TWI441802B

TWI441802B - 製備２－氟醯基－３－胺丙烯酸衍生物之方法

Info

Publication number: TWI441802B
Application number: TW097149561A
Authority: TW
Inventors: Norbert Lui; Thomas Wollner; Juergen Wieschemeyer; Michael Dockner; Jens-Dietmar Heinrich
Original assignee: Bayer Cropscience Ag
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-19
Publication date: 2014-06-21
Also published as: DK2245001T3; KR20100099237A; US8288582B2; IL205745A; EP2072497A1; WO2009083134A1; EP2245001A1; BRPI0821752A8; ES2405549T3; EP2245001B1; CN101903333B; IL205745A0; BRPI0821752B1; BRPI0821752A2; MX2010005938A; KR101574143B1; CN101903333A; US20100274049A1; TW200940483A

Description

製備2-氟醯基-3-胺丙烯酸衍生物之方法

本發明係有關以氟化羧酸與二烷基胺丙烯酸衍生物及醯鹵反應製備2-氟醯基-3-胺丙烯酸衍生物之方法。

2-氟醯基-3-胺丙烯酸衍生物，例如2-三氟甲基-3-胺丙烯酸酯類與2-二氟甲基-3-胺丙烯酸酯類，係用於製備經取代之吡唑類之有價中間產物，彼等可作為殺真菌劑用。

業界已知，三鹵醯基化之胺丙烯酸酯類係於對應之氯丙烯醛類與經取代之胺反應時製得(參照Tetrahedron Lett. 1996,37,8751-8754)。然而，此製法之缺點為作為起始化合物用之氯丙烯醛類難以製備且就工業應用上而言非常昻貴。

EP-A-1 000 926揭示三鹵醯基胺丙烯酸酯類係以三鹵乙醯乙酸酯類與二烷基甲醯胺縮醛類反應製得；其缺點為產生副產物脫醯基化化合物，必須自所需產物中移除。

WO-A-03/051820揭示，2-全鹵醯基-3-胺丙烯酸衍生物可使3-胺丙烯酸酯類與全鹵烷基羧酸酐反應製得，其缺點為製備氟化衍生物需要低沸點及昻貴之醯基氯或酸酐類。例如，於使用三氟乙酸酐之情形下，將損失一當量之貴重氟化單元。

WO-A-05/042468教示用於製備2-二鹵醯基-3-胺丙烯酸酯類之方法，其中係使用醯鹵。以酸製備彼等醯基氯程序複雜，再者，由於其沸點低，造成使用困難。

本發明之目的在於提供以氟化羧酸為起始物質製備2-氟醯基-3-胺丙烯酸衍生物之新穎、經濟可行之方法，此方法無上述缺點。

根據本發明，藉由製備具下式(I)之2-氟醯基-3-胺丙烯酸衍生物之方法可達成上述目的

式中R¹ 與R² 各自獨立地選自C_1-12 -烷基、C_3-8 -環烷基、C_2-12 -烯基、C_2-12 -炔基、C_6-8 -芳基、C_7-19 -芳基烷基與C_7-19 -烷基芳基，各者可被選自下述組群之一或多個基團取代：-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’₂ 、-SiR’₃ 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN與-CONR₂ ’，其中R’為氫或C_1-12 -烷基；或R¹ 與R² ，和與彼等結合之氮原子一起，可形成可視需要含有一或兩個選自O、S與SO₂ 基團之另外雜原子之5至6員環，其可被選自下述組群之一或多個基團取代：-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’₂ 、-SiR’₃ 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN與-CONR₂ ’，其中R’為氫或C_1-12 -烷基；Y　係選自(C=O)OR³ 、CN與(C=O)NR⁴ R⁵ ，其中R³ 、R⁴ 與R⁵ 各自獨立地選自C_1-12 -烷基、C_3-8 -環烷基、C_2-12 -烯基、C_2-12 -炔基、C_6-8 -芳基、C_7-19 -芳基烷基-與C_7-19 -烷基芳基，各者可被選自下述組群之一或多個基團取代：-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’₂ 、-SiR’₃ 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN與-CONR₂ ’，其中R’為氫或C_1-12 -烷基；及X¹ 與X² 各自獨立地為氟、氯、溴、氫、C_1-12 -烷基、C_3-8 -環烷基、C_2-12 -烯基、C_2-12 -炔基、C_6-8 -芳基、C_7-19 -芳基烷基或C_7-19 -烷基芳基，其中前述烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基與烷基芳基各者可被選自下述組群之一或多個基團取代：-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’₂ 、-SiR’₃ 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN與-CONR₂ ’，其中R’為氫或C_1-12 -烷基；該方法之特徵為，使式(II)之氟化羧酸

式中X¹ 與X² 各自如上文所界定，與式(III)之3-胺丙烯酸衍生物

式中R¹ 、R² 與Y各自如上文所界定，及，於鹼存在下，與式(IV)之醯鹵反應

式中R⁹ 　係選自C_1-12 -烷基、C_3-8 -環烷基、C_2-12 -烯基、C_2-12 -炔基、C_6-8 -芳基、C_7-19 -芳基烷基-或C_7-19 -烷基芳基，各者可被選自下述組群之一或多個基團取代：-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’₂ 、-SiR’₃ 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN與-CONR₂ ’，其中R’為氫或C_1-12 -烷基；Hal　為鹵素。

令人驚奇地，於本發明條件下，得以以高產量及高純度製備式(I)之2-氟醯基-3-胺丙烯酸衍生物，此意指根據本發明之方法未具有關先前技藝敘述之缺點。

根據本發明之方法可利用下述反應圖式(I)說明：

一般界定

於本發明中，除非另行界定，否則"鹵素"(X)一詞涵蓋選自氟、氯、溴與碘之組群之彼等元素，較佳為使用氟、氯與溴，特佳為使用氟與氯。

視需要經取代之基團可為單-或多取代，於多取代之情形下，諸取代基可相同或不同。

被一或多個鹵原子(-X)取代之烷基為，例如，選自三氟甲基(CF₃ )、二氟甲基(CHF₂ )、CF₃ CH₂ 、ClCH₂ 、CF₃ CCl₂ 者。

於本發明中，除非另行界定，否則烷基為可視需要具有選自O、N、P與S之一、二或多個雜原子之直鏈或分支鏈烴基。此外，本發明之烷基可視需要被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巰基(-SR’)、胺基(-NR’₂ )、矽烷基(-SiR’₃ )、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、醯基(-(C=O)R’)與醯胺基(-CONR₂ ’)之進一步基團取代，其中R，為氫或C_1-12 -烷基，較佳為C_2-10 -烷基，更佳為C_3-8 -烷基，彼等可具有選自N、O、P與S之一或多個雜原子。

於本發明中，除非另行界定，否則環烷基係具有3至8個碳環員及可視需要具有選自O、N、P與S之一、二或多個雜原子之單環、飽和烴基。此外，本發明之環烷基可視需要被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巰基(-SR’)、胺基(-NR’₂ )、矽烷基(-SiR’₃ )、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、醯基(-(C=O)R’)與醯胺基(-CONR₂ ’)之進一步基團取代，其中R，為氫或C_1-12 -烷基，較佳為C_2-10 -烷基，更佳為C_3-8 -烷基，彼等可具有選自N、O、P與S之一或多個雜原子。

詳言之，此界定涵蓋，例如，環丙基、環丁基、環戊基與環己基等含義。

C₁ -C₁₂ -烷基之界定涵蓋本文所界定之最大範圍之烷基；詳言之，此界定涵蓋，例如，甲基、乙基、正-、異-丙基、正-、異-、第二-與第三-丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一基、正十二基等含義。

於本發明中，除非另行界定，否則烯基係含有至少一個單不飽和(雙鍵)及可視需要具有一、二或多個單或雙不飽和或選自O、N、P與S之一、二或多個雜原子之直鏈或分支鏈烴基。此外，本發明之烯基可視需要被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巰基(-SR’)、胺基(-NR’₂ )、矽烷基(-SiR’₃ )、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、醯基(-(C=O)R’)與醯胺基(-CONR₂ ’)之進一步基團取代，其中R’為氫或C_1-12 -烷基，較佳為C_2-10 -烷基，更佳為C_3-8 -烷基，彼等可具有選自N、O、P與S之一或多個雜原子。

C₂ -C₁₂ -烯基之界定涵蓋本文所界定之最大範圍之烯基；詳言之，此界定涵蓋，例如，乙烯基；烯丙基(2-丙烯基)、異丙烯基(1-甲基乙烯基)；丁-1-烯基(巴豆基)、丁-2-烯基、丁-3-烯基；己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基；庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基；辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基；壬-1-烯基、壬-2-烯基、壬-3-烯基、壬-4-烯基、壬-5-烯基、壬-6-烯基、壬-7-烯基、壬-8-烯基；癸-1-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、癸-5-烯基、癸-6-烯基、癸-7-烯基、癸-8-烯基、癸-9-烯基；十一-1-烯基、十一-2-烯基、十一-3-烯基、十一-4-烯基、十一-5-烯基、十一-6-烯基、十一-7-烯基、十一-8-烯基、十一-9-烯基、十一-10-烯基；十二-1-烯基、十二-2-烯基、十二-3-烯基、十二-4-烯基、十二-5-烯基、十二-6-烯基、十二-7-烯基、十二-8-烯基、十二-9-烯基、十二-10-烯基、十二-11-烯基；丁-1,3-二烯基、戊-1,3-二烯基等含義。

於本發明中，除非另行界定，否則環烯基係具有3至8個碳環員與至少一個雙鍵及可視需要具有選自O、N、P與S之一、二或多個雜原子之單環、非芳族烴基。此外，本發明之環烯基可視需要被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巰基(-SR’)、胺基(-NR’₂ )、矽烷基(-SiR’₃ )、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、醯基(-(C=O)R’)與醯胺基(-CONR₂ ’)之進一步基團取代，其中R’為氫或C_1-12 -烷基，較佳為C_2-10 -烷基，更佳為C_3-8 -烷基，彼等可具有選自N、O、P與S之一或多個雜原子。

詳言之，此界定涵蓋，例如，環戊烯-1-基、環己烯-1-基、環庚-1,3-二烯-1-基等含義。

於本發明中，除非另行界定，否則炔基係含有至少一個雙不飽和(參鍵)及可視需要具有一、二或多個單或雙不飽和或選自O、N、P與S之一、二或多個雜原子之直鏈、分支鏈或環狀烴基。此外，本發明之炔基可視需要被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巰基(-SR’)、胺基(-NR’₂ )、矽烷基(-SiR’₃ )、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、醯基(-(C=O)R’)與醯胺基(-CONR₂ ’)之進一步基團取代，其中R’為氫或C_1-12 -烷基，較佳為C_2-10 -烷基，更佳為C_3-8 -烷基，彼等可具有選自N、O、P與S之一或多個雜原子。

C₂ -C₁₂ -炔基之界定涵蓋本文所界定之最大範圍之炔基；詳言之，此界定涵蓋，例如，乙炔基(乙炔基(acetylenyl))；丙-1-炔基與丙-2-炔基等含義。

於本發明中，除非另行界定，否則芳基係可具有選自O、N、P與S之一、二或多個雜原子及可視需要被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巰基(-SR’)、胺基(-NR’₂ )、矽烷基(-SiR’₃ )、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、醯基(-(C=O)R’)與醯胺基(-CONR₂ ’)之進一步基團取代之芳族烴基，其中R，為氫或C_1-12 -烷基，較佳為C_2-10 -烷基，更佳為C_3-8 -烷基，彼等可具有選自N、O、P與S之一或多個雜原子。

詳言之，C_5-18 -芳基之界定涵蓋本文所界定之最大範圍之具有5至18個骨架原子(其中諸碳原子可換為雜原子)之芳基；詳言之，此界定涵蓋，例如，環戊二烯基、苯基、環庚三烯基、環辛四烯基、萘基與蒽基；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-二唑-3-基、1,2,4-二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基與1,3,4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基；3-嗒基、4-嗒基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡基、1,3,5-三-2-基與1,2,4-三-3-基等含義。

於本發明中，除非另行界定，否則芳基烷基(芳烷基)係可被芳基取代及可具有伸C_1-8 -烷基鏈之烷基，其芳基骨架或伸烷基鏈可被選自N、O、P與S之一或多個雜原子或可視需要被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巰基(-SR’)、胺基(-NR’₂ )、矽烷基(-SiR’₃ )、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、醯基(-(C=O)R’)與醯胺基(-CONR₂ ’)之進一步基團取代，其中R’為氫或C_1-12 -烷基，較佳為C_2-10 -烷基，更佳為C_3-8 -烷基，彼等可具有選自N、O、P與S之一或多個雜原子。

C_7-19 -芳烷基之界定涵蓋本文所界定之最大範圍之於其骨架及伸烷基鏈中總共具有7至19個原子之芳基烷基；詳言之，此界定涵蓋，例如，苄基與苯基乙基等含義。

於本發明中，除非另行界定，否則烷基芳基(烷芳基)係可被烷基取代及可具有伸C_1-8 -烷基鏈之芳基，其芳基骨架或伸烷基鏈可被選自N、O、P與S之一或多個雜原子或可視需要被選自-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巰基(-SR’)、胺基(-NR’₂ )、矽烷基(-SiR’₃ )、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、醯基(-(C=O)R’)與醯胺基(-CONR₂ ’)之進一步基團取代，其中R’為氫或C_1-12 -烷基，較佳為C_2-10 -烷基，更佳為C_3-8 -烷基，彼等可具有選自N、O、P與S之一或多個雜原子。

C_7-19 -烷基芳基之界定涵蓋本文所界定之最大範圍之於其骨架及伸烷基鏈中總共具有7至19個原子之烷基芳基；詳言之，此界定涵蓋，例如，甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基等含義。

該烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基及芳烷基可附加地具有-除非另行界定-選自N、O、P與S之一或多個雜原子；於該情形下，由雜原子替換該編號之碳原子。

本發明之化合物可呈不同的可能異構物形式(尤其是立體異構物，例如，E與Z、蘇與赤型及光學異構物、以及適當時之互變異構物)之混合物存在。本發明揭示並請求該等E與Z異構物、蘇與赤型異構物、及光學異構物、彼等異構物之任何混合物以及可能之互變異構物形式。

二烷基胺丙烯酸衍生物(III)

於進行根據本發明方法中作為起始物質用之二烷基胺丙烯酸衍生物係由式(III)概括性界定。

於此式中，R¹ 與R² 可各自獨立地選自C_1-12 -烷基、C_3-8 -環烷基、C_2-12 -烯基、C_2-12 -炔基、C_6-8 -芳基、C_7-19 -芳基烷基與C_7-19 -烷基芳基，各者可被選自下述組群之一或多個基團取代：-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’₂ 、-SiR’₃ 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN與-CONR₂ ’，其中R’為氫或C_1-12 -烷基；或R¹ 與R² ，和與彼等結合之氮原子一起，可形成可視需要含有一或兩個選自O、S與SO₂ 基團之另外雜原子之5至6員環；Y　可選自(C=O)OR³ 、CN與(C=O)NR⁴ R⁵ ，其中R³ 、R⁴ 與R⁵ 各自獨立地選自C_1-12 -烷基、C_3-8 -環烷基、C_2-12 -烯基、C_2-12 -炔基、C_6-8 -芳基、C_7-19 -芳基烷基-與C_7-19 -烷基芳基，各者可被選自下述組群之一或多個基團取代：-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’₂ 、-SiR’₃ 、-COOR’、-(C=O)R’、-CN與-CONR₂ ’，其中R’為氫或C_1-12 -烷基；及較佳為，R¹ 與R² 可各自獨立地選自甲基、乙基、正丙基與異丙基、或R¹ 與R² ，和與彼等結合之氮原子一起，可形成哌啶基、吡咯啶基或昧啉啶基環；Y　可選自(C=O)OR³ ，其中R³ 係選自甲基、乙基、正丙基與異丙基。

更佳為，R¹ 與R² 可各為甲基及Y　可為-(C=O)OC₂ H₅ 。

根據本發明適當之二烷基胺丙烯酸酯類之實例為3-(N,N-二甲胺基)丙烯酸甲酯、3-(N,N-二甲胺基)丙烯酸乙酯、3-(N,N-二乙胺基)丙烯酸乙酯、3-(N,N-二甲胺基)丙烯腈、N,N-二甲基-3-(N,N-二甲胺基)丙烯醯胺與N,N-二乙基-3-(N,N-二甲胺基)丙烯醯胺，特佳者為3-(N,N-二甲胺基)丙烯酸乙酯。

用於製備二烷基胺丙烯酸酯類之方法已見述於先前技藝例如EP-A-0 608 725中。

用於製備二烷基胺丙烯腈類之方法已見敘述於先前技藝例如Rene等之Synthesis(1986),(5),419-420中。

若需要，則可例如利用蒸餾法將二烷基胺丙烯酸衍生物純化。然而，於本發明相關反應中通常不需如此。

所用二烷基胺丙烯酸衍生物對氟化羧酸之莫耳比可為，例如，0.5至3，較佳為0.8至2，更佳為1.0至1.5。

氟化羧酸(II)

根據本發明所用氟化羧酸係具式(II)之化合物

式中X¹ 與X² 各自獨立地為氟、氯、溴、氫、C_1-12 -烷基基團、C_1-12 -鹵烷基基團、C_5-18 -芳基、C_7-19 -烷基芳基或C_7-19 -芳基烷基基團，較佳為氫、氟與氯、C_2-8 -烷基基團、C_2-8 -鹵烷基基團，更佳為氟、氯、氫、C_3-6 -烷基基團、CF₃ 與CF₂ H。

根據本發明適當之二烷基胺丙烯酸酯類之實例為三氟乙酸、二氟乙酸、二氟氯乙酸、氯氟乙酸、2,3,3,3-四氟丙酸、2,2,3,3-四氟丙酸、2,2-二氟丙酸、五氟丙酸、2,3,3,4,4,4-六氟丁烷羧酸。

醯鹵(IV)

於添加式(IV)之醯鹵下，使上述氟化羧酸與二烷基胺丙烯酸衍生物反應。

式(IV)中，R⁹ 係選自C_1-12 -烷基基團、C_5-18 -芳基、C_7-19 -烷基芳基與C_7-19 -芳基烷基或雜芳基基團，較佳為得自C_2-8 -烷基基團，更佳為得自C_3-6 -烷基基團，及Hal係選自氟、氯、溴與碘，較佳為得自氯與溴，更佳為得自氯。

根據本發明適當之醯鹵之實例為乙醯氯、三甲基乙醯氯、異戊醯氯與與苯甲醯氯。

所用式(IV)醯鹵對式(II)氟化羧酸之莫耳比可為，例如，0.5至5，較佳為1至3，更佳為2至2.5。

鹼

根據本發明之方法係於鹼存在下進行。適當鹼為，舉例而言，三級氮鹼例如三級胺、經取代或未經取代之吡啶類與經取代或未經取代之喹啉類；鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸氫鹽或碳酸鹽及其他無機鹼水溶液。較佳為使用三級胺、經取代或未經取代之吡啶類、經取代或未經取代之喹啉類或經取代或未經取代之咪唑類、及具式(V)者

NR¹⁰ R¹¹ R¹² 　(V)

式中R¹⁰ 、R¹¹ 與R¹² 各自獨立地為C_1-12 -烷基、C_6-18 -芳基、C_7-19 -烷基芳基-或C_7-19 -芳基烷基，或於各情形下兩個基團一起亦可為5至8員N-雜環基團之一部分，或所有三個基團一起為每環具有5至9個環原子(其視需要亦可含有其他雜原子，例如氧)之N-雜雙環或N-三環基團之一部分。

式(V)鹼之較佳實例為三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三環己胺、N-甲基環己胺、N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基嗎福啉、吡啶、2-、3-、4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、喹啉、甲基咪唑、乙基咪唑、丁基咪唑、2-甲基喹啉、N,N,N,N-四甲基伸乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二吖環己烷、N,N-二乙基-1,4-二吖環己烷、1,8-雙(二甲胺基)萘、二吖雙環辛烷(DABCO)、二吖雙環壬烷(DBN)與二吖雙環十一烷(DBU)。

較佳者為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉與碳酸氫鉀。無機鹼可視需要呈濃度介於10與40%間之水溶液形式使用。

持佳為使用三乙胺、三丁胺、甲基咪唑、丁基咪唑、吡啶、2-、3-、4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

所用鹼對氟化羧酸之莫耳比可為，例如，0.5至10，較佳為1至8，更佳為1.5至6。

使用大量鹼並非關鍵而是不經濟。

根據本發明之方法係於，例如，-30至130℃，較佳為10與60℃間進行。

根據本發明之方法通常於標準壓力下進行；然而，亦得以於升壓或真空下操作。

溶劑

反應可大量(in bulk)或於溶劑中進行；較佳為於溶劑中進行反應。適當溶劑為，例如，選自下述組群者：脂族與芳族烴，例如，正己烷、苯、甲苯與二甲苯，彼等可被氟與氯原子取代，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；醚類，例如二乙醚、二苯醚、甲基第三丁基醚、異丙基乙醚、二烷、二乙二醇二甲醚、二甲基乙二醇或THF；氰類例如甲腈、丁腈或苯腈；DMF、N,N-二甲基乙醯胺；較佳者為甲苯。

於根據本發明方法之較佳具體實例中，起初係於溶劑中或大量裝填鹼與氟化羧酸，接著添加二烷基胺丙烯酸衍生物並與羰基氯摻合；亦可能起初於溶劑中或大量裝填鹼與羰基氯，接著添加二烷基胺丙烯酸衍生物並與氟化羧酸摻合。

於本發明之進一步具體實例中，起初係於溶劑中或大量裝填鹼與氟化羧酸，接著添加羰基氯並與二烷基胺丙烯酸衍生物摻合。

替代地，亦可以鹼替換溶劑；尤以所用鹼之鹽於主要反應條件下亦為液體時為然。

關於後續處理，其程序可為，舉例而言，例如利用過濾、離心或沈降與傾瀉等方法移除任何沈澱之鹽，使如此獲得之反應溶液直接進一步反應或者利用濃縮(較佳為至乾)獲得2-氟醯基-3-胺丙烯酸衍生物。適當時，亦可利用蒸餾法純化所得2-氟醯基-3-胺丙烯酸衍生物。進一步之後續處理法可加水於反應混合物中，接著進行相分離。

茲於下文敘述根據本發明之製備2-氟醯基-3-胺丙烯酸衍生物之方法，其進一步闡明上述說明；然而，彼等實例不擬以限制之方式被詮釋。

製備實施例： 實例1

室溫下，於32.7克三乙胺之60毫升甲苯溶液中，先添加11.6克二氟乙酸，接著添加14.35克二甲基胺丙烯酸乙酯。計量添加28克三甲基乙醯氯至此溶液中，於室溫攪拌8小時。將反應混合物傾入至30毫升水中，移除有機相，以20毫升水洗滌有機相，合併之水相以10毫升甲苯再萃取一次。減壓濃縮合併之有機相；如此獲得21克(94%理論值)2-(二氟乙醯基)-3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯。

實例2

室溫下，於17.8克三乙胺之50毫升甲苯溶液中，先添加5.7克三氟乙酸，接著添加7.23克二甲基胺丙烯酸乙酯。計量添加14克三甲基乙醯氯至此溶液中，於室溫攪拌6小時。將反應混合物傾入至20毫升水中，移除有機相，以20毫升水洗滌有機相，合併之水相以10毫升甲苯再萃取一次。減壓濃縮合併之有機相；如此獲得10.7克(90%理論值)2-(三氟乙醯基)-3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯。

實例3

室溫下，於17.8克三乙胺之50毫升甲苯溶液中，先添加4.8克二氟乙酸，接著添加7.23克二甲基胺丙烯酸乙酯。計量添加16.3克苯甲醯氯至此溶液中，於室溫攪拌6小時。將反應混合物傾入至30毫升水中，移除有機相，以20毫升水洗滌有機相，合併之水相以10毫升甲苯再萃取一次。減壓濃縮合併之有機相；如此獲得產量81%之2-(二氟乙醯基)-3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯。

實例4

室溫下，於298克1-甲基-1H-咪唑之560毫升甲苯溶液中，先添加97克二氟乙酸，接著添加144克二甲基胺丙烯酸乙酯。計量添加304克三甲基乙醯氯至此溶液中，於室溫攪拌2小時。待反應終止後，分離各相，下層相以50甲苯萃取一次；減壓濃縮合併之有機相；如此獲得產量91%之2-(二氟乙醯基)-3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯。

Claims

一種製備通式(I)之2-氟醯基-3-胺丙烯酸衍生物之方法，式中R¹ 與R² 各自獨立地選自C_1-12 -烷基；Y 係選自(C=O)OR³ ，其中R³ 選自C_1-12 -烷基；及X¹ 與X² 各自獨立地為氟、氯、溴、氫或C_1-12 -烷基；該方法之特徵為使式(II)之氟化羧酸式中X¹ 與X² 各自如上文所界定，與式(III)之3-胺丙烯酸衍生物式中R¹ 、R² 與Y各自如上文所界定，且，於鹼存在下，與式(IV)之醯鹵反應式中R⁹ 係選自C_1-12 -烷基或C_6-8 -芳基；Hal 為鹵素。
根據申請專利範圍第1項之方法，其中R¹ 與R² 各自獨立地選自甲基、乙基、正丙基與異丙基；Y 係選自(C=O)OR³ ，其中R³ 係選自甲基、乙基、正丙基與異丙基；X¹ 與X² 各自獨立地選自氟、氯、溴與氫；Hal 為氯或溴；R⁹ 係選自C_1-12 -烷基基團。
根據申請專利範圍第1項之方法，其中R¹ 與R² 各為甲基；Y 為(C=O)OC₂ H₅ ；X¹ 為氟；X² 為氫；Hal 為氯；且R⁹ 為甲基。
根據申請專利範圍第1項之方法，其中該氟化羧酸係選自下述組群：三氟乙酸、二氟乙酸、二氟氯乙酸、氯氟乙酸及2,2-二氟丙酸。
根據申請專利範圍第1項之方法，其中該3-胺丙烯酸衍生物係選自下述組群：3-(N,N-二甲胺基)丙烯酸甲酯、3-(N,N-二甲胺基)丙烯酸乙酯及3-(N,N-二乙胺基)丙烯酸乙酯。
根據申請專利範圍第1至5項之任一項之方法，其中該3-胺丙烯酸衍生物對所使用的氟化羧酸之莫耳比為0.5至3。
根據申請專利範圍第1至5項之任一項之方法，其中醯氯係選自乙醯氯、三甲基乙醯氯、異戊醯氯與與苯甲醯氯。
根據申請專利範圍第1至5項之任一項之方法，其中醯氯對所使用的氟化羧酸之莫耳比為0.5至5。
根據申請專利範圍第1至5項之任一項之方法，其中鹼係選自三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三環己胺、N-甲基環己胺、N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基嗎福啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、喹啉、甲基咪唑、乙基咪唑、丁基咪唑、2-甲基喹啉、N,N,N,N-四甲基伸乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二吖環己烷、N,N-二乙基-1,4-二吖環己烷、1,8-雙(二甲胺基)萘、二吖雙環辛烷(DABCO)、二吖雙環壬烷(DBN)與二吖雙環十一烷(DBU)、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉與碳酸氫鉀。