TWI328585B

TWI328585B - Oxazol derivatives

Info

Publication number: TWI328585B
Application number: TW91109889A
Authority: TW
Inventors: Binggeli Alfred; Boehringer Markus; Grether Uwe; Hilpert Hans; Maerki Hans-Peter; Meyer Markus; Mohr Peter; Ricklin Fabienne
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2002-05-13
Filing date: 2002-05-13
Publication date: 2010-08-11

Description

1328585 A7 B7 五、站術範圍本發明係關於新穎°号唑衍生物、其製造及以其作為藥品的用途。本發明特別係關於式（I)化合物

及其醫藥上可接受之鹽類和酯類，其中 R1 係芳基或雜芳基； R2、R3、R4及R6係彼此獨立是氫、羥基、低碳埽基、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基，其中R2、R3、R4及R6 的至少其中之一不是氫，或將R3與R4彼此結合，和與彼附著的碳原子一起形成環’並且 R3 及 R4—起是-CH=CH-S-、-S-CH=CH-' -CH=CH-0- > -0-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH· 、-((：Η2)3·5-、-〇-(cH2)2.3-或-(CH2)2.3-0-，以及 R2及R6係如以上的定義； R5 係低碳烷氧基、低碳烯氧基、

R R- 或 Ϊ

R 10 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（2 R7 係氫或低碳烷基 R8 係氫或低碳烷基 R9 係氫或低碳烷基 R10 係芳基： η 係1、2或3 ; 其中在碳原子<^與碳原子Cbi間的鍵係碳碳單鍵或雙鍵。以過氧物酶體增殖劑活化之受體（Peroxisome Proliferator Activated Receptors) (PPAR's)係核激素受體超級族系的成員，其係以配體活化之轉錄因子調節基因表現。已經證實及選殖彼的各種副型。這些包括PP AR a、PP AR /3 (也稱為 PPAR 5 )及PPAR r。彼以至少兩種PPAR 7的主同型物存在。雖然PPAR r 1表現在遍存的大部份組織中，但是在脂肪細胞中幾乎只發現較長的同型物PPAR τ 2。相對之下， PPAR α以優先表現在肝、腎及心中。以PPAR's調整各種身體反應，包括葡萄糖-及脂質-體内平衡、細胞分化、發炎反應及心血管事件。糖尿病係一種病患控制在血中的葡萄糖值的能力受損的疾病，因為病患已喪失部份適當反應胰島素作用的能力。在常稱為非姨島素依賴型糖尿病（NIDDM)的II型糖尿病中 (T2D)，在已開發國家中有80-90%的所有糖尿病病患受其所苦，在胰臟中的蘭氏小島仍會產生胰島素。但是，標的 is耳、主要肌肉、肝及脂肪组織會展現冗全的抗肤島素刺激作用，並以產生非生理學上的高胰島素值補償身體。但是，在疾病的後期，由於胰臟枯竭而使胰島素分泌作用降 _- R -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1328585 A7 . B7__ 五、發明説明（） 3 ’ 低。除此之外，T2D係代謝性心血管疾病徵候群。其中與丁2 D有關連的合併症是抗胰島素症、血脂異常、高血壓、血管内皮機能異常及發炎性動脈粥樣硬化症。糖尿病現行的第_線治療通常包含低脂-及低葡萄糖飲食及運動。服從可使疾病的進度緩和’但是，疾病的進度變成需要以低血糖葯物治療，例如’磺醯尿素或葉德香。目前已引入有希望的新類型藥物，使病患對彼自身的胰島素再敏感（胰島素敏感劑），藉以使血液葡萄糖及三酸甘油酯量逆轉至正常，並因此廢止或至少降低對外源胰島素的需求。派爾吉利它容（pioglitazone) (ActosTM)及若西格利它容（rosiglitazone) ( AvandiaTM)屬於 PPAR r ·促動劑的。塞唑烷二酮（TZD)類型，並已是許多國家核准為NIDDM的第一個代表藥物。但是，這些化合物蒙受副效應所害，包括罕見，但是嚴重的肝毒素（如以托格利它容（troglitazone)的體驗）’並會使人類體重增加。因此’急需要新、好及更有效的NIDDM治療藥物。最近的研究提供ppARa與PPAR 7的共促動作用可能使得化合物具有增強治療潛力的證據，即改進加之正¥化葡為糖-及姨島素值的脂質分布效應（孰勒 (Keller)及（華利（Wahli) : Trends Endocrin. Metab. 1993, 4:291-296, Macdonald and Lane: Current Biology v〇l.5 pp 618-621(1995))。 - 本發明的新賴化合物超越在本技藝中已知的化合物，由於彼等會結合及同時且非常有效活化PPAr α與ppar 丫兩者。因此，以這些化合物组合PPART活化作用的抗血糖效本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（應與PPAR 〇:活化作用的抗血脂異常。結果會降低血衆葡萄糖及腺島素（=胰島素敏感作用）、降低三酸甘油酯及增加 HDL膽固醇（=改進脂質分布）。此外，這些化合物也可以降低LDL膽固醇、增加血壓及抗發炎性動脈粥樣硬化症。因為以PPAR α與PPAR 7的共促動劑追求丁2D疾病徵候群的多面性，故與在本技藝中已知的化合物比較，希望彼等具有增強的治療潛力》本發明的化合物尚展現與已-知化合物比較上改進的藥理特性。 - 裝除非有另外其它的指示，由以下陳述的定義例證及定義用於說明本發明的各種術語的意義及範圍。在本說明書中，使用”低碳，•術語代表由丨至7個碳原子所構成的基團’以1至4個碳原子較佳。以"鹵素”術語表示氟、氯、溴及块。訂線以"保護基"術語表示如例如醯基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲矽烷基或亞胺衍生物之類的基團，使用其暫時封閉 g旎基的反應性。熟知的保護基係例如可用於保護胺基之第三丁氧羰基、笮氧羰基、芴基甲氧羰基或二苯亞甲基’ 或用於保護.致基之低碳烷基·、点_三甲基甲矽烷基乙基及 /3 -三氣乙基-酯類》單獨或與其它基團組合的”烷基，，術語表示丨至2〇個碳原子之支化或直鏈單價飽和脂肪族烴基，以丨至16個碳原子較佳，以1至10個碳原子更佳。可將烷基例如以由素羥基、低碳烷氧基、低碳烷氧羰基、NH2、N (H，低碳烷基)及, 1328585 A7 ______B7 五、發明説明（c ) 或N (低碳烷基）2取代。單獨或與其它基團組合的"低碳烷基„術語表示1至7個碳原子之支鏈或直鏈單價烷基，以1至4個碳原子較佳。將該術語進一步以如甲基'乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基' 第三丁基及類似物之類的基團為實例說明。低碳烷基可以具有如結合先前說明的，，烷基"術語之取代樣式。 ’’烷氧基"術語表示R|_〇_基…，其中R，係烷基。以"低碳烷氧基"術語表示R1 - 〇-基，其中R，係低碳烷基。低碳烷氧基的實例係例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基及己氧基。單獨或組合的"低碳埽基"術語表示含有烯烴鍵及多達8個碳原子（以多達6個較佳，以多達4個特別佳）之直鏈或支鏈烴殘基基。烯基的實例係是乙烯基、卜丙烯基、2_丙缔基、異丙埽基、1-丁烯基、2_丁烯基、3_丁烯基及異丁烯基。以2 -丙締基係較佳的實例。以’’低碳烯氧基，，術語代表R"_〇基，其中R"係低碳烯基。”低碳缔氧基”的實例係丁晞氧基，特別是丁·3•烯氧基。芳基術语係關於苯基或茶基，以苯基較佳，可將其視需要以自素、經基、CN、CF3、Ν〇2、ΝΑ、N (H，低碳，境基）、N(低碳烷基h、羧基' 胺羰基、低碳烷基、低碳烷氧基' 芳基及/或芳氧基經單-或多·取代，特別是單·或二取代。較佳的取代基係自素、Ch '低碳烷基及/或低碳烷氧本纸張尺度適用中g @家標準(CNS) A4規格(21Q χ 297^爱) 心〇：>谷5 A7

B7 基。以_芳基"術語表示芳族5 ·或6-員環，其可以包含丨、2 或3個選自氮、氧及/或硫之原子，如咬喃基、吡啶基、1，、1,3-及丨，4-二嗉基、嘧嗯基 '異呤唑基、σ号唑基、咪唑基或吡咯基。以"雜芳基"術語進—步表示含有兩個5_或6-員衣之雙％系芳族基團，其中丨或2個環可以包括丨、2或3個選自氮、氧及/或硫之原子，如例如啕哚或喹啉基；或部份氫化之雙％系芳族基團，如例如吲哚滿基。雜芳基可以具有如結合先W說明的”芳基•，術語之取代樣式。較佳的雜芳基係例如嘍嗯基及呋喃基，可將其視需要如上述方式取代，以鹵素、CFS、低碳烷基及/或低碳烷氧基較佳。以•'在醫藥上可接受之鹽類"術語包含具有有機酸（如氫氣酸' 氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來骹、醋酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對-甲苯 %酸及類似物）之式（I)化合物的鹽類，其對活的有機體沒有母性。較佳的具有酸的鹽類係甲酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、氫氣酸鹽、氫溴酸鹽及曱烷磺酸鹽類。進一步將式j 化合物以在醫藥上可接受之鹼類形成鹽類，如以鹼鹽類（例如Na-及Κ-鹽）、鹼土鹽類（例如，Ca及Mg•鹽）及按或經取代之銨鹽類（如例如三甲基銨鹽）。"在醫藥上可接受之鹽類"術語也關於這些鹽類。_ 也可將式I化合物溶合，即水合。以製造過程期間可以完成溶合，或例如由於初期無水的式丨化合物的收濕特性而發生溶合（水合）。在醫藥上可接受之鹽類術語也包括在醫藥 —-- *10-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ΓΙ328585 Α7

1328585 A7 B7 五、發明説明（8 ) 其中 R1 係芳基或雜芳基，_ R2、R3及R4係彼此獨立是氫、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基，其中R2、R3及R4的至少其中之一不是氫，或將R3與R4彼此結合，和與其附著的碳原子一起形成環，並且R3 及R4—起是-CH=CH-S-、-S-CH=CH-、-CH=CH-0- 、 -0-CH=CH- 、-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)3-5-，以及R2係如以上的定義， R5 係低碳烷氧基或 -N Η 〇

及其醫藥上可接受之鹽類。在特別佳的具體實施例中，本發明係關於以式（Ibb)為特徵之式（I)化合物

(Ibb) -12 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1328585

其中R 、R、R3、R4及R5係如以上的定義，及其醫藥上可接文之鹽類。根據Cahn-Ingold-Prel〇g_ Convention ,式（11?13) 代表非對稱性碳原子C *具有S組態。此外’以如以上定義其中R丨係視需要以1至3個獨立選自由鹵素、CF3、低碳烷基及低碳烷氧基所構成的群組之取代基取代的苯基之化合物較佳，以未經取代之苯基特別佳。而且，以如以上定義其中R丨係視需要以i至3個獨立選自由鹵素、CF;、低碳烷基及低碳烷氧基所構成的群組之取代基取代的4嗯基之化合物較佳，以未經取代之π塞嗯基特別佳β 也以其中將R3與R4彼此結合，和與其附著的碳原子一起形成環’並且R3及R4一起是_CH=CH-CH=CH-，以及R2及 R係虱之式（I)化合物較佳β這些化合物因此包含以下部份

裝訂

線再者，其中將R3與R4彼此結合，和與其附著的碳原子一起形成環，並且R3及R4—起是_CH=CH-S-，以及R2及R6係氫之式（I)化合物較佳。這些化合物因此包含以下部份 —^— ------ 13 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) j 『1328585 A7

裝此外^其巾r2、r3&r4係彼此獨立是氫或低碳燒基之如以上定義的化合物較佳，以那些其中R2及R3係甲基，〆及R4係ft的化合物特別佳。其-它特別佳的式⑴化合物係: 些其中R2係甲基，以及r3&r4係氫的化合物。更特別佳的式（I)化合物係那些其中R4係甲基，以及尺2及尺3係氫的化合物。以那些其中R6係甲基的式I化合物特別佳。。訂以其中R係低碳烷氧基之式（〖）化合物代表本發明較佳的具體實施例，以那些其中R5係甲氧基、乙氧基 '丙氧基、丁氧基或己氧基之式（1)化合物代表本發明特別佳的具體實施例。其它較佳的化合物係那些其中R5係

以根據本發明的式I化合物及其醫藥上可接受之鹽類較佳。以式I化合物特別佳。本發明較佳的觀點係根據式〗的化合物，其中的化合物。 · 本纸張尺度適財目s家標準(CNS) Α4規格(21GX 297公爱) A7 -— _— B7 五、發明説明（~~) R2、R3及R4係彼，獨立是氫、齒素、低碳烷基或低碳烷氧基’其中R、R3及IV»的至少其中之一不是氫或將R與R彼此結合，和與其附著的碳原子_起形成環，並且R3及R4-起是_(：]^=(；^冬、^心^ ' -CH=CH-°- ' -〇-CH=CH- ^ -CH=CH-CH=CH- 或-(CH2)3,5·，以及其中尺2係如以上的定義； R5 係低碳烷氧基或

R6 是氫； R7 是甲基； η 是2 ; 其中在竣原子(：3與碳原子cbt間的鍵係碳碳單鍵；及其醫藥上可接受之鹽類。以其中Ri係視需要以一或多個（以1至3個較佳）獨立選自三氟曱基、.芳基、烷基 '烷氧基及函素之取代基取代的苯基或噻嗯基之式I化合物較佳。以其中Ri係苯基或以1至3個獨立選自燒氧基及三氟甲基之取代基取代的苯基之根據的化合物特別佳。本發明另一個較佳的觀點係式I化合物，其中R2、R3、R4及R6係彼此獨立是氫、羥基、低碳烷基或 ____- 15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1328585 A7 B7 12 五、發明説明（低碳烷氧基，其中R2、R3、R4及R0的至少其中之一不是氫，或將R3與R4彼此結合’和與其附著的碳原子―起形成環’並且 R3 及 R4—起是_(：11=〇^_3 、_3^=^^- CH CH 〇、_0-CH=CH-或-CH=CH-CH=CH-，以及其中R2及R6係如以上的定義。以其中r2、r3、Rm系彼此獨立是氫、羥基 '低碳烷基或低碳烷氧基，及其中汉2、Ri、“及尺6的至少其中之一不是氫之根據^1的化合物特別佳”x其中將r3#r4彼此結合，和與附著的碳原予—起形成環，並且R3及R4—起是 -CH=CH-S-、_S_CH=CH.、_CH=CH 〇、_〇 ch=ch•或 -CH=CH-CH=CH·，以及其tR\R6係如以上的定義之式【化合物更特別佳。以那㈣係氫的式!化合物同樣特別佳。. 以其中R2及R6係氫，以及^r3#r4彼此結合，和與著的碳原子一起形成環，並且…及尺4—起是_ch=ch -S-CH^CH-之根據式丨的化合物更佳。 -或以其中R3W 一起是之报據式！的化合物特別佳。這些化合物因此具有以下的化學式

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（13 本發明另一個較佳的觀點係根據式j的化合物，其中R5係低碳烷氧基或

.以其中R5係低碳烷氧基的那-些式丨化合物特別佳。以其中 R5係曱氧基、乙氧基或丙氧基之根據式化合物更特別佳。本發明進一步較佳的觀點係式〗化合物，其中R7係烷基。以其中R係甲基之根據式〗的那些化合物特別佳。以其中R8係低碳垸基，特別是甲基的式“匕合物也較佳。以其中R9係氫的式】化合物也較佳。以其中r9係低碳院基的式I化合物更佳。以其中R係、苯基或以低碳燒基取代之笨基的幻化合物更佳。以其中r1g係苯基的那些合物特別佳。以其中…的式ί化合物較佳。以其中〇是2或3的式！化合物更佳。以其中η是2的那些式！化合物特別佳。式Η匕合物可以包括許多不對稱中心，並可以旋光性純對 U例如外消旋物）、旋光性純非對陕異構物、非對晚異構物的;昆合外消旋物或非對映異構外消旋物的混合二如外消旋物的解離作用、不對稱合成作用或不對稱色廣^ 14五、發明說明 A7 B7 離，〆 I (以對掌性吸附劑或溶離劑之色層分離法先活性物形式。忖從以碳以。不對稱碳原予，，（C*)代表具有4個不同的取代基之根據 Cahn-Ingold-Prelog· Convention ,不對稱碳原子可具有"R"或"S"組態。以式（la)為特徵之式（I)的對掌性化合物較佳 R1- N-

CT -(CH2)

(la) = RI、r2、r3、r4、r5、r6Wwui a)代表不對稱碳原子c*具有s組態。》 R1- 〇-

(la) 以其中 R1、R2、R3、r4、r6、 5 R R及n係如以上的定義及並中R代表低碳職基之根據式（Ia)的化合物特別佳。- 以其中在碳原子匸3與硬；又你于C之間的鍵係碳碳雙鍵（根據 -18 - 本纸張尺度適种国國家標準(CNS) A4規格 1328585 A7 B7 五、發明説明（15 )

Cahn- Ingold-Prelog-Convention 的或 E-或 Z-組態）之式1化合物較佳。因此，那些化合物具有以下化學式（Ic)

以E-組態较佳。以Z-組態特·別佳.。 ·! k 再者’以其中在碳原子ca與碳原子cb之間的鍵係碳碳單鍵之式I化合物特別佳。因此，那些化合物具有以下化學式 (Id)

〇/\R7 R_ FT 訂

線較佳的通式（1)化合物係那些選自以下群組的化合物： 1. 2 -甲氧基-3-{4-[2-(5·甲基-2-苯基-崎唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]嘍吩-7-基}_丙酸； 2. 2 -乙氧基- 3- {4-[2-(5 -甲基-2-苯基-°号〇生-4-基）-乙氧基]-苯并[b]〇墓吩-7-基}-丙酸； 3. 3-{4-[2-(5 -甲基-2-苯基-崎唑-4-基）-乙氧基]-苯并 [15]"塞吩-7-基}-2-丙氧基_丙酸； 4 . 2 -丁氧基- 3- {4-[2-(5 -甲基-2-苯基-哼唑-4 -基）-乙氧 ---- - 19 -_______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公爱） 1328585 A7 B7 五、發明説明（16 ) 基]-年并[b]B塞吩-7-基}-丙自父， 5. 2 -異丁氧基- 3- {4-[2-(5 - T基-2-各基-°号β坐-4-基）-乙氧基]-私并[b]pj吩-7-基}-丙酸； 6. 2 -己氧基-3-{4-[2-(5 -曱基-2-苯基-哼唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]4吩-7-基}-丙酸； 7. 2 -曱氧基- 3- {4-[2-(5 -甲基-2-苯基-哼唑-4 -基）-乙氧基]奈-1-基}_丙故> 8. 2 -乙氧基-3-{4-[2-(5 -甲-基-2-苯基-哼唑-4-基）-乙氧基]-奈'-1-基}-丙@艾， 9. 3-{4-[2-(5 -甲基-2-苯基-吟唑-4-基）-乙氧基]-莕-l- 基} - 2 -丙氧基丙酸： 10. 2-丁氧基-3-{4-[2-(5 -甲基-2-、苯基-哼唑-4-基）-乙氧基]-萘-1 -基}-丙酸： 11. (S)-2 -甲氧基-3-{4-[2-(5 -甲基-2-苯基-吟唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]嘍吩-7-基}-丙酸； 12. (S)-2 -乙氧基-3-{4-[2-(5 -甲基-2-苯基-呤唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]4吩-7-基}-丙酸； 13. (S)-2 -曱氧基-3-{4-[2-(5 -甲基-2-苯基-咩唑-4-基）-乙氣基]基}-丙酸； 14. (S)-2 -乙氧基-3-{4-[2-(5 -甲基-2-苯基-噚唑-4-基）-乙氧基]-各-1-基}-丙酸， 15· 2-(2-苯醯基-苯基胺基）-3-{4-[2-(5 -甲基-2-苯基-咩唑-4 -基）-乙氧基]-莕-1 -基}-丙酸； 16. 2-(2 -苯醯基-苯基胺基）-3-{4-[2-(5 -甲基-2-苯基-呤 _ - 20 -__ 本故張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1328585 A7

全-4-基）-乙氧基]_笨并[b]p塞吩·7·基卜丙酸； 17· 3-{3，）-二甲基·4_[2(5·甲基·2·苯基·呤唑_4·基卜乙氧基]-笨基}-2 -乙氧基丙酸； H 2 -乙氧基_3_{3_曱基_4_[2_(5 -甲基_2_苯基-咩唑·4· 基）·乙氧基]-笨基}_丙酸； 19. 2-(2-笨醯基_苯基胺基）_3_{3,5_二甲基_4 [2 (5甲基-2-苯基·巧唑·4_基）·乙氧基]-苯基卜丙酸： 2〇. 2-(2-苯醯基-苯基胺基）--3-{3.-甲基-4-[2-(5 -甲基·2_ 苯基号唑_4·基）_乙氧基]-苯基}-丙酸； 21. (S)-2-甲氧基·3_(4_{2·[5_甲基_2 (4三氣甲基苯基）巧峻-4-基]乙氧基}莕·丨-基）丙酸； 22. (S)-2-乙氧基·3_(4_{2·[5•甲基·2·(4_三氟甲基苯基）吒唑-4-基]乙氧基}^-i•基）丙酸； 23. (S)-2 -甲氧基_3·(4_{2[5甲基_2(4三氟甲基苯基）喝唑-4-基]乙氧基}苯并[b](>塞吩_7•基）丙酸； 24. =)-2-乙氧基_3·(4·{2_[5_甲基_2 (4三氟甲基苯基） °可唑-4-基]乙氧基}苯并[b]嘍吩·7基）丙酸； 25. (S)-3-{4-[2-(2·聯苯-4-基_5_甲基呤唑_4•基）乙氧基] 某· 1 -基.} - 2-乙氧基丙酸； 26. (S)-3-{4-[2-(2-聯苯·4·基·5·甲基吟唑_4-基）乙氧基] 茶-1-基}-2 -丙氧基丙酸； 27. (S)-3-{4-[2-(2-聯苯-4_基·5·甲基咩唑_4•基）乙氧基] 苯并[b]-塞吩-7 -基丨-2·丙氧基丙酸； 8· (S) 3 {4-[2-(2 -聯苯_4 -基-5·甲基°号吃-4-基）乙氧基]

1328585 A7 ______B7 五、發明説明（18 ) 莕-1 -基} - 2 -甲氧基丙酸： 29. (S)-3- {4-[2-(2-聯苯-4-基-5 -甲基。号唑-4-基）乙氧基] 莕-1-基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基）丙酸； 3〇_ (S)-3-{4-[2-(2-聯苯-4-基-5 -甲基呤唑-4·基）乙氧基] 苯并[b]〇塞吩-7-基}-2 -乙氧基丙酸； 31· (S)-3-(4-{2-[2-(4-異丙基苯基）-5 -甲基呤唑-4-基]乙氧基}苯并[b]嘍吩-7-基）-2 -甲氧基丙酸； 32. (S)-3-(4-{2-[2-(4-異丙朞苯基）-5 -甲基哼唑-4-基]乙氧基}笨并[b]嘍吩-7-基）-2-(2，2,2 -三氟乙氧基）丙酸； 33. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基）-5 -甲基咩唑-4-基] 乙氧基}笨并[b μ塞吩-7-基）-2 -甲氧基丙酸： 34. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-二曱氧基苯基）-5 -曱基咩唑-4-基]乙氧基}苯并[b]。塞吩-7-基）-2 -甲氧基丙酸； 35. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基）-5-甲基。号唑-4-基] 乙乳基}^-1-基）-2 -甲氧基丙酸； 36. [外消旋性]-3 - (4 - { 2 - [ 2 - (3，5 -二氣苯基）-5 -甲基噚唑-4 -基]乙氧基}苯并[b]噻吩-7-基）-2 -甲氧基丙酸； 37. [外消旋.性]-3 - (4 _{ 2 - [ 2 - ( 3 , 5 -二氟苯基）-5 -甲基呤唑· 4 -基]乙氧基}苯并[b]嘍吩-7-基）·2 -甲氧基丙酸； 38_ [外消旋性]-2 - 丁氧基- 3-(4 - {2-[2-(3,5 -二氟苯基）· 5 -甲基哼唑-4-基]乙氧基}苯并[b]噻吩-7-基）丙酸； 39.[外消旋性]-2 - 丁氧基-3 - ( 4 - { 2 - [ 2 - ( 3，5 -二甲氧基苯基）-5 -甲基噚唑-4 -基]乙氧基}笨并[b]嘧吩-7 -基）丙 ___-22 -__ ^纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（酸； 40. [外消旋性]-2 - 丁氧基_ 3 - (4 - { 2 - [ 2 - ( 3，5 -二甲基苯基）· 5 -甲基。号唆-4-基]乙氧基}苯幷[b]e塞吩-7_基）丙酸； 41. [外消旋性]-3 - ( 4 - { 2 - [ 2 - ( 3，5 -二氟苯基）-5 -甲基噚唑- 4- 基]乙氧基}苯并[b]P塞吩-7-基）_2_乙氧基丙酸； 42. [外消旋性]-2 -甲氧基-3 - (4 - { 3 - [ 2 - (4 -甲氧基苯基）- 5- 甲基呤吐-4-基]丙氧基丙酸； 43. [外消旋性]_ 3 - ( 4 - { 3 - [ 2 乂4 -氯苯基）· 5 _甲基哼唑-4 _ 基]丙氧基}莕-1-基）-2 -甲氧基丙酸； 44. [外消旋性]-2 -甲氧基-3 - (4 - { 3 - [5 -甲基-2 - (4 -三氟甲基苯基）17亏哇-4 -基]丙氧基}苯并[b]e塞吩_7-基）丙酸； 45. [外消旋性]-2 -乙氧基-3 - (4 - { 3_- [ 5 -甲基-2 -(4 -三氟甲基苯基）。号吐-4-基]丙氧基}笨并[b]噻吩_7-基）丙酸； 46. [外消旋性]-3 - ( 4 - { 3 - [ 2 - (4 -氯苯基）_ 5 -甲基崎唑_ 4 _ 基]丙氧基}萬-1-基）-2 -異丙氧基丙酸： 47_ (S)-2 -甲氧基-3-(4-{3-[5 -甲基_2_(4·三氟甲基笨基）亏0主-4 -基]丙氣基基）丙酸； 48. [外消旋性]-3-(4 - { 3-[2-(4 -氣苯基卜5_甲基„号唑_4. 基]丙氧.基}表并[b] 4吩-7-基）·2_甲氧基丙酸； 49. [外消旋性]-2 -乙氧基-3-(4-{3-[2-(4 -甲氧基苯基）· 5-甲基》号唑-4-基]丙氧-基}萘-丨_基）丙酸；〕〇.[外消旋性]-2 -乙氧基-3-(4-{3_[2-(4_異丙基苯基卜 5-甲基呤唑-4-基]丙氧基}莕-丨·基）丙酸； 51.[外消旋性]-3 - ( 4 - { 3 - [ 2 - ( 4 -氣苯基）_ 5 _甲基呤唑_ 4 _ -23 -

基]丙乳基}茶-1-基）-2 -乙氧基丙酸； 3 2 [外消旋性]-3 - (4 - { 3 - [ 2 - (4 -異丙基苯基）-5 -甲基呤唑_ 4- 基]丙氧基}莕-1_基）_2·甲氧基丙酸； 53，[外消旋性]-3-(4 - {2-[2-(3,5 -二甲基苯基）-5 -甲基哼唆-4-基]乙氧基}苯并塞吩·7 -基）_2_乙氧基丙酸： 54.[外消旋性]-3-(4-{2-[2-(3,5·二甲氧基苯基）-5 -甲基 °亏吐-4-基]乙氧基}苯并[b]lI塞吩_7_基）_2_乙氧基丙酸； - 55·[外消旋性]-2 -乙氧基- 3-(4-{3-[2-(4 -甲氧基苯基）- 5- 甲基吟唑-4-基]丙氧基}苯并[b]嘧吩-7·基）丙酸； %·[外消旋性]-2 -甲氧基- 3-(4-{3-[2-( 4 -甲氧基苯基）- 5-甲基。号吐_4_基]丙氧基}苯并[b]噻吩-7·基）丙酸； 57.[外消旋性]-2 -乙氧基-3 - (4 - { 3 - [ 2 - (4 -異丙基苯基）-5 -甲基呤唑-4-基]丙氧基}苯并[b]P塞吩_7_基）丙酸； 58-[外消旋性]-3-(4-{3-[2-(4-異丙基苯基）-5-甲基咩唑-4 -基]丙氧基}苯并[b]噻吩-7-基）_2 -甲氧基丙酸； 59. [外消旋性]-3-(4-{3-[2-(4-氣苯基）-5-甲基呤唑-4-基]丙氧基}苯并[b]嘍吩-7-基）-2 -乙氧基丙酸； 60. [外消旋性]-3 - ( 4 - { 3 - [ 2 - ( 4 -氣苯基）-5 -甲基β号唑-4 -基]丙氧基}苯并[b]»塞吩-7-基）-2 -甲氧基丙酸： 61. [外消旋性]-2 -乙氧基- 3-(4-{3-[2-(4 -甲氧基苯基）-5-甲基嘮嗅-4-基]丙氧基广凑-^基）丙酸； 62-[外消旋性]-2 -乙氧基-3 - ( 4 - { 3 - [ 2 - ( 4 -異丙基苯基）-5-甲基嘮唑-4-基]丙氧基丙酸；本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公嫠） 1328585 A7 B7 五、發明説明（21 63.[外消旋性]-3 - (4 - { 3 - [ 2 - (4 -氯苯基）-5 ·曱基呤唑-4 - 基]丙氧基}某-1-基）-2 -乙氧基丙酸； 64·[外消旋性]-2 -乙氧基_3_(4_{2_[2_(4•異丙基苯基）_ 5-甲基。号唑-4-基]乙氧基}苯并[b]嘧吩·7·基）丙酸； 65. (5)-2-丁-3-烯氧基-3-(4_{2-[2_(4_異丙基苯基）_5_ 甲基^号。坐-4-基]乙氧基}苯并[b]。塞吩·7_基）丙酸； 66. [外消旋性]-3 - (4 - { 2 - [ 2 - (4 -異丙基苯基卜5 _甲基哼唑_ 4-基]乙氧基}苏-1-基）_2 --否氧基丙酸； 67. [外消旋性]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基苯基）-5 -甲基嘮唑-4-基]乙氧基}莕-丨_基）丙酸； 68. [外消旋性]-3-(4-{2-[2-(3,5-二甲氧基苯基）_5_甲基 °号唑-4-基]乙氧基}苯并[b]噻吩_7-基）·2_異丙氧基丙酸； 69. (5)-3-(4-{2-[2-(3,5-二甲氧基苯基）.5_甲基„号唑_4_ 基]乙氧基}苯幷[b]°塞吩-7-基）-2 -異丙氧基丙酸； 70. [外消旋性]-3 - (4 - { 3 - [ 2 - (4 -異丙基苯基）_ 5 _甲基崎唑-4 -基]丙氧基}苯幷[b]。墓吩-7-基）-2 -丙氧基丙酸； 71. [外消旋性]-3 - (4 - { 2 - [ 2 - (3，5 ·二曱氧基苯基）_ 5 -甲基呤吐-4-.基]乙氧基}莕-1_基）-2_乙氧基丙酸； 72. [外消旋性]-3-(4-{2-[2-(3,5-二甲氧基苯基）·5 -甲基呤唑-4-基]乙氧基}莕-1-基）-2-丙氧基丙酸； 73. [外消旋性]-3 - (4 - { 2 - [ 2 - ( 3，5 -二甲氧基苯基）-5 -甲基 <7亏°坐-4-基]乙乳基}各-1-基）-2-異丙氧基丙酸； 74_ [外消旋性]-2 -異丙氧基-3 - (4 - { 2 - [ 2 - ( 4 -異丙基苯基）- _- 25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（22 ) 5 -甲基》号唑-4-基]乙氧基}茶-1-基）丙酸’ 75. 2Z-乙氧基·3-{2_甲基_4_[2-(5-甲基_2_苯基号唑-4- 基）-乙氧基]-苯基}-丙晞酸； 76. [外消旋性]· 2 -乙氧基_ 3 - { 2 -甲基-4 - [2 · ( 5 -甲基_ 2 _苯基·噚唑·4 -基）_乙氧基]•苯基}-丙酸； 77. 2(S)-乙氧基-3-{2·曱基·4_[2-(5 -甲基-2.苯基-喝唑_ 4-基）-乙氧基]-苯基卜丙酸； 78. 2 (R)-乙氧基_3_{2_甲基—·4_[2-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）-乙氧基卜苯基丨·丙酸； 79. 3-{2,3-二甲基-4_[2-(5·甲基-2-苯基号唑-4-基）-乙氧基]-笨基}-2Ζ·乙氧基丙烯酸；’ 80. [外消旋性]-3 - { 2，3 -二甲基-4 2 - (5 -甲基-2 -苯基-呤唑-4-基）-乙氧基;]·苯基卜2 -乙氧基丙酸； 81. 3-{2,6-二甲基-4_[2_(5_甲基-2-苯基-哼唑-4-基）-乙乳基]-年'基}·2Ζ·乙氧基丙稀酸； 82. [外消旋性]-3-{2,6-二甲基-4-[2-(5·甲基-2-苯基号吐-4-基）-乙氧基]_苯基卜2·乙氧基丙酸； 83. 2Ζ -乙乳基- 3- {4-[2-(5 -甲基-2·苯基-σ号峻-4-基）-乙氧基]-苯并吱喃-7-基}-丙婦酸； 84. 2Ε -乙氧基- 3- {4-[2-(5 -甲基-2-苯基号吐-4-基）-乙氧基]-苯并呋喃-7 -基}-丙烯酸； 85. [外消旋性]-2 -乙氧基_ 3 - { 4 - [ 2 - ( 5 -甲基-2 -苯基-噚唑· 4_基）_乙乳基]-冬并ρ夫喃-7-基}-丙酸； 86. [外消旋性]-2 -乙氧基· 3 - { 4 - [ 2 - ( 5 -甲基-2 -苯基-嘮唑· 本紙張尺度適用中國囡家標竿(CNS) Α4規格(21〇Χ297公釐) 1328585 A7

4-基）乙氧基]-2,3-二氫苯并吱喃小基}•丙酸； 87. 2Z-乙氧基-3_{7-[2_(5_甲基_2•苯基，哼唑4基卜乙氧基]-苯并呋喃-4-基卜丙烯酸； 88. 2E-乙氧基-3-{7_[2.(5_甲基_2_笨基斗主·4基卜乙氧基]-苯并吱喃基卜丙烯酸；狄[外消旋性]-2_乙氧基_3-{7_[2 (5甲基_2_苯基·呤唑 4-基）-乙氧基]-笨并呋喃-4_基}丙酸； 90.[外消旋性]-2-乙氧基.3-{2_[2_(5_甲基-厂苯基“号唑 4-基）乙氧基]_2,3·二氫苯并咬喃_4_基}_丙酸； 9L [外消旋性]-2-乙氧基_3.{7·[2·(5甲基小苯基气七 4 -基）乙氧基]eji滿-4 -基卜丙酸； 92. 卜消旋性]乙氧基_3_(4 {2 [2_(5甲基_2苯基, 口亏吐-4-基）乙氧基]·5,6,7 8四氯茶·卜基卜丙酸； 93. -(4-{2-[2-(4-^ ).5_ f 基]乙氧基}苯并[b]口塞吩_7_基）·2·乙氧基丙酸； 94. [外消旋性]·2 -乙氧基.3_(4_{2_[2_(4_氟苯基）5_甲基唑-4 -基]乙氧基}笨并[b ]噻吩_ 7 ·基）丙酸； 95. [外消旋性]-2 -乙氧基_ 3 _ (4 - { 2 - [ 2 - (2 -乙氧基-4 _氟苯基）-5 -甲基咩唑-4_基]乙氧基}苯并[b]p塞吩·7_基）丙酸； 96_ [外消旋性]-2 -乙氧基—-3 - (4 - { 2 - [ 2 - ( 4 -甲氧基苯基）_ 5 -甲基。号唑-4-基]乙氧基}苯并[b]p塞吩-7-基）丙酸；97.[外消旋性]-2 -乙氧基-3 - ( 4 - { 2 - [ 2 - (4 -異丙氧基苯基）_ 5 -甲基°号。坐-4 -基]乙氧基}苯并[b]p塞吩-7 -基）丙酸； ___- 27 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

裝訂

線 1328585 A7 B7 五、發明説明（24 ) 98.(5)-2-曱氧基-3-{7-[2-(5-曱基-2-苯基-。号唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]·»塞吩：4-基}-丙酸； 99_ 2Z -乙氧基-3-{7-[2-(5 -甲基-2 -苯基-哼唑-4 -基）乙氧基]印滿-4 -基}-丙埽酸： 100. (S)-2 -曱氧基-3-{7-[2-(5 -甲基-2-苯基-哼唑-4-基）乙氧> 基]印滿-4-基}•-丙@父， 101. [外消旋性]-3-(4 - {2-[2-(2 -乙氧基-4-氟苯基）-5 -甲基哼唑-4-基]乙氧基}莕-1-二基）-2-甲氧基丙酸； 102. [外消旋性]-2 -曱氧基-3-(4-{2-[2-(4 -甲氧基苯基）-5 -曱基。号唑-4-基]乙氧基}莕-1-基）丙酸； 103.2Z -乙氧基- 3- {7-[2-(5 -甲基-2-苯基-崎唑-4 -基）-乙氧基]-私并[b]p塞吩-4-基}-丙缔_酸， 104. [外消旋性]-2 -乙氧基-3 - { 7 - [ 2 - ( 5 -甲基-2 -苯基-哼唑-4 -基）-乙氣基]-苯并[b]>»j吩-4-基}-丙酸； 105. [外消旋性]-2 - [ 1 -甲基-3 -氧基-3 -苯基-(Z)-丙烯胺基]-3-{4-[2-(5 -甲基-2-苯基-哼唑-4 -基）-乙氧基]-苯幷[b]p塞吩-7-基}-丙酸； 106. [外消旋性]-2-[ 1-甲基-3 -氧基-3-(4 -三氟甲基苯基）-(Z) -丙烯胺基]-3-{4-[2-(5 -甲基-2-苯基-哼唑- 4-基）-乙氧基]-私并[b]!1塞吩-7-基}-丙酸； 107. [外消旋性]-3 - { 4 - [ 2 - ( 5 -甲基-2 -苯基-噚唑-4 -基）-乙氧基]-苯并[b]4吩-7-基卜2-[3 -氧基-3-苯基-1-三氟甲基-(2)-丙締胺基]-丙酸； 108. [外消旋性]-2 -乙氧基- 3-{4-[2-(4 -異丙基苯基）-5 -甲 __-28 -_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） (· 裝訂

1328585 A7 B7 五、發明説明（25 ) 基哼唑-4 -基甲氧基]-5,6,7,8 -四氫莕- l-基}-丙酸； 109. [外消旋性]-2 -乙氧基-3 - [ 4 - ( 5 -甲基-2 -苯基-呤唑-4 -基甲氧基）-5,6,7,8 -四氫萘-1-基]-丙酸； 110. [外消旋性]-2 -乙氧基-3 - ( 4 - { 2 - [ 2 - (2 -乙氧基-4 -氟苯基）-5 -甲基哼唑-4-基]乙氧基}-5,6,7,8 -四氫莕-1-基）丙酸； 111. [外消旋性]-2 -乙氧基- 3-(4 - {2-[2-(4 -氟苯基）-5 -曱基呤唑-4 -基]乙氧基} - 5,6丄7，8 -四氫莕-1 -基）丙酸； 112. [外消旋性]-2 -乙氧基- 3-(4 - {3-[2-(4 -曱氧基苯基）-5_甲基吟唑-4·基]丙氧基}-5,6,7,8 -四氫茬-1-基）丙酸； 113. [外消旋性]-2 -乙氧基-3-(4 - {2_-[5 -甲基-2-(4-三氟甲基苯基）哼唑-4 -基]乙氧基}-5,6,7,8 -四氫萘-1-基）丙酸； 114. [外消旋性]-2 -曱氧基-3 - { 3 -甲基-4 - [ 2 - ( 5 -曱基-2 -苯基-崎唑-4-基）-乙氧基]-苯基}-丙酸； 115. [外消旋性]-2 -曱氧基-3 - { 3 -甲氧基-4 - [ 2 - ( 5 -甲基-2 -•^基-°亏°坐-4 -基）-乙氧基]-本基}-丙酸， 116. [外消旋性]-2 -乙氧基- 3- {3 -甲氧基- 4- [2-(5 -甲基- 2-苯基-哼唑-4-基）-乙氧基]-苯基}-丙酸鋰； 117. [外消旋性]-3 - { 3，5 -二甲基- 4-[ 2-(5 -曱基-2 -苯基-哼唑-4·基）-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基丙酸； Π8.[外消旋性]-3 - { 2 -羥基-4 - [ 2 - ( 5 -甲基-2 -苯基-哼唑-4 -基）-乙乳基]-苯基}-2 -曱氧基丙酸； _-29 -_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） k 訂

1328585 A7 B7 五、發明説明（26 ) 119. [外消旋性]-3·{3·甲基·4·[2_(5 -甲基·2_苯基-p号唑_ 4 -基）-乙氧基卜苯|厂2_(1-甲基_3 -氧基·3_笨基· (Ζ) -丙烯胺基）丙酸； 120. [外消旋性]-2 -乙氧基-3-[4-(5 -甲基-2 -苯基·呤唑.4_ 基甲乳基）私并咬喃-7-基]-丙酸； 121. [外消旋性]-2 -乙氧基-3-[4-(5 -甲基-2-4吩-2·基，号咬-4 -基甲氧基）苯并呋喃-7 -基]-丙酸； 122. [外消旋性]_ 2 -乙氧基· 3 -_{—4 - [_2 - (4 -乙基苯基）-5 -甲基 °号。坐-4 -基甲氧基]苯并呋喃_ · 7 -基}-丙酸； 123. [外消旋性]_3_{4-[2-(4 -第三丁基苯基）·5 -甲基呤唑_ 4 -基甲氧基]苯并呋喃-7-基}-2 -乙氧基丙酸； 124. [外消旋性]-2·乙氧基-3-{4-[2·-(4-異丙氧基苯基）_5_ 甲基嘮唑-4-基甲氧基]苯并呋喃-7-基}-丙酸； 125. [外消旋性]·2 -乙氧基-3-[4-(5 -甲基-2-苯基-喝吐_4_ 基曱氧基）-2,3 -二氫苯并呋喃-7-基]-丙酸； 126. [外消旋性]·2 -乙氧基-3-{4-[2-(4 -乙基苯基）-5·甲基哼唑-4-基甲氧基]-2,3 -二氫苯并呋喃-7-基}-丙酸； 127. [外消旋性]-3 - { 4 - [ 2 - (4 -第三丁基苯基）-5 -甲基〇号。坐· 4 -基甲氧基]-2,3 -二氫苯并呋喃-7·基}-2·乙氧基丙酉父， 128. [外消旋性]-2 -乙氧基-3-{4-[2-(4 -異丙氧基苯基）·5_ 甲基。号唑_4 -基甲氧基]·2,3 -二氫苯并呋喃-7-基卜丙酸； 129. [外消旋性]-2 -乙氧基- 3- [2 -甲基- 4- (5 -甲基-2-笨基· ___- 30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（ °号峻-4-基曱氧基）苯基]•丙酸； 130. [外消旋性]-2 -乙氧基_ 3 _[ 2 -甲基-4 - ( 5 -曱基-2 · b塞吩_ 2-基4峻-4-基甲氧基）苯基卜丙酸； 131. [外消旋性]-2 -乙氧基-3-{4-[2 _ (4 -乙基苯基）-5 -甲基 °号°坐·4·基甲氧基]-2-甲基苯基}-丙酸； 132. [外消旋性]-3-{4-[2-(4 -第三丁基苯基）-5 -甲基。号唑-4-基甲氧基]-2 -甲基苯基卜2-乙氧基丙酸： 133. [外消旋性]-2 -乙氧基_ 3 [ 2 - (4 -異丙氧基苯基）-5 - 甲基呤唑-4-基甲氧基]_2_甲基苯基}-丙酸； 134. (S)-2- 丁- 3-烯氧基·3-{3,5 -二甲基-4-[2-(5 -甲基-2- 苯基-噚唑_4_基）_乙氧基]•苯基丙酸； 135. 3-{3,5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基）-乙氧基]-苯基}-2Z -乙氧基丙晞酸； 136. [外消旋性]-3 - { 4 - [ 2 - (4 -氯苯基）-5 -甲基咩唑-4 -基甲氧基]苯并呋喃-7-基}-2 -乙氧基丙酸： 137. [外消旋性]-3- {4-[2-(4 -氯苯基）-5 -甲基哼唑-4 -基甲氧基]-2 -甲基苯基}-2 -乙氧基丙酸； 138. [外消旋性]-3 - { 4 - [ 2 - (3 , 5 -二甲氧基苯基）-5 -甲基哼唑-4 -基.甲氧基]苯并呋喃-7 _基} _ 2 -乙氧基丙酸； 139. 2Z -乙氧基-3-{4-[2-(4 -異丙基苯基）-5 -甲基吟咬-4-基甲氧基]-2 -甲基苯基}-丙歸r酸； M0.[外消旋性】-2 -乙氧基-3 - [ 3 -曱基-4 - (2 -苯基-哼唑-4 -基甲氧基）苯基]-丙酸； 141_(5)-3-{3,5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4- ___- 31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1328585 A7 ____B7 _____ 五、發明説明（28) 基）-乙氧基]-笨基}-2 -丙氧基丙酸； 142. 2Z -丁- 3-烯氧基·3-{3,5 -二甲基·4-[2-(5 -甲基-2 -苯基-哼唑-4-基）-乙氧基卜苯基卜丙烯酸； 143.2E - 丁-3·烯氧基-3-{3,5·二甲基-4-[2-(5 -甲基-2 -苯基-咩唑-4 -基）-乙氧基]-苯基卜丙烯酸： 144.[外消旋性]-3-{4-[2-(2 -氯苯基）-5 -曱基哼唑-4 -基甲氧基]-2 -甲基笨基卜2 -乙氧基丙酸； I45·[外消旋性]-3 - { 4 - [ 2 _( 3 _惠苯基）-5 -甲基崎唑·4 -基甲氧基]-2 -甲基苯基卜2 -乙氧基丙酸； 146.[外消旋性]-2 -乙氧基-3 - { 2 -甲基-4 - [ 3 - ( 5 -甲基-2 -苯基-哼唑-4-基）丙氧基]苯基卜丙酸； 147_ [外消旋性]· 2 -乙氧基-3 - { 4 - [ 2 --(4 -氟基-3 -甲基苯基）-5 -甲基呤唑-4-基甲氧基]-2 -甲基苯基}-丙酸； 148. [外消旋性]-2 -乙氧基-3 - { 4 - [ 2 - (2 -曱氧基苯基）-5 -甲基噚唑-4-基甲氧基]-2-甲基苯基卜丙酸； 149. [外消旋性]-3 - (4 - { 2 - [ 2 - (4 -氯苯基）-5 -甲基呤唑-4 -基]乙氧基}-5,6,7,8 -四氩莕-1-基）-2 -乙氧基丙酸； 150. [外消旋性]-2 -乙氧基-3 - [ 4 - ( 5 -甲基-2 -苯基-咩唑-4 -基甲氧基）萘-1-基]-丙酸； 151. [外消旋性]-2 -乙氧基-3 - [ 7 - ( 5 -甲基-2 -苯基-哼唑-4 -基甲氧基）苯并[b]·»塞吩-4-基]-丙酸； 152_ [外消旋性]-2 -乙氧基-3 - { 7 - [ 2 - (4 -異丙氧基苯基）-5 -甲基呤唑-4-基甲氧基]苯并[b] «塞吩-4-基}-丙酸； 153.〖外消旋性]-2 -乙氧基-3 - ( 7 - { 2 - [ 2 - (2 -乙氧基-4 -氟苯 _-32 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1328585 A7 B7 五、發明説明（29 基）-5 -甲基呤唑_4 -基]乙氧基}苯幷[b]p塞吩-4 -基）丙 Ιέ ; 154. [外消旋性]-3 - ( 7 - { 2 - [ 2 - (4 -氣苯基）-5 -甲基哼唑-4 _ 基]乙氧基}笨并[b]噻吩-4-基）-2 -乙氧基丙酸； 155. [外消旋性]-3 - { 7 - [ 2 - (4 -第三丁基苯基）-5 -甲基哼唑-4-基曱氧基]苯并[b]〇塞吩_4-基}-2·乙氧基丙酸； 156. (S)-2-乙氧基-3-{3 -甲基-4-[2-(5 -甲基-2-苯基号吐-4 -基）-乙氧基]-苯基卜丙酸_; _ 157. (2S)-3-{ 3,5-二甲基_4_ [2_(5 -甲基-2-苯基-口号唑-4- 基）-乙氧基]-笨基}-2 -乙氧基丙酸； 158. [外消旋性]-2 -乙氧基-3 - { 3 -氟基-4 - [ 2 - ( 5 -甲基-2 ·苯基号唑-4-基）-乙氧基卜苯基}·丙酸； 159. [外消旋性]-2 -乙氧基-3 - { 4 - [ 2 - ( 5 -甲基-2 -苯基-»号唑-4 -基）乙氧基]-3 -丙基苯基}·丙酸； 160. (2S)-2-乙氧基-3-{3 -曱氧基-4-[2-(5 -甲基-2-苯基· 吟唑-4-基）-乙氧基卜苯基卜丙酸； 161. (2S)-2-乙氧基-3-{2 -甲氧基-4-[2-(5 -甲基-2-苯基· 哼唑-4-基）-乙氧基]-苯基卜丙酸； 162. [外消旋性]-2-異丙氧基-3-{4-[2-(5 -甲基-2 -苯基-噚唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]4吩_7-基}-丙酸： 163. (5)-2-異丙乳基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-°号也-4· 基）-乙氧基]-笨并[b ]噻吩-7 -基}-丙酸； 164. [外消旋性]-3-{3 -稀丙基- 4- [2-(5 -甲基表基-^号。坐_ 4 -基）-乙氧基]-茶-1-基}_2 -乙氧基两酸， ___- 33 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（30 ) 特別佳的式（1)化合物係選自以下群組： 2- 甲氧基- 3- {4-[2-(5-甲基- 2- +基、。号^坐_4 -基）-乙氧基]_ 苯并[b ]嘧吩-7 -基卜丙酸： 3- { 4-[2-(5-曱基-2-苯基-崎唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基} - 2-丙氧基丙酸； (S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]·1塞吩-7-基}-丙酸； (S)-3-(4-{ 2-[2-(3,5-二曱氧良苯基）-5-甲基11号唑-4-基]乙氧基}苯并[b]〇塞吩-7-基）-2-甲1基丙酸； (8)-2-曱氧基-3-(4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基笨基）》号唑-4 -基]丙氧基}萬-1-基）丙酸； 2Z-乙氧基_3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基号唑·4-基）-乙氧基]-苯基}-丙烯酸； 2(S)-乙氧基-3-{ 2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-哼唑- 4· 基）-乙氧基]-苯基}-丙酸； 2Z-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基号唑-4 -基）_乙氧基卜笨幷呋喃-7-基卜丙烯酸； [外/肖旋性]-2-[l -甲基-3-氧基-3-苯基- (Z) -丙埽胺基]_3_ {4-[2-(5-曱基-2-苯基·呤唑-4-基）-乙氧基卜苯并[b]噻吩_ 7 -基}-丙酸； [外消旋性]-3-{2-羥基-4-[2-(5-曱基-2·苯基-气吐·4_基）· 乙氧基]-苯基}-2-甲氧基丙酸Γ [外消旋性]-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-笨基-呤嗅_4_基）_ 乙氧基卜苯基}-2-(1-曱基-3-氧基-3-苯基-U)-丙締胺基） ____ - 34 - 本紙敢从通財g g家料(CNS) A4規格(2lQX297公爱) ~ - - 1328585 A7 B7 五、發明説明（31 ) 丙酸； [外消旋性卜2-乙氧基-3-(2-曱基_4-( 5-曱基-2-苯基号唑_ 4-基曱氧基）苯基]-丙酸； [外消旋性]-2-乙氧基-3-{ 4-[2-(4-異丙氧基笨基）_5_甲基 °号唑-4-基甲氧基]-2-甲基苯基卜丙酸； (2S)-3-{3,5 -一曱基-4-[2-(5-曱基-2-苯基号嗅基）_ 乙氧基]-苯基}-2-乙氧基丙酸；及 (2S)-2-乙氧基-3-{3-甲氧基气]2_(5-甲基_2_苯基-呤唑_ 4 -基）-乙氧基]-苯基}-丙酸。- 以（S)-2-甲氣基- 3·{4-[2-(5-曱基-2-笨基-呵唑_4_基）_ 乙氧基]-苯并[b]喵吩-7-基}-丙酸及其醫藥上可接受之鹽類和酯類更特別佳。以（S)-2-曱氧基·3-{4-[2-(5-甲基-2- 苯基-哼唑-4_基）_乙氧基]-苯并[b]嘧吩_7_基卜丙酸最佳。式（I)化合物可以具有一或多個不對稱碳原子，並可以旋光性純對映異構物形式或成為外消旋物存在。本發明包含所有這些形式。應認知的是可在官能基上衍生在本發明中的通式（1)化合物，以提供能夠在活體内轉換成母體化合物的衍生物。本發明進一步的觀點係式I化合物之製造方法，其包含式 II化合物的去保護作用

____- 35 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（& ) 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、"及以系如以上的定義，以及PG係保護基》本發明也關於如以上定義之式（！）化合物的製造方法，該方法包含除去在式（Ila)化合物中的去保護基

其中R、R2、R3· ' R4及R5係如以上的定義，以及pG係保護基，並視需要將所得式（I)化合物轉化成醫藥上可接受之鹽類。在式（II)化合物中可能的保護基PG係例如低碳烷基-、点_ 二甲基甲>5夕虎基乙基-及/3-三氯乙基-酯類，可以使用其保護對應的羧基。可在鹼存在下（如例wLi0H或Na〇H)的有機溶劑中（如例如hO、乙醇、四氫呋喃或二咩烷）或這些溶劑的混合物中以例如丨〇_ 501的溫度範圍下除去低碳烷基-酿保理基。可在Zn存在下的醋酸中以例如1 〇· 5〇的溫度範圍下除去万-二氣乙基-g旨保護基》可在氣化四丁基錄存在下的四氫呋喃中以例如20-651的溫度範圍下除去点_三甲基甲矽烷基乙基-酯保護基。在本技藝中已知將如以上定義的式（I)化合物轉化成醫藥上可接受之鹽類的方法。本發明進一步係關於在根據如以上定義的方法製造如以 _____- 36 - 本紙银尺度適用中國圉家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1328585

上定義的式（i)化合物時的該化合物。如以上的說明，可以#用太爲使用本發明的式Π)化合物作為治療及/或預防以PPAR α另/弋dd a η · „ .. „ “及/或PPAR^K動劑調節之疾病的藥劑。這些疾病的實例是搣 ]头尿病）、血壓上升、脂質及膪，土糖负及膽固％值降低、動脈粥樣硬化疾病及代謝性徵候群。以作A ,.A & 以作為治療及/或預防非胰島素型糖尿病之藥劑使用較佳。句瓦依賴本發明因此也關於包含如（上定義的化合物及在醫藥上可接受之載體及/或佐劑之醫藥組合物。本發明進-步係關於以如以上定義的化合物作為治療活性物質的用途，特別作為治療及/或預防以ppARQ/或 PPARr促動劑調節之疾病的治療活性物質。這些疾病例是糖尿病（特別是非姨島素依賴型糖尿病）、血壓上升、脂質及膽固醇值降低、動脈粥樣硬化症疾病及代謝性徵候群，以非胰島素依賴型糖尿病較佳。在另-個具體實施例中，本發明係關於治療及/或預防以 PPARa及/或PPARr促動劑調節之疾病的方法該方法包含以式I化合物投予人類或動物《這些疾病較佳的實例是糖尿病（特別是非胰島素依賴型糖尿病）、血壓上升、脂質及膽固醇值降低、動脈粥樣硬化症疾病及代謝性徵候^ ,以治療及/或預防非胰島素依顇型糖尿病較佳。本發明進一步係關於以如以上定義的化合物治療及/或預防以PPARa及/或PPARt促動劑調節之疾病的用途。這些疾病較佳的實例是糖尿病（特別是非胰島素依賴型^尿 _ -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐）裝訂線 34 1328585 五、發明説明（病）、血壓上升、脂質及膽固醇值降低 '動脈粥樣硬化症疾祸及代謝性徵候群，以非姨島素依賴型糖尿病較佳。此外纟發明係關於以如以上定義的化合物製備藥劑的用途’以供治療及/或預防以ppARa及βρρΑΐ^促動劑調即《疾病。這些疾病較佳的實例是糖尿病（特別是非姨島素依賴型糖尿病）、血壓上升、脂質及膽固醇值降低、動脈粥樣硬化症疾病及代謝性徵候群，以非姨島素依賴型糖尿病較佳。這些藥劑包含如以上苳義的化合物。可由以下提供的方法'以在實例中提供的方法或以類似的方法製造式⑴化合物1悉本技藝的人已知各個反應步驟適當的反應條件。原料或是市售商品，或可以類似於以下或在實例中提供的方法或以本技藝中已知的方法製備，例如，從 wo 94/27995、w〇98/427〇4及Ερ 1〇78923和在本文中引證的參考文及在以下文中引證的參考文。可以例如根據在方程式1、方程式2及方程式3中描述的方法或以類似的方法合成式⑴化合物6勺外消旋物（在方程式^ 中的化合物Η ’在方程式2中的化合物8，在方程式3中的化合物外消旋性-6)與具有烷氧基取代基R5的非對掌性烯烴化合物（在方程式1中的化合物1丨）。可以例如根據在方程式3中描述的方法或以類似的方法合成具有胺基取代基R 5的式（ί)化合物的外消旋物及旋光性純的類似物（在方程式3中的化合物6)。可以根據在方程式4中描述的方法或以類似的方法製備具有烷氧基取代基R5的式（1)的單對掌性化合物（在方程式4 ^ -38 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱) 1328585 A7 B7

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1328585 A7 ____B7 五、發明説明（37 ) 已知酚1及/或醛6，或可以在本技藝中已知的方法合成。在万程式5- 1 0中提供這些酚及醛可能的合成實例。根據已知的步驟濃縮芳基-呤唑化合物2(如方程式丨丨—^陳列的方式製備）與酚1或醛6，如果R12代表羥基，則經由以三苯膦及偶氮二羧基二第三丁基_、二異丙基或二乙基-酯作為試劑的Mitsunobu-反應，以在如甲笨或四氫呋喃之溶劑中以室溫進行Mitsunobu-反應較佳。或者如果代表齒化物、甲磺醯酸酯或甲苯磺醯酸酯部-曾時，則可將芳基号唑化合物2與酚1或醛6在如碳酸铯或破酸鉀之弱鹼的存在下的如 Ν，Ν·二甲基甲醯胺 '丙酮或甲乙酮之溶劑中以從室溫至14〇 C的溫度範圍（以約50°C較佳）反應，因此獲得醚化合物3或醛5(步驟a)。接著將前者加以滇基甲基化作用，例如，以在惰性溶劑中（以二氣甲烷較佳）的三吟烷及HBr(以62%水性 HBr較佳）在〇。(；下（較佳）處理，以得到高反應性及時常非常不穩定的親電子物4(步驟b)。親電予物4適合使烷氧基-醋酸酿7 ( Ru=低碳烷基）的烯醇化物烷基化，以在如四氫呋喃之洛劑中的如二異丙基醯胺鋰之強的非親核性鹼在· 781下處理7所製得的締醇化鋰。為了增加缔醇化親電子物之反應性，故以在如六曱基磷醯胺二甲基·3,4,5,6· 四氫- 2(1Η) -嘧啶酮（DMPU)之共溶劑的存在下進行反應較佳’以得到酯9(步驟d)。或者將也可以vnsmeier甲醯化作用或經由在四氯化鈦存在下的甲醯化作用（以在介於_ 78。〇與/谷劑的回泥溫度之間的溫度下的二氣甲垸中較佳）取得的醛化合物5(步驟c)與烷氧基-醋酸酯（7)的烯醇化物（以在如 ----- 41 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585

四氫呋喃《/谷劑中的如二異丙基醯胺鋰之強的非親核性鹼在-78 C下處理7所製得的烯醇化鋰較佳）在如四氫呋喃之溶 d中反應以約-78 C的溫度較佳，以得到成為非對映異構物混合物足醛醇產物8。以在如三氟化硼之路易士酸或在如三氣醋酸之非質子惰性酸存在下的三乙基甲矽烷在如三氟醋魬本身或二氯甲烷之適合的溶劑中以介於〇。〇至6〇。〇之間除去在8中的苄系羥基，以得到外消旋酯9(步驟f)。或者可將链5與在如異丙醇、二氯甲乾〜或四氫吱喃或其混合物之溶劑中的Wittig鹽（如氯化（乙氧基：乙氧羰基_甲基）_三苯基鎸或溴化（甲氧基-甲氧羰基-甲基）_三苯基鱗）在如碳酸鉀或 1,8 一吖雙％[5.4.0]十一 _7_埽（DBU)之鹼的存在下反應，以介於〇 c至落劑的回流溫度下較佳，以得到成為£及/或z 異構物的丙晞酸酯H)(步驟g)。在如甲醇、四氫呋喃、醋 I、一氣甲烷及其混合物之溶劑中使用在木炭上的纪作為觸媒的丙烯酸酯丨〇的氫化作用（以在室溫及丨大氣壓的氫氣壓下較佳）供給外消旋性酯9(步驟h)。可以使用預定的時間進行其中以R3-R4與和其附著之苯環一起形成苯并呋喃部份的化合物的氫化作用，以提供對應的笨并二氫呋喃類似物。在其中以R3-R4與和其附著之苯環一起形成苯并嘍吩部份的化合物中，以在如四氫呋喃/甲醇之溶劑混合物中的鎂以介於室溫至溶劑的回流溫度進行雙鍵還原作用較佳。可視需要根據標準步騾水解酯9及_1〇，例如以在如四氫呋喃/ 乙醇/水之極性溶劑混合物中的如LiOH或NaOH之鹼性氫氧化物處理，生成羧酸1 1(步驟i)。 ____- 42 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS> A4规格(210x 297公釐)

.裝訂

線 1328585 A7 B7

1328585 A7 _________ B7____ 五、發明説明（40 ) 鈦的存在下的甲醯化作用，以在介於_ 78〇c至溶劑的回流溫度下的二氯甲烷中較佳（步驟b)。接著可將醛3與在如異丙醇、二氣甲烷或四氫呋喃或其混合物之溶劑中的Wittig鹽 (如氯化（乙氧基-乙氧羰基-甲基）_三苯基鱗或溴化（甲氧基-曱氧幾基-曱基）-三笨基鱗）在如碳酸鉀或i，8•二吖雙環 [5.4.0] Η -7-烯（DBU)之鹼的存在下反應，以在介於〇°C 至溶劑的戶流溫度下較佳，以得到成為E及/或z異構物的丙烯酸酯4(步驟c)。以在木炭上的^巴在如曱醇、乙醇或四氫呋喃之溶劑中-使丙烯酸酯4以觸媒·氫化作用生成酚5(步驟d)。在以R3及R4與和其附著之苯環一起形成苯并噻吩或苯并呋喃部份的案例中，以兩步驟較佳：在第一個反應中，使用在甲醇與四氫呋喃之混合物中的鎂以介於室溫至溶劑的回流溫度還原丙烯酸酯的雙鍵。接著將如苄酯之保護基裂解例如使用在如二氯甲烷之溶劑中的二甲硫及三氟化硼一乙链在介於室溫至溶劑的回流溫度之間裂解以得到酚系化合物5。接著使用在方程式丨中供濃縮酚丨或4-羥基-苯链6與芳基十坐所說明的已知步驟，以濃縮那些自分系化合物與方基3唑6得到醚化合物7(步驟e)。可視需要將酯7使用鹼性水解作用的標準條件色化成酸8 (步驟。本纸伕尺度適用中國M規格(2ι〇χ2=治-------- 1328585 A7 B7

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α胺基gs 4之製備可藉由j)以在四氫吱喃之惰性溶劑中的如二異丙基醯胺鋰之強的非親核性鹼處理，將保護之甘胺酸酯（以N-(二笨基亞甲基）甘胺酸乙酯較佳）在_78它下（較佳）轉變成對應的晞醇化物（以埽醇化鋰較佳）；η)將因此形成的缔醇化物與芊基漠U在方程式1中的化合物4)反應，以-78 t至室溫之間較佳，以在增加如六甲基磷醯胺 (HMPA)或 1,3 - 一甲基 _3,4,5,6-四氫-2( 1H) - 口密咬酮（DMPU) 之親電子物的反應性之共溶劑-的存.在下較佳：iH)亞胺中間物與酸（例如，稀釋的氯化氫水溶液）的水解作用（步驟a)。或者可以醛2(方程式丨中的化合物5)製備α胺基酯4，其係藉由1)與在如二氣甲烷或四氫呋喃之溶劑中適合的二氧磷甘胺酸酯（例如，Ν-(芊氧羰基）_α_二氧磷甘胺酸三甲酯）在如胡尼格氏（Huenig)鹼之鹼的存在下以介於室溫至溶劑的回流下濃縮，以生成烯胺胺基甲酸酯；3 ;丨i)使用例如氫在木炭上的鈀的存在下，將在如醋酸乙酯、四氫呋喃或甲醇之溶劑中的烯胺胺基甲酸酯3以觸媒氫化及去保護（步驟b， c) °以i)使用製備性對掌性HPLC管柱之色層分離法分離成對映體或ii)缔胺胺基甲酸g旨3在搞有如ι，2·雙[(2S，5S)-2 5_ 二乙基磷烷醯基]苯之對掌性配體之鍺觸媒存在下的如甲醇之溶劑中以觸媒氫化[比較J. Am. Chem. Soc.(2000)， 122(16)，3830-3838] ’接著使用如以免觸媒輔助的氫解作用之標準反應條件除去Z-保護基。接著以α胺基酯4與在如甲苯之惰性溶劑中適合的酮及在回流溫度下反應，視需要在如對-甲苯磺酸之觸媒的存在下，以轉化成烯胺5。在木 -46 本紙張尺度適用中酉國家標準(CNS) Α4规格(210X297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（炭上的Pd存在下及約18(TC的溫度下使用2·苯醯基環己酮作為在如茴香醚之惰性溶劑中的酮組份之案例中，接著以芳構化形成烯胺（步驟d)。可視需要將烯胺酯外消旋性_ 5或 (S)-5使用鹼性水解作用的標準條件皂化成酸外消旋性_6或 (S)-6(步驟 e)e

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1328585 A7 _____ B7 五、發明説45) — 可以根據在方程式4中描述的方法或以本技藝中已知的類似万法製備式8的單對掌性α烷氧基苯基丙酸化合物。將熟知的對掌性輔助劑2 [ ( s) _ 4 -芊基噚唑烷_ 2 _酮]與烷氧基乙醯氣1在如四氫呋喃之惰性溶劑中的如正丁基鋰的存在下以约-78 C的溫度濃縮，以產生組塊3(步騾a)。接著根據又獻步驟[Tetrahedron Asymmetry( 1999)，10, 1353- 1 367]，將後者與在二氣甲烷中的二丁基硼-三氟甲磺酸酯及如三乙胺之二級胺反應，以產生對應-的烯醇化硼，接著將其在低溫下與苯醛4(在方程式！中的化合物5 )反應，以生成化合物 (5)(步驟b)。在化合物5中，所有4種可能的立體異構物的其中之極佔優勢（沒有嚴格的證明顯示的立體化學）。接著以還原方式除去苄系羥基，如在方程式1中將化合物8轉化成化合物9的說明，以產生倒數第二個中間物6(步驟c)。最後以醇納在作為溶劑的對應醇中或在如四氫呋喃或二呤烷之洛劑中以約〇t的溫度小心醇解（步驟d)或以稀釋的Na〇H 在四氫咬喃/水中以〇°C小心醇解（步驟e)，可以獲得酯7或酸化合物8 ’不以外消旋作用。以對掌性hplc或以1H-NMR 光1晋學在如1·(9-蒽基）_2,2,2-三氟基乙醇之對掌性溶劑的存在下可以測定化合物7及8的旋光純度，並在所有以實例說明的案例中發現彼具有高純度。已知或可以在本技藝中已知的方法合成酚1及/或醛 6(方程式1)、酚1及/或保護之盼2及/或保護之醛3(方程式2)及》号嗤2 (方程式1)。在方程式5_丨2中提供這些關鍵的中間物可能的合成實例。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1328585 A7 B7 五、發明説明（46 )

已知 4-羥基苯并呋喃 5[ Synthetic Communications( 1986)， 16( 13), 1635- 1640; Helvetica Chimica Acta( 1933), 16, 121-129]及4-羥基苯并嘍吩 8[Jpn. Kokai Tokkyo Koho(2001)， 2〇01048876A2]。因此’可將在5_位置上攜有不同的取代基 R6的環己烷-1,3-二酮1與在甲醇中的溴基丙酮酸在如氫氧化卸之驗的存在下以介於〇。〇至曱醇的回流溫度之間的溫度反應’接著在約l〇〇t：下以氫氣酸處理，以得到呋喃-羧酸 3(步驟a)。在十二烯之氫接受劑及在碳上的鈀的存在下處理在如十氫茶之惰性溶劑中的這些呋喃-羧酸3，在回流下較佳，以提供羧基苯并呋喃4(步驟b)，將其以脫羧基成為苯并呋喃5，例如，在介於2〇〇。(：至24〇。(：之間的溫度下使用在

1328585 A7 B7 五、發明説明（47 )

喳啉中的銅粉（步驟c)。以在如四氫呔喃或1，2·二甲氧基乙烷之溶劑中適合的乙烯基鋰-或乙烯基鎂-衍生物處理2-嘍吩羧醛6，以在介於· 78至室溫之間的溫度較佳，接著當場以醋酸酐處理，以產生具有不同的取代基R6之噻吩7(步驟d) »以一氧化碳（以2〇至6〇巴的壓力較佳）’如醋酸鈀之鈀觸媒，如三笨膦之膦在溶劑混令物中（其典型係包括醋酸肝、二乙胺、甲笨或四氫P夫喃）處理p塞吩7，以在介於1 至1 60 C之間的溫度較佳，以在〜醋酸酯官能性的皂化作用之後供給苯并-4吩8(步驟e)。方程式6

-51 -

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可將視需要在位置5上以溴取代之2-羥基-3-甲氧基苯醛i 轉變成苯并[b]苯硫_7_酚6或5_溴基苯并[b]苯硫_7•酚6。了 X 士貝似於在 j. Chem. Soc.，Perkin Trans. 1 1983( 12), 2973- 7中說明的方法進行該順序。關於以2_羥基_ %甲氧基苯醛成為笨并[b]苯硫·7_酚之轉變作用：在如在水中的氫氧化鉀之水性鹼的存在下或在如二異丙基乙胺之有機鹼的存在下，以在如四氫呋喃之溶劑中的Ν，Ν-二甲基硫代胺甲醞基氣處理，以在介於〇r至室^之間的溫度較佳，以產生硫逐胺基甲酸酯2(步驟a);在介於2〇〇。(：至28〇。(：之間的溫度下，以沒有溶劑或在如二苯醚之惰性溶劑中（較佳）的2的熱重組作用生成S·芳基硫逐胺基甲酸酷3(步驟b);接著以如氫氧化麵或鉀之驗在如醇之溶劑中的色化作用±成苯硫齡 4，以在介於1溫至溶劑的回流溫度之間的溫度較佳（步驟 ^，以在水或水醇混合物中的苯硫酚4與氯基醋酸鈉在如氫氧匕鈉或鉀之鹼的存在下以介於室溫至溶劑的回流溫度之間的溫度反應，接著產生苯并1>塞吩_羧酸5(步驟幻；脫羧基作用例如，在頁銅存在下的喹啉中以介於2〇〇。匚至24〇ec 之間的溫度，#著甲醚機能的裂開作用，例如，以在醋酸中的水性氫漠酸在回流下處理1著最後產生苯并[b]苯硫-7-朌6(步驟e)。7_幾基苯并吱喃是已知及市售商品时Chem.( 1987)，卯），训]。在類似於上述的順序中’以2_經基-3-甲氧基苯^可以製備5_漠基同系物，其係以在如Ν,Ν-二甲基甲gs·脖 > 六巾丨丄，， ^ . 丞T 妝足'谷劑中的2-羥基-3-甲氧基苯链1與氯基醋酸乙酿在如碳酸卸之驗的存在下以介於6代至本紙張尺度適財_家標準(CNS) A4規格(21QX297;^-------________ 1328585 A7 B7

五、發明说明（ !20。(：之間的溫度下反應，以產生笨并呋喃羧酸7(步驟f)。接著以如上述的脫羧基作用及確定的醚解離開作用（以在室溫下的吡啶鹽酸鹽較佳）生成5_溴基_7_羥基苯并呋喃8(步驟 g)。方程式7

卜羥莕1及具有5、6及7個環尺寸之2,3-環節型酚2係市售商品或是已知的[參考 J. Am. C hem. Soc.(1988)，110(19)， 6471-6480; U.S.(2000) 6121397; PCT Int. Αρρ1·( 1999) WO99/10339]。可自 3-硝基-1·甲氧萘 3 [ivlonatsh.

Chem.(1992)，123(6-7)，637-645]以完整建立的步郵製備允 _- 53 - 本纸弦尺度適用中固國家標準(CNS) A4规格(210X297公爱) 1328585 A7 B7 50 五、發明説明（許在最後階段合成改進作用的撝有官能度的中間物3_漠基_ i -經茶4 ’即以硝基官能性的還原作用，例如，在纪觸媒存在下的氫化作用，接著以重氮化作用，反應及甲醚官能的裂解作用，以得到3-漠基小羥茶4(步驟&，b c)。已知2,3-環節型羧酸5，已知其之3_溴基同系物6，或可以經建立之芳族核的溴化法製備[j. 0rg. Chem ( 1987)，43(11夂 2167-70; Ger· Offen_(i977)，DE 2633905](步驟d)。接著可 > 裝將3 -漠基苯曱酸以已知的方法·後化成對應酚7，如以例如甲硼烷的摧毁性環原成對應醇，以例如使用Swern條件（在二鼠甲纟元中的早驢氣/二甲基亞_5風/三乙胺，-78eC至室溫）氧化成對醛’接著以在醋酸中的過醋酸（4〇%)的Baeyer· Villiger氧化作用（步驟e，f，g)。 — 方程式8 '0 X)、

訂線

_ - 54 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1328585 A7 B7

已知以環節型六氫吨喃環為特徵之澳基甲氧基化合物 l[Can. j. chem.( 1982)，60(16)，2〇93·8]。以吡啶鹽酸鹽在約2〇()t下的甲氧醚官能之裂解作用生成3_溴酚2(步騾a)。以如下可以獲得異構物組塊：可將羧酸3[1; s (丨999)，溴化，以得到3-溴基衍生物4(步驟…，以類似於在方程式7中將化合物6轉變成化合物7所說明的順序，可將其轉變成朌5(步騾c，d，e)。方程式9 - 厂》3 ^4

可將視需要攜有保護性官能基之3_溴酚1轉化成攜有不同的官能基R6之同系酚2 ,先將溴基化合物轉變成對應芳基鋰衍生物（例如，使用在如四氫呋喃之溶劑中的烷基鋰試劑，以在約-78。(：的溫度下較佳），並接著使用在本技藝中熟知的方法，以各種親電子物中止後者（步驟a) ^關於酚 (R6=OH)的合成，以芳基鋰化合物與三曱基甲硼烷在介於_ 78eC至四氫咬喃的回流溫度之間的溫度下反應，接著以例如N-甲基嗎啉小氧化物氧化，以在四氫呋喃的回流溫度下較佳[比較Syn丨ett 1995(09)，93 1-932]。接著可將具有 R6=OH的這些酚2以熟知的方法轉變成對應謎化合物。

方程式1 ο

裝可將視需要攜有保護性官能基之酿1以已知的親電子性芳族取代法進—步官能化成攜有額外取代基R2之齡2。在許多衣Π中將开，成鄰· /對_取代產物及鄰_ /對-取代產物，其比例係依據精確的反應條件而定。在這些案例中，可以最完善的反應條件達成最高可能的單·鄰位產物；也可將產物混 Μ«要以熟知的方法（如㈣膠色層分離法）分離成純異構物（步驟a)。τ以視需要揭有保護性官能基之齡！以已知的甲醞化作用(如Vi丨smeier甲醯化作用）或以二氣曱基甲醚在四氣化鈦存在下的甲醯化作用獲得4•甲醯基化合物3，以在一氯甲烷及在介於-781至溶劑的回流溫度之間的溫度較佳（步驟b) °接著可以再使用4·甲酷基化合物3作為已知的親電子性芳族取代法的原料，以生成攜有額外R2取代基之化訂

線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) —--- 1328585 A7 B7 五、發明説明（53 ) 合物4(步驟c)。方程式1 1

醛1係市售商品或是已知的。根據文獻步驟（Diels，0.; Riley，K.; Chem Ber( 1915), 48, 897)，將彼與二酮基單肟 2 在強酸（典.型係HC1)的存在下及如AcOH之極性溶劑中濃縮’以產生哼唑-N-氧化物3(步驟a)。在回流下以在二氣甲烷中的POCI;接著處理，以提供對應的主要氣化物4 (Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Pharm Bull (1971), 1 9，2050 ’步驟b)。或使用原來的樣子的這些中間物，根據冗整建立的方法轉變成對應醇或活化醇，如甲磺醯酸酯或 ____- 57 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) ----- 1328585 A7 _______B7 五、發明説明（e ) x 54 甲笨磺醯酸酯，或轉變成溴化物或碘化物，或最後進一步經由與NaCI的SN2反應完成，以得到經由腈5 (步驟c)、摧毁 f生水％·作用（步驟d)及达原作用（例如，與在四氫p夫喃中的甲硼院）（步驟e)之組塊7。如例如在Bioorg. Med. Chem. Lett.(2000)，10( 1 7), 2041- 2044的說明，以對應芳基或雜芳基羧醯胺及匕3_二氯丙酮製備具有r7=氫之4 -氯甲基-2 -芳基或2-雜芳基<»号峻較佳。方程式丨2 •二-

___- 58 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（~" " ~ N- SS基甘胺酸酯1或是市售商品，或是已知的，或可以標準的N-酷化作用製備。將]以在如THF之溶劑中的如 LiHMDS之強的非親核性鹼經雙重去質子化作用，典型係在-78°C下，接著以晞丙溴處理，可輕易獲得單缔丙基化酯 2，以選擇性產生C-烷基化產物2(步驟a)。以標準的水解作用產生中間酸3(步騾b)，接著以完整建立的步驟（J Med Chem.(1996)，39，3897)轉變成化合物4(步驟c)。使用三氣醋酸及三氟醋酸酐作為試劑，·$環閉合成嘮唑產生關鍵性中間物5 (步驟d) ’最後經由例如以在THF中的9- BBN之加氯硼化作用及繼續以H2〇2和NaOH的氧化整理，以達成標的醇 6(步驟e)。進行以下的試驗’以測定式I化合物的活性。可在尼寇斯（Nichols)JS等人之"發展用於以過氧物酶體增殖劑活化之受體T配體結合區之閃爍親近法 (Development of scintillation proximity assay f〇r peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain)"，( 1998) Anal. Biochem. 257:1 12- 1 19 中發現進行檢定之背景資料。分別以人類脂肪·及老鼠肝脂肪cRNA的RT- PCR獲得人類 PPAR α及老鼠PPAR 7之全長cdNA殖株，選殖成質粒載體及以成DNA序列證實。結構細菌與哺乳類表現載體，以產生稠合成 PPARr(aa 174 至 476)及 PPARa(aa 167 至 469)之配體結合區（LBD)的谷胱甘肽-s-轉移酶（GST)及Gal4 DN A結合區蛋白質。為了完成該目的，以PCR放大全長殖 ______- 59 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1328585 A7 B7 五、發明説明（56 ) 株之以選殖序列編碼之LBD部位，並接著副選殖成質粒載體pGEX4T-2(Pharmacia)及pFA-CMV (Stratagene)。以 DNA 序列分析證實最後的殖株。在大腸桿菌株BL21 (pLysS)細胞中以標準法（參考：由威利（Wiley)出版社以歐蘇貝爾（Ausubel)等人編輯之Current

Protocols in Molecular Biology)進行 GST-LBD融合蛋白質之誘發、表現及純化。放射配體結仝檢宕 _ 在TKE10·中（10毫克分子量Tris-HCl，pH8、50毫克分子量 KC1、2毫克分子量EDTA、0.1毫克/毫升之無BSA之脂肪酸及10毫克分子量DTT)檢定PPARa受體結合。將每96井以 2.4微克當·量GST-PPARa - LBD融合蛋白質及放射配體（例如 ’ 40000dpm 之 2(S)-(2-苯醯基-苯基胺基）-3-{4-[1，1-ditritio-2-(5-甲基-2-苯基-吟唑-4-基）-乙氧基]-苯基卜丙酸）在100微升體積中以室溫培育2小時。根據製造商的建議，使用以80微升SG25填充之Multiscreen平盤（Millipore) ，以固相分離作用自未結合之配體取出結合之配體。在TKE50中（50毫克分子量Tris-HCl，pH8、50毫克分子量 KC1、2毫克分子量EDTA、0.1毫克/毫升之無BSA之脂肪酸及10毫克分子量DTT)檢定？？八尺7受體結合。將每96井以 140微克當量GST_PpaR r - LBD融合蛋白質與1〇微克SPA珠以搖動結合成最終50微升的體積《將所得泥漿在室溫下培育1小時及在13〇(^下經2分鐘離心》除去含有未結合之蛋白質的上層清液，並將含有以受體塗佈的珠之半乾片溶解在 -60 - 本纸張尺度適用中國囷家榡準(CNS) A4規格(21〇 X 297公爱〉

訂

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50微升TKE中。關於放射配體結合，例如，加入在咒微升中的lOOOOdpm之2(S)-(2:苯醯基-笨基胺基卜弘卜七山 dur山ο·2·(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）·乙氧基]_苯基}•丙酸，將反應在室溫下培育卜】、時，並進行閃爍親近計數❶在 96井平盤中進行所有的結合檢定，並使用〇ptiputes (Packard) ’在Packard TopCount上測量結合之配體數。在 1〇·4克分子量未標記之化合物的存在下測定非特異性結合。在從10·10克分子量至10--4^分子量之濃度範圍内以重複3次完成劑量反應曲線。蟲螢光素酶轉錄受體某因檢宕以大頰幼鼠的腎細胞（ΒΗΚ21 ATCC CCL10)在37t的 95%02 : 5%C02大氣中於含有i〇〇/oFbs之DMEM介質中生長。將細胞以1 05細胞/井之密度接種在6井平盤中，並接著以或pFA-PPARr -LBD或pFA-PPARa -LBD表現質粒加上 pFR- luc受體質粒（Stratagene)及作為正規化控制品的以表現質粒編碼之鹼性鱗酸酶的隱蔽形式（SEAP)經批組轉染。根據建議的樣式’以Fugene 6試劑（Roche Molecular Biochemicals)完成轉染作用。在轉染之後6小時，以消化作用收成細胞.，並以104細胞/井之密度接種在96井平盤中。在以24小時允許細胞附著之後，取出介質，並以1 〇〇微升含有試驗物質或控制配體的無介質之酚紅（最終〇· 1 % DMSO)置換。在以物質培育細胞24小時之後，回收50微升上層清液’並分析其 SEAP 活性（Roche Molecular Biochemicals)。將上層清液其其餘部份棄置，以50微升PBS加入每一個井 -61 - 本纸張尺度適用中国固家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐）訂線 1328585

中，接孝以-份體積之蟲勞光素酶怔定光試劑㈤心 M〇lecu丨ar B丨0chemicals)容離細胞及啟動蟲勞光素酶反^ 在Packard T〇pCount中；則量SEAp及蟲勞光素酶兩者的發光。將蟲螢光素酶活性以SEAP矜制。 ίAP仫制σο正規化，並將在試驗

物貝=下的轉錄活性以超越在沒有物質存在下培育的細胞的倍數活性表示。使用XLfit程式㈤β Ltd. UK)計算 EC50值。 S 本發明的化合物就ppar α及〜PPARr展現(Μ毫微克分子量至50微克分子量之IC5〇值，笔广克刀子 A 1笔儆克分予量至1 〇微名八子量較佳，特別是1_ 3500毫克刀 ^ θ δ .. 見刀子量’以1-500毫微克分 i 子里更佳。化合物就ppar 兄刀八κ α及pp AR r進— 克分子量至50微克分予量之Ic ’笔微 Μ八早…土 IC50值，-以1毫微克分予量至1〇微克刀子讀佳，以⑽毫微克分. SOO臺檄右厶名县_ 里& 1主iff别疋1 -

PPARa IC5〇實例1 117毫微莫耳/公升實例2 II·7毫Μ莫耳/公升實例7 Η4毫微莫耳/公升實例11 38.2毫微箪茸/公升實例48 n.d 實例83 109毫微莫耳/公升實例106 259毫微莫耳/公升若西格利它容無活性 L13 毫^ 1L70毫微莫耳/公# 21i«WiL

丄8 8毫微莫耳/公并 94毫微莫耳/公斗公升21毫微68毫微莫耳/公4 1 _ 21毫微莫耳/公4 8毫微莫耳/公升 746毫微莫耳/公斗 464毫微莫耳/公升 188毫微莫耳/公升

訂線丄j厶03δ：)

五、發明説明（ -63 - 可以式！化合物及其醫藥上可接受之M類和g旨類作為藥劑 :用，例如，以經腸、非經腸或局部投藥之醫藥製品形 ;。可將？以例如經口服投m，例如以藥片塗佈之藥片、糖衣藥丸、硬或軟白明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式’以經直腸投藥，例如’栓劑形以非經腸投藥，例如，以軟膏、乳膏或油形式。以任何熟悉本技藝的人熟悉的方式可以達成醫藥製品的製作用，其係以經說明之式.u匕合物及其醫藥上可接受之，適合的無毒性、惰性、與治療法相容的固態或液態載體物質及若必要常用的醫藥佐劑一起完成藥用的投藥形式。 / 適合的載體物質不僅是無機載體物質，並也是有機載體物興。因此可以使用例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽類作為藥片、塗佈之藥片、糖衣藥^ 及硬白明膠膠囊。適合於軟白明膠膠囊之載體物質係例如植物油、蠟、脂肪及半固態及液態多元醇（依據在軟白明膠膠囊案例中所需要的無載體之活性成份的本性而定）。適合於產製溶液及糖漿之載體材料係例如水、多元醇、蔗粹、轉化糖及類似物。適合於注射溶液之載體材料係例如水、醇、多7C醇、甘油及植物油。適合於栓劑之載體材料係例如天然油或硬化油、蠟、脂肪及半固態及液態多元醇。適合於局部製品之載體材料係甘油酯、半合成及合成甘= 酯 '氫化油、液態蠟、液態石蠟、液態脂肪醇、甾醇、ρ 乙二醇及纖維素衍生物。水本紙張尺度適用中國国家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 訂線 1328585 A7 B7 五、發明説明（60 ) 考慮以常用的穩定劑、保存劑、濕潤劑及乳化劑、稠度改良劑、氣咮改良劑、滲透壓不同的鹽類、緩衝物、溶解劑、著色劑及遮蔽劑和抗氧化劑作為醫藥佐劑。式1化合物的劑量可在依據欲控制的疾病、年齡及病患的個別病況與投藥模式而定的寬廣限制内改變，並當然符合在每一種特殊應用中的個別需求。就成人病患而言，考慮約1毫克至約1 000毫克之曰劑量，尤其是約1毫克至約1 00毫克。依據劑量而定，方便將日-楚|量以許多劑量單位投藥。醫藥製品方便包括约0.5- 500毫克式I化合物，以0.5.-100 毫克較佳。以下的實例具有更詳細例證本發明的效用。但不是企圖以其以任何方式限制本發明的範圍。- 實例縮寫. nBu2BOTf=二甲基二氟甲績酸侧，br=寬，DBAD=偶氛二羧酸二第三丁酯’ DBU= 1,8-二吖雙環[5 4.〇] -j---7-埽， DEAD=偶氮二致故二乙酿’ DIAD=偶氮二幾酸二異丙酉旨， DMPU=1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)嘧啶酮，叫_=當量，HPLC=.高性能液相色層分離法，LDA=二異丙基酿胺鋰’ P0C13=磷醯氯，quint.=五重，rt=室溫，sept=七重， sext.=六重，THF=四氫p夫喃。實例1 al2-甲氣基- 3-{4-『2-(5-甲基-2-笨甚-坐某厂氧基1-笨并|~blp塞吩-7-基丨-丙酸乙醋 ____-64 -___— 本紙張尺度適财目S家標WNS) A4規格(⑽X 297公釐)'' 1328585 A7 ______B7____ 五、發明説明（61 ) 將1.0毫升nBuLi(1.5克分子量，己烷）經由注射筒加入在 -5 °C下的3毫升絕對THF中的0.162公克（1.6毫莫耳）二異丙胺之溶液中，以製備LDA。在冷卻至-78。之後，加入溶解在1毫升絕對THF中的0.1 77公克甲氧基醋酸乙酯（1.50毫莫耳），並在室溫下維持1 5分鐘，以確定完全去質子化。接著加入溶解在5毫升絕對THF中的0.343公克4-[2-(7·溴甲基笨并[bp塞吩-4-基氧）乙基]-5-甲基-2-苯基-呤唑（〇.80毫莫耳），然後加入3毫升DMPU。在^乾冰溫度下搅拌1 5分鐘及在〇 °C下攪拌30分鐘之後，將反應混合物倒在碎冰上.，以 AcOEt萃取兩次，以水清洗，經硫酸鈉乾燥及蒸發至乾燥。在0 C下自己坑結晶之後，以閃蒸色層分離法（§ i 〇 2，己烷/ AcOEt= 75/2 5)產生成為白色固體之0.206公克標題化合物，熔點59-61°。 MS : 465.1 (M) +，348.0, 186.0。 NMR : (CDC13 ’ 1H，5，TMS)1.21 (t，J=7，3H)，2.43 (s， 3H), 3.09 (t, J=6.5, 2H), 3.15-3.3 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 4.15 (m,lH), 4.17 (q, J=7, 2H), 4.40 (t, J=6.5, 1H), 6.74 (d, J=8, 1H), 7.12 (d, J=8.5, 1H), 7.32 (d, J=5.5, 1H), 7.42-7·50 (m, 4H), 8.01 (br d, J=8, 2H)。 ί>12-甲氣基-3-{4-|~2-(5-甲某-2-笨基-p号岭-4·某乙1 基卜本·并丨blp墓吟-7-基丨-丙-龄將0.丨84公克2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-»号。坐-4- 基）-乙氧基]•苯并[b]p塞吩-7-基}-丙酸乙醋（〇·4〇毫莫耳）溶解在1¾升THF/MeOH=l/l中，並以0.670毫升之3NNaOH處 ______- 65 - 本纸乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1328585 A7 B7 五、發明説明（62 ) 理。將反應混合物維持在室溫下隔夜，並接著以倒在碎冰 / HC丨上中止。以AcOEt萃取兩次’以水清洗，經硫酸納乾燥及以蒸發溶劑留下粗產物，將其以自Ac0Et/己烷結晶的方式純化，以產生成為白色固體之〇1 58公克標題化合物，熔點 12 1- 122°。 ISP MS : (MNa)+ 460.3，（MH)+ 438.3。 IR (公分」）：3078，2922, 2853，1737, 1653，1554，1462, 1 378，1341，1272，1185，1125, 1—064，1025, 719, 688。 NMR ： (DMS0-d6,lH, δ , TMS)2.40 (s, 3H), 3.02 (t, J=6.5, 2H), 3.00-3.10 (m，1H)，3.13 (dxd’ J=5, J=14.5，1H), 3-20 (s, 3H), 4.06 (m,lH), 4.34 (t, J=6.5, 2H), 6.89 (d, J=8, 1H), 7.15 (d, J=8, 1H), 7.39 (d, J=5.5, 1.H), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.63 (d, J=5.5, 1H), 7.92 (br d, J=8, 2H), 12.8 (br s，1H)。實例2 2-乙乳基- 3- {4-『2-(5-甲基-2·笨基-p号吨_4.基）-乙氣基ι_ 冬并Γ b 1 口基吩-7-基}-丙齡以類似於實例1的方式製備標題化合物，但是在步驟a]中使用乙氧基醋酸乙酯代替甲氧基衍生物，並獲得成為熔點 147- 148°之白色晶體。 ISP MS : (M+Na)+ 474.2,（M+H)+ 452.4。 NMR ： (DMSO-d6,lH, δ, TMS) 0.99 (t, J=7, 3H), 2.39 (s, 3H), 3-02 (t, J=6.5, 2H), 3.00-3.10 (m，ih), 3.12 (dxd, J=5, J=14.5, 1H)，3.22-3.32 (m，ih)，3.48-3.58 (m，1H)，4.12 (m.lH). 4.35 (t, J=6.5. 2H), 6.90 (d, J=8, 1H), 7.15 (d, J=8, _ - 66 -___ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x297公釐）

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線 1328585 63 五、發明説明（ 1H), 7.39 (d, J=5 1Η^ η IH、7 9» …， 5_7·53 (m，3H)，7.63 (d j=5 5 lH).7.9l(brd5J=8,2H)>12 7(br SjlH)〇，； 5.5, 實例3 11_[土丨2-(5-甲—4_：：2-笨炙- *、7 … 以類似於實例!的方式製備標題化合物使用丙氧基Μ乙醋代替 · 秦⑽。之灰白㈣體。生物，並獲得成為这點 · (Μ+Κ)+ Μ.2’ (Μ，)+ 488.2, (M+H)+ 466.3。 I ::基3、(苹棊-咩乙氣某1 -奉并fb]喵吩-7-某卜呙吃以㈣於實例1的方式製備標題化合物，但是在步驟a]中使用丁乳基醋酸乙酉旨代卷甲笛並/ 、代瞀甲虱基何生物，並獲得成為熔點 123°(dec.)之灰白色固體。 MS : (M-H). 478.3。實例5 1:異丁氧某-3-{4二·2_笨某.啐岫_d早）乙氧基卜苯并fbl 4吩-7-甚卜丙啦以類似於實例丨的方式製備標題化合物，但是在步驟a]中使用異丁氧基醋酸乙酿代替T氧基衍生物，並獲得成為熔點I 02。（ dec.)之白色固體。 MS : (M-H). 478.3。 1R (公分-1) : 2924, 2853’ 1 737，1 653’ 1 555，1461，1384， -67 - 1328585 A7 ______B7 五、發明説明（64 ) 1342. 1271, 1174, 1121, 1〇66, 1030, 718, 689 NMR ： (CDC13, 1H, δ , TMS)0.78, 0.79(2xd, J=7, 2x3H), 1.75 (septett, J=7, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.06 (t, J=6.5, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.19 (dxd, J=8, J=14.5, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.36 (dxd, J=4.5, J=i4.5, 1H), 4.24 (m,lH), 4.37 (t, J=6.5，2H), 6.74 (d’ J=8，1H), 7.15 (d, J=8，1H)，7.32 (d， J=5.5，1H)，7.38- 7.48 (m，3H)，7.48 (d，J=5.5, 1H)，7.98 (br d，J=8, 2H)，9_5 (非常寬的-l 1H)。實例ό - 己氧基二3- { 4-f 2-( 5-_甲某-2-苽某-噚唑-4-某）-乙氣某l-本并『big基吩_7·基}-丙齡以類似於實例1的方式製備標題化合物，但是在步驟a]中使用己氧基醋酸乙g旨代替甲氧基衍生物，並獲得成為炫點 79-82°之淡黃色固體。 [SP MS : (M+K)+ 546.1，（M+Na)+ 530.2,（M+H)+ 508.4。實例7 糾4二丨2-(4-溴甲基萘-丨二^基）乙某%甲其-2•笨某-啐砷將0.494公克5-甲基-4-[2-(萘-1-氧基）乙基]_2-苯基_4唑 (1.50¾莫耳）在氬氣下溶解在6毫升CH2Cu中，並冷卻至 0。。加入0:455毫升之62%水性HBr，接著加入58毫克三哼烷（0.644毫莫耳，丨.29當量）。在2小時之後，加入額外 0‘45)耄升之62%水性HBr，並在嚴格的溫度控制下持續攪拌總共：> 小時。接著將反應混合物以CHfh稀釋，以 NaHCO;飽和水落液清洗，將水層再以cH/丨2萃取—次將 ____- 68 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐)

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線 1328585 A7 !__ _____B7 ___ 五 '發明説明（65 ) 合併的有機相經硫酸鈉乾燥及蒸發至乾燥《這樣留下〇.7〇公克粗標題化合物，以其原樣子供以下步驟使用。產物非常不穩定，並不可以在Si02上以管柱色層分離法純化，其也容易在TLC-板上分解。曱氣基-[2-(5-甲某芡其-碟峽_4·基乙氧基丄-笨-丨-基卜丙酸乙酯將丨.0毫升nBuLi(1.5克分子量，己烷）經由注射筒加入在_ 5 °C下的3毫升絕對THF中的0. 02公克（1.6毫莫耳）二異丙胺之溶液中，-以製備LD A。在冷卻至-78。之後，加入溶解在1 毫升絕對THF中的0.177公克甲氧基醋酸乙酯（1.50毫莫耳）’並將混合物維持在室溫下丨5分鐘，以確定完全去質子化。接著加入溶解在6毫升絕對THF中的0.38公克粗4-[2-(4-溴甲基茬-1-氧基）乙基]·5_甲基_2·苯基-π等唑（<〇9〇毫莫耳’如上述製得的1毫莫耳量），然後加入3毫升dmpu。在乾冰溫度下攪拌1 5分鐘及在〇下攪拌3 〇分鐘之後，將反應混合物倒在碎冰上’以^0£1萃取兩次，以水清洗，經硫酸鈉乾燥及蒸發至乾燥》以兩次閃蒸色層分離法（Si〇2 , 己烷/八(：0£1=74/26，接著以76/24)產生成為無色油之〇145 公克標題化合物。 MS ： 459.2 (M) + , 386.1, 342.1 〇 gJ2-甲乳基- 3-{4-f2-(5-甲基-2-笨基-某乙望. 基1·奈-1-基丨-雨S会將0_丨37公克2·甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-呤唑_4_ 基）-乙氧基]-莕-丨-基}-丙酸乙酯（0.298毫莫耳）溶解在2毫 ___-69 -__ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) --- 1328585 A7 B7 五、發明説明（66 ) 升THF/EtOH= 1/1中’並以〇 745毫升之2N NaOH處理。將反應；昆合物維持在室溫下24小時，並接著以倒在碎冰/ HC1 上中止。以AcOEt萃取兩次，以水清洗，經硫酸鈉乾燥及以蒸發溶劑留下粗產物’將其以自Ac0Et/己烷結晶兩次的方式純化’以產生成為白色固體之〇〇76公克標題化合物，熔點 128- 130° » MS : (M-H). 430.5。 IR (公分.1) : 2924，2854，17^3, .1650，1 585, 1553，1460, 1381.丨 343, 1270，1249，1165，1112，1094，1026，766，714, 692。， NMR : (DMSO-d6，lH, <5, TMS) 2.42 (s, 3H), 3.08 (t，J=6 2H)’ 3.17 (s，3H)，3.19 (dxd，1H)，3.36 (dxd，J=5’ J=i4.5, 1H)，3.96 (m，1H)，4.38 (t，J=6.5, 2H)，6.94 (d, J=8，1H) 7.26 (d, J=8, 1H), 7.45- 7.55 (m, 4H), 7.57 (t, J=7, 1H) 7.92 (br d，J=8, 2H)，8.01 (d，J=8 5, 1H)，8 18 (d，J=8,⑴ 12.8 (br s，1H) » ’ 厂實例8 2-乙乳基-3~{4-丨2-(5-—^^^笨基_;>号唑_4_某1广茗-1 -基卜丙酸以類似於實例7的方式製備標題化合物，但是在步驟…中使用乙氧基醋酸乙酿代替甲氧基衍生物，並獲得成為 105- 108°之灰白色晶體。 · MS ： ( M)+ 445.3 « 實例9 本纸乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格 ^70 - 1328585

3-{4-f2-(5-甲"基-2-2-丙氳某丙酸以類似於實例7的方式製備標題使用丙氧基醋酸乙酯代替甲氧λ 103- 105°之白色晶體。 -某彳-Λ氩基卜笨-1-某1- 化合物，但是在步驟b]中衍生物，並獲得成為熔點 MS ： 459.2 (M) + , 415.2, 372.2, 342,1 〇實例1 0 2· X·乳基-3- {_!-丨2- ( 笨某咩岫-4 ·基）·乙M某Ί _ 苫-1 -某卜丙酸以類似於實例7的方式製備標題化合物’但是在步驟…中使用丁氧基醋酸乙酯代替甲氧基衍生物，並獲得成為熔點 88-90°之白色晶體。 MS : (Μ-Η)· 472.2。實例1 1 §l.(-g>4-苄基-K(2S，3R_hJ-捋某-2-甲氮某-3- 4-Γ2-(^-甲基苯基-°号°皇4 -基）-基〗_笨并「blp盡吩-7_某}而醢其、 °号吐炫將0.24.9公克（S)-4-爷基-3-曱氧基乙臨基。号吱燒-2- _ (1.00毫莫耳)在氬氣下溶解在2.5毫升絕對CH2C12中，並以〇· 167毫升三乙胺（1.2當量）處理《在冷卻至-78。之後，緩慢加入nBu2BOTf( 1.1毫升在CH2C12中的1克分子量溶液），並允許在- 78。下進行50分鐘及在〇。下進行50分鐘的烯醇硼酸鹽形成作用。在再冷卻之後，經由滴管加入在3.5毫升絕對 CH2C12中的0.363公克4-[2-(5-甲基-2-笨基号峻-4-基）.乙 _________- 71 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱)

袭訂

1328585 A7 ______B7 五、發明説明1 68^ ' ~~~ 氧基]-苯并[bp塞吩-7-羧醛（i.o毫莫耳），並將混合物在 -78°下維持30分鐘及在〇。下維持6〇分鐘。倒在碎冰上，以 AcOEt萃取兩/欠’以食鹽水及水清力，經㉟酸鎮乾燥及获，溶劑，然後以閃蒸色層分離法（矽膠，己烷/Ac〇Et=7/3’) 最後留下成為淡黃色泡沫之0.259公克標題化合物。根據 NMR，四個異構物的其中之—極佔優勢。根據Tetrahedr〇n Asyminetry 1999, 1353，暫時將組態以 2S，3R命名。 Μί5Ι-4-^.3-((2$)-2- Ψ Μ-Γ2-Γ5- ^ ^ - 7- ^ ^ - P号唑基）-乙氣基卜茉并fh14吟-7-某}丙醯某）啐唑烷-2-酮將以上製備的（5)-4-芊基-3-((28,311)-3-羥基-2-曱氧基_ 3-{4-[2-(夂甲基-2-苯基_崎唑_4_基）_乙氧基]_苯并[1)；|11塞吩-7-基}丙醯基）噚唑烷-2-酮（0.255公克，0.42毫莫耳）溶解在2.2毫升三氟醋酸中，在0。下以〇 663毫升三乙基甲矽烷 (10當量）處理及接著維持在室溫下3小時，當TLC顯示沒有原料的出現時。將反應混合物倒在碎冰/Ac〇Et/NaHC〇3 上，將有機層以水及食鹽水清洗（水相之pH〜8)，經硫酸鎂乾燥及蒸發至乾燥。以閃蒸色層分離法（Si02，己烷 /AcOEt= 7/3)輸送成為無色泡沫之〇.196公克標題化合物。 MS : 596.4 (M) +，564.3, 348.2。 NMR ： (CDC13, 1H, δ , TMS) 2.39 (s, 3H), 2.78 (dxd, J=9.5, J=13.5, 1H), 3.05 (t, J=6.5, 2H), 3.25-3.31 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.91 (t, J=8, 1H), 4.07 (m,lH), 4.37 (t, J=6.5, 2H), 4.42 (m, 1H), 5.42 (t, J=6.5, 1H), 6.75 (d, J=8, 1H), 7.17- -72 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4规格(210 X 297公釐) 1328585 A7 ___ B7 五、發明説明（6g ) 7.4 (m，7H), 7.40-7.46 (m，4H)，7.98 (br d，J=8, 2H)。丨2-Liz 甲棊-2二笨某莘、-产. 至_^1-笨并fbl唣吩-7-某}-丙醋將0.195公克以上製備的（S)_4-芊基-3_((2s) 2·曱氧基％ > 4- [2-( 5 -曱基-2-苯基-»号唑-4 -基）-乙氧基]•苯并[b]噻吩_ 7·基}丙酿基）崎唑烷-2_酮（0.32毫莫耳）溶解在2 25毫升 .THF中，並以0.81毫升之IN Na〇H(2.5當量）處理。將反應混合物維持在〇。下及進行水解—，接著以TLC。在丨小時之後，將反應混合物以倒在碎冰/HC1上中止，以Ac〇Et萃取兩’人’以水及食鹽水清洗，經破酸鎂乾燥及以蒸發溶劑留下粗產物’將其以自AcOEt/己烷結晶兩次的方式純化，以除去對掌性輔助劑。藉此獲得成為白色固體之〇.丨〇2公克標題化合物，熔點118-120。。根據iH_NMR，在>95%的極過量旋光性純三氟甲基蒽基乙醇的存在下鑑定過量的對映異構物。根據對掌性HPLC (Chiralpak-AD)，其共計 99.3% » MS : 436.3 (M-H)·，404.3 〇 NMR ： (CDCI3, 1H, (5, TMS) 2.40 (s, 3H), 3.06 (t, J=6.5, 2H), 3.20 (dxd, J=7.5, J=14.5, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.36 (dxd, 1H), 4.20 (m,lH), 4.36 (t, J=6.5, 2H), 6.74 (d, J=8, 1H), 7.15 (d, J=8, 1H), 7.32 (d,-J=5.5, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.48 (d, J=5.5, 1H), 7.97 (br d，J=8, 2H), COOH非常寬。實例1 2 (S)-2-乙氣某-3· {4-『2-(5-甲某-2-苳某-呤唑-4-基）-r, g _- 73 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公釐) 1328585 A7 B7

五、發明説明（某卜苯幷fblp暮吩-7-基}-丙龄以類似於貫例1 1的方式製備標題化合物，但是在步驟a] 中使用（S)-4-芊基-3-乙氧基乙醯基π号唑烷_ 2_酮代替甲氧芙衍生物，並獲得成為熔點1 33- 1 34。（ dec.)之白色晶體。根據對應甲链之對掌性HPLC ( Chiracel- ODH)，過量的對映異構物共計> 99%。化合物受少量對掌性輔助劑的化學污染。 MS : (M-H)· 450.3。二 NMR ： (CDC13, 1H, (5, TMS) 1.09 (t, J=7, 3H), 2.40 (s 3H), 3.07 (t, J=6.5, 2H), 3.18 (dxd, J=4.5, J=14.5, iH) 3 . j - 3.3 9 ( m，2 H), 3.5 2 ( m，1 H)，4.2 7 (m，1H), 4 3 7 (t J=6.5, 2H), 6.74 (d, J=8, 1H), 7.15 (d, J=7.5, 1H), 7.32 (d J-5.5, 1H), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.48 (d, J=5.5, 1H), 7.98 (br d, J=8, 2H)，COOH非常寬。實例1 3 (S)-2-甲乳基- 3-{4-|~2-(5-甲基- 2-¾:基-p咢 <-4_ 某）_乙氧基卜备_1-基}-丙酸以類似於實例1 1的方式製備標題化合物，但是在步驟a] 中使用4- [2:(5-甲基-2-苯基号唑·4-基）乙氧基]萘-丨_羧醛代替4-[2-(5-甲基-2-笨基-呤唑-4-基）·乙氧基卜苯並[b]嘍吩-7-羧醛’並獲得成為熔點1 32- 1 33。之白色晶體。根據 1 H· NMR，在> 95%的極過量旋光性純三氟甲基惠基乙醇的存在下鑑定過量的對映異構物。根據對掌性Hplc (Chiralpak-AD)，其共計99.4%。化合物受少量對掌性 ______- 74 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（71 ) 輔助劑的化學污染。 MS : (Μ-ΗΓ 430.4。 IR (公分―1) : 2926, 2854，1 773，1650，1 585，1552，1461， 138 1, 1 343, 1270，1249，1164，1110，1095，1026, 766, 714, 693 〇 NMR : (CDC13, 1H, δ , TMS) 2.42 (s, 3H), 3.12 (t, J=6, 2H). 3.24 (s, 3H), 3.26 (dxd, 1H), 3.62 (dxd, J=4, J=14.5, 、’· **—- 1H), 4.11 (m, 1H), 4.41 (t, J=6^5, 2H), 6.78 (d, J=7.5, 1H), 7.28 (d, J=8, 1H), 7.40- 7.50 (m, 4H), 7.55 (d, J=7, 1H), 7.92 (br d, J=7, 2H), 8.00 (d, J=8.5, 1H), 8.30 (d, J=8, 1H)。實例1 4 _ (S)-2-乙氧基-3-{4-「2-(5-甲基-2-笨基号- 4_基乙最. 基卜茬-丨-某丨-丙醢以類似於實例1 3的方式製備標題化合物，但是在步驟a] 中使用（S) - 4 -节基-3 -乙氧基乙殖基σ号吨燒· 2 - g同代替甲氧基衍生物，並獲得成為熔點1 33- 1 34。（ dec.)之白色晶體。根據對掌性HPLC (Chiralpak-AD)，過量的對映異構物共計 > 99%。化合物受少量對掌性輔助劑的化學冷染。 MS : 445.4 (M) +，401.3, 3 72.2, 342.3 實例1 5 al2-(二笨甲叉胺基）-3- {4-[2-(5-甲某-2^_基_ @ 啥 _4_ 基）_乙&基1-条- l-基} -丙酸乙i旨將2.0毫升nBuLi( 1.5克分子量，己炫)經由針汽加入在1〇

__- 75 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1328585 A7 ____B7_ 五、發明説明（~~ --- °C下的6毫升絕對THF中的0.324公克（32毫莫耳）二異丙胺之溶液中，以製備LDA。在冷卻至_ 78。之後，逐滴加入溶解在2毫升絕對THF中的〇.802公克N_(二苯基亞甲基）甘胺酸乙酯（3.0耄莫耳），並將混合物維持在該溫度下丨5分鐘，以確定完全去質子化《接著加入溶解在12毫升絕對THF中的 0. 81公克粗4-[2-(4-溴甲基莕_〗·氧基）乙基卜5甲基_2_苯基-β咢唆（<0.20宅莫耳，如上述[實例7a]製得的2.06毫莫耳量），然後加入5毫升DMPU。在—乾冰溫度下攪拌3〇分鐘及在 0 C下攪拌90分鐘之後，將均勻的反應混合物倒在碎冰 /N^C丨上’以AcOEt萃取兩次，以nhj丨清洗至pH7，經硫酸鈉乾燥及蒸發至乾燥《以閃蒸色層分離法（Si〇2，己燒 / Ac0Et= 8/2)產生成為無色黏性油狀之0.829公克標題化合物。 MS ： (M)+ 608.3 〇 bl2 -胺基- 3- {4-『2-(5-甲基-2-笨基-。等吟._4 -某乙氧某1_ 茗-丨-基丙酸乙酯將以上製備的2-(二苯曱又胺基）-3- { 4- [ 2- ( 5-甲基-2-苯基咢唑-4-基）-乙氧基]-莕-1-基卜丙酸乙酯溶解在2〇毫升 THF中，並在0°下以5毫升2Ν HC1處理。以TLC監控保護基的裂解。在5小時之後，將反應混合物倒在碎冰/NaHC03 上’並以AcOEt萃取兩次，.以水清洗，經硫酸納乾燥及以 1. V.除去溶劑。以閃蒸色層分離法（Si02，AcOEt)產製成為無色油之0.505公克標題化合物》 ISP MS ： (M+Na)+ 467.3, (M+H)+ 445.4 » __- 76 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1328585 A7 _ B7 五、發明説明（~ NMR ： (CDC13, 1H, (5, TMS) 1.22 (t, J=7, 3H), 1.49 (br s, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.05 (dxd, J=8.5, J=14, 1H), 3.13 (t, J=6.5, 2H), 3.58 (dxd, J=5, J=U, 1H), 3.83 (dxd, J=5, J=8.5, 1H), 4.14 (q, J=7, 2H), 4.42 (t, J=6.5, 2H), 6.79 (d, J=7.5. 1H). 7.23 (d. J=7.5, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.54 (br t, J=7, 1H), 7.96- 8.02 (m, 3H), 8.30 (d, J=8.5, 1H) 〇 £1..2- ( 2-笨醯基苽某胺基）-3-丨4_丨2- ( 甲某-2·笨某-P号峻· 4_二基）-乙氧基卜备- l-基} -丙酸-乙酿將0.345公克2 -胺基- 3-{ 4-[2-(5-甲基-2-苯基-呤唑- 4- 基）-乙氧基]-各-1-基}-丙酸乙醋溶解在6毫升菌香链中，並連續以0.181公克（1.15當量）2-苯醯基環己酮及60毫克 Pd/C( 10。/。）處理’以及在Ar下加熱至1 80- 1 85。。在80分鐘之後’加入額外60毫克新鮮觸媒及持續再加熱3.5小時。冷卻至室溫，倒在碎冰上’以AcOEt萃取兩次，以水清洗，經硫酸鈉乾燥’並以閃蒸色層分離法（Si〇2，7/3之己烷 /AcOEt)產製0.075公克低極性餾份之標題化合物及0.285公 .克中間物蹄胺’再進行一次剛如以上的處理。最後的純化作用留下成為黃色黏性油狀之〇 22 1公克合併的2- (2-苯醯基-苯基胺基）-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）-乙氧基]-茶-丨-基}-丙酸乙酯收成物。 ISP MS ： (M+Na)+ 647.2, (-M+H)+ 625.1 〇 NMR ： (CDCI3, 1H, <5, TMS) 1.13 (t, J=7, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.10 (t, J=6.5, 2H), 3.44 (dxd, J=8.5, J=14, 1H), 3.71 (dxd, J=5.5, J=14, 1H), 4.13 (q, J=7, 2H), 4.38 (t, J=6.5, _^77 - 本纸張尺度適財g S家標準(CNS) A4規格(21G X 297公爱) 1328585 A7 B7 五、發明説明（74 ) 2H), 4.52 (q, J=7, 1H), 6.52 (m, 2H), 6.76 (d, J=8, 1H), 7.23 (t, J = 7.5，1H)，7.35-7.6 (m，12H), 7.97 (br d，J=7..5, 2H), 8.04 (d, J=8.5, 1H), 8.28 (d, J=8.5, 1H), 8.96 (d, J=7, 1H)。 d~|2-(2 -苯醯基-笨某胺基-甲基-2-笨某-p号吃-4 -基）-乙氧基-基丨-¾齡將0.21 3公克（0.341毫莫耳）2-(2-苯醯基-苯基胺基）-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基号嗤-4-基'丄-乙氧基]-茶- l-基} -丙酸乙酯溶解在1.6毫升THF/EtOH=l/l中，並以0.568毫升之3N NaOH(5當量）處理。將反應燒瓶在室溫下攪拌20小時。接著將混合物倒在碎冰/ NH4C丨上，以AcOEt萃取兩次，以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥及蒸發至乾燥。自己烷/AcOEt以兩次結晶產生成為黃色晶體之〇. 1 99公克標題產物，熔點 125°(dec.)。 ISP MS ： (M+K)+ 635.1, (M+Na)+ 619.1, (M+H)+ 597.1 = IR (公分.1) : 3318，2925，2854, 1 734，1622，1 585，1514, 1460，1379，1336，1249，1157，1090，1047，1025，938，701, 643。 NMR ： (DMSO-d6, 1H, δ, TMS) 2.40 (s, 3H), 3.03 (t, J=6, 2H), 3.41 (dxd, 1H), 3.70 (dxd, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.31 (t, J=6, 2H), 6.37 (t, J=7.5, 1H), 6.46 (d, J=8.5, IH), 6.85 (d, J=8, 1H). 7.13 (t, J=7.5, 1H), 7.20 (d, J=7.5, 1H), 7.31 (d, J=8. 1H). 7.40- 7.60 (m, 10H), 7.91 (br d, J=8, 2H), 8.12 (t, J = 7.5, 2H), 8.87 (d, J=7, 1H)，14 (非常寬的 s，1H)。 _- 78 -__ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

裝訂

線 1328585 A7 B7 五、發明説明（75 ) 實例16 M2- +喔盖二苯基胺某）^_{4-『2彳5_甲基-2·苽基-呤唑-4-棊）-匕氣盖1-笨并rb]d%、-7 -甚1-而醢以類似於實例1 5的方式製備標題化合物，但是在步驟a] 中使用4-[2-(7-溴曱基苯并[b]嘍吩_4_氧基）乙基]_5甲基_ 2-苯基号唑代替4_[2_(4_溴曱基莕_1氧基）乙基卜5甲基_ 2-苯基-吟唑’並獲得成為熔點丨24_丨27。之黃色固體。 ISP MS : (M+K)+ 641.1，（M+N三)+ _625.1，（M+H)+ 603.0。 1R (公分.1) : 3303，2925，2854，1732, 1624，1574，1516, 1460, 1379, 1346, 1258, 1 179, 1095, 1047, 1027, 937, 701, 643 · NMR ： (DMSO-d6, 1H, δ , TMS) 2.35 (s, 3H), 2.98 (t, J=6.5, 2H), 3.24 (dxd, J=7.5, J=14.5, 1H), 3.37 (dxd, J=4.5, J=14.5, 1H), 4.30 (t, J=6.5, 2H), 4.63 (m, 1H), 6.54 (t, J=7.5, 1H), 6.76 (d, J=8.5, 1H), 6.84 (d, J=8, 1H), 7.20 (d, 1=8, !H), 7.29 (d, J=8, 1H), 7.30- 7.40 (m, 2H), 7.45-7.60 (m. 9H). 7.90 (br d, J=6, 2H), 8.73 (d，J=7.5, 1H)，13.5 (非常寬的s，1H)。實例1 7 gl4-丨2-(2.6-二甲基苽氪某）乙某〗-5_甲某-2-苽基-p号唑將1.1公克2,6-二甲基酚、_ 2.0 1公克2- (5-甲基-2-苯基-°号唑-4-基）乙醇及2_6公克三苯膦溶解在30毫升THF中，並在 0。下以1 6毫升DEAD(偶氮二羧酸二乙酯）處理。將混合物維持在室溫下隔夜《加入水。以AcOEt萃取兩次’以食鹽水 __- 79 - 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 政訂

線 1328585 Α7 Β7 五、發明説明（76 ) 清洗，經硫酸鈉乾燥’並以蒸發溶劑提供粗產物，將其以色層分離法（Si〇2，醚/環己烷）純化，以產生成為淺黃色由之0.89公克標題化合物。 MS : (M)+ 307.2。 NMR(DMSO-d6, 1H, TMS) 2.14 (s, 6H), 2.39 (s 3H) 2.93 (t, J=7, 2H), 3.99 (t, J=7, 2H), 6.87-7.02 (m> 3H)^ 7.45- 7.55 (m，3H), 7.90-7.97 (m, 2H)。 ’ 1)14-丨2-(4-溴甲基-2,6-二甲基笨氩某）匕其卜1甲甘2 一基-啐唑- ^ ~~ 允許在醋酸（33%)中的0.86公克4-[2-(2.6-二甲基苯氧基）乙基]-5-曱基-2-笨基号唑及在HBr中的0.19公克對甲链之溶液在室溫下放置3天。將混合物倒在碎冰上及以二氣甲燒萃取。將合併的有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液萃取，以食鹽水清洗’經硫酸鎂乾燥及蒸發。將獲得的粗產物以色層分離法（SI〇2，鍵/環己燒）純化及自己·烷結晶，以產生成為白色固體之0.50公克標題化合物。 MS : (Μ)+ 399」。 NMR(CDC13, 1H, δ, TMS) 2.20 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.98 (t, J-6.5, 2H), 4.04 (t, J=6.6, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.4 卜 7.44 (m, 3H), 7.97-8.01 (m, 2H) 〇 c]3-{375-一..y 基- 4-·(~2-(5-.甲某-2-笨基号咬-4-茱）氣基基丨-2-乙氧基丙酸以類似於實例2的方式製備標題化合物，但是使用4_ [2_ (4-溴甲基- 2、6-二甲基笨氧基）乙基]·5_甲基·2·苯基号唑

· OU 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱) 1328585 A7 B7 五、發明説明（ 77 )

代替4-[2-(7-溴甲基苯并[13]嘍吩_4_氧基）乙基]_5_甲基_2 冬基-〃亏峻作為原料，並獲仔成為淺黃色油之標題化合物。 ISP MS : (M+K)+ 462.2,（M+Na)+ 446.3,（M+H)+ 424.4。 NMR(CDC13, lH, δ , TMS) 1.16 (t, J=6.9, 3H), 2.18 (s, 6H) 2.39 (s，3H), 2.85 (dxd, J=14.1 7.8, 1H)，2.95-3.03 (m，3H) 3.39-3.50 (m，1H)，3.52-3.60 (m，iH), 3.99-4.04 (m，3H) 6.85 (s，2H)，7.40-7.45 (m，3H)，7.96-8.00 (m，2H)。實例18 -- 1^氧棊-..3-{3-甲基-4-『之-(5-甲甚-2-苽某-咩地_4_某）·, 氧基1-笨某丨-丙酸以類似於實例17的方式製備標題化合物，但是使用鄰甲酚代替2,6·-二甲基酚作為原料，並獲得成為白色題化合物。 ISN MS : (M-H)· 408.4。麵 R(DMSO-d6, m，TMS): i.03 (t，〇, 3H)，2 〇6 (s 3H)，2·35 (s，3H)，2.74 (dxd，J=12 8, ih)，2 83 二， J=12.8, 1H), 2.92 (t, J=7, 2H), 3.22-3.39 (nij 1H)> 3 41. 3-56 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 4.17 (t, J=7> 2H)> J g4 ((j> J=8, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.98 (d, J=7, 1H)> 7.45-7 55 (m， 3H)，7.87-7.96 (m, 2H)。（，實例19 . 甲某 _2_ 乙氧卷1-苯某丨-丙酸 · 以類似於實例15的方式製備標題化合物，但是使用 ----- - 81 - 本紙張尺度適用巾S g家辟(⑽）A4^格(21〇^^-------- 1328585 A7 B7 五、發明説明（78 (4-溴甲基-2,6-二甲基笨氧基）乙基]_5_甲基-2-苯基_呤唑 (實例丨7b)代替4- [ 2- ( 7-溴甲基苯并[b]嘍吩-4-氧基）乙基]_ 5·甲基-2-苯基-σ号唑作為原料，以產生淺黃色晶體。 1SN MS : (Μ-Η)· 573.2。 NMR(DMSO-d6, 1H, TMS) ： 2.02 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.88 (t, J=6.3, 2H), 2.94 (dxd, J=13.8 6.6, 1H), 3.07 (dxd, •1=13.8 5.1, 1H), 3.91 (t, J=6.3, 2H), 4.52 (dxd, J-7.2 7.2j 1H), 6.60 (t, 1=7.2, 1H), 6.81J： s,. 2H), 6.83 (d, J=9, 1H), 7.34- 7.58 (m, 10H), 7.89- 7.92 (m, 2H), 8.64 (d, J=7.8, 1H) 13 (非常寬的s，1H)。 ’ ’ 實例20 U 2 -本酿基-冬基胺某）-3-{3-甲某·：4-[~2-(5-甲基-2笨其 3吐-4-某）-乙氧基1-苽甚}-丙醢以類似於實例1 5的方式製備標題化合物，但是使用4_ (4- >臭甲基-2-甲基苯氧基）乙基]-5-甲基_ 2·苯基号唑（以類似於合成4-[2-(4-漠甲基-2,6_二甲基笨氧基）乙基、甲基-2·苯基·哼唑（實例17)的方式製得的）代替4 [2 (7溴甲基苯并[b]嘧吩-4-氧基）乙基]_5_甲基_2_苯基〃号唑作為原料，以產生淺黃色晶體。 ’’ ISP MS ： (M+K)+ 599.1, (M+Na)+ 583.1, (M+H)+ 561 3 (CDa3, m，TMS) : 2.n (s，3H)’ 2 34 (s，3H)， 2.96 (t」= 6.3. 2H). 3.H (dxd. >13.8 6 9, 1H)，3 22 (dxd，’ J=13.8 6.0’ 1H)，4.13 (t，>6.3, 2H)，4·36 (dxd，卜6 6, 1H)’ 6.61 (t, J=8, 1H), 6.71 (t, J=7.5, 2H), ?.〇6 (s> 1H)) 7.07 ___- 82 -

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公I) 1328585 A7 •_ B7_ 五、發明説明（79 ) J=8.7, 1H), 7.34- 7.60 (m, 1〇Η), 7.93- 7.96 (m, 2H), 8.82 (b r d, J = 6，1 Η)。實例2 1 al 4，S-二甲基」2- (4-三氣甲基笨某）〇号p坐3 _氧仆物將17.4公克4-三氟曱基苯醛（丨00毫莫耳）溶解在5〇毫升 AcOH中’並以1當量二乙醯基單月亏（ι〇·ι公克）處理。將反應燒瓶冷卻至0。’並將乾HC1蒸汽以起泡流經溶液3 〇分鐘 (輕微放熱）。在再1/4小時之後〜，加入15〇毫升Et〇Et，並以過濾分離沉澱物。藉此獲得成為白色晶體之1 8 · 6公克標題分子，熔點179- 81°。

El MS : (M)+ 257_1，（M-OH)+ 240。 bl 4-氣甲基-5 -曱基-2-(4-三最.甲基笨某寄唑將1 8.5公克以上製備的4,5-二甲基-2· (4-三氟甲基苯基）哼唑3氧化物（72毫莫耳）溶解在250毫升CH2C12中，並以 7.909毫升？〇(：13(86_4毫莫耳）處理。將反應混合物經隔夜回流，並接著以小心倒在碎冰/3N NaOH上中止。將層分離，另外以CH2C丨2萃取水相’並將合併的有機層經硫酸鎂乾燥’在溶劑蒸發之後留下成為淺棕色晶體之1 9.78公克粗產物，以其原樣子供以下步驟使用。 ISP MS : ( M+H)+ 276.2。 cU5·甲基-2-(4-三氟甲某笨基）呤唑-4-某1乙腈將在144毫升DMSO中的19.57公克以上製備的4-氣甲基-5 -甲基· 2- ( 4-三氟甲基苯基）»号唑之溶液經由滴管加入溶解在72毫升〇^5〇中的5.3 9公.克1^3(：叫丨10毫莫耳）中（輕微放 ________-83 -______ 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐） 1328585 A7

熱）。接著將反應混合物在35t下維持】小時及在价持1晚。接著將反應漏合物倒在碎冰/AeC)Et上，將有機層以水及食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥及蒸發至乾燥。以閃蒗色層分離法(Si〇2，己烷/Ac0Et= 8/2)輸送成為淺黃色晶體之 8.8 1公克標題化合物’这點85_ %。。

El MS ： (M)+ 266.1 〇 H f 甲基-2· (4·二氟甲基笨甚）g p全_ 4_某[酷醋將8.69公克以上製備的[5_又基·2_(4•三氟甲基苯基）气唑-4-基]乙腈（32.6毫莫耳）溶解在1〇〇毫升Εί〇Η/水叫〇中，並以10當量NaOH片（13公克）處理。允許在85«c下進行隔夜的水解作用。倒在碎冰/HC丨上，以八〇〇以萃取兩次，以水清洗，經硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑，接著自Ac〇Et/己堍再結晶’以產生成為灰白色晶體之7 3 5公克標題酸。 El MS ： (M)+ 285.1 〇兰12-[5-甲基-2-(4-三氣甲甚苯某）》号崠-4-某1乙酵將7.33公克以上製備的[5_甲基-2-(4_三氟甲基苯基）„号唆-4-基]醋酸（25.7毫莫耳）溶解在12〇毫升絕對THF中，並在0°C下以64毫升之1克分子量bh3 · THF(2.5當量）處理。接著將反應混合物維持在室溫下隔夜。以MeOH及冰小心中止，以AcOEt萃取兩次，以水及食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥’並以蒸發溶劑留下粗產物，將其在MeOH中回流30分鐘’產生定量自由醇。以閃蒸色層分離法（Si02，己烷 /AcOEt= 7/3)輸送最後成為灰白色晶體之6.38公克標題化合物。 * 84 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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線 1328585 A7 ________ B7 五、發明説明（81 ) 甲基-2-μ-三氟甲某苽其、喵岫-4·莘1乙氣基} 条-1 -讀將2.00公克2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基”咢唑-4-基]乙醇（7_37念莫耳）溶解在37毫升甲苯中，並在〇。〇下連續以丨·27公克4·羥基莕· 1-羧醛（7.37毫莫耳）、1.93公克三苯膦 (7,37毫莫耳）及1.49公克（7.37毫莫耳）DIAD處理。接著移開冷卻浴及持續攪拌2小時。接著將反應混合物在真空中蒸發至乾燥β在醚中沸騰之後，·$閃蒸色層分離法（Si02，己坑/ Ac〇Et=.75/25)輸送成為灰白色晶體之丨.28公克標題化合物。

Sl^ii_5L^-3-「（2S.3RH荈某-2-甲氪某甲氟甲基苯基）°咢唑-4-基1乙氣基}笨-1-某）丙sfe其1 g咢唑烷_ 將0.374公克（S)-4-芊基-3-甲氧基乙酿基》号嗓燒-2_嗣 (1.50¾莫耳）在氬氣下溶解在μ毫升絕對ch2ci2中，並以 0.2:)1毫升三乙胺（ι·2當量）處理。在冷卻至·78。之後，緩慢加入nBu2BOTf(1.65毫升在CH2C12中的1克分子量溶液），並允許在-78。下進行1 5分鐘及在〇。下進行50分鐘的烯醇硼酸鹽形成作用。在再冷卻之後，將在12毫升絕對CH2Cl2中的 0.638公克4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）呤唑_4_基]乙氧基}笨-卜致链（L 5毫莫耳）之溶液經由滴管加入，並將混合物在-78。下維持30分鐘及在〇。下維持60分鐘。倒在碎冰上，以AcOEt萃取兩次，以食鹽水及水清洗，經疏酸鎂乾燥及蒸發溶劑，接著以閃蒸色層分離法（矽膠，己虎 _ - 85 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（82 ) / AcOEt= 1/ 1)最後留下成為白色泡沫之0.840公克標題化合物。 ISP MS : (M+H)+ 675.1，（M+Na)+ 697。 hl(S)-4-芊篡- 3-US)-2-甲氳基- 3-(4- (2-Γ5-甲某- 2-(4-三氣甲某装某）啐峽-4_基1乙氧基}笨-1•某）丙醯基1崎唑烷-2- §同將0.837公克以上製備的（S)-4-芊基·3-[(23,311)-3-羥基-2-甲氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2:1_4-三氟甲基苯基）咩唑-4-基] 乙氧基}莕-1 -基）丙醯基]崎唑烷-2-酮（1.23毫莫耳）溶解在 3.2毫升三氟醋酸中，在〇。下以0.977毫升三乙基甲矽烷（5當量）處理及接著維持在室溫下1 6小時，當TLC顯示沒有原料的出現時。接著將反應混合物倒在碎冰/ AcOEt/NaHC03 上’將有機層以水及食鹽水清洗（水相之pH〜8)，經硫酸鎮乾燥及蒸發至乾燥》以閃蒸色層分離法（Si〇2，己烷 /AcOEt= 7/3)輸送成為白色泡沫之0.702公克標題化合物。 ISP MS ： (M+H)+ 659.1, (M+Na)+ 681.1 〇 il(S)-2-甲氧基- 3-(4-{2-[5-甲基- 2-(4-三悬.甲某苯某）咩 °生-4-基~|乙氧基}笨-1-基）丙酸將0.698公.克以上製備的（S)-4-卞基- 3- [(S)-2-甲氧基- 3· (4-{2-[5 -甲基-2-(4 -三氟甲基笨基）。号唑·4_基]乙氧基）莕· 1 -基）丙醯基]呤唑烷· 2_酮（丨03毫莫耳）溶解在7 5毫升THF 中，並以2_57毫升之IN NaOH(2.5當量）處理。將反應混合物維持在0。下及進行水解’接著以TLC。在1小時之後，將反應混合物倒在碎冰上，並以謎萃取，以除去對掌性辅助 - -86 -_ 本纸張尺度適用中國國家標竿(CNS〉A4規格(210X297公爱) -

線 1328585 A7 __B7___ 五、發明説明（83 ) 劑》接著將水層以HC1酸化，以八⑴以萃取兩次，以水清洗’經疏酸鎂乾燥及蒸發至乾燥β自Ac〇Et結晶，最後產生成為白色晶體之0.356公克標題產物，炫點丨67_68。。 1SN-MS : 498.2 (M-H)+。 NMR ： (CDC13, 1H, (5, TMS) 2.44 (s, 3H), 3.14 (t, S=6.5, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.28 (dxd, J=9, J=14.5, 1H), 3.61 (dxd, J=14.5, J = 4，1H)，4.11 (m，m)，4.41 (t, J=6.5, 2H), 6.78 (d, J=8, 1H), 7.30 (d, J=8, lH),-7.49. (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.5, 2H), 8.02 (d, J=8.5, 1H), 8.09 (d, J=8.5, 2H), 8.2 8 (d, J=7, 1H)，COOH非常寬。實例22 乙 - 3- (4- { 2- f 5-甲 t 2- (4-三 1 甲某苽某）口咢唑-4-基1乙氣基丨萁-l-某）丙齡以類似於實例2 1的方式製備成為熔點1 5 3 _ 5 5。之白色晶體，但是在步驟g]中使.用（S)-4_苄基·3·乙氧基乙醯基呤唑烷-2·酮代替曱氧基衍生物。 ISN-MS : 512.2 (Μ-Η)+。 NMR : (CDC13，1Η，<5，TMS)l.〇15 (t，J=7，3Η)，2.45 (s， 3H), 3.14 (t, J-6.5, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.63 (dxd, J=14.5, J=4, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.42 (t, J=6.5, 2H). 6.79 (d, J=8, IH), 7,29 (d, J=8, 1H)，7,48 (m，1H), 7.55 (m, 1H), 7.68 (d, J-8.5, 2H), 8.03 (d, J=8.5, 1H), 8.09 (d. J=8.5, 2H), 8.28 (d，J=8.5，1 H)，COOH非常寬。實例23 ____- 87 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1328585

基_·3·(4·{2-丨三氟甲甚茉某）咩砷· }笨并 f bl4 吩-7-芊丨 Θ $ 以類似於實例21的方式製備成為熔點173·75。之灰白色晶體，但是在步驟f]中使用4·幾基苯并[b]B塞吩_7__[Ger 〇^η·( 1998) DE 19711617 Αι]代替 4 羥基茶·丨羧醛。 ISN-MS : 504.2 (M-H)、 NMR： (CDC13, 1H, 5, TMS) 2.43 (s, 3H), 3.08 (t, J=6.5, 2H), 3.21 (dxd, J=8, J=14.5, IH), 3.33 (s, 3H), 3.38 (dxd, J-14.5, J=4.5, lH),4.20(m, lH),4.38(t, 1=6.5, 2H), 6.74 (d. J=8, 1H), 7.15 (d, J=8.5, 1H), 7.33 (d, J=5.5, 1H), 7.47 (d, J=5.5, 1H), 7.68 (d, J=8, 2H), 8.08 (d, J=8 5 2H) COOH非常寬。 ’ 實例24 (sp-乙氧基(心三氣甲某号唑· 4-基1乙氣某丨苯并丨bl唭吩-7-某、而醢以類似於實例22的方式製備成為熔點126·28。之白色晶體，但是在步驟f]中使用4_羥基苯并[b]嘍吩_ 7·羧醛[ Offen.( 1998) DE 19711617 A1]代替4_羥基莕_丨-羧醛。 1SN-MS : 518.1 (Μ·Η)+。 NMR ： (CDCI.3, 1Η, 6, TMS) 1.09 (t, J=7, 3H), 2.42 (s, 3H).3.07(t,J-6.5,2H),3-.20(dxd，J=8，J=14.5，lH)3 3- 3.4 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.38 (t, j=6.5, 2H), 6.74 (d, J=8, 1H), 7.15 (d, J=8, 1H), 7.33 (d, J=5, 1H), 7.48 (d, J=5, 1H), 7.68 (d, J=8.5, 2H), 8.08 (d, J=8.5, I_- 88 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 五、發明説明（ 85 A7 B7 1H)，COOH非常寬< 實例25 二4_-基）乙氧.某1竿- LS)-3^.4-f 2-(2j_^4^ · 1-基}-2-乙氧基雨齡以類似於實例22的方式 -/日衣饰成為熔點140-45。之白多闳體，但是以4-笨基笨醛代疋白色固序。瞀4-二氟甲基苯醛開始反應順 ISN-MS ： 520.3 (M-H)+ 〇 .. 實例26 - (S)-3-M-f2-(2 -聯苯基 1-基}-2-丙氣基丙齡以類似於實例25的方式劁偌士 ·Α — l 々八表備成為熔點151-54。之白眘闭體，但是在丁間醇醛偶厶+脾士 m 两σ步驟中使用（S)-4-苄基_3_丙最某乙醯基哼唑烷-2-酮代替乙氧基類似物。 ISN-MS : 534.2 (M-H)+。實例27 fbl4吩-7-基}-2-丙袁其而_ 以類似於貫例26的方式製備成為熔點丨47_ 5丨。之灰 b 八曰色固體，但是在Mitsunobu反應中使用4-羥基苯并[b]嘍吩7 a 链[Ger. Offen.( 1998) DE 19711617 A1]代替 4-羥基茶」: 醛。夂 1SN-MS : 540.2 (M-H)+。實例28 89 - 本纸張尺度適用中國画家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1328585

氧基1篇- i^L-3二{ 4-丨 2- (2-聯苯-4二_4^甲某咩唑-4·某、Λ 丄-基丨-2-曱氧基丙酸以類似於實例26的方式製備成為溶點1 56- 59。之白色固體，但是在丁間醇_合步驟中使用（S)_4H3.甲氧基乙醯基哼唑烷-2-酮代替丙氧基衍生物。 ISP-MS ： 508.4 (M+H)+ 〇實例2 9 111:.3- { 4-丨2-(2-聯苯-4二^。号嗤-4-某）乙免甚作· 1^棊}-2-(2,2,2-三氟乙以颌似杰貫例2 8的方式製備成為熔點199_ 2〇〇。之白色固體，但是在丁間料偶合步驟中使用⑻-4-节基-3-[(2,2,2_ 二齓乙氧基）乙醯基]嘮唑烷_ 2_酮代替甲氧基衍生物。 ISN-MS : 574.0 (M-H)+。實例30

Lg)-3-{4-[2-(2-聯苯-4二4_^甲基呤咄-4·甚）Λ氳某1苽并 [1)1喝吩-7 -基丨-2-乙氣某以類似於實例27的方式製備成為熔點163 164。之白色固體，但疋在丁間醇醛偶合步驟中使用（s)_4•苄基_ 3•乙氧基乙醯基哼唑烷-2-酮代替丙氧基衍生物。 ISN-MS : 526_0 (M-H)+。實例3 1 (5)-3-(4-{2-11-(4-異甲某呤唑-4-基 1 乙氣基} 苯幷f b丨嚯吩-Z-基）-2-甲氣甚壬矽以類似於實例2 3的方式製備成為熔點95_ 97。之淺黃色晶 -90 - 本紙俵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X29741) 1328585 A7 B7

五、發明説明（87 ) 體，但是使用4·異丙基笨發料。 . 代替4-三氟甲基笨發作為原 1SN-MS : 478.2 (M-H)+ 〇實例32 (S)-3-(4-{2-f2-(4-異丙產笨并 fbl 口塞吩-7-基— 基口咢口全-4- 尾乙乳某）1¾ S会以類似於實例3 1的方式製備占么p 灰備成為熔點181-182。之白备日體，但是在丁間醇㈣合步驟，吏用(s)_4-字基 = 三氟乙氧基）乙酿基]十坐燒_2，代替甲氧基衍生物。’’2· ISP-MS ： 548.2 (M+H)+ 〇實例33 (S)-3-(4-(2-[2-(3,5-二甲 | ， . - —-— Ψ Λ. .f 1 ^ ^ 蒸} %>并丨.b]·»塞吩-7_基）· 2- f—氢基丙g会以類似於實例23的方式製備成為熔點丨84 185。之白色晶月a，但疋以3，5 - —甲基笨醛開始整個反應順序。 ISN-MS : 464.2 (M-H)+ 〇實例34 0_>(4-{2-『2-(3,5-二^^苯基卜5_甲其碟地氧基丨笨并fbh塞吩-7-基）-2-甲g其品齡以類似於實例23的方式製備成為熔點194·丨95。之白色晶體，但是以3,5-二甲氧基苯醛代替4-三氟甲基苯醛開始整個反應順序= 1SN- MS : 496.0 (Μ-Η)+。實例35 ---1_91 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)

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線 1328585 A7 B7 五、發明説明（88 ) ^^11^{2-[2-(3.5-二甲基苯甚>>_5_曱基0号唑-4-某1乙羊基）-2-甲氣某丙龄以類似於實例28的方式製備成為熔點丨97- 198。之白色晶體’但是以3,5-二甲基笨醛代替4-苯基苯醛開始整個反應順序。 1SN-MS : 458.3 (M-H)+。實例3 6 ^111111_2-丨2-(3,5-二氯笨基-)_5-甲某呤唑-4_基1乙氪其} ^ΙΜζ^ι_-7-基）-3·與某-2-甲Μ其呙紿广酷

根據標準步驟’以在3毫升絕對THF中的0.171公克二異丙胺（丨.69宅莫耳）及丨·〇2毫升之i 5克分子量nBuLi (己烷）在 -10 C下製備在THF中的LDA溶液。-在冷卻至- 78。之後，加入落解在丨毫升THF中的〇 18丨公克曱氧基醋酸乙酯（ι·54毫莫耳）’並持續攪拌1 5分鐘，以完成烯醇酸鹽形成作用。加入落解在1.5毫升THF中的0.166公克4-{2-[2-(3,5 -二氣苯基）-5-甲基》号峻-4-基]乙氧基}笨并塞吩-7•羧醛（〇 38毫莫耳），並將混合物在該溫度下再維持3〇分鐘。倒在碎冰 /NHeCI上’以AcOEt萃取兩次’以水及食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥及蒸發溶劑，然後以閃蒸色層分離法（Si〇2，己烷 ’ AcOEt=7/3)輸送成為同/逆-異.構物之〇. 1 74公克標題化合物。如實例2 1 a] - f]的說明製備必要的醛（4_ { 2_ [ 2- ( 3,5-二氣苯基）-5-甲基哼唑-4-基]乙氧基}苯并吩_7_羧链），但是以3,5-二氯基苯醛代替4-三氟甲基苯醛開始整個反應順序及4-經基笨并[b]-塞吩-7-羧醛[Ger. Offen.( 1998) DE ___- 92 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) B7 89 五、發明説明（ 19711617 A1]代替4-¾基某-1·幾链用於]yjitsunobu反應》 ISP MS : 550.1 (M+H)+。· IL外消旋性_1-3-(4-{2-12-(3.5-二氟苯某）-5-甲某峄峙基丄工氧基丨苯并丨bl嚜吩-7-某）-2-f氣某丙酸乙酯將0.173公克以上製備的3-(4-{2-[2-(3,5-二氣苯基）-5-甲基°号唑-4-基]乙氧基}笨并[b]喵吩_7_基）_3_羥基_2·甲氧基丙乙酯（0.31毫莫耳）溶解在ίο毫升三氟醋酸中，在〇。下以0.2 5 0毫升二乙基甲矽坑（5宽量）處理及接著維持在該溫度下4小時當TLC顯示原料消失時。接著將反應混合物倒在碎冰/AcOEt/NaHC〇3上（水層之pH〜7 5)，將有機層以水及食鹽水清洗（水相之pH〜8) ’經硫酸鎂乾燥及蒸發至乾保。以閃蒸色層分離法（Si〇2，已烷/Ac〇Ei==85/15)供給成為白色晶體之0· 143公克標題化合物，炫點1 〇〇_丨〇2。。 ISP MS : 535.3 (M+H)+。 £1_1^沩旋性卜3-(4-{2.-[?:-(3,5-二畲苯某）-5-甲某口等唑-4-基丄笨并丨bp塞吩-7-基y |高始將0.丨42公克以上製備的[外消旋性]_3_(4· ( 2_ [2_(3,5-二氯苯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基}苯并[b]噹吩_7_基）_2_ 甲氧基丙§父乙g旨（0.27毫莫耳）溶解在4毫升THF/EtOH=l/l 中，並以0:68毫升之IN NaOH(2.5當量）處理。將反應混合物在室溫下攪拌及進行水解，接著以TLC。在2小時之後，將反應混合物倒在碎冰/稀釋的HC丨上，並以Ac〇Et萃取兩 ’入。。鼾有機層以水及食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥及蒸發至乾燥。自AcOEt/己烷結晶，最後產生成為白色晶體之〇丨〇7 -93 - 1328585 A7 B7 五、發明説明（公克標題產物，溶點160- 6 1。。 ISN-MS ： 504.1 (M-H)+ 〇' NMR ： (CDCI3, 1H, δ, TMS)2.41 (s, 3H), 3.06 (t, J=6.5, 2H), 3.21 (dxd, J=8, J=14.5, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.36 (m-, 1H), 4.20 (m,lH), 4.37 (t, J=6.5, 2H), 6.74 (d, J=8, 1H), 7.15 (d, J=8, 1H), 7.33 (d, J=5.5, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.46 (d, J=5.5. m), 7.86 (d, J=1.5, 2H)，COOH非常寬。實例37 -- 111卜4旋性]-.3-(4-{2-『2-(_^二|1苽&)_5_甲某[>夸崦-4-某1 虱棊}麥幷f b~|嚷吩-7_基）· 2·甲$基丙酸以類似於實例36的方式製備成為熔點14 1 _ 142。之白色晶體，但疋以3,5-二氟苯醛代替3,5_二氣苯醛開始整個反應順序。 ISP-MS : 474.3 (Μ+Η)、實例3 8 ⑷^生Η-丁氧基笨某甲某圭-4-基丄乙氧基}莕并1 以類似於實例37的方式製備成為炫丨从為忍點95-96。之白色晶乙酯作為丁

間醇醛反應之偶合夥伴 ISN-MS ： 514.2 (M-H) + 實例39 L_外消旋性1-2-丁氫基-3-M £_基呤唑-4-某1乙氳某}茇并『V sa ’但疋使用丁氣基醋酸丁 g旨代替曱氧義_奶 42- 某茉基）-5- -94 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1328585

以類似於實例38的方式製備二氟苯醛開始整個反 κ為熔點161-162。之白色晶 fla ’但是以3，5 -二曱氣基笨駿代替3 $ 應順序。 ’ 1SN-MS : 538.2 (M-H)+。實例40 [外旋性 1-2-丁乳基- 3- (4. (2 r 〇 / 〇 -j~^Uip，5-二甲某茇其、-s-甲基H4-基1乙氧基丨苯基）丙酸以類似於實例38的方式製備、成為燦點174_175〇之白色晶體’但是以3,5-二甲基苯醛代扶7 ς 产— +处代曰3,5-二氟苯醛開始整個反應順序。 ISN-MS : 506.2 (Μ-Η)+。實例4 1 L1卜4綠性1，3-(4-{2-「2-(丄^^苯基）-5_甲其。号唑_4_甚1 -乙乳棊丨木幷丨b卜篆吩-7-某）-2-乙氧其拓給以類似於貫例38的方式製備成為熔點148_丨5〇。之白色晶體，但是使用乙氧基醋酸乙酯代替甲氧基醋酸乙酯作為丁間醇醛反應之偶合夥伴。 ISN-MS ： 486.2 (M-H)+ « 實例42 gj 2- ( 4-甲氧着_苯醯基胺甚）戍-4·烯酸乙酯將在250毫升絕對THF中的11.7公克（4-甲氧基苯醯基胺基）醋酸乙酯（49.6毫莫耳）之溶液冷卻至— 78。，並以2.1當量六甲基二矽疊氮化鋰（1〇4毫升，1克分子量[己烷])處理。在攪拌30分鐘之後，將丨丨當量純烯丙基溴（4.62毫升）經由注 -95 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1328585 A7

_____BT 五、發明説明（92 ) 射筒加入’並將反應混合物維持在_ 78。下丨5分鐘及〇。下3〇刀在里。倒在碎冰上，以^(^以萃取兩次，以水清洗兩次，怠瓴酸鈉乾燥及蒸發溶劑，然後以閃蒸色層分離法（Si02，己故/AcOEt=85/15)供給除了成為黃色油之2 74公克二烷基化產物之外’還供給成為灰白色固體之1〇 56公克標題化合物’熔點76- 7 8。。 ISP-MS : 278.2 (M+H)+。 KLlii 4·甲氧茱苯醯某胺甚）成-j-峥酩將10.56公克以上製備的2·(4_甲氧基苯醯基胺基）戊·4•烯酸乙酿（38.1毫莫耳）溶解在12〇毫升THF/EtOH=l/l中，並在0。下以3 8毫升之2N NaOH處理。將反應混合物维持在該溫度下3小時。接著將其倒在碎冰/HCi上，以Ac〇Et萃取兩次，以食鹽水清洗及經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，然後在 -20°下自AeOEt結晶，以產生成為白色晶體之8.41公克標題酸，熔點 121- 124。。 ISN-MS ： 248.1 (M-H) + p丄N- ( 1 -乙醯基丁 - 3-焙甚）-4·甲氧某苽醯胺將21.2毫升峨啶及15.95毫升Ac20(5當量）連續加入8.41公克以上製備.的2-(4-曱氧基苯醯基胺基）戊-4-烯酸（3 3.7毫莫耳）之溶液中。將反應混合物維持在9〇。下45分鐘。在冷卻之後，加入15.8毫升水，並再將混合物維持在85。下3〇分鐘’以確定芫成水解作用。接著將其倒在碎冰/ HCM上，以 AcOEt萃取兩次，以2N HC1及水清洗，並經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，然後以閃蒸色層分離法（Si〇2，己烷/ Ac〇Et=7/3) _________- 96 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 B7 93 五、發明説明（供給成為黃色固體之6.45公克標題化合物，熔點58_ 5 9。。 ISP- MS ： 248.3 (M+ H)+ 〇 ' 幻.丙基-2-ί 4-甲氧其苽某us·甲I々a 將以上製備的N-( 1-乙醯基丁 _3_缔基）_4_甲氧基苯醯胺 (6_45公克，26.1毫莫耳）在43.9毫升三氟醋酸（22當量）與 2 1.75笔升三氟醋酸酐（6當量）之混合物中以4〇。攪拌7小時及在室溫下攪拌1 6小時。倒在碎冰上，以EtOEt萃取兩次，以Na2C〇3溶液清洗三次，經硫-與鈉乾燥及蒸發溶劑，然後以閃洛色層分離法（Si〇2，己烷/ AcOEt=9/ 1)最後產製成為無色油之4.5 1公克標題化合物。 EI-MS : 229.2 (M)+。 gj_3 -丨2-(4_甲氣基笨基）甲坐基·[丙-1·醇將以上製備的4-烯丙基- 2-(4-曱氧基苯基）-5-甲基噚唑 (4.51公克，丨9.7毫莫耳）溶解在60毫升絕對THF中，並在〇。下以100毫升9-BBN溶液（0.5克分子量己烷）處理。允許在室溫下進行2小時加氫硼化作用。然後同時加入56毫升之3N NaOH及114.5毫升之3 0%Η2〇2，藉此使初溫度上升至45。。在卜】、時之後’將不均勻的混合物以冰及水稀釋，以Ac〇Et 萃取兩次，.以水清洗及經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，然後以閃蒸色層分離法（Si02，己烷/AcOEt=l/3)產生成為無色油之4.5 4公克標題化合物。_ E卜 MS : 247.1 (M)+。 NMR ： (CDC13, 1H, δ, TMS) 1.89 (quint, J=5.5, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.62 (t, J=6.5, 2H), 3.55 (br s, OH), 3.75 (t, J=5.5, _ - 97 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) A7 B7

五、發明説明（94 2H)，3.85 (s，3H)，6 94 Μ τ，。 )，以4 (d，J=7, 2Η)，7 89 (d f] 4-{3-Γ2-Γ4-Ψ 氧其父盆、c ; ?㈣ ~ 1 丙氣某}笨將1 ·〇0公克以上製備的3- [2-(4-甲氧基苯基）-5-甲基口号基]丙_1·醇（4.G4毫莫耳）溶解在2!毫升甲苯中，並在〇。下連續以〇,696公克4-經基m盤（4·04毫莫耳）、 1.061公克三苯膦（4.04毫莫耳）及〇 818公克（4 〇4毫莫耳）DIAD^。接著移開冷卻免及持續攪拌3小時。倒在碎冰上:心㈣萃取兩次，以3Νν&〇η及水清《先，經硫酸 .美乾燥及洛發♦劑，然後以閃蒸色層分離法（碎膠，己燒 /AcOEt 7/3)最後留下成為淡黃色膠之(〇84公克標題化合物。 ISP-MS : 402.5 (M+H)+。 3夂棊·2·甲苹華·3·(4·丨3_「2_(4_甲氧某芡某υ·甲甚丙氧某}莕-1-基）丙龄λ S5 根據標準步驟，以在4毫升絕對THF中的0.166公克二異丙胺(。1.64毫莫耳）及〇·964毫升之i 5克分子量』心（己炫）在_ 10C下製備在THF中的lDA溶液。在冷卻至_78。之後，加入冷解在1.3毫升THF中的0.1 77公克曱氧基醋酸乙酯（丨.49毫莫耳），並持續攪拌1 5分鐘，以完成烯醇酸鹽形成作用。加入落解在2毫升THF中的0_200公克以上製備的4_ {3_[2-(4-甲氧基苯基）-5-甲基哼唑-4-基]丙氧基}莕·丨_羧醛（〇·5〇毫莫耳），並將混合物維持在該溫度下再3〇分鐘。倒在碎冰 /NHqCl上’以AcOEt萃取兩次’以水清洗，經硫酸鈉乾燥 _____- QS - 本紙張尺度適用中@國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

k 訂

1328585 A7 B7 五、發明説明（95 及蒸發溶劑，然後以閃蒸色層分離法（Si〇2 ,己烷 /AcOEt= 1/1)輸送成為同/逆·異構物之0.228公克標題化合物（無色膠）。 1SP-MS : 520.3 (M+H)+。 111丨外岣旋性1 - 2-甲患.基-3- (4- { 3-「2- (4-甲氧某笨基）-5-玉_基°号唑_4·基1丙氣基}笨_卜某）丙酸乙酯將0.228公克以上製備的3-輕基-2-曱氧基_3-(4-{3-[2· (4-甲氧基苯基）-5-甲基噚唑-4-二基]丙氧基·基）丙酸乙酉旨（0.44¾莫耳）溶解在2.3毫升三氟酷酸中，在〇。下以〇、697 笔升二乙基甲矽坑（1 〇當量）處理及接著維持在〇 0下4小時。接著將反應混合物倒在碎冰/Ac〇Et/NaHC〇3±，將有機層以水清洗兩次，經硫酸鈉乾燥及蒸發至乾燥。以閃蒸色層分離法（Si〇2 ’己燒/Ac〇Et=7/3)產生成為無色油之〇·丨43公克標題化合物。 1SP-MS : (M+H)+ 504.4。 Ιΐ ί外消旋性1.-2-甲氧基-3-(4- f 3-Γ2-Μ-甲氣某苽基甲基°号哇-4-基1丙乳基丨笔-i·基）丙龄將0_ 143公克以上製備的[外消旋性卜2_甲氧基_3 (4_ ( 3_ [2-(4-甲氧基苯基）-5-甲基哼唑·4·基]丙氧基}莕_1_基）丙酸乙醋（0.28毫莫耳）溶解在ι·5毫升THF/EtOH=l/l中，並以 0.47毫升之3N NaOH(5當量.）處理《將反應混合物在室溫下揽拌2小時’並接著倒在碎冰/稀釋的9〇上，並以Ac0Et萃取兩次。將有機層以水清洗，經硫酸鈉乾燥及蒸發至乾燥。自AcOEt/己坑結晶，最後供給成為白色晶體之〇 12〇公 L_______ - 9a . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) ----

k 訂 1328585 A7 _______B7 ___ 五、發明説明（96 ) 克標題產物，熔點67-70°。 ISN-MS ： (M+H)+ 474.1 〇 NMR ： (CDCI3. 1H, (5, TMS)2.22 (s, 3H), 2.29 (quint, J=6.5，2H), 2.79 (t，J=6.5, 2H), 3.26 (s，3H), 3.28 (dxd， J=8.5. J=14.5, 1H), 3.63 (dxd, J=i4.5, J=4, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.1-4.2 (m, 3H), 6.72 (d, J=8j 1H), 6.94 (d, J=9, 2H), 7.28 (d, J=8, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.92 (d, •1=8.5, 2H)，8.03 (d，J=8.5, 1H·)之 8.35 (d，J=8.5, 1H)，COOH 非常寬。· 實例43 [外消旋性卜3 - (4 - { 3 -『2 - (4-氰y芊）-甲某崎p坐-4-基1丙乳基}莕-1-基）-2-甲氧基丙醋 7 以類似於實例42的方式製備成為白色泡沫之化合物，但是以4-氣基苯酸代替4-甲氧基笨醛開始反應順序。 ISN-MS ： 478.2 (M-H)+ = 實例44 f外消旋性〗_2·甲氧棊-3二（4-(3-「s_甲A - 7“4·三顧.甲基笨基）°号峻基〗丙氧基丨笨并丨hi 〇盡吟-7-某）丙酸以類似於實例42的方式製備成為熔點丨丨5_丨丨6。之白色晶體’但是以4-三氟甲基苯醛代替4_曱氧基苯醛開始反應順序及以4-經基笨并[b]噹吩-7-羧醛[Ger. 〇ffen.( 1998) DE 19711617 A1]代替4-起基莕-丨_複链用於Mitsun〇bu反應（步驟η)。 1SN-MS : 5 18.0 (Μ-Η)+。 ______- 100 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（97 ) 實例45 |外消旋性】-2·乙氧基^基_2“4 r:蟲甲其父基）哼唑-4-基1丙氧基_1苯并丨blP^__7_某）丙龄以類似於實例44的方式製備成為熔點丨12_丨14。之白色晶體，但是以乙氧基醋酸乙酯代替甲氧基醋酸乙酯作為偶合夥伴用於丁間醇醛反應（步驟g))。 ISN-MS ： 532.1 (M-H)+ 〇實例46 - f外消旋性〗-3 - (4- { 3 - [ 2- (4-氣笨某%甲某g寄唑-4-某1丙氳某丨笨· 1 -基）-2 -異丙氧某而給以類似於實例43的方式製備成為熔點η7_ 1 58。之灰白色晶體，但是以異丙氧基醋酸乙酯代替甲氧基醋酸乙酯用於丁間醇醛反應（步驟g))。 ISN-MS ： 506.2 (M-H)+ 〇實例47 (S)-2-Jf氧基- 3-(4- { 三氩甲基笨某、垵4 _ 4-基1丙氧基丨萁-1-基）丙醢 ” 以類似於實例2 1的方式製備成為無色泡沫之化合物，但是以3-[5-曱.基-2-( 4-三氟甲基苯基）噚唑-4_基]丙-丨_醇（以類似於實例42a]-e]製得的）代替2· [5-甲基- 2-(4-三氟甲基苯基广号唑-4-基]乙醇用於Mitsunobu反應（步驟f))。 iSN-MS : 512.3 (M-H)+。實例48 f外消旋性卜3- ( 4_ {.3 J：2-丄氮茇葚I s·甲某呤唑· 4-某1而 _-101 -___ 本紙張尺度適用中国國家標準(CNS) A4規格(210X297公发) ' 1328585 A7 B7 五、發明説明（98 ) 1暴丨苯并『b〗·»宗吩·7_基）_2·甲患其壬給以類似於實例43的方式製備成為熔點1〇5_ 1〇7。之白色晶體’但是以4-羥基苯并[b]噻吩-7_羧醛[Ger 〇ffen( 1998) DE 19711617 A1]代替4-羥基莕·ι·羧醛用sMitsun〇bu反應 (步驟f))。 1SN-MS : 484.1 (M-H)+。實例49 1_外消旋性卜2-乙氧茱甲g某茉某）_5_甲其号唑-4-基1丙氧基}茬-1-某、而1 以類似於實例42的方式製備成為熔點M丨_ M2。之灰白色晶體，但是以乙氧基醋酸乙酯代替甲氧基醋酸乙酯作為偶合夥伴用於丁間醇醛反應。 ISN-MS : 488.2 (M-H)+。實例5 0 [外沩旋性卜2_乙氧基·3·( 土昱而其黎某甲i °咢唑-4-基1丙氧基丨笨· 1-甚)丙敗以類似於實例49的方式製備成為白色泡沫之化合物，但是以4-異丙基苯醛代替4-曱氧基笨醛開始反應順序。 ISN-MS ： 500.3 (M-H) + 實例5 1 f外岣旋性1-3-(4· { 3_[2-丄^苯基甲其碍唑_4·某]而氧基丨莕-1 -基）-2-乙氣某而齡以類似於實例49的方式製備成為熔點147_ 149。之灰白色固體，但是以4-氣基苯醛代替4_甲氧基苯醛開始反應順 __- 102 -

本紙張尺度適用中国國家標準(CNS) A4规格(210X297公爱I 1328585 A7 B7. 五、發明説明（99 ) 序0 ISN-MS ： 492.1 (M-H)+ 〇實例52 }笨-1-基）-2-甲氣「夕卜消旋性1-3-(4-{3-『2-丄£^ 否羞_苯基）-5二王基噚唑-4_某1 以類似於實例50的方式製備成為白色泡沫之化合物，p 是以甲氧基醋酸乙S旨代替乙氧基醋酸乙g旨作為偶合夥伴用於丁間醇醛反應。 -- ISN-MS ： 486.3 (M-H)+ 〇實例53 生卜3-(4-{2二1_2-_〇^^基茉某）_%甲芊|?罢4 /| 莕并[bi^i^二二乙 i 某雨硓以類似於實例40的方式製備成為熔點149_丨5〇。之白色晶體，但是以乙氧基醋酸乙酯代替丁氧基醋酸丁酯作為偶合夥伴用於丁間醇醛反應。 ISN-MS : 478.2 (M-H)、實例54

LiLiUm卜3<4]2二基苽某卜5-甲其喵^ 11^1^基}芩幷丨一吩-7-基）-2_r. y芊系祐以頡似於實例39的方式製備成為溶點1 58丨59。之白色晶體，但是以乙氧基醋酸乙酯代替丁氧基醋酸丁酯作為偶合夥伴用於丁間醇醛反應。 1SN-MS : 510.2 (M-H)+。實例5 5 ____- 103 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1328585

100

今。圭-4-某1丙氣某丨苽并「bloi：吩_ ·7 τ ^)丙齡以類似於實例4 9的方式製備忐·ά h 爾成為熔點121-123。之灰白色晶體，但是以4-羥基苯并[b]噻吩7获 J s H竣蛀[Ger. 〇ffen.( 1998) DE 1 97 1 1 6 1 7 A 1 ]代替4-羥基笨_】.,A糾 ' 1 ·枚路用於Mitsunobu反應 (步驟f))。 ISN-MS : 494.1 (M-H)+。實例56 -- 甲氧基-3-i^u^^甲氳某策某 !i_啥-4-棊1丙氧基}苯并丨基）丙龄以類似於實例55的方式製備成為熔點丨27_ ι29。之白色晶體’但是以甲氧基醋酸乙酿代替乙氧基醋酸乙醋作為偶合夥伴用於丁間醇醛反應。 13 ISN-MS : 480.2 (M-H)+。實例5 7

Lfh.消旋性丄氧基-3-丨^_〇^2-(4•墓而甚茇甚甲某口号。坐-4-基1丙氧基}苯并丨bl 4吩-7-甚〉兩齡以類似於實例55的方式製備成為熔點9〇_93。之白色固體，但是以4-異丙基苯醛代替4_甲氧基苯醛開始反應順序。 ISN-MS ： 506.2 (M-H)+ 〇 . 實例58 1_外消旋性卜3-(4-{3-[2-(1二異丙氳某苇其小5-甲甚。^^1 基1丙氣基丨笨并「bp塞吩-7-某）-2-甲a,其丙酸 -104 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1328585 A7 ____B7 五、發明説明（101) 以類似於實例57的方式製備成為熔點丨〇3·丨〇5。之白色晶體，但是以甲氧基醋鉍乙酯代替乙氧基醋酸乙酯作為偶合夥伴用於丁間醇醛反應。 α ISN-MS ： 492.2 (Μ-Η)+ 〇實例59 『外4旋性hKi-{3-丄g-丄苯某甲某g号唑^ 氧基}苯幷丨bl 4吩-7_基：）二基丙醢以類似於實例5 7的方式製備〜成為熔點8 9 _ 9 5。之白色固體’但是以.4_氯基苯K替4_異丙基苯链開始反應順序。 ISN-MS : 498.0 (M-H)+。實例60 甲某 p寄岭·4_ &基} +并fblp篆吩-7·基）-2 -氧基而两六以類似於實例59的方式製備成為炫.I 105- 107。之白色曰體，但是以甲氧基醋酸乙酿代替乙氧基醋酸乙酉旨作為偶Γ 夥伴用於丁間醇醛反應》 ° ISN-MS ： 484.1 (M-H)+ « 實例6 1 1消旋性卜2-乙氧茱曱又 °咢唑-4-基1丙氣基}茬-1-某以類似於實例42的方式製備成為熔點丨4卜142。之灰白晶體，但是以乙氧基醋酸乙酉旨代替甲氧基醋酸乙醋合夥伴用於丁間醇醛反應。 θ ISN-MS ： 488.2 (M-H)+ = 105 - 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1328585

102 實例62 ^外β 氧基·3二^^_ί2_ί4·昱咼甚苽甚甲基以類似於實例6丨的方式製備成為白色泡沫之化合物，但是以4-異内基苯兹代替扣甲氧基苯醛開始反應順序。 ISN- MS : 500.3 (M-H)+。實例63 ^外^旋^笨某、-5-甲某g号唑-4-某1丙翌基}余..二11_基）-2 -乙氳甚而畤以颂似於Λ例6 1的方式製備成為熔點μ、149。之灰白色固，但疋以4-氣基苯醛代替4•甲氧基苯醛開始反應順序。 ISN-MS ： 492.1 (M-H)+ 〇實例64 異而某笨 ^-5-甲基以頒似於實例；)3的方式製備成為熔點128_ 129。之白色晶體’但是以4-異丙基苯醛代替3,5·二甲基苯醛開始整個反應順序。 ISN-MS ： 492.1 (M-H)+ 〇實例65 LS)-2-丁二3-」咏_礼基-3-(土異而某茇某ι <^_^妄唑-4-基1乙氧基_!苯并以類似於貫例3丨的方式製備成為熔點丨24·丨26。之白色晶 -106 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1328585 A7 --- B7 五、發明説明( ") " '~ V 103 > 體，但是在丁間醇醛偶合步驟中使用以（S)-4-芊基_3-丁- 烯氧基乙醯基°号唑烷-2-酮代替（S)-4-苄基·3_甲氧基乙醯基呤唑烷-2·酮。 ISN-MS : 518.1 (Μ-Η)+。以如下製備必要的組塊（s)_ 4_芊基· 3_ 丁 _ 3烯氧基乙醯基吟唑烷-2-酮： §1 T · 3二極氧某醋齡將72丨宅克3-丁埽·ι_醇（1〇毫-荖耳）在〇。下加入在丨〇毫升絕對THF中的480毫克NaH(在50%礦物油中，〜2〇毫莫耳）中，並將混合物攪拌5分鐘。（放出H2) ^接著加入溶解在丨〇毫升 THF中的1.39公克溴基醋酸（1〇毫莫耳），並將混合物維持在 0°下再5分鐘及在室溫下2小時◊倒在碎冰/稀釋的HC丨上，以AcOHt萃取兩次’以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥及蒸發溶劑’以供給1.65公克標題化合物，其受礦物油污染，但是對以下步驟有足夠的純度。丁 - 3-烯氧基乙醯甚g号唑烷-2-酮將1·6公克以上製備的丁 ·3_烯氧基醋酸（9 9毫莫耳）以3 35 升-5，03公克草醯氣（4當量）及1滴絕對dmF處理。立即開始放出氣體，並將反應混合物維持3小時。小心蒸發過量的試劑及乾燥’以產生丨.3 5公克醯基氣，在以下步驟使用未進一步純化之該產物》 _ 將1.77公克（S)-4 -节基-2-ρ号吃;1¾明毫莫耳）溶解在30 毫升絕對THF中，並冷卻至-78°。經由注射筒加入6.67毫升之1 ·5克分子量nBuLi (己烷）（強烈放熱），以去質子NH。在 ____- 107 -_______ 本故張尺歧用巾國画家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)' ' 1328585 A7 B7 五、發明説明（104 1 〇分鐘《後，加入溶解在丨〇毫升THF中的以上製備的粗醯基氣’並在- 78°C下持續攪拌3〇分鐘及在〇,c下攪拌3〇分鐘。倒在碎冰/Nha上，以八⑴以萃取兩次，以水清洗，經硫鉍鈉乾燥及蒸發溶劑，然後以閃蒸色層分離法（Si02，己烷/ AcOEt= 7/3)供給成為無色黏性油狀之〇 69 1公克標題化合物。 1SP-MS : 290.3 (M+H) +，307.4 (M+NH)+。 NMR · (CDClj, 1H, δ , TMS)2.46 (m, 2H), 2.81 (dxd, J=9.5} J-13.3, 1H)’ 3·34 (dxd，J=3, j=13 5, 1H), 3 66 (t，J=7，.2H)， 4.20-4.34 (m, 2H), 4.62-4.76 (m, 3H), 5.09 (d, J=l〇.5, 1H), 5.15 (d, J-17, 1H), 5.86 (m, ih), 7.20-7.39 (m, 5H) 〇實例66 L·外消旋性卜^丙某苽某卜5_甲甚乳基}夺-1 -基）-氣甚而給以類似於實例64的方式製備成為白色泡泳之化合物，是以4-經基代替心經基苯并[小塞吩十祕用於 =。二反應'在丁間醇越偶合步驟中使用丙氧基醋酸乙固曰代替乙氧基醋酸乙g旨。 1SN-MS : 5Q0.2 (M-H)+。實例67 [外 >肖旋性1-2-乙fi芊Μ Ά η ,,田^计^ Τ~~ΓΤΤ -1~~~基座A)-5-甲甚 /類似於實例66的方式製備成為白色泡沐之化合物，但疋在丁間醉醛偶合步驟中使用乙氧基醋酸乙酉旨代替丙氧基本纸張尺度適用中國國- 1328585

醋酸乙酯。 1SN-MS : 486.3 (M-H)+。實例68 ί 外消旋性 1 - 3 - (4 - ί ? - f 9 - r 7 c ~~~~1~氧某苽甚U 5-甲某崎唑- 基1乙氧某}苯并f bl 口窠哈-7_ tf、. ^ ~ 2-異丙氣某丙酸以類似於實例3 9的方式製偌忐·Α p . 、我恂成為熔點148_ 15〇。之白色晶體，但是在丁間酵醛偶入牛BS· A u 咚倘σ步驟中使用異丙氧基醋酸乙酯代替丁氧基醋酸丁酯。如上诚w-iD ^ττ ν 珧以^r〇H、NaH及溴基醋酸，接著以EtOH之酸催化酯化作用厶ώ 丁，μ " # u ϋ印用^成丁 · 3_晞氧基醋酸的方式 (參考實例6 5)合成前者試劑。 ISN-MS ： 524.1 (M-H)+ = 實例69 (_g>3-(4- {2-f2-(3,5-二甲氧基甲某噚地-4•芊 1 广氧基}冬并丨b~|pg吩-7-基）-2-異而氣某而_ 以類似於實例33的方式製備成為白色固體之化合物，但是以3,5-二甲氧基苯醛代替3,5-二甲基苯醛開始整個反應順序及在丁間醇越偶合步驟中使用以Μ)·4•苄基異丙氧基乙酿基4哇烷-2-嗣代替（S)-4-节基_3-甲氧基乙醯基气1 坑-2_酮。未測定熔點，因為產物穸到微小的對掌性輔助劑污染。 ISN-MS : 524.1 (M-H)+。-實例70 『外消旋性1 - 3 - (4 -丨3 -丨_2 - (4 -異丙基苯基）_ s _甲芊$岭_ 4 丙氣基丨笨并「bl嶁吩-7-某）-2-丙氣某而給

__- 109 - 本紙張尺度適用中國國家標毕·(CNS) A4规格(210 X 297公爱) 1328585 A7 B7 五、發明説明（1〇6) 以類似於實例58的方式製備成為熔點72- 73。之白色晶體，但是在丁間醇㈣合.步驟中使用丙氧基醋酸乙醋代替甲氧基醋酸乙酯。 1SN-MS : 520_2 (M-H)+。實例7 1

LiLjl^#l·3パ4_{2q2-U^1^^氧某芡甚u5-甲某呤唑-棊1乙乳基}争-1-碁）·2·乙氧其巧觭以類似於實例54的方式製備-券為熔點1 64_丨65。之白色晶體，但是以4-羥基茶-1-羧駿代替4•幾基苯并[b]p塞吩_7_羧链用於Mitsunobu反應。 1SN-MS : 504.2 (M-H)+。實例72 L外靖旋性1 - 3_- ( 4- { 2_ [ 2-丄^^曱氣某茇甚甲其喵崦-ii基1乙孔基}萘-1-基）_2:丙氧其丙啭以頒似於霄例7 1的方式製備成為熔點丨4〇_ 14丨。之白色晶體，但是在丁間醇醛偶合步驟中使用丙氧基醋酸乙酯代替乙氧基醋酸乙酯。 1SN-MS : 518.1 (M-H)+。實例73 卜丄二甲氩某茇甚υ·甲某啐唑-氧基丨萘-1-暴）-2二氧某丙醢以類似於實例68的方式製備成為熔點丨66_ 1 67。之白色晶體，但是以4-羥基莕-1 -羧醛代替4_羥基笨并[b] b塞吩_ 7•羧酸用於Mitsunobu反應。 ____ 110 - 本紙張尺度適用中圉@家標竿(CMS) A4規格(210X297公 1328585 A7 ______B7 五、發明説明（107) ISN-MS : 518.1 (M-H)+。實例74 [外^旋性卜2-昇丙-氧棊·3·(4]2-丨2-f4-異丙某苽某）-5-甲基哼唑-4-棊以類似於實例73的方式製備成為白色泡沫之化合物，但是以4-異丙基笨醛代替3,5_二甲氧基苯醛開始整個反應順序。 ISN-MS ： 500.2 (M-H)+ 〇 -- 實例75 - 將在190毫升THF中的3.50公克間-甲酚、9 87公克2_(5_甲基-2-苯基-呤唑-4-基）乙醇及12 73公克三苯膦之溶液在下以在7 5毫升T H F中的8 · 4 5公克偶氮二羧酸二乙酯（D E A D) 經20分鐘處理，並將棕色溶液在22艽下攪拌24小時。將溶液蒸發，並將殘餘物分溶在CH2C12(3〇〇毫升）與〇 iN水性 NaOH(100毫升）之間。將有機層以水清洗兩次（2χι〇〇毫升），乾燥及將有機溶劑蒸發，並將殘餘物在矽膠上經色層分離（20: 1之正己烷/Ac0Et)，以得到成為白色晶體之7 43 公克（7 8 %)標題化合物》 MS : (Μ+Η)+ 294.3。 NMR (CDC13, lH, TMS) ： 7.97 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H). 7.14 (t, J=7.6, 1H), 6.77- 6.67 (m, 3H), 4.23 (t, 3=6 8 2H). 2·97 (t，J=6.8, 2H), 2.38 (s，3H)，2.31 (s, 3H)。 »212二5.基-4-『2-(5-甲基-2-苯基-°号唑-4-某、-，.声|乎1_笨链 _____- 111 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1328585 A7 _________B7_____ 五、發明説明（1〇8) 將在30毫升CH2C12中的6.00公克5-甲基-2-苯基-4-(2-間-甲苯氧基乙基）噚唑及4.70公克二氯甲基甲醚之溶液在0°C 下以11.2毫升TiCl4經15分鐘處理，並在〇。下持績攪拌2.5小時。將紅溶液在〇。下以6〇〇毫升之in水性HC1處理，將有機層以0.1N水性NaOH清洗及以食鹽水清洗兩次。將有機層乾燥’蒸發溶劑，並將殘餘物在矽膠上經色層分離（7: 1之正己燒/AcOEt)，以得到成為淡黃色固體之3.42公克（52%)標題化合物。 -- MS : (M)+ 321,2 » IR(液體石蟻）：1691s及 1679s(C=0) NMR (CDC13, 1H, δ, TMS) ： 10.10 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.6, 1H), 7.45-7.36 (m, -3H), 6.84 (dxd, J=8.6, 2.8, 1H), 6.73 (d, J=2.8, 1H), 4.32 (t, J=6.8, 2H), 3.00 (t, J=6.8, 2H)，2.62 (s，3H)，2.38 (s，3H)。 cl 2g二乙氧基- 3-{2-甲某- 4-「2-(5-甲某-2-茉某号唑- 4-基）-乙氧基1-苯基丨-丙橋酸L酷將在30毫升i-PrOH中的1.50公克2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4-基）-乙氧基]·苯醛、3 〇〇公克wittig鹽[氣化 (乙乳基乙乳談基甲基）二苯鳞，Tetrahedron 50( 25)，7543-56(1994)]及0.97公克碳酸鉀之懸浮液在22。(：下攪拌6天。加入另一份1.50公克Wittig鹽及〇·48公克碳酸鉀，並在60。下持續授拌隔夜’再加入另一份1.50公克Wittig鹽及0.48公克碳酸鉀’並在60 °C下持續攪拌隔夜，在該時間之後完成轉化作用。將混合物蒸發，並將殘餘物分溶在4〇毫升CH2Cl2 -112 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（109) 與40毫升飽和水性nh4C丨之間。將有機層以40毫升水清洗，乾燥及蒸發。將殘餘物在s夕膠上經色層分離（8:1之正己烷 /AcOEt)，以得到成為淡黃色固體之1 53公克（75%)標題化合物。 MS ： (M)+ 435.2 〇 1R(液體石蠟）：1715s (C=0)。 NMR (CDC13, 1H, δ , TMS) ： 8.05 (d, J=8.8, 1H), 7.97 (m, 2H). 7.45- 7.35 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.75 (dxd, J=8.8 2.4, 1H), 6.72 (d, J=2.4, 1H), 4.29 (q, J=6.8, 2H), 4.27 (t, J=6.8, 2H), 3.89 (q, J=6.8„ 2H), 2.98 (t, J=6.8, 2H), 2.3 8 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.35 (t, J=6.8, 3H), 1.28 (t, J=6.8 3H)。 ’ iLJZ-乙氧幕：3- {2-甲某- 4-f 甲甚笨茱-啐袖_4二基）-乙乳基I -本基丨-丙缔酸將〇·丨丨6公克LiOHxH20在22t下加入在10毫升THF、5毫升MeOH及5毫升水中的〇·40公克2Z_乙氧基_3 {2•甲基· [2-(5-甲基-2-苯基-呤唑_4_基）-乙氧基卜苯基}_丙缔酸乙 Sa之冷液中，並持續揽拌2天。將黃色溶液蒸發，將殘餘物溶解在20毫升水中，並使用約26毫升之1N水性HC丨將pH調整至3。將懸浮液過濾，將殘餘物以水清洗及乾燥，以得到成為白色固體之0.34公克（9—1%)標題化合物。 MS : (M+H)+ 408.3。 1R(液體石蠟）：3100-2500m, br. (COOH)，1 705s (C=0)。 ’R (CDC13, 1H，（5, TMS) : 1〇·5 (s，非常寬，1H)，8 〇3 (d， -113 - 本紙張尺度適用中g国家標準(CNS) A视格(21GX297公釐） 1328585 A7 B7 五、發明説明（110) J=8.8. 1H), 7.98 (m, 2H), 7.47- 7.37 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.77 (dxd. J=8.8, 2.8, 1H), 6.73 (d, J=2.8, 1H), 4.27 (t, J = 6.8, 2H), 3.91 (q, )=1.2, 2H), 2.99 (t, J=6.8, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.2, 3H) « 實例76 Γ外消旋性卜2-乙氫某-3- {2-甲基-4-[2-(5-曱某-2-笨某-喵唑-4-基）-乙氣基1-苽某}-丙醆將在2毫升MeOH中的100毫2Z·乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）-乙氧基]-苯基卜丙缔酸及 26毫克Pd/ C( 10%)之懸浮液在22 °C /1巴下經2天氩化。將懸浮液過滤，將.過濾液蒸發及乾燥，以得到成為淡黃色固體之89毫克（89%)標題化合物。 - MS ： (M+H)+ 410.4 〇 1R (MIR) ： 3100-2400m, br. (COOH), 1 725m (C=0) 〇 NMR (CDC13, 1H，<5, TMS) : 10.5 (s，非常寬，1H)，7.96 (m， 2H), 7.45- 7.35 (m，3H)，7.09 (d，J=8.4，1H)，6.68 (s，br·， 1H), 6.66 (d, br. J=8.4, 1H), 4.19 (t, J=6.8, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.95 (t, J=6.8, 2H)，.2.87 (m, 1H), 2.36 (s, 3H)，2.30 (s，3H)，1.08 (t，J=7.2, 3H)。實例77, 78 - al [外消旋性1-2-乙氣基-3-(2 -甲基-4-|~2-(5-甲基-2 -苯基-°号唑-4 -基）-乙氣某卜苽某丨-丙酸乙酯將在8毫升MeOH、2毫升THF及0.5毫升AcOH中的400毫克 - -114" — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

裝訂

線 1328585 A7 B7 111 五、發明説明（ 22-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基）-乙氧基]-笨基卜丙缔酸乙酯及98毫克Pd/C( 10%)之懸浮液在22°C /丨巴下經隔夜氫化。將懸浮液過濾，將過濾液蒸發及乾燥’以得到成為無色油之38〇毫克（95%)標題化合物。 M H)·及KR)-乙黃疾-3-{2-甲基-4-f2-(5-甲某-2-苽篡-^吐-4 -基h乙氣某1 ·苽某丨_丙酸乙酯在製備性管柱上（（：1^31口3^八0，98:2之正己烷/£1〇11)解離[外消旋性]-2-乙氧基-3-{2-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-"号峻-4-基）-乙氧基]•苯基卜丙酸乙酯，以製備兩個標題化合物’先溶離2(S)-對映異構物。 ?(3)-及2(丑)-乙氣某-3_^2_甲某-4_『2彳<；-甲基_2_苽某_;>寄唑-4 -棊）-_乙氧基卜苽基丨-丙醢 _ 如貫例75d]的說明進行酯的水解作用，以得到具有 e_e_>99%的兩個標題化合物（chiralpakAD, 97:3之正己炫· / EtOΗ)。分光鏡數據與那些在實例76中說明的外消旋性化合物的數據相同。以X-射線分析2(s)_酸，以建立絕對組態。在22°c下自CHCIV正己烷生長晶體。實例79 g_L;U2-(2,3-二甲基苯氧茱）甲其-2-笨某·啐砷以類似於實例75a]的方式製備標題化合物，但是使用2 3_ 二甲基紛代替間-甲酴，以得到淡黃色固體（6 72公克’， 67%)。 MS : (M广 307.3。 NMR(CDC.3, 1H, TMS) : 7.97 (m> 2H), 7.45- 7.35 (m, ,115 - 本紙張尺度適用中圉國家標準(CNS) A4規格(210X297公if 1328585 A7 B7 五、發明説明（112) 3H), 7.02 (t, i=7.6, IH), 6.77-6.70 (m, 2H), 4.23 (t, J=6.8, 2H), 2.99 (t, J = 6.8, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。 bl 2,3-二曱基·4__丨2-(5-甲華-?·苽某-»等唑-4-基）-乙氳某1- 笨醛以類似於實例75b]的方式製備標題化合物，但是使用4· [2-(2,3-二甲基苯氧基）乙基]· 5·甲基-2-苯基·哼唑作為原料，以得到淡黃色固體（4 · 12公'克，7 1 % )。 MS : ( M)+ 335.1。 IR(液體石蠟）：1689s (C=〇)。 NMR (CDCI3, (5, TMS) ： 10.13 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.4, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.4, 1H), 4.33 (t, J-6.4, 2H), 3.〇3 (t, J=6.4, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (s，3H) 〇 cl -」_2,3-二甲基唑_4 某、乙氫基]-苯基丨- 2Z-乙氧某丙烯酸c酷以類似於實例75c]的方式製備標題化二甲基邻-(5-甲基-2-苯基.十“_基)_乙二使二作為原料，以得到白色固體（50毫克，54%)。 MS ·· (M+H)+ 450.4 〇 1R(液體石蠟）：1709s (C=0)。 NMR (CDCh, 1H, 6, TMS) ： 7.97 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.8, 1H), 7.45- 7.35 7.24(s, lH) 5 6.76 (d, J=8.8, 1H), 4-29 (q, J=7.2, 2H), 4.27 (t, J=6 2H)j 3 g4 j=6 -116 - 1328585 A7 B7 113 五、發明説明（ 2H)，3.00 (t，J-6.4, 2H)，2.38 (s，3H)，2 26 (s，3H)，2 15 (s， 3H). L36(t, >7.2,3H)，12Mu=6.8,2H)。 "-1…二甲幕二笨某-哼吔-4 ·某）·乙氫基卜苯基} - 2Z-乙氧某而蟑酩以頮似I實例75d]的方式製備標題化合物但是使用3· {—2.3- —甲基-4-[ 2-(5-甲基-2-笨基·噚唑_4•基）_乙氧基]· 笨基卜2Z-乙氧基丙缔酸乙酯作為原料，以得到白色固體 (0_32公克，86%)。 -、 MS : (M+H-)+ 422.3 » ' 1R(液體石蠟广 31〇0-2500m，br_ (C〇〇H)，1698s (c=〇)。 NMR (CDC13, 1H，δ, TMS) : U_1〇 (s，非常寬，1H)，7 98 (m. 2H), 7.80 (d, J=8.8, 1H), 7.46-.7.36 (m, 4H), 6.77 (d, J=8.8, 1H), 4.28 (t, J=6.4, 2H), 3.85 (q, 1=7.2, 2H), 3.02 (t, J-6.4, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.2, 3H)。實例80 基）-乙乳基1-笨基丨-2-乙氧.甚丙酸以類似於.實例76的方式製備標題化合物，但是使用3_ {2,3-二曱基-4-[2-(5-甲基-2-苯基·噚唑·4_基）·乙氧基]_ 令基}-2Z-乙氧基丙晞酸作·為原料，以得到白色固體（92毫克，91%)。 MS : (Μ+Η)+ 424·4 » IR(液體石蠟）：3 100-2500m，br. (COOH)，1724s (0〇）》 -117 - 本紙張尺度適用中國国家橾準(CNS) A4規格(210X 297公爱） 1328585 114 發明説明（ NMR (CDCI3, 1H, <5, IMS)： (1_ 10 (s，非常寬，1H), 7.97 (m，2H)，7.46- 7.36 (m，3H)，6 9r _ J=8.4. 1H)，4· 19 (t，J=6,4, 2H、 (d, J 8'4> 1H), 6.66 (d, 3.29 (m, 1H), 3.15 (dxd，J=l4 4 97 (m, 1H)，3.49 (m，1H)， 2.91 (dxd, J= 14.4, 8.8, 1H), 2 3 5 1H), 2,98 (t, J=6.4, 2H), (s, 3H)，1.09 (“ J=6.8, 3H)。7 (S’ 3H)，2.23 (S，3H)，2·13 r實例8 1 al 4]2-(3，.5-二_1 基笔以類似於實例75a]的方式製,7/ ~~縫.工坐、I備標題化合物，彳曰是使二甲基酚代替間-甲酚，以ρ ，彳一疋使用3,5· 乂钤到淡黃色油（公克， 59%)。二兄 MS ： (M+H)+ 308.2 〇 NMR (CDCb, 1H, 5, TMS) : 7 ^ J 7-97 (m, 2H), 7.43- 7.33 (m, 3H), 6.59 (s, br., 1H), 6.53 (s br .〇Λ , br.s 2H), 4.20 (t j=6 4 2U) 2.96 (t,J=6.4,2H), 2.38 (s,3H)52.26 (Ss6H)； ’ )’ bl 2,6-二甲基-4-f2-(5-甲莘-g· 二基）·乙氫某]· 笨醛以類似於實例75b]的方式製備標題化合物但是使用扣 [2-(3，：)-二甲基苯氧基）乙基卜5.甲基_2•笨基-哼唑作為原料，以得到成為淡黃色固體之丨：1的正異構物之混合物（83 毫克，78%)。將混合物在製備性HpLC上分離（Rp_i8, CH3CN/H2〇梯度），以得到成為白色固體之標題化合物（41 毫克，3 8 % )。 MS : (M)，335.2。 ___ - 118 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐〉 1328585 A7 B7 五、發明説明（115) IR(液體石蠟）：1672。 NMR (CDC13, 1H, 6, TMS) ： 10.46 (s, 1H), 1.9Ί (m, 2H), 7.46- 7.36 (m, 3H), 6.59 (s, 2H), 4.30 (t, J=6.4, 2H), 2.99 (t, J=6.4, 2H), 2.58 (s, 6H)，2.38 (s, 3H)。 c| 3 - ! 2,6-二甲某-4- l~2-( 5-甲某-2-笟某岫-4 -某）-基卜苯基丨-2Z-乙氣某丙烯酸乙酯將2.88公克Wittig鹽[氯化（乙氧基乙氧羰基甲基）三苯鱗，Tetrahedron 50(25)，7543--乏6( 1994)]及 15 毫升 THF的懸浮液冷卻至-78°C，以6.7毫升LiN (TMS)2(在THF中的1克分子量）處理，將黃色溶液經1小時溫熱至221及冷卻至-78 °C。將溶液以在15毫升THF中的1.40公克2,6-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基号唑-4-基）-乙氧基_]-苯醛之溶液處理，並在70°下持續攪拌7天。將混合物再以1.44公克Wittig鹽及 3.35毫升LiN (TMS)2(在THF中的1克分子量）處理，並在70。下持續攪拌6天。將反應混合物蒸發，並將殘餘物分溶在 CH/h與飽和水性NH4C1之間。將有機層以水清洗，乾燥及蒸發。將殘餘物在矽膠上經色層分離（8: 1之正己境 / Ac0Et) ’以得到成為淡黃色油之〇 _55公克（29〇/〇)標題化合物。 MS : (M)+ 449.2。 IR (純）：1721s (C=0)。 _ NMR (CDCI3, !Η, δ, TMS) ： 1.91 (m, 2H), 7.46-7.36 (m 3H), 7.03 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.30 (q, J=7.2, 2H), 4.23 (t J=6.4, 2H), 3.56 (q, J=7.2, 2H), 2.97 (t, 5=6.4, 2H), 2.37 (s, ____- 119 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（116) 3H)，2.22 (s，6H)，1.35 (t，7.2, 3H)，1.05 (t，J=7.2, 3H)。 dl..3- { 2,6-二 T 基-U2-〇甲_^2-笨某-咩 ^ -基1-表基}-2Ζ-乙氣基两締酸以類似於實例75d]的方式製備標題化合物，但是使用3· { 2,6-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基· „号唑·4·基卜乙氧基]_ 苯基} - 2Ζ-乙氧基丙埽酸乙酯作為原料，以得到白色固體 (1 5 5 毫克，4 1 %)。 MS : (Μ+Η)+ 422.3。 -- -%» · 1R(液體石壤）：3100-2500m，br. (COOH), 1716s (C=0)。 NMR (CDCI3. 1H. δ, TMS) : 9.50 (s, br., 1H), 7.98 (m, 2H), 7.46- 7.36 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.23 〇, J=6.4, 2H), 3.54 (q, J=7.2, 2H), 2.98 (t, J=6.4, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.10 (t, J=7.2, 3H) 〇實例82 al [外消旋性]-3- { 2,6-二甲基-4- Γ2- ( 甲某-2-笨基^ 4 -基）-乙乳基1-表基丨-2-乙氣基丙齡甲西旨將1¾克峨及17毫克鍈接著加入在1.5毫升甲醇中的3 { 2,6- 一甲基- 4- [2-(5-甲基-2-苯基-σ号吐基）-乙氧基]_ 苯基} - 2Ζ-乙氧基丙烯酸乙酯之溶液中，並持續攪拌3小時。加入另一份67毫克鎂，並持續攪拌i .5小時。將懸浮液過濾，將過濾液蒸發’並將殘餘物在製備性HPLC分離上 (RP-1 8，CH3CN/H2〇梯度）’以得到成為白色固體之2毫克 (7%)標題化合物》 NMR (CDC13, 1H, TMS) ： 7.98 (m, 2H), 7.45-7.35 (m __- 120 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(21〇x 297公釐)

1328585 五、發明説明（ 3H), 6.57 (S) 2H), 4.20 (t, J=6 4 1H) 3 72 ( a r ’ 2H)，3.92 (dxd，卜8.8, 4.8, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (τη, (m, 4H)，2.38 (s, 3H)，2.31 (s 6m . m> lH), 3.05-2.93 ’ H)， 1.09 (t， 7 9 飞]4、以類似於實例7寧方式製備標題化合物，是外 4旋性」-3-{2广二甲基='[2'(5-甲基-2-笨基_ 口号嗤冬基）-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙& 白色固體（1.·4公克，72%)。〜酸甲^日作為原料，以得到 MS ： (M+H)+ 424.3 » NMR(CDCl3，1H，5，TMS):7.97(m，2H)，7 46_7 36 (m， 3H), 6·59 (s，2H)，4.21 (t，J=6 4, 2H)，3 % (m, ih)，3 45 (m，1H)’ 3.18(m’ 1H)’ 3.10 (m，1H)，3 〇5 2 94 (m，4H) 2.38 (s，3H)，2.33 (s，6H)，1.05 (t，J=7 2, 3H)。 ’ 實例83, 84 aj 4-丨2-(苯并呋喃4-氧基)ϋ [ _ %甲某-2-苽某啐砷以類似於實例75a]的方式製備標題化合物，但是使用4· 羥基笨并呋喃[Synthetic Communications( 1986)，16(13) 1635-1640; Helvetica Chimica Acta(1993)，16，121-129]代替間-甲酚，以得到白色固體（2.4 1公克，76% )。 MS : (M)+ 319.1。 - NMR (CDC13, 1H, δ, TMS) ： 7.97 (m, 2H), 7.52 (d, J=2.4, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.19 (t, J=8.0, 1H), 7.12 (d, J=8.0, 1H), 6.83 (d, J=2.4, 1H), 6.68 (d, J=8.0, 1H), 4.39 (t, ____- 121 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱）

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J=6.4, 2H)，3.06 (t，J=6.4, 2H)，2.40 (s，3H) kL._4二Ll-H 甲ϋ 琴基-口乙 g 其以類似於實例75b]的方式製備標題化合物，但是使用4 [2-(苯并呋喃-4-氧基）乙基]_5_甲基-2•苯基—噚唑作料，以得到白色固體（〇 · 82公克，3 3% )。 ..... MS : (M+H)+ 348.4。 IR (MIR) : 1680s (C=0)。 -- NMRCCDC.3. 1H, 5,TMS): Γ〇.21 (s, 1H),7.98(m 2H) 7.74(d,J^8.4, lH),7.67(d,J=2.〇5 1 H), 7.46- 7.3 8 (m, 3H) 6.89 (d，>2.0, 1H)，6.81 (d，4, ih)，4 49 〇, j=6 4, 2H)，3.09 (t，J=6.4, 2H)，2.41 (s，3Fl)。 c,l. „2,Z-^2E- 6 甲某-2-芡某-碟砵 j 芊、· s乳基.1 - +并p夫喃-7 -基丨·丙缔g# ,.喷以類㈣實m5e]的方式製備標題化合物，但是使用心 [2-(5-甲基-2-*基-十坐-4_基卜乙氧基]-苯并吱喃_7致醛作為原料，以得到成為白色固體之2Z異構物（〇64公克， 65〇/〇”在第二個餾份中獲得成為無色油之異構物（79毫克，8%)。 2 Z -異搆物的數_ : MS : ( M+H). 462.3。 IR(液體石蠟）：1713s 及1704s (C=〇)。 NMR (CDCI3, IH, (5, TMS) ： 8.14 (d, J=8.4, IH), 7.98 (m, 2H), 7o6 (d, J=2, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46- 7.36 (m, 3H), 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(2l〇x 29^公釐)----- 訂線 Λ 1328585 A7 B7

6.84 (d, J=2, 1H), 6,2 (d,J=8.4>1H)>4 43 (t j=64 4-3. (q. J=7.2. 2H),4.03(q, j=7 2( 2H), 3.06 〇；=6 5 ：：；；2·40- 139 (t> — 3H), ,3S (t；J=7；2； 2E-異構物的教攄： MS : (M+H)+ 462.3。 IR(純）：1732s, br_ (C=0)。 NMR(CDC，3, 1H, ,,TMS) ：^7.99 (m, 2H)j 7>49 (d J==2 1H), 7,6-7.36 (m, 3H), 7.07 (d, J=8> 1H)>6.82(；.j=； ΐΗ)，6·63(υ—-8，iH)，6.22(slH) 4 37 (tj=“ ， 4.05 (…2’ 2H)，4.00 (….2, 2H) ·;，；：；·/·40 (S' 3H)*，43 ^ — 3H), 〇,6 ；t；J=：；；；乙氧基… 4乳基1-本并p失喃-7-基丨-丙；以類似於實例75d]的方式製備標題化合物，但是使用仏及2E-乙氧基- 3-{4-[2-(5-甲基_2_笨基号唑基）_乙氧基]-苯并吱喃-7-基}•丙埽酸乙f旨作為原料，以得二成為= 色固體之2ΖΓ異構物（0.53公克，94%)及成為白色固體之2E_ 異構物（40爱克，67%)。 2Z-異構物的數攄： . MS : ( Μ- H)· 432.4。 IR (液體石蠟）：3 100-2500w，br. (CO〇H)，1709s (C=0)。 NMR (CDC13, 1H，（5, TMS) : 10.5 (s，非常寬，1H)，8.15 (d， _____- 123 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

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1328585 A7 B7 五、發明説明（120 J = 8.8, IH), 7.99 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H)，6.83 (d, J=2，1H)，6.74 (d，J=8,8, 1H)， 4.45 (t, J=6.4, 2H), 4.05 (q, J=7.2, 2H), 3.09 (t, J=6.4, 2H), 2.41 (s，3H), 1.38 (t, J=7.2, 3H)。 2 E ·異構物的數掉： MS : ( M-H). 432.4。 IR (MIR) : 3 100-2500w，br. (COOH)，1712m，br. (C=0)。 NMR (CDC13，1H，<5, TMS) :1—0 (s，非常寬，1H), 7.95 (m， 2H), 7.48 (d, J=2, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.4, 1H), 6.78 (d, J = 2, 1H), 6.58 (d, J=8.4, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.28 (t. J=6.4, 2H), 4.04 (q, J=7.2, 2H), 3.02 (t, J=6.4, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.2, 3H) « . 實例85 f外消旋性卜2-乙氳基-3-丨4-丨2-( 5-甲基-2-苽某-崎唑- 4-基）-乙乳基1-笨并p夫喃-7-基丨-丙酸將在1毫升MeOH及1毫升CH2C12中的50毫克2Z-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-笨基号峻-4-基）-乙氧基]-苯并p夫喃- 7-基卜丙烯酸及12毫克Pd/ C(丨0%)之懸浮液在22 °C / 1巴下經1 小時氫化。將懸浮液過濾，將過濾液蒸發，並將殘餘物以製備性HPLC純化（RP-丨8，CH3CN/H20梯度），以得到成為白色固體之標題化合物（29毫克，57%)。 MS : (M-H)· 434.4。 1R (MIR) ： 3100-2500w, br. (COOH), 1724s, br. (C=0) 〇 NMR (CDC13, 1H，（5, TMS) : 9.5 (s，非常寬，1H)，7.98 (m _____- 124 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

% 訂

1328585 A7 r-----5!_— _ 五、發明説明（121) 2H), 7.53 (d, J=2.4, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.06 (d, J=8, ^), 6.82 (d, J=2.4, 1H), 6.61 (d, J=8, 1H), 4.35 (t, J=6.4, 2H). 4.26 (m, IH), 3.57-3.41 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.〇6 (t, ·ί = 6·4· 2H)· 2.40 (s. 3H)· 1.08 (t. J=7.4, 3H)。實例8 6 乙氧基-3-(4-「2-(5-甲某-2-苽某-哼唑-4-苹、基1-2T3 -二钮.笨并p夫喃-7-某兩酸將在2毫升MeOH及2毫升CH-2_C12.中的100毫克2Z-乙氧基-3'{心[2-(5、曱基-2-苯基-«号唑-4-基）-乙氧基]-苯并呋喃-7-基}-丙烯酸及25毫克Pd/C(10%)之懸浮液在22°C /1巴下 •毯隔夜氫化^將懸浮液過濾，並將過濾液再以25毫克新鮮觸媒經隔夜氫化。將懸浮液過濾，將過濾液蒸發，並將殘餘物以製備性HPLC純化（RP-18，CH3CN/H20梯度），以得到成為淡黃色固體之標題化合物（56毫克，56%)。 MS : ( Μ- H)· 436.4。 (液體石蠟）：3 1 00-2400w，br. (COOH)，1715s，br. (〇〇) Ο NMR (CDC13, 1Η，（5, TMS) : 9.5 (S，非常寬，1Η), 7.97 (m, 2H), 7.46- 7.35 (m, 3H), 6.90 (d, J=8.4, 1H), 6.34 (d, J=8.4, 1H), 4.56 (d, J=8.8, 2H), 4.23 (t, J=6.4, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 3H), 2.96 (t, 6.4, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.2, 3H) « 實例87, 88 al 4-丨2-(装砰呋喃-7-氣基）乙某1-5-甲基-2-苽呤唑 _- 125 - 本紙張尺度適用中国圉家橾準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1328585 A7 B7 122 五、發明説明（以類似於實例75a]的方式製備標題化合物，但是使用7_ 羥基苯并呋喃[J. Med. Chem.( 1987)，30( 1), 62-7]代替間-甲酚，以得到白色固體（2.54公克，80%)。 MS ： (M)+ 319.1 〇 NMR (CDC13, 1H, δ, TMS) ： 7.97 (m, 2H), 7.61 (d, J=2.0, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.18 (d, J=7.8, 1H), 7.14 (d, J=7.8, 1H), 6.83 (d, J=7.8, 1H), 6.75 (d, J=2.0, 1H), 4.47 (t, J=6.4, 2H), 3.09 (t, J=6.4, 2H)，」.40 (s，3H)。 bl 7 -『2-(5 -甲基-2-笨基-°号峻-4-某乙氣基l -笨并g夫喃- 4-羧醛以類似於實例75b]的方式製備標題化合物，但是使用4_ [2-(苯并呋喃-7-氧基）乙基]-5-甲基-2-苯基-呤唑作為原料。以自CHzCl2/正己烷之結晶作用代替色層分離法完成純化作用，以得到白色固體（1 · 5 7公克，7 1 %) » MS ： (M)+ 347.1 » IR(液體石蠟）：1690s (C=0)。 NMR (CDCI3，1H，占，TMS) : 10.03 (s，IH)，7.97 (m, 2H)， 7.77 (d, J=2.0, 1H), 7.65 (d, J=8, 1H), 7.52 (d, J=2, 1H), 7.47-7.37 (m, 3H), 6.93 (d, J=8, 1H), 4.57 (t, J=6.4, 2H), 3.13 (t. J = 6.4, 2H), 2.42 (s，3H)。 ’ c] 2Z-及2E-乙巩基-3 - { 7-丄甲某-2·苯苓_p号唑_4p_ 乙氫基卜苯并呋喃-4-某丨-丙烯醅乙酉旨以類似於實例75c]的方式製備標題化合物，但是使用7_ [2-(5-甲基冬苯基·以·4.基）_乙氧基]_苯料喃_4·料本紙張尺度適用中國国家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）訂線 126 - 1328585 A7 B7 五、發明説明（123 作為原料，以得到成為白色固體之2Z異構物（〇 93公克， 80%)。在第二個餾份中獲得成為無色油之2E•異構物（85毫克，7%)。 gZ-異搆物的數櫨： MS : (M+H)+ 462.3。 1R(液體石蠟）：1715s及 1703s (C=〇)。 NMR (CDC13, lH, δ, TMS) ： 7.99 (m, 3H), 7.65 (d, J=2.0, 1H), 7.45- 7.35 (m, 3H), 7.26 (s, l.H), 6.98 (d, J=2.0, 1H), 6.86 (d, J=7.2, 1H), 4.51 (t, J=6.4, 2H), 4.32 (q, J-7.2, 2H), 3.96 (q, J=7.2, 2H), 3.10 (t, J=6.4, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.2, 3H), 1.33 (t, J=7.2, 3H)。 2E-異構物的數墟： MS : (M)+ 461 _2。 IR (純）：1730s (C=0) 〇 NMR (CDC13? 1H, (5, TMS) ： 7.97 (m, 2H), 7.60 (d, J=2.0, 1H), 7.46- 7.35 (m, 3H), 6.97 (d, J=8, 1H), 6.76 (d, J=8, 1H), 6.70 (d, J=2.0, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.45 (t, J=6.4, 2H), 4.02 (q, J—7.2, 2H), 3.98 (q, J=7.2, 2H), 3.09 (t, J=6.4, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.2, 3H), 0.95 (t, J=7.2, 3H)。 _2Z-及2E-乙乳基- 3- {7-「-2-(5 -甲某-2-苯基-°号°坐-4-某）· 乙氧基1-苯并p夫喃-4-基丨-丙稀酸以類似於實例75d]的方式製備標題化合物，但是使用2Z-及2E-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-»号唑-4-基）-乙氧 ___- 127 - 本纸張尺度適用中国国家標準(CNS> A4规格(210X297公爱) 1328585 A7 B7

五、發明説明（124 基]-苯并呋喃-4-基}-丙烯酸乙酯作為原料，以得到成為白色固體之2Z-異構物（0.61公克’ 97%)及成為白色固體之2e_ 異構物（48毫克，72%)。 j Z -異檨物的數墟： MS : (M-Η)· 432_3。 (液體石蠟）：3 100-2500W, br. (COOH)，1708s (C=0)。 NMR (CDC13，1H，（5, TMS) : 11 (s，非常寬，ΐΗ)，7·99 (m， 3H), 7.66 (d, J=2.0, 1H), 7.47- 7.37 (m, 4H), 6.97 (d, J=2.0, 1H), 6.88 (d, J=8.8, 1H), 4.52 (t, J=6.4, 2H), 3.99- (q, J=7.2, 2H), 3.12 (t, J=6.4, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.2, 3H)。 2E-異構物的數猇： _ MS : (M-H)· 432.3。 1R(液體石蠟）：3 100-2500w，br. (COOH), 1710s (〇0)。 NMR (DMSO-d6, 1H, δ , TMS) ： 13.0 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.0, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.01 (d, J=8, 1H), 6.96 (d, J = 2.0, 1H), 6.88 (d, J=8, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.39 (t, J=6.4, 2H), 3.95 (q, J=7.2, 2H), 3.00 (t, J=6.4, 2H), 2_38 (s, 3H).，1.32 (t, J=7.2, 3H)。實例89, 90 i外消旋性卜2-乙氳某-3-(-7-丨2-(5-甲基-2-笨某-呤唑_ 4-基）-乙适某1-苽并咭喃-4-基丨-丙酸及ί外_消旋性卜7 - Λ氮基-3-(7-『2-(5-甲某-2-芨某-口号唑-4-基）乙-氣某1-7夂二翁苯并咭喃-4-某卜丙酸 __- 128 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（125) 將在2毫升MeOH及2毫升CH2C12中的100毫克2Z-乙氧基-3_{7-[2-(5-甲基-2-苯基」呤唑-4-基）-乙氧基]-苯并呋喃-4-基丙埽酸及25毫克Pd/C( 10%)之懸浮液在22 °C /1巴下經隔夜氫化。將懸浮液過濾，將過濾液蒸發，並將混合物以製備性HPLC分離（RP-18，CH3CN/H20梯度），以得到[外消旋性J - 2-乙氧基-3- { 7- [2-( 5-曱基-2-苯基-°号唑-4-基）乙氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-4-基}-丙酸（12.5毫克，12%)。以第二個餾份包括成為白色固_體之[外消旋性卜2-乙氧基- 3- {7-[2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基）-乙氧基]-苯并呋喃- 4- 基}-丙酸（50毫克，50%) » f外消旋性1-2- Λ氣基-3-(7-『2-(5-甲基-2-苯某-啐唑-4-基）乙乳基1-2,3 -二亂冬并p矢喃-4-基丨-丙酸的數據 MS ： (M+H)+ 438.4 〇 IR(液體石蠟）：3100-2500w，br. (COOH)，1 736s 及 1716s (C = Ο)。 NMR (CDCI3，1Η，5, TMS) : 10 (s，非常寬，1Η)，7·97 (m， 2H), 7.46- 7.36 (m, 3H), 6.72 (d, J=8.4, 1H), 6.66 (d, J=8.4, 1H), 4.61 (t, J=8.8, 2H), 4.29 (t, J=6.4, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 3H), 2.88 (m，1H)，2.36 (s，3H)，1.16 (t, J=7.2, 3H) » f夕卜-消旋性1-2-乙氣某-3- (7-丨2-( 5-甲某-2-芡某-呤唑- 4-棊h乙氧羞1 -笨并咭喃-4-甚卜丙酸的數攄 MS ： ( M+ H)+ 436.4 ° IR(液體石蠟）：3 100-2500w，br. (CO〇H)，1 733s, br. (C = _____- 129 -___ 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1328585 A7 B7 五、發明説明（126 0)。 NMR (CDC13，1H，5, TMS) : 10 (s，非常寬，1H), 7.97 (m， 2H), 7.61 (d, J=2.0, 1H), 7.46- 7.36 (m, 3H), 7.00 (d, J-8, 1H), 6.85 (d, J=2.0, 1H), 6.76 (d, J=8, 1H), 4.43 (t, J=6.4, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.40- 3.27 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.08 (t, J=6.4, 2H), 2.40 (s, 3H), l.l〇 (t, J=7.2, 3H) 〇 ’ 實例91 -- g丄4-(2-(茆滿-4-氣某）乙基5_甲某-2_茇其-喵〇也將4.00公克甲烷磺酸2-(5-甲基-2-苯基-哼唑_4_基）乙能 [PCT Int. Appl.(2000) W00008002](14.22 毫莫耳）、2.00 公克4-茆滿醇（14.93毫莫耳）及487.6毫克四丁基硫酸氫銨溶解在65毫升甲笨中，並加熱至8〇它^接著緩慢加入 ΚΟΗ(10·66^升之2克分子量在h20中的溶液，21.33毫莫耳）’維持在75- 80 C的溫度。將所得混合物在下揽拌4 小時。加入3 5毫升水，將混合物在80°c下再攪拌5分鐘，並接著除去水相。將20毫升水加入甲苯相中，將混合物在8〇 C下攪摔5分鐘’並除去水相。將水相以二氣甲燒萃取3 次。將合併.的有機相經MgS〇4乾燥及蒸發，以供給成為標色固體之4_90公克（1〇〇%)4-[2-(茚滿-4-氧基）乙基]· 5_甲基-2-苯基-°号。坐。 _ MS : 3 19.2 (M)+，186.2 (M-茚滿醇）+。 NMR ： (CDC13, 1H, δ , TMS, 300MHz)2.05 (quint., J=7 5 2H), 2.36 (s, 3H), 2.83 (t, J=7.5, 2H), 2.90 (t, J=7.5, 2H) ____- 130 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 ___B7 五、發明説明（127) 2.98 (t. J=6.5, 2H), 4.25 (t, J=6.5, 2H), 6.66 (d, J=7.5, 1H), 6.82 (d, J=7.5, 1H), 7.08 (t, J=8, 1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 7.97 ( br d, J= 8，2H)。 kl.2-丨2-(5-甲棊-2-苯棊唑-4·某）Λ荦其i忒湍·4_斿趑將4.00公克4-[2-(茚滿-4-氧基）乙基]·5_甲基-2-苯基-吟哇（12.52毫莫耳）及2.29毫升二氯甲基甲醚（25.〇5毫莫耳）溶解在300毫升二氣甲烷中。將該溶液冷卻至〇〇c，並緩慢加入在75毫升二氣甲烷中的5毫兮四氯化鈦（44 69毫莫耳）。將所得暗色溶液在0 °C下授拌3 0分鐘，並接著在〇下緩慢加入200毫升之IN HC1。將混合物在〇°c下攪拌3〇分鐘，將兩相分離，並將水相以二氣甲烷清洗3次。將合併的有機相經MgS〇4乾燥及蒸發’以供給4 · 5公克米黃色固體β以閃蒸色層分離法（矽膠，環己烷/醋酸乙酯=9/ 1 ,接著以環己境/ 醋酸乙醋=4/1)最後留下成為米黃色晶體之2 96公克 (68%)7-[2-(5-甲基-2-苯基号唑_4-基）乙氧基]茚滿·4-羧酸。 MS : 347.3 (Μ) + , 187.2 » NMR : (CDC13, 1Η，5, TMS，300MHz)2.12 (quint., J=7.5 2H), 2.39 (s, 3H), 2.82 (t, J=7.5, 2H), 3.02 (t, J=6.5, 2H) 3.28 (t, J=7.5, 2H), 4.35 (t, J=6.5, 2H), 6.81 (d, J=8.4, 7.43 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.-5, 1H), 7.96-7.99 (m 2H), 9.98 (s，1H)。 5 cl 2Z-乙乳基- 3-{7-【2-(5-甲基-2-笨某-芊）乙氧..羡·丄印滿-4 -基丨-丙烯酸乙g旨 -131 - -本故張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) " ------ 1328585 A7 B7 五、發明説明（128 將1.39公克7-[2-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4·基）乙氧基]茚滿-4-羧醛（4.00毫莫耳）及1.89公克氣化（乙氧基乙氧羰基甲基）二苯鱗[Tetrahedron 50(25)，7543- 56( 1994)](4.40 毫莫耳）在氬氣下溶解在9毫升二氣甲烷/2_丙醇（ι/丨，體積/體積）中。將該洛液冷卻至-1(TC，並加入855毫克碳酸鉀（6.00毫莫耳）。將所得懸浮液授拌隔夜及允許達到室溫。加入額外 1.89公克氣化（乙氧基乙氧羰基甲基）三苯鋳（4·4〇毫莫耳），將溶液冷卻至-1 〇°C，並加入S5〜5毫克碳酸鉀（6.00毫莫耳）。將所得懸浮液攪拌60小時及允許達到室溫。再加入丨89公克氣化（乙氧基乙氧羰基甲基）三笨鱗（44〇毫莫耳），將溶液冷卻至-10°(：，並加入855毫克碳酸鉀（6,〇〇毫莫耳）。將所得懸浮液揽掉隔夜及允許達到室溫。將混合物過滤，以二氣甲烷清洗及蒸發過濾物。將殘餘物溶解在二氯甲烷中及以食鹽水清洗。經硫3¾鎂乾燥’並蒸發溶劑’然後以閃蒸色層分離法（矽膠，環己烷，接著以環己烷/醋酸乙酯=95/5，接著以環己烷/醋酸乙酯=4/ 1)最後留下成為米黃色晶體之 1.215公克（65.8%)22-乙氧基-3-{7-[2-(5-曱基-2-苯基_。号唑-4-基）乙氧基]茚滿-4-基}-丙晞酸乙酯。 MS ： 461.2 (M) + , 186.1 〇 NMR ： (CDC13, 1H, <5, TMS, 300MHz)1.33 (t, J=6.6, 3H), 1.36 (t, J=6.6, 3H), 2.07 (quint., J=7.5, 2H), 2.38 (s, 3H) 2.86 (t, J=7.5, 2H), 2.99 (t, J=6.9, 4H), 3.93 (q, J=7.i5 2H), 4.28 (q, J=7.2, 2H), 4.29 (t, J~7Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.7, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.96-7.99 (m, 2H), L.______- 132 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（129 8.05 (d, J=8.7, 1H)。红1丨外消旋性1-2-乙氣基-'3- { 7·「2-(5-甲某-2-笨基-噚唑-4-基）乙氣某1茹滿-4-基卜丙酸乙酯將250毫克Pd/C在氬氣下加入溶解在1〇毫升四氫呋喃中的 850毫克2Z-乙氧基-3 - {7-[2-(5-曱基-2-苯基号唑-4-基）乙氧基]茚滿-4-基}-丙烯酸乙酯（1.84毫莫耳）中。接著以Η2代替大氣，並將懸浮液在室溫的Η2氣壓下快速攪拌4小時。經代卡利特（dicalite)過濾，並以_蒸發溶劑留下成為棕色油之 850毫克（99.6%)[外消旋性]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-σ咢唑-4-基）乙氧基]茚滿-4-基}-丙酸乙酯。 MS : 464·4 (Μ+Η)+。 NMR ： (CDC13, 1H, δ, TMS, 300MHz)1.14 (t, J=6.9, 3H), 1.21 (t, J=7.1, 3H), 2.04 (quint., J=7.5, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.84 (t, J=7.5, 2H), 2.95 (m, 6H), 3.32 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.95 (t, J=6.8, 1H), 4.15 (q, J=7.1, 2H), 4.22 (t, J=6.4, 2H), 6.61 (d, J=8.3, 1H), 6.95 (d, J=8.2, 1H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.96- 7.99 (m，2H)。 g_l f外戏性〗-2-乙氣某-3- {7-『2-(5-甲甚-2-笨基-p号吃-4- 基）乙乳基1 滿-4 -基丨-丙酸將[外消旋性]-2-乙氧基-3- { 7- [2-( 5-甲基-2-苯基-3号唑-4-基）乙氧基]菲滿-4-基卜丙酸乙酯（85〇毫克，1 83毫莫耳）落解在丨0爱升二呤烷中，接著在室溫下緩慢加入5毫升水及 LiOH(4_58毫升在水中的ιΝ溶液，4 58毫莫耳）。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，並接著倒在冰上，以Ηα( 1N)中二 133 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X29·^公爱 1 1328585 A7 ____ _B7 五、發明説明（130) 和成pH4及以AcOEt萃取3次。將合併的有機相以水清洗，經硫酸鎂乾燥及蒸發，以得到無色固體，將其在濕磨丨5分鐘，過濾及乾燥，以產生成為無色晶體之47〇毫克 (58.9%)[外消旋性]-2-乙氧基-3_{7-[2_(5_甲基_2_苯基·^ 咬-4 -基）乙氧基]茚滿-4 -基}-丙酸。 MS : 434.4 (M-H)· » NMR ·· (CDC13, 1H, δ, TMS, 30〇MHz)1.14 (t, J=7, 3H), 2.04 (quint., J=7.4, 2H), 2.38-^, 3H), 2.84 (t, J-7.5, 2H), 2.88- 2.90 (m, 3H), 2.93 (t, 1=6.3, 2H), 3.01 (dxd, 1=4.8^9, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.55 (m, ,H), 4.01 (dxd, 1=4.8^8.1, 1H), 4.21 (t, J=6.3, 2H), 6.62 (d, J=8.l, 1H), 6.98 (d, J=8丄 1H)，7.39-7.46 (m，3H)，7.95_ 7 98 (m, 2H)，c〇〇H非，常寬。實例92 a] 4-「2-(t 甲暴乙氩某N5.6.7J-四葡笨-1 -斿醛

在類似於實例9U]及b]說明的步驟中，將5,6 7 8·四氫莕_ 卜醇與甲烷磺酸2-(5-甲基-2-苯基号唑_4_基）乙酯[pcT

Int. Appl.(2000) W00008002]反應，以得到 5 曱基·2_苯基_ 4-[2-(5,6,7,8-四氫莕-1-氧基）乙基]。号唑。以二氯甲基甲醚及四氣化鈦處理5-甲基-2-苯基_4-[2·(5,6,7,8-四氫莕-1-氧基）乙基]噚唑，接著得到成為黃色固體之4 [2 (5•甲基_2_ 苯基·》咢唑-4-基）乙氧基]· 5,6 7 8·四氫茬卜羧醛。 MS : 361 ·2 (Μ) +，186.2。 ---—-134 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱) % 訂

線 1328585 A7

NMR ： (CDC13, ιΗ ，0，丁MS, 300MHz) 1 76 “ (s，3H), 2.63 (br，2H . . 6 (br，4H)，2.3ί 3.02 (t，J=6.5，2H) i , 4.32 (t, J=6.5, 2H), 6 Rn r a t ，3·17 (br，2H) °-80 (d, J=8.5, 1H), 7 4〇 7^ . 7·62(^8·5，1Η)，7 95 _ · ·4 (m，3H) 某-2·, (S，1H) 某1-5.6,7,8 -四爵 14·,甘、 -丙烯酸乙酯在類似於實例9 1 ci今nH t CJ說明的步驟中，將4_丨基-呤唑-4-基）乙氧基 -曱基-2. 基乙氧羰基曱基）久处與虱化（乙本鱗反應，以得到成為米黃色 2Z-乙氧基-3-{4-Γ2 r^ 只巴固體 l2-(5_f基_2•苯基·呤唑 5,6,7,8·四氫茶]-基卜丙埽酸乙醋。乳基 MS : 476.2 (M+H)+。 NMR ： (CDC13, 1H, TMS> 3〇〇MHz)1.27 (t> j=7 1? 3H 1.35 〇’ J=7.1，3H), h76 (br，4H)，2 38 (s，3h)，2 J=5.8, 2H)’ 2.75 (t，J=5.8, 2H)，2 99 (t，J=6 4, 2h)，3 ^ J=7.0, 2H), 4.28 (m, 4H), 6.71 (d, J=8.7, lH), 7.18 (s, iH 7.39- 7.46 (m, 3H), 7.90 (d, J=8.7, 1H), 7.96-7.99 (, 2H)。 c][外消旋性卜2-乙ϋ-3-Μ·「2·(5_甲基-2_笨某峄地j 基）乙氣基卜5,6,7,8-四‘奇笨-ΐ·某丨-丙酸在類似於實例9 1 d]及e]說明的步驟中，將2Ζ-乙氧基_3_ {4·[2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基）乙氧基]_5,6,7,8_四氫某-1 -基}-丙晞酸乙g旨氫化，以得到[外消旋性]-2-乙氧基· 3- {4-[2-(5-甲基-2-笨基-呤唑-4-基）乙氧基]-5,6,7,8-四氫 ___- 135 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

裝 ··· 訂

線 1328585 A7 B7 五、發明説明（132) 茶-1 -基}-丙酸乙酯》接著將[外消旋性]-2-乙氧基-3- { 4-[2-(5-甲基-2-苯基号吐-4-基）乙氧基]-5,6,7,8-四氫苔-卜基}-丙酸乙酯皂化成無色晶體之[外消旋性]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基2-苯基-o号。圭-4-基）乙氧基]-5,6,7,8-四氫茶- l-基}••丙酸。 MS : 450.4 (M+H)+。 NMR ： (CDC13) 1H, δ , TMS, 300MHz)1.12 (t, J=6.9, 3H), 1.74 (br, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.62 (br, 2H), 2.72 (br, 2H), 2.89 (dxd, J=14.4, 8.7, 1H), 2.98 (t, J=6, 2H), 3.05 (dxd, J=14.4, 4.2, 1H), 3.31 (quasi-quint, J~7, 1H), 3.52 (quasi-quint, J〜7，1H), 3.98 (dxd, J=8.7, 4.2，1H), 4.19 (t, J=6.3, 2H), 6.63 (d, J=8.1, 1H), 6.98 (d, J=8.4, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H)，7.96-7.99 (m，2H)，COOH非常寬。實例93 a] ( 3-(4·芊氧基笨并Γί>1»实吟-7_某）-2ΓΖ.Ε)-乙氳甚1¾蜂紿乙酯將0.53 7公克（2.00毫莫耳）4-芊氧基苯并[bp塞吩-7-羧醛 [Ger. Offen.( 1998) DE 19711617 A1]在氬氣下溶解在 15毫升2-丙醇中.β在冷卻至-20C之後’加入0.944公克（2 20毫莫耳）氣化（乙氧基乙氧羰基曱基）三苯鱗[Tetrahedr〇n 50( 25)，7543-56( 1994)]及0·4丨5公克（3.00毫莫耳）無水碳酸鉀。將所得懸浮液在冰浴中攪拌’並允許達到室溫及在室溫下攪拌隔夜。如上述在-20°C下進行第二次加入等量的 Witting試劑及碳酸鉀。在過濾及溶劑蒸發之後，將殘餘物 -136 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) ' -- 1328585 A7 B7 以閃，务色層；7離法（石夕勝從w之己坡/Et〇Ac)純化瑕後田下成為漫黃色油之0.586公克（77%)( 3-(4-节氧基苯并·7.基）_2(Z e)乙氧基丙缔酸乙醋。 MS： 382.2 (M) + ,29l2 i89i〇 NMR . (CDC13, 1H, TMSi 3〇〇MHz)1.36 (t, J=7, 3H), 140 〇’ 卜7’ 3H)’ 4·〇1 (q，J=7, 2H), 4.34 (q，J=7, 2H)，

)_26 (S. 2H)’ 6.88 (d，J=8, 1H)，7.23 (s，1H)，7.35- 7.45 (m, 4H), 7·)〇 (m，2H)，7·59 (d，1H)，8.19 (d，1=8, 1H)。 bl [.外—旋性氡某装〜并rbl4吩·7·某）·2_乙氩基丙酸甲酯將〇·383公克（1.00毫莫耳）（3-(4-芊氧基苯并[b]嘧吩-7-基）-2(Z’E)-乙氧基丙烯酸乙酯在氬氣下溶解在2〇毫升 THF/MeOH(l:l)中。加入〇 248公克（1〇2毫莫耳）鎂，並接訂

著將反應混合物溫熱至5(rc。在3〇分鐘之後，將其冷卻至至溫及在至溫下攪拌隔夜。在25<3(：下加入額外5毫升hci(在水中的25%)之後’將反應混合物劇烈攪拌卜】、時，接著以 EtOAc萃取（二次）；將有機相以食鹽水清洗，經MgS〇4乾燥’過滤及蒸發《以閃蒸色層分離法（矽膠，從9:丨至4:〗之己燒/EtOAc)純化黃色油，以供給成為黃色油之〇 366公克 (99%)[外消旋性]_3_(4·芊氧基苯并[b]喵吩-7·基）_2_乙氧基丙酸甲酯。 _ MS ： 370.1 (M) + , 3 1 1.2, 253.1 » NMR ： (CDCI3, 1H, δ , TMS, 300MHz)1.13 (t, J=8, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), _____- 137 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 134 B7 五、發明説明（

4.24 (m，1H)，5.21 (s 2H、A ，2Η)，6·78 (d，J = 9, 1H)，7.13 (d，J=9, H)，7 38- 7 48 (m，6H)，W(d，>6，1H)。 c] L外消旋性1 -2 - λ氧其W/1，朴 _ 〖bh塞吩-7-某）兩醢 ϋι - ^4.68^(12.6^莫耳）[外消旋性]3(m基苯㈣古7 土）2乙氧基丙酸甲酯在氬氣及室溫下溶解在I” 升CH2C12巾逐滴加入23 9毫升二甲硫及^ 毫升三乳朋乙謎纟室溫下攪拌5小〜時之後，將反應混合物以倒在碎冰水上中止’接著以CHaCI〗萃取三次。將有機相以食 ^水清洗，經MgS〇4乾燥，㈣及蒸發，以供給（92公克只色油以閃蒸色層分離法（石夕膠己烷、cH2Cl2及Me〇H) 屯化〃得到成為&黃色固體之3..5 1公克（99%)[外消旋 ]2乙氧基3 (4 -芊氧基苯并[b]B墓吩_7_基）丙酸甲酯。 MS _· 279.1 (M-Η).。 NMR : (CDC13, 1H, TMS, 300MHz)1.13 (t, J=7, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.35 (m, iH), 3.61 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.66 (d, J=8, 1H), 7.07 (d, J=8, 1H), 7.35 (d, J=5, 1H), 7.48 (d, J=5, 1H) » d] 1~^消旋性卜3-(4-{_2-[2-(4-漸苽某）-5-甲某噚唑-4-甚1 氧基}笨并丨bh裳吩-7·某）· 2-乙氣某丙醴在類似於實例1 7a]說明的步驟中，將[外消旋性]_ 2_乙氧基-3- (4-羥基苯并[b]4吩-7-基）丙酸甲酯與2- [2-(4-氯笨基）-5-甲基》号吐-4-基]乙醇（以類似於在實例2丨a)至2 1 e]說明的順序’以4-氣基苯醛轉化成2-[ 2-(4-氣苯基）-5-甲基》等 _____- 138 - 本纸乐尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（ 135 峻-4-基]乙醇所製得的）在三苯膦及dead(偶氮二羧酸二乙酯）的存在下反應，以產生[外消旋性]_ 3 _ ( 4_丨2_ [ 2· ( 4氯笨基）〇-甲基p亏唑-4-基]乙氧基}苯并[b] β塞吩_7_基）·2_乙氧基丙魬甲酯，將其以類似於實例9 1 e]說明的步驟進一步皂化’以產生成為淺黃色固體之[外消旋性卜3_(4·{2_[2·(4_ 氣+ f )-5-曱基》号唑-4-基]乙氧基}苯并[b]噻吩· 7_基乙氧基丙酸。 MS : 484,3 (M-H)·，438.3。-〜 NMR · (CDC13, 1H, δ , TMS, 300MHz)1.09 (t, J=7, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.06 (t, J=6, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.28-3.43 (m, 2H), 3.50- 3.63 (m, 1H), 4.20-4.29 (d, J=5, 1H), 4.35 (t, J = 6, 2H), 6.74 (d, J=8, 1H), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.32 (d, J=6, 1H), 7.47 (d, J=6, 1H), 7.88 (d, J=9, 2H), COOH# f見0 實例94 I.外.乳1性卜2- 基-3·(4·{2]?-(4-氣茇甚甲篡喝嗑_..4H乙氧基}差_并f bh裳吩-7-其、石始在類似於實例17a]說明的步驟中，將[外消旋性卜2_乙氧基-3-(4-羥基苯并[13]嘧吩-7-基）丙酸甲酯與2_[2_(4_氟笨基）-5-甲基呤唑-4-基]乙醇[j_ Med. Chem ( 1998)，41(⑼， 5037- 5054]在三苯膦及DEAD(偶氮二羧酸二乙酯）的存在下反應，以產生[外消旋性]-3-(4-{2-[2·(4-氟苯基）·5·甲基吟唑-4-基]乙氧基}苯幷[b]嘍吩_7-基）2乙氧基丙酸甲酯，將其以類似於實例9丨e]說明的步騾進一步皂化，以產

裝訂

線 1328585 A7 B7 五、發明説明（136) 生成為淺黃色固體之[外消旋性]-3-( 4- {2-[ 2-(4-氟苯基）-5-甲基呤唑-4-基]乙氧基丨苯并[b]"塞吩-7-基）-2-乙氧基丙酸。 MS ： 468.2 (M-H)', 422.2 〇 NMR ： (CDCl3, 1H, 6, TMS, 300MHz)1.10 (t, J=7, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.05 (t, J=6, 2H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.31-3.43 (m, 2H), 3.51-3.63 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.35 (t, J=6, 2H), 6.72 (d, J=8, 1 H),_7.05-7.16 (m, 3H), 7.32 (d, J=5, 1H)，7.48 (d, J=5, 1H), 7.93-7.99 (m, 2H)，COOH非常寬。實例95 ί外消旋性卜2-乙氧基-3-(4-( 2-丨2-(2-乙氣某-4-氣苽某）-5-甲基哼唑-4-基1乙氣某丨茉并『bl歧吩-7-某）丙醢在類似於實例1 7a]說明的步驟中，將[外消旋性]_ 2-乙氧基-3-( 4-羥基苯并[b]噻吩-7-基）丙酸甲酯與2-[ 2-(2-乙氧基-4-氟苯基）-5-甲基B号唑-4-基]乙醇（i)以在N，N-二甲基甲醯胺中的乙基碘及碳酸鉀處理4-氟基-2-羥基苯醛[J.

Chem. Soc.，Perkin Trans. 1( 1994),( 13)，1823-3 1]，以得到 2-乙氧基-4-氟基苯醛；ii)以類似於在實例21a]至21e]說明的順序，以2-乙氧基-4-氟基苯醛轉化成2-[2-(2-乙氧基-4-氟笨基）-5-甲基哼唑-4-基]乙醇，以製得2-[2·(2-乙氧基_ 4-氟苯基）-5-甲基《号哇-4-基]乙醇）在三苯膦及DEAD(偶氮二羧酸二乙酯）的存在下反應，以產生[外消旋性]_ 2-乙氧基-3-(4- {2-[2-(2-乙氧基-4-氟苯基）-5-甲基哼唑-4-基]乙 ______- 140 -_______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) " ' 1371328585 A7 B7 五、發明説明（氧幻苯并[叫吩_7_基）丙酸甲g§，將其以類似於實例叫說明的步驟進-步Μ，以產生成為淺黃色固體之[外消旋性]-2-乙氧基.3·(4_{2·[2.(2_乙氧基_4•氟苯基）_5甲基^ 。坐-4-基]乙氧基}苯并[b]嘍吩-7_基）丙酸。 MS : 512.2 (M-H)·，494.1，466.2。 NMR : (CDCI3, 1H, 5, TMS, 300MHz) ： i.〇9 (t, j=7> 3H), 1-44 (t, J=7, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.09 (t, J=6, 2H), 3.12-3.39 (m, 3H), 3.51-3.61 (m, 1H),'4.08 (q, J=6, 2H)> 4 25 (m 1H), 4.36 (t, J=6j 2H), 6.64-6.75 (m, 3H), 7.11 - 7.24 ( 1H), 7.29 (d, J=6Hz, 1H), 7.48 (d, J=6, 1H), 7.80 (dxd 1H), COOH非常寬。實例96 QLM.旋性l-2-_^氧基-3-(4-{上丄2_(4_甲氪甚笨某）_5_?气坐-4-基1乙氧某}苽# r hl〇塞吩-夂其、壬給在類似於實例17a]說明的步驟中，將[外消旋性卜2乙氧基-3-(4-羥基苯并[b]嘧吩·7_基）丙酸甲酯與2 [2 (4甲氧基苯基）-5-甲基吟唑-4-基]乙醇[j Med Chem (丨998)， 41(25)，503 7- 50 54]在三苯膦及DEAD(偶氮二羧酸二乙酯）的存在下反應，以產生[外消旋性]_2_乙氧基_3_(4_{2_[2、 (4-甲氧基苯基）-5-甲基》号唑-4-基]乙氧基}苯并[b]»塞吩_7、基）丙酸甲酯，將其以類似於實例9 1 e]說明的步驟進一步皂化，以產生成為無色非晶形固體之[外消旋性]· 2-乙氧基、 3-(4_ { 2·[2·(4-甲氧基苯基）-5-曱基哼唑-4-基]乙氧基}笨幷[b]°塞喻-7·基）丙酸。 _- -___- 141 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（138) MS : 480.3 (M-H).，434.3。 NMR ： (CDClj, 1H, <5, TMS, 300MHz) ： 1.09 (t, J=7, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.05 (t, J=6, 2H), 3.13-3.60 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.33 (t, J=6, 2H), 6.71 (d, J=8, 1H), 6.93 (d, J=9, 2H), 7.13 (d, J=8, 1H), 7.31 (d, J=5, 1H), 7.64- 7.73 (m, 1H)，7.91 (d, J= 9, 2H)，COOH非常寬。實例97 [外消旋性卜2-乙氧基-3·(4· (2二「2·(4_異丙氣某茇某甲基呤唑·4_基1乙氣基丨笨# fbl4岭-7-某）丙酸在類似於實例1 7a]說明的步驟中，將[外消旋性]_ 2_乙氧基- 3-(4-羥基笨并[b]噻吩-7-基）丙酸曱酯與2-[2-(4-異丙氧基苯基）-5-甲基。号唑-4-基]乙醇_[PCT Int. Appl.(2000), WOOOO8002 A 1 ]在三苯騰及DEAD(偶氮二幾酸二乙酯）的存在下反應’以產生[外消旋性卜2_乙氧基_3_(4·{2_[2·(4•異丙氧基苯基）-5-曱基呤唑-4-基]乙氧基}苯并[b]嘧吩-7-基）丙酸甲酯’將其以類似於實例9 1 e]說明的步驟進一步皂化，以產生成為淺黃色非晶形固體之[外消旋性卜2-乙氧基-3_(4-{2-[2-(4-異丙氧基苯基）-5-甲基，号唑-4-基]乙氧基} ^并[b]B塞吩-7-基）两酸。 MS : 508.3 (M-H)·，462.3。 NMR ： (CDC13, 1H, 5, TMS, 300MHz)1.09 (t, J=6, 3H), 1.35 (d, 1=6, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.04 (t, J=6, 2H), 3.12-3.40 (m, 3H), 3.52-3.61 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 4.35 (t, J = 6, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H), 6.72 (d, J=7, 1H), 6.89 (d, __- 142 -___ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）訂

線發明説明（ J=8, 2H), 7.15 (d, J=8, 1H), 7.31 (d, J=5, 1H), 7.63-7.73 (m. 1H). 7,88 (d. J=8, 2Ηί，COOH非常寬。實例98 a] h.·丨2- ( 5-甲基-2-苯基号H )-乙氧某卜芣并『卜1 ^ H斿醛在類似於實例91a]及b]說明的步驟中，將苯并[b]噻吩·7_ 醇[J. Chem. Soc·，Perkin Trans. 1( 1983)，（12)，2973-7]與甲燒續酸2-(5-甲基-2-苯基嗅-4-基）乙酯[pct int Appl.(2000) W00008002]反應，以產生4-[2-(苯幷[b]口塞吩-7-氣基）乙基]-5 -甲基-2-苯基号峻。以二氯甲基甲謎及四氣化鈦處理4-[2-(苯并[b]嘧吩-7-氧基）乙基]-5_曱基_2_ 苯基-哼唑，接著得到成為黃色固體之7_[2_(5甲基·2苯基-Β号0坐-4-基）-乙氧基]-苯并[b]<»塞吩_4 -叛盤〇 NMR ： (CDC13, 1H, 5, TMS, 300MHz)2.45 (s, 3H), 3.12 (t, J-6, 2H), 4.55 (t, J=6, 2H), 6.92 (d, J=8, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H). 7.66 (d, J=5, 1H), 7.80 (d, J=8, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H)，8.35 (d, J=5，1H), 10.1 (s, 1H) 〇 bl(S)-2-甲—氧基-3- { 7-|~2-(5-甲棊」2-茉茱-噚口Φ - 4_其、_ 氧基1-苯并丨bl»»裳吟-4-某丨-丙醢在類似於實例1 1 a]至1 1 c]說明的步驟中，將7_ [ 2_ ( 5-甲基-2-苯基号唑-4-基）·乙氧基卜苯并[b]D塞吩-4•羧醛與 (S)-4-节基-3-曱氧基乙醯基呤唑烷-2·酮及nBu2B〇Tf反應’以產生（S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-羥基-2-甲氧基-3-{ 7-(2-(5-甲基-2-苯基号唑-4-基）·乙氧基]-苯并[閃嘍吩· -143 - 1328585 A7 B7 五、發明説明（140 4-基}丙醯基]°号唑烷-2-酮（根據NMR，四個異構物的其中之一極佔優勢，根據Tetrahedron Asymmetry 1999，1353，暫時將組態以2S，3R命名）。將（s)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-經基-2-甲氧基- 3- {7-[2-(5-曱基-2-苯基号吃-4-基）-乙氧基]-苯并[bp塞吩-4-基}丙睦基]号吐炫^2 -酮以在三氟醋酸中的三乙基甲矽烷還原，接著得到（S)-4-苄基- 3-(2(S)-2-甲氧基-3- { 7-[2-(5-甲基-2-笨基-哼唑-4·基）-乙氧基]-苯幷[b] 吩-4_基}丙81基）°号唆-疼_ 2_酮。接著將（S)-4·爷基-3-(2(8)-2-甲氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]"塞吩-4-基}丙酿基）》号〇坐燒_2-綱以在THF 中的IN NaOH皂化’以產生成為無色固體之（s)-2-甲氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-»号唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]嘍吩-4-基}-丙酸。 MS : 436.4 (M-Η)·。 NMR ： (CDC13, 1H, δ , TMS, 300MHz)2.44 (s, 3H), 3.06 (t, J=6, 2H), 3.21-3.31 (m，4H), 3.40-3.46 (dxd, Ji = 4, j2=14, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 4.38 (t, J=6, 2H), 6.73 (d, J=8, 1H), 7.17 (d, J=8, 1H), 7.40- 7.47 (m, 5H), 7.95-7.98 (m, 2H), COOH非常寬。實例99 2Z-乙氧基-3-丨7-『2-(5-甲某-2-笨某-啐吨-4-基）乙氧基1茚滿-4 -基}-丙少希酸將2Z-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2 -苯基-呤唑_4·基）乙氧基]茚滿-4-基}-丙埽酸乙酯（實例91c])(i5〇毫克，0.325毫 ____- 144 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（141) 莫耳）落解在丨·7毫升二吟烷中，接著在室溫下緩慢加入〇 9 毫升水及LiOH(0.812毫升在水中的1Ν溶液，0.813毫莫耳）。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著倒在冰上，以 HCI(IN)中和成ρΗ4及以AcOEt萃取3次。將合併的有機相以水清洗，經硫酸鎂乾燥及蒸發，以得到成為無色晶體之14〇毫克（99·4%)2Ζ-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4- 基）乙氧基]印滿-4 -基}-丙缔酸。 MS : 432.5 (M-Η).。 NMR ： (CDC13, 1H, (5, TMS, 300MHz)1.32 (t, J=7.1, 3H), 2.08 (quint., J=7.5, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.86 (t, J=7.5, 2H), 3.00 (m, 4H), 3.95 (q, J=7.1, 2H), 4.30 (t, J=6.5, 2H), 6.74 (d, J=8.7, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.39- 7.46 (m, 3H), 7.96-7.99 (m, 2H)，8.02 (d，J=8.7, 1H)，COOH非常寬。實例100 (_S)-2-甲氧某-3-{7_〖2-(5-甲基-2-笨某-啐咄-4-某）乙氩某1 菲滿-4-某：丨-而醋在類似於實例1 1 a]至1 1 c]說明的步驟中，將7- [ 2- ( 5-甲基-2-苯基-呤唑-4_基）乙氧基]茚滿-4_羧醛（實例9ib])與 (S)-4-笮基-3-甲氧基乙醯基。号唑烷-2-酮及nBu2BOTf反應，以產生（S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-羥基-2-甲氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基）乙氧基]茚滿-4-基}丙醯基]°号唑烷-2-酮（根據NMR，四個異構物的其中之一極佔優勢；根據Tetrahedron Asymmetry 1999, 1 353，暫時將组態以2S，3R命名）。將（S)-4-苄基- 3-[(2S，3R)-3 -羥基-2-甲 __- 145 -___ 本纸張尺度適用中园圉家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1328585 A7 B7 五、發明説明（142) 氧基- 3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基号吐_4_基）乙氧基]茚滿- 4-基}丙醯基]咩唑烷-2·酮以在三氟醋酸中的三乙基甲矽烷還原，接著得到（S)-4-芊基-3-(2(S)-2-甲氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-B号唑· 4-基）乙氧基]茚滿-4_基丨丙醯基）σ号唑炫-2-酮。接著將基-3-(2(S)-2-甲氧基-3-{7-[2- (5·甲基-2-苯基-哼唑-4-基）乙氧基]茚滿_4•基}丙醯基）吟吐烷-2-酮以在THF中的IN NaOH皂化，在自AcOEt/己烷結晶之後，產生成為無色固體之·(多）-2-曱氧基_3-{7-[2-(5-甲基-2-笨基-巧唑-4-基）乙氧基]菲滿-4_基卜丙酸。根據對掌性HPLC (Chiralpak-AD)鑑定過量的對映異構物係 97.7%。 MS : 420.4 (M-Η)· » NMR ： (CDCl3, 1H, 6, TMS)2.05 (quint., J=7.5, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.84 (t, J-7.5, 2H), 2.87-3.00 (m, 5H), 3.05 (dxd, J-14.4, 4.8, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.95 (dxd, J=7.8, 4.8, 1H), 4.21 (t, J=6.3, 2H), 6.63 (d, J=8.4, 1H), 6.98 (d, J=8.4, 1H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.95- 7.99 (m，2H), COOH非常寬。實例1 0 1 a 1_L外消旋性1 - 3 - ( 4 -經基茶-1 -基）-2 ·甲氧某丙酸甲酷在類似於實例93a]說明的步驟中，將4-笮氧基莕-1 _幾駿 (以在N，N-二甲基甲醯胺中-的4-羥基莕-1·羧醛、芊基氣及碳酸鉀在室溫下製得的）與溴化（甲氧基甲氧羰基甲基）三笨鋳[Tetrahedron 53( 50)，17097- 171 14( 1997)]反應，以產生 3-(4-苄氧基萘-卜基）-2(Z，E) -甲氧基丙烯酸甲酯。如實例 ___- 14R -____ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ： ' 1328585 A7 B7 五、發明説明（143) 91d]的說明’以3·(4_苄氧基莕-丨·基）·2(ζ，ε)_甲氧基丙烯酸甲醋的氫化作用產生淺玫瑰色油之[外消旋性]_3_(4_羥基莕-1-基）-2-甲氧基丙酸甲酯。 MS : 259.1 (M-H)·，229.2。 NMR : (CDC13, 1H, δ, TMS, 300MHz) ： 3.31-3.38 (m, 4H), 3.44-3.49 (q, J=5, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.09-4.13 (dxd, J, = 5, J2=8, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.71 (d, J=7, 1H), 7.18 (d, J=8, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 8.00'-'8.03 (m, 1H), 8.23- 8.26 (m, 1H) 〇 5 i外岣旆性1 - 3 - ( 4 - { 2 -『2 - ( 2-乙氣某-4 -患，笨某）_ %甲某 °坐-4-基1乙氳某}萁-1-基）-2-甲氫某而酩在類似於實例1 7a]說明的步驟中、將[外消旋性】_3_(4_羥基莕-1-基）-2-曱氧基丙酸曱酯與2·[2_(2_乙氧基_4_氟苯基）-5-甲基呤唑-4-基]乙醇（實例95)在三笨膦及DEAD(偶氮二羧酸二乙酯）的存在下反應，以產生[外消旋性]_ 3_ (4_ {2-[2-(2-乙氧基-4-乳苯基）-5-甲基σ号唆_4-基]乙氧基}莕_ 1 -基）-2 -曱氧基丙酸甲g旨’將其以類似於實例91 e ]說明的步驟進一步皂化，以產生成為無色固體'之[外消旋性]_ 3_ (4-{2-[2-(2-乙乳基-4-氣冬基）·5 -甲基》号〇坐_4_基]乙氧基} 莕-1-基）-2-曱氧基丙酸。 MS : 492.2 (M-Η)·。 — NMR ： (CDC13, 1H, δ , TMS, 300MHz) ： \ A2 (t J=7, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.12 (t, J—6, 2H), 3.23-3.31 4H), 3.52- 3.58 (dxd，Ji = 4, J2=14，1H)，4.04-4.11 (m, 3H), 4 37 (t， -147 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公爱) ~ ---

線 1328585 A7

訂

線 1328585 A7 B7 145 五、發明説明（冬并『^)1嚷吩-4 -基丨-丙矯酸在類似於實例9 1 c]說明的步騾中，以在2_丙醇中的氯化 (乙氧基乙氧凝基甲基）三苯鳞[Tetrahedron 50(25)，7543. 56( 1994)]在碳酸鉀的存在下處理7_[2·(5_甲基·2-苯基号 0坐-4 -基）-乙氧基]-苯并[b] ν»塞吩· 4-幾駿（實例98a])，以產、生2Z-乙氧基·3-{7·[2·(5_甲基__2_苯基-崎咬·4·基）·乙氧基]-苯并[b]嘍吩-4-基}-丙缔酸乙酯。將22•乙氧基_3_{7_ [2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4 -基j -乙氧基卜苯并[b]IJ塞吩_4_ 基}-丙晞酸乙酯以類似於實例99說明的步驟進一步包化，以產生成為热色固體之2Z-乙氧基- 3- {7-[2-(5-曱基-2-苯基-号峻-4 -基）-乙氧基]-冬并[b]p基吩-4 -基}-丙缔酸。 MS : 448.2 (M-H)·，376.2。 NMR ： (CDC13, 1H, <5, TMS, 300MHz)1.33 (t, J=6, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.11 (t, J=5，2H), 3.99 (q, J=6, 2H), 4·5〇 (t， J-5, 2H)，6.87 (d，J=7，1H)，7.39- 7.46 (m，3H)，7,49-7,57 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.24 (d, J=7, 1H)，COOH非常寬。 ’ 實例104 f外消旋性卜2-乙氫基-3-{7-「2-(5-甲某-2-苽某-呤唑-4_ 基）-乙乳基1-表并丨{31。篆吩-4 -基丨-丙酸將0_ 175公克（0.39毫莫耳）2Z-乙氧基-3- { 7-[2-(5-甲基-2-苯基-。号唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]4吩-4-基}-丙晞酸（實例103)以在乙醇中的外消旋性Ru(〇Ac)2[3 5_xyl_ MeOBIPHEP]觸媒在60°C及60巴壓力下氫化，以得到成為 -149 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1328585 A7 B7 五、發明説明（~~) ~ ~ ' 淺灰色固體之0· 167公克[外消旋性]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-崎唑-4 -基）-乙氧基]-苯并[bp墓吩.4基丨丙酸0 MS : 450.2 (M-H)·，404.0。 NMR ： (CDC13, 1H, 5, TMS, 300MHz)1.06 (t, J=6j 3H) 2.44 (S, 3H), 3.07 (t, J=5, 2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.4〇. 3.55 (m, 2H), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.38 (t, J=5, 2H)5 6.72 (d J=7, 1H), 7.16 (d, J=7, 1H), *7_.40.-7.47 (m, 6H), 7.95.7.98 (m,2H) » - 實例105 a~LLj卜岣旋性Ί - 2- Π -甲基-3-氣某-3 -笨某-(Z)-而·蜂胺某i _ 3- {4-『2-(5-甲茱-2-苯基-哼唑-4 -某乙氣某ι_不并[bl 4 吩-7 -基}-丙醢乙將0.334公克（0.75毫莫耳）[外消旋性卜2-胺基-3·{4·[2_ (5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]p塞吩·7_基}· 丙酸乙酯（以類似於實例15a])及15b]說明的順序，以4_[2_ (7-溴曱基笨并[b]嘍吩-4-氧基）乙基]-5-曱基-2-笨基-哼唑 [PCT Int. Appl.(200I) W001/79202]及 N-(二甲基亞甲基）甘胺酸乙酯製得的）及0.161公克（0.97毫莫耳）苯醯基丙酮溶解在25毫升甲苯中。接著加入0.2〗毫升（丨.5毫莫耳）三乙胺及0.026公克（0.15毫莫耳）4-甲苯磺酸，並將反應混合物在回流下加熱2小時。在減壓下除去溶劑之後，將殘餘物以水 /碳酸氫鈉溶液稀釋，並將反應混合物以二氯甲烷萃取。將合併的有機相經MgS04乾燥及蒸發。以閃蒸色層分離法（矽 _______- 150 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1328585 A7 B7 五、發明説明（

147 膠，溶離劑：己烷與醋酸乙酯的梯度）純化殘餘物，以得到成為淺黃色油之0.3 8公克（8 5 % )[外消旋性]-2 - [ 1 -甲基· 3 氧基-3-苯基- (Z) -丙烯基胺基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-笨基喝唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]。塞吩-7-基}-丙酸乙酯。 MS ： 595.1 (M+H)+ 〇 NMR ： (CDC13, 1H, δ , TMS, 300MHz)1.26 (t, J=6, 3H) 1.64 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.03-3.08 (t, J=6, 2H), 3 17 3.25 (dxd, J,= 8, J2=13, 1H)/3.44-3.5 1 (dxd, J, = 5, J2=12 1H), 4.19-4.26 (q，J=6, 2H)，4.34-4.39 (t，J=5, 2H)，4 58_’ 4.66 (m，1H)，6.70-6.73 (d，J=7，1H)，7.12-7.14 (d，j=7 1H)，7.26- 7.52 (m，9H)，7.84-7.99 (m，4H)，11.73-11,76 (d J=8, 1H) 〇 ’ bl [.外消旋性卜2-_f 1-甲基-3-氯某-3-苽某-(Z、·而 3-{4-【2-(5-甲基：2-笨基-哼唑-4-基）-乙最甚1-吩-7_基}•丙酸將0.333公克（0.56毫莫耳）[外消旋性]_2_ [ 1-曱基·3_氧基_ 3·苯基-(Ζ) -丙晞基胺基]·3·{4·[2-(5-甲基-2-苯基-吟唑_ 4 -基）-乙氧基]-笨并[b]噻吩-7-基卜丙酸乙酯溶解在1:1之 THF/EtOH(10毫升）中，並以i.4毫升（1 4毫莫耳）氫氧化鈉水溶液（1莫耳）處理，以及將反應混合物在室溫下攪拌卜】、時。接著以IN氫氣酸酸化及以二氣甲烷萃取。將合併的有機相經MgSCU乾燥及蒸發。以閃蒸色層分離法（矽膠，溶離劑.二氣甲烷及甲醇的梯度）純化，以得到成為淺黃色非晶形固體之0.218公克（69〇/〇)[外消旋性]甲基_3氧基-弘 ____- 151 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

參訂

1328585 A7 B7 五、發明説明（ 148 苯基- (Z) -丙烯基胺基]-3· {4-[2-(5-曱基-2-苯基-哼唑- 4-基）·乙乳基]-表并[b]B塞吩-7-基}-丙酸。 MS : 565.1 (M-H)·，521.2。 NMR ： (CDCI3, 1H, (5, TMS, 300MHz)1.56 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). 3.03-3.07 (t, J=6, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 4.30-4.32 (t, J=6, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.66-6.69 (d, J=7, 1H), 7.10-7.13 (d, J=7, 1H), 7.26-7.53 (m, 9H), 7.84- 7.98 (m，4H)，11:85-. 1 1.88 (d, 8, 1H) » 實例106 - 谷l.„l-(4-三氟甲某笨基）丁燒-i,3_二_ 將3.94毫升（40毫莫耳）醋酸乙酯及接著以〇丨毫升乙醇加入維持在氬氣下的20毫升THF中的U70公克（39毫莫耳）氫化鈉之攪拌懸浮液中。接著在低於25«c下加入在2〇毫升THF 中的3.76公克（20毫莫耳）4-三氟甲基乙醯苯之溶液，最後加入0.12公克（0.32宅莫耳）二苯幷_18•冠狀_6，並將反應混合物在回流下加熱90分鐘。在冷卻至約〇χ：之後，將反應混合物以20毫升硫酸（在水中的丨〇%溶液）酸化，並將反應產物以醚萃取的方式分離。將合併的有機相經MgS〇4乾燥及蒸發。最後將.形成的殘餘物以閃蒸色層分離法（矽膠，溶離劑：己烷與醋酸乙酯的梯度）純化，以得到成為黃色晶體之 3.54公克（77%) 1-(4-三氟甲_基苯基）丁烷丨，3二酮。 MS : 230.1 (M)，215.0, 173.0。 NMR ： (CDC13, 1H, 5, TMS, 300MHz)2.24 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 7.69-7.72 (d, J=7, 2H), 7.96-7.99 (d, J=7, 2H), 15.99

% 訂

線 A7

(s, 1 Η) 〇

甲某茇某）- 旋性卜2 - Γ丨-甲其_ ^-^Α^Αΐι,3-{4-ί2-〇. y 1 ^ 一 tr i JTT . % 基-°咢唑-4 -某）-乙氣吩-7 -某丨-- 在類似於實例丨05a]說明 ± -I f/l , 步驟中，將[外消旋性]-2-胺基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-咩-^ 」索必7 〒唑-4·基）-乙氧基]-苯并[b] ,, Τ本中的1-(4-三氟甲基苯基）丁达_1，3-二酮在以催化量的對_ 本飧酸存在下及在回流下反應，以產生[外消旋性]-2·[κ甲基-3氧基苯基）-(Ζ)·㈣基胺基 Η.Μ·[2·(5·η_2.«.^坐4_ 基）-乙氧基]·苯并[b]4吩.7.基}_丙酸⑽，將其以類似於實例丨㈣]說明的步驟進—步μ，以產生成為淺黃色固體之[外消旋性]-2-Μ-甲基·3.氧基_3_(4_三氟甲基笨基）_ (Ζ)-丙締基胺基]-3_{4_[2-(5_甲基2苯基呤唑_4·基）·乙氧基]-笨并[b]p塞吩-7-基}-丙酸。 MS ： 635.1 (M+H) + , 591.1 〇 NMR ： (CDC13, 1H, <5, TMS, 300MHz)1.59 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.04-3.09 (t, J=6, 2H), 3.23- 3.28 (m, 1H), 3.53.3.59 (m, 1H), 4.30-4.34 (t, J=6, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.53 (s, 1H) 6.67-6.70 (d，J=7，1H)，7.10-7.12 (d，J=7，1H), 7.29-7.31 (d, J=5，1H)，7.40- 7.48 (m，4H)，7.61-7.64 (d，J=7, 2H) 7.92-7.97 (m，4H)，1 1.93- 1 1.96 (d，J=8, 1H)，COOH 非常見0 實例107 __- 153 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公釐) 1328585 A7 B7 150 五、發明説明（ ~~~- 4 -某）-乙氳基塞吩-7m_r3-语其3 —甘丨J私~^· - 3 -本其-1 -三i甲甚-將0.41毫升（2.3毫莫耳）N_乙基二異丙胺在低於5<>c下加入幻0念升中的〇·347公克（。.77毫莫耳）[外消旋性]-2- 胺基3-{4-[2-(5-甲基_2-苯基“号„坐_4_基)_乙氧基]_苯并 [b]喝吩_7-基}.丙酸乙醋及〇 322公克（ι 16毫莫耳）（E/z)_ 3溴基4’4,4-二氟基_丨_苯-多丁 ·2·締_ι·酮[pcT… appl(2_)，W0__2A1]之溶液中，並將反應混合物在至皿下攪拌1 8小時。接著以水稀釋及以醋酸乙酯萃取。將。併的有機相.經MgS04乾燥及蒸冑。將形成的殘餘物以閃洛色層分離法純化（矽膠，溶離劑：己烷與醋酸乙酯的梯度），以產生成為淺黃色固體之〇 49公克（98%)[外消旋性]· 3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-哼唑_4_基）·乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基}-2-[3-氧基_3_苯基_丨_三氟甲基·（ζ)_丙缔基胺基]-丙酸乙自旨。 MS : 649.2 (Μ+Η)+。 NMR ： (CDClj, 1H, δ , TMS, 300MHz)1.15 (t, J=6, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.03-3.07 (t, J=6, 2H), 3.27- 3.34 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H)，4.10-4.17 (q，J = 6, 2H)，4.37 (t，J=6’ 2H)，4.70-4.73 (m，1H)，6.22 (s，1H)，6.71-6.74 (d，J=7’ 1H), 7.11-7.14 (d, J=7, 1H), 7.30-7.32 (d, J=5, 1H), 7.40- 7.49 (m, 7H), 7.87- 7.99 (m, 4H), 10.96- 10.99 (d, J=95 1H) » ’ ___- 154 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1328585 A7 B7 發明説明（

其 1 .基二·!ΐ 二基乙 I 蓋_L_^_并丨bl44-7-其丄-2 r ,—. - 3 - ^ ^ - 1 -;急甲基 _ G)-丙餘胺某卜呙齡 e 1甲4 在類似於實例1 〇5b]說明的半趣丄 J疋的步驟中，將[外消旋性]_3 {4_ [-(5-甲基:2·苯基、七4.基)乙氧基]·苯并⑽塞吩_7_ 土} 2 [3氧基-3-苯基·ι_三氟甲基⑺丙缔胺基]丙酸乙 ^化^為玫瑰色固體之[外消旋性]-3-Η-[2-(5-甲基-2- 枣基唑-4-基)-乙氧基]•笨并〜[b]B塞吩_7基} 2_[3_氧基. 3-苯基-1·三氟甲基_(Z)_丙埽基胺基]•丙酸。 MS : 619.0 (M-H)-，575.0。 NMR.(CDC13，1H，<5，TMS，300MHz)2.37(s，3H)，3.02-3.06 (t, J=6, 2H), 3.39- 3.45 (m, 2Ji), 4.22-4.26 (t, J=6, 2H), 4.77-4.81 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.65-6.68 (d, J=7, 1H), 7.15-7.18 (d, J=7, 1H), 7.26- 7.28 (d, J=5, 1H), 7.38- 7.51 (m, 7H), 7.85- 7.95 (m, 4H), 11.01-11.04 (d, J=9, 1H), COOH非常寬。實例108 3~|4-卞氧基-5,6,7,8-四盡.笨-1-勒盤在類似於實例91b]說明的步驟中，將5-芊氧基-1，2,3,4-四氫莕[J. Org. Chem.(2001)，66(5)，1775- 1780]以二氣甲基曱醚及四氣化鈦處理，以得-到成為黃色固體之4-芊氧基-5,6,7,8-四氫莕-1-羧醛。 MS : 266_2 (M), 91.2。 NMR ： (CDC13, 1H, δ , TMS, 300MHz) 1.78- 1.82 (m, 4H), -155 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱） 1328585 A7 _ B7______ 五、發明説明（152) 2.74-2.76 (m, 2H), 3.18-3.20 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.84- 6.87 (d, J=7, 1H), 7.34- 7.45 (m, 5H), 7.63-7.66 (d, J=7, 1H)，10.12 (s, 1H)。 bl丨外消旋性卜2-乙氡基- 3-(4-與某-5,6.7 四氪萁-1-基! 丙醆乙醋在類似於實例93 a]說明的步驟中，將4-苄氧基-5,6,7,8-四氫茶-1-羧醛與氣化（乙氧基乙氧羰基甲基）三苯鱗 [Tetrahedron 50(25)，7543-56—(J_994)]反應，以產生3-(4-芊氧基-5,6,7,8-四氫莕-1-基）-2(Z，E) -乙氧基丙晞酸乙酯。如實例91(1]的說明，以3-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氫莕-1-基）_ 2(Z，E)-乙氧基丙晞酸乙酯的氫化作用產生淺黃色油之[外消旋性]-2-乙氧基- 3- (4 -短基-5，6,7,8-四氫茶-1-基）丙酸乙酯。 MS ： 310.4 (M+NH4) + , 293.4 (M+H) + , 247.3, 201.2 » NMR ： (CDC13, 1H, δ, TMS, 300MHz) 1.14-1.17 (t, J=7, 3H), 1.21-1.25 (t, J=7, 3H), 1.79- 1.80 (m, 4H), 2.64-2.79 (m. 4H). 2.92-2.94 (d, J=6, 2H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.53-3.61 (m, 1H), 3.94-3.97 (t, J=6, 1H), 4.14-4.20 (q, J=7, 2H), 4.58 (s, 1H), 6.55-6.57 (d, J=8, 1H), 6.90-6.92 (d, J=8, 1H)。 cl丨外消旋性1-2-乙氣基-3-丨4-丨2-(4-異丙基苽某）-5-氩基 °号唑-4-某甲氣基1-5,6,7,8 -四箭茬-l -基丨-丙酸乙酯將0.037公克（1·54毫莫耳）氫化鈉以小份量在低於30°C及在氬氣下加入在5.0毫升Ν,Ν-二甲基甲醯胺中的〇.30公克 ___ - 156 -____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1328585 A7 __— —__B7 五、發明説明（ (1.03毫莫耳）[外消旋性]_2乙氧基·3 (4經基_ 5 6 7,8四氫莕-卜基）丙酸乙酯之溶液中。在1〇分鐘之後加入〇 384公克（丨.54笔莫耳）4·氯甲基- 2-(4-異丙基苯基）-5-甲基哼唑 (在類似於實例2 1 a]及2 1 b]說明的步驟中，以4_異丙基苯醛及二乙醯基單肟，並接著以P〇Cl3處理製得的），並接著將反應/½。物在至溫下授拌w小時。接著以水稀釋及以鍵萃取。將合併的有機相經MgS〇4乾燥及蒸發。將形成的殘餘物以閃崧色層分離法純化（矽膠〜，溶離劑：己烷與醋酸乙酯的梯度）’以得到成為無色油之〇 3 5公克（67% )[外消旋性卜 2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基苯基）_5_氧基噚峻_4•基甲氧基]-5,6,7,8-四氫莕-1_基}_丙酸乙酯。 MS : 506.5 (M+H) +，528.4 (M+Na)t。 NMR · (CDC13, 1H, δ, TMS, 300MHz) 1.14-1.1 7 (t, J=7 3H)，1.20- 1.24 (t，J=7，3H)，1.27- 1.28 (d，J=7, 6H)，1.76 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.70-2.75 (m, 4H), 2.94-2.96 (m, 3H), 3.31-3.35 (m, 1H), 3.55- 3.59 (m, 1H), 3.96-3.99 (t| j=7, 1H), 4.14-4.19 (q, j=7, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.74-6.76 (d, 3=S, 1H), 6.98-7.00 (d, J=8, 1H), 7.29-7.31 (d, J=8 2H)，7.92-7'94 (d, J=8, 2H)。 ’ cn丨外消旋性卜2·乙氧異丙襄笨某i °号唑·4·基甲氧基】_5,6,7,8-四·奇1-某r而給在類似於實例91e]說明的步驟中，將[外消旋性乙氧基- 3-{4-[2-(4-異丙基苯基）_5·氧基。号吐-4_基甲氧基] 5,6’7,8-四氫莕-丨-基}-丙酸乙酯皂化成為無色固體之[外消 -157 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) ' ------- 1328585 A7 B7 五、發明説明（154 旋性]-2-乙氧基- 3-{ 4-[2-(4-異丙基笨基）·5-氧基呤唑_4- 基甲氧基]-5,6,7,8-四氫莕-丨_基}•丙酸。 MS : 476.2 (Μ-Η)、 NMR ： (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300MHz) I. I 1 - 1.1 5 (t, J=9, 3H), 1.26- 1.29 (d, J=8, 6H), 1.74- 1.76 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.65-2.97 (m, 6H), 3.07-3.12 (dxd,】丨=4, J2=13，ih) 3.29-3.35 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.98-4.03 (dxd, 1, = 4, J2=8, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.75-6.78 (d, J=7, 1H), 7.〇l-7.〇4 (d, J-7, 1H), 7.28-7.31 (d, J=7，2H), 7.91-7.94 (d, j=7 2H), COOH非常寬。 ’ ’ 實例109 L外消旋性1二2-乙氧基-J^· ( 5_甲篡-2•苇其- 氧基）-5,6,7,8 -四Μ‘备-1-基卜而够在類似於實例1 08c]說明的步驟中，以在Ν，Ν_二甲基甲酿胺中的4-氯甲基-5-甲基· 2-苯基_ α号唑及氫化鈉處理[外消旋性]-2-乙氧基-3-(4-羥基_5,6,7,8•四氫莕_丨基）丙酸乙酯，以產生[外消.旋性]-2-乙氧基·3-[4-(5-甲基-2-苯基_哼唑-4-基甲氧基）-5,6,7,8-四氩莕·卜基]-丙酸乙酯，將其^ 類似於實例91e]說明的步驟皂化成為無色固體之[外消旋性]-2-乙氧基-3-[ 4-(5-甲基_2-苯基-呤唑_4·基甲氧基^ 5,6,7,8-四氫莕-1-基]-丙酸_。 ^ MS : 434.3 (M-Η)·。 NMR ： (CDCI3, 1H, δ , TMS, 300MHz) 1.1 1 - 1. ι 5 (t J=? 3H)，1.69- 1.82 (m, 4H)，2.44 (s，3H)，2.66-2.94 (m，5H)’ -158 - 1328585 A7 B7 155 五、發明説明（ 3-07-3.12 (m, 1H), 3.29-3.37 (m 1H)j 3.5〇-3.57 (m, 1H), 4.00-4.03 (m，1H)，4.99 (s，2H) 6 76 6 78 ㈧，卜8, ih), ^02-7.04 (d, J=8, 1H), 7.43-7.47 (m, 3H), 8.00-8.02 (m, 2H)，COOH非常寬。實例1 10 •乙氣其、. 在類似=實例Ha]說明的步-聲中，將[外消旋性]·2乙氧基3 (4-¾-基-5,6,7,8-四氫莕_丨_基）丙酸乙酯（實例⑺❿]) 與2-[2-(2-乙氧基-4-氟笨基）_5_甲基吟唑_4_基]乙醇（實例 95)在三苯膦及DEAD(偶氮二羧酸二乙酯）的存在下反應，以產生[外消旋性]_2-乙氧基_3_(4_{2-[2_(2_乙氧基_4_氟苯基）-5-曱基哼唑-4_基]乙氧基卜5 6,7 8·四氫莕卜基）丙酸乙酯，將其以類似於實例9le]說明的步驟進一步皂化，以產生成為典色固體之[外消旋性]_2_乙氧基·3·(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟苯基）-5-曱基"号。坐-4-基]乙氧基}-5,6,7,8-四或奈-1-基）丙酸。 MS : 510.3 (M-H)_。 NMR ： (CDCI3, 1H, 6 , TMS, 300MHz) 1.10-1.14 (t, J=7> 3H), 1.44-1.47 (t, J=7, 3H), 1.67- 1.82 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.63- 2.75 (m, 4H), 2,86- 2.92 (m, 1H), 2.97-3.00 (t, J=6, 2H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.07-4.13 (q, J=7, 2H), 4.18-4.21 (t, J=7, 2H), 6.62-6.64 (d, J=8, 1H), 6.67-6.72 (m, -159 本纸彔尺度適用中國固家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）装訂線 1328585 A7 B7 五、發明説明（156) 2H)，6.97-6.99 (d，J=8，1H)，7,80-7.84 (m，1H)，COOH非常寬。

實例I I I L-外岣踌性1-2-乙氧基愈.笨某·)-5-甲某1>号噢-4-基1乙氧基卜5,6,7,8 -四新茬-丨-其）丙酸在類似於實例1 7a]說明的步驟中，將[外消旋性]_ 2•乙氧基- 3- (4-½基- 5,6,7,8-四風茶-i_基）丙酸乙醋（實例i〇8b]) 與2-[2-(4-氟私基）-5-曱基-二号咕-4-基]乙醇[j. Med Chem.( 1998)，41(25)，5037- 5054]在三苯膦及 DEAD(偶氮二知·酸一乙酿）的存在下反應’以產生[外消旋性]-2 -乙氧基 3-(4-{2-[2-(4-氟苯基）-5-甲基》号。坐-4-基]乙氧基） 5,6,7,8-四氫莕-1-基）丙酸乙酯，將其以類似於實例9ie]說明的步驟進一步皂化，以產生成為無色固體之[外消旋性] 2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-氟笨基）-5-甲基号唑_4·基]乙氣基丨-5,6,7,8-四鼠奈-1-基）丙酸。 MS : 466.2 (Μ-Η) —，422.3。 NMR ： (CDC13, 1H, 5, TMS, 400MHz) l.i2 (t, J=7 2 3H) 1.74 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.62-2.92 (m, 5H), 2.97 (/ J=6.4，2H),. 3.09 (dxd，Ji = 4, J2= 14.4，1H)’ 3.3 i_ 3 35 ’ 1H)，3.49- 3.53 (m，1H)，3.98-4.01 (m，1H)，418·4 23 阳， 2H)，6.63'(d，J=8, 1H)，6.98 (d，J=8, 1H)，7 〇9 7 13 ⑺’ 2H)，7.94-7.98 (m，2H)，COOH非常寬。（印，實例1 12 i外M性卜2-乙氧基某笨某

_____- 160 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1328585 A7 ______B7 五、發明説明（~~) ' !g吐-4-某1丙氧基卜5.6,7,8-四备芄_丨_某）丙酸在類似於實例1 7a]說明的步驟中，將[外消旋性]_ 2•乙氧基- 3-(4-羥基- 5,6,7,8-四氫葚·丨-基）丙酸乙酯（實例1〇8b]) 與3-[2-(4-甲氧基私基）·5 -甲基η号吐_心基]丙醇（實例42e]) 在二苯膦及DEAD(偶氮二羧酸二乙酯）的存在下反應，以產生[外消旋性]-2-乙氧基-3-( 4-{3-[ 2-(4-甲氧基苯基）-5_曱基3唑-4-基]丙氧基卜5,6,7,8-四氫莕_1-基）丙酸乙酯，將其以類似於實例9 1 e]說明的步-赞進一步皂化，以產生成為供色固體之[外消旋性]-2-乙氧基_3_(4-{3-[2-(4-曱氧基苯基）-5-甲基。号唑-4-基]丙氧基}· 5 6 7 8_四氫莕_丨_基）丙酸。 MS : 492.2 (Μ-Η)·，448.3。 NMR : (CDC13，1H，5，TMS，400MHz) 1.11 (t，3H)，1.74 (m，4H)，2.13 (t，J=6.4，2H)，2.24 (s，3H)，2.66-2.93 (m， 7H), 3.08 (d, J=12.4, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.84- 3.98 (m, 6H), 6.57 (d, J=8.4, 1H), 6.93 (d, J=8.8, 2H) 6.99 (d, J=8.4’ 1H), 7.90 (d, J=8.8, 2H), COOH非常寬。實例1 1 3

Li卜纳旋性卜2-乙氧基- 3-(4-(2 -「5-甲某- 2-(4-三患甲其节赢丄哇-4-基1乙氧基.} · 5,6,7,8二笨-丨·某、而齡在類似於實例丨7a]說明的步驟中，將[外消旋性]_ 2_乙氧基- 3-(4-¾基- 5,6,7,8-四氫茶-1-基）丙酸乙酯（實例i〇8b)) 與2-[5-曱基-2-(4-三氟甲基笨基）噚唑_4_基]乙醇（在類似於實例2U]至21e]說明的順序中，以4_三氟甲基苯醛轉化 __- 161 - 本纸張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 B7

成2-[5-曱基-2-(4-三氟曱基苯基）》号唑_4-基]乙醇所製得的）在三笨膦及DEAD(偶氮二敖酸二乙酯）的存在下反應，以產生[外消旋性]-2-乙氧基-3- (4· { 2- [ 5-甲基·2· (4-三氟甲兵笨基）呤唑-4-基]乙氧基}-5,6,7,8-四氫莕.1-基）丙酸乙酯: 將其以類似於實例9丨e]說明的步驟進一步息化，以產生成為無色固體之[外消旋性]-2-乙氧基- 3-(4- {2-[5-甲基_2 (4-二氟甲基苯基）》咢唑-4-基]乙氧基}-5,6,7,8 -四氫萘·卜基）丙酸。 -- 土 MS ： 516.2 (M-H)*, 472.1 〇 NMR : (CDC13, 1H, TMS, 300MHz) I.13 (t, J=7.〇, 3H) 1.69-1.80 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.60-2.74 (m, 4H), 2.86-3.05 (m, 4H), 3.30- 3.35 (m, 1H), 3.il-3.57 (m, 1H), 3.97. 4.01 (m. 1H). 4.20 (t, J=6.4, 2H), 6.63 (d, J=8.4, 1H), 6.99 (d, J=8.4, 1H), 7.66 (d, J=8.2, 2H), 8.08 (d, J=8.1, 2H), COOH非常寬。，，實例丨14 al氣化（苄氧羰基曱氣某甲基）三苽辞將一甲乳基醋阪甲自旨（1.094公克，8·ΐ5毫莫耳）及 LiOH(420毫克，10毫莫耳）在〇°c下溶解5毫升二呤烷及5毫升水中’並將反應混合物在〇。(：下攪拌3〇分鐘及在室溫下揽拌0.75小時。接著將其以tBuOMe稀釋及以i克分子冰清洗。將水層&化成pH2及以AcOEt萃取三次，將合併的有機相經NasSO4乾燥及蒸發，以得到成黃色油之二甲氧基醋酸（600毫克）。將以類似製備作用獲得的二曱氧基醋酸 ------ 162 - 本紙張尺度適用中國国家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 ._______B7 五、發明説明（159) (8.86公克，73·8毫莫耳）在0°C下溶解在1〇〇毫升乙腈中，接著加入芊醇（7.3¾升，70毫莫耳）、EDCI(15&克，8〇毫莫耳）及DMAP( 855毫克，7毫莫耳），並將反應混合物維持在室溫下1 8小時。接著將其以AcOEt稀釋，以水、1克分子量 HCI、食鹽水、NaaCOd 1 〇% )及再以食鹽水清洗，並將合併的有機相經NadO4乾燥及蒸發，以得到二曱氧基醋酸苄酯 (10.4公克）。將乙醯氣（2毫升）及作為觸媒的碘（1〇〇毫克）加入粗二甲氧基醋酸芊酯（4.86公_克）中，並將混合物在65充下加熱4小時，在加入1 00毫升醚之後蒸發，以丨〇毫升 CHfl2稀釋，並加入在50毫升CH2C12中的三苯膦（25毫莫耳，6.63公克）之溶液中，以及在室溫下攪拌24小時。以色層分離法（矽膠’ 0.6公斤，以AcOE_t&l/l之AcOEt/乙醇溶離）提供成為白色泡沫狀之氯化（芊氧羰基甲氧基甲基）三苯鱗（6.87 公克。62°/。）。 MS : (M+H+)+ 442.3。 NMR (CDC13, 1H, 6 , TMS) 3.91 (s, 3H), 4.92-5.17 (d, 2H), 6.98 (dxd, 2H), 7.19-7.31 (m, 3H), 7.55-7.90 (m, 15H), 8.64 (br.d, 1H) » U 3-甲某-4-丨2-(5-甲某-2-苽某-哼唑-4-某）-乙氣某1-笨醛將在400毫升甲笨/丨〇〇毫升水中的4-羥基-3-甲基苯醛（9公克’.66.10毫莫耳）、甲烷績.酸2-(5-甲基-2-苯基·哼唑-4-基）乙酯[PCT Int. Appl.(2000) W00008002](22.5公克，80毫莫耳）' ΚΟΗ(80毫莫耳，4.48公克）及四丁基硫酸氫銨（2公克）在80°C下加熱1 7小時。接著將反應混合物冷卻至0。(：，以水 ------163 -____ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1328585 A7 B7 160 五、發明説明（ /冰及食鹽水清洗，將水層以tBuOMe萃取，將合併的有機層經Na2S〇4乾燥及蒸發。將粗產物以色層分離法（Si〇2 : AcOEt/庚坡）純化，並自庚烷結晶產物，以產生成為白色固體之丨5公克（72% )標題化合物。 MS : (M+H+)+ 322.3，(2M+H+)+ 643.2。 NMR (CDCl3, lH, 5, TMS) ： 2.23 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.94 (dxd, 1H), 7.40-7.45 (m5 3H)，7.66-7.68 (m，2H)，7.96-.乙99.(m，2H), 9.83 (s, 1H)。 (：12(27£)-1_氧基-3-{3-甲某_442_(5-甲某-2-苽某-噚岫· 4..-羞）-乙氧基1 -茉甚）-1¾烯g*芏酯將3-甲基·4-[ 2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4·基）-乙氧基]-苯駐（540毫克’ 1.68毫莫耳）溶解2毫升ch2C12中及在0°C下冷卻’加入氣化（苄氧羰基甲氧基甲基）三苯鱗（丨.04公克， 2.丨8毫莫耳）’接著加入丨，I，3,3_四甲基胍，並將反應混合物在室溫下攪拌3天，加入更多該兩種燐鹽及鹼（各1當量）。將反應混合物以AcOEt稀釋，以1克分子量HC1/冰及食鹽水清洗，將水層以AcOEt萃取，將合併的有機相經Na2S04乾燥及蒸發。將粗產物以色層分離法（Si〇2 ; AcOEt/庚烷）純化’以留下成為黃色油之6〇5毫克（74% )標題化合物。 MS ： (M+H+)+ 484.4 〇 NMR (DMSO-d6, 1H, <5, TMS) ： 2.10 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.00 (dxd, 1H), 7.30- 7.63 (m, 10H), 7.90-7.92 (m, 2H)。 164 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）訂線 1328585 A7 B7 五、發明説明（161) 幻_.丄及消旋後1-2-甲氳某-3“3-甲基-4-『？-(5-甲某-2-苽某-°号°坐·4_棊）-乙氣某卜苽某丙酸以10% Pd-C處理溶解在5毫升乙醇中的2(Ζ，Ε) -甲氧基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-°号唑-4-基）-乙氧基]-苯基}-丙’蹄酸苄酯（6〇〇毫克，1 _24毫莫耳），並將反應混合物在室溫的A氣壓下劇烈攪拌7小時。接著將其經由c鹽過遽’蒸發，經色層分離（Si〇2 ; AcOEt)及結晶（AcOEt/庚烷）’以產生成為白色固體之1-4__5毫克（3 0%)標題化合物。 MS : (Μ-Η.)· 394.2。 NMR (DMSO-d6, 1H, TMS) ： 2.05 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.71-2.76(2xdxd, 2xlH), 2.92 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 6.84 (dxd, 1H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 3H), 7.90-7.92 (m, 2H), 12.80 (br.s, 1H)。實例1 1 5 f外消旋性卜2-甲氧基-3-丨3-甲氫某-4-「2-( 5-甲某-2-苽某-吟唑-4 -基）-乙I[.基μ笨某卜丙醢在類似於實例1 14b]、c]及d]說明的步驟中，將香草链與甲烷磺酸2-(5-甲基-2-苯基-〇号唑-4-基）乙酯[PCT Int. Appl_(2000) W00008002]反應，以得到 3-甲氧基-4-[2-(5- 甲基-2 -苯基号〇坐_4 -基）-乙氧基]-苯兹。以氣化（辛氧叛基甲氧基甲基）三苯鑄處理3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-吟唑-4-基）-乙氧基]•苯醛，接著得到2(Z,E)-甲氧基-3·{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）-乙氧基]-苯基}-丙 _- 165 -_____ 本紙伕尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）裝訂

線 1328585 A7 '____B7 五、發明説明（162) 烯酲+酯，將其氫化，以產生成為無色固體之[外消旋性卜 2-甲氧基- 3-{3 -甲氧基- 4-[2-(5 -甲基_2 -苯基·»号唑-4·基）- 乙氧基]-苯基}-丙酸。 MS : ( Μ-Η)· 410.4。 NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS) : 2.36 (s, 3H), 2.76 (dxd, 1H), 2.86 (dxd, 1H), 2.91 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.84- 3.88 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 6.70 (dxd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.46-7^.52-(m, 3H), 7.89-7.92 (m, 2H)，12.90-(br.s，1H)。實例1 1 6

Ll i外消，旋，丨生ΐ - 2·乙氧暴-3_ (4- - 3-甲免&苯某）丙酸乙 IL . 在類似於實例93a]說明的步驟中，將4_爷氧基_ 3_甲氧基苯越與氣化（乙氧基乙氧羰基甲基）三苯鍀[Tetrahedr〇n 50( 25)，7543- 56( 1 994)]反應，以產生3_(4-辛氧基-3-甲氧基笨基）-2( Z，E)-乙氧基丙稀酸乙酷。如實例9 1 d]的說明，以3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基）-2(Z,E) -乙氧基丙烯酸乙酯的氫化作用產生成為無色固體之[外消旋性]_ 2_乙氧基-3_ (4-羥基-3-甲氧基苯基）丙酸乙酯β MS : (Μ)+ 268.1。 NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS) ： l.〇3 (t, 3H), 1.12 (t, 3H), 2.80 (dxd, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.01-4.09 (m, 3H), 6.57 (dxd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.77 (d，1H), 8.74 (br.s, 1H)。 __- 166 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（163) k!_L外消旋性]-2-乙氳某-3- (3-甲氳某-4-『2-(5-甲某-2-赛基-ρ号唑-4 -基）-乙氣某茉甚卜丙酸乙酯在類似於實例丨7a]說明的步驟中，將[外消旋性]-2-乙氧基-3-( 4-羥基-3-甲氧基苯基）丙酸乙酯與2-(2-苯基-5-甲基啰唑-4-基）乙醇在三苯膦及DBAD(偶氮二羧酸二特丁酯）的存在下反應’以產生成為無色油之[外消旋性]-2 -乙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯。 -二. MS : (M+H+)+ 454.3,（M+2H+)+ 455.2。 gl ί外消旋性1-2-乙氣某-3-U-甲氣某-4-「2-〔5-甲基-2-茇基号唑_4_基）-乙氣某1-笨基丨-丙酸鋰將[外消旋性]-2-乙氧基-3- {3-甲-氧基-4-[2-(5-甲基- 2-笨基号唑-4-基）-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯（306毫克，0.67 毫莫耳）溶解在3毫升二咩烷及2毫升水中，加入50毫克氫氧化鋰，並將混合物在室溫下攪拌24小時。接著將反應混合物以鋰鹽經色層分離（MCI-凝膠；CH3CN/H2〇)，以產生成為白色膠之125毫克（43%)標題化合物。 MS : (M-H)· 424.4。 NMR (DMSO-d6, 1H, 5, TMS) ： 0.98 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.55 (dxd, 1H), 2.80 (dxd, 1H), 2.85 (t, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.48 (dxd, 1H), 3.52--3.62 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 6.67 (dxd, 1H), 6.80- 6.83 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.92 (dxd，2H)。實例1 1 7 _- 1β7 - 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1328585 A7 B7

五、發明説明（ f外也兹性〗-3 - 基）-乙氧基1-苽某丨-2-甲氣基丙酸在類似於實例1 14b]、c]及d]說明的步驟中，將3 5二甲基-4-羥基苯醛與甲烷磺酸2-(5-曱基-2-苯基-气嗤_4•基）乙酯[PCT Int· Appl.(2000) W00008002]反應，以得到3 5·二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基）-乙氧墓]-苯醛。以氣化（芊氧羰基甲氧基甲基）三苯鱗處理3,5-二甲基_4_[2_ (5-甲基-2-冬基亏峻-4-基）-&氣基]-苯酸，接著得到3_ {3,5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）_乙氧基]_ 苯基}-2(Ζ，Ε)·甲氧基丙烯酸苄酯，將其氫化，以產生成為淺黃色油之[外消旋性]-3- { 3,5-二甲基-4- [2-(5-甲基_2·苯基-哼唑-4 -基）-乙氧基]-苯基卜2-甲|基丙酸。 MS : (M-H)· 408.2。 NMR (DMSO-d6, 1H, 5, TMS) ： 2.09 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.67-2.80(2xdxd, 2xlH), 2.91 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.95 (t, 2H), 6.82 (s, 2H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.92 (dxd, 2H), 12.8 (br.s，1H)。實例1 1 8 al 2 -輕基-4-「2-(5-甲基-2-笨基-巧g全-4-基）-乙氧.某:卜笨越將在20毫升THF中的2,4-二羥基苯醛（2公克，14.5毫莫耳）之溶液冷卻至0°C。將三苯膦（9.7公克，37毫莫耳）、2-(2-苯基-5-甲基咩唑-4-基.）乙醇（2.84公克，14毫莫耳）及最後在0.75小時期間以在20毫升THF中的偶氮二羧酸二第三丁酯 (8.5 2公克，3 7毫莫耳）之溶液加入該溶液中。將反應混合 ------ ifift - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1328585 A7 ____ B7 五、發明説明（165) 物在室溫下授：拌隔夜，蒸發至乾燥，以色層分離法（Si〇2; AcOEt/庚烷）純化，並自AcOEt/醚/庚烷結晶產物，以產生成為播色固體之2.2公克（46%)產物。 NMR (CDC13, 1H, 5, TMS) ： 2.37 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 4·31 (t, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.53 (dxd, 1H), 7.39-7.43 (m, 4H)，7.95-7.99 (m，2H), 9.70 (s，1H)，11.42 (s, 1H)。 2-( 4-甲氧基芊氳基）-4-「2-(5 -甲某-2-笨某-崎唑-4-基）-I氧基1 -苽醛將在6毫升甲笨及5毫升水中的2-經基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-°号嗤-4-基）-乙氧基]•苯醛（54毫克，0.167毫莫耳）、4-甲氧基苄基氣（58毫克，0.368毫莫耳）、ΚΟΗ(56毫克，1毫莫耳）及四丁基硫酸氫録( 5 〇毫克）之-混合物在8 〇 ec下加熱6 小時。接著將反應混合物冷卻至〇t，以水/冰及食鹽水清洗’將水層以AcOEt萃取，將合併的有機層經Na2s〇4乾燥及蒸發。將粗產物以色層分離法（Si〇2 ; AcOEt/庚烷）純化’並自庚烷結晶產物，以產生成為白色固體之2 5毫克 (34%)產物。 MS ： (M+H+)+ 444.4, (M+Na+)+ 466.3 = NMR (CDC13, 1H, δ , TMS) ： 2.37 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.31 (t, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.55 (dxd, 1H), 6.91 (d, 2H), 7：33 (d, 2H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.80 (d，1H), 7.98 (dxd, 2H)，10_32 (s，iH)。 £]2(2，£)-甲氣基-3-{2-(4-甲氣基芊氧亭)-4『2_(5_甲基_ 夺基-坐-4-基）-乙氧基1-装基丨-丙餘酿y啼 ____- 169 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 K 297公釐) 1328585 A7 __B7 五、發明説明（166) 將2-(4-甲氧基芊氧基）_4-[2-(5-甲基-2-苯基-σ号唑-4-基）-乙氧基]-苯醛（400毫克，0.90毫莫耳）溶解2毫升CH2C12 中及冷卻至〇°C ’加入氯化（苄氧羰基甲氧基甲基）三苯鱗（實例114a] )(1.04公克，2.18毫莫耳），接著加入l，l，3,3-四甲基胍（丨毫升’ 8毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌3天，接著將其以AcOEt稀釋，以HC1( 1克分子量）/冰及食鹽水清洗，將水層以AcOEt萃取》將合併的有機相經Na2S04乾燥及蒸發。將粗產物以色層分-離法（Si02 ; AcOEt/庚烷）純化，以留下-成為油之424毫克（純度50% )標題化合物。-MS : (M+H+)+ 606.0,（M+Na+)+ 628.1。 41 f外消旋性1-3-(2-鞀某-4-「2-(5-甲某-2-茉某-噚唑-4-基）-乙氧基1-笨基丨-2-甲氣某丙酸- 將2(Z，E) -甲氧基-3- {2-(4-甲氧基芊氧基）-4-[2-(5-甲基-2-苯基-咩唑_4·基）_乙氧基]-苯基卜丙烯酸苄酯（360毫克，0.6毫莫耳）溶解在5毫升AcOEt中，並將反應混合物在 1 0% Pd- C的存在下及在室溫的H2氣壓下劇烈攪拌1 8小時。接著將其經由C鹽過濾，蒸發，經色層分離（MCI-凝膠， CH3CN，H20)及結晶（AcOEt/庚烷），以產生成為白色固體之30毫克（1 3%)標題化合物。 MS ： (M+H+)+ 398.3 ° NMR (DMSO-d6, 1H, 6, TMS) ： 2.36 (s, 3H), 2.55 (dxd, 1H), 2.87-2.92 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 6.24-6.26 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.48-7.50 (m, 3H), 7·90·7_92 (m, 2H)，12.80 (br.s, 2H)。 ____- 170 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS> A4規格(210 x 297公釐） 1328585 A7 B7 五、發明説明（ 167 實例I 1 9 ^(2，£)-._玄氧羰基胺某-3-{3-甲某-4-「2-(5-甲某-2-茉甚-4 -基）-乙氧甚卜笨基丨_丙锍龄甲酿將N-(卞氧羰基）· α -二氧磷甘胺酸三曱酯（773毫克，2 33 笔莫耳）及接著將胡尼格氏鹼（〇5毫升）加入冷卻至之在2 毫升及1毫升THF中的3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-5吐-4-基）-乙氧基卜苯醛（5〇〇毫克，156毫莫耳）（實例 1 14b))之溶液中’並將反應混免物在室溫下攪拌6小時。接著將其以AcOEt稀釋，以HC1 1克分子量/冰及食鹽水清洗，將水層以AcOEt萃取’將合併的有機相經1^幻3〇4乾燥及蒸發。將粗產物以色層分離法（Si〇2 ; AcOEt/庚烷）純化及結曰日（AcOEt/庚烷）’以留下成為白色固體之548毫克（67%)標題化合物。 MS ： (M+H+)+ 527.2 〇 NMR (DMSO-d6, 1H, (5, TMS) ： 2.06 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.26 (t, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.23-7.40 (m, 6H), 7.45- 7.55 (m, 5H), 7.90-7.92 (m, 2H)，9.01 (br.s，1H)。 kl「外旋性1-2 -胺基-3- {3 -甲基- 4- f2-(5-甲基-2-笑基 ?坐-4-某）-乙氣基1-笨基丨-丙酸甲酷镑祐睡將溶解在20毫升AcOEt中-的2(Z，E) -苄氧羰基胺基_3]3_ 甲基-4-[2-(5 -甲基-2-苯基咢唑-4-基）_乙氧基]-苯基卜丙烯酸甲酯（552毫克，1.05毫莫耳）在Pd-C的存在下及在室溫的Η?氣壓下劇烈攪拌1 6小時。接著將反應混合物經由c _____- 171 - 本虼張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

裝訂

線 1328585 A7 -------B7 五、發明説明（168) 鹽過遽’蒸發’經色層分離（Si〇2 ; AC〇Et)及結晶產物（在链中的HC1) ’以產生成為白色固體之174毫克（40〇/〇)標題化合物。 MS ： (m+H+)+ 395.4 » NMR (DMSO-d6, 1H, δ , TMS) ： 2.07 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2 93 (t, 2H), 2.95-3.06 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 6.89-6.99 (m, 3H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.90-7.92 (m, 2H), 8.45 (br.s, 3H)。 -- 卜消旋-性卜3-{3-甲基·4·「2“5_甲某_2_芡某-崎唑·4· 羞）-乙氧某卜苯基}-2-(1-甲基-3-氣某-3-苽某-m -丙烯胺基）丙醢甲酯將在茴香醚（20毫升）中的[外消旋性]_ 2_胺基· 3_ { 3·甲基_ 4- [2-(5-甲基-2-苯基-»号唑-4-基）-乙氧基]-苯基}_丙酸甲酯[1.83公克’ 4.64毫莫耳，經由HC1鹽（二氣甲烷，水性碳酸鈉）的萃取作用所獲得的]與苯醯基丙酮（7.52公克，46毫莫耳）之混合物在1 90 °C下回流3天，蒸發，經色層分離 (Si〇2 ; AcOEt/庚烷）及結晶’以輸送白色粉末之840毫克 (33%)標題化合物。 MS : (M+H+)+ 539.3。 NMR (DMS0-d6, 1H, <5, TMS) ： 1.88 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.93 (t, 2H),-2.95 (dxd, 1H), 3.02 (dxd, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 4.63-4.69 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.40-7.49 (m, 6H), 7.82 (dxd，2H)，7.91 (dxd，2H), 11.4 (s, 1H)。 __- 172 -_____ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1691328585 -173 - 發明説明（甲某-2 4其-，叶4 基）丙酸，病轉η : ο μ -^-Ώ-^k. 在類似於實例觀]說明的步驟中，將[外消旋性卜甲基-4-[2·^5-甲基_2·苯基、峻.4·基）·乙氧基卜笨基卜2- (1-甲基-3-氧基_3_苯基.（ζ)_丙缔胺基）丙酸甲醋琶化，以產生W消旋性]-3-{3·甲基·4_[2·(5•甲基_2苯基号啥心基)-乙氧基]-苯基}-2-(1-曱基二3·氧基_3苯基_(ζ)丙埽胺基）丙酸（0.798公克’ Κ52毫莫耳），將其溶解在三乙胺 (2.28。毫莫耳)存在下的1〇毫升乙醇中。將反應混合物加熱至60°C經70分鐘，冷卻至室溫，並經15分鐘加入在5毫升水中的Ca (CH3CO〇)2(i32毫克，〇 84毫莫耳）之溶液中。將懸浮液以50毫升水稀釋，冷卻及㈣1小時。以過遽分離^ 鹽，以50毫升水清洗及乾燥，以獲得灰白色固體（62〇毫克，75%) 〇 MS : (M-H)_ 523.1。 NMR (DMSO-d6> 1H, 5 , TMS) ： 1.65 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.68 (dxd, 1H), 2.89 (t, 2H), 3.12 (dxd, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.37-7.49( 2m, 2x3H), 7.76 (dxd, 2H), 7.90 (dxd, 2H), 1 1.4 (d, 1H)。實例120 al 4- y氧某芄并4 _ 將在N，N_二曱基甲醯胺（8毫升）中的4-羥基苯并呋喃（2.6 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(2ι〇χ297公釐) 訂線 1328585 A7 B7 五、發明説明（170) 公克’ 1 9.4毫莫耳）之溶液（關於4_經基苯并咬喃的製備作用’參考.G. ICneen，P, J. Maddocks，Syn. Commun. 1986, 1 6，1 63 5- 1 640)在2C的氬氣下加入在n，N-二甲基甲醯胺（8 毫升）中的碳酸鉀（2.68公克’ 19.4毫莫耳）之懸浮液中。在2 °C下攪拌50分鐘之後，在2°C下經15分鐘加入苄基溴（3.3毫升’ 19.4毫莫耳）。將懸浮液在2。(：下再攪拌30分鐘及在室溫下再攪拌1.5小時。在加入冰水（20毫升）之後，將溶液以二乙醚萃取兩次。將合併的萃！物以食鹽水清洗三次及經硫酸鈉乾燥。以蒸發溶劑得到黃色油，將其以管柱色層分離法（矽膠，己烷）純化，以得到成為無色油之4.3公克（1 9.2 毫莫耳，99%)標題化合物。 MS : 224.1 (M) +，91.2。一 NMR ： (CDC13, 1H, 400MHz, (5 , TMS) 5.21 (s, 2H), 6.72 (d, J=8, 1H), 6.91 (d, J=2, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.48 (d, J=8, 2H)，7.54 (d, J=2，1H)。 bl 氣基笨并p夫喃-7-卷兹將無水N，N-二甲基甲醯胺（12.1公克，166毫莫耳）在氬氣下以攪拌及冷卻逐滴加入磷醯氣（1 1.4公克，75毫莫耳）中，該加入速度使溫度不超過1 〇 °C。在1 〇 °c下3 0分鐘之後，在30分鐘之内加入在N，N-二甲基甲醯胺（9毫升）中的4-芊氧基笨并呋喃（9.3公克，_41毫莫耳）之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘及接著持續加熱至100。(：。在l〇〇°C 下10分鐘之後，將混合物在8 5 °C下加熱3小時，冷卻至10 。(：，以25%水性醋酸鈉以冷卻中和，並以二乙醚萃取。將 _____- 174 -_____ 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格(210X 297公釐）

線 1328585 A7 B7 五、發明説明（ 171 萃取物以飽和水性碳酸氫鈉及水清洗，並經硫酸納乾燥。在減壓下除去溶劑，以得到棕色油，將其以管柱色層分離法（ί夕膠’己燒/ AcOEt= 1 9/1)純化，以得到成為黃色油之 1.8公克（7毫莫耳，17%)標題化合物。 MS : 252.1 (M) +，91.1。 NMR ： (CDC13, 1H, 400MHz, 5 , TMS) 5.30 (s, 2H), 6.85 (d, J=8, 1H), 6.97 (d, J=2, 1H), 7.36-7.48 (m, 5H), 7.69 (d, J=2, 1H), 7.75 (d, J=8, 1H)，lO:24-(s，1H)。吐( 4-苄氧基苯并吱喃-7-基）-2Z-乙氩I雨烯酸乙酷將在THF( 40毫升）中的氯化（乙氧基乙氧羰基.曱基）三苯鳞 (2.04公克，4.8毫莫耳）及〇811(0.8公克，5.2毫莫耳）之懸浮液在室溫的氬氣下措:拌10分鐘[關於氯化（乙氧基乙氧凝基甲基）三苯鱗的製備作用，參考：Κ. K. Bach，H. R EI. Seedi, Η. Μ. Jensen, Η. Β. Nielsen, I. Thomson, Κ.. Β G Torssell，Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556]。加入 4-爷氧基苯并呋喃-7-羧盤（〇_8公克，3.2毫莫耳），並將混合物在回流下加熱1 2小時。將溶劑在減壓下濃縮，將殘餘物以醋酸乙酯處理’以Nh^C丨飽和水溶液清洗及以食鹽水清洗兩次。將有機層經硫酸鈉乾燥’在減壓下除去溶劑，並將殘餘物以管柱色層分離法（矽膠，己烷/Ac〇Et=9/l)純化，以得到成為無色油之0.8公克（2·2毫莫耳，69%)標題化合物。 MS : 366.1 (Μ) +，275.1，173.0, 91.1。 NMR : (CDC13, 1H, 400ΜΗζ, δ , TMS) 1.3 7- 1.45 (m, 6H), 4.04 (q, J=8, 2H), 4.32 (q, J=8, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.77 (d,

訂

線 1328585 A7 _____B7 五、發明説明（172) J=9, 1H), 6.92 (d, J=2> 1H), 7.33-7.49 (m, 5H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (d, J=2, 1H), 8.Ϊ5 (d, J=8, 1H)。虹[外#旋性卜3- dy氧基苯幷呤喃-7·某u 2_ Λ敉其兩酷曱酯將鎂屑（0.5公克，20.6毫莫耳）在室溫下加入在甲醇（26毫升）及THF(13毫升）中的3_(4·芊氧基苯并呋喃_7基）_2Ζ•乙氧基丙烯酸乙酯（0.8公克，2.18毫莫耳）之攪拌溶液中。將懸浮液溫熱至40°C ,直到開始巷出氫氣為止。接著以水浴代替加熱浴加熱額外鎂屑（1公克，41 2毫莫耳）及將反應混合物持續攪拌12小時。將懸浮液冷卻至〇艺，接著加入 25%水性氫氯酸’直到所有固體溶解為止。將混.合物以醋酸乙酯萃取兩次，將合併的醋酸乙酯溶液以水清洗三次及經硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發，以供給標題化合物（〇.77公克，2」6毫莫耳，99%)，在以下步驟中使用未進一步純化的該化合物。 MS : 354.2 (M) +，237.2, 91_2。 NMR ： (CDC13, 1H, 400MHz, 5 , TMS) M2 (t, J=7.2, 3H) 3.19-3.38 (m, 3H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.23 (dxd, J=8.8, J=6.4, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.90 (d, J=2.4, 1H), 7.05 (d, J=8.8, 1H), 7.34-7 42 (m 3H) 7.47 (d, J=8, 2H), 7.55 (d, J=2.4, 1H)。 ’ ’ g」i外消旋性1·2-乙氧基-3-(4-癖基）丙醢甲將二甲硫（4·4毫升’ 6G$莫耳）及三氟化硼二乙則鄉純 -176 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1328585

173 度，3.3毫升，12毫莫耳）方急各丁上、> ,,,f ,,....,, ).虱虱下加入在二氣甲烷（25毫升）中的[外消旋性-3 ( 4-;蚤其^•姓t 土， (丁虱基冬并呋喃-7-基）-2-乙氧基丙酸甲酉旨（0.85公克，24臺墓Jt、士、L·、人，.· .莫耳）疋冰冷落液中。將混合物在室溫下攪拌6小時，倒在冰水上及_ — 久以一虱甲故卒取三次。將合併的萃取物以食鹽水清洗及締疋久，. 工石4自又鈉乾燥。在減壓下除去溶劑，以得到榇色油，將並其 ” 將具以管枉色層分離法（矽膠，己烷/AcOEt=4/l)純化，以得刭成.# 乂付A成為淺頁色油之〇 45公克 7 玄莫耳’ 71 % )標題化合物。--MS : 263.0 (M-Η)·。 NMR · (CDC13, 1H, 400MHz, (5 , TMS) 1.13 (t, J=7.2, 3H) 3.19-3.41 (m，3H), 3.56- 3.65 in ’ ’ im, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.22 (dxd, J=8, J=7.2, 1H), 5.04 (s, 1H), 6.54 (d, J=8.8, 1H), 6.83 (d, J=2.4, 1H), 6.99 (d, J=8：S, 1H), 7.56 (d J=2 4 1H)。，， fl f外消綠性卜2-乙氧羞二笨某-呤岫·4_其甲氧基）苯并Ρ夫喃-7-某1-兩破將碳酸鉀（37毫克，300微莫耳，14當量）及碘化鉀（々毫克，30微莫耳，0.1當量）加入在ΝΝ二甲基甲醯胺（〇5毫升）中的[外消旋性]-2-乙氧基_3_(4_羥基苯并呋喃_7基）丙酸甲酯（50¾克，189微莫耳）及4_氣甲基甲基_2苯基_β号唑 (39毫克，189微莫耳，！當量）之溶液中。將混合物在8〇r 下搖動12小時，過濾及在真空中蒸發過濾物，以得到[外消旋性]-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基_2_苯基〃号唑_4_基甲氧基）苯并呋喃-7-基]-丙酸甲酯。將粗[外消旋性]_2乙氧基_> ____- 177 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公爱）訂線 1328585 五、發明説明（174 A7 B7

[4-(5-甲基-2-苯基-噚唑-4-基甲氧基）苯并呋喃_7_基]•丙酸甲酿溶解在THF/乙醇/水的2: 1: 1混合物中。加入氣氧化鋰（40毫克，945微莫耳，5當量）.，並將溶液在室溫下搖動 1 2小時。以25%水性氫氯酸酸化，並在真空中蒸發落劑’ 接著經由製備性HPLC管柱純化’以得到成為白色固體之標題化合物（28毫克，66微莫耳，35%)。 MS : 420.2 (M-Η)·，374.2, 249.1。 NMR : (DMSO-d6, 1H, 400MHz, 5 , TMS) l.〇〇 (t> J=? 2 3H). 2.46 (s, 3H), 3.09 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 3.19 (dxd J=15.2, j=6.4, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.47-3.53 (m> ^ 4.13 (dxd, J=8.8, 1=5.6, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.90 (d, j=8.〇 1H), 6.91 (d, J=2.4, 1H)} 7.12 (d, J-8.0, 1H), 7.52-7.54 (m, 3H), 7.90 (d> J=2.4, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 12.69 (s 1H) 〇 ’ 實例1 2 1 乙氣基-3-「4-(5-甲基-2-4 哈-2-其口芸岫.d 羞^甲乳基并p去喃-7-基1-丙酸在類似於實例120f]說明的步驟中，將2-乙氧基_3_(4_經基笨并呋喃.-7-基）丙酸甲酯（實例I20e])與4-氯甲基·5_甲基-2-嚙吩-2-基咩唑（在類似於實例2 1 a])及b]說明的步驟中，以4吩·2-羧醛及二乙-醯基單肟，接著以p〇Ci3處理製得的）在碳酸鉀及碘化鉀的存在下反應，以產生[外消旋 t生]-2-乙乳基- 3- [4-(5-甲基- 2-»塞吩-2-基°号°生-4-基甲氧基）笨并呋喃-7-基]-丙酸曱酯，將其以類似於實例1 2〇f]說明的 _____- 178 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X297公爱)

裝訂

線 1328585 A7 B7

步驟進一步皂化，以產生成為白色固體之[外消旋性卜I乙氧基-3· [4-(5-甲基-2-B塞吩·2_基咩唑_4基甲氧基）苯并喃-7-基]-丙酸。尺 MS ： 426.2 (M-Η)', 380.2, 249.0 〇 NMR · (DMSO-d6, 1H, 400MHz, δ , TMS) 1.00 (t, j= 7 2 3H), 2.43 (s, 3H), 3.07 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 3.19 (dxd J=15.2, J=6.4, 1H), 3.28- 3.32 (m, 1H), 3.49-3.53 (m, i^) 4·12 (dxd, J=8, J=6.4, 1H)，5.TQ (s，2H), 6.87 (d，J=8’，， 6.90 (d，J=2.4, 1H)，7.12 (d，J=8, 1H)，7.21 (t，J=4, 1H)， 7.66 (d, J=4, 1H), 7.76 (d, J=4, 1H), 7.90 (d, J=2.4, 1H/ 12.70 (br.s, 1H)。 ’ ），實例122 _ al 4-亂曱基-2-(4-乙基苯某甲基g号口去在類似於實例21a]說明的步驟中，將4_乙基苯醛與二乙睦單的在冰醋酸及無水氣化氲蒸氣的存在下反應，以產生 2-(4-乙基笨基）-4,5-二甲基呤唑3_氧化物，將其在類似於實例2 1 b]說明的步驟中進一步以在二氣甲烷中的磷醯氯處理，以產生成為無色晶體之4-氯甲基_2-(4-乙基苯基）-5-甲基σ号嗅。 MS : 236.2 (Μ+Η) +，200.3, 129.0。 NMR ： (CDC13, 1H, 400MHz, 5 , TMS) 1.26 (t, J=7.2, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.69 (q, J=7.2, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.27 (d, J=8, 2H)，7.91 (d, J=8, 2H)。 y_L外消旋性J-2-乙氧茱-3-_{4-Γ2-ί4- Λ其y茸15-甲某崎 L------ 17Q , 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)

1328585 五、發明説明（176) —~~基甲乳基1¾•并咕喊-7-甚·}-丙齡在類似於實例12〇f]說明的步驟中，將2_乙氧基_3_(4羥基苯并呋喃-7-基）丙酸甲酯（實例12〇6])與4_氯甲基·2(4_ 乙基苯基）-5-甲基呤唑在碳酸鉀及碘化鉀的存在下反應，以產生[外消旋性]_2_乙氧基-3_丨4_[2_(4乙基苯基）5•甲基气唑-4-基甲氧基]苯并呋喃_ 7_基卜丙酸甲酯，將其以類似於實例120£]說明的步驟進一步包化，以產生成為白色固體之[外消旋性]_2-乙氧基士-叫2·…乙基苯基）·5甲基 17号唑-4-基甲氧基]苯并呋喃-7_基卜丙酸。 MS : 448.2 (Μ-Η)·，375.1，281.2 » NMR : (DMSO-d6, 1H, 400MHz, 5 , TMS) l.〇〇 (t, j=7.2} 3H), 1.21 (t, J=8, 3H), 2.45 (s, 3H)5- 267 (q, J=8j 2H), 3.06 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 3.19 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3-28-3.32 (m, 1H), 3.49-3.53 (m, lH), 4.12 (dxd, J=8! J=6.4, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.90 (d, J=8, 1H), 6.91 (d, J=2.4} 1H), 7.12 (d, J=8, 1H), 7.36 (t, J=8, 2H), 7.86 (d, J=8, 2H), 7.90 (d，J=2.4, 1H), 12.70 (br.s, 1H)。 ’ 實例123 ?·-(4-第三丁基苯某）·4-氪甲某-5-甲其喵a 在類似於實例21a]說明的步驟中，將4•第三丁基苯醛與二乙醯單肟在冰醋酸及無水氣化氫蒸氣的存在下反應以產生2-(4-第三丁基苯基）_4,5_二甲基呤唑3•氧化物，將其在類似於實例21b]說明的步驟中進一步以在二氯甲烷中的磷醯氯處理，以產生成為無色固體之2_(4第三丁基苯基）· -180 - 本纸乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1328585 A7 _ B7 五、發明説明（177 ) 4-氯甲基-5-甲基噚唑。 MS ： 264.3 (M+H) + , 228.3, 187.2 〇 NMR ： (CDC13, 1H, 400MHz, δ , TMS) 1.34 (s, 9H), 2.42 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.45 (d, J=8.8, 2H), 7.92 (d, J=8.8, 2H)。 . ， bl『外消旋性1 - 3- { 4-「2- (4-第三丁基茉某κ S-甲基噚岫_ 4二基甲氧基1笨并哇喃-7-某丨-2-乙氳某丙醢在類似於實例120f]說明的步及中，將2-乙氧基-3-(4-¾ 基苯并呋喃-7-基）丙酸甲酯（實例120e])與2-(4-第三丁基苯基）-4-氯甲基-5-甲基喝唑在碳酸鉀及碘化鉀的存在下反應’以產生[外消旋性]-3-{4-[2-(4-第三丁基苯基）-5-甲基号唑-4-基曱氧基]苯并吱喃·7·基}· 2-乙氧基丙酸甲酯，將其以類似於實例120f]說明的步驟進一步皂化，以產生成為白色固體之[外消旋性]-3-{4-[2-(4-第三丁基苯基）_5-甲基崎嗅-4-基甲氧基]苯并咬喃-7-基}-2-乙氧基丙酸。 MS ： 476.2 (M-H)', 430.3, 381.1. 281.2 « NMR ： (DMSO-d6, 1H, 400MHz, 5 , TMS) 1.00 (t, 3=7.2, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 3.07 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 3.19 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 4.12 (dxd, J=8, J=6.4, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.89 (d, J=8, 1H), 6.90 (d, J=2.4, 1H), 7.11 (d, J=8, 1H), 7.54 (d, J=8, 2H), 7.88 (d, J=8, 2H), 7.90 (d, J=2.4, 1H), 12.70 (br.s, 1H)。實例124 -181 - 本纸張尺度適用中國圉家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（ 178 ) 異丙氧_^^)-5-甲甚啐唑在類似於實例21a]說明的步驟中，將4異丙氧基苯醛血二乙醯㈣在冰醋酸及無錢化氫蒸氣的存在下反應，以產生2-(4-異丙氧基苯基)_4,5_二甲基。咢唑％氧化物，將其在類似於實例21b]說明的步驟中進一步以在二氯曱烷中的噼醯氯處理，以產生成為無色液體之4_氯甲基_2_(4_異丙氧基苯基）-5-甲基呤唑》 MS : 266.3 (M+H) +，224.2, 18-8.3。 NMR ： (CD-C13, 1H, 400MHz, 5；TMS) 1.36 (d, J=7.2, 6H), 2.40 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.61 (sept., J=7.2, 1H), 6.92 (d, J=8, 2H), 7.91 (d, J=8，2H)。 kU外消旋性1-2-乙氧某二異兩爸其羞巧峻·4·棊甲氧基1苯并夫喃-7•甚卜岛祐在類似於實例1 20f]說明的步驟中，將2乙氧基_ 3_ (4_羥基苯并呋喃-7-基）丙酸甲酯（實例12〇6])與4氯甲基_2_(4_ 異丙氧基苯基）-5-甲基噚唑在碳酸鉀及碘化鉀的存在下反應，以產生[外消旋性]-2-乙氧基_3_{4_[2·(4•異丙氧基苯基）-5 -甲基噚唑-4 -基甲氧基]苯并呋喃· 7 _基卜丙酸甲酯，將其以類似於實例120f]說明的步驟進一步包化’以產生成為白色固體之[外消旋性]-2-乙氧基-3- {4- [2-(4-異丙氧基笨基）-5-甲基哼唑-4-基甲氧基]苯幷呋喃_7_基}•丙酸。土 MS : 478.2 (M-H)·，432.6, 375.2, 281.2。 NMR ： (DMSO-d6, 1H, 400MHz, <5 , TMS) l.〇〇 (t, J=7.2, 3H), 1.29 (d, J=6.4, 6H), 2.43 (s, 3H), 3.07 (dxd, J=15.2, -182 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐）

訂

線 1328585 A7 B7 179 五、發明説明（ J=8, 1H), 3.19 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.27- 3.33 (m, 1H), 3.48- 3.55 (m, 1H), 4.13 (dxd, J=8, J=6.4, 1H), 4.70 (sept., ^=6.4, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.89 (d, J=8, 1H), 6.91 (d, J=2.4, 1H), 7.03 (d, J=8.8, 2H), 7.11 (d, J=8, 1H), 7.85 (d, J=8.8, 2H)，7.90 (d，J=2.4, 1H), 12.70 (br.s, 1H)。實例1 2 5 乙氧苯并咭喃_7_ 基）丙酸乙酯 -- 將在甲醇（17毫升）中的3_(4-苄氧基苯幷呋喃_7基）2Z_ 乙氧基丙埽酸乙酯（420毫克，1.15毫莫耳）（實例12〇c])之溶液在室溫下經10%在木炭上的鈀（100毫克）以2〇小時氫化。將觸媒過濾，在減壓下蒸發溶劑，並將殘餘物經色層分離 (石夕膠，己坡/AcOEtM/D，以得到成為無色液體之^毫克 (0.86毫莫耳，75%)標題化合物。 MS : 279.1 (M-H).，265_2, 217.1，141.0。 NMR: (CDC13, 1H, 400MHz, d , TMS) l.i6(t) J=7.2> 3H) 1-22 (t, J=7.2,3H), 2.87-2.97 (^2^,3.15(1, 2H/ 3.36-3.44 (m，1H)，3.55- 3.62 (m，1H)，4 〇8 〇 j=7 2’ ih)’ 4.15 (q,J=7.2,2H), 4.59 (t, δ, 2H), 4.64 (b,s> 1H； 6 (d, J=8, 1H), 6.84 (d，J=8, 1H)。 ’ LLLtLii旋性卜2-乙氧棊号唑·4_其卜2,3 -二氫苯并咬喃-7-甚1二丙酸在類似於實例120f]說明的步驟中，將[外消旋性]2乙故基-3七-經基-2,3-二氫笨并吱喃.7·基）丙酸乙自旨與4_氣= 183 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（18〇) 基-5-甲基-2-苯基-呤唑在碳酸鉀及碘化鉀的存在下反應，以產生[外消旋性]-2-乙氧基· 3- [ 4- ( 5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基甲氧基）-2,3-二氳苯并呋喃-7-基卜丙酸乙酯，將其以類似於實例120f]說明的步驟進一步皂化，以產生成為白色固體之[外消旋性]-2-乙氧基_3-[4-(5-甲基-2-苯基-噚唑-4-基甲氧基）-2,3-二氫苯并呋喃_7_基μ丙酸。 MS : 422.2 (M-Η)·，378.3, 251.1。 NMR ： (DMSO-d6, 1H, 400ΜΉζ, <5 , TMS) 1.03 (t, J=7.2, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.71 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 2.83 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.06 (t, J=8, 2H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.96 (dxd, J=8, J=6.4, 1H), 4.52 (t, J=8, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.58 (d, J=8, 1Ή), 6.93 (d, J=8, 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.93-7.96 (m, 2H), 12.55 (br.s，1H) e 實例126 f外消旋性1-2-乙氧基-3-丨4-『2-(4-乙其芡其U5-甲甚咩 4-基甲氣基1-2,3 -二氢笨并咬喃-7-某丨-雨龄在類似於實例120f]說明的步驟中，將[外消旋性]_ 2-乙氧基-3-( 4-經基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）丙酸乙酯（實例丨25 a]) 與4-氯甲基-2-(4-乙基苯基）-5-曱基号。坐（實例i22a])在破酸鉀及碘化鉀的存在下反應，以產生[外消旋性]_2·乙氧基- 3-{4-[2-(4-乙基苯基）-5-甲基1»号岐-4-基甲氧基]-2,3- 二氫苯并咬喃-7-基}-丙酸乙酯，將其以類似於實例12〇f] 說明的步驟進一步皂化，以產生成為白色固體之[外消旋性]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基苯基）-5-甲基《•号唑·4-基甲 -184 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210Χ 297公釐) 裝訂

1328585 五、發明説明（ 181 A7 B7

氧基]-2,3 -一氫苯并吱喃_7_基丨·丙酸。 MS : 450.3 (M-H)·，406_2, 251.1。 NMR : (DMS〇_d6, 1H，4〇〇MHU，TMS) 1 〇3 〇, J=7 2 3H), 1.21 (t, J=8, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.64-2.74 (m 3H) 2.83 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.06 (t, j=8, 2H)> 3 25 3 32 (% 1H)，3·45-3.52 (m，1H)，3.96 (dxd, J=8, J=6 4, 1H) 4.51 (t, J=8, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.58 (d, J=8> lH), 6.92 J=8,lH),7.36(d, J=8,2H), 7.-,5(,, J=8, 2H), 12.6〇 (br； 1H)。 ' 5 實例127 f外魅性1 p坐_ 4_某甲巩d3-二虱乙氫甚^ 在類似於實例l20f]說明的步驟中，將[外消旋性]_2乙氧基-3-(4·㈣_2,3·:氫苯料喃_7基）丙酸㈣（實例叫) 與2-(4_弟二丁基$基)-4-氣甲基-5-甲基嘮唑(實例123a)) 在後酸钟及蛾化却的存在下反應，以產生[外消旋性]-3-匕[2-(4·第三丁基苯基卜5-甲基呤〜基甲氧基卜2,3_二氫私并夫南7-基} - 2-乙氧基丙酸乙醋，將其以類似於實例 120f]說明的步驟進一步皂化，以產生成為白色固體之[外消旋性]-3-{4-[2-(4-第三丁基苯基）·5_甲基吟唑·4基f氧基]-2,3-二氫苯并呋喃_7_基_卜2乙氧基丙酸。 MS . 478.2 (M-H)·，434.4, 375.1，299.1，281.2, 251.1 » NMR ·· (DMSO-d6，lH, 40〇MHz，TMS) 1·〇3 (t, J=7·2, 3H)，1.31 (s，9H)，2.43 (s，3H)，2.71 (dxd，J=15.2, J=8, lH)，本纸張尺《用t國固家標準(CNS) A4規格(210 x 29匕茇)

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線 1328585 A7 B7 五、發明説明（182) 2.S3 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.06 (t, J=g, 2H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.95 (dxd, J=8, J=6.4，1H) 4.51 (t, J=8, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.58 (d, J=8, 1H), 6.92 (d, J=8, 1H), 7.54 (d, J=8, 2H), 7.87 (d, J=8, 2H), 12.60 (br.s, 1H)。實例128 Γ外消'旋性〗-2-乙氫基-3-j[ 4- [2-(_4-異丙氳甚节|)_5•甲I 噚唑-4-某甲氳某1-2,3-二氫笨并吱.喃-7-某ί -呙齡在類似於實例120f]說明的步驟中，將[外消旋性卜2_乙氧基-3-(4-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）丙酸乙酯（實例1253]) 與4-氯甲基-2-( 4-異丙乳基本基）-5-甲基》号峻（實例124a]) 在碳酸鉀及碘化鉀的存在下反應，以產生[外消旋性]_ 2乙氧基- 3- {4-[2-(4-異丙氧基苯基）-5-甲基。号咕基甲氧基]_2,3-二氫苯并咬喃-7-基}-丙酸乙醋，將其以類似於實例120f]說明的步驟進一步皂化，以產生成為白色固體之 [外消旋性]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基苯基）_5•甲基 σ亏°坐-4-基甲氧基]-2,3 -二風革并咬哺-7-基}-丙酸。 MS : 480.3 (Μ-Η)’，436.7, 281.2, 251·1。 NMR : (DMSO-d6，1Η，400MHz，<5，TMS) 1·〇3 (t，J=7 2 3H), 1.29 (d, J=7.2, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.71 (dxd, J=l5.2 J=8, 1H)，2.83 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.06 (t，J=8, 2H) 3.25-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.96 (dxd, J=8 J=6.4, 1H), 4.51 (t, J=8, 2H), 4.70 (sept., J=7.2, 1H), 4 97 (s, 2H), 6.57 (d, J=8, 1H), 6.92 (d, J=8, 1H), 7.03 j~g-186 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) -----

裝訂

線 1328585

五、發明説明（183 2H)，7.84 (d，J=8, 2H)，12.60 (br.s，1H)。實例129 al 4-芊氫某-2_- f碁莕醛將無水N，N-二甲基甲醯胺（34.2毫升，444毫莫耳）在氣氣下以攪拌及冷卻逐滴加入磷醯氯（1 8.3毫升，200毫莫耳）中，該加入速度使溫度不超過1 0 °C。在0。〇下3 0分鐘之後，在30分鐘之内逐滴加入在N，N-二甲基甲醯胺（22毫升）中的卜芊氧基-3-甲基苯（22公克，1丄1毫莫耳）之溶液（關於丨节氧基-3-甲基苯的製備作用，參考：D. Bogdal·，J. Pielichowski, A. Boron, Syn. Commun. 1998，28, 3029-3039)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘及接著持續加熱至1 1 0 °C。在I 1 〇 C下10分鐘之後，將混合物維持在9 下 3 ·5小時’冷卻至10°C，以25%水性醋酸鈉經冷卻中和，並以醋乙§旨卒取。將合併的有機層以飽和水性碳酸氮納及食鹽水清洗，並經硫酸鈉乾燥。在減壓下除去溶劑，以得到棕色油’將其以管柱色層分離法（矽膠，己烷 /AcOEt= 19Π)純化’以得到成為黃色固體之4.3公克（19毫莫耳，17%)標題化合物。 MS ： 226.1 (M) + , 91.2 » NMR ： (CDCI3, 1H, 400MHz, (5 , TMS) 2.65 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.83 (d, J=1.6, 1H),-6.91 (dxd, J=8.8, J=1.6, 1H), 7.32- 7.44 (m，5H), 7.75 (d，J=8.8, 1H)，10.12 (s, 1H)。 kl_3-(4-苄氧基-2-甲基笨某）_2Z-乙氫某丙烯酸乙酯將氯化（乙氧基乙氧羰基甲基）三笨鳞（379公克，8.8毫莫 ------ 1»7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x297公釐） 1328585 A7 B7 184 五、發明説明（耳）及\酸_ .46公克，} 〇 6毫莫耳）在} 〇。〇的氯氣下加入，異丙S| ( 10毫升）中的4节氧基· 2 _甲基苯链⑺』公克，3 $ 毫莫耳）之/合液中[關於氣化（乙氧基乙氧談纟甲基）三苯鱗的製備作用’參考：κ κ Β吨H rΗ Μ

Jensen, Η. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetfahedton 1994’ 50’ 7543_7556]。將懸浮液加熱至⑼乞。在1 = J時及20小時之後，再加入氣化（乙氧基乙氧叛基甲基）一苯鱗（每’入3.79公克，88毫·-墓耳）及碳酸鉀（每次146公克，10.6¾-莫耳）❶在36小時之後，將懸浮液過濾並在減壓下络發過滤物。將殘餘物溶解在二氯甲燒中以飽和水 f氣化銨及冰水π洗，並經疏酸鈉乾燥。在減壓下除去溶劑’並將殘餘物以管柱色層分離法（料，n虎）純化’以得到成為黃色液體之G7公克（2」毫莫耳，58%)標題化合物。 MS : 340.2 (M)' 249.2, 147山 91」。 NMR : (CDC13, 1H, 400MHz, 5 , TMS) 1.31 (t, J=7.2, 3H), 1-37 (t, J=7.2, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.91 (q, J=7.2, 2H), 4.30 (q, J=7.2, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.82-6.85 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.33-7.44 (m, 5H)，8.08 (d, J=8.8, 1H)。祿性卜2-乙氧(4_與某· 2·甲基苽1)而醋，酯將在乙醇（50毫升）中的3·(4•苄氧基·2甲基苯基）_2Z乙氧基丙烯酸乙酯（1公克，2 9毫莫耳）之溶液在室溫下經1〇% 在木炭上的鈀（250毫克）以2小時氫化。將觸媒過濾，在減壓下洛發溶劑，以得到成為黃色液體之6〇〇毫克（2 4毫莫 ^紙張尺歧財@时職CNS) A4胁(210X29$爱) 1328585 A7 _'____B7 五、發明説明（185) 耳’ 81%)標題化合物，在以下階段中使用未進一步純化之該化合物。 MS : 270·4 (M+NH4) +，253 (M) +，207.2, 165.3。 NMR ： (CDC13, lH, 400MHz, <5 , TMS) 1.15 (t, J=7.2, 3H), 1.22 (t, J=7.2, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.95 (d, J=7.2, 2H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.95 (t, J=7.2, 1H), 4.16 (^> J—7.2, 2H), 4.54 (s, 1H), 6.59 (dxd, J=8, J= 1 6 1H) 6.63 (d，J=1.6, 1H)，7.04 (d. JU)。 dl f外消旋性卜2-乙氧基-3-「2-甲某-4-ί5· f某·2-节其-喵唑-4-某甲氳某）笨基1-丙醢在類似於實例1 20f]說明的步驟中，將[外消旋性]_ 2乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基苯基）丙酸乙醋與4_氣甲基·5甲基_2_ 笨基-°号唑在碳酸鉀及碘化鉀的存在下反應，以產生[外消旋性]-2-乙氧基-3- [2-甲基- 4-(5-甲基-2-苯基·噚唑-4-基甲乳基）私基]-丙酸乙自旨’將其以類似於實例12 〇 f]說明的步驟進一步皂化，以產生成為淺黃色固體之[外消旋性]_ 2_ 乙氧基- 3- [2-甲基- 4- (5-曱基-2-苯基-D号唆·4_基甲氧基）苯基]-丙酸。 MS ： 394.2 (M-Η)', 348.5 〇 NMR · (CDCI3, 1H, 300MHz, 5 , TMS) 1.13 (t} J=7 2 3H), 2.34 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.93 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 3.11 (dxd, J=15.2, J=4, 1H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 4.01 (dxd, J=8, J=4, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.79 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.83 (d, J=i.6, 1H), 7.13 (d, J=8, 1H), I_____ - 1ftQ - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱） 1328585 A7 B7 五發明説明（186 7.43-7.46 (m, 3H), 8.00-8.03 (m, 2H) · 實例130 ·

Lil：消旋性卜2-乙氧基-3_「2_甲某-4-(5-甲某·2· •其竺唑-4-基甲氧基）苽某卜高齡在類似於實例120f]說明的步驟中，將[外消旋性]_2_乙氧基- 3-(4-羥基-2-曱基苯基）丙酸乙酯（實例129c))與4•氯甲基-5-甲基-2〃塞吩-2-基噚唑在碳酸鉀及碘化鉀的存在下反應，以產生[外消旋性]-2-乙氧多-3-[2-曱基-4-(5-甲基-2-噻吩-2-基呤唑-4-基甲氧基）苯基]-丙酸乙酯，將其以類似於實例1 20f]說明的步驟進一步皂化，以產生成為淺黃色固體之[外消旋性]-2-乙氧基_3_[2_曱基·4_(5_甲基_2•嘍吩_ 2-基呤唑-4-基甲氧基）苯基卜丙酸。 MS : 400.3 (M+H)·，354.1，281.2。 NMR ： (CDC13, 1H, 300MHz, 5 , TMS) 1.13 (t, J=7.2j 3H) 2.34 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.93 (dxd, J=15.2, J=g.8j 1H) 3.12 (dxd, J=15.2, J=4, 1H)，3.30-3.38 (m，1H), 3.49.3 57 (m, 1H), 4.01 (dxd, J=8, J=4.8, 1H), 4.94 (s, 2H) 6 78 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.82 (d, lH)) 7.08-7.14 (m 2H), 7.40 (dxd, J-4.8, J=〇.8, lH), 7.64 (dxd, J=4 0 J=〇 / 1H) 。， 5 實例131 . 乙基茉甚將[外消旋性]-2-乙氧 i外消旋性1-2-乙氣U- {4_「2^4 4 -基甲氧基1-2-甲基笨某}_兩畴在類似於實例12〇f]說明的步驟中本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公 1328585 A7 _____ —______B7 五、發明説明（187) 基〇·(4·趣基·2_甲基苯基）丙酸乙酯（實例129c])與4-氯甲基乙基苯基）-5-曱ί哼唑（實例122a])在碳酸鉀及碘化钟的存在下反應’以產生[外消旋性]-2-乙氧基-3- {4- [2-(4-乙基苯基）_5_甲基„号唑_4_基甲氧基]_2_曱基苯基卜丙酸乙酯，將其以類似於實例120f]說明的步驟進一步皂化，以產生成為淺黃色固體之[外消旋性]·2·乙氧基_3_丨4_ [2-(4-乙基苯基）_5_曱基噚唑_4基甲氧基]·2甲基苯基卜丙酸。 .. MS : 422.2 (Μ-Η)'，376.3。 NMR : (CDC13, 1H, 300MHz, 5 , TMS) 1.12 (t, 1=7.2, 3H), 1.26 (t, J=8, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.69 (q, j=8> 2H), 2.93 (dxd, J=15.2, J=8.8, 1H), 3.11 (dxd, J=15.2, J=4} 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 4.00 (dxd, J=8, J=4, 1H), 4.95 (s, 2H), 6.79 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.82 (d^ J=1.6, 1H), 7.12 (d, J=8, 1H), 7.27 (d, J=8, 2H), 7.92 (d J=8, 2H)。 ’ 實例132 生卜3- M-「2-(4- m三丁某苽基）·5·甲篡碟拣 ΐ.乳基1-2-甲基笨基丨-2-乙氳某丙酸在類似於實例12〇f]說明的步驟中，將[外消旋性]_2乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基苯基）-丙酸乙酯（實例129(；])與2__(4_第二丁基苯基）-4-氯甲基-5-甲基哼唑（實例123a])在碳酸鉀及琪化鉀的存在下反應’以產生[外消旋性]_3_{4_[2(4_第三丁基苯基）-5-甲基呤唑-4-基甲氧基]-2-甲基苯基卜2•乙

訂

線 -191 -

1328585 A7 ___ B7 五、發明説明（188) 氧基丙酸乙酯，將其以類似於實例l2〇f]說明的步驟進一步皂化’以產生成為淺黃色固體之[外消旋性]·3_{4_[2_(4· 第三丁基苯基）-5•曱基嘮唑-4-基甲氧基]-2-甲基苯基卜2-乙氧基丙酸。 MS : 450.3 (Μ-Η)*，422.2, 404.3。 NMR ： (CDC13, 1H, 300MHz, ό , TMS) 1.12 (t, J=7.2, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.93 (dxd, J=15.2, J=8.8, 1H), 3.13 (dxd, J=15.2^ J=4.8, 1H), 3.26-3.38 (m, 1H)，3.48-3.58 (m，ih)，4.00 (dxd, J=8, J=4, 1H)，4.96 (s， 2H), 6.79 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.82 (d5 J=1.6, 1H), 7.12 (d, J=8, 1H), 7.45 (d, J=8, 2H), 7.93 (d, J=8, 2H) « 實例133 _

Lj卜消旋性l-2- Γϋ-3- Μ-Γ2-Μ-異丙氳某笨某U-甲篡 :f_吃-4·基甲氧某1-2-甲某笨基卜丙酸在類似於實例120f]說明的步驟中，將[外消旋性卜2_乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基苯基）丙酸乙酯（實例129£;])與4_氯甲基-2-(4-異丙氧基苯基）_5_甲基哼唑（實例1243])在碳酸鉀及碘化鉀的存在下反應，以產生[外消旋性]_2_乙氧基_3_ {4-[2-(4-異丙氧基苯基）_5_曱基呤唑_4_基甲氧基]_2甲基苯基}-丙酸乙酯，將其以類似於實例12〇f]說明的步驟進一步惠化，以產生成為淺黃色固體之[外消旋性]·2_乙氧基_ 3- {4-[2-(4-異丙氧基苯基）_5•甲基哼唑_4_基甲氧基]_2_曱基苯基丨-丙酸。 MS : .452.3 (Μ-Η)_, 406.3, 281.2 » _____ - 192 - 本紙張X·度適財g @家標準(CNS) Α4規格(21Gχ 297公爱) --- 1328585 A7 B7 五、發明説明（189) NMR： (CDCI3, 1H, 300MHz,5, TMS) 1.12 (t, J=7.2, 3H), 1.36 (d, J=7.2, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.92 (dxd, J=15.2, J=8.8, 1H), 3.12 (dxd, J=i5.2, J=4.8, 1H), 3.26- 3.36 (m, 1H), 3.48-3.58 (m, 1H), 4.〇l (dxd> J=8? J=4, 1H), 4.61 (sept., J=7.2, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.79 (dxd, J=8, 1H), 6.83 (d, J=i.6j 1H), 6.92 (d} J=8, 1H), 7.12 (d, J=8, 2H)，7.93 (d, J=8, 2H)。實例134 (8)-2-丁-3-締氧_^_3_{3,5_二甲基二1^2_(5_甲某-2_笨甚-g号唑-4-基）-乙氧某1_茇某丨-丙龄在類似於實例113]至11〇]說明的步驟中，將3,5_二甲基_ 4-[2-(5-甲基-2-笨基-呤唑_4·基）·乙氧基]•苯醛（實例Π7) 與（5)-4-卞基-3-(2-丁_3-烯氧基乙醯基）1»号唑烷_2_酮（關於 (S)-4-节基-3-(2- 丁 - 3-烯氧基乙醯基）呤唑烷-2_酮的製備作用’參考：Μ. T. Crimmins, A. L. Choy，J. Am. Chem. Soc. 1999，121，5653-5660)及 nBu2BOTf 反應，以產生（s)-4-苄基- 3-((2S，3R)-2- 丁- 3-埽氧基-3-{3,5-二甲基-4-[2- (5-甲基· 2-苯基号唑-4-基）-乙氧基]-苯基卜3_羥基丙醯基）哼唑烷-2-酮（根據NMR，四個異構物的其中之一極佔優勢；根據 D_ Haigh，H. C. Birrell，B. C· C. Cantello, D. S.

Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron Asymmetry 1999，10，1353-1 367，暫時將组態以2S,3R命名）。以在三氟醋酸中的三乙基甲矽烷還原（S)-4-芊基- 3-(( 2S，3R)-2- 丁 - 3-烯氧基-3- ____ 1Q^ - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

訂

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五、發明説明（190) { 3,5-二甲基- 4-[2-(5-甲基-2-苯基-σ号唑-4-基）-乙氧基卜苯基} - 3-羥基丙醯基）噚唑烷-2-酮’以得到（S)- 4-笮基'3-((2S)-丁-3-晞氧基-3-{ 3,5-二甲基-4· [2-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）-乙氧基]-苯基}丙醯基）噚唑烷-2-酮。接著將 (S)-4-苄基- 3-((2S，3R)-2- 丁 -3-烯氧基-3- {3,5-二甲基 _4_ [2-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）-乙氧基]-苯基}-3-羥基丙醯基广号唑烷-2-酮以在THF中的1克分子量NaOH皂化，以產生成為無色固體之（S)-2-丁締氧基- 3-{3,5 -二肀基 [2-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）-乙氧基]-苯基卜丙酸°-MS : 438.3 (M-Η).，394.2, 293.2, 263.1，219.4。 NMR : (DMSO-d6, 1Η，400MHz，(5，TMS) 2.10 (s，6Η)，2.18 (q，J=7.2, 2H)，2.38 (s，3H)，2.67-2,77 (m，1H)，2.81 (dxd， J=15.2, J=5.6，1H)，2.91 (t，J=7.2, 2H)，3.23-3.32 (m，2H)， 3.51-3.57 (m，1H)，3.90-3.98 (m，3H)，4.94 (dxd，J=8·8, J=0.8, 1H)，5.00 (dxd，J=16.8，J=0.8，1H)，5.63-5.74 (m， 1H), 6.85 (s, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.92 (dxd, J=8, J=〇·8» 2H), 12.65 (br.s, 1H)。實例135 —甲某- 4·Ι~2-(5-甲基-2-尽基-，嗅-4 -甚乙乳~ 基〗篆基丨·2Ζ-乙氳基丙嫌酸在類似於實例12〇f]說明的步驟中，將3- {3,5-二甲基-4-[2-(5 -甲基-2-苯基-p号唑_4·基）-乙氧基]-苯基}_2Z-乙氧基丙烯故乙酉旨{在類似於實例1 14c]說明的步驟中，以3,5-二甲基-4-[2-(5-甲基_2-苯基·。号唑-4-基）·乙氧基]_苯醛（實例 _________- 1Q4 -_____ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

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1328585 A7 B7 五、發明説明（191 ) 11 *7)及氯化（乙氧基乙氧羰基甲基）三苯鎢（K. K. Bach，H. R. ΗΙ-Seedi, Η. M. Jensen, Η. Β. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell，Tetrahedron 1994，50, 7543-7556)製得的化成為無色晶體之3- {3,5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-哼唑_ 4 -基）-乙氧基]-苯基}·2Ζ-乙氧基丙烯酸。 MS : 420.3 (Μ-Η)·，348.3, 281.2, 255.2, 235.2。 NMR : (CDC13，1H，400MHz，<5，TMS) 1.38 (t，J=7.2, 3H)， 2.23 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 3：01 (t, 5=1.2, 2H), 3.98 (q, 3=1.2, 2H),-4.09 (t, J-7.2, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 5H), 7.99 (dxd，J=8, J=0.8, 2H)。實例1 3 6 [外消旋性1-3- {4-『2-( 4-氪苯某甲基呤唑-4-其甲$早1 笨并咭喃-7-基卜2-乙氣某丙酸在類似於實例2丨f]說明的步驟中，將[外消旋性卜2-乙氧基-3- (4-羥基苯并呋喃· 7-基）丙酸甲酯（實例120e])與[2- (4-氣甲基）-5-曱基呤唑-4-基]曱醇（R. C. Self, W. E. Barber，J. P. Machin, J. M. Osbond, C. E. Smithen, B. P. Tong, J. C. Wickens, D. P. Bloxham, D. Bradshaw, C. H. Cashin, B. B. Dodge, E. J. Lewis, D. Westmacott，J. Med. Chem. 1991，34， 772-777)在三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯的存在下反應，以產生[外消旋性]-3- {4-[ 2-(4-氣苯基）-5-甲基呤唑_4_基甲氧基]苯并呋喃-7-基}-2-乙氧基丙酸甲酯，將其以類似於實例丨20f]說明的步驟進一步皂化，以產生成為無色固體之 [外消旋性]-3-{4-[2-(4-氯苯基）-5-甲基咩唑-4-基甲氧基] __- 1PR -_____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公爱) '

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線 1328585 A7 B7 五、發明説明（192 ) 苯并呋喃-7-基} - 2-乙氧基丙酸。 MS ·· 454.2 (M-Η).，408.1，299.1，249.1。 NMR ： (DMSO-d6, 1H, 400ΜΗζ, ά , TMS) 0.99 (t, J=7.2, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.06 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 3.19 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.23-3.45 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 4.10 (t, i=1.2, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.89 (d, J=8, 1H), 6.90 (d, J=1.6, 1H), 7.12 (d, J=8, 1H), 7.60 (d, J=8.8, 2H), 7.90 (d, J=1.6, 1H), 7.96 (d, J=8.8, 2H)U12.90 (br.s, 1H) 〇實例137 - Γ夕卜Ά旋4生1-3-{4-[~2-(4-氣笨基）-5-甲基p号峰·4_某甲氣某1-2-甲基苽某丨-2-乙氧某丙醢在類似於實例2 1 f]說明的步驟中，-將[外消旋性卜2_乙氧基-3-(4-¾基-2-甲基苯基）丙酸乙酿（實例129c])與[2-(4-氯甲基）-5-曱基呤唑-4-基]曱醇（R. C. Self, W. E. Barber, J. P. Machin, J. M. Osbond, C. E. Smithen, B. P. Tong J. C. Wickens, D. P. Bloxham, D. Bradshaw, C. H. Cashin B. B. Dodge, E. J. Lewis, D. Westmacott, J. Med. Chem. 1991, 34, 772-777)在二本鱗及偶氮二幾酸二乙g旨的存在下反應，％產生[外消旋性]-3- {4-[ 2-(4-氣苯基）-5-甲基呤唑-4-基甲氧基]-2-甲.基笨基}_2_乙氧基丙酸乙g旨，將其以類似於實例120f]說明的步驟進一步-包化，以產生成為無色固體之 [外消旋性]-3- {4-[2-(4-氣苯基）-5-曱基。号唑_4_基曱氣基]-2-甲基苯基}-2-乙氧基丙酸。 MS : 428.32 (M-H)·，384.1，349.0, 255.4。 196 本紙乐尺度適用中國圉家標準(CMS) A4規格(210X297公釐) 1328585 A7 ______B7 五、發明説明（193) NMR ： (CDCI3, 1H, 400MHz, (5 , TMS) 1.06 (t, J=7.2, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.36 (s. 3H), 2.88 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 3.05 (dxd, J=15.2, J=4.8, 1H), 3.22-3.31 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.94 (dxd, J=8, J=4.8, 1H), 4.88 (s, 2H), 6.73 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.76 (d, J=1.6, 1H), 7.06 (d, J=8, 1H), 7.34 (d, J=8, 2H), 7.88 (d, J=8, 2H)。實例138 J：外消旋性1-3- {4-「2-(3.5-二-甲氳某苽某）-5-甲其，诎- 4-羞•甲氧基1苯并咭喃-7-基卜2-乙氣基丙酸在類似於實例12〇f]說明的步驟中，將[外消旋性]_ 2_乙氧基_3·(4-羥基苯并呋喃-7-基）丙酸甲酯（實例120e])與4-氣甲基-2-(3:5-二甲氧基苯基）_5_甲基-哼唑（在類似於實例21a) 及b]說明的步驟中，以3,5_二甲氧基苯醛及二乙醯基單月亏，接著以POCI3處理製得的）在碳酸鉀及碘化鉀的存在下反應，以產生[外消旋性]_3_{4_ [2_(3,5_二甲氧基苯基）_5_ 曱基号吐-4-基甲乳基]苯并吱喃-7-基丨-2-乙氧基丙酸甲醋，將其以類似於實例12〇f]說明的步驟進—步皂化，以產生成為無色固體之[外消旋性]_3- {4- [2-(3,5-二甲氧基苯基）-5-甲基呤唑-4-基甲氧基]苯并呋喃-7_基卜2_乙氧基丙酸。 MS : 480.2 (M-H).，434.3,-390.2, 249.1。 NMR ： (DMSO-d6, 1H, 400MHz, δ , TMS) 1.00 (t, J=7.2, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.08 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 3.19 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), __ - 197 - 本纸張尺度適用中g國家標準(CNS) A4規格㈣x297公爱) -- 裝訂

線 1328585 A7 B7 五、發明説明（194 3.82 (s, 6H), 4.13 (dxd, J=8, J=6.4, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.64 (t, J=0.8, 1H), 6.89 (d, J=8, 1H), 6.91 (d, J=1.6, 1H), 7.06 (d, J=〇.8，2H)，7.12 (d, J=8, 1H), 7.90 (d, J=1.6，1H)， 12,70 (br.s，1H)。實例139 22-乙氩某-3-{4-丨2-(4-異丙某笨某）-5-甲某„^^坐_4_基甲氧. 基1-2-甲某苽基丨-丙烯酸在類似於實例120f]說明的步-寧中，將4-羥基-2-曱基苯醛 (關於4-經基-2-甲基苯醛的製備作用，參考：η.. H. Hodgson, T. A. Jenkinson, J. Chem. Soc. 1929, 469, 1639-1641)與4-氯甲基-2-( 4-異丙基苯基）-5 _甲基哼唑（在類似於實例21a]及b]說明的步驟中，以4-異丙基苯醛及二乙醯基單肟，接著以P 0 C13處理製得的）在碳酸鉀的存在下反應，以產生4-[2-(4-異丙基苯基）_5-曱基σ号吐_4_基甲氧基]_2_ 甲基苯醛。在類似於實例12〇c]說明的步驟中，將4_ [ 2_ (4_ 異丙基苯基）-5-甲基"号唑-4-基甲氧基]_2_甲基苯醛與氯化 (乙氧基乙氧羰基甲基）三苯錡（關於氣化（乙氧基乙氧羰基甲基）三苯鱗的製備作用，參考：κ.κ·Bach，H.R.EI-Seedi, Η. M. Jensen, Η. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G.

Torssell’ Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556)在 DBU 的存在下反應，以得到2Z-乙氧基_3_{4_[2_(4·異丙基苯基）·5甲基 ρ可唑-4-基甲氧基]-2-甲基苯基卜丙烯酸乙酯，將其以類似於貫例1 20f]說明的步驟進_步皂化，以產生成為淺綠色固體之2Z-乙氧基-3- {4-[2-(4-異丙基苯基）-5-甲基呤唑_4_基 1 本纸張·尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210X291^^) ~ 1328585 A7 B7 195 五、發明説明甲氧基]-2-甲基苯基}-丙烯酸。 MS : 434.3 (M-H)·，362.2，_293.2。 NMR ： (DMSO-d6, 1H, 400ΜΗζ, δ , TMS) 1.21 (t, J=8, 3H), 1.23 (d, 1=1.2, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.95 (sept·, J=7.2, 1H), 3.90 (q, J=7.2, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.92 (dxd, J=8, J=0.8, 1H), 6.95 (d, J=〇.8, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.40 (d, J=8, 2H), 7.87 (d, J=8, 2H), 8.00 (d, J=8, 1H), 12.80 (br.s, 1H)。 -- 實例140 L外确旋.j生卜2-乙氡基- 3- f3_甲某-氧基）笨基1-丙酸在類似於實例1 08c]說明的步驟中，以在N N_二甲基甲醯胺中的4-氣甲基-2-苯基-呤唑[以苯醯胺及〖，3_二氣基丙酮如 Bioorg. Med_ Chem. Lett.(20〇〇)，1〇(17)，2041-2044的說明製備的]及氫化鈉處理[外消旋性]_2•乙氧基·3_4_(羥基· 3-甲基苯基）丙酸乙酯[PCT Int Αρρ丨（2〇〇1)，w〇 01/40172A1]，以產生[外消旋性]_2_乙氧基·3[3甲基_4· (2-苯基-十坐_4·基甲氧基）苯基丙酸乙§旨，將其以類似於實例9U]說明的步鄉進一步琶化，以產生成為無色膠之[外消旋性]-2·乙氧基-3-[3-曱基-4-(2-苯基-呤唑_4_基甲氧基苯基]-丙酸。 . MS ： 380.2 (M-H)* 〇 NMR : (CDC13> 1H, 2-25 (s, 3H), 2.92 400MHz,TMS) L18 J=?〇j 3h)j (dxd. J=14.4j J=7.6, 1H), 3.06 (dxd. 本纸張尺度適时g g家料(CNS) A4規格--------- 1328585 A7 B7

^14·4, J=4, 1Η), 3.48 (dxq. J=13.6, J=7.2, 1H), 3.56 (dxq, 2 '6> J-7.2, 1H), 4.05 (dxd. J=8, J=4.4, 1H), 5.07 (s, 2H)，6.86 (d，J=8.8，ih)，7.04 (ar〇m. H，2H)，7 45 7 48 m· Η, 3H), 7.71 (s, 1H), 8.05 (m, arom. Η, 2H), 8-11 (非常寬，1H)。實例141 丙氣甚雨 ge ' 在類似於-實例lla]至llc]說明的步驟中，將3,5二甲基_ 4·[2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基）-乙氧基卜苯醛（實例117) 與（S)、4-苄基-3-丙氧基乙醯基》号唑燒_2_酮（實例26)及 nBu2B〇Tf 反應，以產生（s)_4-苄基 _3_((23,311)_3_丨3,5_二曱基-4-[2，（5-曱基-2-苯基-哼唑-4-基）·乙氧基]•苯基}·3_ 羥基-2-丙氧基丙醯基）呤唑烷_ 2-酮（根據NMR，四個異構物的其中之一極佔優勢；根據D· Haigh，h. c. BirrelU b. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron

Asymmetry 1999，10，1353- 1367 ’ 暫時將組態以 2s，3R 命名）。以在三氟醋酸中的三乙基甲石夕貌還原（S)_ 4_芊基_ 3_ ((2S，3R)-3-{3,5-二甲基- 4-[2-(5-曱基-2-苯基-号吐 _4· 基）-乙氧基]-苯基}-3 -經基-2-丙氧基丙酿基）„号峻.烷-2· 酮’以得到（S)-4-^ 基- 3- ((2S)-3-{3,5-二甲基-4-(2-(5-甲基-2-苯基号唑-4 -基）-乙氧基]-笨基}_ 2-丙氧基丙醯基）呤唑烷-2-酮。接著將（S)-4-笮基-3-((2S)-3-{3,5-二甲基-4- ____- 200 - 本紙張尺度適用中S S家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

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線 1328585 A7 B7 五、發明説明（197) [2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基）-乙氧基]-笨基}-2-丙氧基丙醯基）σ号唑烷-2-酮以在THF中的1克分子量NaOH皂化，以產生成為無色固體之（S)-3- {3,5-二甲基-4-[2-(5-甲基- 2-苯基号唑-4-基）-乙氧基]-苯基}-2-丙氧基丙酸》 MS : 436.4 (M-Η) , 376.3, 251.1，217.1。 NMR : (DMSO-d6, 1H，400MHz, 5，TMS) 0.87 (t，J=7.2, 3H)，1.56 (sext.，J=7.2，2H)，2.18 (s，6H)，2.39 (s，3H)， 2.86 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 2'.98 (t, 1=7.2, 2H), 3.02 (dxd, J=15.2, J=4.8, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.44-3.50 (m, 1H) 4.01-4.04 (m, 3H), 6.85 (s, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.98 (dxd, J=8, J=0.8, 2H) « 實例142 . a~| 2 -丁- 3-缔氣基-3-{3,5 -二甲基-4-Γ2-(5-甲某-2-策举- 唑-4-基）-乙氧基卜笨基丨-3-蕤某丙酸乙酯

將在THF(3毫升）中的丁 - 3-埽氧基醋酸乙酯（12〇毫克， 0.76¾莫耳）之溶液在-78 °C下加入在THF中檟;拌的2克分子量之LDA溶液（0.38¾升，0.76毫莫耳）中（關於丁-3_烯氧基醋酸乙醋的製備作用’參考：A. F. Noe丨s，A. Dem〇nceau，N

Petiniot, A..J. Hubert, P. Teyssie, Tetrahedron 1982, 38, 2733-2739)。將洛液授拌l〇分鐘，並接著加入在thf(3毫升）中的3,5 甲基- 4-[2-(5-甲基-2-苯基号嗅_4_基）_乙氧基]-表链（254¾克’ 0.76¾莫耳’實例ip)之溶液。將反應混合物在-7 8 C下攪拌3 0分鐘，接著以在-7 § t下加入飽和 NHjCl中止。將溶液以水及醋酸乙酯稀釋，將層分離，並將 __- 7Π1 -___ 本纸俵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） '

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線 1328585 A7 B7 五、發明説明（198 水相以醋酸乙醋萃取兩次。將合併的有機層以食鹽水清洗及經硫納乾燥。以蒸發溶劑得到黃色油，將其以管柱色層分離法（矽膠’己烷/Ac〇Et= 9/1)純化，以得到成為無色油之160毫克（0.32毫莫耳，43%)成為立體異構物混合物之標題化合物° MS : 494.2 (M+H) +，476.3, 446.3, 402.4, 186.4。 NMR : (CDC13，1H，300MHz，<? ’ TMS) 1.16 (t，J=7.2, 3H)， 2.20 (s, 6H), 2.25-2.35 (m, 2H),. 2.39 (s, 3H), 2.87 (d, J=4.8, 0.7H-), 2.98 (t, J=7.2, 2H), 3.30-3.44 (m, 1H), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.88 (d, J=7.2, 0.3H), 3.98-4.03 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.2, 2H), 4.76 (t, J=6.4, 0.3H), 4.84 (t, J=6.4, 0.7H), 4.99-5.13 (m, 2H), 5.63-5.82-(m, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.97-8.00 (m，2H)。 bl 2Z- 丁 - 3-# 氧基-3 - {夂5·二甲某-4- Γ2-( 5-甲甚黎某- °号唑-4 ·基）-乙氧基1 -苯某丨·雨掄齡Λ龅將三乙胺（55微升，〇.4毫莫耳）及曱烷磺酸氣化物（42微升’ 0_3 6毫莫耳）在0°C下連續加入在二氣甲烷（2毫升）中的 2- 丁-3-烯氧基-3-{ 3,5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-崎哇-4-基）-乙氧基]-苯基}-3-經基丙酸乙酯（150毫克，0.3毫莫耳）之溶液中。允許反應經隔夜溫熱至室溫，並接著以加入飽和NaHCO;中止。將層分離，並將水相以二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機層經较酸鈉乾燥及在真空中濃縮，以供給粗丁 - 3 -締氧基-3 - { 3,5-二甲基-4- [2-( 5-甲基-2-苯基_ °号唑-4 -基）-乙氧基]-苯基卜3_甲烷磺醯氧基丙酸乙酯，將 _- - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（199) 其溶解在THF(2毫升）中。在室溫下加入DBU(139微升，0.9 毫莫耳）’並將混合物在501下攪拌8小時》以加入水中止反應，將層分離，並將水相以二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，並在減壓下除去溶劑，以供給棕色油’將其以管柱色層分離法（矽膠，己烷/ AcOEt= 9/1)純化，以得到成為鮮黃色油之79毫克（0.1 66毫莫耳，55%)標題化合物及成為鮮黃色油之29毫克（6 1微莫耳，20% ) 2E-丁 ·3-締氧基-3-{3,5-二甲基-·4二[2，（5-甲基-2-苯基-哼唑-4 -基）-乙氧-基]-苯基}-丙締酸乙g旨。 Ζ-異構物之數攄： MS : 476.3 (Μ+Η) +，328.4, 293.4, 186.3。 NMR ： (CDC13, 1H, 400MHz, ¢5 , TMS) 1.35 (t, J=8, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.51 (q, J=7.2, 2H), 2.99 (t, J=7.2, 2H), 3.94 (t, J=7.2, 2H), 4.08 (t, J=7.2, 2H), 4.28 (q, J—8, 2H), 5.09 (dxd, J=8.8, J=0.8, 1H), 5.16 (dxd, J=16.8, J=0.8, 1H), 5.84-5.94 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 5H)，7.99 (dxd，J=8, J= 1.6, 2H)。 £]_22-丁-3-烯氧基-3-{3.5-二甲基-4-[2-(5-甲某-2-苯某-唑-4-基）·乙氣基1-苽某丨-丙烯酸在類似於實例120f]說明的步騾中，將2Z- 丁 - 3-烯氧基-3-{3,5- —甲基- 4-[2-(5-甲基--2-苯基号嗅-4-基）-乙氧基]· 苯基}-丙烯酸乙酯皂化’以產生成為無色固體之2Z-丁 - 3_ 少布氧基- 3- {3,5 - 一甲基- 4- [2-(5-甲基-2-苯基号哇-4-基）_ 乙氧基]-苯基}-丙烯酸。 ______- 70^ - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（200 ) MS : 446.0 (M-H)-，391.7, 327.1, 256.9, 212.9，185.6 ° NMR ： (CDC13, 1H, 400MHz,5 , TMS) 2.23 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.51 (q, J=7.2, 2H), 3.01 (t, J=7.2, 2H), 3.96 (t, J=7.2, 2H), 4.09 (t, J=7.2, 2H), 5.12 (dxd, J=8.8, J=0.8, 1H), 5.18 (dxd, J= 16.8, J=0.8, 1H), 5.84- 5.94 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 5H), 7.99 (dxd, J=8, J=l.6, 2H)。實例143 2E- 丁 - 3-烯氣某-3- {3,5-二甲-4.-「2-(5-甲某-2-笨某-吟唑-4 -基）-乙氣基1 -笨基丨-丙烯酸在類似於實例1 20f]說明的步驟中，將2E- 丁 - 3-烯氧基-3-{ 3,5-二曱基- 4-[2-(5-曱基-2-苯基-吟唑-4-基）-乙氧基]-苯基卜丙烯酸乙酯（實例142b])皂化？以產生成為無色油之 2E- 丁 - 3-烯氧基-3- {3,5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-咩哇-4-基）-乙氧基]-苯基}-丙稀酸。 MS : 446.1 (Μ·Η)·，392.0, 384.4, 253.2, 216.6，161.5 ° NMR ： (CDC13, 1H, 400MHz, (5 , TMS) 2.17 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.55 (q, J=7.2, 2H), 2.98 (t, J=7.2, 2H), 3.93 (t, J=7.2, 2H), 4.03 (t, J=7.2, 2H), 5.15 (dxd, J=8.8, J=0.8, 1H), 5.19 (dxd, J= 16.8, J=0.8, 1H), 5.83-5.91 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.98 (dxd, J=8, J= 1.6, 2H)。 - 實例144 al丨外消旋性1-3-丨4-f 2-( 2-氣笨某）-5-甲某哼唑-4-某甲氧. 基卜2-甲基笨某}-2-乙氣基丙酸乙酯 _- 2Q4 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐）

線 1328585 A7 B7 五、發明説明（2()1) 將跋酸絶（97毫克，300微莫耳，1.5當量）及少量琪化鉀加入在丙酮（4毫升）中的[外消旋性]-2-乙氧基-3- (4-羥基-2-甲基苯基）丙酸乙酯（50毫克，200微莫耳，1當量，實例 129c))及4-氣甲基-2-(2-氯苯基）-5-甲基咩唑（72毫克，3〇〇微莫耳，1 ·5當量，在類似於實例2 1 a]及b]說明的步驟中，以2-氯基苯醛及二乙醯基單肟，接著以P〇Cl3處理製得的）之溶液中。將混合物在回流下加熱1 2小時，過滤及在真空中蒸發過濾物。將殘餘物以醋楚乙.酿及冰冷的1克分子量氫氯酸處理。將有機層以食鹽水清洗兩次及經硫酸鈉乾燥。在減壓下除去溶劑，以得到黃色油，將其以管拄色層分離法（矽膠，己烷/AcOEt=9/l)純化，以得到成為無色油之72 毫克（160微莫耳，79%)標題化合物^ MS ： 458.3 (M+H) + , 414.1, 384.1, 247.1, 206.1, 179.1 <· NMR ： (CDC13, 1H, 300MHz, δ , TMS) 1-15 (t, J=7.2, 3H), 1.22 (t, J=8, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.97 (d, J=7.2 2H), 3.25-3.37 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.96 (t, J=7.2, 1H), 4.16 (q, J=8, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.79 (dxd, J=8, J=l.6> 1H), 6.83 (d, J=1.6, 1H), 7.10 (d, J=8, 1H), 7.33-7.37 (mj 2H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.95-7.98 (m，1H)。 bl『外消旋性1 - 3- M-丨2- (2-氣笨某）-5-甲基p号唑-4-基甲i 基1-2-甲基笨基丨-2-乙氩某-丙醢在類似於實例120f]說明的步驟中，將[外消旋性]-3- { 4-[2-(2-氣苯基）-5-甲基呤唑-4-基甲氧基]-2-甲基苯基} - 2-乙氧基丙酸乙酯皂化，以產生成為無色油之[外消旋性]-3_

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線 ------- 9〇cj - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（2〇2) {4-[2-(2-氣苯基）-5-甲基哼唑-4-基甲氧基]-2-甲基苯基卜 2-乙氧基丙酸。 MS ： 428.2 (M-H)*, 382.0. 222.7, 176.8 ° NMR ： (CDC13, 1H, 300MHz, 5 , TMS) 1.13 (t, J=7.2, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.93 (dxd, J=15.2, J=8.8, 1H), 3.13 (dxd, J=15.2, J=4, 1H), 3.31-3.37 (m5 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 4.01 (dxd, J=8.8, J=4.8, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.81 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.85 d 1H), 7.13 (d, J=8, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.95-7.98 (ms 1H)。實例145 『外消旋，座1-3- Μ-Γ2-(3-氣苽某）-·5-甲某哼崦其甲y 基1-2-甲基苽基卜2-乙氳墓丙酸在類似於實例144a]說明的步驟中，將[外消旋性]_ 2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基苯基）丙酸乙酯（實例129c])與4-氯甲基- 2-(3-氯苯基）-5-甲基1>号吐(在類似於實例21a)及b]說明的步驟中，以3-氯基苯醛及二乙醯基單肪，接著以P〇ci3處理製得的）在碳酸铯及碘化鉀的存在下反應，以產生[外消旋性]-3-{4-[2-(3-氯苯基）-5-甲基呤唑-4-基曱氧基卜2-甲基苯基}-2-乙氧基丙酸乙醋’將其以類似於實例12〇 f]說明的步驟進一步皂化，以產生成為白色固體之[外消旋性]_ 3_ {4-[2-(3 -氣苯基）-5-甲基β号岐-4-基曱氧基]-2-甲基苯基）_ 2-乙氧基丙酸。 MS : 428.2 (Μ-Η)·，382.1，337.7, 223.0, 176.2。 -206 - '本纸張尺度適财S S家標準(CNS) A4規格(21GX297公茇) '

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線 1328585 A7 ________B7五、發明説明（~~" — NMR ： (CDC13, 1H, 300MHz, 5 , TMS) 1.13 (t, J=8, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.93 (dxd, J=15.2, J=8.8, 1H), 3.14 (dxd, J=15.2, J=4, 1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 4.02 (dxd, J=8.8, J=4, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.80 (dxd, J=8, J=0.8, 1H), 6.83 (d, J=〇.8, 1H), 7.13 (d, J=8, 1H), 7.34- 7.42 (m, 2H), 7.90 (dxt, J=7.2, J=0.8, 1H), 8.01-8.02 (m，1H)。實例146 fill消旋性卜2-乙氧某-3- {2-甲基_4_「3_is_甲基·2苽基.-17号咬-4-基）丙氣基1菜基丨-丙醢在類似於實例2 1 f]說明的步驟中，將[外消旋性]_ 2乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基苯基）丙酸乙酯（實例129{；])與3_(5甲基-2-苯基-十圭_4_基）丙-】-酵（J 乂 c〇1Hns，m』以心，j A. Oplinger, A. Jeffrey, T. M. Willson, International Patent Appl’’ Publication No. W00008002 (Al)，2000)在三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯的存在下反應，以產生[外消旋性卜2·乙氧基-3- {2-甲基-4-[3-(5-曱基-2-苯基唑_4-基）丙氧美] 苯基}-丙酸乙酯，將其以類似於實例1 20f]說明的步騾進一步皂化’以產生成為無色油之[外消旋性卜2·乙氧基3 ( 2 曱基-4-[3-(5-甲基-2·苯基·咩唑-4-基）丙氧基]笨基丨丙酸。 _ MS : 422.2 (M-H)，，375,9, 308.7, 222.8, 179.4。 NMR : (CDC13, 1H, 300MHz，<5 , TMS) 1.13 (t’ j=7 2 冲 2.14 (qUint·，J=7.2, 2H), 2 28 (s，3Η)，2·32 (s 3h), 2 的〇本纸張尺度適用中國國家標毕(CNS) A4規格(21QX297公愛) -----

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線 1328585 A7 B7 五、發明説明（2〇4) J=7.2, 2H), 2.92 (dxd, J=15.2, J=8.8, 1H), 3.13 (dxd, J=15.2, J=4, 1H), 3.29-3.40 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.95 (t, J=7.2, 2H), 4.03 (dxd, J=8.8, J=4, 1H), 6.68 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.71 (d, J=1.6, 1H), 7.10 (d, J=8, 1H), 7.40-7.46 (m, 3H)，7.98 (dxd, J=8, J=〇.8, 2H)。實例147 「外」肖祿性]-3- f 4-Γ 2-(4-氣甚-3-甲某茇甚、-5-甲某呤咄_4-基五氧基1-2-甲某笔其丨_高酩在類似於實例144a]說明的步驟中，將[外消旋性]_2_乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基苯基）丙酸乙酯（實例129c])與4-氯甲基-2-(4-氟基-3-甲基苯基）_5-甲基。号吐（在類似於實例21 a] 及b]說明幻步驟中，以私氟基-3·甲基苯醛及二乙醯基單月亏，接著以POCI3處理製得的）在碳酸铯及碘化鉀的存在下反應’以產生[外消旋性]_3-{4-[2-(4-氟基-3-甲基苯基）_ 5-甲基《号唑-4-基甲氧基]-2-甲基苯基}-丙酸乙酯，將其以類似於實例120f]說明的步驟進一步皂化，以產生成為無色固體之[外消旋性]-3-{4-[2-(4-氟基-3-甲基苯基）_5_甲基呤唑-4-基甲氧基]-2-甲基苯基卜丙酸。 MS : 426.2 (M-H)·，380.1，336.5, 283.3, 255.4。 NMR : (DMSO-d6，1H，300MHz，5，TMS) 1.02 (t，j=72 3H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s-, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.79 (dxd J=15.2, J=8, 1H), 2.89 (dxd, J=15.2，J=6.4, 1H), 3.20-3 32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.91 (dxd, J=8, J=6.4, iH) 4.94 (s, 2H), 6.78 (dxd, J=8, J=0.8, 1H), 6.83 (d, J=〇g • 208 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱)

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線 1328585 A7 B7 五、發明説明（2〇5) 1H), 7.07 (d, J=8, 1H), 7.29 (t, J=8, 1H), 7.77-7.82 (m> 1H)，7.89 (dxd, J=8, J=0.8, 1H)，12.65 (br.s，1H)。實例148 ί外消差.性卜2-乙氪某-3- {4_丨2-(2-甲氣基甲其〇罢峻_4_羞甲氧基卜2-甲某苽某丨-丙酸在類似於實例144a]說明的步驟中，將[外消旋性]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基苯基）丙酸乙酯（實例129c))與4·氯甲基-2-(2-甲氧基苯基）_5_甲基1吱（在類似於實例213]及1)] 說明的步驟中，以2-曱氧基苯醛及二乙醯基單肟，接著以 POCI3處理製得的）在碳酸铯及碘化鉀的存在下反應，以產生[外消旋性]-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-曱氧基苯基）_5_甲基哼唑_4_基甲氧基]_2_甲基苯基卜丙酸乙酯，將其以類似於實例120f]說明的步驟進一步皂化，以產生成為白色固體之 [外消旋性]-2-乙氧基-3_{4_[2_(2_甲氧基苯基）_5_甲2噚唑-4-基曱氧基]-2-甲基苯基卜丙酸。 MS : 424.3 (M-H)·，380.3, 334.8, 299.3, 255 NMR : (CDC13, 1H，400MHz，d，TMS) 1.12 (t，J=7 2 3H) 2.33 (s，3H)，2.44 (S，3H)，2.91 (dxd，J叫5 2, J=8’ iH)’ 3.10 (dxd, J=15.2, J=4, 1H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.99 (dxd, J=8, J=4, iH), 4.99 〇 2H)’ 6.79 (dxd, J=8, 1H)，6.83 (d，J叫·6, 1H)· 7 w 7.05 (m，2H)，7.12 (d，J=8, 1H)，7.41 (dxt，J=8，，J=〇 : ih 7.90 (dxd, J=8, J=0.8, 1H) 〇 ’ 實例149 -209 -

•摹訂

1328585 A7 B7 五、發明説明（2〇6) f外消旋性卜3-(4-{2-」^£^氩苯基）·5_甲甚碍地-4·基1乙氧i..}.-5,6,7,8-四氫萘二基Λ氧某丙龄在類似於實例17a]說明的步驟中，將[外消旋性]_2乙氧基-3-(4-羥基-5,6,7,8-四氫莕_1_基）丙酸乙酯（實例1〇81)]) 與2-[2-(4-氯苯基）-5-曱基噚唑_4•基]乙醇（以類似於實例 21a]至e]說明的順序，將4-氯基苯盤轉化成2· [2_(4_氣苯基）-5-甲基哼唑-4-基]乙醇）在三苯膦及DEAD(偶氮二羧酸二乙酯）的存在下反應，以產生』外消旋性]_3_(4{2[2(4_ 氯苯基）-5-甲基嘮唑-4-基]乙氧基}-5,6,7,8_四氫莕_丨_.基）_ 2-乙氧基丙酸乙酯，將其以類似於實例9〗e]說明的步驟進一步皂化，以產生成為無色油之[外消旋性]_ 3_ ( 4丨 (4-氯苯基）-5-甲基吟唑-4-基]乙氧基卜5,6,7,8_四氫莕·卜基）-2-乙氧基丙酸。 MS ： 484.3 (M+H) + , 506.2 (M+Na)+ 〇 NMR ： (CDC13, 1H, 6 , TMS, 300MHz) 1.12 (t, J=7.2, 3H) 1.73- 1.79 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.60-2.74 (m, 4H), 2.91， 3.05 (m., 4H), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 1H)} 3 9g_ 4.01 (m, 1H), 4.19 (t, J=6.3, 2H), 6.61 (d, J=8.4, 1H), 6.98 (d, J=8.4, 1H), 7.39 (d, J=6.9, 2H), 7.90 (d, 8.7, 2H) COOH非常寬。 ’ 實例150 - _「外Ά旋性1-2-乙乳基-3-(4 -轉基篇-〗·基）两酸乙酿. 在類似於實例93a]說明的步驟中，將4-芊氧基萘·丨·幾遂 (以在N，N-二甲基甲醯胺中的4-羥基莕-i_羧醛、苄基氯及 -210 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) ' ~— 1328585 A7 _______B7 五、發明説明（2()7) 碳酸奸在室溫下製得的）與氣化（乙氧基乙氧羰基甲基）三苯鱗[Tetrahedron 50(25)，7543-56( 1994)]反應，以產生 3-(4- 卞氧基茶-1 -基）-2-乙氧基·（ Z，E)-丙烯酸乙酯。如實例91 d] 的說明，以3-(4-苄氧基萘-丨·基）_2_乙氧基_(Z，E)_丙烯酸乙醋的氫化作用產生成為淺棕色油之[外消旋性]_ 2_乙氧基-3-(4-經基莕-1 -基）丙酸乙醋。 MS : 288.3 (M)，242.2, 215.3, 157.2。 NMR ： (CDC13, 1H, 5 , TMS, 3Ό〇ΜΗζ) ： 1.11 (t, J= 7.0, 3Η), 1.17 (t, J=7.1, 3H), 3.26-3.60 (m, 4H), 4.10-4.19 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 6.82 (d, J=7.6, 1H), 7.20 (d, J=7.6, 1H), 7.46-7.58 (m, 2H), 8.03 (d, J=7.8, 1H), 8.24 (d, J=7.9, 1H) 〇 bl『外消旋性1 - 2-乙氣某-3 甲某-2·苯基-崎唑-4·某甲氧基）笨-1 -某1 -丙龄在類似於實例1 08c]說明的步驟中，以在N，N_二甲基甲醯胺中的4-氯甲基-5-甲基· 2-苯基-咩唑及氫化鈉處理[外消旋性]-2-乙氧基-3- ( 4-羥基莕-1 -基）丙酸乙酯，以產生[外消旋性]-2-乙氧基-3-[4-(5 -甲基-2-苯基-哼唑-4-基甲氧基）茶-1 -基]-丙酸乙酯，將其以類似於實例9丨e]說明的步驟進一步t化，以產生成為無色固體之[外消旋性2_乙氧基· 3-[ 4-(5-甲基-2-苯基号唑·4-基甲氧基）莕_丨_基]-丙酸。 MS : 430.3 (Μ·Η)·。 - NMR : (CDC13, 1H, δ, TMS, 300MHz) 1.01 (t, J=7.0, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.41-3.63 (m, 2H), 4.16 (dxd. J, = 3.9, J2=6.9, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.90 (d. J=7.9, 1H), - —— · / I i 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1328585 A7 B7

五、發明説明（2Q8) 7.30 (d. J-7.9，1H)，7.44-7.57 (m，5H)，8 〇2_8 〇5 (m，3H)， 8.34 (d，J=8.2, 1H)，COOH非常寬。實例1 5 1 『外4旋性丄-2-乙氧棊-3二基苯# [blg塞吩_4某1丙醢甲酯 * 在類似於貫例9 1 b]說明的步驟中，將7_苄氧基苯并[b]噻吩（以在N，N-二曱基曱醯胺中的苯并[b]嘧吩_7 •醇[1^£111· Soc. Perkin Trans. 1( 1983)，（12、2973 7]、爷基氯及碳酸鉀在室溫下製-得的）與在二氣甲烷中的二氯甲基甲醚在〇。〇下反應，以得到7-卞氧基苯并[b]嘍吩· 4_羧醛。在類似於實例9.3a]說明的步驟中，以在2_丙醇中的氣化（乙氧基乙氧窥基甲基）三苯鱗處理7_节氧基苯并[_吩_4·Μ，以得到 3-(7·爷氧基苯并[b]4吩·4•基）_2(z，e)·乙氧基丙缔酸乙酿。在類似於實例93b]說明的步财，以在THF/Me〇H(i:i) 中的鎂在:(TC下還原3_(7_苄氧基苯并…噻吩_4-基)_ 2(Z’E)-乙氧基丙缔酸乙醋，以產生[外消旋性]节氧基苯并[b]塞>% ·4-基) 2-乙氧基丙烯酸甲酯，接著在類似於實例93c]說明的步驟中，以在二氯甲烷中的二甲硫及三氟Μ二乙_在室溫下除去爷基保護基，以得到成為淺黃色油之[外消旋性卜2-乙氧基-3_(7_經基笨并[b]〇塞吩_4基）丙酸甲酯。 MS : 279.0 (M-Η)·。 ' NMR : (CDC13, 1H，（5, TMS，300MHz) 1.12 (t，j=7 〇, 3H)， 3.230.36 (m3 3H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.68 (s> 3H)/4.11- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210 X — 1 ~ -- 丄：^如

4·15 (dxd，J| = 5.5，J2=7 7 im ζ 〇， 7ns …2 ，1H)’5.83(s，lH)，6.63(d，J=7.8, ),7.〇8(d，J=7.8, IH)，7.45(s，2h)。里巩棊）+并吩-4-甚 /類似於實例職]說明的步驟中，以在Ν，Ν·^基甲驢胺中的4氯—曱基-5-甲基_2_苯基·气峻及氫化鋼處理[外消旋性]-2-乙乳基-3_(7·經基苯并[小塞吩心基）丙酸甲醋，以產生[外消旋性]-2·乙氧基义[7♦甲基·2苯基…圭_ 4」基甲氧基）苯并[b]P塞吩_4_基]丙酸甲醋，將其以類似於貫例91e]說明的步驟進一步琶化以產生成為無色固體之 ^卜消旋性]-2-乙氧基_3_[7_(5-甲基·2苯基十坐_4_基甲氧基）私并[b] <»塞吩-4-基]-丙酸。 MS ： 436.2 (M-Η)' 〇 NMR ： (CDC13, 1H, TMS, 300MHz) 1.07 (t, J=7.0, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.19-3.33 (m, 2H), 3.40- 3.55 (m, 2H), 4.10- 4.15 (dxd. J, = 4.1, J2=8.3, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.87 (d. J=8.0, 1H), 7.19 (d. J=8.0, 1H), 7.43- 7.48 (m, 5H), 8.00-8.03 (m, 2H)，COOH非常寬》實例152 L_外-消旋性卜2-乙氧奚丙氩某竿其甲基呤唑-4-基甲氣某1苽砰fblp盡略_4-基}_丙醢在類似於實例1 〇8c]說明的步驟中，以在N，N_二甲基甲醯胺中的4-氯甲基-2-(4-異丙氧基苯基）-5-曱基呤唑（在類似於實例2 1 a)及b)說明的步驟中，以4_異丙氧基苯醛及二乙 - 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1328585 A7 _____B7 五、發明説明 1基單柄，接著以P0C13處理製得的）及氫化納處理[外消旋性]-2-乙氧基_3_(7_羥基苯并[b]噻吩_4基）丙酸甲酯（實例151a])，以產生[外消旋性]_2乙氧基_3_{7[2(4異丙氧基苯基）-5-甲基呤唑_4_基甲氧基]苯并[b]p塞吩_4_基卜丙 S父甲酯，將其以類似於實例9丨e]說明的步驟進一步皂化，以產生成為無色固體之[外消旋性]-2-乙氧基-3- { 7- [2-(4- 異丙氧基苯基）_5_曱基嘮唑_4_基甲氧基]苯并[b]嘍吩_4_ 基}-丙酸。 MS ： 494.1 .( Μ- Η)' 〇 NMR . (CDC13, 1H, δ , TMS, 300MHz) 1.07 (t, J=6.9, 3H), 1-36 (d, J=6.3, 6H), 2.44 (s, 3H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.38-3-44 (dxd, J, = 4.2, J2=14.1, 1H), 3.49- 3.55 (m, 1H), 4.09-4.13 (dxd, J, = 3.9, J2=8.15 1H), 4.58-4.66 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.86 (d, J=7.8, 1H), 6.93 (d. J=8.7, 2H), 7.18 (d, J-7.8, 1H), 7.42-7.47 (dxd, J,= 5.4, J2=9.9, 2H), 7.91-7.94 (dxd, J2=6.9, 2H), COOH非常寬。實例153 1^1^性卜2-乙氧幕-3-(7-{立1£2_(2_乙1某_4_|1笨某）_ U_基0号唑_4·基1乙氧基丨苯并[bl忒吩_4·其）而醋在類似於實例17a]說明的步驟中，將[外消旋性]_2_乙氧基- 3-(7-羥基苯并[b]p塞吩-4-基）丙酸曱酯（實例i51a))與2_ [2- ( 2-乙氧基-4-乳苯基）-5-甲基》号。全基]乙醇（實例95) 在二苯鱗及DEAD(偶氮一幾酸二乙酯）的存在下反應，以產生[外消旋性]-2-乙氧基- 3-(7- {2-[2-(2_乙氧基-4-氟苯 L______- 214 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 B7 五、發明説明（211) 基）-5-曱基亏唑-4-基]乙氧基}苯并[b]嘍吩_4•基）丙酸曱酯，將其以類似於實例9 1 e]說明的步驟進一步皂化，以產生成為無色固體之[外消旋性卜2-乙氧基-3-(7- {2-[2-(2-乙氧基-4-氟苯基）-5-甲基咩唑-4-基]乙氧基丨苯并[b]噻吩_4_ 基）丙酸。 MS : 5 12.2 (M-Η)-。 NMR ： (DMSO-d6, 1H, δ , TMS, 300MHz) 0.99 (t, J=6.9, 3H)，1.33 (t，J=6.9, 3H)，2.3(T〔s，3H), 2.98 (t, J=6.3, 2H), 3.17-3.33 (m, 3H), 3.46-3.57 (m, iH), 3.99-4.04 (dxd,

Ji = 5.4, J2=7.5, 1H), 4.09-4.16 (q, J=6.9, 2H), 4.37 (t, J-6.3, 2H), 6.83-6.91 (m, 2H), 7.04-7.08 (dxd, 1, = 2.1, J2=11.4, 1H), 7.15 (d, J=8.1, 1H), 7.49 (d, J=5.4, 1H), 7.71 (d, J=5.4, 1H), 7.76-7.81 (dxd, J, = 6.9, J2=12, 1H), 12.67 (s, 1H) » 實例154 f外. >肖旋性.1 - 3- ( 7- { 2-『2- (4-氟笨某）.5·甲基4 P全-4-基·]乙氧基丨苯并「bl嘧吩-4-基）-2-乙氳甚呙酩在類似於實例1 7a]說明的步驟中，將[外消旋性]_ 2_乙氧基-3-(7-羥基苯并[bp塞吩-4-基）丙酸曱酯（實例i5ia))與2-[2- (4-氯苯基）-5-甲基呤唑· 4-基]乙醇（以類似於實例2 1 a) 至2 1 e]說明的順序，將4-氯基苯醛轉化成2_ [2-(4-氯苯基）-5-甲基吟唑-4-基]乙醇）在三苯膦及DEAD(偶氮二羧酸二乙酯）的存在下反應’以產生[外消旋性]-3· ( 7_ { 2- [ 2· ( 4_ 氣苯基）-5-甲基哼唑-4-基]乙氧基}笨并[b]p塞吩-4·基）·2_ __- 21S -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1328585 212 五、發明説明（ ^乳基丙酸"旨’將其以類似於實例. 步4化，以產生成為無色油之[外消旋性] ^進一氣苯基）-5-甲基七坐-4•基]乙氧基}笨并[㈣吩1 = -乙乳基丙酸。土）-2- MS : 484.2 (M-Η).。 NMR：(CDC，3,1H, ,,TMs,3〇〇MH2)1〇7(t j=7〇 2 44 (s,3H),3.〇5(t,Jas6,,2H) 3 22 3 3 i(m 2H) 3.45 (dxd, J, = 4.4, J2=u.2> 1HL 3 513 57 >8.0, 1H)，7.i6(d，J=8 〇, π)」” H ’ 7·91 (m，2H)，COOH非常寬。 ’ ），7.87- 實例155 ^類似於實例臟]說明的步驟中，以在心二甲基甲酷 ::4'乱〒基_2_(4_第三丁基苯基)-5，基㈣在類似 ;:例2U)及b)說明的步驟中，以4第三丁基苯醛及二乙 =基早H矣著以p〇cl3處理製得的）及氮化韵處理[外消旋〔氧基-3· ( 7-輕基苯并[b] n塞吩_ 4基）丙酸甲醋（實例 a]) ’以產生[外消旋性]3{7七（4第三丁基苯基甲基十坐-4·基甲氧基]苯并[小塞吩·4-基"·乙氧基丙酸 :醋，將其以類似於實例91e]說明的步驟進一步惠化，以 f成為無色非晶形固體之[外消旋性]-3-{7-[2-(4-第三丁基笨基）·5·甲基十坐-4-以氧基]笨并㈤違吩-4-基}士 1328585 A7 B7 ___ 五、發明説明（213) 乙氧基丙酸。 MS ： 492.2 (M-H)', 448.2 〇 NMR ： (CDC13, 1H, 6, TMS, 300MHz) 1.07 (t, J=7.2, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.1, 1H), 7.19 (d, J=8.1, 1H)，7.45-7.48 (m, 4H), 7.94 (d，J=8.7，2H)，COOH 非常寬。實例丨56 . (S)-2-乙氩基-3“ 3-甲某-4-『2-(5-甲某-2-笨基-°号唑- 4-基）-乙氧基卜笨某丨-丙醢在類似於實例1 1 a]至1 1 c]說明的步驟中，將3-甲基-4- [ 2-(5-曱基-2-苯基等唑-4-基）-乙氧基]-苯醛（實例114b])與 (S)-4-卞基-3-乙氧基乙驢基0等坐燒-2-酮及nBi^BOTf反應’以產生（S)-4-;基-3-((2S，3R)-2-乙氧基-3-羥基-3-{3-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基·呤唑-4-基）-乙氧基卜苯基} 丙醯基）咩唑烷-2-酮（根據NMR，四個異構物的其中之_ 極 4占優勢；根據Tetrahedron Asymmetry 1999，1353，暫時將組態以2S，3R命名）。以在三氟醋酸中的三乙基甲矽烷還原（S)-4-苄基-3-((2S，3R)-2-乙氧基-3-羥基-3· {3-甲基-4_ [2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基）-乙氧基]-苯基丨丙醯基）。号唑烷-2-酮’接著得到（s)-4-芊基-3-((2S)-2-乙氧基_3_{3· 甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-吟唑-4-基）-乙氧基卜苯基}丙醯基）噚唑烷-2-酮。接著將（S)-4-苄基-3-((2S)-2-乙氧基_ 3-{3-曱基·4· [2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基）·乙氧基]_笨 -;-----217 ___ 本紙張尺度適用中國國家標準(QMS) A4規格(210X29^爱) — 1328585 A7 B7五、發明説明（214) 基}丙醯基）。号唑烷-2-酮以在THF中的iN Na〇H息化，以產生成為典色固體之（S)-2-乙乳基-3-{3 -甲基- 4_[2-(5-甲奉_ 2-苯基-吟唑-4 -基）-乙氧基]-笨基卜丙酸。根據對掌性 HPLC (Chiralpak-AD)鑑定過量的對映異構物係99 3〇/〇。 MS : (M+H+广 410.5。NMR (DMSO-d6，1H，5, TMS) : 1‘〇3 (t，3H)，2.06 (s，3H)， 2.35 (s, 3H), 2.75 (dxd, 1H), 2.82 (dxd, 1H), 2.91 (t, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 Cm, 1H), 3.90 (dxd, 1H), 4.18 (t, 2H), 6.69 (dxd, 1H), 6.95-6.99 (ms 2H), 7.47- 7.52 (m, 3H), 7.92 (dxd，2H)，12_6 (s, 1H)。實例157 (5)-3-{3,5-二甲某-4-『2-(5-甲基-2-.宏甚、碟地-4-某）-乙氫基1-笨基丨-2-乙氣.某丙齡在類似於實例1 1 a]至1 1C]說明的步驟中，將3,5-二甲基-4-[2-(5-曱基-2-苯基号唑-4-基）-乙氧基]-苯醛（實例117) 與（S)-4-苄基-3-乙氧基乙醯基呤唑烷-2-酮及nBu2BOTf反應’以產生（S)-4-苄基-3-((2S，3R)-3-{3,5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基）-乙氧基]·苯基}-2-乙氧基-3-羥基丙醯基）呤唑烷-2-酮（根據NMR，四個異構物的其中之一極佔優勢；根據Tetrahedron Asymmetry 1999，1 353，暫時將組態以2S,3R命名）。_以在三氟醋酸中的三乙基甲矽烷還原（3)-4-芊基-3-((23,311)-3-{3,5-二甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4 -基）-乙氧基]•苯基}· 2-乙氧基-3-羥基丙醯基）°号唑烷-2-酮，接著得到（s)-4·芊基-3-((2S)-3-{3,5-

裝訂

線 _ - 218 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1328585

二甲基-4-[2-(5-甲基-2-笨基-呤唑-4_基）·乙氧基]_苯基卜 2-乙氧基丙醯基广号唑烷_2酮。接著將（s)-4_芊基·3_ ((2S)-3-{3,5-二曱基·4·[2·(5_ 甲基 _2· 苯基-σ号唑·4 基）· 乙氧基]-苯基} · 2-乙氧基丙醯基）„号唑烷—2酮以在THF中的 IN NaOH皂化，以產生成為無色固體之（s)_3_{3,5•二甲基_ 4-[2·(5-曱基-2-苯基-喝唑_4·基）_乙氧基]苯基}·2乙氧基丙§又。根據對掌性HPLC ( Chiralpak· ad)鑑定過量的對映異構物係98.8%。 -- MS : (M-Η)· 422.2 〇 NMR (DMS〇-d6, 1H, TMS) ： l.〇3 (t, 3H), 2.09 (s, 6H), 2- 38 (s, 3H), 2.72 (dxd, 1H), 2.80 (dxd, 1H), 2.91 (t, 2H), 3- 23- 3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, iH), 3.90-4.02 (m, 3H), 6.84 (s, 2H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.92 (dxd, 2H), 12 8 (s 1H)。 ’ 實例158 f夕上消旋性1-2-乙氧基_3_丨％氣ι^_「2·(5甲甚芊芊 _哇-4 -基）-乙氣基1 _装其丨·丙醢在類似於實例114b]、c]及d]說明的步驟中，將3_氟基_4_ 羥基苯醛與.甲烷磺酸2-(5-甲基-2_苯基-呤唑基）乙酯 [PCT Int. APP1.(2000) W00008002]反應.以得到 3·氟基 _4· [2-(5-甲基-2-苯基-呤唑·4·基）·乙氧基]•苯醛。以氣化（苄氧羰基乙氧基甲基）三苯鎢（以類似於在實例n 4a)中合成氣化（苄氧羰基甲氧基甲基）三苯鑄所說明的步驟製得的）處^ 3-氟基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-呤唑_4_基）_乙氧基】苯醛，

裝 ίτ

1328585 A7 B7 五、發明説明（

216 接著得到2(2/)-乙氧基-3-{3-氟基-4-[2-(5_甲基_2_苯其

呤唑-4 -基）-乙氧基]-苯基卜丙烯酸苄酯，將其f . I y s l y人產生成為無色固體油之[外消旋性]-2-乙氧基·3_丨3_氣其4 [2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基）-乙氧基卜笨基卜丙酸f · MS : (M-H)· 412.2 〇 NMR (DMSO-d6, 1H, TMS) ： 1.03 (t, 3H), 2.35 (s, 3H) 2.78 (dxd, 1H), 2.88 (dxd, 1H), 2.95 (t, 2H), 3.23-3.32 (m 1H), 3.45- 3.52 (m, 1H)，3.95:1.00 (m，iH)，4 26 (t，2H)’ 6.95 (d，1H)，7.04-7.10 (m, 2H)，7.47-7.52 (m，3H)，7 92’ (dxd，2H)，12.7 (s, 1H)。實例159 1_外..消祿性卜2-乙氣基-3-{4-【2-(5-甲1^苯基-喵〇4^^ 乙氧基1-3-丙某芨某}-兩百会在類似於實例1 14b]、c]及d]說明的步驟中，將3_缔丙其 4·羥基苯醛與甲烷磺酸2- ( 5-甲基-2-苯基-呤唑_ 4_基）乙酉t [PCT Int. Appl.(2000) W00008002]反應，以得到3_ 缔丙基- 4- [2-(5-甲基-2-私基-11亏0坐-4-基）-乙氧基]-苯链。以氣化（r氧幾基乙氧基甲基）三苯鱗（以類似於在實例1丨4a]中合成氣化（爷氧碳基甲氧基曱基）三苯鱗所說明的步驟製得的）處理3-烯丙基-4-[2-(5-曱基-2-苯基-呤唑·4-基）-乙氧基苯醛’接著得到3-{3-烯丙-基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-呤唾_ 4-基）-乙氧基]-苯基卜2(Ζ，Ε)-乙氧基丙烯酸芊酯，將其氫化’以產生成為無色固體油之[外消旋性]_ 2-乙氧基-3-丨4_ [2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基）乙氧基]-3-丙基苯基}_丙 220 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1328585 A7 B7 五、發明説明（217) 酸。 MS : (M-H)· 436.3。 NMR (DMSO-d6, 1H, <5, TMS) ： Ο.77 (t> 3H), 1.03 (t, 3H), 1.32- 1.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.76 (dxd, 1H), 2.85 (dxd, 1H), 2.92 (t, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.90 (dxd，1H)，4.19 (t，2h)，6.82 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.97 (dxd, 1H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.92 (dxd, 2H), 12.7 (s, 1H)。二實例160 - (2.S)-2-乙我基士{ 3 -甲氧基-4_ [ 甲某_2_苯基_ g号咬- 4 '基）-乙乳基1-笨基}-丙酸在類似於實例lla]至lie]說明的步驟中，將3_甲氧基_4_ [2-(5-甲基-2-苯基等唑-4-基）-乙氧基卜苯醛（在類似於貪例1 14b]說明的步驟中，以4-羥基_3-曱氧基苯醛及曱烷磺酸2-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）乙酯製得的）與（s)_4·苄基-3-乙氧基乙醯基》号〇坐燒_2_酮及nBU2B〇Tf反應，以產生 (5)-4-芊基-3-((23,311)-2-乙氧基-3-羥基-3-{3-甲氧基_4- [2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基）-乙氧基]-苯基}丙醯基）哼唑烷-2-酮（根據NMR，四個異構物的其中之一極佔優勢；根據 Tetrahedron Asymmetry 1999，1353，暫時將組態以 2 5,311命名）。以在三氟醋酸中的三乙基甲矽烷還原（3)_4-芊基-3-((23,311)-2-乙氧基-3-羥基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-吟唑-4-基）-乙氧基]-苯基}丙醯基）呤唑烷-2-酮’接著得到（S)-4-芊基-3-((2S)-2-乙氧基-3-{3-甲氧基- ___- 221 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

訂

線 1328585 A7 B7 五、發明説明（218) 4-[ 2-(5-甲基-2·苯基-咩唑-4-基）-乙氧基卜苯基}丙醢基） 11号唑烷-2-酮。接著將（S)-4-芊基-3-((2S)-2-乙氧基_3_{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基）_乙氧基]苯基）丙醯基）哼唑烷-2-酮以在THF中的IN NaOH皂化，以產生成為無色固體之（S)-2-乙氧基- 3-{3-甲氧基·4-[2-(5-甲基- 2-苯基-°咢°坐-4 -基）-乙氧基]-苯基}-丙酸。根據對掌性hplC (Chiralcel-OJ)鑑定過量的對映異構物係98.7%。 MS : (M-Η)· 424‘3。乙. NMR (DMSO-d6, 1ΗΓ δ , TMS) ： l.〇4 (t, 3Η), 2.36 (s, 3H), 2.75-2.87( 2xdxd, 2xlH), 2.91 (t, 2H), 3.27-3.32 (m, 1H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.94-3.96 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 6.71 (dxd, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 3H), 7.90-7.92 (m, 2H), 12.7 (s，1H)。實例1 6 1 (2S)-2-乙氣基-3- (2-甲氳某-4-Γ2-Η-甲某·2-米早_p署岫_ 4 -基乙氣某1-笨某卜丙酸在類似於實例1 1 a]至11 c]說明的步驟中，將2·甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基）-乙氧基]•笨醛（在類似於實例1 14b]說明的步驟中，以4-羥基-2·甲氧基苯醛及甲烷磺酸2- ( 5-甲基-2-苯基-°号咬-4-基）乙酯製得的）與（s)_ 4-芊基-3-乙氧基乙醯基β号吐炫-2-酮及nBi^BOTf反應，以產生 (5)-4-芊基-3-((2 5,311)-2-乙氧基-3-經基_3-{2-曱氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）-乙氧基]•苯基丨丙醯基）呤唑烷-2-酮（根據NMR，四個異構物的其中之一極佔優勢； _____-000 -___________ 本紙張尺财目S家料(CNS) A4規格(21G X 29ϋ "" 1328585 A7 B7 五、發明説明（219) 根據 Tetrahedron Asymmetry 1999，1 353，暫時將組態以 2S，3R命名）》以在三氟醋酸中的三乙基甲矽烷還原（s)_4_ 苄基-3-((25,311)-2-乙氧基-3-羥基-3-{2-曱氧基-4-[2-(5- 甲基-2-苯基号唑-4-基）-乙氧基]-苯基}丙醯基号唑虎_2_ 酮’接著得到（S)-4-笮基-3-((2S)-2-乙氧基-3-{2-甲氧基· 4-[2-(5-甲基-2-苯基号η坐·4 -基）-乙氧基]-苯基丨丙酸基）呤唑烷-2-酮。接著將（S)-4-芊基-3-((2S)-2-乙氧基-3_ρ· 甲氧基-4- [2- ( 5-甲基-2-苯基-·5唑-4 -基）-乙氧基]•苯基} 丙醯基）噚唑烷-2-酮以在THF中的IN NaOH皂化，以產生成為無色固體之（S)-2-乙氧基-3- {2-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2- 冬基-吟°全-4-基）-乙氣基]-苯基}-丙酸。 MS : (Μ- H)- 424.5。 NMR (DMSO-d6, 1H, (5, TMS) ： 1.01 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.72 (dxd, 1H), 2.84 (dxd, 1H), 2.92 (t, 2H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.89-3.92 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 6.44 (dxd, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.48- 7.50 (m, 3H), 7.90-7.92 (m, 2H), 12.6 (s, lH)。實例1 62 i外消旋性1 - 2-異丙氣基-3- M-丨2-( 5-甲基-2-苽某-哼唑-4-基）-乙氧基1-笨并fbl·»实吩-7-某丨-而齡以類似於實例68的方式製備成為熔點146- 147。之灰白色固體’但是在丁間醇醛步驟中使用未經取代之4_[2_(5_甲基-2-苯基号吐-4-基）-乙氧基]-苯并[b]e塞吩·7-幾链[以在四氫呋喃中的4-羥基苯并[b]。塞吩-7-羧醛[Ger. Offen.( 1998) _- 223 - 本紙張尺度適用中圉留家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) ~ 一

裝訂

線

DE 1971 1617 A1]及2-(5- 苯膦及DEAD(偶氮二羧酸電子性偶合夥伴》甲基-2-苯基号唑_4基）乙醇在二二乙酯）的存在下製得的]作為親 ISN-MS ： 464.1 (M-H)+ 〇實例163

Ll)-2-異丙裹.某-3-(4-「om 计 a -~~~苽某-呤唑-4_ 其i . 氧基1 -苯并f b 塞吩-7 -某卜丙咕— 以類似於實例η的方式製備、為熔點167_168。之灰白色晶體’但是-在步驟a]中使用(s)_4m·異丙氧基乙醯基十至垸-2-鲷代替（SM4基_3·甲氧基乙醯基七坐燒上嗣，為偶合夥伴。在類似於以上實例65說明的方法，以異丙氧基醋酸及（S)- 4-芊基-2-呤唑烷酮製備前者。 ISN-MS : 464.2 (M-H)+。實例1 6 4 ill外消旋性1 - 3_ ( 3-埽羥某芏-丨·美V 2-乙氫某而酩乙酯將0.87公克（2.65毫莫耳）[外消旋性]_3·(4-烯丙氧基莕基）-2-.乙氧基丙酸乙酯[以[外消旋性]_2•乙氧基3_(4•羥基茶· 1 -基）丙酸乙酯（實例丨50a])及晞丙溴與在丙酮中的碳酸钟在60°C下製成的]在160 °C下不與任何溶劑攪拌2小時。將暗色殘餘物以閃蒸色層分離法（妙膠，己炫/ AcOEt= 4: 1)純化’以產生成為黃色油之0.82公克（94%)[外消旋性]-3-(3-烯丙基-4-羥基莕-1-基）-2-乙氧基丙酸乙酯。 MS : 327.2 (M-Η).。 L------ 79Λ - 本紙張尺度適用中國国家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1328585 A7 B7 221 五、發明説明（ NMR ： (CDCI3, 1H, <5, TMS) 1.1〇 (t, J=7, 3H), 1.18 (t, J-7, 3H), 3.23- 3.35 (m, 3H), 3.42-3.44 (d, J=5, 1H), 3.53-3.57 (m, 2H), 4.10-4.18 (m, 3H), 5.20-5.27 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.02-6.11 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 8.00-8.03 (m, 1H)，8.20- 8.23 (m，1H)。 kl—L1K.消旋性1 - 3- Π-烯而葚-1甲某-2-苽某-噚唑-4 -基）·乙氧基卜萘-1 -..1卜2_乙盡其兩醢在類似於實例1 7a]說明的步驟<中，將[外消旋性]-3- (3-烯丙基-4-羥基莕-1-基）-2-乙氧基丙酸乙酯與在四氫呋喃中的2-(5-甲基-2-苯基-喝唑_4_基）乙醇在三苯膦& DBad(偶氮二羧酸二特丁酯）的存在下反應，以產生[外消旋性卜夂 {3-晞丙基-4-[2-(5-甲基-2-苯基_嘮-哇_4_基卜乙氧基卜萘 1-基卜2-乙氧基丙酸乙酯，將其以類似於實例91e]說明的步驟進一步皂化，以產生成為無色固體之[外消旋性卜3 { 3-烯丙基-4- [2- ( 5-甲基-2-苯基-呤唑_4_基）_乙氧基萘 1-基}-2-乙氧基丙酸。 MS : 484.3 (M-Η).。 NMR ： (CDC13, 1H, TMS) 0.97- 1.02 (t, J=7 3m 0 (s, 3H), 3.08-3.22 (m, 4H), 3.43-3.59 (m, 4H), 4.12 * ^ · 1 6 (dxd, J, = 3.5, J2=9, 1H), 4.23-4.27 (t, J=6.5, 2H), 5.〇〇.5 〇6 (m, 2H), 5.92-6.01 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.40-7 / υ (m, 5H)，8.00-8.10 (m, 4H)，COOH非常寬。

實例A 可以熟知的方式製造含有以下成份之藥片·· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1328585 A7 B7 五、發明説明（222 ) 成份每一個藥片式I化合物 10.0-100.0 毫克乳糖 125.0毫克玉米澱粉 75.0毫克滑石粉 4.0毫克硬脂酸鎂 1.0毫克實例B 可以熟知的方式製造含有以又成份之膠囊：成份 - 每一個膠囊式I化合物 25.0毫克乳糖 150.0毫克玉米澱粉 20.0毫克滑石粉 5.0毫克實例C 注射溶液可以具有以下組合物：式I化合物 3.0毫克白明膠 150.0毫克酚 4.7毫克用於注射溶液的水約1.0毫升 -??β - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐）

Claims

1328585 六、申請專利範園 1. 一種式（I)化合物，

R\ R (CH2)-0

r7 R R 其中 R1 係芳基或雜芳基； R2、R3、R4及R6係彼此獨立是氫、羥基、低碳烯基、南素、低碳烷基或低碳烷氧基，其中R2、R3、R4及R6 的至少其中之一不為氫，或將R3與R4彼此結合，和與其附著的碳原子一起形成環，並且 R3 及 R4-S*-CH=CH-S-、-S-CH=CH-、-CH=CH-0_、-0-CH=CH-、_CH=CH-CH=CH-、-(CH2)3.5- ' -〇-(CH2)2.3-或-(CH2)2-3-〇-，及其中R2及R6係如以上的定義； R5 係低碳烷氧基、低碳烯氧基、；

R7 係氫或低碳烧基； R8 係氫或低碳烷基；本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A BCD 六、申請專利範園 r9 係氫或低碳烷基； Rl(>係芳基； n 係1、2或3 ; 其中在碳原子Ca與碳原子Cb之間的鍵係碳碳單鍵或雙鍵；及其醫藥上可接受之鹽類和酯類。 2 _根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R2、R3及R4係彼此獨立是氫、鹵素 '低碳烷基或低碳炫氧基’其中R2、R3及R4的至少其中之一不是氫，或將R3與R4彼此結合，和與其附著的碳原子一起形成環’並且R3及R4 、_CH=CH-0-、-〇_cH=CH-、_CH=CH-CH=CH- 、-(CH2)3·5·，及其中R2係如以上的定義； R5 係低碳烷氧基或

R6係氫； R7 係甲基； η 係2 ; 其中在碳原子Ca與碳原子…之間的鍵係碳碳單 • 殊取雙 -2 - 1328585 A8 B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍及其醫藥上可接受之鹽類。 3 _根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri係苯基或以1 至3個獨立選自烷氧基及三氟甲基之取代基取代的苯基。 4 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2、R3、…及R6 係彼此獨立是氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基，其中 R2、R3、以及以的至少其中之一不是氮或將尺3與尺4彼此結合，和與其附著的碳原子一起形成環，並且R3及R4 一起是-CH=CH_S-、-S-CH=CH-、-CH=CH-0-、-0_ CH=CH_、_CH=CH-CH=CH_，及其中係如以上的定義。 5 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2及R6係氫，並將R3與R4彼此結合’和與其附著的碳原子一起形成環，並且 R3 及 R4—起是-CH=CH-S-或-S-CH=CH-。 6 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5係低碳烷氧基或

7 ·根據申請專利範圍第！項之化合物，其中R5係甲氧基、乙氧基或丙氧基。 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r7係甲基。 9_根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R8係甲基。 -3 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1328585 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 10.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R9係氫。 11_根據申請專利範圍第1項之化合物，其中ri〇係苯基。 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η係2。 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵為具有式（

其中R1、R2、R3、R4、R5、V、R^n係如申請專利範圍第1至12項所定義。 14.根據申請專利範圍第i項之化合物，其係選自 2- 曱氧基- 3- {4-[2-(5-甲基苯基-p号唆基）_乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸； 3- {4·[2-(5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）·乙氧基]•苯并 [b]噻吩-7-基}-2-丙氧基丙酸； (3)-2-曱氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-„号嗤_4_基）_ 乙氧基]-笨并[b]a塞吩-7-基}-丙酸； (S)-3-(4-{2-[2-(3,5 -二曱氧基笨基）-5-甲基„号唾_4_基] 乙氧基}本弁[b]<*塞吩-7-基）-2-甲乳基丙酸； (S)-2-曱氧基-3-(4-{3-[5-曱基-2-(4-三氟曱基笨基）》号唑-4-基]丙氧基}荅-1-基）丙酸； 2Z-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5·曱基_2-笨基号唾_4_ 基）-乙氧基]-苯基}-丙烯酸；本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐) 1328585 as B8 C8 D8__ 六、申請專利範園 2(S)-乙氧基-3- {2-甲基_4-[2_(5_甲基-2-苯基-1*号唑- 4-基）-乙氧基]-笨基}-丙酸； 2Z-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-β号唑-4-基）_乙氧基]-苯并咬喃-7·基}-丙稀酸’ [外消旋性]-2- [ 1 -甲基· 3 -氧基-3 -苯基-(Ζ)-丙烯胺基]_3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基号唑-4-基）·乙氧基]-苯并 [1>]嘍吩-7-基}-丙酸； [外消旋性]-3-{2-羥基-4-[2-( 5-曱基-2-苯基-哼唑-4-基）-乙氧基]-笨基}-2-甲氧基丙酸； [外消旋性]-3-{3-曱基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噚唑-4-基）-乙氧基]-苯基}-2-(1-甲基-3-氧基-3-苯基-(Ζ)-丙烯胺基）丙酸； [外消旋性]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-曱基-2-苯基-喝唑-4-基甲氧基）苯基]-丙酸； [外消旋性]-2-乙氧基-3- { 4- [ 2- ( 4-異丙氧基苯基）· 5-曱基β号唑-4-基甲氧基]-2-曱基苯基}·丙酸； (2S)-3-{3,5-二甲基- 4-[2-(5-甲基-2-苯基号唑- 4-基）-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基丙酸；及 (2S)-2-乙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-笨基-哼唑-4-基）-乙氧基]-苯基}-丙酸。 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係 (S)-2-甲氧基·3-{4-[2·(5-甲基·2-苯基-哼唑-4·基）-乙氧基]-苯并[b]嘧吩-7-基}-丙酸β 16. —種製造如申請專利範圍第1項的式I化合物的方法，其 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1328585 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園包括將根據式II之化合物的去保護作用

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R^n係如申請專利範圍第1至15項中任一項之定義，以及PG係保護基。 17. —種用於治療及/或預防以ppARa及/或ppaRy促動劑調節之疾病之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可接受之載體及/或佐劑。 18. 根據申請專利範圍第1項之化合物，係作為治療及/或預防以PPARa及/或ΡΡΑΙΙγ促動劑調節之疾病的治療活性物質。 19· 一種根據申請專利範圍第！項之化合物在製備藥劑治療及/ 或預防以PPARa及/或PPARY促動劑調節之疾病之用途。 20. 根據申請專利範圍第丨8項之化合物，其中疾病係糖尿病、血壓上升、脂質及膽固醇值降低、動脈粥樣硬化症疾病或代謝性徵候群。 21. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中疾病係糖尿病、血壓上升、脂質及膽固醇值降低、動脈粥樣硬化症疾病或代謝性徵候群。 22. 根據申請專利範圍第19項之用途，其中疾病係糖尿病、血壓上升、脂質及膽固醇值降低、動脈粥樣硬化症疾病 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) _ 8 8 8 8 A B c D 1328585 六、申請專利範園或代謝性徵候群。本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)