TWI338002B

TWI338002B - Halosulfonylbenzoyl halides, processes for their preparation and their use for preparing substituted phenylsulfonylureas

Info

Publication number: TWI338002B
Application number: TW092109627A
Authority: TW
Inventors: Jan Vermehren; Mark James Ford; Gunter Schlegel; Boerries Kubel; Oswald Ort
Original assignee: Bayer Cropscience Ag
Priority date: 2002-04-26
Filing date: 2003-04-24
Publication date: 2011-03-01
Also published as: MXPA04010553A; KR20040111551A; CN1649851A; JP2005535579A; US20060004198A1; RU2330027C2; AR039657A1; RU2004134581A; PL373885A1; WO2003091228A3; ES2294280T3; WO2003091228A2; IL164815A0; AU2003227637A8; DE10218704A1; TW200408629A; IL164815A; ZA200407973B; BR0309775A; EP1503995A2

Description

1338002 (1) 玖、發明說明 [發明所屬之技術領域】本發明係關於自除草用苯磺醯脲製備化合物的化學法技術範圍及其中間產物。【先前技術】許多經取代的苯擴醯脲曾被描述爲除草劑和植物生長調整劑。自苯磺醯脲’特別希望合成得到其苯環上具羧基或殘酸衍生基團者。感興趣的化合物是由EP-A-007687或 WO-A-92/13845知道之式（I)所示化合物和其鹽 o

2 3 R Y Rγ、=< Ν/ ΖΤ . I OHMC I NIH I ONSNO

%)# /V 其中 Q 是氧或硫， X* 是氫、鹵素 '氰基、硝基、（C1-C3) -院基或甲氧基，以氫或碘爲佳’特別是确’ γ，ζ彼此分別是CH或N ’ γ和z不同時爲CH ’ R 是氫、（C1-C12)-院基、（C2-Cl())-稀基、（C2-C10)-炔基、院基（其經選自齒素、（Cl-C4)-院氧基' (c,-c4)-烷基硫代、CN ' [(Cl-C4)-院氧基]羯基和（C2'C6)-稀基的基團單-至四-取代）’或（C3-C8)環院基（其未經取代 (2) 1338002

或經選自（C , - C 4)-烷基、（C , - C 4)-烷氧基、（C , - C 4)-烷基硫代和鹵素的基團取代）、（C5-C8)-環烯基、苯基- (Ci-C^)-烷基（其苯環未經取代或經選自鹵素' (C^Cd-烷基、（Ci-C4)-烷氧基、（κ4)-鹵烷基' (c^-cu)-烷基硫代' [(C!-c4)-烷氧基]羰基、[(CrC^)-烷基]羰氧基、胺甲醯基、 [(CrC^)-烷基]羰基胺基、[(Ci-Cd-烷基]胺基羰基、二-[(C^D-烷基]胺基羰基和硝基的一或多個基團取代）或式 A-1至A-10所示基團 ^YCH2—

A-2

CH~—

A-1 w

A-5 A-6 A-4

A-3

A-10

其中式A-1至A-10中，一或多個基團X彼此分別是〇、S、S(O)或S02， R1 是氫或（C「C3)·烷基， R2 是氫、鹵素、（CmCO-烷基或（Κ3)-烷氧基，此處，最後提到的兩個基團未經取代或經鹵素或（CrCs)- -8- (3) (3)1338002 烷氧基單或多取代， R3 是氫、鹵素、（C^Cs)·烷基、（Ci-C^)-烷氧基或 (c i · C3)-烷基硫代’此處，最後提到的三個基團未經取代或經鹵素單-或多取代或經（C , _ c 3) _烷氧基或（c , - c 3)-烷莛硫代卓或一取代，或者是NR4R5' (C3-C6)-環院基、（c2. d嫌基' (C2-C4)-炔基、（(^•。卜烯氧基或（C3-C4)_炔氧基， R4和R5彼此分別是氫、（Cl_C4)·烷基、（C3-C4)_烯基、（C^Cq)·鹵烷基或（Ci-Ca) -烷氧基。化合物（I)的鹽類以磺醯脲的S Ο 2 N Η基團中的氫原子被陽離子所取代的化合物爲佳，此處的陽離子以生理上可接受之可用以保護作物的陽離子爲佳，特別是鹼金屬或鹼土金屬陽離子或未經取代或經去代的銨離子，包括四級銨離子。陽離子的例子有鈉離子、鉀離子和銨離子。式（0化合物的鹽類可以藉由將適當無機或有機酸 (如：HC1、HBr、H2S04或ΗΝ〇3，也可以是草酸或磺酸）加至鹼基（如：胺基或烷胺基）中而形成。適當取代基（其以去質子形式存在）如：磺酸或羧酸，其能夠與可去質子的基團（如：胺基）形成內鹽。以適用於農業的陽離子代替適當官能基（如：羧基）的氫亦能形成鹽。這些鹽如：金屬鹽’特別是鹼金屬鹽或驗土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽’或者是銨鹽、具有機胺的鹽或四級銨鹽。特別感興趣的是式（I)所示化合物或其鹽及它們的製 (4) 1338002

備’此處’式- C〇-Q-R位於磺醯脲（1)的磺醯基鄰位處。較佳的式（I)化合物或其鹽中，Q =氧，χ* =氫或鹵素，以碘爲佳 ’ 11 = ((:,-(:4)-烷基 ' (C2.C4)·烯基 ' (C2_C4)-炔基、（C|-c4)-齒院基或（C,-c4) -烷氧基- (Ci-C^)-烷基，以甲基或乙基爲佳’特別是甲基。此外，較佳的式（I)化合物和其鹽中’式-CO-Q-R基團位於磺醯脲的磺醯基鄰位處，= _ 素’以碘爲佳’ X*位於式_C〇_Q-R對位處。此處和—般情況中’較佳式（I)化合物和其鹽中的Z是氮原子且Y是氮原子或CH，Y以氮原子爲佳》

由 WO-A-92/】 3845和 WO 01/23368及其中所列文獻’已經知道其苯環經羧酸衍生基團取代及另被其他基團 (如：鹵素）取代的苯磺醯基鹵化物可藉胺解反應轉化成磺醯胺（其於碳醯氯化反應和後續反應之後轉化成異氰酸酯），其以雜環胺基化合物轉化成式（I)所示的磺醯脲或其鹽。根據 W092/】 3845，起始物（苯磺醯氯）可藉酯化反應、重氮化反應、與 S Ο 2之反應（有 c U觸媒存在時， Meerwein反應）及所得二硫化物與氣態氯於氫氯酸中之氧化性裂解反應製自經取代的胺基苯甲酸。但就產率和步驟數目觀點，已知反應途徑無法令人滿意。得到多官能性苯磺醯氯，此情況特別複雜且就產率而言並非最適者。此外，就實施和程序控制觀點’後續碳醯氯化反應須要特別複雜的技巧。據此，本發明的目的是要提出一種替代法，就一個特點（以多個特點較佳）而言’相較於已知方法，其實施較爲有利。 -10 - (5) 1338002 【發明內容】本發明提出一種製備式（I)所示苯磺醯脲和其鹽之方法，其包含 a) 式（Π)所示化合物

其中 H a 1 1是鹵素原子，以氯或溴爲佳，特別是氯，

Hal2是鹵素原子，以氯或溴爲佳，特別是氯， X* 如式（I)中之定義與式R-Q-H所示化合物或其鹽反應，轉化成式（III)所示化合物

a, Η ONSHO 其中，R、Q和X如式（I)中之定義，Hal1如式（II)中之定義，及 (b)無論其間是否經分離， (bl )所得化合物（III)經氨解反應得到式（IV)所示磺酿 -11 - 1338002 (6) 胺

Q-R

S—NH,II o (IV) 其中，R' Q和x*如式（I II)中之定義，且化合物（IV)，不論其間是否經分離，以碳醯氯轉化成式（v)所示苯磺醯基異氰酸酯

(V) 其中，R、Q和X*如式（in)中之定義’ 或者 (b2)所得化合物（III)以氰酸鹽（如：鹼金屬截酸鹽）轉化成式（V)所示異氰酸酯或其溶劑化（安定的）衍生物’ 及 (c) 式（V)所示異氰酸酯或其安定的衍生物（其間經或較佳不經）以式（VI)所示雜環胺

-12- (VI) (7) (VI) (7)1338002

其中R1、R2、R3、Y和Z如式⑴中之定義’ 轉化成式⑴所示擴醯眠或其鹽。一些式（Π)所示化合物（某些二鹵化物）是新穎化合物’亦構成本發明標的物的一部分。式（11)所示化合物（二鹵化物）之製備亦構成本發明標的物的一部分（請參考下文：）。本發明亦提出使用化合物（Π)之根據次步·驟（a)之方法 (選擇性醋化反應）。本發明亦提出根據次步驟（b2)(使用氰酸鹽之轉化）之方法，此以與次步驟（c)合倂爲佳。式（1)至（VI)和下面所有式的定義中，烷基、烷氧基、鹵烷基 '鹵烷氧基、烷胺基和烷基硫代及相關不飽和和/ 或經取代基團的碳鏈可以是直鏈或支鏈。除非特別聲明，否則低碳鏈是這些基團中較佳者，此低碳鏈如··具1至6個碳原子者，特別是具1至4個碳原子者’或者是具2至6個碳原子的不飽和基團，特別是具 2至4個碳原子者。烷基，包括複合意義，如：烷氧基、鹵烷基.·等’是指甲基、乙基、正或異丙基、正、異、第三或2· 丁基、戊基、己基（如：正己基、異己基和1,3-二甲基丁基）、庚基（如：正庚基 '卜甲基己基和1;4_二甲基 -13- (8) 1338002 戊基）；烯基和炔基，其相對於烷基之可能的不飽和基團意義並含有至少一個雙鍵或參鍵，以一個雙鍵或參鍵爲佳。烯基代表，如：烯丙基、1-甲基丙-2·烯-1-基、2 -甲基两-2-烧基、-2 -稀-1-基'丁 - 3-樣基' I -甲基丁 _ 3 -烯-1 -基和]-甲基丁 - 2 ·烯-I -基；炔基代表，如：炔丙基、丁 -2-炔-1-基、丁 -3·炔-I-基、1-甲基丁 -3-炔-1-基。

環烷基代表具3至8個碳原子（以3至6個碳原子爲佳）的碳環飽和環系統，如：環丙基、環丁基 '環戊基或環己基。

鹵素代表如：氟 '氯、溴或碘。基團定義中，"鹵素’ 代表鹵素基團，即，鹵素原子。鹵烷基、-烯基和-炔基分別代表烷基、烯基和炔基，它們經相同或不同的鹵素（以氟 '氯和/或溴爲佳，特別是氟或氯）部分或完全取代，如：一鹵烷基（=一鹵素烷基）、全鹵烷基、cf3、chf2、 CH2F、CF3CF2 ' CH2FCHC1、CC13 ' CHC12 ' CH2CH2C1 ; 鹵烷氧基如：〇cf3、 ochf2、〇ch2f、cf3cf2〇、〇ch2cf3和〇CH2CH2Cl :此分別用於鹵烯基和其他經鹵素取代的基團。芳基是碳環芳族系統，如：單- ' 二-或多環芳族系統，如：苯基、萘基、四氫萘基、茚基、氫化茚基、戊搭烯基（pentalenyl) '芴基之類，以苯基爲佳。烴基僅含碳原子和氫原子，可爲直鏈、支鏈或環狀，飽和 '不飽和或芳族或者可以含有前述相同或不同丨孩其 ••烴基”含括，如：烷基、烯基、炔基 '環燒凝 A遙、環烯基、 -14- 1338002

環烷基烷基 '環烯基烷基、芳基（如：苯基或萘基 '苯甲基、苯乙基.·等）。除非特別聲明，否則烴基團以含有】至 3 〇個碳原子爲佳’特別是1至2 4個碳原子。若骨架經基團列表或廣泛定義的基團中之"一或多個基團"取代’此包括經多個相同和/或結構不同的基團或廣泛定義基團同時取代。

經取代的基團如：經取代的烴基’如：經取代的烷基、烯基、炔基、芳基、苯基或苯甲基，代表’如，經取代的基團（其衍生自未經取代的骨架），取代基如：一或多 (以1、2或3爲佳）者，選自鹵素' 烷氧基、烷基硫代' 羥基、胺基、硝基、羧基、氰基、重氮基、烷氧基羰基' 烷基羰基、甲醯基、胺基甲醯基、一-和二烷基胺基羰基' 經取代的胺基（如：醯胺基）、一-和二烷基胺基、烷基亞磺醯基和烷基磺醯基，環狀基團中，也可以是烷基、鹵烷基、烷基硫代烷基、烷氧基烷基、未經取代或經取代的一-和二烷基胺基烷基和羥基烷基。較佳取代基選自鹵素、烷氧基、烷基硫代、羥基、胺基、硝基、氰基、一-和二烷基胺基，環狀基團中，也可以是烷基和鹵烷基；所謂"經取代基團”如：經取代的烴基 (如：經取代的烷基..等），除了前述飽和含烴基團以外，包括相對應的不飽和脂族和芳族基團，如：未經取代或經取代的烯基 '炔基、烯氧基、炔氧基、苯基、苯氧基等°以環中具有脂族原子團之經取代的環狀基團爲例，此亦包括具取代基經由雙鍵接於環的環狀系統，如：經亞烷 -15- (10) 1338002 基(如：亞甲基或亞乙基)取代者。此取代基第—個取代度，例子可適當地(如果含有含烴原子團)經用於第一取代基定義的取代基之一進一步取代這此〇 π η I ^取1、咕些原子團（"第二個取代度”）。可能有進一步取代。所謂，.經取代基團"以僅含括一或兩個取代度爲佳。前述取代基中，較佳者是具用於具煙原子團之前述較佳碳原子數者。已經知道一些式（11)所示化合物因此 U S - A- 4’ 1 1 0,3 73描述未經取代或經取代的苯並三氯與發煙硫酸之反應。此文獻中特別提及4 -氣-3 -氯擴酿氯和3 _氣· 5 _氣磺醯基苯醯氯之製備。

此外，NL-A-76036 1 2提出自2-磺基苯甲酸藉由與碳醯氯（作爲鹵化劑）於極性非質子溶劑（如：DM F)中之反應製備2 -氯擴酿基苯甲醒氣。形成可觀量的二氯甲苯基石黃酿（3 >3 - 一氯-1，] - 一氧本並-1-硫雜-2 -氧蘭（〇x〇Iane)副產物。用於磺基苯甲酸衍生物（其苯環另被鹵化或硝酸化者），通常亦描述此方法。常描述化合物（I)和（m)至（VI)，特定文獻有 EP-A-00 7 687 ' WO-A-92/13845 和 WO-A-01/23368 及其中所列文獻。至於產製較佳式（I)化合物和此處所述的其先質之程序，本描述和發明特別將 W 0 - A - 9 2 / 1 3 8 4 5和 W 0 - A -0 1 /23 3 68中所述者列入參考。特別適合此製法是式（Π)化合物，其中，Q=氧，X* = 氫或鹵素，以碘爲佳，RMCrC^O-烷基、（C2-C4)-烯基、 -16- (11) 1338002 (C2-C4)-炔基、（C1-C4)-齒院基或（C|-C4)-院氧基（C1-C4)- 院基’以甲基或乙基爲佳’特別是甲基。較佳的H a ] 1 =氣原子且Π a 12 =氯原子。較適合此製法的是式（11)化合物^ 其中，羯基鹵基位於礦醯鹵基團鄰位處。亦佳者是製備式 (π)化合物，其中，羰基鹵基位於磺醯鹵基鄰位處且= 鹵素原子，以碘爲佳，位於羰基鹵基的對位處。因此，較佳方法中，式（Ila)化合物用於步驟a)中作爲式（II)化合物： r\

(Ha) 其中，H a 1 1是鹵素原子’以氯或溴原子爲佳，特別是氯原子，Hal2是鹵素原子，以氯或溴原子爲佳，特別是氯原子，X *如式（I)之定義，以鹵素爲佳，特別是碘。較佳方法中，通常得到中間產物和式（Ϊ)化合物（其於苯環上的取代形式相當於化合物（Ila))。特別佳的情況中，根據本發明之方法具有前述較佳優點之組合。式（Π)化合物與式R-Q-H化合物或其鹽之根據本發明而得到式（III)化合物之反應是二鹵化物與親核性R-Q-H之選擇性反應。此反應使用醇或硫醇（Q =氧或硫）和/或其鹽進行，此 -17- (12) (12)1338002 處’直接使用鹽或者可於其他鹼存在時，自醇形成於反應混合物中。選擇此反應條件，以儘可能避免磺醯氯基的副反應。可能的副反應是，如，磺醯氯之酯化反應得到磺醯酯’和後續分子間轉酯化反應（此形成磺酸基）及其他後續反應。經取代的鹵代磺醯苯甲酸之所欲一酯（III)產率相當良好’例如，反應於惰性有機溶劑和/或稀釋劑（下文中簡稱爲”溶劑”）中進行並控溫。適當惰性有機溶劑是，如：相對非極性非質子有機溶劑，如： - 脂族和芳族烴，如：礦油、石油醚、正戊烷、正己烷、環戊烷 '環己烷或甲苯、二甲苯、來、萘衍生物、 Solvesso®200(芳族化合物的高沸點混合物）； - 鹵化脂族和芳族烴，如：二氯甲烷、二氯乙烷或氯苯、氯甲苯或二氯苯，或 - 所述溶劑之混合物。用於較大批料時，通常使用沸點較高的有機溶劑，如：甲苯、二甲苯、来、氯苯、氯甲苯或二氯苯或它們的混合物。所用醇或硫醇是R - Q - Η化合物，其相當於式（I)中的 R - Q基團。此處較佳者是（C , - C 4)-醇，如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇，特別是甲醇和乙醇。通常，使用1莫耳當量或過量（如1至20莫耳當量，以1 至8莫耳當量爲佳，特別是1至6莫耳當量）R-Q-H化合物/莫耳式（I 〇化合物（二鹵化物，如：二氯化物）。以甲 -18- (13) (13)1338002 醇爲例’使用1至8莫耳當量爲佳，特別是1至6莫耳當量，特別佳者是3至6莫耳當量。適當醇或硫醇鹽是’如：鹸金屬鹽，以鈉或鉀鹽爲佳，或鹸土金屬鹽。通常，使用1莫耳當量或過量（如：1 至1 〇莫耳當量’以1至3莫耳當量爲佳，特別是】至2 莫耳當量）R-Q-H化合物鹽/莫耳當量式（11)化合物（二鹵化物）。以甲醇鹽（如：甲氧化鈉）爲例，以使用1至I 〇莫耳當量（特別是1至3莫耳當量，更特別是】至2莫耳當量）甲氧化物爲佳。視反應混合物中之組份和它們的比例而定，酯化反應的反應溫度應以事先實驗而最適化，通常在-20。(：至100 °C範圍內。如果醇或硫醇（以（C ! - C 4)醇爲佳，特別是甲醇）用於酯化反應，適當反應溫度通常在-丨〇 t至70 t範圍內’以20至40 °C爲佳。如果使用化合物R-Q-H的鹽，最適反應溫度大多較低。適用於鹽（以（C ! - C 4)-醇或硫醇的鹼金屬鹽或鹸土金屬鹽爲佳，特別是甲氧化鈉或甲氧化鉀）之酯化反應溫度範圍通常由-20 t至50T：，以-](TC至35 °C爲佳，特別是由0至2 5 t。此反應混合物可以習用方法處理。與過量醇的反應終了之後，蒸除過量醇（如，於低壓下），反應混合物之後可倒入水中以移除形成的鹽，產物之後以有機溶劑萃取。或者’混合物可直接加至水中及以溶劑萃取。所得鹵代磺酿苯甲酸醋（丨11)(如，氣磺醯苯甲酸酯）的進一步反應可根據或類似於已知程序（如：WO-A-92/】 3 84 5 -19- (14) (14)1338002 和WOO 1 /23 3 6 8及其所列文獻）進行。己知程序包含式（】I 化合物的氣解反應得到式（I V )所不擴酿胺’化合物（1 V )的碳醯氯化反應得到式（V)所示苯基磺醯基異氰酸酯’及與式（VI)所示雜環狀胺的後續加成反應（偶合）得到式⑴所示磺醞脲或其鹽。進行氨解反應、碳醯氰化反應和偶合的程序可特別參考wool/2 3368。前述程序的替代方案中，式（in)化合物可以與氰酸鹽 (如：氰酸金屬鹽，特別是鹼金屬氰酸鹽）反應得到式（V) 所示異氰酸酯或其溶劑化（安定）衍生物。適當氰酸鹽是具有陽離子（選自金屬陽離子或有機陽離子，如：立體阻礙有機氨離子）的氰酸鹽。較佳者是鹼金屬氰酸鹽，以氰酸鈉和氰酸鉀爲佳，或者是鹼土金屬氰酸鹽。此氰酸鹽或氰酸鹽混合物的適當用量足以轉化成化合物（V)。通常，以化合物（ΙΠ)爲基礎，等莫耳量或略爲過量（以1至2莫耳當量爲佳，特別是1至1.5莫耳當量）的氰酸鹽足夠用於此目的。與氰酸鹽之反應通常於非質子極性溶劑中進行。適當溶劑和/或稀釋劑是非質子有機溶劑，其於反應條件下呈惰性，如： — 醚’如：二乙醚、二正丙醚、二異丙醚、甲基第二丁基_、四氫呋喃（THF)、二噁烷、伸烷二醇一烷基醚和伸烷二醇二烷基醚、如：丙二醇一甲醚、丙二醇一乙醚、乙二醇一甲醚或乙二醇—乙醚、二甲氧基乙烷、二甲醚.—縮贰[乙二醇]、二甲醚.—縮參[乙二醇]和二甲 -20- (15) 1338002 醚·一縮肆[乙二醇]。 — 醯胺，如：二甲替甲醯胺（DMF)、二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯啉酮； - 酮，如：丙酮、環己酮、甲基異丁基酮 (MIBK)； — 腈，如：乙腈、丙腈、丁腈和苯甲腈；

- 亞諷和颯’如：二甲亞颯（DMSO)和環颯烷及前述溶劑或稀釋劑中之二或多者之混合物。工業上特別感興趣的通常是易藉蒸餾自產物移除的溶劑。氰酸鹽於反應混合物中爲固體時’視其顆粒尺寸而改變反應時間。較佳者是非質子溶劑’選自醚（如：二異丙醚和甲基第三丁基醚）、酮（如：甲基異丁基酮（MIBK))和腈（如：乙腈）。

大部分的情況中’進行反應以得到式（V)所示異氛酸醋的較有利方式是添加N -雜芳族化合物（氣雜環物）作爲反應混合物中的觸媒或安定劑，例如，使用式（VU)所示口比啶和吡啶衍生物

-21 - (16) (16)1338002 其中，

Ra、Rb、Re、Rd和Re彼此分別是氫、（C, -C6)-烷基、 (C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基或（C,-C6)·烷氧基或兩個相鄰基團與第一個環的鏈結碳原子倂成具4至8個碳原子的稠合碳環或具4至8個碳原子和1、2或3個雜環原子（選自 N、0和S)的雜環狀環。較佳情況中’ Ra、Rb、Rc ' Rd和彼此分別是氫’或者基團之―、二或三者是（CrQ) -烷基或（C^-C^) -烷氧基’特別是甲基或乙基，而其他基團是氫。適當N-雜芳族化合物是吡啶和經取代的吡啶，如：烷基吡啶，如：甲基吡啶（如：2 _甲基吡啶、3 ·甲基吡啶或4 -甲基吡啶）或二甲基吡啶（如：2,4 -二甲基吡啶、2,6 _ 二甲基吡啶、2,3-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶或3，5 -二甲基吡啶）或它們的混合物。N -雜芳族化合物的量可變化範圍大。適當情況中，欲生成一莫耳異氰酸酯（V)時，使用0.8至2莫耳當量，以0.9至K5莫耳當量爲佳，特別是1至〗_3莫耳當量N-雜芳族化合物/莫耳鹵代磺醯基苯甲酸酯（III)，以氯磺醯基苯甲酸酯爲佳。於氰酸鹽存在下製備異氰酸酯時，Y = CH(嘧啶-2-基）時’添加催化量的吡啶或吡啶衍生物便已足夠。如果安定劑選自N_雜芳族化合物，所有或一些產物非以異氰酸酯形式存在，而是以在溶液中安定的中間產物形式存在’使用前述較佳之式（VII)所示吡啶（衍生物）時，此中間產物是式（V11丨）所示化合物 -22- 1338002

其中 R、Ra、Rh、Rc ' Rd 和 Re ' Q 和 X* 如式（III)或 (V Π)中之定義。據此，如果所用安定劑是毗啶，則形成式（Villa)所示中間產物 R Q-

ΧΛ

/N oy Θ N i onsNO

\ί/ la I 其中， R、Q和X*如式（III)中之定義。式（VIII)和（Villa)所示中間產物是新穎化合物，因此亦構成本發明標的的一部分。特別佳者是式（Vlllb)所示中間產物

R-Q

(Vlllb) -23- (18) !338〇〇2 其中， R、Q和X*如式（III)中之定義。式（VIII)、（Villa)和（Vlllb)所示化合物可藉，如：光譜術，偵測。相較於式（V )的相關異氰酸酯的羰基帶，它們的特徵在於紅外光譜中的羰基振動帶的特徵位移。

化合物（I π)與氰酸鹽之反應的反應溫度變化範圍寬，可由事先實驗使其最適化。較佳中間値在-30 t至70 T：範圍內，特別是-1 〇 °C至3 0 °C。類似於變通方式（bl)的異氰酸酯，異氰酸酯（V)之後可以與雜環狀胺（VI)反應得到磺醯脲（I)。如果添加觸媒或安定劑，使用酸（以無水酸爲佳，如：氯化氫或有機酸）使初時爲中性較佳。

方法的一個變通方式中，藉氰酸鹽法製備異氰酸酯得到的反應混合物直接用於使異氰酸酯或經安定化的異氰酸酯偶合，得到式（I)所示磺醯脲。此處，添加酸（如前述者）使得存在的任何N -雜芳族化合物呈中性，及將雜環狀胺 (V I)加至混合物中。或者可以添加雜環狀胺（V I )，之後添加酸以中和觸媒/安定劑。化合物（V)和（VI)之反應通常於有機溶劑中進行。適用於此目的的溶劑是極性或相對非極性非質子溶劑。以使用與製備異氰酸酯（V)所用相同溶劑爲佳。反應的進行溫度範圍以〇 °C至溶劑沸點爲佳，以〇至1 0 0 °C爲佳，特別是2 0至8 0 °c，更特別是2 0至4 0 -24- (19) 1338002 以1莫耳式（Π所示磺醯基異氰酸酯爲基礎，式（VI)所不胺用量以1至1.2旲耳爲佳，特別是I至1·]莫耳，更特別是】至].05莫耳。源自偶合反應的反應混合物可藉習用方法處理，可分離式（！）所示磺醯脲（如··非鹽）或者與鹼反應或適當地亦與酸反應之後，得到鹽類形式者。使用根據本發明之方法，能夠藉簡單程序製備磺醯脲 (1)或其鹽，於三或四個程序步驟得到相當良好至極佳的產率，此處以式（丨丨）所示二氯化物爲起始物。根據本發明之變通法有三個程序步驟，免除碳醯氯化反應。 • 式（π)化合物可製自：式（IX)化合物或其鹽

其中’ X*如式（π)中之定義，與一或多種鹵化劑（選自硫或磷的酸醯鹵）於一或多個反應步驟轉化成式（u)化合物 '以氯化物爲佳。前面定義的方法是新方法並亦構成本發明標的的一部分。已由，如：W095/2 6952，知道式（IX)化合物，或者可以藉類似已知方法者製得。已經知道一些式（丨丨）化合物。因此，US-A-4，ll〇,373 描述未經取代或經取代的苯並三氯化物與發煙硫酸之反 -25- (20) 1338002 應。文獻中特別提及4-氯-3-氯磺醯基苯甲醯氯和3-氯-5-氯磺醯基苯甲醯氯之製備。

此外，NL-A- 760 3 6 1 2提出自2-磺基苯甲酸藉由與碳醯氯（作爲鹵化齊彳）於極性非質子溶劑（如：D M F)中之反應製備2-氯·磺醯基苯甲醯氯。此處，形成大量二氯甲苯基石黃酷（3,3 -—氣-1，]·一氧苯並-】-硫雜-2-氧蘭（οχο lane)副產物。也常描述此方法用於其苯環經進一步鹵化或硝酸化的磺基苯甲酸衍生物。其鹵代磺醯基位於羰基鹵基鄰位和位於羰基鹵基對位的式（II)或式（Ila)化合物另被鹵化（以被碘化爲佳）者也是新穎化合物，亦構成本發明標的的一部分。因爲已知鹵化法與碳醯氯之副反應，本發明的目的是要提出替代法’其得以製備化合物（II)或（Ila)。

適當鹵化劑是硫和磷的無機酸醯鹵，如：亞磺醯鹵 (如：亞磺醯氟或亞磺醯氯）或硫醯鹵（如··硫醯氯）或磷鹵化物（如：三氯化磷、磷醯氯、五氯化磷、三溴化磷）。較佳者是製備二氯化物（式（II)或（Ila)，其中 Ha〗l=Cl， Hal2 = Cl)，以硫醯氯、三氯化磷、磷醯氯或五氯化磷爲佳，特別是硫醯氯。通常’鹵化劑用量是1反應當量/反應基或以上。必須將習知反應當量列入考慮，以氯化劑爲例，硫醯氯是1 反應當量’PC13和P〇Cl3S三反應當量，PC15是1或4 反應當量，此視反應條件而定。化學計量須要至少2當量鹵化劑/莫耳式（IX)化合 -26- (21) (21)1338002 物。視鹵化劑而定，2至1 0當量鹵化劑/莫耳二酸通常已足夠。以硫醯氯爲例，使用4至8莫耳/莫耳式（Ιχ)化合物較佳。以在反應之時或之後，自反應產物連續移除過量鹵化劑和形成的任何鹵化氫爲佳。以硫醯氯爲例，大部分情況中，能夠藉蒸餾自產物移除過量物。化合物（IX)的鹵化反應通常於惰性（相對）非極性有機溶劑存在時進行；但個別情況中，也可以在無溶劑時進行。適當溶劑是多種惰性溶劑，以實質上非極性溶劑爲佳，其於鹵化條件下，不會或實質上不會與鹵化劑或反應產物反應。適當溶劑例有： - 脂族和芳族烴，如：礦油、石油醚、正戊烷、正己烷' 環戊烷、環己烷或甲苯、二甲苯、茱、萘衍生物、 S ο 1 V e s S ο ® 2 0 0 (芳族化合物的高沸點混合物）； - 鹵化脂族和芳族烴’如：二氯甲烷、二氯乙烷或氯苯、氯甲苯或二氯苯，及前述溶劑或稀釋劑中之二或多者之混合物。適當惰性溶劑可用於整個方法的先前步驟或之後步驟。適用於此目的者如：未鹵化或經鹵化的芳族烴，以高沸點有機溶劑爲佳，如：二甲苯、甲苯、釆、氯苯或二氯苯或它們的混合物。齒化反應可錯由添加親核性低的極性驗性化合物而催化。適用於此目的的有’如，立體阻礙胺鹼，如：三取代的胺或氮雜環形式。基本上適當者如：三乙胺、卩比陡、院基吡啶（如：甲基吡啶、二甲基吡啶）、D B U (】，8 ·二氮雜二 -27- (22) 1338002 環[5.4.0]十一-7-烯）、〇六8(：〇(1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷）或醯胺（如：二烷基甲醯胺DMF(二甲基甲醯胺）、二乙基甲醯胺、二正丙基甲醯胺、二異丙基甲醯胺、二正丁基甲醯胺或二正戊蓮甲醯胺或二甲基乙醯胺）。就實用理由 (如：易操作、純化或效率），應儘量降低觸媒選用比例。通常，相對於式（IX)化合物，〇.〇1至2莫耳當量（以0.02 至1莫耳當量爲佳）觸媒足以促進反應。

視鹵化劑和觸媒而定，適當反應溫度會改變且易藉事前實驗定出。通常，它們的範圍由-1 〇 °c至溶劑沸點，以 2 0 °C至1 5 0 °C爲佳，特別是4 0 °C至1 2 0 °C，反應溫度下限由可偵測的轉化決定。基本上，反應進行可於提高溫度（高於反應溫度）先引入式（IX)所示起始物（大多無水或溶解或懸浮於溶劑中）和觸媒，之後稱量添加鹵化劑。即使於提高溫度’反應會延遲並以相當緩慢和/或未完成地進行。

或者，可以先將鹵化劑（以氯化劑爲佳）和觸媒於提高溫度（以6 0至8 0 °C爲佳）引入’之後稱量添加起始物（無溶劑的固體或懸浮於溶劑中）。此方法能夠防止反應器中有大量過量起始物。反應完成之後’以蒸除過量鹵化劑爲佳，此可適當地於低壓進行。因爲式（II)所示二鹵化物的反應性，較佳情況中，於製備之後直接（無居間分離）進行進一步處理 (如：以前述一酯化反應爲例，轉化成式（1 Π )化合物或其鹽）。 -28 - (23) 1338002 【實施方式】下面的實例中，除非特別聲明，否則其量皆以重量計。實例】：二鹵化物之製備

藉添加3-碘-6-羧基苯磺酸鉀固體而製備2-氯磺醯基-4-碘苯甲醯氯

通氮氣條件下，6 5 0克（5.3莫耳）硫醯氣（技術級，純度>97%)受熱至7〇t，並緩慢添加8克（0. 1 1莫耳）二甲替甲醯胺。添加之後，混合物於所述溫度攪拌1 5分鐘，之後以固體用螺旋進料機迅速添加242克（0.661莫耳）3-碘-6 -羧基苯磺酸一鉀，以形成易控制的廢氣流。添加終了之後，內部溫度緩慢提高至8 5 °C並維持於此溫度2小時。之後於90- 1 00°C蒸除過量硫醯氯。蒸餾期間內，壓力降至不低於1 8 0毫巴。此得到含有懸浮氯化鉀細微晶的產物熔融物。欲移除殘留的硫醯氯，添加1 〇〇毫升二甲苯並於低壓蒸除。添加二甲苯之後，所得懸浮液可以未經處理地用於後續酯化反應。或者’混合物藉添加4 0 0毫升二甲苯之後冷卻至約30°C ’於保護性氣體下過濾處理。沉澱物以二甲苯淸洗兩次’合倂的濾液於低壓去除溶劑。此得到2 3 8 克（0.6 5 2莫耳=理論値的9 8 6 %)淡黃色固體（純度> 9 9 %， HPLC)。 -29- (24) (24)1338002 實例2 :二鹵化物之製備藉由添加3 -碘-ό ·羧基苯磺酸鉀於二甲苯中之懸浮、液而製備2 -氯5貝酿基-4 -砸本甲隨氣於氮氣條件下，6 5 0克（5 . 3莫耳）硫醯氯（工業級，純度>97 %)受熱至70 °C，並緩慢添加8克（52毫莫耳）二正丁基甲醯胺。添加終了之後，混合物於所述溫度攪拌15# 鐘。溫度提高至85 °C ’之後迅速添加242克（〇.74莫耳）經細磨的3-碘-6-羧基苯磺酸一鉀於4〇0毫升二甲苯中之懸浮液，以形成易控制的廢氣流。添加終了之後，添液漏斗以少量二甲苯淸洗，混合物維持於前述溫度2小時。之後藉分餾管於 90-100 °C蒸出過量硫醯氯。此蒸餾期間內，壓力降至不低於1 8 0毫巴。持續蒸餾直到於相關壓力下，塔頂的二甲苯沸點穩定爲止。適當時，蒸餾移除二甲苯改爲添加新的二甲苯。所得反應混合物可與實例I相同方式處理或者直接用於後續酯化反應。實例3 :二鹵化物之製備藉由4-碘-2-磺基苯甲酸之反應而製備2-氯磺醯基-4-碘苯甲醯氯 20.9克4-碘-2-磺基苯甲酸懸浮於80毫升磷醯氯 (P0C13)中。26.7克五氯化磷（PC15)於攪拌時添加。溫度緩慢提高至1 00-1 1 (TC，其中，於內部溫度約4〇°c時製得大量氣體。反應1小時之後，反應混合物冷卻至室溫’以旋 -30- (25) 1338002 轉式蒸發器移除溶劑。得到2 8 · 3克粗製2 -氯磺醯基-4 -碘苯甲醯氯。實例4 :化合物（111)之製備 2 -氣5黃酷基_4 -碘苯甲酸甲醋之製備如實例1或2中得到的反應混合物冷卻至20_25«>c， 1 4 0毫升（1 1 0 · 6克）甲醇逐滴添加，使得內部溫度不超過

2 8 °C。添加終了之後，混合物攪拌直到反應完全，並以變通方式A或B處理。變通方式A:於低壓下，藉蒸餾於低於30°C完全移除過量甲醇和少量二甲苯。此混合物以二甲苯稀釋至總體積爲1320毫升’分三部分以水淸洗。分離有機相並以共沸蒸餾於低壓乾燥^後續反應中，產物可以於二甲苯中之溶液形式使用《或者，於低壓蒸除溶劑，得到2 3 7克（=9 9.5 %粗產率）

標題化合物，其爲固化熔融物，純度98%(HPLC)(理論値* 的 9 7 · 4 % ) 以所用3-碘-6·羧基苯磺酸一鉀爲基礎變通方式B :此混合物以二甲苯稀釋至總體積爲1 3 2 0 _ % ’分三部分以水淸洗。分離有機相並以共沸蒸餾於低 $ %燥。後續反應中，產物可以於二甲苯中之溶液形式使用。或者，於低壓蒸除溶劑，得到2 3 5克（ = 98.6%粗產率） ^化合物，其爲固化熔融物，純度97%(HPLC)(理論値* -31 - (26) (26)1338002 的 95.6%) * =以所用3-碘-6-羧基苯磺酸一鉀爲基礎實例5 :自酸二氯製備化合物（I】I) 丙-2-炔基2-氯磺醯基-4-碘-苯甲酸酯之製備實例4得到的2 8.3克粗製酸二氯溶解於1 5 0毫升氯仿中並添加7.7毫升炔丙醇。此混合物於沸騰溫度加熱3 小時，冷卻至室溫並倒於 2 0 0毫升冰水上。含水相以 NaHC03中和，分離各相，含水相以二氣甲院萃取兩次。收集的有機相以Na2S04乾燥，於旋轉式蒸發器中移除有機溶劑。得到23.5克粗製丙-2-炔基2-氯磺醯基-4-碘-苯甲酸酯。實例6 :自鹵磺基苯甲酸製備化合物（ΙΠ) 2-氯磺醯基-4-碘-苯丙-2-炔酯之製備 98.4克4-碘-2-磺基-苯甲酸溶解於33.7克氫氧化鉀 (九粒）於150毫升水和500毫升甲醇之溶液中。之後於旋轉式蒸發器移除溶劑，渣質於高真空乾燥。得到]3 3.9克起始物的粗製二鉀鹽。I 5 0毫升硫醯氯加至6 6克所得二鉀鹽中，另添加4.7毫升二甲替甲醯胺（DM F)。此混合物於沸騰溫度加熱直到氣體不再逸出’之後於旋轉式蒸發器移除溶劑。之後於冷卻時逐滴添加15 0毫升丙炔酸’此混合物於室溫攪拌6小時。蒸發之後’添加1 5 0毫升水並抽除，濾餅以水徹底淸洗。使濾餅懸浮和過德之後’濃縮有 (27) 1338002 機相。此渣質含有35.2克丙-2-炔基2-氯磺醯基-4-碘-苯甲酸酯，其熔點是69-73 °C。此外，有機相含有]4·3克心碘-2-磺基-苯甲酸，其爲水解產物。實例7 : 4 -碘-[3 - (4 -甲氧基-6 ·甲基-1，3,5 -三嗪-2 -基）-脲基磺醯基]苯甲酸甲酯之製備

106克2-氯磺醯基-4-碘苯甲酸甲酯（純度97%)溶解於 5 0 0克乙腈中，添加23克技術級氰酸鈉（95%)。混合物冷卻至6 - 1 0 °C，於1 0 0毫升乙腈中的2 5克吡啶以2 - 4小時添加，混合物攪拌直到反應完全（安定的異氰酸酯之製備）。

'之後添加43克技術級2-胺基-4-甲氧基·6-甲基-1 ,3,5-三唑，混合物冷卻至0 °C。之後，】2克無水氯化氫氣體引至表面下，引入終了之後，混合物於4 CTC攪拌直到反應完全。於低壓餾出乙腈，之後濾除沉澱物並以乙腈淸洗。沉澱物懸浮於丙酮和稀氫氯酸混合物中並再過濾一次，以水淸和丙酮洗，並於低壓下乾燥。此得到1 1 4克（理論値的 7 7 · 3 %)標題化合物，其爲白色粉末（純度> 9 8 %， HPLC)。 -33-

Claims

1338002 附件3A .第092 1 0962 7號申請專利範圍修正本

其中 Q 是氧或硫， X* 是氫、鹵素、氰基、 υ,ζ 彼此獨立地爲c Η或硝基、（ϋ3)-烷基或甲氧 Ν ’其中Υ和Ζ不同時爲 CH， R 是氫或（CVC6)·烷基， R1是氫或（CrCO·烷基， R2 是氫、齒素、（c丨-c，、片《· L3)· j：兀基或（C|_C3)_烷氧基，其中，最後提到的該兩個基團公B丨丨Μ I lu $團1分別係未經取代或經鹵素或 (CrC3)-烷氧基所單或多取代， R3 是氫、鹵素、（Ci-c,、 L3)·院基、（c,-c3)-烷氧基或 (C丨-C3)-烷基硫代，其中，最徐挥 M @ 到的該三個基團分別係未經取代或經鹵素所單-或多抑# 1 & Θ取代或經（Ci-Ca)-烷氧基或 (c,-c3)-烷基硫代所單或二取代， wn: ’ 或者是 Nr4r5、（c3-c6)- 1338002 環烷基、（c2-c4)-烯基、（c2-c4)-炔基、（c3-c4)-烯氧基或 (c3-c4)-炔氧基， R4和R5彼此獨立地爲氫、（C , - C4)-烷基、（C 3 - C 4)-烧基、（C丨-C4)-鹵烷基或（C丨-C4)-烷氧基，其包含 (a)將式（11)所示化合物

其中 Hal1是鹵素原子， Hal2是鹵素原子，

X* 如式（I)中之定義與式R- Q - Η所示化合物或其鹽反應，而轉變成式（III) 所示之化合物

al Η I OHSNO 其中，R、Q和X*如式（I)中之定義，Hal1如式（II)中 1338002 之定義，以及 (b)不論其間是否經分離， (bl)使所得化合物（111)經氨解反應而得到式（IV)所示擴醯胺

其中’ R、Q和χ*如式（in)中之定義，且化合物（iv)，不論其間是否經以碳醯氯轉變成式（v) 所示苯磺醯基異氰酸酯 Q-R

S—N=C=0 (V) 其中’ R、Q和X*如式（III)中之定義，或者 (b2)所得化合物（111)以氰酸鹽轉變成式（v)所示異氰酸酯或其溶劑化（經安定化的）衍生物，及 (c) 式（V)所示異氰酸酯或其安定化的衍生物（其間經或不經分離）以式（VI)所示雜環胺 -3- 1338002

其中R1、R2、R3、Y和Z如式（I)中之定義，轉變成式（I)所示磺醯脲或其鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中式（I)所示 #化合物或其鹽中， Q 是氧原子， X* 是氫原子或鹵素原子， R 是（Ci-Cd-烷基， R1 是氫原子， R2 是（Ci-CO-烷基或（Κ3)-烷氧基， R3 是（CrCO-烷基或（Ct-C;)-烷氧基， Y 是氮原子或CH基，而 ♦ Z是氮原子。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟a)中所用的式（Π)所示化合物係爲式（Ila)所示化合物：

其中 -4- 1338002 Hal1是鹵素， Hal2是鹵素，而 X *如式（I)之定義。 4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中式（I)所示化合物或其鹽中’ X * 是碘原子， R 是甲基或乙基， R2 是甲氧基， R3 是甲基，而 Y 是氮原子。 5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中轉變成單酯 (111)的酯化反應係於選自非極性非質子有機溶劑的惰性有機溶劑中於-2 0 °c至1 0 0 °c進行。 6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中轉變成單酯 (III)的酯化反應係利用（C , - C 4)-烷醇於-1 〇。(：至7 0 t或利用鹼金屬（CrC^)-烷氧化物於- 2CTC至5 〇°C進行。 7 - 如申請專利範圍第丨項之方法，其中異氰酸醋 (V)之製備係於非質子極性溶劑存在下於-3 ο X：至7 0 t進行。 8 · 如申請專利範圍第7項之方法，其中異氰酸醋 (V)之製備係於N_雜芳族化合物存在下進行。 9. 一種製備式（II)所示化合物之方法 1338002

ο II ^ S-Hal1 (II) II υ ο 其中Hal1和Hal2彼此獨立地爲鹵素原子，而χ*是氫I、齒素、氣基、硝基、（C1-C3) -院基或甲氧基，其包含使式（IX)所示化合物或其鹽

(IX) 其中X*如式（II)中之定義，於一或多個反應步驟中且於介於20 °c至150 r之溫度 #下’以一或多種鹵化劑（其選自硫或磷的無機酸醯鹵）轉變成式（Π)所示化合物。 10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中所用的鹵化劑是亞磺醯氟、亞磺醯氯、硫醯氯、三氯化磷 '磷醯氯、五氯化磷或三溴化磷。 11. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該方法係於惰性有機溶劑和觸媒（選自立體阻礙鹼性化合物）存在下進行。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中式（111)所示化合物 1338002 Q-R

(III) 其中R和Q如式（I)中之定義，且X*如式（I)中之定義，係藉氰酸鹽予以轉變成式（V)所示異氰酸酯 Q-R

Ο II S-N=C=0 II 〇 (V) 其中R、Q和X*如式（III)中之定義，或其溶劑化（經安定化）衍生物，及所得式（V)所示化合物或其經安定化衍生物係以式（VI) 所示雜環胺 Η— N l Ί R1 Z=< R2 (VI) R' 其中R1、R2、R3、Y和Z如式（I)中之定義，予以轉變成式（I)所示磺醯脲或其鹽。