TWI329631B

TWI329631B - 10,10-dialkyl prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure and method for making the derivatives

Info

Publication number: TWI329631B
Application number: TW093103178A
Authority: TW
Inventors: Yariv Donde; Jeremiah H Nguyen
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 2003-02-11
Filing date: 2004-02-11
Publication date: 2010-09-01
Also published as: CN102050812A; AR043138A1; IL170052A; PT1608309E; CN102050812B; TW200512184A; SI1608309T1; ES2515217T3; CN1758915A; CY1113138T1; CN102050811A; DK1608309T3; HK1086191A1; US20040157901A1; ES2391393T3; EP2803358B1; US20040235958A1; EP2263674A1; DK2263674T3; EP2803358A1

Description

1329631 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於作為有效力的低眼壓劑之前列腺烧酸衍生物’其特別適合於處理青光眼。【先前技術】降眼壓劑有用於治療許多各種高眼壓症狀（如手術後和雷射後小樑切除術高眼壓事件及青光眼）及作為手術前輔助劑。月光眼係以增加眼内壓力為特徵之眼睛疾病。已將青光眼以其病因為基準分類成原發性或繼發性。例如，成人的原發性青光眼（先天性青光眼）可以係或開角型或急性或慢性閉角型。繼發性青光眼起因於既有的眼疾’如葡萄臈炎、眼内腫瘤或放大的白内障。原發性青光眼的潛在原因尚未知。增加的眼内張力係由於阻塞前房液外流。在慢性開角型青光眼中，前房及豆解剖結構出現正常，但是妨礙W液的排放。在急性或慢性閉角型青光眼中，前房淺薄，過瀘角變窄及虹膜可能阻塞在許萊姆氏(Schlemm)管入口之小樑組織網。瞳孔擴張可使虹膜根沿著角度前向前推進，並可能產生瞳孔性阻斷及因此突然陷人急性發p具有窄前房角的眼睛易罹患各種嚴重程度的急性閉角性青光眼發作。以任何來自前房之前房液流入前房及接著流入許萊姆石管的干擾引起繼發性青光眼。眼前段的發炎性疾病可^ 引起在虹賴凸巾完全的虹膜後_而阻礙水逸出，並； 91041 .doc 1329631 以封塞排出物的排放管道。其它常見的原因係眼内腫瘤、放大的白内障、中心網膜靜脈阻塞、眼睛創傷、手術程序及眼内出血。就所有的青光眼型式而論，青光眼發生約2%的所有4〇歲以上的人，並在進展至快速失明之前可隨年齡而漸進。在不需要外科手術的案例中，腎上腺受體拮抗劑係傳統上用於治療青光眼之藥物選擇。已提出特疋的二十碳脂肪酸類及其衍生物具有降眼壓活性，並已建議用於青光眼處理。二十碳脂肪酸類及衍生物包括數種生物.學上重要的化合物，如前列腺素及其衍生物。可將别列腺素以具有以下結構式之前列腺烷酸衍生物說明：

已知各種依據結構及在前列腺烷酸骨架之脂環系環上攜帶的取代基而定的型式之前列腺素。更多的分類係以在通用的刖列冑素型式之後的底下&字標識在側鍵中的不飽和鍵數里[例如’前列腺素Ei(pGEi)、前列腺素£2(]?(^2)]及以在以α或沒標識之脂環系環上的取代基組態[例如，前列腺素p2a (PGFw )]為基準。 ¥ $係、將則列腺素視為有效力的高眼壓劑，但是，在上 9l041.doc -10· 1329631 一世紀累積的證據顯示一些前列腺素係非常有效的降眼壓劑及理論上適合於長期以醫學處理青光眼（參考例如畢托 (Bito), L.Z.之 Biological Protection with Prostaglandins，寇漢（Cohen)，M.M.編輯，佛州波卡瑞頓（Boca Raton, Fla)的 CRC Press Inc.，1985年，第 23 1-252頁及畢托 L.Z.之 Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas * 退恩斯（Drance), S.M.及紐菲爾德（Neufeld)，A.H.編輯，紐約 Grune & Stratton，1984年，第477-505頁。這些前列腺素包括PGF2e、PGFle、PGE2及這些化合物特定的脂溶性酯類，如Ci至C2烧基輯，例如，1-異丙基S旨。雖然尚不知道正確的機制，但是實驗結果顯示以前列腺素誘發降低之眼内壓起因於增加的葡萄膜鞏膜外流[尼爾森（Nilsson)等人之 Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.(suppl), 284(1987)]。已證明PGF2a之異丙基酯具有明顯比母體化合物更大的降壓效力，假定係由於其更有效穿過角膜。在1987年，以 "至今提出的最有效力之降眼壓劑"說明該化合物[參考例如畢托，L.Z·之Arch. Ophthalmol. 105，1036(1987)及西伯德 (Siebold)等人之Prodrug 53(1989)]。然而前列腺素出現全無明顯的眼内副作用，但是眼部表面（結膜）充血及異物敏感與在人類眼部局部使用這些化合物（特別係PGF2a及其前體藥物，例如，其1-異丙基酯）有一致的關聯性。以這些副作用使在臨床上以前列腺素處理與增加眼壓有關聯的症狀的可能性受到大大地限制。 91041.doc 1329631 在系列選定予Allergan，lnc.的共同審理之美國專利申 °月案中揭不具有增加降眼壓活性之前列腺素S旨類，未伴隨任何副作用或實質上會使副作用減低。共同審理之仍训，（在1990年10月1〇日提出申請，現在係美國專利 5,446’〇41)係關於特定的u•酿基前列腺素，如η·特戍酿基、11-乙醯基、U_異丁醯基、u_戊醯基及u_異戍酿基卿“。在共同審理之中請案USSN 175,476(在1993年12月29日提出申請）中揭*降眼内壓之15_醯基前列腺素。同樣已知前列腺素之11，15·、9，15·及9，11-二g旨，例如，u，15二特戊醯基 PGF”。參考共同審理之專利中請案仍训第奶，⑷號（在 1989年7月〇7曰提出申請，現在係美國專利4,994,27句、第 584,370號⑷990年9月18曰提出申請，現在係美國專利 5,〇28,624)及第585,284號（在199〇年9月18曰提出申請，現在係美國專利5,034,413)。最近吾等也證明17_萘基及苯并嗟嗯基前列腺素化合物也具有降眼壓活性（在2〇〇1年5月Η日提出申請之USSN 859,77G)。將所有這些專射請案的揭示内容特別併入本文以供參考。已知具有降高眼壓、胃酸分泌抑制劑及平滑肌刺激物特 !·生之特疋的15,15-二甲基前列腺素具有改進的代謝安定性。以帕奈特（Pernet)等人之美國專利4，117,〇14(在1976年 12月23日提出申請）說明這些化合物，將其揭示内容特別併入本文以供參考。【發明内容】本發明係關於治療高眼壓之方法，其包含以有效的醫療 91041.doc •12· 1329631 劑量之以式i化合物投予具有高眼壓之哺乳類

其中虛線代表有或沒有鍵的存在，楔形影線代表α (向下）組態及實體三角形代表/3 (向上）組態； Β係單、雙或三共價鍵； η 係 0 - 6， X係 CH2、S 或〇 ; Y係 co2h或 C02R、CONR2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、 ch2or、p(o)(or)2、conrso2r、SONR2或

的任何醫藥學上可接受之鹽； R係H、CN6烷基或C2_6烯基； R2及R3係Cu直鏈烷基，其可以相同或不相同，並可以彼此鍵結，使得彼等和併入常與彼等附接之碳形成環； R4係氫、R、C(=0)R或任何在生理條件下可輕易移除的基，使得R4係有效的氳； 91041.doc -13- 1329631 R5係氫或r ; R6係〇氫； u) 包括介於1至8個碳原子之直鏈或支鏈烴，其可以包 ^ 或•多個雙或三鍵或該烴之氧或齒素衍生物，其中可將1-3個；ε炭或氫原子以〇或鹵素取代；或 U1)芳氣基、雜芳氧基、c3_8環烷氧基、C3-8環烷基、c6_10 戈C：3-i0雜方基’其中將_一或多個碳以N、〇或S取代，亚可以包括一或多個選自由鹵素、三鹵甲基、氰基、硝胺基：每基、C6_1〇芳基、C3-10雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、Cl_6烷基、OR、SR及S02R所組成的群組之取代基。在另一個觀點中，本發明係關於醫藥產物，其包含適合父"十畺开乂式为配其内容物之容器及如本文定義之容器内的眼用溶液。在另一個觀點中，由以上化合式代表、以下揭示及在本發明的方法所使用的特定化合物具有新穎及非顯著性。在進一步的觀點中，用於製備以上的化學式代表及本文所述之化合物的方法之特定成份具有新穎及非顯著性。流程1-8例證用於製備本發明化合物可能的方式。【實施方式】本發明係關於作為降眼壓劑之前列腺烷酸衍生物的應用。以以下的結構式！包含根據本發明所使用的化合物： 91041.doc •14, 1329631

式i 本發明較佳的化合物群組包括不具有以下結構式II之化合物：〇

式II 其中 A係 C02H、C02Me或 C02Et ; D係單、雙或三共價鍵； E係3至7個碳之直鏈、支鏈或環烷基鏈、三氟曱基丁基、羥烷基或CH2R7(其中R7係苯基、環戊基、苯氧基、氯基苯氧基、丙氧基或-CH2SCH2CH3); J係氫、R、C(=0)R或任何在生理條件下可輕易移除的基，使得R4係有效的氫；及 G係Η或CH3。 91041.doc -15· 1329631 如本文所使用之"Me”及”Et"符號係指以那些熟悉本技藝的人常稱為•’甲基”及"乙基”之部份。在與式I及式II有關的其它化合物中，A係C02R8，其中R8 係具有從3至6個碳之直鏈、支鏈或環系烷基。另一種較佳的群組包括具有式III之化合物：〇

式III 另一種較佳的群組包括具有式IV之化合物：〇

式IV 另一種較佳的群組包括具有式V之化合物： 91041.doc -16- 1329631 〇

其中至少R2及R3的其中之一不是甲基。在以上的化學式I中，取代基及符號係如以上之定義。在以上的化學式中： Y係以co2h或co2r的任何醫藥學上可接受之鹽較佳。Y 係以C02H或C02Me更佳。 η係以2較佳。 R6係以C6_1Q芳基或C3_1()雜芳基較佳，其可以包括一或多個選自由_素、三鹵甲基、氮基、硝基、胺基、輕基、Ci.6 烷基、OR、SR及C02R所組成的群組之取代基。R6係以苯基、萘基、苯并呋喃基或苯并噻嗯基更佳，其可以包括一或多個選自由鹵素、三鹵甲基、氰基、石肖基、胺基、經基、 CN6烷基、OR、SR及C02R所組成的群組之取代基。以3-氣基苯并噻嗯-2-基最佳。另一種較佳的群組包括具有式XIII之化合物： 91041.doc -17- 1329631 ο

式 XIII 其中Β代表單或雙鍵；及R6係萘基、苯并呋喃基或苯并噻嗯基，其可以包括一或多個選自由鹵素、三鹵甲基、氰基、硝基、胺基、經基、 Cu烷基、OR、SR及C02R所組成的群組之取代基。在本發明的另一個觀點中，用於製備本發明化合物的方法之特定成份具有新穎及非顯著性。在本發明的合成作用中，一種這樣的新穎及非顯著性成份係使用貝克氏 (Baker's)酵母作為還原劑之應用，如布魯克斯（Brooks)及共同研究者的報導（布魯克斯等人之"Asymmetric Microbial Reduction of Prochiral 2,2-Disubstituted Cycloalkanediones", J. Org. Chem·，1987, 52, 3223-3232)。在該反應的該新穎及非顯著性應用中，使用貝克氏酵母進行式VII化合物（其係2,2-二烷基環戊烷-1,3-二酮）成為式VIII化合物（即2,2-二烷基-3(S)-羥基環戊酮）的不對稱還原作用。接著使用式VIII化合物製備本發明的化合物。 91041.doc •18· 1329631

〇〇

式VI 式VII 在該反應中的式VI及VII化合物的兩個烷基R2及R3與以上式1化合物定義的那些基相同。在兩個烷基不相同的情況中’形成非對映異構物之混合物，可以慣用的分離方法分離，獲得對映異構型純產物。在本技藝中.熟知2,2-二烷基環戊烷-1，3-二酮之製備作用。一種可以製備廣大的各種這些化合物的方便方式係使用烷基鹵或同等化合物以鹼介入之環戊烷·丨，3-二酮的碳之烷基化作用。在本技藝中熟知這種反應型式。在流程: 中例證使用該烷基化反應製備三種通用型式之2,2_二烷基環戊烷-1，3-二酮。以市售的2_甲基環戊烷“，3-二酮丨的簡式烷基化反應（方程式丨）可以製備其中一個烷基係甲基之化合物。在2,2-二院基環戊烧.以二酮中沒有任何一個炫基係甲基之情況中（化合物2b)，以環戊烧^3-二柄的兩個連續的烧基化反應（方程式2)可以製備這些化合物。在2,2二炫基環戊烧-1，3 -二嗣中的兩個惊其如 1固沉基相同的情況中，可以單罐步驟進行這㈣基化反應。細兩個㈣和併人環中的環戊嗣的C2形成環系化合物之情況中，使用二i基㈣或同等化合物進行分子㈣基化翻及接著以可能以單或兩罐法進行的分子外㈣化作用（方程式3)可以製傷這些化合物。 9104I.doc -19· 1329631 那些熟練本技藝的人將認知有許多方式製備2,2-二烷基環戊烷-1，3-二酮，並以流程1包括的反應例證以那些熟悉本技藝的人可輕易製備或獲得這些化合物，並不希望以任何方式限制本發明的範圍。在本發明的另一個新穎及非顯著性觀點中，以包含以下步驟之方法製備以式VIII代表之本發明化合物：

式 VIII i) 將式IX化合物與式X化合物在適合的鹼存在下反應，形成式XI化合物；

式IX 式X 91041.doc -20· 1329631 可以使用以那些熟悉本技藝的人已知的方法補充的上述方法製備以本發明包含的所有化合物。在流程2-7中例證許多本發明化合物的合成作用。以本文包括的這些流程只做為例證而已，並不希望以任何方式限制本發明的範圍。雖然有許多可使式VI化合物還原成式VII化合物的方式併入這些化合物的合成作用中，但是在流程2中展示一種方便的方式。在該流程中，化合物2係式VI化合物及化合物3係式 VII化合物。但是，那些熟悉本技藝的人將認知有許多其中可用於製備本發明化合物之還原作用的方式。

91041.doc -22· 1329631

91041.doc •23- 1329631 以下命名及在表1中例證的較佳的代表：化合物尤其係本發明化合物苯并[b]噻吩-2-基）-3-羥基戊 (3-{(lR，4S，5S)-5-[(3_ 氯基稀基]-4-經基-3,3-二甲美2畜且與丄-从土乳基J衣戊硫基}-丙硫基）-醋酸甲酯（21,22); (3-{(lR，4S，5S)-5-[(3 -氯基苯烯基]-4-經基-3,3-二甲基_2_ (23,24)；并[b]售吩-2-基）-3-羥基戊-1- 氧基環戊硫基}_丙硫基）_醋酸 (Z)-7-{(lR，4S，5R)·5·[⑻_5_(3_氣基苯并[b]嗔吩 1基》經基戊-1-烯基]-4-羥基_3,3_ 甲酯（34,35); 甲基氧基環戊基}-庚-5-炔酸 (Z)-7-{(lR，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氣基苯并[b]嗟吩 _2_ 基）3_經基戍-1-稀基]-4-經基-3,3_二甲基_2·氧基環戍基}•庚_5_快酸 (36,37)； (Z)-7-UlR，4S，5R)-5-[(E)-5-(3·氣基笨并[_吩_2 基）小經基戊-i-稀基]_4-經基-3,3-二甲基.2-氧基環戊基}_庚_5·稀酸甲酯（38,39); 处7-{(1!1，48,5幻-5_[(£)-5-(3·氯基苯并[b]噻吩 _2 基）_3 經基戍-1-稀基]-4-經基-3,3-二曱基-2-氧基環戊基卜庚_5烯酸 (40,41)； 7-[(lR，4S，5R)-4-羥基-5-((EHS)-3-羥基辛烯基）3,3_二曱基·2-氧基環戊基]-庚-5-炔酸甲酯（42); 7-[(lR，4S，5R)-4-羥基-5-((EHS)-3-羥基辛 4 烯基）3,3_二曱基-2-氧基環戊基]-庚-5-炔酸（43); 91041.doc -24- 1329631 (Z)-7-[(lR，4S，5R)-4-羥基-5-((EHS)-3-輕基辛-1-稀基）·3,3-二曱基-2-氧基環戊基]_庚·5_烯酸（44); (2)-7_[(1尺，48,511)-4-羥基_5-((^)-(3)_3-羥基辛_1-烯基）-3,3-二甲基_2_氧基環戊基]-庚-5-烯酸曱酯（45); (Z)-7-[(lR’4S，5R)-4-羥基 _5-((Ε)·3-羥基-4-苯基丁 -1-烯基）-3,3-二曱基-2-氧基環戊基]•庚_5_烯酸（46,47); (Z)-7-[(lR，4S，5R)-4-羥基 _5-((ε)-3-羥基-4-苯基丁小烯基）-3,3-二曱基-2-氧基環戊基]_庚_5_烯酸甲酯（48,49); (Z)-7-[(lR，4S，5R)-4-羥基 _5-((ε)-3-羥基-5-苯基戊-1-烯基）-3,3-二甲基.-2-氧基環戊基]_庚_5_烯酸甲酯（50,51); (Z)-7-[(lR，4S，5R)-4-羥基·5_((Ε)_3_ 羥基 _5_ 苯基戊-1_ 烯基）-3,3-二甲基-2-氧基環戊基]•庚_5_烯酸（52,53); (Z)-7-[(lR，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基丁 -1-烯基）-4-羥基-3,3-二曱基-2_氧基環戊基]-庚-5-烯酸 (54,55)； 7-[(lR，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羥基丁 -1-烯基）-4-羥基-3,3-二甲基_2-氧基環戊基]_庚酸（56,57); (Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-(4-笨并[b]e塞吩_2·基-3-經基丁基）_4_ 羥基-3,3-二甲基_2·氧基環戊基]_庚_5_烯酸（58,59); (Z)-7-[(lR，4S，5R)-5-((E)-4·苯并[b]噻吩·2_ 基-3-羥基丁 -1-稀基）-4-經基-3,3-二曱基·2_氧基環戊基]_庚_5_烯酸乙基醯胺（60,61); (2)-7-[(11^,48,511)-5-((£)-4-苯并间嗟吩_2-基-3-經基丁_1_ 婦基）-4-經基-3,3-一曱基-2-氧基環戊基]_庚-5-烯酸二乙基 91041.doc -25- 1329631 醯胺（62,63); (Z)-7-[(lR，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩 2 基 _3 羥基丁小稀基）-4·經基_3,3-二甲基氧基環戊基]_庚_5·稀酸（2·經乙基）-酿胺（64,65); (3S，4R，5R)-4-((E)-4_苯并[b]噻吩么基_3羥基丁 ]稀基）-3-經基-2,2-二甲基-5-[(Z).6_(1_H_ 四唑 _5 基）·己 _2·烯基]-環戊酮（66,67); (Z)-7-[(1R，4S，5R)·5-(⑻_4·苯并[b]噻吩 1 基 _3_ 羥基丁小烯基）-4-羥基-3,3-二甲基-2-氧基環戊基]•庚巧_烯酸醯胺 (68,69)； (Z)-7_[(lR，4S，5R)-5-((E)-4_ 苯并[b]噻吩 _2_基 3 羥基丁小烯基）-4-羥基-3,3-二曱基_2_氧基環戊基]_庚_5_烯酸甲酉旨 (70,71)； 7-KlR，4S’5R)-5-(⑻-4-苯并[b]噻吩_2_基·3_羥基丁小烯基）_4_羥基_3,3_二甲基_2_氧基環戊基]_庚_5·炔酸甲酉旨 (72,73)； 7-[(lR，4S，5R)_5-((E)-4-苯并[b]噻吩 _2•基 _3 羥基丁卜稀基）-4-經基-3,3-二甲基-2-氧基環戊基]•庚·5炔酸π，％)。將作為活性成份之有效的醫療劑量之至少—種根據本發明的化合物或其在醫藥上可接受之酸加成鹽與眼科可接受之慣用的醫藥賦形劑結合及製備適合於局部眼用之單位劑可以製備醫藥組合物。在液體調配物中有效的醫療劑量典型係介於約0.0001至約5%(重量/體積）之間，以約〇⑽ 至約1.0%(重量/體積）較佳。 91041.doc -26- 1329631 較佳地係使用生理食鹽水溶液作為主媒劑製備用於眼科應用之溶液。較佳地係應該將這些眼用溶液之？11以適當的緩衝系統維持在介於6.5至7.2之間。調配物也可以包括I醫藥上可接受之慣用的保存劑、安定劑及界面活性劑。可在本發明的醫藥組合物中使用的較佳的保存劑包括 (但不限於此）氣苄烷胺、氯基丁醇、硫柳汞、苯基醋酸汞及苯基硝酸汞。較佳的界面活性劑係例如Tween 8〇。同樣可在本發明的眼用製劑中使用各種較佳的媒劑。這些媒劑包括（但不限於此）聚乙烯醇、普維酮（p〇vid〇ne)、羥丙基甲基纖維素、聚二醪醚共聚物（poloxamers)、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素及純水。若必要時或方便時，可以加入張力調整劑。其包括（但不限於此）鹽類（特別係氯化鈉、氣化鉀、甘露醇及甘油）或任何其它適合的眼科可接受之張力調整劑。可以使用各種緩衝劑及用於調整pH之方式，只要所得製劑係眼科可接受的。因此，緩衝液包括醋酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液及硼酸鹽緩衝液。若必要時，可以使用酸及鹼調整這些調配物之pH。在類似的性質中，在本發明使用的眼科可接受之抗氧化劑包括（並不限於此）偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸納、乙醢基半胱胺酸、丁基化羥基菌香醚及丁基化羥基曱苯。其它可以包括在眼用製劑中的賦形劑組份係螯合劑。較佳的螯合劑係依地酸（edentate)二鈉，雖然也可以使用其它螯合劑取代或與其締結。 91041.doc -27- l32963l 經常使用以下的成份量：成份 ili*/體藉％、活性成份約 0.001-5 保存劑 0-0.10 媒劑 0-40 張力調整剤 1-10 緩衝液 0.01-10 pH調整劑加滿至PH4.5-7.5 抗氧化劑若必要時界面活.i生劑若必要時純水若必要時製成100% 本發明的活性化合物的實際劑量係依據特殊的化合物及欲治療之症狀而定，適當劑量的選擇完全在熟悉本技藝的人之知識範圍内。方便將本發明的眼用調配物包裝成適合於以計量應用之蜇式，如在配備滴管之容器中，有助於眼睛的應用。適合於逐滴應用之容器經常係由適合的無毒性惰性塑料所製成的，並通常包括介於約0.54約15毫升之間的溶液。合成實例由以下總結在圖1 -7之反應流程中的非限制性實例進一步例證製備本發明化合物之方法，其中在實例及圖形中以相同的命名辨識化合物。 2-烷基環戊烷-l，3-;_(la)。將在H2〇(25毫升）/二噁烷（75 毫升）中的1，3-環戊烷二酮（89.4毫莫耳，阿德瑞曲 91041.doc • 28- (Aldrich))、I-R2(96.4毫莫耳，阿德瑞曲）與κ〇Η(5·097公克， 90.8毫莫耳）之混合物在回流下加熱。在5小時之後，加入在 Η2〇(5毫升）/二噁烷（15毫升）中的κ〇Η(2公克）與I-R2 (2毫莫耳）之溶液，並在回流下再3小時之後，允許溶液在室溫下攪拌隔夜。在早上，以加入在Η2〇(5毫升）/二噁烷（15毫升）中的ΚΟΗ(2公克）與I-R2(2.4毫莫耳）之溶液持續反應，並在回流下加熱》在4小時之後，允許混合物冷卻至室溫及以醚 (1x100毫升，3x75毫升）萃取。將合併的醚萃取液蒸發，將殘餘物與HC1(50毫升，10%)合併，並將所得混合物放入12〇。〇油浴中’直到發現沸騰為止（約15分鐘）。接著允許混合物冷卻至室溫’以加入NaHC03溶液（150毫升，飽和）中和，並接著將所得混合物以CH2C12(4x75毫升）萃取。將合併的CH2C12 溶液乾燥（MgS〇4)，過濾及蒸發，留下棕色油，直接在以下的步驟中使用。 2-院基-2-曱基環戊烧- i，3-二酮（2a)。將在H20(25毫升）/ 二°惡烷（75毫升）中的2-曱基-1，3-環戊烷二酮（10.〇25公克， 90.8毫莫耳’阿德瑞曲）、1_汉2(96.4毫莫耳，阿德瑞曲）與 KOH(5.097公克，90.8毫莫耳）之混合物在回流下加熱。在5 小時之後’加入在H2〇(5毫升）/二噁烷（15毫升）中的KOH(2 公克）與I-R2(2毫莫耳）之溶液，並在回流下再3小時之後，允奸溶液在室溫下攪拌隔夜。在早上，以加入在H2〇(5毫升）/二°惡烷（15毫升）中的κ〇Η(2公克）與I-R2(2.4毫莫耳）之溶液持續反應，並在回流下加熱。在4小時之後，允許混合物冷卻至室溫及以醚（1x100毫升，3χ75毫升）萃取。將合併 91041.doc •29- 1329631 的醚萃取液蒸發，將殘餘物與HCI(50毫升，10%)合併，並將所得混合物放入120°C油浴中，直到發現沸騰為止（約15 分鐘）。接著允許混合物冷卻至室溫，以加入NaHC〇3溶液 (150毫升，飽和）中和，並接著將所得混合物以cH2Cl2(4x75 毫升）萃取。將合併的CH2C12溶液乾燥（MgS〇4),過濾及蒸發’留下棕色油’直接在以下的步驟中使用。 2,2-二烷基甲基環戊烷二酮（2b)。將在η2〇(25毫升）/ 二°惡烧（75毫升）中的2-烷基-1，3-環戊烷二酮ia(89.4毫莫耳’阿德瑞曲）、I-R3(96.4毫莫耳，阿德瑞曲）與KOH (5.097 公克’ 90.8氅莫耳）之混合物在回流下加熱。在5小時之後，加入在H20(5毫升）/二噁烷（15毫升）中的κ〇Η(2公克）與 I-R (2毫莫耳）之溶液，並在回流下再3小時之後，允許溶液在至溫下授拌隔夜。在早上，以加入在Ηζ〇(5毫升）/二嗯院 (15毫升）中的ΚΟΗ(2公克）與I-R3(2.4毫莫耳）之溶液持續反應，並在回流下加熱。在4小時之後’允許混合物冷卻至室溫及以醚（1x100毫升，3χ75毫升）萃取。將合併的醚萃取液蒸發，將殘餘物與HC1(50毫升，10%)合併，並將所得混合物放入12CTC油浴中，直到發現沸騰為止（約15分鐘）。接著允許混合物冷卻至室溫，以加入NaHC〇3溶液（150毫升，飽和）中和’並接著將所得混合物以CH2C12(4x75毫升）萃取。將合併的CHAU溶液乾燥（MgS〇4)，過濾及蒸發，留下棕色油’直接在以下的步驟中使用。螺旋[2.4]庚烷-4,7-二酮（2c)。將在H2〇(25毫升）/二σ惡烧 (75毫升）中的2-烷基-l，3-環戊烷二酮la(89.4毫莫耳，阿德瑞 91041.doc -30- 1329631 曲）、1，2-二溴乙烷（120毫莫耳，阿德瑞曲）與κ〇Η(5.097公克，90.8毫莫耳）之混合物在回流下加熱24小時。允許混合物冷卻’並將粗產以醚（lxl00毫升，3χ75毫升）萃取。將合併的醚萃取液蒸發，將殘餘物與HC1(50毫升，10%)合併，並將所得混合物放入120°C油浴中，直到發現沸騰為止（約 15分鐘）。接著允許混合物冷卻至室溫，以加入NaHC03溶液（150毫升，飽和）中和，並接著將所得混合物以cH2Cl2 (4x75毫升）萃取。將合併的ch^2溶液乾燥（Mgs〇4)，過濾及蒸發’留下棕色油，直接在以下的步驟中使用。 _ 2,2-—甲基環戊烧-1，3-二_(2)。依照發表的步驟（阿高斯塔（Agosta)W.C;史密斯（Smith)A.B.之 J. 〇rg. Chem. 1970， 35，3856)。將在H20(25毫升）/二》惡烧（75毫升）中的2-甲基 -1，3-環戊烷二酮（10.025公克，89.4毫莫耳，阿德瑞曲）、甲基碘（6.0毫升，96.4毫莫耳，阿德瑞曲）與KOH (5.097公克， 90.8毫莫耳）之混合物在回流下加熱。在5小時之後，加入在 10(5毫升）/二噁烷（15毫升）中的KOH(2公克）與Mel(2.4毫升）之溶液，並在回流下再3小時之後，允許溶液在室溫下馨授拌隔夜。在早上’以加入在H2〇(5毫升）/二噁烷（15毫升）-t的KOH(2公克）與Mel(2.4毫升）之溶液持續反應，並在回流下加熱。在4小時之後，允許混合物冷卻至室溫及以醚 · (1x100^升’ 3x75毫升）萃取。將合併的驗萃取液蒸發，將 · 殘餘物與HC1(50毫升’ 10%)合併，並將所得混合物放a12〇〇c 油浴中，直到發現沸騰為止（約15分鐘）。接著允許混合物冷卻至室溫，以加入NaHCCb溶液（150毫升，飽和）中和，並接. 91041.doc 31 1329631 著將所得混合物以CH2C12(4x75毫升）萃取。將合併的CH2C12 溶液乾燥（MgS〇4) ’過濾及蒸發，留下棕色油（1〇,474公克’ 83毫莫耳’ 93%)，直接在以下的步驟中使用。 (S)-3-羥基-2,2-二甲基環戊酮（3) ^依照發表的步驟（布魯克斯 D.W·;侯莫茲（Hormoz)M.;葛若紹斯（Grothaus)P. G. 之 J. Org. Chem. 1987, 52, 3223)。將在h2O(690毫升）中的 D- 葡萄糖（106.73公克，592毫莫耳，阿德瑞曲）之溶液在35。〇 (内溫）的4公升三角瓶中以貝克氏酵母（71〇65公克，佛雷斯薛曼斯（Fleischmann’s))處理。允許混合物發酵2小時，接著加入2,2-二曱蓦環戊烷_i，3-二酮（2)(7.316公克，58毫莫耳）。將混合物授拌48小時及接著經由c鹽過濾，以約1公升 CKbCh清洗。過濾有困難，因為酵母的黏稠性，其有助於以CHAl2持續加入混合物中，並以到勺到取c鹽層頂層。將過;慮物轉移至分液漏斗中，並加入1 〇〇毫升食鹽水及將層分開。將食鹽水（400毫升）加入水層中，並將所得溶液進一步以CH2C12(3x500毫升）萃取。將合併的CH2cl2溶液乾燥 (MgS〇4)，過濾及蒸發，留下黃色油。以閃蒸色層分離法 (11x5公分 ’ 20〇/〇 EtOAc/己烧— 25%—30%—40%->50〇/〇)得到醇3 (2.435公克，19毫莫耳，33%)。以。比啶（27微升，〇·33毫莫耳，阿德瑞曲）及（R)_a_甲氧基 -a-三氟甲基苯基醋酸氯化物（58微升，〇 31毫莫耳，氟路卡 (Fluka))處理在二氯乙烷（〇.3毫升，阿德瑞曲）中的醇”。毫克，0.09毫莫耳）所製得的對應之莫薛爾氏（M〇sher,s)酯的咕NMR評定3之對映超值。將混合物攪拌隔夜，並接著分 91041.doc •32, 1329631 溶在水（10毫升）與醚（10毫升）之間。將醚層以1克分子量 HC1(10毫升）及NaHC03飽和溶液清洗，並接著乾燥 (MgS04)，過濾及蒸發。在粗酯上進行1H NMR分析。 (S)-3-特丁基二甲基矽烷氧基-2,2-二甲基環戊酮（4)。將在 CH2C12(8.0毫升，阿德瑞曲）中的醇3(520毫克，4.1毫莫耳）與2,6-盧剔定（0.56毫升，4.8毫莫耳，阿德瑞曲）之溶液以丁33〇丁£(1.0毫升，4.3毫莫耳，阿德瑞曲）處理。在5.5小時之後，加入NaHC〇3飽和溶液（20毫升）及將混合物以 CH2C12(20毫升）萃取。將CH2C12溶液分別以20毫升之1克分子量HC1、NaHC03飽和溶液及食鹽水清洗，並接著乾燥 (MgS04)，過濾及蒸發。以閃蒸色層分離法（5x5公分，10% Et20/戊烷）得到TBS醚4(698毫克，2.9毫莫耳，70%)。 (S)-3-特丁基二甲基矽烷氧基-2,2-二甲基-5-苯基硒烷基環戊酮（5)。將在THF(2毫升，阿德瑞曲）中的TBS醚4 (1.496 公克，6.2毫莫耳）之溶液逐滴加入在THF(22毫升，阿德瑞曲）中的LDA(4.9毫升，7.3毫莫耳，1.5克分子量/環己烷，阿德瑞曲）之-78°C溶液中，以2毫升THF沖洗。在15分鐘之後，以導管快速加入在THF(2毫升）中的PhSeCl (1.424公克，7.4毫莫耳，阿德瑞曲）之溶液，以2毫升THF沖洗。將溶液攪拌10分鐘，並接著分溶在50毫升之0.5克分子量HC1 與75毫升醚之間。將醚層分別以30毫升水、NaHC03飽和溶液及食鹽水清洗，並接著乾燥（MgS04)，過濾及蒸發。以閃蒸色層分離法（2% EtOAc/己烷—4%)得到苯基硒醚5 (1.641 公克，4.1毫莫耳，67%)與476毫克包括低Rf雜質之混合餾 91041.doc -33- 1329631 份。 (S)-4-特丁基二甲基矽烷氧基_5,5_二甲基環戊_2_烯酮（6)。將在CH2C12(13毫升，阿德瑞曲）中的硒醚5(1641公克，41 毫莫耳）與吡啶（0.62毫升，7·7毫莫耳，阿德瑞曲）之溶液以 H2〇(l毫升）及30% H2〇2(l.l毫升，阿德瑞曲）處理。將混合物攪拌30分鐘，並接著分溶在25毫升與25毫升 NaHC〇3飽和溶液之間。將水層以25毫升CH2C12萃取，並將合併的CHA〗2溶液以1克分子量Hcl(2x25毫升）及食鹽水（5〇毫升）清洗。接著將溶液乾燥（MgS〇4)，過濾及蒸發，留下橘色油。以閃蒸色層分離法（6χ4公分，1〇%醚/戊烷）得到烯酮6 (572毫克’ 2.4毫莫耳，59%)。 (3-氫硫基丙硫基）_醋酸甲酯（8)。將在THF(4〇毫升）中的ι，3_ 二噻烷（2.0毫升，19.9毫莫耳）之冰冷溶液以NaH(819毫克， 20.5毫莫耳）處理。在3〇分鐘之後，加入溴基醋酸甲酯& 毫升，20.0毫莫耳）’並將混合物在室溫下攪拌3 5小時。以加入MeOH及接著加入50毫升之！克分子量Ηα中止反應。將混合物以醚（2x50毫升）萃取，將合併的醚溶液以碳酸氫鈉飽和溶液（50毫升）及食鹽水（5〇毫升）清洗，並接著乾燥 (MgSCU)，過濾及蒸發。以在矽膠上的閃蒸色層分離法 (10-15%醋酸乙酯/己烷）純化，得到971毫克（5 38毫莫耳， 27%)該硫醇。 {3-[(S)-3-特丁基二甲基矽烷氧基）4,4二甲基_5氧基環戊 -1-烯硫基]-丙硫基卜醋酸甲酯（10)。將在Me〇H(4 3毫升）中的烯酮6(156毫克，〇.65毫莫耳）之溶液以3〇% h2〇2(〇21毫 91041.doc •34· 1329631 升）及1克分子量NaOH(32微升）處理。在4小時之後，加入20 毫升氣化銨飽和溶液，並將混合物以二氯甲烷（3x10毫升）萃取。將合併的二氯甲烷溶液乾燥（Na2S04)，過濾及在真空中蒸發。

將在二氯甲烷（3毫升）中的硫醇8(110毫克，0.61毫莫耳）之溶液以導管加入粗環氧化物（9)中，以1.2毫升沖洗。加入驗性氣（628毫克）’並將混合物擾拌16小時。將溶劑蒸發及以在矽膠上的閃蒸色層分離法（15%醋酸乙酯/己烷）純化殘餘物’得到129毫克（0.31毫莫耳，48%)偶合烯酮（1〇)。

(3-氯基苯并[b]噻吩-2-基）·甲醇（12)。將47毫升LiAlH4(47毫莫耳’ 1克分子量/THF)加入在200毫升THF中的1〇.〇公克 (47.0毫莫耳）3-氣基苯并[b]噻吩-2-羧酸（11)之冰冷溶液中。在3小時之後，以加入MeOH(約40毫升）中止反應。將揮發物蒸發及將殘餘物以50亳升之1克分子量HC1處理。在攪拌 10分鐘之後，將混合物以CH2C12(3xl50毫升）萃取。將合併的CHzCl2〉谷液乾燥（MgS〇4)，過濾及蒸發。以在矽膠上的閃蒸色層分離法（10-20〇/。醋酸乙酯/己烷）純化，得到4 32公克 (21.6毫莫耳，46%)醇（12)。 3-氣基苯并[b]噻吩-2-羧醛（13)。將在4〇毫升CH2Cl2中的箱 12(4.32公克，21.6毫莫耳）之溶液以4人分子筛、nm〇(3 8 公克，32.5毫莫耳）及TPAP(381毫克，丨〇8毫莫耳）處理。將反應攪拌10分鐘及接著蒸發至乾燥。以在矽膠上的閃蒸色層分離法（2%醋酸乙酯/己烷）純化，得到3 52公克（18 3毫莫耳，84%)醛（13)。、 91041.doc •35· 1329631 (E)-3-(3-氣基笨并[b]噻吩-2-基）丙烯酸甲酯（14)。將在50毫升甲苯中的3.52公克（18.3毫莫耳）13之溶液以（三苯基磷酸烷叉）醋酸曱酯（7.48公克，21.9毫莫耳）處理。在4小時之後，加入NaHC〇3飽和溶液（50毫升），並將混合物以醋酸乙酯 (2x75毫升）萃取》將合併的醋酸乙酯溶液以食鹽水毫升）清洗’乾燥（Na2S〇4) ’過濾及蒸發。以在矽膠上的閃蒸色層分離法（5%醋酸乙酯/己烷）純化，提供3 6〇公克（14 6毫莫耳，80%)烯酸鹽（14)。 3-(3-氯基苯并[b]噻吩-2·基）丙酸甲酯（15)。將在50毫升THF 中的3.60公克（14.6毫莫耳）14之溶液以維金生氏 (Wilkinson’s)觸媒（3.35公克，3_62毫莫耳）處理。將混合物在1大氣壓H2下攪拌18小時及接著經由c鹽過濾。將溶劑蒸發及將殘餘物以在碎膠上的閃蒸色層分離法（〇_2%醋酸乙醋/己烷）純化’得到3.63公克（14.3毫莫耳，99%)飽和酯（15)。 3-(3-氯基苯并[b]嗟吩-2-基）丙-1-醇（16)。將在60毫升趟中的3.63公克（14.3毫莫耳）15之冰冷溶液以LiBH4(621毫克， 28.5毫莫耳）及曱醇（2毫升）處理。在3〇分鐘之後，加入3〇毫升之0.5克分子量NaOH溶液。將混合物以醋酸乙酯（2x25毫升）萃取’並將合併的醋酸乙酯溶液以食鹽水（50毫升）清洗’乾燥（MgS〇4) ’過渡及蒸發。將殘餘物以在石夕膠上的閃蒸色層分離法（5-20%醋酸乙酯/己烷）純化，得到2.57公克 (11.3 毫莫耳，79%)醇（16)。 3-(3-氯基苯并[b]售吩-2-基）丙酸（17)。將在二氯甲炫（20毫升）中的草醯氯（1.73公克，13.6毫莫耳）之-78°C溶液以 91041.doc -36- 1329631 DMSO(2〇毫升;)處理。在5分鐘之後，加入在二氯曱烷（2〇毫升）中的醇16(2.57公克，11.3毫莫耳）之溶液。在再15分鐘之後加入二乙胺（7.1毫升，50.6亳莫耳）。將反應在_78°C下攪掉5分鐘及接著允許溫熱至室溫。在3〇分鐘之後，加入1〇〇毫升水，並將混合物以二氯曱烷（3χ6()毫升）萃取。將合併的二氯甲烷溶液乾燥（NajO4)，過濾及蒸發。以在矽膠上的閃蒸色層分離法（10%醋酸乙酯/己烷）純化，得到211公克 (9.4毫莫耳，83%)醛（17)。 5-(3-氯基苯并[b]售吩-2-基）戊-1-块_3-醇（18)。將在15毫升 THF中的醛17(2.11公克，9_4毫莫耳）之溶液加入在0。C下之乙块基 >臭化鎮溶液（2 8.2毫升’ 14.1毫莫耳，〇.5克分子量 THF)中。在1.5小時之後，加入簡心飽和溶液（75毫升），並將混合物以醋酸乙酯（3x50毫升）萃取。將合併的醋酸乙酯 /谷液以食鹽水（50毫升）清洗，並接著乾燥（Na2s〇4)，過滤及蒸發。以閃蒸色層分離法（5-20%醋酸乙酯/己烷）純化，得到 2.20 公克（8.78 毫莫耳，93%)醇（18)。特丁基-{1-[2-(3-氯基苯并[b]噻吩-2-基）-乙基]_丙·2_炔氧基}-一甲基石夕烧（19)。將在二氣甲烧（15毫升）中的醇a (2 2〇公克，8.78毫莫耳）之溶液以1)撾人？（215毫克，1.8毫莫耳）、 TBSC1(1.59公克’ 10.5毫莫耳）及三乙胺（1 8毫升，13 2毫莫耳）處理。將反應攪拌24小時及接著加入碳酸氫鈉飽和溶液 (50毫升）《>將混合物以二氣甲烷（2χ5〇毫升）萃取，並將合併的二氯曱院浴液乾燥（Na2S〇4) ’過遽及蒸發。以閃蒸色層分離法（4%醋酸乙酯/己烷）純化，得到3 06公克（64毫莫 91041.doc -37· 1329631 耳，73%)經保護之醇（19)。 (3-{(lR，4S，5S)-4-(特丁基二曱基矽烷氧基）-5-[(E)- 3-(特丁基二甲基矽烷氧基）-5-(3-氯基苯并[b]噻吩-2-基）-戊·丨_稀基]-3,3-二甲基-2-氧基環戊硫基}-丙硫基）-醋酸甲醋（2〇)。將在THF(1.2毫升）中的炔19(105毫克，0.28毫莫耳）之溶液以雙（環戊二稀基）氣化錯·氫化物（91毫克，0.35毫莫耳）處理。將反應攪拌30分鐘，接著冷卻至-78。(：及以甲基鋰（0.46 毫升，0.64毫莫耳，在醚中的1.4克分子量）處理。在1〇分鐘之後，以導管加入預冷卻（-78。〇之2-噻嗯基氰基銅酸鋰溶液（1.3毫升，0.33毫莫耳，在THF中的0.25克分子量）。將反應攪拌45分鐘’接著以導管加入在〇·2毫升THF中的烯酮 1〇(61毫克’ 0.15毫莫耳），以〇.2毫升THF沖洗。在1小時之後，以加入20毫升之1 : 1之氣化錢飽和溶液/濃縮氫氧化銨中止反應。將混合物授拌45分鐘及接著以醋酸乙酯（3Χ2〇毫升）萃取。將合併的醋酸乙酯溶液乾燥（NkSO4),過濾及蒸發。以在矽膠上的閃蒸色層分離法（1〇%醋酸乙酯/己烷）純化，得到51毫克（0.064毫莫耳，43%)偶合產物（20)。 (3-{(lR，4S，5S)-5-[(3-氣基笨并[b]噻吩_2·基）_3_羥基戊_卜烯基]-4_羥基-3,3-二甲基_2-氧基環戊硫基卜丙硫基）_醋酸甲酯（21，22)。將在CH3CN(1.6毫升）中的20(51毫克，0.064 毫莫耳）之溶液以HF-吡啶（0.26毫升）處理。將反應攪拌24小時，並接著以加入15毫升碳酸氫鈉飽和溶液中止。將混合物以二氯曱烧（3xl〇毫升）萃取，將合併的二氣甲院溶液乾燥 (Na2S04)，過濾及蒸發。以在矽膠上的製備性薄層色層分 91041.doc -38- 1329631 離法（40%醋酸乙酯/己烷）純化，得到12毫克（〇〇23毫莫耳， 7 1 %)單獨的非對映異構物。 (3-{(lR，4S，5S)-5-[(3-氯基苯并[μ噻吩·2_基）_3_羥基戊小烯基]-4-羥基-3,3-二曱基_2_氧基環戊硫基卜丙硫基）_醋酸 · (23,24)。將兔肝酯酶（9毫克）加入在ρΗ 72磷酸鹽緩衝液（〇 5 毫升）/CH3CN(0.1毫升）中的低!^酯21(11毫克，〇〇21毫莫耳） _ 之溶液中。將混合物攪拌隔夜，並接著加入10毫升之0.5克 % 分子量HC1與數毫升食鹽水。將混合物以醋酸乙酯（3乂1()毫升）萃取，將合併的醋酸乙酯溶液乾燥（Na2S04)，過濾及蒸籲發。以在矽膠上的閃蒸色層分離法（3-5% MeOH/CI^Ch)純化’得到 4毫克（0.0078毫莫耳，37%)酸（23)。300 MHz 4 NMR (CDC13, ppm)^ 7.73 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.4-7.3 (2 H, m), 5.9-5.8 (1H, m), 5.8-5.7 (1H, m), 4.4-4.3 (1H, m), 3.63(1 H, d} J=9.7 Hz), 3.21(2 11，8)，3.1-2.4(1111，重疊111)，2.1-1.7(411，重疊111)，1.12 (3H，s) 1 .〇3(3h，s)。以類似的方式水解高Rf，除了將在0.5毫升之pH 7.2填酸鹽緩衝液中的兔肝醋酶（1〇毫克）之溶液加入在CH3CN(〇2鲁毫升）中的酯（10毫克，〇.〇19毫莫耳）之溶液中。將反應攪拌 22小時，並接著如以上的方式整理及純化。得到7毫克（0.013 毫莫耳，71〇/0)酸（24)。3〇〇 MHz lH NMR(CDC13, ppm)J ‘ 7.73(2H，d，J=8.8 Hz)，7.44-7·31(2Η，m)，5·9·5·8(1Η，m)， 5·8-5.7(1Η, m), 4.4-4.3(lH, m), 3.64(1H, d, J=9.7 Hz), 3-3-2.3(13H5i#m)5 2.1-1.7(4H, ί φ m), 1.12(3H, s), 1.03 (3H，s)〇 9104l.doc -39· 1329631 特丁基己-5-炔氧基二甲基矽烷（26)。 7-(特丁基二甲基矽烷氧基）_庚_2•炔_丨_醇（27)。醋酸7-(特丁基二甲基矽烷氧基;)_庚_2_炔酯（28)。將在吡啶 (20毫升）中的7-(特丁基二甲基矽烷氧基八庚^—炔-丨醇 27(4.507公克，21毫莫耳）之溶液以醋酸酐〇毫升，31 8毫莫耳）處理。在18小時之後，將溶劑蒸發及將殘餘物與甲苯共同蒸發。直接在以下的步驟中使用該殘餘物。 7-乙醯氧基庚-5-炔酸（29)。將在丙酮00毫升）中的粗28之溶液以瓊斯（Jones)試劑（18.0毫升，41.4毫莫耳，2.3克分子量）處理。混合物會變熱，故以冰浴冷卻。在室溫下丨小時之後，加入10毫升異丙醇及將混合物再攪拌丨5分鐘。混合物仍具有棕色，所以再加入1〇毫升異丙醇。在再15分鐘之後，顏色未改變，所以將混合物經由c鹽過濾及將過濾物在真空中蒸發將殘餘物分溶在100毫升醚與1〇〇毫升氯化銨飽和溶液之間。將水層以100毫升醚萃取，將合併的醚溶液以食鹽水清洗，並接著乾燥（Mgs04)，過濾及蒸發，留下黃色油（6.333公克）’直接在以下的步驟中使用。 7-羥基庚-5-炔酸曱酯（30)。將粗酸29(6,333公克）以在曱醇中的1〇/〇乙醯氯溶液（60毫升）處理。在16小時之後，加入碳酸氫鈉（1.966公克，23.4毫莫耳）。將混合物乾燥（MgS〇4)，經由C鹽過濾及在真空中蒸發。以在矽膠上的閃蒸色層分離法（30-40%醋酸乙Sa/己烧）純化，得到7_羥基庚巧-炔酸甲酯 30(3.022公克，19.3毫莫耳，92%之7•(特丁基二曱基矽烷氧基）-庚-2-炔-1-醇27)。 91041.doc •40· 1329631 7-蛾基庚-5-块酸甲酯（3i)。將在5毫升二氯罕烷中的 30(1.347公克，8.6¾莫耳）之溶液加入在34毫升二氯甲烧中的二本膦（2.725公克，10.4毫莫耳）、σ米。坐（726毫克，1〇.7毫莫耳）與碘（2.602公克，10.3毫莫耳）之混合物中，以5毫升二氯甲烧沖洗。在40分鐘之後，將二氯曱烷在真空中蒸發成數毫升’並將所得混合物經鹼性氨過濾，以1〇%醋酸乙醋/ 己烷清洗。以在矽膠上的閃蒸色層分離法（丨〇%醋酸乙酷/ 己烷）純化’得到1.878公克（7_1亳莫耳，83%)炔丙破。特丁基-{(E)-l-[2-(3-氯基苯并[b]噻吩_2_基）·乙基]_3_碘基丙炔氧基}-二甲基矽烷（32)。將在二氣曱烷（5〇毫升）中的炔 19(5.547公克，15_2毫莫耳）之溶液以（：：1)221^(：1(5.794公克，

22.5毫莫耳）處理。將反應授拌45分鐘，並接著加入N-破基琥拍醢亞胺（4.966公克，22.1毫莫耳）。在15分鐘之後，加入碳酸氫鈉飽和溶液（200毫升），並將混合物以二氯甲烧 (2x100毫升）萃取。將合併的二氯甲烷溶液乾燥（MgS〇4)，過濾及蒸發。以在矽膠上的閃蒸色層分離法（〇_5%醋酸乙酯 /己烧）純化’得到6.608公克（13.1毫莫耳，86%)乙烯块（32)。 7-{(lR，4S，5R)-4-(特丁基二曱基矽烷氧基）_5_[(E)_ 3_(特丁基二甲基矽烷氧基）-5-(3-氣基苯并[b]噻吩-2-基）·戊-1-烯基]-3,3-二甲基-2-氧基環戊基}-庚-5-炔酸甲酯（33)。將在 THF(2.0毫升）中的碘化物32(675毫克，1.34毫莫耳）之-78°C 溶液以特丁基裡（1.73毫升，2.94毫莫耳，ι·7克分子量/戊烧）處理。將暗紅色混合物授拌25分鐘’並接著加入二曱基鋅 (0.80毫升，1.6毫莫耳，2克分子量/甲苯）。將溶液在〇。〇下 91041.doc -41 1329631 攪拌15分鐘及接著再冷卻至_78<t。在此時以針筒式幫浦經 2小時加入在THF(1.0毫升）中的烯酮6(2〇8毫克，〇 87毫莫耳）之洛液，以0.5毫升THF沖洗。在3〇分鐘之後，加入 ΗΜΡΑ(1·34毫升’自CaH2蒸館），接著加入在thfp 〇毫升）中的炔丙碘3 1(1.286公克，4.83毫莫耳）之溶液。將溶液在-40C浴中攪拌隔夜，並接著加入2〇毫升氯化銨飽和溶液及10毫升水。將混合物以二氣甲烷（2〇毫升）及醋酸乙酯 (2x20毫升）萃取。將合併的有機萃取液乾燥，過濾及蒸發。以在矽膠上的閃蒸色層分離法（5_1〇%醋酸乙酯/己烷）純化，得到198毫克（0.27毫莫耳，31%)33。 (Z)-7-{(lR，4S’5R)-5_[(E)-5-(3-氯基苯并[b]噻吩-2-基）-3-羥基戊-1-烯基]-4-羥基-3,3-二甲基氧基環戊基卜庚_5_炔酸 ?醋（34,35)。將在(：113〇]^(6.5毫升）中的 33(198毫克，0.27 毫莫耳）之溶液以HF-吡啶（1.2毫升）處理。將溶液攪拌3小時及加入碳酸氫鈉飽和溶液（12〇毫升）。將混合物以二氯甲烷 (3x50毫升）萃取，將合併的有二氣甲烷溶液乾燥（Na2S〇4)，過濾及瘵發。以閃蒸色層分離法（50%醋酸乙酯/己烷）及接著以製備性TLC(55%醋酸乙酯/己烷）純化，得到55毫克 (0.11毫莫耳，41%)低極性非對映異構物（34)及51毫克（〇毫莫耳’ 37%)高極性非對映異構物（35)。 (2)-7-{(1尺’48,5尺)-5-[(£)-5-(3-氯基苯并[1?]噻吩-2-基）-3-羥基戍-1-烯基]-4-羥基-3,3·二曱基-2-氧基環戊基卜庚-5-炔酸 (低Rf非對映異構物’ 36)。將在pH 7.2填酸鹽緩衝液（2毫升）/CH3CN(0.1耄升）中的34(9毫克，0.017毫莫耳）與兔肝酯 91041.doc 42. 1329631 酶（1毫克）之溶液攪拌17小時.接著將混合物與CH3Cn共同蒸發，移除水，並將殘餘物以在矽膠上的閃蒸色層分離法 (3-7%MeOH/CH2Cl2)純化，得到 8 毫克（〇〇16毫莫耳，93%) 酸（36)。氣基笨并[b]噻吩 _2_基）3•經基戊-1-烯基]-4-羥基-3,3·二甲基_2_氡基環戊基}_庚_5_炔酸 (高Rf非對映異構物，37)。將在pH 7.2磷酸鹽緩衝液（2毫升）/CH3CN(0.1毫升）中的35(12毫克，〇·023毫莫耳）與兔肝酯酶（1毫克）之溶液攪拌17小時。TLC顯示有原料的存在，所以再加入2毫克酯酶。在再攪拌24小時之後，反應完成。如以上用於36的整理及純化作用得到8毫克（〇.〇16毫莫耳， 69%)酸（37)。 (2)_7-{(1汉，48,511)-5-[(£)-5-(3_氯基苯并[|3]嚷吩_2_基）_3_經基戊-1-烯基]-4-羥基-3,3-二甲基-2-氧基環戊基丨_庚_5_烯酸曱醋（低Rf非對映異構物，38)。將乙醇（95%，2.5毫升）加入 NiCl2(50毫克，0.39毫莫耳）及NaBH4(7毫克，〇 19毫莫耳）中。將所得黑色混合物攪拌5分鐘及接著加入乙撐二胺（41 微升，0.61毫莫耳）。在15分鐘之後，加入在0.5毫升之95% 乙醇中的炔34(40毫克，〇.077毫莫耳）之溶液，以〇 5毫升乙醇冲洗。將燒瓶以H2沖洗及允許在1大氣壓jj2下授拌22小時。接著將混合物經C鹽過濾及以在矽膠上的閃蒸色層分離法（55%醋酸乙酯/己院）純化，得到丨7毫克（〇 2毫莫耳， 43%)烯（38)。 (Z)_7-{(ir，4s，5r)_5_[(e)-5-(3_ 氯基苯并[b]嗔吩 2 基）_3_羥 91041.doc -43- 1329631 基戊-1-烯基]-4-羥基-3,3-二甲基-2-氧基環戊基卜庚烯酸甲醋（高Rf非對映異構物，39)。依照與用於36的相同步驟得到17毫克（0.032毫莫耳，41%)39。 (Z)_7-{(1 R，4S，5R)-5 - [(E)-5-(3-氯基本并[b]嗟吩 _2_ 基基戊-1-烯基]-4-羥基_3,3_二甲基-2-氧基環戊基卜庚烯酸 (低Rf非對映異構物，40)。使用與以上用於36的相同步驟得到 9毫克（0.018 毫莫耳，85%)酸 40。300 MHz NMR (CDC13 ppm) 5 7.73(2 H, d, J=8.4 Hz), 7.45-7.30(2 H, m)3 5.8-5.6 (2 H，m) 5.4-5.3 (2 H，m) 4.3-4.1 (1 H，m) 3.57 (1 H，d, J=9 7 Hz) 3.1-2.9 (2 H，m) 2.5-1.9 (10H, m) 1.7-1.6 (2 H，m) i.09 (3 H，s) 0.89 (3 H，s)。 (Z)-7-{(lR，4S，5R)-5-[(E)-5-(3·氯基苯并[b]售吩·2-基）·3_ 經基戍-1-烯基]-4-經基-3,3-二曱基-2-氧基環戊基卜庚_5_稀酸 (尚Rf非對映異構物’ 41)。使用與以上用於3 6的相同步驟得到 9毫克（0.018毫莫耳 ’ 85%)酸41。300 MHz 丨!！ NMR (CDCI3 ppm) δ 7.73 (2 Η, d, J=8.8 Hz) 7.45-7.30 (2 H, m), 5.8-5.6 (2 H, m) 5.45-5.30 (2 H, m) 4.3-4.2 (1 H, m) 3.61 (1 H, d, J=9.7

Hz) 3.1-3.0 (2 H, m) 2.5-1.9 (10 H, m) 1.7-1.6 (2 H, m) 1.10 (3 H，s) 0.09 (3 H，s)。 (Z)-7-[(lR，4S，5R)_5-((E)-4-苯并[b]嗟吩 _2·基 _3_經基丁 _i_ 烯基）-4-輕基-3,3-二甲基-2-氧基環戊基]_庚_5_浠酸（2_經乙基）-醯胺（65)。將DMF(0.5毫升）中的酸55(以類似於酸41所製得的’ 7毫克’ 0.015毫莫耳）之溶液以N_窥基號珀醯亞胺 (6.9毫克，0.056毫莫耳）處理。將混合物攪拌5分鐘，並加 91041.doc 44- 1329631 入1-[3-(二曱基胺基）丙基]_3-乙基碳化二醯亞胺氫氯酸鹽 (EDCI，20.7毫克，0.11毫莫耳卜在攪拌7小時之後，加入 2-胺基乙醇（5微升，0.083毫莫耳），並將混合物再攪拌16小時。加入醋酸乙酯（50毫升），並將混合物以水（3χ5〇毫升）及食鹽水（50毫升）清洗。將有機層乾燥（Na2S〇4)，過濾及蒸發。以在矽膠上的閃蒸色層分離法（5%曱醇/二氯甲烷）及接著以製備性薄層色層分離法（10%曱醇/二氯曱烷）純化，得到醯胺65(5毫克，〇_〇1〇亳莫耳，65%)。 (Z)-7-[(lR，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3·羥基丁 - l_ 烯基）-4-羥基-3,3-二甲基-2_氧基環戊基卜庚_5_烯酸醯胺 (69)。將二氯曱烷（0.2毫升）中的酸55(9毫克，〇〇2毫莫耳）之溶液以三乙胺（15微升，〇.u毫莫耳）處理。將溶液冷卻至〇 C，並在ίο分鐘之後，加入氯基甲酸乙酯（7微升，〇〇乃毫莫耳）。將溶液在(TC下再攪拌丨小時，並接著加入濃縮氫氧化銨水溶液（10微升，0.26毫莫耳）。允許反應在室溫下攪拌隔夜，並接著以加入0.5克分子量11(：1 (7毫升）中止。將混合物以醋酸乙酯（3x30毫升）萃取，將合併的醋酸乙酯溶液以

NaHC〇3飽和溶液（2〇毫升）及食鹽水（2〇毫升）清洗，並接著乾燥（NasSO4)，過濾及蒸發。以在矽膠上的閃蒸色層分離法（2-6%甲醇/二氯子烷）純化，得到標題醯胺（2 6毫克， 28%) 〇由以下的非限制性實例例證掃描本發明化合物預期的生物活性之方法。在表2中包括例如本發明化合物的結果。所提出的些結果只單純作為例證而已，並不希望以任何方 91041.doc •45· 式限制本發明的範圍。放射性配體結合分析穩定表現EPi、EP2、EP4及FP受體之細胞將穩定表現人類或貓FP受體或EPi、EP2或EP4受體之 HEK-293細胞以TME緩衝液清洗，自燒瓶底部刮除及使用布瑞克曼（Brinkman)PT 1 0/35 polytron經30分鐘均化。加入 TME緩衝液，在離心管中達到最終40毫升體積（TME之組合物係100毫克分子量TRIS鹼、20毫克分子量MgCl2、2克分子量EDTA ;加入10當量HC1，達到pH 74)。將細胞均液在4°C下使用貝克曼（Beckman)Ti-60旋轉器以 19000轉/分鐘離心20分鐘。將所得細胞片再懸浮在TME緩衝液中，得到最終1毫克/毫升之蛋白質濃縮（如以Biorad檢定所測定的）。以100微升體積進行60分鐘的放射性配體結合競爭檢定對[3H-] 17-苯基PGF2a (5毫微克分子量）。以加入質膜餾份開始結合反應。以加入4毫升以冰冷卻之TRIS-HC1 缓衝液終止反應，並使用Brandel細胞收成器經由玻璃纖維 GF/B過濾、器快速過渡。將過渡器以冰冷之緩衝液清洗3次及經1小時烘箱乾燥。使用[3H-]PGE2(特異活性180 Ci毫莫耳）作為EP受體之放射性配體。以[3H]17-苯基PGF2a用於FP受體結合研究。以至少3種單獨的實驗重複進行使用EP!、EP2、EP4及FP受體之結合研究。使用200微升檢定體積。在25°C下培育60分鐘，並以加入4毫升以冰冷卻之50毫克分子量TRIS-HC1終止反應，接著在細胞收成器中（Brandel)經由Whatman GF/B過 9I041.doc -46· 1329631 濾器及另外3次4毫升洗液快速過濾。使用最終濃度5毫微克分子量[3H]-PGE2或5毫微克分子量苯基PGF2a進行競爭研究，並根據所研究之受體副型以1〇-5克分子量未標記之PGE2或17-苯基PGF2a測定非特異性結合。用於FLIPRTM研究之方法 (a) 細胞培養物將穩定表現重組人類前列腺素受體型式或副型（表現之前列腺素受體：hDP/Gqs5 ; hEPi ; hEP2/Gqs5 ; hEP3A/Gqi5 ; hEP4/Gqs5 ; hFP ; hIP ; hTP)之HEK-293(EBNA)細胞在包括作為選擇標記孓10%胎牛血清、2毫克分子量l-谷胺醯胺、 250微克/毫升和潮黴素（geneticin)(G418)和200微克/毫升抗潮霉素B及100單元/毫升青霉素G、1〇〇微克/毫升鏈霉素及 0·25微升/毫升兩性霉素B之高葡萄糖DMEM介質中的100毫米培養盤中培養。 (b) 以FLIPR™的鈣信號研究將細胞以每一個井5x104個細胞密度接種在以Biocoat® 聚-D-賴胺酸塗佈之黑色壁和透明底之96井平盤中 (Becton-Dickinson)，並允許在37°C之培育器中經隔夜附著。接著使用Denley Cellwash平盤清洗器（Labsystems)將細胞以HBSS-HEPES緩衝液（沒有碳酸氫鹽及酚紅之漢克斯 (Hanks)平衡鹽溶液，20毫克分子量HEPES，pH 7.4)清洗兩次。在暗處以最終濃度2微克分子量之鈣敏感性染料Fluo-4 AM上染料45分鐘之後，將平盤以HBSS-HEPES緩衝液清洗四次，移除過量染料，在每一個井留下100微升。將平盤經 91041.doc -47- 1329631 數分鐘再平衡至37°C。將細胞以488毫微米氬雷射激發，並經由510-570毫微米寬帶發射濾片（FLIPRTM，加州 Sunnyvale之Molecular Devices)測量發射。將藥物溶液以50微升體積加入每一個井中，得到預期的最終濃度。記錄每一個井隨螢光強度增加的高峰。在每一個平盤上，以四個井分別當作負控制品（HBSS-HEPES緩衝液）及正控制品（標準的促動劑：BW245C (hDP) ; PGEJhEP!; hEP2/Gqs5 ; hEP3A/Gqi5 ; hEP4/Gqs5) ; PGF2a(hFP);卡巴環素（〇已1^&〇)^1111)(111?);11-46619(11丁？），依據受體而定）。接著以相對於控制品表示在每一個含藥物之井中的高峰螢光變化。以高通量（HTS)或濃度反應（CoRe)格式測試化合物。在 HTS格式中，重複檢查每一個平盤的44種濃度為1〇_5克分子量之化合物。為了產生濃度反應曲線，故重複測試在每一個井中濃度範圍介於1〇·5至10·11之間的4種化合物。將重複值平均。在任何一個HTS或CoRe格式中，以至少3個單獨的平盤使用來自不同事件的細胞測試每一種化合物，得到 n>3 ° 91041.doc •48· 1329631 表2 化合物 hFP hEPi hEP2 hEP3D hEP3A hEP4 hDP hIP hTP 21 ΝΑ ΝΑ >10 κ ΝΑ 98 ΝΑ -ΝΑ ΝΑ 22 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ 300 30 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 23 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ >10Κ ΝΑ 44 0.1 ΝΑ ΝΑ >10Κ 24 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ »10Κ ΝΑ 26 0.1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 34 ΝΑ ΝΑ ΝΑ >10Κ >10Κ ΝΑ ΝΑ 35 ΝΑ ΝΑ 2455 ΝΑ ΝΑ 36 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 200 66 >10Κ ΝΑ 37 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 100 32 >10Κ ΝΑ 38 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 2700 269 ΝΑ ΝΑ 39 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 2300 141 ΝΑ ΝΑ 40 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 200 0.3 ΝΑ >10Κ 41 ΝΑ >10Κ ΝΑ 20 ΝΑ >10Κ 42 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ >104 559 >104 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ 43 ΝΑ >104 ΝΑ ΝΑ 1700 11 400 63 3981 18 44 ΝΑ 782 1500 944 300 4.6 5.5 0.2 >10 Κ 284 18 45 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ >104 531 400 51 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 631 ΝΑ 46 ΝΑ 290 >10Κ >10Κ 589 4 0.4 ΝΑ ΝΑ 47 ΝΑ 963 ΝΑ >10Κ 76 ΝΑ 48 ΝΑ 45 49 ΝΑ 1400 50 ΝΑ 638 ΝΑ 6607 >10Κ 2400 3162 ΝΑ >10Κ 51 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 700 ΝΑ 52 ΝΑ 27 ΝΑ 60 72 18 ΝΑ 53 ΝΑ 1020 ΝΑ 1862 59 6.4 ΝΑ 54 ΝΑ 308 ΝΑ ΝΑ 4700 20 0.3 ΝΑ ΝΑ 49- 91041.doc 1329631 55 NA 758 ΝΑ ΝΑ >10Κ 310 38 ΝΑ ΝΑ 60 NA NA ΝΑ ΝΑ >10Κ ΝΑ ΝΑ ΝΑ 61 NA NA ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ 62 NA NA ΝΑ ΝΑ 832 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 63 NA >10K ΝΑ ΝΑ 478 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 64 NA ΝΑ ΝΑ ΝΑ 4154 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 65 NA ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ 68 NA ΝΑ ΝΑ ΝΑ 678 ΝΑ ΝΑ >10Κ 69 NA ΝΑ ΝΑ ΝΑ 5000 ΝΑ ΝΑ >10Κ 70 NA ΝΑ ΝΑ >10Κ 219 ΝΑ ΝΑ 71 NA ΝΑ ΝΑ ΝΑ 10000 ΝΑ ΝΑ 72 NA ΝΑ ΝΑ ΝΑ >10Κ ΝΑ ΝΑ ΝΑ 73 NA ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ 74 NA 2376 ΝΑ 256 ΝΑ ΝΑ 75 NA 2050 ΝΑ >10Κ ΝΑ ΝΑ >10Κ 上排數字係放射性配體結合值（毫微米）下排數字係功能數據（毫微米）以上說明詳述可用於實施本發明的特殊方法及組合物，並代表所涵蓋之最佳方式。但是，熟悉本技藝的人明白可以類似的方式製備更多具有預期的藥理特性之化合物，並可自不同的起始化合物經由不同的化學反應獲得揭示之化合物。同樣可以製備及使用具有實質上相同結果的不同的醫藥組合物。然而不應該將在章節中出現的以上詳細說明解釋成限制本發明的整個範圍，甚至本發明的範圍只以合法解釋之所附申請專利範圍管制。 -50- 9104l.doc 1329631 流程1 方程式1

a

2a 方程式2

方程式3 0

Ο c

〇 2c

⑻ KOH，丨-R2,二噁烷 /H20; (b) KOH, 丨-R3，二噁烷/H20;⑹ KOH, 1,2-二溴基乙烷，二噁烷/Mao; (d) KOH,二噁烷 /H20. -51 - 91041.doc 1329631 流程2

， TBSO TBSO 5 6 ⑻KOH, Mel,二噁烷,/H20;⑼貝克氏酵母，D-葡萄糖，H20; (c〉TBSOTf， 2,6·盧剔定，CH2CI2;⑼ LDA，THF; PhSeCI;⑹ 30% H2〇2, CH2CI2. 流程3

HS

SH a 八 C02Me 8

〇 SXs^C〇2CH3

Xj

TBSO 10 ⑻ NaH, BrCH2C02CH3; (b) H202, NaOH· MeOH;⑹鹼性氨，CH2Cl2. 91041.doc -52- 1329631 流程4

—MgBr

TBSCI DMAP Et3N

OTBS 91041.doc 53· 19 1329631 流程5

Cl

OTBS a b c 19

⑻Cp2ZrHCI, THF; (b) MeLi，Et20 -78 °C; (c) 2-塞嗯基銅酸鋰； (d)J^酮10.THF-78 °C;⑻HF-吡啶·，CH3CN;分離的非對映異構物 (i)兔肝酯酶，磷酸鹽緩衝液，cH3ca 91041.doc 54- 1329631 流程6

⑻丁BSCI, etc. (0 PPh3, l2, ；(b) n-8uLi; DMF; (c) Ac〇0 咪唑，CH2CI2. "比啶；⑼瓊斯氧化作用；(e) MeOH, AcCI; 91041.doc 55* 1329631 流程7

TBSO 32

低Rf+高Rf非對映異構物 34, 35 R = CH3 36, 37 R = Η

低Rf+高Rf非對映異構物 38, 39

低Rf+高Rf非對映異構物 40, 41 (，）ί-BuLi，THF -78 -C; (b) Me2Zn; (c) HF-吡啶，CH3CN.分離的非對映異構物：（d)兔汗醋酶，w. pH72二87 ⑻NiCI2, NaBH4，乙揮二胺，H2,m2填酸鹽緩衝液，CH3CN; 91041.doc -56- 1329631 流程8

〇

(a) α〇02ΟΗΙ2(：ΙΗ3, Et3N, OH2CI2; ΝΜ4ΟΙΗ (水性）； (b) EDCI, N-羥基琥珀醖亞胺，H2NCH2CH2OH，DMF. 91041.doc 57-

Claims

1329631 第093103178號專利申請案中文申請專利範圍替換本(99年3月）—一一‘， " — 十、申請專利範圍： ^ : 1. 一種用於製造用於治療哺乳類高眼壓或青光眼之藥物之式I化合物之用途，

R5 OH 其中虛線代表有或沒有鍵的存在，楔形影線代表α (向下）組態及實體三角形代表/3 (向上）組態； B係單、雙或三共價鍵； η係 0-6 ; X係 CH2、S 或 Ο ; γ 係 co2h 或 co2r、conr2、CONHCH2CH2OH、 CON(CH2CH2OH)2、CH2OR、p(o)(or)2、c〇nrso2r、 SONR2 或

的任何在醫藥學上可接受之鹽； R係Η、Cw烷基或C2_6烯基； R2及尺3係Ci.6直鏈烷基，其可以相同或不相同，並可以彼此鍵結，使得彼等和併入常與彼等附接之碳形成環； 91041-990309.doc 1329631 .» · R4係氫、R、C(=0)R或任何在生理條件下可輕易移除的基，使得R4係有效的氫； R5係氫或R ;及 R6係 i) 氫； ii) 包括介於1至8個碳原子之直鏈或支鏈烴，其玎以包括一或多個雙或三鍵或該烴之氧或鹵素衍生物，其中可將1-3個碳或氫原子以0或鹵素取代；或 _ iii) C3-10芳氧基' C3_1()雜芳氧基、C3_8環烷氧基、C3-8 環烷基、C6.10芳基或C3_10雜芳基，其中將一或多個碳以N、0或S取代，並可以包括一或多個選自由鹵素、三鹵曱基、氰基、石肖基、胺基、經基、C6-10芳基、C3-10 雜芳基、C3_1()芳氧基、Cm雜芳氧基、Cw烷基、OR、 SR及S02R所組成的群組之取代基。 2.根據申請專利範圍第1項之用途，其中式I化合物不是式Η 化合物 ❿ 0

式II 其中八係(：0211或C02Me ; D係單、雙或三共價鍵； 91041-990309.doc 1329631

烷基鏈、三氟甲基丁基、、環戊基、苯氧基、氯基苯氧基、丙氧基或·〇Η28(：Η2(：ϋ3); J係氫、R、C(=〇)r或任何在生理條件下可輕易移除的基，使得R4係有效的氫；及 G係Η或CH3。 3.根據申a青專利範圍第2項之用途，其中進一步以式ΙΠ代表式I化合物

式III 其中Υ係C〇2R或C〇2H的任何在醫藥學上可接受之鹽。 4. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中R6係c6_10芳基或 C3·丨〇雜芳基，其中將一或多個碳以ν' 〇或S取代；並可以包括一或多個選自由鹵素、三鹵甲基、氰基、硝基、胺基、羥基、（：丨-6烷基、OR、SR及S02R所組成的群組之取代基。 5. 根據申請專利範圍第4項之用途，其中R6係萘基、苯并呋喃基或苯并噻嗯基，其可以包括一或多個選自由函素、三鹵甲基 '氰基、硝基、胺基、羥基、C丨_6烷基、OR、 SR及S02R所組成的群組之取代基。 9I041-990309.doc 1329631 V · 6. 根據申請專利[fi笛$ TS > m _ 』靶圍第5項之用途，其中Y係C〇2H或 C〇2Me 〇 7. 根據申請專利範圍第6項之用途，其中^係3_氯基苯㈣嗯-2-基。 8. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中11係2。 9. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中單鍵。 10. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中進一步以式】V代表式I化合物

式IV 其中y係coa或c〇2H的任何在醫藥學上可接受之鹽；以及R6係C6_10芳基或c^o雜芳基，其中將一或多個碳以N、〇或s取代；並可以包括一或多個選自由鹵素、三鹵曱基、氛基、硝基、胺基、羥基、CN6烷基、OR、SR及S02R所組成的群組之取代基β 11 ·根據申請專利範圍第丨〇項之用途，其中Υ係C〇2h或 C02Me。 12·根據申請專利範圍第^項之用途，其中R6係苯基。 13. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中β係雙鍵。 14. 根據申請專利範圍第丨丨項之用途，其中R6係萘基、苯并 91041-990309.doc -4- 151329631 ° 夫哮基或苯并噻嗯基’其可以包括一或多個選自由鹵素、三鹵甲基、氰基、硝基、胺基、羥基、ei 6烷基、〇R、 SR及SO#所組成的群組之取代基。根據申請專利範圍第14項之用途，其中尺6係3_氯基苯并噻嗯-2-基。 16. 17. 根據申請專利範圍第15項之用途，其中b係雙或三鍵。根據申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係選自由以下所組成的群組 (3-{(111，48,5 8)-5-[(3-氯基笨并[13]嗓吩-2-基）_3_羥基戊_1_ 烯基]-4-輕基-3,3-一甲基_2-氧基環戊硫基}_丙硫基）_醋酸甲酯（21，22); (3-{(lR，4S，5S)-5-[(3-氣基苯.并[b]。塞吩-2-基）_3_羥基戊小烯基]-4-羥基-3,3-二甲基-2-氧基環戊硫基}_丙硫基）_醋酸（23,24); (Z)-7-{(lR，4S，5R)-5-[(E)-5-(3 -氯基苯并[b]D塞吩 _2_基）_3_ 羥基戊-1-烯基]-4-羥基-3,3-二甲基-2-氧基環戊基卜庚_5_ 炔酸甲酯（34,35); (Z)-7-{(lR，4S，5R)-5-[(E)-5-(3-氯基苯并[b]噻吩_2_基）冬羥基戊-1-烯基]-4-羥基-3,3-二甲基-2-氧基環戊基}_庚_5_ 炔酸（36,37); (Z)-7-{(lR，4S，5R)-5-[(E)-5-(3·氯基苯并[b]噻吩·2 基）_3_ 經基戊-1-烯基]_4_經基-3,3-二甲基-2-氧基環戊基卜庚·5_ 烯酸甲酯（38,39); (ZH-KIIMSJRW-KEW-P-氯基苯并[b]噻吩 _2 基）_3_ 91041-990309.doc 1329631 4 ^ · 經基戊-卜烯基]·4-經基_3,3·二曱基·2•氧基環戊基卜庚-5_ 烯酸（40,41); 7 [(1R’ S’5R)-4-#!基_5_(⑻⑻_3經基辛小烯基）_3 3_ 一甲基2氧基環戊基]-庚-5-炔酸甲自旨（42); 7-[(lR’4S=R)_4m _5侧⑻_3·經基辛小烯基）_3 3_ 一曱基2氣基環戊基]-庚-5-炔酸（43); (z)-7-[(ir，4S，5R)_4經基_5_(⑻⑻羥基辛小烯基）-3,3·二曱基·2·氧基環戊基]-庚-5·烯酸（44); (z)-7-[(i_iMS，5R)·4·經基 _5_((Ε)_⑻_3 經基辛」·烯基）3,3 一曱基-2-氧基環戊基]-庚-5-烯酸甲酯（45); ⑻-M(m’4S 5R)_4經基_5·㈣_3經基_4·苯基丁小烯基）3,3 —甲基_2_氧基環戊基]•庚巧烯酸（46,47); (Z) 7 [(1R_,4S，5R)_4 羥基 _5_(⑻士經基 _4·苯基丁 _i•烯基—甲基_2-氧基環戊基]-庚-5-烯酸甲酯（48,49); (Z)-7-[(lR，4S，5R)_4·羥基 _5 ((ε)·3 羥基 _5 苯基戊小烯基）·3,3_—曱基-2-氧基環戊基]_庚巧_烯酸甲酯（5〇,51); (Z>7-[(m’4S，5R)-4-羥基 _5_((ε)_3_ 羥基 _5_ 苯基戊 _丨·烯基）-3,3_一甲基-2-氧基環戊基]-庚-5-烯酸（52,53); CZ)-7_[(1R，4S，5R)_5 ((E) 4_ 苯并间噻吩 _2 基 _3_ 羥基丁 -卜烯基）·4-羥基_3,3_二曱基_2•氧基環戊基]_庚-5_烯酸 (54,55)； 7-[(lR，4S，5R)_5-((E)_4_ 苯并[b]噻吩 _2_基-3-羥基丁 ·1-烯基）-4-羥基·3,3_二甲基·2·氧基環戊基卜庚酸（56,57); (Ζ) 7 [(1R，4s，5R)-5-(4_ 苯并[b]嗟吩 _2_ 基-3-經基丁基）-4- 91041-990309.doc -6 - 1329631 經基-3,3_二甲基_2·氧基環戊基]_庚_5_稀酸（a，％); (Z)-7-[(lR’4S，5R)-5-⑽·4_ 苯并[b]嗟吩 _2 基 _3 經基丁 -1·稀基）斗經基_3,3-二甲基_2-氧基環戊基]-庚-5-稀酸乙基醯胺（60,61); (Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-(⑻_4·苯并[小塞吩-2-基-3-經基丁 -1-烯基）_4·經基·3,3-二甲基_2•氧基環戊基卜庚_5_㈣二乙基醯胺（62,63); (Z)-7-[(lR，4S，5R)-5-((E)-4_ 苯并[b]噻吩 _2 基 _3 羥基丁 -1-烯基）-4-經基-3,3-二甲基_2_氧基環戊基]_庚_5稀酸（2_ · 羥乙基）-醯胺（64,65); (3S，4R，5R)-4-((E)·4·苯并[b]噻吩 _2 基 _3 羥基丁 _丨烯基）-3-經基-2,2-二甲基-5-[(Ζ)-6-(ι_Η_ 四唾 _5_基）_己_2-烯基]-環戊酮（66,67); (Z)-7-[(lR，4S，5R)-5-((E)_4-苯并[b]噻吩 _2 基 _3 羥基丁 •1-烯基）-4-羥基-3,3-二甲基氧基環戊基]_庚_5_烯酸醯胺（68,69); 、 (Z)-7-[(lR，4S，5R)-5-((E)-4-苯并叫噻吩 _2 基 _3_ 羥基丁 -1-烯基）_4·羥基-3,3-二甲基-2-氧基環戊基]_庚_5_烯酸甲酯（70,71); 7-[(lR，4S，5R)-5-((E)-4-笨并[b]噻吩·2 基-3 羥基丁 _丨_烯基）-4-羥基-3,3-二曱基-2-氧基環戊基]-庚_5-炔酸曱酯 (72,73)； 7-[(lR，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]喀吩·2·基 _3 羥基丁烯基）-4-羥基-3,3_二甲基-2-氧基環戊基]庚_5炔酸（74,75)β 91041-990309.doc 1329631 · · 18. —種以式I代表之化合物，

其中虛線代表有或沒有鍵的存在，楔形影線代表〇t (向下）組態及實體三角形代表β(向上）組態； Β係單、雙或三共價鍵； η係 0-6 ; X係CH2、S或Ο ;其中兩個X部份相同； Y 係 co2h 或 co2r、CONR2 、CONHCH2CH2OH 、 CON(CH2CH2OH)2、ch2or、p(o)(or)2、conrso2r、 SONR2 或

的任何在醫藥學上可接受之鹽； R係Η、Cw烷基或C2.6烯基； R2及R3係Cw直鏈烷基，其可以相同或不相同，並可以彼此鍵結，使得彼等和併入常與彼等附接之碳形成環； R4係氫、R、C(=0)R或任何在生理條件下可輕易移除的基，使得R4係有效的氫； 91041-990309.doc -8- 1329631 R5係氫或R ;及 R6係 i) 氫； ii) 包括介於1至8個碳原子之直鏈或支鏈烴，其可以包括一或多個雙或三鍵或該烴之氧或鹵素衍生物’其中可將1-3個碳或氫原子以〇或鹵素取代；或 iii) c3-i〇芳氧基、C3-1()雜芳氧基、c3.8環烷氧基、c3_8 環烷基、C6-10芳基或Cm雜芳基，其中將一或多個碳以N、0或S取代，並可以包括一或多個選自由鹵素、三鹵曱基、氰基、硝基、胺基、羥基、c6-10芳基、c3-10 雜芳基、C3_1()芳氧基、C3-1()雜芳氧基、c!-6烷基、OR、 SR及S〇2R所組成的群組之取代基；式I化合物不是式II化合物

式II 其中 A係 C02H、C02Me 或 C02Et ; D係單、雙或三共價鍵； E係3至7個碳之直鏈、支鏈或環烷基鏈、三氟甲基丁基、羥烷基或CH2R7(其中R7係苯基、環戊基、苯氧基、氣基苯氧基、丙氧基或-CH2SCH2CH3); 91041-990309.doc -9- 1329631 * _ J係氫、R、C(=0)R或任何在生理條件下可輕易移除的基，使得R4係有效的氫；及 G係Η或CH3。 B·根據申請專利範圍第18項之化合物，其係進一步以式工工工代表之化合物

式III 其中丫係0〇211或co2h的任何在醫藥學上可接受之鹽。 20. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其中R6係c6-10芳基或匸3_10雜芳基’其中將一或多個碳以n、〇或S取代；並可以包括一或多個選自由鹵素、三鹵甲基、氰基、硝基、胺基、羥基、Cu烷基、OR、SR及S02R所組成的群組之取代基。 21. 根據申請專利範圍第20項之化合物，其中R6係萘基、苯并呋喃基或苯并噻嗯基，其可以包括一或多個選自由鹵素、三鹵曱基、氰基、硝基、胺基、羥基、（^.6烷基、OR、 SR及SOzR所組成的群組之取代基。 22. 根據申請專利範圍第21項之化合物，其中Y係C02H或 C〇2Me。 23. 根據申請專利範圍第22項之化合物，其中R6係3-氯基苯并 91041-990309.doc •10- 1329631 嘆嗯-2·基。 24. 根據申凊專利範圍第23項之化合物，其中η係2。 25. 根據申清專利範圍第24項之化合物，其中β係單鍵。 26·根據申請專利範圍第18項之化合物，其係進一步以式代表之化合物

式IV 其中丫係<：〇211或C〇2H的任何在醫藥學上可接受之鹽；以及R6係C6_10芳基或c3_10雜芳基，其中將一或多個碳以N、 Ο或S取代；並可以包括一或多個選自由鹵素、三鹵甲基、氰基、硝基、胺基、羥基、Ci.6烷基、OR、SR及S02R所組成的群組之取代基。 27. 根據申請專利範圍第26項之化合物，其中丫係（：0211或 C02Me。 28. 根據申請專利範圍第27項之化合物，其中R6係苯基。 29. 根據申請專利範圍第28項之化合物，其中B係雙鍵。 3 0.根據申請專利範圍第27項之化合物，其中R6係萘基、苯并°夫味基或苯并售嗯基，其可以包括一或多個選自由鹵素、三鹵甲基、氰基、硝基、胺基、羥基、Cw烷基、OR、 SR及S02R所組成的群組之取代基。 91041-990309.doc • 11 - 1329631 .► · 31‘根據申請專利範圍第3〇項之化合物，其中R6係3_氣基苯并噻嗯-2-基。 32.根據申請專利範圍第31項之化合物，其中b係雙或三鍵。 3 3.根據申請專利範圍第丨8項之化合物，其係進一步以式v代表之化合物〇

其中至少R2及R3的其中之一不是曱基。 34,根據申請專利範圍第33項之化合物，其中“及“具有總計6個或更少的碳原子數。 35·根據申睛專利範圍第34項之化合物，其中r5係氫。 φ 36·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中該化合物係選自由以下所組成的群組 (3-{(lR，4S，5S)-5-[(3-氯基苯并[b]噻吩·2_基）_3_羥基戊烯基]-4-羥基-3,3-二甲基-2-氧基環戊硫基卜丙硫基）_醋酸甲酯（21,22); (3-{(1R,4S，5S)-5-[(3-氣基苯并[b]噻吩_2•基）3羥基戊^ 烯基]-4-羥基-3,3-二曱基-2-氧基環戊硫基卜丙硫基）醋酸（23,24); 氯基笨并[b]噻吩 _2 基）·3· 91041-990309.doc •12- 1329631 羥基戊-1·烯基]-4-經基·3,3_二甲基_2_氧基環戊基卜庚-% 炔酸甲酯（34,35); (Z)-7-{(1R，4S，5R) — 5-[(E)-5_(3-氯基苯并[_吩_2_基）_3_ 經基戊-1-稀基]-4-經基·3,3_二甲基_2_氧基環戊基卜庚_5_ 炔酸（36,37); (Z)-7-{(lR，4S，5R)-5_[(E)-5-(3·氯基苯并[b]售吩 2-基）_3_ 經基戊小婦基]-4，基_3,3·二曱基_2·氧基環戍基卜庚士烯酸曱酯（38,39);

(Z)-7-{(lR,4SJ5R)-5-[(E)-5-(3.|L^^#[b]^^.2.&).3 經基戊-1-烤基]-4-經基_3,3_二曱基_2_氧基環戊基}•庚_5 烯酸（40,41); (Z)-7-[(lR，4S，5R)-4’基_5_叫3經基_5苯基戊小稀基）3,3 f基2氧基環戊基]-庚_5_烯酸甲酉旨（5〇,51); (ZW-KIIMS’SR^羥基_5_((e)_3_經基_5苯基戊小稀基）·3,3·二曱基冬氧基環戊基]-庚-5-稀酸（52,53); (Z)-7-[(1R，4S，5R)_5_(⑻冰苯并[b]。塞吩 _2•基 _3•經基丁甲基-2-氧基環戊基卜庚_5_烯酸

-1-稀基）-4-·基-3,3_ 二 (54,55)； 7-[(lR，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]。塞吩 _2_基 _3_ 經基丁小烯基）-4-經基_3,3_二甲基_2_氧基環戊基]庚酸（56,57); (Z)-7-[(lR,4S35R)-5-(4-^^ [b]〇t ^_2 羥基_3,3-—甲基_2_氧基環戊基卜庚5稀酸（Μ，59); (z)-7-[(ir，4s，5r)-5-((EM-苯并[b]噻吩·2·基 3 羥基丁 -1-稀基）-4-經基-3,3-二甲基·2·敦基環戊基]_庚_5_稀酸乙 91041-990309.doc •13· 基醯胺（60,61); 笨并[b]噻吩 _2_基 _3 羥基丁 -1-烯基）-4-羥基-3,3-二曱基-2-氧基環戊基]_庚_5_烯酸二乙基醯胺（62,63); (Z)-7-[(lR，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩 _2 基 _3 羥基丁 -1-烯基）·4-羥基-3,3-二甲基·2-氧基環戊基]_庚·5_烯酸（2_ 羥乙基）-醯胺（64,65); (3S，4R，5R)-4_((E)-4-苯并[b]噻吩 _2_ 基 3 羥基丁小烯基）-3-羥基-2,2-二甲基-5-[(Ζ)-6-(ι·Η·四唑 _5•基）_己 _2_烯基]-環戊酮（66,67); (Z)-7-[(lR，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]噻吩 _2 基 _3 羥基丁 -1-稀基）-4-赵基-3,3-二甲基-2-氧基環戊基]_庚_5_稀酸醯胺（68,69); (Z)-7-[(1R，4S，5R)-5-((E)-4_ 笨并[b]嚷吩 a 基·3 經基丁 -1-烯基）-4-經基-3,3-二甲基·2_氧基環戊基]_庚_5_稀酸甲酯（70,71); 7-[(1R，4S，5R)-5-(⑻-4-苯并[b]嗟吩·2·基_3·經基丁小稀基）-4-經基-3,3-二曱基-2·氧基環戊基]-庚·5_炔酸甲醋 (72,73)； 7-[(lR，4S，5R)-5-((E)-4-苯并[b]嗟吩·2·基小經基丁 ·卜稀基M-經基-3,3·二甲基-2·氧基環戍基]庚士快酸（74,75)。 37. -種眼用溶液，其包含有效的醫療劑量之以通式τ代表之化合物 91041-990309.doc •14· 1329631

R5 OH 其中虛線代表有或沒有鍵的存在，楔形影線代表α(向下）組態及實體三角形代表β(向上）組態； Β係單、雙或三共價鍵； η係 0-6 ; X係 CH2、S 或 Ο ; γ 係 co2h 或 co2r、conr2 、CONHCH2CH2OH、 CON(CH2CH2OH)2、ch2or、p(o)(or)2、conrso2r、 SONR2 或

的任何在醫藥學上可接受之鹽； R係Η ' Ci-6烷基或C2.6烯基； R2及R3係Cm直鏈烷基，其可以相同或不相同，並可以彼此鍵結，使得彼等和併入常與彼等附接之碳形成環； R4係氫、R、C(=0)R或任何在生理條件下可輕易移除的基，使得R4係有效的氫； R5係氫或R ;及 91041.990309.doc 15 1329631 R6係 i) 氫； ii) 包括；1於1至8個碳原子之直鏈或支鏈烴，其可以包括一或多個雙或三鍵或該烴之氧或鹵素衍生物，其中可將1 -3個碳或氫原子以〇或鹵素取代；或 iii) C3-i〇芳氧基、C3.10雜芳氧基、c3_8環烷氧基、c3_8 環烧基、C6_10^r基或(：3·】0雜芳基，其中將一或多個碳以Ν、Ο或S取代，並可以包括一或多個選自由鹵素、三鹵甲基、氰基、硝基、胺基、羥基、c6•丨〇芳基、c3i〇雜芳基、•氧基、Cm雜芳氧基、cN6燒基、OR、 SR及SChR所組成的群組之取代基。 38. —種醫藥產物’其包含適合以計量形式分配該容器的内谷物之谷裔及在β玄谷器内根據申請專利範圍第3 7項之眼用溶液。 39. —種製造式V化合物之方法，〇

其中合成部份包含將式VI化合物在貝克氏酵母的存在下還原成式V11化合物 91041-990309.doc -16 - 1329631

式νι

HO 式VII 其中虛線代表有或沒有鍵的存在，楔形影線代表α(向下組態及實體三角形代表β(向上）組態； Β係單、雙或三共價鍵； η係 0-6 ; X係 CH2、S 或 Ο ; Y 係 co2h 或 co2r、C〇NR2、c〇NHCH2CH2OH ' c〇N(CH2CH2〇H)2、ch2〇r、P(0)(0R)2、conrs〇2r、 SONRA

的任何在醫藥學上可接受之鹽；以系”、Cm烷基或c2_6烯基；

R5係氫或R ;及 R6係係氫或R ;及，並可以彼 0 氫；其可 1〇包括介於1至8個碳原子之直鏈或支鏈烴 91041-990309.doc 1329631 . 以包括一或多個雙或三鍵或該烴之氧或齒素衍生物’其中可將1-3個碳或氫原子以〇或鹵素取代；或 Hi) C3-10芳氧基、C3-i〇雜芳氧基、C3-8環烷氧基、c3_8 環烧基、C6_10芳基或(：3-10雜芳基，其中將一或多個碳以N、0或S取代，並可以包括一或多個選自由鹵素、三鹵曱基、氰基、硝基、胺基、羥基、c610芳基、c3 10 雜芳基、C3-10芳氧基、C3_1()雜芳氧基、Cw烷基、OR、 SR及S02R所組成的群組之取代基。 40. —種製造式VIII化合物之方法，其包含：

式 VIII i)將式IX化合物與式X化合物在適合的鹼存在不反應，形成式XI化合物；

91041-990309.doc • 18· 1329631

式XI 11)將式XI化合物與式XII化合物偶合；及

式XII ⑴）移除保護基及分離非對映異構物，獲得預期的產物；其:模形影線代表α(向下）組態，實體三角形代表β(向上）組態及波浪線代表或順式（ζ)或反式（Ε)組態； η係 0-6 ; Β係單、雙或三共價鍵； J係可以輕易移除之保護基，形成個別的氫氧化物基，不影響其餘的分子； R係炼基或c2.6烯基； R及R係Ci·6直鏈烧基，其可以相同或不相同，並可以彼此鍵結，使得彼等和併入常與彼等附接之碳形成環； X係S或〇 ’其中兩個X部份相同；及 Μ係含有一或多個金屬原子之基。 41.根據申請專利範圍第1項之用途，其中進一步以式代 9104U990309.doc -19· 丄 329631 •瓠表式I化合物〇

式 XIII 其中B代表單或雙鍵；及 ® R係萘基、苯并°夫β南基或苯并嗟嗯基，其可以包括一或多個選自由鹵素、三画甲基、氰基、硝基、胺基、羥基、 ci-6烷基、OR、SR及S02R所組成的群組之取代基。 42. 根據申請專利範圍第41項之用途，其中r6係苯并噻嗯_2- 基。 43. 根據申請專利範圍第42項之用途，其中γ係c〇2H或 C〇2R、CONR2、c〇NHCH2CH2OH、con(ch2ch2oh)2或 N A 的任何在醫藥學上可接受之鹽。 44. 根據申請專利範圍第43項芝用途，其中虛線代表有鍵的存在及B係雙鍵。 45. 根據申請專利範圍第43項之用途其中虛線代表有鍵的存在及B係單鍵。 46. 根據申請專利範圍第叫之用途，其中虛線代表沒有鍵 91041-990309.doc 1329631 的存在及B係單鍵。 47.根據申請專利範圍第18項之化合物，其係進一步以式XIII 代表之化合物〇

其中B代表單或雙鍵；及 R6係萘基、苯并呋喃基或苯并噻嗯基，其可以包括一或多個選自由iS素、三鹵甲基、氰基、梢基、胺基、經基、 Cu烷基、OR、SR及S02R所組成的群組之取代基。 48. 根據申請專利範圍第47項之化合物，其中R6係苯并噻嗯 -2-基。 49. 根據申請專利範圍第48項之化合物，其中丫係C02H或 co2r、CONR2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2或

的任何在醫藥學上可接受之鹽。 5 0.根據申請專利範圍第49項之化合物，其中虛線代表有鍵的存在及B係雙鍵。 5 1.根據申請專利範圍第49項之化合物，其中虛線代表有鍵 91041-990309.doc -21 - ^2963.1 的存在及B係單鍵。 S2·根據申請專利範圍第49項之化合物，其中虛線代表沒有鍵的存在及B係單鍵。康8申明專利範圍第1 8項之化合物，其中A係C〇2R8，其中R8係任何具有從3至6個碳之直鏈、支鏈或環系烧基。

91041-990309.doc *22-