TWI337870B - Self-emulsifying and self-microemulsifying formulations for the oral administration of taxoids - Google Patents
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Description
1337870 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明乃有關紫杉醇類(tax〇ids)之口服調配物。 於根據本發明之調配物中使用之紫杉醇類較佳為具下 式⑴者 '
式中 為 Η、醯基(c2-c4)、烷基(Ci_c3); 10 匕為OH、烷氧基或化與化為亞甲基； 汉3為CH3或R2與r3為亞甲基； 為 〇C〇CH3 或 〇C〇〇CH3 ; 絲基(CVC蝴氧基(C3_C4)，較佳為笨㈣ 較佳為苯基’視需要經取代或烧基㈣蝴 ，根據本發明之調配物中使用之紫杉醇類舉例而言為 又式（la)至(If)之紫杉醇類 式 la :[克癌易（Docetaxel)] 15 1337870
式lb v=°
式Ic : 5 式Id ：
[太平洋紫杉醇(Paclitaxel)] V
式Ie : -6- 1337870
式If :
式(la)至(If)之紫杉醇類及其應用為已知。彼等紫杉醇類 以作為化學治療劑特別有用。可惜的是，紫杉醇類為水溶 性不佳之化合物。該等分子具有些微親脂性，分子量相= 高。迄今，紫杉醇類係經靜脈内投與，特別是使用由高^ 量PS80或蓖麻油（cremopll〇r)組成之調配物。本發明的目的 在於開發供口服投藥之紫杉醇調配物。 10 紫杉醇的PS80或蓖麻油調配物對動物(例如，狗）之口 服投藥，可能由於代謝率高，導致生物利用率極低。此外， 由高含量PS80(例如小於4〇毫克紫杉醇/克ps8〇)組成之調 配物與小腸黏膜接觸時，由於ps8〇之潛在毒性，並不符合 口服投藥之需求。再者，由於溶解度侷限造成胃腸液中pS8〇 對紫杉醇類的溶解能力受限，因此不可能對預期劑量進行 15 1337870 劑量擴增研究。最後’藥物劑量型之醫藥開發為主要問題：> 的確’業界尚無法解決以水性介質隨即稀釋pS8〇溶液以供. 胞毒劑口服投藥之問題。 5 【先前技術】 許多文獻敘述適用於溶解及/或提高疏水性活性成分的 生物利用率之系統。然而，到目前為止，所測試之系統無 法用於製備穩定、可生物利用、及其中紫杉醇可以有效濃φ 度口服投藥之含紫杉醇類之醫藥組成物。 10 wo 95/24893敘述疏水性藥物之遞送系統。此申請案敘 述一種組成物，其含有意欲調配疏水性活性成分及提高其 生物利用率用之可消化油、親脂性界面活性劑及親水性界 面活性劑。 WO 99/49848敘述抗癌藥物（例如，太平洋紫杉醇)之醫 15 藥劑量型，其中活性藥物係調配為穩定的自乳化前濃縮物 (preconcentrate)。Wo 99/49848敘述一種組成物，其於載劑春 糸統中含有抗癌藥物，該载劑系統包含選自三-、二-或一甘 油酯、游離脂肪酸、脂肪酸酯或其衍生物之至少一種疏水 性成分，及選自羥基鏈烷、二經基鏈烷或聚乙二醇(peg)之 20 親水性成分，及包含至少一種界面活性劑。 EP 0 152 945 B1敘述供醫藥用途之清澈多成分系統， 於由油成分、界面活性劑、辅助界面活性劑及視需要之水 構成之系統中含有一或多種活性成分。 EP 0 <570 715 B1敘述一種擬被攝取、能形成微乳液之 1337870 供醫藥用途之組成物’其含有較組成之至卜種活性成 为、親脂相、界面活性劑、補助界面活性劑及親水相。 EP 0 334 777 B1敘述具古較_ ^ 〇 4丹有醫樂用途之微乳液，其含有 水溶性相及脂質相’含有以聚乙二醇為基底之至少一種界 5面活性劑及以聚甘油為基底之至少-種輔助界面活性劑。 【發明内容】 頃發現一此發現構成本發明之主題—得以製備用於口 服才又藥之化學上及物理上穩定之紫杉醇調配物。本發明係 10 有關用於紫杉醇類口服投藥之自乳化調配物，其含有至少 一種紫杉醇及具有親水性質之至少一種兩性界面活性劑， 較佳為Labrasol® (PEG與飽和脂肪酸之甘油酯）。 於本發明之較佳具體實例中，該調配物含有多達200 毫克/毫升Labrasol®之紫杉醇，例如每毫升Labrasol®中有 15 150毫克紫杉醇，較佳為每毫升Labrasol®中有5與100毫 克間之紫杉醇’例如5毫克/毫升、10毫克/毫升、20毫克/ 毫升、30毫克/毫升、40毫克/毫升、50毫克/毫升、60毫克 /毫升、70毫克/毫升、80毫克/毫升、90毫克/毫升或100 毫克/毫升。 w 該紫杉醇/Labrasol®調配物可進一步含有附加之添加 劑’此添加劑可為穩定劑、防腐劑、可以調整黏性之製劑、 或可修飾例如感官性質之製劑。 於另一態樣中，本發明係有關用於紫杉醇類口服投藥 之自微乳化（SMES)調配物，其含有至少一種紫杉醇、 1337870
CremophorEL® (POE氫化蓖麻油）、至少一種輔助界面活性 劑及至少一種油。 輔助界面活性劑為HLB值(HLB代表親水-親脂平衡值）* 小於10之具有親脂特性之兩性界面活性劑，較佳為選自 5 Peceol® (—油酸甘油酯）、Lauroglycol 129® (PG — 月桂駿 酯）、Capryol 90® (聚乙二醇一辛酸酯）、Maisine 35-1® 卜_ 二辛酸甘油酯）及Imwitor 988® (—-二辛酸甘油酯）〇 油較佳為中鏈三酸甘油酯。中鏈三酸甘油酯較佳為鲁 Miglyol 812N®。 10 辅助界面活性劑之量較佳為小於50% (重量％)，更佳為 小於 40%，例如 35%、30%、25%、20%、15%、10%或 5%。 油濃度較佳為小於40%，更佳為小於30%，例如25%、20%、 15%、10%或5%。於本發明之較佳具體實例中，界面活性 劑對辅助界面活性劑之比率為3:1或更高（亦即5:1或6:1)， 15 及油濃度為20%。 於本發明之較佳具體實例中，SMES調配物含有其量在鲁 5與50毫克/克之間，較佳為接近50毫克/克，之紫杉醇。 於本發明之較佳具體實例中，調配物具有下述組成物 之一： 20 - Cremophor EL/Maisine/Miglyol 812N 或 -Cremophor EL/Lauroglycol 90/Miglyol 812N 或 -Cremophor EL/Capryol 90/Miglyol 812N 或 -Cremophor EL/Peceol/Miglyol 812N 或 -Cremophor EL/Imwitor 988/Miglyol 812N。 •10- 1337870 於本發明之較佳具體實例中，調配物具有下述組成物 之一： • 50 毫克/克之 Cremophor EL/Maisine/Miglyol 812N 或
• 50 毫克/克之 Cremophor EL/Lauroglycol 90/Miglyol 812N 5 或 -50 毫克/克之 Cremophor EL/Capryol 90/Miglyol 812N 或 -50 毫克/克之 Cremophor EL/Peceol/Miglyol 812N 或 -50 毫克 / 克 SMES(5)之 Cremophor EL/Imwitor φ 988/Miglyol 812N。 ι〇 於本發明之較佳具體實例中，SMES每克調配物含有 50毫克紫杉醇’其中調配物含有60% Cremophor EL、20% Imwitor 888 及 20% Miglycol 812N (重量％) 〇 該紫杉醇/SMES調配物可進一步含有特定之附加添加 劑，此添加劑可為穩定劑、防腐劑、可以調整黏性之製劑、 15 或可修飾例如感官性質之製劑。 於另一態樣中’本發明係有關製備該自乳化調配物之0 方法，其中係於適當時，使主要賦形劑混合(於固體或半固 體賦形劑之情形下’如果需要’先予以加熱），然後，如果 需要，則與附加添加劑混合，隨後與紫杉醇混合，繼續攪 2〇 拌，以獲得均質混合物。 本發明使用的策略係藉由使用能形成活體内膠態系（微 細乳液或膠質粒子溶液)之兩性與脂質基底調配物，獲得能 提高紫杉醇在水性介質中的溶解度之調配物。 於兩性與脂質基底調配物中，鑑定出3種類型： 1337870 兩性聚合物(形成膠質粒子或乳液）； 磷脂類(形成脂質囊泡）； SMES (自微乳化系）：油+界面活性劑 (形成微乳液）。 +補助界面活性劑 5 1〇 首先選定適當賦形劑（考量安全性與開發性 形劑及挑選原型的第-篩選步驟為紫杉醇於該賦形劑 溶解度。然後’製造該等原型（液體或半固體），並賦與模接 GI培養基中之試管内表現及化學穩定性等特徵。最後，'研 究該等半固體原型之物理性質與穩定性。 針對文獻上所述作為兩性及脂質基底調配物成分用之
15 不同類型之賦形劑測試紫杉醇之溶解度： h油類（中鏈三酸甘油酯、脂肪酸、）； 2.具有親水特性(HLB>l〇)之兩性界面活性劑（pE〇山梨聚 糖脂肪酸、蓖麻油羥乙基酯、脂肪酸羥乙基酯）； 3·具有親脂特性（HLB<l〇)之兩性界面活性劑（脂肪酸之甘 油酯：油酸/亞麻油酸甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯； 丙二醇之衍生物：PG辛酸酯/亞麻油酸酯）； 4·磷脂類（卵磷脂類）；
20 5.親水性溶劑（PEG400、...）。 所有經挑選之賦形劑均被敘述為對口服投藥具安全 眭，且具有作為醫藥劑量型（軟或硬膠囊）之可開發性（單獨 或呈混合物）。 至溫呈液態之所挑選賦形劑之化學組成，以及式比紫 杉醇之溶解度記述於下文表1。 •12- 1337870 表1 :、式ib紫杉醇於液體賦形劑中之溶解度數據 商業名稱 化學說明 溶解度 (毫克/克） Miglyol 812N 辛;故彳:泰酸三 65 大豆油 **,· Λ .. ·Λ' 耸拘#(亞痲 16 遽有猶'1: Crossential 094 油酸 37 Labrafil Μ1944 CS 油醢基聚乙二醇-6-甘油酯 52 Edenor C8 98-100 辛酸 138 Plurol二異硬脂酸 23 Peceol 一油酸甘油醋 106 Lauroglycol 129 PG —月桂酸酯 129 Capryol 90 聚乙二醇一辛酸酯 281 Maisine 35-1 亞麻油酸甘油酉旨 129 Plurol 油酸 CC497 聚甘油6油酸醋 42 ft#滅暮兩.界賴厂錢货· PS 80 VG ΡΟΕ —油酸醋 144 PS 80 VG pH 6 ΡΟΕ —油酸醋 135 Cremophor EL ΡΟΕ氫化蓖麻油 94 Labrasol 癸醯基己醯基聚乙二醇-8 甘油酯類 244 瘳:劑、:輔雜^Ι%:. : . : . 乙醇 250 ΗΡβ環糊精 二乙二醇一乙醚 0.28 Transcutol 二乙二醇一乙醚 197 PEG 400 聚乙二醇400 121 •13- 磷—韻 Phosal 50 SA 磷脂醯膽鹼50 ± 3% (於乙 醇中）、紅花油、硬脂酸甘 油酷、椰子油及棕禍酸抗 壞血酸酯 97 Phosal 75 SA 磷脂醯膽鹼75 ± 3% (於乙 醇中）、紅花油、硬脂酸甘 油醋、椰子油及棕搁酸抗 壞血酸酯 122 Phosal 50 PG 磷脂醯膽鹼g 50% (於丙二 醇中） 27 1337870 下文表2記述室溫呈半固態之所挑選賦形劑之化學組 成，以及式lb紫杉醇之溶解度。先將諸賦形劑加熱至高達 70°C熔融以供藥物溶解之用。 表2 :於半固體賦形劑（熔融狀態）及固體賦形劑中之溶解度 數據 商業名稱 化學說明 溶解度 (毫克/克） 齡麵兩W酶議_卜 Imwitor 988 一-二辛酸甘油酯 283 驀有親本轉之兩性界备_1_:::::.:; '」 PEG 4000 聚乙二醇1500 >50* Myrj 45 POE硬脂酸酯 128 磷脂類 ΐ Phospholipon 90H 磷脂醯膽鹼93% 未測定 -14- 1337870 利用X光繞射法測定式lb紫杉醇於室溫之溶解度。 針對3類型藥物遞送系，慮及式lb紫杉醇之溶解度而 保留下述賦形劑： 供形成脂質囊泡用之Phosal 75SA及Phospholipon 90H ; 5 供形成乳液用之Labrasol ; 形成微乳液：作為界面活性劑用之Myrj 45、PS8G、 Cremophor EL、Labrasol ;作為辅助界面活性劑用之
Maisine、Capryol 90、Peceo卜 Lauroglycol 90、Imwitor 988 ; 作為油用之 Miglyol 812N、Edenor。 10 針對前2類型’以下述濃度將賦形劑與藥物調配為二 元系：
Phosal 75SA (溶液）：100毫克/克調配物；
Phospholipon 90H (固態粉末）：50、100毫克/克調配物； Labrasol (溶液）：50、100、200毫克/克調配物。 15 至於SMES類型（3成分系），首先篩選作為油、界面活 性劑（HLB>10)及辅助界面活性劑（HLB<10)之賦形劑，且必 須於不含活性成分下，以不同比率結合在一起，以鑑定出 以水無限稀釋下，能形成微乳液(液滴大小<30奈米）之調配 物。使用此篩選法，鑑定出下述SMES : 20 50 毫克/克之 Cremophor EL/Maisine/Miglyol 812N ; 50 毫克/克之 Cremophor EL/Lauroglycol 90/Miglyol 812N ; 50 毫克/克之 Cremophor EL/Capryol 90/Miglyol 812N ; 50 毫克/克之 Cremophor EL/Peceol/Miglyol 812N ; 50 毫克/克之 Cremophor EL/Imwitor 988/Miglyol 812N 〇 -15- 1337870 於保留調配物中贼形劑間之比率如下：界面活性劑對 辅助界面活性劑比率為3:1，油濃度為2〇%。 一般瞭解，劑量係根據欲治療症狀的程度或性質而不 同。因此，根據本發明組成物中，活性產物用量之決定為 使得以開列適當㈣。紫料之量隨著其於混合物中的溶 解度而不同，亦隨治療病患所用之適當劑量而異。較佳為， 小心行事而不裝填1〇% w/w以上之紫杉醇藥物，以避免發 生不穩定之微乳液。 :般瞭解，欲選擇用於人類之最適日劑量，必須慮及 所、其—般制狀態、年齡及可能料治療效力的 6、。較佳為，製備組成物俾使單位劑量含有0.1至 毫克活性產物。 15 50毫於引入第二個活性成分時，組成物可含0.2至 毫克不等。⑯，惟此量可視需要予以調降，為〇.2至10 定劑二St進一步含有特定附加添加劑時，後者可為穩 性質之製劑。可以調整黏性之製劑、或可修飾例如感官 20 穩定劑可為，例如，扦 育盼，酸抗壞錢5旨別是選自例Β1αΐ 基__)、沒食子基甲苯）、諷（丁 乙醇2可，舉例而言，選白偏亞硫酸氫納、丙二醇、 可調整黏性之製劑中，可提及者為，例如，㈣脂、 • 16 - 1337870 填脂、•海藻酸丙二醇酯、海藻酸鈉或甘油β 可修飾組成物的感官性質之製劑為，舉例而言，蘋果‘ 酸、富馬酸、甘油、香草搭或薄荷醇。 使用該等添加劑時’其可構成總組成物之〇.〇〇 1至5重 5 量％。 根據本發明，醫藥組成物之獲得可利用於適當時’使 主要賦形劑混合(於固體或半固體賦形劑之情形下，如果需 要，先予以加熱）’然後，如果需要，則與附加添加劑混合’籲 隨後添加紫杉醇’繼續攪拌’以獲得均質混合物。 10 根據本發明之組成物可呈液態提供，彼等特別適於以 硬明膠膠囊或軟明膠膠囊形式，或口服液形式呈現。 根據本發明之組成物由於在物理及化學上之良好穩定 性、及於進行紫杉醇口服投藥時提供增加之生物利用率’ 因此特別有利。 15 茲以下文實例說明根據本發明之調配物，惟彼等實例 不擬構成侷限。 _ 【實施方式】 實例 20 實例1 :原型之製備 1.1材料 式lb之紫杉醇
Miglyol 812N (Condea Vista Company, Cranford, NJ, USA) I Labrasol (Gattefosse, Saint Priest, F)； -17- 1337870
Cremophor EL (BASF AG, Ludwigshafen, DE) » Capryol 90 (Gattefosse, Saint Priest, F)； Lauroglycol 90 (Gattefosse, Saint Priest, F)； Peceol (Gattefosse, Saint Priest, F) '* 5
Maisine 35-1 (Gattefosse, Saint Priest, F)；
Imwitor 988 (Condea Vista Company, Cranford, NJ, USA) *
Phosal 75SA (Nattermann, Cologne, DE)； Phospholipon 90H (Nattermann, Cologne, DE)； PS80 VG DF (Seppic，Paris, France)。 10 1.2溶液之製備 將稱好重量之藥物分散於賦形劑中，然後維持於機械 式授拌下’至完全溶解為止（大約3至5小時）。於SM£s货 配物之情形下，係使藥物溶解於已先將3個賦形劑一起均 質化之混合物中。 15 1.3固體分散物之製備 於氣圈反應器中，使藥物與賦形劑（ph〇ph〇lip0n 90H) 分散於無水乙醇中（0.1克藥物、0.9克賦形劑、6克乙醇）， 然後於50 C加熱至洛解為止。以R〇tavap (150—200毫巴下， 於110 rpm旋轉1小時30分鐘）蒸發溶劑，導使形成鬆軟白 色粉劑。 Μ化學穩定性 不同調配物之化學穩定性為關鍵參數。於+5°C (土 3 C)、25 C(±2 C)及 30°C(±2°C)、60% (士 5%)相對濕度(RH) 下’及4〇C(± 2C)、75% (± 5%)相對濕度(RH)下，將諸原 -18- 20 1337870 型大量貯存(玻璃瓶)至多達3個月。 利用以HPLC測定之效力評估穩定性，以及評估相對 物質。用於分析藥物劑量及穩定性研究之諸原型示於下文 表中。 表3 :式lb紫杉醇調配物原型之穩定性研究 原型 藥物濃度 毫克/克調配物 PS80 100 Capryol 90 250 Labrasol 100 Labrasol 200 Phosal 75 SA 100 CremophorEL-Miglyol 812N-Peceol 50 CremophorEL-Miglyol 812N-Maisine 50 CremophorEL-Miglyol 812N-Lauroglycol 90 50 CremophorEL-Miglyol 812N-Capryol 90 50 CremophorEL-Miglyol 812N-Imwitor 988 50 Phospholipon 90 H 50 Phospholipon 90 H 100 5 除了 SMES調配物以外，於40°C、75% RH下，所有調 配物3個月内均穩定。的確，SMES於25°C穩定1個月， 而於40°C時出現不純的式lb紫杉醇（水解)(於h㈣時為 1337870 1.15-3.88%，取決於輔助界面活性劑之性質）。試樣之3個 月分析得以評估此不純物增加是否具關鍵性：3個月後，察。 覺到式lb紫杉醇不純物含量增加。SMES於5°C時7個月期 間均穩定。 5 實例2 ：模擬GI培養基中之試管内表現 於模擬GI培養基中培育後之釋放性質 模擬流體之組成 | 選定下述模擬培養基供本實驗用： ]〇 胃培養基USP，pH 1.2 禁食之腸培養基，pH 6.8 (參照 Dressman et al.，Pharm· Res.， 1998) 儀食之腸培養基，pH 5 (參照 Dressman et al·，Pharm. Res.， 1998) 15 表4 :模擬胃腸培養基之組成 胃培養基(G) 氯化納 2克 1N氣化氫 大約100毫升 脫離子水 至1000毫升 禁食之腸培養基(Fassif) 每500毫升 磷酸氫鉀 0.029 Μ 1，97 克 氫氧化納 至 pH 6.8 至 pH 6‘8 牛磺膽酸鈉 5 mM 1.34 克 -20- ^37870 卵嶙脂（Phospholipon 1.5 mM 0.58 克 9〇G) 氣化卸 0.22 Μ 8.2克 脫離子水 至1升 至500毫升 飯食之腸培養基(Fessif) 每500毫升 乙酸 0.144 Μ 4.33 克 氫氧化鈉 至pH 5 至pH 5 牛磺膽酸鈉 15 mM 4.03 克 卵嶙脂（Phospholipon4 mM 1.55 克 9〇G) 氣化釺 0.19 Μ 7.08 克 脫離子水 至1升 至500毫升 2.1實驗條件
於第一步驟實驗中，使調配物（1〇〇毫克藥物/克調配 物，500毫克調配物於硬明膠膠囊中）於胃培養基中進行 1:5〇0之稀釋(1個膠囊/25〇毫升）’然後於USP標準溶解農 置中，攪拌(5〇 rpm)下，於37°C培育2小時。 以裝填濃度較小的調配物（50毫克藥物 膠囊於胃培養基中進行相同實驗，_ 調配物)之 形劑/培養基比率對於釋放性質之影響。九藥物/賦形劑及 於第二步驟實驗中，於胃培養基中進 次ι小時 時培養，以模擬胃清空過程 培育後，隨後於禁食腸培養基或饒食腸培養基中進行a小 •21 · 10 1337870 於5-15-30-60分鐘及2小時後，進行採樣。離心（600〇 · rpm ’ 10分鐘）後’利用HPLC测疋藥物丨辰度。利用於容器， 底部、中間及頂層取樣’以評估培養基之均質性。 2.2結果 5 100毫克/克時，調配物於胃培養基中之藥物釋放性質 示於圖1。 從Phosal調配物數據獲得的性質並不很具代表性，因 為彼等調配物於培育後導致形成非常不均質之混合物。鲁 Labrasol調配物儘管離心後回收藥物量低（見釋放性質圖）， ίο 卻導使與培養基形成非常均質之乳液’顯示對於粗乳液而 言，離心（測定乳液之崩潰）可能低估其試管内表現。使用 Phospholipon 90H之實驗由於粉劑浮起，未能形成均質懸浮 液而告終止（未收集數據）。 經測試的所有5個自微乳化系（SMES)之試管内性質均 15 為於數分鐘内展現100% 「釋放」”(圖2)。然而，離心未 月匕分離SMES的水相與油相之事實表不，離心後smeS仍 細微地分散於水相（胃培養基）中，藥物仍溶入小小的微乳液® 液滴中。SMES系仍然肯定地極受關注，縱使其化學穩定性 可能有爭議(吸濕性界面活性劑或辅助界面活性劑的存在對 2〇 於藥物化學穩定性的影響有待研究）。 复4L1:於胃培養基(USP)中培育後之粒徑分析 此4刀研九目的在於’利用測量粒徑，評估式化紫杉 醇調配物之乳液/微乳液/膠質粒子溶液於胃培養基令培育 -22· 1337870 後之膠體穩定性及自乳化性質。 3.1實驗條件 使調配物（濃度為100毫克藥物/克調配物，丨〇〇毫克調 配物）於胃培養基(5〇毫升）t進行1:500之稀釋，然後於機 5 械式攪拌（3〇〇 rpm)下’於37°C培育2小時。 立即以水稀釋試樣’供測量大小用，或如果需要，則 通過2微米予以過濾。此過濾得以保留>2微米的油滴，以 及>2微米的藥物結晶’俾使利用QELS (準彈性光散射法) (Nanosizer N4+，Beckmann-Coulter)進行粒徑測量。 ίο 3.2結果 如圖3及圖4所示，惟有使用活性濃度5〇毫克/克的調 配物：5個微乳液之情形下，獲得<50奈米之粒徑。 此結果建議使用能於胃培養基中形成小及單分散液滴 之調配物，以於活體内具有較佳表現。再者，應進行模擬 15 腸培養基之實驗，以評估二元鹽對於調配物粒徑大小及膠 體穩定性之影響。 3·3評估式lb紫杉醇調配物之初步結論 有關用於式lb紫杉醇口服投藥的調配物於模擬GI流體 中試管内表現之所有結果，以及於加快條件下之化學穩定 20 性’均摘錄於下文表中。 -23- 1337870 表5 :調配物於50毫克/克之試管内表現之概述 —---- 調配物 化學 穩定性 試*管内液 滴大小 (听，於 月培養基 中2小時） 試管内均 質 性 (37〇C，於 胃培養基 中2小時） 於胃培養 基中2小 時後之試 管内藥物 釋放％ 於胃培養 基中1小 時+ 2小時 Fassif後之 試管内藥 物釋放％ Labrasol 未測定 未測定 良好 2% 23% SMES(5) 於5°C 7個月 <30奈米 良好 >90% 100% 由於5個SMES之試管内表現幾乎相同，因此建議進 一步評估用之SMES為含Imwit〇r 988作為辅助界面活性 5 者：的確，此賦形劑被述為能防止一般使用親水性界 性劑（例如Cremophor)時發生之脂肪分解抑制作用，而 脂質（Miglyol)分解以供藥物釋放及吸收。由於Ub紫和奋許 吸收為關鍵步驟，因此延緩的脂肪分解(提高完整液之 淋巴途徑之攝取）不符合需求。 ^ '滴經由 -24. 表6 :調配物於100毫克/克之試管内表現之概述 調配物 化學 穩定性 試管内液滴 大小(37°C， 於胃培養基 中2小時） 試管内均 質 性 (37〇C，於 胃培養基 中2小時) 於胃培養 基中2小 時後之試 管内藥物 釋放％ 於胃培養 基中1小 時+2小時 Fassif後之 試管内藥 物釋放％ Labrasol 於 40〇C/75% RH下， >3個月 >1微米 良好 1-11% 5-14% SMES(5) 未測定 >1微米（無 微乳液） 未測定 未測定 未測定 100毫克/克時，只有Labrasol調配物顯示有所為之表 1337870 現(在釋放性質及液滴大小方面）。 4.結論及進一步研究 表7 :根據選定準則之建議調配物之性質比較 調配物 準則 SMES Labrasol 安全賦形劑 是 是 可註冊賦形劑 是 是 可開發/註冊調配物 是 是 濃度>50毫克/克 是（多達50) 是（多達200) 化學穩定性t3個月 5 °C t7個月 40〇C/75%RH 於GI培養基中之溶解性 極佳 佳 微細液滴（GI培養基） 是(25奈米） 否（>1微米） 物理穩定性tl佣月 未測定 未測定 -25- 1337870 實例5 :式lb之紫杉醇-不同調配物於小獵犬中之比較： 以劑量0.5毫克/公斤之下述調配物對三隻公的小獵犬 進行測試：聚山梨糖醇酯80 (PS80); 50毫克/克之自微乳化 5 系（SMES)(組成：Cremophor EL 60%、Imwitor 988 20%、 Miglyol 812N20%);式lb 14C·紫杉醇之奈米結晶懸浮液。 利用LSC測定血锻放射性性質。 結果： 以0.5毫克/公斤之PS80調配物進行式ib C-14紫杉醇 ίο 單一口服投藥後’測定小獵犬之血漿放射性濃度（圖5)。 以0.5毫克/公斤之SMES調配物進行式lbC-14紫杉醇 單一口服投藥後，測定小獵犬之血漿放射性濃度（圖6)。 以0.5毫克/公斤之奈米結晶調配物進行式Ib c-14紫杉 醇單一口服投藥後，測定小獵犬之血漿放射性濃度（圖7)。 15 以〇.5毫克/公斤進行式Ib C-14紫杉醇單一口服投藥 後，測定1號小獵犬之血漿放射性濃度（圖8)。 以0.5毫克/公斤進行式比C-14紫杉醇單一口服投藥 後，測定2號小獵犬之血漿放射性濃度（圖9)。 以0.5毫克/公斤進行式比C-14紫杉醇單一口服投藥 20 後，測定3號小獵犬之血漿放射性濃度（圖1〇)。 以0.5毫克/公斤進行式比c-14紫杉醇單一口服投藥 後，測定小獵犬之最大血漿放射性濃度(Cmax_ 與SMES調配物之血漿放射性Cmax未見差異。ps8〇或 SMES與奈米結晶調配物則具有明顯差異。 26· 1337870 以0.5毫克/公斤進行式比C-14紫杉醇單一口服投藥 後，測定小獵犬之血襞放射性輻照（AUC(0-48小時）)（圖1 12)。PS80與SMES調配物之血漿放射性AUC未見差異。 PS80或SMES之AUC平均值比奈米結晶高出1.6倍。 茲將結果概述於下文： •觀察到PS80與自微乳化調配物放射性之迅速吸收(tmax 0.5-2小時)及放射性濃度之低變異性(Cmax之C.V <11%)。 •觀察到奈米結晶調配物放射性之迅速至緩慢吸收（tmax籲 0.5-4小時)及放射性濃度之高變異性(Cmax之C.V49%)。 •PS80與自微乳化調配物之金聚放射性Cmax及AUC未見 差異（分別為320 ± 25對366 土 57奈克當量·小時/毫升）。 •PS80或自微乳化調配物之血漿_放射性Cmax及AUC比奈 米結晶至少高出1.6倍。 【圖式簡單說明】 圖1: 100毫克/克之不同調配物於模擬胃培養基中之式φ lb紫杉醇釋放性質。 圖2 : 50毫克/克之自微乳化系（SMES)於模擬胃培養基 中之式lb紫杉醇釋放性質。 圖3 :模擬胃培養基中的式lb紫杉醇調配物之粒徑。 圖4 :模擬胃培養基中導致產生<50奈米液滴的式ib 紫杉醇調配物之粒徑。 圖5 :式Ib紫杉醇-PS80調配物之PK性質。 圖6 :式Ib紫杉醇-SMES調配物之PK性質。 -27- 1337870 圖7:式lb紫杉醇-式lb紫杉醇奈米結晶之PK性質。— 圖8:式lb紫杉醇-3個調配物於1號犬中之ΡΚ性質。， 圖9:式lb紫杉醇-3個調配物於2號犬中之PK性質。 圖10 :式lb紫杉醇-3個調配物於3號犬中之PK性 質。 圖11 :式lb紫杉醇-不同調配物於小獵犬中之血漿 放射性Cmax之比較。 圖12 :式lb紫杉醇-不同調配物於小獵犬中之血漿鲁 放射性AUC之比較。
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Claims (1)
- 辱到申锖案第93121231號 ROC Patent Appln. No. 93121231 修正後無1_丨線之申請ί利範® t文本-w彳件(二) Amended Claims in Chinese - Enel. (1Π (民S 99年4月2日送呈） (Submined on April 2,2010) 公告本I (乒)从 十、申請專利範圍 1. 一種用於紫杉醇類（taxoids) 口服投藥之自微乳化調配 物，其包含至少一種紫杉醇、至少一種輔助界面活性劑、 至少一種油及一種界面活性劑，其中該界面活性劑為 (Cremophor EL㊣），該輔助界面活性劑為HLB值小於10 之具有親脂特性之兩性界面活性劑，且紫杉醇的濃度為 1至50毫克/克。 2. 如申請專利範圍第1項之自微乳化調配物，其另外包含 選自穩定劑、防腐劑、可以調整黏性之製劑、或可修飾 感官性質之製劑之至少一種附加之添加劑。 3. 如申請專利範圍第1項之自微乳化調配物，其中輔助界 面活性劑係選自 Peceol®、Lauroglycol 129®、Capryol 90®、Maisine 35-1®及 Imwitor 988®。 4. 如申請專利範圍第1項之自微乳化調配物，其中油為 Miglyol 812N®。 5. 如申請專利範圍第1項之自微乳化調配物，其中輔助界 面活性劑之量小於50% (重量％)。 6. 如申請專利範圍第1項之自微乳化調配物，其中油的濃 度小於40%。 7. 如申請專利範圍第1項之自微乳化調配物，其中界面活 性劑對輔助界面活性劑之比率為3:1及油濃度為20%。 8. 如申請專利範圍第1項之自微乳化調配物，其中紫杉醇 的濃度不為10% w/w以上。 9. 如申請專利範圍第1項之自微乳化調配物，其中該調配 1337870 .物含有 60% Cremophor EL、20% Imwitor 888 及 20% Miglycol 812N (重量％)。-30- 1337870 專利申請案第93121231號 ROC Patent App!n. No. 93121231 中文圖式修正頁-m件(五） Amended Pages of the Chinese Drawings-Γ： nc!.(V) (民國99年4月2日送呈） (Submitted on April 2, 2010) 11/12 圖11 •口服投藥後 以0.5毫克/公斤進行UC-RPR109881之單- 小獵犬之最大血漿放射性濃度(Cmax> 3025201510 (Φ^/¥_Ύ^)刼核趄趣杉
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