TWI339120B - Imidazolone and imidazolidinone derivatives as 11b-hsd1 inhibitors for diabetes - Google Patents
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Description
1339120 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用作ΙΙβ-HSDl抑制劑（T2D)之新穎咪唑 酮/咪唑啶酮衍生物。 本發明尤其係關於下式化合物：
(I) 其中 R為a)或基、降格基、金剛烧基或經一或兩個獨立選自 下列各基之取代基取代之金剛烷基：羥基、烷氧基、 鹵素、烷基、羥烷基、胺基、胺基羰基、烷氧幾基、 經基幾基、烧基叛基胺基、烧基-S(〇)2-胺基、齒炫^ 基-S(O)2-胺基、院氧基幾基胺基-S(〇)2·胺基、胺基_ S(〇)2_胺基、羥烧基羰基胺基、胺基羰基胺基及函燒 氧基； b) 三氟甲基苯基、甲氧基苯基、自烷氧基苯基或二 氟本基’其中二氟曱基本基、齒统氧基苯基及二氟笨 基視情況經一或兩個獨立選自下列各基之取代基取 代·烷基、函素、_烷基、烷氧基、羥基及函烷氧 基； c) 三氟甲基苯基烧基或經一或兩個獨立選自下列各 基之取代基取代之二氟曱基苯基燒基：炫基、鹵素、 125254.doc 1339120 鹵烷基、烷氧基、羥基及齒烷氧基； d) 苯基環烷基或經一至三個獨立選自下列各基之取 代基取代之苯基環烷基：烷基、_素、鹵烷基、烷氧 基、羥基及ii烷氧基； e) 氰基苯基或經函素取代之氰基笨基；或 f) 二鹵基苯基、胺基羰基苯基或羥基苯基，其中胺 基叛基笨基及羥基苯基視情況經一或兩個獨立選自下 列各基之取代基取代：烧基、南素、函院基、院氧基 及鹵烷氧基； R2為氫、烷基、烯基、鹵烷基、吡啶基烷基、環烷基、環 烧基烷基或苯基炫基，或R2為均經一至三個獨立選自 下列各基之取代基取代之吡啶基烷基或苯基烷基：燒 基、羥基、烷氧基、鹵素、齒烷基及函烷氧基； R3與R4之一者為氫、烷基、環烷基、鹵烷基或不存在且另 一者為 a) 氫、烷基、他啶基、環烷基、環烷基烷基或鹵烷 基； b) 笨基或經一至三個獨立選自下列各基之取代基取 代之笨基：氟 '氯、溴、函烷基、烷氧基、羥基、卣 烷基及卣烷氧基； c) 苯基烷基或咕啶基烷基’其中苯基烷基及ij比啶基 烷基視情況經一至三個獨立選自下列各基之取代基取 代：院基、鹵素、函院基及經基； d) 氧雜環丁烷或經烷基取代之氧雜環丁院； 125254.doc 1339120 e) 萘基或四氫萘基； f) 苯基烷氧基烷基或經一至三個獨立選自烷基及齒 素之取代基取代之苯基烷氧基烷基； g) 羥烷基；或 h) °比咬氧基烧基或經氰基取代之n比咬氧基貌基； 或R及R與其連接之碳原子一起形成環烷、哌啶、四氫哌 喃、四氫噻喃、吡咯啶、四氫呋喃、茚滿或氧雜環丁 烧’其中環烷基、哌啶、四氫哌喃、四氫噻喃、咣略 咬、四氫呋喃、茚滿及氧雜環丁烷視情況經一至三個 獨立選自烧基'芳基及芳烧基之取代基取代； R5與R6之一者為氫、異丙基、異丁基、環烷基或鹵烷基且 另一者為氫或不存在； 及其醫藥學上可接受之鹽及酯，其限制條件為不包括丨，3_ 二氫-4-苯基-ΐ·(3-(三氟甲基）笨基）_2H_咪唑·2_酮且若汉3與 R之一者為甲基、乙基、正丙基或正丁基且另一者為氫或 不存在，則R2不為氫或甲基。 【先前技術】 糖皮質激素（在人類中為皮質醇，在小鼠及大鼠中為皮 質固酮）為一類重要的腎上腺皮質類固醇，其調節多種代 謝及内環境穩定過程且形成對壓力反應之關鍵組份。糖皮 質激素經由細胞内糖皮質激素受體及在一些組織中鹽皮質 激素受體起作用；兩者均為核轉錄因子。糖皮質激素對目 標組織之作用不僅依賴於受體之循環類固醇濃度及細胞表 現，且亦依賴於關鍵性地決定糖皮質激素以活性形式接近 I25254.doc 1339120 爻體至何種程度的胞内酶。Up_羥基類固醇脫氫酶（1ip_ HSD)催化主要活性π-羥基_糖皮質激素（在人類中為皮質 醇）與其非活性11 -酮代謝物（在人類中為皮質酮）之互變。 酶11β-羥基類固醇脫氫酶1型（11p_HSD1)使非活性糖皮 質激素與活性糖皮質激素互相轉化，藉此在細胞促效劑濃 度之局部調節及因此目標組織中皮質類固醇受體之活化中 起主要作用。在由F.Hoffrnann-La Roche進行之近期研究 中，使用基因陣列技術對瘦者及肥胖者中基因表現之差異 •進行分析以鑑別基因表現之特定變化，此可能與胰島素抵 抗或變化的新陳代謝有關《此研究顯示肥胖個體之脂肪組 織中ΙΙβ-HSDl之mRNA上調約兩倍。此外，小鼠之脂肪細 胞中過度表現ΙΙβ-HSDl導致内臟肥胖及類X症候群表型 (Masuzaki H.等人，Science. 2001 年 12 月 7 日； 294(5549):2166-70)。總之，此等資料極其強烈地支持u卜 HSD1在誘發肥胖及損害葡萄糖内穩定及脂質參數中之重 要作用。因此’選擇性地抑制此酶可降低2型糖尿病患者 •中之血糖含量，使升高之脂質參數正常化及/或減輕肥胖 受檢者之體重。 在人類中之Πβ-HSDl抑制可具有有益作用之第一個藥 理學指示係藉由使用甘珀酸（carbenox〇i〇ne)獲得，甘拍酸 為一種抑制ΙΙβ-HSDl及相關酶lip-HSD2之抗潰癌藥物。 用甘拍酸治療導致胰島素敏感性增加，表明丨！ j3_HSD丨之抑 制可減小細胞皮質酵含量且因此使其一些有害作用最小。 (Walker等人 ’ 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80，31155- 125254.doc 1339120 3159)。 11 β-HSDl在許多組織中表現，該等組織包括肝、脂肪 組織、血管平滑肌、胰腺及腦。其活性視nadp(h)而定且 其具有對其受質相對較低之親和力（與丨丨p_HSD2相比）。 1 Ιβ-HSDl在組織勻漿中及當純化時係雙向作用的，展示 11β-脫氣酶及11β·還原酶反應，其中脫氩酶活性具有更大 穩疋生（P.M. Stewart及 Z,S. Krozowski，Vitam. Horm. 57 (1999)，第249-324頁）。然而，當在完整細胞中測試酶活 性時，Ιΐβ-還原酶活性佔優勢，其自惰性丨丨_酮形式再生出 活性糖皮質激素。該糖皮質激素再生增加有效細胞内糖皮 質激素含量且藉此放大糖皮質激素活性。即係此升高之細 胞皮質醇濃度可能導致肝葡萄糖產生增加、脂肪細胞分化 及騰島素抵抗。 11 β-HSD 1之抑制不僅減輕典型症候群χ/糖尿病相關之 症狀，且亦應安全且無重大副作用。用非特異性抑制劑甘 珀酸進行之研究突出研製特異性up_HSD1抑制劑之重要 性° Up-HSD2酶之抑制耐受不良且導致血壓增加。相比之 下，11 β-HSDl之抑制應為耐受良好的，此係由於發現丨1卜 HSD1基因剔除小鼠為健康的且抵抗由肥胖或壓力引起之 高血糖症（K〇teleVtsev Y.等人，pr〇c NaU 八㈤ ％ u s a 密7年12月23日；94(26):14924 9)。類似地，在錢餓之 後，此等小鼠減弱對涉及葡糖新生之關鍵肝酶之活化。此 外’此等小鼠具有改良之脂質及脂蛋白概況，表明細^ 之抑制可能高度有效且為安全的。最近之報導表明ιιβ· 125254.doc 1339120 HSD1抑制劑亦可能有益於降低高血壓（Masuzald H.等人， J Clin Invest. 2003 年7月；1 12(1):83-90; Rauz S 等人， QJM. 2003 年 7月；96(7):481-90)以改良認知（Sandeep Tc 等人，Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 年 4 月 27 日； 101(17):6734-9)或改良阿茲海默（Alzheimer)相關之缺失。 總之，抑制ΙΙβ-HSDl可能為一種治療糖尿病、肥胖症及其 他疾病之症狀的安全及有效方法。 【發明内容】 ® 式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯為新穎的且具 有重要的藥理學性質。詳言之，其為11β·Η8Ε)1抑制劑 (T2D)且其顯示針對相關11|3_HSD2酶之選擇性。因此，為 特異性11 β-HSDl抑制劑（T2D)之化合物表示一種藉由調節 目標組織（肝、脂肪組織）中活性糖皮質激素皮質醇之局部 濃度而在2型糖尿病患者中（例如）降低血糖含量及使脂質參 數正常化的方法。 本發明之化合物可用於預防及/或治療代謝失調、肥胖 症、血脂異卜高血壓及/或糖尿病，尤其II型糖尿病。 本發明之化合物可進一步用於預防及/或治療高眼壓、 δ忍知、阿茲海默症及/或神經變性。 此外，本發明之化合物可尤其藉由局部施用而用於促進 創傷癒合。此外，本發明之化合物可用以改良認知障礙， 尤其隨年齡而發展之障礙及改善記憶。 此外’本發明之化合物可用於預防及/或治療動脈粥樣 硬化。 125254.doc 1339120 本發月之目標為式1化合物及其上述自身之鹽及酯及其 作為治療活性物質之用途；製造該等化合物、中間物、醫 藥’且0物含有該等化合物之藥劑、其醫藥學上可接受之 孤及s日的方法；肖等化合物、酯及鹽用於預防及，或治療 疾病，尤其治療或預防飲食失調、肥胖症、血脂異常、高 血壓及/或糖尿病’尤其II型糖尿病之用it ;及該等化合 物、鹽及酿用於製造治療或預防代謝失調、肥胖症、血脂 異常、咼血壓及/或糖尿病，尤其II型糖尿病用之藥劑的用 •途。 本發明之化合物可進一步與PPAR (α、γ、6)促效劑、 dhea(脫氫表雄留酮）、DPPIV抑制劑、騰^素及/或脂肪 辦抑制劑，尤其奥利司他（orl is tat)組合。 在本發明之描述中，單獨或組合之術語"烷基,,表示具有 1至8個碳原子之直鏈或支㈣基，較佳為具有個碳原 子之直鏈或支鏈烷基，且尤其較佳為具有丨至4個碳原子之 直鏈或支鏈烷基。直鏈及支鏈Ci_Cs烷基之實例為甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異構戊 基、異構己基、異構庚基及異構辛基，較佳為甲基及乙 基，且最佳為甲基。 在本發明之描述中，單獨或組合之術語，，稀基"表示具有 2至請碳原子之直鏈或支賴基，較佳為具有_個碳原 子之直鏈或支鏈烷基，且尤其較佳為具有2至4個碳原子之 直鏈或支鏈烷基，其中一碳碳單鍵係經碳碳雙鍵置換。直 鏈及支鏈C2_CS烷基之實例為乙烯基、烯丙基、丁烯基， 125254.doc 12 且較佳為烯丙基。 =獨或組合之術語"環炫基"表示具有3至8個碳原子之環 例：較佳為具有3至6碳原子之環炫基。c”c8環院基 广衷丙基'甲基環丙基、巧基環丙基、環丁基、 土衣丁基、環戊基、甲基環戊基、環己基、甲 基：二甲基環己基、環庚基及環辛基，較佳為環丙二、 單獨或組合之術語”烷氧基"表示式烷基·〇-之基團，其 中術。。烷基"具有先前給出之含義，諸如甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基第二丁 :基及第三丁氡基’較佳為甲氧基及乙氧基，且最佳為甲 苴早蜀或组合之術語”南烷基”表示如先前所定義之烷基， 其中一至五個氫原子係經函素，較佳氟取代。較佳之實例 為五氟乙基，且尤其為三氟甲基。
單獨或組合之術語"函烷氧基"表示如先前所定義之烷氧 基，其中一至五個氫原子係經齒素，較佳氟取代◊較佳之 實:丨為五氟乙氧基，且尤其為三氟曱氧基及三氟乙氧基。 單獨或.、且合之術5吾經院基"表示如先前所定義之统基， 其中一或多個氫原子，較佳一個氫原子係經羥基置換。羥 院基之實例為羥甲基及羥乙基。 草獨或組合之術語"芳基"表示苯基或萘基，較佳為視情 況帶有一或多個，較佳一至三個各自獨立 取代基r苯基…、三氣甲基、三氣甲氧基下::基院 基烷氧基、烷基羰基、氰基、胺甲醯基、烷氧基胺甲醞 125254.doc 13 1339120 基、亞曱二氧基、羧基、烷氧羰基'胺基羰基、烷基胺基 羰基、二院基胺基羰基、經基、硝基、烧基_s〇2_、胺基-s〇2·、環烷基及其類似物。實例為笨基或萘基，尤其為視 情況經一至三個，較佳一或兩個獨立選自下列各基之取代 基取代之笨基：烷基、南素、烷氡基、三氟曱氡基、硝基 及三氟曱基。 單獨或組合之術語"二齒基苯基"表示其中兩個氫原子經 鹵素置換之苯基。實例為二氣苯基及氣氟苯基。尤其較佳 為2，5-二氣苯基及2 -氣-5-氟-苯基。 單獨或組合之術語"芳氡基"表示芳基_〇_基團，其中術 语"方基”具有先前所給出之含義。 單獨或組合之術語，，雜環基”表示含有一或多個選自氮、 氧及硫之雜原子之飽和、部分不飽和或芳族5至10員雜 裱。若需要’則其可在-或多個碳原子上經例如南素、烧 基、炫氧基、側氧基等取代及/或在第二氮原子（亦即_NHJ 上經烷基、環烷基、芳烷氧基羰基、烷醯基、笨基或苯基 烧基取代或在第三氮原子（亦即=Ν·)上經氧離子基取代， 其中較佳為南素、烷基、環烷基及烷氧基。該等雜環基之 實例為吡洛啶基、°辰咬基、派嗪基、嗎啉基、硫代嗎琳 基、対基、咪》坐基（例如"米η坐冬基及1•节氧幾基-味唾 心基卜比吐基、㈣基”比。秦基、⑽、六氫㈣、 夫喊基%基、嗟唾基、鳴咬基"弓卜朵基（例如，2_。引嗓 基）唾琳基（例如’ 2.啥琳基、3_嗟淋基及ι氧離子基_2· 啥琳基）、異㈣基（例如，b異㈣基及3-異料基）、四 125254.doc •14. 1339120 氫喹啉基（例如 喹啉基（例如， 基。 ，1，2’3,4-四氫-2-喹啉基）' 1，2,3,4_四氫異 1，2,3,4-四氫-1-側氧基-異喹啉基）及喹喏啉 單獨或組合之術語"胺基"表示經由氮原子鍵結之第一胺 ，、第二胺基或第三胺基’其中第二胺基帶有一個烷基或 環烧基取代基且第三胺基帶有兩個相同或不同烧基或環燒 基取代基或一起形成環之兩個氮取代基，諸如—ΝΑ、甲胺 基乙胺基、—曱胺基、三乙胺基、ρ基·乙胺基、吼略 啶-1-基或N-哌啶基等，較佳為第一胺基、二甲胺基及二 乙胺基’且尤其為二甲胺基。 單獨或組合之術語”齒素"表示氟、氯、漠或碘，且較佳 為氟、氯或溴。 單獨或組合之術語，，羰基”表示·ε(〇)_基團。
單獨或組合之術語"芳烷基"表示芳基_烷 直 ”芳基"及”烧基”如先前所定義。 I 單獨或組合之術語”羥基"表示_〇Η基團。 單獨或組合之術語"氧基，，表示_〇_基團。 單獨或組合之術語"硝基"表示_Ν02基團。 單獨或組合之術語”氰基”表示-CN基團。 術語"醫藥學上可接受之鹽"係指保留游離鹼或游離酸之 生物效應及性質之彼等鹽，其在生物學上或其他方面並非 不合需要。該等鹽係用諸如下列各酸之無機酸形成：氣氣 酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸，較佳氯氣 酸；及諸如下列各酸之有機酸下形成：乙酸、丙酸、乙醇 I25254.doc 15 1339120 丙二酸、丁二酸、反 酸、丙酮酸、乙二酸、順丁烯二酸、 丁稀二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、 甲烧續酸、乙㈣酸、對甲笨績酸、水楊酸、N•乙酿基半 胱胺酸及其類似酸。此外，…可自將無機驗或有機驗 添加至游離酸中來製備。衍生自無機驗之鹽包括（但不限 於)鈉鹽、_鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎮鹽及其類似物。 衍生自有機鹼之鹽包括（但不限於）第—胺、第二胺及第三
胺、經取代之胺（包括天然存在之經取代之胺）、環胺及驗 離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺三乙胺、 三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、 聚胺樹脂及其類似物之鹽。式ϊ化合物亦可以兩性離子形 式存在。式“匕合物之尤其較佳之醫藥學上可接受之鹽為 氫氣酸鹽β 式I化合物亦可經溶劑化，例如經水合。溶劑化作用可 在製造方法過程中實現或可例如由於最初無水之式工化合 物之吸濕性質而發生（水合）。術語醫Μ學上可接受之鹽亦 包括生理學上可接受之溶劑合物。 "醫藥學上可接受之S旨"意謂通式⑴化合物可在官能基處 衍生以提供能夠在活體内轉化回母體化合物之衍生物。該 等化合物之實例包括生理學上可接受及代謝上不穩定之酽 衍生物’諸如甲氧基甲基硫甲醋及特戊酿氧基甲曰 醋。此外，類似於代謝上不穩定之醋的通式⑴化合物之任 何生理學上可接受之等效物均在本發明之料内，其能夠 在活體内產生通式（I)之母體化合物。 125254.doc 16 1339120 式i化合物可含有數個不對稱φ、、 〜’且可以光學上純的 對映異構體、對映異構體之混合物 β物（诸如外消旋體）、光學 上純的非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異 ㈣之外消旋It或非對映異構體之外消旋體之混合物的形 式存在。 術語，'不對稱碳原子"（C*)意謂具有四個不同取代基之碳 原子。根據Cahn-Ingold-Prelog規定，不對稱碳原子可具有 "R”或"S"構型。 較佳為式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽，尤其為式I 化合物。 式I中虛線（標記為*)表示碳碳單鍵或碳碳雙鍵
(I) 且其中R1至R6如先前所定義。因此，式⑴化合物具有下式 (II)及（III)之一者： "
(II) (III) 其中Rl至R6如先前所定義。 125254.doc 1339120 較佳之式I化合物為具有式II之彼等化合物。尤其較佳為 具有式III之彼等式I化合物。 進一步較佳為式I化合物，其中R1為 a) 莰基、降葙基、金剛烧基或經一或兩個獨立選自下列 各基之取代基取代之金剛烷基：羥基、烷氧基、南素及 烧基； b) 三氟甲基笨基、甲氧基苯基、齒烷氧基苯基或二氟苯 基，其中三氟甲基苯基、鹵烧氧基苯基及二氟苯基視情 況經一或兩個獨立選自下列各基之取代基取代：烷基、 鹵素、齒烷基'烷氧基、羥基及齒烷氡基； c) 三氟甲基苯基炫基或經一或兩個獨立選自下列各基之 取代基取代之三氟甲基苯基烷基：烷基、鹵素、齒烧 基、烷氧基、羥基及齒烷氧基；或 d) 苯基環院基或經一至三個獨立選自下列各基之取代基 取代之苯基環烷基：烷基、函素'函烷基、烷氧基、羥 基及鹵烷氧基。 本發明之另一較佳態樣為式I化合物，其中R2為氫、烷 基、函烷基、吡啶基烷基、環烷基、環烷基烷基或苯基烷 基，或R2為均經一至三個獨立選自下列各基之取代基取代 之吡啶基烷基或苯基烷基：烷基、羥基、烷氧基、自素及 鹵烧基。 進一步較佳為彼等式I化合物，其中R3與R4之一者為 氫、烷基 '環烷基、函烷基或不存在且另一者為 a)氩、烷基、吧啶基、環烷基、環烷基烷基或齒烷基； 125254.doc -18- 1339120 b) 苯基或經一至三個獨立選自氟、函烷基及羥基之取代 基取代之笨基； c) 苯基烷基或他啶基烷基，其中笨基烷基及π比啶基烷基 視情況經一至三個獨立選自下列各基之取代基取代：烷 基、自素、齒烷基及羥基；或 d) 氧雜環丁烷或經烷基取代之氧雜環丁烧； 或R及R4與其連接之碳原子一起形成環烷、哌啶、四氫哌 喃、四氫噻喃、吡咯啶、四氳呋喃、節滿或氧雜環丁 烷，其中環烷基、哌啶、四氫哌喃、四氫噻喃、吡咯 啶、四氫呋喃、茚滿及氧雜環丁烷視情況經一至三個獨 立選自炫·基及方院基之取代基取代。 較佳為式I化合物，其中 R為a)莰基、降格基、金剛烷基或經一或兩個獨立選自下 列各基之取代基取代之金剛烷基：羥基、烷氧基、齒 素及炫基； b) 二氟甲基笨基、曱氧基苯基、齒烷氧基苯基或二氟 苯基，其中三氟甲基苯基、齒烷氧基苯基及二氟苯基 視情況經一或兩個獨立選自下列各基之取代基取代： 烷基、齒素、i烷基、烷氧基、羥基及鹵烷氧基； c) 二氣甲基本基院基或經一或兩個獨立選自下列各武 之取代基取代之三氟甲基笨基烷基：烷基、齒素、自 烷基、烷氧基、羥基及函烷氧基；或 d) 苯基環烷基或經一至三個獨立選自下列各基之取代 基取代之笨基環院基：烧基、函素、_院基、燒氣 125254.doc -19- 1339120 基、經基及齒炫1氧基， R2為氫、烷基、鹵烷基、°比啶基烷基、環烷基、環烷基烷 基或苯基烷基，或R2為均經一至三個獨立選自下列各基 之取代基取代之°比啶基烷基或苯基烷基：烷基、羥基、 烷氧基、齒素及鹵烷基； R3與R4之一者為氫、烧基、環烧基、鹵烧基或不存在且另 一者為 a)氫、烷基、。比啶基、環烷基、環烷基烷基或函烷基； • b)苯基或經一至三個獨立選自氟、_烷基及羥基之取代 基取代之苯基； c)苯基烷基或吼啶基烷基，其中苯基烷基及。比啶基烷基 視情況經一至三個獨立選自下列各基之取代基取代：烷 基、鹵素、函烷基及羥基；或 d)氧雜環丁烷或經烷基取代 或R及R4與其連接之碳原子一起形成環烷、哌啶、四氫哌 南、四氫噻喃、吡咯啶、四氫呋喃、茚滿或氧雜環丁 烷，其中環烧基、旅咬、四氫派味、四氣嗟喃"比哈 啶、四氫呋喃、茚滿及氧雜環丁烷視情況經一至三個獨 立選自烷基及芳烷基之取代基取代； R 與 R6 之一者 Afi、 .··、飞異丙基、異丁基、環烷基或南烷基且 另一者為氫或不存在； 及其醫藥學上可接受之睡 一# 按之1及8日，其限制條件為不包括1 3- 一虱-4·苯基-丨-㈠-(三氣 ， 4 氟曱基）本基）-2H-咪唑-2-酮且若尺3盥 R之一者為甲基、乙 ^ 正丙基或正丁基且另一者為氫 125254.doc •20- 1339120 不存在’則R2不為氫或甲基。 進一步較佳為彼等式I化合物，其中R〗為金剛烷基或羥 基金剛院基。 進一步較佳之式I化合物為彼等化合物，其中Ri為（Z)_5_ 羥基-金剛烷-2-基。尤其較佳為彼等式丨化合物，其中Ri為 (E)-5-羥基-金剛烷_2-基。 亦較佳為其中Ri為三氟甲基苯基之式合物。 本發明之另一較佳態樣為其中R2為氫之式合物。 進一步較佳為彼等式I化合物，其中R2為甲基、乙基或 環丙基。 另一較佳態樣為式I化合物，其中R3及R4之一者為氫或 甲基且另一者為異丙基、環丙基或環丙基曱基。 進一步較佳為式I化合物，其中R3及R4為甲基或R3及R4 與其連接之碳原子一起形成環戊烷或茚滿。 進一步較佳為式I化合物，其中…及尺4之一者為甲基且 另一者為經一或兩個獨立選自氟及氣之ii素取代之笨基。 亦較佳以丨化合物，其mR4與其連接之碳原子— 起形成環己烷或環庚烷。 較佳為彼等式I化合物，其中尺5及尺6之一者為氫且另_ 者為氫或不存在。 較佳式（I)化合物之實例為： 1) 2) 3) 1-金剛烷_2·基-3-笮某,， ^ , 土 J卞丞-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 二氫-咪唾-2-銅； 二氫-咪嗤-2-酮； -金剛烷-2-基-3-吡啶·2_基甲基·ΐ53_ •金剛烷-2·基-3-異丙基_4•苯基4,3· 125254.doc
•2U 1 1339120 4) 1-金剛烷-2-基-3-環丙基-4-笨基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 5) 1 -金剛烧-2 -基-3-¾ 丙基-4-(3 -氣-苯基 唑-2-酮； 6) 1-金剛烷-2-基-3-環丙基-4-吡啶-2-基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 7) 1 -金剛烧-2-基-4-第二丁基-1,3 -二鼠米吐-2 -嗣； 8 ) 1 -金剛炫> -2 -基-4 -異丙基-1,3 -二鼠米。坐-2 -嗣； 9) 1-金剛烷-2-基-4-苯基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； • 10) 1-金剛烷-2-基-4-異丁基-1,3-二氮-咪唑-2-酮； 11) 1-金剛烷-2-基-4-(3-氟-苄基）-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 12) 1-金剛烷-2-基-4-[(S)-第二 丁基]-1,3-二氫-咪唑-2-酮； 13) 1-金剛烷-2-基-4_(2,2-二甲基-丙基）-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 14) 1 -金剛烧-2 -基-4 -壞己基-1，3 -二氣-p米嗤-2 -晒； 1 5) 1 -金剛炫> -2 -基-4 - ί哀丙基-1，3 -二氮-σ米嗤-2 -闕； 16) 1-金剛烷-2-基-4-(2,2,2-三氟-乙基）-1,3-二氫-咪唑-2- 酮； 17) 1-金剛烷-2-基-4-環丙基甲基-1,3-二氫-咪唑-2-酮； 18) 4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基）-1,3-二氫-咪唑-2-酮； 19) 4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基）-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 20) 1-金剛烷-1-基-4-異丁基-1,3-二氫-咪唑-2-酮； 21) 1-金剛烷-1-基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 22) 1-(111，2 8,48/18,211，411)-雙環[2.2.1]庚-2-基-4-第三丁 125254.doc -22- 1339120 基-1,3-二氮-味嗤-2-銅； 23) 1 -金剛烧-2 -基- 3- J哀丙基甲基-4-異丙基-1,3-二氣米 唑-2-酮； 24) 1-金剛烷-2-基-4-異丙基-3-吡啶-2-基曱基-1,3-二氫-咪 唑-2-酮； 25) 1-金剛烷-2-基-3-環丙基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 26) 1 -金剛烧-2 -基-3 -ί哀丁基曱基-4-異丙基-1，3 -二風-σ米 唑-2-酮； 27) 1-金剛烷-2-基-4-環丙基-3-環丙基甲基-1，3-二氫-咪 唑-2-酮； 28) 3 -ί哀丙基-1-(5 -氣-2-二氣甲基基）-4-曱基-1,3 -二氮_ 咪唑-2-酮； 29) 3-環丙基-4-甲基-1-(2-三氟甲基-苄基）-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 3〇) l-[l-(4-氯-苯基）-環丙基]-4-異丙基-1,3-二氫-咪唑-2- 酮； 31) 1-金剛烷-2-基-4-苄基-5-異丙基-1,3·二氫-咪唑-2-酮； 32) 1-金剛烷-2-基-3-曱基-4-(2,2,2-三氟-乙基）-1,3-二氫-咪唑-2-酮； 33) 1-金剛烷-2-基-3-環丙基甲基-4-(2,2,2-三氟-乙基）-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 3 4) 1 -金剛炫《 - 2 -基-4 -環丙基-3 -曱基-1，3 -二風-57米吐-2 -嗣， 35) 3-環丙基甲基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基）-1,3-二 125254.doc -23- 1339120 氫-咪唑-2-酮； 3 6) 3-環丙基曱基-4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基）-1，3-二 氫-咪唑-2-酮； 3 7) 4-異丁基-5-(2,2,2-三氟-乙基）-1-(2-三氟甲基-笨基）-1,3-二氫-咪唑-2-酮； 38) 4-異丁基-3-甲基-1-(2-三氟甲基-苯基）-1,3-二氫-咪唑-2-酮； 39) 3-環丁基曱基-4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基）-1，3-二 # 氫-味唑-2-酮； 40) 1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 41) 1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丁基-1,3-二氫-咪唑-2-酮； 42) 4-異丁基-1-(2-甲氧基-苯基）-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 43) 3-環丙基甲基-4-異丁基-1-(2-甲氧基-苯基）-1，3-二氫-°米。坐-2 -酮； ® 44) 4-異丁基-1-(2-三氟曱氧基-苯基）-l，3-二氫-咪唑-2- 酮； 45) 3-環丙基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟甲氧基-笨基）-1,3- 二氫米。坐-2-嗣； 46) 1-(2,4-二氣-苯基）-4-異丁基-1，3-二風-味17坐-2-嗣； 47) 4-異丁基-1-(2-甲基-6-三氟曱基-苯基）-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 48) 1-金剛烷-2-基-3-環丙基-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2- 125254.doc -24- 1339120 酮； 49) 3-環丙基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基）-l，3-二氫-咪 唑-2-酮； 50) 4-異丁基-1-(2-三氟曱基-苯基）-咪唑啶-2-酮； 51) 1-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑啶-2-酮； 52) (R)-l-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑啶-2-酮； 53) (S)-l-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑啶-2-酮； 54) (S)-l -金剛烧-2-基-4-異丙基-3-甲基-p米嗤咬-2-剩， Φ 55) (R)-l-金剛烷-2-基-4-異丙基-3-甲基-咪唑啶-2-酮； 56) 1-金剛烷-2-基-3-異丁基-4-異丙基-咪唑啶-2-酮； 57) 1-金剛烷-2-基-3-環丙基甲基-4-異丙基-咪唑啶-2-酮； 58) 1-金剛烷-2-基-4-異丁基-咪唑啶-2-酮； 59) 1-金剛烷-2-基-4-環丙基甲基-咪唑啶-2-酮； 60) 1-金剛烷-2-基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮； 61) 1-[(Ε/Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮； ® 62) 3-金剛烷-2-基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 63) 3-環丙基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基）-咪唑啶-2-酮； 64) 3,4-二環丙基-1-(2-三氟曱基-苯基）-咪唑啶-2-酮； 65) 1-金剛烷-2-基-4-環丙基-4-甲基-咪唑啶-2-酮； 66) 1-金剛烷-2-基-3,4-二環丙基-咪唑啶-2-酮； 67) 3,4-二環丙基-l-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑啶-2-酮； •25- 125254.doc 1339120 68) 3,4-二環丙基-1-[(£)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑啶-2-酮； 69) 4-環丙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑啶-2-酮； 70) 4-環丙基-1-[(Ζ)-5-經基-金剛烧-2-基]-4·甲基-味β坐咬· 2-酮； 71) 4-環丙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3,4-二甲基-咪 哇咬-2 -嗣； • 72) 1-金剛烷-2-基-4-異丙基-4-甲基-咪唑啶-2-酮； 73) 1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3-甲基-咪唑啶-2-酮； 74) 1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3-甲基-咪唑啶-2-酮； 75) 1-金剛烷-2-基-3,4-二環丙基-4-甲基-咪唑啶-2-酮； 76) 3-環丙基-1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4,4-二甲基-咪 嗤咬-2-酮； 籲 77) 3-環丙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4,4-二甲基-咪 α坐咬-2 -嗣； 78) 1-金剛烷-2-基-3-環丙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮； 79) 3,4-二環丙基-1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪 。坐咬-2 - _ ; 80) 3,4-二環丙基-1-[(丑）-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪 唑啶-2-酮； 81) 3-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2- I25254.doc -26- 1339120 酮； 82) 3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 83) 4,4-二環丙基-1-[(2)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑啶-2-酮； 84) 4,4-二環丙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑啶-2-酮； 85) 3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1-甲基-1,3-二氮雜-螺 [4.4]壬-2-酮； 86) 4-環丙基-1-[(Ε)-5-甲氧基-金剛烷-2-基]-3,4-二甲基-。米11坐咬-2 - _ ; 87) 3-乙基-1-[(£)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4,4-二曱基-咪唑 - 2 -洞， 88) 3-(2-氟-乙基）-1-[(£)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4,4-二甲 基米。坐咬-2 -酮； 8 9)1-[斤）-5-羥基-金剛烷-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮； 90) 1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑啶-2-酮； 91) 1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑啶-2-酮； 92) 1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3,4-二甲基-咪 α坐咬-2 -闕； 93) 3-乙基-1-[(Ε)-5-羥基·金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基- 125254.doc -27- 1339120 咪σ坐咬-2-酮； 94) (R或S)-4-環丙基-3-乙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑啶-2-酮； 95) 1-環丙基-3-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1,3-二氮雜-螺 [4.4] 壬-2-酮； 9 6) 1 -壞丙基- 3- [(Ε)-5-經基-金剛炫>-2 -基]-1，3-二瓦雜-螺 [4.4] 壬-2-酮； 97) 7-苄基-3-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3,7-三氮雜-螺 [4.5] 癸-2-酮； 98) 7-苄基-3-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1,3,7-三氮雜-螺 [4.5] 癸-2-酮； 99) 7-苄基-3-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1-曱基-1,3,7-三氮 雜-螺[4.5]癸-2-酮； 100) Γ,3'-二氫-1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑啶-4,2，-[2Η]茚]-2-酮； 101) 1'，3·-二氫-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑啶-4,2，-[2Η]茚]-2-酮；及 102) Γ,3’-二氫-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3-甲基-螺[咪 唑啶-4,2·-[2Η]茚]-2-酮。 尤其較佳之式（I)化合物之實例為： (S)-l-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑啶-2-酮； (R)-l-金剛烷-2-基-4-異丙基-3-甲基-咪唑啶-2-酮； 1-金剛烷-2-基-4-環丙基甲基-咪唑啶-2-酮； 1-金剛烷-2-基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮； 125254.doc -28- 1339120 3-金剛烧-2-基-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 3-環丙基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-笨基）-咪唑啶-2·_ ; 3,4 - 一壤丙基-1-(2·三氟曱基-苯基）-°米〇坐咬-2-酿I ; 1 -金剛烧-2 -基-4 -環丙基-4 -曱基-味吐0^ - 2 -網； 1- 金剛烷·2·基-3,4-二環丙基-咪唑啶-2-酮； 3,4-二環丙基-1-[(ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑啶-2-酮； 4 -化丙基-1-[(Ε)-5-經基-金剛烧-2 -基]-4-甲基-味<»坐咬_2_ 酮； • 4-環丙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3,4-二曱基-咪唑咬_ 2- 酮； 1-金剛烷-2-基-4-異丙基-4-甲基-咪唑啶-2-酮； 1-[(Ε)-5 -經基-金剛烧-2-基]-4-異丙基-3-甲基米坐咬_2_ 酮； 1- 金剛烷-2-基-3,4-二環丙基-4-甲基-咪唑啶-2-酮； 3- 環丙基-1-[(Ε)-5-經基-金剛烧-2-基]-4,4-二甲基-*»米唾咬_ 2- 酮； ® 3,4-二環丙基-1-[斤）-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-曱基-咪唑咬_ 2- 酮； 3- [(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬·2·嗣； 3-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-Ι-f 基-1,3-二备 ΑΑ 〜虱雜·螺[4.4]壬- 2- 酮； 3- 乙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4,4-二_ 〜节基米。坐咬-2- 酮； 1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3,4,4-三甲基-吨 %唆啶-2_酮； •29· 125254.doc 1339120 1- [(Ε)-5-羥基-金剛烷_2_基]-4-異丙基-3,4-二甲基-咪唑啶- 2- 酮； 3 -乙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-味唑 啶-2-酮； (R或S)·4-環丙基冬乙基小[(E)·5·羥基_金剛烷_2_基]斗甲 基-咪唑啶-2-酮； 1-環丙基-3-[(E)_5-羥基-金剛烷·2_基]_丨，3_二氣雜 壬-2-酮； 螺[4.4]
7-苄基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷·2·基]小甲基」3 7 螺[4.5]癸-2-酮；及 〜氣雜、 二氫-1-[(e)-5-羥基-金剛烷·2_基]·3_曱基虫 4,2·-[2Η]茚]-2-酮。 螺1^唑啶 較佳之本發明之化合物的其他實例為：
Dm金⑽2_基]Μ·二氫·則一
卜[(Z)-5-胺基金剛烷-2-基]-丨，，31 節]-2 -綱； 二氫-2H-螺[味 唑啶 4,2'» 基） N-[(E)-4-(2-側氧基-l’，3’-二氫·1Η·螺[味唾咬 _4,2, * 金剛烷-1-基]乙醯胺； ，'節]-Κ Ν·[(Ζ)-4-(2-側氧基-l'，3'-二氫-m 金剛烷-1·基]乙醯胺； N-[(E)-4-(2-側氧基-1·，3，-二氩 _1H 金剛烷-1-基]甲烷磺醯胺； 螺|>米唾咬_4，之 螺[咪唑啶_4,2 、]-，·茚]- -基) 、基） N-[(Z)-4-(2-側氧基-1，,3，-二 125254.doc -30- •I) 1339120 金剛烷-1-基]甲烷磺醯胺； 1，1，1-三氟-N-[(E)-4-(2-側氧基- l'，3' -二氫-1H -螺[咪 β坐咬 _ 4,2·-茚]-1-基）金剛烷-1-基]甲烷磺醯胺； 1，1，1-三氟-Ν-[(Ζ)-4-(2-側氧基- -二氫-1Η-螺卜米η坐咬_ 4,2、茚]-1-基）金剛烷-1-基]甲烷磺醯胺； ({[(Ε)-4-(2-側氧基- l'，3' -二氫-1Η -螺[味。坐咬-4,2' -茚]-ΐ_基） 金剛烷-1-基]胺基}磺醯基）胺基甲酸第三丁酯； ({[(Ζ)-4·(2-側氧基二氫-1Η-螺[咪唑啶_4,2，·節]小基） • 金剛烷-1-基]胺基}磺醯基）胺基甲酸第三丁醋； Ν-[(Ε)-4-(2-側氧基- l'，3' -二氫-1Η -螺卜米 β坐咬 _4,2’·節]1 美） 金剛烷-1-基]磺醯胺； Ν-[(Ζ)-4-(2-側氧基-Γ，3，-二氫-1Η-螺[味唑咬美） 金剛烷-1-基]磺醯胺； 2-經基-Ν-[(Ε)·4-(2-側氧基-1，，3，-二氫·1Η_螺[咪唑咬n 茚]-l-基）金剛烷-1-基]乙醯胺； 2-經基-Ν-[(Ζ)·4-(2-側氧基-1，，3’-二氣-1H-螺[咪唑咬 _4,2,· _節]-1-基）金剛烷-1_基]乙醯胺； 1-[(Ε)-4-(2-側氧基-1，，3·-二氫-1Η-螺[味唑咬_4 2，·節武） 金剛烷-1-基]脲； 土 1-[(Ε)-5·(二甲胺基）金剛烷-2-基]-3-甲基_Γ，3,_: # 丨里u -么·Π · [咪唑啶-4,2，-茚]-2·酮； 1-[(Ε)-5-(2,2,2-三氟乙氧基）金剛烷-2-基Λ 迅 J -一 虱-2Η-螺 [咪唑啶-4,2·-茚]-2-酮； l-[(Z)-5-(2,2,2_三氟乙氧基）金岡基]·Γ，3·_二氣·π•螺 125254.doc -31 · 1339120 [咪唑啶-4,2·-茚]-2-酮； 3-氣-4-(2-側氧基-l’，3’-二氫-1Η-螺[咪唑啶_4 2··茚]^ 笨甲腈； ，P _ -土） 3-(5,7-二羥基-金剛烷-2-基）-1，3-二氮雜螺[4 4]壬_2__ ;
二氫-1-[(Ζ)-5-羥基·金剛烷-2-基]_3•曱基_螺[咪唑 4,2'-[2H]茚]-2-酮； 1-[(Ε)-5-胺基金剛烷-2-基]-3-甲基-1，，3，-二氢碑「， 处ζη-螺[咪唾 啶茚]-2·酮； _ 1-[(Ζ)-5-胺基金剛院-2-基]_3-甲基-丨，，31_二氫部螺卜米唾 啶-4,2'-茚]-2-酮； Ν-[(Ε)-4-(3-甲基-2-側氧基-l’，3'-二氫-1Η-螺[味唾咬_4 2, 茚]-1-基）金剛烷-1-基]乙醯胺； Ν-[(Ζ)-4-(3-甲基-2-側氧基-1’,3·-二氫·1Η-螺[咪。坐咬， 茚]-1-基）金剛烷-1-基]乙醯胺； Ν-[(Ε)-4-(3-甲基-2-側氧基-1·，3·-二氫-出_螺[咪。坐咬_4 2, 茚]-1-基）金剛烷-1-基]甲烷磺醯胺； Ν-[(Ζ)-4-(3-曱基-2-側氧基二氫-1Η·螺[咪唑咬 _4 2, 茚]-1-基）金剛烷-1-基]甲烷磺醯胺； 1，1，1-三氟-Ν-[(Ε)-4-(3-曱基-2-側氧基·1’，3，_二氫_旧_螺[味 唑啶-4,2’-茚]-1-基）金剛烷-1-基]甲烷磺醯胺； 1，1，1-三氟-Ν-[(Ζ)-4·(3-甲基-2-側氧基-Γ，3，-二氫·旧-螺[味 唑啶-4,2’-茚]-1-基）金剛烷-1-基]曱烷磺醯胺； Ν-[(Ε)-4-(3-甲基-2-側氧基U-二氫-1Η-螺[咪唑啶_4 2·. 茚]-1-基）金剛烷-1-基]磺醯胺； 125254.doc -32- 1339120 Ν-[(Ζ)·4-(3-甲基_2·側氧基十，3，_二氫· m_螺[咪唑啶_n 茚]-1-基）金剛烧-1-基]橫酿胺； 2-羥基-N-[(E)-4-(3-甲基-2-側氧基-1，，3，_二氫·螺[咪唑 咬-4,2'-茚]-1-基）金剛烧-1-基]乙酿胺； 2-羥基-Ν·[(Ζ)-4-(3-曱基-2-側氧基-1，，3，_二氫_1H螺[咪唑 啶-4,2'-茚]-1-基）金剛烷-1-基]乙醯胺； 1-[(Ε)-4-(3-曱基-2-側氧基-i，，3，-二氫·ιη-螺[咪唑嘴 _4 2,_ 茚]-1-基）金剛烷-1-基]脲； ^ _ 1-[(Ζ)-4-(3 -甲基-2-侧氡基- ΐ，，3，-二氫-1Η-螺[味。坐咬 _4 2,_ 茚]·l-基）金剛烷-1-基]脲； (Ε/Ζ)-4-(2-側氧基- l’，3'-二氫-1Η-螺[咪唾咬_4,2'·節卜1美） 金剛烷-1 -甲酸甲酯； (Ε/Ζ)-4-(2-側氧基-Γ，3' -二氫-1Η-螺[咪嗤咬 _4,2，-茚]_ 1 美） 金剛烷-1-曱酸； (Ε/Ζ)-4-(2-側乳基-l'，3' -二氫-1Η -螺卜米〇坐咬_4,2'-茚]1美） 金剛烷-1 -甲酸醯胺； •卜[5-(Ε/Ζ)-(經甲基）金剛烷-2-基]-1，，3，-二氫_2比螺[咪唾咬_ 4,2，-茚]-2-酮； (Ε/Ζ)-4-(2-側氧基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬·3·基）_金剛烷_卜 甲酸曱酯； -3-基）-金剛烷 (Ε/Ζ)-4·(2·側氧基 _1，3_二氣雜·螺[4 4]壬 甲酸； (E/Z)-4-(2-側氧基-1,3-二 甲酸醯胺； 氣雜-螺[4,4]壬-3-基)-金剛 烷-1· t25254.doc *33. 1339120 3- [(E/Z)-5-羥甲基-金剛烷·2-基]-1，3·二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； (E/Z)-4-(卜乙基_2_側氧基-1，3·二氮雜-螺[4.4]壬-3-基）-金 剛烷-1 -甲酸甲醋； (E/Z)-4-(卜乙基-2-側氧基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基）-金 剛烷-1 -曱酸； (E/Z)-4-(2-側氧基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基）·金剛烷·卜 甲酸醯胺； 籲 3-(3-氣-节基）-1-((Ε)-5-經基-金剛烧-2-基）-4,4-二甲基-咪 吐咬-2 -闕； 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4,4-二甲基-3-(3-三氣甲氧基_ 苄基）-咪唑啶-2-酮； (R)-3-(4-漠-节基）-4-環丙基-1-((Ε)-5-Μ基-金剛院-2-基）-4- 曱基-米咬-2 -嗣， N-[(E)-4-(4-異丙基-3-甲基-2-側氧基-咪嗤咬_ 1 _基）_金剛 烷-1-基]-乙醯胺； 鲁Ν-[(Ζ)-4·(4·異丙基-3-曱基-2-側氧基_0米„坐咬_丨·基）金剛 院-1-基]-乙酿胺； 5-苄基-7-((Ε/Ζ)-5-羥基-金剛烷_2·基）·2·氧雜_5,7·二氮雜_ 螺[3_4]辛-6-_ ; 4- (1-%丙基-2-側氧基-1，3-二氮雜·螺[4 6]十一 _3_基）苯甲 酸醯胺； 1-環丙基-3-(4-甲氧基-2_三氣子基_苯基）山3_二氣雜_螺 [4.6]十一烷-2-酮； 125254.doc •34- 1339120 4-(3-環丙基-4-異丙基-2-側氧基-π米。坐咬-1_基）_苯甲酿胺 4-(1-環丙基-3-(4-甲氧基-苯基）-L3-二氮雜_螺[4 5]癸2 酮； 4-(1-環丙基-3-(4-羥基-苯基）-1，3-二氮雜_螺[4.5]癸_2_ 3-(3-氣-4-甲氧基-苯基）-1-環丙基_ι，3-二氮雜_螺[4 5]癸 酮； 3-(3-氣-4-羥基-苯基）-1·環丙基-丨，％二氮雜·螺[4 5]癸2 酮； • 1-環丙基-3-(2,4-二甲氧基-笨基二氮雜螺[4 5]癸_2 酮； 1-%丙基-3-(2-二氟甲基-本基）_丨，3_二氮雜·螺[45]癸2 酮； 3-環丙基-1-(2,5-二氯-苯基）-4-異丙基•咪。坐咬_2 •酮. 3-環丙基-4-異丙基-1-(4-曱氧基-苯基）_咪唑啶_2酮； 3-環丙基-4-異丙基-1-(4-經基-苯基）_咪唾咬_2·酿j .
3-環丙基-1-(3-氟-4-曱氧基-笨基）-4_異丙基咪唑啶_2蜩. b環丙基-3-(4-甲氧基-苯基）-8_苯基-^二氮雜螺[45]癸_ 2-酮； ' 4-苄基-3-環丙基-l-(2,5-二氣-笨基）_咪唑啶_2酮； 3-苄基-1-(2 -氣-5 -氟-苯基）-4-異丙基-咪唾咬_2_酮 1-烯丙基-3-(2-氣-5·氟-苯基）-5-異丙基·咪唑啶_2_酮 1-苄基-3-(2,5- 一氣-苯基）-5-異丙基-咪唾咬_2·_ . 1-(2,5-二氣-苯基）-3-(4-氟节基）_4·異丙基，㈣·2綱； 1-(4-甲氧基苯基）-3_甲基-^二氫备螺卜米唑啶乂^ 125254.doc •35- 1339120 節]-2 -酮； 1- (4-羥基苯基）-3-曱基- 二氫-2H-螺[咪唑啶-4,2'-茚]- 2- 酮； (E/Z)-4-[4-(3-氯-苯基）-4-曱基-2-側氧基-咪唑啶-1·基]-金 剛烷-1 -甲酸甲酯； (E)-4-[4-(3-氣-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛 烷-1 -甲酸醯胺； 4-(4-氟-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪唑啶- # 2-酮； 4-(2-氟-苯基）-1-((Ε/Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪唑 啶-2-酮； 4-(3 -亂-苯基）-1-((Ε)-5-輕基-金剛炫>-2-基）-4 -甲基米唆咬_ 2-酮； (E/Z)-4-[4-(2-氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金 剛烷-1 -甲酸曱酯； 4-(2-氣-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪唑啶- • 2-酮； 1-[(Ε)-5-羥基金剛烷-2-基]_3’，4'-二氫-2Η，2Ή-螺[咪唑啶-4，1·-蔡]-2 -嗣， 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-萘-2-基-咪唑啶-2-酮； (E/Z)-4-[4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金 剛烷-1 -甲酸甲酯； (E/Z)-4-[4-(4-氣-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金 125254.doc -36- 1339120 剛烧-1 -曱酸甲酯； (E/Z )-4-(4-甲基-4-秦-2-基-2-側氧基-味唾咬_ 1 -甲酸甲酯； 基）-金剛燒_ (E/Z)-4-(2-側氧基-3'，4'-二氩-1Η，2Ή-螺[咪唑啤_4 i 基）金剛烷-1 -甲酸曱酯； (E/Z)-4-[4-(2-氣·苯基）-4-曱基-2-側氧基-咪啥变^ 剛烷-1 -甲酸甲酯； ，'萘]-1--基]-金
(Ε)-4·(2·側氧基-3·，4·-二氫-1Η，2Ή-螺[咪唑嘴_4 巧，1 *蔡]· 1 基）金剛烷-1-甲酸醯胺； ' · (Ε)-4-[4-(2-氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑吩〗# 卜基]-金 烷-1-甲酸醯胺； 剛 4-(3-氣-笨基）-i-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲某、, 绝·'味 2-酮； 4-(4-氣·苯基）-ΐ·((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基 唑啶-
(S)-4-(4-氣-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4_w # 甲基· P米0坐 咬-2 -嗣； (R)-4-(4-氣-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-唑啶-2-酮； 基)_4-甲基-咪 (E/Z)-4 - [4-(3，4-二氟-苯基）-4 -甲基-2-側氧基_味啥^^ 金剛烷-1 ·甲酸甲酯； 小基μ 1-((Ζ)-5 -經基-金剛说-2-基）-4 -曱基-4 -笨基-味畔& X '2-06]； 1-((Ε)-5-經基-金剛院-2-基）-4-甲基-4 -笨基-味邮& < -2-g(5j ； 4 -乙基-1-((Ε)-5-經基-金剛烧-2-基）-4 -笨基_咪唾咬-· 125254.doc -37- 1339120 1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-苯乙基-咪唑啶-2-酮； 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-苯乙基-咪唑啶-2-酮； 1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-(2-曱氧基-苯基）-4-曱基-咪 唑啶-2-酮； 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-(2-曱氧基-苯基）-4-曱基-咪 唑啶-2-酮； # (1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲氧基甲基-4-苯基-咪唑 啶-2-酮； 1- ((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲氧基甲基-4-苯基-咪唑啶- 2- 酮； 4-(3,4-二氟-苯基）-1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪 α坐咬-2 -酮； 4-(3,4-二氟-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪 β坐咬-2 - _ ; (Ε)-4-(4 -曱基-4-备-2-基-2-侧氧基-D米α坐咬-1-基）-金剛烧-1· 甲酸醯胺； (Ε)-4-[4-(2 -乳-苯基）-4-甲基-2-側氧基东哇咬-1-基]-金剛 烷-1 -甲酸醯胺； (Ε)-4-[4-(4 -氣-本基）-4-甲基-2 -側氧基-σ米唾咬-1-基]-金剛 烷-1 -甲酸醯胺； (Ε)-4-[4-(3,4 -二I -苯基）-4-甲基-2-側氧基-σ米。坐咬-1-基]_ 金剛烷-1 -甲酸醯胺； I25254.doc -38 - 1339120 4-(3-氟-苯基）-1-((Ζ)-5-羥基·金剛烷-2-基）-4-曱基-咪唑啶-2-酮； 4-(3-氟-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪唑啶-2·酮； 4-(3 -演-苯基）-1-( (Z)-5-經基-金剛炫-2-基）-4 -甲基-咪嗤咬-2-酮； (4-(3-溴-笨基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪唑 咬-2_網； ® 4-(2,4-二氟-苯基）-1-((2)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪 唾咬-2-綱； 4-(2,4-二氟-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷·2-基）-4-甲基-咪 σ坐咬-2 -嗣； (Ε)-4-[4-(3-氟-苯基）_4_甲基-2-側氧基-味。坐咬小基]-金剛 烷· 1 -甲酸醯胺； 4-(3-氣-4-氟-苯基）-1-((ε)-5-羥基·金剛烷_2-基）-4-曱基-咪 峻咬-2-綱； • 1 - ((E)-5 -羥基-金剛炫;-2-基）-4-(3 -甲氧基-苯基）-4-甲基-咪 β坐咬-2 - _ ; 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-(4-甲氧基-苯基）_4_甲基-咪 。坐咬-2-酮； 1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷_2·基）_4-曱基-4-(4-三氟甲氧基-苯 基）-咪唑啶-2-酮； 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷_2_基）_心甲基_4-(4·三氟甲氧基-苯 基）-咪唑啶-2-酮； 125254.doc -39- 1339120 1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基）_ °米α坐鳴-2 -酮； 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基）-°米嗤咬-2 - _ ; 4-(4-氣-3-三氟甲基·苯基）-1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基米吐咬-2-酮； 4-(4-氣-3-三氟甲基-苯基）_1-((Ε)-5-羥基·金剛烷-2-基）-4-甲基-咪嗤咬-2-酮； _ (E/Z)-4-[4-(2,4-二氣-苯基）-4-曱基-2-側氧基-味。坐咬小基]· 金剛烷-卜曱酸甲酯； (E)-4-[4-(2,4-二氟-苯基）-4-曱基-2·側氡基_咪唑咬_丨_基]_ 金剛烧-1-甲酸醯胺； (Ε/Ζ)-4·[4·(3-氟-苯基）-4-甲基-2-側氡基-咪唑啶_丨_基]•金 剛烷-1 -甲酸甲酯； 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基·4·間甲苯基_咪唑啶·2· 酮； • 1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基Μ-甲基_4_萘_2_基·咪唑啶·2_ 酮； (Ε/Ζ)-4-[4-(3-溴-苯基）-4-甲基_2_側氧基·咪唑啶·ι·基]•金 剛烷-1 -甲酸甲醋； (Ζ)-4-(4-甲基_4_萘-2-基-2-側氧基_咪唾咬 丨'^疋i-基）-金剛烷 甲酸醯胺， (E/Z)-4-[4-(3,4-二甲氧基-苯基）·4_ f基_2_側氧基味唑咬_ 1-基]-金剛烷_1_甲酸甲酯； 125254.doc -40- 1339120 1- ((Ε/Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑啶- 2- 酮； (E/Z)-4-[4-(3 -乳-4-氣-笨基）-4-曱基-2 -側氧基-σ米。坐咬-1-基]-金剛烷-1-甲酸曱酯； (Ε)-4-[4-(3-氣-4-氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1 -甲酸醯胺； 4-(3-氣-4-氟-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-咪 唑啶-2-酮； • 4-(3,4-二氟-苯基）-1-((Ε)-5-羥甲基-金剛烷-2-基）-4-甲基- 咪唑啶-2-酮； 4-(2-氣-苯基）-1-((Ε)-5-羥曱基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪唑 - 2 -酿I， 4-(2 -氟-苯基）-1-((Ε)-5-經甲基-金剛院-2-基）-4-曱基-味1»坐 - 2 -嗣， 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-3,4-二甲基-4-苯基-咪唑啶-2-酮； ® 1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-3,4-二甲基-4-苯基-咪唑啶-2- 酮； 4-(4-氣-苯基）-1-((Ε/Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-3,4-二甲基-咪 唑啶-2-酮； 4-(4-氟-苯基）-1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-3,4-二甲基-咪 唾咬-2-_ ; 4-(4-氟-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-3,4-二甲基-咪 σ坐咬-2 - _ ; 125254.doc -41 - 1339120 4-(4 -氟-苯基）-1-((Ζ)-5-經基-金剛虎-2-基）-3,4-二曱基_味 唑啶-2-酮； 4-(2 -氟-苯基）-1-((Ε)-5 -經基-金剛烧-2-基）-3,4-二甲基·味 唑啶-2-酮； 3-苄基-1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-笨基-咪唾咬_ 2- 酮； 3- 苄基-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-笨基-咪唑啶_ 2-酮； ® (Ε/Ζ)·4_(3’4·二甲基_2_側氧基-4-苯基-咪唑啶-1-基）_金剛 烷-1 -甲酸甲酯； (Ε/Ζ)-4-[4-(4-氣-苯基）-3’4-二甲基-2-側氧基-咪唑啶基]· 金剛院-1 -甲酸甲酯； (Ε)-4-(3,4-二甲基-2-側氧基-4·苯基-咪唑啶_丨_基）·金剛烷_ 1 -甲酸； (Ε)-4-(4-节氧基甲基_3_甲基·2_側氧基-味峻咬小基卜金剛 烷-1-曱酸醯胺； • 1-(⑻-5-羥基-金剛烷_2_基)_4•羥甲基甲基、唑啶| 酮；及 6-[1-((Ε)-5-羥基-金剛烷_2·基）_3_甲基 基甲氧基]-於驗腈。 尤其較佳之本發明之化合物的其他實例為： 1-[(Ε)-4-(2-侧氧基二氫-螺[味嗅 金剛烷-1-基]脲； 啶-4,2·-節]•卜基） 氣1Η-螺[咪唾咬_4,2'- Ν-[(Ε)-4-(3 -甲基-2-側氧基·〗，，3，.二 125254.doc •42· 1339120 茚]-1-基）金剛烷-1-基]乙醯胺； Ν-[(Ε)-4-(3 -甲基 _2_側氧基- Γ，3'-二 1 _1Η·螺[妹唑啶·4,2'· 茚]-1-基）金剛烷-1-基]曱烷磺醯胺； N-[(E)-4-(3 - f 基·2-側氧基- l·/·二氫]Η_螺卜米唑啶 _4,2’-茚]-1-基）金剛烷-1-基]磺醯胺； 2- 羥基-Ν-[(Ε)-4-(3-甲基-2-側氧基-1'，3··二氫_1Η·螺卜米唑 啶-4,2·-茚]-1-基）金剛烷-ΐ_基]乙醯胺； (Ε/Ζ)-4-(2-側氧基·ι，，3，-二氫-1Η-螺[味 σ坐啶-4,2’—茚 Η-基） • 金剛烧-1 -甲酸醯胺； 1-[5-(Ε/Ζ)-(羥甲基）金剛烷·2·基]-Γ，3·-二氫-2Η-螺[咪唑啶_ 4,2'-茚]-2-_ ; 3- [(Ε/Ζ)-5-羥甲基·金剛烷·2-基]-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2- 酮； 4- (1-環丙基-2-側氧基-1,3-二氮雜-螺[4.6]十一 -3-基）-苯甲 醯胺； 4-(3-環丙基-4-異丙基-2-側氧基-畔。坐咬-1-基）-苯甲酿胺； • 4-(1-環丙基-3-(4-甲氧基-苯基）-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2- 酮； 4-(1-環丙基-3-(4-羥基-笨基）-1，3·二氮雜-螺[4,5]癸-2-酮； 3-(3-氣-4-羥基-苯基）-1-環丙基-1，3_二氮雜-螺[45]癸_2_ 酮； 1-環丙基-3-(2-二氟甲基-苯基）-1，3 -二氮雜螺[4 5]癸_2· 酮； 3-環丙基- l- (2,5-二氣-笨基）-4-異丙基_咪啥咬· 125254.doc •43- (E)-4-[4-(3-氣-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛 烷-1 -曱酸醯胺； 4-(2 -氣-本基）-1-((Ε/Ζ)-5-經基-金剛烧-2-基）-4-甲基米0坐 咬-2 -嗣， 4-(3-氣·苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪唑啶-2-酮； 4-(2 -氣-苯基）-1-((Ε)-5-經基-金剛烧-2 -基）-4 -甲基-味。坐咬-2-酮； (E)-4-[4-(2-氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛 烷-1 -曱酸醯胺； (S)-4-(4-氣-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪唑 啶-2-酮； (R)_4-(4-氣-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪 嗤咬-2 -酮； 1-((Ε)-5-羥基·金剛烷-2-基）-4-甲基-4-苯基-咪唑啶-2-酮； 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-苯乙基-咪唑啶-2-酮； (E)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-側氧基-咪唑啶-1-基）-金剛烷-1-甲酸醯胺； (E)-4-[4-(2-氣-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛 烷-1-甲酸醢胺； (E)-4-[4-(4-氣-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛 烷-1 -曱酸醯胺； (E)-4-[4-(3,4-二氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基·咪唑啶-1-基]- 125254.doc -44- 1339120 金剛烷-1 -甲酸醯胺； (E)-4-[4-(3-氟-笨基）-4·曱基-2-側氧基-咪<»坐咬小基]•金剛 烷-1-甲酸醯胺； (Ε)-4-[4·(3-氯·4-氟-笨基）-4-甲基-2-側氧基_咪唑啶基]· 金剛烷-1 -甲酸醯胺； (E)-4-[(R)-4-(3,4·二I-笨基）-4-甲基-2-側氧基，。坐咬小 基]-金剛烷-1-甲酸醯胺； (E)-4-[(s)-4-(3,4-二氣-笨基）·4·曱基-2·側氧基_味D坐咬小 •基]-金剛烧-1-甲酸醯胺； (E) + [(r)-4-(3-氟-苯基）-4-甲基·2·側氧基·咪唑啶小基卜 金剛烷_ 1 -甲酸醯胺；及 (E)-4-[(S)-4-(3-氟-笨基）-4-甲基-2-側氧基-味唾咬小基卜金 剛烷-1 -甲酸醯胺。 式I化合物之製造方法為本發明之一目標。 本發明之式I化合物之製備可以連續式或收斂式合成路 ^ 線進行。本發明之合成係展示於以下流程中。進行所得產 物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。除非 相反指示，否則以下方法之描述中所用之取代基及標記具 有上文給出之含義。若取代基標誌後面有一個引號或雙引 導（例如，R '或R2’’），則表明反應順序在以上部分中定義 之相應取代基RX之子集下進行。另一反應順序可用於Rx之 不同子集（詳情參見實例部分）。 式⑴化合物係由式（Η)之咪唑酮及式（III)之咪唑啶酮組 成。根據以下通用流程1條目1]可獲得式（II)之咪唑酮。此 125254.doc •45· 1339120 第一合成方法中之關鍵結構為合適經取代之胺基酸酯c。 該等化合物之衍生物在文獻中已知且可例如自合適的^函 基乙酸醋Α與適當經取代之胺r2，_NH2之反應或藉由在低級 醇r8-oh(諸如甲醇或乙醇）存在下在諸如s〇cl2之已知條件 下醋化合適經取代之胺基酸B來獲得。接著使胺基酸醋c 與合適的異氰酸酯rLnco D在合適溶劑（諸wdmf、 ChC】2、THF或乙醚或其類似物）中反應’以產生脲e。繼 而藉由用合適還原劑（諸如二異丁基氫化鋁或二氫-雙甲氧 基-乙氧基鋁酸鈉或其類似物）還原，接著用強無機酸（諸如 HC1、HBr或HJO4或其類似物）處理，將此物質轉變成咪 唑酮(Ila)。纟一些狀況下’此物質已為所需式㈣咪唑酮 之一者。視情況，若R2,為Η(諸如在結構^^中），則可藉由在 標準烷基化條件下將氮烷基化來引入額外取代基r2" ^標 準烷基化條件包含用鹼（例如NaH、KOtBu、CsC03、 Na2C〇3或其類似物）接著合適之烧基化劑r2，，_x(其中χ為鹵 化物或磺酸酯）處理咪唑酮F，以產生所需式（Ud)化合物 (流程1，條目2))。 125254.doc 46- 1339120
流程1 :
X =鹵素（Cl、Br、I )或項酿SI R8 =低碳烷基
R- Ο 人R2' N N^R 21 (lla)
〇r1、N 人 NH R3
Rr_X 鹼， 0 R1、N人〆.
K (lid) R3 提供脲中間物E之流程1中所述之偶合反應所需的異氰酸 酯I^-NCO D可在各種條件下藉助於降解反應（諸如克爾蒂 斯（Curtius rearrangement)重排或霍夫曼重排（Hoffmann rearrangement))自合適之羧酸衍生物G獲得。彼等反應之 條件為人所熟知且可見於文獻中。流程2例示自羧酸開始 藉由用例如二苯基磷醯基疊氮化物及NEt3處理來形成異氛 酸δ旨。或者，異氰酸酯d亦可在熟眘此項技術者已知之條 件下藉由用碳醯氣或碳醯氣等效物（諸如二碳醯氣或三唆 酿氣）處理’自合適之胺R〗_NH2 Η製得。 125254.doc -47· 1339120 流程2 : 例如，對於R = OH: R1—COR 二笨基端醯基叠氮化物 νβ3 G R1—NCO D R1〜mh2 例如 三碳醖氣 Η RVh之式（iic)化合物可經由以下路線獲得：α胺基酮I φ代替酯C用作起始物質。ct-胺基酮I之獲得在文獻中已知且 可基於（例如）合適經取代之胺基酸與合適羧酸酐之Daldn_ West反應。類似於流程丨中概述之順序’用合適之異氰酸 醋D處理胺基酮I，以得到脲κ，藉由用無機酸（諸如HC1、 HBr、ΗβΟ4或其類似物）處理使脲κ環化成式（π)咪唑酮（流 程3，條目1])。 在一些極其視烷基化劑之性質而定之個別狀況下，Η 之咪唾_化合物已在先前所述之烧基化條件下經由相應未 鲁經取代之咪唑酮前驅體F之C-烷基化作用而獲得（流程3， 條目2])。 其中R1為苄基型取代基之式（lib)之咪唑酮化合物可經由 流程3條目3 ]中所述之特定路線獲得。分別帶有取代基R2 及R3之咪唑酮核心可經由使α-氣丙_衍生物l、胺μ及異 氰酸鉀在溶劑（諸如DMF、THF或其類似物）中在〇〇c至 120°C範圍内之溫度下進行3組份反應以產生味唾酮N來獲 得。在先前所述條件下用合適之苄基燒基化劑r9_x對中間 I25254.doc • 48- 1339120 物咪唑酮N之未經取代之氮進行烷基化，產生具有节基型 R1取代基之式（lib)之咪唑酮化合物。 流程3 : 1] 2】
R5-X 〇 檢 人 -► Nv,NH專屬之C-烷基化的狀況 (視烷基化劑R5-X之性質而定） (He) Ο χ 、Ν ΝΗ
Ri
μ3 R3 F 3] 〇 KOCN Clv^XR3 +R2'^NH2 — L Μ Ο ΗΝ人〆.Η, R9^X —驗' R9, —N\-R2·. Μ (Ilb) r3 若Rl=苄基型取代基R9-CH2， Rs=由R1之範圍定義 一些式（III)之咪唑啶酮可藉由在催化劑（諸如鉑/木炭、 纪/木厌或其類似物）存在下在廣泛溶劑中在各種溫度及壓 力下用氫催化氫化直接自相應式（lie)之咪唑酮獲得（流程 4)。 流程4 : 125254.doc 〇
(He) H2,催化劑
(llle) -49- 1339120 其他式（III)之咪唑啶酮可根據流程5中概述之以下通用 反應順序製得：反應順序之最初步驟包含合適之搭或網〇 與氨或胺P在氰化鈉、氰化鉀、氰化三曱基矽烷或其類似 物存在下進行斯特雷克爾合成（Strecker synthesis)，以產 生合適經取代之Ct-胺基腈Q。接著藉由用合適之金屬氫化 物（諸如二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰或其類似物）或藉由催 化氫化將腈Q還原成二胺R。接著以還原胺化方法使二胺R 區位選擇性地與合適之酮S偶合，其包含形成中間物亞 胺，接著用合適之還原劑（諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化 納、二乙醯氧基硼氫化鈉或其類似物）將中間物亞胺還原 成胺T。需要時，在鹼（諸如三乙胺、二異丙基胺、 K2C〇3、Na2C〇3或其類似物）存在下在_1〇。〇至I5〇〇c範圍内 之溫度下用碳醯氣或碳醯氣等效物（諸如雙碳醯氣、三碳 醯氣或羰基二咪唑）處理此二胺τ導致可能已為所需結構 (Illb)之化合物之咪唑啶酮形成。視情況，若R2>H(諸如 在化合物ϋ中），則可藉由在標準烷基化條件下將氮烷基化 來引入額外取代基R2，，。標準烷基化條件包含用鹼（例如
NaH、K〇tBu ' CsC〇3、k2C〇3 ' Na2C〇3 或其類似物）接著 合適之⑥基化劑R2，，_X(其中χ為齒化物或確酸醋）處理中間 物U，以產生所需式（nib)化合物。若例如由於缺乏合適之 烷基化劑使知R2’’不能經由N-烷基化作用引入，則需要在 斯特雷克爾合成中使用合適之起始物質在反應順序開始時 引入取代基R2。 125254.doc -50- 1339120
流程5 : R3 人 R4
-NH,
斯特雷克 阐合成 ~~----- KCN或 TMSCN
多環醐 例如2-金剛烷酮
D旧AH或 LAH
Γ\=〇 ”熱 2) NaBH,
碳醞氣或碳醯 氣等效物，鹼 (c人) s
鹼 〇-ν； 一胺中間物T不能經由此還原胺化路線獲得，此係 因1為對此類型R1而言不存在_基本組份S。製造—些具有 R取代基之特定集合的此等實例之另一路線係展示於以下 程中此方法包含使用在文獻中熟知之醢胺偶合條件 在〇適之胺或苯胺v與經保護之胺基酸…之間形成起始醯 胺鍵，以產生經保護之醯胺χ。在視所選擇之保護基而定 之口適條件下將X去保護產生經去保護之醯胺Y。如流程6 中例示’合適之保護基為（例如）第三丁氡基羰基（B〇c基 團）’其可例如藉由在諸如（：112(：12或二噁烷或其類似物之 溶劑中用諸如三氟乙酸或HC1或其類似物之酸處理來移 除。藉由用合適之還原劑（諸如BH3-THF錯合物、BH3二可 125254.doc -51· 甲基硫醚錯合物、氫化鋁艘或其類似物）處理將經去保護 之酿胺Y還原成二胺z。接著，如流程5中描述及概述，使 二胺Z分別轉變成所需咪唑啶酮〇或（Ιπ)。 流程6 :
醞胺偶合
-BOC V 去保護 \例如酸
例如 BH3-THF γ Ονκσ- 多環胺或經取代 之笨胺或苄胺 = R1· 用於製造一些本發明之實例的另一路線係概述於以下流 程7中。使用文獻中熟知之方法，可將α_胺基腈AA水解成 游離酸AB。可涉及先前概述之條件的酸AB之直接還原或 另外之酯化/還原順序（經由α·胺基-酯Ac)將提供胺基乙醇 AD。在較早描述之條件下使基本組份人1)與合適之異氰酸 酯R4-NCO D偶合，提供脲AE。在磺醯氣（諸如對甲苯磺醯 氣或甲烷磺醯氣）存在下在-4〇t至130°C範圍内之溫度下在 THF、DMF或乙醚或其類似物中用合適之鹼（諸如第三丁醇 鉀、乙醇鈉、氫化鈉或其類似物）處理脲AE，導致式（IUc) 之咪唑啶酮形成。注意若R2,為氫，則需要在最終環化步驟 125254.doc -52- 1339120 中考慮區位異構環化產物之形成。 用於製造本發明之化合物之又一路線包含在鹼（諸如三 乙胺或氫化鈉）存在下使α-胺基腈AA與異氰酸酯D偶合， 以在水解之後產生咪唑啶·2,4_二_AF(流程乃。接著，藉 由如實驗部分巾所述之兩步法中所執行的，首先用甲醇中 硼氫化鈉或THF中DIBAH處理，接著用三氟乙酸中硼氫化 鈉還原羥基咪唑啶-2-嗣中間物或藉由類似於讥印等人所述 之程序（Biorg. Med. Chem·⑽，2〇〇5，4564)使用 籲LlA丨Η4/Αΐα3作為還原劑而進行選擇性還原將AF轉變成 (IIIc)。 式D之異氰㈣可購得，在文獻中已知或可類似於已知 之程序來獲得。因此，如實驗部分中所述，其中Rl等於經 取代之芳基之式D化合物可在各別經取代之胺與氣甲酸三 氣甲醋反應之後獲得。如上所定義之Rl上之各別取代基係 存在於起始物質中或可按照已知方法藉由官能基轉化而獲 得因此其中R等於4_胺基羰基笨基之化合物可自相應 烷氧基-羰基中間物藉由用THF/H2〇t u〇H進行酯水解且 繼而用例如乙酸敍及lsl•幾基二㈣作為偶合劑進行醯胺 形成反應來製備。 125254.doc •53- 1339120 流程7 :
其中R5及/或R6不為氫之式（III)化合物可類似於流程7來 製備’其中使用中間物AD及AE各自合適之類似物，該等 • 類似物在α位置經R5及/或R6取代，形成游離羥基。可藉由 添加有機金屬化合物自合適之經保護之胺基酸酯或酸或 其衍生物（AC之衍生物）或藉由氧化接著添加合適之有機金 屬s式劑自合適之經保護之2·胺基烧_ 1 _醇（中間物AD之衍生 物）以引入R5及/或R6來製造該等類似物。視胺功能之取代 類型而定’在與異氰酸酯D偶合之前可能需要額外去保護 步驟。除先前所述之條件外，其中存在非氫取代基R5及/ 或R6之咪吐啶酮III的形成可能需要在其他反應條件下進 行，諸如用酸、路易斯酸（Lewis acid)或合適之金屬處理戈 125254.doc i -54 - 1339120 最終在藉由形成氣化物、溴化物、磺酸鹽或其類似物而活 化下進行。 其中R1等於如定義之經取代之金剛烷基的本發明之化合 物可根據流程5、6或7自各別經取代之金剛烷基胺或多環 酮開始或如流程8中所述來製備。 流程8 :
125254.doc -55- 因此，可藉由Jirgensons等人之程序（Synthesis, 12, 2000, 1 709)使根據流程5及6製備之通式（nif)化合物與氣乙腈在 乙酸及硫酸存在下反應’接著用硫脲及乙酸裂解醯胺，以 產生通式（nig)化合物。 可使通式（nig)化合物與醯基鹵化物（r9c〇X ; R9=視情況 經取代之烷基，X=鹵化物）及鹼、羧酸酐（（R9C〇)2〇 ; R9 = 視情況經取代之烷基）及鹼或羧酸（r9cooh ; r9=視情況經 取代之烷基）在偶合試劑存在下反應，以產生通式（Illh)之 醯胺衍生物。合適之鹼包括三乙胺、Ν,Ν-二異丙基乙胺 (DIPEA)、0比咬、2,6-二曱基〇比》t 、2,4,6-三曱基。比咬、 N，N，二甲胺基吡啶、N-曱基嗎啉及其類似物。合適之偶合 試劑包括EDC、TBTU、HATU、H0BT及其類似物。 可使通式（Illg)之化合物與磺醯基鹵化物（R9S〇2X ; R9 = 視情況經取代之燒基’ X=鹵化物）及驗反應，及與續酸針 ((R9S〇2)2〇 ; R9=視情況經取代之烧基）反應，以產生通式 (ΙΙΠ)之績醯胺衍生物。合適之驗包括三乙胺、N，N-二異丙 基乙胺（DIPEA)、0比咬、2,6-二曱基咬、2,4,6-三甲基〇比 啶、N，N-二甲胺基吡啶、N-甲基嗎啉及其類似物。 可使通式（Illg)之化合物與異氰酸酯（R1〇NCO ; R1Q =視情 況經取代之烷基）反應，以產生通式之脲衍生物。為 形成未經取代之通式（Illj)之脲（R1G=氫），可使通式（IIIg)之 化合物與異氰酸三氣乙醯酯反應，接著在鹼下水解。用於 水解之合適之鹼包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化經及其 類似物。 125254.doc • 56- 1339120 可使通式（Illg)之化合物與4-(二甲胺基）-1-[[(ι，ι —二甲基 乙氧基）幾基]胺基]靖醢基]·°比咬鏽内鹽及驗反應，接著用 酸處理，以產生通式（Illk)之磺醯胺衍生物。合適之驗包 括二乙胺、N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)、吧咬、2,6 -二甲 基。比咬、2,4,6-三曱基°比咬、N，N-二甲胺基比咬、ν·甲基 嗎啉及其類似物。合適之酸包括三氟乙酸、氫氣酸、硫 酸、甲烷磺酸及其類似物。 右式I化合物係以對映異構體之混合物之形式（如外消旋 •體）存在’則此等混合物可藉由對掌性HPLC分成相應光學 上純的對映異構體。 用於製備如前所述之式I化合物之較佳方法包含以下反 應之一者，其中R1至R6如前所定義： a)在R2-X(其中又為鹵化物或磺酸，較佳為氯基或溴基）存 在下且較佳在鹼（較佳NaH、KOtBu、CsC〇3$Na2C〇3)存在 下使下式化合物反應：
0 R、N 人 NH R= .Μ (He)
RJ 以獲得下式化合物： (II) r1、n 人N-R2 5M 3 R5 R3 b)在酸，較佳無機酸（諸如HCI、ίίΒι^1Η2304)存在下使下 125254.doc •57· 1339120 式化合物反應： R1
a 以獲得下式化合物： 〇 (II) r1、n\-R2 R3 、R3 c)在驗（較佳例如，第三丁基化鉀、乙基化鈉、氫化鈉）存 在下且較佳在磺醯氣（諸如對曱苯磺醯氣或曱烷磺醯氣）存 在下使下式化合物反應：
R\
HO
(IV) 以獲得下式化合物：
(III) (3至剛炫基-1-节基-脲基）-乙酸乙酯 (金剛烷-2-基-丨―吡啶_2_基甲基_脲基）_乙酸乙酯 125254.doc -58- 1339120 (3-金剛烷-2-基-1-異丙基-脲基）_苯基-乙酸甲酯 環丙基胺基-苯基-乙酸曱S旨 (3-金剛烷-2-基-1-環丙基-脲基苯基-乙酸甲酯 環丙基胺基-(3-氟-苯基）-乙酸甲酯 (3-金剛烷-2-基-1·環丙基-脲基）_(3-氟-苯基）-乙酸甲酯 環丙基胺基-吡啶-2-基-乙酸曱酯 (3-金剛烷-2-基-1-環丙基-脲基）_吡啶_2-基-乙酸甲酯 (S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基）-3,3-二甲基-丁酸曱酯 # 2-(3-金剛烷-2-基-脲基）-3-甲基-丁酸甲酯 (3-金剛烧-2 -基-腺基）-苯基-乙酸甲g旨 (S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基）-4-曱基-戊酸甲酯 (R) -2-(3-金剛烷-2-基-脲基）-3-(3-氟-苯基）-丙酸曱酯 (2S，3S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基）-3-甲基-戊酸甲酯 Η-β-第三丁基-D，L-丙胺酸甲酯氫氣酸鹽 2-(3-金剛烷-2-基-脲基）-4,4-二甲基-戊酸甲酯 (3-金剛烷-2-基-脲基）-環己基-乙酸曱酯 ® (S)-(3-金剛烷-2-基-脲基）-環丙基-乙酸甲酯 2-胺基-4,4,4-三氟-丁酸甲酯氫氣酸鹽 2- (3-金剛烷-2-基-脲基）-4,4,4-三氟-丁酸曱酯 (S) -2-胺基-3-環丙基-丙酸曱酯氫氣酸鹽 (S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基）-3-環丙基-丙酸曱酯 (S)-4-甲基-2-[3-(2-三氟曱基-笨基）-脲基]-戊酸甲酯 3- 甲基-2·[3-(2-三氟甲基-苯基）-脲基]-丁酸甲鲳 (S)-2-(3-金剛烷-1-基-脲基）-4-甲基-戊酸甲酯 125254.doc -59- 1339120 2-(3-金剛烷-1-基-脲基）-3-甲基·丁酸甲酯 (S)-2-((lR，2S，4S/lS，2R，4R)-3-雙環[2.2,1]庚·2·基脲基）_ 3，3-二甲基·丁酸甲酯（兩種非對映異構體之丨：丨混合物） 2-環丙基胺基-3-甲基-丁酸乙酯 2-(3-金剛炫-2-基-1-環丙基-脲基）-3 -曱基-丁酸乙醋 1- 環丙基-5-甲基-1，3 -二氫-咪嗤·2·_ 2- {3-[1-(4 -氣-苯基）-環丙基]-腺基}-3 -曱基-丁酸甲g旨 1- 金剛院-2-基- 3-(1-苄基-3-曱基-2-側氧基-丁基）_腺 ® (S)-2-[3-[(E)-5-輕基-金剛烧-2-基]·腺基]-4-甲基-戊酸曱酯 (S)-2-[3-[(Z)-5-經基-金剛烧-2-基]·脲基]-4 -曱基-戊酸甲酯 (S)-2-[3-(2-甲氧基·苯基）-腺基]-4-甲基-戊酸曱酯 (S)-4-甲基-2-[3-(2-三氟曱氧基-苯基）_脲基]-戊酸甲酯 (S)-2-[3-(2,4-二氟-苯基）-脈基]-4 -甲基-戊酸甲g旨 2- 甲基-6-三氟甲基-苯基·異氰酸酯 (S)-4-甲基-2-[3-(2-曱基-6-三氟甲基-苯基）-脲基]•戊酸甲 酯 ® 2-環丙基胺基-4-甲基-戊腈氫氣酸鹽 3- 金剛烷-2-基-1-(1-氰基-3-曱基-丁基）_ι_環丙基-脲 2-[1-環丙基-3-(2-三氟甲基-苯基）-脲基]·3_甲基-丁酸曱酯 Ν1-金剛烷-2·基-2-甲基-丙-1，2·二胺 (Ε/Ζ)-4-(2-胺基-2 -甲基-丙胺基）-金剛-1·醇 [1-(金剛烷-2-基胺甲酿基）·環戊基]-胺基曱酸第三丁酯 1-胺基-環戊烷曱酸金剛烷_2_基醯胺 金剛烷-2-基-(1-胺基-環戊基曱基）_胺 I25254.doc -60- 1339120 2-環丙基胺基-3-甲基-丁-1-醇 1- 環丙基-1-(1 -羥甲基-2-甲基-丙基）-3-(2-三氟甲基-苯基）-脲 環丙基-環丙基胺基-乙腈 環丙基-環丙基胺基-乙酸 2- 環丙基-2-環丙基胺基-乙醇 1- ¾丙基-1-(1-環丙基-2 -經基-乙基）-3-(2-二氣曱基-本基）_ 脲 # 2-環丙基·丙-1,2-二胺 N -金剛烧-2 -基-2 - ί哀丙基-丙-1，2 -二胺 Ι,Ν1-二環丙基-乙-1,2-二胺 Ν2-金剛烷-2-基-Ι,Ν1-二環丙基-乙-1,2-二胺 (Ε/Ζ)-4-(2-環丙基-2-環丙基胺基-乙基胺基）-金剛-1-醇 (Ε/Ζ)-4-(2-胺基-2-環丙基-丙胺基）-金剛-1-醇 [1-(金剛烷-2-基胺曱醯基）-1，2-二甲基-丙基]-胺基甲酸第 三丁酯 ® Ν-金剛烷-2-基-2-胺基-2,3-二曱基-丁醯胺 Ν1-金剛烷-2-基-2,3-二甲基-丁-1,2-二胺 3,Ν2-二曱基-丁-1,2-二胺 (Ε/Ζ)-4-(3-曱基-2-曱胺基-丁胺基）-金剛-1-醇 2- 環丙基-2-環丙基胺基-丙腈 2，Ν2-二環丙基-丙-1,2-二胺 Ν1-金剛烷-2-基-2,Ν2-二環丙基-丙-1,2-二胺 2-(環丙基胺基）-2-曱基-丙腈 125254.doc -61 - 1339120 N2-環丙基-2-曱基-丙-1，2-二胺 (E/Z)-4-(2-環丙基胺基-2-甲基-丙胺基）-金剛-1-醇 N1·金剛烷-2-基-N2-環丙基-2-曱基-丙-1,2-二胺 2-環丙基-2-環丙基胺基-丙猜 2，N2-二環丙基-丙-1，2-二胺 (E/Z)-4-(2-環丙基-2-環丙基胺基-丙胺基）-金剛-i_醇 1-胺基甲基-環戊胺 (E/Z)-4-[(l-胺基-環戊基甲基）_胺基]-金剛-卜醇 ® α·胺基-α-環丙基-環丙烷乙腈 1,1-二環丙基·乙-丨，2_二胺 (Ε/Ζ)-4-(2-胺基-2,2-二環丙基-乙基胺基）-金剛-ΐ_醇 (Ε/Ζ)-4-(2-胺基-2,3-二甲基-丁胺基）-金剛-1-醇 1-環丙基胺基-環戊腈 (1-胺基甲基-環戊基）_環丙基_胺 (E/Z)-4-[(l-胺基-環戊基甲基）胺基金剛-^醇 ^ 3_胺基甲基·1_节基-哌啶-3-基胺 (Ε/Ζ)-4-[(3-胺基苄基哌啶_3基曱基胺基]金剛μ醇 及 (Ε/Ζ)-4-[(2-胺基-茚滿_2_基甲基）_胺基]_金剛_丨·醇。 用作治療活性物質之如上所述之式I化合物為本發明之 另一目標。 本發明— Q 4® 曰心亦為如上所述之化合物，其係用於製備 供預防及治療由偽A , . 欲由與酶11β-羥基類固醇脫氫酶1 (IIPHSDI) 有關之病症引鈕夕+ _ 丨吳之疾病用的藥劑。 I25254.doc -62- 1339120 同樣，本發明之一目標為包含如上所述之式丨化合物及 治療惰性載劑之醫藥組合物。 本發明之又一較佳實施例為如上所述之式丨化合物用於 製備供治療及預防糖尿病、肥胖症、飲食失調、血脂異常 及高血壓用之藥劑的用途。 尤其較佳為如上所述之式I化合物用於製備供治療及預 防II型糖尿病用之藥劑的用途。 本發明之另一目標包含根據所述方法之任一者製造如上 # 所述之式I化合物。 本發明之一目標亦為一種治療及預防糖尿病、肥胖症、 飲食失調、iL脂異常及高血壓之方法，該方法包含投與有 效量之如上所述之式I化合物。 尤其較佳為一種治療及預防II型糖尿病之方法，該方法 包含投與有效量之如上所述之式I化合物。 檢定程序 瞬時表現及部分純化： _ 將編碼人類1 Ιβ-HSDl蛋白之cDNA選殖：至表現載體 pcDNA3 (Stratagene)中。此構築體（詳情參見Alex
Odermatt等人；J Biol Chem.，1999，第 274卷，第 40 期， 28762-28770)係用以在 HEK293 細胞（ATCC 號：CRL-1 573， 描述於Graham 中 ’ F.L.，Smiley，J.，Russell，W.C.，Nairn， R·; (1977)中）中使用陽離子脂質體（lip0fectamine)瞬時表現 蛋白。轉染48h後’將細胞用冰冷pbs(磷酸鹽緩衝鹽水）洗 蘇兩次。將2體積之冰冷溶解緩衝液（5〇 mM Tris; pH 7.5 ; 1 I25254.doc -63- 1339120 mM EDTA; 100 mM NaCl)添加至1體積於PBS中之細胞懸浮 液中。藉由Potter均質化來溶解細胞（20次）。將所得勻漿由 尖端音波處理器（10〇/〇輸出；2x30秒）超音波處理且藉由低 速離心（10 minx9000 g; 4。〇來使其澄清。藉由高速離心 (60 min XII 〇'〇〇〇 g)收集微粒體部分。將所得離心塊再懸浮 於儲存緩衝液（20 mM Tris，pH 7,5; 1 mM EDTA; 10%甘油） 中’再重複離心。將含有微粒體部分之所得離心塊再次溶 解於儲存緩衝液中且將等分試樣冷凍在液氮中直至使用。 ® 表現ΙΙβ-HSDl之穩定細胞株的產生： 將用於瞬時表現人類11J3-HSD1之同一構築體亦用以建 立穩定表現該蛋白之細胞株。簡言之，根據製造商之指 示’使用陽離子脂質體試劑（Gibco BRL)，以11 β-HSDl構 築體轉染（HEK293)細胞。轉染兩天後，開始遺傳黴素 (geneticin)之選擇（0.8 mg/ml)且分離數個穩定純系。將其 中一純系進一步用於進行藥理學之定性。 微粒體檢定 ^ 將自瞬時表現人類ΙΙβ-HSDl之HEK293細胞分離之微粒 體（詳情參見上文）與不同濃度之測試物質一起在檢定緩衝 液（100 mM NaCl; 1 mM EDTA; 1 mM EGTA; 1 mM MgCl· 250 mM蔗糖；20 mM Tris pH 7.4;皮質酮 50-200 nM及 NADPH 1 mM)中培育。在37°C下培育60 min後，藉由加熱 至80°C (5 min)且藉由添加抑制劑甘珀酸（1 μΜ)來停止檢 定。使用市售之基於ELISA之皮質醇偵測套組（由Assay Design，Inc，經銷）來測定此檢定中所產生皮質醇之量。抑 125254.doc •64- 1339120 制劑係藉由其IC50值（例如降低皮質醇產生50%之濃度）而 定性。 在此測試中，如上所述之較佳化合物具有低於1 〇〇〇 nM 之IC50值；更佳化合物具有低於1〇〇 nM之IC50值。最佳化 合物具有低於10 nM之IC5 0值。 細胞檢定 為量測在完整細胞中抑制劑之作用，將穩定表現人類 1 Ιβ-HSDl(參見上文）之HEK293細胞在96孔盤中DMEM中 ® 培養。首先將抑制劑添加至細胞中，且在60 min後將皮質 鋼添加至細胞中。在37eC下5% C02氣氛中培育60 min後， 移除培養基部分且使用市售之ELISA套組（藉由Assay Design，Inc，經銷）量測皮質酮向皮質醇之轉化。 使用代表性之本發明化合物作為測試化合物而在微粒體 檢定中獲得之結果係展示於下表中： 化合物 h 11-P-HSD 1 IC,nfnM^ 實例16 39 實例45 192 實例80 3 此專結果已藉由使用上文測成而獲得。如上所述之化合 物具有0.01 ΠΜ至5000 nM之1(^值；較佳化合物具有〇 〇1 nM至100 nM之ICw值。更佳化合物具有低於1〇 nMtiC5〇 值。 式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯可用作藥劑（例 125254.doc -65- 1339120 如，以醫藥製劑之形式）β醫藥製劑可經内部投與’諸如 經口（例如，以錠劑、糖衣錠劑、糖衣 搠森 眾凡、硬及軟明膠 骖曩、溶液、乳液或懸浮液之形式）、經 畀（例如，以鼻喷 霧之形式）或經直腸（例如以栓劑之形式）。然而，投藥亦可 非經腸實現，諸如祕肉内或靜脈内（例#，以 之形式）。 ’合狹 可將式!化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酷與醫藥學 上惰性之無冑或有冑佐劑一起處理以產生㈣、糖衣鍵 劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊。可使用乳糖、玉米搬粉或里 衍生物、滑石 '硬脂酸或其登等作為（例如W於㈣、糖 衣藥丸及硬明膠膠囊之佐劑。 用於軟明膠膠囊之合適佐劑為（例如）植物油蠟脂 肪、半固體物質及液體多元醇等。 曰 用於產生溶液及糖聚之合適佐劑為（例如）水多元醇、 蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。 用於注射溶液之合適佐劑為（例如）水、乙醇、多元醇、 甘油、植物油等。 用於栓劑之合適佐劑為（例如）天然或硬化油、蠟、脂 肪、半固體或液體多元醇等。 曰 此外’醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑' 增加黏度之物 質、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味 劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。 其亦仍可含有其他治療上有價值之物質。 根據本發明，式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用 I25254.doc -66- 於預防及治療關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭及尤 其飲食失調及肥胖症。劑量可在廣泛範圍内變化且當然將 適於每一特定狀況下之個別需求。一般而言，在經口投藥 之狀況下，每公斤體重約0‘！ ：^^至汕mg，較佳每公斤體 重約0.5 mg至4 mg(例如，每人約3〇〇 mg)之每日劑量應為 合適的，將其分成可由（例如）相同量組成之較佳13份個別 劑量。然而，應明白當證實劑量經指示可超過時，其可超 過上文給出之上限。 【實施方式】 本發明在下文中藉由無限制性特徵之實例來說明。 實例 一般說明 5-羥基_2_胺基-金剛烷衍生物中體化學：2胺 基-5-羥基金剛烷部分之（E)立體化學之指定係藉由*.環丙 基-M(E)-5-羥基-金剛烷-2_基]_3,4_二甲基_味唑啶-2a^實 例71)之X光結構及因而亦針對其直接前驅體‘環丙基_卜 [(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]·4·甲基·咪唑啶酮（實例69)來 證實。（Ε)及（Ζ)立體化學之所有其他指定係類似於此等實 例進行。指定係基於以下發現：1)在（2)及$)味唑啶酮之 層析分離期間，（Ζ)異構體首先作為極性較小組份而容 離，接著（Ε)·異構體作為極性較大組份而溶離；2)在生物 活體外檢定中（Ζ)衍生物總比（Ε)衍生物活性小；及針對 實例71及09，X光證實（E)立體化學。 絕對構型：當給出時，最終產物中絕對構型之立體描述 125254.doc -67- 符表明對映異構體已分離。然而，在彼等狀況下’通常已 暫時指定絕對立體化學。 實例1 : 1·金剛烷-2-基-3-苄基-1，3-二氩-咪唑-2-酮 步驟A] (3-金剛烷-2-基-1-苄基-脲基）-乙酸乙酯 在氬下將2-金剛烷基-異氰酸酯（CAS 71189-14-5，根據 Eur. J. Med. Chem. 28 (1)，1993，37-45 由 2-胺基金剛烷製 得’ 500 mg)及市售之苄胺基-乙酸乙酯（572 mg)溶解於無 水乙醚（25 mL)中，且在RT下攪拌12小時。形成無色沈澱 物。將反應混合物真空濃縮且用己烷（30 mL)濕磨殘餘物1 小時。將懸浮液過濾且在真空中乾燥固體以產生（3-金剛 炫>-2-基-1-苄基-脲基）·乙酸乙酯（823 mg)。MS (ESI): 371,2 (MH+)。 步驟B] 1-金剛烷-2-基-3-苄基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 在氩下將（3-金剛烷-2-基-1-苄基-脲基）·乙酸乙酯（45〇 mg)溶解於無水DCM (5 mL)及甲苯（5 mL)中且冷卻至· 78°C。經5分鐘逐滴添加二異丁基氫化鋁（於dcm中之1 M 溶液’ 1.46 mL)且在-78°C下將混合物攪拌30分鐘。移除冷 卻浴且在10分鐘後，藉由添加酒石酸納鉀水溶液（1 Μ 1 $ mL)使反應混合物中止。用氣仿萃取混合物兩次，且用鹽 水洗滌經合併之有機萃取物》將經合併之有機層與 HC1 (30 mL) —起震盪5分鐘且分離各層。將有機溶液用硫 酸納乾燥’過濾且蒸發以得到粗產物，該粗產物藉由使用 庚烷中20%至80%梯度之乙酸乙酯作為溶離劑之急驟層析 法純化。將含有產物之溶離份合併且蒸發以產生呈白色固 I25254.doc -68 - 1339120 體之卜金剛烷-2-基-3-苄基-l，3-二氫-咪唑_2·酮（276 mg)。 MS (EI): 308.2 (M+)。 實例2 : I-金剛烧-基-3-°比咬-2 -基甲基_1，3 -二氣-味咬- 2·酮 步驟A] (3-金剛烷-2-基-N吡啶-2-基甲基-脲基）_乙酸乙酯 類似於實例1步驟A] ’自2-金剛烧基異氰酸酯（5〇〇 mg)及 市售之（吡啶-2·基甲基）胺基-乙酸乙酯（575 mg)獲得呈淡黃 色粉末之此物質（680 mg)。MS (ESI): 372.1 (MH+)。 • 步驟B] 1-金剛烷-2-基-3-吡啶·2-基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似於實例1步驟B] ’藉由用二異丁基氫化鋁（丨丨3 mL 之於DCM中之1 Μ溶液）處理，自（3-金剛炫·2·基_ι_β比啶_2-基甲基-脲基）-乙酸乙酯（3 50 mg)獲得此物質。藉由使用庚 烧中20%至80%梯度之乙酸乙酯，接著乙酸乙酯中5〇/。甲醇 及含有0.5% NH4〇H之乙酸乙酯中5%甲醇作為溶離劑的急 驟層析法進行粗物質之純化。獲得呈淡黃色固體之丨·金剛
烷-2-基-3-吡啶·2-基甲基-1，3-二氫·咪唑-2-酮（73 mg) » MS • (El): 309.1 (M+)。 實例3 : 1-金剛烷-2-基-3-異丙基-4-苯基-1，3-二氫-咪唑_ 2-酮 步驟A] (3-金剛烷-2·基-1-異丙基-脲基）-苯基-乙酸甲酯 類似於實例1步驟A]，自2_金剛烷基異氰酸酯（5〇〇 mg)及 異丙基胺基-苯基-乙酸甲酯（585 mg, CAS 78907-08-1，根 據 J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1，22，1993, 2761-2772 由甲 基漠笨基乙酸及異丙胺製得）獲得此物質，其中進行以 125254.doc -69- 下修改：藉由使用庚烷中10至50%梯度之乙酸乙酯作為溶 離劑的急驟層析法實現純化。獲得呈淡黃色液體之（3·金剛 烷-2-基-1-異丙基-脲基）-笨基-乙酸甲酯（948 mg)。MS (El): 385.2 (M+H+)。 步驟B] 1-金剛烷-2-基-3-異丙基-4-苯基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 在此狀況下，如實例1步驟B]中所述，用二異丁基氫化 鋁處理（3-金剛烷-2-基·1-異丙基·脲基）-笨基-乙酸甲酯並未 導致所需物質之形成。或者，在氬下將（3-金剛烷-2-基-1-異丙基-脲基）·苯基-乙酸甲酯（200 mg)溶解於DCM (3 mL) 及甲笨（3 mL)中且在-78°C下用二氫-雙-(2-甲氧基乙氧基）· 鋁酸鈉（Red-A1TM，3.5 Μ於甲苯中，〇.〇9 mL)處理。在添加 還原劑之後，將混合物在-78°C下攪拌30分鐘且接著使其 溫至0°C。將反應混合物用1 Μ酒石酸納鉀溶液（1 〇 mL)中 止且接著傾入含有少量冰之25% HC1 (25 mL)中。用NaCl 使水性混合物飽和且將其用乙酸乙醋萃取。將有機層分 離’用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥且蒸發以得到粗產物。使 此物質經受使用庚烷中10至40%梯度之乙酸乙|旨作為溶離 劑的急驟層析法接著使用DCM及DCM/ChCN 9:1作為溶離 劑的第二急驟層析法。此程序提供作為主要產物之3_金剛 烷-2-基-1-異丙基-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮（116 mg)，而所 需物質1-金剛烧-2-基-3-異丙基-4 -笨基- i，3-二氫_咪β坐_2_铜 係作為少量組分而獲得（無色油狀物，14 mgp MS (ΕΙ) 336.2 (Μ+)。 實例4 : 金剛烷-2-基·3-環丙基-4-笨基_i，3·二氩_咪唑輞 125254.doc •70· 1339120 步驟A]環丙基胺基-苯基-乙酸曱酯 類似於J. Chem. Soc· Perkin Trans. 1，22，1993，2761- 27 72中概述之程序’將曱基·α-溴苯基乙酸（2.0 g)溶解於 CH3CN中且藉助於冰浴冷卻至〇°C。將三乙胺7 mL)逐滴 添加至此溶液中且攪拌混合物30分鐘。接著在〇。〇下經5分 鐘逐滴添加環丙胺於CHAN中之溶液且繼續攪拌2小時。 將混合物傾入冰/水中，用NaCl使其飽和且用乙酸乙酯萃 取。將有機層分離，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且蒸發。 • 藉由用梯度為庚烷中乙酸乙酯（0至50%乙酸乙酯）之急驟層 析法純化殘餘物。將含有產物之溶離份組合且蒸發以產生 呈淡黃色液體之環丙基胺基-苯基-乙酸曱酯（1.74 g)。MS (ESI): 206.0 (MH+)。 步驟B] (3-金剛烧-2-基-1-環丙基-腺基）_苯基-乙酸甲醋 類似於實例3步驟A]，自2-金剛烷基異氰酸酯（5〇〇 mg)及 環丙基胺基-苯基-乙酸甲醋（579 mg)獲得此物質。獲得呈 無色膠狀之（3-金剛烧-2-基-1-環丙基-脲基）·苯基-乙酸甲酯 _ (396 mg)。MS (El): 383.3 (M+H+)。 步驟C] 1-金剛炫<-2-基-3-環丙基-4-笨基- l，3-二氫-咪吐_2-酮 類似於實例1步驟B] ’藉由用二異丁基氫化鋁（〇 3 1 mL 之於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自（3_金剛院_2_基_ 1-環丙基-脲基）-苯基-乙酸甲酯（100 mg)獲得此物質。獲得 呈無色膠狀之1-金剛院-2-基-3-環丙基-4 -苯基·ι，3-二氫-哺 唑-2-酮（43 mg)。MS (El): 334.2 (M+)。 實例5 ♦ 金剛燒-2-基-3-環丙基·4·(3·氣·苯基）_ι，3_二 125254.doc 71 1339120 氫-咪唑-2-酮 步驟A] 環丙基胺基-(3-氟-苯基）-乙酸甲酯 類似於實例4步驟A]，自α-溴-(3-氟笨基）-乙酸曱酯（1.0 g，CAS 503541-03-5 ’ 根據 Tetrahedron, 58，2002, 101 13-1 0126藉由將（3-氟-苯基）-乙酸甲酯溴化而製得）及環丙胺 (347 mg)獲得此物質，以產生呈淡黃色液體之環丙基胺基-(3-氟-苯基）-乙酸曱酯（627 mg)。MS (ESI): 223.9 (MH+)。 步驟B] (3-金剛烷-2-基-1-環丙基-脲基）·（3-氟-苯基）-乙酸 Φ 曱醋 類似於實例3步驟A]，自2-金剛烷基異氰酸酯（487 mg)及 環丙基胺基-(3-氟-苯基）-乙酸曱酯（614 mg)獲得此物質。 獲得呈白色發泡體之（3-金剛烷-2-基-1-環丙基·脲基）-(3-氟-苯基）-乙酸甲酯（880 mg)。MS (ISP): 401.5 (MH+)。 步驟C] 1-金剛烷-2-基-3-環丙基-4-(3-氟-苯基）-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似於實例1步驟B]，藉由用二異丁基氫化鋁（1.56 mL ® 於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自（3-金剛烷-2-基-1-環丙基-脲基）-(3-氟-笨基）-乙酸曱酯（520 mg)獲得此物質。 獲得呈無色膠狀之1-金剛烷-2-基-3-環丙基-4-(3-氟-苯基）-1，3-二氫咪唑-2-酮（199 mg)。MS (El): 3 52.2 (M+)。 實例6 : 1-金剛烷-2-基-3-環丙基-4-吡啶-2-基-1，3-二氫- 咪唑-2-酮 步驟A] 環丙基胺基-吡啶-2-基-乙酸曱酯 類似於實例4步驟A]，自a-溴-吡啶-2-基-乙酸甲酯（1.0 g， 125254.doc -72- 1339120 CAS 52458-8 1-8，根據 Tetrahe(Jr〇n，58, 2002，10113-10126 藉由將吡啶-2-基-乙酸甲酯溴化而製得）及環丙胺（372 mg) 獲得此物質，即呈淡黃色液體之環丙基胺基_吡啶_2基-乙 酸甲酯（515 mg)。MS (ESI): 206.9 (MH+)。 步驟B] (3-金剛烷-2-基-1-環丙基-脲基）_吡啶_2_基-乙酸 甲酯 類似於實例3步驟A]，自2-金剛烷基異氰酸酯（71 5 mg)及 環丙基胺基-吡啶-2-基·乙酸曱酯（370 mg)獲得此物質。獲 •得呈黃色發泡體之（3-金剛烷-2-基-1-環丙基-脲基）·吡啶-2-基-乙酸曱酯（279 mg)。MS (El): 384.3 (M+H+)。 步驟C] 1-金剛烷-2-基-3-環丙基-4-吡啶-2-基-1,3-二氫-咪 峻-2-_
類似於實例1步驟B] ’藉由用二異丁基氩化鋁（〇 85 mL 於DCM中之1 μ溶液）及濃鹽酸處理，自（3_金剛烷_2_基-^ 環丙基-脲基）·吡啶-2_基-乙酸甲酯（273 mg)獲得此物質。 獲得呈白色固體之丨_金剛烷_2_基·3_環丙基_4•吡啶_2_基_ _ 丨，3-二氫 _σ米唑-2·_(50 mg)。MS (El): 33 6.1 (ΜΗ+)。 在此反應步驟3-金剛烷-2-基-1-環丙基-5-吡啶-2-基-咪唑 咬-2,4-二酿1係作為副產物而獲得（66 mg)。MS (ESI): 352.2 (MH + )。 實例7 : 1-金剛烷·2·基第三丁基-i，3-二氩-咪唑-2-酮 步驟A] (S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基）-3,3-二曱基-丁酸甲酯 將L-(+)-甲基_第三白胺酸酯氫氣酸鹽（564 mg)溶解於無 水DMF中’且接著逐滴添加N-乙基-二異丙胺（0,68 mL)。 I25254.doc •73- 1339120 在RT下將混合物攪拌30分鐘且接著一次性添加2_金剛烷基 異氱酸酯（500 mg) β在RT下繼續攪拌隔夜。將反應混合物 蒸乾且藉由與曱苯共蒸發來移除殘餘DMF。藉由使用DCM 中5%甲醇作為溶離劑之急驟層析法純化殘餘物以產生呈 白色固體之（S)-2-(3-金剛烷-2·基-脲基）·3,3_二曱基·丁酸甲 鲳（834 mg)。MS (El): 322.4 (Μ + )。 步驟Β] 1-金剛烧-2·基-4-第三丁基_ι，3·二氫-咪吃·2_酮 類似於實例1步驟Β]，藉由用二異丁基氫化鋁（1.49 mL 於DCM中之1 μ溶液）及濃鹽酸處理，自（s)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基）-3,3-二甲基-丁酸甲酯（4〇〇 mg)獲得此物質。獲得 呈白色固體之】-金剛烷-2-基-4-第三丁基-1,3-二氫-咪唑-2-酮（80 mg) 〇 MS (El): 274.3 (M + )。 實例8 : 1-金剛烷-2-基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑·2_輞 步驟A] 2-(3-金剛烷·2-基-脲基）-3-甲基-丁酸甲酯 類似於實例7步驟A]，自D，L-纈胺酸曱酯氫氣酸鹽（416 mg)及2-金剛烷基異氰酸酯（4〇〇 mg)獲得此物質。分離出呈 白色固體之2-(3-金剛烷-2-基-脲基）-3-甲基-丁酸曱酯（773
mg)。MS (ESI): 309,3 (MHV 步驟Β] 1-金剛烷-2-基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酿ι 類似於實例1步驟，藉由用二異丁基氫化鋁（1 56 mL 於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自2-(3-金剛烷_2_基_ 腺基）-3_甲基-丁酸曱酯（400 mg)獲得此物質。獲得呈白色 固體之卜金剛烷-2-基-4-異丙基-1,3-二氫-咪唑-2-酿1 (166 mg)。MS (El)·· 260.3 (M+)。 I25254.doc •74· 實例9 : 1-金剛烷-2-基-4-苯基-I，3-二氩-咪唑_2_酮 步驟A] (3-金剛烷-2-基-脲基）-笨基-乙酸甲醋 類似於實例7步驟A]，自（S)-(+)-苯基甘胺酸甲酯氫氣酸 鹽（478 mg)及2-金剛烷基異氰酸酯（400 mg)獲得呈淡黃色 半固體之此物質（852 mg)。MS (ESI): 343.1 (MH+)。 步驟B] 1-金剛炫·2·基-4 -苯基-1，3-二氫-d米。坐_2__ 類似於實例1步驟B] ’藉由用二異丁基氫化鋁（168 mL 於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自（3_金剛烷_2_基_脲 基）-苯基-乙酸甲酯（480 mg)獲得呈白色固體之此物質（3〇 mg)。MS (ESI): 295_3 (MH+)。 實例10 . 1-金剛烧-2-基異丁基- I，3-二氬_味吐_2_網 步驟A] (S)-2-(3 -金剛烧-2-基-腺基）-4-曱基-戍酸甲g旨 類似於實例7步驟A] ’自L-白胺酸甲酯氫氣酸鹽（430 mg)及2-金剛烧基異氰酸醋（400 mg)獲得呈淡黃色半固體之 此物質（902 mg)。MS (ESI): 323.5 (MH+)。 步驟B] 1-金剛烷-2·基-4-異丁基-1，3-二氫·咪唑-2-酮 類似於實例1步驟B] ’藉由用二異丁基氫化鋁（3.32 mL 於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自（S)_2-(3-金剛烷-2-基-腺基）-4-曱基-戊酸曱酯（893 mg)獲得呈淡黃色固體之此 物質（93 mg)。MS (El): 274.2 (M + )。 實例11 : 1-金剛烷-2-基-4-(3-11-苄基）-1，3-二氫-咪唑-2-鲷 步驟A] (R)-2-(3-金剛烷-2·基·脲基）-3-(3-氟-笨基）-丙酸 甲酯 類似於實例7步驟A]，自間-氟-D-苯丙胺酸曱酯氫氯醆 I25254.doc •75· 1339120 鹽（554 mg)及2-金剛烷基異氰酸酯（400 mg)獲得呈淡黃色 固體之此物質（784 mg)。MS (ESI): 375.4 (MH+)。 步驟B] 1-金剛烷-2-基-4-(3-氟·苄基）-1,3-二氫-咪唑-2-酮 類似於實例1步驟B]，藉由用二異丁基氫化鋁（2.5 mL於 DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自（R)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基）-3-(3-氟-苯基）-丙酸甲酯（780 mg)獲得呈淡黃色固 體之此物質（220 mg)。MS (El): 326.3 (M+)。 實例12 : 1-金剛烷-2-基-4-丨(S)-第二丁基】-1,3-二氩-咪 Φ峻-2-明 步驟A] (2S，3S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基）-3·曱基-戊酸甲酯 類似於實例7步驟A]，自L-異白胺酸曱酯氫氣酸鹽（410 mg)及2-金剛烷基異氰酸酯（400 mg)獲得呈淡黃色液體之此 物質（945 mg)。MS (ISP): 323.4 (MH+)。 步驟B] 1-金剛烷-2-基-4-[(S)-第二丁基]-l，3-二氫-咪唑- 2-酮 _ 類似於實例1步驟B] ’藉由用二異丁基氫化鋁（1.〇8 mL 於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自（2S,3S)-2-(3-金剛 烧-2-基-腺基）-3 -甲基-戊酸甲酯（290 mg)獲得呈白色固體 之此物質（78 mg)。MS (El): 274.3 (M+)。 實例13 : 1·金剛烷-2-基-4-(2,2-二甲基_丙基）_1，3_二氫_ 咪唑-2-輞 步驟Α] Η-β-第三丁基_D，L_丙胺酸甲酯氫氣酸鹽 在氬下將亞硫醯氣（2.〇 mL)逐滴添加至甲醇（23 mL)中， 同時藉助於冰/甲醇浴（_1(rc)冷卻。5分鐘後，一次性添加 125254.doc •76· 1339120 Η_β-第三丁基_D，L-丙胺酸（2.0 g)。將混合物加熱至回流且 保持在此溫度下隔夜。接著將其冷卻至RT且在真空中蒸 發。將殘餘物用2:8之乙酸乙酯/己烷濕磨丨小時且接著過 濾。在真空中乾燥所得白色固體以產生Η·β·第三丁基 丙胺酸甲酯氫氣酸鹽（1.81 g)。MS (ESI): 16〇 3 (ΜΗ+，游 離驗）。 步驟B] 2-(3-金剛烧-2-基-腺基）-4,4-二曱基·戊酸甲酯 類似於實例7步驟A]，自Η-β-第三丁基-D，L-丙胺酸甲酷 • 氫氣酸鹽（552 mg)及2-金剛烷基異氰酸酯（5〇〇 mg)獲得呈淡 黃色發泡體之此物質（814 mg)。MS (ISP): 337.4 (MH+)。
步驟C] 1-金剛烷-2-基-4-(2,2-二甲基-丙基）_1,3_二氫-咪 〇坐-2 -酿I 類似於實例1步驟B] ’藉由用二異丁基氫化鋁（2.85 mL 於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自2-(3-金剛烷-2-基-脲基）-4,4-二甲基·戊酸甲酯（798 mg)獲得呈白色固體之此 物質（227 mg)。MS (El): 288.3 (M+)。 ® 實例14 : 1-金剛烷_2·基-4-環己基-1，3-二氩-咪唑-2-酮 步驟A] D，L-環己基甘胺酸曱酯氫氣酸鹽 類似於實例13步驟A] ’藉由用甲醇中SOCl2處理，自 D，L-環己基甘胺酸（552 mg)獲得呈白色粉末之此已知物質 (CAS 322392-74-5)(1.46 g)。MS (ISP): 172.4 (MH+，游離 驗）。 步驟B] (3-金剛烷-2-基-脲基）-環己基-乙酸曱酯 類似於實例7步驟A]，自D,L-環己基甘胺酸甲酯氫氯酸 125254.doc -77· 1339120 鹽（527 mg)及2-金剛烷基異氰酸酯（450 mg)獲得呈白色發 泡體之此物質（866 mg)。MS (ESI): 349.3 (MH + )。 步驟C] 1-金剛炫>-2 -基-4-環己基-1,3 -二氫-味。坐- 2- _ 類似於實例1步驟B]，藉由用二異丁基氫化鋁（2.96 mL 於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自（3-金剛烷-2-基-脲 基）-環己基-乙酸甲酯（859 mg)獲得呈白色固體之此物質（44 mg)。MS (ESI): 301.1 (MH十）。 實例15 : 1-金剛烷_2_基_4_環丙基-1,3-二氩-咪唑-2-酮 • 步驟A] L-環丙基甘胺酸曱酯氫氣酸鹽 類似於實例13步驟A]，藉由用甲醇中S0C12處理，自L-環丙基甘胺酸（500 mg)獲得呈白色固體之此已知物質（CAS 138326-68-8)(614 mg)。MS (ESI): 259.1 (2M+H+，游離 驗）。 步驟B] (S)-(3-金剛烷-2-基-脲基）-環丙基-乙酸曱酯 類似於實例7步驟A]，自L-環丙基甘胺酸曱酯氫氣酸鹽 (650 mg)及2 -金剛院基異氰酸酯（607 mg)獲得呈白色固體 ® 之此物質（987 mg)。MS (ESI): 307.2 (MH+)。 步驟C] 1-金剛烷-2-基-4-環丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似於實例1步驟B] ’藉由用二異丁基氫化鋁（3.83 mL 於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自（S)-(3-金剛院_2-基-脲基）-環丙基-乙酸甲酯（978 mg)獲得呈淡黃色固體之此 物質（282 mg)。MS (ESI): 259.0 (MH+)。 實例16 : 1-金剛烷-2-基-4-(2,2,2-三氟-乙基）4,3-二氫· 咪唑-2-酮 125254.doc -78- 1339120 步驟A] 2-胺基-4,4,4-三氟-丁酸甲酯氫氣酸鹽 類似於實例13步驟A]，藉由用甲醇中S0C12處理，自2-胺基-4,4,4-三氟-丁酸（2.0 g)獲得呈白色固體之此已知物質 (稱為游離鹼；CAS 188010-09-5)(2.38 g)。MS (ESI): 172·1 (MH+，游離鹼）。 步驟B] 2-(3-金剛烷-2-基-脲基）-4,4,4-三氟-丁酸甲酯 類似於實例7步驟A]，自2-胺基-4,4,4-三氟-丁酸甲酯氫 氣酸鹽（586 mg)及2-金剛烷基異氰酸酯（500 mg)獲得呈白 籲色固體之此物質（854 mg) » MS (ESI): 349.4 (MH+)。 步驟C] 1-金剛烷-2-基-4-(2,2,2-三氟-乙基）-1,3-二氫·咪 唑-2-酮 類似於實例1步驟B]，藉由用二異丁基氫化鋁（2.95 mL 於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自2-(3-金剛烷-2-基-脲基）-4,4,4-三氟-丁酸曱酯（855 mg)獲得呈淡黃色固體之 此物質（345 mg)。MS (ESI): 301.1 (MH+)。 實例17 : 1-金剛烷-2-基-4-環丙基甲基-l，3-二氩-咪唑-2·酮 ® 步驟A] (S)-2-胺基-3-環丙基-丙酸甲酯氫氣酸鹽 類似於實例13步驟A]，藉由用甲醇中S0C12處理，自 (S)-2-胺基-3-環丙基-丙酸（1.0 g)獲得呈白色固體之此已知 物質（CAS 20643 8-31-5)(1.34 g)。MS (ESI): 144,1 (MH+， 游離鹼）。 步驟B] (S)-2-(3-金剛烧-2-基-腺基）-3-環丙基-丙酸甲酿 類似於實例7步驟A] ’自（S)-2·胺基-3-環丙基-丙酸甲酯 氫氣酸鹽（608 mg)及2-金剛烷基異氰酸酯（600 mg)獲得呈 125254.doc -79· 1339120 淡黃色固體之此物質（994 mg)。MS (EI): 320.2 (M+)。 步驟C] 1-金剛烷-2-基-4-環丙基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-嗣 類似於實例1步驟B]，藉由用二異丁基氫化鋁（3.71 mL 於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自（S)-2-(3-金剛院-2-基-脲基）-3-環丙基-丙酸甲酯（992 mg)獲得呈粉色固體之此 物質（183 mg)。MS (ESI): 273.0 (MH+)。 實例18 : 4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基）_ι，3·二氫·咪唑_ 2-網 • 步驟A] (S)-4-曱基-2-[3-(2-三氟甲基-苯基）-脲基]-戊酸甲醋 類似於實例7步驟A] ’自L-白胺酸甲酯氫氣酸鹽（34〇 mg)及2-三氟甲基苯基異氰酸酯（3 5 0 mg)獲得呈無色固體之 此物質（586 mg)。MS (ESI): 333.3 (MH + )。 步驟B] 4-異丁基-1-(2-三氟曱基-苯基）-l，3-二氫-咪唑_2__ 類似於實例1步驟B]，藉由用二異丁基氫化鋁（2, U 於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自（s)-4-甲基-2-0 (2-三氟甲基-苯基）-脲基]-戍酸甲S旨（586 mg)獲得呈無色固 籲體之此物質（134 mg)。MS (ESI): 285.3 (MH+)。 實例19 : 4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基）4,3-二氫_味嗤_ 2-酮 步驟A] 3 -甲基-2-[3-(2-三氣甲基-苯基）_脲基]_丁酸甲醋 類似於實例7步驟A]，自D，L-纈胺酸甲酯氫氣酸鹽（314 mg)及2-三氟甲基苯基異氰酸酯（350 mg)獲得呈無色固體之 此物質（5 3 7 mg)。MS (ESI): 319.0 (MH+)。 步驟B] 4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基）-1，3_二氫_咪唆·2_酮 125254.doc • 80· 1339120 類似於實例1步驟B]，藉由用二異丁基氫化鋁（2.02 mL 於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自3-甲基-2-[3-(2-三 氟曱基-苯基）-腺基]-丁酸甲酯（537 mg)獲得呈無色固體之 此物質（123 mg)。MS (ESI): 271.3 (MH+)。 實例2〇 : 1-金剛烷-1-基_4_異丁基-I，3-二氩·咪唑-2-網 步驟A] (S)-2-(3 -金剛烧-1-基-腺基）-4 -甲基-戊酸曱g旨 類似於實例7步驟A]，自L-白胺酸甲酯氫氣酸鹽（340 mg)及1-金剛烷基異氰酸酯（33 1 mg)獲得呈無色固體之此物 •質（564 mg)。MS (ESI): 323.3 (MH+)。 步驟B] 1-金剛烷-1-基-4-異丁基-1,3-二氫-咪唑-2-酮 類似於實例1步驟B]，藉由用二異丁基氫化鋁（2.1 〇 mL 於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自（S)-2-(3-金剛烧-1-基-脲基）-4-甲基-戊酸甲酯（564 mg)獲得呈無色固體之此物 質（74 mg)。MS (ESI): 275.3 (MH+)。 實例21 : 1-金剛燒-1-基-4-異丙基-1，3-二氩-啼峻_2·嗣 步驟A] 2-(3-金剛烷-1-基-脲基）-3-甲基-丁酸曱酯 ® 類似於實例7步驟A] ’自D，L-纈胺酸曱酯氫氣酸鹽（390 mg)及1-金剛烧基異氰酸酯（300 mg)獲得呈無色固體之此物 質（424 mg)。MS (ESI): 309.4 (MH+)。 步驟B] 1-金剛烷-1-基-4-異丙基-1,3-二氫-咪唑-2-酮 類似於實例1步驟B] ’藉由用二異丁基氫化鋁（1.65 mL 之於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自2-(3-金剛炫>-1-基-脲基）-3-甲基-丁酸甲酯（424 mg)獲得呈無色固體之此物 質（24 mg) 〇 MS (ESI): 261.3 (MH+)。 I25254.doc 81 1339120 實例 22 : 1-(111，28,48/18,211，411)-雙環丨2.2.1】庚-2-基-4- 第三丁基-1，3-二氫-咪吐-2·酮 步驟 A] (S)-2-((lR，2S，4S/lS，2R，4R)-3-雙環[2.2.1]庚-2-基 脲基）-3,3-二甲基-丁酸甲酯（兩種非對映異構體之1:1混合 物） 類似於實例7步驟A]，自L-(+)-曱基-第三白胺酸酯氫氣 酸鹽（390 mg)及已知之（+/-)-内-2-異氰酸酯基-雙環[2.2.1] 庚院（CAS 57561-64-5，根據 Eur. J. Med. Chem. 28 (1)， 鲁丨993，37-45由+/-)-内-2-降莅胺氫氣酸鹽製得，237 mg)獲 得呈淡黃色之此物質（417 mg)。MS (ESI): 383.4 (MH+)。 步驟 B] 1-(111，28,45/18,211，411)-雙環[2.2.1]庚-2-基-4-第 二丁基-1,3-二氣-味。坐-2 -嗣 類似於實例1步驟B]，藉由用二異丁基氫化鋁（1.73 mL 於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自（S)-2-(内-3-雙環 [2.2.1]庚-2-基脲基）-3,3-二甲基-丁酸甲酯（408 mg)獲得呈 無色固體之此物質（30 mg)。MS (El): 234.2 (M+)。 ® 實例23 : 1-金剛烷-2-基-3-環丙基甲基-4-異丙基-1，3-二 氩-咪唑-2-酮 在氬下將1-金剛烧-2 -基-4-異丙基-1,3-二氫米吐_2_酿| (實例8中獲得，1〇〇 mg)溶解於無水DMF中且添加氫化鈉 (5 5%於礦物油中）。將混合物攪拌45分鐘且接著逐滴添加 溴甲基環丙烷（0.04 ml)。在RT下繼續攪拌另外4小時。將 反應混合物傾入冰/水中，用NaCl使其飽和且用乙酸乙龜 萃取。將有機層用鹽水洗滌’經NajCU乾燥且蒸發以產生 125254.doc • 82- 1339120 殘餘物’將該殘餘物藉由使用庚烷中1〇至8〇0/〇梯度之乙酸 乙5曰作為溶離劑的急驟層析法純化。將含有所需物質之溶 離份合併且蒸發以產生呈無色油狀之丨_金剛烷_2•基_3•環 丙基甲基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑_2_酮（87 mg)。MS (ESI): 315.2 (MH+)。 實例24 : 1-金剛燒·2·基_4·異丙基吡啶_2_基甲基_1>3_ 二氫-咪唑-2-酮 如實例23中所述，藉由用2-氯甲基吡啶氫氣酸鹽（73 mg) _烷基化，自1-金剛烷-2-基·4·異丙基-l，3-二氫-咪唑·2_酮 (實例8中獲得，1 〇〇 mg)獲得此物質，其中進行以下修 改.使用2.5當量之NaH分散液（42 mg)(諸如）以補償烷基化 劑中HC1含量《獲得呈淡黃色膠狀物之丨_金剛烷_2•基_4•異 丙基-3-吡啶-2-基甲基- i，3-二氫-咪唑_2_酮（64 mg)。MS (ESI): 352.2 (MH + )= 實例25 : 1-金剛烷-2-基-3-環丙基-4·異丙基-1，3-二氫-咪 唑-2-鲷 步驟A] 2 -環丙基胺基·3 -甲基·丁酸乙酯 類似於 J. Org. Chem· 46 (26)，1981，5445-5447 中概述之 程序，將2-溴異戊酸乙酯（2·〇 g)溶解於CH3CN (1〇 mL) 中。將環丙胺（0.74 mL)及三乙胺（1.46 mL)添加至此溶液 中’且將所得混合物加熱至回流，歷時2〇小時。接著將其 冷卻至RT且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（丨〇〇 mL)中且用2 MHC丨萃取有機層兩次。將水性萃取物合併且 用濃NaOH使其成為鹼性（pH 1〇至，接著用乙酸乙酯萃 125254.doc •83- 1339120 取。將有機層分離，用鹽水洗滌’經NaJO4乾燥且蒸發以 產生2-環丙基胺基-3-甲基-丁酸乙酯（209 mg)，其未經進一 步純化而使用。MS (ISP): 186_4 (MH+)。 步驟B] 2-(3-金剛烷-2·基-1-環丙基-脲基）-3-甲基-丁酸乙酯 類似於實例7步驟A]，自2-環丙基胺基-3-曱基-丁酸乙酯 (198 mg)及2-金剛烷基異氰酸酯（189 mg)獲得此物質，其 中進行以下修改：在60°C下進行反應12小時。獲得呈淡褐 色固體之2-(3-金剛烷-2-基-1-環丙基-脲基）-3-甲基-丁酸乙 # 酯（241 mg)。MS (ESI): 363.2 (MH+)。 步驟C] 1-金剛烷-2-基-3-環丙基-4-異丙基-ΐ，3·二氳-味 嗤-2 -嗣 在氬下將2-(3-金剛烷-2-基-1-環丙基-脲基）_3_甲基-丁酸 乙酯（110 mg)溶解於乙醇（5 mL)中且接著一次性添加硼氫 化鈉（92 mg)。將混合物加熱至55〇c且攪拌隔夜。TLC分析 證實起始物質完全消耗。將混合物在真空中濃縮且將殘餘 物溶解於乙酸乙酯中且接著與25〇/0 HC1 —起劇烈震蘯。將 ®有機層分離，用鹽水洗條，經NajO4乾燥且蒸乾。藉由急 驟層析法來純化殘餘物：第一管柱用Dcm中（〇至5%)甲醇 之梯度來溶離，且第二管柱ffiDCM/CH3CN (85:15)中〇至 憑梯度之甲醇來溶離。獲得呈無色油狀物之卜金剛烷冬 基-3-%丙基-4-異丙基·ι，3_二氫_咪唑_2_酮（23爪叾）。MS (ESI): 301.4 (MH+)。 實例26: I·金剛烷-2-基I環丁基甲基_4_異丙基 氩-咪唑-2-輞 125254.doc -84- 1339120 類似於實例23中概述之程序，藉由用演甲基環丁烷（86 mg)進行烧基化，自1·金剛炫·_2 -基-4-異丙基_1，3 -二氫-味 唑-2-酮（實例8中獲得，100 mg)獲得此物質。獲得呈淡黃 色油狀之1-金剛烷-2-基-3-環丁基曱基-4-異丙基-1，3-二氩-咪唑-2-酮（51 mg)。MS (El): 328.3 (M+)。 實例27 : 1-金剛烷-2-基-4-環丙基-3-環丙基甲基-1,3-二 氮-味嗤-2-網 類似於實例23中概述之程序，藉由用溴曱基環丙烷（57 • mg)進行烷基化，自1-金剛烷-2-基-4-環丙基-1,3-二氫-味 吐-2-_(實例15中獲得，1〇〇 mg)獲得此物質。獲得呈淡黃 色油狀之1-金剛烷-2-基-4-環丙基-3-環丙基甲基-1，3-二氫· 咪唑-2-酮（11 mg)。MS (EI): 312.3 (M+)。 實例28 : 3-環丙基-1-(5-氟-2-三氟甲基-苄基）_4_甲基_ 1，3-二氫-咪嗤-2-酮 步驟A] 1-環丙基-5-曱基-1,3-二氫-咪唑-2·酮 將氣丙酮（2.0 g)、氰酸鉀（1_84 g)及環丙胺（6 17 g)溶解 _或懸年於DMF (25 mL)中且加熱至5〇°c隔夜。懸浮液之外 觀改變且在第二天觀測到微細沈澱物。將懸浮液真空濃縮 且用25/〇 HC1 (25 mL)及DCM (5 0 mL)處理殘餘物1小時， 伴隨劇烈搜拌。分離各層且將有機相用鹽水洗務，經 Na2S〇4乾燥且蒸發。藉由使肖乙酸乙醋中（〇至梯度之 甲醇作為溶離劑的急驟層析法純化殘餘物以產生Μ^ 體之1袞丙基-5-甲基-ΐ，3-二氮“东n NMR (δ, CDC13)： 9.80 (br s, lH), 5.79 (d, J=1.2 Hz, iH)j 125254.doc -85- 1339120 2.91 (m, 1H), 2.012 (d, J=\.2 Hz, 3H), 0.92-0.84 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H) 〇 步驟B] 3-環丙基-l-(5·氟-2_三氟甲基-苄基）_4_甲基dj· 二氫-咪唑-2-酮 在氬下將1-環丙基-5 -甲基-1，3-二氫-咪唑_2_酮（150 mg) 溶解於DMF (5 mL)申且一次性添加氫化鈉（55%於礦物油 中，7 1 mg)。攪拌混合物直至氣體逸出停止（約2〇分鐘）且 接著經5分鐘添加2-三氟曱基氟苄基溴（3〇7 mg)於DMF (2 mL)中之溶液。攪拌持續1小時且接著將反應混合物傾 入鹽水中。用乙酸乙酯萃取水溶液，且將有機層分離且用 鹽水洗務。將經合併之有機萃取物經Na2§〇4乾燥且蒸發。 藉由與甲苯共蒸發來移除殘餘DMF。藉由使用庚烷中2〇至 50%梯度之乙酸乙酯作為溶離劑的急驟層析法純化粗物 質。將含有所需產物之溶離份合併且蒸發以產生呈無色油 狀之3-環丙基·ι_(5_ι·2_三氟甲基_苄基）_4_甲基_丨，3_二氫_ 味唾-2-酮（201 mg)。MS (ESI): 315.1 (ΜΗ+)。 實例29 : 3-環丙基·4·甲基·1-(2·三氟甲基·苄基）_13·二 氫-咪唑-2-醐 類似於實例28步驟Β]中概述之程序，藉由用2-三氟曱基 苄基溴（285 mg)進行烷基化，自丨_環丙基_5_曱基_丨，3二氫-咪唑-2-酮（實例28步驟A)中獲得，（15〇 mg)獲得此物質。 獲传呈無色液體之3_環丙基_4_甲基_丨_(2_三氟曱基-苄基）_ 1,3·二氫 米唾 _2-酮（121 mg)。MS (ESI): 297.1 (MH+)。 實例3〇 : 1-[1·(4-氯-苯基）·環丙基】·4·異丙基-13-二氫_ 125254.do< -86- 1339120 味嗤-2-嗣 步驟A] : 2-{3·[1-(4-氣-苯基）·環丙基μ脲基}·3_甲基·丁 酸甲酯 在氬下經5分鐘將三乙胺（0.23 mL)及二苯基磷醯基疊氮 化物（0.44 mL)添加至1·(4_氣苯基）-l-環丙烷甲酸（4〇〇 mg) 於苯（8 mL)中之懸浮液中。將混合物在9〇。〇下攪拌2小時。 一次性添加D，L-纈胺酸曱酯氫氣酸鹽且在9〇艺下持續搜拌 20小時。將混合物冷卻且添加至乙酸乙酯及1 μ Na〇H • 中。分離各層且將有機相用鹽水洗條，經Na2S04乾燥且蒸 發。藉由使用9·· 1之曱醇/乙酸乙酯作為溶離劑的急驟層析 法純化殘餘物。將含有所需物質之溶離份合併且蒸發以產 生呈無色固體之2-{3-[1-(4-氣-苯基）-環丙基]•腺基卜3_曱 基-丁 酸甲酯（500 mg)。MS (ESI): 325.2 (MH+)。 步驟Β] 1-[1·(4-氣-苯基）-環丙基]-4-異丙基-1，3-二氫-味 0坐-2-_ 類似於實例1步驟B]，藉由用二異丁基氫化鋁（1.85 mL •於DCM中之1 μ溶液）及濃鹽酸處理，自 基）-環丙基]-腺基}-3 -甲基-丁酸曱g旨（5〇〇 mg)獲得呈無色 固體之此物質（20 mg)。MS (ESI): 277·2 (MH+)。 實例31 : 1-金剛烷-2-基-4-苄基-5-異丙基-1,3-二氫-咪 唑-2-酮 步驟A] 1·金剛烷-2-基-3-(1-苄基-3-甲基-2-侧氧基·丁基）-脲 類似於實例7步驟A] ’自已知之2-胺基-4-甲基-l-苯基-戊_3-酿I 氫氣酸鹽（CAS 472995-82-7，參見J. Heterocyclic 125254.doc •87· 1339120
Chem. 3 9 (2)，2002, 3 75-3 82, 249 mg)及異氰酸2-金剛烷酯 (194 mg)獲得此物質。獲得呈白色固體之1-金剛烷-2-基-3-(1-苄基-3 -甲基-2-側氧基-丁基）-脲（245 mg)。MS (ISP): 369.5 (MH+) ° 步驟B] 1-金剛烷-2-基-4-苄基-5-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 將1-金剛烷-2-基-3-(1-苄基-3-甲基-2-側氧基-丁基）-脲 (100 mg)溶解於無水THF (2 mL)中且在60°C下用25% HC1 (5 mL)處理3.5小時。將混合物冷卻，傾入冰冷之3 Μ ♦ φ NaOH中，用NaCl使其飽和。用乙酸乙酯萃取混合物，且 將有機層分離，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，且蒸發。藉 由使用庚烷中10至40%梯度之乙酸乙酯作為溶離劑的急驟 層析法純化殘餘物。將含有所需物質之溶離份合併且蒸發 以產生呈白色發泡體之1-金剛烷-2-基-4-苄基-5-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮（18 mg)。MS (El): 350.3 (M+)。 實例32 : 1-金剛烷-2-基-3-甲基_4-(2,2,2-三氟·乙基）-1,3- 二氩-味咬-2-辆 鲁 類似於實例23中概述之程序，藉由用碘甲烷（71 mg)烷 基化，自1-金剛烷-2-基·4-(2,2,2-三氟-乙基）-1，3-二氫-咪 唑-2-酮（實例16中獲得’ 100 mg)獲得此物質。獲得呈淡黃 色固體之1-金剛烷-2-基-3-曱基-4-(2,2,2-三氟-乙基）-1，3-二 氫-咪嗤-2-洞（72 mg)。MS (El): 314.2 (M + )。 實例33 : 金剛烷-2·基-3·環丙基甲基_4-(2,2,2-三氟-乙 基）-1,3-二氩-咪唑-2-酮 類似於實例23中概述之程序，藉由用溴甲基環丙烷（67 125254.doc -88- mg)進行烷基化，自丨_金剛烷·2·基·4_(2,2,2_三氟-乙基）_ I’3·二氫-咪唑酮（實例16中獲得，1〇〇 mg)獲得此物質》 獲得呈淡黃色固體之1-金剛烷_2_基_3_環丙基甲基-4_ (2,2,2-三氟·乙基 二氫-咪唑 酮mg^MS (EI): 354.2 (M+) 〇 實例34 · 1-金剛烧-2 -基-4-環丙基-3-甲基_1，3-二氣-味 唑-2-酮 類似於實例23中概述之程序，藉由用碘曱烷（82 mg)進 行烷基化’自1-金剛烷-2-基-4-環丙基-1,3-二氫-咪唑-2-酮 (實例1 5中獲得，1 00 mg)獲得此物質。獲得呈淡黃色油狀 物之1-金剛烷-2-基-4-環丙基-3-甲基-l，3-二氫-咪唑-2-酮 (52 mg) 〇 MS (El): 272.3 (M+)。 實例35 : 3-環丙基甲基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基·苯基）· 1，3-二氩-咪唑-2-酮 類似於實例23中概述之程序，藉由用溴曱基環丙烷（25 mg)進行烷基化’自4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基）_丨，3_二 氫-咪唑-2-酮（實例19中獲得，50 mg)獲得此物質。獲得呈 無色油狀之3-環丙基甲基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-笨基）_ 1，3-二氫·咪唑-2-酮（11 mg)。MS (ESI): 325·3 (MH+)。 實例36 : 3-環丙基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基）· 1，3-二氩-味吐-2-嗣 類似於實例23中概述之程序，藉由用溴甲基環丙烷（丨〇5 mg)進行烷基化，自4-異丁基-1-(2-三氟甲基-笨基）_13·二 氫-°米β坐-2 - W (實例1 8中獲得，200 mg)獲得此物質。獲得 125254.doc •89· 1339120 呈淡黃色油狀之3-環丙基曱基-4-異丁基-1-(2-三氣甲基-笨 基）-1,3-二氫-咪唑-2-酮（72 mg)。MS (ESI): 339.2 (MH+)。 實例37 : 4·異丁基-5-(2,2,2-三氟-乙基）-1-(2-三氟甲基· 苯基）-1，3 -二氣-味嗅· 2 -嗣 類似於實例23中概述之程序，藉由用2,2,2-三氟乙基碘 (162 mg)進行烷基化，自4-異丁基-1-(2-三氟曱基-苯基）· 1.3- 二氫-咪唑-2-酮（實例18中獲得，200 mg)獲得此物質。 與其他類似反應相比，烷基化主要出現在咪 °坐_核心之C - ^ 5處而非N-3處。因此，此反應產生呈淡黃色固體之4 -異丁 基-5-(2，2,2-三氟-乙基）-1-(2-三氟曱基-苯基）-1，3 -二氫-咪 唑-2-酮（36 mg)。MS (ESI): 367,0 (MH+)。 實例38 : 4-異丁基-3-甲基-1·(2-三氟甲基-笨基）-i，3-二 氩-味嗅-2-酮 類似於實例23中概述之程序，藉由用碘甲烷（u〇 mg)進 行烷基化’自4-異丁基-1-(2-三氟曱基-苯基）_1，3-二氫·咪 + -2-酮（實例1 8中獲得，200 mg)獲得此物質。獲得呈無色 ® 油狀之4-異丁基-3-甲基-1-(2-三氟曱基-苯基）-l，3-二氫-咪 唑-2-酮（140 mg)。MS (ESI): 299,2 (MH+)。 實例39 : 3-環丁基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基）_ 1.3- 二氩-咪唑-2-嗣 類似於實例23中概述之程序，藉由用溴曱基環丁烷（11 5 mg)進行烷基化，自4-異丁基-1-(2-三氟甲基-笨基）-l，3-二 氫-咪唑-2-酮（實例18中獲得，200 mg)獲得此物質。獲得 呈淡黃色油狀之3-環丁基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟曱基-苯 125254.doc -90· 1339120 基）-1，3-二氫-味嗤-2-酮（9 mg)。MS (ESI): 353.2 (ΜΗ+) β 實例4〇 : 1-[(Ζ)·5·羥基-金剛烷-2-基卜4·異丁基-1,3·二 氩-味唾-2-明 步驟A] : (Ε，Ζ)-2-胺基-5-羥基金剛烷 此已知之物質（CAS 62058-13-3)係根據Klimova等人， Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (1986), 20(7), 810-815 藉由將2-胺基金剛烧用H2 SO4中之HN〇3經基化而製得。獲 得以（Z)與（E)非對映異構體之2:1混合物形式的2-胺基-5-羥 #基金剛烷。 步驟B] (S)-2-[3-[(E)-5-經基-金剛烧-2-基]-腺基]-4·曱基-戊酸甲酯及（S)-2-[3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-脲基]-4-曱 基-戊酸甲酯 類似於實例7步驟A]，自（E，Z)-2-胺基-5-羥基金剛烷（500 mg)及（S)-(-)-2-異氰酸酯基-4-甲基戊酸甲酯（1.02 g)獲得此 物質（1.02 g) 〇獲得呈淡褐色發泡體之兩種非對映異構體 之混合物形式的（S)-2-[3-((E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基）-脲 鲁基]-4-甲基-戊酸曱酯（966 mg)。MS (ESI): 339.1 (MH+)。 使一部分此物質（245 mg)經受製備型HPLC (正相二氧化 矽’庚烷/乙醇80:20)以產生（S)-2-[3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-脲基]-4-甲基·戊酸甲§旨（1〇3 mg，白色固體，MS (ESI): 339.1 (MH + ))及（S)-2-[3-[(E)-5-羥基·金剛烷-2-基]-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯（56 mg，白色固體，MS (ESI): 339.3 (MH+))。 步驟C] : 1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丁基-1，3-二 125254.doc •91 - 1339120 氮-味唾-2-酌 類似於實例1步驟B]，藉由用二異丁基氫化鋁（0.7 mL於 DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自（s)-2-[3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯（95 mg)獲得呈白色發 泡體之此物質（20 mg)。MS (ESI): 291.0 (MH+)。 實例41 : 1-【(Ε)-5-羥基-金剛烷·2_基】-4-異丁基-1，3-二 氫-咪唑-2-酮 類似於實例1步驟B] ’藉由用二異丁基氮化鋁（0.59 mL φ 於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自（s)-2-[3-[(E)-5-經 基-金剛烧-2-基]-脲基]-4 -甲基-戊酸曱g旨（5〇 mg，實例41步 驟B]中獲得）獲得呈白色發泡體之此物質（20 mg) 〇 MS (ESI): 291.0 (MH+)。 實例42 : 4-異丁基-1-(2 -甲氧基-苯基)-1，3_二氫-味嗤-2-明 步驟A] (S)-2-[3-(2 -甲氧基-苯基）-腺基]-4 -曱基-戊酸甲醋 類似於實例7步驟A]，自L-白胺酸甲酯氫氣酸鹽（6〇9 mg)及2-曱氧基笨基異氰酸酯（500 mg)獲得呈無色固體之此 籲物質（930 mg)。MS (ESI): 295.2 (MH + )。 步驟B] 4-異丁基-1-(2-甲氧基-苯基）-l，3-二氫-咪唑-2-酮 類似於實例1步驟B]，藉由用二異丁基氫化鋁（3,8 mL於 DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自（S)-2-[3-(2-曱氧基-苯基）-脲基]-4-曱基-戊酸曱酯（930 mg)獲得呈無色固體之 此物質（307 mg)。MS (ESI): 247.1 (MH+)。 實例43 : 3-環丙基甲基-4-異丁基-1-(2-甲氧基苯基）· 1，3-二氩-咪唑-2-明 125254.doc •92- 1339120 類似於實例23中概述之程序，藉由用漠甲基環丙帥〇 mg)進行烷基化，自4-異丁基甲氧基_苯基-二氫_ 咪唑-2-酮（實例42中獲得，15〇 mg)獲得此物質。獲得呈無 色油狀之3-壞丙基甲基_4·異丁基·ι_(2_甲氧基苯基卜I，] — 二氫-咪唑-2-酮（52 mg)。MS (ESI): 3〇1 2 (ΜΗ+)。 實例44 : 4-異丁基三氟甲氧基苯基）13二氫-咪 唑-2-酮 步驟A]⑻-4-甲基_243·(2•三氟甲氣基·苯基）_腺基]戊酸 # 曱醋 類似於實例7步驟Α],自L_白胺酸甲酯氫氣酸鹽79 mg)及2-(二氟甲氧基）苯基異氰酸酯（2〇〇 mg)獲得呈無色固 體之此物質（930 mg)。MS (ESI): 349.3 (MH+)。 步驟B] 4-異丁基-1_(2·三氟曱氧基·苯基二氫_咪唑_ 2-酮 類似於實例1步驟B]，藉由用二異丁基氫化鋁（〇 92 mL 之於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自（s)_4_甲基_2_[3_ ® (2_二氟甲氧基·苯基l·脲基]-戊酸甲酯（266 mg)獲得呈無色 固體之此物質（72 mg)。MS (ESI): 301.2 (MH+)。 實例45 : 3_環丙基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟甲氧基-苯 基）-1，3-二氩-味嗅·2·明 類似於實例23申概述之程序，藉由用溴甲基環丙烷（35 mg)進行烷基化，自4_異丁基_丨_(2_三氟甲氧基-苯基卜丨，％ 一氫-咪唑-2-酮（實例44中獲得’ 60 mg)獲得此物質。獲得 呈淡黃色油狀之3-環丙基甲基_4-異丁基-1-(2-三氟甲氧基- 125254.doc •93- 1339120 苯基）-1,3-二氫-咪唑-2-酮（11 mg) e MS (ESI): 355 2 (MH+)。 實例46 : 1-(2,4_二氟-苯基）-4-異丁基_i，3_二氩-咪唑_2_酮 步驟A] (S)-2-[3-(2,4-二氟-笨基）·脲基]_4_甲基_戊酸甲酯 類似於實例7步驟A] ’自L-白胺酸曱酯氫氣酸鹽（586 mg)及2,4-二版苯基異氰酸酯（500 mg)獲得呈無色油狀之此 物質（950 mg)。MS (ESI)·· 301.3 (MH + )。 步驟B] 1-(2,4-二氟-笨基）_4_異丁基·ι，3 -二氮-味吐-2-嗣 類似於實例1步驟Β]，藉由用二異丁基氫化鋁（3 8 mL於 DCM中之1M溶液）及濃鹽酸處理，自（s)_2-[3-(2,4-二氟·苯 基）-脲基]-4-曱基-戊酸甲酯（950 mg)獲得呈無色固體之此 物質（330 mg)。MS (ESI): 253.1 (MH+)。 實例47 : 4-異丁基甲基-6-三氟甲基·苯基）-1，3-二 氩-咪唑-2-酮 步驟A] 2-甲基-6-三氟曱基-苯基-異氰酸酯 類似於Eur· J. Med· Chem. 28 (1), 1993，37-45，藉由用 雙-(三氣甲基）-甲酸酯（627 mg)及DCM (16 mL)中三乙胺 mL)處理，自2_甲基-6_三氟甲基-苯胺製得此化合 物。獲得呈無色固體之（2-甲基-6-三氟曱基苯基）異氰酸酯 (117 g)。W-NMR (占，CDC13): 7.49 (d，·7=7.8 Hz, 1H)，7.41 (U=7.5 Hz，1H)，7.20 (t，/=7.8 Hz, 1H)，2.40 (s，3H)。 步驟B] (S)-4-曱基-2-[3-(2-甲基-6-三氟曱基-苯基）-脲 基]·戊酸甲酯 類似於實例7步驟A]，自L-白胺酸甲酯氫氣酸鹽（45 1 125254.doc -94· mg)及（2 -甲基-6-三氟甲基笨基）異氛酸g旨（500 mg)獲得呈無 色油狀之此物質（666 mg)。MS (ESI): 347.2 (MH+)。 步驟C] 4-異丁基-1-(2-甲基-6-三敗曱基·苯基）-l，3-二氫-咪唑-2-酮 類似於實例1步驟B]，藉由用二異丁基氫化鋁（2.5 mL於 DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自（s)-4-曱基-2·[3-(2-甲基-6-三氟甲基-笨基）-脲基]-戊酸甲酯（666 mg)獲得呈無 色固體之此物質（283 mg)。MS (El): 298.2 (M+)。 實例48 : 1-金剛烷-2-基-3-環丙基-4-異丁基-1,3-二氫-味 嗓-2-輞 步驟A] 2-環丙基胺基-4-甲基-戊腈氫氣酸鹽 根據 Synth. Commun· 15 (2)，1985，157-163 中概述之程 序’將3-曱基丁醛（2.0 g)及環丙胺（0.81 mL)合併且在一壓 力管中將其加熱至951，歷時2分鐘。將清澈微黃溶液冷 卻至RT且經5分鐘小心添加氰化三甲基矽烷（2.76 mL)。將 混合物再次加熱至l〇〇〇C，歷時2分鐘，且接著使其冷卻至 RT。添加曱醇（12 mL)且將混合物加熱至回流，歷時12小 時。將混合物冷卻，溶解於乙酸乙酯中，用鹽水洗務，經 NaAO4乾燥且蒸發β將殘餘物用二噁烧中之HQ (約〇 7 μ 30 mL)處理且接著用乙醚（60 mL)處理，伴隨攪拌。！小時 後’慮去所沈澱之白色固體且在真空中乾燥（1 65 g)。Ms (ESI): 153.4 (MH+，游離鹼）。 步驟B] 3-金剛烷_2_基·丨_〇•氰基_3_甲基·丁基）_〗·環丙基·脲 類似於實例7步驟A] ’自2-環丙基胺基-4·甲基-戊腈氫氣 125254.doc -95· 1339120 酸鹽（500 mg)及2-金剛烷基異氰酸酯（470 mg)獲得呈黃色 液體之此物質（405 mg)。MS (ESI): 330.3 (MH+)。 步驟C] 1-金剛烷-2-基-3-環丙基·4·異丁基-1，3-二氫-咪 。坐-2-酮 類似於實例1步驟B] ’藉由用二異丁基氫化鋁（3 8 mL之 於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自3_金剛烷_2_基-卜 0-氰基-3-甲基-丁基）-1-環丙基-脲（15〇 mg)獲得此物質， 其中例外為在DIBAH還原期間内部溫度保持在_78。(：下直 • 至中止。以低產率獲得呈無色固體之所需物質（9 mg)。MS (ESI): 315.4 (MH+) 〇 實例49 : 3_環丙基-4_異丙基-l-(2-三氟甲基-苯基）-i，3- 二氫-咪唑-2-酮 步驟A] 2-[1-環丙基-3-(2-三氟甲基-苯基）_脲基]_3_曱基_ 丁酸曱酯 類似於實例7步驟A]，自2-環丙基胺基-3-甲基-丁酸乙酯 (436 mg ’實例25步驟A]中獲得）及2-三氟曱基苯基異氰酸 _醋（4〇〇 mg)獲得呈黃色油狀之此物質（536 mg)，其被起始 物質污染。MS (ESI): 373.2 (MH+)。 步驟B] 3-環丙基-4-異丙基-1-(2-三氟曱基-苯基卜；^·二 氫-咪唑-2-酮 類似於實例1步驟B] ’藉由用二異丁基氫化鋁（2.5 之 於DCM中之1 Μ溶液）及濃鹽酸處理，自2-[1-環丙基_3_(2_ 二氣甲基-苯基）_脲基]_3·甲基-丁酸甲酯（536 mg)獲得呈無 色固體之此物質。MS (El)·· 310.2 (M+)。 125254.doc •96· 實例50 : 4-異丁基三氟甲基-苯基）-咪嗤咬-2-酮 將4-異丁基-1·(2-二氟甲基-苯基）_ι，3_二氫-咪唾_2_酮 (120 mg’實例18步驟Β]中獲得）溶解於無水乙醇mL)中 且添加鉑/活性木炭（1 〇% Pt，25 mg)。藉由重複排空/氫引 入將氫氣氛引入。接著，將混合物在氬下攪拌2〇小時，伴 隨劇烈攪拌。經由矽藻土過濾反應混合物且用乙酸乙酯充 分洗滌助濾劑。在真空中濃縮濾液且藉由急驟層析法（庚 烷中10至90%梯度之乙酸乙酯）純化殘餘物以提供呈白色固 艘之4-異丁基-1-(2-二氣甲基-笨基）·味吐咬_2__(59 mg)。 MS (ESI): 287.2 (MH+) 〇 實例51 : 1_金剛炫*·2 -基-4-異丙基·味嗤咬_2·網 類似於實例50中概述之程序’藉由氫化自丨_金剛烷_2_ 基-4-異丙基-1,3-二氩·咪。坐-2-酮（1〇〇 mg)獲得此物質。獲 得呈白色發泡體之外消旋1 -金剛烷-2-基-4-異丙基米唑咬- 2-酮（100 mg)。MS (ESI): 263,2 (MH+)。 實例52及S3 : (R)-l-金剛烷基_4_異丙基_咪唑啶_2_嗣 及（S)-l-金剛烧-2-基-4-異丙基-咪嗓咬_2_明 使外消旋1-金剛坑-2-基-4-異丙基-咪唾咬·2_酮（320 mg， 實例51)經受製備型HPLC(管柱：Chiralpack AD ;溶離 劑’庚院中15%乙醇；流量：35 mL/min ;偵測：UV 220 nm)以產生（R)-l-金剛院-2 -基-4-異丙基-咪〇坐咬_2_明（136 mg，tRet=45 min)及（S)-l-金剛烷-2-基-4-異丙基_咪唑啶-2-酮（115 mg，tRet=64 min)。暫時指定絕對構型。 實例54 : (S)-l-金剛烷-2-基-4-異丙基-3-甲基-咪唑啶-2-酮 I25254.doc -97· 1339120 類似於實例23中概述之程序’藉由用碘甲烷（71 mg)進 行烧基化’自（S)-l-金剛燒-2-基-4-異丙基_味〇坐咬酮（實 例53中獲得，88 mg)獲得此物質。獲得呈白色固體之（s)_ 1-金剛炫<-2-基-4-異丙基-3-曱基-咪唾咬_2-酮（92 mg)。MS (El): 276.3 (M+)。 實例55 : (R)-l-金剛烧-2-基-4-異丙基-3-甲基-味嗅咬·2_嗣 類似於實例23中概述之程序’藉由用蛾甲烷（61 mg)進 行烧基化’自（R)-l-金剛坑-2-基-4 -異丙基·味也咬_2-_(實 Φ 例53中獲得，75 mg)獲得此物質。獲得呈白色固體之（R)_
1- 金剛烧-2-基-4-異丙基-3-甲基-11米唾咬-2-酮（70 mg)。MS (El): 276.3 (M+)。 實例56及57 : 1-金剛烷-2-基_3-異丁基_4_異丙基·味唾 咬-2-嗣及1-金剛炫-2·基-3-環丙基甲基-4-異丙基-味嗅咬_ 2- 輞 類似於實例50中概述之程序，藉由經鉑/木炭氫化，自卜 金剛烷-2-基-3-環丙基甲基-4-異丙基-1,3-二氫-咪唑·2·_ _ (53 mg，實例23中獲得）獲得此等物質。藉由急驟層析法 (矽膠’乙酸乙酯/庚烷9:1)對粗反應混合物之分離提供作 為極性較小組份之1-金剛烷-2-基-3-異丁基-4-異丙基-咪唾 咬-2-酮（16 mg，Rf=0.7，乙酸乙酯 /庚烷 1:1，MS (ESI): 3 19.3 (MH + ))及作為極性較大組份之ι_金剛烷_2_基_3•環丙 基甲基-4-異丙基-咪唑啶-2·酮（24 mg，Rf=〇.65，乙酸乙酿/ 庚烧 1:1 ’ MS (ESI): 317.3 (MH+))。 實例58 : 1-金剛烷-2-基-4-異丁基-咪唑啶-2-酮 125254.doc -98- 1339120 類似於實例50中概述之程序，藉由氫化，自丨_金剛烷_2· 基-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮（51 mg，實例1〇中獲得）獲 得此物質。獲得呈白色發泡體之丨_金剛烷·2_基_4_異丁基_ 咪唑啶-2-酮（1 8 mg)。MS (ESI): 277.3 (ΜΗ+)。 實例59 : 1-金剛燒-2-基-4-環丙基甲基-味嗤咬·2·萌 類似於實例50中概述之程序，藉由氫化，自1 _金剛烧_2_ 基-4-環丙基甲基-1，3-二氫-咪唑_2_酮（1〇〇 mg，實例17中獲 得）獲得此物質。獲得呈白色固體之丨·金剛烷·2_基_4_環丙 籲基曱基·味唑咬-2·酮（33 mg)。MS (ESI): 275.3 (ΜΗ + )。 實例6〇 . 金剛烧基_4,4-二甲基-味嗅咬-2-明 步驟A] N1·金剛烷-2-基-2-曱基-丙-i，2-二胺 類似於J· Med. Chem. 32，1989，179-182中概述之程序， 將2-金剛烷酮（500 mg)及ι，2-二胺基丙烷（440 mg)溶解於無 水乙醇（12 mL)中且加熱至回流，歷時1 5小時。使混合物 冷卻至0°C且經5分鐘分多份添加硼氫化鈉（丨64 mg)。在rt •下將混合物攪拌1 2小時。蒸發混合物且將殘餘物溶解於 CHC13中’用飽和NaHC〇3溶液及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥 且蒸發。在真空中乾燥殘餘物以產生微黃色液體，其未經 進一步純化而使用。MS (ESI): 223.4 (MH+)。 步驟B] 1-金剛烷-2-基-4,4-二甲基·咪唑啶-2·酮 在氩下將Ν1-金剛烷-2-基-2-甲基-丙·1，2-二胺（250 mg)溶 解於無水THF (6 mL)中且添加羰基二咪唑（182 mg)。在rt 下將所得混合物攪拌48小時。將混合物傾入水/〇 5 μ HC1 中且用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，經 125254.doc •99- 1339120
Na2S〇4乾燥且蒸發。藉由使用庚烷中10至70%梯度之乙酸 乙醋作為溶離劑的急驟層析法純化殘餘物。將含有所需物 質之溶離份合併且蒸發以留下呈白色固體之丨·金剛烧-2_ 基-4,4-二甲基-咪唑啶 _2-酮（256 mg)。MS (EI): 248.3 (M+)。 實例61 : 1-[(Ε/Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4,4-二甲基_味吐 咬-2-網 步驟1] (E/Z)-4-(2·胺基曱基-丙胺基）·金剛_丨_醇 類似於實例60步驟Α]，藉由用蝴氫化鈉（Π8 mg)處理， 自5-羥基-2-金剛院酮（400 mg)及1，2-二胺基-2-曱基丙院 (3 1 8 mg)獲得此物質，其中例外為藉由使用DCM中0至50% 梯度之甲醇作為溶離劑的急驟層析法純化粗反應產物。獲 得呈淡黃色油狀之E與Z非對映異構體之混合物形式的所需 物質（408 mg)。MS (ESI): 239.3 (MH+)。 步驟B] 1-[(Ε/Ζ)-5-經基·金剛烧-2 -基]-4,4-二甲基-咪嗤 咬-2 -綱 類似於實例60步驟B]，自（E/Z)-4-(2-胺基-2-甲基-丙胺 基）-金剛-1-醇（170 mg)及羰基二咪唑（116 mg)獲得呈白色 固體之此物質（149 mg ’ E與Z非對映異構體之混合物）。 MS (EI): 264.37 (M+)。 實例62 : 3-金剛烷_2_基-1，3-二氮雜-螺[4.4丨壬-2-酮 步驟A] [1-(金剛烷-2-基胺甲醯基）-環戊基]-胺基甲酸第 三丁酯 將BOC-1-胺基環戊烷-1-甲酸（882 mg)於無水THF (15 I25254.doc • 100· 1339120 mL)中之溶液冷卻至〇。〇。向此混合物中依次添加2_胺基金 剛烷（582 mg)、HOBT (519 mg)及 DCC (833 mg)。將混合 物溫至RT且接著攪拌隔夜。過濾懸浮液且在真空中濃縮遽 液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（20 mL)中，用水洗滌，經 NajO4乾燥且蒸發。將粗物質溶解於乙酸乙酯mL)中 且用庚烷（20 mL)使之沈澱以產生呈無色固體之所需物質 (1.350 g)。MS (ESI): 363.3 (MH+)。 步驟B] 1-胺基-環戊烷甲酸金剛烷-2-基醯胺 在〇 C下將TFA (1.5 mL)添加至[1 -(金剛烧-2-基胺甲酿 基）·環戊基]-胺基曱酸第三丁酯（7 10 mg)於DCM (10 mL)中 之溶液中。將混合物攪拌且溫至RT隔夜◊蒸發反應混合物 且將殘餘物再次溶解於DCM中且用飽和NaHC03及鹽水洗 務。將有機層用NaaCO3乾燥且蒸發以產生殘餘物，藉由使 用乙酸乙醋作為溶離劑之急驟層析法純化該殘餘物以產生 呈無色玻璃狀之所需物質（377 mg)。MS (ESI): 263.4 (MH+) 〇 步驟C]金剛烷-2-基-(1-胺基-環戊基甲基）_胺 在氬下將硼烷-THF錯合物（4.65 mL)添加至1-胺基-環戊 烷甲酸金剛烷-2-基醯胺（220 mg)於THF (10 mL)中之溶液 中。接著將混合物加熱至回流，歷時〗2小時。接著將其冷 部且用甲醇（1 mL)中止以產生清澈溶液，將溶液在真空中 濃縮。將殘餘物溶解於水中，用！ M Na〇H鹼化且用乙酸 乙酯萃取。將有機層分離，經NhSO4乾燥且蒸發。藉由使 用乙酸乙酷中0.5°/。NH4〇H作為 '溶離劑之急驟層析法純化 125254.doc • 101 · 1339120 粗物質以產生呈無色半固體之金剛烷-2-基-(1-胺基-環戊基 曱基）胺（155 mg)。MS (ESI): 249.3 (MH+)。 步驟D] 3-金剛烷-2-基-1,3-二氮雜-螺[4,4]壬-2-酮 類似於實例60步驟B] ’自金剛烷-2-基-(1-胺基·環戊基甲 基）-胺（42 mg)及1,1-羰基二咪唑（93 mg)獲得呈無色固體之 此物質（150 mg)。MS (ESI): 275.3 (MH+)。 實例63 : 3-環丙基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基）_咪唑 啶-2-酮 # 步驟A] 2-環丙基胺基-3-甲基·丁-1-醇 • 處理4小時。將混合物用DCM萃取三次， 在氬下將硼氫化鈉（167 mg)添加至無水thf (10 mL)中且 冷卻至0°C。向此混合物中添加2-環丙基胺基_3_甲基-丁酸 乙酯（341 mg，實例25步驟A]中獲得），接著經3〇分鐘之時 間添加碘（467 mg)於THF (5 mL)中之溶液。觀測到強烈氫 放出。在〇°(：下將混合物攪拌30分鐘且接著加熱至回流， 歷時12小時。冷卻混合物且小心添加甲醇直至獲得清澈溶 液。30分鐘後，蒸發混合物。將殘餘物用2〇% 水溶液 且使經合併之有 機廣經NkSh乾燥且蒸發以產生呈淡黃色液體之粗2_環丙
用。 步驟Β]卜環丙基-1-(1-羥甲基-2-甲基·丙基）_3·(2_三氟甲 基-苯基）-脲 ••丁 -1·醇（195 mg)於 三氟曱基苯基異氡酸 在〇°C下向粗2-環丙基胺基·3-曱基_ THF (10 mL)中之溶液中緩慢添加孓三 125254.doc •102· 1339120 醋（225 mg)於THF (3 mL)中之溶液。接著將混合物加熱至 60 C下，歷時12小時。冷卻後，將溶液在真空中濃縮且藉 由使用1:1之乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑之急驟層析法純化 殘餘物以產生呈無色固體之所需物質（245 mg)。MS (ESI): 331.3 (MH+)。 步驟C] 3-環丙基_4_異丙基-1-(2-三氟甲基·笨基）·„米唾咬_ 2-綱 根據 J. Org· Chem· 64，1999, 2941-2943 中概述之程序， • 將第三丁醇鈉（200 mg)及1-環丙基-ΐ-(ι·羥甲基_2_甲基_丙 基）-3-(2-三氟甲基苯基）-脲（245 mg)添加至THF (17 mL)中 且冷卻至0。(：。藉由注射器向該混合物中緩慢添加對曱苯 磺醯氯（170 mg)於THF (5 mL)中之溶液以產生懸浮液。在 RT下將混合物搜拌12小時且接著藉由添加冰冷水（is 使之中止。用乙酸乙酯萃取混合物’且將有機層分離，經 NaJO4乾燥，且蒸發。藉由使用1:1之乙酸乙酯/庚燒作為 溶離劑之急驟層析法純化粗物質以產生呈黃色油狀之所需 籲物質（170 mg)。MS (ESI): 313.3 (MH+)。 實例64 . 3,4_二環丙基-1·(2-三氟甲基-苯基）_味峻咬_2•網 步驟Α]環丙基-環丙基胺基-乙腈 根據 Synth. Commun. 15(2)，1985，157-163 中概述之程 序，將環丙胺（2 g)及環丙烷曱醛（4.9 g)合併於壓力管中且 加熱至100°C，歷時10分鐘。將混合物冷卻至RT且在藉助 於冰浴冷卻下小心添加氰化三甲基矽烷（8 76 mL)(放熱丨）。 添加後，將混合物重新加熱至1 0 0 ，歷時另外丨〇分鐘。 125254.doc -103· 1339120 冷卻後’將混合物用乙醚稀釋且用2 N HC1萃取兩次。將 經合併之水性萃取物用濃NaOH鹼化至pH 1〇,用NaC1使其 飽和且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2s〇4 乾燥且蒸發。藉由使用1:1之乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑之 急驟層析法純化殘餘物以產生呈無色油狀之所需物質（884 mg)。MS (El): 137.2 (M+H+)。 步驟B]環丙基-環丙基胺基-乙酸 在60C下將環丙基·環丙基胺基-乙腈（3〇〇 mg)用6 N HC1 (5.4 mL)處理12小時。添加另外5 mL 6 N HC1且繼續加熱 另外24小時。將反應混合物冷卻且在真空中蒸發。將殘餘 物再次溶解於水中且用稀Na〇H溶液將pH值調節至5 ^在真 空中再次移除溶劑且將殘餘物用甲醇（2〇 mL)處理3〇分鐘 且過濾。將濾液在真空中濃縮以留下固體（丨g)。此物質為 鹽與所需物質環丙基-環丙基胺基_乙酸之混合物，所需物 質未經進一步純化而使用。ih_nmr⑷D2〇): 3 〇2 (山 /=9.6 Hz, 1H); 2.66-2.58 (m, 1H); 1.05-0.96 (m, 1H); 0.77- 0.72 (m，4H); 0.70-0.55 (m，2H); 0.45-0.34 (m，2H)。 步驟C] 2-環丙基-2-環丙基胺基-乙醇 將硼氫化鈉（200 mg)添加至THF (10 mL)中，接著添加環 丙基-環丙基胺基-乙酸（步驟B]中獲得之物質，1 g)。將混 合物冷卻至0°C且經30分鐘之時段小心逐滴添加碘（558 mg) 於THF (5 mL)中之溶液。觀測到猛烈氫放出。在〇。〇下將 混合物攪拌30分鐘且接著加熱至回流歷時2小時❶冷卻混 合物且用曱醇使其中止直至獲得清澈溶液。將溶液攪拌30 I25254.doc -104- 1339120 分鐘且接著在真空中蒸發。將殘餘物用2〇% KOH (； 1 〇 處理且用DCM萃取。使經合併之有機萃取物經Na2S〇4乾燥 且蒸發。藉由使用2:3之甲醇/乙酸乙酯作為溶離劑之急驟 層析法純化粗物質以產生呈無色油狀之2_環丙基_2_環丙基 胺基-乙醇（73 mg)。MS (ESI): 142.2 (MH+)。 步驟D] 1-環丙基-1-(1-環丙基-2·羥基-乙基）·3·(2-三氟甲 基-苯基）-脲 類似於實例63步驟Β]，自2-環丙基-2-環丙基胺基·乙醇 • (73 mg)及2_三氟曱基苯基異氰酸酯（85 mg)獲得呈無色油 狀之此物質（125 mg)。MS (ESI): 329·1 (MH+)。 步驟E] 3,4-二環丙基-1-(2-三氟甲基-苯基咪唑啶_2•嗣 類似於實例63步驟C]，藉由用第三丁醇鈉（1〇3 mg)及對 曱苯磺醯氯（87 mg)處理，自1_環丙基“·（1_環丙基羥基_ 乙基）-3-(2-三氟甲基-笨基）_脲〇25 mg)獲得呈無色油狀之 此物質（76 mg)。MS (ESI): 311.2 (MH+)。 實例65 : 1-金剛烷-2-基-4-環丙基_4_甲基·咪唑啶·2_嗣 _步驟A] 2-環丙基-丙-1，2-二胺 在氬下經15分鐘將二異丁基氫化鋁（2〇%於曱笨中，u mL)添加至2-胺基-2-環丙基·丙腈（CAS 37〇24 73 〇，7的 mg)於甲苯（35 mL)中之冰冷溶液中。接著將混合物溫至 且攪拌隔夜。將混合物冷卻至·1〇。〇且藉由小心添加甲醇 (33_5 mL)及水（33.5 mL)來中止。將懸浮液攪拌另外3〇分 鐘且接著傾入2 M HC丨中。用乙醚萃取混合物。將水層= 濃Na〇H驗化（ρΗ⑴且用㈣故其飽和。接著用氣仿二取 125254.doc •105· 其，且將有機萃取物合併，經NkSO4乾燥，且蒸發。將殘 餘物在真空中略微乾燥且接著未經進一步純化而使用。淡 黃色油狀物（333 mg)。W-NMR (A CDC13): 2.64 (d，J=12.6 Hz，1H)，2·57 (d, *7=12.9，1H)，1.20 (br s，4H)，0.92 (s, 3H)， 0.83-0.75 (m，1H)，0.40-0,30 (m，3H), 0‘25-O.is (m，1H)。 步驟B] N1-金剛烷-2-基-2-環丙基-丙-1，2-二胺 類似於實例60步驟A]，藉由用硼氫化鈉（57 mg)還原， 自2-金剛烷酮（175 mg)及2-環丙基-丙-1，2-二胺（2〇〇 mg)獲 仔呈淡黃色油狀之此物質（154 mg)。MS (ESI): 249.3 (MH + )。 步驟C] 1-金剛烷-2-基-4-環丙基_4-甲基·咪唑啶·2·酮 類似於實例60步驟Β] ’藉由用羰基二咪唑（99 mg)處 理，自N1-金剛烷-2-基-2-環丙基·丙_ι，2·二胺（丨51 獲得 呈白色固體之此物質（143 mg)。MS (El): 274.2 (M + )。 實例66 : 1-金剛烷-2·基·3,4·二環丙基·咪唑啶_2·酮 步驟A] 1’Ν1-二環丙基-乙_i，2_二胺 類似於實例65步驟A]，將環丙基-環丙基胺基-乙腈（400 mg ’實例64步驟A]中獲得）用二異丁基氫化鋁（12 4 mLs 甲笨中之20¼溶液）還原。獲得呈淡黃色液體之所需物質，
其係用作粗物質（355 mg)。MS (ESI): 141.2 (MH+P 步驟B] N -金剛院基-ι,ν1·二環丙基·乙·ι，2-二胺 類似於實例60步驟Α] ’藉由用硼氫化鈉（33 mg)處理， 自1,N · 一環丙基·乙]，2-二胺（140 mg)及2-金剛烷酮（1〇〇 mg)獲知呈淡黃色液體之此物質（IQ 。(esi》275 4 125254.doc (MH+) 〇 步驟C] 1·金剛烷-2-基-3,4-二環丙基-咪唑啶-2-酮 類似於實例60步驟B]，藉由用1，1-羰基二咪唑（92 mg)處 理，自N2-金剛烷-2·基-Ι,Ν1-二環丙基·乙·1，2-二胺（156 mg)獲得呈無色油狀之此物質（154 mg)。MS (ΕΙ): 300.3 (M+)。 實例67及68 : 3,4-二環丙基-1-[(Ζ)-5-羥基·金剛烷_2_基卜 咪唑啶-2-酮及3,4-二環丙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2·基卜 咪唑啶-2-酮 步驟A] (E/Z)-4-(2-環丙基-2 -環丙基胺基-乙基胺基）_金 剛-1 -醇 類似於實例60步驟A]，藉由用硼氫化鈉（49 mg)處理， 自Ι,Ν1-二環丙基-乙-1，2-二胺（165 mg，實例66步驟A]中獲 得）及5-羥基-2-金剛烷酮（165 mg)獲得呈無色膠狀之兩種非 對映異構體混合物形式的此物質（238 mg)。MS (ESI): 291.3 (MH+)。 步驟B] 3,4-二環丙基·ι·[(ζ)·5_羥基-金剛烷_2_基卜咪唑 啶-2-酮及3,4-二環丙基羥基-金剛烷_2_基]_咪唑 咬-2-酮 類似於實例60步驟B]，藉由用1，丨·羰基二咪唑（131 mg) 處理，自（E/Z)-4-(2-環丙基_2_環丙基胺基-乙基胺基）_金 剛-1-醇（234 mg)獲得此物質。此反應之粗產物係藉由使用 乙S文乙醋中0至4〇/〇梯度之曱醇的急驟層析法來分離以產生 作為極性較小組份之3,4•二環丙基羥基金剛烷· l25254.doc 2-基]-咪唑啶-2-酮（47 mg, MS (El): 316.3 (M+))及作為極性 較大組份之3,4-二環丙基-1_[(e)-5-羥基-金剛烷-2-基]-味唾 啶-2-酮（50 mg，MS (ΕΙ): 316·3 (Μ+))。 實例69及70 : 4·環丙基-1-丨（E)-5-羥基-金剛烷-2-基卜4- 甲基-咪唑啶-2-酮及4-環丙基-1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基卜 4- 甲基•咪唑啶-2-酮 步驟A] (E/Z)-4-(2-胺基-2-環丙基-丙胺基）-金剛烷_丨·醇 類似於實例60步驟A]，藉由用硼氫化鈉（95 mg)處理， 自2·環丙基-丙-i，2-二胺（330 mg，實例65步驟A)中獲得）及 5- 羥基-2-金剛烷酮（320 mg)獲得呈無色油狀之兩種非對映 異構體混合物形式的此物質（386 mg)。MS (ESI): 265 3 (MH+)。 步驟B] 4-環丙基-1-[(Ε)-5-經基-金剛院-2-基]-4-甲基-味 唑啶-2-酮及4-環丙基-1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷·2-基]·4_曱基_ 咪唑啶-2-酮 類似於實例60步驟Β]，藉由用1，1-羰基二咪唑（235 mg) 處理’自（E/Z)-4-(2 -胺基-2-環丙基-丙胺基）_金剛院_ι_醇 (383 mg)獲得此等物質。此反應之粗產物係藉由使用乙酸 乙酯中0至5%梯度之甲醇的急驟層析法來分離以產生作為 極性較小組份之4-環丙基-1 -[(Z)-5-經基-金剛院_2_基]_4_甲 基-咪唑啶-2_酮（138 mg, MS (El): 290.3 (M+))及作為極性 較大組份之4-環丙基-1-[(Ε)-5-經基-金剛貌基]_4_曱基_ 咪唑啶-2-酮（168 mg，MS (El): 290.3 (M + ))。 使4-環丙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基_味D坐咬_ 125254.doc -108- 2-酮（1.5 g)經受製備型HPLC (Chiralpack AD，庚烷中 20% EtOH)以分離對映異構體。此程序產生（s)_4_環丙基小 [(E)-5-經基-金剛院-2-基]-4-甲基-味〇坐咬_2_ _ (597mg)及 (R)-4-環丙基-1-[(E)·5-經基-金剛烧-2-基]·4-曱基-味唑咬-2-酮（561 mg)(暫時指定絕對構型）。 實例*71 : 環丙基-1-丨(E)-5-羥基-金剛烷_2_基卜3,4-二甲 基-味嗅- 2 -網 類似於實例23，自4-環丙基-l-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑啶-2-酮（60 mg，實例69/70中獲得）獲得此 物質’其中進行以下修改：2.5當量之氫化鈉（55%於礦物 油中，23 mg)係用於去質子化，接著用碘甲烷（32 mg)進行 烧基化。獲得呈白色固體之4-環丙基-l-[(E)-5-羥基-金剛 烧 基]-3，4-二甲基-咪唑啶-2-酮（51 mg)。MS (ESI): 305.2 (MH+)。 實例72 : 1·金剛烷-2-基-4-異丙基_4_甲基-咪唑啶-2-酮 步驟A] [1_(金剛烷-2-基胺甲醯基）· i，2-二甲基-丙基]-胺 基甲酸第三丁酯 類似於實例62步驟A]，藉由用HOBT (350 mg)及DCC (561 mg) ’ 處理自 BOC-α-曱基-(D/L)-纈胺酸（392 mg)及 2- 胺基金剛烧（600 mg)獲得呈無色固體之此物質（455 mg)。 MS (ESI): 365.4 (MH+)。 步驟B] N-金剛烷-2-基-2-胺基·2,3-二甲基-丁醯胺 類似於實例62步驟Β]，藉由用TFA (0.86 mL)處理，自 [1-(金剛烷-2-基胺曱醯基）_1ι2_二甲基-丙基]_胺基甲酸第 125254.doc -109- 三丁酯（410 mg)獲得呈無色玻璃狀之此物質（丨62 mg) e ms (ESI): 265.3 (MH+)。 步驟C] N1-金剛烧-2-基-2,3-二甲基-丁-1，2-二胺 類似於實例62步驟C] ’藉由用硼烷_THF錯合物（3.4 mL) 還原，自N-金剛烷-2-基-2-胺基-2,3-二曱基-丁醯胺（162 mg)獲得呈無色玻璃狀之此物質（64 mg)。MS (ESI): 251.4 (MH+) 〇 步驟D] 1-金剛烧-2-基-4-異丙基-4 -曱基-咪》坐咬-2-酮 類似於實例60步驟Β]，藉由用1,1-羰基二咪唑（42 mg)處 理，自N1-金剛烷-2-基·2,3-二曱基-丁-1，2-二胺（64 mg)獲 得呈無色固體之此物質（43 mg)。MS (ESI): 277.3 (MH+)。 實例73及74 · I -[(Ζι)-5 -經基-金剛燒-2-基】-4-異丙基-3-甲基-咪唑啶-2-酮及1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基1-4-異丙基-3-甲基-咪唑啶-2-酮 步驟 A] 3，N2-二甲基-丁-1，2-二胺 如實例65步驟A]中所述，用二異丁基氫化鋁（20%於曱苯 中，44.2 mL)還原3-甲基-2-(甲胺基）-丁腈（1.2 g，CAS 60727-35-7, Tetrahedron 56 (16)，2523-253 1; 2000)以產生 呈淡黃色液體之所需物質3,N2-二甲基-丁 -1,2-二胺（787 mg) ’ 其未經純化而使用。MS (ESI-Turbo Spray): 117.2 (MH+)。 步驟B] (Ε/Ζ)-4·(3-甲基-2-甲胺基-丁胺基）-金剛烷-1-酵 類似於實例60步驟A]，藉由用硼氫化鈉（216 mg)進行還 原性胺化，自3，N2-二曱基-丁-1，2-二胺（766 mg)及5-羥基- 125254.doc •110- 2-金剛烧阴（730 mg)獲得呈淡黃色半固體之此物質（779 mg)。MS (ESI): 267.3 (MH+)。 步驟C]卜[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3_甲基_味 唑啶-2-酿I及1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基·3_甲基_ 咪唑啶_2-酮 類似於實例60步驟Β]，藉由用1，1_羰基二咪唑（7〇5 mg) 處理’自（Ε/Ζ)-4·(3-甲基_2_甲胺基-丁胺基）·金剛烷丨-醇 (772 mg)獲得此等物質。此反應之粗產物係藉由使用乙酸 乙S旨中0至3%梯度之甲醇的急驟層析法來分離以產生作為 極性較小組份之1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3-甲 基-咪唑啶-2-酮（268 mg，MS (El): 292.3 (M+))及作為極性 較大組份之1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3-甲基_ 咪唑啶-2-酮（321 mg, MS (El): 292.3 (M+))。 實例75 · 1-金剛烧-2-基- 3,4-二環丙基-4 -甲基-味嗤咬_2-網 步驟A] 2-環丙基-2-環丙基胺基-丙腈 類似於實例64步驟A]，自環丙基甲基酮（9.84 mL)、環丙 胺（3.7 mL)及氰化三甲基矽烷（13.2 mL)獲得呈淡黃色油狀 之此物質（7.45 g)。MS (ESI): 151·2 (MH+)。 步驟B] 2，N2-二環丙基-丙-1，2·二胺 類似於實例65步驟Α]，藉由用二異丁基氫化鋁（2〇%於甲 苯中’ 27.5 mL)還原，在層析法（乙酸乙酯/甲醇/ΝΗ4ΟΗ 1:1:0·2)之後，自2-環丙基-2-環丙基胺基-丙腈（1.0 g)獲得 呈無色油狀之此物質（144 mg)。MS (ESI): 155.2 (MH+)。 步驟C] N1-金剛烷-2-基-2，N2-二環丙基-丙-1，2-二胺 I25254.doc -111· 類似於實例60步驟A] ’藉由用硼氫化鈉（3 1 mg)進行還 原性胺化，自2，N2-二環丙基-丙-1，2-二胺（144 mg)及2-金剛 烷酮（93 mg)獲得呈無色油狀之此物質（115 mg)。MS (ESI): 289.3 (MH+)。 步驟D] 1-金剛烷-2-基-3,4-二環丙基-4-甲基-咪唑啶-2-酮 類似於實例60步驟B]，藉由用1，1-羰基二咪唑（78 mg)處 理’自N1-金剛烷-2-基-2，N2-二環丙基-丙-i，2-二胺（115 mg)以低產率獲得呈無色油狀之此物質（11 mg)。MS (ESI): 315_3 (MH+)。 實例76及77 : 3-環丙基-1-丨(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基】·4,4- 二甲基·咪唑啶-2-酮及3-環丙基-1-丨（Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮 步驟Α] 2-(環丙基胺基）-2-甲基-丙腈 類似於實例64步驟A]，自丙酮（7.73 mL)、環丙胺（3 g)及 氰化三甲基矽烷（13.2 mL)獲得呈淡黃色液體之此物質（2.5 g)。iH-NMR (CDC13): 2.3 (m，1H)，2.05 (s，br，1H)，1.49 (s，6H)，0.58 (m，2H)，0.41 (m，2H)。 步驟B] N2-環丙基-2-甲基-丙-1，2-二胺 類似於實例65步驟A]，藉由用二異丁基氫化鋁（2〇%於甲 本中’ 33.3 mL)還原’自2-(環丙基胺基）-2 -甲基-丙腈（1.0 g)獲得呈淡黃色液體之此物質（640 mg)，其未經進一步純 化而用作粗物質。1H-NMR (CDC13): 2.58 (s，2H)，2.05 (m， 1H)，1.50 (s，br，3H)，1.08 (s，6H)，0.44 (m，2H), 0.30 (m, 2H)。 125254.doc -!12· 步驟c] (E/Z)-4-(2-環丙基胺基-2-甲基-丙胺基）-金剛烷-1 -醇 類似於實例60步驟A]，藉由用硼氫化鈉（127 mg)進行還 原性胺化，自N2-環丙基-2-甲基-丙-1,2-二胺（498 mg)及5-經基-2-金剛烷酮（430 mg)獲得呈淡黃色膠狀之非對映異構 體混合物形式的此物質（572 mg)。MS (ESI): 279.3 (MH+)。 步驟D] 3-環丙基-1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4,4-二曱 基-咪唑啶-2-酮及3-環丙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4,4 -一甲基米。坐咬-2-嗣 將（Ε/Ζ)-4-(2-環丙基胺基-2-甲基-丙胺基）-金剛烷-1-醇 (420 mg)溶解於DCM (16 mL)中且藉助於冰浴冷卻至0°C。 將三乙胺（0.47 mL)於DCM (8 mL)中之溶液逐滴添加至此 溶液中。逐滴添加雙-(三氣曱基）-曱酸酯（166 mg)於DCM (8 mL)中之溶液且在〇°C下將混合物攪拌30分鐘且接著在 RT下攪拌隔夜。將反應混合物用1 M HC1萃取，用鹽水洗 滌，經Na2S04乾燥且蒸發以產生粗產物。藉由急驟層析法 (乙酸乙酯中0至5%梯度之MeOH)純化此粗產物以產生3-環 丙基-1-[(Ζ)-5-羥基-金剛炫-2-基]-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮 (79 mg，淡黃色固體，MS (ESI)·· 305.2 (MH+))及 3-環丙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]·4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮（172 mg，無色發泡體，MS (ESI): 305.2 (ΜΗ+))。 實例78 : 1-金剛烷-2-基-3-環丙基-4,4-二甲基·咪唑啶-2-酮 步驟A] N1-金剛烷-2-基-N2-環丙基-2-甲基-丙-l，2-二胺 125254.doc -113· 類似於實例60步驟A]，藉由用硼氫化鈉（23 mg)進行還 原性胺化，自N2-環丙基-2-甲基-丙-1，2-二胺（90 mg，實例 76/77步驟B]中獲得）及2-金剛烷酮（70 mg)獲得呈白色固體 之此物質（82 mg)。MS (ESI): 263.4 (MH+)。 步驟B] 1-金剛烷-2-基-3-環丙基-4,4-二甲基-咪唑啶·2-酮 類似於實例76/77步驟D]，藉由用三乙胺（63 mg)及雙-(三氣曱基）-曱酸酯（30 mg)處理，自N1-金剛烧-2-基-N2-環 丙基-2 -曱基-丙-1,2-二胺（72 mg)獲得呈白色固體之此物質 (61 mg)。MS (ESI): 289.1 (MH+)。 實例79及80 : 3,4-二環丙基-1-[(幻-5-羥基-金剛烷-2-基】- 4-曱基-咪唑啶-2-玥及3,4-二環丙基-1-[(Ε)-5-羥基·金剛烷-2-基】-4-甲基-喷嗅咬-2-嗣 步驟A] 2-環丙基-2-環丙基胺基-丙腈 類似於實例64步驟A]，自乙醯基環丙烷（9.84 mL)、環丙 胺（3.7 mL)及氰化三曱基矽烷（10.4 mL)獲得呈淡黃色油狀 之此物質（7.5 g)。W-NMR (CDC13): 2.27 (m，1H)，2.22 (s， br, 1H), 1.57 (s, 3H), 0.99 (m, 1H), 0.66-0.54 (m, 6H), 0.45 (m，2H)。 步驟B] 2，N2-二環丙基-丙-1，2-二胺 類似於實例65步驟A]，藉由用二異丁基氫化鋁（20%於甲 苯中’ 82.6 mL)還原，在藉由急驟層析法（乙酸乙酯/MeOH/ ΝΗ4〇Η 1:ΐ·‘〇·ι)純化之後，自2-環丙基-2-環丙基胺基-丙腈 (3·〇 g)獲得呈淡黃色油狀之此物質（l.oi g)e MS (ESI): 155.2 (MH+)。 125254.doc •114· 步驟C] (E/Z)-4-(2-環丙基-2-環丙基胺基-丙胺基）-金剛 烷-1-醇 類似於實例60步驟A]，藉由用硼氫化鈉（M8 mg)進行還 原性胺化，自2，N2-二環丙基-丙·1，2-二胺（696 mg)及5-羥 基-2·金剛烷酮（500 mg)獲得呈無色油狀之非對映異構體混 合物形式的此物質（572 mg)。MS (ESI): 305.3 (MH + )。 步驟D] 3,4-二環丙基-1-[(2)-5-羥基-金剛烷-2-基]_4-甲 基-咪唑啶-2-酮及3,4-二環丙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪《坐咬-2-_ 類似於實例76/77，藉由用三乙胺（0.23 mL)及雙-(三氣甲 基）-甲酸酯（91 mg)處理，自（Ε/Ζ)-4·(2-環丙基-2-環丙基胺 基-丙胺基）-金剛烷-1-醇（251 mg)獲得此等物質以產生3,4-二環丙基-1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑啶-2·酮 (3 8 mg，無色膠狀物，MS (ESI): 331.3 (MH+))及 3，4-二環 丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-曱基-咪唑啶-2-酮（90 mg ’ 無色膠狀物，MS (ESI)·· 331.3 (MH+))。 實例81及82 : 3-[(Z)-5-經基·金剛炫-2-基】-1，3-二氣雜-螺 【4.4】壬-2-酮及3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基卜1,3-二氮雜-螺 K41壬-2-酮 步驟A] 1-胺基甲基-環戊胺 根據實例65步驟A]，藉由用二異丁基氫化铭（20%於曱笨 中，48.4 mL)還原 1-胺基-環戊腈（1.5 g ’ CAS 49830-37-7)，在藉由急驟層析法（乙酸乙酯/MeOH/NH4〇H丨：丨：0.1)純 化之後，獲得呈無色液體之此已知物質（CAS 49830-37- 125254.doc -115- 7)(417 mg)。*H-NMR (CDC13): 2·64 (s，2H); 1·83·Ι,70 (m， >5H (2 CH，3 NH，H20)); 1.70-1.39 (m，6H)。 步驟B] (E/Z)-4-[(l-胺基-環戊基甲基）-胺基卜金剛烷-1-醇 類似於實例60步驟A]，藉由用硼氫化鈉（118 mg)進行還 原性胺化，自1-胺基甲基-環戊胺（417 mg)及5-羥基·2-金剛 烷酮（400 mg)獲得呈無色固體之非對映異構體混合物形式 的此物質（663 mg)。MS (ESI): 365‘3 (MH+)。 步驟C] 3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1,3-二氮雜-螺[4.4] 壬-2-酮及3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1,3-二氮雜-螺[4.4] 壬-2-綱 類似於實例76/77，藉由用三乙胺（0.67 mL)及雙-(三氯甲 基）-曱酸酯（262 mg)處理，自（E/Z)-4-[(l-胺基-環戊基曱 基）-胺基]-金剛烷-1-醇（630 mg)獲得此等物質以產生3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮（138 mg，無色玻璃狀物，MS (ESI): 291.3 (MH+))及 3-[(E)-5-羥 基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮（190 mg，無色 玻璃狀，MS (ESI): 291.3 (MH+))。 實例83及84 : 4,4-二環丙基-1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基卜 咪唑啶-2-酮及4,4-二環丙基-1·[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基卜 咪唑啶-2-酮 步驟A] α-胺基·α-環丙基-環丙烷乙腈 此已知物質（CAS 752922-40-0)係藉由斯特雷克爾合成以 低產率獲得：將NH4C1 (695 mg)溶解於25% ΝΗ4ΟΗ水溶液 (3.5 mL)中且接著添加二環丙基_於MeOH (3.5 mL)中之溶 125254.doc -116- 液。接著將KCN (426 mg)分三份添加至該清澈溶液中，且 將所得之混合物攪拌隔夜。將混合物冷卻且傾ADCM及經 NaCl飽和之水中。將有機層分離，用鹽水洗滌，經Na2S〇4 乾燥且蒸發。對殘餘物進行層析（乙酸乙酯/庚烷1:1)以產 生起始酮（713 mg)及呈淡黃色油狀之α_胺基-α_環丙基_環 丙垸乙腈（142 mg)。i-NMR (CDC13): 1.79 (s，br，2Η)， 1.17 (m，2H)，1，60 (m，8H) » 步驟B] M-二環丙基·乙-1，2-二胺
根據實例65步驟A] ’藉由用二異丁基氫化鋁（20%於甲笨 中’ 8.1 mL)還原a-胺基_α_環丙基環丙烷乙腈（266 mg)， 在藉由急驟層析法（乙酸乙酯/MeOH/NH4OH 1:1:0.1)純化 之後，獲得呈無色半固體之此物質（106 mg)。W-NMR (CDC13): 2.66 (s，2H); 1.70 (s，br, >4H，4 NH及 H20), 0·71 (m，2H), 0.40-0.21 (m，8H)。 步驟C] (E/Z)-4-(2-胺基-2,2-二環丙基-乙基胺基）-金剛烷- 1- 醇 類似於實例60步驟A]，藉由用硼氫化鈉（25 mg)進行還 原性胺化，自1，1-二環丙基-乙-1，2-二胺（105 mg)及5-羥基- 2- 金剛烷酮（83 mg)獲得呈無色膠狀之非對映異構體混合物 形式的此物質（126 mg)。MS (ESI): 291.3 (MH+)。 步驟D] 4,4-二環丙基-1-[(Ζ)-5-羥基·金剛烷-2-基]-咪唑 啶-2-gg及4,4-二環丙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑 啶-2-酮 類似於實例76/77，藉由用三乙胺（0.12 mL)及雙-(三氯曱 125254.doc •117· 基）-甲酸酯（48 mg)處理，自（E/Z)-4-(2-胺基-2,2-二環丙基· 乙基胺基）-金剛烷-1-醇（630 mg)獲得此等物質以產生3,4-一 ％丙基-1-[(Ζ)-5-經基-金剛烧-2-基]-4-曱基-咪β坐咬 (35 mg，無色玻璃狀，MS (ESI): 317.2 (ΜΗ+))及 3,4-二環 丙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑啶-2-_(27 mg，無色玻璃狀，MS (ESI): 317.2 (MH+))。兩種物質均 被另一非對映異構體略微污染》 實例85 : 3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基卜1-甲基-l，3-二氣 雜-螺丨4.4】壬-2-酮 類似於實例71，藉由用氫化鈉（55%於礦物油中，19 mg) 及碘甲烷（24 mg)處理，自3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮（50 mg，實例81/82中獲得）獲得呈無 色固體（25 mg)之此物質。MS (ESI): 305.3 (MH+)。 實例86 : 4-環丙基-1-[(Ε)-5-甲氧基-金剛烷-2·基】-3,4-二 甲基-味峻咬-2-醐 當如實例71中所述用氩化鈉及多於1當量之碘甲烷處理 4-環丙基-1-[(Ε)-5-經基-金剛烧-2-基]-4 -甲基-咪唾咬-2-_ 時可分離此物質（對應於N，0-二曱基化產物）。MS (ESI): 319.3 (MH+)。 實例87 : 乙基-1·丨（Ε)-5·羥基-金剛烷_2_基】·4,4·二甲 基-味峻咬-2-嗣 類似於實例71，藉由在DMF (6 ml)中氫化鈉（41 mg， 55%於礦物油中）存在下用碘乙烷（62 mg)進行烷基化，自 1-[(Ε)-5·羥基-金剛烷-2-基]-4,4-二甲基-咪唑啶_2-酮（1〇〇 I25254.doc -118- mg ’實例6 1中獲得’藉由使用乙酸乙酯中0至5%梯度之甲 醇作為溶離劑的矽膠上急驟層析法純化之（Ε)-異構體）獲得 此物質。獲得呈無色固體之3-乙基-1-[(Ε)-5-羥基·金剛烷-2-基]-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮（68 mg)。MS (ESI): 293.3 (MH+)。 實例88 : 3-(2-氟-乙基）-l-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基卜4,4- 一甲基-味嗤咬-2·明 類似於實例71，藉由在DMF (6 ml)中氫化鈉（41 mg， 55。/。於礦物油中）存在下用〗_溴_2_氟代乙烷（5〇 mg)進行烷 基化’自1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷_2_基]-4,4-二甲基-味唑啶-2-_(100 mg ’實例61中獲得，藉由使用乙酸乙酯中〇至5〇/〇 梯度之甲醇作為溶離劑的矽膠急驟層析法純化之（Ε)·異構 體）獲得此物質。獲得呈無色油狀之3·(2·氟-乙基卜丨-KE)· 5-經基-金剛烧-2-基]-4,4-二甲基-咪唑啶_2·酮（20 mg)。MS (ESI): 311.3 (MH+) 〇 實例89 : ^[(£)-5-羥基-金剛烷_2•基】·3,4,4_三甲基_咪唑 -2 -明 類似於實例71，藉由在DMF (4 ml)中氫化鈉（23 mg， 55%於礦物油中）存在下用碘甲烷（31 mg)進行烷基化，自 1 [(E) 5經基-金剛烧_2·基]二曱基·咪唾咬_ (55 叫’實例61中獲得’藉由使用乙酸乙酿中0至5%梯度之曱 醇作為♦離劑的矽膠急驟層析法純化之異構體）獲得此 物質。獲仔呈黃色固體之1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3,4,4 一甲基 _ 咪唑啶 _2_ 酮（35 呵）。(esi): 2 125254.doc (MH+) 〇 實例9〇及91 : 1-丨(Z)-5-羥基·金剛烷-2-基卜4·異丙基 曱基-咪唑啶-2-酮及1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷·2_基】_4_異丙基_ 4-甲基-咪唑啶-2-酮 步驟A] (Ε/Ζ)-4-(2-胺基-2,3-二曱基-丁基胺基）_金剛烷小酵 類似於實例60步驟Α] ’藉由還原性胺化，自已知之（+/-) -2,3-二甲基·丁 ·1，2-二胺（CAS 157663-74-6，1.81 g)及 5-羥 基-2-金剛烷酮（1.9 g)獲得呈無色半固體之此物質（2 ·71 g)。MS (ESI): 267.3 (ΜΗ+)。 步驟B] 1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪 。坐咬-2-酮及1-[(Ε)-5-羥基·金剛烧-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑啶-2-酮 類似於實例76/77，藉由用三乙胺（2.84 mL)及雙-(三氣曱 基）-曱酸酯（1.12 g)處理’自（E/Z)-4-(2-胺基-2,3-二甲基-丁 胺基）-金剛烷-1 ·醇（2.7 g)獲得此等物質以在藉由管柱層析 法分離之後，產生1·[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4·異丙基-4-曱基-咪唑咬-2-酮（910 mg，無色玻璃狀，MS (ESI): 293.2 (MH+))及卜[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]_4_異丙基·4·甲基-咪 唑啶-2-酮（950 mg，無色玻璃狀，MS (ESI): 292.2 (MH+))。 實例92 : 1-[(Ε)-5-羥基·金剛烷-2-基]-4-異丙基-3,4-二甲 基-咪唑啶-2-鲷 類似於實例71 ’藉由用氫化鈉（55%於礦物油中，45 mg) 及碘甲烷（97 mg)處理，自羥基-金剛烷_2_基]_4_異 125254.doc •120· 丙基-4-甲基-咪唑啶-2-酮（200 mg，實例90/91中獲得）獲得 呈無色固體之此物質（120 mg)。MS (ESI): 307.4 (MH+)。 實例93 : 3-乙基-1-丨(E)-5-羥基-金剛烷-2-基】-4-異丙基- 4-甲基-咪唑咬-2-嗣 類似於實例71，藉由用氫化鈉（55%於礦物油中，75 mg) 及碘曱烷（117 mg)處理，自1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑啶-2-酮（200 mg，實例90/91中獲得）獲 得呈無色膠狀之此物質（95 mg)。MS (ESI): 321.3 (MH+)。 實例94 : (R或S)-4-環丙基-3-乙基-1-【(Ε)-5-羥基-金剛 燒-2-基】-4-甲基-味吐咬-2-嗣 類似於實例71，藉由用氫化鈉（55%於礦物油中，15 mg) 及碘甲烷（24 mg)處理，自（R或S)-4-環丙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烧-2-基]-4-甲基-11 米吐咬-2-酮（40 mg，實例69中在藉 由製備型HPLC分離對映異構體之後獲得）獲得呈無色膠狀 之此物質（24 mg)。MS (ESI): 319.3 (MH+)。 實例95及96 : 1·環丙基-3-【(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基】-1,3- 二氮雜-螺【4.4】壬-2-酮及1-環丙基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2·基]-1，3-二氣雜-琢丨4.4】壬-2-明 步驟A] 1-環丙基胺基-環戊腈 類似於實例64步驟A] ’自環戊酮（9.33 mL)、環丙胺（3.7 mL)及氰化三甲基矽烷（13.2 mL)獲得呈無色油狀之此物質 (7.58 g)。MS (ESI): 151.3 (MH+)。 步驟B] (1-胺基甲基-環戊基）-環丙基-胺 類似於實例65步驟A]，藉由用二異丁基氫化鋁（2〇%於曱 125254.doc -121 . 1339120 苯中’ 282.6 mL)還原，在矽膠層析法（DCM/甲醇/NH4OH 9:1:0.1)後，自1-環丙基胺基-環戊腈（3.0 g)獲得呈無色液 體之此物質（1.24 mg)。MS (ESI): 155.2 (MH+)。 步驟C] Ε/Ζ)·4-[(1-胺基-環戊基甲基）-胺基]-金剛烷-1-醇 類似於實例60步驟Α]，藉由用NaBH4 (118 mg)進行還原 性胺化’自已知之（1-胺基甲基-環戊基）-環丙基-胺（556 mg)及5-羥基-2-金剛烷酮（400 mg)獲得呈無色玻璃狀之此 物質（570 mg)。MS (ESI): 265.3 (MH+)。 • 步驟D] 1-環丙基-3-[(Z)-5-羥基·金剛烷-2-基]-1,3-二氮 雜-螺[4.4]壬-2-酮及1-環丙基-3-[斤)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜·螺[4.4]壬-2-酮 類似於實例76/77，藉由用三乙胺（0.523 mL)及雙-(三氣 甲基）-曱酸酯（206 mg)處理，自（E/Z)-4-[(l-胺基-環戍基曱 基）-胺基]-金剛烷-1-醇（570 mg)獲得此等物質以在藉由管 柱層析法分離之後得到丨_環丙基_3_[(ζ)·5_羥基-金剛烷_2_ 基]-1,3 - 一乳雜-螺[4.4]壬-2 -酮（80 mg，無色玻璃狀’ MS 參（ESI):川.4 (MH+))及1-環丙基_3_[(e)-5-經基-金剛烷-2-基]-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2·酮（180 mg，無色固體’ MS (ESI): 331.4 (MH+)) 〇 實例97及98 : 7-苄基_3-丨(乙)-5-羥基-金剛烷-2-基卜1,3,7- 三氣雜-螺丨4.5】癸-2-鲷及7-苄基-3-丨(E)-5-羥基-金剛烷-2-基】-1，3,7-三氮雜-螺丨4.5】癸-2-明 步驟A] 3-胺基甲基_丨_苄基·哌啶_3_基胺 類似於實例65步驟A]，藉由用二異丁基氫化鋁（2〇%於甲 125254.doc -122- 苯中，14.2 mL)還原，在矽膠層析法（DCM/甲醇/NH4〇h 9:1:0.1)之後’自已知之3-胺基-丨·苄基-哌啶-^腈^八呂 153931-24-9，1.23 g)獲得呈無色玻璃狀之此物質（458 mg)。MS (ESI): 220.3 (MH+) » 步驟B] (E/Z)-4-[(3-胺基-1-苄基-哌啶·3_基曱基）·胺基]· 金剛烷-1 -醇 類似於實例60步驟A]，藉由用NaBH4 (89 mg)進行還原 性胺化，自3-胺基甲基-1-苄基_派咬_3_基胺（458 mg)及5_ 經基-2-金剛烷酮（300 mg)獲得呈無色油狀之此物質（57〇 mg)。MS (ESI): 370.4 (MH+)。 步驟C] 7-苄基-3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮及7-苄基-3·[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 類似於實例76/77，藉由用三乙胺（0,442 mL)及雙-(三氣 甲基）-曱酸酯（174 mg)處理，自（e/Z)-4-[(3-胺基-1-苄基-哌 啶-3-基甲基）-胺基]-金剛烷-卜醇。％ mg)獲得此等物質以 在藉由管柱層析法分離之後產生7_苄基_3_[(Ζ)·5_羥基-金 剛烷-2-基]-1，3,7-三氮雜-螺[4_5]癸-2-酮（115 mg，無色玻 璃狀，MS (ESI): 396.3 (MH+))及 7-苄基-3-[(E)-5-羥基-金 剛院-2-基]-1，3,7-三氤雜-螺[4.5]癸-2-酮（207 mg’無色玻 璃狀 ’ MS (ESI): 396.3 (MH+))。 實例99 : 7-苄基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1-甲基- 1，3,7-三氣雜-媒[4.5】癸_2-明 類似於實例71 ’藉由用氫化鈉（55%於礦物油中，I? mg) 125254.doc -123· 及碘甲烷（36 mg)處理，自7-苄基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2- 基Μ，3,7-三氮雜·螺[4.5]癸-2-酮（100 mg，實例97/98中獲 得）獲得呈無色油狀之此物質（67 mg)。MS (ESI): 410.3 (MH+) 〇 實例100及101 : 1，，3，-二氩小【(z)-5-羥基-金剛烷-2-基卜 螺ί咪唑啶-4,2，-丨2H】茚】-2-酮及1，，3，-二氫-1-[(Ε)-5-羥基-金 剛烷-2-基卜螺【咪唑啶_4,2，-【2H】茚】-2-酮 步驟A] (E/Z)-4-[(2-胺基-茚滿-2-基甲基）-胺基]-金剛烷-1 -醇 類似於實例60步驟A]，藉由用NaBH4 (75 mg)進行還原 性胺化’自已知之2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲胺（CAS 144800-63-5, 324 mg)及5-羥基-2-金剛烷酮（255 mg)獲得呈 淡褐色發泡體之此物質（41〇 mg)。MS (ESI): 370.4 (MH+) 〇 步驟Β] 1，，3，-二氫-1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑 咬-4,2’-[2Η]茚]-2_酮及 Γ，3·-二氫-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑啶-4,2·-[2Η]茚]-2-酮 類似於實例76/77，藉由用三乙胺（0.410 mL)及雙-(三氣 甲基）-甲酸酯（142 mg)處理，自（E/Z)-4-[(2-胺基-茚滿-2-基 曱基）-胺基]-金剛烷-1·醇（405 mg)獲得此等物質以在藉由 管柱層析法分離之後產生1'，3，-二氫-1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2_基]-螺[咪唑啶-4,2，-[2H]茚]-2-酮（155 mg，無色玻璃狀， MS (ESI): 339.1 (MH+))及 1'，3，-二氫-1-[(Ε)-5·羥基-金剛烷-2_基]-螺[咪唑啶-4,2，-[2Η]茚]-2-酮（221 mg，無色玻璃狀， 125254.doc •124- MS (ESI): 339.1 (ΜΗ+)) ο 實例102 : Γ，3·-二氫-l-[(E)-5-羥基·金剛烷-2-基】·3-甲 基-螺[咪唑啶-4,2’-[2ΗΙ茚卜2-酮 類似於實例71，藉由用氫化鈉（55%於礦物油中，26 mg) 及碘甲烷（37 mg)處理，自1，，3，-二氫-1-[(Ε)-5-羥基-金剛 烷-2-基]-螺[咪唑啶-4,2·-[2Η]茚]-2-酮（80 mg，實例 100/101中獲得）獲得呈白色固體之此物質（71 mg)。MS (ESI): 353.2 (MH+) » 實例103 : 1-[(Ε)-5-胺基金剛烷-2-基]-1’，3·-二氩-2H-螺 [咪唑啶-4,2’-茚卜2·酮 步驟Α] 2-氣-Ν-[(Ε)-4-(2-側氧基- l’,3，-二氩-1Η-螺卜米唑 啶-4,2’-茚]-1-基）金剛院-1-基]乙醯胺 在0°C下將硫酸（0.4 ml)逐滴添加至丨'，3'_二氫-ΐ·[(Ε)-5-羥 基-金剛烷基]-螺[味唑啶·4,2'-[2Η]茚]-2-酮（102 mg，實 例100/101中獲付）與氣乙腈（93 mg)於乙酸（0.6 ml)中之混 合物中。將混合物在室溫下攪拌5小時。將氣乙腈（〇15 ml)及硫酸（0.2 ml)添加該混合物中。將混合物攪拌丨6小 時。將混合物傾入飽和NaAO3溶液中，且用Ac〇Et萃取。 將有機層用飽和NazCOi溶液及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥且 蒸發。將殘餘物用石夕膠層析法（CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 95:5:0.25)純化以獲得呈白色固體之標題化合物（185 mg)。 MS (ESI)： 414.3 (MH+) 〇 步驟B]卜[(E)-5-胺基金剛烷-2-基]·ι，，3，_二氫_2Η·螺[咪唑 咬-4,2’-節]·2-綱 125254.doc -125- 在Ar下將2-氣-N-[(E)-4-(2-側氧基- Γ,3’_二氫-1H-螺[咪 唑啶-4,2·-茚]-1-基）金剛烷-1·基]乙醯胺（160 mg，實例103 步驟A中獲得）與硫脲（36 mg)於乙醇（5.0 ml)及乙酸（1.0 ml) 中之混合物回流1 6小時。將混合物用1 N NaOH鹼化且用 AcOEt萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且蒸 發。將殘餘物用矽膠層析法（CH2Cl2:MeOH:NH4OH=95:5:0.25 至85:12.5:2.5)純化以獲得呈白色固體之標題化合物（47 mg ’ 兩步中產率為 46%)。MS (ESI): 338.2 (MH+)。 實例104 : 1-丨(Z)-5-胺基金剛烷-2-基】-1·，3’-二氩-2H-螺 【咪唑啶-4,2’-茚卜2-酮 類似於實例103，自1，，3，-二氫-1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑啶-4,2'-[2Η]茚]·2-酮（1.4 g，實例100/101中獲 得）獲得呈白色固體之此物質（760 mg，兩步中產率為 55%)。MS (ESI): 338.2 (MH+)。 實例105 : N-[(E)-4-(2-側氧基-1，，3，-二氫-1H-螺[咪唑啶- 4,2’-茚】-1-基）金剛烷•基】乙醢胺 在室溫下將1-[(Ε)-5-胺基金剛烷-2-基]-1，,3，-二氫-2H-螺 [咪唑啶-4,2·-茚]-2-酮（100 mg，實例103中獲得）、乙酿氣 (0.02 ml)及三乙胺（〇.〇8 ml)於CH2C12 (2.0 ml)中之混合物 攪拌3小時。將混合物傾入飽和NaHC03溶液中，且用 AcOEt萃取。將有機層用飽和NaHC03溶液及鹽水洗滌，經 NaJO4乾燥且蒸發。將殘餘物用矽膠層析法（CH2ci2:MeOH: ΝΗ4〇ϋ==95··5:0·25)純化以獲得呈白色固體之標題化合物 (74 mg，66%) 〇 MS (ESI)·· 380.3 (ΜΗ+)。 I25254.doc •126· 實例106 : N-[(Z)-4-(2-侧氡基-Γ，3’-二氩_1H•螺【味嗤咬、 4,2’·茚卜1-基）金剛烷-1-基】6醢胺 類似於實例105，自1-[(Ζ)-5-胺基金剛烷_2-基]-丨，，31_二 氫-2H-螺[咪。坐啶-4,2’-茚]-2-酮（100 mg，實例1〇4中獲得） 獲得呈白色固體之此物質（20 mg ’ 18%)。MS (ESI): 438 3 (M+OAc) 〇 實例107 : N-丨(Ε)-4-(2·側氧基-l’，3’-二氩-1H-螺【味啥咬_ 4,2*-茚】-1-基）金剛烷-1-基1甲烷磺醢胺 在〇°C下將曱烷磺醯氣（0.03 ml)添加至1·[(ε)-5-胺基金剛 烷-2-基]-l’，3'-二氫-2Η-螺[咪唑啶-4,2··茚]-2-酮（100 mg， 實例103中獲得）及三乙胺（0.08 ml)於CH2C12 (2.0 ml)中之 混合物中’且在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物傾入 飽和NaHCCh溶液中，且用AcOEt萃取。將有機層用飽和 NaHCCh溶液及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥且蒸發。將殘餘 物用矽膠層析法（CH2Cl2:MeOH:NH4OH=95:5:0.25)純化以 獲得呈白色固體之標題化合物（93 mg，76%)。MS (ESI-): 414.3 ([Μ-ΗΠ。 實例108 : Ν-[(Ζ)-4-(2-側氧基-1，，3，-二氫-1Η-螺[味唑咬- 4,2'-茚】-1-基）金剛烷-ΐ_基】甲烷磺醮胺 類似於實例107，自1-[(Ζ)_5_胺基金剛烷_2·基^，，二 氫-2Η-螺[味唑啶·4,2，-茚]-2-酮（1〇〇 mg，實例104中獲得） 獲得呈白色固體之此物質（12〇 mg，97%)。MS (ESI·): 414.3 ([M-Η]，）。 實例 109 : 1，1，1-三氟-Ν-【(Ε)-4-(2-側氧基-Γ,3，-二氩-1Η- 125254.doc -127- ^339120 坏丨味嗅啶-4,2，-茚卜1-基）金剛烷·基i甲烷磺醯胺 在至溫下將三氟曱烧績酸酐（〇,16 ml)添加至1-[(Ε)-5-胺 基金剛烷-2-基]-1，，3，-二氫-2H-螺[味唑啶-4,2匕茚]-2-酮（1〇〇 mg ’實例103中獲得）及三乙胺（0.08 mi)於CH2C12 (2.0 ml) 中之混合物中，且在室溫下攪拌混合物24小時。將混合物 傾入飽和NaHC〇3溶液中，且用AcOEt萃取。將有機層用飽 和NaHC〇3溶液及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥且蒸發，將殘 餘物用矽膠層析法（CH2Cl2:MeOH=98:2)純化以獲得呈白色 φ 固體之標題化合物（17 mg，12%)。MS (ESI-): 468,2 ([ΜΗ]) 。 實例110 : 1，1，1·三氟-Ν-[(Ζ)-4-(2-側氧基-1，，3，-二氫 螺丨咪唑啶·4,2，_茚】-1-基）金剛烷-1-基】f烷磺醯胺 類似於實例109，自1-[(Ζ)-5-胺基金剛烷-2-基]-1，，3·-二 氩-2Η-螺[嗓。坐咬-4,2’-茚]-2-嗣（1 00 mg，實例1 04中獲得） 獲得呈白色固體之此物質（27 mg，19%)。MS (ESI·): 468.3 ([M-Η]·)。 # 實例111 : ({【(E)-4-(2-側氧基-l’，3，·二氫_1Η·螺丨味唑 4,2’-茚卜1-基）金剛烷-1-基】胺基}磺醮基）胺基甲酸第三丁酯 在室溫下將1-[(Ε)-5-胺基金剛烷-2-基]-Γ，3·-二氫-2Η-螺 [咪唑啶-4,2'-茚]-2-酮（100 mg，實例103中獲得）、三乙胺 (0_08 ml)及4-(二甲胺基）-1-[[[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺 基]磺醯基]-σ比啶鑌内鹽（90 mg, Organic Letters 3(14) 2001，2241)於CH2C12 (2.0 ml)中之混合物攪拌19小時。將 混合物傾入飽和NaHC〇3溶液中，且用AcOEt萃取。將有機 125254.doc -128- 層用飽和NaHC〇3溶液及鹽水洗滌，經NajO4乾燥且蒸 發。將殘餘物用矽膠層析法（CH2Cl2:MeOH=98，.2)純化以獲 得呈白色固體之標題化合物（140 mg)。MS (ESI，）： 515 2 ([Μ-ΗΠ。 實例112 ·· ({|(Ζ)-4-(2-側氡基-1，，3，-二氫-1Η-螺丨味唑咬_ 4,2’·茚】-1-基）金剛燒-1-基】胺基}續班基）胺基甲酸第三丁輯 類似於實例111 ’自1-[(Ζ)-5-胺基金剛烷-2-基]-1，，3·_二 氫-2Η-螺[味》坐咬-4,2'-茚]-2- _(1 00 mg，實例1 〇4中獲得） 獲得呈白色固體之此物質（140 mg，91%)。MS (ESI·): 515.2 ([M-Η]·)。 實例113 : N-丨(Ε)-4·(2-側氧基- l’，3’-二氫-1H·螺【咪嗅咬_ 茚】-1·基）金剛烷-1-基】磺醯胺 在0°C下將三氟乙酸（0.16 ml)添加至（{[(Ε)-4-(2-側氧基_ 1'，3’-二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2·-茚]-1-基）金剛烷-1-基]胺基} 磺醯基）胺基甲酸第三丁酯（100 mg，實例111中獲得）於 CH2C12 (2.0 ml)中之混合物中，且在室溫下攪拌混合物2小 時。將混合物蒸發，用AcOEt及飽和NaHC03溶液稀釋且用 AcOEt萃取。將有機層用飽和NaHC03溶液及鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥且蒸發。將殘餘物用矽膠層析法（(：112(：12:]\^0圧 NH4OH = 95:5:0.25)純化以獲得呈白色固體之標題化合物 (70 mg，79%)。MS (ESI·): 415,3 ([M-Η]*)。 實例114 : Ν-[(Ζ)-4-(2·側氧基二氩-1H-螺[咪唑啶- 4,2’-茚卜1·基）金剛烷-1·基1磺醮胺 類似於實例113，自（{[(Ζ)-4-(2-側氧基-1，，3’-二氫-1Η-螺 125254.doc -129- [咪唑啶-4,2’-節]·1·基）金剛烷_丨_基]胺基丨磺醯基）胺基甲酸 第三丁醋（120 mg ’實例112中獲得）獲得呈白色固體之此物 質（83 mg，86%)。MS (ESI·): 415.3 ([M-Η]·)。 實例115 : 2-羥基丨(E)-4-(2-側氧基-Γ，3，-二氫-1H-螺 【咪唑啶-4,2·-茚]-1-基）金剛烷·i-基】乙醢胺 在〇°C下將1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺（70 mg)添加至1-[(Ε)-5-胺基金剛烷-2-基]-li，3，-二氫-2H-螺[咪 唑啶-4,2’-茚]-2-酮（1〇〇 mg，實例1〇3中獲得）、羥基乙酸 (27 mg)及1-羥基苯并三唑（41 mg)於DMF (2.0 ml)中之混合 物中’且在室溫下攪拌混合物16小時。將混合物傾入飽和 NaHC03溶液中，且用AcOEt萃取。將有機層用飽和 NaHC〇3溶液及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥且蒸發。將殘餘 物用矽膠層析法（CH2Cl2:MeOH:NH4OH=95:5:0.25)純化以 獲得呈白色固體之標題化合物（43 mg，33%)。MS (ESI): 454,4 (M + OAc) 〇 實例116 : 2-羥基-N-【(Z)-4-(2-側氧基-1，，3’-二氩-1H-螺 [咪唑啶-4,2，-茚】-1-基）金剛烷_1_基】乙醯胺 類似於實例115，自1-[(Ζ)-5-胺基金剛烷-2-基]-丨',31-二 氫-2H-螺[咪唑啶-4,2，-茚]-2-酮（100 mg，實例104中獲得） 獲得呈白色固體之此物質（31 mg，24%)。MS (ESI): 454.4 (M + OAc)。 實例117 : 1-【(Ε)-4-(2·侧氧基-1，，3，_二氩-1H-螺【咪唑啶- 4,2’-茚]-1_基）金剛烷基】脲 在〇°C下將異氰酸三氣乙醯酯（〇.〇5 ml)添加至1-[(ε)-5-胺 125254.doc •130- 基金剛烷-2-基]-l’，3，-二氫-2H-螺卜米唑啶_4,2，_茚]_2酮（ι〇〇 mg，實例103中獲得）於CH2C12 (4.0 ml)中之溶液中，且在 〇°C下攪拌混合物20 min。蒸發混合物。用Me〇H (2.0 ml) 及1、>^011溶液（2.96 1111)稀釋殘餘物。將混合物回流16小 時且蒸發。將殘餘物用矽膠層析法（(：Η2α2:Μ6〇Η:：Νϋ4Οίί= 95:5:0.25)純化以獲得呈白色固體之標題化合物（66爪搖， 59%)。MS (ESI): 381.3 (MH+)。 實例118 : 1_[(E)-5-(二甲胺基）金剛烧-2-基卜3-甲基_ 1·，3’-二氩-2H-螺I咪唑啶-4,2·-茚】-2-酮 在130°C下將於水中的l-[(E)-5-胺基金剛烷_2-基]_ι，，3，_ 二氫-2H-螺卜米唑咬-4,2’-茚]-2-酮（1〇〇 mg，實例1〇3中獲 得）、甲酸（1.5 ml)及甲醛溶液（36.5%，0.3 ml)的混合物授 拌2小時。將混合物傾入飽和Na2C03溶液中，且用CH2C12 萃取。將經合併之萃取物經Na2S04乾燥且蒸發。將殘餘物 用矽膠層析法（CH2Cl2:MeOH=98:2)純化以獲得呈白色固體 之標題化合物（79 mg，70%)。MS (ESI): 380.5 (MH+)。 實例119 : 1-[(Ε)-5-(2,2,2·三氟乙氧基）金剛烷-2-基卜 1’，3，-二氫-2Η-螺丨咪唑啶_4,2，_茚卜2-酮 在200°C下在微波條件下將Γ，3’-二氫-1-[(Ε)-5-羥基-金剛 烷-2-基]-螺[咪唑啶·4,2，_[2Η]茚]-2-酮（1〇〇 mg，實例 100/101中獲得）、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯（1.37 g)及 氫化鈉（5 5。/。於油中，64 mg)於DM A (2.0 ml)中之混合物攪 拌15 min。將混合物傾入飽和NaHC03溶液中，且用AcOEt 萃取。將有機層用飽和NaHC03溶液及鹽水洗滌，經 125254.doc -131 -
Na2S〇4乾燥且蒸發。將殘餘物用矽膠層析法（cH2Cl2:MeOH: NH4〇H=95:5:0.25)純化以獲得呈淡褐色固體之標題化合物 (50 mg，36%)。MS (ESI): 421.3 (MH+) 〇 實例120 : 1-[(Ζ)-5·(2,2,2-三氟乙氡基）金剛烷-2·基卜 1，，3，-二氩-2Η-螺【咪唑啶-4,2，-茚卜2-鲷 類似於實例119，自1，，3'-二氳-1-[(ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑啶-4,2'-[2Η]茚]-2·酮（180 mg，實例 100/101 中 獲得）獲得呈白色固體之此物質（9 mg，4%)。MS (ESI): 421.3 (MH+)。 實例121 : 3-氣-4-(2-側氧基-1 ’，3’-二氩-1H-螺[咪吐咬_ 4,2’-茚】-1-基）苯甲腈 步驟A] M2-氯-4-氰基-苯基）·3-(2·經甲基-茚滿-2-基）-脲 在室溫下將三碳醯氣（96 mg)於THF (5 ml)中之溶液逐滴 添加至2-氣-4-氰基-苯胺（150 mg)及N，N-二異丙基乙胺 (0.34 ml)於THF (15 ml)中之混合物中。將混合物在室溫下 攪拌30 min。在室溫下將2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-曱醇 (160 mg，WO 91 10644)於THF (2 ml)中之溶液添加至該混 合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用Ac〇Et 稀釋’用水及鹽水洗滌’經MgS04乾燥且蒸發。將殘餘物 用CHAh濕磨以獲得呈白色固體之標題化合物（27〇 mg， 80%) ° 步驟B] 3 -氣-4-(2-側氧基- l，，3，-二氫-1H-螺[味唑啶_4,2，-茚]-1-基）苯甲腈 在〇°C下將對甲苯磺醯氣（i81 mg)於THF (2 ml)中之溶液 125254.doc •132· 1339120 逐滴添加至1-(2-氣-4-氰基-笨基）_3-(2-羥甲基-茚滿_2-基）_ 脲（270 mg’實例121步驟A中獲得）及t-BuOK (177 mg)於 THF (1 0 ml)中之混合物十。將混合物在〇。匚下攪拌1小時。 將混合物用AcOEt稀釋，用水及鹽水洗滌，經Mgs〇4乾燥 且蒸發。將殘餘物用矽膠層析法（CH2Cl2:MeOH=100:0至 98:2)純化以獲得呈白色固體之標題化合物（12〇 mg， 470/〇)。MS (El): 323.9 (M + )。 實例122 : 3-(5,7-二羥基-金剛烷·2·基）-1，3·二氮雜螺 • [4.4】壬-2-酮 步驟A] {1-[(5，7-二羥基-金剛坑-2-基胺基）-曱基]-環戊 基卜胺基甲酸第三丁酯 在室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉添加至6-胺基-金剛烷- 1，3-二醇氫氣酸鹽（258 mg, J Med. Chem. 50, 2007，149)、 N-Boc-環白胺酸（N-Boc-cycloleucinal)(250 mg)及乙酸（0.67 ml)於MeOH (5.0 ml)中之混合物中。將混合物在6(TC下授 拌30 min。將混合物用飽和NaHC03溶液驗化。將混合物 鲁用AcOEt萃取，用鹽水洗滌，經MgS04乾燥且蒸發。將殘 餘物用矽膠層析法（CH2Cl2:MeOH:NH4〇H=l 00:0:0 至 90:9:1) 純化以獲得呈白色非晶形之標題化合物（250 mg，56%)。 步驟B] 6-[(1-胺基-環戊基曱基）-胺基]-金剛烷-1，3-二醇 在室溫下將{1-[(5,7-二羥基-金剛烷-2-基胺基）-甲基]-環 戊基}-胺基甲酸第三丁酯（350 mg，實例122步驟A中獲得） 及6 N HC1溶液（1.〇 ml)於MeOH (2.0 ml)中之混合物攪拌16 小時。蒸發混合物。將殘餘物用胺塗佈之矽膠層析法 125254.doc -133- 1339120 (CH2Cl2:MeOH=100:0至9:1)純化以獲得呈深褐色固體之標 題化合物（250 mg，97%)。 步驟C] 3-(5,7-二羥基-金剛烷-2-基）-1，3-二氮雜螺[4 4] 壬-2-酮 在室溫下將三碳醯氣（90 mg)於THF (1 ml)中之溶液逐滴 添加至6-[(1·胺基-環戊基甲基）-胺基]-金剛烷_丨，3_二醇（25〇 mg，實例122步驟B中獲得）及N，N-二異丙基乙胺（〇62 ml) 於CHaChP.O ml)中之混合物中。將混合物在室溫丁授掉2 # 小時。將混合物傾入飽和NaHCCh溶液中，且用Ac〇Et萃 取。將有機層用鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥且蒸發。將殘餘 物用（：112(：12濕磨以獲得呈白色固體之標題化合物（1〇〇 mg， 37%)。MS (ESI): 307.1 (MH+)。 實例123 : Γ，3，-二氫-1-【(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基卜3-甲 基-螺丨咪唑啶-4,2，-[2H】茚】-2-明 類似於實例71，藉由用氫化鈉（55%於礦物油中，0.39 g) 及碘甲烷（0.24 ml)處理，自l’y-二氫·1-[(Ζ)-5-羥基-金剛 籲烷-2-基]-螺[味唑啶-4,2，-[2Η]茚]-2-酮（1.2 g，實例100/101 中獲得）獲得呈白色發泡體之此物質（1.2 g)。MS (ESI): 353.2 (MH+)。 實例124 ·· 1-丨(E)-5-胺基金剛烷-2-基]-3-甲基-1，，3，-二氫- 211-螺[味唑啶-4,2*-茚卜2-明 類似於實例103，自1，,3，-二氫-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑啶_4,2’-[2H]茚]-2-酮（1.1 g，實例102中 獲得）獲得呈白色固體之此物質（362 mg，兩步中產率為 •134- 125254.doc 1339120 33%) 〇 MS (ESI): 352.2 (MH+) » 實例125 : l-[(Z)-5-胺基金剛烷-2-基】-3-甲基-Γ，3，-二氫- 2Η-螺[味唑啶·4,2，_節卜2_酮 類似於實例103，自1，，3，-二氫-1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑啶_4,2'-[2Η]茚]-2·酮（1.2 g，實例123中 獲得）獲得呈白色固體之此物質（362 mg，兩步中產率為 28%)。MS (ESI): 352.2 (MH+)。 實例 126 : N-[(E)-4-p-甲基-2-側氧基-1，，3，-二氫-1H-螺 φ 丨咪唑啶-4,2·-茚】-1-基）金剛烷-1-基】乙醮胺 類似於實例105，自1-[(Ε)-5-胺基金剛烷-2-基]-3-甲基-Γ，3’-二氫-2H-螺[咪唑啶-4,2·-茚]-2-酮（50 mg，實例124中 獲得）獲得呈白色固體之此物質（56 mg，100%)。MS (ESI): 394.3 (MH+)。 實例 127 : Ν-[(Ζ)·4-(3-甲基-2-側氧基-l’，3’-二氩-1H-螺 [咪唑啶-4,2，-茚】-1-基）金剛烷-1-基1乙醢胺 類似於實例105，自1-[(Ζ)·5-胺基金剛烷-2-基]-3-甲基· # 1，，3'-二氫-2Η-螺[咪唑啶-4,2'-茚]-2-酮（50 mg，實例 125 中 獲得）獲得呈白色固體之此物質（40 mg ’ 71%)。MS (ESI): 394.3 (MH+) ° 實例128 : N-【(E)-4-(3-甲基-2-側氧基-l’，3’-二氩-1H_螺 [味咬咬-4,2，-茚】-1-基）金剛烷-1-基丨甲烷磺醯胺 類似於實例1〇7，自1-[(Ε)-5_胺基金剛烷-2-基]-3-曱基-1|，3'-二氫-2H-螺[咪唑啶-4,2，-茚]-2-酮（50 mg，實例 124 中 獲得）獲得墓白色固體之此物質（50 mg，82%) e MS (ESI)·· 125254.doc -135- 1339120 488.2 (M + OAc) ° 實例129 : N-丨(Z)-4-(3-甲基-2-側氧基-1，，3，-二氫-1H-螺 [咪唑啶-4,2'-茚】-1-基）金剛烷-1-基】甲烷磺醢胺 類似於實例107，自1-[(Ζ)-5-胺基金剛烷-2-基]-3-曱基-1'，3'-二氫-2H-螺[味唑啶-4,2，-茚]-2-酮（50 mg’ 實例 125 中 獲得）獲得呈白色發泡體之此物質（58 mg，95%)。MS (ESI): 488.2 (M + OAc)。 實例 130 : 1，1，1·三氟-N-【（E)-4-(3-曱基-2-側氧基-Γ，3，· # 二氩-1Η-螺【味唑啶-4,2·-茚卜1-基）金剛烷-1·基】甲烷磺醯胺 類似於實例109，自1-[(Ε)-5-胺基金剛烷-2-基]-3-曱基-1'，3·-二氫-2Η-螺[咪》坐咬-4,2·-茚]-2-酮（95 mg，實例 124 中 獲得）獲得呈淡褐色固體之此物質（95 mg，72%)。MS (ESI·): 482.3 ([M-Η]·)。 實例 ηΐ : 1，1，1-三氟-N-[(Z)-4-(3-曱基-2-側氧基-Γ，3，- 二氫-1Η-螺丨咪唑啶-4,2’-茚】-1-基）金剛烷-1-基】甲烷磺醸胺 類似於實例109，自1-[(Ζ)-5-胺基金剛烷-2-基]-3-甲基· 籲 1’，3’-二氫-2Η·螺卜米唑啶-4,2'-茚]-2-酮（70 mg，實例125中 獲得）獲得呈淡褐色固體之此物質（20 mg，21%)。MS (ESI·): 482.3 ([M-Η]·)。 實例 132 : N-[(E)-4-(3-甲基-2-側氣基-1，，3，-二氩-1H-螺 【咪唑啶-4,2，-茚]-1-基）金剛烷-1-基1磺醯胺 類似於實例111及實例113，自1-[(E)-5·胺基金剛烷-2-基]-3-甲基-ΐ，，3ι_二氫 _2H•螺[咪唑啶 _4,2·-茚]-2-酮（50 mg， 實例124中獲得）獲得呈白色發泡體之此物質（48 mg， I25254.doc -136- 1339120 78%)。MS (ESI): 489.3 (M + OAc)。 實例 133 : Ν-[(Ζ)-4-(3·甲基-2-側氧基-1，，3，-二氫-1H-螺 [咪唑啶-4,2，·茚】-1-基）金剛烷基】磺醢胺 類似於實例111及實例113，自1-[(Ζ)-5-胺基金剛烷-2-基]-3-甲基-l’，3’-二氫-2H-螺[咪唑啶-4,2'-茚]-2-酮（5 0 mg， 實例125中獲得）獲得呈白色固體之此物質（36 mg，59%)。 MS (ESI): 489.3 (M + OAc)。 實例 134 : 2-羥基-N-[(E)-4-(3-甲基-2-側氧基-1，，3，-二 • 氩-1H-螺[哞唑啶·4,2，-茚】-1-基>金剛烷-1-基]乙醯胺 類似於實例115，自1·[(Ε)-5-胺基金剛烷-2-基]-3-甲基-1'，3·-二氫-2Η-螺[〇米吐咬-4,2'-節]-2-酮（50 mg，實例 124 中 獲得）獲得呈白色固體之此物質（8 mg，14%)。MS (ESI): 410.3 (MH+)。 實例 135 : 2-羥基-N-[(Z)-4-(3-甲基-2-側氧基-l’，3’-二 氫-1H-螺[咪唑啶-4,2匕茚]-1-基）金剛烷-1-基】乙醯胺 類似於實例115，自1-[(Ζ)-5-胺基金剛烷-2-基]-3-曱基-_ Γ，3'-二氫-2H-螺[咪唑啶-4,2'-茚]-2-酮（50 mg，實例 125 中 獲得）獲得呈白色固體之此物質（16 mg，27%)。MS (ESI): 410_5 (MH+)。 實例 136 : 1-[(Ε)-4-(3-甲基-2-側氧基-1，，3，-二氫-1H-螺 [咪唑啶-4,2’-茚卜1·基）金剛烷-1-基】脲 類似於實例117 ’自1-[(Ε)-5-胺基金剛烷-2-基]-3-曱基_ 1’，3、二氫-2H-螺[咪唑啶-4,2，-茚]-2·酮（50 mg，實例中 獲得）獲得呈白色固體之此物質（52 mg，84%)。MS (ESI): 125254.doc •137- 1339120 395.4 (MH+) 0 實例137 : 1-丨(Z)-4-(3-曱基-2-側氧基二氩-1H-螺 [蛛嗅咬-4,2*-茚】基）金剛娱*-1·基]腺 類似於實例Η 7 ’自1 - [(Z)-5 -胺基金剛烧-2 -基]-3 -甲基-1',3，-二氫-2Η-螺[咪唑啶-4,2、茚]·2-酮（50 mg，實例125中 獲得）獲得呈白色固體之此物質（40 mg，71%)。MS (ESI): 395.4 (MH+) ° 實例138 : (E/Z)-4-(2-側氧基-l’，3’-二氩-1H-螺[咪唑啶· • 4,2’-茚】-1-基）金剛烷-1-甲酸甲酯
類似於實例100/101，藉由用NaBH4進行還原性胺化接著 用雙-(三氣甲基）-曱酸酯進行閉環，自2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲胺、4-側氧基-金剛烷-1-甲酸甲酯（j. 〇rg. Chem·; 1983; IO99中描述製備）製備呈灰白色固體之此物 質。MS (ESI): 381.3 (MH+)。（E)-及（Z)-異構體可藉由矽膠 層析法來分離B 實例139 : (E/Z)-4-(2-側氧基-1'，3·-二氫-1H-螺卜米唑咬_ • 4,2'-茚]-1 -基）金剛炫_ 1 -甲酸 將（Ε/Ζ)-4-(2-側氧基_Γ，3·_二氫_1Η-螺[咪唑啶_4,2,茚]_ 1-基）金剛烷-1-甲酸甲酯（7〇 mg)於甲醇（5 mL)及〇 55爪丨之1 N NaOH水’谷液中之溶液在回流下加熱2.5 h直至根據tlc 分析反應完成。將反應混合物冷卻至室溫，用1 N HC1^K 溶液酸化且接著在二氣甲烷與水之間分溶。分離各層，將 有機層用水洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且蒸發以產生呈灰 白色固體之標題化合物（66 mg)。（E)-及（Z)-異構體可藉由 125254.doc •138· 1339120 矽膠層析法來分離。 實例140 : (E/Z)-4-(2-側氧基-1·，3，-二氫-iH-螺[味唾咬_ 4,2'-茚]-1-基）金剛烷-1-甲酸醯胺 將（Ε/Ζ)-4-(2-側氧基- I1，〗’ -二氣-1Η -螺[口米唾咬·4 2，·節] 1-基）金剛烷-1-甲酸（60 mg)於二氣曱烷（4 ml)中之懸浮液 用1-羥基笨并三唑（30 mg)接著1-乙基-3-(3·二曱胺基丙基） 碳化二醯亞胺單氫氯酸鹽EDCI (44 mg)處理，且接著在RT 下攪拌1.25 h。接著添加3 ml 25%氨水且持續授掉12 h。 • 接著將反應混合物在二氣曱烷與水之間分溶，分離各層， 將有機層用水洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且蒸發以產生呈 淡灰色固體之標題化合物。MS (ESI): 366.1 (MH+)。 自非對映異構體之混合物，藉由矽膠急驟層析法使（E)_ 異構體作為極性較大組份與（Z)-異構體分離。白色晶狀固 體，MS (ESI): 366.0 (MH+)。 實例141 : 1-[5-(Ε/Ζ)-(羥甲基）金剛烷-2-基]-1，，3，_二氫- 2Η-螺[咪唑啶_4,2’-茚]-2-酮 鲁 在室溫下將（Ε/Ζ)-4-(2-側氧基-1·，3，-二氫-1Η-螺[咪唑啶_ 4,2’-茚]-1-基）金剛烷-丨·甲酸曱酯（7〇 mg)於乙醇/thf (各為 3 mL)中之溶液用caci2 (20 mg)及NaBH4 (14 mg)處理，在 RT下授拌 2 h’ 添加另外 2〇 mg CaCl2(20 mg)及NaBH4(14 mg)且持續攪拌12 h直至反應完全（TLc監測）。接著將反應 混合物在二氣曱烷與NH4C1水溶液之間分溶，分離各層， 且將有機層用水洗滌，經MgS〇4乾燥’過濾且蒸發。粗產 物係自MeOH/CHWH2/乙醚結晶以產生呈白色固體之標題 125254.doc •139- 1339120 化合物（52 mg)»MS (ESI): 353.2 (MH+)Q(E)-及（Z)-異構 體可藉由矽膠層析法來分離。 實例 142 : (E/Z)-4-(2-側氧基-1，3·二氮雜-螺[4.4]壬-3- 基）-金剛烷-1-甲酸甲酯 類似於實例100/101，藉由用NaBH4進行還原性胺化接著 用雙-(三氣甲基）-曱酸酯進行閉環，自i —胺基甲基-環戊 胺、4-側氧基-金剛烷-1-甲酸甲酯製備呈白色晶狀固體之 此物質。MS (ESI): 333_1 (MH+)。（E)-及（Ζ)_異構體可藉由 # 矽膠層析法來分離。 實例 143 : (Ε/Ζ)-4-(2-侧氧基-1，3·二氮雜-螺[4 4]壬 _3_ 基）-金剛烷-1-甲酸 類似於實例139，自（Ε/Ζ)-4-(2-側氧基]，3_二氮雜螺 [4.4] 壬-3-基）-金剛烷-1-曱酸甲酯製備呈白色晶狀固體之此 物質。MS (ESI·): 317.2 ([M-Η]·)。（Ε)·及（ζ)_ 異構體可藉 由矽膠層析法來分離❶ 實例 144 : (Ε/Ζ)-4-(2-侧氧基-1，3·二氮雜·螺[4 4]壬 _3_ ®基）-金剛烷-1-甲酸醯胺 類似於實例140，自（Ε/Ζ)-4-(2-侧氧基」 5 —鼠雜·螺 [4.4] 壬-3-基）-金剛烧-1 -甲酸製備呈白色晶狀固體之此物 質。MS (ESI): 318.3 (ΜΗ+)。（E)-及（Ζ)_異構體可藉由石夕膠 層析法來分離。 實例145: 3-[(Ε/Ζ)-5-羥甲基-金剛烷-2-基]^ 3 _ # ，—氣雜- 螺[4.4]壬-2-酮 類似於實例141，自（Ε/Ζ)-4-(2-侧氧基 1一氮雜-螺 125254.doc .140· 1339120
(E/Z)-4-(1-乙基-2-側氧基、1 [4.4]壬-3-基）_金剛烷 質。MS (ESI): 305.1 (Μ 層析法來分離。 ，3~二氮雜-螺[4.4] 實例 146 : (Έ/Ζ、-4·Π-7·萁 _ 壬-3·基）·金剛烷_ 1-甲酸甲酯
類似於實例100/1 〇i， 用雙-(三氣甲基）·甲酸酯進行閉環，自 基）-乙胺、4-側氧基-金剛烷-1-甲酸甲輯 # 狀之此物質。MS (ESI): 361.3 (MH+)。 藉由矽膠層析法來分離。 (1-胺基甲基-環戊基）-乙胺之製備： 類似於實例65步驟a，藉由用二異丁基氫化铭（2〇%於甲 苯中’ 282.6 mL)還原，自1-乙基胺基-環戊腈（合成係描述 於J. Med. Chem.; 1969; 473中）（7.5 g)獲得呈油狀之此物質 且其直接用於下一反應步驟中。 實例147 : (£/2)-4-(1-乙基-2-側氧基-1，3-二氮雜-螺[4.4] 籲壬-3-基）-金剛烧-1-甲酸 類似於實例139，自（E/Z)-4-(卜乙基-2-側氧基-丨，3·二氮 雜-螺[4.4]壬-3-基）-金剛烷-1-甲酸甲酯製備呈無色黏稠油 狀之此物質。MS (ESI·): 345.1 ([Μ-ΗΓ)。（E)-及（ζ)·異構 體可藉由矽膠層析法來分離。 實例 148 : (Ε/Ζ)-4-(2-側氧基-1，3-二氮雜·螺[4.4]壬-3- 基）-金剛烷-1-甲酸醯胺 類似於實例140 ’自（Ε/Ζ)·4·(1-乙基·2_側氧基·ι，3·二氮 125254.doc • 141 · 1339120 雜-螺[4.4]壬-3-基）-金剛烷-1-甲酸製備呈白色晶狀固體之 此物質。MS (ESI): 346.2 (MH+)。 實例149 : 3-(3-氯-苄基）-1-((Ε)-5-經基-金剛院_2_基）· 4,4-二曱基-咪唑啶-2-酮 類似於實例89 ’藉由用3-氣苄基溴進行烷基化，自卜 [(E)-5-經基-金剛炫> -2-基]-4,4-二甲基-咪。坐咬_2_酮製備呈 白色粉末之此物質。MS (ESI): 389.3 (MH+)。 實例150 : M(E)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4,4-二曱基-3-(3- • 三氟甲氧基-苄基）-咪唑啶-2-酮 類似於實例89 ’藉由用3-(三氟甲氧基）苄基溴進行燒基 化’自1-[(丑）-5-經基-金剛烧-2-基]-4,4-二曱基-味。坐咬_2_ 酮製備呈無色油狀之此物質。MS (ESI): 439.3 (MH+)。 實例151 : (R)-3-(4_溴-苄基）-4-環丙基-1-((e)-5-羥基-金 剛院-2-基）-4 -甲基-味唆咬-2-酮 類似於實例89 ’藉由用4-溴代苄基溴進行烷基化，在藉 由對掌性HPLC分離對映異構體及藉由X光晶體學指定絕對 •構型之後’自實例69中所獲得之（R)-4-環丙基-1-[(e)-5-經 基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑啶_2_酮製備呈白色發泡體之 此物質。MS (ESI): 459·3 (MH+)。 實例IK及153 : N-[(EM-(4·異丙基·3_甲基-2-側氧基-味 唾啶-1-基）-金剛烷-1-基]-乙醯胺及Ν-[(Ζ)-4-(4-異丙基_3_ 甲基-2-側氧基-咪唑啶基）_金剛烷_丨_基卜乙醯胺 類似於實例100/101，藉由用NaBh進行還原性胺化接著 用雙-(三氣甲基）-甲酸酯進行閉環，自3，N2-二甲基-丁 -1，2、 125254.doc •142· 1339120 二胺、N-(4-侧氧基·金剛烷_丨_基）·乙醯胺（合成係見於專利 FR 151 1936; I%6)製備此等化合物。藉由使用Ac〇Et/Me〇H (100:2.5至90:10)作為溶離劑之矽膠急驟層析法分離（E/z) 異構體。無色固體，MS (ESI): 334,5 (MH+)。 實例154 : 5_苄基-7-((E/Z)-5-羥基-金剛烷_2_基）-2-氧雜- 5，7-二氮雜-螺[3.4]辛-6-酮 類似於實例100/1 0 1 ’藉由用NaBH4進行還原性胺化接著 用雙-(三氣甲基）-甲酸酯進行閉環，自（3_胺基甲基_氧雜環 • 丁 -3-基）-苄基-胺、5-羥基-2-金剛烷酮製備此等化合物。 藉由使用八〇0丑1/1^6(^(100:2.5至90:10)作為溶離劑之矽膠 急驟層析法分離（E/Z)異構體。無色固體，MS (ESI): 369.0 (MH+)。（E)-及（Z)-異構體可藉由矽膠層析法來分離。 製備起始物質： 步驟a : (3-胺基甲基-氧雜環丁-3-基）-二苄基·胺 將催化量之蘭尼鎳（Raney nickel)添加至於曱醇（10 ml)中 之3-二苄基胺基-氧雜環丁 -3_腈（1 56毫克類似於實例 ® 83/84步驟a，藉由斯特雷克爾合成，自氧雜環丁-3-酮、二 苄基胺及氰化三曱基矽烷來製備）且接著在RT下在H2氣氛 下攪拌反應混合物8 h。藉由過濾移除催化劑，在減壓下 濃縮濾液以提供呈灰白色固體之標題化合物（1 70 mg)，MS (ESI): 283.17 (MH+) 〇 步驟b : (3·胺基甲基-氧雜環丁-3-基）·苄基-胺 將催化量之10% Pd/C添加至於曱醇（10 ml)中之（3-胺基 甲基-氡雜環丁-3-基）-二苄基-胺中且在RT下在H2氣氛下攪 125254.doc •143· 1339120 拌反應混合物8 h。藉由過濾移除催化劑，在減壓下濃縮 濾液以提供呈無色油狀之標題化合物（9〇 mg)，Ms (EI): 192 (M+)。 實例155 : 4-(卜環丙基·2·側氧基·1，3-二氮雜·螺[4.6]十 一 -3-基）-苯曱醯胺 步称Α· 環丙基胺基·環庚猜
將5 g (44.57 mmol)環庚輞及冬！ g氰化鉀添加至4 % mi (62,4 mmol)環丙胺及3.56 ml (62.4 mm〇1)乙酸於 5〇 ml MeOH中之溶液中。將反應混合物攪拌24 h，且接著在減 壓下濃縮，溶解於EtOAc中且用水洗滌。在減壓下濃縮有 機層以產生6.84 g幾乎純的卜環丙基胺基_環庚腈。ms (ESI): 179.3 (M+H) 步驟B : 4-異氰酸酯基-苯甲酸乙醋
將0.621 ml (5 _〇1)氣甲酸三氣甲西旨添加至】5 § (9 〇8 mmo丨）4-胺基-苯甲酸乙醋於16 ml THF中之溶液中。將反 應混合物在回流下攪拌〗接著在減壓下浪縮至乾燥。 ’ + T吸G酯係用於下一步中 粗4-異氰酸醋基 步称C: 4-(1-環丙基- 24- -侧望a >. 4 7签一惻虱基_丨，3·二氮雜-螺[46]十 一 -3·基）-笨曱酸乙酯 將於15 mi THF中之L62 g (9.〇8 _•環丙基胺基環 庚腈及粗4·異氣酸S旨基·苯甲酸乙g旨在rt下㈣3匕且接著 添加3.8 ml (27·3 mmol)三乙胺。攪拌持續24匕且接著將反 應混合物在減壓下濃縮至乾燥。將17 mi 2 n阳及33⑹ 乙醇添加至無水殘餘物φ，B a定人a ’"文餘物中’且將全部物質回流i h。將反 125254.doc -144- 1339120 應混合物溶解於Et0Ac中且用水洗滌。在減壓下濃縮有機 層且藉由使用l:2iEt〇Ac/庚烷之矽膠層析法純化粗產物 以產生265 mg純的4-(1-環丙基-2,4 -二側氧基-1，3 -二氣雜-螺[4.6]十— -3-基）-苄酸乙酯。MS (ESI): 357.3 (MH+) 〇 步驟D及E : 4-(N環丙基-2-側氧基-Μ-二氮雜-螺[4.6]十 一 -3-基）-苄酸乙酯 在冰冷卻下將70 mg (1.84 mmol)领氫化納添加至228 mg (0.61 mmol)溶解於4 ml THF/甲醇（1:1)中之4-(1-環丙基- φ 二側氧基-1,3-二氮雜-螺[4.6] Η---3-基）-苄酸乙酯中。 在RT下攪拌反應混合物2 h且接著添加額外70 mg硼氩化鈉 且持續攪拌隔夜。 在減壓下濃縮全部物質至乾燥且將殘餘物溶解於2 ml三 氟乙酸中。再次向此冰冷溶液中添加7〇 mg硼氫化鈉。將 反應混合物在RT下攪拌1 h且接著在減壓下移除三氟乙 酸。將殘餘物溶解於EtOAc中且用碳酸氫鈉溶液及水洗 滌。藉由使用9:1之DCM/EtOAc進行之矽膠上層析法純化 •粗產物以產生103 mg純的4-(1-環丙基-2-側氧基_1，3_二氮 雜-螺[4.6]十一 -3-基）-苄酸乙酯。MS (ESI): 357.3 (MH + )。 步驟F : 4-(1·環丙基-2-側氧基-丨，3-二氮雜-螺[4 6]十一 _ 3-基）-苯甲醮胺 將76 mg (2.1 mmol)4-(l·環丙基_2-側氧基_丨，3·二氮雜_螺 [4.6]H -3-基）_苄酸乙酯於2 ml THF/甲醇（1:1)中之溶液 用0.5 ml 1 N LiOH處理。在授拌3 h之後，將反應混合物 用1 N HC1酸化1溶解於EtOAc中且用水洗滌，以產生65 5 125254.doc •145· 1339120 mg純的4-(1-環丙基_2-側氧基dj·二氮雜·螺[4 6]十一 _3_ 基）_爷酸。MS (API): 327.5 (M-Η)。將 47 mg (1.3 nm0l)4- (l-環丙基-2-側氧基_l，3·二氮雜_螺[4.6]十一_3_基l·苄酸及 27 mg (0.16 mmol)l，l_羰基二咪唑於丨THF中之溶液在 回机下搜拌1 h，接著添加32 mg (0·4 mmo丨）乙酸銨且在回 流下持續攪拌另外2 h。將反應混合物溶解於Et〇Ac中且用 1 N HCL及水洗滌。在乙醚/庚烷中使粗產物結晶以產生25 mg純的4-(1-環丙基-2-側氧基- i，3-二氬雜-螺[4.6] Η---3- •基）-苯甲醯胺。MS (ESI): 328·4 (ΜΗ + )。 實例1S6 : 1-環丙基-3-(4-甲氧基-2-三氟甲基-笨基）_1,3_ 一氮雜-螺[4.6]十一烧-2-· 類似於實例155(步驟A至E)合成此化合物。在步驟B中， 4-甲氧基-2·三氟甲基·苯胺為起始物質而非4-胺基-苄酸乙 酯。 在步驟D中，第一還原步驟係由THF中DIBALH執行而非 THF/MeOH中硼氩化鈉執行。獲得呈淡褐色結晶之1-環丙 ® 基-3-(4-曱氧基-2-三氟甲基-苯基）-1,3-二氮雜-螺[4.6]十一 烷-2-酮（327 mg)。MS (ESI): 383.3 (MH+)。 實例157 : 4-(3-環丙基-4-異丙基-2-側氧基-咪唑啶-1- 基）-笨甲醯胺 類似於實例1 55(步驟A至F)合成此化合物。在步驟A中， 2-曱基-丙醛為起始物質而非環庚酮。分離出呈白色固體之 4-(3-環丙基-4-異丙基-2-側氧基-咪唑啶-1-基）-苯甲醯胺。 MS (ESI): 288.0 (MH+)。 125254.doc • 146- 1339120 實例158 : 4-(1-環丙基-3-(4-曱氧基-苯基）-1,3-二氮雜-螺 [4.5] 癸-2-酮 類似於實例155(步驟A至E)，產生4-(1-環丙基-3-(4-曱氧 基-苯基）-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮，其中進行以下修 改：在步驟A中，環己酮為起始物質而非環庚酮，且在步 驟B中4-甲氧基-苯胺係用於代替4-胺基-苄酸乙酯。獲得呈 無色及黏稠油狀之產物。MS (ESI): 301.3 (MH+)。 實例159 : 4-(1-環丙基-3-(4-羥基-苯基）-1，3-二氮雜-螺 Φ [4_5]癸-2-_ 將 150 mg (0.5 mmol)l-環丙基·3-(4-甲氧基-苯基）-1，3-二 氮雜·螺[4.5]癸-2·酮（實例158之產物）用1.5 ml (1.5 mmol) 三氣化硼（於庚烷中之1.0 Μ溶液）處理。RT下攪拌反應混 合物20 h。接著將反應混合物溶解於乙酸乙酯中且用1 N HC1及水洗滌。藉由使用9:1至4:1之DCM/乙酸乙酯進行之 層析法純化粗產物，產生30 mg淡褐色固體。MS (ESI): 287.0 (MH+)。 ® 實例160 : 3-(3-氣-4-甲氧基-苯基）-1-環丙基·1，3-二氮雜- 螺[4,5]癸-2-酮 類似於實例1 58，產生此物質，其中不同之處為在步驟Β 中使用3-氣-4-甲氧基-苯胺代替4-甲氧基-苯胺。獲得呈白 色晶體之產物。MS (ESI): 335.4 (ΜΗ+)。 實例161 : 3-(3-氣-4-羥基-苯基）-1-環丙基-1,3-二氮雜-螺 [4.5] 癸-2-酮 類似於實例159中所述之程序，由3-(3-氯-4-甲氧基-苯 125254.doc •147- 1339120 基）-1-環丙基_1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-嗣（實例160)產生實 例161，提供呈白色發泡體之純的3_(3_氣_4_羥基-苯基 環丙基-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮。MS (ESI): 321.1 (MH+)。 實例162 : 1_環丙基-3-(2,4-二甲氧基_苯基）_1，3_二氮雜_ 螺[4.5]癸-2-酮 類似於實例15 8 ’合成此化合物，其中不同之處為在步 驟B中使用2,4-二曱氧基-苯胺代替4-曱氧基-苯胺作為起始 物質。分離出呈白色晶狀產物之1-環丙基_3-(2,4-二甲氧 基·苯基）-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮。MS (ESI): 331.2 (MH+)。 實例163 : 1-環丙基-3-(2-三氟曱基-苯基）-u-二氮雜-螺 [4.5]癸-2-酮 類似於實例1 5 8，合成此化合物，其中不同之處為在步 驟B中使用2-三氟甲基-苯胺代替4-曱氧基-苯胺作為起始物 質。分離出呈無色半固體產物之1-環丙基-3-(2-三氟甲基-苯 鲁基）-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮。MS (ESI): 339.1 (MH+)。 實例164 : 3-環丙基-1-(2,5-二氣-苯基）-4-異丙基-咪唑 啶-2-酮 類似於實例155(步驟A至E)合成此化合物。在步驟a中， 2-甲基-丙醛為起始物質而非環庚酮，且在步驟b中，使用 2,5-二氣-苯胺代替4-胺基-苄酸乙酯。分離出呈淡褐色黏 稠油狀之3-環丙基- l-(2,5-二氣-苯基）-4-異丙基·η米唑啶-2-酮。MS (API): 313.23 (Μ) 125254.doc -148- 1339120 實例165 : 3-環丙基-4-異丙基-1-(4-甲氧基-苯基）_咪唑 咬·2 -嗣 類似於實例155(步驟Α至Ε)合成此化合物^在步驟Α中， 2- 甲基·丙醛為起始物質而非環庚酮，且在步驟Β中，使用 4 -曱氧基-本胺代替4 -胺基-苄酸乙酯。分離出呈淡黃色黏 稠油狀之3·環丙基-4-異丙基· 1 _(4-甲氧基-苯基）_咪唑啶·2_ 酮。MS (ESI): 275.3 (ΜΗ+)。 實例166 : 3-環丙基-4-異丙基-1-(4-羥基-苯基）·咪唑啶_ φ 2-酮 類似於實例159中所述之程序，由3_環丙基_4_異丙基 (4_甲氧基-苯基）-咪唑啶酮（實例165)產生此化合物。分 離出呈無色發泡體之3-環丙基-4-異丙基-1-(4-羥基-苯基）_ 口米吐咬-2-_。MS (ESI): 261.1 (MH+)。 實例167 : 3-環丙基-1-(3-氟-4-甲氧基·苯基）_4_異丙基_ 咪唑啶-2-酮 類似於實例155(步驟A至E)合成此化合物。在步驟a中， • 2-曱基-丙醛為起始物質而非環庚酮，且在步驟b中，使用 3- 氟-4-甲氧基-笨胺代替3-胺基-苄酸乙酯。分離出呈淡黃 色固體之3-環丙基-4-異丙基-1-(3-氟-4-曱氧基-笨基）_咪唑 咬-2-酮。MS (ESI): 293.3 (MH+)。 實例168 : 1-環丙基-3-(4-曱氧基-苯基）-8-苯基_i，3_二氮 雜-螺[4.5]癸-2-酮 類似於實例155(步驟A至E)合成此化合物。在步驟a中， 4- 苯基-環己酮為起始物質而非環庚酮，且在步驟3中，使 125254.doc •149- 1339120 用4-甲氧基-苯胺代替4-胺基-苄酸乙g旨。分離出呈無色蝶 狀固體之1-環丙基-3-(4-曱氧基-笨基）_8_苯基-i，、二氮雜_ 螺[4,5]癸-2-酮。MS (ESI): 377.4 (MH+)。 實例169 : 4-苄基-3-環丙基-1-(2,5-二氣-苯基）-咪唑啶_2_酮 類似於實例155(步驟A至E)合成此化合物。在步驟a中， 本基-乙路為起始物質而非環庚酮，且在步驟B中，使用 2,5 -二氣-苯胺代替4-胺基-苄酸乙酯。分離出呈淡黃色躐 狀固體之4-苄基-3-環丙基-1-(2,5-二氣-苯基）·咪唑啶_2_ # 酮。MS (ΕΙ): 361·0 (M+)。 實例170 ·· 3-苄基-1-(2-氣-5-氟-苯基）-4-異丙基-咪唑啶- 2-酮 類似於實例155(步驟A至E)合成此化合物。在步驟A中， 2-甲基-丙醛為起始物質而非環庚酮且乙酸銨代替環丙基胺 基乙酸酯。在步驟B中，使用2-氣-5-氟-苯胺代替4-胺基-苄酸乙酯。接著藉由將300 mg (1.11 mmol) 3-(2-氣-5-氟-苯基）-5-異丙基-咪嗤咬-2,4-二酮與14 1 ml (1.16 mmol)苄基 • 溴及5 1 mg (1.16 ml)氫化鈉（55%於油中）在5 ml DMF中於 RT下一起攪拌3 h，使由此程序產生之純的3-(2·氣-5-氟-笨 基）-5-異丙基-咪唑啶-2,4-二酮苄化。接著將反應混合物溶 解於乙酸乙酯中且用1 N HC1及水洗滌。藉由使用1:3之乙 酸乙酯/庚烷進行之矽膠層析法純化粗產物以產生306 mg 純的1-苄基-3-(2-氣-5-氟-苯基）-5-異丙基-咪唑啶-2,4-二 酮’以步驟D及E中描述之相同程序還原其以產生呈無色 黏稠油狀之純的3-苄基-1-(2-氣-5-氟-笨基）-4-異丙基-咪唑 125254.doc -150- 1339120 啶-2-酮。MS (ESI): 347.3 (MH+)。 實例171 : 1-烯丙基- 3-(2 -氣-5-氟-笨基）-5-異丙基米唾 啶-2-酮 類似於實例1 70 ’產生此化合物’其中修改為稀丙基漠 而非苄基溴為烧基化剤。分離出呈無色油狀之1_稀丙基_3_ (2 -氣-5-乱-苯基）-5-異丙基-咪吐咬-2-網。MS (ESI): 2974 (MH+)。 實例172 : 1-苄基-3-(2,5-二氣-苯基）-5·異丙基_咪唑咬銅 類似於實例1 70產生此化合物，其中修改為在步驟B中， 使用2,5-二氣苯胺代替2-氣-5-氟苯胺。分離出呈無色黏祸 油狀之1->基-3-(2,5-二氣-苯基）-5-異丙基-味唾0^_2__。 MS (ESI): 363.3 (MH + ) » 實例173 : l-(2,5-二氣-苯基）-3-(4-氟-节基）_4_異丙基味 唑啶-2·酮 類似於實例1 70 ’產生此化合物，其中修改為在步驟b 中，使用2,5-二氣笨胺代替2-氣-5-氟-苯胺，且4_氣_节基 溴而非苄基溴為烷基化劑。分離出呈無色黏稠油狀之j · (2,5-二氣·苯基）-3-(4-氟-苄基）-4-異丙基-咪唑啶_2_酮。 (El): 381.1 (M+) 〇 實例174 _ 1-(4_甲氧基笨基）·3·甲基-1',3·-二氩螺 唑啶-4,2’-茚]-2-酮 類似於實例170,產生此化合物，其中修改之處為在步 驟A中，茚滿-2-酮而非環庚酮為起始物質，且在步驟b 中，使用4_甲氧基_苯胺代替2_氣·5_氣_苯胺且碘曱烷而非 125254.doc •151· 1339120 以漠為㈣化^獲得呈白色固體之卜⑷曱氧基苯基）. 3-f ^-1·,3-- ^-2Η-ϋ[^^^-4,2--ΙΗ-2-^ 〇 MS (ESI): 309.0 (ΜΗ+)。 實例17S : 1 -(4·羥基笨基)·3·甲基-1 ·，3、二氫-2H-螺[咪唑 咬-4，2’ -節]-2 -嗣 類似於實例159中描述之程序，由W4-甲氧基苯基）-3 f 基-r’3’-二氫_2H_螺[味唾咬.4,2,_節]_2·嗣（實例i74)產生實 例175 ’提供呈淡褐色固體之純的i，·羥基笨基)-3·曱基_ 1，，3，-二氫-2H-螺[咪唾咬_4,2.-節]_2_綱。⑽ 295 ^ (MH+)。 實例m : (Ε/Ζ)-4.【4·(3|苯基）_心甲基·2側氧基射 啶-1-基】-金剛烷-1-甲酸甲酯 步驟Α] 2-胺基-2-(3-氣-苯基）·丙腈 將氛化鈉（25,4 g)、氣化敍（27.6 g)與氛水（35机之25% 溶液）之混合物在室溫下授拌5分鐘。將3•氯笨乙嗣（i〇 g) 於乙醇中之溶液添加至以上混合物中。將燒瓶用玻璃塞密 封且在室溫下授拌24 h。藉由TLC監測反應。完成之後， 經由矽薄土過慮反應混合物以移除無機鹽。將渡液用水 (⑽叫處理且用二氯甲统（3χ⑽叫萃取，將經合併之 有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至2〇 經由中 性氧仙喊此減以移除-些有色雜f 4發二氣甲烧產 生粗斯特雷克爾產物2-胺基_2-(3·氣·苯基)·丙腈（8〇 g)。 步驟B] 2-(3-氣-苯基）_丙烷二胺 將化口物2胺基·2-(3-氣-苯基丙猜（8 〇 g)於甲苯（6〇 125254.doc -152- mL)中之溶液冷卻至_78°c且在氮下將mBAL_H溶液（132 mL於甲苯中之1 μ溶液）逐滴添加至其中。將反應混合物 緩慢溫至室溫且接著攪拌17 h。藉由TLC監測反應。完成 之後’將反應混合物用30 mL甲醇及接著1〇〇 mL水中止。 蒸發所有溶劑且將粗物質溶於5 〇 mL水中且用1 M HC1酸化
至ρΗ=1。用乙酸乙酯萃取有機雜質且將水層用3〇% Na〇H 溶液鹼化至pH = 14。將游離二胺、2_(3-氣-苯基）-丙烷-丨，2- 二胺用二氣曱烷萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮（4.2 g)。粗物質係用於下一反應步驟中。MS (ESI): 185.1 (MH+)。 步驟C] 4-[2-胺基-2-(3 -氣-苯基）-丙胺基]-金剛院_ι•甲酸 曱酯 將乙8夂（0.7 mL)添加至2-(3 -氣-苯基）-丙院-1，2 -二胺（3.4 g)及4-側氧基-金剛烷q-甲酸甲酯（CAS 56674_88_5, 385 g) 於乙醇（50 mL)中之溶液中’且將反應混合物回流4 h，此 後將其冷卻至0°C且添加NaBh。接著使反應混合物緩慢回 到室溫且攪拌17 h。藉由TLC監測反應。完成之後，緩慢 添加水（30 mL)。在減壓下濃縮反應混合物以移除乙醇。 將水層用DCM (3x50 mL)萃取且隨後將有機層經Na2S〇4乾 燥且接著濃縮以獲得呈E/Z異構體之混合物形式的粗的所 需4-[2-胺基-2·(3-氣-苯基）-丙胺基金剛烷-丨_甲酸甲酯（6 g)。該化合物未經進一步純化而用於下一步中。Ms (esi” 377.4 (MH+) 〇 步驟D]實例176 : (E/Z)-4-[4-(3-氣-苯基）-4-曱基·2_側氧 】25254.doc -153- 1339120 基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1-甲酸曱酯 將4-[2-胺基-2-(3-氯-苯基）-丙胺基]_金剛烷_丨_甲酸曱酯 (7.9 g)於40 mL DCM中之溶液冷卻至_20〇c且將三碳醯氣 (3.1 g)(分別溶於10 mL DCM中）逐滴添加至其中，接著逐 滴添加二乙胺（6 · 5 7 m L)。使反應混合物緩慢回到尺丁且搜 拌4 h。藉由TLC監測反應。完成之後，將反應混合物用水 中止且分離DCM層。再次用DCM (2次）萃取水層。將經合 併之DCM層經NaJCU乾燥且濃縮以產生粗產物，其係藉由 • 管柱層析法純化而產生呈白色固體之E/Z異構體混合物形 式的所需4-[4-(3 -氣-苯基）-4-甲基-2-側氧基米唾咬_ι_基] 金剛烧-1·甲酸甲酯（5.0 g)。MS (ES + ): 403.4 (MH+)。 實例177 : (Ε)-4-【4·(3-氯-苯基）-4·甲基-2-側氧基-味唾 啶-1-基】-金剛烷-1-甲酸醯胺 步驟A] 4-[4-(3 -氣·苯基）-4-甲基-2-側氧基-味〇坐咬-1 -基]_ 金剛烷-1 -甲酸 在室溫下將Li0H.H20 (0.562 g)添加至（丑/2)-4-[4-(3-氣_ ® 苯基）-4-甲基-2-側氧基·咪唑啶-1-基]金剛烷_i -甲酸曱酯 (實例 176，1.8 g)於THF :曱醇：水（9 mL:6 mL:6 mL)中之 溶液中且將反應攪拌17 h。藉由TLC監測反應。完成之 後，濃縮反應混合物以移除有機溶劑。將水添加至反應混 合物中且用乙酸乙酯萃取以移除雜質。將水層用1 N HC1 酸化至ρΗ=1且將產物萃取至DCM (3x50 mL)中。接著將有 機層經Na2S〇4乾燥且濃縮以獲得純的（E/Z)-4-[4-(3_氣-笨 基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1-甲酸（1.5 g) ’ I25254.doc -154- 1339120 其未經進一步純化而進入下一反應中。MS (ES + ): 387.4 (MH+)。 步驟B] 實例177 : (E)-4-[4-(3-氣-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1·曱酸醯胺 將4-[4-(3-氣-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛 烷-1-甲酸（130 mg)於DCM (5 mL)中之溶液冷卻至0°C且將 乙二醯基氣（1 mL)逐滴添加至其中，接著添加2或3滴 DMF。使反應在室溫下靜置5 h。在形成酸氣化物之後， ^ 蒸發過量的乙二酿基氣及DCM。將溶於5 mL THF中之殘 餘物冷卻至-78°C且添加NHVTHF之飽和溶液（10 mLh使 反應緩慢回到室溫且接著攪拌17 h。完成之後，將反應混 合物濃縮且直接負載在二氧化矽管柱上且將E異構體與相 應（Z)-異構體分離以產生呈白色固體之所需（e)-4-[4-(3-氣-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪吐咬-1 -基]-金剛烧-1 -甲酸酿胺 (55 mg)。MS (ESI): 388.2 (MH+)。 實例 177a、177b: (E)-4-[(R)-4-(3·氣·苯基）·4_ 甲基 _2•側 镰氧基·味嗅咬-1-基】-金剛炫-1-甲酿胺及（E)-4-[(S)-4-(3-氣_ 苯基）-4-甲基-2-側氣基-味嗅咬-1-基】-金剛炫_1_甲酸酿胺 將實例177之化合物提供給使用對掌性管柱Chiraipak ad 之製備型HPLC(使用25%乙醇/庚烷作為溶離劑），產生兩 種呈白色固體之光學上純形式之對映異構體。 實例178 · 4-(4-氟-苯基）-1-((Ε)-5-經基_金剛燒基）·4_ 甲基-咪唑啶-2-酮 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-(4-氟-苯基）·乙酮（步 125254.doc -155- 1339120 驟A)及5-經基-金剛烧_2,（步驟c)獲得此物質以在步驟d 後之層析分離後產生呈白色固體之（E)異構體4·(4•氟_苯 基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷_2_基）_心甲基咪唑啶_2酮（4〇 mg)。MS (ES + )·· 345.2 (ΜΗ+)。 實例179 : 4-(2-氟-苯基）-l-((E/z)_s•羥基·金剛烷_2_基 4·甲基-咪唑啶-2-酮 類似於實例176(步驟A-D)，使用N(2·氟-苯基）-乙酮（步 驟A)及5-羥基-金剛烷-2-酮（步驟〇獲得此物質以在步驟D # 之後層析法後產生呈白色固體之E及Z異構體4-(2-敦-苯 基）-1-((Ε/Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）·4-曱基-咪唑啶-2-_之混 合物（35 mg)。MS (ES + ): 345.2 (ΜΗ+)。 實例18〇 : 氣-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）·4_ 甲基-咪唑啶-2-酮 類似於實例176(步驟A-D) ’使用5-羥基-金剛烷-2-酮（步 驟C)獲得此物質以在步驟D後之層析分離後產生呈白色固 體之Ε異構體4-(3-氣-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）_4-® 甲基-咪唑啶-2-酮（33 mg)。MS (ES + ): 361.19 (ΜΗ+)。 實例181 : (E/Z)-4-丨4-(2-氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪嗤 啶-1-基】-金剛烷-1-甲酸甲酯 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-(2-氟-笨基）-乙酮（步 驟A)獲得呈白色固體之此物質（27 mg) » MS (ES + ): 387.2 (MH+)。 實例1β2 : 4-(2-氣-苯基）-1-((Ε)_5-羥基·金剛烷_2_基）·4- 甲基·咪唑啶酮 125254.doc • 156- 1339120 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-(2-氣-笨基）_乙酮（步 驟A)及5 -經基-金剛炫· -2-酮（步驟C)獲得此物質以在步驟d 後之層析分離後產生呈白色固體之（E)異構體4-(2-氣-笨 基）-1-((Ε)-5 -經基-金剛烧-2 -基）-4-甲基-味唾咬-2·酮（35 mg)。MS (ES + ): 361.2 (MH+)。 實例 183 : 1-[(Ε)-5-經基金剛燒-2-基]-3’，4’-二氫 螺[咪唑啶-4,1'-萘]-2-酮 類似於實例176(步驟A-D)，使用3,4-二氩-2H-萘-1-酮（步 φ 驟A)及5-羥基-金剛烷-2-酮（步驟C)獲得此物質，以在步驟 D後之層析分離後產生呈白色固體之（E)異構體1-[(Ε)-5-羥 基金剛烧-2 -基]-3’，4· -二氯- 2Η，2Ή-螺[°米β坐咬-4，1’ -萘]-2 -酮 (30 mg)。MS (ES+): 353.1 (ΜΗ+)。 實例184 : 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-萘-2- 基-咪唑啶-2-酮 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-萘-2-基-乙酮（步驟A) 及5-羥基-金剛烷-2-酮（步驟C)獲得此物質以在步驟D後之 癱層析分離後產生呈白色固體之（E)異構體1-((Ε)-5-羥基-金 剛炫>-2 -基）-4-甲基-4-萘-2-基-味唆咬-2 -酮（30 mg)。MS (ES+): 377.2 (MH+)。 實例185 : (E/Z)-4-[4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑 啶-1 -基]-金剛烷-1 -甲酸甲酯 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-(4-氟-苯基）-乙酮（步 驟A)獲得呈白色固體之此物質〇〇 mg)。MS (ES + ): 387.2 (MH+) 〇 125254.doc -157- 1339120 實例186 : (E/Z)-4-[4-(4-氣-苯基）-4-甲基-2-側氧基·咪唑 啶-1-基]-金剛烷-1-甲酸甲酯 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-(4-氣-苯基）-乙洞（步 驟A)獲得呈白色固體之此物質（18 mg)。MS (ES+): 403.2 (MH+)。 實例187 : (E/Z)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-側氧基-咪唑啶· 1-基）-金剛烷-1-甲酸甲酯 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-萘-2-基-乙酮（步驟A) φ 獲得呈白色固體之此物質（35 mg)。MS (ES + ): 41SM (MH+)。 實例 188 : (E/Z)-4-(2-側氧基-3’，4，-二氫-1Η，2Ή-螺[咪唑 咬-4,1’-萘]-1-基）金剛烷-1-曱酸曱酯 類似於實例176(步驟A-D)，使用3,4-二氫-2Η-萘-1·酮（步 驟Α)獲得呈白色固體之此物質（35 mg)。MS (ES+): 394.3 (MH+) 〇 實例189 : (Ε/Ζ)-4-[4-(2-氯-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑 籲咬-1 -基]·金剛院· 1 -甲酸甲醋 類似於實例Π6(步驟A-D)，使用1-(2-氣-苯基）-乙酮（步 驟A)獲得呈白色固體之此物質（25 mg) » MS (ES+): 403.2 (MH+) 〇 實例 190 ·· (Ε)·4-(2-側氧基-3，，4，-二氫-1Η,2Ή-螺[咪唑啶- 4’1 基）金剛烷_丨_甲酸醯胺 類似於實例177(步驟Α及Β)，使用（Ε/Ζ)-4-(2-側氧基· 3'，4，-二左 ’ 一 11 dHj’H-螺[咪唑啶-4,1，-萘]小基）金剛烷-1-甲酸 125254.doc -158· 1339120 曱酯（實例1 88)獲得此物質，以在步驟b之後層析分離後產 生呈白色固體之（E)異構體（e)-4-(2-側氧基_3’，4’·二氫-1Η，2Ή-螺[咪唑啶-4，1，-萘]-1-基）金剛炫-1-甲酸醯胺（23 mg)。MS (ES + ): 380.2 (ΜΗ+)。 實例191 : (Ε)-4-[4-(2-氟-笨基）-4-曱基-2-側氧基-味唑 啶-1-基]-金剛烷-1-甲酸醯胺 類似於實例177(步驟A-B)，使用（E/Z)-4-[4-(2-氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1 _基]-金剛烷_ 1 -甲酸甲酯（實例 • 181)獲得此物質以在步驟B之後層析分離後產生呈白色固 體之（E)異構體（E)-4-[4-(2-氟-苯基）-4-甲基-2-侧氧基-咪唑 啶-1-基]-金剛烷-1-甲酸醯胺（25 mg)。MS (ES + ): 372.3 (MH+)。 實例192 : 4-(3 -氣-苯基）-1 -((Z)·5-羥基-金剛院-2-基）-4- 甲基-咪唑啶-2-酮 類似於實例176(步驟A-D) ’使用i-(3-氣-苯基）-乙_ (步 驟A)及5-羥基-金剛烷-3-_(步驟c)獲得此物質以在步驟d 癱後之層析分離後產生呈白色固體之（Z)異構體4-(3-氣-苯 基）-1-((Ζ)-5-經基-金剛院-2-基）-4-甲基- η米唾咬-2 -酮（17 mg)。MS (ES + ): 361.2 (MH+)。 實例193 : 4-(4-氣-苯基）-1-((Ε)_5-羥基·金剛烷_2_基）-4- 甲基-咪唑啶-2-酮 類似於實例176(步驟A-D) ’使用1_(4_氣-苯基）· 乙_ (步 驟A)及5-羥基·金剛烷-2-酮（步驟C)獲得此物質以在步驟D 後之層析分離後產生呈白色固體之（E)異構體4_(4_氣_笨 125254.doc •159- 1339120 基）-1-((Ε)-5-羥基·金剛烷-2-基）-4-甲基-咪唑啶-2-酮（17 mg)。MS (ESI): 361.2 (MH+)。 實例 194 及 195 : ( + )(S)-4-(4-氯-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金 剛烷-2-基）-4-甲基-咪唑啶-2-酮及（-)(R)-4-(4-氣-笨基）-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪唑啶-2-酮 使外消旋4-(4-氣-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）·4-曱 基-咪唑啶-2-酮（實例193)經受製備型對掌性HPLC(管柱： Chiralpack AD ;溶離劑：15%異丙醇/庚烷；流量：35 φ mL/min :偵測UV 220 nm)以產生（S)-4-(4-氣-苯基）·1-((Ε)-5 -羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪唑啶-2-酮（(+)對映異構 體，101 mg，tRet=128 min，MS (ESI): 361.2 (MH + ))及（R)-4-(4-氣-苯基）-l-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-咪唑啶-2-酮（㈠對映異構體，103 mg, tRet=170 min, MS (ESI): 361.2 (MH+))。暫時指定絕對構型。 實例196 : (Ε/Ζ)-4·[4-(3,4-二氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基- 咪唑啶-1-基]-金剛烷-1-曱酸曱酯 鲁 類似於實例丨76(步驟A-D)，使用1·(3,4-二氟-苯基）_乙酮 (步驟Α)獲得呈白色固體之此物質（7〇 mg)。MS (ESI): 405.2 (MH+)。 實例197及198 : 經基-金剛烧·2-基）-4-甲基-4-苯 基-咪唑啶-2-酮及1·((Ε)-5·羥基-金剛烷_2基）_4甲基_心苯 基-咪唑咬-2·酮 類似於實例176(步驟A_D)，使用卜苯基_乙酮（步驟八）及 5·羥基-金剛烷_2-酮（步驟〇獲得實例197及198，以在步驟 125254.doc -160· 1339120 D後之層析分離後產生1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-4-苯基-咪唑啶-2-酮（36 mg之白色固體，MS (ESI): 327.3 (MH+))及1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-笨基·咪唑 啶-2-酮（54 mg之白色固體，MS (ESI): 327.3 (MH+))。 實例199 : 4-乙基-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-苯基-咪 β坐咬-2 -嗣 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-苯基-丙-1-酮（步驟Α) 及5-羥基-金剛烷-2-酮（步驟C)獲得此物質以在步驟D後之 _ 層析分離後產生呈白色膠狀之（Ε)異構體4-乙基-1-((Ε)-5-經基金剛烧-2-基）-4-苯基·ρ米。坐咬-2-_(109 mg)。MS (ESI): 341.4 (MH+)。 實例2〇0及201 : 1-((Z)·5·羥基-金剛烷-2_基）_4·甲基-4-苯 乙基-咪唑啶-2-酮及1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-苯乙基-咪唑啶-2-酮 類似於實例176(步驟A-D)，使用4-苯基-丁-2-酮（步驟A) 及5-羥基-金剛烷-2-酿](步驟C)獲得實例200及201，以在層 ® 析分離（E)與（Z)異構體後產生i-((Z)-5-羥基·金剛烷-2-基）-4-甲基-4-苯乙基-咪唾咬- 2-_(176 mg，呈白色固體，MS (ESI): 355.4 (MH+))及 1-((e)-5-羥基·金剛烷-2-基）-4-甲基· 4-苯乙基-咪唑啶-2-酮（247 mg，呈白色固體，MS (ESI): 355.4 (MH+))。 實例202及2〇3 : 1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-(2-甲氧 基-苯基）-4-甲基-咪唑啶-2-酮及1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-(2 -甲氧基-苯基）_4·甲基-p米《•坐咬-2-酮 125254.doc -161 - 類似於實例176(步驟A-D)，使用ι_(2-甲氧基-苯基）-乙酮 (步驟A)及5-羥基-金剛烷·2-酮（步驟c)獲得實例202及203 , 以在層析分離（E)與（Z)異構體之後產生1_((ζ)_5_羥基·金剛 烷-2-基）-4-(2-曱氧基-苯基）-4-甲基·咪唑啶_2_酮（305 mg， 呈白色膠狀’ MS (ESI): 357.3 (MH+))及1-((Ε)-5-羥基-金剛 烧-2-基）-4-(2-甲氧基-笨基）-4-甲基-咪唾啶_2•酮（552 mg， 呈白色膠狀，MS (ESI): 357.3 (MH+))。 實例204及205 : 1·((Ζ)-5-羥基·金剛烷·2-基）-4-甲氧基甲 基-4-笨基-咪唑啶-2-酮及1-((Ε)-5-羥基·金剛烷-2-基）-4-曱 氧基甲基-4-苯基-咪嗤咬-2-酮 類似於實例1 (步驟A-D) ’使用2-甲氧基-1 -苯基-乙嗣（步 驟A)及5-經基-金剛烷-2-嗣（步驟C)獲得實例204及205，以 在層析分離（E)與（Z)異構體之後產生1 _((Z)_5_羥基-金剛烷_ 2-基）-4-甲氧基甲基-4-苯基·咪唑啶-2-_(258 mg，呈黃色 發泡體 ’ MS (ESI): 357.2 (MH+))及 1-((Ε)·5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲氧基曱基-4-苯基-咪吐啶·2_酮（467 mg，呈黃色 發泡體，MS (ESI): 357.2 (MH+))。 實例206及207 : 4-(3,4-二氟-笨基）-1_((幻-5-羥基-金剛 烷-2-基）-4-甲基-咪唑啶-2-酮及4-(3,4-二氟·笨基）·1-((E)-5-經基-金剛烧-2-基）-4-曱基米》坐咬-2-酮 類似於實例176(步驟A-D) ’使用1-(3,4-二氟-苯基）-乙酮 (步驟A)及5-羥基-金剛烷-2-酮（步驟〇，獲得實例206及 2〇7 ’以在層析分離（E)與（Z)異構體之後產生4-(3,4-二氟· 笨基）-1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪唑啶-2-酮（27 125254.doc •162· 1339120 mg ’ 呈白色固體，MS (ESI)·· 363.3 (MH+))及 4-(3,4-二氟-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛炫：-2-基）-4-甲基-咪唑咬-2-酮（50 mg，呈黃色發泡體，MS (ESI): 363.3 (MH+))。 實例208 : (E)-4-(4-甲基-4 -萘-2-基·2 -側氧基-p米嗤咬-1- 基）-金剛烷-1-甲酸醯胺 類似於實例177(步驟Α及Β)，使用（Ε/Ζ)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-側氧基-咪唑啶-1-基）-金剛烷-1-曱酸甲酯（實例丨87) 獲得呈白色固體之此物質（35 mg)。MS (ESI): 404.4 • (MH+)。 實例209 : (E)-4-[4-(2-氣-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑 咬-1 -基]-金剛院· 1 -曱酸醯胺 類似於實例177(步驟A及B)，使用（E/Z)-4-[4-(2-氣·苯 基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1-甲酸甲酯（實 例189)獲得呈白色固體之此物質（25 mg)。MS (ESI): 388.4 (MH+)。 實例210 : (E)-4-[4-(4-氣·苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑 ® 啶-1 -基]-金剛烷-1 -甲酸醯胺 類似於實例177(步驟A及B)，使用（E/Z)-4-[4-(4-氣-苯 基）-4-曱基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1-甲酸甲酯（實 例186)獲得呈白色固體之此物質（28 mg)。MS (ESI): 388.4 (MH + )。 實例211 : (E)-4-[4-(3,4-二氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基-味 唑啶-1-基]-金剛烷_1_甲酸醯胺 類似於實例177(步驟A及B)，使用（E/Z)-4_[4-(3,4-二氟- 125254.doc •163· 1339120 苯基）-4-曱基-2-侧氧基-咪唑啶_丨_基]_金剛烷_丨_甲酸甲酯 (實例196)獲得呈白色固體之此物質（27 mg)。MS (ESI): 390.3 (MH+) ° 實例 211a、211b : (E)-4-[(R)-4-(3,4-二氟-苯基）·4·甲基_ 2-側氧基-咪嗤啶-1-基]-金剛院_ 甲酸醯胺及（E)_4_[(s)_4_ (3,4-二氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基_咪唑啶_丨基]金剛烷 甲酸醯胺 將實例2 11之化合物提供給使用對掌性管柱chiraipak AD φ 之製備型HPLC(使用25°/〇乙醇/庚烧作為溶離劑），產生兩 種呈白色固體之光學上純的形式之對映異構體。 實例212及213: 4·(3 -氟-苯基）-l-((z)_5-羥基-金剛烷-2- 基）-4-甲基-咪"坐啶-2-_及4-(3 -氟-笨基）_i-((e)·5-羥基-金 剛烧-2-基）-4 -甲基米唾咬-2-嗣 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-(3-氟-苯基）·乙酮（步 驟A)及5-羥基-金剛烷-2-酮（步驟C)獲得實例212及213，以 在步驟D後之層析分離後產生（Z)及（E)異構體：4-(3-氟-笨 _ 基）-1 -((Z)-5-經基-金剛院-2-基）-4-甲基-味。坐咬-2- _ (8 mg，呈白色固體，MS (ES + ): 345.3 (ΜΗ+))及 4-(3-氟-笨 基）-1-((E)-5-經基-金剛烧-2-基）-4-曱基-味吐咬-2-_ (45 mg，呈白色固體，MS (ES+): 345.3 (MH+))。 實例214及215 . 4-(3->臭-苯基）-1-((Ζ)-5 -經基-金剛院-2~ 基）-4-甲基-咪唑啶-2-酮及（4-(3-溴-笨基）-l-((E)-5-羥基-金 剛烧-2-基）-4-甲基-咪吐咬-2-綱 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-(3-溴·苯基）-乙酮（步 125254.doc -164- 1339120 驟A)及5-羥基-金剛烷_2_綱（步驟c)獲得實例214及215，以 在步驟D後之層析分離後產生（2)及（£)異構體：4_(3_溴苯 基）-1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷_2_基）_4_甲基-咪唑啶_2_酮（25 mg，呈白色固體，MS (ESI): 405.3 (MH+))及（4-(3-溴-苯 基）-1-((Ε)·5-羥基·金剛烷-2·基）_4_甲基-咪唑啶_2•酮（25 mg，呈白色固體，MS (ESI): 405.3 (ΜΗ+))。 實例216及217 : 4-(2,4-二氟·苯基羥基-金剛 烷-2-基）-4-甲基-咪唑啶_2_酮及4-(2,4-二氟-苯基）-1-((Ε)-5-φ 經基-金剛炫《-2-基）-4-甲基-味β坐咬 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-(2,4-二氟-苯基）-乙酮 (步驟A)及5-羥基-金剛烷_2-酮（步驟C)獲得實例216及217， 以在步驟D後之層析分離後產生（Z)及（E)異構體：4-(2,4-二 氟-苯基）-1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪唑啶-2-酮 (50 mg ’ 呈白色固體，MS (ESI): 363.3 (MH+))及 4-(2,4-二 氟-苯基）-1 -((E)-5 -經基-金剛烧-2 -基）-4-甲基-咪。坐咬-2-_ (55 mg，呈白色固體，MS (ESI): 363.3 (MH + ))。 • 實例218 : (E)-4-[4-(3-氟-笨基）-4-甲基-2-侧氧基-味唑 啶-1-基]-金剛烷-1-甲酸醯胺 類似於實例177(步驟A及B)，使用（E/Z)-4-[4-(3-氟-笨 基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1-甲酸甲酯（實 例23 0)獲得呈白色固體之此物質（40 mg) » MS (ESI): 372.2 (MH+) 〇 實例 218a、218b : (E)-4-[(R)-4-(3-氟-笨基）-4-甲基-2-側 氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1-甲酸醯胺及（E)-4-[(S)-4-(3- 125254,doc -165- 1339120 氟-笨基）-4_甲基_2_側氧基_咪唑啶―卜基卜金剛烷_丨_甲酸醯胺 將實例2 18之化合物提供給使用對掌性管柱CMralpak AD 之製備型HPLC(使用25%乙醇/庚烷作為溶離劑），產生兩 種呈白色固體之光學上純的形式之對映異構體。 實例219 : 4·(3_氯-4·氣-笨基）小((E)-5-羥基-金剛烷-2- 基）-4 -甲基-咪〇坐咬_2-_ 類似於實例i 76(步驟A-D)，使用W3·氣_4_氟_笨基）_乙 酮（步驟A)及5-羥基-金剛烷-2-酮（步驟c)獲得此物質，以在 •步驟D後之層析分離後產生呈白色固體之（E)異構體4_(3· 氣-4-氟-笨基）-l_((E)-5-經基-金剛院·2_基）_4曱基-喷唑咬_ 2-酮（60 mg)。MS (ES+): 379.2 (ΜΗ+)。 實例220 : 1-((Ε)_5-羥基-金剛烷_2_基）_4_(3_甲氧基笨 基）·4-甲基-咪唑啶-2-酮 類似於實例176(步驟A-D)，使用甲氧基_苯基）_乙酮 (步驟A)及5-經基·金剛烧-2-_(步驟C)獲得此物質，以在步 驟D後之層析分離後產生呈白色固體之（E)異構體丨_((£)_5_ #羥基-金剛烷-2-基）-4·(3-甲氧基-苯基）-4-曱基-咪唑啶-2·酮 (50 mg)。MS (ES + ): 357.2 (MH+)。 實例221 : 1-((E)·5-羥基-金剛烷七基）-4_(4_甲氧基_笨 基）-4 -曱基-味坐咬-2 -嗣 類似於實例176(步驟A-D)，使用u(4_甲氧基_苯基）乙_ (步驟A)及5-經基-金剛烧-2-_(步驟〇獲得此物質，以在步 驟D後之層析分離後產生呈白色固體之（e)異構體1 _((£)_ $ _ 羥基-金剛烷-2-基）-4-(4-曱氧基-笨基广4_甲基_咪唑啶_2•綱 125254.doc •166- 1339120 (30 mg)。MS (ES + ): 357.2 (MH+)。 實例222及223 : 1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4- (4-三氟甲氧基-苯基）-咪唑啶-2-酮及1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基）-咪唑啶-2-酮 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-(4-三氟甲氧基-苯基）-乙酮（步驟A)及5-羥基-金剛烷-2-酮（步驟C)獲得實例222及 223，以在步驟D後之層析分離後產生（Z)及（E)異構體：1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基）-φ 咪唑啶-2-酮（50 mg，呈白色固體，MS (ESI): 411.2 (MH+)) 及1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-(4-三氟曱氧基-苯 基）-咪唑啶-2-酮（52 mg，呈白色固體，MS (ESI): 411.3 (MH + )) 〇 實例224及225 : 1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4- (3-三氟曱基-苯基）-咪唑啶-2-酮及1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4 -甲基-4-(3-三氟甲基-笨基）米。坐咬-2-_ 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-(3-三氟甲基-苯基）·乙 籲酮（步驟A)及5-羥基-金剛院-2-酮（步驟C)獲得實例224及 225，以在步驟D後之層析分離後產生（Z)及（E)異構體：1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基）·咪 唑啶-2-酮（53 9 mg，呈黃色膠狀，MS (ESI): 3 95.2 (MH+)) 及1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯 基）-咪唑啶-2-酮（520 mg，呈黃色膠狀，MS (ESI): 395.2 (MH+))。 實例226及227 : 4_(4·氯-3-三氟甲基-苯基羥 125254.doc •167- 1339120 基-金剛烷-2-基）·4-甲基-咪唑啶-2-酮及4-(4-氯-3-三氟甲 基-苯基）-1-((Ε)-5-經基-金剛院-2-基）-4 -甲基-味吐峻-2-酮 類似於實例176(步驟A-D) ’使用1-(4-氣-3-三氟甲基-苯 基）-乙酮（步驟A)及5-羥基-金剛院-2-酮（步驟C)獲得實例 226及227，以在步驟D後之層析分離後產生（z)及（E)異構 體：4-(4-氣-3-三氟甲基-苯基）-i-((z)-5 -經基-金剛院-2-基）-4-甲基-咪唑啶-2-酮（33 6 mg，呈黃色膠狀，MS (ESI): 429·2 (MH+))及4-(4-氣-3-三氟甲基-苯基）小（(e)-5-羥基-金 φ 剛烷-2·基M-甲基米唑啶-2-酮（391 mg，呈黃色膠狀，MS (ESI): 429.2 (MH+))。 實例228 : (E/Z)-4_[4-(2,4-二氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基- σ米°坐咬-1-基]-金剛烧-1-甲酸甲醋 類似於實例176(步驟A-D)，使用ι·(2,4-二氟-苯基）-乙酮 (步驟Α)獲得呈白色固體之此物質（4〇 mg)。MS (ESI): 405·3 (MH+) ° 實例229 : (E)-4-[4-(2,4-二氟·苯基）_4_甲基-2-側氧基-咪 •。坐咬-1-基]-金剛烧-1-甲酸酿胺 類似於實例177(步驟A及B)，使用（E/Z)-4-[4-(2,4-二氟-笨基）-4-曱基-2-侧氧基_咪唑啶-丨_基]-金剛烷_丨-甲酸甲酯 (實例228)獲得呈白色固體之此物質（5〇 mg)。MS (ESI): 390.2 (MH+)。 實例230 : (E/Z)-4-[4-(3-氟-苯基）-4_甲基_2-侧氧基-咪唑 啶· 1 -基]-金剛烷-1 -甲酸甲醋 類似於實例176(步驟A-D)，使用1_(3_氟-苯基）-乙酮（步 125254.doc •168· 1339120 驟A)獲得呈白色固體之此物質（32 mg)。MS (ES + ): 387.3 (MH + ) 〇 實例231 : 1-((Ε)-5-經基·金剛烷-2-基）_4·甲基_4·間甲苯 基-咪唾咬-2-酮 類似於實例1 76(步驟A-D)，使用1 -間甲苯基-乙酮（步驟 A)及5-羥基-金剛烷-2-酮（步驟C)獲得此物質，以在步驟〇 後之層析分離後產生呈白色固體之（E)異構體1-((Ε)-5-羥 基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-間甲苯基-咪唑啶-2- _ (27 • mg)。MS (ES+): 341.3 (MH+)。 實例232 ·· 1-((Ζ)-5·羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-萘-2· 基-σ米。垒咬-2-酮 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-萘-2-基-乙酮（步驟Α) 及5-羥基-金剛烷-2-酮（步驟C)獲得此物質，以在步驟D後 之層析分離後產生呈白色固體之（Ζ)異構體1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-萘-2-基-咪唑啶-2-酮（25 mg)。MS (ES + ): 377.4 (MH+)。 # 實例233 : (E/Z)-4-[4-(3-溴-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑 啶-1-基]-金剛烷-1-曱酸甲酯 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-(3-溴-苯基）-乙酮（步 驟A)獲得呈白色固體之此物質（25 mg)。MS (ES + ): 447.3 (MH+)。 實例234 : (Z)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-側氧基-咪唑啶-1- 基）-金剛烷-1-甲酸醯胺 根據針對實例208之程序及類似於實例177(步驟A及B)， 125254.doc • 169· 1339120 使用（E/Z)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-側氧基-咪唑啶-1-基）-金 剛烷-1-曱酸甲酯（實例187)獲得此物質。在此狀況下，藉 由使用急驟管柱層析法將Z異構體與E異構體分離來獲得呈 白色固體之Z異構體（40 mg)。MS (ESI)·· 390.2 (MH+)。 實例235 : (E/Z)-4-[4-(3,4-二曱氧基-苯基）-4-甲基-2-側 氧基-咪唑啶-1 -基]-金剛烷-1 -甲酸甲酯 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-(3,4-二甲氧基-苯基）-乙酮（步驟A)獲得呈白色固體之此物質（50 mg)。MS (ES + )·. • 429.5 (MH+) 〇 實例236 : 1·((Ε/Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-吡啶- 3-基-咪唑啶-2-酮 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-吼啶-3-基-乙酮（步驟 A)及5-羥基-金剛烷-2-酮（步驟C)獲得呈白色固體之此物質 (30 mg)。MS (ES+): 327.2 (MH+)。 實例237 : (Ε/Ζ)-4·[4-(3-氣-4-氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基- 咪唑啶-1-基]·金剛烷-1_甲酸曱酯 ® 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-(3-氣-4-氟-苯基）-乙 酮（步驟A)獲得此物質以產生呈E/Z異構體之混合物形式的 所需產物。 實例238 : (E)-4-[4-(3-氣-4-氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基- °米°坐咬-1 -基]-金剛院-1 -甲酸醯胺 類似於實例177(步驟A及B)，使用（E/Z)-4-[4-(3-氣-4-氟-苯基）-4-甲基，2-側氧基-咪唑啶-1 -基]-金剛烷-1 -甲酸甲酯 (實例23 7)獲得呈白色固體之此物質。 125254.doc -170- 1339120 實例239 : 4-(3-氣-4-氟-苯基）·ι_((Ε)_5_羥基_金剛烷_2_ 基）-4-甲基-咪唑啶-2-酮 類似於實例176(步驟A-D)，使用1-(3-氯-4-氟-笨基卜乙 酮（步驟A)及5-羥基-金剛烷_2·酮（步驟c)獲得呈白色固體之 此物質。 實例24〇 . 4-(3,4-二氟-笨基）-1 -((e)-5·經曱基_金剛烧_2_ 基）-4-曱基·咪唑啶-2-酮 將（E/Z)-4-[4-(3,4-二氟-苯基）-4-曱基-2-側氧基-咪唑啶_ Φ 1_基]·金剛烷-1-甲酸曱酯（100 mg，實例196)於DCM (10 mL)中之溶液冷卻至〇°C且添加硼烷錯合物（〇 56 mL 之1 Μ溶液），且在室溫下將反應攪拌隔夜且接著用dcm/ 水中止。將混合物用DCM萃取且用飽和碳酸氫鈉洗滌，經 硫酸鈉乾燥且濃縮。矽膠管柱層析法產生呈白色固體之所 需（E)異構體4-(3,4-二氟-苯基）-1-((Ε)-5-經甲基-金剛烧_2_ 基）-4 -甲基-0米唾咬-2-綱（20 mg)。MS (ESI): 377.3 (MH+)。 實例241 . 4-(2-氣-苯基）-1-((£)-5-經甲基-金剛炫_2-基）_ ® 4-甲基-咪唑啶_2-酮 類似於實例240，自（E/Z)-4-[4-(2-氣-苯基）·4-甲基-2-側 氧基-咪唑啶-1-基]·金剛烷-1-曱酸甲酯（實例丨89)獲得呈白 色固體之此物質（30 mg)。MS (ES+): 375_2 (ΜΗ+)。 實例242 : 4-(2-氟·苯基）-卜((Ε)-5-羥甲基-金剛烷·2_基）· 4-甲基-咪嗤咬-2-酮 類似於實例240，使用（Ε/Ζ)-4-[4-(2-氟-笨基）、4-甲基-2-側氧基·咪唑啶-1-基]-金剛烷-1-甲酸曱酯（實例181)獲得呈 125254.doc -171 - 1339120 白色固體之此物質（12 mg)。MS (ES + ): 35 9.3 (MH+)。 實例243及244 : 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷_2_基）-3,4-二曱基. 4-苯基-咪唑啶-2-酮及1-((Ζ)-5-羥基·金剛烷-2-基）·3,4-二曱 基-4-苯基-咪吐啶_2_酮 步驟Α] 2-甲胺基-2-苯基-丙腈 在室溫下向苯乙酮（10 g)於5〇 mL甲醇中之溶液中緩慢添 加氰化鈉（12.23 g)及甲基胺氫氣酸鹽（1671 “於5〇爪匕水 中之溶液。在40。〇下將反應混合物加熱2h，且接著在室溫 _下加熱18 h且藉由TLC監測。完成之後，將反應混合物用 3xl00mL二氣甲烷萃取。接著將有機層經Na2S〇4乾燥且濃 縮以產生所需2-甲胺基-2-苯基-丙腈（12.5 g)，其未經進一 步純化而用於下一步中。 步驟B] N1-甲基-1-苯基乙烷」，、二胺（CAS 663〇8·μ_3) 將2-甲胺基-2-苯基-丙腈（7.8 g)於甲笨（60 mL)中之溶液 冷卻至-78°C且在氮下逐滴添加DIBAL-H溶液（104 mL之於 甲苯中之20%溶液）。使反應混合物緩慢溫至室溫且接著攪 •拌17 h。完成之後，將反應混合物用3〇 mL甲醇及接著〗〇〇 mL水中止。蒸發所有溶劑且將粗物質溶於5〇爪^水中且用 1 N HC1酸化至pH= 1。將混合物用乙酸乙酯萃取且分離， 且將水層用30% NaOH溶液鹼化至pH=i4。將游離二胺用 二氣甲烷萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以獲得已知之 所需N -甲基·ι_苯基乙烷·-二胺（CAS 663〇8_143)(7 8 g)，其未經進一步純化而用於下一步中。 步驟C] (E)-4-(2-甲胺基-2-苯基-丙胺基金剛·丨·醇 125254.doc •172- 1339120 將乙酸（0.5 mL)添加至N1-曱基-1-笨基乙烷-1，2-二胺（2 〇 g)及5-羥基·金剛烷-2-酮（2.02 g)於20 mL乙醇中之溶液 中，且將反應混合物回流4 h，接著將反應混合物冷卻至 〇°C且添加NaBH4 (0.91 g)。接著使反應混合物緩慢回到室 溫且攪拌17 h。藉由TLC監測反應。完成之後，緩慢添加 水（20 mL)且在減壓下濃縮反應混合物以移除乙醇。添力口 更多水（10 mL)且用DCM (3x30 mL)萃取水層。接著將有機 部分經NazSO4乾燥且濃縮以產生粗的所需（E)-4-(2-曱胺基_ • 2-苯基-丙胺基）-金剛-卜醇^沁g)，其未經進一步純化而用 於下一步中。 步驟D] 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷·2-基）-3,4-二甲基-4-笨基-咪。坐啶-2-酮及1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-3,4-二甲基-4-苯 基-咪唑啶-2-酮 將（E)-4-(2-甲胺基-2-苯基-丙胺基）-金剛-1-醇（2.6 g)於15 mL DCM中之溶液冷卻至^代且逐滴添加三碳醯氣（〇 957 g ’分別洛於5 mL DCM中），接著逐滴添加三乙胺（2.3 • mL)。使反應混合物緩慢回到rt且攪拌4 h。藉由TLC監測 反應。完成之後’用2 N HC1使反應混合物中止且分離 DCM層’且將水層用其他DCM萃取。將經合併之DCM層 用冷的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經Na2S〇4乾燥且濃縮以產 生粗產物’藉由矽膠管柱層析法（己烷中5〇%乙酸乙酯）純 化該粗產物以產生·羥基_金剛烷_2基）_34·二曱基_ 4·苯基-嗦。坐咬 ⑴5 叫，MS (ESI)·· 341.3 (ΜΗ+))及 1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷·2_基）_3,4_二曱基_4_笨基-咪唑啶2_酮 125254.doc •173· 1339120 (210 mg，MS (ESI): 341.3 (MH+))。 實例245 : 4-(4-氣·笨基）_i-((E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基）- 3,4-二甲基-咪唑啶-2-酮 類似於實例243及244(步驟A-D)，使用1-(4-氣-笨基）-乙 酮（步驟A)獲得呈白色固體之此物質（20 mg)。MS (ESI): 375.3 (MH+) 〇 實例246及247 : 4-(4-氟-苯基）·1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2- 基）-3,4-二甲基-咪唑啶-2-酮及4-(4-氟-苯基）-1-((Ε)-5-羥 φ 基-金剛烷-2-基）-3,4-二曱基-咪唑啶_2-酮 類似於實例243及244(步驟A-D)，使用1-(4-氟-苯基）-乙 酮（步驟A)獲得實例246及247，以在步驟D後之層析分離後 產生（Z)及（E)異構體：4-(4-氟-苯基）-1-((Ζ)-5-羥基-金剛 烧-2-基）-3,4-二甲基-咪》坐咬-2-酮（25 mg，呈白色固體， MS (ESI): 358·2 (MH+))及 4-(4-氟-笨基）-1-((Ε)-5-羥基-金 剛烧-2-基）-3,4-二甲基-喷η坐咬-2 -輞（105 mg，呈白色固 體，MS (ESI): 358.2 (MH+))。 鲁實例248及249 : 4-(4-敦-苯基）-1-((2)-5-經基-金剛烷_2- 基）·3,4-二甲基-咪唑啶-2-酮及4-(2-氟-苯基）-1-((Ε)-5·羥 基-金剛烧-2-基）-3,4-二甲基-咪嗤啶-2-酮 類似於實例243及2料（步驟A-D)，使用1-(2-氟-苯基）-乙 酮（步驟A)獲得實例248及249，以在步驟D後之層析分離後 產生（Z)及（E)異構體：4-(4-氟-苯基）-1-((Ζ)-5-羥基·金剛 院-2-基）-3,4-二甲基·π米吐咬-2-酮（55 mg ’呈白色固體， MS (ESI): 359.2 (MH+))及 4-(2-氟-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金 125254.doc • 174· 1339120 剛炫>-2 -基）-3，4 -二曱基-味。坐咬-2 -酮（55 mg，呈白色固體， MS (ESI): 359.2 (MH+))。 實例250及251 · 3 -节基-1-((Ζ)-5-經基-金剛院-2-基）-4 -甲 基-4-苯基·咪唑啶_2_酮及3-苄基-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-苯基-咪η坐咬-2-_ 類似於實例243及244(步驟A-D)，使用苄胺（步驟A)獲得 實例250及251，以在步驟D後之層析分離後產生（Z)及（E) 異構體：3-苄基-l-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-苯 # 基-咪唑啶-2-酮（37 mg，呈白色固體，MS (ESI): 417.4 (MH+))及3-苄基-1·((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-4-苯 基-咪唑啶-2-酮（24 mg，呈白色固體，MS (ESI): 417.4 (MH+))。 實例252 : (E/Z)-4-(3,4-二甲基-2-側氧基-4-苯基-咪唑啶- 1-基）-金剛烷-1-曱酸曱酯 類似於實例243及244(步驟A-D)，使用1-笨基-乙酮（步驟 A)及4-側氧基-金剛烷-1-甲酸甲酯（CAS 56674-88-5)(步驟 ^ C)獲得呈白色固體之此物質（21 mg)。MS (ESI): 383.3 (MH+) 〇 實例253 : (Ε/Ζ)-4-[4-(4-氣-苯基）-3,4-二曱基-2-側氧基- 咪唑啶-1-基]-金剛烷-1-甲酸甲酯 類似於實例243及244(步驟A-D)，使用1-(4-氣-苯基）-乙 _ (步驟A)及4-側氧基-金剛烷-1-曱酸甲酯（CAS 56674-88-5)(步驟C)獲得呈白色固體之此物質（30 mg)。MS (ESI): 417.3 (MH+)。 125254.doc -175- 1339120 實例254 : (E)-4-(3,4-二甲基-2-側氧基-4-苯基-咪唑啶_：[_ 基）-金剛烷-1-甲酸 類似於實例176步驟A，在室溫下使用THF :甲醇：水 (3:2:2)中LiOH，經16小時經由皂化自（E/z)_4-(3,4-二甲基 2-側氧基-4-苯基-咪唑啶_1_基金剛烷·曱酸曱酯（實例 252)—步獲得此物質。經由矽膠管柱層析分離將呈白色固 體的所需E異構體（Ε)-4-(3,4·二甲基_2_側氧基_4_苯基_咪唑 啶-1-基）-金剛烷-1-甲酸與相應（ζ)異構體分離（1〇 mg)。MS φ (ESI): 369.3 (MH+)。 實例255 : (E)-4-(4-苄氧基甲基-3-甲基-2-側氧基-咪唑 啶-1-基）-金剛烷-1-甲酸醯胺 步驟A] 3-苄氧基-2-曱胺基·丙腈 在〇°c下將已知之苄氧基-乙醛（10 “於25 mL乙醚中之溶 液添加至曱胺水溶液（5·16 g於水中之4〇%溶液）中，接著添 加NaCN (6_4 g溶於丨〇 mL水中）。在室溫下將反應混合物攪 拌隔夜藉由TLC監測反應且在完成之後’分離乙喊層。 •用2x30 mL乙酸乙酯萃取水層且接著將經合併之有機層經 硫酸鈉乾燥，且接著濃縮揮發物以產生粗產物，藉由使用 鹼性氧化鋁之管柱層析法純化該粗產物以產生呈深褐色油 狀之3-苄氧基-2-甲胺基-丙腈（5.〇 g)。 步驟B] 3-(苄氧基）-n2-甲基丙_ι，2-二胺 將3-节氧基.2·甲胺基丙腈（5.G gm甲苯（9()机）中之溶 液冷卻至-781且在氮氣氛下逐滴添加Dibal_h溶液（9〇 於曱笨中之20 /。溶液）。將反應混合物緩慢溫至室溫且接著 I25254.doc -176- 1339120 授拌17 h。藉由TLC監測反應。完成之後，將反應混合物 用10 mL甲醇及接著50 mL水中止。在真空中蒸發揮發物且 將粗物質溶解於50 mL水十且用1 M HC1酸化至PH=1。用 乙酸乙酯萃取水相且接著將水層用30% NaOH溶液驗化至 pH=l4。將游離二胺用二氣甲烷萃取，經硫酸鈉乾燥，過 遽且濃縮以產生呈棕色油狀之所需3-(苄氧基）-N2-曱基丙· 1’2-二胺（3.8 g)，其未經進一步純化而用於下一反應中。 MS (ES+): 195,1 (MH+)。 •步驟C] 4-(3-苄氧基-2-甲胺基·丙胺基）-金剛烷_丨_曱酸甲酯 類似於實例176步驟C，使用3-(苄氧基）-N2-甲基丙-l，2-二胺U.2 g)製備此物質’以產生呈褐色黏稠油狀之节 氧基-2-甲胺基-丙胺基金剛烷甲酸甲酯（1丨g)，其未經 進一步純化而用於下一步中。MS (ES+):387.30 (MH+)。 步驟D] (Ε/Ζ)·4·(4-苄氧基甲基甲基·2_側氧基_咪唑啶-1 ·基）-金剛烧-1 -甲酸甲酯 類似於實例176步驟D，使用4-(3-苄氧基-2-甲胺基-丙胺 ♦基)-金剛院-1-甲酸曱醋（11 g)製備此物質，以在管柱層析 後產生呈褐色固體之（E/Z)_4_(4•苄氧基甲基_3_甲基_2_側氧 基-咪唑啶·1_基）-金剛烷-1-甲酸曱酯（200 mg)。MS (ESI): 413.4 (MH+) 〇 步驟Ε] (Ε)-4·(4-苄氧基甲基·3_甲基_2_側氧基_咪唑啶_卜 基）-金剛炫*-1-曱酸 類似於實例177步驟a，使用（Ε)·4_(4_苄氧基甲基_3_曱 基-2-側氧基“米。坐咬」·基金剛燒小甲酸甲醋（85㈣獲得 I25254.doc -177- 1339120 此物質’以在將（E)異構體與（Z)異構體層析分離後產生呈 淡褐色固體之（E)-4-(4-苄氧基甲基-3-曱基_2-側氧基-咪唑 啶-1-基）-金剛烷-1·甲酸（2〇 mg)。MS (ESI): 399.3 (MH+)。 步驟F] (Ε)-4-(4·苄氧基曱基-3-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基）-金剛烷-1-曱酸醯胺 類似於實例177步驟Β ’使用（Ε)-4-(4-苄氧基甲基-3·甲 基-2-側氧基-咪唑啶-1-基）_金剛烷_ι·曱酸（25 mg)獲得此物 質，以在層析純化後獲得呈白色固體之（Ε)·4_(4_苄氧基甲 • 基-3-曱基_2-側氧基-咪唑啶-1 -基）-金剛烧-1 -甲酸醯胺（6 mg)。MS (ESI): 398.2 (ΜΗ+)。 實例256 : 1-((Ε)-5-經基-金剛烧-2-基）-4-經甲基-3 -甲基· 。米峻咬-2-嗣 步驟A] 4 -苄氧基甲基-1 -(5-經基-金剛院-2-基）-3 -甲基米 峻咬-2-嗣 類似於實例255(步驟A-D)，使用5-羥基-金剛烷_2_嗣（步 驟C)獲得此物質》在步驟D中藉由矽膠急驟管柱層析法將 _ 呈白色固體的所需（E)異構體與（Z)異構體分離（15 mg)。 MS (ES + ): 371.3 (MH+)。 步驟Β] 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-羥甲基·3_曱基·味 。坐咬-2-_ 將Pd/C催化劑（30 mg)添加至4·苄氧基甲基經基·金 剛炫-2-基）-3-曱基-咪吐咬-2-酮（200 mg)於乙醇中之溶液中 且將反應容器用氫氣加壓至60 psi，歷時28 h。藉由MSet 測反應。完成之後’將反應混合物用氣淨化且經石夕藻土過 125254.doc • 178· 1339120 濾且將濾液濃縮至乾燥。矽膠管柱層析法產生呈白色固體 之所需1 -((E)-5-經基-金剛烧-2-基）-4-經曱基-3-曱基-味α坐 啶-2-酮（142 mg)。MS (ES + ): 281.25 (ΜΗ+)。 實例257 : 6-[1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基）-3-甲基-2-側氧 基-咪唑啶-4-基甲氧基]-菸鹼腈 在〇°C下將NaHMDS (201 μί於THF中之1 Μ溶液）經由注 射器添加至1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-羥甲基-3-甲基-咪唑啶-2-酮（49 mg，實例256)於THF (2 mL)中之溶液中。 # 10分鐘後，經由注射器逐滴添加6-氣-菸鹼腈（24 mg)於 THF (0.5 mL)中之溶液。2小時後，在(TC下，將反應用碳 酸氫鈉水溶液來中止且用EtO Ac稀釋。分離各相且用更多 EtOAc萃取水相》將經合併之有機相用1 n HC1溶液洗滌， 經硫酸鈉乾燥’過濾，且在真空中減少揮發物。矽膠管柱 層析法產生呈白色固體之所需6-[1-((Ε)_5_羥基-金剛烷·2· 基）-3-曱基_2_侧氧基-咪唑啶_4-基甲氧基]_菸鹼腈（24 mg)。MS (ESI): 383.3 (ΜΗ+)。
籲 實例A 式I化合物可以自身已知之方式作為活性成份來用於製 造具有以下組成之錠劑： 每一旋劑 活性成份 200 mg 微晶纖維素 15 5 mg 玉米澱粉 25 mg 滑石 25 mg 羥丙基甲基纖維素 20 mp 425 mg 125254.doc -179- 1339120
實例B 式I化合物可以自身已知之方式作為活性成份來用於製 造以下組成之膠囊： 活性成份 玉米澱粉 乳糖 滑石 硬脂酸鎂 每一膠囊 100.0 mg 20.0 mg 95.0 mg 4.5 mg 0.5 mg 220.0 mg
125254.doc -180-
Claims (1)
13391¾
第096138731號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年10月） 十、申請專利範園： 1. 一種下式化合物：
其中 R1為金剛烷基、羥基金剛烷基或三氟甲基苯基； R2為氫、甲基、乙基或環丙基； R3與R4之一者為氫、烷基、環烷基、鹵烷基或不存在且 另一者為 a)氫、烷基、吼啶基、環烷基、環烷基烷基或鹵烷 基； b)苯基或經一至三個獨立地選自下列各基之取代基 取代之苯基：氟、氣、溴、_烷基、院氧基、羥 基、i烷基及函烷氧基； C)苯基烧基或"比。定基烧基’其中苯基烷基及。比啶基 烧基視情況經一至三個獨立地選自下列各基之取代 基取代：烷基、鹵素、_烷基及羥基； d) 氧雜環丁烷或經烷基取代之氧雜環丁烧； e) 萘基或四氫萘基； f) 笨基烷氧基烷基或經一至三個獨立地選自院基及 鹵素之取代基取代之苯基烷氧基烷基； g) 羥基烷基；或 l25254-991027.doc 1339120 h) °比咬氧基烷基或經氰基取代之吡啶氧基烷基； 或R及R4與其連接之碳原子一起形成環烷、哌啶、四氫 哌喃、四氫噻喃、吡咯啶、四氫呋喃、茚滿或氧雜 環丁烷’其中環烷基、哌啶、四氫哌喃、四氫噻 鳴、π比洛咬、四氫呋喃、茚滿及氧雜環丁烷視情況 經一至三個獨立地選自烷基、芳基及芳烷基之取代 基取代； R與R之一者為氫、異丙基、異丁基、環烷基或函烷基 且另一者為氫或不存在； 及其醫藥學上可接受之鹽’其限制條件為不包括D-二 氫-4-苯基-丨―^(三氟甲基）笨基）2H_咪唑_2_酮，且若 與R4之-者為曱基、乙基、正丙基或正丁基且另一者為 氫或不存在，則R2不為氫或甲基； 其中 烷基或在-基團中之此部分基困包含⑴個碳原子； 烧氧基或在-基團中之此部分基團包含t至8個碳原子； 及 環坑基、在一基團中之此部分基團或環院包含3至8個碳 原子。 2.如請求項1之化合物，其中 R3與R4之一者為氫、烷基、 另一者為 a)氫、坑基、。比啶基、 基； 環烷基、齒烷基或不存在且 環燒基、環烷基烷基或鹵烷 125254-99l027.doc 2- 1339120 b) 苯基或經一至三個獨立地選自氟、_烷基及羥基 之取代基取代之苯基； c) 苯基烧基或吼啶基烷基，其中苯基烷基及吡啶基 烷基視情況經一至三個獨立地選自下列各基之取代 基取代：烷基、i素、鹵烷基及羥基；或 d) 氧雜丁烧或經烧基取代之氡雜環丁烧； 或R及R4與其連接之碳原子一起形成環烷、哌啶、四氫 :。南、四氫噻喃、吡咯。定、四氫吱喃、節滿或氧雜 核丁烷，其中環烷基、哌啶、四氫哌喃、四氫噻 喃、吡咯啶、四氫呋喃、益冼B笔必》 印滿及乳雜環丁烷視情況 經一至三個獨立地選 %目烷基及方烷基之取代基取 代0 3.如請求項丨或2之化合物，其中該化合物具有下式：
01) 其中R1、r2、R3及R5如請求 項1中所定義 4.如請求们或2之化合物，其中該化合物具有 下式 125254-991027.doc 1339120
5· 6. 8. 9. 其中R至R如請求項1中所定義。 之化合物，其中R、R4之一者為氫或甲基 者為異丙基、環丙基或環丙基甲基。 如1求項1或2之化合物’其中甲基或尺3及^與 其連接之碳原子一起形成環戊烷或茚滿。 如請求項1或2之化合物，其中…及“與其連接之碳原子 一起形成環己烷或環庚烷。 月长項1或2之化合物，其中R5與R6之—者為氫且另 者為氫或不存在。 如請求項1或2之化合物，其係選自下列各物： 1-金剛烷、2-基-3-苄基-1，3-二氫_咪唑-2-酮； 1-金剛燒、2-基-3-°比。定-2-基甲基_丨，3-二·氫-咪0坐-2-酮； 1-金剛燒、2-基-3-異丙基-4-笨基_ι，3-二氫-咪嗤-2-酮； 1-金剛烷_2·基_3_環丙基-4-苯基二·氫-咪唑-2-酮； 1-金剛烷-2-基-3-環丙基-M3-氟-苯基二氫-味唑_2_ 酮； 1_金剛燒-2-基-3-壤丙基-4-»比咬_2-暮-1，3_二氫-咪唾_2- 酮； 1-金剛烷_2_基_4_第三丁基_丨，3_二氫_咪唑-2·_ ; 125254-991027.doc -4- 1339120 1 -金剛烧-2 -基-4 -異丙基-1，3 -二氮-°米°坐-2 -蝴； 1-金剛烧-2-基-4-笨基-1，3-二氯-ϋ米嗤-2-酬； 1 -金剛烧-2-基-4-異丁基-1，3 -二氣-17米吐-2-嗣； 1 -金剛烧-2-基- 4- (3 -氣-卞基）-1，3-二氮-味°坐-2-嗣； 1-金剛院-2-基-4-[(S)-第二丁基]-1，3 -二氮-°米σ垒-2-嗣； 1-金剛烷-2-基-4-(2,2-二曱基-丙基）-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 1 -金剛烧-2-基-4*•壤己基-1，3 -二氮-味σ坐-2-嗣； 1 -金剛烧-2-基-4-ί暮丙基-1，3 -二氮-°米。坐-2-綱； 1-金剛烧-2 -基-4-(2,2,2-三氣-乙基）-1，3-二氮-蛛。坐-2-酮； 1-金剛烧-2-基-4-環丙基曱基-1，3 -二氮-°米σ坐-2 -綱； 4-異丁基-1-(2 -三氟*曱基-笨基）·1，3 -二氮-。米〇坐-2-綱； 4-異丙基-1-(2-二氣甲基-苯基）-1，3 -二氮-喷。坐-2 -嗣； 1 -金剛烧-1-基-4-異丁基-1，3 -二氮-°米。坐-2 -嗣； 1 -金剛烧-1 -基-4 -異丙基-1，3 -二氮-哺唾-2 -嗣； 1-(1R，2S，4S/1S，2R，4R)-雙環[2·2·1]庚-2-基-4-第三 丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 1-金剛烧-2 -基-3-環丙基曱基-4-異丙基-1，3-二氮-蛛。圭-2_ 酮； 1 -金剛烧-2-基-4-異丙基-3 -吼咬-2 -基甲基-1，3 -二氮-17米 唑-2-酮； 1-金剛烧-2-基-3-環丙基-4·異丙基-1，3-二氯-味。坐-2-嗣； 1-金剛烷-2-基-3·環丁基曱基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2- I25254-991027.doc 1339120 酮； 1-金剛烷-2-基-4-環丙基-3-環丙基曱基-1,3-二氫-咪唑-2-酮； 3-環丙基-1-(5-氟-2-三氟甲基-苄基）-4-曱基-1，3-二氫-咪 。坐-2 -酮； 3-環丙基-4-甲基-1-(2-三氟甲基-苄基）-1,3-二氫-咪唑-2-酮； 1-[1-(4-氣-苯基）-環丙基]-4-異丙基-1,3-二氫-咪唑-2-酮； 1-金剛烷-2-基-4-苄基-5-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 1-金剛烷-2-基-3-曱基-4-(2,2,2-三氟-乙基）-1,3-二氫-咪 。圭-2 -酮； 1-金剛烷-2-基-3-環丙基曱基-4-(2,2,2-三氟-乙基）-1,3-二 氫-°米β坐-2 -酮； 1-金剛烷-2-基-4-環丙基-3-曱基-1,3-二氫-咪唑-2-酮； 3-環丙基甲基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基）-1,3-二氫-咪唑-2-酮； 3- 環丙基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基）-1,3-二氫-ρ本峻-2-銅； 4- 異丁基-5-(2,2,2-三氟-乙基）-1-(2-三氟曱基-笨基）-1,3-二氮-味°坐-2-嗣； 4-異丁基-3-曱基-1-(2-三氟曱基-苯基）-1,3-二氫-咪唑-2-酮； 3-環丁基曱基-4-異丁基-1-(2-三氟曱基-苯基）-1,3-二氫- 125254-991027.doc -6- 1339120 咪唑-2-酮； 1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 卜[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丁基-1,3-二氫-咪唑-2-酮； 4-異丁基-1-(2 -曱氧基-苯基）-1,3 -二氮米σ坐-2-嗣； 3- 環丙基甲基-4-異丁基-1-(2-甲氧基-苯基）-1,3-二氫-咪 唑-2-酮； 4- 異丁基-1-(2-三氟曱氧基-苯基）-1,3-二氣-味嗤-2-闕； 3- 環丙基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟曱氧基-苯基）-1，3-二 氫-咪唑-2-酮； 1- (2,4-二氣-苯基）-4-異丁基-1,3 -二氮-味。坐-2 -嗣； 4- 異丁基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-苯基）-1,3-二氫-σ米。坐-2-酮； 1 -金剛烧-2-基-3-環丙基-4-異丁基-1,3-二氯米α坐- 2- 3同； 3- 環丙基-4-異丙基-1-(2-三氟曱基-苯基）-1，3-二氫-咪唑- 2- 酮； 4- 異丁基-1-(2-三氣曱基-苯基）-米吐咬-2-嗣； 1-金剛烧-2-基-4-異丙基-°米。坐咬-2-嗣； (R) -l-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑啶-2-酮； (S) -l-金剛烧-2-基-4-異丙基-°米。坐咬-2-嗣； (S)-l-金剛烧-2-基-4-異丙基-3-甲基-σ米。坐咬-2 -綱； (R)-1 -金剛炫1 - 2-基-4-異丙基-3-曱基-σ米。坐咬-2 -嗣； 1-金剛烧-2-基-3-異丁基-4-異丙基米嗤咬-2-酬； 125254-991027.doc 1339120 1-金剛烷-2-基-3-環丙基甲基-4-異丙基-咪唑啶-2-酮； 1-金剛烷-2-基-4-異丁基-咪唑啶-2-酮； 1-金剛烷-2-基-4-環丙基甲基-咪唑啶-2-酮； 1-金剛烷-2-基-4,4-二曱基-咪唑啶-2-酮； 1-[(Ε/Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮； 3-金剛烷-2-基-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 3- 環丙基-4-異丙基-1-(2-三氟曱基-苯基）-咪唑啶-2-酮； 3.4- 二環丙基-1-(2-三氟甲基-苯基）-咪唑啶-2-酮； 1 -金剛炫-2 -基-4 -壤丙基-4 -甲基-σ米α坐咬-2 -嗣， 1 -金剛貌(_ 2 -基-3，4 -二ί哀丙基-。米。坐咬-2 - 3同， 3.4- 二環丙基-1-[(2)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑啶-2-酮； 3.4- 二環丙基-1-[(£)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑啶-2-酮； 4- 環丙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-曱基-咪唑啶-2-酮； 4-環丙基-1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑啶-2-酮； 4-環丙基-1-[作)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3,4-二曱基-咪唑 。定-2 -酿I， 1-金剛烷-2-基-4-異丙基-4-曱基-咪唑啶-2-酮； 1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3-甲基-咪唑啶-2-酮； 1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3-甲基-咪唑啶-2- 酮； 1-金剛烷-2-基-3，4-二環丙基-4-甲基-咪唑啶-2-酮； 125254-991027.doc 1339120 3-環丙基-1-[(2)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4,4-二甲基-咪唑 啶-2-酮； 3-環丙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4,4-二甲基-咪唑 啶-2-酮； 1- 金剛烷-2-基-3-環丙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮； 3.4- 二環丙基-1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-曱基-咪唑 咬-2-酮； 3.4- 二環丙基-1-[(£)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-曱基-咪唑 - 2 - 61¾ > 3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 4.4- 二壤丙基-1-[(2)-5-經基-金剛烧-2-基]-味<1坐。定-2-銅； 4.4- 二壤丙基-1-[(Ε)-5-經基-金剛院-2-基]-D米α坐咬-2-嗣； 3- [(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1-甲基-1,3-二氮雜-螺[4.4] 壬-2-酮； 4- 環丙基-1-[(Ε)-5-甲氧基-金剛烷-2-基]-3,4-二甲基-咪唑 啶-2-酮； 3-乙基-1-[(£)-5-經基-金剛烧-2-基]-4,4-二甲基-〇米1»坐17定- 2- 酮； 3- (2-氟-乙基）-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4,4-二甲基-咪 唑啶-2-酮； 1-[(Ε)-5-輕基-金剛烧-2-基]-3,4,4-三甲基-°米哇咬-2-嗣； 1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-曱基-咪唑啶-2- 酮； 125254-991027.doc 1339120 1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑啶-2-酮； 1-[斤）-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3,4-二曱基-咪唑 - 2 -嗣， 3 -乙基-1-[(Ε)-5-輕基-金剛烧-2 -基]-4-異丙基-4-曱基-°米 吐咬-2 -酮； (R或S)-4-環丙基-3-乙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑啶-2-酮； 1-環丙基-3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4] 壬-2-酮； 1-環丙基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1,3-二氮雜-螺[4.4] 壬-2-酮； 7-苄基-3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3,7-三氮雜-螺[4.5] 癸-2-酮； 7-苄基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3,7-三氮雜-螺[4.5] 癸-2-酮； 7-苄基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1-甲基-1,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 1'，3、二氫-1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑啶-4,2'-[2H]茚]-2-酮； 1·，3'-二氫-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑啶-4,2’-[2H]茚]-2-酮；及 1',3’-二氫-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3-曱基-螺[咪唑 啶-4,2'-[2H]節]-2-酮。 125254-991027.doc -10- 1339120 10.如請求項1或2之化合物，其係選自下列各物： (S)-1 -金剛烧-2-基-4-異丙基米峻。定-2-嗣； (R)-l-金剛烷-2-基-4-異丙基-3 -曱基-咪唑啶-2-酮； 1 -金剛烧-2 -基-4 -壤丙基曱基-°米。坐淀-2 -鋼； 1-金剛烧-2-基-4,4-二甲基米唾。定-2-嗣； 3-金剛烷-2-基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 3- 壞丙基-4-異丙基-1-(2-三氟曱基-笨基米。坐淀-2-嗣； 3,4 -二壤丙基-1-(2-三氟甲基-苯基）-味σ坐咬-2-晒； 1 -金剛院-2 -基-4 - ί哀丙基-4 -甲基-味σ坐咬-2 -嗣； 1 -金剛烧-2-基-3,4-二環丙基-σ米。坐。定-2-嗣； 3.4- 二壞丙基-1-[(£)-5-說基-金剛烧-2-基]-。米。坐17定-2-嗣； 4- 環丙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑啶-2-酮； 4-環丙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3,4-二曱基-咪唑 - 2 -嗣， 1-金剛烷-2-基-4-異丙基-4-甲基-咪唑啶-2-酮； 1-[(Ε)-5-輕基-金剛烧-2-基]-4-異丙基-3-甲基-味。坐淀-2_ 酮； 1-金剛烷-2-基-3,4-二環丙基-4-甲基-咪唑啶-2-酮； 3-環丙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4,4-二甲基-咪唑 - 2 - §1^， 3.4- 二環丙基-1-[斤)_5-羥基-金剛烷-2-基]-4-曱基-咪唑 啶-2-酮； 3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基卜1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 125254-991027.doc -11 - 1339120 3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1-曱基-1,3-二氮雜-螺[4.4] 壬-2-酮； 3-乙基-1-[(£)-5-沒基-金剛炫1-2-基]-4,4-二曱基-'1米哇。定- 2- 酮； 1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3,4,4-三曱基-咪唑啶-2-酮； 1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3,4-二曱基-咪唑 咬-2-闕； 3- 乙基-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪 。圭咬-2 - S同； (R或S)-4-^丙基-3-乙基-1-[(Ε)-5-輕基-金剛炫《 -2 -基]-4_ 曱基-咪唑啶-2-酮； 1-環丙基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1,3-二氮雜-螺[4.4] 壬-2-酮； 7-苄基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1-曱基-1，3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；及 1’，3·-二氫-1-[(Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑 啶-4,2，-[2H]茚]-2-酮。 11.如請求項1或2之化合物，其係選自下列各物： 1-[(Ε)-5-胺基金剛烷-2-基]-Γ，3’-二氩-2H-螺[咪唑啶-4,2'-茚]-2-酮； 1-[(Ζ)-5-胺基金剛炫-2-基]-l'J1-二氮-2Η-螺[°米α垒咬-4,2'-茚]-2-酮； Ν-[(Ε)-4-(2-側氧基-Γ,3·-二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2·-茚]-1-基）金剛烷-1-基]乙醯胺； 125254-991027.doc -12- 1339120 N-[(Z)-4-(2-側氧基-1·，3·-二氫-1H-螺[咪唑啶-4,2’-茚]-1-基）金剛烧-1-基]乙酿胺， N-[(E)-4-(2-側氧基-1’，3·-二氫-1H-螺[咪唑啶-4,2'-節]-1-基）金剛烷-1-基]甲烷磺醯胺； Ν-[(Ζ)-4-(2-側氧基-l’，3'二氫-1Η-螺[咪唑啶-4J-茚]-1-基）金剛烷-1-基]甲烷磺醯胺； 1.1.1- 三氟-N-[(E)-4-(2-側氧基-Γ，3，-二氫-1H-螺[咪唑啶· 4,2'-茚]-1-基）金剛烷-1-基]甲烷磺醯胺； 1.1.1- 三氟-Ν-[(Ζ)-4-(2-側氧基-Γ，3，-二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2'-茚]-1-基）金剛烷-1-基]甲烷磺醯胺； ({[(Ε)-4-(2-側氧基 U-二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2'-茚]-1-基）金剛烧-1-基]胺基}確酿基）胺基甲酸第三丁S旨； ({[(Ζ)-4-(2-側氧基-1·，3·-二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2·-茚]-1-基）金剛烧-1-基]胺基}績酿基）胺基甲酸第三丁醋； Ν-[(Ε)-4-(2-側氧基-Γ，3·-二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2'-茚]-1-基）金剛烷-1-基]磺醯胺； Ν-[(Ζ)-4-(2-側氧基-1、3'二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2|-茚]-1-基）金剛烧-1 -基]績酿胺， 2-羥基-Ν-[(Ε)-4-(2-側氧基- Γ，3、二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2匕印]-1-基）金剛烧-1-基]乙酿胺； 2-經基-Ν-[(Ζ)-4-(2-側氧基- ly -二氮-1Η-螺米。坐咬_ 4,2’-茚]-1-基）金剛烷-1-基]乙醯胺； 1-[(Ε)-4-(2-側氧基-iy-二氫-1Η-螺[咪唑啶茚]-1-基）金剛烧-1-基]腺； 125254-991027.doc -13- 1339120 1-[(Ε)-5-(二甲胺基）金剛烷-2-基]-3-甲基-Γ,3·-二氫-2H-螺[咪唑啶-4,2'-茚]-2-酮； 1-[(£)-5-(2,2,2-三氟乙氧基）金剛烷-2-基]-1|，3'-二氫-211-螺[咪唑啶-4,2'-茚]-2-酮； 1-[(2)-5-(2,2,2-三氟乙氧基）金剛烷-2-基]-1'，3'-二氫-2只-螺[咪唑啶-4,2'-茚]-2-酮； 3-氣-4-(2-側氧基-iy-二氫-1Η-螺·[咪唑啶-4,2’-茚]-1-基） 苯甲腈； 3-(5,7-二羥基-金剛烷-2-基）-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮； 二氫-1-[(Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3 -甲基-螺[咪唑 啶-4,2'-[2H]茚]-2-酮； 1-[(Ε)-5-胺基金剛烷-2-基]-3 -甲基-Γ，3'-二氫-2H-螺[咪唑 啶-4,2'-茚]-2-酮； 1-[(Ζ)-5-胺基金剛烷-2-基]-3-曱基二氫-2Η-螺[咪唑 啶-4,2·-茚]-2-酮； N-[(E)-4-(3·曱基-2-側氧基二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2^茚]-1-基）金剛烷-1-基]乙醯胺； Ν-[(Ζ)-4-(3-曱基-2-側氧基-Γ，3·-二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2’-茚]-1-基）金剛烷-1-基]乙醯胺； Ν-[(Ε)-4-(3-曱基-2-側氧基-Γ,3'-二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2^茚]-1-基）金剛烷-1-基]甲烷磺醯胺； Ν-[(Ζ)-4-(3-甲基-2-側氧基- Γ，3’-二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2·-茚]-1-基）金剛烷-1-基]甲烷磺醯胺； 三氟-Ν-[(Ε)_4-(3-曱基-2-側氧基-Γ，3’-二氫-1Η-螺 125254-991027.doc -14- [咪唑啶-4,2’-茚]-1-基）金剛烷-1-基]甲烷磺醯胺； 1，1，1-三氟-N-[(Z)-4-(3-甲基-2-側氧基-Γ,3，-二氫-1H-螺 [咪唑啶-4,2’-茚]-1-基）金剛烷-1-基]甲烷磺醯胺； Ν-[(Ε)-4-(3-甲基-2-側氧基-1’，3·-二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2’-茚]-1-基）金剛烷-1-基]磺醯胺； Ν-[(Ζ)-4-(3-甲基-2-側氧基-1^3·-二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2、茚]-1-基）金剛烷-1-基]磺醯胺； 2-羥基-Ν-[(Ε)-4-(3-曱基-2-側氧基-Γ，3'-二氫-1Η-螺[咪 唑啶-4,2'-節]-1-基）金剛烷-1-基]乙醯胺； 2-羥基-Ν-[(Ζ)-4-(3-曱基-2-側氧基- Γ,3’-二氫-1Η-螺[咪 唑啶-4,2'-茚]-1-基）金剛烷-1-基]乙醯胺； 1-[(Ε)-4-〇 甲基-2-側氧基-Γ，3’-二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2'-印]-1-基）金剛烧-1-基]腺； 1-[(Ζ)-4-(3-甲基-2-側氧基-1、3’-二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2^ 茚]-1-基）金剛烷-1-基]脲； (E/Z)-4-(2-側氧基-1’，3·-二氫-1H-螺[咪唑啶-4,2^ 茚]-1-基）金剛烷-1-曱酸甲酯； (E/Z)-4-(2-侧氧基 U-二氫-1H-螺[咪唑啶-4,2'-茚]-1-基）金剛烷-1-曱酸； (E/Z)-4-(2-側氧基二氫-1H-螺[咪唑啶-4,2，-茚]-1-基）金剛烷-1-曱酸醯胺； 1-[5-(Ε/Ζ)-(羥曱基）金剛烷-2-基]-1W-二氫-2H-螺[咪唑 啶-4,2^ 茚]-2-酮； (E/Z)-4-(2-側氧基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基）-金剛烷-1- 125254-99I027.doc -15- 1339120 甲酸甲酯； (E/Z)-4-(2-側氧基-1，3·二氮雜-螺[4.4]壬-3-基）-金剛烷-1-曱酸； (Ε/Ζ)-4-(2-側氧基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基）-金剛烷-1-甲酸醯胺； 3-[(Ε/Ζ)-5-羥甲基-金剛烷-2-基]-1,3-二氮雜-螺[4·4]壬-2-酮； (E/Z)-4-(l-乙基-2-側氧基-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基）-金 剛烷-1 -甲酸甲酯； (E/Z)-4-(l-乙基-2-側氧基-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基）-金 剛烷-1 -甲酸； (Ε/Ζ)-4-(2-側氧基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基）-金剛烷-1-甲酸醯胺； 3- (3-氣-苄基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4,4-二曱基-咪 α坐咬-2 -酮； 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4,4-二甲基-3-(3-三氟曱氧 基-苄基）-咪唑啶-2-酮； (r)_3-(4-溴-苄基）-4-環丙基-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）- 4- 曱基-咪唑啶-2-酮； N-[(E)-4-(4-異丙基-3-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基）-金剛 恢·1-基]-乙酿胺； Ν-[(Ζ)-4-(4-異丙基-3-曱基-2-側氧基-咪唑啶基）-金剛 烧-1-基]-乙酿胺， 5- 苄基-7-((Ε/Ζ)-5-羥基-金剛烷-2·基）-2-氧雜-5,7-二氮 125254-991027.doc -16- 雜-螺[3.4]辛-6-酮； 4-(1-環丙基-2-側氧基-1,3 -二氮雜-螺[4·6]Η---3 -基）-苯 甲醯胺； 1- 環丙基-3-(4-甲氧基-2-三氟曱基-苯基）-1，3-二氮雜-螺 [4.6] --•烧-2-酮； 4-(3-環丙基-4-異丙基-2-側氧基-咪唑啶-1-基）-苯甲醯 胺； 4-(1-環丙基-3-(4-甲氧基-苯基）-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2- 酮； 4-(1-環丙基-3-(4-羥基-苯基）-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2- 酮； 3-(3-氯-4-甲氧基-苯基）-1-環丙基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸- 2- 酮； 3- (3-氣-4-羥基-苯基）-1-環丙基-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 1- 環丙基-3-(2,4-二曱氧基-苯基）-1,3-二氮雜·螺[4.5]癸- 2- 酮； 1-環丙基-3-(2-三氟甲基-苯基）-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 3- ¾丙基-1-(2,5-二氣-苯基）-4-異丙基米。坐咬-2-嗣； 3-環丙基-4-異丙基-1-(4-甲氧基-苯基）-咪唑啶-2-酮； 3-¾丙基-4-異丙基-1-(4-經基-苯基）-p米。坐咬-2-嗣； 3-壤丙基-1-(3 -氣-4-甲氧基-苯基）-4-異丙基-13米。坐咬-2_ 酮； 125254-991027.doc -17- 1339120 1-環丙基-3-(4-甲氧基-苯基）-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5] 癸-2-酮； 4-苄基-3-環丙基-1-(2,5-二氣-苯基）-咪唑啶-2-酮； 3 -卞基-1-(2-乳-5-鼠-本基）-4-異丙基-。米°坐α定-2 -嗣； 1-稀丙基- 3- (2-氣-5-氣-苯基）-5-異丙基-D米。坐咬-2-嗣； 1-卞基- 3- (2,5-二鼠-本基）-5-異丙基-味。坐。定-2 - S同； 1-(2,5-二氣-苯基）-3-(4-氟-苄基）-4-異丙基-咪唑啶-2-酮； 1-(4-甲氧基笨基）-3-甲基二氫-2H-螺[咪唑啶-4,2’-茚]-2-酮； 1-(4-羥基苯基）-3-甲基-Γ,3’-二氫-2H-螺[咪唑啶-4,2'-茚]-2-酮； (Ε/Ζ)-4-[4-(3-氣-苯基）-4-曱基-2-側氧基-咪唑啶-1 -基]-金剛烷-1-甲酸甲酯； (E)-4-[4-(3-氣-笨基）-4-甲基-2-侧氧基-咪唑啶-1-基]-金 剛烷-1 -曱酸醯胺； 4-(4-氟-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-咪唑 。定-2 -酿J， 4-(2-氟-苯基）-1-((Ε/Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-咪 唑啶-2-酮； 4-(3-氣-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-咪唑 啶-2-酮； (E/Z)-4-[4-(2-氟-苯基）-4-曱基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1 -甲酸甲酯； 125254-991027.doc -18- 1339120 4-(2 -氮-苯基）-1-((Ε)-5-經基-金剛烧-2 -基）-4-甲基米α圭 咬-2 -嗣， 1-[(Ε)-5-羥基金剛烷-2-基]-3·，4'-二氫-2Η，2Ή-螺[咪唑啶-4，1'-萘]-2-酮； 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-萘-2-基·咪唑啶-2-酮； (E/Z)-4-[4-(4-氟-苯基）-4-曱基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1 -甲酸甲酯； (E/Z)-4-[4-(4-氣-笨基）-4-曱基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1 -甲酸甲酯； (E/Z)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-側氧基-咪唑啶-1-基）-金剛 烷-1 -曱酸甲酯； (E/Z)-4-(2-側氧基-3’，4'-二氫-1Η，2Ή-螺[咪唑啶-4,1'-萘]-1-基）金剛烷-1-甲酸甲酯； (Ε/Ζ)-4-[4-(2-氣-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1 -曱酸甲酯； (E)-4-(2-側氧基-3W-二氫-1Η，2Ή-螺[咪唑啶-4，1·-萘]-1-基）金剛烷-1-甲酸醯胺； (Ε)-4-[4-(2-氟-苯基）-4-曱基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金 剛烧-1 -曱酸醯胺； 4-(3-氣-苯基）-1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪唑 咬-2-酮； 4-(4-氣-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）：4-甲基-咪唑 咬-2 -銅， 125254-991027.doc -19- 1339120 (S)-4-(4-氣-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-咪 。坐咬-2 -酮； (R)_4-(4-氣-笨基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪 哇。定-2 -酮； (E/Z)-4-[4-(3,4-二氣-笨基）-4-甲基-2-側氧基-σ米。垒α定-1 _ 基]-金剛烷-1-甲酸曱酯； l-((Z)-5-j^基-金剛烧-2-基）-4-甲基-4-本基-11米峻咬-2-酮； 1-((Ε)-5-輕基-金剛炫> -2-基）-4-甲基-4-苯基-σ米π坐。定-2-酮； 4-乙基-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-苯基·咪唑啶-2- 酮； 1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-4-苯乙基-咪唑啶-2-酮； 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-4-苯乙基-咪唑啶-2-酮； 1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-(2-曱氧基-苯基）-4-曱基-咪°坐咬-2-酮； 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-(2-曱氧基-笨基）-4-曱基-咪唑啶-2-酮； (1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲氧基曱基-4-苯基-咪唑 。定-2 -嗣， 1-((Ε)-5·羥基-金剛烷-2-基）-4-甲氧基甲基-4-苯基-咪唑 咬-2-嗣； 125254-991027.doc -20- 1339120 4-(3,4-二氟-苯基）-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-咪 唑啶-2-酮； 4-(3,4-二氟-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-咪 唑啶-2-酮； (E)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-側氧基-咪唑啶-1 -基）-金剛烷-1 -甲酸醯胺； (E)-4-[4-(2-氣-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金 剛烷-1 -甲酸醯胺； (E)-4-[4-(4-氣-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金 剛烷-1 -甲酸醯胺； (E)_4-[4-(3,4-二氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1 -甲酸醯胺； 4-(3 -氣-本基）-1-((Ζ)-5-經基-金剛烧-2-基）-4-曱基米。坐 - 2 -嗣， 4-(3-氟-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-咪唑 α定-2 -嗣， 4-(3-溴-苯基）-1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-咪唑 - 2 - 91¾， (4-(3-溴-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-咪唑 σ定-2 - S同， 4-(2,4-二氟-笨基）-1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪 唑啶-2-酮； 4-(2,4-二氟-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-咪 β坐17定-2 -酮； 125254-99I027.doc -21 - 1339120 (E)-4-[4-(3 -鼠-苯基）-4-曱基-2-側乳基-0米°圭咬-1 -基]-金 剛烷-1 -甲酸醯胺； 4-(3 -氣-4-說-苯基）-1-((Ε)-5 -經基-金剛烧-2-基）-4-曱基- 。米。坐咬-2 -酮； 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-(3-甲氧基-苯基）-4-甲基-咪唑啶-2-酮； 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-(4-甲氧基-苯基）-4-曱基-13米唾咬-2-酮； 1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-4-(4-三氟曱氧基-苯 基）-咪唑啶-2-酮； 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-(4-三氟曱氧基-苯 基）-σ米。坐。定-2-酮； 1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-4-(3-三氟曱基-苯 基）-咪唑啶-2-酮； 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-(3-三氟曱基-苯 基）-咪唾咬-2-酮； 4-(4-氣-3-三氟甲基-苯基）-1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-咪唑啶-2-酮； 4-(4-氣-3-三氟甲基-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-咪唑啶-2-酮； (E/Z)-4-[4-(2,4-二氟-笨基）-4-曱基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1-甲酸曱酯； (E)-4-[4-(2,4-二氟-苯基）-4-曱基-2-側氧基-咪唑啶-卜基]-金剛烷-1 -甲酸醯胺； 125254-991027.doc -22- 1339120 (E/Z)-4-[4-(3 -氣-苯基）-4-曱基-2-側氧基-CT米。坐σ定-1-基]-金剛烷-1 -甲酸甲酯； 1- ((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-間甲苯基-咪唑啶- 2- 酮； 1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-萘-2-基-咪唑啶-2-酮； (E/Z)-4-[4-(3-溴-苯基）-4-曱基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1 -甲酸甲酯； (Z)-4-(4-曱基-4-萘-2-基-2-側氧基-咪唑啶-1-基）-金剛烷-1 -甲酸醯胺； (E/Z)-4-[4-(3,4-二甲氧基-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑 啶-1-基]-金剛烷-1-甲酸甲酯； 1-((Ε/Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-4-n比啶-3-基-咪唑 啶-2-酮； (E/Z)-4-[4-(3 -乱-4 -氣-苯基）-4-曱基-2 -側氧基-°米σ坐咬-1_ 基]-金剛烷-1-甲酸甲酯； (Ε)-4-[4-(3 -氣-4-免-苯基）-4-甲基-2-側氧基米。坐咬-1-基]·金剛烷-1-曱酸醯胺； 4-(3-氣-4-氟-苯基）-1-((Ε)-5-羥基·金剛烷-2-基）-4-甲基-哺β坐咬-2 -酮； 4-(3,4-二氟-苯基）-1-((Ε)-5-羥甲基-金剛烷-2-基）-4-曱基- 17米唾咬-2-酮； 4-(2-氣-苯基）-1-((Ε)-5-羥甲基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪 °坐α定-2 -嗣； 125254-991027.doc -23 - 1339120 4-(2-氟-苯基）-1-((Ε)-5-羥甲基-金剛烷-2-基）-4-曱基-咪 。坐咬-2 -嗣； 1- ((Ε)-5 -經基-金剛院-2-基）-3,4-二甲基-4 -苯基-0米。坐。定_ 2- 酮； 1- ((Ζ)-5-|%_基-金剛烧-2-基）-3,4-二曱基-4-本基-口米σ坐咬_ 2- 酮； 4-(4-氣-苯基）-1-((Ε/Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-3,4-二甲基-17米σ坐π定-2 -酮； 4-(4-氟-苯基）-1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-3,4-二曱基-咪 嗤σ定-2 -酮； 4-(4-氟-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-3,4-二甲基-咪 吐咬-2 -酮； 4-(4-氟-笨基）-1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-3,4-二甲基-咪 。坐咬-2 - _ ; 4-(2-氟-笨基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-3,4-二甲基-咪 唾咬-2 -綱； 3- 苄基-1-((Ζ)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-苯基-咪唑 啶-2-酮； 3-苄基-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-苯基-咪唑 啶-2-酮； (E/Z)-4-(3,4-二曱基-2-側氧基-4-苯基-咪唑啶-1-基）-金剛 烷-1 -甲酸曱酯； (E/Z)-4-[4-(4-氣-苯基）-3,4-二曱基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1-曱酸甲酯； 125254-991027.doc -24- (E)-4-(3,4-二甲基-2-側氧基-4-苯基-咪唑啶-1-基）-金剛 烷-1 -甲酸； (E)_4-(4-苄氧基甲基-3-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基）-金 剛烷-1 -甲酸醯胺； 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-羥甲基-3-甲基-咪唑啶-2-酮；及 6-[1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-3-曱基-2-側氧基-咪唑啶-4-基甲氧基]-菸鹼腈。 1 2.如請求項1或2之化合物，其係選自下列各物： 1- [(Ε)-4-(2-側氧基-1'，3·-二氫-1H-螺[咪唑啶-4,2，-茚]-1-基）金剛烷-1-基]脲； Ν-[(Ε)-4-(3 -甲基-2-側氧基-1·,3·-二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2'-茚]-1-基）金剛烷-1-基]乙醯胺； Ν-[(Ε)-4-(3-曱基-2-側氧基-Γ,3’-二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2’-茚]-1-基）金剛烷-1-基]曱烷磺醯胺； Ν-[(Ε)-4-(3-曱基-2-側氧基二氫-1Η-螺[咪唑啶-4,2' -Bp ]-1-基）金剛烧-1 -基]石黃酿胺； 2- 羥基-N-[(E)-4-(3-甲基-2-側氧基- 二氫-1H-螺[咪 唑啶-4,2’-茚]-1-基）金剛烷-1-基]乙醯胺； (E/Z)-4-(2-側氧基-l’，3’-二氫-1H-螺[咪唑啶-4,2·-茚]-1-基）金剛烷-1-曱酸醯胺； · 1-[5-(Ε/Ζ)-(羥曱基）金剛烷-2-基]-iy-二氫-2Η-螺[咪唑 - 4,2·-印]-2 -嗣， 3- [(E/Z)-5-羥甲基-金剛烷-2-基]-1,3-二氮雜·螺[4.4]壬-2- 125254-991027.doc -25- 1339120 酮； 4-(1-環丙基-2-側氧基-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一 _3-基）-苯 甲醯胺； 4-(3-環丙基-4-異丙基-2-側氧基-咪唑啶_丨_基）_苯曱醯 胺； 4-(1-環丙基-3-(4-曱氧基-苯基）-1，3_二氮雜_螺[4.5]癸_2_ 酮 ； 4-(1-環丙基-3-(4-羥基-苯基）-1，3_二氮雜_螺[4 5]癸2-酮； 3-(3 -氣-4-經基-笨基）-1-環丙基-1，3_二氮雜_螺5]癸 酮； 1-環丙基-3-(2-三氟曱基·笨基）-1，3-二氮雜_螺[4 5]癸2 酮； 3-環丙基-l-(2,5-二乳-苯基）_4-異丙基·ρ米嗤。定-^鋼. (Ε)-4-[4-(3-氣-笨基）-4-曱基-2-侧氡基_咪唑嘴 -暴]•'金 剛烷-1-甲酸醯胺； 4-(2-氟-苯基）-1-((Ε/Ζ)-5-羥基-金剛烧_2-基田 J -甲基-〇米 β坐咬-2 -酮； 4-(3-氣-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷_2_基）_4 Τ暴-味唆 σ定-2 -酮； 曱基-咪唾 4-(2-氣-苯基）-卜((Ε)-5-經基-金剛烷_2_基）_4 咬· 2 -嗣； (E)-4-[4-(2-氟-苯基）-‘甲基-2-惻氧基-„米 剛烷-1 -曱酸醯胺； I25254-991027.doc -26· 1339120 (S)-4-(4-氣-苯基）-1-((Ε)·5-羥基-金剛烷-2-基）-4-曱基-咪 唑啶-2-酮； (R)-4-(4-氣-苯基）-1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-咪 唑啶-2-酮； 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-苯基-咪唑啶-2-酮； 1-((Ε)-5-羥基-金剛烷-2-基）-4-甲基-4-苯乙基-咪唑啶-2-酮； (E)-4-(4-甲基-4-条-2-基-2 -側乳基-°米。坐咬-1-基）-金剛烧_ 1 -曱酸醯胺； (E)-4-[4-(2-氯-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金 剛烷-1 -曱酸醯胺； (E)-4-[4-(4-氣·苯基）-4-曱基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金 剛烷-1 -甲酸醯胺； (E)_4-[4-(3,4-二氟-笨基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1 -甲酸醯胺； (E)-4-[4-(3-氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金 剛烷-1-甲酸醯胺； (E)-4-[4-(3-氣-4-氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1-曱酸醯胺； (E)-4-[(R)-4-(3,4-二氟-苯基）-4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1-曱酸醯胺； (E)-4-[(S)-4-(3,4-二氟-苯基）-4-曱基-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-金剛烷-1-甲酸醯胺； I25254-991027.doc -27- 1339Ώ0 (E)-4-[(R)_4-(3-氟-笨基）-4-甲基-2-惻氧基-咪唑吟 U基]- 金剛烷· 1 -甲酸醯胺；及 基]- 金剛烷-1 -甲酸醯胺 13. 一種製備如請求項1至12中任一項之式I化合物的 r-»3 力 法
(0 該方法包含以下反應之一者’其中R1至R6如請求項i中 所定義： a)在R2-X(其中X為鹵化物或續酸）存在下使下式化合物 反應： 0 (He) FT R 以獲得下式化合物： 0人 R2 r1-n N^R ΟΙ) R RJ b)在酸存在下使下式化合物反應 H R2 〇r-V^rS 0 R (Ka) 以獲得下式化合物： 125254-991027.doc -28- (II)1339120 Ο r1、人，R2 5M 3 R5 R c)在鹼存在下使下式化合物反應： R' NH (IV) 〇κ HO—7N. N-R2 以獲得下式化合物：
R6 R3 -R2 R4 (III) 14. 15. 16. 17. 18. 如e求項1或2之化合物，其係作為預防及治療由與丨丨p_ 羥基類固醇脫氫酶1有關之病症引起之疾病之治療活性 物質。 如請求項1或2之化合物，其係用於製備供預防及治療由 與Πβ-羥基類固醇脫氫酶丨有關之病症引起之疾病用的藥 劑0 -種醫藥組合物，其包含如請求項中任一項之化 合物及治療惰性載劑。 一種如請求項U12中任一項之化合物之料，其係用 於=備供治療及預防糖尿病、肥胖症、飲食失調、血脂 異常及高血壓用之藥劑。 種如„月求項】至i 2中任一項之化合物之用途其係用 125254-99I027.doc -29- m9l20 於製備供治療及預防II型糖尿病用之藥劑。 1 9.如請求項1或2之化合物，其係根據如請求項1 3之方法來 製造。 . 125254-991027.doc •30·
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