TWI338689B

TWI338689B - Pharmaceutical compositions and method for treating dry eye

Info

Publication number: TWI338689B
Application number: TW096124587A
Authority: TW
Inventors: Erning Xia; Zhenze Hu
Original assignee: Bausch & Lomb
Priority date: 2006-07-07
Filing date: 2007-07-06
Publication date: 2011-03-11
Also published as: AU2007269421A1; WO2008005686A8; AU2007269421B2; WO2008005686A2; US20080009437A1; TW200817377A; MX2008015151A; CN101484187A; CA2650478C; EP2051736A2; BRPI0714155A2; RU2431502C2; JP2009542704A; RU2009104002A; KR20090033865A; WO2008005686A3; CN101484187B; CA2650478A1

Description

1338689 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本务明係關於治療乾眼症之醫藥組合物。尤其，本發明係關於包括解離之糖皮質素受體激動劑("DIGRAs”㈣療乾眼徵候群之醫藥組合物。另外’本發明關於使用二等 DIGRAs治療或減輕乾眼徵候群之方法。【先前技術】 “乾眼症，亦稱為角結膜乾躁症（”KCS")為每年影響數百萬人之常見眼睛疾病。乾眼症可由因各種因素引起:有漸多證據顯示發炎可能是⑽發病之重要因素。例如，淚腺及瞭板腺之發炎可遏止眼淚產生。另外，在羅患全身性自我免疫疾病如謝格連氏（Sj6grenls)徵候群之病患之結膜組織中已經偵測到升高量之發炎原組織介導物，包含比_】。此等病患亦羅患嚴重之乾眼症。謝格連氏徵候群為一種慢性障礙症，其中白血球細胞攻擊產生水份之腺體，如淚腺及唾液腺。乾眼症以不同嚴重程度困擾個體。於溫和情況中y病患會感到灼熱、乾燥感及眼睛不舒服之其他徵狀。於嚴重之情況下，可能實質地損及視力。雖然乾眼症可能 :、有各種不相關之病因’但所有共通之影響為會使眼睛之淚膜:損’造成脫水且接著使暴露之眼睛外表面損傷。支π對於乾眼症之治療包含緩和劑如人工淚液調配物、及藥物如局部類固醇、局部視黃素（例如維他命Α)、口服丕羅+。 °° (Ρ丨 l〇CarPlne)及局部環孢素（cyclosporine)二 k吊，緩和劑之治療可對某些乾眼症徵狀提供短暫纾 122083 doc 1338689 解但經常需要對眼睛使用該緩和產物以為此等產物通常無法消除乾眼症之發病源。弈j舒解’因提及之藥物療法在治療乾眼症之成功率讀藝中已前技藝之藥物療法功效受限之-理由通计：。對於先消除或降低乾眼症根源之能力。_醇藥二== 病患整體健康之副作帛。丨〃有威脅到已知某些糖皮質素(本文亦稱為，，類皮質

_)比該類中其他化合物有更大效力。⑽眼壓例如，已知強體松（P'dnis。丨。ne)(其為極為有效之眼睛消炎劑）對於升高脱比氟米龍（flu_eth。丨。ne)有更大傾向，其具有適度2 眼睛消炎效力。亦已知因糖皮質素之局部眼睛使用造：之 ιορ升高風險會隨著時間增加。換言之，Λ等藥劑之慢性 (亦即長期）用途會增加明顯Ι0Ρ升高風險。不同於需要數，短期療法的細g感染或因身體外傷造成之急性眼睛發人乾眼症需要長期的治療，通常數個月或更長。類皮質

素:此慢性用途明顯增加IOP升高之風險。另夕卜，使用類皮貝素亦已知會以劑量·及持續時間·相關之方式增加白内障形成之風險。—旦發展成白内障，儘管終止類皮質素治療亦可能持續發展。糖皮質素之慢性投藥亦會因壓制小腸鈣吸收且抑制骨骼形成而導致藥物引起之骨質疏鬆。糖皮質素慢性投藥之其他負面田ij作用包含尚血壓、血糖過高、高血脂（三酸甘油 S曰里升问）及高膽固醇症（膽固醇量升高），因為此等藥物會影響身體新陳代謝過程。 I22083.doc 1338689

因此，持續需要提供一種醫藥化合物及組合物以治療或減輕乾眼症，該化合物及組合物造成比至少一種用於治療或減輕相同症狀之先前技藝之糖皮質素更低程度之至少一種負面副作用。【發明内容】大體而言’本發明提供-種治療或減輕個體乾眼症或需要使㈣m之其他障礙症（例如’需要使正常眼淚功能恢復之障礙症）之醫藥化合物及組合物，該化合物及組口物以成比至）-種用於治療或減輕相同症狀或障礙症之先前技藝之糖皮質素更低程度之至少一種負面副作用。 -目的中’該醫藥化合物及組合物包括至少一種治療減輕該症狀或障礙症之糖皮f素擬藥心 glucocorticoid) ° 另-：的中’該醫藥化合物及組合物包括至少一種解離之糖皮質素受體激動劑（，,DIGRA")。又另-目的中，本發明之醫藥組合 ^ 〜匕枯眼晴用局部調 -物了左射調配物或可植入調配物或裝置。又另目的中*該至少一韓g而5丨丨从證明。 WH1作用係於體外或體内圍本發明之其他特點及優點由下列詳細將變得顯而易見。【實施方式】敘述及申請專利範主於本文所用之解離醣皮質素可與糖皮質辛&夕果又體（其為多胜肽）、彳教動劑（"DIGRA")為且結合時可產生不 I22083.doc 1338689 同&度之基因表現之反抑制及反活化。與多胜肽結合之化口物在本文中有時稱為配位體。至於本文所用之名詞"烷基，，或，，烷基基團"意指可未經取戈或二取代（直鏈-或支-鏈飽和脂族煙單價基。該基可經彘素原子（F、c丨、汾或卩部份或全部取代。烷基之非限制汽例包含甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基（異丙基）、正丁基正戊基、1，1-二曱基乙基（第三丁基）等。其可簡寫為，，Aik"。

仍+文所用之名詞"烯基”或"烯基基團，，意指含有至少個奴·碳雙鍵之直鏈或支鏈脂族烴單價歹走S。該名詞列舉之基為如6稀基、丙炼基、正丁稀基、#丁烤基、3•甲稀基、正戊稀基、庚婦基、辛稀基、癸稀基等。一至：本山文所用之名詞"炔基”或，，炔基基團"意指含有至少個故Α三鍵之直鏈或支鏈脂族煙單價殘基舉之基為如乙块基' 丙块基、正丁块一块基：甲1 土、土正·戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。至於本文所用之名詞"伸烧基"或"伸院基基團指定數目之碳原子之直鏈或支鏈飽和脂族 :、 ί詞列舉之基團為如亞甲基、伸乙基、伸丙基、、正:丁; 寻且在本文t可另外及對等的以_(院基）·表示。土名詞伸歸基”或”伸稀基基團"意指具有特定數目子m個碳.碳雙鍵之直鏈·或支 ’、該名詞列舉之其固炎从 Λ工一價殘基。土團為伸乙烯基、ί申丙烯|、正 *且在本文中可另外及對等的以·（稀基）_表示。·" I22083.doc :’炔基$伸炔基基團’意指含有至少一個碳-碳三，建之直鏈-或支鏈脂族伸乙伊美他貝殘基。該名詞列舉之基團為申乙块基、伸丙块基、正伸丁块基伸丁炔基、正 r i 3-甲基基等w —基、正伸錢基、伸钱基、伸癸块 " 在本文中可另外及對等的以_(块基）表示。至於本文所用之名，” ^ ^ ^ ^ (例如笨基或伸m / 團’，意指具有單環接$ 一 " 夕縮合％(例如萘基或蒽基）或多橋

=:苯基)之5至14個碳原子之芳族碳環系之任㈣^非!有說明，否則芳基環可在可產生穩定結構 "^之兔原子處附接’且若經取代’則可在產生穩疋結搆之任何適宜 " :且之厌原子處經取代。芳基之非限制實例 ;广奈基、葱基、菲基1滿基1基、聯笨基、等°其可簡寫為”Ar，，。。名二雜方基"或”雜芳基基團"意指穩定之芳族5-至14.

多環單價或二價殘基’其可包括一或多個稠合或橋接之維，較奸5 5 7 ϋ 〇» 产 '_貝早壤或7·至〗〇-員雙環殘基，且具有一至四個獨立選自氮、氧及硫之雜原子，其中任 i式雜原子可視情'兄經氧化且任何敗雜原子可視情況經氧么士:四級化。除非另有說明’否則雜芳基環可在形成穩定 4之任何適宜雜原子或碳原子處附接，且若經取代，則可在七成if乂結構之之任何適宜雜原子或碳原子處取代。 :芳基之非限制實例包含咳σ南基、嗟吩基、料基、㈣一 t坐基吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁 —唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、 122083.doc 1338689 。密0定基、。比σ秦基、三嗓基、 °朵基、氮雜σ引。朵基、二f 乳雜呷哚基、二氫吲哚基、二氩氮雜吲0朵基、異吲σ朵基' ϋ雜b Α雜異。引哚基、笨并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、n+ , ^ ^ ^ 夫喃并11比嗪基、呋喃并嗒嗪基、二氣苯井*。夫喃基、二养-fe 一虱虱。南并吡啶基、二氫呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并。比啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并°比嗓基”塞吩并塔嗪基、二氫笨并嚷吩基、二氫㈣并 0比啶基、二氫Π塞吩并喷咬基 & . y. „

弓I °坐基、氮雜。引。坐基、二氮雜吲唑基、苯并咪唑基、πφ 、，赤。1开吡啶基、苯并噻唑基、嘍唑并吡啶基、噻唑并。密啶基、公、， ο Λ « 在本开噁唑基、笨并噁嗪基、苯并。惡㈣基、°惡°坐并㈣基H并Μ基、苯并Μ 唾基"票吟基、咬基、氮雜咬基nm琳基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啾穴至啉丞、一虱異喹啉基、四氫異喹。林基、噌基、氮雜噌琳其 # 匕^ 曰I %、酞嗪基、氮雜酞嗪基、喧。坐啉基、氣雜喹唑啉基 '啥噁啉基、氣雜噎嗯啉基、崎

。弓丨哚嗓基、氮雜吲哚嗓基、吲啶基、二氫喑啶基、四氫呤啶基、喋啶基、咔唑基、氮丙 17定基、非°秦基、吩°塞11秦基及吩1>惡。秦基等。名詞’’雜環”、”雜環基”、”雜環Α"、，,Μ β π哝丞、雜裱基基團”、"雜環”或”雜環系基”意指至少一環中呈古 5 _ Μ 衣甲具有一至三個獨立選自氮、氧及硫之雜原子之穩定非芳族5_至丨4_員單環或多環、單價或二價環，其可包括一或多個稠合或橋接之環，較好為5-至7-員單環或7-至10-員雙環’其中任何硫雜原子可視情況經氧化且任何氤原子可視情況經氧化或四級化。至於本文所用之雜環基不包含雜環淀基、雜環綿基及雜環块 I22083.doc -11 · 1338689 基。除非另有却明仙宜雜原子或碳原子處附在形成穩定結構之任何適之任何適宜雜原子Γ取代則可在形成穩定結構包含。…基、。:二代。雜環之非限制實例基、嗎琳基、硫嗎咐基、… ㈠疋基、.定喃基、四氣咳喃基…秦基、四氮°比°南基、四氮硫处，、虱嘧啶基、六氫嗒嗪基等。名列π基”或"環

之穩定脂族飽和3_至洱原子組成或多個稠合=早％或多環單價基，其可包括— J 口-飞橋接％，較好5_ 系環。除非另有 17貝早％或7·至10-員雙環何碳原子處H i::環炫基可在形成穩定結構之任且厌原子處經取代。環院基之實了適頊Λ'其、卢=« 么’J丞％丁基、戍基％己基、環庚基、環辛基、環壬基、環八其: 冰片基、金剛炫基、四氫萘基(四氫、二原雙環[2.2.2]辛烷基叫十風奈基、基環专基等。心丙基、”基環戊基… 名柯”環烯基”或”環稀基基團"意指具有至鍵且主要由碳及氯原子組成之穩定脂族：= ?單價基’且包括-或多個稍合或橋接之環 :年環W員雙環系環。除非另有說 ·=- %可在形成穩定結構之任何碳原子處附接，且若奸=基則可在形成穩定結構之任何適宜碳丄=，環烤基包含環戊烤基、環己稀基、環庚：：取' 列舉之環壬烯基、環f嫌A 土、祗辛烯基、场基、原冰片稀基、甲基環戍烯基、2. 122083 doc 1338689 曱基環辛烯基等。名詞”環快基"或，，環炔基基團"意指具有至少_個碳-碳三鍵且僅由碳及氫原子組成之穩定脂族8 •至i 5 _員單環或多環單價基，其可包括-或多個稠合或橋接之環，較好^ : "環或12-至15-員雙環系環。除非另有說明否則環炔基環可在形成穩定結構之任何碳原子處附接，且若祕取成穩定結構之任何適宜碳原子處經取代：列 1之被炔基包含環辛炔基、環壬炔基、環癸快基、2.甲基 %辛块基等。名詞”碳環，，或碳環系基”東指 ,,,, σ 土思扣僅由妷及虱原子組成之穩曰、-貝早環或多環系單價或二價基，其可包括一或多個祠合或橋接之環 “ Ιβ έ ϊϊ2 Λ 于χ。王/貝早％或7·至丨〇_員雙衣系衣。除非另有說明，否引丨#产7 — 、何碳原子處附接，且二_則…在形成穩定結構之任何適宜碳原子處哩取rvv則可在形成穩定結構之任基）、伸環院基、環m括環烧基（包含螺環院等。、^伸環烯基、環炔基及伸環炔基名詞，，雜環烷基„、” 至少-環中且有5,雜％、稀基”、及”雜環快基”分別意指基。夕—個雜原子之環炫基、環烯基及環块糖皮質素（”GCs，,）兔效之藥物。妙、於治療過敏及慢性發炎疾病最有多不良的副：用’’Si以犯長期治療通常會伴隨許眼或白内障1等副=、骨質疏鬆症、高血摩、青光 J作用如同其他生理表現一樣，為負之 I22083.doc ‘ 13 · 因之基因異常表現結果。近十年之研究已經提出現二用之分子基礎對GC-回應基因表現之重要發 3错由與細胞質GC受體（”GR”）之結合發揮其大部分土因組作用。㈣GR之結合引發gc_gr錯纟物對細胞 Λ置之錯位’在该處藉由調節之正(反活化)或負(反表現)模式調控基因轉錄。越來越多證據顯示Gc治療之有利及不』望作用為此等二機制無差別程度表現所導致，換言 ” 乂類似水準之效力進行。雖然尚不可能確定GCs在慢性發炎疾病之作用上最重要之目標，但已經證實很可能 GCs對細胞素合成之抑制作用相當的重要。gCs經由下列機制抑制該轉錄：與發炎疾病有關之數種細胞素之反表現機制，忒等細胞素包含1(白細胞介素-10)、11^-2、1[-3、IL-6、IL-11、TNF-ct(腫瘤壞疽因子 _α)、gm_csf(粒細月L巨Π巫細胞選殖株-刺激因子）、及攻擊發炎細胞發炎位置之化學激素’包含IL-8、RANTES、MCP-1(單細胞趨化性蛋白I -1)、MCP-3、MCP-4、ΜΙΡ-1α(巨嗟細胞·發炎蛋白負-1〇：)及嗜酸細胞趨化因子（6〇1；3；^11)。卩丄831*1^，（^14. Sci_，Vol. 94，557-572 (1998)。另一方面，具說服力之證實為ΙκΒ激酶之合成（該激酶為對nF-kB發炎原轉錄因子具有抑制作用之蛋白質）係因GCs而增加。此等發炎原轉錄因子調節可對許多發炎蛋白質如細胞素、發炎酵素、黏著分子及發炎受體編碼之基因表現。S. Wissink等人.，Mol. Endocrinol., Vol, 1 2, No, 3，354-363 (1 998); P.J. Barnes及 M. Karin, New Engl. J. Med., Vol. 336, 1066-1077 i22083.doc • 14 - 91997)。因此，斜不同基因之GCs反表現及反活化功能均產生發炎抑制作田用之有利效果。另一方面，類固醇引起之糖尿病及青本日Ρ γ < 先眼似乎是因GCs對與貞責此等疾病之基因之反活化作用而连 ° H. SchScke 等，Pharmacol. Ther.， Vol. 96, 23-43 Οππολ m ’ (2〇〇2)。因此，雖然因gCs使某些基因反活匕可產生有引作用，但其他基因藉相同之反活化可能產生不期望釗作用。因& ’極需要提供-種可對GC·回應不同耘度之反活化及反表現活性之醫藥化合物及組合物，以治療或減輕慢性發炎症狀。大體而。，本發明提供一種治療或減輕個體乾眼症或其他需要使眼晴再潤濕之障礙症(例如’需要恢復正常眼淚力月t*之疾病）之醫藥化合物及組合物。該化合物及組合物造成比用於治療或減輕相同症狀或疾病之至少—種先前技藝之糖皮質素更低程度之至少—種不利副作用。該症狀或疾病具有慢性發炎之病源。 -目的中’該至少―種不利副作用係選自由青光眼、白内障间血壓、尚血糖、尚血脂（三酸甘油酯量升高）及高膽固醇（膽固醇量升高）。一具體例中，該至少—種不利副作用之程度係在首次投予該化合斗勿或組合物且存在於該個體中約一天後測定。另一具體例中，該至少一種不利副作用之程度係纟首次投予該化合m合物且存在於該個難中約30天後測定。或者’該至少_種不利副作用之程度係在首次投予該化合物或組合物且存在於該個體中約2、3、 4、5或6個月後測定。 122083.doc 1338689 另一目的中，係以足以如本發明化合物或組合物般在約相同之一段時間後對該症狀或疾病產生相同之有利作用之劑量及頻度下，對該個體投予該至少一種用於治療或減輕該症狀或疾病之先前技藝之糖皮質素。

又另一目的中，該至少一種先前技藝之糖皮質素係選自由21-乙酿氧基孕稀醇酮、阿氣米松（alclometasone)、雙經孕嗣（algestone)、胺西萘德（amcinonide)、貝羅米沙松 (beclomethasone )、貝他米沙松（betamethasone)、布地而ί 德（budesonide)、氣潑尼松（chloroprednisone)、氣貝他索 (clobetasol)、氯貝他松（clobetasone)、氣可托龍 (clocortolone)、氯潑尼醇（cloprednol)、皮質酮 (corticosterone)、可體松（cortisone)、可替代 °坐 (cortivazol)、帝夫可特（deflazacort)、地索奈德 (desonide)、去經米松（desoximetasone)、地塞米松 (dexamethasone)、雙氟拉松（diflorasone)、雙氟可龍 (diflucortolone)、二氟潑尼酯（difluprednate)、乾草次酸 (enoxolone)、弗札可特（fluazacort)、氟氣奈德 (Hucloronide)、雙氣美松（flumethasone)、氟尼縮松 (flunisolide)、氟新隆（fluocinolone)、縮丙酮 (acetonide)、氟輕鬆（fluocinonide) 、丁基氟可丁 (fluocortin butyl)、氟可龍（fluocortolone)、氟米隆 (fluorometholone)、氟培隆乙酸酯（fluperolone acetate)、 ll潑尼定乙酸酯（fluPrednidene acetate)、氣潑尼龍 (fluprednisolone)、氟氫萘德（flurandrenolide)、氟替卡松 16 I22083.doc 1338689

丙酸酯（fluticasone propionate)、福莫克他（formocortal)、哈新耐得（halcinonide)、魯貝索丙酸醋（halobetasol propionate)、鹵米他松（halometasone)、鹵皮酮乙酸鹽 (halopredone acetate)、氫可塔酸鹽（hydrocortarnate)、氫可替松（hydrocortisone)、氣替波諾（loteprednol etabonate)、馬潑尼綱（mazipredone)、甲經松 (medrysone)、甲潑尼松（meprednisone)、甲潑尼松 (methylprednisolone)、康酸莫米松（mometasone furoate)、帕拉米松（paramethasone)、潑尼卡酯 (prednicarbate)、潑尼松隆（prednisolone)、潑尼松隆 25-二甲基胺基-乙酸醋（prednisolone 25-diethylamino-acetate)、潑尼松隆鱗酸鈉（prednisolone sodium phosphate)、潑尼松（prednisone)、潑尼發（prednival)、潑尼立定（prednylidene)、利美索龍（rimexolone)、可地松 (tixocortol)、曲安奈德（triamcinolone)、醋酸曲安奈德 (triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德（triamcinolone benetonide)、去炎松乙酸酯（triamcinolone hexacetonide)、其生理上可接受性鹽、其組合及其混合物組成之群組。另一具體例中，該至少一種先前技藝之糖皮質素係選自由地塞米松（dexamethasone)、潑尼松 (prednisone)、強體松（prednisolone)、甲潑尼松 (methylprednisolone)、曱羥松（medrysone)、曲安奈德 (triamcinolone)、氣替波諾（i〇teprednol etabonate)，其生理上可接受性鹽及其組合物與其混合物組成之群組。另一 I22083.doc 1338689 /、體例中°亥至少一種先前技藝之糖皮質素係眼科用途可接受者。 /、目的中，该醫藥化合物及組合物包括至少—種治療或減輕該症狀或障礙症之糖皮質素擬藥。另目的中，該醫藥化合物及組合物包括至少一種解離之糖皮質素受體激動劑（“DIGRA”）。又另目的令，該醫藥化合物及組合物包括至少一種 DIGRA之前藥或醫藥可接受性鹽。

又另目的中，該至少一種DIGRA具有下列結構式】： R' R2 R3 A乂(I) 中A及Q係，獨立選自由下列組成之群組： < 經取代及 ^取代之方基與雜芳基、未經取代及經取代之環炫基及雜衣烧基纟經取代及經取代之環稀基及雜環稀基、未經取

代及經取代之《基及㈣，絲、及未經取代及經取代之雜％基，R、R2係獨立選自由下列組成之群組：氫、未經 :代之C|_C|5 (或者’ C|_Cl°、Cl-C5或C|-C3)直鏈或分支烷 ί支=代之或者，^一或咖^ 刀支坑基、未經取代之c3-Ci5環，坑基、 …—以…選自由下列組成之：鏈=支坑基、經取代之c,_Ci5(或者，C|_CiQ、Ci_c5 或❿直鏈或分支院基、未經取代之C3_C"(或者，c” 122083 doc 1338689 Q或CVC5)環烷基及雜環烷基、經取代之C3_Ci5(或者，c3_ 。6或c3-c5)環烷基及雜環烷基、芳|、雜芳基及雜環系基，B包括羰基、胺基、二價烴或雜烴基；E為羥基或胺基，且D不存在或包括羰基、_NH_、或_NR，，其中R，包括未經取代或經取代之Ci-c15 (或者，Cl_Ci()、C|_Ci^Ci_C3) 直鏈或分支烷基；且其中…及汉2一起可形成未經取代或經取代之(：3-(：15環烷基。一具體例中，B可包括一或多個不飽和碳_碳鍵。另一具體例令，B可包括伸烷基羰基、伸烷基氧基羰基、伸烷基羰基氧基、伸烷基氧基羰基胺基、伸烷基胺基、伸烯基羰基、伸烯基氧基羰基、伸烯基羰基氧基、伸烯基氧基羰基胺基、伸烯基胺基、伸炔基羰基、伸炔基氧基羰基、伸炔基羰基氧基、伸炔基氧基羰基胺基、伸炔基胺基、芳基羰基氧基、芳基氧基羰基或脲基。又另一具體例中，A及Q係獨立選自由下列組成之群組.經至少一個鹵素原子、氰基、羥基或Ci 烷氧基（較好匸^匸5烷氧基，或更好為Ci_C3烷氧基）取代之芳基及雜芳基；R1、R2及R3係獨立選自由下列組成之群組：未經取代及經取代之（VC5烷基（較好’ q-C3烷基）；B為C1-C5伸烷基（或者’ CVC3烷基）；〇為-NH-或-NR，-基，其中R1為CV Cs烷基（較好，（：丨-(：3烷基）；且E為羥基。又另一具體例中’ A包括經齒素原子取代之二氫苯并呋南基’ Q包括經C^ClQ院基取代之喧淋基或異啥琳基，· Rl 及R係獨立選自由下列組成之群組：未經取代及經取代之 122083.doc •19· 1338689 C|-C5烧基（較好’ C1-C3院基）；B為C,-C3伸烷基；D為-NH-基；E為經基；且尺3包括完全鹵化之Ci_Cig烷基（較好，完全鹵化之C|_C5烷基，更好為完全鹵化之烷基）。又另一具體例中’ A包括經氟原子取代之二氫笨并呋喃基；Q包括經甲基取代之喹啉基或異喹啉基；Rl及R2係獨立選自由下列組成之群組：未經取代及經取代之烷基，B為C,-C3伸烷基；〇為屮士基；E為羥基；且…包括三氟甲基。另具體例中，該至少一 D1GRA具有下列結構式u咬 III。

Η

>6^ R5 R4 R4:Ν (II) (III：之群組：氫、鹵素其中R及R5係彳胃询立選自由下列組成〜，…凶瓦、基、經基、CVc ,., /A： ^ r 〇〗G (或者，烷氧基、未經代之c,-c丨。（或者也* r n Cl_C5或C丨-C3)直鏈或分支烷基、經代之C,-ClG (或 |-L5或Ci-C3)直鏈或分支烷基、未 I22083.doc •20· 1338689 取代之CVCt。（或者，（：3-(：6或（：3-(：5)環狀烷基、及經取代之C3-C|〇(或者，C3-C6或C3-C5)環烧基。又另一具體例中，該至少一 DIGRA具有下列結構式IV。 (IV)

製備式I、II、III或IV之化合物之方法揭示於例如美國專利第 6,897,224、6,903,2 1 5、6,960,58 1 號中，該等文獻併入本文供參考。製備該等化合物之又其他方法亦見於 PC丁專利申請案W0 2006/050998 A1 中。

式I化合物之非限制實例包含5-[4-(5-氟·2,3-二氫笨并咬喃-7-基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基-戊基胺基]_2-曱基喹琳、5-[4-(5-氣-2,3 -*氮本并。夫喃-7 -基）-2 -經基-4-甲基_2 二鼠甲基-戍基月女基]-1-甲基異喧琳、5-[4-(5-氟-23-二氣苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基-戊基胺基]異喹啉-1(2H)-酮、5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2•羥基_ 4-甲基-2-三氟甲基-戊基胺基]_2,6_二曱基喹啉、5_[4_(二氟-2,3-二氫笨并呋喃-7-基）_2_羥基-4-曱基_2-三氟甲基-戊基胺基]-6-氯-2-曱基喹啉、5_[4_(5_氟_2,3_二氫苯并呋喃. 7-基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基_戊基胺基]異喹啉、5·[4. (5-氟-2,3-二氫笨并呋喃·7·基）·2·羥基·4_甲基_2_三氟甲基戊基胺基]喧琳、5-[4-(2,3-二氫-5-氟-7-笨并呋喃基）_2_經 I22083.doc •21 - 1338689 基-4-甲基-2-二氟甲基-戊基胺基]喹淋_2[出]_酮、6_氟-5_ [4-(5 -氟-2,3-二氣笨并呋喃_7_基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基-戊基胺基]-2-甲基喹啉、氟·2,3-:氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基_4-甲基-2-三氟甲基-戊基胺基]-2-曱基 °圭啉、5-[4-(5-氟·2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4~甲基_ 2_二敗甲基-戊基胺基]-2-甲基異喹啉-1-[2H]-酮及其對映體。又另一具體例中，該至少一 DIGRA具有式I，其中 (a) A為視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基取代之芳基：CrC5烷基、CVC5烯基、〇2-(：5炔基、Ci-C3烷醯基、CVC8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci-C：5院氧基、cz-C5稀基氧基、C2-C5炔基氧基、芳基乳基、醯基、CVC5烧氧基幾基、芳酼基、胺基幾基、炫基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、（:|_0:5烷基胺基羰基氧基、C^-C：5二烷基胺基羰基氧基、Cl_C5烷醯基胺基、CrC5烷氧基羰基胺基、C|-C5烷基磺醯基胺基、月女基㈣醯基、C, - C5烧基胺基續醯基、c, - c 5二烧基胺基石黃醯基、函素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、确基、其中之氮原子視情況獨立經C|_c5烷基或芳基單.或二-取代之胺基、其中之氮原子之一視情況經(：1_(:5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況經氧化成亞颯或砜之CrCs烷基硫基； (b) R1及R2各獨立為氫或crc5烷基； (c) R為二氣曱基； I22083.doc •22- 1338689 (d) B為CrCs坑基、C2-C5稀基或c2-C5炔基，各视情況獨立經一至三個取代基取代’其中B之各取代基獨立為c]_ C3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為羥基：且

(g) Q為視情況經一至三個取代基獨立取代之1雜n引。朵基’其中Q之各取代基獨立為CVCs烷基、C2-C5稀基、C2_ C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、crc5^ 氧基、CVC：5烯基氧基、（VC5炔基氧基、芳基氧基、酿基、C1-C5烷氧基羰基、CrC5浣基氧基、胺基羰基 '烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、從基胺基羰基氧基、Ci-Cs二烷基胺基羰基氧基、Ci_c5烷醯基胺基、CrC：5烷氡基羰基胺基、C|_C5烷基磺醞基胺基、胺基磺醯基、Cl-C：5烷基胺基磺醞基、Ci-c5二烷基胺某碌 S&基、ii素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、二氟曱基硫基、硝基、或其中之氬原子視情況獨立經 CrC5烷基單-或二·取代之胺基、其中之其一氮原子視情^ 經CrC5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞職或硬之C|-Cs烧基硫基；其中Q之各取代基係視情況獨立經一至三個選自由下列組成之群組之取代基取代.

CrC3烷基、C|_(：3烷氧基、鹵素、羥基、側氧基、氰芙胺基及三氟甲基。

此等化合物之非限制實例包含丨，丨，丨·三氟•氡·2·甲氣笨基）·4·曱基·2·(〗Η-。比咯并[2,3_c]吡啶·2•基甲基）戊2 I22083.doc •23· 1338689 醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱氡基笨基M•甲基_2_(1H·。比咯并[3’2-C]吡啶_2_基甲基）戊·2_醇；u小三a_4甲基·4_苯基]2 (1Η-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基）戊_2-醇；ι，ι，ι_三氟-4-(4-氟-2-曱氧基苯基）·4_甲基·2·(1Η·〇比咯并[2,3_c]〇比。定-2-基曱基）戊-2·醇；U，卜三氟-4-曱基_4_笨基_2_(m_〇比咯并[3,2-c]吡啶·2·基甲基）戊_2_醇；三氟_4_(4_氟·2_ 曱氧基苯基）_4·甲基·2_(1Η“比咯并[He]吼啶1基曱基）戊-2-醇；5-氟-2-[4,4,4·三氟冬經基-屮-二甲基^爪口比咯并[2,3-c]吼啶-2_基甲基）丁基]笨酚；4_氟_2_[4,4,4-三氟· 3 L基1,1-一曱基_3-(1H-。比。各并[2,3-c]°比α定_2-基甲基）丁基]苯酚，1,1,1-二氟斗（5-氟-2-甲氧基苯基）_4_甲基_2_ (1H-吨咯并[3,24]吡啶_2•基曱基）戊_2•醇；•三氟·4· (5 -氟-2-曱氧基笨基）·4·甲基_2-(3 -曱基_1Η_0比咯并[2,3c] 吡啶-2-基甲基）戊_2_醇；及三氟·％羥基-丨，^ 二曱基-3-(1 Η-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基）丁基]笨酚。又另一具體例中，該至少一DIGRA具有式I，其中 (a) A為各視情況經一至三個獨立選自由下列组成之群組之取代基獨立取代之芳基或雜芳基：Ci-C5烷基、c2_C5 烯基、C2-C5炔基、Ci-q烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C,-C5烷氧基、（VC5烯基氧基、C2_C5炔基氧基、芳基氧基、醯基、CrCs烷氧基羰基、芳醯基、胺基幾基、院基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、烷基胺基羰基氧基、c「C5二烷基胺基羰基氧基、CrC5烷醯基胺基、CrC5烷氧基羰基胺基、ei_C5烷基 122083.doc • 24· 石S酿基胺基、胺某石生航甘妝&^醯基、Cl-C5烷基胺基磺醯基、Cl_c5 二烧基胺基確酿美、Α φ 一斤土《«基、_素、羥基、羧基、氱基、三氟曱基一鼠甲乳基、石肖基、其中之氣原子視情況獨立經C,- C5烧基或芳基單_戎_ ^ , 早戈一-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經C丨-C s歧其3® * — 土獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之Ci_C5烷基硫基； ()R及R各獨立為氫或cvc5烷基，或r1及R2盘立共碳原子成^8螺職基環； (c) B為亞曱基或羰基； ⑷—R3為碳環、雜環、芳基、雜芳基、碳環_Ci铺基、芳基-CVC成基、芳基必义函炫基、雜環基々C成基、雜芳基-C, - C R掠其、0 p 。 8况基奴裱<2<8烯基、芳基-(：2_〇：8烯基、雜環基-C2-C8烯基或雜关Λ 乂雜方基-Cz-Cs-烯基，各視情況經一至三個取代基獨立取代； (e) D為-NH-基； (0 E為經基；且 (g) Q包括甲基化笨并噁嗪_。此等化合物之非限制實例包含24基_4_(5|2_曱氧基苯基)-2-經基-4-甲基戊酸⑷甲基小側氧基μ·苯并 [d][l，2]噁嗪-6-基）醯胺；2_苄其 > 基-4-(5 -氟-2-羥基苯基）·2-羥基-4-甲基戊醆（4-甲基-丨_側急土1 w孔基-1Η-苯并[d][l，2]噁嗪-6- 基）醯胺；2-環己基甲基_4_(5_ 虱-2-甲虱基苯基）_2_羥基_4- 甲基戊酸（4-甲基-1 _側氧某_彳口〜，氧土1H-本弁[d][1，2]噁嗪_6_基）醯胺；2-環己基曱基-4-(5-氟-2d- « “ # '里基本基）-2 -經基-4-甲基戊 I22083.doc -25- 1338689 酸（4-甲基-1-側軋基-1H-苯并[d][l，2]。惡嗓-6-基）醯胺；2-节基-2-經基-4-甲基-4-甲基戊酸（4-甲基-1-側氧基_出-苯并 [d][l，2]噁嗪-6-基）醯胺；及2-環己基甲基-2-羥基-4-甲基戊酸（4-曱基-1-側氧基-1H·苯并[d][l，2]噁嗪-6-基）醯胺。又另一具體例中，該至少一 DIGRA具有式I，其中 (a) A為視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代之芳基或雜芳基：Ci-C5烷基、C2-C5稀基、C2-C5炔基、CrCs烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CVC5烷氧基、CrC5烯基氧基、c2-c5炔基氧基、芳基氧基、醯基、Ci-Cs烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、 Ci-C5烷基胺基羰基氧基、Ci-Cs二烷基胺基羰基氧基、Ci_ C5烷醯基胺基、CrC5烷氧基羰基胺基、Cl_C5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Cl_C5烷基胺基磺醯基、C|_C5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經C1_cs烷基或芳基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經 C5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞颯或砜之C^-C：5烷基硫基； _ ( ) R及R各獨立為氫或c丨-C5院基，或r1及r2與其共同附接之碳原子—起形成（：3-(：8螺環烷基環； (c) R3為三氟曱基；為1 燒基、CrC5烯基或C2_C5块基，各視情況獨立經一至二個取代基取代，其中B之各取代基獨立為C|_ I22083.doc -26- c3烷基、基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為羥基；且 (g) Q為視情況經一至：r個镅Λώ丄王一彳固獨立選自由下列組成之群組之取代基取代^基或雜芳基：Qm'CA稀基' c2-:5炔基、c,-c成酿基、C3_C8環烷基、雜環基、芳基、广孔基c2-c5烯基氧基、C2_C5炔基氧基、 5抗氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烧基胺基羰某、一坑基妝基羰基、胺基羰基氧基、 C1-C5統基胺基羰基氧昊、轧基 ^彡二烷基胺基羰基氧基、^- C5烧醯基胺基、c, - c;炫蠆其、'山《 5烷礼基叛基胺基、Cl_C5烷基磺醞基胺基、胺基續酿某、r _ r # # ^ | 5院基胺基項醯基、C|_C5二烷基胺基績酿基、鹵辛、辦其、祕# &基、羧基、氱基、三氟曱基、三氟曱氧基、硝基、豈中之氧於a ” 虱原子視情況獨立經烷基或芳基單-或二-取代之胺基、豈中 .^ .a 八〒之其一虱原子視情況經C i - C5院基獨立取代之脲基、其 /、甲之、原子視炀況氧化成亞碾或石風之crc成基硫基，其中Q之各取代基係視情況獨立經一至三個選自占下列組成之群組之取代基取代：（^-(^烷基、CrC3坑氧基、酿基、Cr输基氧基、c心氧： Μ基、缓基、画素、經基M則氡基、氣基、雜芳基、料基、其中之氡原子係視情況獨立經Ci.C5烧基或芳基單·或取代之胺基、其中之其—氮原子視情況經C!·^烧基取代之脲基、及三氟甲基。此等化合物之非限制實例包含2_(3，s•二氟节基）_】，〗，丨_三 I22083.doc •27· 氟-4-(5-氟-2-甲氧基笨基基戊_2_醇；2·聯笨·4·基甲基三氟邻·氟·2-甲氧基笨基）-4-甲基戊-2_醇； (3’5 一甲基苄基)-丨山丨·三氟_4·(5·氟甲氧基笨基)·4·甲基戊-2-醇；2-(3^基）·^•三氟·4_(5^·2·甲氧基基）=甲基^_2_醇；2_(3,5·二氣爷基）·三氟邻·氣_ 2-甲乳基广基）_4•甲基戊_2_醇；2·(3,5-雙-三氣甲基节基）_ Μ，1·三氟-4-(5_氟_2_曱氧基笨基）_4_曱基戊·2_醇；】η 三氟-4-(5-氡·2•甲氧基苯基）·2_(3备％三氟甲基_节基^· 曱基戊-2-醇；2_(3_氣_2•氟_5_三氟甲基节基三氣^ 卜氟-2_甲氡基笨基）_4_甲基戊_2-醇；4·[4.(5·氟_2·甲氧武 ⑽，基_4·甲基·2·三氣甲基戊基]节猜；2仍_二二卞基）-1’1，1-三氣_4_(5•氟士甲氧基苯基）_4_甲基戊_2·醇； u’l-三氟、Μ5-氟·2_甲氧基笨基）_2_(2_敗_3_三氧曱基节基）-4甲基戍-2_醇；丨山1·三氟-4-(5-氟-2-曱氧基笨基）_2· (2_氟_5·三氤曱基苄基）_4_甲基戊_2-醇。又另—具體例中’該至少一 DIGRA具有式丨，其中 (a) A為芳基、雜芳基或Cs_Cl5環烷基，各視情況經— 至一個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代： Cl_C5说基、C2-C5烤基、^5炔基、Cl-C3院酿基、C3_C8 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_C5烷氧基、C^C5烯基氧基、CrC5炔基氧基、芳基氡基、醯基、C|_c5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氡基、C「C5烷基胺基羰基氧基、Ci_c5二烷基胺基羰基氧基、CkC：5烷醯基胺基、Cl-C：5烷氧基羰基胺 122083.doc -28- 1338689 基、c^-c：5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、（：1_(：5烷基胺基 ~酿基、CVC：5二院基胺基續酿基、鹵素、經基、緩基、氰基、三氣甲基、三氟曱氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經C1-C5烷基或芳基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經CrC5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之(^-(:5烷基硫基； (b) Rl及R2各獨立為氫、cvc5烷基、C5-Cl5芳基烧基’或R及R與其共同附接之碳原子一起形成螺環烧基環； (c) R3為三氟曱基； (d) B為羰基或亞甲基’其係視情況經一或二個選自 Ci-C5烧基、經基及鹵素之取代基取代； (d) D不存在， (f) E為經基或胺基’其中之氮原子係視情況獨立經 C1-C5炫基單-或二-取代；及 (g) Q包括啦洛啶、嗎淋、硫嗎琳、派嗪、。底咬、i H 0比咬-4-酮、1Η-»比咬-2-酮、1Η-°比咬-4-亞基胺、⑸·啥琳 4-亞基胺、吡喃、四氫吡喃、1，4·二氮雜環庚烷、2,5二氮雜雙環[2.2.1]庚烷'2,3,4,5-四氫苯并[13][1，4]二氱雜環庚烧、二氫喹啉、四氫喹啉、5,6,7,8 -四氫-1H-喹啉·4·嗣、四氫異喹琳、十氫異喹琳、2,3-二氫-1H-異吲哚、2 3-二氩-1H-吲哚、咬、ι，2,3,4-四氫喹噁琳、ι，2-二氫。引嗅_3. 酮、3,4-二氫-2H-笨并[I，4]噁嗪、4H-苯并[M]噻嗪、3,4_ 二氫-2H-笨并[1，4]噻嗪、1,2-二氫笨并[d][l，3]噁嗪酮、 122083.doc • 29· 1338689 3,4-二氫苯并[I，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉_4-酮、3,4_二氫_ 1H-喹噁啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉_4•酮、1H_ [1，5]峰咬-4-嗣、5,6,7,8-四氫-1H-[1，5]嗜咬-4_ 酮、2,3-二氫-1H-[1，5]喑啶-4-酮、1，2-二氫吡啶并[3,2-dni，3]噁嗪-4- 酮、吡咯并[3,4-c]吼啶-I，3-二酮、1，2-二氫吡咯并[3,4_c] 〇比咬-3-酮、或四氫[b][l，4]二氮雜呼_基，各視情況獨立經一至三個取代基取代，其中Q之各取代基獨立為C丨-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CVC5院氧基、C2_C5稀基氧基、c2-C5炔基氧基、芳基氧基、酿基、C1 - C5坑氧基叛基、c i - C 5院酿基氧基、胺基幾基、炫基胺基幾基、二院基胺基幾基、胺基幾基氧基、Ci-C5院基胺基幾基氧基、Ci-C5二烧基胺基幾基氧基、C「C5烷醯基胺基、CVC5烷氧基羰基胺基、Cl-c5^ 基磺醯基胺基、Ci-Cs烷基胺基磺醯基、C^-Cs二烷基胺基磺醯基、齒素、羥基、羧基、側氧基、氰基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經Ci-C5烷基單-或二_取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經C^C：5炫基獨立取代之脲基、或其中之硫原子視情況氧化成亞硬或碾之基硫基，其中Q之各取代基係視情況獨立經一至三個選自下列組成之群組之取代基取代.Cl-C3烷基、Cl-C3烷氧基、c】-c3烷氧基羰基、醯基、方基、苄基、雜芳基、雜環基、函素、羥基、側氧基、氰其中之氮4原子視情况獨立經C 1 - C 5炫基單-或二-取代之胺基、其中之其—ϋ E， I原子視情況獨立經Ci-C5烷基取代之 I22083.doc •30· 1338689 脲基。此等化合物之非限制實例包含2-(2,6-二曱基嗎啉-4-基曱基）-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基戊-2-醇；1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-3,5-二曱基哌啶-4-酮；1-[4-(5-氟-2-甲氧基笨基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-曱基-ΙΗ-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2,3-二氫-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(4-氟苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(3-氟苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(4-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-ΙΗ-喹啉-4-酮；1-[4-苯基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹琳-4 -嗣；二氮苯并°夫喃-7-基）-2 -經基-4-曱基-2-二氣曱基戊基]-11"1-。奎琳-4-嗣，1-[4-(5->臭-2,3-二鼠本弁。夫喃-7 -基）-2 -經基-4-曱基-2-二氣甲基戍基]-1Η-σ奎琳-4_ S同；1-[4-(5 -曱基- 2,3-二氣笨弁σ夫喃-7-基）-2-¾基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-lH-喹啉-4-酮；l-[4-(5-氣-2,3-二氫苯并 σ夫喃-7 -基）-2-¾基-4-甲基-2-二氣曱基戊基]-1Η -啥琳-4胃酮；1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2·三氟曱基戊基]-1Η-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2_羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-[1,5]喑啶-4-酮；1-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-2,4-二甲基戊基]-3，5-二曱基-1H-吡啶-4-酮；1-[2-羥基-4·(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基）-4-甲基- I22083.doc -31 - '三氟甲基戊基]-1H_喹啉_4_酮；l-[4-(6-溴苯并[丨’3]二氧雜環戊烯-4-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1Η_喹啉_ 4'鲷；1-[4-(5-氟羥基笨基）-2-羥基-4-曱基·2·三氟曱基戊基]-3-曱基-1Η-喹啉-4-酮；1-[2·羥基_4_(4_羥基聯笨_3_ 基）·4-甲基-2-三氟甲基戊基ΗΗ-喹琳-4-酮；ΐ-{4-[5-(3 5· 一甲基異噁咬-4-基）-2-羥基苯基]·2-經基_4-曱基_2·三氟曱基戊基}-1Η-喹啉酮；M2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩_3-基本基）-4-甲基-2-二I曱基戊基]-1H-啥琳-4-_ ; (3,5·二甲基異噁唑-4·基）·2·甲氧基笨基]_2-羥基-4-曱基·2_ 三氟甲基戊基}-1Η·喹啉-4-酮；1-[2-羥基·4-曱基-4_(3_吡 °疋-3-基笨基）-2-二狀甲基戊基]-1Η-啥琳-4-酮；4 -甲氡基· 3_[4,4,4-三氟.3-羥基-1,1-二曱基-3-(4-側氧基-4H-喹啉_i-基甲基）丁基]苯甲醛；1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3·基本基）-4-曱基-2 -二ll曱基戊基]-1H-啥琳-4-酮；1-[4-(5-°夫喃-3 -基-2 -甲氧基笨基）-2 -經基-4 -曱基_2_三氟曱基戊基]_ 1H-喹啉-4-酮；1-[2-羥基-4-(4-曱氧基聯苯_3_基）·4·甲基_ 2-二氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮；l-[4-(5-乙醯基-2-羥基苯基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1Η_喹啉_4•酮；]_ [3,3,3-三氟-2-(6-氟-4-曱基咬_4_基曱基）_2_羥基丙基]_1Η_ 喹啉-4-酮；1-(4-{3-[1-(苄基氧基亞胺基）乙基]苯基卜2_羥基-4 -甲基-2-二氟曱基戊基）_1Η-喹琳_4_酮；丨_[4_(5_乙酿基-2-曱氧基苯基）-2-羥基_4_曱基_2_三氟曱基戊基]_19_喹啉-4-酮；1-(2·羥基-4-{3-[1-(甲氧基亞胺基）乙基]苯基卜4_ 曱基-2-二氟甲基戊基）_丨Η·喹啉_4_酮；丨_[4_(5_溴-2_羥基 I22083.doc •32- 1338689 笨基）-2 -輕基-4-曱基-2-三氣曱基戊基]-1H -喧琳-4 -S同，1-(2 -經基-4- {3-[1-(經基亞胺基）乙基]苯基}-4 -甲基-2-二氟甲基戊基）-1Η-喹啉-4-酮；1-[4-(5-溴-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戍基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(3,5-二氟苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(3,5-二甲基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-{2-羥基-4-曱基-4-[3-(2-甲基-[1,3]二氧雜環戊-2-基）苯基]-2-三氟曱基戊基}-1Η-喹啉-4-酮；1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-[1，5]峰啶-4-酮；1-[4-(3-[1,3]二噁烷-2-基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-{4-[3-(3,5-二曱基異噁唑-4-基）苯基]-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基丨-1H-喹。林- 4-S同，1-[4-(2,3 -二鼠苯并α夫喃-7 -基）-2 -經基-4-曱基- 2· 三氟甲基戊基]-3,5-二曱基-1H-。比啶-4-酮；1-[4-(5-氟-2-曱氧基笨基）-2-經基-4-甲基-2-二氟甲基戊基]-2-經基曱基· 3,5-二曱基-1士。比啶-4-酮；1-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-3-羥基曱基-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(3-溴苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-6-曱基-1H-喹啉-4-酮；6-氣-1-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4· (2-二氟曱氧基-5-氟苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1 Η -σ奎琳-4-嗣，1-(4 -聯笨-3-基-2 -經基-4-甲基-2-三氣甲基戊基）-1Η-喹啉-4-酮；1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲基笨 122083.doc -33- 1338689 基）-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；l-[2-羥基ΙΟ- 異丙氧基苯基）-4- 甲基 -2-三氟曱基戊基]-1 Η-喹啉 -4-酮；1-[4-(3-乙氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羥基-4-(2-曱氧基-5-曱基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(2,5-二曱基笨基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羥基-4-(3-甲氧基基苯基）-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹。林-4-嗣，1-[4-(5 -氣-2-經基苯基）-2 -罗望基-4-曱基-2-二氣甲基戊基]-1,2-二氫吲唑-3-酮；7-氟-l-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-羥基笨基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-3,5-二甲基-1H-。比啶-4-酮；7-氟-l-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟曱基己基）-1Η-喹啉-4-酮；1-[4-(4-氟-2-曱基笨基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1_[4-(3,4-二曱基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；8-氟-l-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；6-氟-l-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；7-氣-l-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戍基]-1H -啥琳-4 -嗣，1-[4-(5 -氣-2-異丙氧基苯基）-2-經基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-闕，8 -氣- l- [4-(5 -氣-2-甲氧基苯基）-2 -經基-4-曱基-2-三乱 122083.doc -34- 1338689 甲基戊基]-1H-喹琳·4-酮；6-氟-l-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2 -經基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-啥琳-4-鋼；1-[2-經基-4-(5-甲烷磺醯基_2,3_二氫苯并呋喃_7•基）甲基·2_三氟甲基戊基]-1H-啥琳-4-酮；1-[2-經基-4-曱基-4-(5-甲基硫基-2,3-二氫笨并吱<7南-7-基）-2-三氟甲基戊基μΐΗ-啥咐-4-酮；7-氣-l-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基·4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1Η-啥琳-4-_ ; 3-氣-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟曱基-1Η_吡啶_ 2-酮；1-[2-羥基-4·(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃_7· 基Μ-甲基-2-三氟曱基戊基]-3-甲基-1Η·喹啉-4-酮；1-[2-羥基·4-(2-曱氧基-5-吼啶-3_基苯基）-4-甲基_2·三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮；l-[2-羥基-4-(2-羥基-3,5-二甲基苯基）_ 4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1·[4·(3-[1,3]二噁烷-2-基-4-氟苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基卜1Η_喹啉-4-酮；2-(1，1-二側氧基_2,3·二氫_1H_U6_苯并[Μ]噻嗪· 4-基甲基）-1，1，1·三氟·4·(5-氟-2-甲氧基苯基）-4·甲基戊-2-醇，2-(2,3-二氫苯并[1，4]噁嗪·4·基甲基·三氟_4·(5· 氟-2-甲氧基笨基）-4-甲基戊_2_醇；1-[4-(5-氟-2-羥基笨基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]_1Η_喹啉_4_酮；ι_[4_ (5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-[1，5]嗉啶-4-酮；1·[4-(5-氟-2-曱基苯基）_2_羥基-4-曱基·2-二氟甲基戊基]-1Η-喹琳-4-酮；ι_[4-(2,4-二甲基苯基）-2-羥基-4·曱基-2-三氟甲基戊基]_1H•喹啉_4_酮；^[4(4·氟_2· 曱氧基笨基）-2-羥基-4-曱基_2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 122083.doc -35· 1338689 酮；丨-[4-(3-氟-4-甲氧基笨基）_2_經基 1 T丞-2-三氟甲某

戍基ΗΗ㈣·4.酮；叫苯并[I，3]二氧雜環戊稀_4_基2土羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基）_mn4·嗣；…·（:_ ' 2-甲氧基笨基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基^上二鼠畫口引。坐冬_ ; ^.三氣_4.(5_氟_2甲氧基笨基）_4_甲^飞 (丨-側氧基-2,3-二氫·1Η·1λ、苯并[Μ·]噻嗪_4_基甲基二：醇；1-[4-(5-氟_2_甲氧基笨基）_2_羥基基·2·/氣甲基戊基]-2-羥基甲基_3,5·二甲基·1Η_吡啶_4·酮；1气4_(23 _ 氫苯并呋喃-7·基)·2·羥基-4_甲基·2·三敦甲基戊基]:二基-1H·喹啉·4-酮；Η2·羥基_4_(2_甲氧基_3,5-二曱美苯基）-4甲基-2-二鼠甲基戊基]_ΐΗ-啥琳·4__ ; ι_[2經美 (2-經基-5-吼咬·3·基苯基）_4-甲基_2_三氟甲基戊基。林-4-酮；及1-[2-經基-4-(2-羥基-5-。比嘴-5-基苯義）4甲美 2-二氣曱基戊基]-1H-哇琳- 4-S同。

又另一具體例中’該至少一 DIGRA具有式I，其中A、 R1、R2、B、D、£及〇之意義如上面之揭示，且r3為氫、 C「C8院基、C2-C8稀基、C2-C8快基、碳環、雜環某、芳基、雜芳基、碳環_CrC8烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基_ C「cv坑基、芳基_Cl_(：8鹵烷基、雜環基_C| C8烷基、雜芳基-CrC：8烷基、碳環_C2_C8烯基、芳基_C2_c8烯基、雜環基-CrCs烯基或雜芳基-CrC8烯基，各視情況經一至三個取代基獨立取代，其中R3之各取代基係獨立為Ci_C5^ 基、C2-C5稀基、c2-c5炔基、c3_c8環燒基、笨基、Ci_c5 烷氧基、笨氧基、C|_C5烷醞基、芳醯基、^5烷氧基幾 122083.doc -36· 1338689 基、C「C5燒醯基氧基、胺基羰基氧基、（^-Cs烷基胺基羰基氧基、C|-C5二烷基胺基羰基氧基、胺基羰基、01-(：5烷基胺基幾基、CkCs二烷基胺基羰基、CrC5烷醯基胺基、 Ci-Cs院氧基羰基胺基、C|_C5烷基磺醯基胺基、（^-(^烷基胺基續酿基、C , _C5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、側氧基、三氟甲基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經Cl-C5烷基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經c,-C5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞颯或砜之c i -cs烷基硫基，其中R3不為三氟甲基。又另一具體例中’該至少一 DIGRA具有式I，其中 (a) A為芳基、雜芳基或Cs-C15環烷基，其各視情況經一至二個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代： C|-C5烧基、c2-C5烯基、C2-C5炔基、CrCs烷醯基、c3-C8 環院基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl_C5烷氧基、c2_c5_ 基氧基、C2-C5炔基氧基、芳基氧基、醯基、crc5烷氧基幾基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基細基&基氧基、C1-C5烧基胺基幾基氧基、Crq二燒基胺基.基氧基、C1-C5烧酸基胺基、q-C5院氧基幾基胺基、〇|-(^5烧基續醯基胺基、胺基績醯基、院基胺臭石黃酿基、Ci-C5二烧基胺基績醯基、鹵素、經基、竣基、氰基、二氟甲基、二氟甲氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經Ci-Cs烷基或芳基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經Ci-C5烷基獨立取代之脲基、其中之硫 122083.doc •37- 原子視情:兄氡化成亞碾或碾之院基硫基； _ } Μ各獨iL為氫或Cl_c5坑基，或r1&r2與其共同附接之碳原子—起形成C3-C8螺環烧基環； (C) R3為三氟曱基； (d) B為羰基； (e) D為-NH-基； (f) E為羥基；且 (g) Q包括具有下式之視情況取代之苯基： χ1

'、'2 乂3及X4各獨立選自由下列組成之群組：氫、齒素、經基、三氟甲基、三象甲氧基、c,-c5烷基、c2_c5 稀基、C2-C5缺基、C, Γ « 、 Cs燒軋基、其中之硫原子視情況氧化成亞硬或硬之c I - (ΐϋ其沐1 ^ 5沉基钹基、C|_C5烧酿基、烷氧基羰基、c,-c5醯基氧s、Ci_c5烷醯基胺基、Cl·。胺甲醯 :氧基腺基、芳基及其中之氣原子可獨立經烧基單-或二-取代之胺基，且其中該芳基係視情況經一或多個經基或Cl-C5烧氧基取代其中脲基之其一氮原子可獨立經（VC成基取代；㈣為環中具有—至四個獨立選自氣、氧及硫之雜原子且視情況經„至三個選自由下Μ成之群組之取代基獨立取代之芳族5_m單環系環：氣、函素、經基、三氣甲基、三氟甲氧基、cvc5院基、C2.c I22083.doc -38 - 稀基C2-Cs块基、Ci-Cs烷氧基、其中之硫原子視情況氧化成亞硬或碾之C,-C5烷基硫基、Cl-C5烷醯基、（^-^烷氧基羰基、Crc5醯基氧基、CVC5烷醯基胺基、CrCs胺曱醯基氧基、脲基、視情況經一或多個羥基或CrCs烷氧基取代之芳基、及其中之氮原子可獨立經CrCs烷基單·或二-取代之胺基，且其中脲基之其一氮原子可獨立經CrC5烷基取代。此等化合物之非限制實例包含4-(5-氟-2-羥基-笨基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸（3,5-二氣-苯基）_醯胺；4-(5-氟-2-羥基·笨基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊酸（3-氣-苯基）-醯胺；4-(5-氟-2-羥基-苯基）-2-羥基_4-甲基-2-三氟甲基-戊酸（2-氣-笨基）-醯胺；4-(5-氟-2·羥基-苯基）_2-羥基-4-曱基-2-二氣甲基-戍酸（2,6-· —氣-鳴咬-4 -基）-酿胺，4-(5_ 氟-2-羥基-笨基）-2·羥基-4-曱基-2-三氟甲基-戊酸（2,6-二氣-D比σ定-4-基）-醢胺丨4-(5 -氣-2-經基-苯基）·2_經基-4-甲基-2-三氣曱基-戍酸（2,3--一氣-本基）-酿胺；4-(5 -氟-2-經基-苯基）-2-經基-4 -甲基-2-三氟甲基-戊酸（3,5-二甲基-苯基）-醯胺；4-(5 -氟-2-經基-苯基）-2-經基-4 -甲基三氟甲基-戊酸 (3,5-雙-三氟甲基_苯基）-醢胺；4_(5-^-2-經基-苯基）-2-經基-4-甲基-2-三氟曱基-戊酸（2,5-二氣-笨基）_醯胺；4-(5_ 氟-2-羥基-苯基）-2_羥基-4-曱基-2-三氟甲基-戊酸（3-溴-苯基）-醯胺；4-(5-說-2-經基-苯基）-2-經基曱基-2-三氟曱基-戊酸（3,5-二氣-苯基）-醯胺；4-(5-氟_2_經基-苯基）-2-經基-4-曱基-2-二亂曱基-戊酸（3,5-二〉臭·•笨基）_醯胺。 122083.doc -39- 1338689 又另一具體例中’該至少一 DIGRA具有式丨，其中 (a) A為芳基或雜芳基，各視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代：c丨-C5烷基、烯基、（Vc：5炔基、Cl_C3烷醯基、C3_C8環烷基、雜環基、 .方基、雜芳基、C,-C5烷氧基、CVC5烯基氧基、C2_c5炔基氧基、芳基氧基、醯基、C1•以氧基、芳酿基基《基、燒基胺基艘基、二烧基胺基幾基、胺基幾基氧基、C!-C5烷基胺基羰基氧基、Ci_C5二烷基胺基羰基氧基、c「C5烷醯基胺基、C|_C5烷氧基羰基胺基、〔1·^烷基々酿基胺基、胺基確臨基、C1_C々基胺基項醯基、 -烧基胺基績醯基、南素、經基、缓基、氰基、三說甲基、二既曱氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經 C5烧基或芳基單·或二·取代之胺基、其中之其-氮原子視情況經c,-c5烷基獨立取代之脲基、纟中之硫原子視情況乳化成亞碾或颯之C,_C5烷基硫基； (b) Rl及R2各獨立為氫或c,-c5烷基； (c) 院基、c2_c8烯基、c2_c8块基 Γ基、芳基、料基'碳環-d芳基-CW元二方基基、雜環基-C1-C忒基、雜芳基、元土、蚊環-匚2，匚8稀基、关其 …基-C2-C8场基、雜環基夂-。稀 ::雜rncv稀基，各視情況經—至三個取代基獨立 ’其中R3之各取代基係獨立為Ci_C5烷基、以烯 :、卜炔基、C3-C8環貌基、苯S ' c,-c5烷氧基、苯氧 "…成酿基、芳酿基、c】-c成氧基幾基、Ci.C5^ )22083.doc -40. 基氧基、胺基羰基氧基、CrC5烷基胺基羰基氧基、crc5 一燒基胺基羰基氧基、胺基羰基、C^-Cs烷基胺基羰基、 C1-C5二烷基胺基羰基、C1-C5烧醯基胺基、c「c5烧氧基Μ 基胺基、C1-C5烷基磺醯基胺基、Cl_C5烷基胺基磺醯基、 c 1-C5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氛基、側氧基 '三氟曱基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經Ct_ cs坑基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經 Cl-C5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞碾或砜之Ci-Cs烷基硫基，其中R3不為三氟甲基； (d) B為C rC5伸烧基、C2-C5伸稀基或c2-C5伸炔基，各視情況經一至三個取代基獨立取代，其中B之各取代基係獨立為C | - C3烧基、經基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在， (f) E為羥基；且 (g) Q包括視情況獨立經一至三個取代基取代之氮雜。引哚基’其中Q之各取代基係獨立為CrC5烷基、C2-C5；^ 基、Cz-C：5炔基、CVC8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 C1-C5烧氧基、CrC5稀基氧基、C2_C5快基氧基、芳基氣基、醯基、C1-C5烧氧基幾基、Ci-C5^S§基氧基、胺基幾基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、 C1-C5坑基如基&基氧基、C1-C5二院基胺基幾基氧基、c,. C$院酿基胺基、C1-C5炫氧基叛基胺基、C1-C5烧基項酿基胺基、胺基磺醯基、C「C5烷基胺基磺醞基、c「C5二烧基胺基石黃酿基、卣素、經基、緩基、氰基、三氟甲基、三患 I22083.doc 1338689 甲氧基、·^氟甲基硫基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經（^-(：5烷基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經C,-C5烷基獨立取代之脲基、或其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之C|_Cs烷基硫基，其中Q之各取代基2情况獨立鉍一至二個選自由下列組成之群組之取代基取代： C1_C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、胺基或三氟甲基。此等化合物之非限制實例包含M，l-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基笨基）-4-曱基-2-(1 H·吡咯并[2,3-c]吼啶-2-基曱基）戊-2-醇，三氟-4-(5-氟·2-甲氧基苯基）-4_甲基_2_(1h_0比咯并[2’3_C]°比啶-2-基甲基）戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱氡基笨基）·4-甲基_2_(1H_吡咯并[3,2_c]a比啶_2_基甲基）戊_ 2知’ 1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基笨基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[3,2_b]吡啶-2-基曱基）戊-2-醇；4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二曱基·3_( 1H_吡咯并[2,3_c]〇比啶·2_基曱基）丁基] 笨酚，4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-l,i_二曱基-3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吼咬-2-基甲基）丁基]苯酚；4_氟_2_[4,4,4_三氟_3_ 搜基-1，1-二甲基_3_(1η·吡咯并[3,2_e]〇比啶_2_基曱基）丁基] 苯酚；4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-lj-二曱基-3-(lH-吡咯开[3’2-13]吡啶-2-基曱基）丁基]笨酚；1,1,1-三氟-4-(3-氟苯基）-4-甲基-2-(1Η-。比咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）戊-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(4-氟苯基）_4_曱基_2-(1 H-。比咯并[2，3-〇]吡啶- 2-基曱基）戊·2_醇；4_(2,3_二氫苯并呋喃_7_基三氟_ 4-曱基-2·(1Η-吡咯并[2,3_0]咬啶_2•基甲基）戊_2_醇；4- 122083.doc -42- 1338689 (2,3-—氫苯并呋喃-八基卜^丨·三氟_4_甲基_2_(1H_吡咯并 [3,2-c]吡啶-2-基甲基）戊_2•醇；M1_三氟_4甲基_4苯基_ 2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶_2-基甲基）戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(4-氟-2-曱氧基笨基）·4_曱基_2_(1H_吡咯并[2,3 -c]吡啶-2- 基曱基）戊-2-醇；u，丨-三氟_4_(4·氟_2_甲氧基苯基）_4甲基-2-(1Η-吡咯并[3,2_c]吡啶·2_基甲基）戊_2醇；丨丨丨·三氟-4-甲基-4-笨基·2-(1Η-<^咯并[3,2-c]°比啶-2-基甲基）戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基）-4·甲基_2-(1Η-吡咯并[3,2-c]°比咬-2-基甲基）戊_2-醇；5-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基_1，1-二曱基-3-(1 H-。比咯并[2,3-c] «比啶基曱基）丁基]苯酚； 1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-曱基-2-(1^1-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基笨基）-4-甲基-2-(3 -甲基-1Η-»比哈并[2,3-c]°比咬-2-基甲基）戊_ 2-醇；4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二曱基-3·(3_ 曱基 _ 1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）丁基]苯酚；5-氟-2-[4,4,4-三氟-3-經基-1，1-二甲基-3-(1只-〇比洛并[3,2-。]0比咬· 2-基甲基）丁基]戍-2-醇；1，1，1-三氤-4-(5-氤-2,3-二氫苯并 0夫喃-7-基）-4 -曱基- 2-(1Η-0比0各并[2,3-c]0比淀-2-基甲基）戊-2-醇；4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基·1，1·二甲基-3-(lH-吡咯并 [2,3-c]-[3-曱基吼啶]-2-基曱基）丁基]笨酚；4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-經基-1，1-二甲基- 3- (1Η-σ比π各并[2,3-c]-[2 -氟0比吃]-2-基甲基）丁基]苯酚；及4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-l，l-二曱基-3-(1^1-"比咯并[2,3-(^-[2-三氟甲基吼啶]-2-基曱基）丁基]苯酚。 122083.doc • 43- 又另一具體例中，該$小茨至）—DIGRA具有式I，其中 (a) A為各視情況麵 H —至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取^ » .*t... 方基或雜芳基：Cl-C5烷基、c2-c5 烯基、C2-C5炔基、c丨《 1 y坑醯基、c3-c8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CVCi条甘匕5從乳基、c2_c5烯基氧基、〇2-(：5炔基氧基、芳基氧基、酿其土 C1-C5烧氧基幾基、芳酿基、胺基数基、院基胺基銷其丞扠基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、Ci_C5規基胺基羯其备# 以基礼基、Cl_C5二烷基胺基羰基氧基c, C5烧S!基胺基、Ci_m基幾基胺基、成基磺醯基胺基、胺基橫醞基、C|_C5烷基胺基磺醯基、c丨心二烷基胺基磺酿基、齒素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經(V C5烷基或芳基單·或二·取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經以烧基獨立取代之腺基、纟中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之C,-C5烷基硫基； (b) Rl及R2各獨立為氫或C|-C：5烷基’或R|&R2與其共同附接之碳原子一起形成C3_C8螺環烷基環； (C) R3為三氟甲基； (d) B為C丨-C5伸烷基、C2-C5伸烯基或c2_c5伸炔基，各視情況獨立經一至三個取代基取代，其中B之各取代基獨立為Ci-C：3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為羥基；且 (g) Q包括視情況獨立經一至三個獨立選自由下列組成 122083.doc • 44 - 1338689 之群組之取代基取代之雜芳基：C「C5烷基、C2_C5稀基、 c2-c5炔基、cvc;烷醯基、c3-c8環烷基 '雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烧氧基、C2_C5稀基氧基、C2_C5炔基氧基、芳基氧基、醯基、C1-C5貌氧基叛基、芳醯基、胺基# 基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、 C|-C5^基胺基幾基氧基、CrC5二院基胺基幾基氧基、c C5院醯基胺基、C1-C5烧氧基叛基胺基、C1-C5烧基績酿茂胺基、胺基磺醯基、Ci-C：5烷基胺基磺醯基、Ci-Cs二燒美胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、二氣曱氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經基< 芳基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經C|_ cs烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之Ci-C5烷基硫基，其令Q之各取代基視情況獨立經— 至三個選自由下列組成之群組之取代基取代：C1 疒基、CVC3烷氧基 '醯基、Cl_C3矽烷基氧基、C|_C5烷氧某幾基、緩基、i素、經基、側氧基、氰基、雜芳基、雜環基、其中之氮原子視情況獨立經c 1 _C5烷基或芳基單·戋_ 取代之胺基、#中之其一氮原子視情況經。心烷基獨立取代之脲基’或三氟曱基。此等化合物之非限制實例包含4_環己基 β 丄 1 ’A，i -二氟-4-甲基-2-喹啉-4-基曱基戊_2_醇；4·嘧啶·5_基_2_[4,4,4·三氟d-罗工基-1,1-一曱基_3-(ΐΗ-β比咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基）丁基] 苯酚；4-〇密啶-5-基-2-[4,4,4-三氟-3_經基]，κ二曱基_3· (1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶_2-基甲基）丁基]笨酚；1，1，卜三氟- I22083.doc • 45- 1338689 4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-曱基-2-(3-曱基-1 Η-吼咯并[3,2-c] 吡啶-2-基曱基）戊-2-醇；1，1，卜三氟-4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-曱基-2-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基曱基）戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-甲基-2-(3 -曱基-1H-吼咯并[2,3-cp比啶-2-基曱基）戊-2-醇；2-(4,6_二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基曱基）-1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基笨基）-4-曱基戊-2-醇；2-(5,7-二甲基-1H-吼咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基）-1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基比咯并[3,2-b]。比啶-5-甲腈；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基笨基）-4-曱基-2-(6-曱基-1H-。比咯并[3,2-c] 吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-(4-曱基-1H-。比咯并[3,2-c]。比啶-2-基曱基）戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-4-甲基-1H-。比咯并[3,2-c]吼啶-6-曱腈；甲氧基苯基）-2-羥基-4- 甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-吼咯并[2,3-c]。比啶-5-曱腈；2-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-啦咯并[3,2-c]吼啶-4-曱腈；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-曱基-2-(5H-。比咯并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）戊-2-醇；三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-甲基-2-噻吩并[2,3-d]嗒嗪-2-基曱基戊-2-醇； 1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）·4-曱基-2-(5H-〇比咯并 [3,2-c]嗒嗪-6-基曱基）戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-(2-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲 I22083.doc -46- 1338689 基）戊-2-醇；1,1,1-三氟氟-4-曱基戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-甲基笨基）·2_羥基_4曱基· 2-二氣甲基戍基]-1Η-Β比0各并[3,2-b]0比咬·5_审昧.Λ 丁嗎，4-(5-氣 _ 2,3·二氫笨并口夫喃-7-基）-l，l，l-三氟_4 -甲基_2 γ

φ甲基-1H- 吡咯并[2.3-c]吼啶-2-基甲基）戊-2-醇；1丨1 _备^ ，丄，1-二鼠-4-(5-氟_ 2-甲基笨基）-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3,2-c]嗒嗪_6•基甲基）戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）_ι丨1 = ，，-二鼠-4·甲基-2-(5H-»比咯并[3,2-c]嗒嗪-6-基曱基）戊_2•醇；4(5_氣 2,3-二氮笨并咬η南_7_基卜丨丄卜三氟_4_甲基·2_(ιΗ“比洛并 [2,3-d]嗒嗪-2-基甲基）戊-2-醇；三氟_4_(5_氟·2_曱氧基苯基）-2-(7 -氟-1H-0比嘻并[2,3-c]0比咬-2-A甲就、土 τ承）-4-甲基

τ丞本暴）_4_甲基·2_ (1H-吡咯并[2,3-d]嗒嗪-2-基甲基）戊_2_醇；2·(4 6·_曱美 1Η-吡咯并[3,2-C]吡啶-2_基甲基-三氟_4 甲基苯基）-4-曱基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氣笨并呋喃_7·基）· 2-(4,6-二甲基-1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶·2-某甲Α、，巫τ丞）-1，1，1-三戊-2-醇；1，1，1-三氟·4-(5-氟-2-曱氧基笨基）_4•甲基_2·(4 曱基-1Η·吡咯并[2,3-c]吡啶-2·基甲基）戊醇；2_(5 7 _ 氣-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）-l，l，i_三氟_4·(5•氟2 甲氧基苯基）-4-曱基戊-2-醇；1，1，1-三氟_4-(5_氟·2·甲氧武苯基）-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1Η-吡咯并[2,3_c]吡啶·2美$ 基）戊-2·醇；l，l，i-三氟_4-(5_氟·2·甲氧基笨基）_2·(5·甲氧基-1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）·4·甲基戊_2醇· 1，1’1·三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-甲基-2-(4-甲基_1Η•吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊_2_醇；1，1，1_三氟_4_(5•氟_2_甲 122083.doc -47- 1338689 氧基苯基）-2-(5-異丙氧基_1Η_η比咯并[2,3_c]n比啶·2•基甲基）-4_曱基戍_2·醇；1，1，1-三氣-4-(5-氟-2-甲基笨基）-2-(5-甲氧基-1H-。比洛并[2,3_c]吡啶_2_基甲基卜4_甲基戊·2·醇； 4-(5-氯-2,3-二氫笨并呋喃·7_基）-^，丨三氟_2_(5_甲氧基_ lH-°比1^#[2’3-c]d比啶-2_基甲基）-4_甲基戊·2·醇；^三氟-4-(5-氟-2-甲基笨基）_2 (7•氟-i H_吡咯并[2,3 c]吡啶_2· 基甲基）_4_甲基戊·2·醇；4·(5-|1·2,3-二氫笨并。夫喃-7-基）- 1- 三氟-4-曱基-2-(5-三氟甲基_114_吡咯并[2,3_c]吡啶·2_基甲基）戍·1·醇；I1，1·三氟-4-(5-氟-2-甲基笨基）-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3_c]吡啶_2_基甲基）戊·2_醇；4_ (5_氯-2,2·二氫笨并呋喃-7-基三氟-2-(5-異丙氧基_ 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶_2•基甲基）_3 4 5 6·曱基戊_7 8 9·醇；4_(5_氣_ 122083.doc • 48 · 1 ,3-二氫苯并呋喃·7-基）-1,1,1-三氟-2-(7-氟-1H-。比咯并 2 [2,3-c]吡啶-2-基甲基）_4曱基戊_2•醇；4_(5•氣_2,3二氫笨 3 并。夫喃-7-基）-2-(5-二甲胺基jh-o比洛并[2,3-c]。比啶_2-基曱 4 基）-1，1，1-三氟-4-甲基戊·2_醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃_ 5 7-基三氟-4-甲基_2·(5_哌啶-1-基-1H-吡咯并[2,3-c] 6 他啶-2-基曱基）戊_2-醇；4_(5_氣-2,3-二氫笨并呋喃_7_基）_ 7 1，1，1_二氟_4-甲基-2-(5-嗎咐-4-基-1^1-0比10各并[2,3-〇]。比咬_ 8 2- 基曱基）戊-2-醇；i，U_三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基）·4·曱 9 基-2-(5-略咬-1-基- lH-nt洛并[2,3-c]n比咬-2-基甲基）戊_2_ 10 醇，4-(5-氣-2,3-二氫笨并β夫咕-7-基）-1-(5-乙氧基-iH-n比略并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-醇；2-(5-苄基氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）-1，1，1-三氟-4- 1338689 (5-氟-2-曱基苯基）-4-曱基-戊-2-醇；2-(5-苄基氧基-1H-。比咯并[2,3-cp比啶-2-基曱基）-4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-4-甲基-戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-(5-氣-1H-吨咯并[2,3-c]〇比啶-2-基曱基）-4-曱基戊-2-醇；三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-曱基-2-[5-(曱基胺基）-1Η-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基]戊-2-醇； 1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-曱基-2-(5-胺基-1H-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱基苯基）-4-甲基-2-(6-胺基-1H-吼咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基）戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-2-(5-胺基-1H-吼咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫笨并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-4-曱基-2-(5 -甲基胺基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；7_ [4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1 H-。比咯并[2,3-b]吼啶-7-鑌氣；6-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-2-曱基-1H-吡咯并[2,3-c] 口比咬-6-錢氣，4-(5-;<臭-2,3-二鼠苯并咬喃-7-基）-1，1,1-三氣-4-甲基-2-(1Η-吼咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基）戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-( 1H-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基）戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-4-曱基-2-(1 H-吼咯并[2,3-c]吼啶-2-基曱基）戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-。比咯并[2,3-b]。比啶-1-基曱基戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-(6-氧基-1H-。比咯并[2,3-c] 122083.doc • 49- 1338689 吡啶-2-基甲基）戊_2-醇；1，1，1-三氟·4_(5-氟_2曱氧基笨基）-4-曱基-2-0比略并[2,3-(；]°比咬-1_基甲基戊_2_醇；2_苯并 [b]噻吩-2-基曱基-1，1，1-三氟-4-(5-氟·2·曱氧基苯基）-4-甲基戊-2-醇；1，1，1_二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_4•曱基_2•噻吩并[2,3-c]e比啶-2-基曱基戊-2-醇；m —三氟_4_(5_氟_2_ 甲氧基苯基）-2-吲唑-1-基甲基·4-甲基戊·2·醇；匕丨^•三氟_ 4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-吡唑并[ije]吡啶_2•基甲基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2,4_二甲基_N 噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基戊-2-醇；4-(5-氟-2-曱基苯基）-2,4_ 二甲基_1_噻吩并[2,3_c]吡啶_2·基戊_2醇；H卜三氟_4· (5-敗-2-甲氧基苯基）_2·咬σ南并[2,3_c]吼咬_2·基甲基小心甲基戊_2-醇，4-(5·氣_2,3-二氫笨并呋喃_7_基）_丨·咬^南并[2,3_ c]吡啶-2-基-2,4-二甲基戊_2_醇；4-(5_氰-2·甲基苯基)小咬口南并_[2,3♦比咬_2·基-2,4_二甲基戊_2_醇；^三氟_4-(5-氣-2-甲基苯基）_4·甲基·2_(1H_吡咯并[3,2_c]吡咬_2_基甲基）戊_2·醇；1，1，1_三氟_4·甲基_4·(5_甲基_2,3_二氫苯并咬喊-7-基）·2-(1Η“比略并[3,2♦㈣1基甲基）戊·2·醇； 4-(5氣_2,3_二氣苯并咬痛.7-基三氟-4-甲基-2-(1Η· 吡咯并[3’2-C]吡啶|基甲基)戊_2_醇；4_(5_溴_2,3二氫笨并咬味_7_基）_u山三氣冬甲基-2 (ih。比略并[3,2_小比咬_ 2-基甲基）戊·2•醇；2_(3_二甲胺基甲基]H•料并[3,2_c] 吡啶-2-基曱基”山卜三氟_4_(5·氟_2_曱氧基笨基甲基戍·2-醇；l’M-三氟·4_(5·ι2•甲氧基笨基）_4·甲基^吡咯并[3,2-^比咬+基甲基戊·2·醇；三氟·4_(5· 122083.doc •50- 1338689 氟-2-曱氧基笨基M•曱基_2•吼咯并[32c]吼啶丨基甲基戊醇，1，1，1 -二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_2_咬喃并[3,2_ 小比咬·2·基基甲基·4_甲基戊_2_醇；4_(5_氣·2,3.二氣苯并呋喃基卜1，1，1-三氟-4-甲基-2-吡咯并[3,2-b]吡啶-ΐ_基甲基戊-2-醇；1，U•三氟_4_(5_氟_2_甲氧基笨基）4·甲基噻吩并[3’2-c]吡啶_丨_基甲基戊_2_醇；4_(5•氣·2,3•二氫苯并南土）1 ’ 11_二既-4-甲基-2-嗔吩并[3,2-c]0比咬-2-基甲基戊_2_醇，丨，1，1-三氟-4-(5·氟-2-甲基苯基）-4-甲基-2-。比咯并[，b]比咬-丨_基甲基戊_2-醇；三氟-4-(5 -氟-2-曱基苯基）-4-甲基_2_噻吩并[3,2_c]吼啶_2_基甲基戊_2醇；4· 氟_2_(4,4,4-三氟·3·羥基-M-二曱基-3-噻吩并[3,2-c]吡啶-2基甲基丁基）苯酚；4_氣_2_(4,4,4_三敗_3_咬喃并[3,2_十比咬-2-基甲基-3·羥基-u•二甲基丁基）苯酚；4•氟_2_(4,4,4_ 二氟-3-羥基_ι，ι_二甲基_3_吡咯并[3,2_b]吡啶基甲基丁基）苯酚；2·[4-(5-氟-2-羥基笨基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]·1Η-吲哚-6-甲酸；2-[4-(5-氟-2-羥基笨基）-2-羥基_ 4-曱基-2-三氟曱基戊基]_1H_i哚_6_曱酸二曱基醯胺； [4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4·甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-基}嗎啉-4-基曱酮；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-二氟曱基戊基卜1H_吲哚_6_甲酸二甲基醯胺； {2-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-基}嗎啉·4•基甲酮；2_[4_(5氟_2羥基笨基）·2-羥基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]_1H_吲哚冬曱酸醯胺；2·[4-(5-氟-2-曱氧基笨基）冬經基_4_甲基_2_三氟甲基 I22083.doc -51 - 1338689 戊基]-1H-吲哚-6-曱酸醯胺；4-氟-2-[4,4,4-三1_3·經基_ 1，1_二甲基-3-(5-硝基-1Η-吲哚-2-基甲基）丁基]苯酚；2_[4_ (5 -氟-2-曱氧基笨基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]_1H_ 吲哚-6-曱腈；2-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基·4·甲基_2_三氣甲基戊基]-1Η-。弓丨0朵-6-甲猜；Ν-{2-[4-(5 -氟-2-甲氧共_苯_ 基）-2-經基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1Η-吲哚-5-基}乙醯胺，1，1，1-二敦-4-(4 -氟-2-甲氧基苯基）-2-(7 -氟-4-甲基 °弓|0朵-2-基曱基）-4-甲基戊-2-醇；5-敗-2-[4,4,4-三氟-3-(7-氟-4-曱基-1H- 0弓丨0朵-2-基甲基）-3-經基-1,1-二甲基丁基]笨酚；2-[4-(3-[1，3]二氧雜環戊-2-基苯基）-2-羥基_4·甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-。弓丨°朵-5-甲腈；2-[4-(5-敗-2-甲氧基笨基）-2 -經基-4 -甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-0弓丨〇朵5 -甲酸-2-三曱基矽烷基乙酯；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-0弓丨0朵-5-甲酸；2-[4-(4 -氟-2-經基苯基）-2-經基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-。引》朵-6·* 甲腈；{2-[4-(5 -氟-2-甲氧基苯基）-2·經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-0弓丨°朵-5-基}0底咬-1-基曱酮；2-[4-(5 -氣-2-曱氧基苯基）-2 -經基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1Η-0引。朵-5-甲酸甲基酿胺；{2-[4-(5-氟-2-甲氧基笨基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吡咯啶-1-基甲酮；ι·{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1Η-吲 °朵-5-幾基}π底咬-4-_ ; 2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_2-經基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1Η-吲哚-5 -甲酸（2-羥基乙基）醯胺；{2-[4-(5-氟-2-甲氧基笨基）-2-經基-4-曱基-2-三氟甲基 122083.doc -52- 1338689 戊基]-1H-吲哚-5-基}(4-羥基哌啶-1-基）甲酮；{2-[4-(5·氟-2-甲氧基苯基）·2·羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1Η-叫丨哚· 5-基}(3-羥基吡咯啶-1-基）甲酮；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1Η-吲哚-5-甲酸氰基甲基酿胺，2-[4-(5 -氣-2 -甲乳基笨基）-2 -經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-。引哚-5-甲酸（2-二甲胺基乙基）醯胺；{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(4-甲基哌嗪-1-基）甲酮；（{2-[4-(5-氟-2-甲氧基本基）-2 -經基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-0引朵-5-幾基}胺基）乙酸甲酯；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-甲酸胺甲醯基甲基醯胺； 4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}胺基）丁酸甲酯；“2-[4_(5_氟_2-尹氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}知基）乙酸；4-({2-[4-(5 -氟-2-甲氧基苯基）·2_經基-4-甲基-2-二氟甲基戊基]-1Η-吲"朵-5-幾基}胺基）丁酸；2_[4-(3-一甲胺基甲基苯基）_2_羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ιη-引本-5-甲腈，4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-經基_ι,ι_二曱基_3·(5_ 三氟甲基-1Η-吲哚-2-基曱基）丁基]笨酚；2_[4_(5•溴_23_二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基_4_曱基_2•三氟甲基戊基]_4_曱吲哚-6-甲腈；2_[2_羥基_4_(5_甲烷磺醯基·2,3•二氫笨并夫味-7·基）-4-曱基-2-二氟甲基戊基]_4_甲基_1Η•叫卜朵_ 甲腈，2-[4-(5·/臭-2,3-二氫苯并》夫^_7·基）_2_經基·4_甲基2 —氟曱基戊基]_1Η_。引哚_5•曱酸；2_[4_(5_溴·2,3·二氫 122083.doc -53- 1338689 苯并咳喃·7-基）-2-羥美_4_田w _ 5-甲酸_ at 土土 _2-二氟甲基戊基]-1H-吲哚- T ^酿胺；2 [心 4·甲美？ ^ -二氫笨并呋喃-7-基）-2-羥基- 土 -2'二氟甲基戊基]·1H | [4-(5-^-0 ,. 弓丨木·5·曱酸二甲基醯胺；2· 基戊Α 喃_ _基）-2·羥基-4-甲基-2-三氟甲丞戊基]-1Η-吲哚-5-甲酸象 -H ,, , Τ 基甲基醯胺；{2-[4-(5-漠-2,3- 一氣本开呋喃-7·基）_2_羥基〇η, - , . ^ U 4·甲基-2-二氟曱基戊基]_此 W木4_基}吡咯啶基甲. 甲酿1，{2·[4·(5-溴·2,3-二氫苯并呋

南--基）-2,基_4_甲基·2·三氟曱基戊基]_ιη•十朵_5基）嗎琳I基甲_;2例5-氟I甲氧基笨基)心經基_4·甲基_

2- 二氟甲基戊基HHm甲酸醯胺；{2 [4♦氟_2_曱氧基戊基）·2_經基-4·甲基_2_三氣甲基戊基]_則卜朵_5_基} 嗎琳-4-基甲_ ; 2_(4_苯并[以]二氧雜環戍稀_4·基_2經基-4-甲基-2-三氟曱基戊基甲基_m•吲哚·6甲猜；m-三氟-4-曱基-4-苯基·2_喹啉·4_基甲基己_2_醇；2[2·羥基_ 4·甲基-4-(5-甲基硫基-2,3-二氫苯并呋„南_7·基）_2_三氟甲基戍基HH-。弓卜朵-3-曱腈；7-(4,4,4-三氟_3·羥基_hl•二甲基_ 3- 喹啉-4-基甲基丁基）-2,3-二氫苯并呋喃_5_甲腈；2[2羥基-4-(5 -甲院項醯基-2,3-二氫苯并《»夫喃_7_基）_4_甲基_2_三氟甲基戊基]-111-<1引°朵-3-曱腈；2-[2-經基-4-(2-經基-5-甲基苯基）-4-甲基-2-三氟曱基戊基]_4_甲基-1H-吲哚-6-甲腈；1，1，1-三氟_4_(5-氟-2,3-二氫苯并n夫味_7·基）-4-甲基-2-(5 -甲基硫基-1 H-11引。朵-2·基甲基）戊-2-醇；2-[2 -經基-4-(2-曱氧基-5-甲基硫基笨基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-。弓丨哚-3-甲腈；2-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基_2_甲氧基苯基>4- 122083.doc •54· 1338689 甲基二氟甲基戊基J-1H-吲哚-3-甲腈；2-[4-(5-氟·2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2_羥基-4_甲基_2·三氟甲基戊基〗_】Η•吲木5兴酸一甲基酿胺；ι，ι，ΐ-三氟_4-(5-氟·2,3-二氫苯并0夫喃-7-基）-4-甲基-2-(5-苯基-1Η-吲哚-2·基甲基）戊_2_醇；2_ [4-(5-第二丁基_2_經基苯基）-2-經基-4·甲基-2-三氟甲基戊基]·1Η-吲哚-3-甲腈；2_[2-羥基-4-(2-羥基-5-異丙基苯基）-4-甲基-2-三氟曱基戊基]_1Η·吲哚_3_甲腈；2_[2羥基_4_(2_ 羥基-3,5-二曱基笨基）_4-曱基-2-三氟甲基戊基]_出-吲哚- 3- 曱腈；2-[2-羥基-4-(5-羥基-2,4-二曱基笨基）·4_甲基-2-二氟甲基戊基]-1Η-吲哚-3 -曱腈；2-[4-(5 -第三丁基-2-曱氧基笨基）-2-經基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]m »引η朵_3·甲腈·’ 2-[4-(5-第三丁基-2-曱氧基苯基）_2·羥基_4•曱基_2_三氣甲基戊基]-1-曱基-1Η-0弓丨0朵-3-甲腈；2-[2-經基-4-(5 -異丙基-2-甲氧基笨基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1H_吲哚·3· 甲腈；2-[2-羥基-4-(5-異丙基-2-甲氧基笨基）_4·曱基·2·三氟甲基戊基]-1-甲基-1Η-吲哚·3-甲腈；2-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲烷磺醯基笨基）-4-曱基-2·三氟曱基戊基]_1H_0弓丨哚_ 3·甲腈；2-[2-羥基_4-(2-曱氧基_5 -甲基笨基）_4_甲基-2-三氟曱基戊基]-4·甲基-1H-吲哚-6-甲腈；•三氟·4_甲基_ 2-喹啉-4-基甲基-4·鄰-曱笨基戊·2_醇；丨，丨，卜三氟_4_甲基_ 2-喹啉-4-基曱基-4-間-甲苯基戊_2_醇；丨丄丨·三氟_4-(2_氟苯基）-2-(1Η-吲哚-2-基曱基）_仁甲基戊_2_醇；1>Μ三氟· 4- (2-氟笨基）-4-曱基-2-喹琳-4-基甲基戊_2_醇；m三氟· 4·(3-氟苯基）-2-(1Η-。弓丨哚-2-基曱基）_4_甲基戊_2_醇；i，M_ 122083.doc -55· 1338689 二氟-4-(3-氟苯基）-4-曱基-2-喹淋-4-基曱基戊-2·醇；三氤-4-(4-氟苯基）-2-( 1H-吲哚-2-基甲基）-4-曱基戊-2_醇； 1，1，1·二氟-4-(4-氟笨基）-4-甲基-2-喹琳-4-基曱基戊-2-醇； 3- (4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二曱基·3-喹啉·4-基曱基丁基）笨紛’ 1,1,1-二氟-4-甲基-2-啥琳-4-基甲基-4-(2-三氟甲基苯基）戊-2-醇；l，l，l-三氟-2-(1Η-。引哚-2-基甲基）-4·甲基·4· (4-二氟曱基笨基）戊·2·醇；ι，ι，ι_三氟甲基啥琳_4•基甲基-4-(4-三氟甲基笨基）戊_2_醇；4-(3-氣苯基）-1^，丨_三氟*·4-甲基-2-( 1H-吲哚-2-基曱基）-4-甲基戊-2-醇；4-(3-氣笨基）-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹淋-4-基甲基戊-2-醇；4-(4-二曱胺基苯基）-1,1,1-三氟-2-(1Η-。弓丨哚-2-基曱基）-4-甲基戊· 2-醇；4-聯苯-3-基-l，l，l-三氟_4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊_ 2-醇；4-(3-溴苯基）-1，1，1_三氟·2-(ΐΗ-吲哚-2-基曱基）·4-曱基戊-2-醇；4-(2-二氟甲氧基-5-氟笨基）-l，i，i_三氟吲哚-2·基甲基）-4-甲基戊-2-醇；4·聯笨-3-基-1，1,1-三氟_2_ (1H-"引"朵-2-基甲基）-4 -曱基戊-2-醇；4-(4-二曱胺基笨基）_ 1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2- 甲基笨基）-2-經基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]_1，6-二氫η比略并[2,3-c]吡啶-5-酮；2-[4-(5-氟-2-甲基苯基）_2_羥基-4·甲基-2-二氟曱基戊基]-6 -甲基_1，6-二氫。比洛并[2,3-c]0比咬- 5· 酮；2-[4-(5-氟-2-甲基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-4-甲基-1,4-二虱〇比略并[3,2-b]ff比咬-5-酮；三氟_ 4- (5-敦-2-甲基本基）-2-(6-曱氧基-1H-0比洛并[3,2-c]n比咬-2_ 基甲基）-4-甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-曱基苯基）-2-羥基-4- 122083.doc •56· 1338689 甲基-2-二敗甲基戊基]-5-甲基-1,5-二氫吡咯并[3,2-c]吡啶-6-酮；2-[4-(5-氟·2·甲基苯基）_2_羥基_4_甲基_2·三氟甲基戊基]_1’3a·二氫吡咯并[3,2-c]吡啶-6-酮；2-[4-(5-氟-2-甲基苯基）-2-經基_4_曱基_2•三氟曱基戊基卜^•二氫„比咯并 [3,2-c]吡啶-4,6-二酮；6-[4-(5-氟-2-甲基苯基）-2-羥基-4-曱基_2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1，7-二氫吡咯并[2,3-d]嘧啶- 2.4- 二酮；2-[4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·ι,6-二氫吼咯并[2,3-c]°比啶-5-_ ; 2-[4-(5-氣-2,3-二氫笨并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1，6-二氫°比哈并[2,3-c]。比咬-5-晒；2-[4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1,4-二氫吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮；2-[4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]_4-曱基-1，4-二氫吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮；2-[4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·1，5_二氫吡咯并[3,2-c]吡啶-6-酮；2-[4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃_7-基）_ 2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5 -曱基-1，5-二氫各并 [3,2-〇]°比咬-6-_;4-(5-氯-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）-111- 二乱- 2- (6 -曱乳基-5,6 - 一 0各并[3，2 - c ] η比咬 _ 2 _ 基曱基）-4-甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氣·2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_ 羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1,7-二氫吡咯并[3,2_c]吡啶_ 4,6-一酮，6-[4-(5-氣-2,3-二氫苯并。夫0南-7-基）_2·經基_4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-曱基-1,7-二氫吡咯并[2 3 d]响咬_ 2.4- 一酮，2-[4-(3-二曱胺基曱基苯基）-2-經基甲基·2·三 122083.doc -57· 1338689 氣甲基戊基朵i甲腈；u山三氟·2(ΐΗκ2_ 基甲基)-4-甲基-4-(3-嗎啉·4_基甲基笨基)戊·2_醇"丄卜三氟-4·甲基·4_(3·μ_4·基甲基笨基）料并[2 % 基甲基心2，； uu•三氟邻·氟_2甲基苯基）-4-甲基-2-(5 -嗎琳-4 -基审：a： ,ττ I H丞甲基-1H-吲哚_2_基甲基）戊_2·

醇；^•三l.4-(5-氟·2_甲基苯基）心甲基_2·(5嗎啉I 基二基_1Η “比略并[2,3♦咬·2·基甲基）戍-2_醇；（2_[4_

(5-氟-2-曱基笨基）·2·經基·4·曱基_2_三氟曱基戊基卜⑴。引 15-基}笨基甲_ ; {2_[4私氟·2•甲基苯基）_2經基_4甲基-2-三氟曱基戊基卜瓜吼略并[2,3小比咬5-基}笨基甲關；{2-[4-(5_氟_2-甲基笨基）_2·經基·心甲基_2三說甲基戍基]-11^弓丨。朵-5-基}咬喃-2-基甲酮；{2_[4_(5-氟_2曱基苯基）-2-羥基-4-曱基-2·三氟甲基戊基]·m_吼咯并[2,3c]t^ 啶-5-基}呋喃-2-基甲酮；1，1，丨_三氟_2_(1Η叫丨哚_2·基甲基）-4-甲基-4-吡啶-2-基戊·2·醇；丨，丨，丨-三氟_4_曱基·4_吡啶-4-基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基

甲基）-1,1,1-三氟-4-(5 -氟-2-甲氧基苯基）_4_甲基戊-2-醇； 2-[3-(2,6-二曱基吡啶-4-基甲基）-4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚；1，1，1-三氟-4,4-二曱基-5-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-曱基-2-0比咬-4-基甲基戊-2-醇；4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-(2-氟 °比啶-4-基甲基）-3-羥基·1，1-二曱基丁基]苯酚；2-[3-(2-溴。比啶-4-基甲基）-4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基丁基]·4-氟苯酚；2-(6,8-二甲基喹啉-4-基甲基）-ΐ,ι，ι_三氟_4-(5-氟-2- 122083.doc -58- 1338689 曱氧基-笨基甲基戊·2-醇；4-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-輕基-4-曱基_2·三氟甲基戊基]吡啶_2•甲腈；2,6·二氣_4· [4-(5-氟-2-甲氧基笨基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]菸鹼腈；4·[4-(5_氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]喹啉2-醇；2,6-二氣-4-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2·三氟甲基戊基]菸鹼腈；2_(2_氯_8-甲基喹啉_ 4-基甲基）-1，1，1_三氟_4_(5_氟_2_曱氧基笨基）4_甲基戊_2_ 醇；2-(2,6-二氣喹啉_4_基甲基）_i，i，l-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-甲基戊-2-醇；2-[3-(2-氣-8-曱基喹啉-4-基甲基）-4,4,4-三氟-3-羥基-丨，丨_二甲基丁基]_4_氟笨酚；2_[3· (2,6-二氣喹啉_4_基甲基）_4,4,4_三氟_3_羥基-丨^二甲基丁基]-4-氟笨酚；4-(2,3-二氩苯并呋喃-7-基）-2-(2,6-二曱基比咬-4-基甲基）-ΐ，ι，ι_三氟_4-曱基戊-2-醇；2-(2,6-二曱基。比咬-4·基甲基三氟_4-(3-氟苯基）_4_甲基戊_2_醇； 2-(2,6-二曱基吡啶_4-基甲基）-1，1,1-三氟-4-(4-氟苯基）_4-曱基戍-2-醇；1，1，1-三氟-4·(5-氟-2-甲基苯基）-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；2-(2,6-二曱基吼啶-4-基曱基）-ΐ，ι，ι_ 三氟-4-(5-氟-2-曱基苯基）-4-曱基戊-2-醇；2·(2,6-二甲基 °比啶-4-基曱基）-l，l，l-三氟-4-甲基-4-間-曱苯基戊·2_醇；二敢^-4-(5 -氣-2-甲氧基苯基）-4-甲基- 2-(2 -甲基啥琳_ 4-基甲基）戊-2-醇；4_氟-2-(4,4,4-三氟-3-羥基-1，1,1·三甲基-3 -啥淋-4-基甲基丁基）本紛，4 -氣-2-[4,4,4-二敗_3_經基-1，1-二甲基-3-(2-曱基喹啉-4-基曱基）丁基]笨酚；2_ (2,6-二甲基〇比啶-4-基曱基）-1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基笨 122083.doc •59- 基）-4_曱基戊_2-醇；M，l-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）·4· 甲基-2-(7-甲基喹啉·4_基甲基）戊_2_醇；2·[3(26-二甲基吡啶-4-基甲基）_4,44三氟·3羥基_Μ_二甲基丁基]5-氟苯盼；及2·(5,7·二曱基喹啉·4_基甲基）·1，Μ·三氟-4-(5-氟-2 -曱氧基苯基）·4-曱基戊_2_醇。又另一具體例中，該至少一 DIGRA具有式I，其中 (a) A為各視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代之芳基或雜芳基：c「c5烷基、烤基、cvc：5炔基、Cl_C3烷醯基、C3_C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CVC5烷氧基、CVC5烯基氧基、（：2-(：5炔基氧基、芳基氧基、醯基、Cl-C5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、C「C5烧基胺基羰基氧基、Cl-(：5二烧基胺基羰基氧基、Crcs烷酿基胺基、Cr(：5烷氧基羰基胺基、Cl_c5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、CrCs烷基胺基磺醯基、Ci_c5 二烷基胺基磺醯基、函素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、二氟曱氧基、蝴基、其中之氮原子視情況獨立經c 1 _ cs烷基或芳基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經CrCs烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞碗或硬之C1-C5炫基硫基； (b) R1及R2各獨立為氫或CrC5烷基； (C) R3為氫、C「C8坑基、C2-C8稀基、C2_Cg炔基、碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環-CVC8烷基、羧基、燒氧基幾基、芳基-Ci-Cs炫基、芳基-Ci-Cs鹵烧基、雜環基_ 122083.doc • 60· 1338689

Ci-Cs烷基、雜芳基-C|_C8烷基、碳環烯基、芳基_ C2-C8稀基、雜環基<2_(：8烯基或雜芳基_c2-C8-烯基，其各視情況經一至三個取代基獨立取代；其中R3之各取代基係獨立為（VC5烷基、c2-c5烯基、c2-C5炔基、c3-c8環烷基、苯基、CVC5烷氧基、苯氧基、Cl_c5烷醯基 '芳醯基、C^C5烷氧基羰基、Cl_C5烷醯基氧基、胺基羰基氧基、C1-C5烷基胺基羰基氧基、Ci_c5二炫基胺基羰基氧基、胺基羰基、C^C：5烷基胺基羰基、Ci_C5二烷基胺基羰基、CrC5烷醯基胺基、Cl_C5烷氧基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、Cl_C5烷基胺基磺醯基、Ci_c5二烷基胺基磺醯基、南素、羥基、羧基、氰基、側氧基、三氟曱基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經Ci_C5烷基單_或二_取代之胺基、其t之其一氮原子視情況經…/5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞碾或颯之烷基硫基’其中R3不可為三氟曱基；

(d) 8為(^-(：5伸烷基、CrC5伸烯基或C2_C5伸炔基，各視隋况經一至二個取代基獨立取代，其中B之各取代基係獨立為烧基n齒素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為經基；且 ⑻Q包括視情況獨立經一至三個獨立選自由下歹"且 =群組之取代基取代之雜芳基：Ci_M基、c”c5稀基 ^块基、烧醯基、CA環烧基、雜環基、芳基雜芳基、…氧基、C2-C5稀基氧基、W基氧基 122083.doc •61 - 1338689 芳基氧基、醯基、c^-c：5烷氧基羰基、芳醯基、胺基幾基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、 C!-C5烷基胺基羰基氧基、Cl_C5二烷基胺基羰基氧基、c「 C5烧酿基胺基、Ci-C5烧氧基幾基胺基、C1-C5炫基續醯基胺基、胺基磺醯基、CrC5烷基胺基磺醯基、CrCs二炫基胺基磺醯基、函素'羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經Cl_c5燒基或芳基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經Cr C5炫基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞硬或硬之C1-C5炫基硫基；其中Q之各取代基視情況經一至三個選自由下列組成之群組之取代基獨立取代：C1_C3烷基Ci C3烧氧基、醯基、（^-C；3石夕烧基氧基、C|-C5院氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、雜芳基、雜環基、其中之氮原子視情況獨立經匚丨-匕烷基或芳基單_或二- 取代之胺基、其中之氮原子視情況經C1_CS烷基獨立取代之脲基、或三氟甲基。此等化合物之非限制實例包含2_環丙基_4_(5_氟_2_甲氧基苯基）-4·甲基_1·(1Η·Π比咯并[3 2-小比咬_2基）戍·2醇； 4-(5-氟-2-甲氧基笨基）·2•羥基_4_曱基比咯并[2,3_c] °比啶·2_基曱基）戊酸；4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4·曱基-2-(1Η-吡咯并[2,3<]吡啶·2·基甲基）戊酸甲酯；2·環丙基-4-(5-氟·2-曱基苯基）_4_甲基_丨_(1比〇比咯并[2,3 c]〇比啶_ 2·基甲基）戊-2-醇；4_(5_氣_2,3·二氫苯并咬喃_7基）_2·環丙基4曱基_ι_(1Η_0比咯并[2,3_c]〇比咬基）戊醇；2·環 122083.doc -62 - 1338689 丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-曱基-1-( 1H-。比咯并[3,2-c]。比啶-2-基）戊-2-醇；4-(5-氣-2,3·二氫苯并呋喃-7-基）-2-環丙基-4-曱基-卜（1H-0比洛并[3，2-c]。比咬-2-基）戊-2-醇；4-(5-氣-2-曱氧基苯基）-2,4-二曱基-1_(^-»比咯并[2,3<]吡啶_2_ 基）戊-2-醇；5-(5-氟-2-甲氧基笨基）_2,5·二曱基·3·(1Η“比格并[2,3-c] °比咬-2-基甲基）己·3_醇；5-(5 -氟-2-曱氧基笨基）-2,2,5-三曱基-3-(1 H-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）己_3· 醇；2-環己基-4-(5 -氟-2-甲氧基苯基）_4-曱基·ι_(ιη_。比略并[2,3-c]吡啶-2-基）戍-2-醇；2-環戊基-4-(5-氟-2-甲氧基笨基）-4-甲基-1-(1Η-°比洛并[2,3-c]°比咬-2-基）戊-2-醇；5-(5- 氟-2-甲氧基苯基）-5 -甲基- 3-(1Η-°比嘻并[2,3-c]°比咬·2·基甲基）己-3-醇；2-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2,6-二甲基咯并[2,3-cp比啶-2-基甲基）庚-4-醇；2-(5•氟-2-甲氧基苯基）-2,5,5-三曱基-4-(lH-°tb 嘻并[2,3-c]°tb 咬-2-基甲基）庚·4· 醇；1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_4_甲基-2·(1Η-吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊-2-醇；1-環己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2·基甲基）戊 S?，5 (5 -氟-2-甲基本基）_2,5-二甲基-3-(1Η-0比洛并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基）己_3_醇；5_(5_氟_2•甲基苯基）_2,2 5_三甲基_3-(1Η-。比咯并[2,3-c]»比啶-2-基甲基）己_3_醇；5_(5_氣_ 2,3-二氫苯并呋喃·7_基）_2,5_二甲基·3_(1Η_吡咯并[2,3_c] 吼啶-2-基甲基）己·3_醇；2_環丁基·4_(5氟_2甲氧基苯基> 4_甲基-1-(1Η-吡咯并[2,3_c]吡啶-2·基）戊_2_醇；2·(5-氟·2· 曱氧基笨基）-2,6,6-三甲基-4-(1Η-吼咯并[2,3-c]。比啶-2_基 122083.doc -63- 1338689 甲基）庚-4-醇；5-(5-氟-2·甲氧基苯基）-5-曱基-3-(1Η·吡哈并[2,3-c]吡啶-2·基甲基）己-1-烯_3-醇；5-(5-氟-2-甲氧基笨基）-5-甲基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）己-1-炔_3_ 酵，1-氣-4-(5 -氣-2-甲氧基苯基）·4·甲基_2-(1Η-0比哈并 [2,3-c]。比啶-2-基甲基）戊-2-醇；2,2-二氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基）-5 -甲基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）己醇，2 -敢-氣-2-甲氧基苯基）-2,5-二甲基- 3- (1Η-0比洛并 [2,3-c]»比啶-2-基曱基）己-3-醇；2-氟-5-(5-氟-2-甲氧基笨基）-5 -甲基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）己·3-醇； 5-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2,5-二甲基-3-(1Η-。比咯并[2,3-c]〇比啶-2-基甲基）己-1-烯-3-醇；ι，ι，ι_三氟·5_(5·氟-2-甲氧基苯基）-5-甲基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）己_3·醇； 4-(5_氟-2-曱氧基苯基）-4·甲基-2-苯基_1-(1Η-β比咯并[2,3-c] 吡啶-2-基）戊-2-醇；5-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）· 2,2,5-三甲基_3-(1Η-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）己_3_ 醇；5-(5-氟-2-甲基苯基）-2,2,5-三甲基-3-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基曱基己-3-醇；1，1-二氟-4-(5-氟-2-曱氧基笨基）_4· 曱基-2-(1Η-η比咯并[3,2-c]吡啶·2-基甲基）戊_2_醇；5_(5· 氟-2-甲氧基苯基）-2,5-二曱基_3-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶_2_ 基甲基）己-3-醇；5-(5-氟-2-甲氧基苯基）·2,2,5-三甲基_3_ (lH-α比咯并[3,2-c]吡啶_2·基甲基）己_3_醇；2 (卜氟環丙基）4 (5 -氟-2 -甲氧基本基）-4-甲基比略并[2 3_c]d比啶-2-基）戊-2-醇；2-(1-氟環丙基）-4-(4-氟笨基）_4·甲基·卜喹啉-4-基戊_2_醇；2_[4,4·二氟·3_羥基_l5l•二甲基·3(ιη· 122083.doc -64 - 1338689 吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基）丁基]_4_氟苯酚；5_(5_氣_2,3_ 二氫苯并呋喃_7_基）_2,5_二甲基_3-(ιη-吡咯并[3,2-c]吡啶_ 2- 基曱基）己·3·醇；5-(5-氟-2-曱基苯基）·2,5-二曱基-3· (1H-11比咯并[3,2-c]°比啶-2-基甲基）己__3·醇；5_(5_氟_2_甲基苯基）-2,2,5-三甲基-3-(1Η-吡咯并[3,2-c]°比啶-2-基曱基）己- 3- 醇，4-(5-氣-2,3-二氫苯并。夫喃_7-基）-l，l-二氟_4-甲基-2_ (1H-吡咯并[3,2_c]吡啶_2-基甲基）戊_2_醇；4_(5_氣_2,3_二氫禾并0夫喃-7-基）-1,1-二氟-4-曱基-2-0比洛并[3,2-b]0比咬-1_ 基甲基戊-2-醇；5-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2,2,5_三甲基-3-(lH-«tt咯并[3,2-c]咐•啶-2-基曱基）己_3-醇；5-(5-氟-2-曱基苯基）_2,2,5_三甲基-3-(3-甲基-1Η·°比洛并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基）己_3-醇；5-(5-氣·2,3-二氫苯并呋喃_7-基）-2,5-—曱基-3-(3 -甲基-1Η-0比哈并[2,3-c]°比咬-2-基曱基）己· 3-醇；5-(5-氣-2,3-二氫苯并β夫味-7-基）-2,5-二曱基-3-(5-苯基-1H·。比洛并[2,3-c]0比咬-2-基曱基）己-3-醇；5-(5-氟-2-曱基苯基）-2,2,5-三甲基-3-(5-笨基-1H-吼咯并[2,3-c]。比咬-2-基曱基）己-3-醇；5-(5 -氟-2-甲基苯基）-2,5-二曱基-3-(5 -苯基-1H-0比口各并[2,3-c]fl比唆-2-基甲基）己-3-醇；5-(5-1-2-曱基苯基）-5 -甲基-3-(5 -苯基-1Η-Π比哈并[2,3-c]0比咬-2 -基甲基）己-3-醇；4-(5-氟-2-曱基笨基）-2,4-二甲基_1_(5-笨基_ 1Η-°比略并[2,3-c]n比啶-2-基）戊-2-醇；4-(5-氣-2,3·二氫笨并0夫味-7-基）-1,1-二氣-4 -甲基-2-(6 -甲基-1Η-。比〇各并[3,2-c] 0比咬-2·基甲基）戊-2-醇；5-(5-氟-2-甲基笨基）_2,5-二甲基· 3-(5-0比咬-3-基比洛并[2,3-c]0比咬-2-基甲基）己_3_醇； 122083.doc -65 - 1338689 5-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_5曱基·3_(5_苯基_1Η_< 咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）己_3_醇；4_(5•氣_23_二氫苯并呋喃-7-基）-2,4-二曱基-ΐ_(5·笨基_1H吡咯并[2,3_c]他啶_2_ 基）戊-2-醇；1，卜二氟-4-(5-甲烷磺醯基·2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-甲基-2-(1沁吼咯并[2,34]。比啶_2_基曱基）戊_2_ 酵；5-(5-氣-2,3-二氫笨并呋喃_7基）_2,5•二曱基_3_(5_吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶_2-基甲基）己-3-醇；2-(5-溴-1H-吲哚-2-基甲基二氟_4气5•曱烷磺醯基_2,3_二氫 • 苯并呋喃-7-基）-4-曱基戊-2-醇；及2_[2_二氟甲基-2-羥基-4-(5-曱烷磺醯基-2,3-二氫笨并呋喃·7基）_4_曱基戊基]_4_ 甲基-1Η-吲哚-6-甲腈。又另一具體例中，該至少一Digra具有式I，其中 (a) A為各視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代之芳基或雜芳基：Ci_c5烷基、C2_c5 烯基、c2-c5炔基、cvc3烷醯基、C3_C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci-Cs烷氧基、c2-c5烯基氧基、c2-c5炔基氧基、芳基氧基、醯基、烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、Ci-Cs烷基胺基羰基氧基、Ci_c5二烷基胺基羰基氧基、Cl_C5烷醯基胺基、q-C5烷氧基羰基胺基、Ci_C5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Ci_C5烷基胺基磺醯基、Ci_C5 二烷基胺基磺醯基、齒素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其^ «土丹〒之氮原子視情況獨立經（：丨- C5烷基或芳基單-或二·取代之胺基、其中之其一氮原子視 122083.doc * 66 - 1338689 情況經CrC：5烷基取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或颯之C^Cs烷基硫基； (b) R〗及R2各獨立為氫或CrC：5烷基，其中之一或二者係獨立經下列之取代基取代：羥基、C!-C：5烷氧基、其中之硫原子視情況經氧化成亞碾或碾之C,-C：5烷基硫基、其中之氮原子視情況經C | - C5烧基或芳基獨立取代之胺基； (c) R3為氫、c,-C8院基、C2-C8稀基、C2-C8快基、碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環-Cl_c8烷基、羧基、燒氧基羰基、芳基-CrCs烧基、芳基-Ci-Csi烧基、雜環基_ C1-C8烧基、雜芳基-CrCs院基、碳環_c2-C8稀基、芳基_ C2_CS烯基、雜環基-CrC8烯基或雜芳基_c2-C8-烯基，各視情況經一至二個取代基獨立取代；其中R3之各取代基獨立為（^-(：5烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基、c3-C8環烷基、苯基、CVC5烷氧基、笨氧基、C丨_c5烷醯基、芳醯基、CrQ 烧氧基羰基、Ci-Cs烷醯基氧基、胺基羰基氧基、Cl-C5烷基胺基m基氧基、c^-c：5二烷基胺基羰基氧基、胺基羰基、CrCs烷基胺基羰基、c^-Cs二烷基胺基羰基、C^-Cs烷酿基胺基、q-C5烷氧基羰基胺基、C|-c5烷基磺醯基胺基、C^-C：5烷基胺基磺醯基、Cl_c5二烷基胺基磺醢基、鹵素、經基、缓基、氰基、側氧基、三氟曱基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經(：1-〇：5烷基單·或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經c i -c5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞颯或颯之CI_C5烷基硫基； (d) 8為(：1-(：5伸烷基、（^(^伸烯基或C2_C5伸炔基，各 J22083.doc -67- 1338689 視情況經一至三個取代基獨立取代，其中B之各取代基係獨立為C1 - C3烧基、經基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為羥基；且 (g) Q包括視情況獨立經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基取代之雜芳基：d-C：5烷基、c2-C5烯基、 C2-C5炔基、CVC3烧醯基、（：3-(：8環炫基、雜環基、芳基、雜芳基、C^-C：5烷氡基、（VC5烯基氧基、c2_c5炔基氧基、方基氧基、醯基、C1-C5院氣基幾基、芳醯基、胺基幾基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、 Ci-cs烧基胺基羰基氧基、Cl_c5:烷基胺基羰基氧基、院醯基胺基、c^-C：5烷氧基羰基胺基、Cl_c5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、CrC：5烷基胺基磺醯基、c^-Cs二烷基胺基磺酿基、函素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經烷基或芳基單·或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經Ci_ Cs燒基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或硬之(：丨-(：5烷基硫基；其中q之各取代基視情況經一至三個選自由下列組成之群組之取代基獨立取代：Crc3烷基、CVC3烷氧基、醢基、CVC3矽烷基氧基、CVC5烷氧基叛基、缓基、南素、羥基、側氧基、氰基、雜芳基、雜環基、其中之氮原子視情況獨立經^:丨-匕烷基或芳基單-或二· 取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經(：1-(:5烷基獨立取代之脲基、或三氟甲基。 I22083.doc -68 - 1338689 又另—具體例中，該至少一 DIGRA具有式I，其令 (a) A為各視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代之芳基、雜芳基、雜環基或（：3<8環烷基：c,-c5垸基、C2_Cs烯基、c2_C5块基、Ci_c3烷醯基、Cs-C：8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_C5烷氧基、C2_C5烯基氧基、CrC5炔基氧基、芳基氧基、醯基、 C!-C5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、— 基胺基羰基氧基、C「C5二烷基胺基羰基氧基、Ci_c5烷醯基胺基、c,_c5 烷氧基羰基胺基、Cl_C：5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、 Ci-C5烷基胺基磺醯基、Ci_C5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經C丨_ C5烷基或芳基單_或二取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經Cf_C5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之烷基硫基； (b) Rl及R2各獨立為氫、Ci-C5烷基、c5-c15芳基烷基，或R1及R2與其共同附接之碳原子一起形成C3_C8螺環烷基環； (c) B為羰基或亞曱基，其視情況獨立經一或二個選自遊匸丨-匕烷基、羥基及鹵素組成之群組之取代基取代； (d) R3為三氟曱基； (e) D不存在； (f) E為羥基或其中之氮原子視情況經^「。烷基獨立單·或二-取代之胺基；且 122083.doc -69- 1338689 ω Q包括稠合至5.至7.員雜芳基或雜環基環之5_至7_ 貝雜環基環，其各視情況獨立經一至三個取代基取代，其 r之各取代基獨立為Ci_C5烷基、C2.c5稀基、㈤炔 2 c3-c8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、c丨心烷氧

土、C2-C5烯基氧基、C2_Cj基氧基、芳基氧基、醯基、 c=5烧氧基m基、cvc5m基氧基、胺基#基、炫基胺基碳基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、Ci_c5烷基胺基羰基氧基、Cl-C5:烷基胺基幾基氧基、以5烷醯基胺基、G-C5烷氧基羰基胺基、C|_C5烷基磺醯基胺基、烷基基頌醞基、C i _Cs二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基'羧基、側氧基、氰基、三氟甲基、三氟f氧基、三氟甲基硫基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經C|_c5烷基早-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經K5烷基獨立取代之腺基、或其中之硫原子視情況氧化成亞硬或砜之q-C5烷基硫基；其中〇之各取代基視情況經一至三個選自由下列組成之群組之取代基獨立取代：Ci_c3烷基、 CVC3烷氧基、C|_C3烷氧基羰基、醯基、芳基、苄基、雜芳基、雜環基、齒素、羥基、側氧基、氱基、#中之氮原子視情況獨立經Ci-C：5烷基單-或二-取代之胺基、及其中之其一氮原子視情況經Ci-Cs烷基獨立取代之脲基、或三氟甲基’其中Q不可為1H-[1，5]嗉啶-4-嗣。此等化合物之非限制實例包含4_[4_(5_氟_2_曱氧基笨基）-2-經基-4-曱基·2_三氟甲基戊基]4H_噻吩并[3,2_b卜比啶-7-酮；4-[4·(5-氟_2_羥基苯基）_2_羥基_4•甲基·2_三氟甲 122083.doc •70· 1338689 基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]。比啶_7_酮；4-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-經基-4-曱基-2_三氟甲基戊基]_4H_噻吩并 [3,2-b]。比啶-7-酮；1-[4-(5-氟-2·甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-[1，6]嗉啶-4-酮；氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]_ih-[1，6]喑啶·4_ 酮；4-[4·(5-氟-2-甲基苯基）_2_羥基_4_甲基·2·三氟甲基戊基]-4Η-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羥基-4-(5-曱烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；丨·]^-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3· 二氫苯并呋喃-7-基）-4-甲基_2_三氟甲基戊基卜1Η_[ι，6]^ 啶-4-酮；l-[4-(5-氟·2-曱基苯基）_2_羥基_4_曱基_2_三氟曱基戊基]-1Η-[1，6]嗉啶_4_酮；4_[2_羥基_4_(2_甲氧基_3•曱基笨基）-4-曱基-2-三氟曱基戊基卜4Η_噻吩并[3,2_b卜比啶_7· 酮，4·[2-羥基_4-(2-曱氧基笨基）_4_曱基_2·三氟甲基戊基]_ 41^塞吩并[3,2-1)]吡啶-7-酮；4-[4-(3-溴-2-甲氧基笨基）_2-經基-4-曱基-2·三氟曱基戊基]·4Η-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羥基_4-(2-羥基-3-甲基苯基）-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吼啶-7-酮；4-[4-(3-溴-2-羥基笨基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咬-7-酮；3-溴-i_[4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-心曱基-之-三氟甲基戊基卜川+別嗱啶-扣酮：…氣-‘^· (2,3-二氫笨并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7_酮；6_溴-4_[4_(2,3·二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基_4-曱基-2-三氟甲基戊基]-4Η-噻吩并[3,2- I22083.doc 1338689 b]。比啶-7-酮；3-氣-l-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1士[1，6]嗉啶-4-酮；1-[4-(5-氣-2,3-二氫苯并。夫喃-7 -基）-2 -經基-4-曱基-2-三氟j甲基戊基]-3 -曱基-1H-[1，6]喑啶-4-酮；1-[4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-3-曱基-lH-[l，7]喑啶-4-酮； 1-[2-羥基-4-(2-曱氧基-3,5-二甲基苯基）-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-3-曱基-1H-[1，6]喑啶-4-酮；1-[2-羥基-4-(2-曱氧基-3,5-二曱基苯基）-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-3 -曱基-1H-[1，7]峰啶-4-酮；1-[2-羥基-4-(2-羥基-3,5-二曱基苯基）-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-3-曱基-1H-[1，6]喑啶-4-酮；1-[4-(5-氟-2-曱基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-[1,8]峰啶-4-酮；1-[4-(5-氟-2-甲基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1Η-[1,7]嗉啶-4-酮；4-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-4H-噻唑并[4,5-b]。比啶-7-酮；4-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-4H-噁唑并[4,5-b]。比啶-7-酮；4-[4-(5-氟-2-曱基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-4H-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-酮；7-[4-(5-氟-2-曱基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-7H-噻吩并[2,3-b]。比啶-4-酮；4-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-4H-噁唑并[5,4-b]吡啶-7-酮；4-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-4H-噻唑并[5,4-b]。比啶-7-酮；7-[4-(5-氟-2-曱基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-7H-呋喃并[2,3-b]。比啶-4-酮；4-[4-(5-氟-2-甲基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱 I22083.doc -72- 1338689 基戊基]-1,4-二氫吡咯并[3,2-b]吼啶-7-酮；l-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-5,6,7,8-四氫-：^-[1,6]峰啶-4-酮；1-[4-(5-氟-2-曱基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1H-[1，6]喑啶-4-酮； 1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1,8]嗉啶-4-酮；1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-[1,7；K 啶-4-酮；4-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[4,5-b]吼啶-7-酮； 4-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-4H-噁唑并[4,5-b]。比啶-7-酮；4-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-4H-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-酮；7·[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7Η-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-酮；4-[2-羥基-4-(5-曱烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[5,4-b]吡啶-7-酮； 4-[2 -經基-4-(5 -曱烧石黃酿基-2,3 -二氣苯弁°夫喃-7 -基）-4 -曱基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[5,4-b]。比啶-7-酮；7-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-呋喃并[2,3-b]吼啶-4-酮；4-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，4-二氫吡咯并[3，2-b]吼啶-7-酮；1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-5,6,7,8-四氫-1H-[1,6]喑咬-4-δ同，1-[4-(2,3 -二鼠笨并σ夫喃-7 -基）-2 -經基-4-曱基-2_ 122083.doc -73 - 1338689 三氟f基戊基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫_ih-[i，6]嗉。定·4_酮； 1- [4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]-5-甲基-5,6,7,8-四氫-^-[1，5]嗉啶_4-画同；1_[4-(2,3_ 二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]_5_甲基-5,6,7,8-四氫-1H_[1，5]嗉啶-4-酮；4-[2-羥基-4-(4-甲氧基聯苯-3-基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·4Η_噻吩并[3,2七]0比啶-7-酮；4-[2-羥基-4-(2 -曱氧基_5_α比啶·3_基笨基）_4_甲基_ 2- 三氟甲基戊基]-4只-嗔吩并[3,2-1)]°比咬-7-酮；4-[2-經基-4-(2-曱氧基-5-嘧啶-5-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基）-4 -甲基-2-三氟甲基戊基]-々Η-11塞吩并[3,2-1?]口比 σ定-7-酮；4-[2-起基-4-(4-經基聯苯-3-基）-4-曱基-2-三氟甲基戊基]_4H-噻吩并[3,2-b]。比啶-7-酮；4-[2-羥基-4-(2-經基-5-吡啶-3-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并 [3,2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羥基-4·(2-羥基-5-嘧啶-5-基笨基）_ 4-曱基-2-三氟甲基戍基]-4Η-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基）·4·甲基-2-三氟曱基戊基]-4Η-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；1-[2-羥基-4-(4-曱氧基聯苯-3-基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]嗉啶-4-_ ; κ [2 -經基- 4- (2 -甲氧基- 5-。比咬-3-基苯基）-4 -曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]嗉啶-4-酮；1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧。定一 5 -基苯基）-4 -甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-[1,6]17奈咬-4-酮；ι_ [2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基）-4-曱基-2·三氟曱基戊基]-1H-[1，6]嗉啶-4-酮；1·[2-羥基-4-(2-曱氧基-5-噻吩- I22083.doc -74 - 1338689 3- 基苯基）-4-甲基_2_三氟曱基戊基]-lH-[丨，6]嗉啶_4_酮；卜 [2-羥基-4-(2-羥基-5-。比啶-3-基苯基）-4_甲基·2•三氟甲基戊基]-1H-[1，6]4 咬-4, ； 1-[2-經基-4_(2_ 羥基 _5_喊啶 _5_ 基笨基）-4-曱基-2-三I曱基戍基]-iHqu]鳴啶_4_酮；丨七· 羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基笨基）_4·甲基·2_三氟甲基戊基ΗΗ-Π’6]崎。定-4-_ ; 5-[4·(5-氟·2·甲氧基笨基）-2_^基_ 4- 曱基-2_三氣甲基戊基]·5Η+定并[π·咬n卜

[4_(5•氟·2_f氧基笨基）.2，基_4_甲基士三氟甲基戍基]_ ⑻吡咬并[2,3♦答嗓-4·酮；5·[4_(5ϋ甲氧基苯基)_2_ 經基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]_5Η·吨咬并[3,2斗荅嗓_8- 酮；4-[4-(2-氟甲氧基-3-曱基苯基）〇〜 +吞）2·羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-4Η-噻吩并[3,2-b]。比啶_7-g同· <2 - 疋 / 呎，3-氣_ι·[4-(2,3-二鼠苯并。夫喃-7 -基）-2 -經基·4-甲其0 土 4甲基-2-三氟甲基戊基]_m_ [1，6]峰啶-4-酮；4-(4-笨并Π 31 _ 备& 开[，3]—孔雜環戊烯-4·基-2-羥基- 4-甲基-2-二氟甲基戊基）·6_渗_4j_j攻γ ,, 庆噻吩并[3,2-b]吡啶·7-

酮；4-(4-苯并[1，3]二氧雜環戊烯衣叹碑-4-基_2·羥基·4_甲基·2_三氟甲基戊基）-6 -氟- 4H-。塞吩共n 升1^，2-1)]吸1 啶-7-酮；6-氣-4-[2- 經基-4.甲基邻·。比心_基_2,3_二氫笨并d夫喃·7·基）-2_三氟甲基戊基ΗΗ·嘴吩并[3,2_b]m__ ; 1*苯并⑽ 二氧雜環戊烯-4-基-2-羥基-4_甲基三氟甲基戊基)小氣_ m-n’6]七定冬酮；6_氣，2•經基冬甲基_4·(5·較-% 基2,3-一氫苯并《南-7-基）_2_三氣甲基戊基]_4Η_σ塞吩并 [3,2#比咬_7肩；3-氣.H2_經基+甲基_4_(5_。密咬_5_基_ 2’3 一氫笨并夫南-7-基)-2-三氟曱基戊基]，-[以]嗉啶_4_ I22083.doc •75 · 1338689 -4-(5-吡啶-3_基_2,3_二氫苯并

6-氣-4-[2-羥基-4-(2-甲氧基_5_吡啶_3_ _ ; 3-氣-l-[2-經基_4-甲基呋喃-7-基）-2-三氟甲某七龙 1H-[1，6]嗉啶-4-酮；基苯基）-4-甲基-2·三氟曱基戊基]_4H•嗟吩并[3,2b]B比咬-7·

-一…，井[3,2_bj吡啶_7·酮；6•氣-4[2_ 羥基-4-(2-羥基-5·吡啶·3·基苯基）_4_曱基_2三氟甲基戊基]·4Η-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；6-氣-4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基）_4-曱基-2-三氟甲基戊基]_4H_噻吩并 [3,2-b]吡啶-7-_ ; 4-(4-聯苯-3-基-2-羥基-4-甲基·2·三氟甲基戊基）-6-亂-4Η-嗟吩并[3,2-1?]°比咬-7-酮；4-(4-聯笨-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基）-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；3-氣-l-{4-[5-(5-氣吡啶-3-基）-2,3-二氫笨并呋喃_7-基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1Η-[1，6]喑啶_4-酮； 6-氣-4-{4-[5-(2,6-二甲基°比啶_4_基）-2-曱氧基笨基]_2_羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基}-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮； 4-[2-羥基-4·(2-羥基-5-吼啶-2-基苯基）-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-4H-售吩并[3,2-b]0比淀-7-_ ; 6-氣-4-[2-經基-4-甲基-4-(5-吼嗪-2-基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2·三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]°tt啶-7-酮；3-氣-l-[2-羥基-4-甲基-4-(5-’啶-2-基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-三氟甲基戊基]- 122083.doc -76- 1338689 [3^]0相；5-(7-[3-(6-氣-7.側氧基备。塞吩并 L，:]…·基甲基)·4,4,4·三氣_3,基-ι，ΐ-二甲基丁二，3二氣苯并。夫卩南+基}於驗腈，· 4_{4.甲氧基小 ’ 二亂_3·經基_u_二甲基·3·(7_側氧m分并 !，-b]吡啶_4_基甲基）丁基]苯基}吡啶_2·

[5-(2-氟-6-甲基吡咬-4-基）·2_甲氧基笨基]_2十其:甲芙 =氣曱基戊基ΜΗ-α塞吩并[3,2仲比。定〜二氣^二尨土 '4-[5-(i η-咪唑_4·基）-2,3-二氫苯并呋喃 ’ 2-三_ w ^ ^升天南·7ϋ甲基- 美土戊基}-1^1，6]崎口定-4^:6-氣·4-[2_經基冬甲 ]Μ吩并[3,2仲㈣·7_m 哌啶-]Α ο， ^ _ 签 4- τ 基_4，（5_ b基-2,3-二虱苯并呋喃_7•基）_2•三 [UH啶-4-酮。既甲基戊基HH- B、又二具體例t ’該至少-種職八具有式卜其中A、基、c2-c::其及R之意義如前述揭示’且R3為氫、Cl·。成基、二8 土、Μ炔基、碳環、雜環基、芳基、雜芳基二C|-C，炫基、t· 基、雜環基，Cl-C8燒基、雜芳基-c,-c8 石灭環- C2-C8烤基、关其p r咕甘基或雜芳A C C Μ其雜環基-C2-C8稀取代·基2々稀基’各視情況經一至三個取代基獨立 Α、Γ’其中R3之各取代基係獨立為C,-C5烷基、。2_。5烯 ^、 cs炔基Cs-Cs環烷基、苯基、Ci c5烷氧基、苯氧 Cs烷醯基、芳醯基、C1-C5烷氧基羰基、q-C5烷醯胺基Μ氧基、C|.c成基胺㈣基氧基、c「c5 122083.doc •77· 1338689 二燒基胺基幾基氧基、胺基羰基、Cl_C5烷基胺基幾基、 CrC5二炫基胺基羰基、CVC5烷醯基胺基、Cl_C5燒氧A罗炭基胺基、C「C5烷基磺醞基胺基、Ci_Cs烷基胺基磺醯基、 C | - C5二烧基胺基續醯基、鹵素、經基、叛基、氛武側氡基、三氟甲基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經Ci_ CS烷基單-或二-取代之胺基、其中之其—I原子視情況經 c,-c：5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情况氧化成亞碾或颯之C「C5烷基硫基；其中R3不可為三氟曱基。又另一具體例中’該至少一 DIGRA具有式I，其中 (a) A為各視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代之芳基、雜芳基、雜環或CAM 基：c,-c5烧基、c2_C5稀基、C2-C5快基、C|_C3烧醯基^ CVC8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、^-匕烷氧基、 cs烯基氧基、cvc：5炔基氧基、芳基氧基、醯基、[" 乳基羰基、芳酿基、胺基㈣、烧基胺基幾基、二燒基胺基羰基、胺基羰基氧基、Ci_C5烷基胺基羰基氧基、二，基胺基羰基氧基、Cl_c5烷醯基胺基、Ci_Ci氧基幾5 基胺基、CI-C5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Cl-C5^ = 胺基績醯基、c，.c5二院基胺基《基、自素、經基= 基、亂基、三氟甲基、三氟甲氧基、峨基、其中之氣原2 視：況獨立經C|-C5烷基或芳基單-或二-取代之胺基、其中之其一虱原子視情況經Ci-C5烷基獨立取代之脲基、之硫原子視情況氧化成亞颯或礙之^5院基硫基；’、 (b) R及汉2各獨立為氫或Ci-C5烷基； I22083.doc -78- 1338689 (c) R3為三氟曱基； C2-Cs伸烯基或c2-C5伸炔基 (d) 8為(^-(：5伸烷基視情況經一至三個取代基獨立獨立為CVC3烧基、經基、南素各取代，其中B之各取代基係、胺基或側氧基；基 (e) D不存在； (f) E為羥基；且

(g) Q包括視情況獨立經_ ’其中Q之各取代基獨立為C

至三個取代基取代之吲哚 i-C5烷基、c2-C5烯基、C2- C5炔基、C3-C8環烷基雜環基、芳基、雜芳基、烷

CyC：5炔基氧基、芳基氧基、醯基、c,-c5烧氧基縣、Ci_c5^醯基氧基、胺基幾基、烧基胺基Μ基、4基胺基幾基、胺基m基氧基、Ci-CA 基胺基羰基氧基、C,-C5二烷基胺基羰基氧基、Ci_C5烷醯基胺基、CrC5烷氧基羰基胺基、C|_C5烷基磺醯基胺基、

Ci-c：5烷基胺基磺醯基、Ci_C5二烷基胺基磺

氧基、（:2-<:5烯基氧基胺基磺醯基醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經 C|_C5烷基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經CrC5烷基獨立取代之脲基、或其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之CrC：5烷基硫基；其中Q之各取代基視情況獨立經一至二個選自由下列組成之群組之取代基取代： C|-C3^基、Ci-C：3烧氧基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、胺基及三氟甲基。此等化合物之非限制實例包含4_(5_溴-2,3_二氫苯并呋 122083.doc •79· 1338689 喃-7-基）-1,1,1-三氟-2-(1 Η-。引哚-2-基曱基）-4-曱基戊-2-醇；1，1,1-三氤-2-(1Η-吲哚-2-基曱基）-4-甲基-4-。比啶-2-基戊-2-醇；4-(2,3-二氫-5-氰基苯并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基）-4-甲基戊-2-醇；4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1，1，1-三氟-2-(1Η-°引哚-2-基曱基）-4-甲基戊·2-醇； 1，1,卜三氟-4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-(1 Η-吲哚-2-基曱基）-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-2-(1 H-吲哚-2-基曱基）-4-曱基-4-(5-曱基-2,3-二氫笨并呋喃-7-基）戊-2-醇；4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-1,1,1-三氟-2-(1 H-吲哚-2-基甲基）-4-曱基戊-2-醇；2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-吲哚-3-曱腈；2-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基>2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-。引α朵-3-曱猜；2-[4-(5->臭-2,3-二氫苯并。夫喃-7-基）-2-|¾l基-4-曱基-2-三氟f基戊基]-lH-吲哚-3-甲腈；2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-4-曱基-1H-吲哚-6-甲腈；2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-吲哚-5-甲腈；4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基曱基）-4-甲基戊-2 -醉；1-[4-(2,3 -二氮苯弁11 夫喃-7 -基）-2-經基-4-甲基-2_ 二亂曱基戍基]曱猜，4-(2,3 -二鼠苯弁°夫。南-7· 基）-1，1,1-三氟-4-曱基-2-(5-三氟曱基-1H-叫丨哚-2-基甲基）戊-2-醇；及1，1，1-三氟-2-(1Η-吲哚-2-基甲基）-4-曱基-4-噻吩-3-基戊-2-醇。另一具體例中，該至少一 DIGRA具有式I，其中 122083.doc -80- 1338689 (a) A為各視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代之芳基或雜芳基：Ci_c5烷基、

烯基、c2-c5炔基、crc3烷醢基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、c,-C5烷氧基、C2_Cs烯基氧基、匕-^炔基氧基、芳基氧基、醯基、Cl_C5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、c,-c：5烷基胺基羰基氧基、Ci_C5二烷基胺基羰基氧基、Ci-Cs烷醯基胺基、C|_C5烷氧基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C|_c5烷基胺基磺醯基、Ci_C5 二烧基胺基續醯基、齒素、經基、敌基、氮基、三氣甲基、三氟曱氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經。丨_ c5炫基或芳基單.或二.取代之胺基、其中之其—氮原子視情況經CA烷基獨立取代之脲基、纟中之硫原子視情況氧化成亞碾或砜之C,-C5烷基硫基；

(b) R及R各獨立為氫或Ci_c成基，或r1&r2與其共同附接之碳原子一起形成c3_c8螺環烷基環；、 ⑷R3為碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環_Ci_Cs院基、羧基、烷氧基羰基、芳基-c，-c8烷基、芳基七…鹵炫基、雜/袁基々㈣基、雜芳基_C「C：成基、碳環_c2_c8 稀基Hc2.c8稀基、雜環基_C2_C8稀基或雜芳基心_ C8_稀基’各視情況經—至三個取代基獨立取代；其中r3 之各取代基獨立ρ ^ 蜀為CrC5院基、C2-C5稀基、c2_c5块基、匸3-匚8環院基、笨基 Γ 本丞C丨-C5烷氧基、苯氧基、基、芳醯基、c | - c 5烧ίί其α # 孔基蜮基、C丨-C5烷醯基氧基、胺基 I22083.doc •81 - 1338689 羰基氧基、c^-c：5烷基胺基羰基氧基、Ci_c5二烷基胺基羰基氧基、胺基羰基、C^C：5烷基胺基羰基、Ci_C5二烷基胺基羰基、CVC5烷醯基胺基、CrC5烷氧基羰基胺基、Ci_c5 烷基磺醯基胺基、CrC5烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、函素、羥基、羧基、氰基、側氧基、三氟甲基、确基、其中之氮原子視情泥獨立經cj_c5院基單_或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經^<5院基獨立

取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞職或砜之c c5烷基硫基； (d) B為亞甲基或羰基； (e) D為-NH-基； (Ο E為羥基；且 (g) Q包括下列之基

此等化合物之非限制實例包含2_节基士經基I甲基4 苯基戊酸π.側氧基#二氫異笨并。夫喃_5•基）醯胺；土2_經基-4-甲基-2,4·二苯基戊酸(1•側氧基十％二氫異苯并呋喃- 5 -基）酿胺；2_經基·4_甲其9分，《· 甲基本乙基-4·苯基戊酸(1，氧基-U3-二氫異苯并咬喃_5_基）醜胺；2·經基邻1氧基^甲基I苯基戊叫側氧基·α二氫異笨并〜％ ST: / 32:基-2·(4_甲氧基节基)·4_甲基I笨基戊酸(1 _ 土，—敢異苯并咬喃·5·基）醯胺；2-經基_2.[2_(4.曱 I22083.doc -82- 1338689 氧基苯基）乙基卜4-甲基-4-苯基戊酸（1-側氧基-1，3·二氫異本并°夫喃-5-基）g备胺；2 -環己基曱基-2-經基-4-甲基-4·苯基戊酸（1-側氧基-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-(4-第三丁基％•基）-2 -經基_4·甲基-4 -苯基戊酸（1-側氧基-1，3·二氫異苯并α夫喃-5-基）酿胺；2-聯苯-4-基甲基-2-經基-4-甲基· 4- 笨基戊酸（1-側氧基-ΐ,3-二氫異笨并呋喃-5-基）醯胺；2_ 羥基-4-甲基-2-萘-2-基甲基-4-苯基戊酸（1-側氧基-1，3_二氫異笨并。夫。南-5-基）醜胺；2-經基-2-(3-經基苄基）-4-甲基苯基戊酸（1-側氧基-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-經基-4-甲基-2-(2-曱基-2-苯基丙基）-4-苯基戊酸（1-側氣基_ 1，3-二氫異笨并呋喃-5_基）醯胺；2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基戊酸（1-側氧基-1,3-二氫異苯并。夫喃_ 5- 基）醯胺；2-環己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-經基_ 4 -甲基戊酸（1-側氧基-1，3 —氣異苯并51夫喃-5 -基）酿胺；2_ 苄基-4-(5-敗-2-經基苯基）-2-經基-4-曱基戍酸（1 -側氡基 1，3->—氣異苯并°夫°南-5-基）酿胺，2-環己基曱基_4_(5_氧_2 經基苯基）-2-經基-4-曱基戊酸（1 _側氧基-1，3 -二氫異苯并。夫喃-5-基）酿胺；4-(5 -亂-2-經基本基）-2-經基-4-曱基_2_(2甲基-2-苯基丙基）戊酸（1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋味_5_基）醯胺；2-(2-氣-6-氟苄基）-4-(5-氟-2-曱氧基笨基）_2·經基·‘ 曱基戊酸（1-側氧基-1，3·二氣異本并u夫喃-5-基）酿胺；2·(3 IL窄基）-4-(5-氟-2-甲氧基笨基）-2-羥基-4-曱基戊酸（1_側氣基-1，3-二氫異笨并呋喃-5-基）醯胺；2-(2-氟苄基）_4_(5_氣_ 2 -曱乳基笨基）-2-經基-4-曱基戊酸（1_側氧基_丨，3_二氣異笨 I22083.doc • 83 * 1338689 并呋喃-5-基）醯胺；2-(3,4-二氟苄基）-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-曱基戊酸（1-側氧基-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-(2-氣-6-氟苄基）-4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基戊酸（1-側氧基-1，3-二氫異笨并呋喃-5-基）醯胺；2-(3-氟苄基）-4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基戊酸（1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-(2-氟苄基）-4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基戊酸（1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-(3,4-二氟苄基）-4-(5-氟-2-羥基苯基）-2 -經基-4 -曱基戊酸（1-側氧基-1,3 -二鼠異苯并α夫喃- 5-基）醯胺；2-(4-氟苄基）-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-曱基戊酸（1-側氧基-1,3-二氫異笨并呋喃-5-基）醯胺； ΐ-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-(3-曱基苄基）戊酸（1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-(4-氟苄基）-4-(5-氣-2-輕基苯基）-2 -輕基-4-曱基戊酸（1-側氧基-1,3 -二氮異苯弁咳°南-5-基）酿胺，4-(5-氣-2 -經基苯基）-2 -輕基-4-甲基_ 2-(3 -甲基苄基）戊酸（1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-(3,5-二氟苯基）-4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基戊酸（1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-(2-曱基苄基）戊酸（1-側氧基-1,3-二氫異笨并呋喃-5-基）醯胺；2-(3,5-二甲基苄基）-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-曱基戊酸（1-側氧基-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-(2,5-二氟苄基）-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-曱基戊酸（1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-(2,5-二氟苄基）-4-(5-氟-2-羥基 122083.doc -84 - 1338689 苯基）-2-經基-4-甲基戊酸…側氧基-Μ·二氣異苯并咬喃-5-基）醯胺；4-(5-氟-2·羥基笨基）_2·羥基_4_甲基_2_^_曱美 f基氧基_丨’3_二氫異笨并„夫喃+基）酿胺二 (3’5-二？基节基）-4-(5-1-2-經基苯基）·2•經基·4•甲基戊酸 (1-側氧基-I，3·二氫異苯并呋喃·5-基）醯胺；2_(3·氣苄某） 4-(5-氟-2-羥基笨基）-2-羥基-4-曱基戊酸（1·側氧基_i % 一

氫異苯并。夫喃-5-基）醯月安；4_(5_氣_2-甲氧基笨基）_2•經基_ 2-[2-(4-甲氧基笨基）乙基]-4-甲基戊酸（1_側氧基_丨，3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；4-(5-氟-2-甲氧基笨基）_2_羥基-2_ (2-曱氧基节基）-4-甲基戊酸（1_側氧基_i，3_二氫異苯并呋

喃-5-基）醯胺；4-(5·氟-2-甲氧基苯基）_2·羥基_4_曱基_2_笨乙基戊酸（1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃·5_基）醯胺；2_(2_ 氣苄基）-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2_羥基_4_曱基戊酸（1_側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃_5_基）醯胺；4_(5_氟_2_羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-苯乙基戊酸（ι_側氧基_i，3_二氫異苯并咬喃-5-基）醯胺；4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-2-[2-(4-羥基苯基）乙基]-4-甲基戊酸（1_側氧基“，夂二氫異苯并呋喃_5_基）醯胺；2-(2-氯苄基）-4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基戊酸（1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃·5_基）醯胺；4-(5-氟·2·經基苯基）-2-羥基_2-(2-羥基苄基）_4·甲基戊酸（1-側氧基-ΐ，3_ 二氫異笨并呋喃-5-基）醯胺；2-(2-溴苄基）-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-甲基戊酸（1-側氧基_i，3-二氫異笨并呋喃-5-基）醯胺；2-(2-溴苄基）-4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基_ 4-曱基戊酸（1-側氧基_1，3_二氫異苯并呋喃-5_基）醯胺；2_ I22083.doc •85 - (5-氣-2-甲氧基节基）_2_經基_4_甲基苯基戊酸側氡基_ 二氫異苯并°夫°南，5·基）醢胺；2·(5-氟_2·經基节基）-2-經基-4-甲基-4-苯基戊酸（1_側氧基-丨，^二氫異苯并呋喃_5· 基）酿胺；2-(5·1_2-甲氧基节基）-4-(5-氟·2·甲氧基苯基）_ 2:經基-4-曱基戊酸〇_側氧基十3_二氮異苯并咬喃_5_基）酿胺，2-(5-氟-2-羥基苄基）_4_(5_氟_2_羥基苯基）_2_羥基_4_甲基戊馱（1-側氧基_丨，3_二氫異笨并呋喃_5基）醯胺；2_(3，％一甲氧基苄基）-2-羥基-4-甲基_4-苯基戊酸（1-側氧基-i，3_ 一氫異苯并呋喃_5_基）醯胺；2_(3,5_二羥基苄基）_2_羥基_ 4-曱基-4-笨基戊酸（1_側氧基_丨，3_二氫異笨并呋喃_5_基）醯胺’ 2-經基-2-(2-甲氧基苄基）_4_甲基_4_苯基戊酸（1_側氧基_1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；12-羥基-2-(2-羥基苄基）-4-甲基-4-苯基戊酸（1_側氧基_i，3_二氫異苯并呋喃_5_ 基）醯胺；2-羥基-2·[2-(4-羥基苯基）乙基]-4-甲基-4-苯基戊酸（Μ則氧基-1,3-二氫異苯并呋喃_5_基）醯胺；15·[2-苄基_ 4-(5-氟-2-曱氧基苯基）_2_羥基_4_甲基戊基胺基]_3Η·異笨并。夫喃-1_酮；4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-(1-苯基乙烯基）戊酸（丨_側氧基_丨，3_二氫異苯并呋喃-5_基）醯胺；2-經基-4-甲基-4-苯基_2_吡啶-2-基甲基戊酸（1-侧氧基-1，3·二氫異笨并呋喃-5-基）醯胺；4-(5-氟-2-甲氧基笨基）·2-經基-4-甲基-2-(1-苯基乙基）戊酸（1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-(1-苯基乙基）戊酸（1_側氧基-13_二氫異苯并呋喃-5_ 基）酿胺；2-環戊基_4_(5_氟_2_甲氧基苯基）_2-羥基_4-甲基 122083.doc -86 - 1338689 戊酸（1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5_基）醯胺；2-環戊基-4-(5-氟-2-羥基笨基）-2-羥基_4_甲基戊酸（1_側氧基-丨，3-二氫異笨并呋喃-5-基）醯胺；2-環戊基曱基-4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-經基-4-甲基戊酸（1_側氧基-U·二氫異苯并呋喃_5_ 基）醯胺；及2-苄基-2-羥基-N-(l-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）-4-笨基-丁醯胺。又另一具體例中，該至少一 DIGRA具有式I，其中 (a) A為各視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代之芳基或雜芳基：Cl-C5烷基、C2-C5 稀基、C2-C5炔基、CVC3烷醯基、c3_c8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CVC5烷氧基、c2_c5烯基氧基、c2_C5炔基氧基、芳基氧基、醯基、（：】-C5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、烷基胺基羰基氧基、Ci-Cs二烷基胺基羰基氧基、Ci-C5院醯基胺基、q-C5烷氧基羰基胺基、cVCs烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、_素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經c 1 _ C：5烷基或芳基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經C丨-C5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞颯或颯之C〗-C5烷基硫基； (b) R1及R2各獨立為氫或CVC5烷基，或Ri及R2與其共同附接之碳原子一起形成C3-C8螺環烷基環； (c) R3為三氟曱基； 122083.doc -87- (d) B為C丨-匸5伸烷基、c，Γ仙比w 補棒、 L2 C5伸烯基或匕-匕伸炔基，各凊况經一至二個取代基獨立鉬^ 取代，其中B之各取代基係蜀立為（VC3烧基、羥基、！|专 ’、因素、胺基或側氧基； (e) D不存在； /) u-nr6r7,其中R6及V各獨立為氮、Cl_C8烧土、C2-C8烯基、c2-c8炔基、c c 烏、。样丞c丨-C8烧乳基、c2-c8烯基氧土 C 2 - C 8炔基氣基、經基、破且丞妷％基、雜環基、芳基、芳丞孔基、醯基、雜芳基、碳璟其. 厌％_c丨-C8烷基、芳基-C丨-匚8烷土、芳基- C|-C8鹵炫基、雜淨美r r ^ ^ 雅％基-^8烷基、雜芳基-Cl-C8 •^土、碳環-CrC；8稀基、芳美r r1 i^a· -方基-C2-h烯基、雜環基·c2-c8_ 土、雜芳基-C2-Cs烯基或其中炉甲之硫原子係經乳化成亞砜或基硫基，其各視情況經—至三個取代基獨立 :代，其中心之各取代基獨立為C|-C5院基、CA稀土 C2-C5炔基、（23-(^8環炫其、„ 8%烷基、本基、C,-C5烷氧基、苯氧二:c,-c5㈣基、Μ基Ά絲㈣基、Μ院酿 :孔基、胺基幾基、Cl_C5院基胺基幾基、Ci_c5

基幾基、胺基«氧基、CI以基胺基縣氧基、CA —炫基胺基羰基氧基、Γ Γ C|-C5烷醯基胺基、氧基羰 :胺基、C|-C5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Ci_c5烷基基磺醯基、Cl-C5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基:亂基、側乳基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中之虱原子視情況獨立經Ci_C5烷基單_或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經C|_C5烷基獨立取代之脲基、或其中之硫原子視情況氧化成亞颯或颯之C,-C5烷基硫基； I22083.doc • 88 - 且 —個取代基獨立取代之雜芳基’、中Q之各取代基獨立為c，C5烷基、烯基、q c5块基、CVC8環烧基、雜環基、芳基、雜芳基、c~ 氧基、C2-C5烯基氣Ir p 2'CS快基氧基、芳基氧基、酿

基、Cl-Cs坑氧基幾基、C,夂院醯基氡基、胺基拔基、L 。5烷基胺基羰基、Crc5二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、。,-。5烷基胺基羰基氧|、Ci_C5二烷基胺基羰基氣基、CrC5烷醯基胺基、Cl-q烷氧基羰基胺基、cvcs烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1_C5烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醢基、鹵素、羥基'羧基、氰基、三氟甲基一氟曱氧基、二氟曱基硫基、確基、或其中之氮原子視情況獨立經Ci-Cs烷基單-或二-取代之胺基、或其中之其一氣原子視情況經C i-C5炫> 基獨立取代之腺基、或其 ’、T之

(g) Q包括視情况經至硫原子視情況氧化成亞砜或砜之Cl-Cs烷基硫基：其中各個取代基視情況經一至三個選自由下列組成之群組之取代基獨立取代：C|-C：3烷基、C|_(：3烷氧基、鹵素、經基、側氧基、氰基、胺基或三氟曱基。此等化合物之非限制實例包含3-(5-氟-2-甲氧基-笨八） 3'曱基-1-(吡啶_2-基甲基）-1-三氟曱基-丁基胺；3_(5-氟$ 曱氡基·¥基）-1-(1Η-0引0朵-2·基甲基）_3_甲基_ι·：τ ϋ w —'队基_ 丁基胺；l-(2,6-二氣-吡啶-4-基曱基）_3_(5·氟_2-曱氧基、笨基）-3 -甲基-1-三氟甲基-丁基胺；ι_(4,6·二甲基-吡啶·〕八甲基）-3-(5 -氟-2-曱氧基-笨基）-3 -曱基-i_三氟甲基- I22083.doc •89· 1338689 胺；1-(2-氣-。比啶-4-基曱基）-3-(5-氟-2-曱氧基-苯基）-3-曱基-1-三氟曱基-丁基胺；3-(5-氟-2-甲基-苯基）-3-曱基-1-(3-曱基-1H-吲哚-2-基甲基）-1-三氟曱基-丁基胺；3-(5-氟- 2- 曱氧基-苯基）-3-曱基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基曱基）-卜三氟甲基-丁基胺；1-(6-氟-1H-吲哚-2-基曱基）-3-(5-氟-2-曱氧基-苯基）-3-曱基-1-三氟曱基-丁基胺；3-(4 -氟> -苯基）-3-甲基-1-(3 -曱基-1H-吲哚-2-基甲基）-1-三氟甲基-丁基胺； 3- 笨并呋喃-7-基-l-(2,6-二氣-吼啶-4-基曱基）-3-曱基-1-三氣曱基-丁基胺；3-(2,3-二鼠-笨并0夫鳴-?-基）-1-(6 -氣-1H-吲哚-2-基甲基）-3-甲基-1-三氟甲基-丁基胺；3-(5-氟-2-曱氧基-苯基）-3 -曱基-1-σ奎淋-4-基曱基-1-二鼠曱基-丁基胺， 1-(2-氣-喹啉-4-基曱基）-3-(5-氟-2-甲基-苯基）-3-甲基-1-三氟曱基-丁基胺；3-(4 -氟-笨基）-3 -曱基-1-啥琳-4-基甲基-1-三氟曱基-丁基胺；7-[3-胺基-3-(1Η-苯并咪唑-2-基甲基）-4,4,4-三氟-1,1-二甲基-丁基]-2,3-二氫笨并呋喃-5 -甲腈； 1-(6 -氣-1H -本井11米。坐-2-基曱基）-3-(5 -氣-2-曱基-本基）-3_ 曱基-1-三氟曱基-丁基胺；2-[3-胺基-3-(1Η-苯并咪唑-2-基曱基）-4,4,4-三氟-1,1-二曱基-丁基]-4-氟-苯酚；1-(1H-苯并咪唑-2-基曱基）-3-(4-氟-苯基）-3-甲基-1-三氟曱基-丁基胺，1-(丨Η-α弓丨0朵-2-基甲基）-3-甲基-3-0比咬-3-基-1-二氣甲基-丁基胺；1-(1Η-苯并咪唑-2-基甲基）-3-曱基-3-。比啶-4-基-1-三氟曱基-丁基胺；3-曱基-1-(3-曱基-1H-吲哚-2-基曱基）_3-吡啶-3-基-1-三氟甲基-丁基胺；1-(6-氟-1H-叫丨哚-2-基曱基）-3-甲基-3-啦啶-3-基-1-三氟甲基-丁基胺；3-(2,3- 122083.doc -90- 1338689 二氫-苯并呋喃-7-基）-1-( 1H-吲哚-2-基曱基）-3-甲基-1-三氟曱基-丁基胺；[3-(5-氟-2-甲氧基-笨基）-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-二氟甲基-丁基]-甲基-胺；乙基-[3-(5-氟-2 -甲乳基-苯基）-3 -甲基-1-啥嘛-4-基曱基-1-二氣曱基-丁基]-胺， [3-(5-氟-2-曱氧基-笨基）-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-丙基胺；[3-(5-氟-2-曱氧基-苯基）-3-甲基-1-喹啉-4-基曱基-1-三氟甲基-丁基]-異丁基胺；丁基-[3-(5-氟- 2- 甲氧基-苯基）-3 -甲基-1-喹啉-4-基曱基-1-三氟甲基-丁基]-胺，[3-(5 -氟-2-曱氧基-苯基）-3 -甲基-I-0奎啦-4-基甲基-1-三氟曱基-丁基]-二甲基胺；N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）· 3- 甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-乙醯胺；N-[3-(5-氟-2-曱氧基-苯基）-3-甲基-1-喹啉-4-基曱基-1-三氟曱基-丁基]-曱酿胺，N-[3-(5 -氣-2-甲氧基-苯基）-3-甲基-1-σ查啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-甲烷磺醯胺；1-(2,6-二曱基-σ比咬-4-基曱基）-3-(5 -氟-2-曱氧基-苯基）-3 -曱基-1-三氟甲基-丁基胺；3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-3-曱基吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）-1-三氟曱基-丁基胺；2-[2-胺基- 4- (5 -氟-2-曱氧基-苯基）-4 -曱基-2-二氣曱基-戍基]-4 -甲基_ 1H-。引哚-6-曱腈；N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-3-曱基-1-喹琳-4-基曱基-1-二氣曱基-丁基]-經基胺；及2-(3 -胺基_ 4,4,4-三氟-1,1-二曱基-3-喹啉-4-基甲基-丁基）-4-氟-苯酌·。又另一具體例中，該至少一種DIGRA具有式I，其中A、 B、D、E、R1、R2、R6及R7之意義係如前述揭示般，且R3 I22083.doc -91 - 1338689 為C|-C8烧基、c2_cs、嫌其、r r #杖坤土 C2-C8炔基、碳環、雜π A 基、雜芳基、碳璟雜¥基、芳灰％-C丨-a烷基、羧基、烷氧 ^

Cl-⑽、芳基-C|備…雜;:、：基· 基-Ci-c：8院基、碳環烤基、芳基雜芳 ,, 方基稀基，各視情況經一至三個取代基獨立取代；其中R3 —個 r C说其。獨立為Cl-Cs烷基、 c2-c^基、c2_c5块基、C3_C8環院基、笨基、C| 基、苯氧基、C丨·c5烷醯A、婪航| ^ 孔

5沉醞基方醯基、Ci-C5烷氧基羰基、

Cl-C5烷醯基氧基、胺基幾基氧基、C|-Cs烷基胺基幾基氧基、Cl-C5二烷基胺基羰基氧基 '胺基羰基、G-C5烷基胺基幾基Ci cs一燒基胺基幾基、c^C5院酿基胺基、烷氧基羰基胺基、Cl_C5烷基磺醯基胺基、。<5烷基胺基磺醯基、CrC：5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、側氧基、三氟甲基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經Ci-Cs烷基單_或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經Ci-C：5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞颯或颯之C i -C5烷基硫基；其中R3不可為三氟曱基。此等化合物之非限制實例包含1 _(2,6-二氣-°比啶-4-基曱基）-3-( 5 -氟-2-曱氧基-苯基）_1，3-二甲基丁基胺；1-乙基-3-(5-氟-2-曱氧基-苯基）-3-曱基-1-喹啉-4-基甲基-丁基胺；1-%己基甲基-3-(5-氟-2 -甲氧基-苯基）-ΐ-(1Η-α3^-2 -基曱基）-3 -曱基-丁基胺；1-(2 -氣-啥琳-4-基甲基）-1·環戊基- 3-(5 -氟-2-曱氧基-苯基）-3-曱基丁基胺；1-(2-氣比咬-4-基曱 122083.doc -92- 1338689

基）-1-環戊基甲基-3-(5 -氟-2-甲氧基-苯基）_3 -甲基丁基胺；3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-1，3_二甲基-1-喹啉_4_基甲基_ 丁基胺；1-環丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）_3_甲基_丨_喹啉· 4-基甲基丁基胺；3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）·ι，3_二甲基 (1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）· 丁基胺；丨·環丙基_3_(5_ 氟-2-甲氧基-笨基）_3_甲基·丨_(1 H•吡咯并[2,3_c]吡啶_2_基曱基）-丁基胺，2-[3-胺基-1，1,3-三甲基-4-(1 H-。比。各并[2,3-c]^D>t-2-基）-丁基]-4-氣-苯紛；2-[2-胺基-4-(5-氣-2-甲氧基-苯基）-2,4-二甲基_戊基]-4-甲基_出_吲哚·6_甲腈。可作為DIGRAs發揮功能之其他化合物及其製造方法揭示於例如美國專利申請案公報第2〇〇4/〇〇29932、 2004/0162321 、 2004/0224992 、 2005/0059714 、 2005/0176706 、 2005/0282881 、 2006/01 16396 號中 2005/0203128 、 2005/0234091 、 2006/0014787 、 2006/0030561 及其均併入本文供參考。

本發明另一目的係提供一種治療或減輕乾眼症或需要使眼睛再潤濕之其他眼睛障礙症之眼用醫藥組合物。該眼用醫藥組合物包括至少—DIGRA、其前藥或其醫藥可接受性鹽。另一目的中，該醫藥組合物包括醫藥可接受性載劑。該眼用組合物中之D丨G R A、其前藥或其醫藥可接受性鹽濃度可在約0.001至約1〇〇〇毫克/毫升（或者，自約〇〇〇1至約500毫克/毫升，或自約〇〇ι至約3〇〇毫克/毫升或自約 0.1至約250毫克/毫升，或自約〇1至約1〇〇毫克/毫升）之範圍。 122083 doc •93 - 一具體例中，本發明之組合物可呈懸浮液或分散液型式。另一具體例中’分散液或懸浮液係以水溶液為主。例如，本發明之組合物可包括殺菌鹽水溶液。又另一具體例中，可藉生理上可接受之界面活性劑（非限制實例敘述於下）塗覆微米-或奈米·尺寸之01〇尺八或其前藥或其醫藥可接文性鹽之顆粒，接著使經塗覆之顆粒分散於液態介質中。該塗覆可使顆粒保持在懸浮液中。另一目的中，本發明之組合物又可包括非離子性界面活性劑，如聚山梨酸酯（如聚山梨酸酯8〇(聚氧伸乙基山梨膽醇針單油酸酯）、聚山梨酸酯60(聚氧伸乙基山梨醣醇酐單硬月曰酸酯）、聚山梨酸酯2 〇 (聚氧伸乙基山梨酿醇針單月桂酸醋）’慣稱之銷售名稱為T.ween® 80、Tween® 6〇、 Tween® 20) ’ p〇i〇xamers (環氧乙烷及環氧丙烷之合成嵌段聚合物’如慣稱之商品名稱Pluronic® ;例如piur〇nic® F127 或Pluronic® F108))’ 或 poloxamines (與乙二胺附接之環氧乙院及環氧丙炫1之合成嵌段聚合物，如慣稱之商品名

Tetronic® ;例如丁 etronic® 1 508 或 Tetronic® 908 等，其他非離子性界面活性劑如Brij®、Myrj®，及具有約12或更多碳原子（如約12至約24個碳原子）之碳鏈的長鏈脂肪醇（亦即油醇、硬脂基醇、菫蔻醇、二十二碳六醯基醇 (docosohexanoyl a丨cohol)等）。該等化合物描述於 M art indale, 34th ed., pp 1411-1416 (Martindale, "The Complete Drug Reference," S. C. Sweetman (Ed.),

Pharmaceutical Press, London, 2005)及 Remington, "The I22083.doc • 94· 1338689

Science and Practice 〇fpharmacy，” Ed.，ρ 29ι 及第 22章之内容，Lippincott WilUams & Wilkins，New γ〇Γ、 2006)中，此等段落之内容併入本文供參考。本發明組合物中若含有非離子性界面活性劑，則濃度可在約〇〇〇丨至、.勺5重里百分比（或者自約〇. 〇 1至約4 ,或自約〇〇 I至約2，或自約0.0 1至約1重量百分比）之範圍。此外’本發明之組合物可包含添加劑如緩衝劑、稀釋劑、載劑、佐劑或賦型劑。適用於眼睛用途之任何生理上可接受之緩衝劑均可使用。就各種目的用之組合物中可使用其他藥劑。例如，可使用緩衝劑、保存劑、輔溶劑、油、保濕劑、軟化劑、安定劑或抗氧化劑。可使用之水溶性保存劑包含亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、氣化本曱备知：（benzalkonium chloride)、氣丁醇、硫柳汞 (thimerosal)、乙醇、對羥基笨甲酸曱酯、聚乙烯基醇、苄基醇及苯乙醇。此等藥劑可以約〇〇〇 1至約5重量。/。（較好約 0.01 wt %至約2 wt %)之個別量存在。可使用之適宜水溶性緩衝劑為美國食品藥物管理局（"US FDA")所認可之針對所需投藥路徑用之碳酸鈉、硼酸鈉、鱗酸鈉、乙酸鈉、碳酸氩鈉等。該等藥劑可以足以使系統ipH維持在約2至約 Π之間之量存在。至於緩衝劑以組合物總重量為準可多至約5 wt %。電解質如（但不限於）氣化鈉及氣化鉀亦可包含於此調配物中。一目的中，組合物之pH係在約4.5至約丨丨之間。或者，組合物之pH在約6至約9 ’或約6.5至約8之間。另一目的 I22083.doc •95- 1338689 中’該組合物包括pH在該pH範圍之一之緩衝劑。另一目的中，組合物之pH約為7。或者，組合物之pH| 約7至約7.5之間。又另一目的中，組合物之pH約為7.4。又一目的中，用以治療乾眼類疾病及障礙症之本發明組合物亦包括設計用於提供立即、短期纾解乾眼類症狀之載劑。該載劑可調配成磷脂質載劑或人工淚液載劑或二者之混合物。磷脂質載劑包括一或多種可潤滑、濕潤、約為内生性眼淚黏度、有助於產生天然眼淚或者對眼睛投藥後可提供乾眼徵候群及症狀暫時纾解用之磷脂質。磷脂質載劑調配物之非限制實例包含美國專利第4,8〇4,539、 4’883,658 、 4,914,088 、 5,075，104 、 5,278,151 、 5’294,607、5,371’1〇8、5,578,586 號中所揭示者，前述之專利中有關其可作為本發明破脂質載劑用所揭示之镇脂質組合物併入本文供參考。又另一目的中，該組合物亦可包括設計於潤滑、濕潤、約等於内生性眼淚黏度、有助於產生天然眼淚或者對眼晴投藥後可提供乾眼徵候群及症狀暫時纾解用之之黏度改質劑。該等化合物可提升組合物之黏度，且包含（但不限於）單體多元醇如丙三醇、丙二醇、乙二醇；聚合多元醇如聚乙二醇、纖維素族之各種聚合物如羥基丙基曱基纖維素 ('HPMC")、羧基甲基纖維素（”CMC”）鈉、羥基丙基纖維素 (’’HPC”）；多醣如醣醛酸及其鹽，硫酸軟骨素及其鹽、葡聚糖如葡聚糖70 ;水溶性蛋白質如凝膠；乙烯基聚合物如 122083.doc •96- 1338689 聚乙稀基醇、聚乙稀基。比洛咬酮、聚維鲷、碳聚物 (carbomers)如 carbomer 934P、carbomer 941、carb〇mer 940或carbomer 974P，及丙烯酸聚合物。通常，所需黏度可在約1至約400浬泊（"cpS··)之間。又另一目的中，本發明提供一種治療或減輕乾眼症或需要使眼睛再潤濕之眼睛障礙症之組合物。該組合物包括：

⑷至少-DIGRA、其前藥、或其醫藥可接受性冑；及⑻ 免疫抑制醫藥；該DIGRA、其前藥或其醫藥可接受性鹽及免疫抑制劑藥物係以可有效的治療或減輕該乾眼症或眼睛障礙症之量存在。-具體例中，肖免疫抑制劑藥物包括環孢素（Cyc丨osp〇Hne)例如環孢素A。該組合物中之環孢素濃度約為0.01至約2重量％，或約〇】至約丨.5重量％，或約〇2 至約1重量％。其他免疫抑制劑藥物亦適宜，如硫唑心 WOP—、環鱗醞胺、他克莫司水合物（Tacroli则7S Hydrate)、馬替麥黴朌酸醋（脚—咖心M〇㈣）、黴酚

酸（Mycophenolic Acid)、吡美装 ηπ· ’ 美冥司（pimecrolimus)( 4 装合物）或希羅莫司（SirolimusH < Μ其Κ 7 4卉水合物）。一具體例申，免疫抑制劑醫藥可為生物衍生 * ^产 r ^ T王之物質，如含免疫球蛋白之方法包括㈣丨，、—種製備本發明組合物之方法，該匕括使至少一DIGRA、並前鏟十甘糾一醫藥可接受性載▲"且人^樂或」樂可接受性鹽與戰d，.且&。一具體例十水溶液或生理上可接受之緩衝劑。載Μ為“鹽 °又之緩衝劑包含(但不限於)磷酸鹽緩衝劑或 I22083.doc -97- 1338689

Tris-HCl緩衝劑（包括叁（羥基甲基）胺基曱烷及HCi)。例如，pH為7.4之Tris-HCl緩衝劑包括3克/升之叁（經基甲基） %基甲烧及0.76克/升之HC1。又另一目的中，該緩衝劑為 10X磷酸鹽緩衝劑鹽水（"PBS”）或5X PBS溶液。在某些環境下亦發現適宜或需要其他緩衝液，如在25〇c 之口1(^為7.5且口11範圍在約6.8-8.2之間之以1^?丑8(]^-{2-經基乙基}°底。秦-Ν'·{2-乙烧績酸})為主之緩衝劑；在25°c之口1^為7，1且pH範圍在約6.4-7.8間之BES(N，N·雙{2-羥基乙基}2-胺基乙烷磺酸）；在25°(：之卩1^為7.2且011範圍在約 6.5-7.9間之MOPS(3-{N-嗎啉基}丙烷磺酸）；在25。(：之pKa 為7.4且卩11範圍在約6.8-8.2間之丁£8(1^-叁{羥基甲基}-曱基-2-胺基乙院績酸）；在25 °C之卩心為7.6且pH範圍在約6.9-8_3間之MOBS(4-{N-嗎啉基} 丁烷磺酸）；在25。(：之pK^ 7.52且？1^色圍在約7-8.2間之01?30(3-(沐：^-雙{2-羥基乙基}胺基）-2-羥基丙烷））；在25t之？1^為7,61且pH範圍在約7-8·2間之TAPSO(2-羥基-3{叁（羥基曱基）甲基胺基}-1_丙烷磺酸））；在25。(：之？1^為8.4且？只範圍在約7.7-9.1間之 TAPS({(2-羥基-1,1-雙（羥基甲基）乙基）胺基}-1-丙烷磺酸））；在25。(：之pKa為8.9且pH範圍在約8_2-9.6間之 TABS(N·叁（羥基曱基）曱基-4·胺基丁烷磺酸）；在25°C之 pKag 9.0且 pH範圍在約 8.3-9.7 間之 AMPSO(N-(l，l-二曱基· 2-羥基乙基）-3-胺基-2-羥基丙烷磺酸））；在25°C之卩1^為9,5 且pH範圍在約8.6-10.0間之CHES(2-環己基胺基）乙烷磺酸）；在25。(：之pKa為9.6且pH範圍在約8.9-10.3間之 122083.doc -98- 1338689 匚八？80(3-(環己基胺基）-2-經基小丙烷磺酸）；或在25。(：之 pKa為10.4且pH範圍在約9.7-1 1.1間之CAPS(3-(環己基胺基）-1 -丙院績酸）。某些具體例中’本發明之組合物係調配於略酸性pH之緩衝液中，如約6至約6.8。此等具體例中，組合物之緩衝能力使組合物在投予至病患之後可快速的到達生理之pH。實例1 : 使表1中所列成份混合分別製造二種溶液I及II。使五份 (重量）之混合物I與二十份（重量）混合物Π混合15分鐘或更久。使用IN NaOH將合併混合物之pH調整為6.2-6.4，獲得本發明之組合物。表」成份 ^ ___--------------- 量混合物I . — 卡波姆(Carbopol) 934P NF 0.25 g 純水 99.75 g 混合物II 丙二醇 5 g EDTA 0.1 mg 式IV之化合物 50 g ——----- -— 實例2 : 使表2中所列成份混合分別製造二種混合物I及Π。使五份（重量）之混合物I與二十份（重量）混合物π混合1 5分鐘或更久。使用1N NaOH將合併現合物之pH調整為6.2-6.4，獲得本發明之組合物。 I22083.doc -99- 1338689 表 2 成份量混合物I 卡波姆934PNF 0.25 g 純水 99.75 g 混合物II 丙二醇 5g EDTA 0.1 mg 式IV之化合物 50 g 環孢素A 5 g 實例3 =

使表3中所列成份混合分別製造二種混合物I及II。使五份（重量）之混合物I與二十份（重量）混合物II混合15分鐘或更久。使用IN NaOH將合併混合物之pH調整為6.2-6.4，獲得本發明之組合物。表 3 成份量混合物I 卡波姆934PNF 0.25 g 純水 99.75 g 混合物II 丙二醇 3g 三醋酸甘油S旨(Triacetin) 7g 式II之化合物 50 g 環孢素A 5g EDTA 0.1 mg 122083.doc -100 - 1338689 實例4 : 使表4中所列成份混合分別製造二種混合物I及II。使五份（重量）之混合物I與二十份（重量）混合物II混合1 5分鐘或更久。使用IN NaOH將合併混合物之pH調整為6.2-6.4，獲得本發明之組合物。表 4 成份量混合物I 卡波姆934PNF 0.25 g 純水 99.75 g 混合物II 丙二醇 7g 甘油酉旨 3g 式III之化合物 50 g 環抱素A 5 g HAP (30%) 0.5 mg 阿來希啶(Alexidine)2HCl 1-2 ppm

註：ΠΗΑΡΠ代表磷酸羥基烷酯，如已知之商品名 Dequest® ° 實例5 : 使表5中所列成份一起混合至少1 5分鐘。使用1 N NaOH 將混合物之pH調整為6.2-6.4，獲得本發明之組合物。表 5 成份量(重量％) 聚維_ 1 HAP (30%) 0.05 I22083.doc -101 · 1338689 甘油S旨 3 丙二醇 3 式IV之化合物 0.5 環抱素A 0.1 泰洛沙伯(Ty丨oxapol) 0.25 BAK 10-100 ppm 純水 q.s. to 100 註：”ΒΑΚ”代表氣化苯甲羥銨。

實例6 :

使表6中所列成份一起混合至少1 5分鐘。使用1N NaOH 將混合物之pH調整為6.2-6.4，獲得本發明之組合物。表 6 成份量(重量％) 聚維酮 1.5 HAP (30%) 0.05 甘油酷 3 丙二醇 3 式IV之化合物 0.75 環孢素A 0.1 泰洛沙伯(Tyloxapol) 0.25 阿來希咬(Alexidine) 2HC1 1 -2 ppm 純水 q.s. to 100

實例7 :

使表7中所列成份一起混合至少1 5分鐘。使用1N NaOH 將混合物之pH調整為6.2-6.4，獲得本發明之組合物。 122083.doc -102 - 1338689

一目的中，係將DIGRA、其前藥倂入包括生物可降解物質之眼用裝置l其谱藥可接受性鹽個體中以提供對慢性發炎症狀之長期，且將該裝置植入比約1、2、3、4、5或ό個月長）治療。次 μ 6亥裝置可經由熟系本技藝之醬師植入個體之眼睛或眼晴 ‘" 巧w周組織中。又另一目的係提供-種㈣、減輕或舒緩乾眼症或具有發炎病因之眼睛障礙症之方法，包括：⑷提供包括 DIGRA、其前藥或其醫藥可接受性鹽之組合物，及（b)以足以治療、減輕或舒緩個體之乾眼症或眼睛障礙症之頻度對個體投予某量之組合物。 122083.doc • 103 ·

^ —具體介丨丨φ，贫知人仏A _ , . _ digra係選自上述所揭示者

另目的令’本發明之組合物係在個體之眼皮下或眼目主面局部投藥。又另一目的中’本發明之組合物係注射二個體之結祺組織中。又另目的中，本發明之組合物係每天局部投藥一次、每天超過一次、每數天一次或每週一次。糖皮質素及DIGRA之比較糖皮質素療法最常發生之不期望作用之一為類固醇性糖尿病。其理由為藉由引發涉及糖原生成及游離胺基酸（其係由蛋白質降解（糖皮質素之分解作用）所產生）之代謝作用之肝臟酵素轉錄而刺激糖原生成。肝臟中分解代謝之代謝機制的主要酵素為酪胺酸胺基轉化酶（"TAT")。該酵素之活性可由經治療老鼠之肝癌細胞之細胞培養物經光度計測里。因此’糖皮質素之糖原生成可藉由測量此酵素之活性與DIGRA比較。例如，一程序中，係以試驗物質（DIGRa 或糖皮質素）處理細胞24小時，接著測量TAT活性。再比較所選用之DIGRA及糖皮質素之TAT活性。可使用其他肝臟酵素代替TAT，如碟酸炼醇丙酮酸酷叛基激酶 (phosphoenolpyruvate carboxykinase)、葡萄糖-6-鱗酸錯酶或果糖-2,6-雙磷酸酯酶。或者，可直接測量動物模型中之血液葡萄糖量且與針對所選擇之症狀以糖皮質素治療之個 I22083.doc -104- 1338689 別個體及針對相同症狀以DIGRAs療者相比較。糖皮質素療法之另-不期望結果為增加個體之l〇p。針對症狀以糖皮質素及DIGRA治療之個體之可直接測量且比較。

試驗：於發炎治療中比較式IV之DIGRA及二種類皮質素及一種NSAID 1. 導論

發炎過程其起源為多向性，且特徵為涉及許多成分之複

合細胞及分子事件，所有成分均未經證實。該等介導劑中有前列腺素類且在眼睛發炎之某些形式中扮演重要角色。兔子眼睛刖房至之刺穿術會因為血液·房水屏障之瓦解而引發發炎反應’其至少部份受前列腺素E2[下列參考文獻1·3]所介導。咖2之眼睛内或局部投藥使議瓦解 [下列參考文獻4]。此研究中採用之治療排程與外科醫師在白内障手術之前對病患所用之臨床NSAIDs (Qeufen)治療排程類似。本發明去仰^Θ 货a有研究以老鼠之刺穿模型為主，評估解離之糖皮質素受體激動劑（"B〇L_3〇3242_X"，上述式IV之化合物）在不同劑量下與載體、第美沙松 (deX_thaS〇ne)、盧替波諾（1价prednol)及氟必普芬 (flurbiprofen)相比較之含水生物標記物量 MPO活性。 ’及虹膜睫狀體 2. 方法 21 藥物及物質 2.1.1 試驗物件 122083.doc 1338689 BOL-3 03 242-X (0.1%、0.5%及1%局部用調配物）’批號 2676-MLC-107 ' Bauch & Lomb Incorporated (UB&L ) Rochester，USA 0 載體（10% PEG 3350; 1% Tween 80;磷酸鹽缓衝液 PH 7.00)，批號 2676-MLC-107 > B&L Rochester, USA °

Visumetazone® (0· 1 % 第美沙松（dexamethasone)局部用調配物），批號T253，Visufarma，Rome, Italy。

Lotemax® (0.5%盧替波諾（Loteprednol)局部用調配物），批號 078061，B&L IOM，Macherio，Italy。

Ocufen® (0.03%氟必普芬（flurbiprofen)局部用調配物）’ 批號 E45 324 ’ Allergan, Westport, Ireland。 2.2 動物物種：兔子品種：紐西蘭來源.Morini (Reggio Emila, Italy) 性別：雄性實驗開始時之年齡：1 〇週齡實驗開始時之重量範圍：2.0-2.4公斤動物總數：28隻識別：耳朵以字母編碼（亦即A1意指試驗物件a及動物1)標示。證明：兔子為醫藥動態研究中所用之標準非齧齒類物種。此研究中所用動物數量為相關研究判斷下適當進行該類研究之最小數量且與全球法規基準一致。 I22083.doc • 106 - 1338689 環境適應/檢疫隔離：運抵達後，獸醫工作人員就其一般健康狀況sf·估動物。接到動物及開始實驗之間經過七天以使動物適應貫驗環境’且針對感染疾病之發展觀察動物。畜牧學·所有動物均圈養在乾淨且消毒之房間中，恆溫 (22± 1 C )、悝漁（相對濕度30%) ’且在固定之亮_暗循環（在 8.00至20.00之間為明焭）。使其自由取用外購食物及自來水。貫驗之别測量其體重（表T-1)。所有動物之體重均在體重分佈曲線之中央部份之内側（10%)。以相同供應商之相似年齡及體重之動物取代四隻兔子’因為其中三隻顯示眼睛發炎徵兆且另一隻在到達時死亡。動物福利法令：所有實驗均依據ARVO(視覺及眼科研究協會）基準’在研究中使用動物進行。未存有另一種試驗系統可適當有效的允許取代該研究中使用之活體動物。已經盡全力獲得最大量之資料且使該研究中所需之動物數量減至最小量。為使認知為最佳’因此此研究未必不需要或重複。檢討該研究方法且由Catania大學之實驗動物管理協會（I n s t i t u t i ο n a 1 A n i m a 1 C a r e a n d U s e C 〇 m m i 11 e e) (IA C U C) 認可，且遵守動物福利照顧可接受之標準。 2.3 實驗製劑 2.3.1 研究設計及隨機化如下表所示般隨機的將二十八隻兔子分成7組（4隻動物/ 組）。 122083.doc •107· 1338689 表

組別兔子編號處置觀察及測量終止及分析 I 4 CTR 第一次穿刺術之前 180、120、 90及30分鐘及在第一次穿刺術後 15、30、90 分鐘滴加50 微升。窠一次穿刺術前 180及5分鐘以及第二次穿刺前5分鐘之臨床觀察及瞳孔直徑。在0及2小時穿刺。第二次穿次術後立即終止。收集用於 pge2、蛋白質、白血球及 ltb4測量之眼水樣液。收集用於MP0 活性測量之虹膜睫狀體。 II 4 1%B0L III 4 0.5% BOL IV 4 0.1% BOL V 4 0.5% LE VI 4 0.1% Dex VII 4 0.03% F CTR=載體；BOL = BOL-303242-X ; LE=氣替波諾 (loteprednol etabonate) ; Dex=第美沙松（dexamethasone); 卩二敦必普芬（flurbiprofen) 對各試驗物件隨機指定A至G的字母載體（10% PEG33 50/1。/。Tween 80/PB pH 7.00)

B = Ocufen(lt 必普芬 0.03%) C = Visumetazone(第美沙松 0.1 %) D= Lotemax(氣替波諾 0.5%) E= BOL-303242-X 0.1% (1 mg/g) F= BOL-303242-X 0.5% (5 mg/g) G= BOL-303242-X 1% (10 mg/g) 2.3_2對MPO分析之試劑製備 2.3.2.1磷酸鹽緩衝劑（5〇mM ; pH=6) I22083.doc -108- 1338689 3.9克NaHaPO4 2H2〇以水溶於三角瓶中至500毫升。以 3N NaOH調整 pH至 pH = 6。 2.3.2.2溴化十六烷基三曱基銨（〇5%) 〇-5克漢化十六烷基-三甲基銨溶於1〇〇毫升磷酸鹽緩衝液中〇 2·3·2·3 〇-聯茴香胺2HC1 (〇.〇167%)/Η2〇2(〇·〇005%)溶液此溶液為新鮮製備。丨〇微升H2〇2(30wt%)以水稀釋至1毫升（溶液A)。7.5毫克〇-聯茴香胺2HC1溶於45毫升磷酸鹽緩衝劑中並添加75微升溶液A。 2·4 實驗方案 2.4.1 動物處置及樣品收集各兔子置於固定裝置中並標記字母編碼。在第一次穿刺前180、120、90及30分鐘對兩眼之眼窩滴入（5〇微升）該調配物；接著在該第一次穿刺後丨5、3〇、9〇分鐘滴入（5〇微升）該調配物。為了進行該第一次穿刺術，藉靜脈内注射5 毫克/公斤 Zoletil®(Virbac; 2.5mg/kg 替來他明（tiletamine) HC1及2.5mg/kg唑拉希潘（z〇iazepam) HC1)而麻醉並對眼睛才又予一滴局部麻醉劑（Novesina®，Novartis)。以附接至結核菌素（tuberculin)針劑之26G針頭進行前房室穿刺；該針頭經由角膜導入該前房室中，小心不損及組織。第一次穿刺後 2小時，以 0.4毫升 Tanax® (Intervet International B.V.) 殺死動物並進行第二次穿刺。在第二次穿刺移除約1〇〇微升眼水樣液。眼水樣液立即分成四份且分析前儲存在_8(rc。接著使兩眼無核化且小心摘除虹膜睫狀體，置入聚丙烯管 I22083.doc -109· 中’且分析前儲存在-80°C。 2·4.2 瞳孔直徑測量在第一次穿刺術前180分鐘及5分鐘及第二次穿刺術前s 分鐘，以Castroviejo測徑儀測量雙眼曈孔直徑。 2-4.3 臨床評估在第一次穿刺術前180分鐘及5分鐘及第二次穿刺術前5 分鐘，以狹縫燈（4179-T; Sbid，Italy)進行雙眼之臨床評估。依據下列標準分派臨床分數。〇=正常 1=虹膜及結膜微血管之斷續擴張 2 =虹膜及結膜微血管中度擴張 3 =前房室中擴散地強烈虹膜充血 4=前房室中擴散地強烈虹膜充血_且存在有纖維蛋白滲出物 2·4·4 前列腺素E2(PGE2”j量就定量測定眼水樣液中PGE2而言，使用PGE2免疫分析套乡且（R&D Systems; Cat.No. KGE004;批號 240010)。將" 微升或16微升眼水樣液以隨該套組所提供之校正稀釋液稀釋至110微升及160微升。將1〇〇微升樣品及標準品負載至 96-孔盤中並記錄平板配置。依循該套組所述分析程序處理該樣品。使用設定在450 nm(在540 nm波長修正）之微板讀取器（GDV，Italy; model DV 990 B/V6)進行樣品之校正及分析。 2.4.5 蛋白質測量就定量測定眼水樣液中蛋白質濃度而言，使用蛋白質定 122083.doc -110- 量套組（Fluka;目錄編號77371;批次編號1303129)。5微升眼水樣液以水稀釋至100微升。將20微升樣品及標準品負載至96-孔盤中並記錄平板配置。依循該套組所述分析程序處理該樣品。使用設定在670 nm之微板讀取器（GDV， Italy; model DV 990 B/V6)進行該樣品之校正及分析。 2.4.6 白血球（PMN)測量就測定白細胞數量而言，使用血·細胞計數器（Improved Neubauer Chamber; Brigth-line, Hausser Scientific)及 Polyvar 2顯微鏡（Reichert-Jung)。 2.4.7 白三烯B4(LTB4)測量就定量測定眼水樣液中LTB4濃度而言，使用LTb4免疫分析套組（R&D Systems;目錄編號KGE006;批號 2 4 3 6 2 3)。將11微升眼水樣液以隨該套組所提供之校正稀釋液稀釋至110微升。將100微升樣品及標準品負載至96_ 孔盤中並記錄平板配置。依循該套組所述分析程序處理該樣品。使用設定在450 nm(在540 nm波長修正）之微板讀取器（GDV，Italy; model DV 990 B/V6)進行樣品之校正及分析。 2.4.8 過氧化骨髓酶（MPO)測量藉Williams等人[5]先前所述般測量Mp〇活性。虹膜睫狀體、。小心乾燥

。上澄液部分（40-200 溶液中。接著，樣品

Bandelin electronic)聲振 1〇秒，並在14，0 0 〇 g離心，以移除細妝 122083.doc -111 - 1338689 微升）以〇-聯茴香胺2HCl/H2〇2溶液稀釋至3毫升。藉分光光度計（UV/Vis Spectrometer Lambda ΕΖ 201; Perkin

Elmer)連續追蹤在460 nm吸收度之變化歷時5分鐘。對各樣品決定直線斜率（Δ/min)並用於如下計算組織中Mp〇單位數： MPOunit/g = ε · μΐ，mg 其中 ε =11.3 mM·1。該等值以MPO/組織克數之單位表示。 2.5 數據分析瞳孔直徑、PGE2、蛋白質、pmN及MPO以平均土SEM表示。使用單向ANOVA進行統計學分析接著進行紐曼·柯爾氏多重比較試驗（Newman-Keuls post hoc test)。臨床分數以眼睛之。/。表示且使用科卡-瓦利（Kruska丨_Wa丨丨is)進行統計學分析接著進行杜氏多重比較試驗（Dunn post h〇c test)。 Ρ<0·05視為兩例中為統計學有意義。使用pHsm 4軟體 (GraphPad Software，Inc.)供分析及繪圖。 3. 結果 3.1 瞳孔直徑測量原始數據顯示於表丁_2及丁_3。CRT及所有處置之間未發現統計學有意義者。 3.2 臨床評估原始數據顯示於表T_4及T-5。僅0.5% LE組顯示相對於 CTR之有意義差（ρ<〇.〇5)。 3.3 前列腺素£2(卩〇£2)測量 122083.doc -112- 1338689 原始數據顯示於表Τ_6及Τ_7。該處置組0.03% F、0.5% LE、〇·1°/。B〇l及0.5% BOL為相對於CTR之統計學有意義者（p<〇.〇5) 〇 3.4 蛋白質測量原始數據顯示於表T-8及T-9。已顯示處置組0.03% F及 1% BOL相對於CTR以p<〇〇〇1顯示統計學有意義，且〇5% BOL相對於CTR以p<〇.〇5顯示統計學有意義。 3.5 白血球（PMN)測量原始數據顯示於表T-1 0及T-1 1。所有處置組相對於CTR 為統計學有意義（p<0.001)。 3.6 白三烯B4(LTB4)測量所有樣品在分析的定量極限内（約〇,2 ng/mi)。 3.7 過氧化骨髓酶（MPO)測量原始數據顯示於表T-12及T-13。已顯示所有處置組相對於 CTR 對 0.03% F 為 ρ<0·01 及對 0.1% Dex、0.5% LE、0.1% BOL、0.5% BOL及1 % BOL為p<〇.〇〇1之統計學有意義者。 4· 討論自所產生之數攄的初步結論為： • BOL-303242-X於此模型中具活性。 • BOL-303242-X及NSAID以及類固醇陽性對照組之該等濃度間並無大的差異。對BOL-303242-X並無顯著的劑量·反應，可能是因為在該等劑量下並非最大效率或最大藥物暴露。然而，該等結 122083.doc 1338689 果顯示BOL-303242-X如同慣常採用的先前類固醇或 NS AID作為消炎藥為有效者。有些其他極初步數據（未顯示）提示BOL-303242-X不具有皮質固醇之有些副作用。 5. 參考文獻 1. Eakins KE (1977). Prostaglandin and non prostaglandin-mediated breakdown of the blood-aqueous barrier. Exp Eye Res, 25, 483-498.

2. Neufeld AH, Sears ML (1973). The site of action of prostaglandin E2 on the disruption of the blood-aqueous barrier in the rabbit eye, Exp Eye Res, 1 7, 445-448. 3. Unger WG, Cole DP, Hammond B (1975). Disruption of the blood-aqueous barrier following paracentesis in the rabbit. Exp Eye Res, 20, 255-270.

4. Stjernschantz J (1984). Autacoids and Neuropeptides. In: Sears, ML (ed) Pharmacology of the Eye. Springer-Verlag, New York, pp 31 1-365. 5. Williams RN, Paterson CA, Eakins KE, Bhattacherjee P (1983) Quantification of ocular inflammation: evaluation of polymorphonuclear leukocyte infiltration by measuring myeloperoxidase activity. Curr Eye Res 2:465-469. 表T-1恰在實驗前測量之兔子體重兔子ID 性別體重(g) A1 Μ 2090 A2 Μ 2140 A3 Μ 2100 A4 Μ 2320 122083 doc -114 - 1338689 B1 Μ 2270 B2 Μ 2190 B3 Μ 2340 B4 Μ 2300 C1 Μ 2160 C2 Μ 2160 C3 Μ 2280 C4 Μ 2400 D1 Μ 2220 D2 Μ 2200 D3 Μ 2180 D4 Μ 2260 E1 Μ 2170 E2 Μ 2330 E3 Μ 2350 E4 Μ 2300 F1 Μ 2190 F2 Μ 2240 F3 Μ 2120 F4 Μ 2200 G1 Μ 2410 G2 Μ 2270 G3 Μ 2310 G4 Μ 2130 平均±S.D. 2236.8 ± 89.2

表T-2 在-180 min(基準）、-5 min(第一次穿刺術前5分鐘）及+11 5 min(第二次穿刺術前5分鐘）之瞳孔直徑原始數據及+ 115 min之值與-180 min之值之間所計算之差異處置兔子HD 眼睛直徑(mm) Tl:-180 min T2: -5 min T3:+115 min Δ(Τ3 -Tl) CTR A1 DX 6.0 5.5 4.0 -2.0 sx 5.5 5.5 4.0 -1.5 A2 DX 6.0 6.5 4.5 -1.5 SX 6.0 6.5 5.0 -1.0 A3 DX 6.5 6.5 5.0 -1.5 I22083.doc •115- 1338689

SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 A4 DX 6.0 6.5 5.0 -1.0 SX 6.0 6.5 5.0 -1.0 0.03% F B1 DX 5.0 6.0 4.0 -1.0 SX 5.0 6.0 3.5 -1.5 B2 DX 7.0 6.5 5.5 -1.5 SX 6.0 7.0 5.0 -1.0 B3 DX 6.0 6.5 4.5 -1.5 SX 6.0 6.5 6.0 0.0 B4 DX 5.5 6.0 5.5 0.0 SX 6.0 5.5 5.0 -1.0 0.1% Dex Cl DX 6.0 5.5 5.5 -0.5 SX 7.0 6.5 5.5 -1.5 C2 DX 5.5 6.5 6.0 0.5 SX 5.5 6.0 5.5 0.0 C3 DX 6.5 6.0 4.5 -2.0 SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 C4 DX 6.5 7.0 6.0 -0.5 SX 7.0 7.5 6.5 -0.5 0.5% LE D1 DX 6.0 6.0 4.5 -1.5 SX 6.0 6.0 5.0 -1.0 D2 DX 6.5 6.5 5.5 -1.0 SX 6.5 6.5 5.5 -1.0 D3 DX 6.0 6.0 6.0 0.0 SX 6.5 6.5 6.0 -0.5 D4 DX 6.5 6.5 6.0 -0.5 SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 0.1% BOL El DX 6.5 6.5 5.0 -1.5 SX 6.5 6.5 6.0 -0.5 E2 DX 6.5 7.0 5.0 -1.5 SX 6.5 7.0 6.0 -0.5 E3 DX 7.0 7.0 6.0 -1.0 SX 7.5 7.5 6.5 -1.0 E4 DX 7.0 6.5 5.5 -1.5 SX 7.0 7.0 5.5 -1.5 0.5% BOL FI DX 8.0 8.0 6.5 -1.5 SX 8.0 8.0 6.5 -1.5 I22083.doc •116· 1338689

F2 DX 7.0 7.0 6.5 -0.5 SX 7.0 7.0 6.0 -1.0 F3 DX 7.5 7.5 7.0 -0.5 SX 8.0 8.0 7.0 -1.0 F4 DX 7.0 7.0 6.0 -1.0 SX 7.5 7.0 6.5 -1.0 1% BOL G1 DX 6.0 6.0 5.5 -0.5 SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 G2 DX 6.0 6.5 5.0 -1.0 SX 6.0 6.5 5.0 -1.0 G3 DX 6.5 7.0 5.5 -1.0 SX 6.5 7.0 5.0 -1.5 G4 DX 6.5 6.5 6.0 -0.5 SX 6.5 6.0 6.0 -0.5 表T-3 在T3=+115 min(第二次穿刺術前5分鐘）之瞳孔直徑

值與Tl=-180 min(基準）之值間之差異處置兔子組ID 平均（mm) Δ(Τ3 - Tl) SEM N CTR A -1.4 0.12 8 0.03% F B -0,9 0.22 8 0.1% Dex C -0.8 0.30 8 0.5% LE D -0.9 0.18 8 0.1% BOL E -1.1 0.16 8 0.5% BOL F -1.0 0.13 8 l%BOL G -0.9 0.15 8 表T-4在-180 min(基準）、-5 min(第一次穿刺術前5分鐘）及+115 min(第二次穿刺術前5分鐘）之臨床分數原始數據處置兔子ID 眼睛臨床分數 -180 min -5 min +115 min CTR A1 DX 0 3 SX 0 3 122083.doc 117 1338689

A2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 A3 DX 0 0 3 SX 0 0 3 A4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 0.03% F B1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 0.1% Dex Cl DX 0 0 1 SX 0 0 1 C2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 C3 DX 0 1 3 SX 0 1 3 C4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 0.5% LE D1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 D2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 0.1% BOL El DX 0 0 2 SX 0 0 2 E2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 122083.doc -118- 1338689

0.5% BOL F1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 F2 DX 0 0 1 SX 0 0 2 F3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 F4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 1%B0L G1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 表T-5 在-180 min(基準）、-5 min(第一次穿刺術前5分鐘）及+115 min(第二次穿刺術前5分鐘）之眼睛以百分比表示之臨床分數處置兔子組ID N (眼睛）分數(％) 0 1 2 3 4 -180 min CTR A 8 100 — — — — 0.03% F B 8 100 -- -- — — 0.1% Dex C 8 100 -- -- -- — 0.5% LE D 8 100 — -- -- — 0.1% BOL E 8 100 — — -- -- 0.5% BOL F 8 100 -- — — -- 1% BOL G 8 100 -- -- -- — -5 min CTR A 8 75 25 — — -- 122083.doc -119- 1338689

0.03% F B 8 100 — — — -- 0.1% Dex C 8 75 25 — — — 0.5% LE D 8 100 — — — — 0.1% BOL E 8 100 — 一 — — 0.5% BOL F 8 100 — — — — 1% BOL G 8 100 — — — — +115 min CTR A 8 — — 25 75 — 0.03% F B 8 — -- 100 — 0.1% Dex C 8 -- 75 — 25 — 0.5% LE D 8 — 75 25 — — 0.1% BOL E 8 — — 75 25 — 0.5% BOL F 8 — 37.5 62.5 — — 1% BOL G 8 -- 一 100 胃_ — 表T-6 第二次穿刺術後所收集之眼水樣液樣品中之PGE2 • 量原始數據處置樣品 pge2 (ng/ml) CTR 2-A1-DX 3.81 2-A1-SX 2.91 2-A2-DX 4.77 2-A2-SX 'N/A 2-A3-DX 1.46 2-A3-SX 3.00 2-A4-DX 1.87 2-A4-SX 1.88 0.03% F 2-B1-DX 1.04 2-B1-SX 0.75 122083.doc -120- 1338689

2-B2-DX 0.85 2-B2-SX 1.11 2-B3-DX 2.11 2-B3-SX 0.93 2-B4-DX 0.61 2-B4-SX 2.11 0.1% Dex 2-C1-DX 2.51 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 2.32 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 2.10 2-C3-SX 3.03 2-C4-DX 2.32 2-C4-SX 1.30 0.5% LE 2-D1-DX 2n/d 2-D1-SX N/D 2-D2-DX N/D 2-D2-SX 0.23 2-D3-DX N/D 2-D3-SX 0.68 2-D4-DX N/D 2-D4-SX 1.10 0.1% BOL 2-E1-DX 1.62 2-E1-SX 1.88 2-E2-DX 2.15 2-E2-SX 0.70 2-E3-DX 1.34 2-E3-SX 1.03 2-E4-DX N/D 2-E4-SX N/D 0.5% BOL 2-F1-DX 2.31 2-F1-SX 2.59 2-F2-DX N/D 2-F2-SX 0.53 2-F3-DX 0.75 2-F3-SX 0.80 2-F4-DX 1.62 2-F4-SX 1.09 122083.doc -121 - 1338689

1%B0L 2-G1-DX 0.50 2-G1-SX 1.87 2-G2-DX 1.71 2-G2-SX 4.04 2-G3-DX 1.11 2-G3-SX 3.78 2-G4-DX N/D 2-G4-SX N/D 4/八=未提供 2n/d=在定量極限下無法偵測表T-7 第二次穿刺術後所收集之眼水樣液樣品中之PGE2

量（平均± SEM) 處置樣品組平均 (ng/ml) SEM N CTR A 2.815 0.449 7 0.03% F B 1.189 0.209 8 0.1% Dex C 2.263 0.232 6 0.5% LE D 0.672 0.250 3 0.1% BOL E 1.452 0.221 6 0.5% BOL F 1.384 0.306 7 1% BOL G 2.168 0.586 6 表T-8 第二次穿刺術後所收集之眼水樣液樣品中之蛋白質原始數據處置樣品蛋白質 (mg/ml) CTR 2-A1-DX 50.24 2-A1-SX 53.51 2-A2-DX 28.73 2-A2-SX *N/A 2-A3-DX 40.09 2-A3-SX 30.84 122083.doc -122- 1338689

2-A4-DX 41.79 2-A4-SX 30.35 0.03% F 2-B1-DX 20.78 2-B1-SX 28.80 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 23.41 2-B3-DX 20.21 2-B3-SX 17.53 2-B4-DX 15.12 2-B4-SX 20.52 0.1% Dex 2-C1-DX 31.31 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 31.81 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 35.95 2-C3-SX 37.15 2-C4-DX 32.12 2-C4-SX 32.40 0.5% LE 2-D1-DX 36.14 2-D1-SX 39.10 2-D2-DX 34.69 2-D2-SX 26.10 2-D3-DX 26.30 2-D3-SX 28.16 2-D4-DX 40.90 2-D4-SX 39.85 0.1% BOL 2-E1-DX 34.87 2-E1-SX 34.41 2-E2-DX 31.14 2-E2-SX 22.82 2-E3-DX 29.46 2-E3-SX 31.69 2-E4-DX 35.70 2-E4-SX 49.25 0.5% BOL 2-F1-DX 33.98 2-F1-SX 33.65 2-F2-DX 19.99 122083.doc -123 - 1338689 2-F2-SX 27.11 2-F3-DX 19.72 2-F3-SX 36.35 2-F4-DX 27.71 2-F4-SX 32.24 1%B0L 2-G1-DX 20.99 2-G1-SX 21.48 2-G2-DX 15.11 2-G2-SX 20.28 2-G3-DX 20.94 2-G3-SX 21.89 2-G4-DX 20.03 2-G4-SX 30.76 ® iNA=未提供表T-9 第二次穿刺術後所收集之眼水樣液樣品中之蛋白

質量處置樣品組平均 (mg/ml) SEM n CTR A 39.364 3.754 7 0.03% F B 20.910 1.648 7 0.1% Dex C 33.457 1.001 6 0.5% LE D 33.905 2.190 8 0.1% BOL E 33.667 2.655 8 0.5% BOL F 28.844 2.249 8 1%B0L G 21.435 1.529 8 表Τ-1 0第二次穿刺術後所收集之眼水樣液樣品中之ΡΜΝ 原始數據處置樣品 PMN (數值/μΐ) CTR 2-A1-DX 90 2-A1-SX 80 2-A2-DX 70 2-A2-SX 'N/A 2-A3-DX 70 122083.doc -124- 1338689

2-A3-SX 80 2-A4-DX 50 2-A4-SX 40 0.03% F 2-B1-DX 50 2-B1-SX 40 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 20 2-B3-DX 10 2-B3-SX 40 2-B4-DX 30 2-B4-SX 20 0.1% Dex 2-C1-DX 20 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 20 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 50 2-C3-SX 40 2-C4-DX 20 2-C4-SX 30 0.5% LE 2-D1-DX N/A 2-D1-SX N/A 2-D2-DX 40 2-D2-SX 20 2-D3-DX 20 2-D3-SX 30 2-D4-DX 40 2-D4-SX 20 0.1% BOL 2-E1-DX N/A 2-E1-SX 20 2-E2-DX 40 2-E2-SX 50 2-E3-DX 20 2-E3-SX 20 2-E4-DX 20 2-E4-SX N/A 0.5% BOL 2-F1-DX 40 2-F1-SX 20 -125- 122083.doc 1338689

2-F2-DX 20 2-F2-SX 10 2-F3-DX 10 2-F3-SX 10 2-F4-DX 20 2-F4-SX 40 1% BOL 2-G1-DX 30 2-G1-SX 20 2-G2-DX 30 2-G2-SX 40 2-G3-DX 20 2-G3-SX 30 2-G4-DX 40 2-G4-SX 20 4/八=未提供

表Τ-11第二次穿刺術後所收集之眼水樣液樣品中之PMN

數值處置樣品組平均 (數值/μΐ) SEM η CTR A 68.571 6.701 7 0.03% F B 30.000 5.345 7 0.1% Dex C 30.000 5.164 6 0.5% LE D 28.333 4.014 6 0.1% BOL E 28.333 5.426 6 0.5% BOL F 21.250 4.407 8 1%B0L G 28.750 2.950 8 表T-12第二次穿刺術後所收集之虹膜睫狀體樣品中之 MPO活性之原始數據處置樣品虹膜睫狀體重量（mg) 1體積 (μ〇 2 Δ/min MPO單位/g CTR Al-DX 41.7 40 0.021 1.11 Al-SX 42.3 40 0.024 1.26 A2-DX 46.6 40 0.039 1.85 A2-SX 40.5 40 0.037 2.02 A3-DX 48.9 40 0.075 3.39 A3-SX 51.1 40 0.049 2.12 A4-DX 36.6 40 0.013 0.79 122083.doc -126- 1338689

A4-SX 38.8 40 0.019 1.08 0.03% F Bl-DX 39.5 100 0.049 1.10 Bl-SX 42.7 100 0.082 1.70 B2-DX 34.1 100 0.013 0.34 B2-SX 36.6 100 0.031 0.75 B3-DX 45.6 100 0.038 0.74 B3-SX 38.0 100 0.027 0.63 B4-DX 40.1 100 0.033 0.73 B4-SX 42.6 100 0.061 1.27 0.1% Dex Cl-DX 36.4 100 0.029 0.71 Cl-SX 45.8 100 0.031 0.60 C2-DX 42.9 100 0.064 1.32 C2-SX 42.7 100 0.023 0.48 C3-DX 43.0 100 0.019 0.39 C3-SX 46.8 100 0.024 0.45 C4-DX 42.3 100 0.023 0.48 C4-SX 36.1 100 0.021 0.51 0.5% LE Dl-DX 38.9 200 0.026 0.30 Dl-SX 44.7 200 0.053 0.51 D2-DX 35.9 200 0.067 0.81 D2-SX 40.7 200 0.055 0.60 D3-DX 46.3 200 0.076 0.73 D3-SX 41.9 200 0.096 1.01 D4-DX 46.7 3n/a N/A N/A D4-SX 32.9 N/A N/A N/A 0.1% BOL El-DX 43.6 100 0.051 1.04 El-SX 37.2 100 0.042 1.00 E2-DX 32.6 100 0.042 1.14 E2-SX 37.4 100 0.045 1.06 E3-DX 36.2 100 0.050 1.22 E3-SX 45.1 100 0.031 0.61 E4-DX 30.4 100 0.036 1.05 E4-SX 42.3 100 0.031 0.65 0.5% BOL Fl-DX 45.8 100 0.044 0.85 Fl-SX 38.2 100 0.040 0.93 F2-DX 34.9 100 0.031 0.79 122083.doc -127- 1338689 F2-SX 42.0 100 0.049 1.03 F3-DX 39.1 100 0.033 0.75 F3-SX 40.6 100 0.034 0.74 F4-DX 36.2 100 0.022 0.54 F4-SX 39.5 100 0.026 0.58 1% BOL G1-DX 32.4 100 0.024 0.66 G1-SX 43.1 100 0.033 0.68 G2-DX 30.6 100 0.017 0.49 G2-SX 39.9 100 0.018 0.40 G3-DX 41.3 100 0.016 0.34 G3-SX 44.9 100 0.052 1.02 G4-DX 36.6 100 0.013 0.31 G4-SX 36.9 100 0.018 0.43 1體積=稀釋至3毫升供分析之上澄液份數（微升）

2Δ /min=每15秒共計5分鐘所記錄之線斜率平均 3N/A=未提供表T-13第二次穿刺術後所收集之虹膜睫狀體樣品中之 MPO活性（平均土 SEM) 處置樣品組平均 MPO單位/g SEM n CTR A 1.703 0.297 8 0.03% F B 0.906 0.151 8 0.1% Dex C 0.618 0.106 8 0.5% LE D 0.661 0.102 6 0.1% BOL E 0.971 0.079 8 0.5% BOL F 0.775 0.058 8 1% BOL G 0.542 0.083 8 雖然前述已描述本發明之特定具體例，熟知本技藝者將可了解在不脫離本發明申請專利範圍所界定之精神及範圍之下，可進行多種推演、改正、取代及變化。 122083.doc 128-

Claims

1338689 第096〗 24587號專利申請案 t文申請專利範®替換本("年1丨月） "月修正本十、申請專利範圍： 1. 一種用於治療或減輕個體之乾眼症或需要使眼睛再潤濕之眼睛障礙症之醫藥組合物，其包含解離之糖皮質素受體激動劑（"DIGRA”）或其醫藥可接受性鹽，其中該diGRA 具有式I : K, RA

(丨）其中A及Q係獨立選自由下列組成之群組：未經取代及經取代之芳基與雜芳基 '未經取代及經取代之環烷基及雜環烧基、未經取代及經取代之料基及雜環烯基、未經取代及經取代之環快基及雜環快基、及未經取代及經取代之雜環基；Ri及R2_立選自由下列組成之群組：氮、未經取代之C心直鏈或分支坑基、經取代之C|-C|5 直鍵或分找基、未經取代之^,5我基、及經取代之c3-c,5環炫基係選自由下列組成之群組：氫 '未㈣代之以5直鏈或分支燒基、經取代之Μ"直鏈或刀支烧基、未經取代之C r 代夂烷基及雜環烷基經取代之C3_C丨5環烷基及雜環 a « . , 衣烷基、方基、雜芳基及雜環系基’Β包括羰基、胺基、- ..H n 一饧烴或雜烴基；E為羥基或胺丞，且D不存在或向莊轴 _ ，土、-NH-、或-NR’-，其中 R，包括未經取代或經取代之、 R1«R2 , 1-Ci5直鏈或分支烷基；且其中 2·如請求们之組合物，其進-接 :=二成未經取代或經取代之™基 122083-991I16.doc mses9 3. 4. 5. 如1求項2之組合物，其中該mGRA或其醫藥可接受性鹽在泫組合物中之存在量係足以有效治療或減輕該乾眼症或该需要使眼睛再潤濕之眼睛障礙症。如叫求項3之組合物，其中相較於用以治療或減輕相同病症或卩早礙症之至少一種糖皮質素，該組合物於個體引起至少一種更低程度之不利副作用。如明求項4之組合物’其中該至少—種糖皮質素係選自下列斤”且成之群組.地塞米松（dexamethas〇ne)、潑尼松 (P nisone)、強體松（pre(jnisolone)、曱潑尼松 (ylprednisol〇ne)、甲經松（medrysone)、曲安奈德 (ίΗ_ίη〇1_)、氣替波諾（lot—1 etabonate)、其生理上可接文性鹽、其組合物及其混合物。 6. 7. 如請求項4之組合物，《中該至少_種不利副作用係選自下列所、且成之群組：青光眼、白内障、高血壓、高血糖 '三酸甘油量升高及膽固醇量升高。如請求：4之組合物，*中該至少-種不利副作用的程度係在首认投予該組合物且存在於該個體中約3G天後所測 8’如'f，24之$合物，其中該DIGRA具有式I :

(I) 其中A及Q係獨立设司且選自由下列組成之群組：經至少一個鹵素原子、氰基、羚其二基或CrCio烧氧基取代之芳基及雜芳基；h、尺2及尺係 ’、糸獨立選自由下列組成之群組：未經取 122083-991116.doc 1338689 代及經取代之CVC5烷基；B為C「C5伸烷基；c^_NH_或 -NR/基，其中R%C〗-C5烷基；且E為羥基。 9.如請求項4之組合物，其中該DIGRA具有式I :

R1 R2 R3 E 其中A包括經函素原子取代之二氫苯并吱。南基；q包括經 c 1 -C ! G烧基取代之喹琳基或異喧嘛基；R1及R2係獨立選自由下列組成之群組：未經取代及經取代之C〗-C5院基； 3為(^-(：3伸烷基；c^_NH_基；e為羥基；且尺3包括完全鹵化之Ci-Ci〇烧基。 10.如請求項4之組合物，其中該DIGRA具有式I : R1 R2 R3

E 其中A包括經氟原子取代之二氫苯并。夫喃基；Q包括經曱基取代之喹琳基或異喹啉基；Ri及R2係獨立選自由下列組成之群组：未經取代及經取代之Cl_c5烷基；8為(：1-(：3 伸烧基；D為-NH-基；E為羥基；且R3包括三氟曱基。 11.如請求項4之組合物，其中該DIGRA具有式Π: R4

(II)

R5 其中R及R係獨立選自由下列組成之群組：氫、鹵素、 122083-991116.doc -1338689 氣基、&基、Ci-Cw烷氡基、未經取代之Ci_CiQ直鏈或分支烷基、經取代之Ci_Ci❶直鏈或分支烷基、未經取代之 q-c1G環狀烷基及經取代之匕/^裏烷基。 12.如„月求項4之組合物，其中該^⑴尺八具有式Η】：

其中R及R5係獨立選自由下列組成之群組：氮 '函素、氰基、經基、C丨-Ci〇烷氧基、未經取代之Ci_Ciq直鏈或分支烷基、經取代之Ci_Ciq直鏈或分支烷基未經取代之 C3-C|〇環狀烧基及經取代之C3_c1〇環烷基。 13·如請求項4之組合物，其中該DIGRA具有式IV:

ch3 (IV) 其中遠免疫抑制劑包括環孢素 1 4.如清求項1 3之組合物 (cyclosporine)A。 15.如请求項4之組合物，其中該〇1(}11八具有式〗，其中 ⑷⑼視情況經—至三個獨立選自由下列組成之群组之取代基取代之芳基：Ci铺基、Μ稀基、㈣快基、Μ貌酿基、C3_C8環烧基、雜環基、芳基、雜芳 122083-991116.doc 1338689 基、C1-C5炫氧基、C2-C5稀基氧基、C2-C5炔基氧基、芳基乳基、酿基、C^-C；5烧氧基戴基、芳酿基、胺基幾茂、烧基胺基Ik基、一燒基胺基截基、胺基幾基氧基、c 1 Ί5 烷基胺基羰基氧基、Ci-Cs二烷基胺基羰基氧基、Ci C 院酿基胺基、C「C5烷氧基羰基胺基、Cl_C5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、CrC5烷基胺基磺醯基、（^-(：5二貌基胺基磺醯基、_素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經Ci_C5^ 基或芳基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經Ci-C5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況經氧化成亞硬或砜之C^-Cs烷基硫基； (b) R1及R2各獨立為氫或Ci_C5烷基； (c) R3為三氟甲基； (d) B為Ci-C5烷基、C2_C5烯基或C2_C5炔基，各視情況獨立經一至三個取代基取代，其中B之各取代基獨立為 C「C3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為經基；且 ⑷㈣mu至三個取代基獨立取代之氮雜。弓卜朵基，其中Q之各取代基獨立為C,-C5烷基、C2-C5烯基、 C2_C5炔基、C^Cs環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_ C5烷氧基、C^Cs烯基氧基、CVC5炔基氧基、芳基氧土醯基C1-C5烷氧基羰基、Ci_Cs燒醯基氧基、胺基羰基、院基胺其^ _ 胺基斂基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧 122083-99m6.doc 1338689 基、烷基胺基羰基氧基、c^-Cs二烷基胺基羰基氧基、CrC5烷醯基胺基、c〗-C5烷氧基羰基胺基、Cl-c5燒基磺醯基胺基、胺基磺醯基、CrC5烷基胺基磺醯基、 C1-C5 —烧基胺基續醯基、鹵素、經基、竣基、氰基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟曱基硫基、硝基、或其中之氮原子視情況獨立經C】-C5烷基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經CrC：5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或颯之C,_c5烷基硫基；其中Q之各取代基係視情況獨立經一至三個選自由下列組成之群組之取代基取代：Cl-C3烷基、Cl-C3烷氧基、齒素、羥基'側氧基、氰基、胺基及三氟甲基。 16 如請求項4之組合物，其中該DIGRA具有式I，其中 (a) A為各視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代之芳基或雜芳基：Cl-C5烷基、c2_ C5晞基、C2-C5炔基、烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CVC5烷氧基、C2-C5烯基氧基、c2_ 炔基氧基、芳基氧基、醯基、Cl_c5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基罗厌基軋基、Ci-C5院基胺基幾基氧基' C^-Cs二烧基胺基羰基氧基、C^C：5烷醯基胺基、Ci-C5烷氧基羰基胺基、 C^-Cs烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、（：「C5烷基胺基石黃酼基、Ci-C5二炫基胺基項酿基、鹵素、經基、叛基、氣基 '二氟甲基、三氟曱氧基、石肖基、其中之氮原子視情況獨立經<:1-(:5烷基或芳基單-或二-取代之胺基、其中之 1220S3-991116.doc -6- 丄 jjooesy 硫原3:::ri-C5貌基獨立取代之脲基、其中之現清况乳化成亞砜或碾之C〗_C5烷基硫基； (b) R及R2各獨立為氫或CV(^基或同附接之碳原子-起形成^8螺環録環；……、 (c) B為亞甲基或羰基；美⑷=為碳環、雜環、芳基、雜芳基、碳環μ烧土、方基-C,-C8烧基、芳基_Ci_C8南烧基、雜環基夂心烷基、雜芳基-Cl-C8烧基、碳環々c8稀基、芳基_C2_C8 稀基、雜環基<2·(：8烯基或雜芳基_C2_C8_稀&，各視情況經一至三個取代基獨立取代； (e) D 為-NH-基； (f) E為羥基；且 (g) Q包括曱基化苯并α惡嗪綱。 17. 如清求項4之組合物，其中該〇1(311入具有式j，其中 (a) Α為各視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代之芳基或雜芳基：c】_c5烷基' c2_ c5烯基、C2-C5炔基、Ci-C3院酿基、c3-C8環院基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci-Cs烷氧基、c2-C5烯基氧基、c2_ cs快基氧基、芳基氧基、醯基、CrCs烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烧基胺基羰基、二烧基胺基羰基、胺基罗厌基氧基、C】-C5烧基胺基幾基氧基、Ci-Cs二炫基胺基羰基氧基、CrC5烷醯基胺基、CrCs烷氧基羰基胺基、 C^-C：5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Cl-C5烷基胺基磺酿基、Ci-C5二烧基胺基項Si基、彘素、經基、缓基、氰 122083-991116.doc 广-鼠甲基、三氟曱氧基、硝基、其中之氮原子視产獨立、，.工c丨-c5烧基或芳基單_或二_取代之胺基、其中之 1 —氣原子視情況經以5院基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞硬或狀Ci_c说基硫基； (b) R及R2各獨立為氫或Ci_C5院基，或r1&r2與其共同附接之碳原子一起形成c^C8螺環烷基環； (0 R3為三氟曱基； (d) B為Cl-C5烷基、C2-C5烯基或C2_C5炔基，各視情況獨立經-至三個取代基取代，其中B之各取代基獨立為 Ci-C3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為羥基；且 (g) Q為視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基取代之芳基或雜芳基：Ci_C5烷基、（：2<5烯基、c2-c5炔基、C丨-c3烷醯基、C3_C8環烷基 '雜環基' 方基、雜芳基、c丨-cs烷氧基、C2-C5烯基氧基、^5炔基氧基、芳基氧基、醯基炫氧基誠、芳酿基、胺基幾基、烧基胺基m基、二院基胺基#基、胺基幾基氧基、Ci-C5烷基胺基羰基氧基、Ci_C5:烷基胺基羰基氧基、C,-(：5烷醯基胺基' C|_C5烷氧基羰基胺基、Ci_c5 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1_C5烷基胺基磺醯基、 C^-C：5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、緩基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經匸,·^5烷基或芳基單-或二_取代之胺基、其中之其一氮 122083-99H16.doc 1338689 原子視情况經CI~C5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視It況氧化成亞颯或砜之C丨烷基硫基，其中Q之各取代基係視情況獨立經—至三個選自由下列組成之群組之取代基取代：K成基、cvca氧基、醯基、Cl_C3石夕烷基氧基、Cl'C5烷氧基羰基、》基、鹵素、羥基、側氧基、乱基、雜芳基、雜環基、其中之氮原子係視情況獨立經CrCs烷基或芳基單_或二_取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經c丨-C5烧基取代之脲基、及三氟甲基。 18 如印求項4之組合物，其中該DIGRA具有式J，其中 (a) A為芳基、雜芳基或C5-C15環烷基，各視情況經一至二個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代： CrC5烧基、C2_C5稀基、C2_C5炔基、Ci_C3院醯基、& C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、（VCs烷氧基、C2_ cs烯基氧基、cvc：5炔基氧基、芳基氧基、醯基、烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基幾基、胺基羰基氧基、Cl-C5烷基胺基羰基氡基、 Cl-C5二烧基胺基羰基氧基' C^-C5烷醯基胺基、CrCs烷氧基幾基胺基、Ci-Cs烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、 Ci-Cs烧基胺基磺醯基、Cl_C5二烷基胺基磺醯基、鹵素、經基、羧基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經匸〗·^5烷基或芳基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經C丨-c5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞硬或石風之C 1 - C 5烧基硫基； 122083-991116.doc •9- 寸338689 及R2各獨立為氫、W絲、Μ”芳基烧基，或R及R與其共同附接之碳原子一起形成C…螺賴基環； (c) R3為三氟f基； W B為幾基或亞甲基’其係視情況經—或二個選自C1_ Cs烷基、羥基及鹵素之取代基獨立取代； (d) D不存在； (0E為經基或胺基，其中之氮原子係視情況獨立經k C5烧基單-或二-取代；及 (g) Q包括吡咯啶、嗎啉、硫嗎啉、哌嗪"底啶、ih_ 吡咬-4,、1Η_Μ_2,、1H“也咬冰亞基胺、爪喧啉-4-亞基胺…比。南、四氣吼喃、】，4_二氮雜環庚炫、2,5_ 二氮雜雙環[2.2.丨環庚烷、二氫㈣、四氫嗜琳、5,6,78_四氮_ih•喧淋冬明、四氫異㈣、十氫異啥琳、2,3,二氣.異。引〇朵、 2,3-二氫_1H-吲哚、咣、^以·四氣喹噁啉、丨，2_二氫吲。坐-3-酮、3,4-二氫-2H-苯并[M]。惡嗪、4比笨并π，4]嗔唤、3,4-二氫_2Η-苯并[i#塞嗓、❻二氫笨扣⑴，取嗪-4·酮、3,4_二氫苯并^⑷噁嗪酮、3h_喹唑啉-4_ s同、3,4_二氫_1H_七惡淋、1H_啥啉mH_啥唑啉-4,、1Η_Π，5]嗱啶-4,、5,6,7,8_ 四氯 _ΐίΗΐ5]^_ 4-酮、2,3-二氫-1Η-[1，5]嗜啶-4__、U2_ 二氫吡啶并[3,2_ d][l，3]噁嗪_4·酮、吡咯并[3,4<]吡啶·丨，％二酮、I,?·二氫。比。各并[3,4-c]。比咬-3-酮、或四氫[b][1，4]:氮雜呼酮基，各視情況獨立經一至三個取代基取代，其中q之各取 122083-9911l6.doc 1Λ 1338689 代基獨立為CrC5烷基、C2-C5烯基、c2-C5炔基、c3-c8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci-Cs烷氧基、c2-c5烯基氧基、CrC5炔基氧基、芳基氧基、醯基、c「C5烷氧基 Ik基、C^-C5烷醯基氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、— 基胺墓羰基氧基、C「C5二烷基胺基羰基氧基、烷醯基胺基、c「 cs烷氧基羰基胺基、Ci-Cs烷基磺醯基胺基、烷基胺基石K醯基、C i-C5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、側氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、、三氟甲基硫基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經C丨_C5烷基單_或二_ 取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經(：1_(::5烷基獨立取代之脲基、或其中之硫原子視情況化成亞颯或砜之 C丨-C5烷基硫基，其中Q之各取代基係4情況獨立經一至三個選自下列組成之取代基取代：C1_C3烷基、C1_C3烷氧基、烷氧基羰基、醯基、芳基、苄基、雜芳基、雜環基、齒素、羥基、側氧基、氰基、其中之氮原子視情況獨立經匸厂匕烷基單-或二_取代之胺基、其中之其一氮原子視情況獨立經CrC5烷基取代之脲基。 19. 如請求項4之組合物，其中該DIGRA具有式1，其中 (a) A為芳基、雜芳基或eye"環烷基，其各視情況經一至二個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代.CVC^基、C2-C5稀基、C2-C5块基、Cl-C3院醯基、烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氡基、 Q-C5烯基氧基、cvc5炔基氧基、芳基氧基、醯基、Ci_c5 122083-991116.doc -11 - 1338689 烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基' 胺基羰基氧基' CrCs烷基胺基羰基氧基、二烷基胺基羰基氡基、Ci_C5烷醯基胺基、C「C5烷氧基羰基胺基、Ci-Cs烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、 q-C5烷基胺基磺醯基、Cl_C5二烷基胺基磺醯基、齒素、羥基、羧基'氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經Ci_C5烷基或芳基單-或一-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經C1_C5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之C 1 ** C 5炫基硫基； (b) R1及R2各獨立為氫、Ci_C5烷基、C5· ，或R1及R2與其共同附接之碳原子—起形成C3_C8料;基環； ⑷R3為氫、C】-C8烷基' c2_c8烯基、C2_C8炔基、環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環_Ci_c成基、叛基烷氧基羰基、芳基-c,-c8烷基、芳基_c)_c8函烷基、基-C「C8烧基、雜芳基_Ci_C8烧基、碳環_C2心稀基基-c〆8稀基、雜環基«8稀基或雜芳基稀基其各視情況經一至三個取代基獨立取代，·其中R3之各代基獨立為c「c5烧基、c2_c5豨基、c2_c5块基、烧基、笨基、Cl_C5烧氧基、苯氧基、卟以醯基、酿基、C,-C5烧氧基M基、Ci_C5炫酿基氧基、胺基幾乳基、（VM基Μ縣氧基Ί㈣胺基幾氧基、胺基幾基、Cl-M基胺基„、Ci_c5二院基胺 122083.9911J6.doc 12 1338689 羰基、Ci-C5烷醯基胺基、d-C5烷氧基羰基胺基、基磺醯基胺基、CrC5烷基胺基磺醯基、Cl-c5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、側氧基、三氟甲基、墙基、其中之氣原子視情況獨立經c丨-c 5烧基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經（:1_€:5烷基獨立取代之脲基 '其中之硫原子視情況氧化成亞颯或砜之Ci_C5烧基硫基’其中R3不為三氟甲基； (d) B為羰基或亞甲基，其係視情況經一或二個選自c | Q 炫基、羥基及i素之取代基獨立取代； (d) D不存在； (f) E為㉟基或胺基’其中之気原子係視情況獨立經ca 烷基單-或二-取代；及 (g) Q包括吡咯啶、嗎啉、硫嗎啉、哌嗪、哌啶、ιη· 吡啶-4-酮、1Η_吡咬-2__、终4_亞基胺出啥琳-4_亞基胺、吡喃、四氫吡喃、氮雜環庚烷、2,5_ 二II雜雙環[2.2」]庚炫、2,3,4,5_四氫苯并剛，4]二1雜環庚炫、二氫料、四氫㈣、5,6,7,8_四氫_iHn4_ 酮、四氫異㈣、十氫異噎琳、2,3_二氮.異十朵、 2’3 一氫-1H-。弓卜木、口克、1，2,3,4_四氫喧嗔琳、12_二氫。引口坐-3-酮、3,4_二氫-2Η·苯并D斗惡嗓、4H苯并fi綱嘻、3，H2H_笨并⑴他。秦' ^二氫苯并⑷^，外惡。秦-4-嗣、3,4_二氫笨#[1，4]噁嗪·4_酮、3h喹唑啉I 1H-喧琳-4-酮、1Η-°|：唾 5,6,7,8-四氫-1H-[1，5]喑酮、3,4-二氫-1H-喹噁琳-2-綱、啉-4-酮、ih-[1，5]嗱啶-4-a同、 122083-991116.doc 咬领、2,3-二氣·1H_n，5]以相、w-二氫吼咬并 [3,2-d][l,3]^^-4-Sii] > ^^#[3,4-0]〇^ 8¾ ' ι，2-二氮吼洛并[3,4_c]m_、或四氫_丨，4]二氮雜呼嗣基，其各視情況獨立經-至三個取代基取代，其中Q 之各取代基獨立為Cl_c成基、烯基、c2_c5炔基、 CVC8環烧基、雜環基、芳基 '雜芳基氧基、 c2-c5稀基氧基、c2-c5炔基氧基、芳基氧基、醯基、Ci_c5 烧氧基Μ基、CVC5^^基氧基、胺基幾基、烧基胺基幾基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、Ci_C5烷基胺基羰基氧基、Q-C5二烷基胺基羰基氧基、Ci_C5烷醯基胺基、 C,-(：5烷氧基羰基胺基、C|_C：5烷基磺醯基胺基、Ci_C5烷基胺基磺醯基、CrC5二烷基胺基磺醯基、卣素、羥基、羧基、側氧基、氰基、三銳甲基、三氣甲氧基、三氣甲基硫基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經C〗_C5烷基單·或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經(：1_(:5烷基獨立取代之脲基、或其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之C〗-C5烷基硫基，其中Q之各取代基係視情況獨立經一至三個選自下列取代基取代：Cl_C3烷基、Cl_c3院氧基、C^-C：3烷氧基羰基、醯基、芳基、苄基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、其中之氮原子視情況獨立經C〗-C5烷基單·或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況獨立經（^-Cs烷基取代之脲基。 20.如請求項4之組合物’其中該DIGRA具有式I，其中 (a) A為方基、雜^'基或cs-Ci5環烧基’其各視情況經 122083-991116.doc 1338689 —至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代·· CVC5烧基、C2-C5稀基、C2-C5炔基、c^-C^醯基、 CVC8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl-C5烷氧基、 C2_(：5稀基氧基、（VC5炔基氡基 '芳基氡基、醯基、crc5 燒氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基幾基、胺基幾基氧基、烷基胺基羰基氧基、 CrCs二烷基胺基羰基氧基、CrCs烷醯基胺基、（^-(：5烷氧基羰基胺基、C ! -C5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、 C〖-C5烧基胺基續醯基、CVC5二烷基胺基磺醯基 '鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經基或芳基單或一-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經Cl_C5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之C 1 - C 5烧基硫基； (b) R及R2各獨立為氫或c丨C5烷基，或Rl&R2與其共同附接之碳原子一起形成C3_C8螺環烷基環； (c) R3為三氟甲基； (d) B為羰基； (e) D為-NH-基； (f) E為羥基；且 (g)Q包括具有下式之視情況取代之苯基: 122083-99lll6.doc •15· 1338689

其中Χι、X2、X3及X4各獨立選自由下列組成之群組：气鹵素&基、二氟甲基' 三氣甲氧基、C「C5烧基、 G-C：5烯基、CVC5炔基、Ci_Cs烷氡基、其中之硫原子視情況氧化成亞碾或砜之Cl_C5烷基硫基、4<5烷醯基、 G-C5烷氧基羰基、Ci_C5醯基氧基、Ci_C5烷醯基胺基' Ci-C5胺甲醯基氧基、脲基、芳基及其中之氮原子可獨立經CVC5烧基單_或二-取代之胺基，1其中該芳基係視情況經一或多個羥基或Cl_C5烷氧基取代，且其中脲基之其一氮原子可獨立經Ci-Cs烷基取代；或Q為環中具有一至四個獨立選自I、氧及疏之雜原子且視情I經—至三個選自由下列組成之群組之取代基獨立取代之芳族5_至7_ 員單環系環：氫、鹵素、羥基、三氟曱基、三氟甲氧基、G-C5院基、C2-C5稀基、C2-C5块基、Cj-C^氧基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之Ci_C5烷基硫基、 h-Cs烷醯基、C|_C5烷氧基羰基、C|_C5醯基氧基、烧酿基胺基、C,_C5胺甲醯基氧基、脲基、視情況經一或夕個經基或C1-C5烧氧基取代之芳基、及其中之氮原子可獨立經C1-C5烧基單-或二-取代之胺基，且其中脲基之其一氮原子可獨立經CkCs烷基取代。 21.如請求項4之組合物，其中該DIGRA具有式！，其中 122083-991116.doc -16· 1338689 (a) A為芳基或雜芳基，各視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代：CrC5烷基、C -Γ 烯基、C2-CV炔基、c】_c3烷醯基、C3_C8環烷基、雜環基 '芳基、雜芳基、Cl-C5烷氧基、（:2_c5烯基氧基、c2_c5 炔基氧基'芳基氧基、醯基、C1_CS烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、Cl-C5烷基胺基羰基氧基、Ci_C5二烷基胺基羰基氧基、Cl-C5烷醯基胺基、Cl_C5烷氧基羰基胺基、 q-C5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Ci_Cs烷基胺基磺醯基、CrC5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基一氟甲基、二氟甲氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經（：1-〇5烷基或芳基單_或二_取代之胺基、其中之 >、氮原子視情況經C ! -C5烧基獨立取代之腺基、其中之石瓜原子視情況氧化成亞砜或砜之烷基硫基； (b)R1及R2各獨立為氫或Crq烷基； (c) R3為（VC8炫基、C2_C8婦基、C2_C8快基、碳環、雜'基、芳基、雜芳基、碳環_Ci_c8烷基、芳基_Ci_c8烷基、方基必-(：8鹵烧基、雜環基-炫基、雜芳基院基，-c2-c8稀基、芳基_C2_c8烯基、雜環基似8 稀基或雜芳基_C2_C8•稀基，各視情況經—至三個取代基獨立取代’其中R之各取代基係獨立為烧基、C2_C5 :基c2-c5炔基、c3_c8環烷基、苯&、烷氧基、本氧基Crc5院醯基、芳酿基、Ci_c5烧氧基幾基、Ci-C5 烧酿基氧基、胺基《氧基、録胺基減氧基、 122083-99in6.doc •17- c^-c：5二烷基胺基羰基氧基、胺基羰基、Cl-C5烷基胺基幾基、CVC5二烷基胺基羰基、crC5烷醯基胺基、CVC5 烧氡基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、（^-(：5烷基胺基磺醯基、crc5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、側氡基、三氟曱基、硝基、其中之氮原子視情况獨立經C i -C5烧基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經C i-C5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞颯或砜之CrCs烷基硫基，其中R3不為三氟曱基； (d) 8為(^-(^5伸烧基、C2-C5伸烯基或c2-C5伸块基，各視情況經一至三個取代基獨立取代，其中B之各取代基係獨立為C^-C：3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為羥基；且 (g) Q包括視情況獨立經一至三個取代基取代之氮雜吲哚基’其中Q之各取代基係獨立為C「C5烷基、C2-C5烯基、CVC5炔基、Cs-Cs環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CrCs烷氧基、C2-C5烯基氡基、c2_c5炔基氧基、芳基氧基、醯基、C「C5烷氧基羰基、C|-c5烷醯基氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、（：「(：5烷基胺基羰基氧基' Cl_c5二烷基胺基羰基氧基、eves烷醯基胺基、c,-c5烷氧基羰基胺基、Cl_c5 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Cl-c5烷基胺基磺醯基、 C〗-C5二炫·基胺基項醢基、鹵素、羥基、叛基、氰基、三 122083-991116.doc -18- 1338689 1甲基、二氟甲氧基、三氟甲基硫基、石肖基、其中之氮原子視情況獨立經Cl_C5烷基單-或二_取代之胺基、其中之其一氮原子視情況gCl_C5烷基獨立取代之脲基、或其中之硫原子視情況氡化成亞;6風或碱之C丨_C5烷基硫基，其中Q之各取代基視情況獨立經一至三個選自由下列取代基取代.CVC3烷基、Ci-C3烷氧基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、胺基或三氟曱基。 22 如請求項4之組合物，其中該digra具有式I，其中 (a) A為各視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代之芳基或雜芳基：Ci C5烷基、c2_C5 烯基、CrC：5炔基、C|_C3烷醯基、C3_C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl_C5烷氧基、C2_C5烯基氧基、C2_C5 块基氧基、芳基氧基、絲、隸基、芳酿基胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基 %基氧基、C^C：5烷基胺基羰基氧基' Ci_Cs二烷基胺基 Ik基氧基、Ct-C5烷醯基胺基、Ci_c5烷氧基羰基胺基、 C! Cs烷基磧醯基胺基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、c^c：5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中之氮原子視情獨立、’二C!-C：5烷基或芳基單_或二-取代之胺基、其中之其―氮原子視情況經CVC!基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成㈣或WC1_C戒基硫基； (b) R及R2各獨立為氫或Ci_C5院基或r^r2與其共同附接之碳原子—起形成C3_C8螺環烧基環； 122083-991116.doc -19- 1338689 (c) R3為三氟曱基； (d) B為Ci-C5伸燒基、C2-C5伸牌基或C2-C5伸块基，各視情況獨立經一至三個取代基取代，其中B之各取代基獨立為C「C3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為經基；且 (g) Q包括視情況獨立經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基取代之雜芳基：C|-C5烷基' c2_c5^ 基、C2-C5炔基、Cl_c3烷醯基、c3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C「C5烷氧基、c2-c5烯基氧基、（：2-(：5炔基氧基、芳基氧基、醯基、Cl_c5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、C1-C5烧基胺基羰基氧基、Cl-C5二烷基胺基羰基氧基、c^-c：5烷醯基胺基、Ci_C5烷氧基羰基胺基、烷基磺醯基胺基 '胺基磺醯基' Ci_C5烷基胺基磺醯基、 CnC5二烧基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、二氟甲氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經(：1-(:5烷基或芳基單-或二·取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經CrC5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之C丨_C5烷基硫基，其中Q之各取代基視情況獨立經一至三個選自由下列組成之群組之取代基取代：Ci-C3烷基、CVC3烷氡基、醯基、Ci_C3矽烷基氧基、Ci-Cs烷氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、雜芳基、雜環基、其中之氮原子視情況獨立 122083-991116.doc •20- 11338689 23 經（^-(：5烷基或芳基單_或二_取代之胺基、其中之其—氮原子視情況經Ci-C5烷基獨立取代之脲基，或三氟甲基。 •如請求項4之組合物，其中該DIGRA具有式I，其中 (a) A為各視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代之芳基或雜芳基：CrC5烷基、烯基、cvc：5炔基、Cl-C3烷醯基、C3_C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、c丨_(：5烷氧基、C2_C5烯基氧基、c2_c5 炔基氧基、芳基氧基、醯基、Ci_C5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、CKC5烷基胺基羰基氧基、Ci_C5二烷基胺基扠基氧基、CrC5烷醯基胺基、Cl_C5烷氧基羰基胺基、 CrC5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Ci_C5烷基胺基磺醯基、C1-C5二烧基胺基續醯基 '鹵素、羥基、羧基、氰 —氟甲基、二氟甲氧基、确基、其中之氮原子視情况獨立經Ci-Cs烧基或芳基單-或二-取代之胺基、其中之其—氮原子視情況經Cl_C5烷基獨立取代之脲基、其中之 &原子視情況氧化成亞砜或砜之Ci_C5烷基硫基； (b)R1及R2各獨立為氫或Cl_c5烷基； ⑷R3為氫、CVC8烧基、C2-C8烯基、c2-c8炔基、碳壤、雜環基、芳基、雜芳基、碳環_Ci_c8烧基缓基、烷氧基羰基、芳基-Cl_C8烷基、芳基_Ci_c8i烷基、雜環基-Ci-C8烷基、雜芳*_Ci_C8烷基、碳環_C2_C8烯基、芳基-C2_C8烯基、雜環基-CVC8烯基或雜芳基_c2_c8_烯基，其各視情況經一至三個取代基獨立取代；其中R3之 122083-9911I6.doc -21 - 1338689 各取代基係獨立為Ci_C5烷基、C2、C5烯基、c2_c5炔基、 CVC8環烧基、笨基、Ci_C5烧氧基、苯氧基、C|_C5烧醯基、芳醢基、Crq烷氧基羰基、C「C5烷醯基氧基、胺基羰基氧基、c^c：5烷基胺基羰基氧基、Ci_C5:烷基胺基羰基氧基、胺基羰基、C|-C5烷基胺基羰基、CrCs二烷基胺基羰基、Cl_C5烷醯基胺基' Ci_c5烷氧基羰基胺基、C,-C5烷基磺醯基胺基、Ci_c5烷基胺基磺醯基、ei_C5 二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、側氧基、二氟甲基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經Ci_c5 烷基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經 a-C5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之CrC5烷基硫基，其中R3不可為三氟甲基； (d) 8為(：1-(：5伸烷基、c2-c5伸烯基或C2-C5伸炔基，各視情況經一至三個取代基獨立取代，其中B之各取代基係獨立為CrC3烷基、羥基、鹵素 '胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為羥基；且 (g) Q包括視情況獨立經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基取代之雜芳基：Cl-C5烷基、〇2_〇5烯基、匸2-(：5炔基' CrCs烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C〗-C5烷氧基、c2-c5烯基氧基、C2-C5炔基氧基、芳基氧基、醯基、烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烧基胺基羰基、二院基胺基羰基、胺基羰基氧基、CrCs烷基胺基羰基氧基、（^-(：5二烷基胺基羰基 122083-991116.doc -22- 氧基、CrC5烧酿基胺基、ca烧氧基幾基胺基、 24. 炫基確醯基胺基、胺基4醯基、c「c成基胺基續酿基、 ^C5二烧基胺基石黃醯基、齒素、經基、缓基、氛基、三鼠曱基、二亂甲氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經6-〇：5烷基或芳基單-或二_取代之胺基其令之其一氮原子視情況經Cl-C5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之Ci_c5烷基硫基；其中Q之各取代基視情況經一i三個選自φ了列組成之群組之取代基獨立取代：CVC3烷基、Cl_c：3烷氧基、醯基、C1_C3矽烷基氧基、CrC5烷氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、雜芳基、雜環基、其中之氮原子視情況獨立經C】-Cs烷基或芳基單-或二_取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經CrC5烷基獨立取代之脲基、或三氟曱基。如晴求項4之組合物，其中該DIGRA具有式J，其中 (a) A為各視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代之芳基或雜芳基：Ci_c5烷基、烯基、c2-c5炔基、cvq烷醯基、c3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl-c5烷氧基、（:2_c5烯基氡基、c2-C5 炔基氧基、芳基氧基、醯基、Ci_c5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基 ‘基氧基、Ci-Cs炫基胺基幾基氧基、CVC5二院基胺基幾基氧基、C!-C5烷醯基胺基、CrCs烷氧基羰基胺基、 C「C5烧基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Cl_c5烷基胺基磺醯基、Ci-C：5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰 122083-99I116.doc -23· 土、二氣甲基、三氟曱氧基、硝基、其中之氮原子視情况獨立經C】_C5烷基或芳基單或二-取代之胺基、其中之其氣原子視情況經(:,-(:5烷基獨立取代之脲基、其中之石’>·原子視情況氧化成亞砜或砜之Ci_c5烷基硫基； (b) R1及R2各獨立為(：1_(：5烷基，其中之一或二者係獨立經下列之取代基取代：羥基、Ci_c5烷氧基、其中之硫原子視情況經氧化成亞砜或砜之(^-(^烷基硫基、其中之氣原子視情況獨立經Cl-C5烷基或芳基單-或二-取代之胺基； (c) R3為氫、c丨-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環_Ci_C8烷基、羧基、烧氧基幾基、芳基_Cl_C8烷基、芳基_Ci_C8鹵烷基、雜環基-C^C：8烷基、雜芳基-Cl_c8烷基、碳環_c2_c8烯基、芳基-CVCs烯基、雜環基_C2_C8烯基或雜芳基-c2_c8_烯基，各視情況經一至三個取代基獨立取代；其中R3之各取代基獨立為CVCs烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基、c3-c8 環烧基、苯基、C^-Cs烷氧基、笨氧基、C^-Cs烷醯基、芳醯基、CrCs烷氧基羰基、C^-Cs烷醯基氧基、胺基羰基氧基、CnC5炫基胺基幾基氧基、Ci-C5二烧基胺基幾基氧基、胺基羰基、Ci-Cs烷基胺基羰基、Cl-C5二烷基胺基叛基、Ci-C5烧醯基胺基、c「c5烧氧基幾基胺基、 C1-C5烧基續酿基胺基、C1-C5烧基胺基項酿基、C1-C5二烷基胺基續醯基、函素、羥基、羧基、氰基、側氧基、三氟甲基、硝基 '其中之氮原子視情況獨立經(^-(:5烷基 122083-991116.doc -24- 1338689 單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之Ci-Cs烷基硫基； (d) BSC「C5伸烧基、C2-C5伸烯基或c2-c5伸炔美，各視情況經一至三個取代基獨立取代，其中B之各取代基係獨立為C i - C3烧基、經基、鹵素、胺基或側氧義. (e) D不存在； (f) E為羥基；且 (g) Q包括視情況獨立經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基取代之雜芳基：Cl_Cs烷基、c2_C5豨基、CyC5快基、C丨-C3烧SI基、C3-Cs環烧基、雜環基、芳基、雜芳基、c「c5&氧基、c2_c5烯基氧基、匕-匕炔基氧基、芳基氧基、醯基、Cl_(：5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、烷基胺基羰基氧基、^「(^二烷基胺基羰基氧基、Ci-Cs烷醯基胺基、CrCs烷氧基羰基胺基、Ci-Cs 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Ci-Cs烷基胺基磺醯基、 C〗-C5二烧基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經c丨-C5烷基或芳基單·或二·取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經C! -C5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之C丨-c5烷基硫基；其中Q之各取代基視情況經一至三個選自由下列組成之群組之取代基獨立取代：Ci-C3烷基、CVC3烷氧基、醯基、CVC3矽烷 122083-991116.doc -25- 1338689 25 基氧基、C】-C5烷氡基羰基、羧基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、雜芳基、雜環基、其中之氮原子視情況獨立經匸丨-匸5烷基或芳基單_或二_取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經C〖-C5烷基獨立取代之脲基、或三氟甲基。如请求項4之組合物，其中該1)1(311八具有式丨，其中 (a) A為各視情況經—至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代之芳基、雜芳基、雜環基或^心環烷基：Cl-C5烧基、c2-c5稀基、c2-c5块基、Ci_C3烷醯基、cvc：8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C|_C5烷氧基、cvc：5烯基氧基、C2_C5炔基氧基、芳基氧基、醯基、氧基縣、㈣基、胺基㈣、職胺基幾基=二烷基胺基羰基、胺基羰基氣基、CrC5烷基胺基羰基氧基、ca二炫基胺基幾基氧基、Ci_C5^酿基胺基、c〗-C5烷氧基羰基胺基、Ci_Cs烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Cl-C5烷基胺基磺醯基、Ci_C5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經^义5烷基或芳基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之CrG烷基硫基； (b) R1及R2各獨立為氫、Ci_C5烷基、C5_C15芳基产基，或Ri及R2與其共同附接之碳原子一起形成C3“ 烷基環； (c) B為羰基或亞甲基，其視情況獨立經一或二個選自 122083-991116.doc -26· 1338689 遊c^c：3烷基、羥基及鹵素組成之群組之取代基取代； (d) R3為三氟曱基； (e) D不存在； (f) E為經基或其中之氮原子視情況獨立經Ci_c5烷基單·或二-取代之胺基；且 (g) Q包括稠合至5-至7-員雜芳基或雜環基環之5_至7_ 員雜環基環，其各視情況獨立經一至三個取代基取代，其中Q之各取代基獨立為Cl_C5烷基、C2_C5烯基' C2_C5 炔基、CrC8環烷基、雜環基 '芳基 '雜芳基、匕匕烷氧基、CrC5烯基氧基、c^c；5炔基氧基、芳基氧基、醯基、CrC5烷氧基羰基、Cl_C5烷醯基氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、Ci_c5 烷基胺基羰基氡基、Cl_C5二烷基胺基羰基氧基、烷醯基胺基、Cl-(：5烷氛基载基胺基、Ci_C5烷基磺醯基 i-Cs二烷基胺基磺醯氰基、三氟甲基、三其中之氮原子視情況胺基、CrC5烷基胺基磺醯基、c 基、li素、羥基、羧基、側氧基、氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基、獨立經CrC5烷基單-或二-取代之胺基、其中之其—氮原子視情況經CVC5烷基獨立取代之脲基、或其中：硫料視情況氧化成亞颯或砜之Cl_C5烷基硫基；其中Q之各取代基視情況經—至三個選自由下列組成之群組之取代A 獨立取代：⑽基、以炫氧基、Cl-C3烧氧基幾基、酿基、芳基、节基、雜芳基'雜環基、齒辛、声基、側氧基'氰基、其中之氮原子視情況獨立經C1_c々 122083-991! 16.doc -27· 1338689 基早-或二-取代之胺基、及其中之 r r a u ，、乳席千視情況經「5烧基獨立取代之脲基、或三I甲基，叫1，5]嗉啶_4_酮。 -V个马 26·如請求項4之组合物，其中該DIGRA具有式！，其令 ⑷A為各視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代以基、料基、雜環基或C3-C8it 烧基：Ci-ca基、c2_C5稀基、C2_C5炔基、醯基、CVC8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_c5烷氧基C2_CS稀基氡基、CA炔基氧基、芳基氧基、醯基、氧基㈣、芳醯基、胺基録烧基胺基幾基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氡基、C1_C5烷基胺基羰基氧基、C〗-C5二烷基胺基羰基氧基、^{5烷醯基胺基、CrC5烷氧基羰基胺基、Ci_Cs烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Ci-C：5烷基胺基磺醯基、Ci_Cs二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經Cl_C5烷基或芳基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經^_6 烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或石風之C1-C5坑基硫基； (b) R1及R2各獨立為氫、C1-C5烷基、c5-c15芳基燒基’或R1及R2與其共同附接之碳原子一起形成C3_c8螺環烷基環； (c) B為羰基或亞甲基，其視情況獨立經一或二個選自由C1-C3烧基、經基及鹵素組成之群組之取代基取代； 122083-991116.doc -28- 1338689 (d) R為氫、c「C8烷基、C2-C8烯基、c2-CV炔基、碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環-Cl_c8烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基_Cl_Cs烷基、芳基-Cl_C8il烷基、雜環基-CkC8烧基、雜芳基_(3「(：8烧基、碳環、c2-C8烯基、芳基-cvc：8烯基、雜環基_C2_C8烯基或雜芳基_〇2 (：8_烯基，其各視情況經一至三個取代基獨立取代；其中R3之各取代基獨立為Ci-Cs炫基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C 環烷基、笨基、Cl-C5烷氧基、苯氧基、。―匕烷醯基、芳醯基' C^-C：5烷氧基羰基、Cl_C5烷醯基氧基、胺基羰基氧基、CrC5烷基胺基羰基氧基、Ci_C5二烷基胺基羰基氧基、胺基羰基、CrC5烷基胺基羰基、C|_C5二烷基胺基羰基、CrC5烷醯基胺基、Cl_c：5烷氧基羰基胺基、 C,-C5烷基磺醯基胺基、Cl_C5烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、A素、羥基、羧基、氰基、側氧基、三氟甲，基、硝基、其中之氮原子視情況獨立就丨{5烷基單-或二-取代之胺基、其中之其—氮原子視情況經^5 烧基獨立取代之腺基、宜中之石 Μ〒之石爪原子視情況氧化成亞砜或砜之CrC：5烷基硫基；其中R3不為三氟甲基； (e) D不存在； ^經基或其中之氮原子視情況獨立經CNC5院基單-或二-取代之胺基；且 ⑻Q包括稠合至5-至7-員雜芳基或雜環基環之5至7_ 貝雜環基環，其各視情況獨立經—至三個取代基取代，其中Q之各取代基獨立為Q成基、CVC5稀基、C2_C5 122083-991H6.doc •29· 1338689 块基、（VQ環烷基、雜環基、芳基、雜芳基' Cl_cv^ 氧基、C2-C5烯基氧基、（：2-(：5炔基氧基、芳基氧基、醯基、CnC5烷氧基羰基、烷醯基氧基、胺基羰基、烧基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、烧基胺基羰基氧基、CrCs二烷基胺基羰基氧基、（^-Cs 烧酿基胺基、C^-C：5烷氧基羰基胺基、C^-Cs烷基磺醯基胺基、CrCs烷基胺基磺醯基、Cl_C5:烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、側氧基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、二氟曱基硫基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經C1-C5烷基單·或二-取代之胺基 '其中之其一氮原子視情況經CrC5烷基獨立取代之脲基、或其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之Cl-C5烷基硫基；其中Q之各取代基視情況經一至三個選自由下列組成之群組之取代基獨立取代· C^C：3烷基、CVC3烷氡基' Cl_Cr^氧基叛基、酿基、芳基、节基、雜芳S、雜環基、ώ素、經基、側氧基、氰基、其中之氮原子視情況獨立gCi_c5烧基單-或二-取代之胺基、及其中之其一氮原子視情況經 Ci-C：5烷基獨立取代之脲基、或三氟甲基，其中Q不為 11^-[1，5]峰咬-4-綱。 27.如請求項 (a) Α為各視情況經一至三個獨立選自由下列组成組之取代基獨立取代之芳基、雜芳基、雜環基或C3· 烧基：cvc戍基、C2_C5稀基、C2_C5块基、基、C3_C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_C5 122083-991116.doc -30· 1338689 基、CVC：5烯基氧基、C^C：5炔基氡基、芳基氧基、醯基' C^C：5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、C1_C5烷基胺基羰基氧基、Ci-C：5二烷基胺基羰基氧基、醯基胺基、c^c：5烷氧基羰基胺基、CnC5烷基磺醯基胺基、胺基磺醞基' Cl_C5烷基胺基磺醯基、Ci_C5二烷基胺基磺醯基、卣素'經基'叛基'氰基'三氣甲基、三氣甲氧基硝基' 其中之氮原子視情況獨立經c^ _c5烷基或芳基單-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經c]_c5 烧基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞颯或石風之(^-(:5烷基硫基； (b) R1及R2各獨立為氫或烷基； (c) R3為三氟甲基； (d) B為Cl-C5伸烷基、（VC5伸烯基或C2_c5伸炔基，各視It况經一至二個取代基獨立取代，其中B之各取代基係獨立為C|-C;烷甚、勒ί » . * 1 麵基、鹵素、胺基或側氧基，· (e) D不存在； (f) E為經基；且 (g) Q包括視情況經—$二至一個取代基取代之,《朵基，其中Q之各取代基獨立為广r 対儿马C丨-c5烷基、c2_c5烯基、c2_c^ 基、c3-c8環烷基、雜擇 4 、雜％基 '芳基、雜芳基、C丨-c5烷氡 :、㈣稀基氧基、以快基氧基、芳基氧基、醯基、C|，C5烷氧基羰基、 C1-C5烷醯基乳基、胺基羰基、烧基胺基截基、二，广龙一基胺基羰基、胺基羰基氧基、Cl-C5 122083-991116.doc -31 · B38689 烧基胺基羰基氧基、Cl-c：5二烷基胺基羰基氧基、Ci_c5 烷醯基胺基、CrC5烷氧基羰基胺基、c「c5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、（：！-(：5烷基胺基磺醯基、Cl-c5二烷基胺基磺醯基'南素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、二氟曱氧基、二氟曱基硫基、硝基、其中之I原子視情況獨立經C】-C5烧基單-或二-取代之胺基、其中之其一氣原子視情況經CrC5烷基獨立取代之脲基、或其中之硫原子視情況氧化成亞砜或颯之Cl_C5烷基硫基；其中Q之各取代基視情況獨立經一至三個選自由下列組成之群組之取代基取代：CrC：3烷基、CrC3烷氧基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、胺基及三氟曱基。 28·如請求項4之組合物，其中該DIGRA具有式I，其申 (a) A為各視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代之芳基或雜芳基：Ci_c5烷基、c2_C5 炼基、C2-C5炔基、Ci-q烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl-C5烷氧基、c2_c5烯基氧基、c2_C5 炔基氧基、芳基氧基、醯基、Cl_c5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基幾基氧基、C^C：5烷基胺基羰基氧基、Cl-C5二烷基胺基 %基氧基、CrC5烷醯基胺基、CrCs烷氧基羰基胺基、 C!-C5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Cl_c5烷基胺基磺酿基' C1-C5 一烧基胺基項酿基、鹵素、經基、繞基、氰基、二氟甲基'三氟甲氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經匸,·^5烷基或芳基單-或二·取代之胺基、其中之 122083-991116.doc •32· 1338689 八氮原子視情況經Ci'C5烷基獨立取代之脲基、其中之 &原子視if況氧化成亞砜或碾之C1_C5烷基硫基； (b) R及R各獨立為氫或Ci_C5烷基，或…及汉2與其共同附接之碳原子一起形成C3_c8螺環烷基環； (c) R3為碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環^_。烷基、羧基 '烷氧基羰基、芳基_Ci C8烷基、芳基_Ci_c^ 烧基、雜環基-CVC8燒基、雜芳基_Ci_c8院基、碳環_C2_C8 稀基芳基CVCs烯基、雜環基七2々烯基或雜芳基烯基，各視情況經一至三個取代基獨立取代；其中R3之各取代基獨立為（VC5烷基、（：2<5烯基、C2_C5炔基、C3_C8 環烧基、笨基、Cl-C5烧氧基、笨氧基、Ci_c5^酿基、芳醯基、Ci_C5烷氧基羰基、C|_Cs烷醯基氧基、胺基羰基氧基、q-c：5烷基胺基羰基氧基、Ci_Cs二烷基胺基羰基氧基、胺基羰基、CrC：5烷基胺基羰基、Ci、Cs二烷基胺基羰基、CrC5烷醯基胺基、Cl_C5烷氧基羰基胺基、 C1-C5烷基磺醯基胺基、Cl_Cs烷基胺基磺醯基、Ci_c 一烷基胺基磺醯基、_素、羥基、羧基、氰基、側氧基、二氟曱基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經C I 烷美单-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞碾或砜之C^-Cs烷基硫基； (d) B為亞甲基或羰基； (e) D為-NH-基； (f) E為羥基；且 122083-991116.doc -33- m«689 (g) Q包括下列之基

29.如請求項4之組合物，其中該〇1(311八具有式〗，其中 ⑷A為各視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代之芳基或雜芳基：c「c5縣、c2-c5 烯基C2-C5炔基、CVC：3烷醯基、C3_C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl_C5烷氧基、c2_c5烯基氧基、c2_Cs 快基氧基、芳基氧基、酿基、Ci_c成氧基数基、芳醒基、胺基職、烧基絲縣、二&基胺基#基 '胺基羰基氧基C|-C5院基胺基羰基氧基、C|-C5二烧基胺基羰基氧基、（^-(：5烷醯基胺基、Ci_c5烷氧基羰基胺基、 CrC：5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Ci_C5烷基胺基磺醯基、CrC5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、二氟曱基、三氟曱氧基、硝基、其中之氮原子視情况獨立經Ci-C：5烧基或芳基單_或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經CrC5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或颯之Cl_c5烷基硫基； (b) R1及R2各獨立為氫或Ci_c5烷基，或尺1及尺2與其共同附接之碳原子一起形成C3-C8螺環烷基環； (c) R3為三氟甲基； (d) 6為(^-(：5伸烷基、CVCs伸烯基或(：2-(：5伸炔基，各視情況經一至三個取代基獨立取代，其中B之各取代基 122083,991 U6.doc -34- 1338689 係獨立為c 1 -c：3统基、經基、鹵素、胺基或側氧基·， (e) D不存在； ⑴E為-NR6R7 ’其中R6&R7各獨立為氫、Ci_c8烷基、 C2-C8烯基、c2-C8炔基、院氧基、C2-C8烯基氧基、 C2-Cs炔基氧基、羥基、碳環基、雜環基、芳基、芳基氧基、酿基、雜芳基、碳環-Cl_C8烷基、芳基_Ci_C8烷基、芳基-CVCsii烷基、雜環基烷基、雜芳基坑基、碳環-C2-C8稀基、芳基_c2-C8烯基、雜環基-C2-C8；fc| 基、雜芳基-C2-Cs烯基或其中之硫原子係經氧化成亞砜或石風之C1-C：5烷基硫基，其各視情況經—至三個取代基獨立取代，其中R6及R7之各取代基獨立為Ci_C5烷基、C2_C5 稀基、CVC5快基、CVC8環烧基、苯基' Cl_c5烧氧基、笨氧基、Ci-C5烧酿基、芳醯基、Ci-Cs院氧基羰基、c,-c5 烧醯基氧基、胺基羰基、Ct-C：5烷基胺基羰基、Cl_c5: 烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、（^-C：5烷基胺基羰基氧基、Ci-Cs二烷基胺基羰基氧基、Cl_c5烷醯基胺基、Ci_c5 烧氧基ik基胺基、c^-c；5院基續醯基胺基、胺基績醜基、 CrC5烷基胺基磺醯基、Cl_C5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、側氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其_之氮原子視情況獨立經C丨_C5烷基單-或一-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經Ci_C5烷基獨立取代之脲基、或其中之硫原子視情況氧化成亞颯或石風之C I - C 5烧基硫基；且 (g) Q包括視情況經一至三個取代基獨立取代之雜芳 122083-991H6.doc •35- 1338689 基，其中Q之各取代基獨立為Ci_c5烷基、C2_c5烯基、 c2-c5炔基、c3_c8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 C5烷氧基、cvc：5烯基氧基、C2_C5炔基氧基、芳基氧基、醯基、CrCs烷氧基羰基、Ci_C5烷醯基氧基、胺基羰基、CrC5烷基胺基羰基、Ci_C5二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、Cl_Cs烷基胺基羰基氡基、Ci_C5二烷基胺基羰基氧基、C/C5烷醯基胺基、Ci_c5烷氧基羰基胺基、G-C5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、烷基胺基碩醯基、C1-C5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基、或其中之氮原子視情況獨立經烷基單·或二_取代之胺基 '或其中之其一氮原子視情況經(:1_(:5烷基獨立取代之脲基'或其中之硫原子視情況氧化成亞砜或颯之 C|-C5烷基硫基；其中Q之各個取代基視情況經一至三個選自下列取代基獨立取代：Ci_C3烷基、Ci_C3&氧基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、胺基或三氟曱基。 30.如請求項4之組合物，其中該〇1(311八具有式I’其中 (a) A為各視情況經一至三個獨立選自由下列組成之群組之取代基獨立取代之芳基或雜芳基：Ci_Cs烷基、c2_c5 烯基、cvc：5炔基、Ci_C3烷醯基、C3_C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci-Cs烷氧基' C2-C5烯基氧基、c2_c5 炔基氧基、芳基氧基、醯基、Ci_c5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、c^-c：5烷基胺基羰基氧基、ci-C5二烷基胺基 122083-991116.doc -36- 1338689 μ基氧基、CrC5烷醯基胺基、Ci_C5烷氧基羰基胺基、 CnC5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、ei_C5烷基胺基磺醯基、Ci-Cs二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基一氟甲基、二氟甲氧基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經C1-C5烷基或芳基單_或二·取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經C1_C5烷基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之Ci_C5烷基硫基； (b) R及R2各獨立為氫或Ci_C5烷基，或Rl&R2與其共同附接之碳原子一起形成C3_c8螺環烷基環； R為Ci_c8烷基、C2-C8烯基、c2-C8炔基、碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環_Ci_c8烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-CVC8烷基、芳基鹵烷基、雜環基-Ci-Cs烷基、雜芳基_C|_C8烷基、碳環烯基、芳基-CrCs烯基、雜環基_C2_C8烯基或雜芳基_C2_C8_烯基，各視情況經一至三個取代基獨立取代；其中R3之各取代基係獨立為心^5烷基、CrC：5烯基、c2_c5炔基、C3_Cs 環烷基、笨基、Cl_C5烷氧基、苯氧基、Ci C5烷醯基、芳醯基、C/C：5烷氧基羰基、Cl_Cs烷醯基氧基、胺基羰基氧基、c^-c：5烷基胺基羰基氧基、Ci_C5二烷基胺基羰基氧基、胺基羰基' Cl-C5烷基胺基羰基、Ci_c5二烷基胺基羰基、Cl-C5烷醯基胺基、Ci_C5烷氧基羰基胺基、 C「C5烷基磺醯基胺基、Ci_Cs烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基'氰基、側氧基、三氟曱基、硝基 '其中之氮原子視情況獨立經Ci_C5烷基 122083-991116.doc -37- 1338689 早-或二-取代之胺基、其中之其一氮原子視情況經。丨_。烧基獨立取代之脲基、其中之硫原子視情況氧化成亞碾或碾之CrC5烧基硫基，其中R3不為三氟甲基； (d) B為（VC5伸烷基、CVC5伸烯基或C2_C5伸炔基，各視情況經一至三個取代基獨立取代，其令B之各取代基係獨立為(：1-(：3烷基、羥基、鹵素 '胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為-NR6R7,其中r6&r7各獨立為氫、Ci_Cs烷基、 c2-c8烯基、c2-c8炔基、（^-(：8烷氧基、c2-C8稀基氧基、 C^-C：8炔基氧基、羥基、碳環基、雜環基、芳基、芳基氧基、醯基、雜芳基、碳環-Cl-C8烷基、芳基_Ci_Cs烷基' 芳基-Ci-C：8_烷基' 雜環基_c丨-C8烧基、雜芳基炫基、碳環-CVC8烯基、芳基·ί：2-(：8烯基、雜環基_(：2-<：8烯基、雜芳基-CrC8烯基或其中之硫原子係經氧化成亞砜或硬之C1-C5统基硫基，其各視情況經一至三個取代基獨立取代，其中R6及R7之各取代基獨立為Ci_C5烷基、C2_c5 烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、苯基、Ci-Cs烧氧基、笨氧基' C1-C5烷醯基、芳醯基、烷氧基羰基、烷醯基氧基、胺基羰基、CrC5烷基胺基羰基、（：「(：5二烷基胺基羰基 '胺基羰基氧基、Ci-C5烷基胺基羰基氧基、C「C5二烧基胺基幾基氧基' (^-(^5院酿基胺基、Ci-Cs 烷氧基羰基胺基、Ci-Cs烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、 C^C：5烷基胺基磺醯基、（^-(：5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氱基、側氧基、三氟曱基、三氟曱氡 122083-991116.doc -38- 1338689 基、硝基、其中之氮原子視情況獨立經以烷基單-或二取代之胺基、其中之其-氮原子視情況經Cl-C5烧基獨立取代之脲基、或其中之硫原子視情況氧化成亞颯或石風之CrCs烷基硫基；且 (g) Q包括視情況經一至三個取代基獨立取代之雜芳基，其中Q之各取代基獨立為C丨-C：5烷基、C2_c5烯基、 c^c：5炔基、q-c：8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl匕烷氧基、CrC：5烯基氧基、C2_Cs炔基氧基 '芳基氧基/ 醯基、c^c：5烷氧基羰基、Cl_C5烷醯基氧基、胺基羰基C1-C5烷基胺基羰基、c^-C：5二烷基胺基羰基、胺基羰基氧基、Cl-C5烷基胺基羰基氧基、Ci_C5二烷基胺基羰基氧基、CrCs烷醯基胺基、c「C5烷氧基羰基胺基、 C|-C：5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C「C5烷基胺基磺醢基、C^-C：5二烧基胺基項醯基、鹵素、經基、羧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、三氟曱基硫基'硝基、或其中之氮原子視情況獨立經Cl_C5烷基單-或二_取代之胺基、或其中之其一氮原子視情況經C丨_c5烷基獨立取代之腺基、或其中之硫原子視情況氧化成亞砜或砜之匕-^烷基硫基；其中Q之各個取代基視情況經一至三個選自由下列之取代基獨立取代：Ci_C3烷基、Ci_C3烷氧基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、胺基或三氟甲基。 31 如咕求項3之組合物’其中該醫藥組合物進一步包含一免疫抑制劑，其係選自下列所組成之群組：環孢素、疏唑 °票吟（Azathioprine)、環磷醯胺、他克莫司水合物 J22083-991116.doc •39· m8689 (Tacrolimus Hydrate)、馬替麥徽紛酸醋（Mycophenolate Mofetil)、黴酚酸（Mycophenolic Acid)、。比美莫司 (Pimecrolimus)、希羅莫司（Sirolimus)、吡美莫司水合物、希羅莫司水合物、免疫球蛋白抗體、其組合及其混合物。 32.如請求項3 1之組合物’其中該免疫抑制劑包括環孢素A。 3 3.如請求項1 1之組合物，其中該組合物進一步包含一免疫抑制劑，其係選自下列所組成之群組：環孢素、硫唑嘌呤（Azathioprine)、環磷醯胺、他克莫司水合物 (Tacrolimus Hydrate)、馬替麥黴酚酸酯（Mycophenolate Mofetil)、徽盼酸（Mycophenolic Acid)、0比美莫司 (Pimecrolimus)、希羅莫司（Sirolimus)、0比美莫司水合物、希羅莫司水合物、免疫球蛋白抗體、其組合及其混合物。 3 4 ·如請求項12之組合物，其中該組合物進一步包含一免疫抑制劑’其係選自下列所組成之群組：環孢素、硫唑嘌呤（Azathioprine)、環磷醯胺、他克莫司水合物 (Tacr〇limus Hydrate)、馬替麥黴酚酸酯（MyCophen〇late Mofetil) ' 黴酚酸（Mycophenolic Acid)、吡美莫司 (Pimecrolimus)、希羅莫司（Sirolimus)、°比美莫司水合物、希羅莫司水合物、免疫球蛋白抗體、其組合及其混合物。 35.如請求項1 3之組合物，其中該組合物進一步包含一免疫抑制劑，其係選自下列所組成之群組：環孢素、硫唑嘌 I22083-99in6.doc -40· 1338689 呤（Azathioprine)、環磷醯胺、他克莫司水合物 (Tacrolimus Hydrate)、馬替麥黴酚酸醋（Myc〇phen〇late Mofetil)黴盼酸（Mycophenolic Acid)、°比美莫司 (Pimecr〇limus)、希羅莫司（Sirolimus)、吡美莫司水合物、希羅莫司水合物、免疫球蛋白抗體、其組合及其混合物。 36. 如請求項35之組合物，其中該免疫抑制劑包括環孢素a。 37. —種DIGRA或其醫藥可接受性鹽之用途，其係用於製造供治療、減輕或舒緩個體之乾眼症或需要使眼睛再潤濕之眼睛障礙症之藥物’其中該DIGra具有式I : R1 R2 R3 0) E 其中A及Q係獨立選自由下列組成之群組：未經取代及經取代之芳基與雜芳基、未經取代及經取代之環烷基及雜環烷基、未經取代及經取代之環烯基及雜環烯基、未經取代及經取代之環炔基及雜環炔基、及未經取代及經取代之雜環基；R1及R2係獨立選自由下列組成之群組：氫、未經取代之q-c,5直鏈或分支烷基、經取代之Ci_Ci5 直鏈或分支烷基、未經取代之C3_Cis環烷基、及經取代之C3-Cls環烷基；R3係選自由下列組成之群組：氫、未經取代之q-c,5直鏈或分支烷基、經取代之Ci_Ci5直鏈或分支烷基、，未經取代之q-c!5環烷基及雜環烷基、經取代之C3-Cls環烷基及雜環烷基、芳基、雜芳基及雜環系基；B包括幾基、胺基、二價烴或雜煙基；e為經基或胺 122083-991116.doc 41 m8689 基；且D不存在或包括幾基、彻、或_nr、，其中&.包括未1取代或經取代之C,_Ci5直鏈或分支燒基；且其中 RI及R2一起可形成未經取代或經取代之C3_c^環烷基。 «长項37之用送，其中該組合物進一步包含免疫抑制劑0 39.如凊求項38之用途，其中該免疫抑制劑包括環孢素、硫唑嘌呤(Azathioprine)、環磷醯胺、⑻克莫司水合物 (Tacrolimus Hydrate) ^ ^ ^ ^ S| (Myc〇phenolate M〇fetil)、黴紛酸（Mycophenolic Acid)、外匕美莫司 (PimeCr〇limus)、希羅莫司（Sir〇Hmus)、吡美莫司水合物、希羅莫司水合物、免疫球蛋白抗體、其組合及其混合物。 4〇·如請求項38之用途，其中該組合物包括如請求項4之組合物。 41.如請求項38之用途，其中該組合物包括如請求項$之組合物。〇 42·如請求項38之用途物。其中該組合物包括如請求項6之組合 43:凊求項38之用途，其中該組合物包括如請求項7之組合 44.如味求項38之用途，其中該組合物包括如物。 \項8之組合 45 ·如明求項3 8之用途，其中該組合物包括如請你。 ’ 9之組合 122083-991116.doc -42· 1338689 4 6 ·如請求項3 8之用途，其中該組合物包括如請求項1 0之組合物。 4 7.如請求項3 8之用途，其中該組合物包括如請求項1 1之組合物。 4 8.如請求項3 8之用途，其中該組合物包括如請求項12之組合物。 49.如請求項38之用途，其中該組合物包括如請求項13之組合物。 5 0.如請求項3 8之用途，其中該組合物包括如請求項1 4之組合物。 51.如請求項38之用途，其中該組合物包括如請求項15之組合物。 5 2.如請求項38之用途，其中該組合物包括如請求項16之組合物。 5 3.如請求項38之用途，其中該組合物包括如請求項17之組合物。 54. 如請求項38之用途，其中該組合物包括如請求項18之組合物。 55. 如請求項38之用途，其中該組合物包括如請求項19之組合物。 56. 如請求項38之用途，其中該組合物包括如請求項20之組合物。 57. 如請求項38之用途，其中該組合物包括如請求項21之組合物。' I22083-991116.doc -43 - 5 8.如請求IS 1 員38之用途，其中該組合物包括如請求項22之组合物。 5 9 ·如讀' 来TS 八項38之用途，其中該組合物包括如請求項23之組合物。 6 0.如言眚卡月水項38之用途，其中該組合物包括如請求項24之組合物。 61 ·如明求項38之用途，其中該組合物包括如請求項25之組合物。 62. 如請求項Μ之用途，其中該組合物包括如請求項26之組合物。 63. 如請求項38之用途，其中該組合物包括如請求項”之組合物。 64. 如請求項38之用途，其中該組合物包括如請求項“之組合物。 65. 如請求項38之用途，其中該組合物包括如請求項29之組合物。 66. 如請求項38之用途，其中該組合物包括如請求項％之組合物。 67. —種製造供治療或減輕乾眼症或需睛障礙症之組合物之方法，該方法包括： (a) 提供DIGRA或其醫藥可接受性鹽· (b) 使該DIGRA或其醫藥可搂夸』筏又性鹽與—醫藥可接受性載劑組合；其中該DIGRA具有式I : 122083-9911I6.doc •44· (I)1338689 R1 R2 R3

其中A及Q係獨立選自由下列組成之群組：未經取代及經取代之芳基與雜芳基、未經取代及經取代之環烷基及雜環烷基、未經取代及經取代之環烯基及雜環稀基、未經取代及經取代之環炔基及雜環炔基、及未經取代及經取代之雜環基；R1及R2係獨立選自由下列組成之群組：氫、未經取代之q-C丨5直鏈或分支烷基、經取代之Ci-Cb 直鏈或分支烷基、未經取代之C3_CIS環烷基、及經取代之C3-C,5環烷基；R3係選自由下列組成之群組：氫、未 ”工取代之(：15直鏈或分支烧基、經取代之直鍵或刀支烷基未經取代之Ca-C,5環烷基及雜環烷基、經取代之3 c15 %烧基及雜環炫基、芳基、雜芳基及雜環系基，B包括幾基、胺基、二價煙或雜煙基；£為經基或胺基；且D不存在或包括羰基、_nh_、或·NR，_，盆中&包 68 括未^代或經取代之Ci_Ci5直鏈或分支Μ ;且其中起可形成未經取代或經取代之(：3-(：15環烷基。如'，Π3方法’其中該DIGRA具有式I:

(丨） 2及〇#、獨立選自由下列組成之群組：經至少一個函美y 、經基或C|-c10院氧基取代之芳基及雜芳；：及經取::rr選自由下列組成之群組:未經取丨-c5烷基；B為c丨-(：5伸烷基；口為士沁 I22083.991116.doc -45- 1338689 或-NR’_基，其中R%Cl_c5统基；且£為羥基。 69.如請求項67之方法，其中該DIGRa具有式j :

E 其中A包括經_素原子取代之二氫苯并呋喃基；Q包括經 Ci-C1Q烷基取代之喹啉基或異喹啉基；ri&r2係獨立選自由下列組成之群組：未經取代及經取代之Cl-c5烷基； 8為（^-(：3伸烷基；D為-NH-基；E為羥基；且R3包括完全画化之cvc10烷基。 70·如請求項67之方法，其中該DIGRA具有式II :

(Π) 其中R4及R5係獨立選自由下列組成之群組：氫、鹵素、氰基、羥基、CrCw烷氧基、未經取代之q-Cw直鏈或分支院基、經取代之q-Cw直鏈或分支烷基、未經取代之 C3_CiG環狀烷基及經取代之c3-C1G環烷基。 71·如請求項6*7之方法，其中該DIGRA具有式III : l22083-991116.doc .46- 1338689

其中R4及R5係獨立選自由下列組成之群組：氫、鹵素、亂基、赵基、Cl_Cl〇烧氧基、未經取代之Cl-ClQ直鍵或分支烷基、經取代之直鏈或分支烷基、未經取代之 c3-c1Q環狀烷基及經取代之C3-C1G環烷基。 72.如請求項67之方法，其中該DIGRA具有式IV :

(IV) 122083-991116.doc -47-