.4毫莫耳)添加至1,2-二甲氧基乙烷(4毫升)中的(5-溴吡啶-3-基){7-[(1S)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮(891毫克，2.0毫莫耳)(參見製備例27)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(55毫克，0.06毫莫耳)、2-二-第三丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(68毫克，0.16毫莫耳)及新鮮研磨之磷酸三鉀(1.06公克，5.0毫莫耳)中。將混合物在50℃下攪拌17小時。將反應混合物以DCM(10毫升)稀釋，經由ArbocelTM 過濾且將濾墊以DCM(5毫升)清洗。將濾液在真空中蒸發且將粗材料溶解在THF(10毫升)中。添加水性檸檬酸(5毫升，2M)且將混合物在室溫下攪拌16小時。添加水(40毫升)，接著添加氫氧化鈉，以鹼化混合物。將混合 物以EtOAc(3 x 40毫升)萃取，將合併的有機萃取物經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。將殘餘物以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100：0至80：20之EtOAc：MeOH)，以供給成為白色固體的標題化合物，70%產率，506毫克。
LCMS(系統1)：Rt =3.27分鐘；m/z 382[M+H]+ 。
製備例34：2-(2H-苯並唑-2-基)-N-[5-({7-[(1S)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]乙醯胺
標題化合物係根據實施例1所述之方法製備，該製備係使用(5-胺基吡啶-3-基){7-[(1S)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮(參見製備例33)及苯並唑-2-基乙酸，以供給成為黃色固體的標題化合物，72%產率，70毫克。
LCMS(系統5)：Rt =2.98min,m/z 541[M+H]+ 。
製備例35：2-(2,4-二氟苯基)-N-[5-({7-[(1S)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]乙醯胺
標題化合物係根據實施例1所述之方法製備，該製備係使用(5-胺基吡啶-3-基){7-[(1S)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮(參見製備例33)及2,5-二氟苯基乙酸，以供給成為黃色固體的標題化合物，75%產率，75毫克。
LCMS(系統5)：Rt =3.08分鐘，m/z 536[M+H]+ 。
製備例36：(5-胺基吡啶-3-基){7-[(1R)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮
將氧化銅(I)(9.2毫克，0.06毫莫耳)添加至1-甲基-2-吡咯啶酮(0.5毫升)中的(5-溴吡啶-3-基){7-[(1R)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮(285毫克，0.64毫莫耳)(參見製備例26)及濃縮氨溶液(2毫升)中。將混合物在密封容器中於80℃下加熱17小時。將乙酸乙酯(5毫升)及 水(5毫升)添加至反應混合物中且接著經由玻璃纖維濾器過濾。將有機相經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。將粗固體以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100：0：0至95：5：0.5之EtOAc：MeOH：cNH3)，以供給成為無色油的標題化合物，70%產率，171毫克。
LCMS(系統2)：Rt =0.78分鐘；m/z 382[M+H]+ 。
製備例37：(5-胺基吡啶-3-基){7-[(1S)-2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮
將水性檸檬酸(120毫升，2.0 M)添加至THF(274毫升)中的{7-[(1S)-2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}{5-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-3-基}甲酮(63.2公克，110毫莫耳)(參見製備例24)中且將混合物在室溫下攪拌17小時。將混合物冷卻至0℃，添加水(200毫升)且將混合物使用氫氧化鈉(28公克)鹼化。將混合物以乙酸乙酯(150毫升)萃取，接著將水相以乙酸乙酯(2 x 200毫升)萃取。將合併的有機相以鹽水(600毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以供給具有定量產率之半固體的 標題化合物，45.2公克。
LCMS(系統2)：Rt =1.16分鐘；m/z 412[M+H]+ 。
製備例38：(5-胺基吡啶-3-基)[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮
標題化合物係根據製備例37所述之方法製備，該製備係使用[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]{5-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-3-基}甲酮(參見製備例25)，以供給成為白色固體的標題化合物，81%產率，872毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：0.22(s,6H),0.63(s,9H),1.66(s,6H),4.12(s,2H),5.65(s,2H),7.27(dd,1H),8.08(s,1H),8.14-8.17(m,2H),8.97(s,1H),9.45(s,1H)。
製備例39：(R,S)(5-胺基吡啶-3-基){7-[2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮
標題化合物係根據製備例37所述之方法製備，該製備係使用(R,S){7-[2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}{5-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-3-基}甲酮(參見製備例28)，以供給成為白色固體的標題化合物，89%產率，86毫克。
LCMS(系統4)：Rt =1.37分鐘；m/z 412[M+H]+ 。
製備例40：2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
N-碘琥珀醯亞胺(742公克，3.30莫耳)添加至12℃在乙腈(2500毫升)中的2-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(482.5公克，3.14莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著添加偏亞硫酸氫鈉(4500毫升水中的650公克)。將混合物攪拌1小時，接著過濾，以供給成為橘色固體的標題化合物，82%產率，716.2公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：7.83(s,1H),8.63(s,1H),12.73(s,1H)。
製備例41：2-(2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)- 2-甲基丙酸甲酯
將2-溴-2-甲基丙酸甲酯(663毫升，5.13毫莫耳)添加至DMF(7162毫升)中的2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(358.1公克，1.28莫耳)(參見製備例40)、碘化鉀(21.3公克，128毫莫耳)及碳酸銫(1670公克，5.13莫耳)中。將混合物在60℃下加熱19小時。將反應混合物以水(7000毫升)稀釋且在室溫下攪拌42小時。將混合物過濾且將固體以水(500毫升)清洗，以供給成為米黃色固體的標題化合物，92%產率，445.8公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：189(s,6H),3.65(s,3H),7.39(s,1H),8.56(s,1H)。
製備例42：2-(2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙酸
氫氧化鋰單水合物(4.08公克，97.5毫莫耳)添加至THF(185毫升)及水(45毫升)中的2-(2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙酸甲酯(18.5公克，48.7毫莫耳)(參見製備例41)中。將混合物在60℃下 攪拌3小時，接著將反應混合物體積在真空中以蒸發減少至三分之一。將水性殘餘物使用水性HCl(2.0 M)酸化，接著以EtOAc(4 x 200毫升)萃取。將有機相在真空中蒸發且將粗材料以己烷(100毫升)濕磨，以供給成為白色固體的標題化合物，90%產率，16.0公克。
LCMS(系統5)Rt =2.24分鐘；m/z 366[M+H]+ 。
製備例43：2-(2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-1-醇
路徑a
將氯甲酸異丁酯(6.6毫升，50.02毫莫耳)添加至0℃及氮氣下在THF(300毫升)中的2-(2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙酸(16.6公克，45.48毫莫耳)(參見製備例42)及三乙胺(12.64毫升，90.9毫莫耳)中。將混合物在室溫下攪拌3小時，接著經由CeliteTM 的短塞過濾。將濾液冷卻至0℃且添加在水(300毫升)中的硼氫化鈉(8.6公克，227.6毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，以乙酸乙酯(3 x 150毫升)萃取，接著將有機萃取物以鹽水(150毫升)清洗且經硫酸鈉乾燥。將溶液在真空中蒸發且將殘餘物以己烷濕磨，以供給成為白色固體的標題化合物，63%產率，10.0公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6 )δ：1.64(s,6H),3.85(d,2H),4.99(t,1H),7.82(s,1H),8.63(s,1H)。
路徑b
氫化二異丁基鋁(300毫升，300毫莫耳，在THF中的1M溶液)逐滴添加至0℃下在THF(150毫升)2-(2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙酸甲酯(51.8公克，136毫莫耳)(參見製備例41)中。將混合物攪拌90分鐘，接著添加甲醇(27.9毫升)及水性HCl(20毫升，2M)。添加水(100毫升)，水性HCl(280毫升，2M)及EtOAc(150毫升)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物過濾，將固體以水(150毫升)及第三丁基甲醚(150毫升)清洗，以供給成為白色固體的標題化合物，56%產率，26.8公克。
LCMS(系統1)Rt =4.88分鐘；m/z 352[M+H]+ 。
製備例44：7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
第三丁基二甲基甲矽烷基氯(78.8公克，518毫莫耳)添加至0℃下在DMF(996毫升)中的2-(2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-1-醇(140公克， 398毫莫耳)(參見製備例43)及咪唑(67.8公克，996毫莫耳)中。將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物倒入飽和水性碳酸氫鈉(1500毫升)中且以庚烷：EtOAc(1：1，1500毫升)萃取。有機萃取物以鹽水(2 x 900毫升)清洗，接著經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發，以供給成為棕色膠的標題化合物，96%產率，178.2公克。
LCMS(系統1)Rt =8.32分鐘；m/z 466[M+H]+ 。
製備例45：2-氯-7-[1,1-二甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例6所述之方法製備，該製備係使用2-(2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-1-醇(參見製備例43)，以供給成為黃色油的標題化合物，74%產率，7.3公克。
LCMS(系統5)Rt =4.01分鐘；m/z 436[M+H]+ 。
製備例46：(5-溴吡啶-3-基)[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-2-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮
標題化合物係根據製備例28所述之方法製備，該製備係使用7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例44)及5-溴-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺，以供給成為黃色固體的標題化合物，42%產率，1.40公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：-0.18(s,6 H),0.63(s,9 H),1.72(s,6H),4.09(s,2H),8.24(s,1H),8.39(s,1H),8.95(s,1H),8.99(d,1H),9.36(s,1H)。
製備例47：(5-溴吡啶-3-基){2-氯-7-[1,1-二甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮
標題化合物係根據製備例28所述之方法製備，該製備係使用2-氯-7-[1,1-二甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例45)及5-溴-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺，以供給成為黃色固體的標 題化合物，41%產率，3.0公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.42-1.62(m,6H),1.83(s,6H),3.35-3.39(m,1H),3.53-3.56(m,1H),3.85(d,1H),4.22(d,1H),4.47(m,1H),7.98(s,1H),8.25(s,1H),8.87(s,1H),8.94(s,1H),9.45(s,1H)。
製備例48：[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基](5-胺基吡啶-3-基)甲酮
標題化合物係根據製備例36所述之方法製備，該製備係使用(5-溴吡啶-3-基)[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-2-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(參見製備例46)，以供給成為黃色固體的標題化合物，48%產率，300毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6 )δ：1.64(s,6H),3.90(d,2H),5.07(t,1H),5.60(s,2H),6.50(s,2H),7.23(s,1H),7.61(s,1H),8.11(m,2H),8.93(s,1H)。
亦從反應混合物分離出[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-2-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]{5-胺基吡啶-3-基}甲酮(製備例48a)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ：-0.18(s,6H),0.66(s,9H),1.67(s,6H),4.05(s,2H),5.59(s,2H),6.51(s,2H), 7.19(s,1H),7.57(s,1H),8.07(s,1H),8.10(s,1H),8.93(s,1H)。
製備例49：{2-胺基-7-[1,1-二甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}(5-胺基吡啶-3-基)甲酮
標題化合物係根據製備例36所述之方法製備，該製備係使用(5-溴吡啶-3-基){2-氯-7-[1,1-二甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮(參見製備例47)，以供給成為黃色固體的標題化合物，52%產率，1.3公克。
LCMS(系統5)Rt =2.72分鐘；m/z 411[M+H]+ 。
製備例50：[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-2-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]{5-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-3-基}甲酮
氯化異丙基鎂(105毫升，210毫莫耳，在THF中的2.0M溶液)添加至0℃及氮氣下在THF(450毫升)中的7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(89.0公克，190毫莫耳)(參見製備例44)中。將混合物在0℃下攪拌1小時，接著在0℃下逐滴添加在THF(200毫升)中的5-[(二苯基亞甲基)胺基]-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(72.6公克，210毫莫耳)(參見製備例23)之溶液。將混合物溫熱至室溫且在此溫度下攪拌16小時。將反應混合物以10%水性氯化銨(500毫升)終止且將有機相分離。將水相以乙酸乙酯(2 x 300毫升)萃取。將合併的有機萃取物以鹽水(400毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發且將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100：0至60：40之庚烷：EtOAc)，以供給成為無色膠的標題化合物，66%產率，78.9公克。
LCMS(系統1)Rt =8.60分鐘；m/z 624[M+H]+ 。
製備例51：(5-胺基吡啶-3-基){7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-2-[(2,4-二甲氧基苯甲基)胺基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮
將2,4-二甲氧基苯甲胺(99.4公克，594毫莫耳)添加至1,4-二烷(170毫升)中的[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-2-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]{5-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-3-基}甲酮(53.0公克，85毫莫耳)(參見製備例50)及4-二甲基胺吡啶(2.07公克，17.0毫莫耳)中。將混合物加熱至回流經2天，接著冷卻至室溫且過濾。將濾液在真空中蒸發，將殘餘物溶解在EtOAc(300毫升)中且以飽和水性氯化銨(500毫升)清洗。將有機相經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。
將粗殘餘物溶解在THF(200毫升)且添加水性檸檬酸(200毫升，2M)。將混合物在室溫下攪拌5小時，接著以水(200毫升)稀釋。將混合物以EtOAc(300毫升)萃取且將有機萃取物以水性碳酸鉀(300毫升，2M)清洗。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中蒸發且將殘餘物以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100：0至0：100之戊烷：EtOAc，接著以95：5之EtOAc：MeOH)，以供給成為無色油的標題化合物，78%產率，39.0公克。
LCMS(系統1)Rt =5.97分鐘；m/z 591[M+H]+ 。
製備例52：N-[5-({2-胺基-7-[1,1-二甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺
標題化合物係根據實施例1所述之方法製備，該製備係使用{2-胺基-7-[1,1-二甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}(5-胺基吡啶-3-基)甲酮(參見製備例49)及(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(參見製備例83)，以供給成為黃色固體的標題化合物，86%產率，70毫克。
LCMS(系統5)：Rt =2.87分鐘；m/z 560[M+H]+ 。
製備例53：(R,S)2-(2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)丙酸甲酯
標題化合物係根據製備例20所述之方法製備，該製備係使用2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例40)，以供給成為棕色固體的標題化合物，62%產率，18.0公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.77(d,3H),3.75(s,3H),5.67(q,1H),7.46(s,1H),8.58(s,1H)。
製備例54：(R,S)2-(2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-1-醇
標題化合物係根據製備例22所述之方法製備，該製備係使用(R,S)2-(2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)丙酸甲酯(參見製備例53)，以供給成為黃色固體的標題化合物，75%產率，11.0公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6 )δ：1.40(d,3H),3.62-3.74(m,2H),4.83(m,1H),4.98(t,1H),8.03(s,1H),8.64(s,1H)。
製備例55：7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例44所述之方法製備，該製備係使用2-(2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-1-醇(參見製備例54)，以供給成為黃色固體的標題化合物，89%產率，12.50公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：-0.09(s,6H),0.80(s,9H),1.53(d,3H),3.80(d,2H),5.04(m,1H),7.46(s, 1H),8.55(s,1H)。
將鏡像異構物使用Chiralpak IC 20 x 250毫米，98：2：0.1之庚烷：IPA：二乙胺(流速-18.0毫升/分鐘)而分離。
鏡像異構物1之產率為5.2公克，99%e.e.(第一溶析峰係在7.10分鐘)
鏡像異構物2之產率為5.0公克，99%e.e.(第二溶析峰係在7.64分鐘)
製備例56：(5-溴吡啶-3-基)[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(鏡像異構物1)
標題化合物係根據製備例28所述之方法製備，該製備係使用7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例55，鏡像異構物1)及5-溴-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺，以供給成為黃色固體的標題化合物，30%產率，1.0公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6 )δ：-0.14(s,6H),0.61(s,9H),1.52(d,3H),3.91-3.96(m,2H),5.00(m,1H), 8.37(s,1H),8.58(s,1H),8.95(s,1H),9.00(s,1H),9.33(s,1H)。
製備例57：[2-胺基-7-(2-羥基-1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基](5-胺基吡啶-3-基)甲酮(鏡像異構物1)
標題化合物係根據製備例36所述之方法製備，該製備係使用(5-溴吡啶-3-基)[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(參見製備例56)，以供給成為黃色固體的標題化合物，51%產率，450毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6 )δ：1.41(d,3H),3.66(m,2H),4.74(m,1H),5.01(t,1H),5.59(s,2H),6.55(s,2H),7.22(s,1H),7.83(s,1H),8.11-8.13(m,2H),8.91(s,1H)；LCMS(系統5)Rt =1.72分鐘；m/z 313[M+H]+ 。
製備例58：(5-溴吡啶-3-基)[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(鏡像異構物2)
標題化合物係根據製備例28所述之方法製備，該製備係使用7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例55，鏡像異構物2)及5-溴-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺，以供給成為黃色固體的標題化合物，30%產率，1.4公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6 )δ：-0.14(s,6H),0.61(s,9H),1.52(d,3H),3.91-3.96(m,2H),5.00(m,1H),8.37(s,1H),8.58(s,1H),8.95(s,1H),9.00(s,1H),9.33(s,1H)。
製備例59：[2-胺基-7-(2-羥基-1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基](5-胺基吡啶-3-基)甲酮(鏡像異構物2)
標題化合物係根據製備例36所述之方法製備，該製備係使用(5-溴吡啶-3-基)[7-(2-{[第三丁基(二甲基) 甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(參見製備例58)，以供給成為黃色固體的標題化合物，51%產率，450毫克。
LCMS(系統5)Rt =1.70分鐘；m/z 313[M+H]+ 。
製備例60：5-溴-N-第三丁基-2-氯嘧啶-4-胺
第三丁胺(5.28公克，72毫莫耳)添加至室溫下在乙腈(450毫升)中的5-溴-2,4-二氯嘧啶(15公克，66毫莫耳)及三乙胺(19.9公克，197毫莫耳)中且將混合物在室溫下攪拌16小時。接著將混合物在真空中蒸發且將粗殘餘物分溶在EtOAc(450毫升)與水(400毫升)之間。將有機層分離，以鹽水(400毫升)清洗，接著經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。將殘餘物以管柱層析術在矽膠上純化(88：12之己烷：EtOAc)，以供給成為黃色油的標題化合物，52%產率，8.8公克。
LCMS(系統5)：Rt =3.46分鐘；m/z 265[M+H]+ 。
製備例61：N-第三丁基-2-氯-5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]嘧啶-4-胺
將THF(50毫升)中的兒茶酚甲硼烷(7.8公克， 65.4毫莫耳)逐滴添加至氮氣及0-5℃下在己烷中的40%之乙氧基乙炔溶液(12.8毫升，72.5毫莫耳)中。將混合物在室溫下攪拌2小時，接著在70℃下加熱2小時。接著將混合物冷卻至室溫且添加THF(50毫升)中的5-溴-N-第三丁基-2-氯嘧啶-4-胺(10公克，37.8毫莫耳)(參見製備例60)之溶液。將溶液以氬氣脫氣約25分鐘，接著添加Pd(PPh3 )4 (1.3公克，1.13毫莫耳)及粉末狀氫氧化鈉(4.53公克，113毫莫耳)。將混合物在70℃下加熱16小時且接著冷卻至室溫。添加EtOAc(200毫升)且將混合物經由CeliteTM 墊過濾。將濾液在真空中蒸發且將殘餘物以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為93：7至90：10之己烷：EtOAc)，以供給成為黃色油的標題化合物，55%產率，5.3公克。
LCMS(系統5)：Rt =3.65分鐘；m/z 256[M+H]+ 。
製備例62：7-第三丁基-2-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
將濃縮HCl(25毫升)添加至異丙醇(210毫升)中的N-第三丁基-2-氯-5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]嘧啶-4-胺(5.3公克，20.72毫莫耳)(參見製備例61)中且將混合物在回流下加熱4小時。接著將反應混合物在真空中蒸發且將殘餘物以飽和水性NaHCO3 鹼化且以EtOAc(200毫升)萃取。將有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發 。將殘餘物以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為93：7至90：10之己烷：EtOAc)，以供給成為黃色油的標題化合物，85%產率，3.7公克。
LCMS(系統5)：Rt =3.42分鐘；m/z 210[M+H]+ 。
製備例63：7-第三丁基-2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例14所述之方法製備，該製備係使用7-第三丁基-2-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例62)，以供給成為棕色固體的標題化合物，87%產率，4.7公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.55(s,9H),7.39(s,1H),8.54(s,1H)。
製備例64：(5-溴吡啶-3-基)(7-第三丁基-2-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮
標題化合物係根據製備例28所述之方法製備，該製備係使用7-第三丁基-2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參見製備例63)及5-溴-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺，以供 給成為棕色油的標題化合物，36%產率，2.1公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：1.82(s,9H),7.78(s,1H),8.25(s,1H),8.88(s,1H),8.92(s,1H),9.44(s,1H)。
製備例65：(2-胺基-7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)(5-胺基吡啶-3-基)甲酮
標題化合物係根據製備例36所述之方法製備，該製備係使用(5-溴吡啶-3-基)(7-第三丁基-2-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(參見製備例64)，以供給成為白色固體的標題化合物，55%產率，870毫克。
LCMS(系統5)：Rt =2.42分鐘；m/z 311[M+H]+ 。
製備例66至70係根據實施例1製備，該製備係從(5-胺基吡啶-3-基){7-[(1S)-2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮(參見製備例37)及下式之適當的酸開始：
製備例71至78係根據上述實施例1之方法而製備，該製備係從(5-胺基吡啶-3-基)[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(參見製備例38)及下式之適當的酸開始：
製備例79：乙基(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙酯
將碳酸鉀(7.67公克，55.56毫莫耳)添加至25℃下在無水DMF(20毫升)中的3-環丙基-1H-吡唑(2.0公克，18.52毫莫耳)中且將混合物攪拌20分鐘。添加溴乙酸乙酯(2.06毫升，18.52毫莫耳)，接著將混合物在室溫下攪拌2天。反應混合物以水性HCl(1.0 M)中和，以醚(40毫升)萃取且將有機萃取物以鹽水(30毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，接著在真空中蒸發。將殘餘物以管柱層析術在矽膠上純化(88：12之己烷：EtOAc)，以供給成為黃色油的標題化合物，42%產率，1.50公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ：0.59(d,2H),0.83(d,2H),1.19(t,3H),1.83(m,1H),4.13(q,2H),4.91(s, 2H),5.94(d,1H),7.54(d,1H)。
製備例80：(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙酸
標題化合物係根據製備例42所述之方法製備，該製備係使用(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(參見製備例79)，以供給成為白色固體的標題化合物，83%產率，4.06公克。
LCMS(系統4)：Rt =1.16分鐘；m/z 167[M+H]+ 。
製備例81：[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酸
將THF(210毫升)中的三氟甲基乙炔(22.0公克，0.234莫耳)添加至水(105毫升)中的抗壞血酸鈉(2.77公克，14.0毫莫耳)、疊氮基乙酸乙酯(27.1公克，0.210莫耳)及硫酸銅(4.76毫升，在水中的0.3 M溶液)中。將混合物在室溫下攪拌240小時，接著在真空中蒸發。將殘餘物以EtOAc(500毫升)萃取且將有機相經硫酸鎂乾燥，接著在真空中蒸發。
將水(30毫升)中的氫氧化鈉(7.32公克，0.183莫耳)添加至甲醇(50毫升)中的殘餘物(32.7公克，0.146莫耳)中且將混合物在室溫下攪拌17小時。將甲醇 在真空中蒸發且將殘餘物以水(10毫升)稀釋。添加在水(70毫升)中的硫酸氫鉀(26.6公克，0.195莫耳)。將溶液在真空中蒸發且將粗固體使用水結晶而純化，以供給成為白色固體的標題化合物，75%產率，25.8公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：5.40(s,2H),8.85(s,1H),13.50(br s,1H)。
製備例82：(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯
將乙腈(100毫升)中的環丙基乙炔(15公克，0.116莫耳)、疊氮基乙酸乙酯(11.5公克，0.174莫耳)、三乙胺(0.32毫升，2.33毫莫耳)及碘化銅(442毫克，2.33毫莫耳)在25℃下攪拌18小時。將混合物在真空中蒸發且將殘餘物分溶在水(100毫升)與乙酸乙酯(100毫升)之間。將有機相經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發且以管柱層析術在矽膠上純化(40：60之EtOAc：己烷)，以供給成為無色液體的標題化合物，95%產率，21.6公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ：0.68(m,2H),0.90(m,2H),1.21(t,3H),1.95(m,1H),4.17(q,2H),5.29(s,2H),7.81(s,1H)。
製備例83：(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸
標題化合物係根據製備例42所述之方法製備，該製備係使用(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯(參見製備例82)，以供給成為黃色固體的標題化合物，63%產率，13.0公克。
LCMS(系統4)：Rt =1.86分鐘；m/z 186[M+H]+ 。
製備例84：第三丁基[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酯
標題化合物係根據製備例79所述之方法製備，該製備係使用4-(三氟甲基)-1H-吡唑及溴乙酸第三丁酯，以供給成為黃色固體的標題化合物，24%產率，1.32公克。
LCMS(系統4)：Rt =3.64分鐘；m/z 251[M+H]+ 。
製備例85：[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸
將三氟乙酸(10毫升)添加至無水DCM(10毫升)中的[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸第三丁酯(1.3公克，5.2毫莫耳)(參見製備例84)中且將混合物在25 ℃下攪拌18小時。接著將混合物在真空中蒸發且將殘餘物二乙醚：戊烷(1：9，2毫升)濕磨而純化，以供給成為白色固體的標題化合物，79%產率，800毫克。
LCMS(系統4)：Rt =1.39分鐘；m/z 193[M+H]+ 。
製備例86：[4-溴-1H-吡唑-1-基]乙酸第三丁酯
標題化合物係根據製備例79所述之方法製備，該製備係使用4-溴-1H-吡唑及溴乙酸第三丁酯，以供給成為黃色固體的標題化合物，34%產率，48.0公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：1.42(s,9H),4.70(s,2H),7.40(s,2H)。
製備例87：(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙酸第三丁酯
將乙酸鈀(215毫克，0.957毫莫耳)添加至甲苯：水(60毫升：15毫升)中的[4-溴-1H-吡唑-1-基]乙酸第三丁酯(5公克，19.14毫莫耳)(參見製備例86)、環丙基硼酸(8.22公克，95.74毫莫耳)、磷酸鉀(8.12公克，38.29毫莫耳)及三環己膦(537毫克，1.91毫莫耳)中。將混合物脫氣20分鐘，接著回流18小時。將反應 混合物經由CeliteTM 過濾，將濾液在真空中蒸發且將殘餘物以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為15：85之EtOAc：己烷)，以供給成為灰白色固體的標題化合物，21%產率，1.3公克。
LCMS(系統4)：Rt =3.17分鐘；m/z 223[M+H]+ 。
製備例88：(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙酸
標題化合物係根據製備例85所述之方法製備，該製備係使用(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙酸第三丁酯(參見製備例87)，以供給成為黃色固體的標題化合物，75%產率，1.0公克。
LCMS(系統4)：Rt =1.13分鐘；m/z 165[M+H]+ 。
製備例89：(5-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯
將碳酸銫(71公克，218毫莫耳)添加至無水1,4-二烷(280毫升)中的2-溴-5-氯吡啶(14公克，73毫莫耳)及丙二酸二乙酯(22毫升，145毫莫耳)中且將溶液以氬氣脫氣30分鐘。接著添加氧化銅(I)(2.8公克，14.55毫莫耳)及吡啶甲酸(3.6公克，29毫莫耳)且將混合物在密封容器中於130℃下攪拌24小時。將混合物冷 卻至室溫，以水(100毫升)終止且以EtOAc(3 x 100毫升)萃取。將有機萃取物以水(200毫升)，鹽水(200毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。將殘餘物以管柱層析術在矽膠上純化(92：8之EtOAc：己烷)，以供給成為黃色油的標題化合物，54%產率，8.0公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：1.17(t,3H),3.85(s,2H),4.08(q,2H),7.42(d,1H),7.90(dd,1H),8.54(d,1H)。
製備例90：(5-氯吡啶-2-基)乙酸
標題化合物係根據製備例42所述之方法製備，該製備係使用(5-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯(參見製備例89)，以供給成為棕色固體的標題化合物，51%產率，3.5公克。
LCMS(系統4)：Rt =1.00分鐘；m/z 172[M+H]+ 。
製備例91：(5-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯
標題化合物係根據製備例89所述之方法製備，該製備係使用2-溴-5-氟吡啶，以供給成為黃色油的標題化合物，20%產率，5公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：1.17(t,3H),3.84(s,2H),4.08(q,2H),7.42-7.45(m,1H),7.67-7.72(m,1H),8.48(d,1H)。
製備例92：(5-氟吡啶-2-基)乙酸
標題化合物係根據製備例42所述之方法製備，該製備係使用(5-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(參見製備例91)，以供給成為棕色固體的標題化合物，57%產率，2.4公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：3.75(s,2H),7.41-7.44(m,1H),7.65-7.70(m,1H),8.47(d,1H),12.50(br s,1H)。
製備例93：5-碘-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
將2-碘丙烷(1.78毫升，17.8毫莫耳)添加至DMF(45毫升)中的5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例201,2.90公克，12.0毫莫耳)與碳酸銫(5.78公克，17.8毫莫耳)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時。接著反應混合物倒在飽和水性氯化銨(500毫升)上且使固 體沉澱。以過濾收集固體，以水(200毫升)沖洗且在減壓下經17小時乾燥，以供給成為棕色固體的標題化合物，77%產率，2.61公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.53(d,6H),5.15(m,1H),7.40(s,1H),8.73(s,1H),8.88(s,1H)；LCMS(系統2)：Rt =1.02分鐘；m/z 288[M+H]+ 。
製備例94：(5-溴吡啶-3-基)(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮
將氯化異丙基鎂(9.28毫升，18.6毫莫耳，在二乙醚中的2.0 M溶液)添加至0℃及氮氣下在THF(90毫升)中的5-碘-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例93，4.85公克，16.9毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在0℃下攪拌1小時，接著在0℃下逐滴添加在THF(10毫升)中的5-溴-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(製備例227，4.55公克，18.6毫莫耳)之溶液。將混合物溫熱至室溫且攪拌16小時。將反應混合物以飽和水性氯化銨(200毫升)終止且以乙酸乙酯(3 x 200毫升)萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮且以95：5至50：50之EtOAc：DCM為梯度溶析之矽膠管柱層析術純化，以供給淺棕色油。將粗材 料使用EtOAc：庚烷(15：200毫升)再結晶，以供給成為白色固體的標題化合物，33%產率，2.16公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.60(d,6H),5.20(m,1H),7.79(s,1H),8.28(dd,1H),8.90(d,1H),8.95(d,1H),9.03(s,1H),9.59(s,1H)；LCMS(系統2)：Rt =1.36分鐘；m/z 346[M+H]+ 。
製備例95：(5-胺基吡啶-3-基)(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮
標題化合物係根據製備例31所述之方法製備，該製備係使用(5-溴吡啶-3-基)(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例94)，以供給成為白色固體的標題化合物，69%產率，1.20公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.58(d,6H),3.98(br s,2H),5.18(m,1H),7.39(dd,1H),7.89(s,1H),8.29(br s,1H),8.43(br s,1H),9.01(s,1H),9.59(s,1H)；LCMS(系統2)：Rt =0.50分鐘；m/z 282[M+H]+ 。
製備例96：4-氯-7-氧雜環丁烷-3-基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例1所述之方法製備，該製備係使用(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(製備例208)及氧雜環丁烷-3-胺，以供給成為黃色固體的標題化合物，67%產率，2.81公克。
LCMS(系統1)：Rt =1.92分鐘；m/z 210,212[M+H]+ 。
製備例97：7-氧雜環丁烷-3-基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例8所述之方法製備，該製備係使用4-氯-7-氧雜環丁烷-3-基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例96)，以供給成為白色固體的標題化合物，90%產率，1.20公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：4.97-5.06(m,4H),5.96(m,1H),6.74(d,1H),8.04(d,1H),8.80(s,1H),9.03(s,1H)。
製備例98：5-碘-7-氧雜環丁烷-3-基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例14所述之方法製備，該製備係使用7-氧雜環丁烷-3-基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例97)，以供給成為白色固體的標題化合物，49%產率，999毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：4.92-5.08(m,4H),5.94(m,1H),8.28(s,1H),8.75(s,1H),8.85(s,1H)。
製備例99：{5-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-3-基}(7-氧雜環丁烷-3-基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮
標題化合物係根據製備例94所述之方法製備，該製備係使用5-碘-7-氧雜環丁烷-3-基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例98)及5-[(二苯基亞甲基)胺基]-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(製備例23)，以供給成為黃色固體的標題化合物，55%產率，253毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：4.95-5.06(m,2H),5.15-5.24(m,2H),5.96(m,1H),7.21-7.80(m,11H),8.22(d,1H),8.52(s,1H),8.62(m,1H),9.01(s,1H),9.44(s, 1H)。
製備例100：(5-胺基吡啶-3-基)(7-氧雜環丁烷-3-基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮
標題化合物係根據製備例37所述之方法製備，該製備係使用{5-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-3-基}(7-氧雜環丁烷-3-基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例99)，以供給成為黃色固體的標題化合物，96%產率，128毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：4.95-5.04(m,2H),5.14-5.22(m,2H),5.66(br s,2H),5.97(m,1H),7.33(m,1H),8.19(d,1H),8.25(d,1H),8.62(s,1H),9.00(s,1H),9.46(s,1H)。
製備例101：5-碘-7-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
將氫化鈉(132毫克，3.30毫莫耳，在油中的60%溶液)添加至0℃下在DMF(5毫升)中的5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例201，735毫克，3.00毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，冷卻至-20℃且添加2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(0.58毫升，3.30毫莫耳)。將反應混合物在-20℃下攪拌3小時，接著添加水(30毫升)。將混合物以EtOAc(2 x 50毫升)萃取且將合併的有機相經硫酸鎂乾燥且在減壓下蒸發。將粗固體以管柱層析術在矽膠上純化(以100：0至50：50之庚烷：EtOAc為梯度溶析)，以供給成為白色固體的標題化合物，61%產率，691毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：-0.11(s,9H),0.81(t,2H),3.51(t,2H),5.61(s,2H),8.01(s,1H),8.77(s,1H),8.89(s,1H)。
製備例102：{5-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-3-基}(7-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮
標題化合物係根據製備例28所述之方法製備，該製備係使用5-碘-7-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例101)及5-[(二苯基亞甲基)胺基]-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(製備例23)，以供給成為黃色油的標題化合物，32%產率，460毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：-0.11(s,9H),0.84(m,2H),3.59(m,2H),5.71(s,2H),7.27(m,2H),7.37(m,3H),7.51(m,2H),7.59(m,2H),7.73(d,2H),8.22(d,1H),8.38(s,1H),8.56(d,1H),9.00(s,1H),9.45(s,1H)；LCMS(系統9)：Rt =2.36分鐘；m/z 534[M+H]+ 。
製備例103：(5-胺基吡啶-3-基)(7-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮
標題化合物係根據製備例37所述之方法製備，該製備係使用{5-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-3-基}(7-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例102)，以供給成為無色油的標題化合物，73%產率，2.10公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：0.09(s,9H),0.84(t,2H),3.60(t,2H),5.66(m,4H),7.30(s,1H),8.18(s,2H),8.55(s,1H),9.02(s,1H),9.47(s,1H)；LCMS(系統9)：Rt =3.25分鐘；m/z 370[M+H]+ 。
製備例104：2-(4-氯苯基)-N-(5-(7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)吡啶-3-基)乙醯胺
標題化合物係根據製備例73-78所述之方法製備，該 製備係使用(5-胺基吡啶-3-基)(7-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例103)及4-氯苯基乙酸，以供給成為白色固體的標題化合物，66%產率，223毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：-0.11(s,9H),0.82(t,3H),3.60(t,2H),3.74(s,2H),5.70(s,2H),7.37(t,4H),8.47(s,1H),8.60(s,2H),8.72(s,1H),8.98(s,1H),9.03(s,1H),9.48(s,1H)。
LCMS(系統9)：Rt =3.50分鐘；m/z 522[M+H]+ 。
製備例105：N-[5-({7-[(1S)-2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺
標題化合物係根據實施例1製備，該製備係使用(S)(5-胺基吡啶-3-基){2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮(製備例37)及3-三氟甲基苯基乙酸，以DIPEA作為鹼。
1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ：-0.24(s,3H),-0.18(s,3H),0.56(s,9H),1.52(d,3H),3.86(m,3H),3.94(m,1H),5.06(m,1H),7.58(t,1H),7.63(t,2H),7.72(s,1H),8.45(s,1H),8.50(s,1H),8.67(d,1H),8.93(d,1H),8.98 (s,1H),9.45(s,1H),10.73(s,1H)。
LCMS(系統9)：Rt =3.89分鐘；m/z 598[M+H]+ 。
製備例106：5-[(二苯基亞甲基)胺基]菸鹼醛
將氫化二異丙基鋁(42毫升，0.042莫耳，在THF中的1.0M溶液)添加至-70℃在THF(150毫升)中的5-[(二苯基亞甲基)胺基]-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(製備例23，7.50公克，0.021莫耳)之攪拌溶液中且將所得混合物在-70℃下攪拌2小時。添加水(20毫升)及乙酸乙酯(100毫升)。將有機相分離，在減壓下濃縮且以1：10之EtOAc：石油醚溶析之矽膠管柱層析術純化，以供給成為棕色固體的標題化合物，65%產率，4公克。
標題化合物亦可根據以下方法製備：將DME(30.0毫升)5-溴菸鹼醛(2790毫克，15.0毫莫耳)、二苯基甲亞胺(3.01毫升，18毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (412毫克，0.45毫莫耳)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(510毫克，1.2毫莫耳)與K3 PO4 (7960毫克，37.5毫莫耳)之混合物在50℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，將反應以DCM(50毫升)稀釋且將混合物經由arbocel墊過濾。將濾餅 以DCM(50毫升)清洗且將濾液在減壓下濃縮。將粗材料從乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到成為固體的所欲化合物，78%產率，3341毫克。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：7.18-7.26(m,2H),7.30-7.39(m,3H),7.47-7.54(m,2H),7.55-7.62(m,2H),7.68-7.75(m,2H),8.25(d,1H),8.63(d,1H),10.00(s,1H)。
製備例107：2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧雜-3,9-二矽十一烷-6-醇
將DMF(33毫升)中的第三丁基二甲基甲矽烷基氯(17.2公克，113毫莫耳)添加至0℃下在DMF(150毫升)中的甘油(4.01毫升，55毫莫耳)及咪唑(18.7公克，275毫莫耳)之攪拌溶液中。容許反應混合物溫熱至室溫且攪拌16小時。將水(500毫升)添加至反應混合物中且將所得混合物以庚烷(500毫升x 3)萃取。將合併的有機層以水(300毫升)清洗，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。將粗材料以100：0至80：20之庚烷：EtOAc為梯度溶析液的矽膠管柱層析術純化，以供給成為無色油的標題化合物，68%產率，11.9公克。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：0.03(s,12H),0.86(s,18H),3.40-3.59(m,5H),4.58(d,1H)。
製備例108：三氟甲烷磺酸2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧雜-3,9-二矽十一烷-6-酯
將三氟甲烷磺酸酐(5.05毫升，30毫莫耳)添加至-50℃下在DCM(40毫升)中的2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧雜-3,9-二矽十一烷-6-醇(製備例107,6410毫克，20毫莫耳)及吡啶(2.42毫升，30毫莫耳)之攪拌溶液中且將反應在-30℃下攪拌2小時。將水性1N HCl(40毫升)添加至反應中且將混合物以DCM(40毫升x 3)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮，以獲得無色油，其未進一步純化而用於下一步驟中(製備例196)。
製備例109：4-氯-[7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]{5-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-3-基}甲酮
標題化合物係根據製備例28，接著根據製備例30所述之方法製備，該製備係使用4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例226)及5-[(二苯基亞甲基)胺基 ]菸鹼醛(製備例106)，以供給成為黃色固體的標題化合物(11.0公克，48%)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：3.87(s,3H),7.06(m,2H),7.28(m,2H),7.37(m,2H),7.45(m,3H),7.70(m,3H),8.15(d,1H),8.49(d,1H),8.69(s,1H)。
製備例110：(5-胺基吡啶-3-基)(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮
將檸檬酸(2M，200毫升)添加至THF(200毫升)中的4-氯-[7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]{5-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-3-基}甲酮(製備例109,30公克，0.066莫耳)中且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加醚(200毫升)且將相分離。將水層以水性碳酸鈉中和，接著以過濾收集固體且在真空下乾燥，得到成為棕色固體的(5-胺基吡啶-3-基)(4-氯-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮，18公克，95%。
將甲烷硫醇鈉鹽(15.5公克，0.22莫耳)添加至甲醇(300毫升)中的5-胺基吡啶-3-基)(4-氯-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(21公克，0.073莫耳)中且將混合物在室溫下攪拌7小時。將反應混合物倒入冰-水(200毫升)中且將沉澱物過濾。將濾餅以水(100毫升 )，接著丙酮(20毫升)清洗，以供給成為棕色固體的(5-胺基吡啶-3-基)[7-甲基-4-(甲硫基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮，15公克，69%。
將雷氏鎳(10公克)添加至1,4二烷(150毫升)中的(5-胺基吡啶-3-基)[7-甲基-4-(甲硫基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(1.5公克，5.0毫莫耳)及濃縮氨(150毫升)中。將混合物回流6小時，接著過濾。將濾液在真空中蒸發且以製備性HPLC純化(方法4)，以供給成為棕色固體的標題化合物，100%產率，1.9公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：3.88(s,3H),5.63(s,2H),7.27(m,1H),8.14-8.18(m,2H),8.40(s,1H),8.97(s,1H),9.42(s,1H)。
製備例111：2,2,3,3,6,9,9,10,10-九甲基-4,8-二氧雜-3,9-二矽十一烷-6-胺
標題化合物係根據製備例44所述之方法製備，該製備係使用2-胺基-2-甲基-1,3-丙二醇，以供給成為無色油的標題化合物，100%產率，23.0公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：0.05(s,12H),0.87-0.99(m,21H),3.36-3.42(m,4H)。
製備例112：7-[2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基 乙基]-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例1所述之方法製備，該製備係使用2,2,3,3,6,9,9,10,10-九甲基-4,8-二氧雜-3,9-二矽十一烷-6-胺(製備例111)，以供給成為無色膠的標題化合物，75%產率，8.91公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：0.09-0.11(m,12H),0.78-0.79(m,18H),1.74(s,3H),4.06-4.09(m,2H),4.29-4.31(m,2H),6.52(m,1H),7.44-7.45(m,1H),8.56(m,1H)。
製備例113：7-{2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例8所述之方法製備，該製備係使用7-[2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基乙基]-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例112)，以供給成為黃色油的標題化合物，99%產率，8.14公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：-0.13(s,6H),-0.10(s,6H),0.78(s,18H),1.75(s,3H),4.11(d,2H),4.33(d,2H),6.45(d,1H),7.41(d,1H),8.78(s,1H),8.90(s,1H)。
製備例114：7-[2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基乙基]-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例14所述之方法製備，該製備係使用7-[2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例113)，以供給成為黃色油的標題化合物，88%產率，7.98公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：-0.10(s,12H),0.79(s,18H),1.75(s,3H),4.07(d,2H),4.27(d,2H),7.49(s,1H),8.70(s,1H),8.82(s,1H)。
製備例115：{7-[2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}{5-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-3-基}甲酮
標題化合物係根據製備例28所述之方法製備，該製備係使用7-[2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基乙基]-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例114)及5-[(二苯基亞甲基)胺基]-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(製備例23)，以供給成為黃色泡沫的標題化合物，69%產率，1.76公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：0.10-0.12(m,12H),0.73-0.76(m,18H),1.77(s,3H),4.06-4.09(m,2H),4.34-4.36(m,2H),7.11-7.16(m,2H),7.28-7.33(m,3H),7.42-7.47(m,2H),7.50-7.54(m,2H),7.78-7.80(m,2H),7.93(s,1H),8.15-8.16(m,1H),8.56(m,1H),8.94(s,1H),9.58(s,1H)。
製備例116：(5-胺基吡啶-3-基){7-[2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮
標題化合物係根據製備例37所述之方法製備，該製備係使用{7-[2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}{5-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-3-基}甲酮(製備例115)，以供給成為黃色泡沫的標題化合物，85%產率，1.15公克。
LCMS(系統1)：Rt =4.01分鐘；m/z 556[M+H]+ 。
製備例117：1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將2-碘-丙烷(6.86毫升，68.75毫莫耳)添加至DMF(70毫升)中的5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(13公克，62.5毫莫耳)及碳酸銫(61.1公克，187.5毫莫耳)之懸浮液中且將容許所得混合物在室溫下攪拌16小時。將粗反應混合物倒在水(100毫升)上且以EtOAc(100毫升x 3)萃取。將合併的有機物以水(50毫升x 2)，鹽水(50毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下 濃縮，以供給成為灰白色固體的標題化合物，65%產率，10.2公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.33(t,3H),1.53(d,6H),4.30(q,2H),4.50-4.57(m,1H),8.00(s,1H)；LCMS(系統9)：Rt =3.55分鐘；m/z 251[M+H]+ 。
製備例118：(1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-甲醇
標題化合物係根據製備例183所述之方法製備，該製備係使用1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(製備例117)，以供給成為灰白色固體的標題化合物，97%產率，8.3公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.50(d,6H),1.72(t,1H),4.47-4.54(m,1H),4.65(d,2H),7.50(s,1H)；LCMS(系統9)：Rt =2.77分鐘；m/z 209[M+H]+ 。
製備例119：(1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-乙腈
標題化合物係根據製備例184所述之方法製備，該製備係使用(1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-甲醇(製備例118)，以供給成為灰白色固體的標題化合物，58%產率，5公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：1.42(d,6H),3.92(s,2H),4.56-4.63(m,1H),8.06(s,1H)。
製備例120：2-氯-5-碘-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例93所述之方法製備，該製備係使用2-氯-5-碘-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例40)，以供給成為白色固體的標題化合物，87%產率，5.5公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.50(d,6H),5.10(m,1H),7.36(s,1H),8.55(s,1H)；LCMS(系統10)Rt =3.6分鐘；m/z 322[M+H]+ 。
製備例121：(5-溴吡啶-3-基)(2-氯-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮
標題化合物係根據製備例28所述之方法製備，該製備係使用2-氯-5-碘-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例120)及5-溴-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺，以供給成為黃色固體的標題化合物，41%產率，1.2公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6 )δ：1.54(d,6H),5.02(m,1H),8.41(d,1H),8.63(s,1H),9.0(m,2H),9.33(s,1H)。
製備例122：(2-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)(5-胺基吡啶-3-基)甲酮
標題化合物係根據製備例31所述之方法製備，該製備係使用(5-溴吡啶-3-基)(2-氯-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例121)，以供給成為黃色固體的標題化合物，58%產率，500毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6 )δ：1.47(d,6H),4.82-4.86(m,1H),5.60(s,2H),6.58(s,2H),7.23(s,1H),7.88(s,1H),8.12(m,2H),8.91(s,1H)；LCMS(系統9 )Rt =0.99分鐘；m/z 297[M+H]+ 。
製備例123：(1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸
標題化合物係根據製備例185所述之方法製備，該製備係使用(1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-乙腈(製備例119)，以供給成為灰白色固體的標題化合物，82%產率，4.5公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：1.41(d,6H),3.50(s,2H),4.52-4.58(m,1H),7.89(s,1H),12.35(br,1H)；LCMS(系統10)：Rt =1.56分鐘；m/z 235[M-H]- 。
製備例124：(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙腈
將DME(50毫升)中的1-(異氰基甲基磺醯基)-4-甲苯(9.36公克，47.94毫莫耳)添加至-78℃及氮氣下在DME(250毫升)中的第三丁醇鉀(8.95公克，79.9毫莫耳)之懸浮液中。在攪拌10分鐘之後，添加在DME(100毫升)中的3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(6公克， 39.95毫莫耳)之溶液。容許所得混合物在-78℃下攪拌1小時且接著在室溫下攪拌1小時。添加甲醇(50毫升)且將所得混合物回流1小時。將反應混合物以飽和氯化銨溶液(200毫升)終止且以EtOAc(2 x 200毫升)萃取。將合併的有機層以鹽水(2 x 50毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料以90：10之己烷：EtOAc溶析之矽膠管柱層析術純化，以供給成為灰白色固體的標題化合物，67%產率，4.3公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：0.67-0.7(m,2H),0.79-0.83(m,2H),1.75-1.80(m,1H),3.68(s,3H),3.79(s,2H),7.54(s,1H)；LCMS(系統9)：Rt =2.53分鐘；m/z 162[M+H]+ 。
製備例125：(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸
標題化合物係根據製備例141所述之方法製備，該製備係使用(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙腈(製備例124)，以供給成為固體的標題化合物，83%產率，4公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：0.62-0.66(m,2H),0.73-0.77(m,2H),1.67-1.74(m,1H),3.38(s,2H),3.66(s,3H),7.40(s,1H),12.22(br,1H)；LCMS(系統9)： Rt =1.97分鐘；m/z 181[M+H]+ 。
製備例126：(3-氰基-4-氟-苯基)-乙酸
將氰化銅(I)(7.7公克，85.8毫莫耳)添加至DMF(65毫升)中的(3-溴-4-氟-苯基)-乙酸(10公克，42.9毫莫耳)之溶液中且在130℃下加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫且以乙酸乙酯(250毫升)稀釋。將有機層以水(5 x 50毫升)，鹽水(50毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料從二乙醚及己烷再結晶，以供給成為黃色固體的標題化合物，65%產率，5公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：3.68(s,2H),7.48(t,1H),7.66-7.71(m,1H),7.82(dd,1H),12.53(br s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =1.39分鐘；m/z 178[M-H]- 。
製備例127：(3-氰基-4-氟-苯基)-乙酸乙酯
將乙基碘(0.89毫升，11.16毫莫耳)添加至DMF(5毫升)中的(3-氰基-4-氟-苯基)-乙酸(500毫克，2.79毫莫耳)(製備例126)及碳酸鉀(770毫克，5.58毫莫耳)之懸浮液中且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將 粗反應混合物倒在水(10毫升)上且以乙酸乙酯(3 x 15毫升)萃取。將合併的有機層以水(5 x 10毫升)，鹽水(10毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給成為灰白色固體的標題化合物，87%產率，500毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.26(t,3H),3.61(s,2H),4.16(q,2H),7.17(t,1H),7.49-7.55(m,2H)。
製備例128：(3-胺基-苯並[d]異唑-5-基)-乙酸乙酯
將碳酸鉀(1.6公克，11.58毫莫耳)添加至DMF(40毫升)及水(15毫升)中的(3-氰基-4-氟-苯基)-乙酸乙酯(製備例127,400毫克，1.93毫莫耳)及乙醯氧肟酸(362毫克，4.83毫莫耳)之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物以水(100毫升)稀釋且以過濾收集所得白色沉澱物。將粗材料以100：0至97：3之二氯甲烷：甲醇為梯度溶析之矽膠管柱層析術純化，以供給成為灰白色固體的標題化合物，59%產率，250毫克。
LCMS(系統9)：Rt =2.87分鐘；m/z 221[M+H]+ 。
製備例129：(3-胺基-苯並[d]異唑-5-基)-乙酸
標題化合物係根據製備例141所述之方法製備，該製備係使用(3-胺基-苯並[d]異唑-5-基)-乙酸乙酯(製備例128)，以供給成為灰白色固體的標題化合物，69%產率，30毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )8：3.65(s,2H),6.36(br s,2H),7.36-7.42(m,2H),7.69(s,1H),12.37(br s,1 H)；LCMS(系統10)：Rt =1.65分鐘；m/z 193[M+H]+ 。
製備例130：咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基-乙酸乙酯
碳酸銫(3公克，9.1毫莫耳)添加至無水二烷(15毫升)中的7-溴-咪唑並[1,2-a]吡啶(600毫克，3.0毫莫耳)及丙二酸二乙酯(0.93毫升，6.1毫莫耳)之攪拌溶液中。將氬氣起泡經過混合物10分鐘且接著添加碘化銅(I)(116毫克，0.61毫莫耳)及吡啶甲酸(150毫克，1.22毫莫耳)。將所得混合物在密封容器中於130℃下加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水(10毫升)終止且以EtOAc(3 x 20毫升)萃取。將合併的有機層以水(2 x 10毫升)，鹽水(10毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料以100：0至98：2之二氯甲烷：甲醇為梯度溶析之矽膠管柱層析術純化，以供 給成為灰白色膠的標題化合物，29%產率，180毫克。
LCMS(系統10)：Rt =2.61分鐘；m/z 205[M+H]+ 。
製備例131：N-(5-{[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(4-氰苯基)乙醯胺
標題化合物係根據實施例1所述之方法製備，該製備係使用(5-胺基吡啶-3-基)[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(製備例38)及4-氰苯基乙酸與DIPEA。
1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ：-0.26(s,6H),0.58(s,9H),1.75(s,6H),3.86(s,2H),4.10(s,2H),7.54(d,2H),7.82(d,2H),8.16(s,1H),8.51(s,1H),8.68(s,1H),8.88(s,1H),8.98(s,1H),9.47(s,1H),10.73(s,1H)；LCMS(系統9)：Rt =3.80分鐘；m/z 569[M+H]+ 。
製備例132：咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基-乙酸
將2N水性氫氧化鈉溶液(4毫升)添加至0℃下在二烷(4毫升)中的咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基-乙酸乙酯(180毫克，0.65毫莫耳)(製備例130)之溶液中，接著將反應混合物在90℃下加熱6小時。在冷卻至0℃之後，將混合物以2N水性氫氯酸酸化至pH 4且以在二氯甲烷中的20%異丙醇(8 x 10毫升)萃取。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以供給成為灰白色固體的標題化合物，70%產率，80毫克。
LCMS(系統10)：Rt =1.40分鐘；m/z 177[M+H]+ 。
製備例133：吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基-乙酸乙酯
將K2 CO3 (1.16公克，8.4毫莫耳)添加至DMF(8毫升)中的7-氮雜吲唑(250毫克，2.1毫莫耳)及溴乙酸乙酯(0.47毫升，4.2毫莫耳)之溶液中且將所得混合物在70℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且以乙酸乙酯(20毫升)稀釋。將有機層以水(2 x 5毫升)，鹽水(5毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料使用以10：90之EtOAc：己烷溶析之矽膠管柱層析術純化，以供給成為灰白色固體的標題化合物，49%產率，210毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：1.19(t,3H),4.14(q, 2H),5.35(s,2H),7.25-7.28(m,1H),8.22(s,1H),8.29(d,1H),8.55(d,1H)。
製備例134：吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基-乙酸
將LiOH.H2 O(129毫克，3.06毫莫耳)添加至0℃下在THF(4毫升)及水(1毫升)中吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基-乙酸乙酯(210毫克，1.02毫莫耳)(製備例133)之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物的pH以2N水性氫氯酸調整至pH 4且以在二氯甲烷中的20%異丙醇(8 x 5毫升)萃取。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給成為灰白色固體的標題化合物，40%產率，70毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：5.22(s,2H),7.25(dd,1H),8.19(s,1H),8.27(dd,1H),8.55(dd,1H),13.15(brs,1H)；LCMS(系統9)：Rt =1.93分鐘；m/z 178[M+H]+ 。
製備例135：1-環丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將4,4,4-三氟-3-側氧-丁酸乙酯(16公克，86.4毫莫 耳)溶解在乙酸酐(33.6公克，329.6毫莫耳)中且將正甲酸三乙酯(38.4公克，260毫莫耳)添加至將混合物。將所得混合物回流18小時。將混合物在減壓下濃縮，獲得成為粗材料的20公克2-[1-乙氧基-亞甲-(E)-基]-4,4,4-三氟-3-側氧-丁酸乙酯。將其溶解在EtOH(50毫升)中且添加至-20℃下在EtOH(150毫升)中的環丙肼鹽酸鹽(9.95公克，91.7毫莫耳)及DIPEA(28.3毫升，166.7毫莫耳)之懸浮液中。將所得混合物緩慢溫熱至室溫且攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮且將所形成的殘餘物分溶在EtOAc(50毫升)與水(50毫升)之間。將有機層以2N HCl(25毫升)、水(25毫升)、鹽水(25毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(5：95之EtOAc：己烷)，以供給成為灰白色黏性固體的標題化合物，7%產率，1.4公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.10-1.21(m,4H),1.26(t,3H),3.90(m,1H),4.26(q,2H),7.98(s,1H)。
製備例136：N-(5-{[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺
標題化合物係根據實施例1所述之方法製備，該製備係使用(5-胺基吡啶-3-基)[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(製備例38)及3-三氟甲基苯基乙酸與DIPEA。
1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ：-0.27(s,6H),0.56(s,9H),1.75(s,6H),3.87(s,2H),4.09(s,2H),7.57-7.64。
製備例137：(1-環丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-甲醇
將無水甲苯(25毫升)中的1-環丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(製備例135，1.4公克，5.64毫莫耳)之溶液冷卻至-78℃且將DIBAL-H(11.8毫升在甲苯中的1.2 M溶液，14.1毫莫耳)逐滴添加至其中。將反應混合物在-78℃下攪拌2小時且倒入2N HCl(10毫升)中。將其在室溫下再攪拌4小時，接著以EtOAc(2 x 25毫升)萃取且將合併的有機層以水(2 x 10毫升)，鹽水(10毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發，以供給成為灰白色固體的標題化合物，100%產率，1.2公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.03-1.17(m,4H),3.68-3.73(m,1H),4.42(d,2H),5.15(t,1H),7.51(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =2.68分鐘；m/z 207[M+H]+ 。
製備例138：N-(5-{[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺
標題化合物係根據實施例1所述之方法製備，該製備係使用(5-胺基吡啶-3-基)[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(製備例38)及[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(製備例85)與作為鹼的DIPEA。
LCMS(系統9)：Rt =3.67分鐘；m/z 577[M+H]+ 。
製備例139：(1-環丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-乙腈
將DCM(15毫升)中的(1-環丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-甲醇(製備例137，1.2公克，5.82毫莫耳)之溶液冷卻至0℃且添加亞硫醯氯(0.85毫升，11.7毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時且以DCM稀釋。將有機層以水、鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸 發。將所獲得的粗殘餘物溶解在二烷(25毫升)及水(25毫升)中且添加溴化四丁基銨(1.38公克，4.28毫莫耳)。將反應混合物攪拌10分鐘，接著添加KCN(1.28公克，19.82毫莫耳)且將所得混合物在室溫下再攪拌16小時。將混合物以EtOAc(50毫升)稀釋且以水(1 x 10毫升)、鹽水(1 x 10毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(10：90之己烷：EtOAc)，以供給成為淺黃色固體的標題化合物，56%產率，700毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：1.06-1.13(m,2H),1.24-1.29(m,2H),3.61-3.62(m,1H),3.66(s,2H),7.49(s,1H)。
製備例140：N-(5-{[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-喹啉-7-基乙醯胺
標題化合物係根據實施例1所述之方法製備，該製備係使用(5-胺基吡啶-3-基)[7-(2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(製備例38)及2-喹啉-7-基乙酸與作為鹼的DIPEA。
1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ：-0.28(s,6H),0.55(s,9H),1.74(s,6H),3.98(s,2H),4.09(s,2H),7.51(m,1H),7.60(m,1H),7.94(m,1H),8.00(s,1H),8.16(s,1H),8.33(m,1H),8.54(m,1H),8.67(s,1H),8.84(m,1H),8.91(s,1H),8.98(s,1H),9.47(s,1H),10.77(s,1H)；LCMS(系統9)：Rt =3.72分鐘；m/z 595[M+H]+ 。
製備例141：(1-環丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸
將水性1N NaOH(15毫升)添加至EtOH(15毫升)中的(1-環丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-乙腈(製備例139,700毫克，3.25毫莫耳)之溶液中。將所得溶液在60℃下加熱16小時。將混合物濃縮且將殘餘物溶解在水(10毫升)且以EtOAc清洗。將水層的pH使用1N HCl調整至5且以在DCM中的10%IPA(4 x 30毫升)萃取。將有機層乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發，以供給成為固體的標題化合物，85%產率，650毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.04-1.07(m,2H),1.11-1.16(m,2H),3.55(s,2H),3.69-3.73(m,1H),7.47(s,1H),12.45(br,1H)；LCMS(系統10)：Rt =1.50分鐘；m/z 233[M-H]+ 。
製備例142 N-[5-({7-[(1R)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺
標題化合物係根據上述實施例1之方法製備，該製備係使用(5-胺基吡啶-3-基){7-[(1R)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮(製備例36)及3-三氟甲基苯基乙酸與作為鹼的DIPEA。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：1.29-1.42(m,5H),1.54(d,3H),3.50(m,1H),3.71(m,1H),3.86(s,2H),3.93(m,1H),4.05(m,1H),4.44(s,1H),4.58(s,1H),5.17(m,1H),7.56(m,1H),7.63(m,2H),7.72(s,1H),8.47(m,2H),8.70(s,1H),8.96(m,2H),9.45(s,1H),10.72(s,1H)。
LCMS(系統9)：Rt =3.56分鐘；m/z 568[M+H]+ 。
製備例143：5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將DIPEA(45.3毫升，267毫莫耳)在-20℃下緩慢添加至EtOH(500毫升)中的肼鹽酸鹽(10公克，147毫莫耳)之懸浮液中且攪拌10分鐘。接著將2-[1-乙氧基-亞甲-(E)-基]-4,4,4-三氟-3-側氧-丁酸乙酯(製備例135,32公克，133.33毫莫耳)添加至上述溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮且將殘餘物分溶在EtOAc(200毫升)與水(50毫升)之間。將有機層以水(25毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(90：10之己烷：EtOAc)，以供給成為灰白色固體的標題化合物，43%產率，13公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.26(t,3H),4.25(q,2H),8.57(s,1H),14.10(br s,1H)。
製備例144：N-[5-({7-[(1R)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺
標題化合物係根據上述實施例1之方法而製備，該製備係使用(5-胺基吡啶-3-基){7-[(1R)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲 酮(製備例36)及(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸與作為鹼的DIPEA。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：1.22(6H,d),1.23-1.30(m,5H),1.54(d,3H),3.4(1H,m),3.72(m,1H),3.88(m,1H),3.95(m,1H),4.10(m,1H),4.45(s,1H),4.59(s,1H),5.20(1H,m),5.36(s,2H),7.88(s,1H),8.43(m,1H),8.53(d,1H),8.75(s,1H),8.97(m,2H),9.45(s,1H),10.96(s,1H)；LCMS(系統9)：Rt =2.86分鐘；m/z 533[M+H]+ 。
製備例145：1-環丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將環丙基硼酸(11公克，127毫莫耳)、乙酸銅(17.4公克，95.7毫莫耳)、吡啶(17.7公克，223毫莫耳)及三乙胺(22.4毫升，160毫莫耳)連續添加至THF(70毫升)中的5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(製備例143,6.63公克，31.9毫莫耳)之溶液中且容許所得混合物在60℃下攪拌36小時。反應混合物在矽藻土床上過濾，將濾液在真空中濃縮且以EtOAc(200毫升)稀釋。將有機層以1N HCl(1 x 25毫升)、鹽水(1 x 25毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(85：15之己烷：EtOAc)，以供給成 為棕色固體的標題化合物，29%產率，2.3公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：1.08-1.14(m,2H),1.17-1.21(m,2H),1.33(t,3H),3.62-3.67(m,1H),4.30(q,2H),8.01(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.39分鐘；m/z 249[M+H]+ 。
製備例146：(1-環丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-甲醇
將無水甲苯(70毫升)中的1-環丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(製備例145,3.5公克，14.11毫莫耳)之溶液冷卻至-78℃且將DIBAL-H(29.4毫升在甲苯中的1.2 M溶液，35.3毫莫耳)逐滴添加至其中。將反應混合物在-78℃下攪拌2小時，接著倒入2N HCl(25毫升)，接著在室溫下再攪拌2小時。將混合物以EtOAc(2 x 50毫升)萃取且將合併的有機層以水(2 x 15毫升)、鹽水(15毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發，以供給成為灰白色固體的標題化合物，100%產率，3公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：1.02-1.07(m,2H),1.11-1.16(m,2H),1.68(t,1H),3.57-3.63(m,1H),4.64(d,2H),7.53(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =2.57分鐘； m/z 207[M+H]+ 。
製備例147：(1-環丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-乙腈
標題化合物係根據製備例189所述之方法製備，該製備係使用(1-環丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-甲醇(製備例146)，以供給成為黃色固體的標題化合物，70%產率，2.2公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：0.98-1.03(m,2H),1.06-1.11(m,2H),3.83-3.88(m,1H),3.91(s,2H),8.08(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.10分鐘；m/z 216[M+H]+ 。
製備例148：(1-環丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸
標題化合物係根據製備例141所述之方法製備，該製備係使用(1-環丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-乙腈(製備例147)，以供給成為固體的標題化合物，79%產率 ，1.9公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：0.96-1.07(m,4H),3.49(s,2H),3.76-3.84(m,1H),7.91(s,1H),12.27(br,1H)；LCMS(系統10)：Rt =1.41分鐘；m/z 233[M-H]+ 。
製備例149：(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)[5-(甲基胺基)吡啶-3-基]甲酮
標題化合物係根據製備例31所述之方法製備，該製備係使用(5-溴吡啶-3-基)(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例94)及甲胺(20毫升)，13%產率，78毫克。
LCMS(系統2)：Rt =0.91分鐘；m/z 296[M+H]+ 。
以下製備例係根據上述實施例1之方法製備，該製備係使用(5-胺基吡啶-3-基){7-[(1R)-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮(製備例36)及對應之羧酸與DIPEA。所有的羧酸係於市售者，除非另有其他說明。
製備例154：(2-環丙基-1,3-唑-4-基)乙酸乙酯
將4-氯乙醯乙酸乙酯(20.0公克，122.0毫莫耳)添加至甲苯(100毫升)及1,4-二烷(100毫升)中的環丙烷甲醯胺(3.52公克，41.5毫莫耳)中。將混合物在 120℃下回流17小時，接著在真空中蒸發。將粗固體以管柱層析術在矽膠上純化(80：20之石油醚：EtOAc)，以供給成為白色固體的標題化合物，50%產率，4.00公克。
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ：0.80-1.00(m,4H),1.20(t,3H),2.10(m,1H),3.50(s,2H),4.10(q,2H),7.80(s,1H)。
製備例155：(2-環丙基-1,3-唑-4-基)乙酸
將氫氧化鋰單水合物(7.83公克，186.7毫莫耳)添加至THF(200毫升)及水(100毫升)中的(2-環丙基-1,3-唑-4-基)乙酸乙酯(製備例154,7.00公克，35.9毫莫耳)中。將混合物在室溫下攪拌2小時，接著將反應混合物體積在真空中以蒸發減少至三分之一。將水性殘餘物使用水性HCl(1.0 M)酸化，接著以EtOAc(200毫升)萃取。將有機相在真空中蒸發且將粗材料以二乙醚(100毫升)濕磨，以供給成為白色固體的標題化合物，66%產率，4.00公克。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ：1.05(m,4H),2.10(m,1H),3.60(s,2H),7.40(s,1H),10.00(br s,1H)。
製備例156：[2-(乙烯氧基)苯基]乙酸甲酯
將乙酸銅(1.42公克，7.82毫莫耳)添加至DCM(6毫升)中且攪拌20分鐘，附接上乾燥管。添加三乙烯基環硼氧烷(1.24公克，5.16毫莫耳)、碳酸銫(2.55公克，7.82毫莫耳)及2-羥苯基乙酸甲酯(1.30公克，7.82毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌17小時。添加飽和水性碳酸氫鈉(25毫升)且將混合物以DCM(20毫升)萃取。將有機相過濾，經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發，以供給成為黑色油的標題化合物，52%產率，784毫克。以此粗材料用於後續步驟中。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：3.67(s,2H),3.39(s,3H),4.40(dd,1H),4.69(dd,1H),6.59(dd,1H),6.97-7.08(m,2H),7.23-7.28(m,2H)。
製備例157：[4-(乙烯氧基)苯基]乙酸甲酯
標題化合物係根據製備例156所述之方法製備，該製備係使用4-羥苯基乙酸甲酯，以供給成為無色油的標題化合物，70%產率，914毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：3.58(s,2H),3.39(s,3H),4.42(m,1H),4.75(m,1H),6.62(m,1H),6.94-6.97 (m,2H),7.21-7.24(m,2H)。
製備例158：[3-(乙烯氧基)苯基]乙酸甲酯
標題化合物係根據製備例156所述之方法製備，該製備係使用3-羥苯基乙酸甲酯，以供給成為無色油的標題化合物，56%產率，835毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：3.61(s,2H),3.70(s,3H),4.44(m,1H),4.78(m,1H),6.63(m,1H),6.89-6.94(m,2H),7.00(m,1H),7.27(m,1H)。
製備例159：[5-(乙烯氧基)吡啶-3-基]乙酸甲酯
標題化合物係根據製備例156所述之方法製備，該製備係使用(5-羥基吡啶-3-基)乙酸甲酯，以供給成為黃色油的標題化合物，25%產率，76毫克。
LCMS(系統2)：Rt =0.85分鐘；m/z 194[M+H]+ 。
製備例160：[2-(環丙氧基)苯基]乙酸
將二乙基鋅(2.34毫升，2.34毫莫耳，在庚烷中的1M溶液)在氮氣下冷卻至0℃，接著逐滴添加在DCE(1毫升)中的氯碘甲烷(0.35毫升，4.68毫莫耳)。將混合物在氮氣及0℃下攪拌20分鐘，接著添加在DCE(1毫升)中的[2-(乙烯氧基)苯基]乙酸甲酯(製備例156,150毫克，0.78毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌17小時。添加飽和水性氯化銨(10毫升)且將混合物以DCM(4 x 8毫升)萃取。將合併的有機相經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。將氫氧化鈉(3.28毫升，3.28毫莫耳，1 M)添加至THF(3毫升)中的殘餘物中。將混合物在80℃下加熱17小時，接著在真空中蒸發。將鹽酸(10毫升，1M)添加至殘餘物中，接著以EtOAc(10毫升)萃取。將有機相在真空中蒸發，以供給成為黃色油的標題化合物，53%產率，83毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：0.65-0.71(m,4H),3.54(s,2H),3.71(m,1H),6.82-6.87(m,2H),7.05-7.23(m,2H)。
製備例161：[4-(環丙氧基)苯基]乙酸
標題化合物係以製備例160所述之方法製備，該製備係使用[4-(乙烯氧基)苯基]乙酸甲酯(製備例157)，以供給成為無色油的標題化合物，44%產率，360毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：0.65-0.71(m,4H),3.59(s,2H),3.71(m,1H),6.99-7.02(m,2H),7.16-7.20(m,2H)。
製備例162：[3-(環丙氧基)苯基]乙酸
標題化合物係以製備例160所述之方法製備，該製備係使用[3-(乙烯氧基)苯基]乙酸甲酯(製備例158)，以供給成為無色油的標題化合物，33%產率，50毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：0.74-0.81(m,4H),3.57-3.67(m,2H),3.72(m,1H),6.74-7.03(m,3H),7.22(m,1H)。
製備例163：[5-(環丙氧基)吡啶-3-基]乙酸
標題化合物係以製備例160所述之方法製備，該製備係使用[5-(乙烯氧基)吡啶-3-基]乙酸甲酯(製備例159)，以供給成為黃色油的標題化合物，38%產率，28毫克。
LCMS(系統2)：Rt =0.55分鐘；m/z 194[M+H]+ 。
製備例164：[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]乙酸
將二異丙基醯胺鋰(13.8毫升，24.8毫莫耳，在THF中的1.8M溶液)添加至-78℃下在THF(20毫升)中的4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.30公克，12.4毫莫耳)中且在-78℃下攪拌5分鐘。添加過量固態二氧化碳，接著將混合物在室溫下攪拌17小時。添加飽和水性氯化銨(10.5毫升)及EtOAc(20毫升)，接著將水層以HCl酸溶液(1M)酸化。將其以EtOAc(3 x 15毫升)萃取，將合併的有機相經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以供給成為棕色油的標題化合物，88%產率，2.52公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：3.81(s,2H),7.62(d,1H),7.73(s,1H),7.83(d,1H)。
製備例165：(2-甲基喹啉-7-基)乙酸
將巴豆醛(33.0毫升，0.40莫耳)添加至110℃下在濃縮鹽酸(400毫升)及甲苯(100毫升)中的3-胺苯基乙酸(30.0公克，0.20毫莫耳)中。將混合物在110℃下加熱90分鐘。將水層分離，以二乙醚(350毫升)清洗，接著以水性氨中和。將水溶液以氯仿(3 x 500毫升)清洗且將有機相在真空中蒸發。將固體殘餘物與氯仿(900毫升)及甲醇(100毫升)回流，接著將溶液傾析且以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為9：1至4：1之氯仿：MeOH)，以供給異構性酸的混合物。將其使用異丙醇的分段結晶，以供給成為白色固體的標題化合物，12%產率，4.90公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：2.64(s,3H),3.78(s,2H),7.37(d,1H),7.44(dd,1H),7.80(s,1H),7.84(d,1H),8.19(d,1H),12.40(br s,1H)。
製備例166：乙基(3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酯
將溴乙酸乙酯(1.00毫升，9.03毫莫耳)添加至DMF(10毫升)中的5-異丙基-3-甲基-1H-吡唑(1.07公克，8.60毫莫耳)及碳酸鉀(3.57公克，25.9莫耳)中。將混合物在室溫下攪拌17小時，接著添加EtOAc(20毫升)及水性HCl(20毫升，1 M)。將有機相經硫酸鎂乾燥，接著在真空中蒸發。將殘餘物以管柱層析術在矽膠上純化(4：1之己烷：EtOAc)，以供給成為黃色油的標題化合物，34%產率，607毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.26(m,9H),2.03(s,3H),2.96(m,1H),4.21(q,2H),4.78(s,2H),7.13(s,1H)。
製備例167：(3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸
將水(4毫升)中的氫氧化鋰(342毫克，8.15毫莫耳)添加至甲醇(4毫升)中的(3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(製備例166,571毫克，2.72毫莫耳)中且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加水性鹽酸(2 M)，使混合物酸化，接著將溶液以EtOAc(10毫升)萃 取。將有機相經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發，以供給成為乳狀固體的標題化合物，66%產率，328毫克。
m/z 183[M+H]+ 。
製備例168：(6-氯-1H-吲唑-3-基)乙酸乙酯
將濃縮硫酸(0.25毫升)添加至EtOH(10毫升)中的2-(6-氯-1H-吲唑-3-基)乙酸(2.024公克，9.60毫莫耳)中。將混合物在80℃下加熱4小時，接著在真空中蒸發。將殘餘物分溶在EtOAc(30毫升)與5%水性碳酸氫鈉(30毫升)之間。將有機相經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發且以管柱層析術在矽膠上純化(99：1之DCM：MeOH)，以供給成為白色固體的化合物3，83%產率，1.90公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：1.17(t,3H),4.00(s,2H),4.10(q,2H),7.11(d,1H),7.56(s,1H),7.74(d,1H),13.00(s,1H)。
製備例169：(6-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙酸乙酯
氫化鈉(24毫克，0.602毫莫耳，在油中的60%溶液)添加至0℃下在THF(4毫升)中的(6-氯-1H-吲唑-3-基)乙酸乙酯(製備例168,120毫克，0.502毫莫耳)中且將混合物攪拌30分鐘。接著添加碘甲烷(0.09毫升，1.508毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著添加水(4毫升)。將混合物在真空中蒸發且將水性殘餘物以水性HCl(6 M)酸化。將其以乙酸乙酯(10毫升)萃取，將有機相經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以供給成為白色固體的標題化合物，100%產率，150毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：1.18(t,3H),3.89(s,3H),4.07(s,2H),4.13(q,2H),7.15(d,1H),7.56(s,1H),7.74(d,1H)；LCMS(系統9)：Rt =3.48分鐘；m/z 253[M+H]+ 。
製備例170：(6-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙酸
將水性氫氧化鉀(5.93毫升，10%)添加至MeOH(30毫升)中的(6-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙酸乙酯(製備例169，1.78公克，0.704莫耳)中。將混合物在25℃下攪拌1小時，接著將甲醇在真空中蒸發。將水性殘餘物以二乙醚(30毫升)清洗，接著以水性HCl(6M)酸化。將混合物以乙酸乙酯(30毫升)萃取且將有機相經硫 酸鈉乾燥，在真空中蒸發且以管柱層析術在矽膠上純化(95：5之DCM：MeOH)，以供給成為白色固體的標題化合物，56%產率，865毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：3.79(s,2H),4.14(s,3H),7.12(d,1H),7.73(d,1H),7.83(s,1H)。12.51(s,1H)。
製備例171：(5-氟-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯
標題化合物係根據製備例93所述之方法製備，該製備係使用5-氟-1H-吲唑及溴乙酸乙酯，以供給成為灰白色固體的標題化合物，53%產率，260毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.24(t,3H),4.22(q,2H),5.13(s,2H),7.17(m,1H),7.28(m,1H),7.37(d,1H),7.99(s,1H)；LCMS(系統9)：Rt =3.14分鐘；m/z 223[M+H]+ 。
製備例172：(5-氟-1H-吲唑-1-基)乙酸
標題化合物係根據製備例155所述之方法製備，該製備係使用(5-氟-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(製備例171) ，以供給成為黃色固體的標題化合物，62%產率，140毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：5.26(s,2H),7.28(m,1H),7.54(dd,1H),7.68(dd,1H),8.06(s,1H),13.11(br s,1H)。
LCMS(系統9)：Rt =1.49分鐘；m/z 193[M-H]- 。
製備例173：(5-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯
標題化合物係根據製備例93所述之方法製備，該製備係使用5-氟-1H-吲唑及溴乙酸乙酯，以供給成為灰白色固體的標題化合物，27%產率，130毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.26(t,3H),4.25(q,2H),5.17(s,2H),7.06-7.11(m,1H),7.21-7.24(m,1H),7.64-7.68(m,1H),7.96(s,1H)；LCMS(系統9)：Rt =3.04分鐘；m/z 223[M+H]+ 。
製備例174：(5-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸
標題化合物係根據製備例155所述之方法製備，該製備係使用(5-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(製備例173)，以供給成為黃色固體的標題化合物，100%產率，160毫 克。
LCMS(系統9)：Rt =1.49分鐘；m/z 193[M-H]- 。
製備例175：(7-氟-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯
標題化合物係根據製備例93所述之方法製備，該製備係使用7-氟-1H-吲唑及溴乙酸乙酯，以供給成為灰白色固體的標題化合物，41%產率，200毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.29(t,3H),4.22(q,2H),5.28(s,2H),6.98-7.07(m,2H),7.49(m,1H),8.02(d,1H)。
製備例176：(7-氟-1H-吲唑-1-基)乙酸
標題化合物係根據製備例155所述之方法製備，該製備係使用(7-氟-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯(製備例175)，以供給成為黃色固體的標題化合物，68%產率，120毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：5.27(s,2H),7.12(m,1H),7.23(m,1H),7.60(d,1H),8.17(d,1H),13.18(br s,1H)；LCMS(系統9)： Rt =1.38分鐘，m/z 195[M+H]+ 。
製備例177：(7-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯
標題化合物係根據製備例93所述之方法製備，該製備係使用7-氟-1H-吲唑及溴乙酸乙酯，以供給成為灰白色固體的標題化合物，35%產率，175毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：1.28(t,3H),4.25(q,2H),5.28(s,2H),6.93(m,1H),6.99(m,1H),7.43(d,1H),8.06(d,1H)。
製備例178：(7-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸
標題化合物係根據製備例155所述之方法製備，該製備係使用(7-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(製備例177)，以供給成為黃色固體的標題化合物，75%產率，110毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：5.34(s,2H),6.97-7.05(m,2H),7.56(d,1H),8.50(d,1H),13.30(br s,1H)；LCMS(系統9)：Rt =1.40分鐘；m/z 195[M+H]+ 。
製備例179：1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基乙酸乙酯
標題化合物係根據製備例93所述之方法製備，該製備係使用1H-吡唑並[3,4-b]吡啶及溴乙酸乙酯，以供給成為灰白色固體的標題化合物，49%產率，210毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：1.19(t,3H),4.14(q,2H),5.35(s,2H),7.27(m,1H),8.27(s,1H),8.29(d,1H),8.55(d,1H)。
製備例180：1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基乙酸
標題化合物係根據製備例155所述之方法製備，該製備係使用1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基乙酸乙酯(參見製備例179)，以供給成為黃色固體的標題化合物，40%產率，70毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：5.22(s,2H),7.25(dd,1H),8.19(s,1H),8.27(dd,1H),8.55(dd,1H),13.15(br s,1H)。
製備例181：1H-吲唑-6-基乙酸第三丁酯
將甲苯(20毫升)中的6-溴-1H-吲唑(1.3公克，6.6毫莫耳)及乙酸第三丁酯(1.33毫升，9.9毫莫耳)以氬氣脫氣15分鐘。接著將混合物冷卻至0℃且逐滴添加LiHMDS(16.5毫升，16.5毫莫耳，在己烷中的1M溶液)。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(380毫克，0.66毫莫耳)及三-第三丁膦四氟硼酸鹽(383毫克，1.32毫莫耳)且將混合物在10℃下攪拌2小時。將混合物以水(10毫升)終止，接著以EtOAc(3 x 25毫升)萃取。將合併的有機相以水(2 x 10毫升)、鹽水(10毫升)清洗且經硫酸鈉(Na2 SO4 )乾燥。將濾液在真空中蒸發且以管柱層析術在矽膠上純化(80：20之己烷：EtOAc)，以供給成為白色固體的標題化合物(65%，1.00公克)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.43(s,9H),3.64(s,2H),7.08(dd,1H),7.39(s,1H),7.69(d,1H),8.03(s,1H),10.05(br s,1H)。
製備例182：1H-吲唑-6-基乙酸
將鹽酸(10毫升，1.4二烷中的4.0 M溶液)添加至0℃下在1,4二烷(5毫升)中的1H-吲唑-6-基乙酸第三丁酯(製備例181,1.00公克，4.3毫莫耳)中且將混 合物在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中蒸發且將殘餘物以無水醚濕磨，以供給成為白色固體的標題化合物，100%產率，800毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：3.69(s,2H),7.00(d,1H),7.41(s,1H),7.67(d,1H),8.02(s,1H),12.81(br s,1H)。
製備例183：[1-異丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇
將氫化二異丁基鋁(99毫升，120毫莫耳，在甲苯中的1.2 M溶液)添加至-78℃下在甲苯(220毫升)中的1-異丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(WO 2007071900，12公克，48毫莫耳)中。將反應混合物在-78℃下下攪拌2小時，接著倒入水性HCl(100毫升，2M)中。將混合物在室溫下攪拌4小時，接著以EtOAc(400毫升)萃取。將有機相以水(200毫升)、鹽水(200毫升)清洗且經硫酸鈉乾燥。將濾液在真空中蒸發，以供給成為無色油的標題化合物，100%產率，10.5公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.51(d,6H),4.57-4.66(m,3H),7.58(s,1H)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：1.26(s,4H),3.83(s, 2H),6.47(d,1H),7.26(d,1H),8.83(s,1H),8.88(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =1.67分鐘；m/z 189.9[M+H]+ 。
製備例184：[1-異丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]乙腈
將亞硫醯氯(5.26毫升，72毫莫耳)添加至0℃下在DCM(75毫升)中的[1-異丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(製備例183,7.5公克，36毫莫耳)中且將混合物攪拌2小時。將混合物以DCM(30毫升)稀釋，將有機相以水(75毫升)、鹽水(75毫升)清洗且經硫酸鈉乾燥。將濾液在真空中蒸發，以供給4-(氯甲基)-1-異丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑，86%產率，7公克。
將溴化四丁基銨(7.95公克，24.7毫莫耳)添加至二烷(75毫升)及水(75毫升)中的4-(氯甲基)-1-異丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(7公克，31毫莫耳)中且將混合物攪拌10分鐘。添加氰化鉀(7.42公克，114毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物以EtOAc(100毫升)稀釋，接著將有機相以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗且經硫酸鈉乾燥。將濾液在真空中蒸發且以管柱層析術在矽膠上純化(90：10之己烷： EtOAc)，以供給成為白色固體的標題化合物，100%產率，7.00公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：1.43(d,6H),3.99(s,2H),4.61(m,1H),7.71(s,1H)。
製備例185：[1-異丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]乙酸
將水性氫氧化鈉(150毫升1 M溶液)添加至EtOH(150毫升)中的[1-異丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]乙腈(製備例184,6.2公克，28.6毫莫耳)中且將混合物在60℃下加熱16小時。將混合物在真空中蒸發且將殘餘物溶解在水(50毫升)中，接著以EtOAc(100毫升)清洗。將水相使用1N HCl酸化至pH 5且以在DCM中的10%IPA(4 x 100毫升)萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以供給成為白色固體的標題化合物，75%產率，5.0公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：1.42(d,6H),3.56(s,2H),4.58(m,1H),7.57(s,1H),12.28(br s,1H)。
製備例186：(5-胺基-吡啶-3-基)-[7-(2-甲氧基-1,1-二 甲基-乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲酮
標題化合物係根據製備例65所述之方法製備，該製備係使用(5-溴-吡啶-3-基)-[7-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲酮(製備例263)，以供給成為灰白色固體的標題化合物，41%產率，650毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ 1.76(s,6H),3.19(s,3H),3.96(s,2H),5.65(s,2H),7.30(s,1H),8.05(s,1H),8.16(s,2H),8.97(s,1H),9.44(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =2.56分鐘；m/z 327[M+H]+ 。
製備例187：(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-(5-甲基胺基-吡啶-3-基)-甲酮
將[5-(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-甲基-胺甲酸第三丁酯(實施例542)在室溫下以二烷中的4N HCl處理小時。在真空中移除溶劑且將 所獲得的固體以二乙醚濕磨，以供給成為白色固體的標題化合物，100%產率，76毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.80(s,9H),2.84(s,3H),7.27(br s,1 H),8.21(d,1H),8.29(s,1H),8.41(s,1H),9.03(s,1H),9.49(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =2.74分鐘；m/z 310[M+H]+ 。
製備例188：1,5-萘啶-3-基乙酸
將1,4-二烷(6毫升)中的3-溴-1,5-萘啶(540毫克，2.58毫莫耳)、丙二酸二乙酯(0.8毫升，5.17毫莫耳)與碳酸銫(2.53公克，7.75毫莫耳)之混合物以氬氣脫氣15分鐘，接著添加吡啶甲酸(64毫克，0.517毫莫耳)及CuI(50毫克，0.258毫莫耳)。將混合物在密封容器中於110℃下加熱24小時，接著冷卻至室溫，以乙酸乙酯(10毫升)稀釋，以水(10毫升)及鹽水(10毫升)清洗。將有機相經硫酸鈉乾燥，接著在真空中蒸發且以管柱層析術在矽膠上純化(70：30之己烷：EtOAc)，以供給450毫克1,5-萘啶-3-基乙酸乙酯。
將氫氧化鈉(10毫升，2.0 M)添加至1,4-二烷(10毫升)中的1,5-萘啶-3-基乙酸乙酯且將混合物在100℃下加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫且使用水性2M HCl酸化至pH 4且接著在真空中蒸發。將殘餘物與甲苯 (2 x 15毫升)共沸，接著溶解在THF(50毫升)中且在40℃下攪拌30分鐘。將混合物過濾，將濾液在真空中蒸發且將殘餘物以二乙醚濕磨，以供給成為灰白色固體的標題化合物，200毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：3.94(s,2H),7.76(m,1H),8.31(s,1H),8.42(d,1H),8.91(d,1H),8.99(dd,1H),12.65(br s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =1.49分鐘；m/z 187[M-H]+ 。
製備例189：1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-1-基乙酸第三丁酯
將溴乙酸第三丁酯(0.55毫升，3.69毫莫耳)添加至無水DMF(7毫升)中的1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(220毫克，1.85毫莫耳)及Cs2 CO3 (723毫克，2.22毫莫耳)中。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物以乙酸乙酯(50毫升)稀釋，以水(3 x 30毫升)、鹽水(30毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發且以管柱層析術在矽膠上純化(80：20之己烷：EtOAc)，以供給無色膠，51%產率，220毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6 )δ：1.39(s,9H),5.32(s,2H),7.42(dd,1H),8.14(d,1H),8.32(s,1H),8.55(d,1H)。
製備例190：1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-1-基乙酸
將1H-吡唑並[4,3,b]吡啶-1-基乙酸第三丁酯(製備例189,220毫克，0.944毫莫耳)溶解在HCl(4毫升，在1,4二烷中的4.0 M溶液)中且在氮氣及室溫下攪拌4小時。將混合物在真空中蒸發且將殘餘物以無水二乙醚濕磨，以供給成為灰白色固體的標題化合物，60%產率，120毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6 )δ：5.36(s,2H),7.51(dd,1H),8.30(d,1H),8.36(s,1H),8.62(d,1H)；LCMS(系統10)：Rt =1.39分鐘；m/z 176[M-H]+ 。
製備例192：2-(3-甲醯基苯基)-N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}乙醯胺
將Dess-Martin三乙醯氧基高碘酸(392毫克，0.93毫莫耳)添加至二氯甲烷(15毫升)中的(2-[3-(羥甲基)苯基]-N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}乙醯胺(製備例193,265毫克，0.62 毫莫耳)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌18小時。添加水(10毫升)且將水層以95：5之二氯甲烷/甲醇(3 x 10毫升)混合物萃取。將合併的有機層經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物以使用矽膠的管柱層析術純化(梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇(10：1至9：1))，以供給成為棕色固體的標題化合物，80%產率，211毫克。
LCMS(系統4)：Rt =2.11分鐘；m/z 428[M+H]+ 。
製備例193：2-[3-(羥甲基)苯基]-N-{5-[(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}乙醯胺
將吡啶(7毫升)中的(5-胺基吡啶-3-基)(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例95,250毫克，0.89毫莫耳)、[4-(羥甲基)苯基]乙酸(177毫克，1.06毫莫耳)與HATU(505毫克，1.33毫莫耳)之混合物在50℃下攪拌3小時，接著在室溫下攪拌18小時。將混合物在真空中濃縮且與甲苯共沸。將殘餘物以使用矽膠的管柱層析術純化(梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇(10：1至9：1)，以供給成為膠的標題化合物。將此材料溶解在9：1之二氯甲烷/甲醇(1.5毫升)混合物中且逐滴添加至二乙醚(100毫升)中，濾出所得沉澱物且在真空中乾燥，以供給成為白色固體的標題化合物，412毫 克，將此粗材料用於後續反應中。
LCMS(系統2)：Rt =1.33分鐘：m/z 430[M+H]+ 。
製備例194：(5-((二苯基亞甲基)胺基)吡啶-3-基)(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲醇
將MeOH(16毫升)中的7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例202,953毫克，8.0毫莫耳)、5-[(二苯基亞甲基)胺基]菸鹼醛(製備例106，3340毫克，11.7毫莫耳)與KOH(1350毫克，24毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌16小時。將反應以氯化銨飽和水溶液中和且將混合物以EtOAc(3 x 200毫升)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，獲得粗殘餘物。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(EtOAc：MeOH=100：0至80：20)，得到成為固體的所欲化合物，62%產率，2003毫克。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：5.88-5.99(m,2H),6.96-6.99(m,1H),7.04-7.14(m,3H),7.16-7.27(m,3H),7.43-7.51(m,2H),7.51-7.58(m,1H),7.64-7.69(m,2H),7.89(d,1H),8.21(d,1H),8.72(s,1H),8.73(s,1H),11.92(br s,1H)。
製備例195：(5-((二苯基亞甲基)胺基)吡啶-3-基)(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮
將MnO2 (1960毫克，22.5毫莫耳)分批添加至MeCN(45毫升)中的(5-((二苯基亞甲基)胺基)吡啶-3-基)(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲醇(製備例194,1820毫克，4.5毫莫耳)之攪拌溶液中且將所得混合物在50℃下攪拌隔夜。將另一份MnO2 (1960毫克，22.5毫莫耳)添加至反應中且將混合物加熱至回流5小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物經由arbocel墊過濾，將濾餅以DCM(100毫升)沖洗且將所得濾液在真空中濃縮。將所得材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100：0至90：10之EtOAc：MeOH)，得到成為固體的所欲化合物，61%產率，1120毫克。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：7.24-7.33(m,2H),7.37-7.64(m,7H),7.64-7.78(m,3H),8.28(d,1H),8.53(d,1H),8.94(s,1H),9.41(s,1H),13.09(br s,1H)。
製備例196：(5-胺基吡啶-3-基){7-[2-{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酮
將DMF(10毫升)中的(5-((二苯基亞甲基)胺基)吡啶-3-基)(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例195,1120毫克，2.77毫莫耳)與Cs2 CO3 (2710毫克，8.31毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著將DMF(3.8毫升)中的粗三氟甲烷磺酸2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧雜-3,9-二矽十一烷-6-酯(製備例108)之溶液添加至反應中且將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將反應以氯化銨飽和水溶液(100毫升)終止且將混合物以EtOAc(100毫升x3)萃取。將合併的有機層以水(200毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將所得材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100：0至50：50之庚烷：EtOAc)，以提供(5-((二苯基亞甲基)胺基)吡啶-3-基)(7-(2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧雜-3,9-二矽十一烷-6-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮。
將以上材料溶解在THF(20毫升)中且將水性1N檸檬酸(20毫升)添加至溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，以水(100毫升)稀釋且以NaOH鹼化至pH7。將所得混合物以EtOAc(3 x 150毫升)萃取，將合併 的有機部分經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。將所得材料以管柱層析術在矽膠上純化(庚烷：EtOAc=40：60至0：100)，以得到成為白色固體的標題化合物物，49%產率，739毫克。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：-0.11(s,6H),-0.07(s,6H),0.68(s,18H),3.99-4.16(m,4H),5.01-5.11(m,1H),5.65(br s,2H),7.21-7.26(m,1H),8.13(d,1H),8.17(d,1H),8.38(s,1H),8.98(s,1H),9.44(s,1H)。
製備例197：3-(3-(三氟甲基)-3H-吖吮-3-基)苯甲酸
將3-(3-(三氟中基)-3H-吖吮-3-基)苯甲酸乙酯(製備例198,60毫克，0.23毫莫耳)在2：1之THF：水混合物(2毫升)中攪拌。添加氫氧化鋰(5毫克，0.23毫莫耳)且將混合物在25℃下攪拌18小時。反應混合物使用6M水性鹽酸酸化至pH 1，接著以乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發，以供給成為固體的標題化合物，75%產率，40毫克。此材料未進一步純化而用於下一步驟中。
製備例198：3-(3-(三氟甲基)-3H-吖吮-3-基)苯甲酸甲酯
3-(3-(三氟甲基)吖-3-基)苯甲酸乙酯(製備例199,226毫克，0.87毫莫耳)與三乙胺(0.36毫升，2.61毫莫耳)在甲醇(10毫升)中攪拌。將碘(662毫克，2.61毫莫耳)溶解在2毫升甲醇中且以分批添加，直到持續的橘棕色為止。將反應混合物在真空中蒸發且將殘餘物以1M水性NaOH(30毫升)稀釋且接著以EtOAc(3 x 30毫升)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO4 )且在真空中蒸發，以供給成為膠的標題化合物，27%產率，60毫克。此材料未進一步純化而用於下一步驟中。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.40(t,3H),4.38(q,2H),7.46-7.51(m,2H),7.83(s,1H),8.08(d,1H)。
製備例199：3-(3-(三氟甲基)吖-3-基)苯甲酸乙酯
將吡啶(5毫升)及羥胺鹽酸鹽(500毫克，7.2毫莫耳)添加至乙醇中的3-(2,2,2-三氟乙醯基)苯甲酸乙酯(500毫克，2.15毫莫耳)之溶液中且將所得混合物在57℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻且通過以甲醇(30毫升)溶析之離子交換管柱。將甲醇溶液在真空中蒸發，得 到成為油的(E)-3-(2,2,2-三氟-1-(羥亞胺基)乙基)苯甲酸乙酯，71%產率，401毫克，將其未進一步純化而用於下一步驟中。將DMAP(17毫克，0.14毫莫耳)添加至二氯甲烷(10毫升)中的(E)-3-(2,2,2-三氟-1-(羥亞胺基)乙基)苯甲酸乙酯(401毫克，1.54毫莫耳)之攪拌溶液中且將混合物冷卻至0℃。分批添加在二氯甲烷(5毫升)中成為溶液4-甲基苯-1-磺醯基氯(331毫克，1.74毫莫耳)。接著將反應混合物處置於室溫下18小時。將混合物以水(10毫升)稀釋，將有機層分離，經硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發，以供給成為油的(E)-3-(2,2,2-三氟-1-((甲苯磺醯氧基)亞胺基)乙基)苯甲酸乙酯，78%產率，500毫克。將此材料以未進一步純化而用於下一步驟中。將二乙醚(5毫升)中的(E)-3-(2,2,2-三氟-1-((甲苯磺醯氧基)亞胺基)乙基)苯甲酸乙酯(500毫克，1.2毫莫耳)之混合物在配備有內部溫度計及冷凝器的3-頸燒瓶中冷卻至-78℃。將氨氣引入5分鐘且接著繼續攪拌45分鐘。將反應混合物溫熱至-33℃且攪拌2小時，隨後容許其以攪拌溫熱至室溫隔夜。將混合物在真空中蒸發且將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100：0至90：10之二氯甲烷：乙酸乙酯)，以供給成為膠的標題化合物，76%產率，240毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.31(t,3H),4.31(q,2H),7.40-7.44(m,1H),7.74(d,1H),8.02(d,1H),8.20(s,1H)。
製備例200：3-(2,2,2-三氟乙醯基)苯甲酸
標題化合物係根據製備例42所述之方法製備，該製備係從3-(2,2,2-三氟乙醯基)苯甲酸乙酯開始，以供給成為白色固體的標題化合物，26%產率，23毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：7.71(t,1H),8.32(d,1H),8.45(d,1H),8.80(s,1H)。
製備例201：5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
將乙腈(470毫升)中的7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例202,28.0公克，235毫莫耳)與N-碘琥珀醯亞胺(55.4公克，246毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌16小時。將固體過濾，以乙腈(150毫升)沖洗且在真空中乾燥。將固體溶解在1.5公升1N氫氧化鈉水溶液中且將2N氯化氫水溶液添加至其中，直到~pH 9為止。將所得沉澱物過濾，以水(300毫升)沖洗且在真空中於70℃，~10毫巴下經16小時乾燥，以供給標題化合物，81%產率，46.84公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：7.82(s,1H),8.73(s, 1H),8.80(s,1H),12.56(br s,1H)；LCMS(系統1)：Rt =0.87分鐘；m/z 246[M+H]+ 。
製備例202：7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
在四個各自單獨的反應容器中，將4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(50.0公克，260毫莫耳)懸浮在乙醇(1.4公升)及氫氧化銨濃縮溶液(140毫升)中。將10%鈀/碳(2.5公克)添加至各容器中，將混合物加壓至20 psi氫壓且在室溫下攪拌隔夜。將另外1公克10%鈀/碳裝入仍含有起始材料的那些反應中，加壓至20 psi氫壓且攪拌，直到起始材料消耗為止。將反應混合物在Arbocel上過濾，以乙醇清洗且將濾液蒸發，獲得白色固體。將四種粗反應產物合併，懸浮500毫升水中且以乙酸乙酯(3 x 500毫升)萃取。將有機層合併，經硫酸鎂乾燥，過濾且將濾液在真空中濃縮，獲得122公克白色固體。將水層進一步以在乙酸乙酯中的5%甲醇(3 x 500毫升)以萃取，將有機層合併，經硫酸鎂乾燥，過濾且將濾液在真空中濃縮，獲得另外30公克白色固體。將固體合併，獲得標題化合物，98%產率，152公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：6.63(dd,1H),7.43(dd,1H),8.96(s,1H),9.07(s,1H),11.65(br.s.,1 H)。
製備例203：N-(5-{7-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-吡啶-3-基)-2-(4-氯-苯基)乙醯胺
將(5-胺基-吡啶-3-基)-{7-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}-甲酮(製備例216，30毫克，0.068毫莫耳)在氮氣下溶解在無水吡啶(2毫升)中且將(4-氯-苯基)-乙酸(17毫克，0.102毫莫耳)及接著將HATU(39毫克，0.102毫莫耳)添加至其中。將反應加熱至50℃且攪拌隔夜。將反應冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋且添加飽和水性碳酸氫鈉。將相分離且將水層以二氯甲烷(3 x 5毫升)萃取。將合併的有機物濃縮至乾燥，以供給成為淡黃色固體的N-(5-{7-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-吡啶-3-基)-2-(4-氯-苯基)-乙醯胺，35毫克，87%產率。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ-0.23(s,6 H)0.65(s,9 H)3.77(s,2 H)4.26(s,2 H)4.89(d,J=7.6 Hz,2 H)5.27(d,J=7.8 Hz,2 H)7.30(d,J=8.6 Hz,2 H)7.37-7.44(m,2 H)7.72(s,1 H)8.49(s,1 H)8.70(d,J=2.3 Hz,1H)8.78(s,1 H)8.94(s,1 H)9.64(s,1 H)。
製備例204：N-(5-{7-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯胺
將(5-胺基-吡啶-3-基)-{7-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}-甲酮(製備例216,30毫克，0.068毫莫耳)在氮氣下溶解在無水吡啶(2毫升)中且將(4-三氟甲基-苯基)-乙酸(21毫克，0.102毫莫耳)及接著將HATU(39毫克，0.102毫莫耳)添加至其中。反應混合物加熱至50℃且攪拌隔夜。接著將反應冷卻至室溫，以二氯甲烷(5毫升)稀釋且添加飽和水性碳酸氫鈉(5毫升)。將相分離且將水層以二氯甲烷(3 x 5毫升)萃取。將合併的有機物濃縮至乾燥，以供給成為淡黃色固體的N-(5-{7-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯胺，39毫克，92%產率。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ-0.29(s,6 H)0.58(s,9 H)3.84(s,2 H)4.16(s,2 H)4.77(d,J=7.4 Hz,2H)5.21(d,J=7.4 Hz,2 H)7.56(d,J=7.8 Hz,2 H)7.68(d,J=7.8 Hz,2 H)8.28(s,1 H)8.46(t,J=2.1 Hz,1 H)8.69(d,J=2.0 Hz,1 H)8.91-8.95(m,2 H)9.46(s,1 H)10.71(s,1 H)。
製備例205：2-烯丙基-丙二酸二乙酯
將丙二酸二乙酯(100公克，0.625莫耳)在0℃逐滴添加至乙醇(1公升)中的乙醇鈉(46.8公克，0.688莫耳)之混合物中。將反應混合物攪拌4小時。將3-溴-丙烯(83.2公克，0.688莫耳)逐滴添加至0℃下的混合物中。在添加完之後，將混合物溫熱至回流且攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，過濾且在真空中移除溶劑，以供給標題化合物，86%產率，100公克，將其未進一步純化而用於下一步驟。
製備例206：5-烯丙基-6-羥基-3H-嘧啶-4-酮
將2-烯丙基-丙二酸二乙酯(製備例205,100公克，0.5莫耳)逐滴添加至0-5℃下在乙醇(1公升)中的乙醇鈉(27公克，0.5莫耳)之混合物中且將混合物在此溫度下攪拌10分鐘。添加甲脒乙酯(51.9公克，0.5莫耳)且 將混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑且在0-20℃下添加水性鹽酸(36.5%)及水，以調整pH至約3。將所得混合物過濾，以供給成為無色固體的標題化合物，57%產率，87.12公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：2.96(d,1H),4.89(m,2H),5.76(m,1H),7.89(s,1H)。
製備例207：5-烯丙基-4,6-二氯-嘧啶
將5-烯丙基-6-羥基-3H-嘧啶-4-酮(製備例206,40公克，0.263莫耳)添加至室溫下的POCl3 (100毫升)中。 將溶液攪拌且溫熱至回流8小時。將混合物在真空中蒸發，以移除大部分的POCl3 。將殘餘物緩慢倒在冰-水上，將其以乙酸乙酯(500毫升x 4)萃取，以鹽水(300毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以供給成為黃色油的標題化合物，59%產率，31公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：3.59(m,2H),5.09(m,2H),5.79(m,1H),8.59(s,1H)。
製備例208：(4,6-二氯-嘧啶-5-基)-乙醛
將無水二氯甲烷(400毫升)中的5-烯丙基-4,6-二氯-嘧啶(製備例207,30公克，0.159莫耳)之攪拌溶液在-70℃下以臭氧起泡30分鐘。在以氮氣驅淨過量臭氧之後，在-5℃下添加二甲硫(10毫升)糗且將反應攪拌2小時。將混合物以水、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。將粗材料以戊烷-二乙醚濕磨而純化，以供給成為無色固體的標題化合物，84%產率，10公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：4.15(s,2H),8.74(s,1H),9.80(s,1H)。
製備例209：2-(4-氯-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥甲基-丙烷-1,3-二醇
將三羥甲基胺基甲烷(trisamine)(1.27公克，10.5毫莫耳)添加至乙醇(40毫升)中的4,6-二氯-嘧啶-5-基)-乙醛(製備例208,1.0公克，5.2毫莫耳)中且在回流溫度下攪拌16小時。將反應混合物在真空中蒸發且分溶在二氯甲烷與水性飽和碳酸氫鈉之間。將分離的水相以二氯甲烷萃取兩次，將合併的有機物以飽和鹽水清洗且在真空中蒸發，以供給成為淡黃色泡沫的標題化合物，74%產率，1.0公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm2.97(br.s,1H),3.09-3.27(m,2H),3.51(d,J=9.18 Hz,1H),3.83-4.00(m,4H),4.06(d,J=11.13 Hz,1H),5.43(dd,J=6.44,1.76 Hz,1H),6.16(dd,J=10.74,4.69 Hz,1H),8.40(s,1H)；LCMS(系統2)：Rt =1.04分鐘；m/z 258[M+H]+ 。
製備例210：甲苯-4-磺酸2-(4-氯-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-羥基-2-羥甲基-丙酯
將三乙胺(0.879毫升，6.31毫莫耳)及三甲胺鹽酸鹽(253毫克，2.65毫莫耳)添加至0℃下在二氯甲烷(20毫升)中的2-(4-氯-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥甲基-丙烷-1,3-二醇(製備例209,650毫克，2.52毫莫耳)之溶液中。將混合物以甲苯磺醯基氯(505毫克，2.65毫莫耳)分批處理且在0℃下攪拌16小時。反應混合物以水處理且攪拌10分鐘。將所得混合物以檸檬酸、飽和水性碳酸氫鈉和飽和鹽水清洗，接著在真空中蒸發。將粗產物以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為0：100至30：70之EtOAc：DCM)，以供給成為無色固體的標題化合物，55%產率，570毫克。
LCMS(系統2)：Rt =1.28分鐘；m/z 412[M+H]+ 。
製備例211：[3-(4-氯-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-氧雜環丁烷-3-基]-甲醇
將正丁基鋰(12.2毫升，30.6毫莫耳，在己烷中的2.5 M溶液)添加至0℃下在THF(100毫升)中的甲苯-4-磺酸2-(4-氯-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-羥基-2-羥甲基-丙酯(製備例210,5.73公克，13.9毫莫耳)中且攪拌5分鐘。接著將反應混合物溫熱至室溫且攪拌16小時，在此時以飽和水性氯化銨終止。將所得混合物以乙酸乙酯(100毫升x3)萃取且將合併的有機相乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。將粗產物以二氯甲烷濕磨且過濾，以供給標題化合物，36%產率，1.2公克。
1 H NMR(400 MHz,MeOH-d4 )δ：4.15(s,2H),4.92(d,J=7.22 Hz,2H),5.22(d,J=7.03 Hz,2H),6.69(d,J=3.51 Hz,1H),7.51(d,J=3.71 Hz,1H),8.51(s,1H)。
製備例212：7-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-氧雜環丁烷-3-基]-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
將咪唑(277毫克，4.07毫莫耳)添加至二氯甲烷(10毫升)中的[3-(4-氯-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-氧雜環丁烷-3-基]-甲醇(製備例211，650毫克，2.71毫莫耳)中且將此混合物以二氯甲烷(5毫升)中的第三丁基二甲基甲矽烷基氯(495毫克，3.25毫莫耳)之溶液處理。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，接著以水(50毫升)終止。將混合物以二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取且將合併的有機相以水和飽和鹽水清洗且在真空中蒸發，以供給成為淡棕色油的標題化合物，91%產率，875毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：-0.21(s,6H),0.77(s,9H),4.22(s,2H),4.88(d,J=7.22 Hz,2H),5.19(d,J=7.03 Hz,2H),6.61(d,J=3.71 Hz,1H),7.11(d,J=3.71 Hz,1H),8.55(s,1H)；LCMS(系統2)：Rt =1.82分鐘；m/z 354[M+H]+ 。
製備例213：7-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例8所述之方法製備，該製備 係使用7-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-氧雜環丁烷-3-基]-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例212)，以供給成為棕色油的標題化合物，82%產率，650毫克。
1 H NMR(400 MHZ,CDCL3 )△：-0.24(S,6H),0.76(S,9H),4.24(S,2H),4.91(D,J=7.03 HZ,2H),5.22(D,J=7.03 HZ,2H),6.55(D,J=3.51 HZ,1H),7.08(D,J=3.71 HZ,1H),8.78(S,1H),8.97(S,1H)；LCMS(系統2)：Rt =0.90分鐘；m/z 320[M+H]+ 。
製備例214：7-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-氧雜環丁烷-3-基]-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例14所述之方法製備，該製備係使用7-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例213)及DMF，以供給成為棕色固體的標題化合物，75%產率，675毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：-0.24(s,6H),0.77(s,9H),4.20(s,2H),4.88(d,J=7.22 Hz,2H),5.21(d,J=7.03 Hz,2H),7.17(s,1H),8.77(s,1H),8.81(s,1H)；LCMS(系統2)：Rt =1.55分鐘；m/z 446[M+H]+ 。
製備例215：(7-(3-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)(5-((二苯基亞甲基)胺基)吡啶-3-基)甲酮
標題化合物係根據製備例24所述之方法製備，該製備係使用7-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-氧雜環丁烷-3-基]-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例214)及5-[(二苯基亞甲基)胺基]-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(製備例23)，以供給成為紫色固體的標題化合物，51%產率，240毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：0.20(s,6H),0.70(s,9H),4.28(s,2H),4.89(d,J=7.22 Hz,2H),5.20(d,J=7.22 Hz,2H),7.11-7.18(m,2H),7.33(m,3H),7.40-7.48(m,2H),7.49-7.57(m,3H),7.79(d,J=7.42 Hz,2H),8.18(d,J=2.54 Hz,1H),8.60(d,J=1.95 Hz,1H),8.93(s,1H),9.60(s,1H)。
製備例216：(5-胺基-吡啶-3-基)-{7-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}-甲酮
標題化合物係根據製備例37所述之方法製備，該製備係使用(7-(3-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)(5-((二苯基亞甲基)胺基)吡啶-3-基)甲酮(製備例215)，以供給成為無色固體的標題化合物，76%產率，132毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：0.01(s,6H),0.88(s,9H),4.11(br.s,2H),4.45(s,2H),5.17(m,2H),5.40(m,2H),7.58(s,1H),7.80(s,1H),8.45(s,1H),8.61(s,1H),9.15(s,1H),9.83(s,1H)。
製備例217：2-(4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
標題化合物係根據製備例1所述之方法製備，該製備係使用(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(製備例208)及2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇，以供給成為黃色液體的標題化合物，79%產率，3.88公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：1.66(s,3H),3.86(dd,2H),4.13(dd,2H),4.92(t,2H),6.58(d,1H),7.73(d,1H),8.59(s,1H)。
製備例218：4-氯-7-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
將n-BuLi(6.6毫升在己烷中的2.5 M，16.5毫莫耳)添加至-78℃下在THF(80毫升)中的2-(4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(製備例217,3.63公克，15.0毫莫耳)之溶液中。容許反應混合物以2小時溫熱至-50℃且將THF(20毫升)中的TsCl(3.15毫克，16.5毫莫耳)添加至反應中。容許反應以3小時溫熱至0℃且將額外的n-BuLi(6.6毫升在己烷溶液中的2.5 M，16.5毫莫耳)緩慢添加至反應混合物中。將混合物在0℃下攪拌1小時及在60℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，將反應以50毫升NH4 Cl飽和水溶液及100毫升水終止且將混合物以EtOAc(3x 100毫升)萃取。將合併的有機層經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮。將粗殘餘物以管柱層析術在矽膠上純化矽膠(梯度為20：80至70：30之EtOAc：庚烷)，得到固體，55%產率，1.87毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：1.79(s,3H)4.72(d,2H)5.15(d,2H)6.69(d,1H)7.78(d,1H)8.59(s,1H)。
製備例219：7-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例8所述之方法製備，該製備係使用4-氯-7-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例218)，以供給成為黃色液體的標題化合物，22%產率，0.341公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：1.81(s,3H),4.72-4.77(m,2H),5.16-5.21(m,2H),6.69(d,1H),7.66(d,1H),8.76(s,1H),9.02(s,1H)。
標題化合物亦可根據以下的方法製備：LiHMDS(14.5毫升之THF中1M溶液，14.5毫莫耳)經2小時(使用注射泵)緩慢添加至氮氣及0℃下在無水THF(200毫升)中的2-甲基-2-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基-丙烷-1,3-二醇(製備例278,3公克，14.5毫莫耳)之溶液中。在完成添加之後，將反應混合物再攪拌40分鐘，然後緩慢添加在THF(50毫升)中成為溶液的TsCl(2.76公克，14.5毫莫耳)。將混合物在0℃下再攪拌1小時。TLC顯示起始材料消耗，將另外等量的LiHMDS( 14.5毫升，14.5毫莫耳)添加至混合物中且在下60℃加熱16小時。接著添加NH4 Cl飽和水溶液(200毫升)且接著將混合物以EtOAc(3 x 100毫升)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為3：7至2：3之EtOAc：己烷)，以供給成為無色膠的標題化合物，37%產率，1公克。
製備例220：5-碘-7-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例14所述之方法製備，該製備係使用7-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例219)，以供給成為黃色固體的標題化合物，78%產率，0.44公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.80(s,3H),4.71(d,2H),5.18(d,2H),7.94(s,1H),8.76(s,1H),8.82(s,1H)。
製備例221：(5-((二苯基亞甲基)胺基)吡啶-3-基)(7-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮
標題化合物係根據製備例24所述之方法製備，該製備係使用5-碘-7-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例220)，以供給標題化合物。
LCMS(系統2)：Rt =1.24分鐘：m/z 474[M+H]+ 。
製備例222：(5-胺基吡啶-3-基)[7-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮
標題化合物係根據製備例37所述之方法製備，該製備係使用(5-((二苯基亞甲基)胺基)吡啶-3-基)(7-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例221)，以供給成為白色固體的標題化合物，經兩個步驟的14%產率，64毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：1.89(s,3H),4.75(d,2H),5.23(d,2H),5.64(br s,2H),7.29-7.36(m,1H),8.17(d,1H),8.24(d,1H),8.41(s,1H),8.95(s,1H),9.46(s,1H)；LCMS(系統4)：Rt =2.30分鐘；m/z 310[M+H]+ 。
製備例223：N-[5-({7-[3-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-(5-氯吡啶-2-基)乙醯胺
將(5-胺基-吡啶-3-基)-{7-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}-甲酮(製備例216,30毫克，0.068毫莫耳)添加至吡啶(2毫升)中的(5-氯吡啶-2-基)乙酸(17.5毫克，0.102毫莫耳)與HATU(38.8毫克，0.102毫莫耳)之攪拌混合物中。將反應混合物溫熱至50℃且在此溫度下攪拌14小時。接著將反應冷卻且添加另一份HATU(38.8毫克，0.102毫莫耳)。將反應溫熱至50℃且在此溫度下攪拌8小時，接著允許冷卻至室溫且再攪拌60小時。接著將反應混合物以DCM(20毫升)稀釋且將所得溶液以飽和NaHCO3( 20毫升)終止。將層分離且將水層以DCM(3x 20毫升)萃取。將合併的有機層以鹽水(20毫升)清洗且接著在真空中濃縮，得到成為淡黃色油的粗產物(35毫克)，將其前進至實施例238之製備例中使用。
製備例224：N-[5-({7-[3-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺
將(5-胺基-吡啶-3-基)-{7-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}-甲酮(製備例216,30毫克，0.068毫莫耳)添加至吡啶(2毫升)中的[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(19.8毫克，0.102毫莫耳)與HATU(38.8毫克，0.102毫莫耳)之攪拌混合物中。將反應混合物溫熱至50℃且在此溫度下攪拌14小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，以DCM(20毫升)稀釋且將所得溶液以飽和NaHCO3( 20毫升)終止。將層分離且將水層以DCM(3x20毫升)萃取。將合併的有機層以飽和鹽水(20毫升)清洗且接著在真空中濃縮，得到成為淡黃色固體的粗產物(44毫克)，將其前進至實施例239之製備例中使用。
製備例225：4-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
將N-碘琥珀醯亞胺(120公克，0.54莫耳)分批添加至DCM(1.8公升)中的4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(705公克，0.45莫耳)之懸浮液中。在添加之後，將混合物在室溫下攪拌隔夜。將固體過濾且依序以水(250毫升)、MeOH(280毫升)和CH2 Cl2 (280毫升)清洗。將固體在真空下乾燥，以供給成為棕色固體的4-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶，79%產率，107公克。
製備例226：4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
將MeI(28.4公克，0.2莫耳)在0℃下逐滴添加至DMF(150毫升)中的4-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例225,30公克，0.1莫耳)與Cs2 CO3 (50公克，0.15莫耳)之混合物中。在添加之後，將混合物在室溫下攪拌10小時。將反應混合物冷卻至0℃且以添加水(500毫升)終止。接著以過濾收集固體且以Et2 O(100毫升)清洗，以供給成為棕色固的4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶，61%產率，20公克。
製備例227：5-溴-N-甲氧基-N-甲基-菸鹼醯胺
將(COCl)2 (95公克，0.74莫耳)添加至0℃下在THF(2公升)中的5-溴-菸鹼酸(100公克，0.5莫耳)之溶液中。在攪拌0.5小時之後，添加Et3 N(152公克，1.5莫耳)及O,N-二甲基羥胺.HCl(140公克，1.5莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時且接著添加水(200毫升)及EtOAc(500毫升)。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮，以供給成為棕色油的標題化合物，82%產率，100%。
製備例228：(4-氯-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)(5-((二苯基亞甲基)胺基)吡啶-3-基)甲醇
將n-BuLi(18.2毫升之己烷中2.5M溶液，45毫莫耳)在-75℃及N2 下添加至THF(130毫升)中的4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例226,6.6公克，22.7毫莫耳)之攪拌溶液中且將混合物攪拌50分鐘。添加在無水THF(50毫升)中的5-((二苯基亞甲基)胺 基)菸鹼醛(製備例106,6.5公克，22.7毫莫耳)之溶液且將混合物在70℃下攪拌80分鐘。將混合物以NH4 Cl飽和水溶液終止且以EtOAc(300毫升)萃取。將有機層乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮，得到成為棕色固體的標提化合物，48%產率，5.2公克。
製備例229：(4-氯-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)(5-((二苯基亞甲基)胺基)吡啶-3-基)甲酮
將Dess-Martin三乙醯氧基高碘酸(15.9公克，37毫莫耳)分批添加至CH2 Cl2 (150毫升)中的(4-氯-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)(5-((二苯基亞甲基)胺基)吡啶-3-基)甲醇(製備例228,11.4公克，25毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌10小時且接著添加水性NaOH(30毫升)。將混合物再攪拌0.5小時。接著將混合物分離且將水層以CH2 Cl2 (100毫升×2)萃取。將合併的有機層濃縮且以醚清洗，提供成為棕色固體的標提化合物，99%產率，11公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 3.87(s,3H),7.06(m,2H),7.27(m,3H),7.37(m,2H),7.45(m,3H),7.71(m,2H),8.15(d,J=2.4,1H),8.49(d,J=1.2,1H),8.68(s,1H)。
製備例230：(5-胺基-吡啶-3-基)-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮
將THF(200毫升)中的[5-(二苯亞甲基(benzhydrylidene)-胺基)吡啶-3-基]-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(製備例229,30公克，0.066莫耳)之溶液添加至水性檸檬酸(200毫升)中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加醚且將層分離。將水層以水性Na2 CO3 調整至pH7。接著將混合物過濾。將濾餅與甲苯蒸發且將殘餘物以EtOAc(200毫升)清洗，得到成為棕色固體的標提化合物，95%產率，18公克。
製備例231：(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-甲基-4-甲基硫烷基(sulfanyl)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮
將CH3 SNa(15.5公克，0.22莫耳)添加至MeOH(300毫升)中的(5-胺基-吡啶-3-基)-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(製備例230,21公克， 0.073莫耳)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌7小時。將混合物倒入冰-水(200毫升)中，將沉澱物過濾，將濾餅以水(100毫升)，接著丙酮(20毫升)清洗，得到成為棕色固體的(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-甲基-4-甲基硫烷基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮，69%產率，15公克。
製備例232：(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮
將二烷(150毫升)中的(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-甲基-4-甲基硫烷基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(製備例231,1.5公克，5毫莫耳)，雷氏Ni(10公克)與NH3 H2 O(150毫升)之混合物回流6小時。將混合物過濾且將濾液濃縮。將殘餘物經由製備性HPLC純化，得到成為棕色固體的(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮，15%產率，0.19公克。
1 H NMR(400 MHz DMSO-d6 )3.88(s,3H),5.63(s,2H),7.27-7.28(m,1H),8.15-8.18(m,2H),8.40(s,1H),8.97(a,1H),9.42(s,1H)。
製備例233：5,6,7,8-四氫-[1,7]萘啶鹽酸鹽
將7-苯甲基-5,6,7,8-四氫-[1,7]萘啶之甲醇溶液(J.Het.Chem.2001,38,535)(1.5公克，6.69毫莫耳)以氬氣脫氣20分鐘，接著添加在二烷(2毫升)中的4N HCl及Pd/C(300毫克，20重量%)且在50 psi氫壓及室溫下攪拌24小時。在完成反應之後，將混合物在矽藻土短墊上過濾且以甲醇(4 x 25毫升)清洗。將濾液在真空中蒸發至乾燥且從甲醇結晶，以供給成為淡黃色固體的標題化合物，65%產率(以2HCl鹽計算)，900毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：3.10(t,2H),3.40(q,2H),4.36(s,2H),7.50(dd,1H),7.91(d,1H),8.55(d,1H),9.96(brs,2H)；LCMS(系統10)：Rt =1.56分鐘；m/z 135.2[M+H]+ 。
製備例234：(5,8-二氫-6H-[1,7]萘啶7-基)-乙酸第三丁酯
將5,6,7,8-四氫-[1,7]萘啶鹽酸鹽(製備例233,400毫克，1.93毫莫耳)、溴-乙酸第三丁酯(414.1毫克，2.12毫莫耳)及三乙胺(1.64毫升，11.92毫莫耳)DMF溶液(8毫升)在80℃下加熱16小時。將反應混合物以EtOAc(40毫升)稀釋，以水(3 x 25毫升)，鹽水(20毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發至乾燥，以 供給成為無色黏性固體的標題化合物，100%產率，480毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.43(s,9H),2.81(s,4H),3.34(s,2H),3.72(s,2H),7.16(dd,1H),7.51(d,1H),8.29(d,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.02分鐘；m/z 249.4[M+H]+ 。
製備例235：(5,8-二氫-6H-[1,7]萘啶7-基)-乙酸鹽酸鹽
將(5,8-二氫-6H-[1,7]萘啶7-基)-乙酸第三丁酯(製備例234，1.25公克，5.03毫莫耳)在室溫下以二烷(25毫升)中的4N HCl處理2小時。將混合物在真空中蒸發至乾燥且將固體殘餘物以二乙醚濕磨，以供給成為白色固體的標題化合物，78%產率(以HCl鹽計算)，900毫克。
1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ：3.38(t,2H),3.79(t,2H),4.38(s,2H),4.84(s,2H),7.79(dd,1H),8.25(d,1H),8.70(d,1H)。
製備例236：苯基-[(四氫-吡喃-2-氧基)]-乙酸
將PTSA(51.2毫克，0.27毫莫耳)在0℃下添加至DCM(30毫升)中的羥基-苯基-乙酸(2公克，13.4毫莫耳)之攪拌溶液添中，接著添加3,4-二氫-2H-吡喃(1.55公克，18.4毫莫耳)。將混合物在0℃下再攪拌15分鐘，接著逐漸溫熱至室溫且再攪拌1.5小時。將反應混合物以DCM(100毫升)稀釋。將有機相以飽和水性Na2 CO3 (2 x 20毫升)、水(20毫升)、鹽水(20毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(2：5之EtOAc：石油醚)，以供給成為黃色黏性固體的標題化合物，48%產率，1.5公克。LCMS(系統10)：Rt =1.82分鐘；m/z 237[M+H]+ 。
製備例237：N-[5-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-吡啶-3-基]-2-苯基-2-(四氫-吡喃-2-氧基)-乙醯胺
標題化合物係根據實施例1所述之方法製備，該製備係使用苯基-[(四氫-吡喃-2-氧基)]-乙酸(製備例236)及(5-胺基-吡啶-3-基)-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(製備例95)，以供給成為黃色固體的標題化合物，68%產率，60毫克。
LCMS(系統10)：Rt =3.56分鐘；m/z 500.2 [M+H]+ 。
製備例238：5-溴-6-羥基-菸鹼酸
將溴(3.6毫升，70.5毫莫耳)逐滴添加至0℃下在水(70毫升)中的6-羥基-菸鹼酸(7公克，50.32毫莫耳)之懸浮液中且將混合物在室溫下攪拌4小時。將沉澱之固體過濾，以冷水清洗且乾燥，得到成為灰白固體的標題化合物，82%產率，9公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：8.03(d,1H),8.14(d,1H),12.57(br s,1H)。
製備例239：5-溴-6-羥基-N-甲氧基-N-甲基-菸鹼醯胺
將5-溴-6-羥基-菸鹼酸(製備例238,4公克，18.4毫莫耳)、HATU(13.95公克，36.71毫莫耳)、O,N-二甲基-羥胺鹽酸鹽(2.15公克，22.02毫莫耳)及DIPEA(15.82毫升，91.75毫莫耳)溶解在無水DMF(30毫升)中。將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以EtOAc(150毫升)稀釋，以飽和水性Na2 CO3 (2 x 50毫升)、水(4 x 30毫升)、鹽水(30毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗混合物以管柱層析術在矽 膠上純化(梯度為4：6至6：4之EtOAc：Hex)，以供給成為淺黃色黏性固體的標題化合物，38%，1.8公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：3.22(s,3H),3.61(s,3H),7.95(d,1H),8.14(d,1H),12.45(br s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =1.67分鐘；m/z 261,263[M+H]+ 。
製備例240：5-溴-6-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基-菸鹼醯胺
將DCM(10毫升)中的5-溴-6-羥基-N-甲氧基-N-甲基-菸鹼醯胺(製備例239,1.80公克，6.90毫莫耳)、乙基碘(2.8毫升，34.5毫莫耳)與碳酸銀(3.8公克，13.8毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌40小時。將反應混合物以DCM(50毫升)稀釋，以水(2 x 30毫升)、鹽水(20毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(2：5之EtOAc：石油醚)，以供給成為黃色黏性固體的標題化合物，30%產率，600毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：1.44(t,3H),3.35(s,3H),3.57(s,3H),4.47(q,2H),8.23(d,1H),8.54(d,1H)。
製備例241：(5-溴-6-乙氧基-吡啶-3-基)-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮
將無水二乙醚(8毫升)中的5-碘-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例93,530毫克，1.85毫莫耳)之溶液在氮氣下冷卻至-78℃且經10分鐘逐滴添加n-BuLi(1毫升在己烷中的2.03M溶液，2.03毫莫耳)。在剛好添加完n-BuLi之後，將無水二乙醚(7毫升)中的5-溴-6-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基-菸鹼醯胺(製備例240)之溶液緩慢添加至混合物中且將其在相同的溫度下再攪拌1小時。將反應混合物溫熱至室溫且容許再攪拌1小時，然後以飽和水性NH4 Cl(15毫升)終止。將混合物以EtOAc(3 x 15毫升)萃取，以水(20毫升)、鹽水(15毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(2：10之EtOAc：石油醚)，以供給成為黃色膠的標題化合物，49%產率，350毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：1.50(t,3H),1.60(d,6H),4.55(q,2H),5.15-5.20(m,1H),7.82(s,1H),8.32(d,1H),8.57(d,1H),9.00(s,1H),9.53(s,1H)。
製備例249：(5-胺基-6-乙氧基-吡啶-3-基)-(7-異丙基- 7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮
將氧化銅(I)(38.6毫克，0.27毫莫耳)添加至濃縮氨溶液(6毫升)及NMP(1毫升)中的(5-溴-6-乙氧基-吡啶-3-基)-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(製備例241,350毫克，0.89毫莫耳)中。將混合物在密封容器中於130℃下加熱17小時。將反應混合物冷卻至室溫且以水(10毫升)稀釋。將其以DCM中的20%i-PrOH(6 x 50毫升)萃取，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(5：95之MeOH：DCM)，以供給成為黃色固體的標題化合物，24%產率，70毫克。LCMS(系統10)：Rt =2.99分鐘；m/z 326[M+H]+ 。
製備例243：2-(4-氯-苯基)-3-羥基-丙酸甲酯
將甲醇鈉(29.2毫克，0.54毫莫耳)在0℃下添加至DMSO(22毫升)中的(4-氯-苯基)-乙酸甲酯(2公克，10.8毫莫耳)之攪拌溶液中。接著添加對甲醛(342毫克 ，11.4毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物以EtOAc(100毫升)稀釋，以水(3 x 20毫升)、鹽水(20毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100：0至84：16之己烷：EtOAc)，以供給成為無色膠的標題化合物，52%產率，1.2公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：2.23(t,1H),3.70(s,3H),3.79-3.83(m,2H),4.05-4.12(m,1H),7.20(d,2H),7.30(d,2H)；LCMS(系統10)：Rt =3.03分鐘；m/z 215[M+H]+ 。
製備例244：2-(4-氯-苯基)-3-羥基-丙酸
將水(2毫升)中的氫氧化鋰單水合物(244毫克，5.82毫莫耳)在0℃下逐滴添加至THF(7毫升)中的2-(4-氯-苯基)-3-羥基-丙酸甲酯(製備例243,500毫克，2.33毫莫耳)之攪拌溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物以2N鹽酸酸化(pH~3)且以DCM(3 x 20毫升)萃取。將合併的有機層以鹽水(10毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發，以供給成為白色固體的標題化合物，90%產率，420毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：3.58(dd,1H),3.66 (t,1H),3.87(t,1H),7.32(d,2H),7.38(d,2H),12.36(br,1H)。
製備例245：1-(4-氯-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-環丙烷羧酸甲酯
將三乙胺(4.4毫升，31.6毫莫耳)添加至乙醇(30毫升)中的(4,6-二氯-嘧啶-5-基)乙醛(製備例208,2公克，10.5毫莫耳)及1-胺基-環丙烷-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.33公克，11.6毫莫耳)之攪拌溶液中且將混合物在密封容器中於100℃下加熱10小時。接著添加乙酸(1.21毫升，21.1毫莫耳)且將混合物在100℃下再加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫且以DCM(200毫升)稀釋。將有機層以水(2 x 50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100：0至90：10之己烷：EtOAc)，以供給成為固體的標題化合物，35%產率，900毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：1.63-1.66(m,2H),1.96-1.99(m,2H),3.63(s,3H),6.60(d,1H),7.23(d,1H),8.65(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =2.89分鐘；m/z 252.1[M+H]+ 。
製備例246：1-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基-環丙烷羧酸甲酯
將乙醇(20毫升)中的1-(4-氯-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-環丙烷羧酸甲酯(製備例245,920毫克，3.65毫莫耳)之溶液以氬氣脫氣15分鐘。添加氫氧化銨(4毫升)及10%鈀/炭且將反應混合物在室溫及氫氣(氣囊壓力)下攪拌5小時。將反應混合物在矽藻土墊上過濾，以乙醇(2 x 10毫升)清洗且將濾液在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100：0至98：2之DCM：甲醇)，以供給成為膠的標題化合物，59%產率，470毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：1.63-1.66(m,2H),1.95-1.99(m,2H),3.63(s,3H),6.55(d,1H),7.20(d,1H),8.90(s,1H),8.94(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =2.22分鐘；m/z 218.2[M+H]+ 。
製備例247：(1-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基-環丙基)-甲醇
將硼氫化鈉(318.7毫克，8.42毫莫耳)添加至乙醇(15毫升)中的1-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基-環丙烷羧酸甲酯(製備例246，610毫克，2.80毫莫耳)之攪拌溶液中 且將混合物加熱至回流16小時。將反應混合物以水(5毫升)終止且以EtOAc(3 x 10毫升)萃取。將合併的有機層以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100：0至98：2之DCM：甲醇)，以供給成為淺黃色固體的標題化合物，47%產率，250毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：1.26(s,4H),3.83(s,2H),6.47(d,1H),7.26(d,1H),8.83(s,1H),8.88(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =1.67分鐘；m/z 189.9[M+H]+ 。
製備例248：7-[1-(四氫-吡喃-2-氧基甲基)-環丙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
將3,4-二氫-2H-吡喃(0.46毫升，5.07毫莫耳)添加至THF(12毫升)中的(1-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基-環丙基)-甲醇(製備例247,240毫克，1.27毫莫耳)之攪拌溶液中，接著添加PTSA(24毫克，0.13毫莫耳)。將反應混合物在60℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，以碳酸氫鈉飽和水溶液(15毫升)終止且以二氯甲烷(3x25毫升)萃取。將合併的有機層以鹽水(10毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100：0至98：2之二氯甲烷： 甲醇)，以供給成為淺棕色膠的標題化合物，90%產率，320毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：1.18-1.26(m,4H),1.31-1.55(m,5H),1.67-1.69(m,1H),3.28-3.31(m,1H),3.44(t,1H),3.68(d,1H),3.88(d,1H),4.46(s,1H),6.45(d,1H),7.33(d,1H),8.88-8.90(m,2H)；LCMS(系統10)：Rt =2.82分鐘；m/z 274.6[M+H]+ 。
製備例249：5-碘-7-[1-(四氫-吡喃-2-氧基甲基)-環丙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
將N-碘琥珀醯亞胺(481.5毫克，2.14毫莫耳)添加至DMF(8毫升)中的7-[1-(四氫-吡喃-2-氧基甲基)-環丙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例248,390毫克，1.43毫莫耳)之攪拌溶液中且在室溫下攪拌4小時。將反應混合物以水(8毫升)終止且以乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。將合併的有機層以水(5 x 15毫升)、鹽水(10毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為為100：0至99：1之二氯甲烷：甲醇)，以供給成為固體的標題化合物，79%產率，450毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：1.18-1.70(m,10H), 3.28-3.32(m,1H),3.42(t,1H),3.65(d,1H),3.87(d,1H),4.47(s,1H),7.44(s,1H),8.70(s,1H),8.90(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.28分鐘；m/z 400.2[M+H]+ 。
製備例250：(5-溴-吡啶-3-基)-{7-[1-(四氫-吡喃-2-氧基甲基)-環丙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}-甲酮
將正丁基鋰(在己烷中的2M溶液，0.62毫升，1.24毫莫耳)在-70℃下逐滴添加至二乙醚(6毫升)中的5-碘-7-[1-(四氫-吡喃-2-氧基甲基)-環丙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例249,450毫克，1.13毫莫耳)之攪拌溶液中，接著在-70℃下逐滴添加在二乙醚(2.5毫升)中的5-溴-N-甲氧基-N-甲基-菸鹼醯胺(304毫克，1.24毫莫耳)之溶液且在相同的溫度下再攪拌30分鐘。容許將反應緩慢溫熱至室溫。將反應以氯化銨飽和水溶液(10毫升)終止且以乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。將合併的有機層以水(20毫升)，鹽水(20毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100：0至98：2之二氯甲烷：甲醇)，以供給成為淺棕色黏性固體的標題化合物，35%產率，250毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.25-1.57(m,10H),3.17-3.28(m,2H),3.64(d,1H),3.95(d,1H),4.57(s,1H),8.36(s,1H),8.40(s,1H),8.96(s,1H),8.99(s,1H),9.02(s,1H),9.45(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.17分鐘；m/z 456.8,459[M+H]+ 。
製備例251：(5-胺基-吡啶-3-基)-{7-[1-(四氫-吡喃-2-氧基甲基)-環丙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}-甲酮
將氫氧化銨(15毫升)添加至1-甲基-吡咯啶-2-酮(1.5毫升)中的(5-溴-吡啶-3-基)-{7-[1-(四氫-吡喃-2-氧基甲基)-環丙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}-甲酮(製備例250,200毫克，0.45毫莫耳)之攪拌溶液中，接著添加氧化銅(I)(3毫克，0.02毫莫耳)且將反應混合物在密封容器中於130℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷中的10%甲醇(5 x 25毫升)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100：0至96：4之二氯甲烷：甲醇)，以供給成為白色黏性固體的標題化合物，45%產率，80毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.17-1.53(m,10H), 3.17-3.28(m,2H),3.63(d,1H),3.94(d,1H),4.55(s,1H),5.64(s,2H),7.27(s,1H),8.18-8.20(m,3H),8.99(s,1H),9.42(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =2.59分鐘；m/z 394.1[M+H]+ 。
製備例252：(S)-2-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基-丙-1-醇
標題化合物係根據製備例8所述之方法製備，該製備係使用(2S)-2-(4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-1-醇(製備例4)，以供給成為白色固體的標題化合物，100%產率，2.8公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：1.43(d,3H),3.68-3.79(m,2H),4.89-4.94(m,1H),4.97(t,1H),6.61(d,1H),7.71(d,1H),8.75(s,1H),8.97(s,1H)。
製備例253：(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-胺甲酸第三丁酯
將boc-酐(4.89公克，22.43毫莫耳)在0℃下緩慢添加至THF中的2-胺基-2-甲基-丙-1-醇(2公克，22.43 毫莫耳)與三乙胺(3.12毫升，22.43毫莫耳)之混合物中且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以供給成為無色油的標題化合物，92%產率，3.9公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.23(s,6H),1.42(s,9H),3.56-3.58(d,2H),4.00(brs,1H),4.62(brs,1H)。
製備例254：(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-胺甲酸第三丁酯
將KOH(3.47公克，61.82毫莫耳)添加至1,4-二烷(30毫升)中的(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-胺甲酸第三丁酯(製備例253,3.9公克，20.6毫莫耳)之溶液中，接著在室溫下緩慢添加硫二甲酯酸。容許混合物在室溫下再攪拌48小時。將反應物經由矽藻土短墊過濾，以DCM(3 x 50毫升)清洗。將合併的濾液以水(2 x 50毫升)，鹽水(30毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以供給成為黃色油的標題化合物，88%產率，3.7公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.27(s,6H),1.41(s,9H),3.29(s,2H),3.35(s,3H),4.73(brs,1H)。
製備例255：2-甲氧基-1,1-二甲基-乙胺
將TFA(5.8毫升，78.7毫莫耳)緩滿添加至0℃下的(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-胺甲酸第三丁酯(製備例254,3.2公克，15.74毫莫耳)之DCM(25毫升)溶液中。容許混合物在室溫下再攪拌3小時且接著在真空中移除所有的揮發物。將殘餘物以水性飽和NaHCO3 溶液(50毫升)處理且以IPA/DCM(1：4)混合物(4 x 50毫升)萃取。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發至乾燥，以供給成為淺棕色油的標題化合物，100%產率，1.6公克。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：1.32(s,6H),3.30(s,2H),3.35(s,3H),7.80(brs,2H)。
製備例256：(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-胺
將三乙胺(73.1毫升，526.6毫莫耳)緩慢添加至0℃下在乙腈(400毫升)中的5-溴-2,4-二氯-嘧啶(40公克，175.5毫莫耳)之溶液中且接著將2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基胺(製備例255,23.4公克，263.3毫莫耳)分批添加至混合物中。將反應混合物在室溫下再攪拌16小時。TLC顯示未反應之起始嘧啶的存在，但是反應不再繼續 。在真空中移除所有的揮發物且將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，以水、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發至乾燥。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(100-200網目，梯度為1：9至2：4之乙酸乙酯：己烷)，以供給成為白色固體的標題化合物，23%產率(回收10公克起始嘧啶)，12公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.40(s,6H),3.32(s,3H),3.48(s,2H),6.19(s,1H),8.29(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.56分鐘；m/z 294,296[M+H]+ 。
製備例257：[2-氯-5-((E)-2-乙氧基-乙烯基)-嘧啶-4-基]-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-胺
標題化合物係根據製備例61所述之方法製備，該製備係使用(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-胺(製備例256)、兒茶酚甲硼烷及乙氧基乙炔(在己烷中的40%溶液)，以供給成為淺棕色膠的標題化合物，44%產率，2.6公克。
1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.25(t,3H),1.37(s,6H),3.26(s,3H),3.56(s,2H),3.92(q,2 H),5.74(d,1H),6.12(s,1H),6.94(d,1H),7.88(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.65分鐘；m/z 286.3[M+H]+ 。
製備例258：2-氯-7-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例62所述之方法製備，該製備係使用[2-氯-5-((E)-2-乙氧基-乙烯基)-嘧啶-4-基]-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-胺(製備例257)，以供給成為灰白色固體的標題化合物，91%產率，2公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ 1.68(s,6H),3.17(s,3H),3.85(s,2H),6.62(d,1H),7.63(d,1H),8.90(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.29分鐘；m/z 240[M+H]+ 。
製備例259：2-氯-5-碘-7-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例63所述之方法製備，該製備係使用2-氯-7-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例258)，以供給成為淡黃色固體的標題化合物，75%產率，2.3公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.67(s,6H),3.17(s,3H),3.83(s,2H),7.81(s,1H),8.64(s,1H)；LCMS( 系統10)：Rt =3.65分鐘；m/z 365.8[M+H]+ 。
製備例260：(5-溴-吡啶-3-基)-[2-氯-7-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲酮
標題化合物係根據製備例64所述之方法製備，該製備係使用2-氯-5-碘-7-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例259)及5-溴-N-甲氧基-N-甲基-菸鹼醯胺，以供給成為黃色膠的標題化合物，34%產率，900毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.73(s,6H),3.21(s,3H),3.90(s,2H),8.22(s,1H),8.42(t,1H),8.98(t,2H),9.35(s,1H)。
製備例261：[2-胺基-7-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]-(5-胺基-吡啶-3-基)-甲酮
標題化合物係根據製備例65所述之方法製備，該製備係使用(5-溴-吡啶-3-基)-[2-氯-7-(2-甲氧基-1,1-二 甲基-乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲酮(製備例260)，以供給成為黃色固體的標題化合物，in 41%產率，300毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.68(s,6H),3.19(s,3H),3.89(s,2H),5.61(s,2H),6.54(s,2H),7.23(s,1H),7.55(s,1H),8.11(dd,2H),8.93(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =2.40分鐘；m/z 341.2[M+H]+ 。
製備例262：5-碘-7-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
將2-(5-碘-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基-丙-1-醇(製備例22)(32公克，100.91毫莫耳)之無水THF(100毫升)溶液逐滴添加至0℃及氮氣下在無水THF(200毫升)中的NaH(在石蠟油中的60%溶液，2.98公克，121.13毫莫耳)之懸浮液中。將混合物溫熱至室溫，再攪拌30分鐘及再冷卻至0℃且逐滴添加甲基碘(19毫升，302.82毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，以水性飽和氯化銨終止且以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發至乾燥。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(100-200網目，梯度為100：0至70：30之己烷：ErOAc)，以供給成為黃色黏性固 體的標題化合物，22%產率，7.5公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.70(s,6H),3.15(s,3H),3.89(s,2H),7.77(s,1H),8.70(s,1H),8.82(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.42分鐘；m/z 331.6[M+H]+ 。
製備例263：(5-溴-吡啶-3-基)-[7-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲酮
標題化合物係根據製備例64所述之方法製備，該製備係使用5-碘-7-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例262)及5-溴-N-甲氧基-N-甲基-菸鹼醯胺，以供給成為淺棕色膠的標題化合物，in 51%產率，3公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：1.76(s,6H),3.19(s,3H),3.96(s,2H),8.17(s,1H),8.42(t,1H),8.98(brs,2H),9.00(s,1H),9.47(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.13分鐘；m/z 388.6,390.6[M+H]+ 。
製備例264：2-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯
將丙二酸二乙酯(4.60公克，28.72毫莫耳)添加至二甲亞碸(20毫升)中的2,3,5-三氟-吡啶(2公克，15.02毫莫耳)之攪拌溶液中。接著添加碳酸銫(9.35公克，28.72毫莫耳)且將反應混合物加熱至110℃經16小時。將反應混合物冷卻至室溫且以乙酸乙酯(100毫升)稀釋。將有機層以水(2 x 25毫升)、鹽水(25毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以供給成為油的標題化合物，85%產率，3.5公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.25-1.30(m,6 H),4.20-4.29(m,4 H),4.88(s,1 H),7.77-7.81(m,1 H),8.01(s,1 H)。
製備例265：(3,5-二氟-吡啶-2-基)-乙酸
將水(4毫升)中的氫氧化鋰單水合物(462毫克，10.4毫莫耳)之溶液在0℃下逐滴添加至THF(15毫升)中的2-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯(1公克，3.56毫莫耳)(製備例264)之攪拌溶液中且將混合物加熱至回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，以2N鹽酸酸化(pH~3)且以二氯甲烷中的20%異丙醇(5 x 20毫 升)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100：0至95：5之DCM：MeOH)，以供給成為固體的標題化合物，53%產率，336毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ 3.32(s,2H),7.74-7.79(m,1H),7.99(t,1H)；LCMS(系統10)：Rt =0.65分鐘；m/z 174[M+H]+ 。
製備例266：(4-硝基-苯基)-乙酸乙酯
將硫酸(1毫升)添加至乙醇(30毫升)中的(4-硝基-苯基)-乙酸(3公克，16.4毫莫耳)之攪拌溶液中且將反應混合物加熱至回流經16小時。將反應混合物以2N水性NaOH溶液中和且以EtOAc(3 x 50毫升)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發，以供給成為淺黃色油的標題化合物，98%產率，3.4公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.25(t,3H),3.71(s,2H),4.16(q,2H),7.45(d,2H),8.18(d,2H)。
製備例267：(4-胺基-苯基)-乙酸乙酯
將甲醇(100毫升)中的(4-硝基-苯基)-乙酸乙酯(製備例266,3.4公克，16.1毫莫耳)之溶液以氬氣脫氣 15分鐘，以10%鈀/炭(700毫克)處理且接著在室溫及氫氣(氣囊壓力)下攪拌16小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，以甲醇(2 x 20毫升)清洗且將濾液在真空中蒸發，以供給成為油的標題化合物，96%產率，2.8公克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.23(t,3H),3.47(s,2H),3.60(br s,2H),4.11(q,2 H),6.63(d,2H),7.05(d,2H)。
製備例268：(4-甲醯基胺基-苯基)-乙酸乙酯
將乙酸酐(0.33毫升，3.57毫莫耳)與甲酸(0.17毫升，4.46毫莫耳)之混合物在60℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至0℃，將THF(10毫升)中的(4-胺基-苯基)-乙酸乙酯(製備例267,500毫克，2.79毫莫耳)之溶液緩慢添加至反應混合物中且容許反應在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以Na2 CO3 飽和水溶液中和且以二乙醚(2 x 25毫升)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100：0至98：2之DCM：MeOH)，以供給成為油的標題化合物，93%產率，500毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ：1.17(t,3H),3.59(s,2H),4.05(q,2H),7.20(d,2H),7.52(d,2H),8.25(d, 1H),10.15(s,1H)。
製備例269：(4-甲基胺基-苯基)-乙酸乙酯
將甲硼烷-二甲硫複合物(0.3毫升，3.13毫莫耳)在0℃下添加至THF(10毫升)中的(4-甲醯基胺基-苯基)-乙酸乙酯(製備例268,500毫克，2.41毫莫耳)之攪拌溶液中且將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物以MeOH(5毫升)終止且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為100：0至75：25之己烷：EtOAc)，以供給成為油的標題化合物，91%產率，460毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.23(t,3H),2.81(s,3H),3.48(s,2H),3.66(br s,1 H),4.11(q,2H),6.56(d,2H),7.09(d,2 H)。
製備例270：[4-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)-苯基]-乙酸乙酯
將甲烷磺醯基氯(0.25毫升，3.24毫莫耳)添加至吡啶(4毫升)中的(4-甲基胺基-苯基)-乙酸乙酯(製備例269,418毫克，2.16毫莫耳)之攪拌溶液中且將混合物 在室溫下攪拌3小時。將反應混合物以水(10毫升)終止且以EtOAc(3 x 15毫升)萃取。將合併的有機層以水(10毫升)，鹽水(10毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發，以供給成為膠的標題化合物，78%產率，460毫克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：1.25(t,3H),2.82(s,3H),3.30(s,3H),3.59(s,2H),4.14(q,2H),7.28-7.33(m,4H)。
製備例271：[4-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)-苯基]-乙酸
標題化合物係根據製備例265所述之方法製備，該製備係使用[4-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)-苯基]-乙酸乙酯(製備例270)，以供給成為固體的標題化合物，85%產率，350毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：2.92(s,3H),3.21(s,3H),3.55(s,2H),7.28(d,2H),7.33(d,2H)；LCMS(系統10)：Rt =1.05分鐘；m/z 244[M+H]+ 。
製備例272：2-碘-5-甲基-吡啶
將碘化鈉(6.97公克，46.5毫莫耳)添加至乙腈(25 毫升)中的2-溴-5-甲基-吡啶(2公克，11.6毫莫耳)之攪拌溶液中且將混合物加熱至回流。在回流條件下逐滴添加醯基氯(1.24毫升，17.44毫莫耳)且將反應混合物加熱至回流經16小時。將反應混合物冷卻至室溫，以Na2 CO3 飽和水溶液(15毫升)終止且以EtOAc(3 x 25毫升)萃取。將合併的有機層以鹽水(10毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發，以供給成為油的標題化合物，55%產率，1.4公克。
LCMS(系統10)：Rt =3.10分鐘；m/z 220[M+H]+ 。
製備例273：2-(5-甲基-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯
將碳酸銫(4.46公克，13.7毫莫耳)添加至無水二烷(12毫升)中的2-碘-5-甲基-吡啶(製備例272,1公克，4.57毫莫耳)及丙二酸二乙酯(2.08毫升，13.70毫莫耳)之攪拌溶液中且將溶液以氬氣脫氣30分鐘。添加CuI(174毫克，0.91毫莫耳)及吡啶甲酸(225毫克，1.83毫莫耳)且將所得混合物在密封容器中於100℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水(25毫升)終止且以EtOAc(3 x 25毫升)萃取。將合併的有機層以水(2 x 10毫升)及鹽水(10毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗材料以管柱層析術在矽膠上純化(梯度 為100：0至90：10之己烷：EtOAc)，以供給成為油的標題化合物，23%產率，300毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.15-1.18(m,6H),2.29(s,3H),4.12-4.17(m,4H),5.01(s,1H),7.30(d,1H),7.62(dd,1H),8.34(s,1H)。
製備例274：(5-甲基-吡啶-2-基)-乙酸
標題化合物係根據製備例265所述之方法製備，該製備係使用2-(5-甲基-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯(製備例273)，以供給成為固體的標題化合物，83%產率，100毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：2.26(s,3H),3.64(s,2H),7.21(d,1H),7.53(d,1H),8.29(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =0.73分鐘；m/z 152[M+H]+ 。
製備例275：[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸
將DMF-DMA(70.6毫升，496毫莫耳)添加至DMF(97.5毫升)中的2-胺基異菸鹼酸甲酯(28.8公克，191毫莫耳)之溶液中且將混合物加熱至130℃經12小時。接著將混合物濃縮，得到殘餘物。將MeOH(381毫升) 添加至殘餘物中，接著添加NH2 OHSO4 (31.9公克，248毫莫耳)且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，得到[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯，18%產率，6公克。將1M水性LiOH(70毫升)添加至甲醇中的[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯(3公克，16毫莫耳)之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌10小時。將pH使用水性HCl調整至5-6且將整個混合物以EtOAc(30毫升×3)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮；得到成為白色固體的標題化合物，38%產率，1.05公克。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：7.56-7.58(m,1H),8.32(m,1H),8.66(m,1H),9.04-9.06(m,1H),13.5-14.0(s,1H)。
製備例276：1-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-3-羧酸
1-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-3-甲醛(WO 05066132)(6.5公克，40.6毫莫耳)溶解在氮氣下在THF(120毫升)與第三丁醇(40毫升)之混合物中。添加2-甲基-2-丁烯(120毫升在THF中的2M溶液，46毫莫耳)，接著添加在水(30毫升)中的NaClO2 (11.0公克，122毫莫耳)及NaH2 PO4 (21.9公克，183毫莫耳)之溶液。將 反應混合物在室溫及氮氣下攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮，以移除有機溶劑且將殘餘物過濾。沉澱物含有成為白色固體的標題化合物，57%產率，4.1公克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.96(S,3H),7.87-7.89(d,1H),8.23(s,1H),8.28(d,1H),8.91(s,1H),12.3(s,1H)。
製備例277：2-(4-氰基-苯基)-N-{5-[7-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基]-吡啶-3-基}-乙醯胺
標題化合物係根據實施例所述之方法製備，該製備係使用(5-胺基-吡啶-3-基)-[7-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲酮(製備例103)及4-氰苯基乙酸，以供給成為灰白色固體的標題化合物，71%產率，235毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：-0.11(s,9H),0.82(t,2H),3.59(t,2H),3.87(s,2H),5.70(s,2H),7.55(d,2H),7.82(d,2H),8.47(s,1H),8.61(s,1H),8.73(s,1H),8.98(s,1H),9.04(s,1H),9.48(s,1H),10.75(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.25分鐘；m/z 513[M+H]+ 。
製備例278：2-甲基-2-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基-丙烷-1,3-二醇
標題化合物係根據製備例246所述之方法製備，該製備係使用2-(4-氯-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基-丙烷-1,3-二醇(製備例217)，以供給成為灰白色固體的標題化合物，93%產率，800毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.65(s,3H),3.87-3.91(m,2H),4.10-4.14(m,2H),4.94(t,2H),6.55(d,1H),7.63(d,1H),8.72(s,1H),8.95(s,1H)。
製備例279：N-(5-{7-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1,1-二甲基-乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-吡啶-3-基)-2-(4-環丙基-吡唑-1-基)-乙醯胺
標題化合物係根據實施例1所述之方法製備，該製備係使用(5-胺基-吡啶-3-基)-{7-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1,1-二甲基-乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}-甲酮(製備例38)及(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙酸( 製備例88)，以供給成為灰白色固體的標題化合物，41%產率，55毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：-0.24(s,6H),0.46(m,2H),0.60(s,9H),0.79(m,2H),1.67(m,1H),1.75(s,6H),4.11(s,2H),4.98(s,2H),7.26(s,1H),7.52(s,1H),8.16(s,1H),8.46(s,1H),8.71(d,1H),8.91(d,1H),8.99(s,1H),9.47(s,1H),10.75(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.78分鐘；m/z 574[M+H]+ 。
製備例280：雙環[1.1.1]戊-1-基-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-胺
將TEA(16.5毫升，118毫莫耳)添加至乙腈(60毫升)中的5-溴-2,4-二氯-嘧啶(6公克，26.3毫莫耳)及雙環[1.1.1]戊-1-胺(4.7公克，39.5毫莫耳)之溶液中且將混合物在25℃下攪拌18小時。在真空中移除揮發物且將殘餘物分溶在水與EtOAc之間。將有機相乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。以管柱層析術在矽膠上純化(1：99之EtOAc：己烷)，以供給成為白色固體的標題化合物，82%產率，4.8公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：2.10(d,6H),2.48-2.50(m,1H),8.26(d,2H)；LCMS(系統10)：Rt =3.64分鐘；m/z 276[M+H]+ 。
製備例281：雙環[1.1.1]戊-1-基-[2-氯-5-((Z)-2-乙氧基-乙烯基)-嘧啶-4-基]-胺
將(Z)-1-乙氧基-2-(三丁基錫烷基)乙烯(2.7毫升，8.03毫莫耳)添加至無水甲苯(70毫升)中的雙環[1.1.1]戊-1-基-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-胺(製備例280,2公克，7.29毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物以N2 沖淨20分鐘，接著添加Pd(PPh3 )4 (421毫克，0.36毫莫耳)，接再脫氣20分鐘且在N2 下加熱至110℃隔夜。將反應冷卻至室溫，以2M KF溶液終止且經由矽藻土墊過濾。將濾液分溶在水(50毫升)與EtOAc(200毫升)之間。將有機相以鹽水(2 x 25毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗殘餘物以管柱層析術在矽膠上純化(18：82之EtOAc：己烷)，以供給成為淡綠色固體的標題化合物，77%產率，1.5公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：1.24(t,3H),2.08(d,6H),2.47(m,1H),3.99(q,2H),5.17(d,1H),6.55(d,1H),7.90(s,1H),8.39(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.54分鐘；m/z 266[M+H]+ 。
製備例282：7-雙環[1.1.1]戊-1-基-2-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例62所述之方法製備，該製備係使用雙環[1.1.1]戊-1-基-[2-氯-5-((Z)-2-乙氧基-乙烯基)-嘧啶-4-基]-胺(製備例281)，以供給成為灰白色固體的標題化合物，89%產率，1.4公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：2.41(d,6H),2.69(m,1H),6.67(d,1H),7.61(d,1H),8.92(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.45分鐘；m/z 220[M+H]+ 。
製備例283：7-雙環[1.1.1]戊-1-基-2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶
標題化合物係根據製備例63所述之方法製備，該製備係使用7-雙環[1.1.1]戊-1-基-2-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例282)，以供給成為棕色固體的標題化合物，72%產率，1.3公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：2.40(d,6H),2.68(m,1H),7.90(s,1H),8.67(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.89分鐘；m/z 346[M+H]+ 。
製備例284：(7-雙環[1.1.1]戊-1-基-2-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-(5-溴-吡啶-3-基)-甲酮
標題化合物係根據製備例64所述之方法製備，該製備係使用7-雙環[1.1.1]戊-1-基-2-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(製備例283)，以供給成為灰白色固體的標題化合物，58%產率，1.1公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：2.47(d,6H),2.72(m,1H),8.40-8.42(m,2H),8.99-9.00(m,2H),9.33(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.73分鐘；m/z 405[M+H]+ 。
製備例285：[7-雙環[1.1.1]戊-1-基-2-(4-甲氧基-苯甲胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]-(5-溴-吡啶-3-基)-甲酮
將DIPEA(17毫升，10.8毫莫耳)添加至二烷(40毫升)中的(7-雙環[1.1.1]戊-1-基-2-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-(5-溴-吡啶-3-基)-甲酮(製備例284,1.1公克，2.72毫莫耳)及4-甲氧基苯甲胺(1.06毫 升，8.16毫莫耳)之溶液中且將混合物在微波照射下以110℃加熱6小時。在真空中移除揮發物且將殘餘物分溶在水(50毫升)與乙酸乙酯(150毫升)之間。將有機相經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發且以管柱層析術在矽膠上純化(梯度為25：75之EA：己烷)，以供給成為灰白色固體的標題化合物，84%產率，1.15公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：2.35(d,6H),2.64(m,1H),3.70(s,3H),4.45(d,2H),6.85(d,2H),7.27(d,2H),7.75(s,2H),8.32(m,1H),8.91-8.94(m,2H)；LCMS(系統10)：Rt =3.81分鐘；m/z 504.2[M+H]+ 。
製備例286：[5-(二苯亞甲基-胺基)-吡啶-3-基]-[7-雙環[1.1.1]戊-1-基-2-(4-甲氧基-苯甲胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲酮
將碳酸銫(3.2公克，10毫莫耳)添加至無水甲苯(50毫升)中的[7-雙環[1.1.1]戊-1-基-2-(4-甲氧基-苯甲胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]-(5-溴-吡啶-3-基)-甲酮(製備例285,1.18公克，2毫莫耳)及二苯甲酮亞胺(0.50毫升，3毫莫耳)之攪拌溶液中，將反應混合物在N2 下沖淨20分鐘且接著添加Pd(OAc)2 (45毫克，0.2毫莫 耳)及BINAP(125毫克，0.2毫莫耳)，接著再脫氣10分鐘及回流隔夜。將反應物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。將濾液分溶在水(25毫升)與EtOAc(100毫升)之間。將有機相以鹽水(10毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。以管柱層析術在矽膠上純化(25：75之EtOAc：己烷)，以供給成為黃色固體的標題化合物，85%產率，1.1公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：2.36(d,6H),2.65(m,1H),3.70(s,3H),4.44(d,2H),6.84(d,2H),7.24-7.29(m,4H),7.36-7.37(m,3H),7.50-7.52(m,4H),7.58(m,1H),7.70-7.72(m,3H),8.15(d,1H),8.48(d,1H),8.89(s,1H)；LCMS(系統9)：Rt =4.02分鐘；m/z 605[M+H]+ 。
製備例287：(5-胺基-吡啶-3-基)-[7-雙環[1.1.1]戊-1-基-2-(4-甲氧基-苯甲胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲酮
將檸檬酸(15毫升之1N水溶液)在室溫下添加至THF(15毫升)中的[5-(二苯亞甲基-胺基)-吡啶-3-基]-[7-雙環[1.1.1]戊-1-基-2-(4-甲氧基-苯甲胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲酮(製備例286,475毫克，0.78毫 莫耳)之溶液中且將反應混合物攪拌2小時。接著將反應以Na2 CO3 飽和水溶液終止且以EtOAc(2 x 25毫升)萃取。將合併的有機相乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。以管柱層析術在中性氧化鋁上純化(3：97之甲醇：DCM)，以供給成為淡黃色固體的標題化合物，92%產率，320毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ：2.36(d,6H),2.64(m,1H),3.70(s,3H),4.45(d,2H),5.59(s,2H),6.84(d,2H),7.22(m,1H),7.28(d,2H),7.57(s,1H),7.72(br s,1H),8.10-8.12(m,2H),8.92(s,1H)；LCMS(系統10)：Rt =3.10分鐘；m/z 441[M+H]+ 。
製備例288：1-環丁基-1H-咪唑-4-羧酸鹽酸鹽
將3-(二甲基胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(WO 2007042545)(45公克，0.27莫耳)添加至環丁胺(50公克，0.70莫耳)中且加熱至回流2小時。接著將溶液冷卻且濃縮。將殘餘物以管柱層析術在矽膠上純化(3：1之EtOAc：庚烷)。將油性殘餘物以TBME：庚烷(1：1)濕磨，收集所得固體且乾燥，得到1-環丁基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(35公克，67%，未獲得第二收成物)。將1-環丁基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(35公克，0.21莫耳)溶解在 6N HCl(300毫升)中且回流1天。將溶液在真空中濃縮至乾燥。將固體與甲苯共沸，以甲苯濕磨且接著在真空下乾燥，得到標題化合物，88%產率，37.2公克，m/z 167[M+H]+ 。
製備例289：(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酸鹽酸鹽
將4-溴-3-側氧丁酸乙酯(92公克，0.35莫耳)添加至丙酮(400毫升)中的5-甲基噻唑-2-胺(40公克，0.35莫耳)之溶液中。將混合物留置隔夜且接著蒸發，得到溴化2-胺基-3-(4-乙氧基-2,4-二側氧丁基)-5-甲基噻唑-3-鎓鹽，82%產率，101公克。接著將溴化2-胺基-3-(4-乙氧基-2,4-二側氧丁基)-5-甲基噻唑-3-鎓鹽(101公克，0.28莫耳)在乙醇(250毫升)中回流2小時。接著將溶劑蒸發，得到成為黃色晶體的2-(2-甲基咪唑並[2,1-b]噻唑-6-基)乙酸乙酯氫溴酸鹽，97%產率，85公克。將固體K2 CO3 添加至水(300毫升)中的2-(2-甲基咪唑並[2,1-b]噻唑-6-基)乙酸乙酯氫溴酸鹽(85公克，0.28莫耳)中溶液中至pH~8。將產物以氯仿(3×100毫升)萃取，將合併的萃取物經Na2 SO4 乾燥且蒸發，得到2-(2-甲基咪唑並[2,1-b]噻唑-6-基)乙酸乙酯，84%產率，52公克。將2-(2-甲基咪唑並[2,1-b]噻唑-6-基)乙酸乙酯(52公克， 0.23莫耳)在10%水性HCl(150毫升)中回流2小時。將溶液蒸發至乾燥，得到成為棕色晶體的標題化合物，59%產率32.3公克；m/z 197[M+H]+ 。
製備例290：3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
將H2 NMe(150毫升在MeOH中的2M溶液，300毫莫耳)及乙酸(2毫升)添加至350毫升壓力容器中的MeOH(50毫升)中的乙醯乙酸苯甲酯(57.6公克，300毫莫耳)之溶液中。將加蓋容器放入70℃之油浴中且將反應混合物攪拌16小時。在混合物冷卻至室溫之後，將溶劑在真空中蒸發，留下黃色乳液，將其溶解在EtOAc(500毫升)中且添加MgSO4 ，以移除水。濾除乾燥劑且將溶劑在真空中蒸發，得到成為黏的黃色油之3-(甲基胺基)丁-2-烯酸苯甲酯，60公克之定量產量，使用未進一步純化的產物。
將三氟甲磺酸酐(45毫升，315毫莫耳)經30分鐘添加至冷卻至-20℃之THF(500毫升)中的3-(甲基胺基)丁-2-烯酸苯甲酯(60公克，300毫莫耳)及吡啶(27毫升，330毫莫耳)之溶液中。在添加期間，將溫度保持在-10℃以下。容許反應混合物溫熱至室溫隔夜，得到黃色澄清的反應混合物。將溶劑在真空中蒸發且將橘色殘餘物溶解在水(1公升)及Et2 O(1公升)中。在徹底搖動 在3公升分液漏斗中的混合物時，使所有的固體材料溶解。將有機層分離，以水(3×500毫升)、鹽水(500毫升)清洗且經MgSO4 乾燥。過濾且將溶劑在真空中蒸發，以提供成為灰白色固體的3-(甲基胺基)-2-(三氟乙醯基)丁-2-烯酸苯甲酯，97%產率，90公克，使用未額外純化的產物。
將肼單水合物(14.6毫升，300毫莫耳)經5分鐘添加至THF(900毫升)與乙酸(100毫升)之混合物中的3-(甲基胺基)-2-(三氟乙醯基)丁-2-烯酸苯甲酯(90公克，300毫莫耳)之溶液中。將反應混合物加熱至回流3小時，容許冷卻至室溫且將溶劑在真空中蒸發，以供給鮮黃色團塊。將團塊以溫和加熱溶解在EtOAc(1公升)及水(1公升)中，容許冷卻至室溫且將水層以NaHCO3 中和至pH 7-8。將此混合物轉移至3公升分液漏斗中，將層劇烈混合，分離，且將有機層以水(3×500毫升)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中蒸發，得到成為灰白色固體的3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苯甲酯，89%產率，74公克，使用未進一步純化的產物。
將3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苯甲酯(74公克，285毫莫耳)、Pd/C(45公克，10%於C上)與EtOAc(1公升)之混合物在室溫下的帕爾(Parr)裝置中H2 (15 psi)處理5小時。在矽藻土上濾除觸媒且在真空中移除溶劑。添加Et2 O(1公升)及水(200毫升)且將水層以Na2 CO3 製成略鹼性(pH 8-9)。將層分離且將水 層以Et2 O(5×200毫升)萃取。將濃縮HCl逐滴添加至水層中，直到pH 4-5為止，且接著以Et2 O(3×500毫升)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾，在真空中蒸發，得到標題化合物，74%產率，7.4公克；熔點308-310℃(dec.)m/z 195[M+H]+ 。
製備例291：[4-(3-羥苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酸乙酯
將疊氮基乙酸乙酯(14.9公克，115毫莫耳)溶解在第三丁醇(200毫升)中且添加95%之3-羥基苯甲腈(13.7公克，110毫莫耳)。添加在水(100毫升)中的抗壞血酸鈉(2.18公克，11毫莫耳)之溶液，接著在氬氣下添加0.3 M硫酸銅溶液。將混合物在室溫下攪拌12小時。將溶液在真空中蒸發至乾燥，將殘餘物溶解在EtOAc(100毫升)中，乾燥(MgSO4 )，過濾，在真空中蒸發，得到成為棕色晶體的標題化合物，~100%(27.7公克)產率。
MS m/z 246[M-H]-
製備例292：[4-(3-羥苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酸水合物
將[4-(3-羥苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酸乙酯(製備例291,27.2公克，0.110莫耳)溶解在甲醇(200毫升)中且添加在水(40毫升)中的NaOH(4.84公克，121毫莫耳)之溶液。將溶液保持在室溫下24小時。將甲醇在真空中蒸發，添加水(120毫升)且將溶液以活性炭活流。將混合物過濾且將11M HCl添加至濾液中。將混合物以添加水(120毫升)而溶解且冷卻以進行結晶。將晶體過濾，以水(2 x 25毫升)清洗且蒸發至乾燥，以供給棕色晶體的標題化合物(熔點186.3-188.7℃)，99.0%產率，23.9公克。MS m/z 218[M-H]-
製備例293：[4-(1-羥基環戊基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酸乙酯
將疊氮基乙酸乙酯(2.58公克，20毫莫耳)溶解在第三丁醇(15毫升)且添加1-羥基環戊烷甲腈(2.20公克，20毫莫耳)。將水(10毫升)中的抗壞血酸鈉(0.792公克，4毫莫耳)之溶液及接著0.3 M硫酸銅溶液(0.67毫升)添加至混合物中，且在室溫再繼續攪拌48小時。將溶液在真空中蒸發至乾燥且將殘餘物溶解在EtOAc (50毫升)中，乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中蒸發，以供給成為綠黃色晶體的標題化合物，98%產率，4.69公克。
MS m/z 238[M-H]-
製備例294：[4-(1-羥基環戊基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酸
將水(25毫升)中的NaOH(7.60公克，190毫莫耳)之溶液添加至水(50毫升)中的[4-(1-羥基環戊基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酸乙酯(製備例293,36.4公克，151毫莫耳)之溶液中。將溶液以活性炭回流，經由矽藻土過濾且添加NaHSO4 (25.8公克，190毫莫耳)。將EtOAc(50毫升)添加至濾液中。將所形成的沉澱物以過濾分離，溶解在EtOAc(100毫升)中且將溶液過濾。將水層以EtOAc(10×50毫升)萃取且將合併的萃取物蒸發至100毫升體積。將沉澱物過濾，以乙酸乙酯(2 x 50毫升)清洗且在減壓下濃縮，以供給成為無色結晶物質的標題化合物，87%產率，27.8公克。熔點124.0-126.0℃；MS m/z 212[M+H]+
製備例295：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)肼-1,2-二羧酸二-第三丁酯
將n-BuLi(84.5毫升在己烷中的2.5 M溶液，0.18莫耳)經30分鐘添加至-78℃下在無水醚(200毫升)中的4-碘-1-甲基-1H-吡唑(21公克，0.12莫耳)之溶液中且將混合物再攪拌30分鐘。將醚(100毫升)中的(Z)-二氮烯(diazene)-1,2-二羧酸二-第三丁酯(30.4公克，0.12莫耳)之溶液添加至反應混合物中且將所得混合物在-78℃下攪拌1小時。將反應溫熱至0℃，以冰-水終止且以醚(3 x 100毫升)萃取。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中蒸發。將粗材料以己烷清洗且接著在真空下乾燥，得到標題化合物，30%產率，11.2公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：d 9.60(s,1 H),7.62(s,1 H),7.25(s,1 H),3.76(s,3 H),1.44(m,18 H)。
LCMS：313(M+H)+ 。
製備例296：3-第三丁基-1'-甲基-1'H-1,4'-聯吡唑-5-胺
將1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)肼-1,2-二羧酸二-第三丁酯(製備例295,12.3公克，0.039莫耳)與4,4-二甲 基-3-側氧戊腈(5.4公克，0.043莫耳)之混合物溶解在MeOH(36毫升)中且緩慢添加HCl(12毫升)。將反應混合物在65℃下攪拌16小時。將反應蒸餾以移除MeOH且以NaHCO3 飽和水溶液鹼化至pH~8，接著以DCM萃取。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，接著在真空中濃縮。將粗混合物以管柱層析術在矽膠上純化(50：50之己烷：EtOAc)，得到標題化合物，41%產率，7.2公克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d 7.91(s,1 H),7.58(s,1 H),5.28(s,1 H),5.04(s,2 H),3.81(s,3 H),1.21(s,9 H)；LCMS：m/z 220[M+H]+ 。
製備例297：3-環丙基-1'-甲基-1'H-1,4'-聯吡唑-5-胺
標題化合物係根據製備例296所述之方法製備，該製備係使用1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)肼-1,2-二羧酸二-第三丁酯(製備例295)及3-環丙基-3-側氧丙腈，以供給標題化合物，48%產率，1.7公克。
1 HNMR(400 MHZ,DMSO-d6)：0.55-0.57(m,2H),0.75-0.80(m,2H),1.68-1.72(m,1H),3.83(s,3H),5.08-5.09(m,3H),7.57(s,1H),7.90(s,1H)。
LCMS：[M+H]+ 204
製備例298：N-[5-({7-[3-({[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)氧雜環丁烷-3-基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-(4-氯苯基)乙醯胺
標題化合物係根據製備例223所述之方法製備，該製備係使用(5-胺基吡啶-3-基)(7-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(製備例222)，以供給成為白色固體的標題化合物，87%產率，35毫克。
LCMS(系統2)：Rt =1.49分鐘；m/z 592[M+H]+ 。
製備例299：5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸
將0.5M LiOH溶液(5.3毫升，2.68毫莫耳)添加至MeOH中的5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(WO9743277)(177毫克，0.893毫莫耳)之溶液中。將反應在室溫下攪拌隔夜。將溶液蒸發至乾燥且將殘餘物以2N HCl溶液調整至pH5。將水溶液以EtOAc萃取，將有機層經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，得到成為白色固體的標題化合物，95%，145毫克。
1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)6.68(s,1 H),4.44(s,2 H),3.84(s,3 H),3.29(s,3 H)。MS m/z 171[M+H]+
製備例300：咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-羧酸
將MeOH(30毫升)及三乙胺(1.8毫升)中的6-溴咪唑並[1,2-a]嘧啶(1.17公克，6毫莫耳)、BINAP(18毫克，0.06毫莫耳)與PdCl2(6毫克)之混合物在DMF(97.5毫升)中於CO(50 psi)下加熱至80℃經12小時。添加DMF-DMA(70.6毫升，495.8毫莫耳)且將混合物加熱至130℃經12小時。將混合物過濾且濃縮，得到成為黃色固體的咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(365毫克，35%)，其以未進一步純化用於下一步驟中。將1M水性LiOH(9.0毫升)添加至甲醇中的咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(365毫克，2.1毫莫耳)之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌10。將pH使用水性HCl調整至5-6且將整個混合物以EtOAe(3x30毫升)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，得到成為白色固體的標題化合物，39%產率，133毫克。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ9.15(m,1H),8.8(m,1H),7.9(m,1H),7.65(m,1H)。
製備例301：[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸
將DMF-DMA(70.6毫升，496毫莫耳)添加至DMF(97.5毫升)中的2-胺基異菸鹼酸甲酯(28.8公克，191毫莫耳)之溶液中且將混合物加熱至130℃經12小時。接著將混合物濃縮，得到殘餘物。將甲醇(381毫升)添加至殘餘物，接著添加NH2OHSO4(31.9公克，248毫莫耳)且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，得到[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯，18%產率，6公克。將1M水性LiOH(70毫升)添加至甲醇中的[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯(3公克，16毫莫耳)之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌10小時。將pH使用水性HCl調整至5-6且將整個混合物以EtOAc(30毫升×3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到成為白色固體的標題化合物，38%產率，1.05公克。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ13.5-14.0(s,1H),9.04-9.06(m,1H),8.66(m,1H),8.32(m,1H),δ7.56-7.58(m,1H)。
製備例302：1-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-3-羧酸
將1-甲基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-3-甲醛(WO 05066132)(6.5公克，40.6毫莫耳)溶解在氮氣下在THF(120毫升)與第三丁醇(40毫升)之混合物中。添加在THF中的2M2-甲基-2-丁烯溶液(120毫升，46毫莫耳)，接著添加在水(30毫升)中的NaClO2 (11.02公克，122毫莫耳)及NaH2 PO4 (21.9公克，183毫莫耳)之溶液。將反應混合物在室溫及氮氣下攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮，以移除有機溶劑且將殘餘物過濾。沉澱物含有成為白色固體的標題化合物，57%產率，4.1公克。
1H NMR：DMSO-d6 400MHz：δ 3.96(S,3 H),7.87-7.89(d,1 H),8.23(s,1 H),8.28(d,1 H),8.91(s,1 H),12.3(s,1 H)。
製備例303：2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-氯苯基)乙酸
將乙腈(15毫升)中的二羧酸二-第三丁酯(1.76公克，8.08毫莫耳)添加至水(20毫升)中的4-氯苯基甘胺酸(1.50公克，8.08毫莫耳)及氫氧化鈉(0.65公克，16.2毫莫耳)中且將混合物在室溫下攪拌18小時。接著將混合物以DCM(20毫升)清洗且使用2N HCl酸化。 將所得水層以DCM(2 x 25毫升)萃取且將合併的有機層以鹽水清洗，然後經乾燥MgSO4 ，過濾且在真空中蒸發，得到成為無色油的標題化合物，87%產率，2.00公克。
製備例304：(1-(4-氯苯基)-2-((5-(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羰基)吡啶-3-基)胺基)-2-酮乙基)胺甲酸第三丁酯
將2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-氯苯基)乙酸(67毫克，0.24毫莫耳)(參見製備例303)、(5-胺基吡啶-3-基)(7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(52毫克，0.18毫莫耳)(參見製備例95)及六氟磷酸N,N,N' ,N' -四甲基-O-(7-氮雜苯並唑-1-基)脲(105毫克，0.28毫莫耳)添加至密封容器中的吡啶(4毫升)中。將反應在50℃下加熱18小時，接著在真空中蒸發且以管柱層析術純化(梯度為100：0至88：12之DCM：MeOH)，得到標題化合物，49%產率，64毫克。LCMS(basic)：Rt =0.81分鐘；m/z 549[M+H]+ 。
生物活性
分離之TRK酵素檢定法係使用HTRF KinEASE-TK套組(Cisbio Cat# 62TK0PEJ)，具有獲自Invitrogen的各 TRK受體之重組His-標記之細胞質功能域(參見下表)。此活性檢定法測量來自HTRF套組之酪胺酸殘基的磷酸化作用，該套組已由Cisbio就各種酪胺酸激酶(包括TRK受體)驗證。
準備試驗化合物的0.5mM儲備溶液且在100%DMSO中連續稀釋。亦在各試驗皿上準備使用在WO2005/116035中所揭示之實施例135的150uM化合物之標準曲線。高百分比效應(HPE)係由150uM PF-00593157-00界定及0%效應(ZPE)係由100%DMSO界定。含有0.2微升連續稀釋之化合物、標準物及HPE/ZPE的格雷納(Greiner)低容量黑色皿係使用奈米公升計量器產生。
1X酵素緩衝液係從來自Cisbio KinEASE TK套組之5X酵素緩衝液(Enzymatic Buffer)使用MilliQ水製備而來。接著以10mM MgCl及2mM DTT(兩者皆來自Sigma)補充緩衝劑。在TRKB的例子中，亦以來自Cisbio套組之125nM補充酵素緩衝液(Supplement Enzymatic Buffer)(SEB)補充。
在1X完全酵素緩衝液中稀釋的酵素及2X FAC ATP 之2X FAC在室溫培育20分鐘，使酵素預活化。在此預活化步驟之後，將5微升/槽孔之酵素+ATP混合物使用Multidrop Micro添加至檢定品皿中，點以0.2微升100%DMSO化合物污染。將其留置在室溫下20分鐘，然後使用Multidrop Micro添加在1X酵素緩衝液中稀釋的5微升2uM TK-基質-生物素(來自Cisbio套組)。將反應在室溫下培育最優的檢定反應時間(參見列表)。反應係藉由使用Multidrop添加10微升/槽孔之含有0.25uM鏈黴抗生物素蛋白-XL665(0.125uM FAC)及1：200之TK抗體-Cryptate的HTRF檢測緩衝液而停止。
在添加檢測試劑之後，將皿覆蓋且在室溫下培育60分鐘。使用Envision讀取機讀取HTRF信號，以不同波長620奈米及665奈米下的發射比測量。任何抑制TRK激酶作用之化合物具有比不抑制TRK激酶之化合物低的螢光比值665/620nM。試驗化合物數據以各皿之HPE及ZPE值界定之抑制百分比表示。在試驗化合物存在的抑制百分比對化合物濃度以對數單位繪圖。
以細胞為基準之檢定法係使用來自DiscoveRx之細胞株進行，利用其PathHunter技術及在拮抗劑檢定法中之試劑。
檢定法係以DiscoveRx專有的Enzyme Fragment Complementation(酵素片段互補)(EFC)技術為基準。在TRK細胞株的例子中，將酵素受體(EA)蛋白質與SH2蛋白質融合且將關注的TRK受體以Prolink標籤標記。
在神經營養因子結合時，使TRK受體磷酸化及標記之SH2蛋白質結合。此導致功能性互補及恢復β-半乳糖苷酶活性，其可使用在試劑套組內的螢光Galacton Star受質測量。
通常小分子抑制劑與激酶功能域結合，所以不與神經營養因子(激動劑)競爭，其與細胞外位置結合。此意謂IC50 為親和性的有利測量值且不應受神經營養因子刺激劑濃度的影響。
使用實驗室製造之批組或直接購自DiscoveRx之凍存的PathHunter細胞。將凍存的細胞復甦，以1000 rpm旋轉4分鐘，以移除冷凍培養基，及再懸浮在MEM+0.5%馬血清(兩者皆來自)至5e5 細胞/毫升。接著將細胞使用 Multidrop以20微升/槽孔塗覆至Greiner白組織培養物處理之皿中且在37℃、5%CO2 、高濕度下培育24小時。在檢定當天，容許細胞皿在檢定前30分鐘冷卻至室溫。
準備試驗化合物的4mM儲備溶液且在100%DMSO中連續稀釋。亦在各試驗皿上準備使用在WO2005/116035中所揭示之實施例135的150uM化合物之標準曲線。高百分比效應(HPE)係由150uM實施例135的化合物(WO2005/116035)界定及0%效應(ZPE)係由100%DMSO界定。將含有1微升連續稀釋之化合物、標準物及HPE/ZPE的皿使用Wellmate在檢定緩衝液(PBS減去Ca2+ 、減去Mg2+ ，具有0.05%pluronic F127)中以1/66稀釋。接著將5微升之1/66稀釋之試驗化合物使用Platemate Plus轉移至細胞皿，且在添加以下的激動計刺激劑前藉由在室溫下培育30分鐘而達到平衡：10微升/槽孔之於激動劑緩衝液(具有0.25%BSA之HBSS)中稀釋的2nM(0.571nM FAC)同源神經營養因子。試驗化合物的最終檢定濃度為8.66μM(實施例135的化合物(WO2005/116035)FAC為0.325uM)。將皿留置在室溫下另外2小時，然後添加10微升DiscoveRx PathHunter檢測試劑(依照製造商指示藉由添加1份Galacton Star、5份Emerald II及19份細胞檢定緩衝液而製得)。
在添加試劑之後，將皿覆蓋及在室溫下培育60分鐘。使用Envision讀取螢光信後。將試驗化合物數據以各皿的HPE及ZPE值界定之抑制百分比表示。在試驗化合物 存在的抑制百分比對化合物濃度以對數單位繪圖，從所得S型曲線測定IC50 。
腦滲透分析 體外
MDCK-BCRP：根據“A 96-Well Efflux Assay To Identify ABCG2 Substrates Using a Stably Transfected MDCK II Cell Line”http：//pubs.acs.org/doi/full/10.1021/mp050088t Yongling Xiao,Ralph Davidson,Arthur Smith,Dennis Pereira,Sabrina Zhao,John Soglia,David Gebhard,Sonia de Morais,和David B.Duignan,Mol.Pharm.,2006,3(1)，第45-54頁中所述之方法收集MDCK-BCRP數據。
MDCK-MDR1：根據“Are MDCK Cells Transfected with the Human MDR1 Gene a Good Model of the Human Intestinal Mucosa？”http：//www.springerlink.com/content/qfhqlqbr4fnp3khf/fulltext.pdf Fuxing Tang,Kazutoshi Horie,和Ronald T.Borchardt,Pharmaceutical Research,第19冊，第6號，June 2002中所述之方法收集MDCK-MDR1數據。
體內
根據“Assessing brain free fraction in early drug discovery”.Read,K；Braggio,S.,Expert Opinion Drug Metab Toxicol.(2010)6(3)337-344中所述之方法測定腦滲透。
在本申請中所引用的全部出版物各自以其全文引用之方式併入本文中。
雖然本發明已參照所揭示的具體實例描述於上，但熟習該項技術者將容易地理解：所詳述之特定實驗僅為本發明的說明。應理解：在不脫離本發明精神下可進行出各種修改。因此，本發明僅受下列申請專利範圍限制。

Claims (29)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為H，或隨意地經至多3個獨立選自OH、CON(R5 R6 )、SO2 R7 、SR7 、OR7 、CH2 OH、C02 R5 、SONR7 R7 、NR7 SO2 R5 、CN、NO2 及R8 之取代基取代之C1-5 烷基，或選自C3-5 環烷基、螺槳烷基(propellanyl)或4-6員飽和雜環基環之環系統，該環系統具有至多3個選自N、O及S之環雜原子，且該環系統隨意地經至多3個獨立選自甲基、OH、CON(R5 R6 )、SO2 R7 、OR7 、CH2 OH、C02 R5 、SONR7 R7 、NR7 SO2 R5 、CN、NO2 及R8 之取代基取代；R2 為H或甲基；R3 為H、NH2 或NH(隨意地經至多3個獨立選自OH及O(C1 -3 烷基)之取代基取代之C1-3 烷基)；R101 為H、OH、甲基、環丙基、甲氧基、乙基、乙氧基或CN； X為鍵、O、(CH-R4 )n 、NR104 、OCH2 或CH2 O；R4 係獨立為H、CH3 、CH2 OH、CH2 OCH3 、OH、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CH2 NH2 、CH2 NHCH3 或CH2 N(CH3 )2 ；R104 為H、C1-3 烷基或C4-6 飽和碳環，每個該等隨意地經至多3個獨立選自C1-3 烷基、CH2 OH及NH2 之取代基取代；n為1或2；R102 為環系統，其為3-7員單環狀碳環或雜環系統，或8-14-員雙環系統，該環系統可為飽和或部分或完全不飽和，其中該雜環狀環系統可具有至多5個選自N、S及O之環雜原子，其中該雙環狀環系統可為以單鍵稠合或連結的2個環(碳環-碳環、碳環-雜環、雜環-碳環或雜環-雜環)，該環系統隨意地經至多3個獨立選自可能情況下的下列取代基取代：鹵基、CN、NR5 R6 、SO2 R7 、SR7 、隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C1-4 烷基、隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C3-6 環烷基、經至多3個鹵素取代之C1-3 烷基、OH、O(C1-3 烷基)、O(隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C3-6 環烷基)、O(經至多3個鹵素取代之C1-3 烷基)、O(隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C1-3 烷基)、NR5 SO2 R7 、=O、R8 、C(O)R8 、NO2 、NR5 CO2 R7 、NR5 COR7 、OR8 、S(O)R7 及CH2 R8 ；R5 和R6 各自獨立為 H，或隨意地經至多3個獨立選自OH、CONR7 R7 、SO2 R7 、OR7 、CH2 OH、CO2 R7 、SONR7 R7 、NR7 SO2 R7 、CN、NO2 及R9 之取代基取代之C1-5 烷基，或選自C3-5 環烷基、螺槳烷基或4-6員飽和雜環基環之環系統，該環系統隨意地經至多3個獨立選自OH、CON(R7 R7 )、SO2 R7 、CO2 R7 、SONR7 R7 、NR7 SO2 R7 、CN、NO2 、鹵基、NR7 R7 、SR7 、隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C1-4 烷基、隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C3-6 環烷基、經1至3個鹵素取代之C1-3 烷基、O(隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C3-6 環烷基)、O(經至多3個鹵素取代之C1-3 烷基)、O(隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C1-3 烷基)、NR7 SO2 R7 、=O、NO2 、NR7 CO2 R7 及S(O)R7 之取代基取代，或R5 及R6 與彼等連接的N可一起為4-7員環，其隨意地包括至多2個另外獨立選自N、O、S之環雜原子，該環隨意地經C1-3 烷氧基及/或C1-3 烷基取代；R7 為H、C1-5 烷基或C1-5 烷氧基，該C1-5 烷基或C1-5 烷氧基隨意地經至多3個獨立選自鹵素之取代基取代；R8 為環系統，其為3-7員單環狀碳環或雜環系統或8-14-員雙環系統，該環系統可為飽和或部分或完全不飽和，其中雜環狀環系統可具有至多5個選自N、S及O之環 雜原子，其中該雙環狀環系統可為以單鍵稠合或連結的2個環(碳環-碳環、碳環-雜環、雜環-碳環或雜環-雜環)，該環系統隨意地經至多3個獨立選自可能情況下的下列取代基取代：鹵基、CN、NR5 R6 、SO2 R7 、SR7 、隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C1-4 烷基、隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C3-6 環烷基、經1至3個鹵素取代之C1-3 烷基、OH、O(C1-3 烷基)、O(隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C3-6 環烷基)、O(經至多3個鹵素取代之C1-3 烷基)、O(隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C1-3 烷基)、NR5 SO2 R7 、=O、NO2 、NR7 COR7 、NR5 CO2 R7 及S(O)R7 ；R9 為環系統，其為3-7員單環狀碳環或雜環系統或8-14-員雙環系統，該環系統可為飽和或部分或完全不飽和，其中雜環狀環系統可具有至多5個選自N、S及O之環雜原子，其中該雙環狀環系統可為以單鍵稠合或連結之2個環(碳環-碳環、碳環-雜環、雜環-碳環或雜環-雜環)，該環系統隨意地經至多3個獨立選自可能情況下的下列取代基取代：鹵基、CN、NR7 R7 、SO2 R7 、SR7 、隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C1-4 烷基、隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C3-6 環烷基、經1至3個鹵素取代之 C1-3 烷基、OH、O(C1-3 烷基)、O(隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C3-6 環烷基)、O(經至多3個鹵素取代之C1-3 烷基)、O(隨意地經至多3個OH及/或C1-3 烷氧基取代之C1-3 烷基)、NR7 SO2 R7 、=O、NO2 、NR7 CO2 R7 、NR7 COR7 及S(O)R7 ；其中各CH部分可以CF部分替換。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為H、隨意地經至多2個OH取代之C1-5 烷基，或R1 為經CONH2 、CONHCH3 、CON(CH3 )2 、CO2 H、CO2 CH3 、OCH3 、SCH3 、SO2 CH3 取代之C1-5 烷基，或R1 為選自C3-5 環烷基、螺槳烷基或氧雜環丁烷基之環系統，該環系統隨意地經甲基、OH或CH2 OH取代。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為第三丁基、羥基-第三丁基、二羥基-第三丁基、1-羥丙-2-基或1,3-二羥丙-2-基。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 為H。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 為H或NH2 。
  6. 根據申請專利範圍第5項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 為NH2 。
  7. 根據申請專利範圍第5項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 為H。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R101 為H。
  9. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R101 為OH。
  10. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X為鍵、O、CH2 、C2 H4 、CH(CH3 )CH2 、CH(CH3 )、CH(CH2 OH)、CH2 O、CH(NH2 )、CH(OH)或NH。
  11. 根據申請專利範圍第10項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X為CH2 。
  12. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R102 為隨意地經取代之含氮環系統，其係經由氮環原子與X部分連結。
  13. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R102 為隨意地經取代之環系統，其中該環系統係選自-苯並咪唑基、苯並異唑基、苯並呋喃基、苯並唑基、苯並三唑基、聯苯基、聯吡唑基、噌啉基、環丁基咪唑基、環丁基吡唑基、環丁基噻唑基、環戊基三唑基、環丙基異唑基、環丙基唑基、環丙基吡唑基、環丙基三唑基、diazirenyl苯基、二氫萘啶基、二氫吡咯並吡唑基、二英並(dioxino)吡啶基、呋呫基、呋喃並吡啶基、呋喃並吡咯基、咪唑基、咪唑並吡基、咪唑並嗒基、咪唑並吡啶基、咪唑並嘧啶基、咪唑並噻二唑、咪唑 並噻唑基、二氫化茚基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異唑並吡啶基、異唑基、異喹啉基、萘啶基、唑基、苯基、苯基環丙基、苯基咪唑基、苯基吡唑基、苯基吡咯基、苯基四唑基、酞基、嘌呤基、吡基、吡唑基、吡唑並吡啶基、吡唑並嘧啶基、吡唑並三基、吡啶基、嗒基、吡啶基三唑基、嘧啶基、吡咯並咪唑基、吡咯並吡基、吡咯並嘧啶基、吡咯並吡啶基、吡咯基、喹啉基、喹唑基、喹啉基、四氫苯並異唑基、四氫環五吡唑基、四氫三唑並吡啶基、四唑並嗒基、四唑並吡啶基、噻唑基、噻唑並吡啶基、噻唑並嘧啶基、噻吩基吡唑基、噻吩並吡啶基、三唑並吡啶基及三唑基。
  14. 根據申請專利範圍第13項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中隨意的取代基係獨立選自可能情況下的下列者：鹵基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 OCH3 、CN、CH2 OH、OCH3 、=O、NH2 、SCH3 、SO2 CH3 、苯氧基、氟苯氧基、苯甲基、SCF3 、OCF3 、SO2 CF3 、NHSO2 CH3 、NHSO2 CF3 、C(O)CF3 、C(O)CH3 、苯甲醯基、吖丁啶基甲基、氟吖丁啶基甲基及嗎啉甲基。
  15. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R102 係選自苯基、吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、苯並三唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基，每個該等隨意地經鹵基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環 丙基、CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 OCH3 、CN、CH2 OH、OCH3 、=O、NH2 、SCH3 、SO2 CH3 、苯氧基、氟苯氧基、苯甲基、SCF3 、OCF3 、SO2 CF3 、NHSO2 CH3 、NHSO2 CF3 、C(O)CF3 、C(O)CH3 、苯甲醯基、吖丁啶基甲基，氟吖丁啶基甲基及/或嗎啉甲基取代。
  16. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，具有R5 及R6 基團的存在，其中R5 和R6 各自獨立為H、隨意地經C1-3 烷氧基取代之C1-3 烷基、C3-5 環烷基、螺槳烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或吡喃基，或R5 和R6 與彼等連接的N可以一起為吖丁啶、吡咯啶、哌啶、哌或嗎啉環，該環隨意地經C1-3 烷氧基及/或C1-3 烷基取代。
  17. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其為式IA化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 為H或NH2 ；R1 為隨意地經1或2個OH基團取代之C2-4 烷基；R101 為H或OH； 及R102 為苯基或芳族或部分不飽和5-或6-員雜環，該雜環隨意地與另外的苯基或5-7員芳族或部分不飽和雜環狀環稠合，其中各雜環具有從1至3個選自N、O及S之環雜原子，且該環系統隨意地經至多3個獨立選自鹵基、CF3 、C1-4 烷基及C3-5 環烷基之取代基取代。
  18. 根據申請專利範圍第17項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R101 為H。
  19. 根據申請專利範圍第18項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為第三丁基、羥基第三丁基或1-羥丙-2-基；及R102 為4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、2,4-二氟苯基、5-氯吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、3-三氟甲基吡唑基-1-基、4-三氟甲基吡唑-1-基、3-三氟甲基-5-甲基吡唑-1-基、3-環丙基吡唑-1-基、4-環丙基吡唑-1-基、4-三氟甲基(1,2,3-三唑-1-基)、4-環丙基-(1,2,3-三唑-1-基)或苯並三唑-2-基。
  20. 根據申請專利範圍第1項之化合物其醫藥上可接受之鹽，其係選自：N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺；N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(4-氯苯基)乙醯胺； N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯胺；N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺；N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；N-{5-[(2-胺基-7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺；N-{5-[(2-胺基-7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺；N-{5-[(2-胺基-7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺；N-{5-[(2-胺基-7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-(5-氯吡啶-2-基)乙醯胺；N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(5-氯吡啶-2-基)乙醯胺；N-{5-[(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰 基]吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺；2-(4-氯苯基)-N-[5-({7-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]乙醯胺；N-{5-[(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺；N-[5-({7-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺；N-[5-({7-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺；2-(4-氯苯基)-N-[5-({7-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基}羰基)吡啶-3-基]乙醯胺；N-(5-{[7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-[5甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺；2-(5-氯吡啶-2-基)-N-(5-{[7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)乙醯胺；N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(4-氯苯基)乙醯 胺；N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺；N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-(4-氯苯基)乙醯胺；N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1-甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺；N-(5-{[2-胺基-7-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡啶-3-基)-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯胺；及N-{5-[(7-第三丁基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)羰基]吡啶-3-基}-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺。
  21. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至20項中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  22. 一種如申請專利範圍第1至20項中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用作為藥劑。
  23. 一種如申請專利範圍第1至20項中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療須以Trk受體拮抗劑治療之疾病。
  24. 一種如申請專利範圍第1至20項中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療疼痛。
  25. 一種如申請專利範圍第1至20項中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療須以Trk受體拮抗劑治療之疾病的藥劑。
  26. 一種如申請專利範圍第1至20項中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療疼痛之藥劑。
  27. 根據申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其有用於治療於哺乳動物中須以Trk受體拮抗劑治療之疾病。
  28. 根據申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其有用於治療於哺乳動物中之疼痛。
  29. 一種根據申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係與另一藥物組合而用於醫學治療。
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