TWI339205B

TWI339205B - Pyrazole compounds and pharmaceutical composition

Info

Publication number: TWI339205B
Application number: TW096136524A
Authority: TW
Inventors: Kak Shan Shia; Chia Liang Tai; Jing Po Tsao; Wan Ping Hsieh; Shi Liang Tseng; Ming Shiu Hung; Yu-Sheng Chao
Original assignee: Nat Health Research Institutes
Priority date: 2006-10-02
Filing date: 2007-09-29
Publication date: 2011-03-21
Also published as: WO2008060771A2; AU2007319648A1; KR20090107015A; CA2664880A1; EP2084135A4; CN101528706A; US20090042864A2; US20080090809A1; EP2084135A2; WO2008060771A3; TW200817388A; JP2010505867A

Description

1339205 w 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關於一種吡唑化合物，尤指一種適用於治 1 療大麻素受體相關疾病之η比唾化合物。 5 【先前技術】由大麻提煉出之大麻素已於幾世紀以來被用作治療藥物的一種。比如，被用來作止痛、肌肉放鬆、刺激食慾及抗驚厥用。近來之研究更指出其具有治療癌症、緩和慢性 1〇發炎疾病，如風濕病及多發性硬化症之功效。大麻素之作用係受至少兩種大麻素受體CB1及CB2受體之介導，此兩者皆屬G蛋白偶聯受體（GPCR)之超家族。 CB1受體主要表現於腦部以調控抑制遞質釋放，而cb2受體主要表現於免疫細胞以調控免疫反應。相關資料見Matsuda 15 et al·，(1990) 346:561 及Munro et al.，TVaiwre (1993) 3 65:61之期刊。相較於其他GPCRs，CB1受體具有高量表現之特徵。在中樞神經系統中，其被高量表現於腦皮層、海馬體、基底核、及小腦中，但於下視丘及脊隨中卻呈現低量表現。 20 如見· Howlett et al.，Ρ/ζαΜπο/ 及⑼（2002) 54:161 其功能可影響到許多神經學及心理學現象，如：情緒、食慾、 °區吐控制、記憶、空間協調、肌肉張力、及痛覺缺失。如見Goutopoulos et al.，以以（2〇〇2) 95:i〇3。除了 t樞神經系統，其亦表現於許多周邊器官，如：腸、心臟、 5 1339205 肺臟、子宮、卵巢、睪丸及扁桃腺。如見：Gali6gue et al.， ·/ 5z〇cAew (1995) 232:54。 CB2受體其44%與CB1受體相同，而其中有68%係於跨膜區為相同。相關資料見Munro et al., (1993) 5 365:61。相較於CB1受體，CB2受體之高量表現較被限制於脾臟及扁桃腺，而於肺臟、子宮、胰臟、骨髓、及胸腺中則呈低量表現。在免疫細胞中，B細胞所表現之CB2受體為最高量，其次依序為自然殺手細胞（natural killer cells)、單核球（monocytes)、多形核嗜中性球（polymorphonuclear 10 neutrophil)、及 T淋巴球。相關資料請見 GaliSgue et al.， (1995) 232:54。CB2受體活化已被證實對於與神經系統退變性疾病（如阿茲海默症）相關之炎症具有止痛效果，且亦扮演維持骨質密度及改善動脈粥樣硬化之角色。相關資料請見 Malan et al.，尸ίπ·π (2001) 93:239; Benito et al.， 15 J Neurosci (2003) 23:11136^ Ibrahim et al., Proc Natl Acad Sci USA (2003) 100:10529； Idris et al., Nat Med (2005) 11:774;以及 Steffens et al.，(2005) 434:782。【發明内容】 20 本發明係以發現某些"比°坐（pyrazole)化合物具有治療大麻素受體相關疾病之功效為基礎。本發明之一態樣中，其特徵係如下式（I)之吡唑化合物： 6 R1 (I) 式中，X為C(RaRb)4N(Ra),其中每一1及心各自獨立 :”’虱、Ci-c丨〇烷基、C3_C2()環烷基、Ci_c2〇雜環烷基、芳基、或雜方基；R2為氫、鹵素、Crc丨〇烷基、C2-C丨〇烯基'c2_Ci〇块基Cs-Czo環烷基、C3-C2〇環烯基'CVCzo雜環烷基、c c 雜環烯基、芳基、雜芳基、或NRCRd，其每一1及1各^0 ，立為氫、Cl-Cl◦烷基、c3-c2。環烷基、Ci_c2Q雜環烷基、芳基、或雜芳基；且每一 Rl、R3、及尺4各自獨立為氫、鹵素、Ci-c1Q烷基、c2-c1()烯基、c2_Cl()炔基、C3_C2G環烷基、 C3-C20環烯基、Cl-C2()雜環烷基、Cl-C2〇雜環烯基、芳基、或雜芳基。 i 依據上述式(I),上述之β比唾化合物之一次群組為X可為CH2或ΝΗ ; 1^可為經鹵素取代之芳基（如：24二氣苯基）；R4可為芳基或雜芳基；R2可為Cl_Cl()烷基、C3_c2〇環烷基、（^-(：20雜環烷基、芳基或NRcRd，其每一心及以各自獨立為氫、eve!。烷基、C3-C2〇環烷基、cvc2❹雜環烷基、芳基或雜芳基；且R3可為氫、鹵素烷基β 「烷基」一詞係指飽和直鏈或支鏈碳氫基團，如：_CH3 或-CH(CH3)2 »「稀基」一詞係指包含至少一雙鍵之直鍵或支鏈碳氫基團’如·· _CH=CH-CH3。「炔基」—詞係指包含至少一參鍵之直鏈或支鏈碳氩基團，如：_CM：-CH3e「環烷基」一詞係指飽和環狀碳氫基團，如：環己基。「環蛾 1339205 基」一詞係指包含至少一雙鍵之非芳香性環狀碳氫基團，如：環己烯基。「雜環炫基」一詞係指具有至少一環雜原 ' 子（例如，氮、氧或硫）之飽和環狀基團，如：4·四氫吡喃 «* 基（4-tetrahydr〇pyranyi)。「雜環烯基」一詞係指具有至少 5 一環雜原子（例如，氮、氧或硫）及至少一環狀雙鍵之非芳香性環狀基團，如：吡喃基（pyranyl)。「芳基」一詞係指 . 具有一或多個芳香環之碳氫基團。芳基基團範例包括笨基 * (phenyl，Ph)、亞苯基（phenylene)、萘基（naphthyl)、亞萘基 | (naphthylene)、芘基（Pyrenyi)、蒽基（anthryl)、及菲基 10 「雜芳基」一詞係指具有一或多個芳香^ 之碳氫基團，且該芳香環包含至少一雜原子（例如，氮、氧或硫）。雜芳基基團範例包括呋喃基（furyl)、亞呋喃基 (furylene)、g 基（fluorenyi)、„比咯基（pyrr〇iyl)、噻吩基 (thienyl)、噁唑基（oxaz〇iyi；)、咪唑基（imidaz〇lyl)、噻唑基 15 (thlazolyl)、吡啶基（pyridyl)、嘧啶基（pyrimidinyi)、喹唑啉基（quinazolinyl)、喹啉基（qUinolyl)、異喹啉基 _ (isoquinolyl)及吲哚基（indolyl)。除非有特別指出’否則在此所述之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、以及雜芳 20 基可包括經取代及未經取代之基團。可能取代於環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基 '芳基、以及雜芳基之取代基包含但不受限於eve!。烷基、C2-C1Q烯基、C2-C1Q炔基、 C3-C2〇環烷基、c3-C2Q環烯基、CVC2。雜環烷基、CVC20雜環烯基、（VCw烧氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧 8 1339205 . 基' 胺基、CVC,。烷胺基、（VC20二烷胺基、芳胺基、二芳胺基、Ci-C!。烧基續胺（C丨-Ci〇 alkylsulfonamino)、芳基續胺（arylsulfonamino)、C丨-C丨〇院基亞胺（CVCw alkylimino)、 , 芳基亞胺（arylimino)、Ci-C10烷基磺亞胺（CVCm 5 alkylsulfonimino)、芳基績亞胺（arylsulfonimino)、氫氧基、鹵素、硫代基（thio)、CVCw烷硫基、芳硫基、CVCw烷硫酿基（alkylsulfonyl)、芳硫酿基（arylsulfonyl)、酿基胺 (acylamino)、胺基醯（aminoacyl)、胺基硫酿鲁（aminothioacyl)、脒基（amidino)、脈基（guanidine)、腺基 10 (ureido)、腈基、硝基、亞硝基、疊氮基（azid〇)、醯基、硫酿基' 醢氧基（acyloxy)、羧基 '及羧酸酯。另一方面，可能取代於烷基、烯基、或炔基之取代基包含除Ci_CiQ烷基外之上述所有取代基。環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、及雜芳基亦可互相稠合。 15 在另一態樣中’本發明之特徵在於一種治療大麻素受體相關疾病之方法。此方法包括將一有效劑量之上述式⑴ φ 之一種或多種吡唑化合物，投予一所需之試體。其中大麻素觉體相關疾病為肝臟纖維化、掉髮症、肥胖症、新陳代謝症候群（例如X症候群）、高血脂症、二型糖尿病、動脈粥 20狀硬化症、物質成瘾疾（例如酒癮及尼古丁瘾）、憂鬱症、動機缺乏症候群、學習或記憶官能障礙 '痛覺缺失、失血性休克、局部缺血、肝硬化、神經痛、止吐、高眼壓、支氣B舒張、月質疏鬆、癌症（例如前列腺癌、肺癌、乳癌、頭頸部癌）、神經退化性疾病（例如老年癡呆症或帕金森氏 1339205 症）或發炎性疾病》本文中，「治療」一詞是指將一種或多種吡唑化合物 ' 投予一染有上述疾病 '其疾病症狀、或為該疾病之易染病、體質之試體，以達成治療效果，例如：治癒、緩和、改變、 5影響、改善、或預防上述疾病、其症狀'或其易染並體質。此外’本發明係關於一種醫藥組成物，其包括至少一種上述°比唾化合物之有效劑量及一醫藥可接受之載體。上述之吡唑化合物包含化合物本身、及其可應用之鹽類、前驅物、及溶劑化物。鹽類，例如，可在陰離子與吡 1〇唑化合物上之正電基團（如胺基）間形成。適合之陰離子包括：氣離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根離子擦檬酸根、甲基項酸根（methanesulfonate)、三氟醋酸根（trifluoroacetate)、醋酸根、蘋果酸根（malate)、托西酸根（tosylate)、酒石酸根、延胡索酸根（fumurate)、麩胺酸 15 根（glutamate)、葡糖裕酸根（glucuronate)、乳酸根、戊二酸根、及馬來酸根^同樣地，鹽類亦可在陽離子與吡唑化合物上之負電基團（如羧基）間形成。適合之陽離子包括：鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、以及銨陽離子（如，四甲基銨離子）。吡唑化合物亦包括含有四級氮原子之鹽類。前 20趨物舉例包括酯類或其他醫藥可接受衍生物’其於投藥予一試體後，可提供如上述之活性吡唑化合物。溶劑化物意指形成於一活性吡唑化合物與一醫藥可接受之溶劑間之複合物。醫藥可接受之溶劑舉例包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、醋酸、及乙醇胺。本發明範疇亦包括一種用於治療上述疾病之組成物，其包括一或多種上述吡唑化合物；以及使用該類組成物，以製得前述治療用之藥劑。本發明之諸多實施例細節將於下揭示。本發明之其他特徵、目的及優點將由各說明與專利申請範圍中闡明。【實施方式】上述之。比唑化合物可以經由熟知技藝的合成方式製備之’如：類似於美國臨時專利申請號6〇/819，147(U.S.

Provisional Application Serial No. 60/819,147)所述之方法。合成之吡唑化合物可以合適方法作純化，例如：管柱層析法、高壓液態層析法、或再結晶法。在此所述之吡唑化合物可包含一非芳香性雙鍵及一或多個非對稱中心。因此，其可為外消旋體（racemates; racemk m1Xtures)、單一鏡像異構物、個別非鏡像異構物、非鏡像體混合物、以及順式（cis·)或反式（trans_)異構物。所有異構物皆考慮其内。同時，包含至少一種有效劑量之上述吡唑化合物及一醫藥可接受載體之醫藥組成物亦於本發明之範疇中。此外，本發明涵蓋投予一種或多種有效劑量之吡唑化合物於感染前述發明内容所述疾病之試體的方法。「有效劑量」係指可對投藥試體產生、;台療效果之活性対化合物之劑^ 如熟習此項技㈣所知’有效劑量會依治療之疾病種類、投藥路徑' 所用之賦形劑、及合併❹其他治療之可能而 1339205 . 改變。為實行本發明所述之方法，包含一種或數種上述W :匕口物之組成物可經由靜脈、口服、經鼻、經直腸、局部、 •或舌下等方式投藥。「靜脈投藥」在此係指皮下、腹腔、靜 5脈注射 '肌肉注射' 關節腔内注射、主動脈注射、關節液内主射、胸腔注射、脊趙内注射、疾病部位内注射、顧内注射、或其他適合的投藥技術。、無菌可注射之組成物可為一溶液或是懸浮於無毒的靜 • 脈注射稀釋液或溶劑中，此類溶劑如1,3-丁二醇。可使用之 ⑴可接受載趙及溶劑可為甘露醇（mannit〇1)、纟、林格氏溶液 (Ringer’s sohlti〇n)或等滲氯化鈉溶液。除此之外非揮發油係習用之溶劑或是懸浮介質（例如：合成單甘油醋或雙甘油酯）》脂肪酸，如油酸（oleic Acid)與其甘油酯衍生物亦可用於注射劑之製備，為天然醫藥可接受之用油，如撤視油 15或萬麻油等，特別是其多氧乙基化之型態。該些油酿溶液或懸浮液可包含長鍵醇類稀釋液或分散劑、叛曱基纖維 φ 素、或類似之分散劑。其他一般使用之界面活性劑，如或是S^ans、或其他相似乳化劑、或一般醫藥製造業所使用於醫藥可接受之固態、液態或其他可用於劑型開發目的之 20 劑量型式之生物可利用增強劑。用於口服投藥之組成物可為任何一種口服可接受之劑型’型式包括膠囊 '旋片、乳化劑與液狀懸浮液、分散劑與溶劑。以鍵片為例，一般所使用之載體為乳糖或是玉米澱粉。湖滑劑(如硬脂酸鎂)亦常被添入其中。以口服膠囊投 12 (S ) 1339205 而言’有效之稀釋液包括乳糖與乾燥玉米殿粉。當 :液狀懸浮液或乳化劑經口投藥時，活性物質可懸浮或： - 洛解於結合乳化劑或懸浮劑之油狀界面中。如果需要，可，添加適度的甜味劑，風味劑或是色素。 5 ，鼻用氣化喷霧劑或吸入劑組成物可根據已知醫藥劑型技術進行製備。例如，此組成物可製備於生理食鹽水中，應用苯甲醇(benzyl alc〇h〇i)或其他適合的防腐劑、增強生物可利用性之促吸收劑、碳氟化合物、及/或其他技藝中已知私之溶解劑或分散劑。 1〇 &含一種或多種活性吡唑化合物之組成物亦可以栓劑方式進行直腸投藥。醫藥組成物之載體必須為「可接受性」，即其必成物之活性主成份相容（更佳的是，具有穩定活性主成份之功能），並且不能對被治療之試體造成傷害。一種或多種溶 15解劑可作為傳送活性。比吐化合物之醫藥賦形劑。其他載體舉例包括踢質氧化石夕、硬脂酸鎮、纖維素、月桂硫丨 D&C Yell〇w?M〇。 I、〇前述之吡唑化合物可初步針對其治療前述疾病之功效 1由體外分析進行筛選’並由動物實驗與臨床試驗獲得證 2〇實。其他方法亦可從習知之一般方式得到。匕下列特定具體實施例僅解釋為說明性，無論以任何方 t皆不限制本揭示之其餘者。對本發明中配方的形式與細省略、修飾、減損、與改變’在不背離本發明之精神範疇下，均可由熟習本項技藝者加以進行。將本文所引 13 1339205 述之所有發表文獻全部併入本文以供參考。以下為本發明具代表性之化合物，在此將其區分為四類，第1類：

第2類：

£ ) 14 10 1339205

第3類：

第4類：

化學合成化合物7至16之合成方法如下流程圖1所示，其_以化合物7作為範例。化合物17至32之合成方法如下流程圖2所示，其中以化合物17作為範例。 15 10 1339205 流程圖1

2,4-dichlorophenylhydrazine C〇2Et AcOH LHMDS, ether Et02CC02Et 1a R=selenophene, R1=H 1b R=5-CI-thiophene, R^CHs 1cR=4-C卜Ph. FVCH3 1d R=thiophene, R^Ch^ 2a R=selenophene, R^H 2b R=5~CI-thiophene, 2c R=4-CI-Pht R1=CH3 2d R=thiophene, R1=CH3

3a R=selenophene, R^H 3b R=5-CI-thiophene, Ri=CH3 3c R=4-CI-Ph, R^CHa 3d R=thiophene, Rt=CH3 4a R=5-Br-selenophene, R^Br 4b R=5*Br-thiophene. R，=Br

5a R=5-Br-selenophene, R^Br 5b R=5-CI-thiophene, R1=CH3 5c R=4-CI-Ph, R^CHa 5d R=5-Br-thiophene, R^Br

6a R=5-Br-selenophene, R^Br 6b R=5-Cl-thiophene, R^CHs 6c R=4-CI-Ph, R^CHa 6d R=5-Br-thiophene, R^Br

7 R=5~Br-selenophene, RfBr，R2, R3=-(CH2)4-，R4=H

8 R=5~Br-selenophene, RfBr，R2· R3=-{CH2)5-，R4=H

9 R=5*Br-selenophene, RfBr, R2, R3=ethyl, R4=-H

10 R=5-Br-selenophene, R^Br, R2, R3=diisobutyl, R4=H

11 R=5^CI-thiophene. 1=0~13, R2, R3=-(CH2)4, R4=H

12 R=5-C!-thiophene, R1=CH3, R2, R3=-(CH2)5, R4=H

13 R=5-CI-tliiophene, Ri=CH3, R〗，R3=-(CH2)6, ^4=H

14 R=5-CI-thiophene, R1=CH3, R2, R3=isobutyl, R4=H

15 R=5-CI-thiophene, R^CHs，R2. R3=allyl, R4=H

LHMDS, THF CH3CONR2R3

O O

r3 r2

NaH. CH3I

16 R=5-CI-thiophene, Ri=CH3, R〗，R3=-(CH2)4-, R4=CH3

16 10 1339205 流程圖2

3b R=5-CI-thiophene 3c R=4-C1-Ph 4b R=5-Br-thiophene, R!=Br 5b R=5-C(-thiophene 5c R=4-CI-Ph 5d R=5-Br-thiophene, Ri=Br φτε, Cl 6b R=5-CI-thbphene3 6c R=4-CI-Ph 6d R=5*Br-thiophene, Ri=Br 17 R=4-CI-Ph, R^cyclohexyl 18 R=4-CI-Ph, R^piperidinyl

F^CONHz LHMDS.THF 19 R=4-Cl-Ph, R^^CI-Ph 20 R=4-C|-ph, R^f-butyl 21 R=4-Ci-ph, Ri=n-pentyl 22 R=4-CI'Ph, R^cyclopropyl 23 R=4-Cl-Ph, R^^CHs-Ph 24 R=5*CI-thiophene, R^cyclohexyt 25 R=5-Cl-thiophene, R^piperidinyl 26 R=5-CI-thiophene, R^^CI-Ph 27 R=5-Cl-thiophene, R^f-butyl 28 R=5-CI-thiophene, R^n-pentyl 29 R=5-Br-thiophene, R^cyclohexyl 30 R=5-Br-thiophene, R^cyclopropyl 31 R=4-〇|-Ph, Ri=2-dimethylamino-2-methyl-propyl 32 R=4-Cl-Ph, R1=2-(ethyl-methyl-amino)-2-methyl-propyl 1.1乙基2,4-二氧-4-(硒吩-2-基-丁酸酯）之鋰鹽，Lithium 5 salt of ethyl 2,4-dioxo-4-(selenoehen-2-yl-butanoate) (2a)

於-78°C下，將溶於二乙醚（15 mL)之1-(硒吩-2-基）乙酮 la (l-(selenophene-2-yl)ethanone，3.2 g，18.49 mmol)溶液加至溶於二乙醚（40 mL)之雙（三曱基甲矽烷基）胺基鋰 10 (lithium bis(trimethylsilyl)amide，20.3 mL，20.35 mmol)磁撥拌溶液中。於相同溫度下攪拌45分鐘後，加入草酸二乙酯 (diethyl oxalate，3.0 mL，22.19 mmol)。將反應混合物回復 5 17 至室溫，再加以攪拌16小時。接著將沉澱物過濾出來，並以二乙醚洗滌之，於真空狀態下乾燥獲得鋰鹽2a (3.5 g， 68%)。 1.2乙基3-甲基-2,4-二氣-4-(5-氣嗟吩-2-基·丁緩g旨）之艇鹽，Lithiumsaltofethyl3-methyl-2,4-dioxo-4-(5- chlorothiophen-2-yl-butanoate) (2b)

化合物2b為由1-(噻吩-2-基）丙小酿j (l-(thiophen-2-yl)propan-l-one，lb，3.0 g，21.39 mmol)與草酸二乙 S旨（diethyl oxalate，3.5 mL，25.66 mmol)藉由製程 ^ 1 所述之步驟合成而得（3.2 g，62%)。 1.3乙基2,4-二氧-3-甲基-4-(4“氣苯基-丁_)之链里， Lithium salt of ethyl 2,4-diox〇-3-methyl-4-(4. chlorophenyl-butanonte) (2c)

化合物2c 為由1-(4-氣笨基）丙-l-酿j (l-(4-chlorophenyl)propan-l-one, lc, 12.4 g，73.80 mmol)與草酸二乙酯（12 mL, 89.16 mmol)藉由製程1.1所述之步驟合成而得（13.2 g，產率65%)。 1.4 2,4-二氧-3-f 基-4-噻吩-2-基-丁玥之鋰鹽，Lithium salt 1339205 of ethyl 2,4-dioxo-3-methyl-4-thiophen-2-yl-butanonate (2d)

化合物2d為由1-(嘴吩-2-基）丙-1-酮 (l-(thiophen-2-yl)propan-l-one，Id, 2.6 g，18.49 mmol)與草酸二乙酯（3.0 mL，22.19 mmol)藉由製程1.1所述之步驟合成而得（2.8 g，產率65%)。 1.5 1-(2,4-二氯苯基）-5-硒吩-2-基-1丑-吡唑-3-羧酸乙酯， l-(2,4-dichlorophenyl)-5-selenophene-2-yl-l/T-pyrazole-3-carboxyllc acid, ethyl ester (3a)

將鐘鹽2a(3.5 g, 12.56 mmol)溶於（40 mL)乙醇中，並作磁攪拌，於室溫下，一次加入2,4-二氣苯基鹽酸肼（2.9 g， 13.82 mm〇l，2,4-dichlorophenylhydrazine hydrochloride)。並於室溫中搜拌20小時。將沉殿物過濾，並以乙醇及二乙醚冲洗，接著真空乾燥得到一淡黃色固體（4.0 g，74%)。將此固體溶於睹酸（3〇 mL)，並迴流加熱24小時。接著，將混合物倒入冰水中，並以乙酸乙酯萃取。將萃取物依序經由水、飽和碳酸氩鈉水溶液、以及食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥’再經過濾並將溶劑揮發。接著以正己烷/乙酸乙酯（9:1) 19 1339205 進行矽膠管柱快速層析之純化，得到一白色固體之酯3a(3.0 g，)。 1.6 5-(5-氣-噻吩-2-基）-1-(2,4-二氣-苯基）-4-甲基·1^_吡唑 -3-羧酸乙酯， 5-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-l-(2,4-dic hlo ro-pheny 1)-4-methyl-l/f-pyrazole-3-car boxy lie acid ethyl ester (3b)

• 10 化合物3b為將鋰鹽2b(3.2 g，12.94 mmol)與2,4-二氣苯基鹽酸肼（3.0 g, 14.23 mmol)藉由製程1.5所述之步驟處理而得，其為一白色固體（2.7 g,產率52%)。 1.7 1-(2,4-二氣-笨基）-5-噻吩-2-基-1好-吡唑-3-羧酸乙酯， l-(2,4-Dichloro-phenyl)-5-thiophen-2-yl-lfT-pyrazole-3-ca rboxylic acid ethyl ester (3c)

化合物3c為將鋰鹽2c(l3.2 g，48.18 mmol)與2,4-二氣苯基鹽酸肼（11.3 g，52.99 mmol)藉由製程1.5所述之步驟處理而得，其為一白色固體（10.8 g，產率50%)。 1339205 1·8 1-(2,4-二氣-苯基）_4_甲基-5-噻吩-2-基-1丑-吡唑-3-羧酸乙醋 ’ l-(2,4-dichloro-phenyl)-4-methyl-5-thiophen-2_ yl-l^T-pyrazoIe-3-carboxylic acid ethyl ester (3d) Ο

化合物3d為將鋰鹽2d(2.8 g，11.37 mmol)與2,4-二氣苯基鹽酸肼（2.6 g，12.50 mmol)藉由製程1.5所述之步驟處理而得，其為一白色固體（10.8 g，產率50%)。 10 19 4-溴-5-(5-溴-硒吩-2-基）-1-(2,4-二氯-苯基）-1好-吡唑-3- 叛酸乙醋，4-Bromo-5-(5-bromo-selenophen-2-yI) -1-(2,4-dichloro-pheny 1)-1 jfiT-pyrazole-3-carboxy lie acid ethyl ester (4a) o

將3a(1.0 g ’ 2.41 mmol)溶於乙腈中磁授拌，並於〇〇c 下，加入少量N-溴丁二醯亞胺（NBS，1.9 g，7.23 mmol) »並將混合物於室溫中攪拌48小時。將形成之沉澱物過溏出，並以飽和硫酸鈉及冷水沖洗，再置於真空中乾燥得到一化合物4a(1.9 g，92%)白色固體。 21 1339205 1.10 5-(5-溴·噻吩-2-基）-1-(2,4-二氣-苯基）-4-甲基-1ΛΓ-吡唑 -3-竣酸乙酷，5-(5-Bromo-thiophen-2-yl)-l-(2,4-dichloro-phenyl)-4-methyl-l/i-pyrazole-3-car boxy lie acid ethyl ester (4b)

4匕合物4b為月字4匕合物3d(300 mg, 0.78 mmol) M- NBS (277 mg，1_56 mmol)藉由製程1.9所述之步驟處理而得，其為一白色固體（333 mg,產率93%)。 1.11 4-溴-5-(5-溴-硒吩-2-基）-1-(2,4-二氣-苯基）-1好-吡唑 -3-叛酸， 4-Bromo-5-(5-bromo-selenophen-2-yl)-l-(2,4-dichloro-phenyl)-l^-pyrazole-3-carboxylic acid (5a)

將溶於甲醇（7 mL)之氫氧化鉀（407 mg，7.24 mmo1)溶液加至溶於甲醇（15 mL)之酯4a( 1.5 g，3.62 mmol)磁攪拌溶液中。將混合物迴流加熱3小時。接著冷卻’將其倒入水中，並以10%之鹽酸水溶液酸化。接著’將沉殿物過濾出’並用水洗滌，於真空狀態下乾燥得到酸5a (1.3 g，95%)，白色固

22 、S 1339205 體。 1.12 5-(5-氣·噻吩-2-基）-1-(2,4-二氣-苯基）_4_甲基-1仏咕唑 -3- 叛酸， 5-(5，Chloro-thiophen-2-yl)-l-(2,4-dichloro-phenyI)-4-methyl-l/i-pyrazole-3-carboxylic acid(5b)

ο

10 化合物5b係藉由如製程1.11所述之方法，由酯3b(l.〇 g， 2.40 mmol)作為起始物進行製備，所得產物為一白色固體 (882 mg, 95%) ° 1.13 1-(2,4-二氣-苯基）-5-噻吩-2-基-1好-吡唑_3_羧酸， l-(2,4.Dichloro-phenyl)-5-thi〇phen-2-yM^.pyrazole.3.ca rboxylic acid (5c)

15 ο

化合物SC係藉由如製程lai所述之方法，由醋叫 15.07麵〇1)作為起始物進行製備’所得產物為一白色固體 (5.6 g, 97%) 〇 π 匕 u 猫 20 1.14 5-(5-溴-噻吩-2-基）q (2,4_二氣-苯基）-4·甲基 23 5 1339205 -3-叛酸乙鞋， 5-(5-Bromo-thiophen-2-yl)-l~(2,4-dichloro-phenyl)-4-methyl-l^-pyr azole-3-carboxylic acid ethyl ester (5d)

化合物5d係藉由如製程1.11所述之方法，由酯4b(330 mg，0.71 mmol)作為起始物進行製備，所得產物為一白色固體（294 mg，95%)。 1.15 1-[4-溴-5·(5-溴-硒吩-2_基）-1-(2,4-二氣-苯基）-1 好-吡唑-3-基】-3-吡咯烷·1·基-丙烷-1,3-二酮， l-[4-Bromo-5-(5-bromo-seIenophen-2-yl)-l-(2,4-dichloro-p heny 1)-1/T-pyr-azol-3-yI]-3-pyrrolidin-l-y 1-prop ane-1,3-dione (7)

將溶於甲笨（5mL)之酸5a(60 mg，0.11 mmol)及亞硫醯氣（SOCl2，0.1 mL, 1.36 mmol)溶液迴流3小時》接著於減壓條件下，將溶劑抽乾，以得到粗產物氣化醯（56 mg, 90%)，淡色固體。於-78°C下，將雙（三曱基曱矽烷基）胺基鋰 (lithium bis(trimethylsilyl)amide (LHMDS), 0.3 mL, 0.3 mmol)溶液加至溶於四氫呋喃之1- °比洛炫-1-基-乙酮 24 1339205

(l-pyrrolidin-l-yl，ethanone，25 mg，0_22 mmol)溶液中。於相同度下，持續授掉5 0分鐘後’加入上述粗產物氣化醯並再維持授拌2小時。以水終止該反應，接著以乙酸乙酯（2 xlO mL)萃取。萃取物接著以食鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥’過濾並將溶劑揮發。並以正己烷/乙酸乙酯（2:1)進行矽膠管柱快速層析之純化，得到白色固體之甲酿胺7(39 mg， 55%) » !H-NMR (CDC13s ppm): 7.54 (brs, 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H)，7.16 (d，1H)，6.98 (d，1H)，6.05 (s，lH)， 3.59-3.46 (m, 4H), 2.02-1.85 (m, 4H), 1.33-1.25 (m, 2H), ESMS 637.8 (M+l). 1.16 1-【4-演-5-(5-溪-«6吩-2-基）-1-(2,4-二氣-苯基）-1好-吼峻-3-基卜3-痕咬-1-基-丙炫·ι，3_二嗣， l-[4-Bromo-5-(5-bromo-selenophen-2-yl)-l-(2,4-dichloro-pheny 1)-l/i-pyr-azol-3-yl]-3-piper idin-l-yl-propa n e-l,3-di one (8)

同製程1.15所述之方法，將粗產物i_(2,4-二氯-苯基）-4-漠-5-(5-演-碰吩-2-基-I//-»»比〇坐-3-甲酿氣（1-(2,4-(14111〇1*〇-phenyl)-4-bromo-5-(5-bromo-selenophen-2-yl - l//-pyrazole-3 -carboxylic chloride，60 mg, 0.11 mmol)與 1-哌啶-1-基-乙酮 (1-piperidin-l-yl-ethanone，30 mg，0.23 mmol)以及雙（三曱基曱石夕烧基）胺基链（lithium bis(trimethylsilyl)amide，0.3

25 S 1339205 mL，0.27 mmol)經由處理得到白色固體化合物8(25 mg, 36%)。W-NMR (CDC13, ppm): 7.55 (brs，1H)，7.43-7.38 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 1.72-1.50 (m, 4H), 1.30-1.21 (m, 5 2H); ESMS 651.8 (M+l). 1.17 3-【4-溴-5-(5-溴-硒吩-2-基）-1-(2,4-二氯-苯基吡吐-3_基】·/νΆ-二乙基-3-氧-丙斑胺， 3-[4-Bromo-5-(5-bromo-seIenophen-2-yl)-l-(2,4-dichloro-鲁10 phenyl)-l/^-pyr-azol-3-yl]-iV,^-diethyI-3-oxo-propionamide (9)

同製程1.15所述之方法，將粗產物ι·(2,4-二氣-苯基）-4-溴-5-(5-溴-硒吩-2-基-1//-吡唑-3-甲醯氣（60 mg，0.11 mmol) 15 與二乙基-乙醢胺（MAT-diethyl-acetamide，25 mg, 0.22 > mmol)以及雙（三甲基曱矽烷基)胺基鋰（〇 3虹，0.3 mmol)經由處理得到白色固體化合物9(30 mg, 43%)。iH-NMR (CDCh， ppm): 7.54-7.50 (m，1H)，7.43-7.39 (m, 2H)，7.16 (d，1H)， 6.99-6.97 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.48-3.28 (m, 4H), 1.28-1.11 2〇 (m, 6H), ESMS 639.7 (M+l). 1·18 3-【4-溴-5-(5-溪-¾ 吩-2-基）-1-(2,4-二氣-苯基）-1好-咕啥-3-基1-7V，7V-二異丁基-3-氧-丙酰胺， 3-[4-Bromo-5-(5-bromo-selenophen-2-yl)-l-(2,4-(iichloro- 26 pheny 1)-1 JFf-pyr-azol-3-y l]-iV,iV-diisobu tyl-3-oxo-propionamide (10)

同製程1.15所述之方法，將粗產物1-(2,4-二氣·苯基）-4-’/臭-5-(5-漠-ί® 吩-2-基-1//-〇比吐-3-甲酿氣（60 mg，0.11 mmol)與 ΛΓ，Α/·二異丁基-乙醯胺（//，//-(iiisobutyl-acetamide， 31 mg，0.22 mmol)以及雙（三曱基甲矽烷基）胺基鋰（〇·3 mL， 0.3 mmol)經由處理得到白色固體化合物10(45 mg，61%)。 'H-NMR (CDCU, ppm): 7.46 (brs, 1H), 7.32 (brs, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.15 (b, 1H), 3.20-3.04 (m, 4H), 1.98-1.94 (m，2H)，0.91-0.70 (m, 12H)，ESMS 695.8 (M+l). 1.19 l-[5-(5-氣-嘆吩-2-基）-1-(2,4-二氣-苯基）-4-甲基-1好-吡唑-3-基1-3- 洛燒-i_基-丙炫_ι，3·二酮， l-[5-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-l-(2,4-dichloro-phenyl)-4- methyl-l^-pyr-azol-3-yl]-3-pyrrolidiii-l-yl-propane-l,3- dione (11)

同製程1·15所述之方法，將粗產物5_(5_氣-噻吩_ 2_ 基）-1-(2,4-二氣-苯基）·4_甲基]//·吡唑_3-甲醯氯 (5-(5-chloro-thiophen-2-yl)_i_(2,4-dichloro-phenyl)-4-methy 1339205 l-l//~pyrazole-3-carbonyl chloride, 100 mg, 0.26 mmol)與 1-°比0各烧-1-基-乙鲷（l_pyrr〇lidin-l-yl-ethanone，59 mg，0.52 mmol)以及雙（三甲基曱矽烷基）胺基鋰（ο.? mL，〇,7 mmol)經由處理得到白色固體化合物11(44 mg，35%)。^-NMR 5 (CDC13, ppm)： 7.51 (brs, 1H), 7.47 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.43-3.47 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (s,3H), 2.00-1.85 (m, 4H); ESMS 482.1 (M+l). 鲁 10 1·2〇 l-[S-(5-氣-嘍吩-2-基）-1-(2,4-二氣-苯基）-4-甲基-1丑_ "比唑_3-基】-3-哌啶-1_基-丙烷-1,3-二輞， l-[5-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-l-(2,4-dichloro-phenyl)-4-methyl-l^T-pyr-azol-3-yl]-3-piperidin-l-yI-propane-l,3- dione (12)

^ 同製程1.15所述之方法，將粗產物5-(5-氣-噻吩-2- 基）-1-(2,4-二氣-笨基）-4-甲基-li/-吡唑-3-曱醯氣（1〇〇 mg， 0.26 mmol)與 1-n底咬-1-基-乙嗣（66 mg, 0.52 mmol)以及雙 (二甲基甲石夕烧基）胺基鐘（0.7 mL，0·7· mmol)經由處理得到 20 白色固體化合物 12(53 mg，41%)。^-NMR (CDC13, ppm): 7.51-7.50 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.65 (d, 1H)，6.04 (s，1H), 4.18 (s, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.40-3.71 (m，2H)，2.41 (s，3H)，2.39 (s，3H)，1.63-1.57 (m，4H)， 1.28-1.26 (m, 2H), ESMS 496.1 (M+l). 28 1339205 1.211-氮雜環庚烷-1-基_3-[5-(5-氣-噻吩-2-基）-1-(2,4-二氣 -苯基）-4-甲基-1丑-吡唑-3-基]-丙烧-1,3-二酮， l-Azepan-l-yl-3-[5-(5-chloro-thiophen-2-yl)-l -(2,4-dichIo ro-pheny 1)-4-methyl-l/f-pyrazol-3-yl]-propane-l,3-dione (13)

同製程1.15所述之方法，將粗產物5-(5-氣-噻吩-2-基）-1-(2,4-二氣-笨基）-4-甲基-1//-吡唑-3-曱酿氣（10〇11^， 10 0.25mmol)與1-氮雜環庚烷-1-基-乙酮〇-azepan-l-yl-ethanone，53"L，0.50mmol)以及雙（三甲基甲石夕烧基）胺基經（0.55 mL，0.5 5mmol)經由處理得到白色固體化合物 13(104‘6mg，82%)。iH-NMR (CDC13, ppm): 7.46 (brs, 1H), 7.40-7.26 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 15 4.20-4.02 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.60-1.40 (m, 4H).; ESMS 510.1(M+1). 1.22 3-丨5-(5-氣-噻吩，2-基）-1-(2,4-二氯-苯基）-4-甲基-1开-吡唑-3-基卜7V,7V-二異丁基-3-氧-丙醢胺， 20 3-[5-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-l-(2,4-dichloro-phenyl)-4-methyl-l.iT-pyrazol-S-yll-TVjiV-diisobutyl-S-oxo-propionam -ide (14) 29 1339205

同製程1.15所述之方法，將粗產物5-(5-氣-噻吩-2-基）-1-(2,4·二氣-苯基）-4-曱基-1β-吡唑-3-曱醯氣 (5-(5-chloro-thiophen-2-yl)-l-(2,4-dichloro-phenyl)-4-5 methyl-l//-pyrazole-3-carbonyl chloride, 100 mg, 0.25mmol) 與二異丁基-乙醢胺（7V，A^-Diisobutyl-acetamide，55.0 以L，0.50mmol)以及雙（三曱基甲矽烷基）胺基鋰（0,55mL， 0.55mmol)經由處理得到白色固趙化合物14(113.7 mg， 84%)。h-NMR (CDC13, ppm): 7.49 (brs，1H)，7.40-7.26 (m， 10 2H), 6.80 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.09 (d, 2H), 2.41 (s, 3H)S 2.05-1.94 (m, 2H), 0.88 (d, 3H), 0.88 (d, 3H). 1.23 TV,iV-二烯丙基-3-[5-(5-氣-嘍吩-2-基）-1-(2,4-二氣-苯 15 基）-4-甲基-1仔吡唑-3-基卜3-氧-丙醢胺， | iV,iV-DiallyI-3-[5-(5-chloro-thiophen-2-yl)-l-(2,4-dichloro-phenyl)-4-methyl-l/f-pyrazol-3-yl]-3-oxo-propionamide (15) ο ο

20 同製程1.15所述之方法，將粗產物5-(5-氣-噻吩-2- 基）_1-(2,4·二氣-笨基）-4-甲基-1//-吡唑-3-曱醯氣（100 mg，

30 1339205 • 0.25mmol)與二稀丙基-乙醯胺（A^T^-diallyl-acetamide， 52.0〆L，0.50mmol)以及雙（三曱基甲矽烷基）胺基鋰 - (〇.55mL，0.55mmol)經由處理得到白色固體化合物 15 (99.1mg，78%)。W-NMR (CDCh，ppm): 7.50 (brs，1H)， 5 7.40-7.28 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.90-5.70 (m, 2H), 5.30-5.10 (m, 4H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.92 (d, 2H), 2.41 (s, 3H). 1.24 l-[5-(5-氯-嘍吩-2-基）-l-(2,4-二氣-苯基）-4-甲基-lJ¾r-10 吃_ 3-基】-2_甲基-3- 洛烧-1 -基·丙烧-1，3-二網， l-[5-(5-Chloro-thiophen-2-yI)-l-(2,4-dichIoro-phenyl)-4-methyl-l/f-pyrazol-3-yl]-2-methyl-3-pyrroIidin-l-yl-prop--ane-l，3-dione (16)

15 將溶於乙醇（2mL)之化合物ll(20mg)溶液逐滴加入一 > 溶於乙醇（2mL)之NaH(8.3mg, 0.2mmol)溶液中。將其混合物於是溫下搜拌1小時。1小時後，加入CH3I(0.1mL, 1.6mmol) 並得到白色固體之化合物16(10mg, 49 %)。W-NMR (CDC13, ppm): 7.45 (d, 1H), 7.30-7.14 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.56 (d, 20 1H), 4.67-4.46 (m, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 2H), 2*33 (s, 3H), 1.88-1.61 (m, 3H), 1.36 (d, 1H).; ESMS 496.1 (M+l). 2.1 (環己甲醯）-1-(2,4-二氣苯基）-4-甲基-5-(4-氱苯 31 1339205 基）-1_ίΤ· °ifc 嗤-3-甲酿胺，/V-(Cyclohexanecarbonyl)-l_ (2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-5-(4-chlorophen-yl)-lflr-pyrazole-3-carboxamide (17)

10

將溶於甲苯（toluene，5mL)之酸 5c(80mg，0.21mmol)及亞硫醯氣（thionyl chloride, 0.88mL，1.2mmol)溶液迴流3小時。接著於減壓條件下，將溶劑蒸乾，並得到粗產物氣化醯（56 mg，90%)，淡色固體。於-78°C下，將雙（三甲基甲矽院基）胺基鋰（0.48mL，0.53mmol)加入溶於四氫吱喃（3mL) 之環己曱醯胺（cyclohexanecarboxamide, 0.06 g，0.44mmol) 中。於相同-78°C溫度下，持續攪拌50分鐘後，逐滴加入上述溶於四氫呋喃（5mL)之氯化醯溶液^將反應混合物升溫至 •10°C並攪拌2小時。加入水終止反應並以乙酸乙酯（3x10 mL)萃取，接著將萃取液以食鹽水洗滌，並以無水疏酸鎂乾燥，並將有機溶劑揮發。接著以正己烷/乙酸乙酯（4:1)進行矽勝管柱快速層析之純化，得到白色固趙之甲酿胺17 (99mg，產率 97%)。9.33 (brs，1H)，7.44 (d，1H)，7.34-7.25 (m, 4H), 7.08 (d, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.01 (d. 2H), 1.83 (d, 2H), 1.73 (d, 1H), 1.54-1.32 (m, 5H); ESMS 512.2 (M+23). 2·2 (哌啶-1-甲醢）-1-(2,4-二氯苯基）-4-甲基-5-(4-氣苯基）-1丑-嗅-3-甲雄胺，iV-(piperidine-l-carboiiyl)-i- 32 20 1339205 (2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-5-(4-chlorophen-yl)-l丑-pyrazole-3-carboxamide (18)

同製程2.1所述之方法，將粗產物5-(4-氣-苯基）-1-(2,4-二氣-苯基）-4-甲基-1//-吡唑-3-甲醯氣 (5-(4-chloro-phenyl)-1 -(2,4-dichloro-phenyl)-4-methyl- li/-p yrazole-3-carbonyl chloride，.104 mg，0.26mmol)與 1- e底咬甲酿胺（1-piperidinecarboxamide，74 mg，0.58mmol)以及雙 (三曱基曱矽烷基）胺基鋰（0.64mL，0.70mmol)經由處理得到白色固體化合物 18(134 mg，98%)。h-NMR (CDC13, ppm): 8.60 (br，1H)，7.42 (s，1H)，7.32-7.26 (m，4H)，7.08 (d，2H)， 3.58-3.42 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.72-1.58 (m, 6H); ESMS 491.2 (M+l). 2.3 iV-(4-氣-苯醯）-1-(2,4-二氣苯基）-4-甲基-5-(4-氣苯基）-1 丑-«Λ 峻-3-甲斑胺，A^O-chloro-benzoyU-l-pj-dichlorophenyl)-4-methyl-5-(4-chlorophenyl)-ljy-pyrazole-3-carboxamide (19)

同製程2.1所述之方法，將粗產物5-(4-氣-笨基）-1-(2,4-二氣-苯基）-4-曱基-I//-0比吐-3-曱酿氣（55 mg，0.12mmol)與 33 1339205

4-氣苯甲酰胺（4-Chlorobenzamide，47 mg，0.30mmol)以及雙 (三曱基曱矽烷基）胺基鋰（〇.34mL，0,37mmol)經由處理得到白色固體化合物 19(71 mg，95%)。W-NMR (CDC13, ppm): 10.10 (br, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.10 (d, 2H), 2.39 (s, 3H); ESMS 491.2 (M+l). 2.4々-(2,2-二甲基-丙醢）-1-(2,4-二氱苯基）-4-甲基-5-(4-氯苯基）-1好-吼嗤-3-甲斑胺，_/\^(2,2-«11111611|丫1-卩1*〇卩1〇11丫1)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-5-(4-chlorophenyl)-l/f-pyr -azole-3-carboxamide (20)

同製程2.1所述之方法，將粗產物5-(4-氣-笨基）-1-(2,4-二氣-苯基）-4-甲基-1//-»比唑-3-甲醢氣（55 mg, 0.12mmol)與三曱基乙酿胺（trimethylacetamide，31mg，0.30mmol)以及雙 (三甲基甲矽烷基）胺基鋰（0.34mL，0.37mmol)經由處理得到白色固體化合物20(68 mg，99%)。W-NMR (CDC13，ppm): 9.81 (br, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34-7.25 (m, 4H), 7.08 (d, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); ESMS 464.0 (M+l). 2.5 iV-(己醯）-1-(2,4-二氱苯基）-4-甲基-5-(4-氣苯基）-1丑-吡唆 3-甲 6&JS，iV-(hexaiioyl)-l-(2,4，dichlorophenyl)-4-methyl-5-(4-chlorophenyl)-lflr-pyrazole-3-carboxamide (21) C ··! 34 1339205

同製程2.1所述之方法，將粗產物5-(4-氣-苯基）-1-(2,4-二氯-苯基）-4_甲基-1//-吡唑-3-曱醯氣（55 mg, 0.12mmol)與己酿胺（hexanoamide，35 mg，0.30mmol)以及雙（三曱基甲發烧基）胺基鐘（〇.34mL，0.37mmol)經由處理得到白色固體化合物 21(33 mg，48%)。^-NMR (CDC13, ppm): 9.36 (brs，1H)， 7.45 (d, 1H), 7.35-7.24 (m, 4H), 7.08 (d, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.45-1.31 (m, 4H), 0.91 (t, 2H); ESMS 478.0 (M+l). 2.6 iV-(環丙烷甲醢）-1-(2,4-二氣苯基）-4-甲基-5-(4-氣苯基）-1丑-»比唾-3-甲酿胺，^\^(0}^1〇?1>〇卩3116。31<1)〇11丫1)-1-(2,4-dic hlorophenyl)-4-methy 1-5-(4-chIorophenyl)-l/T-pyr azole -3-carboxamide (22)

同製程2.1所述之方法，將粗產物5-(4-氣-苯基）-1-(2,4-二氣-苯基）-4-甲基-l/ί-0比峻-3-曱酿氣（55 mg, 0.12mmol)與環丙酿胺（cyclopropanecarboxamide，33 mg，0.39mmol)以及雙（三甲基曱矽烷基）胺基鋰（0.42mL，0.46mmol)經由處理得到白色固體化合物22(57 mg，96%)。iH-NMR (CDC13, ppm): 9·43 (brs, 1Η), 7.44 (d, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.09 (d, 2H), 35 1339205

3.03-2.97 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.23-1.18 (m, 2H), 1.05-0.94 (m, 2H). 2.7 iV-(4-甲基-苯醯）-1-(2,4-二氣苯基）-4-甲基-5-(4-氯苯基）-1丑-口比峻-3-甲雄胺，iV-M-methyl-beiizoyl)-l-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyI-5-(4-chlorophenyl)-1/f-pyr azole-3-carboxamide(23)

同製程2.1所述之方法，將粗產物5-(4-氣-苯基）-l-(2,4-二氣-苯基）-4-曱基比吐-3-曱酿氣（55 mg，0.12mmol)與對曱苯甲醜胺（/7_Toluamide，53mg，0.39mmol)以及雙（三甲基曱石夕烧基）胺基裡（〇.42mL，0.46mmol)經由處理得到白色固體化合物 23 (62 mg，94%)。iH-NMR (CDC13, ppm): 10.15 (br, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.38-7.23 (m, 6H), 7.10 (d, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). 2.8 iV-(環己甲醢）-1-(2,4-二氯苯基）-4-甲基-5-(5-氯噻吩-2-基）-1丑-吼吐-3-甲斑胺，7V»(Cyclohexanecarbonyl)-l-(2,4-dlchIorophenyl)-4-methyI-5-(5-chlorothio-phen-2-yI)-ljy-pyrazole-3-carboxamide (24)

36 1339205 同製程2.1所述之方法，將粗產物5-(5-氣-噻吩-2-基）-1-(2,4-二氣-苯基）-4-甲基-1//-吡唑-3-曱醯氣（57 mg， 0.14mmol)與環己曱醯胺（38 mg，0.30mmol)以及雙（三曱基曱矽烷基）胺基鋰（0.34mL，0.37mmol)經由處理得到白色固體化合物24(68 mg，96%)。iH-NMR (CDC13, ppm): 9.29 (br， 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40-7.27 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.00 (d, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.72 (d, 1H), 1.54-1.19 (m, 5H); ESMS 518.0 (M+23). 2.9 AT-(哌啶-1-甲醢）-1-(2,4-二氣笨基）-4-甲基-5-(5-氣噻吩 -2-基）-1 丑-〇比唾-3-甲酿胺，^\^-(卩1口61^如116-1-€31*1)〇115?1)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-5-(5-chlorothio-phen-2-yl)-1/T-pyr azole-3-car boxamide(2 5)

15 同製程2.1所述之方法，將粗產物5-(5-氣-嗟吩-2-基）-1-(2,4-二氣·苯基）-4-甲基-1丑-吡唑-3-曱醯氣（57 mg, 0.14mmol)與1-〇底咬曱酿胺（38 mg，0.30mmol)以及雙（三甲基甲矽烷基）胺基鋰（〇.34mL, 〇.37mmol)經由處理得到白色固體化合物25(66 mg, 94%)。W-NMR (CDC13，ppm): 8.47 (brs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40-7.26 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.58-3.42 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.69-1.56 (m, 6H); ESMS 497.3 (M+l). 37 20 1339205 2.10 iV-(4-氣-笨醯）-1-(2,4·二氣苯基）-4-甲基-5-(5-氣噻吩-2_ 基比唾-3-甲醯胺，_/V-(4-chloro-benzoyl)-l-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-5-(5-chlorothiophen-2-yI)-l/f-pyrazole-3-carboxamide (26)

同製程2.1所述之方法，將粗產物5-(5-氣-噻吩-2· 基）-1-(2,4-二氣-苯基）-4-甲基-1//-吡唑-3-甲醯氣（57 mg， 0.14mmol)與 4-chlorobenzamide (47mg, 0.30mmol)以及雙 (三曱基曱石夕烧基）胺基链（〇.34mL, O.37mmol)經由處理得到白色固體化合物26(68 mg, 99%)。i-NMR (CDC13, ppm): 10.05 (brs, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.47-7.35 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 2.48 (s, 3H). 2.11 iV-(2,2-二甲基-丙醢）-1-(2,4-二氣苯基）-4-甲基-5-(5-氣 -噻吩-2-基）-1 丑-吡唑-3-甲醢胺，'-(2,2-€»111€111丫1-propionyl)-l-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-5-(5-chloro-thiophen-2-yl)-l/T-pyrazole-3-carboxamide (27)

同製程2.1所述之方法，將粗產物5-(5-氣·噻吩-2-基）-1-(2,4-二氣-苯基）·4-甲基-1H-吡唑-3-曱醯氯（62mg， 0.15mmol)與三甲基乙醯胺（33mg，0.33mmol)以及雙（三甲 38 1339205 基甲矽烷基）胺基鋰（〇.36mL，0.39mmol)經由處理得到白色固體化合物 27(73 mg，99%)。i-NMR (CDC13, ppm): 9.76 (brs, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); ESMS 470.0 (M+l).

10 pyrazole-3-carboxamide (28) 2.12 (己醯）-1-(2,4-二氣苯基）-4-甲基-5-(5-氣嘍吩-2-基）-1 开，咬-3-甲斑胺，iV-(hexanoyl)-l-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyI-5-(5-chlorothiophen-2-yl)-lJiT-

同製程2.1所述之方法，將粗產物5-(5-氣-噻吩-2-基）-1-(2,4-二氣-苯基）-4-甲基-1//-吡唑-3-甲醯氣（62mg， 0.15mmol)與己醢胺（38mg，0.33mmol)以及雙（三曱基甲石夕

烷基）胺基鋰（〇.36mL，0.39mmol)經由處理得到白色固體化合物 28(63 mg, 85%)。^-NMR (CDC13, ppm): 9.32 (brs，1H)， 7.52 (d, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 4H), 0.91 (t, 2H); ESMS 506.0 (M+23). 20 2.13 W-(環己甲醯）-1-(2,4-二氣苯基）-4-甲基-5-(5-溴噻吩-2- 基）-1 丑-«Λ 嗤-3-甲酿按，iV-(Cycloliexanecarbonyl) -l-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-5-(5-bromothio-phen-2-yI)-l/f-pyrazole-3-carboxamide (29) V S ) 39 1339205

同製程2.1所述之方法，將粗產物5-(5-溴-噻吩-基）-1-(2,4-二氣-苯基）-4-甲基-1//-吡唑-3-曱醯氣 (5-(5-bromo-thioph-en-2-yl)-l-(2,4-dichloro-phenyl)-4-meth 5 yl-li/-pyrazole-3-carbonyl chloride, 62mg，0.15mmol)與環己甲醯胺（37mg，0.29mmol)以及雙（三曱基甲矽烷基）胺基鋰 (0.32mL, 0.35mmol)經由處理得到白色固體化合物29(65mg， 88%)。1H-NMR (CDC13, ppm): 9.28 (brs, 1H), 7.52 (d，1H), 7.40-7.25 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 3.27-3.15 (m> 10 1H), 2.47 (s, 3H), 1.99 (d, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.73 (d, 1H), 1.55-1.20 (m，5H). 2.14 iV-(環丙甲醯）-1-(2,4-二氣苯基）-4-甲基-5-(5-溴-嘍吩 2-基唑-3-甲醢胺，iV-(Cyclopropaiiecarbonyl)-l· 15 (2,4-dic hlorophenyl)-4-methyl-5-(5-bro mo-thiop hen-2-yl)- ljy-pyrazole-3-carboxamide (30)

同製程2.1所述之方法，將粗產物5-(5-溴-嘆吩-2-基）-卜(2,4-二氣苯基）-4-曱基- li/-吡唑-3-甲醯氣（62 mg, 20 〇.15mmol)與環丙醯胺（25 mg, 0.29mmol)以及雙（三甲基甲石夕烧基）胺基經（〇.32mL, 0.35 mmol)經由處理得到白色固體 40 1339205 , 化合物30(66mg，97%)。^-NMR (CDC13, ppm): 9.39 (br，1H)， 7.52 (d, 1H), 7.40-7.25 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), . 3.05-2.92 (m，1H), 2.48 (s, 3H), 1.24-1.15 (m, 2H), 1.07-0.95 (m, 2H). 5 2.15 7V-(2-二甲基胺-2-甲基-丙醢基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-甲基 -5-(4- 氣苯基）-1丑-吡唑 -3-甲醯胺， iV-(2-dimethylaiiiino-2-methyl-propionyI)-l-(2,4-dichlorop henyl)-4-methyl-5-(4-chlorophenyl)-l/T-pyrazole-3-carbox •10 amide (31)

同製程2.1所述之方法，將粗產物5-(4-氣苯基-1-(2,4-二氣笨基）-4-甲基-1丑-吡唑-3-甲醯氣（60 mg，0.15mmol)與 2- 二曱基胺 -2- 甲基-丙醯胺 15 (2-dimethylamino-2-methyl-propionamide, 63 mg, 0.49mmol) I 以及雙（三甲基甲矽烷基）胺基鋰（0.53mL，0_58mmol)經由處理得到白色固體化合物31(59mg，80%)〇 W-NMR (CDC13, ppm): 11.37 (br, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.35-7.21 (m, 4H), 7.070 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.24 (s, 6H); ESMS 493.1 20 (M+l). 2.16 iV-[2-(乙基-甲基-胺）-2-甲基-丙醢基1-1-(2,4-二氣笨基）-4-甲基-5-(4-氯苯基）-1丑-吡唑-3-甲醯胺， iV-[2-(ethyl-methyl-amino)-2-methyl-propionyl]-l-(2,4-dic 41 1339205 hlorophenyl)-4-methyl-5-(4-chlorophenyI)-l/T-pyrazoIe-3-carboxamide (32)

5

10 同製程2.1所述之方法，將粗產物5-(4-氣苯基-l-(2,4-二氣苯基）-4-甲基-1//-吡唑-3-甲醯氣（55 mg，0.12mmol)與 2-(乙基-曱基-胺）-2-甲基-丙醯胺 (2-(Ethyl-methyl-amino)-2-methyl-propionamide, 56 mg, 0.39mmol)以及雙（三甲基曱矽烧基）胺基經（0.42mL， 0.46mmol)經由處理得到白色固體化合物32(46mg，75%)。 !H-NMR (CDC13, ppm): 11.46 (brs, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.09 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (q, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.07 (t, 3H); ESMS 530.0 (M+23). 至物檢定 15 本發明之測試化合物對於CB1及CB2之受體親合力係以丨體外競爭性放射配基受體結合分析方法作測試。本方法藉由區分各化合物對受體放射配基的取代力來區別其結合力。具有較放射配基高的受體親合力之化合物會取代配基與受體結合，而較放射配基低或是無親合力之化合物則無 20 法取代配基。放射線之讀值可用作進一步受體結合作用之分析，並協助預測其測試化合物之藥物活性。此試驗以鼠之腦或CB1穩定表達之細胞係作為CB1的來源，並以鼠之脾臟或CB2穩定表達之細胞係作為CB2的來 42 1339205 源。使用淨重_175〜200克之雄性Sprague-Dawley大鼠’並於依標準狀態下自由供給食物及水作飼養。將動物作宰殺，並將含小腦之腦部及脾臟切除下來。將切下來之腦部及脾臟組織分別以Polytron手握式均質機，於加入10體積份之冰 5 冷缓衝液A(50 mM三羥曱基氨基甲烷緩衝液（Tris)，5mM MgCl2, 2.5 mM乙烯二胺四乙酸（EDTA)，pH 7.4, 10%蔗糖）中，藉由蛋白酶抑制劑進行均質化。以2000xg、4°C狀態離心該均漿15分鐘。再以43000 xg、4〇C狀態離心懸浮物30分鐘。且將最後顆粒物再次懸浮於緩衝溶液A中，並儲存於 10 -80°C狀態下。將細胞由培養皿刮下，以作為CB1或CB2穩定表達細胞系之多膜片段的純化使用。經由超音波處理過後，將多膜片段經由相同離心以及儲存步驟進行純化。以 Bio-Rad Laboratories，Inc.，Hercules，CA 之手冊内提及之 Bradford法測定纯化膜之蛋白質濃度。

15 於受體結合試驗中，0.2〜8 pg膜片段係以0.75 nM

[3H]CP55,940及測試化合物於培養緩衝液（50 mM Tris-HCl， 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA，0.3% BSA，pH 7.4)中培養。非特異性結合值係以1 μΜ之CP55,940測得。將混合物置於 Multiscreen微孔板（Millipore, Billerica, ΜΑ)中’於30oC下 20 培養1.5小時。培養結束後’以Manifold過濾系統終止作用，並以冰冷洗滌緩衝液（50 mM Tris，pH 7.4, 0.25% BSA)沖洗四次。以Topcount (Perkin Elmer Inc.)測定渡紙上之放射值。計算抑制50%[3H]CP55,940結合之所需化合物濃度’以獲得1〇5〇值β 43 1339205 以 DELFIA GTP-結合測定系統（Perkin Elmer Inc.， Boston，MA)測試每一測試化合物之功效。DELFIA GTP-結合測定係為時間分辨螢光分析法，其藉由促效劑使G蛋白次單元進行GDP-GTP交換，進而活化G蛋白偶聯受體。該方法 5 係以Eu-GTP觀察G蛋白之促效劑活化現象。以CP55,940激活CB1受體會導致G蛋白之α次單元上之GDP遭GTP取代。 GTP-G α複合物代表G蛋白之活化型態。Eu-GTP(不可水解之GTP類似物）可用來定量G蛋白之活化量（Peltonen et al·， Eur. J. Pharmacol. (1998) 355:275) 〇 10 將表現人類CB1之HEK293細胞膜再次懸浮於測定缓衝液（50 mM HEPES，pH 7.4, 100 mM NaCl，100 g/mL皂素，5 mM MgCl2, 2 M GDP，0.5% BSA)中。於 AcroPlate (Pall Life Sciences，Ann Arbor, MI)之每一孔中加入等量膜樣本。待加入測試化合物（於0.1% DMS0中不同濃度）及CP55,940 (20 15 nM於測定緩衝液中）後，將測定板置於暗處，並於30°C下輕搖60分鐘進行培養。接著，於每一孔中加入Eu-GTP，且將測定板置於暗處，並於30。(：狀態下培養35分鐘。最後，以

I 測定系統所提供之洗滌液，洗滌測定板四次，以終止作用。利用多功能微量盤分析儀（Victor 2 multi-label reader)測得 20 螢光訊號，進而鑑定Eu-GTP之結合量。藉由非線性回歸 (Prism; GraphPad，San Diego, CA)之濃度變化曲線獲得每一化合物之IC5〇值（即，抑制50%之CP55,940-激活Eu-GTP結合）。於CB1受體結合試驗及/或CB2受體結合試驗中發現，所 44 1339205 有測試化合物之1^值皆介於(Μ福與心Μ之間。Eu_GTp 結合试驗亦可作為指標，其測試結果與上述之放射配基受體結合分析之測試結果相符。 5 其他實施例本說明書中所揭示之全部特徵可以任何方式組合。本說月θ中所揭不之特徵可被相同、相當、或類似目的之另 -種特徵所取代。因此’除非另有指明，否則所揭示之各特徵僅為一般性之相當或類似特徵之實例。 Ο ϋ由上述說明，本發明可輕易的由熟習本項技藝者瞭解本發明必要之特徵，且在不恃離本發明之範嘴下，能夠對本發明有種種改變及修飾，以適用於種種用途與情況。因此其他具體實施例亦在本申請專利範圍内。 15 【圖式簡單說明】益〇【主要元件符號說明】無。 20

Claims

1339205 - 第96136524號，"年8月修正頁内年3月6曰修正替換頁公告本十、申請專利範圍： 1. 一種如式（I)之化合物：

其中 ' X為C(RaRb)4N(RJ，其每一Ra及Rb係各自獨立為氫、 • 或未經取代之C^c 1Q烷基； R·2為氩、鹵素、未經取代之Ci_c丨〇烷基經胺基、Ci_c丨〇烷胺基、或（^-(:^二烷胺基取代之Ci_c iq烷基、未經取代之cvc,。烯基、未經取代之C2_Cig炔基、未經取代之C3-C2〇 10環烷基、未經取代之C3-C2〇環烯基、未經取代且包含至少一 N雜原子之c〗_C2〇雜環烷基 '未經取代且包含至少一N雜原子之（^-(:^雜環烯基、未經取代之C6_Cig芳基、經鹵素或 C丨c丨0炫基取代之Q-Cio芳基、未經取代且包含至少一N雜 • f子之C4-C9雜芳基、或NR^，其每一心及以各自獨立為氫、未經取代之c丨-c 1Q烷基、未經取代之C2_CiG烯基、未 ’里取代之C3-C2()環烧基、未經取代且包含至少一 N雜原子之匕/^雜環烷基、未經取代之C6_Ci〇芳基或未經取代且包含至少一 N雜原子之（^-(^雜芳基； Ri為未經取代之苯基、或經鹵素取代之苯基； 20 R3為氫、鹵素、未經取代之C丨-c 1Q烷基、未經取代之 C2-Cl()婦基、或未經取代2C2_Ci〇快基；且 I為未經取代之C6_Cl()芳基 '未經取代且包含至少〆 46 1339205 的年在月6日修正替換頁 0、S或Se雜原子之CVC9雜芳基、經齒素取代之(^6_(：1〇芳基、或經鹵素取代且包含至少一〇、8或Se雜原子之C4_C9 雜芳基，當X為C(RaRb)時，&為未經取代且包含至少一〇、 S或Se雜原子之CrC9雜芳基、或經鹵素取代且包含至少一 Ο、S或Se雜原子之c4-C9雜芳基，但該式（I)之化合物不包括：

47 1339205

且包含至少一 N雜原子之CrC2〇雜環烷基、未經取代之 C6_C丨〇芳基 '或經鹵素或Cl_c 1〇烷基取代之c6_Ci〇芳基。 6 ·如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中ι為經鹵素取代之笨基。 5 7.如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中心為2,4_ 一氣本基（2,4-dichlorophenyl)。 8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中&為經 I 鹵素取代之苯基。 9. 如申請專利範圍第8項所述之化合物，其中1為2,4_ 10 一氣苯基（2,4-dichlorophenyl)。 10. 如申凊專利範圍第1項所述之化合物，其中r，為未經取代之CrC1()烷基、經胺基、Cl_ClQ烷胺基、或Ci_C2〇二烷胺基取代之CrC iG烷基、未經取代之環烷基、未經取代且包含至少一^^雜原子之Ci_C2〇雜環烷基未經取代 15 之Q-Ci0芳基、經鹵素或Ci-c1()烷基取代之c6_Cl0芳基、或 NRcRd，其每一 Rc及Rd各自獨立為氫、未經取代之C丨-Cl〇 • &基、未經取代之C2-Cl。稀基、未經取代之c3-c2。環炫基、未經取代且包含至少一:^雜原子之^{^雜環烷基、未經取代之C0-C1()芳基、或未經取代且包含至少一1^雜原子之 20 C4-C9雜芳基。如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中為鹵素或未經取代之Ci-C1G烷基。 12.種用於治療大麻素受體相關疾病之醫藥組成物’包括-醫藥可接受之載體及一有效劑量之如下式⑴所 48 1339205 π年β月κ日修正替換頁示化合物：其中，

(I) X為C(RaRb)或N(Ra)，其每一心及心各自獨立為氫或 5 未經取代之CrCw烷基；

h為氫、函素、未經取代之C丨·Cl0烷基、經胺基、 10 #15 烷胺基、或烷胺基取代之Ci_c 1Q烷基、未經取代之CVC1G烯基、未經取代之C2_Qg炔基、未經取代之環烷基、未經取代之C3_C2〇環烯基、未經取代且包含至少一 N雜原子之Cl_C2〇雜環烷基、未經取代且包含至少一 N雜原子之雜環烯基、未經取代之C6_C|〇芳基、經齒素或烷基取代之C6_Ci〇芳基、未經取代且包含至少一 N雜，子之c4-c9雜芳基、或NRcRd，其每—RjRd各自獨立為氫、未經取代之c,-c丨〇炫基、未經取代之c2_Ci〇稀基未經取代之C3-C2〇環烷基、未經取代且包含至少一^^雜原子之 C,-C2。雜環烧基、未經取代之C6.Ci。芳基、或未經取代且包含至少一N雜原子之(^•仏雜芳基；心為未經取代之苯基、或經由素取代之笨基； R3為氫、齒素、未經取代之CI_C 1〇烷基、未經取代之 C2-Ch)烯基、或未經取代之C2_CiG炔基；且、未經取代且包含至少一、經鹵素取代之c6_C|0芳 R4為未經取代之ce-c丨〇芳基〇、S或Se雜原子之C4_C9雜芳基 49 20 1339205 基、或經由素取代且包含至少—〇、s$Se雜原子之^^ 雜芳基，當X為C(RaRb)時，&為未經取代且包含至少一〇、 S或Se雜原子之CtC9雜芳基、或經鹵素取代且包含至少一〇、S或Se雜原子之c4-C9雜芳基。 5 n.如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其中X 為CH2或NH。 14,如申請專利範圍第13項所述之醫藥組成物，其中心為未經取代之烷基、經胺基、Ci_Ci<)烷胺基、或CiC2〇一烷胺基取代iC^-C 1G烷基、未經取代之C3_C2Q環烷基、 1〇未經取代且包含至少一 N雜原子之^/^雜環烷基、未經取代之even)芳基、經鹵素或c^CiQ烷基取代之g cw芳基或 NRcRd，其母一 Re及Rd各自獨立為氫、未經取代之烷基、未經取代之C2-ClG烯基、未經取代之C3_C2(^t烷基、未經取代且包含至少一 1^雜原子之C|/^雜環烷基、未經取 15 代之G-Cio芳基、或未經取代且包含至少一 n雜原子之 C4-C9雜芳基。 1 5.如申請專利範圍第14項所述之醫藥組成物，其中& 為經齒素取代之苯基。 16. 如申請專利範圍第15項所述之醫藥組成物，其中I 20 為2,4-二氣苯基。 17. 如申請專利範圍第π項所述之醫藥組成物，其中& 為2,4-二氣苯基。 18. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其中^ 為未經取代之CrC1()烷基、經胺基、q-Cw烷胺基、或c r 、、1〜20 50 1339205 第961^6524號•丨〇〇年1月修正頁曰修正替換頁一烷胺基取代之cvc丨〇烷基、未經取代之c3h2()環^^— 未經取代且包含至少一N雜原子之^丄^雜環烷基、未經取代之CVC丨〇芳基、經鹵素或烷基取代之Q C丨〇芳基、或NRcRd，其每一匕及!^各自獨立為氫、未經取代之C|_C⑺ 烷基、未經取代之C2_C,G烯基、未經取代之C3_C2Q環烷基、未經取代且包含至少一>^雜原子之雜環烷基、未經取代之C6_Cl()芳基、或未經取代且包含至少一 N雜原子之 C4-C9雜芳基。 10 19. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其中為鹵素或未經取代之c,-c丨〇烷基。 15 20. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其中該大麻素文趙相關疾病為肝臟纖維化、掉髮症、肥胖症、新陳代謝症候群、高血脂症、二型糖尿病、動脈粥狀硬化症、物質成癌疾、憂鬱症、動機缺乏症候群、學習或記憶官能障礙、痛覺缺失、失血性休克、局部缺血、肝硬化、神經痛、止吐、高眼壓、支氣管舒張、骨質疏鬆、癌症、神經退化性疾病、或發炎性疾病。 20 其中該物質成其中該其申該 21. 如申請專利範圍第2〇項所述之醫藥組成物大麻素受趙相關疾病為肥胖症、新陳代謝症候群瘭疾、神經痛、或發炎性疾病。 22. 如申請專利範圍第2〇項所述之醫藥组成物大麻素受趙相關疾病為癌症。 23. 如申請專利範圍第22項所述之醫藥組成物癌症為前列腺癌 '肺癌、乳癌、或頭頸部癌。 51