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TWI441635B - 含有具特殊結構雜環化合物於抑制澱粉狀蛋白β沉澱的阿茲海默氏症發展抑制劑之用途 - Google Patents

含有具特殊結構雜環化合物於抑制澱粉狀蛋白β沉澱的阿茲海默氏症發展抑制劑之用途 Download PDF

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TWI441635B
TWI441635B TW096138442A TW96138442A TWI441635B TW I441635 B TWI441635 B TW I441635B TW 096138442 A TW096138442 A TW 096138442A TW 96138442 A TW96138442 A TW 96138442A TW I441635 B TWI441635 B TW I441635B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pyridine
imidazo
group
compound
spiro
Prior art date
Application number
TW096138442A
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English (en)
Other versions
TW200825080A (en
Inventor
Yoshimasa Yamaguchi
Ryogo Yui
Toshiyuki Matsuno
Kenichi Saitoh
Hitoshi Miyashita
Takeshi Nagata
Original Assignee
Zenyaku Kogyo Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zenyaku Kogyo Kk filed Critical Zenyaku Kogyo Kk
Publication of TW200825080A publication Critical patent/TW200825080A/zh
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Publication of TWI441635B publication Critical patent/TWI441635B/zh

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Description

含有具特殊結構雜環化合物於抑制澱粉狀蛋白β沈澱的阿茲海默氏症發展抑制劑之用途
本發明屬於醫藥化學領域且係關於含有具特殊結構之雜環化合物之阿茲海默氏症發展抑制劑(Alzheimer’s disease progression inhibitor)。
阿茲海默氏症是一種造成癡呆的神經退化病症，至目前為止並無任何有效治療方法。遺傳學及生物學研究提供證據，證實澱粉狀蛋白β(Aβ)沈澱的產生，促成阿茲海默氏症的病因(例如參考Drug News & Perspectives,Vol.17,No.5,June 2004,Trends Neurosci,20.154－159(1997)，及Science,297,353－356(2002))。因此澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑可用作為阿茲海默氏症發展抑制劑。
γ－分泌酶抑制劑被發展用於抑制澱粉狀蛋白β的產生，但此等化合物由於對諾克基因(Notch)基因或N－卡賀林(N－Cadherin)之抑制活性，故具有不良副作用(例如參考J.Biol.Chem.,276,45394－45402(2001))。薑黃素是一種大量含於咖喱中之山薑黃(Curcuma longa )之一種成分，薑黃素具有相當於處方藥非類固醇抗炎藥(NSAIDs)之抗炎及抗氧化活性。研究顯示薑黃素抑制澱粉狀蛋白相關病理。但薑黃素並未以滿意的程度抑制β澱粉狀蛋白的沈澱(例如參考Pharmacia,Japanese Pharmacology Association,Vol.38,No.9,891－892,2002)。因此強力需要開發有足夠功效及較少副作用之有效藥物。
國際公開案WO01/009131小冊及國際公開案WO02/060907小冊揭示有特殊結構含有雜環化合物之腦功能改善劑。已揭示雜環化合物為腦功能改善劑，可用於治療老年癡呆、阿茲海默氏症及相關病症之記憶力喪失及記憶力獲得/保持疾患。但未揭示澱粉狀蛋白β沈澱抑制活性及阿茲海默氏症發展抑制活性(例如參考國際公開案第01/009131號小冊；國際公開案第2002/060907號小冊)。
本發明提供一種得自含有具通式(I)之雜環化合物之澱粉狀蛋白β沈澱抑制活性之阿茲海默氏症發展抑制劑：
或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
通式(I)中，具有通式(II)之結構單位為選自於具有通式(III)之多型結構單位中之一個或多個結構單位。
於通式(I)中，R1 及R2 各自為一個或多個官能基分別係選自於由氫原子、鹵原子、羥基、胺基、乙醯胺基、苄基胺基、三氟甲基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、及－O－(CH2 )n－R5 (其中R5 為乙烯基、C3 －C6 環烷基、或苯基及n為0或1)所組成之組群。
此外，於通式(I)中，R3 及R4 各自為一個或多個官能基，分別係選自於由氫原子、C1 －C6 烷基、C3 －C8 環烷基、及－CH(R7 )－R6 所組成之組群；另外，R3 及R4 共同形成具有通式(IV)之螺環：
R6 為選自於由乙烯基；乙炔基；可經以C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、羥基、1個或2個鹵原子、二C1 －C6 烷基胺基、氰基、硝基、羧基、或苯基取代之苯基；苯乙基；吡啶基；噻吩基；及呋喃基所組成之組群中之一個或多個官能基。前述R7 為氫原子或C1 －C6 烷基。
此外，於通式(IV)中，結構單位B為選自於多型具有通式(V)之結構單位中之一個或多個結構單位。結構單位B結合於通式(V)中標示以＊ 之位置來形成一個螺環。
R8 為選自於由氫原子、鹵原子、羥基、C1 －C6 烷氧基、氰基、及三氟甲基所組成之組群中之一個或多個官能基。
式(I)化合物可用作為阿茲海默氏症發展延遲劑。
本發明亦係關於用於有需要之人體之阿茲海默氏症發展抑制劑，包含對該人體投予有效量之具有通式(I)之化合物。
本發明之具體例說明如下。如下具體例係有關一種阿茲海默氏症發展抑制劑組成物，其含有具有前述特殊結構式之雜環化合物(吖吲哚酮(azaindolizinone)衍生物)及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明有用之化合物全部皆含有具有通式(I)之一種雜環化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
通式(I)中，具有通式(II)之結構單位為選自於具有通式(III)之多型結構單位中之一個或多個結構單位。
此外，於通式(I)中，R1 及R2 各自為一個或多個官能基分別係選自於由氫原子、鹵原子、羥基、胺基、乙醯胺基、苄基胺基、三氟甲基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、及－O－(CH2 )n－R5 (其中R5 為乙烯基、C3 －C6 環烷基、或苯基及n為0或1)所組成之組群。
此外，於通式(I)中，R3 及R4 各自為一個或多個官能基，分別係選自於由氫原子、C1 －C6 烷基、C3 －C8 環烷基、及－CH(R7 )－R6 所組成之組群；另外，R3 及R4 共同形成具有通式(IV)之螺環：
前述R6 為選自於由乙烯基；乙炔基；可經以C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、羥基、1個或2個鹵原子、二C1 －C6 烷基胺基、氰基、硝基、羧基、或苯基取代之苯基；苯乙基；吡啶基；噻吩基；及呋喃基所組成之組群中之一個或多個官能基。前述R7 為氫原子或C1 －C6 烷基。
於通式(IV)中，結構單位B為選自於多型具有通式(V)之結構單位中之一個或多個結構單位。結構單位B結合於通式(V)中標示以＊ 之位置來形成一個螺環。
此處，R8 為選自於由氫原子、鹵原子、羥基、C1 －C6 烷氧基、氰基、及三氟甲基所組成之組群中之一個或多個官能基。
當具有通式(I)之雜環化合物於結構式中有非對稱碳原子時，存在有來自於非對稱碳原子之其異構物及其混合物(外消旋改性)。於此等情況下，全部皆係含括於後文說明之具體例中所使用之雜環化合物。
該雜環化合物具有通式(I)。於通式(I)中，下列術語具有以下規定之定義及其實例。
「C1 -C6 」一詞除非另行定義否則係指1至6個碳原子。 「C3 -C8 」一詞除非另行定義否則係指3至8個碳原子。 「C1 -C6 烷基」一詞包括線性或分支烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基及正己基。「C1 -C6 烷氧基」一詞包括線性或分支烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、及正己氧基。「C3 -C8 環烷基」一詞包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。「鹵原子」一詞包括氟、氯、溴及碘。
本發明之實務上有用之雜環化合物並無特殊限制，只要具有前述特殊結構即可。例如可使用下列化合物。
3,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二烯丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二烯丙基-8-苄氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二(2-丙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二苄基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮， 3,3－二苄基－8－甲基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 3,3－二苄基－5,7－二甲基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 3,3－二苄基－8－羥基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 3,3－二苄基－8－甲氧基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 3,3－二苄基－8－乙氧基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 8－丙烯氧基－3,3－二苄基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 3,3－二苄基－8－異丙氧基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 3,3－二苄基－8－環丙基甲氧基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 3,3－二苄基－8－環庚氧基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 3,3－二苄基－6－氯咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 3,3－二苄基－6,8－二氯咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 3,3－二苄基－8－氯－6－三氟甲基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 3,3－二苄基－8－苄氧基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 8－胺基－3,3－二苄基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 8－乙醯胺基－3,3－二苄基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 3,3－二苄基－8－苄基胺基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 3,3－貳(3－氯苄基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 3,3－貳(3－氟苄基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 3,3－貳(4－氟苄基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 3,3－貳(2,4－二氯苄基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 3,3－貳(4－二甲基胺基苄基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮， 3,3-貳(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(4-聯苯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(4-氰基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(4-羥基-苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(3-苯基-1-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(2,4-二氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(4-硝基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(4-羧基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，8-苄氧基-3,3-貳(1-苯基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，8-苄氧基-3,3-貳(3-甲基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，8-苄氧基-3,3-貳(4-甲基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3-苄基-3-(4-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3-乙基-3-(4-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，8-甲基-3,3-貳(3-吡啶基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，8-甲基-3,3-貳(4-吡啶基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(2-噻吩基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(2-呋喃基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]， 螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-[2,3]二氫菲]，螺[咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮-5,2’-苯并[f]二氫茚]，螺[咪唑并[1,2-b]噻唑-6(5H)-酮-5,2’-二氫茚]，螺[2-甲基咪唑并[1,2-b]噻唑-6(5H)-酮-5,2’-苯并[f]二氫茚]，5,5-貳(4-氟苄基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-二苄基咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-貳(4-甲基苄基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-貳(4-氰基苄基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-二苄基-2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-貳(4-氟苄基)-2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-二環己基-2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-貳(4-氰基苄基)-2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-二(2-丁烯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-二丁基咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-二環己基咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-貳(2-噻吩基甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，螺[2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮-5,2’-苯并[f]二氫茚]，5,5-二丁基-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-二(2-丁烯基)-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮， 5,5-貳(4-甲基苄基)-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-貳(2-噻吩基甲基)-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-貳(4-氟苄基)-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-二苄基-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-苯并[f]二氫茚]，2-羥基-3-(2-萘基甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶，3-苄基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，螺[5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-苯并[f]二氫茚]，3,3-二環己基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(2-噻吩基甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二丁基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，螺[咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3,2’-苯并[f]二氫茚]，3,3-二(2-丁烯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮，3,3-貳(2-噻吩基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮，3,3-貳(4-氟苄基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮，3,3-二環己基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮，3,3-貳(4-氰基苄基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮， 3,3-貳(4-甲基苄基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮，4,4-二苄基-1-甲基-5-酮基-4,5-二氫咪唑，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-氟二氫茚)]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(5’-甲氧基二氫茚)]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(5’-碘二氫茚)]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-氰基二氫茚)]，螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-((1,2,5-噻二唑)[4,5-c]二氫茚)]，螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,2’-((1,2,5-噻二唑)[4,5-c]二氫茚)]，螺[咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊烯)]，螺[咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，螺[咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3,2’-((1,2,5-噻二唑)[4,5-c]二氫茚)]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(5’-三氟甲基二氫茚)]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-苯并[e]二氫茚]，螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,1’-(3’-環戊烯)]，螺[8-苄氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,1’-(3’-環戊烯)]，螺[7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,1’-環 戊烯]，螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,1’-環戊烯]，以及螺[5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]
式(I)雜環化合物可呈水合物或酸加成鹽形式，作為醫藥上可接受之鹽。可能之酸加成鹽包括無機酸鹽諸如氫氯酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、及磷酸鹽；及有機酸鹽諸如乙酸鹽、草酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、桂皮酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及水楊酸鹽。
雜環化合物用於哺乳動物體特別人體之投藥方法、配方及劑量將說明如後。雜環化合物可經口或經腸道外投予。口服投藥之配方包括錠劑、包衣錠、散劑、粒劑、膠囊劑、微囊劑及糖漿劑。腸道外投藥配方包括注射用溶液劑(包括凍乾製劑以及溶解供使用之製劑)、黏著性皮膚貼片及栓劑。
此等配方可使用醫藥上可接受之填充劑、黏結劑、潤滑劑崩散劑、懸浮劑、乳化劑、防腐劑、安定劑、及分散劑製備，諸如乳糖、蔗糖、澱粉、糊精、結晶纖維素、高嶺土、碳酸鈣、滑石、硬脂酸鎂、及蒸餾水或食鹽水。特別醫藥上可接受之成分包括甘露糖醇、微晶纖維素、羥基丙基纖維素及硬脂酸鎂。劑量可隨病人之症狀、年齡及體重 而改變。成人每日使用0.1毫克至60毫克分成1至3劑投予。
發明人發現具有前述特殊結構之雜環化合物藉澱粉狀蛋白β免疫組織化學而具有抑制澱粉狀蛋白沈澱於海馬之活性。篩檢化合物衍生物之澱粉狀蛋白β沈澱抑制活性，顯示其中二氫茚環形成螺環之吖吲哚酮衍生物具有強力澱粉狀蛋白β沈澱抑制活性。前述化合物基於與抗氧化活性不同之新穎機轉而具有澱粉狀蛋白β沈澱抑制活性。該化合物也顯示用於臨床前期研究中作為阿茲海默氏症發展抑制劑高度有效。
具有前述特殊結構之雜環化合物之阿茲海默氏症發展抑制劑係基於與薑黃素(大量含於咖喱中之山薑黃成分，薑黃素具有抗氧化活性)不同之機轉而於較低劑量有效。因此該化合物為具有與薑黃素不同的作用機轉之一種新穎阿茲海默氏症發展抑制劑。
本具體例之阿茲海默氏症發展抑制劑較佳為螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，原因在於此種化合物具有於海馬澱粉狀蛋白β免疫組織化學中，絕佳澱粉狀蛋白β沈澱之抑制活性，該研究模型為澱粉狀蛋白β沈澱之抑制活性之典型動物研究模型試驗，如後文於實例中說明。
阿茲海默氏症發展抑制劑化合物可藉任一種可於哺乳動物體達成澱粉狀蛋白β沈澱減少之手段投予。較佳本具體例之阿茲海默氏症發展抑制劑係經口投予。於另一個具體例中，阿茲海默氏症發展抑制劑係作為黏著性皮膚貼片之一部分投予。另外，阿茲海默氏症發展抑制劑化合物被調配成錠劑、包衣錠、散劑、粒劑、膠囊劑、微囊劑及糖漿劑，呈口服劑型之澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑容易投予哺乳動物包括人類。
本具體例之阿茲海默氏症發展抑制劑化合物較佳係於0.0005毫克/千克體重或以上之有效口服劑量投予。於一個具體例中，化合物係呈含有5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100毫克之單位醫藥劑型之一部分投予。當阿茲海默氏症發展抑制劑係以此下限之有效口服劑量或更高投予時，於哺乳動物包括人類之澱粉狀蛋白β沈澱抑制活性比較當投予較低劑量時之抑制活性改善。
如前文討論，具有前述特殊結構之雜環化合物之阿茲海默氏症發展抑制劑具有絕佳澱粉狀蛋白β沈澱抑制活性。由於澱粉狀蛋白β具有神經毒性且係與阿茲海默氏症的病因有關，預期將式(I)化合物投予有需要之人體將可減緩或抑制阿茲海默氏症的進行性發展。此種病人可能患有極為早期之阿茲海默氏症至末期阿茲海默氏症。例如病人可能患有極輕度認知減退(第2期)、輕度認知減退(早期阿茲海默氏症，第3期)、中度認知減退(輕度或早期阿茲海默氏症，第4期)、中等重度認知減退(中度或中期阿茲海默氏症，第5期)，重度認知減退(中等重度或中期阿茲海默氏症，第6期)、或極重度認知減退(重度或末期阿茲海默氏症，第7期)。
阿茲海默氏症發展抑制劑化合物可藉可達成減慢或抑制阿茲海默氏症發展之任一種手段投藥。較佳本具體例之阿茲海默氏症發展抑制劑化合物係經口服投予。於另一個具體例中，阿茲海默氏症發展抑制劑化合物可作為黏著性皮膚貼片之一部分投予。另外，阿茲海默氏症發展抑制劑化合物可配方成錠劑、包衣錠、散劑、粒劑、膠囊劑、微囊劑及糖漿劑，呈口服配方劑型早期投予哺乳動物包括人類用作為澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑。
本具體例之阿茲海默氏症發展抑制劑化合物較佳係以每千克體重0.0005毫克或以上之有效口服劑量投予。於一個具體例中，化合物係作為含有5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100毫克之單位醫藥劑型之一部分投予。
本發明之具體例係如前文說明。此等具體例僅供舉例說明之用。本發明可以多種其它方式實施，本發明絕非囿限於此。
例如，於前述具體例中，界定若干較佳之有效口服劑量範圍。但對其它投藥形式可測定其它有效劑量範圍。例如可適當測定藉注射投藥之較佳有效劑量範圍。此外，除了有效劑量之外，無需利用超過不必要之例行實驗，可對特定投藥形式決定較佳投藥間隔之範圍。
實例
將進一步使用實例說明本發明。但本發明絕非囿限於此。
實例1：澱粉狀蛋白β沈澱抑制活性
為了顯示該等式(I)化合物具有澱粉狀蛋白β沈澱抑制活性，檢驗化合物1對澱粉狀蛋白β沈澱之活性。
實驗係使用衰老加速小鼠(SAMP8)(雄性，研究開始時為8月齡)。於飲水中約投予0.1毫克/千克/日化合物1。投藥後8週取出小鼠腦，藉米沙康(Methacarn)固定(甲醇：氯仿：乙酸＝6：3：1)及埋入石蠟。然後使用薄片切片機製備厚8微米之切片。
切片使用維特史達汀(VECTASTATIN)ABC套件組以鏈絲菌抗生物素－生物素免疫染色。於10%當量濃度山羊血清培養1小時後，抗澱粉狀蛋白β(Aβ)抗體以PBS稀釋至10倍，於4℃培養隔夜。次日，以PBS清洗，與生物素化抗兔二次抗體培養1.5小時，以PBS清洗及與經過氧化酶標示之鏈絲菌抗生物素培養1.5小時。使用DAB目測觀察免疫反應，製備檢體。
於顯微鏡下方計數海馬中之免疫反應性類似Aβ顆粒，類似Aβ之免疫反應性顆粒於海馬中觀察為褐色沈積物。對每一個體的一個切片進行計數。
第1圖含有照片，說明於衰老加速小鼠(SAMP8)中化合物1對澱粉狀蛋白β免疫反應性細胞數目之影響。頂相片顯示由8月齡開始以自來水作為飲水達2個月時間之衰老加速小鼠(SAMP8)之海馬中之類似澱粉狀蛋白β之顆粒之染色影像。底相片顯示由8月齡開始以有效口服劑量0.1毫克/千克/體重於飲水中給予化合物1連續2個月之衰老加速小鼠(SAMP8)之海馬中之類似澱粉狀蛋白β之顆粒之染色影像。
第2圖為圖解代表圖，說明於衰老加速小鼠(SAMP8)中化合物1對澱粉狀蛋白β免疫反應性細胞數目之影響。化合物1之有效口服劑量作圖為橫座標，澱粉狀蛋白β－免疫反應性顆粒數目作圖為縱座標。九隻衰老加速小鼠(SAMP8)並未給予化合物1。5隻、8隻及7隻衰老加速小鼠(SAMP8)分別以口服劑量0.002毫克、0.01毫克及0.1毫克/千克體重投予化合物1。
如第1圖及第2圖所示，由8月齡開始給予自來水作為飲水連續2個月之衰老加速小鼠(SAMP8)觀察得海馬中之類似澱粉狀蛋白β之免疫反應性。另一方面，以口服劑量0.002毫克/千克/日、0.01毫克/千克/日及0.1毫克/千克/日於飲水中給予化合物1連續2個月之衰老加速小鼠(SAMP8)之類似澱粉狀蛋白β之免疫反應性降低。由於給予化合物1結果，澱粉狀蛋白β－免疫反應性顆粒之數目顯著(＊ )降低。
如前文說明，化合物1可抑制澱粉狀蛋白β沈澱。化合物1可用於阿茲海默氏症發展抑制方法之原因為澱粉狀蛋白相關病理，於阿茲海默氏症中，澱粉狀蛋白β被視為該病症的病因之一。
如前述，式(I)化合物顯示於澱粉狀蛋白β免疫組織化學中具有澱粉狀蛋白β沈澱抑制活性。
具體例中所述之化合物之製備
後文舉例說明藉國際公開案第01/09131號之小冊實例中之方法製備之若干具有通式(I)之雜環化合物。更特別係參照國際公開案第01/09131號之小冊及國際公開案第2002/060907號之小冊合成。
製備例1
具有如下通式之螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚](化合物1)之製備例說明如下。
56.1克(1.04莫耳)甲氧化鈉溶解於15升甲醇，於室溫連續添加90.0克(0.0345莫耳)溴化2-胺基-1-(乙氧羰基甲基)吡啶鎓及60.0克(0.0342莫耳)α,α-二氯-鄰-二甲苯。反應混合物於室溫攪拌隔夜，然後於減壓下去除溶劑。二氯甲烷添加至殘餘物，過濾去除不溶性物質。濾液於減壓下濃縮，殘餘物以矽氧凝膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=15：1)，獲得粗產物。粗產物使用乙酸乙酯洗滌，然後由甲醇再結晶，獲得36克(40%)標題化合物呈白色晶體形式。所得化合物之分析結果列舉如下。結果顯示所得化合物為目標化合物。
熔點：206℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.16(2H,d,J＝16Hz),3.89(2H,d,J＝16Hz),6.49(1H,t,J＝7Hz),7.1－7.2(2H,m),7.2－7.3(4H,m),7.61(1H,t,J＝7Hz)；MS m/z：236(M＋ ).
製備例2：
式(I)化合物2至40各自係以製備例1之相同方式而由個別起始物料製備。對各化合物給予所得化合物之分析結果。結果顯示所得化合物為目標化合物2至40。
3,3－二苄基－8－異丙氧基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物2)
熔點：247－248℃；NMR(CDCl3 )δ：1.03(6H,d,J＝6Hz),3.15(2H,d,J＝14Hz),3.56(2H,d,J＝14Hz),4.60(1H,sept.,J＝6Hz),6.48(1H,t,J＝7Hz),6.79(1Hd,J＝8Hz),6.9－7.2(11H,m)；MS m/z：372(M＋ )
3,3－二苄基－8－甲氧基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物3)
熔點：274－275℃；NMR(CDCl3 )δ：3.17(2H,d,J＝14Hz),3.56(2H,d,J＝14Hz),3.69(3H,s),6.49(1H,t,J＝7Hz),6.67(1H,d,J＝8Hz),6.9－7.2(11H,m)；MS m/z：344(M＋ ).
3,3－二苄基－8－環丙基甲氧基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物4)
熔點：236－237℃；NMR(CDCl3 )δ：0.12(2H,q,J＝5Hz),0.45(2H,q,J＝6Hz),0.99(1H,m),3.16(2H,d,J＝14Hz),3.55(2H,d,J＝14Hz),3.73(2H,d,J＝7Hz),6.47(1H,t,J＝7Hz),6.76(1H,d,J＝8Hz),7.0－7.2(11H,m)；MS m/z：384(M＋ ).
3,3－二苄基－6－氯咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物5)
熔點：246－248℃；NMR(CDCl3 )δ；3.16(2H,d,J＝14Hz),3.55(2H,d,J＝14Hz),6.70(1H,d,J＝10Hz),7.0－7.2(12H,m)；MS m/z：348(M＋ ).
8－丙烯氧基－3,3－二苄基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物6)
熔點：214－215℃；NMR(CDCl3 )δ：3.16(2H,d,J＝14Hz),3.56(2H,d,J＝14Hz),4.4－4.5(2H,m),5.0－5.2(2H,m),5.7－5.9(1H,m),6.47(1H,t,J＝7Hz),6.74(1H,d,J＝8Hz),6.9－7.2(11H,m)；MS m/z：370(M＋ ).
3,3－二苄基－8－苄氧基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物7)
熔點：240－241℃；NMR(CDCl3 )δ：3.17(2H,d,J＝14Hz),3.57(2H,d,J＝14Hz),5.03(2H,s),6.39(1H,t,J＝8Hz),6.65(1H,d,J＝8Hz),7.0－7.2(16H,m)；MS m/z：420(M＋ ).
8－苄氧基－3,3－貳(1－苯基乙基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物8)
熔點：234－235℃；NMR(CDCl3 )δ：1.52(6H,d,J＝7Hz),3.51(2H,q,J＝7Hz),5.11(2H,s),6.14(1H,t,J＝7Hz),6.41(1H,d,J＝7Hz),6.63(1H,d,J＝8Hz),7.0－7.2(15H,m)；MS m/z：448(M＋ ).
3,3－二苄基－8－甲基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物9)
熔點：262－263℃；NMR(CDCl3 )δ：2.05(3H,s),3.31(2H,d,J＝14Hz),3.56(2H,d,J＝14Hz),6.60(1H,t,J＝7Hz),6.9－7.2(12H,m)；MS m/z：328(M＋ ).
3,3－二苄基－5,7－二甲基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物10)
熔點：237－238℃；NMR(CDCl3 )δ：2.07(3H,s),2.80(3H,s),3.40(2H,d,J＝15Hz),3.71(2H,d,J＝15Hz),6.11(1H,s),6.34(1H,s),7.0－7.2(10H,m)；MS m/z：342(M＋ ).
3,3－二苄基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物11)
熔點：>300℃；NMR(DMSO－D6 )δ：3.39(4H,s),6.60(1H,d,J＝9Hz),6.8－7.2(11H,m),7.56(1H,t,J＝7Hz),8.75(1H,d,J＝7Hz)；MS m/z：314(M＋ ).
3,3－二苄基－8－環戊氧基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物12)
熔點：268－269℃；NMR(CDCl3 )δ：1.4－1.7(8H,m),3.15(2H,d,J＝14Hz),3.55(1H,d,J＝14Hz),4.7－4.9(1H,m),6.47(1H,t,J＝7Hz),6.72(1H,d,J＝8Hz),6.9－7.2(11H,m)；MS m/z：398(M＋ ).
3,3－二苄基－6,8－二氯咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物13)
熔點：260－261℃；NMR(CDCl3 )δ：3.17(2H,d,J＝14Hz),3.55(2H,d,J＝14Hz),6.9－7.3(11H,m),7.41(1H,d,J＝2Hz)；MS m/z：382(M＋ ).
3,3－二苄基－8－氯－6－三氟甲基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物14)
熔點：234－236℃；NMR(CDCl3 )δ：3.22(2H,d,J＝14Hz),3.55(2H,d,J＝14Hz),6.9－7.0(4H,m),7.1－7.4(7H,m),7.51(1H,d,J＝2Hz)；MS m/z：416(M＋ ).
8－苄氧基－3,3－貳(3－甲基苄基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物15)
熔點：233－235℃；NMR(CDCl3 )δ：2.20(6H,s),3.14(2H,d,J＝14Hz),3.48(2H,d,J＝14Hz),5.05(2H,s),6.38(1H,t,J＝7Hz),6.68(1H,d,J＝8Hz),6.7－7.3(14H,m)；MS m/z：448(M＋ ).
8－甲基－3,3－貳(4－吡啶基甲基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物16)
NMR(CDCl3 )δ：2.01(3H,s),3.13(2H,d,J＝14Hz),3.60(2H,d,J＝14Hz),6.60(1H,t,J＝7Hz),6.95(4H,d,J＝6Hz),7.22(1H,d,J＝7Hz),7.46(1H,d,J＝7Hz),8.40(4H,d,J＝6Hz)；MS m/z：330(M＋ ).
3,3－貳(4－氟苄基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物17)
熔點：290－292℃；NMR(CDCl3 )δ：3.13(2H,d,J＝14Hz),3.56(2H,d,J＝14Hz),6.62(1H,t,J＝7Hz),6.7－6.9(5H,m),6.9－7.1(4H,m),7.39(1H,t,J＝7Hz),7.52(1H,brd,J＝7Hz)；MS m/z：350(M＋ ).
3,3－貳(4－二甲基胺基苄基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物18)
熔點：>300℃；NMR(CDCl3 )δ：2.86(12H,s),3.09(2H,d,J＝14Hz),3.37(2H,d,J＝14Hz),6.4－6.6(5H,m),6.7－6.9(5H,m),7.2－7.3(1H,m),7.37(1H,t,J＝7Hz)；MS m/z：400(M＋ ).
3,3－貳(3－氯苄基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物19)
熔點：271－272℃；NMR(CDCl3 )δ：3.14(2H,d,J＝14Hz),3.53(2H,d,J＝14Hz),6.66(1H,t,J＝7Hz),6.80(1H,d,J＝7Hz),6.9－7.2(8H,m),7.43(1H,t,J＝7Hz),7.51(1H,brd,J＝7Hz)；MS m/z：382(M＋ ).
3,3－貳(4－甲氧基苄基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物20)
熔點：248－251℃；NMR(CDCl3 )δ：3.66(6H,s),3.67(2H,d,J＝15Hz),4.00(2H,d,J＝15Hz),6.59(4H,d,J＝9Hz),6.93(4H,d,J＝9Hz),7.50(1H,t,J＝7Hz),6.71(1H,d,J＝7Hz),7.91(1H,t,J＝7Hz),9.78(1H,d,J＝7Hz)；MS m/z：374(M＋ ).
3,3－貳(4－聯苯甲基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物21)
熔點：>300℃；NMR(CDCl3 )δ；3.25(2H,d,J＝14Hz),3.62(2H,d,J＝14Hz),6.58(1H,t,J＝7Hz),6.77(1H,d,J＝7Hz),7.11(4H,d,J＝7Hz),7.3－7.6(16H,m)；MS m/z：466(M＋ ).
3,3－貳(4－氰基苄基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物22)
熔點：294℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.19(2H,d,J＝14Hz),3.70(2H,d,J＝14Hz),6.6－6.8(2H,m),7.13(4H,d,J＝7Hz),7.43(1H,t,J＝7Hz),7.45(4H,d,J＝7Hz),7.62(1H,brd,J＝7Hz)；MS m/z：364(M＋ ).
3,3-貳(4-羥基-苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物23)
熔點：276.5-277.5℃； NMR(CD3 OD-CDCl3 (1：1))δ：3.62(2H,d,J=14Hz),3.66(2H,d,J=14Hz),6.58(4H,d,J=9Hz),6.78(4H,d,J=9Hz),7.17(1H,d,J=7Hz),7.63(1H,t,J=7Hz),8.12(1H,t,J=7Hz),9.25(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：346(M+ ).
3,3-二烯丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物24)
熔點：64-66℃；NMR(CDCl3 )δ：2.56(2H,dd,J=9Hz,J=14Hz),2.86(2H,dd,J=6Hz,J=14Hz),4.99(2H,dd,J=1Hz,J=7Hz),5.04(2H,d,J=1Hz),5.4-5.6(2H,m),6.67(1H,t,J=7Hz),7.17(1H,d,J=7Hz),7.52(1H,d,J=7Hz),7.59(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：214(M+ ).
3,3-二烯丙基-8-苄氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物25)
熔點：160-162℃； NMR(CDCl3 )δ：2.54(2H,dd,J=8Hz,J=14Hz),2.86(2H,dd,J=6Hz,J=14Hz),4.96(2H, dd,J=1Hz,J=5Hz),5.01(2H,d,J=1Hz),5.29(2H,s),5.4-5.6(2H,m),6.53(1H,dd,J=7Hz,J=8Hz),6.94(1H,d,J=7Hz),7.16(1H,d,J=8Hz),7.3-7.5(5H,m)；MS m/z：320(M+ ).
3,3-貳(3-苯基-1-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物26)
熔點：227－228℃；NMR(CDCl3 )δ：0.9－1.1(2H,m),1.4－1.6(2H,m),1.6－1.8(2H,m),2.0－2.2(2H,m),2.3－2.5(2H,m),2.5－2.7(2H,m),6.61(1H,t,J＝7Hz),7.0－7.1(4H,m),7.1－7.3(8H,m),7.58(1H,t,J＝7Hz)；MS m/z：370(M＋ ).
螺[咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮－3,2’－[2,3]二氫菲](化合物27)
熔點：262℃(分解)；NMR(CDCl3 )：3.12(2H,d,J＝17Hz),3.9B(2H,d,J＝17Hz),6.18(1H,t,J＝7Hz),6.48(1H,d,J＝7Hz),7.24(1H,d,J＝7Hz),7.34(2H,d,J＝7Hz),7.4－7.6(3H,m),7.86(2H,d,J＝7Hz)；MS m/z：286(M＋ ).
3,3－貳(2,4－二氟苄基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物28)
熔點：269－271℃；NMR(CDCl3 )δ：3.38(2H,d,J＝14Hz),3.47(2H,d,J＝14Hz),6.5－6.7(3H,m),6.7－6.8(3H,m),7.2－7.5(3H,m),7.6－7.7(1H,m)；MS m/z：368(M＋ ).
3,3－二丙基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物29)
熔點：73－75℃；NMR(CDCl3 )δ：0.7－0.9(8H,m),1.1－1.3(2H,m),1.6－1.8(2H,m),2.0－2.2(2H,m),6.73(1H,t,J＝7Hz),7.19(1H,d,J＝7Hz),7.50(1H,d,J＝7Hz),7.63(1H,t,J＝7Hz)；MS m/z：218(M＋ ).
3,3－貳(2－噻吩基甲基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物30)
熔點：289.5℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.41(2H,d,J＝15Hz),3.70(2H,d,J＝15Hz),6.64(1H,t,J＝7Hz),6.7－7.0(5H,m),7.07(2H,dd,J＝1Hz,J＝5Hz),7.38(1H,d,J＝7Hz),7.48(1H,t,J＝7Hz)；MS m/z：326(M＋ ).
8－乙醯胺基－3,3－二苄基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物31)
熔點：235－237℃；NMR(CDCl3 )δ：2.05(3H,s),3.20(2H,d,J＝14Hz),3.55(2H,d,J＝14Hz),6.61(1H,t,J＝7Hz),6.9－7.1(4H,m),7.1－7.2(7H,m),7.78(1H,brs),8.39(1H,d,J＝7Hz)；MS m/z：371(M＋ ).
3,3－貳(2－呋喃基甲基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物32)
熔點：205℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.37(4H,S),6.11(2H,d,J＝3Hz),6.23(2H,dd,J＝2Hz,J＝3Hz),6.56(1H,t,J＝7Hz),6.97(1H,d,J＝7Hz),7.20(2H,d,J＝2Hz),7.22(1H,d,J＝7Hz),7.51(1H,t,J＝7Hz)；MS m/z：294(M＋ ).
3,3－二甲基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物33)
熔點：200－202℃；NMR(CD3 OD－CDCl3 (1：1))δ：1.93(6H,s),7.72(1H,t,J＝7Hz),7.78(1H,d,J＝7Hz),8.50(1H,t,J＝7Hz),9.01(1H,d,J＝7Hz)；MS m/z：162(M＋ ).
3,3－二丁基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物34)
熔點：100.5－102℃；NMR(CDCl3 )δ：0.6－0.9(8H,m),1.0－1.3(6H,m),1.6－1.8(2H,m),2.0－2.2(2H,m),6.71(1H,t,J＝7Hz),7.19(1H,d,J＝7Hz),7.50(1H,d,J＝7Hz),7.62(1H,t,J＝7Hz)；MS m/z：246(M＋ ).
3,3－二(2－丙炔基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物35)
熔點：172－175℃；NMR(CDCl3 )δ：2.07(2H,t,J＝3Hz),2.80(2H,dd,J＝3Hz,J＝17Hz),3.08(2H,dd,J＝2.6Hz,J＝17Hz),6.75(1H,t,J＝7Hz),7.24(1H,d,J＝7Hz),7.69(1H,t,J＝7Hz),8.o2(1H,d,J＝7Hz)；MS m/z：210(M＋ ).
3,3－二苄基－8－羥基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物36)
熔點：283－285℃；NMR(CDCl3 )δ：3.20(2H,d,J＝14Hz),3.55(2H,d,J＝14Hz),6.58(1H,t,J＝7Hz),6.87(1H,d,J＝7Hz),6.9－7.0(4H,m),7.07(1H,d,J＝7Hz),7.1－7.2(6H,m)；MS m/z：330(M＋ ).
3,3－二苄基－8－苄基胺基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物37)
熔點：250℃；NMR(CDCl3 )δ：3.42(2H,d,J＝14Hz),3.70(2H,d,J＝14Hz),4.35(2H,d,J＝6Hz),6.93(1H,d,J＝7Hz),7.0－7.3(16H,m),7.48(1H,d,J＝7Hz),8.66(1H,brs)；MS m/z：419(M＋ ).
3,3－貳(4－硝基苄基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物38)
熔點：>300℃；NMR(CD3 OD－CDCl3 (1：1))δ：3.21(2H,d,J＝14Hz),3.67(2H,d,J＝14Hz),6.66(1H,t,J＝7Hz),6.75(1H,d,J＝7Hz),7.15(4H,d,J＝9Hz),7.39(1H,t,J＝7Hz),7.42(4H,d,J＝9Hz),7.56(1H,d,J＝7Hz)；MS m/z：404(M＋ ).
8－胺基－3,3－二苄基咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物39)
熔點：283－285℃；NMR(CDCl3 )δ：3.17(2H,d,J＝14Hz),3.53(2H,d,J＝14Hz),4.06(2H,brs),6.4－6.5(2H,m),6.94(1H,t,J＝7Hz),7.0－7.1(4H,m),7.1－7.2(6H,m)；MS m/z：330(M＋ ).
3,3－貳(4－甲氧羰基苄基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2(3H)－酮(化合物40)
熔點：289－290℃；NMR(CDCl3 )δ：3.22(2H,d,J＝14Hz),3.66(2H,d,J＝14Hz),3.86(6H,s),6.60(1H,t,J＝7Hz),6.70(1H,d,J＝7Hz),7.0－7.1(4H,m),7.35(1H,t,J＝7Hz),7.50(1H,d,J＝7Hz),7.8－7.9(4H,m)；MS m/z：430(M＋ ).
製備例3
具有如下通式之5,5－貳(4－氟苄基)咪唑并[2,1－b]噻唑－6(5H)－酮(化合物43)之製備例說明如下。
首先300毫克(1.4毫莫耳)溴化2－胺基－3－乙氧羰基甲基噻唑鎓及然後1.15毫升(9.0毫莫耳)對氟苄基溴添加至由210毫克(9.0毫莫耳)金屬鈉所製備之乙氧化鈉乙醇溶液(10毫升)，同時以冰冷卻及於室溫攪拌隔夜。藉於減壓下蒸餾去除溶劑，加水至殘餘物。所得混合物使用乙酸乙酯萃取數次，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸餾去除溶劑，殘餘物以矽氧凝膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇＝10：1)。852毫克(80.0%)標題化合物係以晶體形式獲得。由乙醇再結晶，獲得白色晶體，具有熔點高於300℃。
所得化合物之分析結果列舉如下。結果顯示所得化合物為目標化合物。
NMR(CD3 OD－CDCl3 (1：1))δ：3.23(2H,d,J＝14Hz),3.43(2H,d,J＝14Hz),6.66(1H,d,J＝4Hz),6.8－6.9(4H,m),6.9－7.1(4H,m),7.28(1H,d,J＝4Hz)；MS m/z：356(M＋ ).
製備例4
具有與起始物料相對應之通式之化合物44至68各自係以製備例3之相同方式製備。所得化合物之分析結果列舉如下。結果顯示所得化合物為目標化合物。
5,5－二苄基咪唑并[2,1－b]噻唑－6(5H)－酮(化合物44)
熔點：>300℃；NMR(DMSO－d6 )δ：3.69(2H,d,J＝15Hz),3.74(2H,d,J＝15Hz),7.27(1H,d,J＝4Hz),7.3－7.4(4H,m),7.5－7.6(6H,m),8.44(1H,d,J＝4Hz)；MS m/z：320(M＋ ).
3,3－二苄基咪唑并[1,2－a]嘧啶－2(3H)－酮(化合物45)
熔點：>300℃；NMR(DMSO－d6 )δ：3.42(4H,dd,J＝14Hz,J＝16Hz),6.9－7.0(5H,m),7.1－7.2(6H,m),8.46(1H,dd,J＝3Hz,J＝5Hz),9.07(1H,dd,J＝2Hz,J＝6Hz)；MS m/z：315(M＋ ).
5,5－貳(4－甲基苄基)咪唑并[2,1－b]噻唑－6(5H)－酮(化合物46)
熔點：>300℃；NMR(DMSO－d6 )δ：2.20(6H,s),3.24(2H,d,J＝14Hz),3.36(2H,d,J＝14Hz),6.84(4H,d,J＝8Hz),6.89(1H,d,J＝4Hz),6.97(4H,d,J＝8Hz),8.03(4H,d,J＝4Hz)；MS m/z：348(M＋ ).
5,5－貳(4－氰基苄基)咪唑并[2,1－b]噻唑－6(5H)－酮(化合物47)
熔點：264－267℃；NMR(CDCl3 )δ：3.23(2H,d,J＝14Hz),3.56(2H,d,J＝14Hz),6.54(1H,d,J＝6Hz),7.02(1H,d,J＝6Hz),7.15(4H,d,J＝9Hz),7.51(4H,d,J＝9Hz)；MS m/z：370(M＋ ).
5,5－二苄基－2－甲基咪唑并[2,1－b]噻唑－6(5H)－酮(化合物48)
熔點：>300℃；NMR(CD3 OD－CDCl3 (1：1))δ：2.34(3H,d,J＝1Hz),3.28(2H,d,J＝13Hz),3.43(2H,d,J＝13Hz),7.0－7.1(4H,m),7.1－7.3(7H,m)；MS m/z：334(M＋ ).
5,5－貳(2－噻吩基甲基)咪唑并[2,1－b]噻唑－6(5H)－酮(化合物49)
熔點：286℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.43(2H,d,J＝15Hz),3,60(2H,d,J＝15Hz),6.49(1H,d,J＝5Hz),6.7－7.0(5H,m),7.12(2H,dd,J＝1Hz,J＝6Hz)；MS m/z：332(M＋ ).
3,3－貳(2－噻吩基甲基)咪唑并[1,2－a]嘧啶－2(3H)－酮(化合物50)
熔點：192℃(分解)；NMR(CD3 OD－CDCl3 (1：1))δ：3.54(2H,d,J＝15Hz),3.76(2H,d,J＝15Hz),6.7－6.9(5H,m),7.11(2H,dd,J＝1Hz,J＝5Hz),8.23(1H,dd,J＝2Hz,J＝6Hz),8..62(1H,dd,J＝2Hz,J＝4Hz)；MS m/z：327(M＋ ).
5,5－二苄基－2,3－二氫咪唑并[2,1－b]噻唑－6(5H)－酮(化合物51)
熔點：233－236℃；NMR(CDCl3 )δ：3.03(2H,d,J＝14Hz),3.23(2H,t,J＝7Hz),3.41(2H,d,J＝14Hz),3.63(2H,t,J＝7Hz),7.1－7.2(4H,m),7.2－7.3(6H,m)；MS m/z：322(M＋ ).
2－羥基－3－(2－萘基甲基)－咪唑并[1,2－a]吡啶(化合物52)
熔點：205℃(分解)；NMR(CD3 OD-CDCl3 (1：1))δ：3.41(1H,d,J=15Hz),3.76(1H,d,J=15Hz),6.72(1H,t,J=7Hz),7.02(1H,d,J=9Hz),7.29(1H,d,J=9Hz),7.4-7.5(2H,m),7.58(2H,brs),7.6-7.9(4H,m)；MS m/z：274(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-苯并[f]二氫茚](化合物53)
熔點：214℃(分解)；NMR(CD3 OD-CDCl3 (1：1))δ：3.33(2H,d,J=16Hz),4.02(2H,d,J=16Hz),6.58(1H,t,J=7Hz),7.16(1H,d,J=7Hz),7.24(1H,d,J=9Hz),7.5-7.6(2H,m),7.74(1H,t,J=8Hz),7.8-7.9(4H,m)；MS m/z：286(M+ ).
3-苄基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物54)
熔點：182℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.09(1H,dd,J=8Hz,J=15Hz),3.64(1H,dd,J=4Hz,J=15Hz),4.58(1H,dd,J=4Hz,J=8Hz),6.47(1H,t,J=7Hz),7.0-7.1(2H,m),7.1-7.2(2H,m),7.3-7.4(3H,m),7.54(1H,t,J=7Hz)；MS m/z：224(M+ ).
3,3-二(2-丁烯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮(化合物55)
熔點：149.5℃(分解)； NMR(CDCl3 )δ：1.55(6H,d,J=6Hz),2.51(2H,dd,J=8Hz,J=15Hz),2.76(2H,dd,J=8Hz,J=15Hz),5.1-5.3(2H,m),5.4-5.7(2H,m),6.69(1H,dd,J=5Hz,J=6Hz),7.75(1H,dd,J=2Hz,J=6Hz),8.7(1H,dd,J=2Hz,J=5Hz)；MS m/z：243(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-氟二氫茚)](化合物56)
熔點：148.0℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.24(2H,dd,J=18Hz,J=22Hz),3.88(2H,t,J=18Hz),6.55(1H,t,J=7Hz),7.01(1H,t,J=9Hz),7.10(1H,d,J=7Hz),7.2-7.3(3H,m),7.63(1H,t,J=8Hz)；MS m/z：254(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(5’-甲氧基二氫茚)](化合物57)
熔點：150.0-152.0℃；NMR(CDCl3 )δ：3.08(2H,dd,J=6Hz,J=17Hz),3.8-4.0(5H,m),6.49(1H,t,J=7Hz),6.8-6.9(2H,m),7.1-7.3(3H,m),7.60(1H,t,J=7Hz)；MS m/z：266(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(5’-碘二氫茚)](化合物58)
熔點：167-171℃；NMR(CDCl3 )δ：3.14(2H,dd,J=6Hz,J=17Hz),3.82(2H,dd,J=17Hz,J=18Hz),6.57(1H,t,J=7Hz),7.08(1H,d,J=8Hz),7.1-7.3(2H,m),7.6-7.7(3H,m)；MS m/z：362(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-氰基二氫茚)](化合物59)
熔點：247.7℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.26(2H,dd,J=3Hz,J=18Hz),3.93(2H,dd,J=6Hz,J=18Hz),6.56(1H,t,J=7Hz),7.15(1H,d,J=7Hz),7.23(1H,d,J=9Hz),7.44(1H,d,J=8Hz),7.6-7.7(3H,m)；MS m/z：261(M+ ).
螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚](化合物60)
熔點：201-203℃；NMR(CDCl3 )δ：3.22(2H,d,J=17Hz),3.91(2H,d,J=17Hz),6.74(1H,d,J=7Hz),6.89(1H,d,J=7Hz),7.32(4H,s),7.6-7.7(2H,m),7.79(1H,t,J=7Hz),8.63(1H,d,J=8Hz)；MS m/z：286(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-((1,2,5-噻二唑)[4,5-c]二氫茚)](化合物61)
熔點：86-88℃；NMR(CDCl3 -CD3 OD(1：1))δ：3.44(2H,d,J=18Hz),4.00(2H,d,J=18Hz),6.71(1H,t,J=7Hz),7.2-7.4(2H,m),7.81(1H,t,J=7Hz),7.97(2H,s)；MS m/z：294(M+ ).
螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,2’-((1,2,5-噻二唑)[4,5-c]二氫茚)](化合物62)
熔點：271.5℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.39(2H,d,J=16Hz),4.04(2H,brd,J=16Hz),6.77(1H,d,J=7Hz),6.81(1H,d,J=7Hz),7.6-7.8(2H,m),7.82(1H,brs,J=8Hz),7.95(2H,brs),8.65(1H,d,J=8Hz)；MS m/z：344(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚](化合物63)
熔點：195.5℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.17(2H,d,J=17Hz),3.92(2H,d,J=17Hz),6.53(1H,dd,J=5Hz,J=6Hz),7.44(1H,dd,J=2Hz,J=6Hz),7.32(4H,s),8.72(1H,dd,J=2Hz,J=5Hz)；MS m/z：237(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(5’-三氟甲基二氫茚)](化合物64)
熔點：176.5-179.5℃；NMR(CDCl3 )δ：3.25(2H,d,J=17Hz),3.92(2H,d,J=17Hz),6.57(1H,t,J=7Hz),7.1-7.2(2H,m),7.44(1H,d,J=8Hz),8.5-8.7(3H,m)；MS m/z：304(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-苯并[e]二氫茚](化合物65)
熔點：256.0(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.33(1H,d,J=17Hz),3.56(1H,d,J=17Hz),4.09(2H,t,J=17Hz),6.50(1H,t,J=7Hz),7.22(1H,d,J=9Hz),7.29(1H,d,J=7Hz),7.42(1H,d,J=8Hz),7.5-7.7(4H,m),7.83(1H,d,J=8Hz),7.92(1H,d,J=6Hz)；MS m/z：286(M+ ).
3,3-二烯丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物66)
熔點：64-66℃；NMR(CDCl3 )δ：2.56(2H,dd,J=9Hz,J=14Hz),2.86(2H,dd,J=6Hz,J=14Hz),4.99(2H,dd,J=1Hz,J=7Hz),5.40(2H,d,J=1Hz),5.4-5.6(2H,m),6.67(1H,t,J=7Hz),7.17(1H,d,J=7Hz),7.52(1H,d,J=7Hz),7.59(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：214(M+ ).
3,3-貳(2-環己烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物67)
熔點：245-247℃；NMR(CDCl3 )δ：1.4-2.0(12H,m),2.9-3.1(2H,m),5.29(1H,brd,J=10Hz),5.8-6.0(3H,m),6.62(1H,t,J=7Hz),7.17(1H,d,J=9Hz),7.5-7.7(2H,m)；MS m/z：294(M+ ).
3,3-二烯丙基咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮(化合物68)
熔點：108-110℃； NMR(CDCl3 )δ：2.62(2H,dd,J=8Hz,J=14Hz),2.89(2H,dd,J=6Hz,J=14Hz),4.9-5.1(4H,m),5.4-5.6(2H,m),6.91(1H,d,J=7Hz),7.25(1H,d,J=7Hz),7.6-7.7(2H,m),7.80(1H,t,J=8Hz),8.57(1H,d,J=8Hz)；MS m/z：264(M+ ).
製備例5
具有如下通式之螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊烯)](化合物69)之製備例說明如下。
80毫克格拉伯(Grubbs)試劑(0.24毫莫耳)添加至以製備例1之相同方式所得之1.0克(3.8毫莫耳)3,3-二烯丙基咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮之氯仿溶液(80毫升)，置於氬氣氣氛下及回流加熱14小時。讓反應混合物放置冷卻，於減壓下蒸餾去除溶劑。加水至殘餘物，混合物以二氯甲烷萃取數次。萃取層共同以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下藉蒸餾去除溶劑，殘餘物以矽氧凝膠管柱層析純化(乙酸乙酯：甲醇=10：1)，獲得748毫克(83.5%)標題化合物，呈淺褐色晶體。
所得化合物之分析結果列舉如下。結果顯示所得化合物為目標化合物。
熔點：173.5℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：2.70(2H,d,J=17Hz),3.30(2H,d,J=17Hz),5.92(2H,s),6.89(1H,d,J=7Hz),7.33(1H,d,J=7Hz),7.6-7.8(2H,m),7.79(1H,t,J=7Hz),8.60(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：236(M+ ).
製備例6
具有與起始物料相對應之如下通式之化合物70係以製 備例5之相同方式製備。所得化合物之分析結果對各化合物列舉如下。結果顯示所得化合物為目標化合物70。
螺[8-苄氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊烯)](化合物70)
熔點：178.5-180.5℃；NMR(CDCl3 )δ：2.64(2H,d,J=16Hz),3.29(2H,d,J=16Hz),5.30(2H,s),5.88(2H,s),6.49(1H,dd,J=6Hz,J=8Hz),6.94(1H,dd,J=6Hz,J=8Hz),6.94(1H,d,J=8Hz),7.2-7.5(5H,m)；MS m/z：292(M+ ).
製備例7
具有如下通式之3,3-二丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物71)之製備例說明如下。
100毫克10%鈀/碳添加至以製備例5之相同方式所得之300毫克(1.4毫莫耳)3,3-二烯丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮之乙醇溶液(30毫升)，混合物於室溫於氫氣氣氛下進行催化還原隔夜。過濾出不溶性物質，於減壓下蒸餾由濾液中去除溶劑。殘餘物以矽氧凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1)，獲得281毫克(90.3%)標題化合物，呈晶體形式。由己烷-乙酸乙酯(10：1)再結晶，獲得具有熔點98.5-101℃之白色晶體。
所得化合物之分析結果列舉如下，結果顯示所得化合物 為目標化合物。
NMR(CDCl3 )δ：0.86(6H,t,J=7Hz),0.9-1.1(2H,m),1.1-1.2(2H,m),1.4-1.6(2H,m),1.7-2.0(6H,m),2.79(2H,t,J=6Hz),3.19(2H,t,MS m/z：222(M+ ).
製備例8
具有與起始物料相對應之如下通式之化合物72至77係以製備例7之相同方式製備。所得化合物之分析結果對各化合物列舉如下。結果顯示所得化合物為目標化合物72至77。
3,3-二環已基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物72)
熔點：218-220℃；NMR(CDCl3 )δ：0.9-1.4(8H,m),1.5-2.0(18H,m),2.79(2H,t,J=6Hz),3.30(2H,t,J=6Hz)；MS m/z：302(M+ ).
3,3-二丁基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物73)
熔點：35-40℃；NMR(CDCl3 )δ：0.88(6H,t,J=7Hz),0.9-1.4(8H,m),1.6-2.2(8H,m),3.2-3.4(4H,m)；MS m/z：250(M+ ).
螺[7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,1'-環戊烯](化合物74)
熔點：270.5℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：1.8-2.2(10H,m),2.3-2.5(2H,m),2.6-2.8(4H,m),6.44(1H,d,J=7Hz),7.35(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：242(M+ ).
螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,1’-環戊烯](化合物75)
熔點：64.5-167.5℃；NMR(CDCl3 )δ：1.8-2.3(6H,m),2.4-2.6(2H,m),6.94(1H,d,J=7Hz),7.33(1H,d,J=7Hz),7.6-7.7(2H,m),7.79(1H,t,J=6Hz),8.60(1H,d,J=8Hz)；MS m/z：238(M+ ).
螺[5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-苯并[f]二氫茚](化合物76)
熔點：252.5℃(分解)；NMR(CDCl3 -CD3 OD(1：1))δ：1.9-2.1(4H,m),3.0-3.2(4H,m),3.50(2H,d,J=18Hz),3.79(2H,d,J=18Hz),7.4-7.5(2H,m),7.75(2H,s),7.8-7.9(2H,m)；MS m/z：290(M+ ).
螺[5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚](化合物77)
熔點：276.5℃(分解)；NMR(CDCl3 -CD3 OD(1：1))δ：1.9-2.1(4H,m),3.0-3.3(4H,m),3.45(2H,d,J=17Hz),3.66(2H,d,J=17Hz),7.30(4H,s)；MS m/z：240(M+ ).
製備例9
具有與起始物料相對應之如下通式之化合物78至81係以製備例1之相同方式製備。所得化合物之分析結果對各化合物列舉如下。結果顯示所得化合物為目標化合物78至81。
3,3-貳(4-氯苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物78)
熔點：293.0-296.0(℃)；1H-NMR(CDCl3 )δ：3.11(2H,d,J=14Hz),3.55(2H,d,J=14Hz),6.62(1H,t,J=7Hz),6.78(1H,d,J=8Hz),6.94(4H,d,J=8Hz),7.12(4H,d,J=8Hz),7.40(1H,t,J=7Hz),7.47(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：382(M+ )
8-環丙基甲氧基-3,3-二烯丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物79)
熔點：139.0-142.0(℃)； 1H-NMR(CDCl3 )δ：0.35-0.40(2H,m),0.60-0.65(2H,m),1.30-1.40(1H,m),2.50-2.60(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.94(2H,d,J=7Hz)4.96(2H,brs),5.02(2H,brs),5.40-5.65(2H,m),6.57(1H,tJ=7Hz,J=8Hz),6.91(1H,d,J=8Hz),7.16(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：284(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-羥基-二氫茚)](化合物80)
熔點：240.0℃(分解)；1H-NMR(CD3 OD)δ：3.17(1H,d,J=17Hz),3.19(1H,d,J=17Hz),3.50(1H,d,J=17Hz),3.61(1H,d,J=17Hz),6.63(1H,d,J=8Hz),6.70-6.80(2H,m),7.07(1H,d,J=8Hz),7.12(1H,d,J=9Hz),7.51(1H,d,J=7Hz),7.81(1H,d,J=8Hz)；MS m/z：352(M+ ).
螺[8-羥基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚](化合物81)
熔點：285.0-290.0℃；1H-NMR(CDCl3 )δ：3.22(2H,d,J=17Hz),3.91(2H,d,J=17Hz),6.57(1H,dd,J=6Hz,J=7Hz),6.82(1H,d,J=6Hz),7.27(1H,d,J=7Hz),7.31(4H,s)；MS m/z：352(M+ ).
製備例10
具有與起始物料相對應之如下通式之化合物82至83係以製備例5之相同方式製備。所得化合物之分析結果對各化合物列舉如下。結果顯示所得化合物為目標化合物82至83。
螺[8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊 烯)](化合物82)
熔點：200.0-202.0℃；1H-NMR(CDCl3 )：2.64(2H,d,J=17Hz),3.29(2H,d,J=17Hz),3.96(3H,s),5.88(2H,s),6.57(1H,dd,J=7Hz,J=8Hz),6.91(1H,d,J=8Hz),7.29(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：216(M+ ).
螺[8-環丙基甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊烯)](化合物83)
熔點：134.0-137.0℃；1H-NMR(CDCl3 )δ：0.35-0.40(2H,m),0.60-0.70(2H,m),1.30-1.40(1H,m),2.64(2H,d,J=16Hz),3.28(2H,d,J=16Hz),3.98(2H,d,J=7Hz),5.88(2H,s),6.54(1H,dd,J=7Hz,J=8Hz),6.92(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：256(M+ ).
醫藥配方例
下表顯示根據本發明可投予之典型醫藥組成物。
使用實例如前文說明本發明。實例僅供舉例說明之用。熟諳技藝人士須了解可做出多項修改，而該等修改皆係含括於本發明之範圍。
例如，前述實例使用小鼠作為哺乳動物。但也可使用其它哺乳動物包括人類。即使於此等情況下，前述化合物1至83用於其它哺乳動物包括人類仍然具有抗憂鬱活性、神經保護活性、澱粉狀蛋白β沈澱抑制活性或老化遲緩劑活性。
第1圖含有照片，說明於衰老加速小鼠(SAMP8)中化合物1對澱粉狀蛋白β免疫反應性細胞數目之影響。
第2圖為圖解代表圖，說明於衰老加速小鼠(SAMP8)中化合物1對澱粉狀蛋白β免疫反應性細胞數目之影響。

Claims (5)

  1. 一種具有通式(I)之雜環化合物之製造阿茲海默氏症發展抑制劑之用途，其係用於作為阿茲海默氏症發展抑制劑之藥物之製造： 於通式(I)中，具有通式(II)之結構單位： 且其為選自於具有通式(III)之多類型結構單位中之結構單位： 於通式(I)中，R1 及R2 各自為分別選自由氫原子、鹵原子、羥基、胺基、乙醯胺基、苄基胺基、三氟甲基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、及-O-(CH2 )n-R5 (其中R5 為乙烯基、C3 -C6 環烷基、或苯基及n為0或1)所組成之組群中之一個以上官能基；R3 及R4 共同形成通式(IV)中之螺環B部分： 通式(IV)中，結構單位B為選自具有通式(V)之多類型結構單位中之結構單位： 該通式(IV)中結構單位B形成螺環之結合位置係為通式(V)中以*所標示的位置；以及R8 為選自由氫原子、鹵原子、羥基、C1 -C6 烷氧基、氰基、及三氟甲基所組成之組群中之一個以上官能基。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該雜環化合物為選自下列化合物所組成之組群中之雜環化合物：螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-氟二氫茚)]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(5’-甲氧基二氫茚)]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-氰基二氫茚)]，螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，螺[咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊烯)]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-羥基二氫 茚)]，螺[8-羥基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，螺[8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊烯)]，螺[8-環丙基甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊烯)]，及螺[5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該雜環化合物為螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該藥物係經口服投藥。
  5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該阿茲海默氏症為第2或3期阿茲海默氏症。
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