TWI327571B - Indol-3-yl-carbonyl-azaspiro derivatives - Google Patents
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Description
1327571 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式（I)之化合物：
R:
-R3 R ⑴ 其中： R1 為 Η、
Cw-烷基、 芳基、5或6員雜芳基或磺醯基芳基 情況經一或多個Β取代、 -(CH2)m-Ra，其中 Ra為： CN、 OR1、 NR^R"、 C3_6-環烷基、4至7員雜環烷基、 雜芳基，其每一者視情況經 代， -(CH2)n-(CO)-Rb4 -(CH2)n-(S02)-Rb， C 1.6·烧基、
Cm-烷氧基、 C3-6-環炫基、 -(CH2)m-NRHiRiv、 114262.doc ，其每一者視 芳基或5或6員 一或多個B取 其中Rb為： (S ) 1327571 ' 存在 NR'R" ' C3·6-環烷基、4至7員雜環烷基、芳基或5或6員 雜芳基’其每一者視情況經一或多個B取 代’ 或R1及R3與其所連接之吲哚環一起形成視情況經 =0取代之5或6員雜環烷基； 一或多個R2，其中各R2為相同或不同， R2為 • 一或多個Η、 OH、 齒基、 CN、 • 硝基、 視情況經-NRinRiv取代之(^.6-烷基、 心-6-烷氧基、 -〇-CH2-C2-6-烯基或 苄氧基、 或兩個R2與其所連接之,嗓環一起形成氧橋或_ 氧橋； R3為 Η、 鹵基、 •(C〇)-Rc，其中 Re為： C 1.6-烧基、 -(CHA-NRiRii、 -(CH2)n-NRniRiv 或. 114262.doc -7 _ 視情況經CN6-烷基取代之5或6員雜環烷基， 或Cn烧基或芳基，其每一者視情況經以下各基團 取代： 鹵基、 -〇(CO)-Cb6-烧基或 -NH(CO)Rd ’其中Rd為視情況經齒基或硝基取 代之Cn烧基，或r/為芳基或$或6員雜芳基， 其每一者視情況經齒基、硝基、Ci6_烷基或Ci6_ 鹵代烷基取代； B為 鹵基、 CN、 NRiRn、 齒基或C丨_6_烷氧基取代之（^^烷
視情況經CN 基、
Cl-6-烷氧基、
Cl.6_函烷氧基、 C3-6-環烷基、 -0(0)0-0^.6_烷基、 -C^CO-Ck-烷基、 -SiOL-Cu-燒基、 -S(0)2-NRiRii^
^")„-5或6員雜芳基，其中 部分視情況經一或多個選 114262.doc • 8 - 1327571 自由以下各基團組成之群的取代基取代： 鹵基、CN、NRiRii、視情況經烷氧基 取代之Ci-6_烧基、Cl-6_炫•乳基、Ci_6_函烧氧 基、C3-6-環烷基、-C(0)0-Ci.6-烷基、 、{(CO-Cw烷基、-SiOh-Cu-烷 基或-SCOh-NRiR"; R1及RH各自獨立為Η、C丨-6-烷基、（：丨.6烷基-NRinRiv、 -(CCOO-Cw烷基、-C(0)-NRiuRiv、-CHCO-Cw烷 基、-SCOh-Cu-烷基或-S(0)2-NRniRiv ; R出及Riv各自獨立為11或01-6-烷基； m為 1至6 ; η為 0至4 ; Α為式（a)或（b)之基團：
其中： R4為 R為 HSCw烷基； r5為 視情況經齒基取代之芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 式（I)之化合物可含有一些不對稱碳原子。因此，本發明 114262.doc 1327571 包括式（i)之化合物之所有立體異構形式，包括獨立對映異 構物的每一者及其混合物。 已發現式（I)之化合物對Vla受體具有優良活性。因此， 本發明k供式（I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造 用於治療以下各疾病的藥物中之用途：痛經、高血壓、慢 性心臟衰竭、血管加壓素之異常分泌、肝硬化症、腎病症 候群、強迫症、焦慮及憂鬱症。 【先前技術】 血管加壓素為主要由下視丘之室旁核所產生之9胺基酸 肽。已知三種血管加壓素受體，其皆屬於^員^蛋白偶合 受體。在腦、肝、血管平滑肌、肺、子宮及睾丸中表現 Via受體，在腦及腦下腺中表現vib或V3受體，在賢中表 現V2受體’其中其調控水排泄並介導血管加壓素之抗利尿 作用。 在外周中，jk管加壓素充當神經内泌素並刺激血管收 縮、肝糖分解及抗利尿。在腦中，血管加壓素充當神經調 節劑且在應激時在扁桃體中升高（Ebner，K.，C. T. Wotjak等 人（2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8)。在腦中且尤其在在調 控焦慮中發揮重要作用之諸如扁桃體、側隔壁及海馬體之 邊緣區域中廣泛表現Via受體。實際上，VI a敲除鼠展示 在十字迷宮、開放空間及光暗箱中之焦慮行為的減弱 (Bielsky, I. F.，S. B. Hu等人（2003)"Profound Impairment in 〆 «Γ* *·. Ο 114262.doc -10-
Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin Via Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology)。在隔膜中使用反義寡聚核苷 酸注射之Via受體之下調亦導致焦慮行為減弱（Landgraf， R·，R. Gerstberger 等人（1995) "VI vasopressin receptor antisense o ligodeoxy nucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39) °
Via受體亦藉由在孤立徑核中中樞調控血壓及心率來介 導腦中之血管加壓素的心臟血管作用（Michelini，L. C.及M. Morris( 1999) "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211)。在外周中，其誘導血管平滑肌之收縮，且 Via受體之慢性抑制改良心肌梗塞大鼠中之血液動力學參 數（Van Kerckhoven，R.，I. Lankhuizen 等人（2002)，"Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41)。 因此血管加壓素受體拮抗劑可用於治療以下病症：痛 經、高血壓、慢性心藏衰竭、血管加壓素之異常分泌、肝 硬化症、腎病症候群、強迫症、焦慮及憂鬱症。 【發明内容】 本發明之較佳之指征為治療焦慮及憂鬱症。 114262.doc 如本文所使用之術語"芳基"意謂由單芳族環、二芳族環 或三芳族隸成之㈣環㈣族烴部分。芳基部分之實例 包括(但不限於)視情況經取代之笨基、蔡基、菲基、第 基二茚基、戊蝉基、奠基、氧基二苯基、二笨基亞甲基 -苯基⑯基一笨基、二苯基硫基、二苯續酿基及二苯基 亞異丙基以及下文由實例所特^說明之彼等基團。芳基之 取代基包括（但不限於）幽素、C16_烧基及cl-6_统氧基。較 佳之芳基為苯基及萘基’a尤其更佳為苯基。本發明之芳 基部分可進一步經兩取代基鄰位取代，該等兩取代基與芳 基部分之碳-起形成稠合、飽和或部分飽和的含有一或兩 選自Ο及N之雜原子之5_至6•員環。該額外環較佳為含有 兩個氧原子之5·至6·員環。該等經取代之芳基部分之實例 包括（但不限於）笨幷二域基、u幷吱〶基、苯幷間 二氧：戊烯基、笨幷哌喃基、苯幷噁嗪基、苯幷嗔嗪_ 基、本幷Μ基、苯幷Μ基、苯幷吼㈣基、苯幷嗎琳 基、亞甲基二氧基苯基、伸乙二氧基苯基，以及由下文之 實例所特定說明的彼等基團。 術浯"C!·6·烷基"表示含有丨至6個碳原子之飽和直鏈或支 :烜基’例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁 土 2_ 丁基、第三丁基及類似基團。較佳之（：ι·6-烷基為 Cl·4-基團，意即，具有1-4個碳原子。 術-C!·6·烷氧基"表示其中烷基殘基如上文所定義且經 由氧原子連接之基團。較佳之C丨6_烷氧基為甲氧基及乙氧 基以及由下文之實例所特定說明的彼等基團。 114262.doc •12· 術語"c2.6-烯基"表示鏈中包含雙鍵之2至6個碳原子之碳 鏈。CW缔基包括乙烯基、丙烯小基、丙烯_2基、丁 歸小基、了烯-3-基、戍烯小基、戍烯_2_基、戍烯·3_基、 戊婦-4-基、己稀-1-基、己埽_2_基、己烯_3基、己稀冰基 及己烯-5-基，以及由下文之實例所特定說明的彼等基團。 術語"苄氧基"表示經由氧原子連接之节基。 術語"齒素"或”齒基”表示氯（C1)、/⑴、氟（f)及漠 (Br)。 文 術語"(^-6-鹵代烷基"表示經 —或多個豳素取代之如上 所定義之^-6·烷基。C^-齒代烷基之實例包括（但不限於） 經a、F、Bniu原子之-或多者取代之曱基乙基丙 基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基或正己 基，以及由下文之實例所特定說明的彼等基團。較佳之 q-6-鹵代烷基為二氟甲基或二氟乙基或三氟甲基或三氟乙 基0 "C!·6·鹵烷氧基"表示經由—或多個鹵素取代之如上文所 疋義之C^-烷氧基。Cl·6·鹵烷氧基之實例包括（但不限於） 經Cl、F、Br或I原子之一或多者取代之甲氧基或乙氧基， 以及由下文之實例所特定說明的彼等基團。較佳之Ci 鹵 烷氧基為m基或二氟乙氧基或三氟甲$基或三氟乙 氧基。 術語"C3·6-環烷基"表示由單環組成之單價或二價飽和碳 環部分。除非另有特定說明，否則環烷基可視情況經一、 一、二或四個取代基取代，其中各取代基獨立為羥基' 114262.doc -13- 1327571 C,-6·烷基、c^6·烷氧基、鹵素、胺基。環烷基部分之實例 包括視情況經取代之環丙基、視情況經取代之環丁基'視 十月況經取代之環戊基及視情況經取代之環己基，以及由下 文之實例所特定說明的彼等基團。 術浯4至7員雜環烷基"表示由一個4至7個充當環成員之 原子組成之環的單價飽和部分，其包括一、二或三個選自 氮、氧或硫之雜原子，其餘為碳原子。除非另有特定說 明，否則4至7員雜環烷基視情況可經一、二、三或四個取 代基取代，其中各取代基獨立為歸、hi基、&炫 氧基、c,-6-硫代烧基、南基、Ci6_函代烷基、經基烷 基、烧氧基幾基、胺基、Cl-6.貌基胺基、二I)烧基胺 基、胺基叛基或幾基胺基。雜環部分之實例包括(作不限 於m情況經取代之氧雜環丁貌(。xetane)、視情況經取代 之四氫-吱唾基、視情況經取代之哌啶基、視情況經取代 之㈣咬基、視情況經取代之嗎淋基、視情況經取代之 μ基及類似基團’或本文所特定例示之彼等基團。取代 基可選自Cw烷基、Cl.6_烷氧基、Ci“代烷基、齒基、 ⑶、OH、NH2以及在下文實例中所特定說明之彼等取代 基。 族環 術語"5或6員雜芳基"意謂5或6個環原子充當環成員之芳 環，其含有一、二或三個選自N、〇或S之環雜原子，其 餘為碳原子。除非另有特定 有符疋說明，否則5或6員雜芳基視情 況可經一、二、三或四個取 .^ X丞取代，其t各取代基獨立 為沒基、Ci·6·燒基、Cn燒訇其 0 6况氧基、Ci·6·硫代烷基、鹵基、 H4262.doc
-14- S
Cl·6·鹵代炫基、Ci·6-羥基炫基、烧氧基羰基、胺基、c16. 炫基胺基、一（Cl·6)烧基胺基、胺基幾基或幾基胺基。雜 芳基部分之實例包括（但不限於）視情況經取代之咪唑基、 視情況經取代之α号唾基、視情況經取代之嗟座基、視情況 經取代之吡嗪基、視情況經取代之咣咯基、視情況經取代 之吡嗪基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧咬 基、視情況經取代之呋喃基及本文所特定例示之彼等基 團。 術語"績醯基方基"表示經由績酿基連接之如上文所定義 之芳基。 表述"兩R2與其所連接之吲D朵環一起形成氧橋或二氧橋" 表示下式之氧橋或二氧橋：
其連接各R2所連接之式⑴化合物的苯環或,n朵環之兩個相 鄰碳原子。 說明該表述"R1及R3與其所連接之吲哚環一起形成視情 況經==〇取代之5或6員雜環烷基"之實例為：
，人 〇 術語"醫藥學上可接受之酸加成鹽"包括與無機酸及有機 H4262.doc -15· 1327571 、檸檬酸、 二酸、酒石 例所特定說 酸所形成之鹽.诸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸 甲酸、反丁稀二酸、順丁稀二酸、乙酸、丁 酸、甲烧磺酸、對曱苯磺酸，以及由下文之實 明的酸。 詳言之，本發明係關於通式（I)之化合物：
其中： R1 為 Η、 或為Cw烷基、 或為視情況經一或多個B取代之芳基、5或6員雜芳 基或磺醯基芳基， 或為-(CH^-Ra，其中Ra為：
CN、 ORi、 NRiRii、 視情況經一或多個B取代之C3-6-環烷基、4至7 員雜環烷基、芳基或5或6員雜芳基， 或為-(CH2)n-(CO)-Rb 或-(CH2)n-(S02)-Rb，其申 Rb 為： C n烧基、 114262.doc • 16 - (s) 1327571 .Ci-6-院氧基、 C 3 - 6 - 燒基、 -(CH2)m-NRMiRiv > NRiRh， 視情況經一或多個B取代之。^環烷基、4至7 員雜環烷基、芳基或5或6員雜芳基， 或R1及R3與其所連接之吲哚環—起形成可經=〇取 代之5或6員雜環烷基； R2為 一或多個Η、0H、齒基、CN、硝基、視情況 經-NRi丨丨尺卜取代之烷基、Ci_6_烷氧 基、-0-CH2_C2-6-烯基或苄氧基， 或兩個R2可與其所連接之,哚環一起形成氧橋或 —氧橋； R3為 Η、 或為鹵基、 鲁 或為-(CO)-Rc，其中1^為： c 1 -6·院基、 -(CHJn-NRiRii、 -(CH2)n-NRiHRiv、 視情況經C 烷基取代之5或6員雜環烷基， 或為C!·6-烷基或芳基，其視情況經以下各基團取 代： 鹵基、 ~ 〇 (C Ο) - C1.6 -院基、 ll4262.d〇c -17- 1327571 或-NH(CO)Rd，丨中Rd為視情況經南基或石肖基 取代之Q-6-烷基，或Rd為芳基或5或6員雜芳 基，其視情況經自基、硝基、C1_6_烷基或C1 鹵代烷基取代； B為卣基、CN、NRiR"、視情況經〇^、函基或Cw烷 氧基取代之C!·6-烷基、Cl-6_烷氧基、Ci6_鹵烷氧 基、C3.6-環烧基、-0(0)0-(^.6-烷 基、-(^(CONR'R"、-(：(0)-(：:.6-院基、-s(〇)2_Ci 6_烧 基、-SiOh-NR1#、苯基、或 (CRulRlv)n-5或ό員雜芳基，其中該苯基或5或6員雜 芳基部分視情況經一或多個選自由以下各取代基 組成之群的取代基取代： 鹵基、CN、NR'R11、視情況經烷氧基 取代之C丨·6_院基、c!_6-院氧基、C丨_6-鹵烧氧 基、c3.6-環烷基、-CCCOO-Cn-烷基、 -C^CO-NRiRii、烷基、-8(0)2-(:,-6-烷 基及-SiOh-NRiRii ; R1 及 Ri、H、Cw烷基、Cw烷基-NRinRiv、-(CCOO-Cw 烷基、-C(0)-NRUiRiv、烷基、-SCOVCw 烷基或-S(0)2-NRniRiv ; RHi及Riv為Η或Ci_6-烷基； m為 1至6 ; η為 0至4 ; Α為式（a)或（b)之基團：
(S 114262.doc • 18 · 1327571
(a) (b) 其中： R為 H或Cn烧基； φ R5為視情況經鹵基取代之芳基； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之其他實施例包括本文所描述之式（1)化合物或其 醫藥學上可接受的鹽，其限制條件在於具有基團（b)之A且 R -R =R3=H的化合物及具有基團之a且在吲哚之5位置 R2=OH、（^_6·烷氧基或苄氧基的化合物除外。 本發明之其他實施例包括本文所描述之式（I)的化合物或 其醫藥學上可接受之鹽，其限制條件在於具有基图0)之八 # 且r1=r2=r3=H的化合物及具有基團（b)之A且在吲哚之5-位 置R2=OH、Cw烷氧基、-〇-CH2-C2_6-烯基或苄氧基的化 合物除外。 本發明之其他實施例包括本文所描述之式⑴的化合物或 其醫藥學上可接受之鹽，其限制條件在於r1=r2=r3=HK 外。 式（I)之化合物亦涵蓋根據本發明之式（I_a)之化合物： 114262.doc •19- 1327571
其中R1至R5如上文對式（I)之定義。 較佳之式（I-a)之化合物為該等化合物，其中： R1 為 η、
Ci-6-燒基、 芳基、5或6員雜芳基、磺醯基芳基，其每一者視 情況經一或多個B取代、 -(CH2)m-Ra，其中 : CN、 NRiRii、 • C3·6-環烷基、4至7員雜環烷基、芳基或5或6員 雜芳基，其每一者視情況經_或多個8取 代， -(CH2)n-(C〇)-Rb或-(CH2)n-(S〇2)-Rb，其中妒為： Cm-烷氧基、 NRiRii、 4至7員雜環烷基、芳基或5或6員雜芳基其每 一者視情況經一或多個B取代， 或R〗及R3與其所連接之吲哚環一起形成5或6員雜環 114262.doc •20- 1327571 烷基，其視情況經=〇取代； 存在一或多個R2’其中各R2為相同或不同， R2為一或多個Η、 OH、 i基、 視情況經-NRiHRiv取代之Cl.6_烷基或 Cw-烷氧基， R3 為 Η、 -(CO)-RC，其中 RC為： -(CH2)n-NRiRii . -(CH2)n-NRinRiv、 視情況經^·^烷基取代之5或6員雜環烷基’或
Ci·6·烧基或芳基，其每一者視情況經鹵基取代； B為 鹵基、 NH2、 視情況經CN或 <：丨_6•烷氧基取代之C丨-6-烷基、
Cw烷氧基、
Ci-6-齒烧氧基、 C3-6-環烷基、 -01(0)0-(^.6-烧基、 •(cmiv)n·苯基’其中該苯基視情況經一或多個 選自由以下各基團組成之群的基團取代： 南基、視情況經CN或鹵基取代之c^.6-烷基及 Cl-6-烷氧基； 114262.doc •21 · 1327571 R及R11各自獨立為H、Cl-6烷基、cU6-烷基-NRniRiv、 -(CC^O-Cw烷基、-C(0)-NRinRiv、-CCCO-Cu•烷 基、-8(0)2-(^-6-烷基或-S(0)2-NRinRiv ; R1"及Riv各自獨立為H或Cl 6•烷基； 爪為 1至6 ; η為 0至4 ; R為 ^或Cn烧基；
r5為 視情況經鹵基取代之芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 最佳之式（I-a)之化合物為該等化合物，其中： R1 為 η、 C 1 -6·烧基、
苯基、噻唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、嘮唑 基、異哼吐基、《比唑基' 咪唑基、磺醯基苯 基，其每一者視情況經一或多個Β取代， -(CH2)m-Ra，其中 Ra為： CN、 NRiRH、
Cw-環烷基、氧雜環丁基（oxetanyl)、哌畊基、 四氫派喃基、嗎啉基、苯基、吡啶基、嘧 啶基、嗒畊基、P号唑基、異呤唑基、吡唑基 或味嗤基，其每一者視情況經一或多個B取 代， -(CH2)n-(CO)-Rb或 _(CH2)n-(s〇2)_Rb，其中…為： 114262.doc •22- 1327571
Cl-6-燒氧基、 NRiRii、 氧雜％ 丁基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基或苯 基’其母一者視情況經一或多個B取代， 或R及汉與其所連接之吲哚環一起形成可經（C0) 取代之5或6員雜環烷基； ^在一或多個R2,其中各R2為相同或不同， R為一或多個H、0H、C卜Br、視情況經-NR⑴Riv、取 代之Ci-6-貌基、OMe或〇Et ; R3 為 Η、 _(CO)-Re ’ 其中 Rc為： -(CH2)n-NRiRii . (CH2)n-NRinRiv、 氧雜環丁基、哌啶基、喊啡基或嗎琳基，其每 一者視情況經C^-烷基取代， ci-6_烷基或芳基，其每一者視情況經C1取代； B為 南基、 nh2、 視情況經CN或C^-烷氧基取代之c丨-6-烷基、
Cl-6-烧氧基、
Cl-6-鹵炫《氧基、 烧基、 -cccoo-cw 烷基、 或-(CR R )n-苯基’其中該苯基視情況經一或多 114262.doc •23· 1327571 個選自由以下各基團組成之群的取代基取代： 鹵基、視情況經CN或鹵基取代之CN6-烷基及 ci-6-烷氧基； R1及R"各自獨立為Η、Cl.6·烷基、C丨·6-烷基_NRniRiv、 -(CO)〇-Cl_6-烷基、-C^CO-NRmRiv、-(:(0)-(:,-6-烷 基、烷基或-S(0)2-NR⑴Riv ; R1"及Rlv各自獨立為烷基； m為 1至6 ; η為 0至4 ; R4為 Η或Cu-烷基； R5為視情況經鹵基取代之芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本發明之其他較佳者為式（I-a)化合物，其中： R1 為 Η、 C 1 ·6_院基、 視情況經一或多個Β取代之苯基、 -(CH2)m-Ra，其中 Ra為 NRiR"、 -(εϋ2)η-((：ο)-ι^，其中; 存在一或多個R2 ’其中各R2為相同或不同， R2為一或多個Η、CM、Br、Cw烷基； R3 為 Η、 -(C〇)-Rc，其中 Rc為： -(CH2)n-NRiRii ^ -(CH2)n-NRinRiv、 114262.doc -24 - 1327571 視情況經Cl取代之(^·6-烷基； Β為 幽基、 R1及R"各自獨立為H、Cl6_烷基、CM烷基_NRiiiRiv; R及R各自獨立為幵或Cn烧基； m為 1至6 ; η為 0至4 ; R為 Η或Ci-6-院基； R5為 視情況經鹵基取代之芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 其他較佳者為根據上文所描述之任一實施例之式（I_a)之 化合物，其中R2為一或兩個南素原子且尺！、R3、R4及r5如 本文所描述。 其他較佳者為根據上文所描述之任一實施例之式（I a)之 化合物，其中吲嗓第6_位置之R2為鹵素原子。吲哚第6•位 置之自素原子較佳為C1。 其他較佳者為根據上文所描述之任一實施例之式（I_a)之 化合物，其中吲哚第5_位置之一 R2為Cl 6烷基或卤素原 子，且吲哚第6-位置之一 R2為鹵素原子。吲哚第5•位置之 R2較佳為F或Me，且吲哚第6_位置之R2較佳為cl。 其他較佳者為根據上文所描述之任一實施例之式（Ia)之 化合物，其中R3為Ci 6•烷基。 其他較佳者為根據上文所描述之任—實施例之式（1勾之 化合物，其中…為^·6·烷基且R2為H。 其他較佳者為根據上文所描述之任一實施例之式（〖a)之 114262.doc -25· 1327571 化合物’其中R3為Cl-6_烷基且R2為Η或R3為Η且吲哚第6-位 置之R2為鹵素，且尤其為C1。 本發明涵蓋下列化合物： 2-[6-氯-3-(3-甲基-4-酮基-1-苯基_ι，3,8-三氮染-螺[4.5] 癸垸-8-幾基）-吲哚_ι_基]_N，N•二甲基_乙醯胺； 8-[6-氣-l-(3,5-二氟-苄基）_1H•吲哚_3_羰基]_3_甲基苯 基·1，3,8-三氮染-螺[4.5]癸-4-嗣； 2-[6-氣-3-(3-曱基-4-酮基_1_苯基三氮染-螺[4.5] 癸炫-8-幾基）-吲哚]-基]_N_曱基_乙醯胺； 8-(1-苄基_6·氯-1H-吲哚羰基）·3_甲基苯基-ns·三 氮染-螺[4.5]癸-4-酮； 8-[6-氯-1-(3 -氣-2-氟-苄基）_ih-吲哚_3_羰基]-3-甲基_1· 苯基_1，3,8-三氮染-螺[4.5]癸-4-酮； 8-[6-氣-1-(2-二甲基胺基-乙基）_1H吲哚_3羰基]·3·曱 基·卜苯基-1，3,8-三氮染-螺[4·5]癸_4_酮； 2-[6-氯-3-(3-甲基-4-酮基_1_苯基_1，3,8_三氮染_螺[4.5] 癸烷-8-羰基）·吲哚_ι_基卜Ν_(2·二甲基胺基乙基）·乙醯 胺； 8-U-苄基-2-曱基-1Η-吲哚·3-羰基）_卜笨基·^,8-三氮 染-螺[4.5]癸-4-酮； M(l -苄基-2-甲基-1Η-吲哚-3-基）羰基]_3甲基-1-苯 基-1，3,8-三氮染螺[4.5]癸-4-酿I ; 8-(6-氯-1^1-吲哚-3-羰基）-1_苯基_1，3,8_三氮染_螺[4.5] 癸-4-酮； 114262.doc -26- 1327571 2-[6 -氯- 3- (3 -曱基-4 -嗣基-1-苯基-1，3,8-二氣染-螺[4.5] 癸烧-8 -獄基）-11引π朵-1-基]-乙酿胺； 8-(1-苄基-2-甲基-1Η-吲哚-3-羰基）-1-(4-氯-苯基）-1，3,8-三氮染-螺[4.5]癸-4-酮； 8-(1Η-吲哚-3-羰基）-1-苯基-1，3,8-三氮染-螺[4.5]癸-4-酮；及 8-[(6-氯-1H-吲哚-3-基）羰基]-3甲基-1-苯基-1，3,8-三氮 染螺[4.5]癸-4-酮。 式⑴之化合物亦涵蓋根據本發明之以下式（I-b)之化合 物：
其中R1至R3如上文對式（I)之定義。 較佳之式（I-b)之化合物為該等化合物，其中： R1 為 Η、 C 1 烧基、 芳基、5或6員雜芳基或磺醯基芳基，其每一者視 情況經一或多個Β取代、 -(CH2)m-Ra，其中 Ra為： 114262.doc -27- 1327571 CN、 NRiRii、 C3_6_環烧基、4至7員雜環炫基、芳基或5或6員 雜芳基，其每一者視情況經一或多個B取 代、 -(CH2)n-(CO)-Rb或·(CH2)n-(S〇2)-Rb’ 其中 Rbg : C 1-6·烧氧基、 扯#、
4至7員雜環烷基、芳基，其每一者視情況經一 或多個B取代， 或R1及R3與其所連接之吲哚環一起形成視情況經 =〇取代之5或6員雜環烷基； 存在一或多個R2，其中各R2為相同或不同， R2為一或多個Η、鹵基、視情況經-NRUiRiv取代之Ci.6-烧基；
R3 為 Η、 -(CO)-RC，其中 RC 為： -(CHA-NRiRii、 -(CH2)n-NRiHRiv、 視情況經(^-6-烷基取代之5或6員雜環烷基、 C1 烧基或芳基，其每一者視情況經鹵基取代， Β為 幽基、 ΝΗ2、 視情況經烷氧基取代之c^-烷基、 114262.doc -28 · 1327571
Cl-6_烷氧基、
Cl.6-卣烷氧基、 C3-6-環烷基、 -C(0)〇_Cl6_ 烷基、 或-(CR⑴Riv)n_苯基，其中該苯基視情況經一或多 個選自由以下各基團組成之群的取代基取代： 函基、視情況經CN或鹵基取代之(^_6-烷基及 ci-6-烷氧基； R及R i各自a从 .... 分目獨立為H'Cu烷基、Cu·烷基-NR丨丨丨RIV、 _(C〇)〇_Cl 6烷基、-c(〇) NRiiiRiv、_c(〇) Ci 6 烷 基、-8(0)2-(^-6-烷基或 _s(0)2-NRinRiv ; R及Rlv各自獨立為H4C"_烷基； m為 1至6 ; η為 0至4 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 最佳之式（I-b)之化合物為該等化合物，其中： R1 為 Η、 C 1 -6·烧基、 苯基、噻唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、ρ号唑 基、異呤唑基、》比唑基、咪唑基或磺醯基苯 基，其每一者視情況經一或多個Β取代， -(CH2)m-Ra，其中 Ra為： CN、 、 114262.doc -29· 1327571 (：3_6·環烷基、氧雜環丁基、哝畊基、四氫哌喃 基、嗎淋基、苯基、°比咬基、痛咬基、。荅 畊基、噚唑基、異噚唑基、吡唑基或咪唑 基，其每一者視情況經一或多個B取代， -(CH2)n-(CO)-Rb或-(CtiDnYSOJ-Rb，其中Rb為： C 1 -6_烧氧基、 Νϋ1、 氧雜環丁基、派咬基、味p井基、嗎琳基或苯 基，其每一者視情況經一或多個B取代， 或R1及R3與其所連接之吲哚環一起形成視情況經 =0取代之5或6員雜環烷基； 存在一或多個R2’其中各R2為相同或不同， R2為一或多個Η、Cb Br、視情況經-NRUiRiv取代之Cw -烧基； R3 為 Η、 •(CO)-RC，其中 Re為： -(CHA-NRiRii、 -(CH2)n-NRinRiv、 氧雜環丁基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基，其每 一者視情況經一或多個(^_6-烷基取代， C 1 -6 -烧基或芳基，其每一者視情況經C1取代； B為 鹵基、 NH2、 視情況經CN或（^_6-烷氧基取代之¢:,.6-烷基、 114262.doc -30- 1327571
Cl-6-燒氧基、
Cl-6-鹵院氧基、 C3-6-環烷基、 -C(0)0-Cl.6-烷基或 -(CRluRlv)n•苯基，其中該苯基視情況經一或多個 選自由以下各基團組成之群的取代基取代： 齒基、視情況經CN或鹵基取代之（^_6-烷基及 Cw烷氧基； R及R11各自獨立為H、Cl 6_烷基、^丨_6_烷基_NRiiiR丨v、 -(00)0-(^.6-烷基、_c(0)-NRniRiv、-(:(0)-0^.6-烷 基、-SCOH.e-烷基或 _S(〇)2_NRiiiRiv ; R1"及Rlv各自獨立為烷基； m為 1至6 ; η為 0至4 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 其他較佳者為根據上文所描述之任一實施例之式（I-b)之 化σ物’其中R2為一或兩個鹵素原子。 其他較佳者為根據上文所描述之任一實施例之式（I-b)之 化合物，其中吲哚第6-位置之R2為鹵素原子.吲哚第6-位 置之鹵素原子較佳為C1。 其他較佳者為根據上文所描述之任一實施例之式（I-b)之 化。物，其中吲哚第5_位置之一 R2為烷基或鹵素原 子，且吲哚第6-位置之一 R2為鹵素原子。吲哚第5_位置之 R2較佳為F或Me，吲哚第6·位置之R2較佳為〇。 114262.doc •31· 其他較佳者為根據上文所描述之任一實施例之式（I-b)之 化合物，其中R3為(^_6-烷基。 其他較佳者為根據上文所描述之任一實施例之式（I-b)之 化合物’其中R3為Ci6_烷基且R2為H。 其他較佳者為根據上文所描述之任一實施例之式（I-b)之 化合物’其中R3gCi6_烷基且R2為Η或R3為η且吲哚第6-位 置之R2為鹵素，且尤其為C卜 舉例而言’本發明涵蓋下列化合物： (1-节基-2-曱基_ιΗ_吲哚·3_基）_(1，4_二氧雜·8_氮染-螺 [4.5]癸-8-基）_甲酮；及 8_[(6-氣-11^吲哚-3-基）羰基]_1，4-二氧雜-8-氮染螺[4.5] 癸烷。 本發明亦涵蓋式（I)、（I_a)或（I-b)之化合物，其係用於預 防或治療以下疾病：痛經、高血壓、慢性心臟衰竭、血管 加壓素之異常分泌、肝硬化症、腎病症候群、強迫症、焦 慮及憂鬱症。 本發明亦涵蓋包含式（I)、（I_a)或…b)之化合物之醫藥組 合物，該醫藥組合物可用於對抗以下疾病：痛經、高血 壓、慢性心臟衰竭、金管加壓素之異常分泌、肝硬化症、 腎病症候群、強迫症、焦慮及憂鬱症。 本發明進步涵蓋式（I)、（I-a)或（I-b)之化合物用於製備 可用於對抗以下疾病之藥物的用途：痛經、高血壓、慢性 心臟衰竭、血管加壓素之異常分泌、肝硬化症、腎病症候 群、強迫症、焦慮及憂鬱症。 114262.doc •32· 本發明亦涵蓋用於製備式（I)、（〗_a)或（I_b)之化合物之方 法。 在—特定實施例中，可根據包含將式（π)之化合物與式 A-Η之化合物反應以獲得式⑴之化合物的步驟的方法來製 備本發明之式⑴化合物：
R1 (Π) 其中R1、R2、R3及Α如上文對式（I)所定義。視情況在.隋性 溶劑中進行合成。 熟習此項技術者已知如此之醯胺偶合。視情況在第一步 驟中或在醯胺合成過程中原位活化羧酸II。舉例而言，幾 酸II之活化物種為酸氯化物、奸或混合酐、疊氮化合物或 活化酯。活化酯之實例為羧酸II之五氯苯酚酯或五氟苯酚 酯。舉例而言，在醯胺合成過程中活化羧酸之活化劑為形 成活化酯充當中間物之碳化二醢亞胺，意即，各自〇-醯 基-脲。碳化二醯亞胺之實例為N，N'-二環己基碳化二醯亞 胺（DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二醯亞胺鹽 酸鹽（EDC)或N，N'-二異丙基碳化二醯亞胺（DIC)，其每一 者視情況可與諸如N-羥基苯幷三唑（H〇Bt)、0-(7-氮染笨 幷三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’Ν·-Ε9甲錁六氟磷酸鹽（HATU)、4-二曱 基胺基吡啶（DMAP)、及其類似物之偶合試劑組合。用於 114262.doc •33· 1327571 活化之其他試劑為N，N，-羰基_二_咪唑，其形成各自酸咪唑 化物（acid imidazolide)充當活化中間物。 該方法將更詳細地描述於下文普通流程及程序八中。 在另一實施例中，可根據包含將式（1_”之化合物與式 R -X之化合物反應以獲得式⑴之化合物的步驟的方法來製 備本發明之式（I)化合物：
其中X為*基’較佳為CM，R4R4如上㈣式⑴所定義， 但不為H’且R2及上文對式⑴所定義。該方法更詳細 地描述於下文普通流程及程序B中。 、 在另-實施例中’可根據包含將式（Iai)之化合物 ^之化合物反應以獲得式（I_a)之化合物的步驟的方 製備本發明之式（I_a)化合物：
(I-al) 114262.doc 34· 1327571 其中X為齒基，較佳gcl，Rl，尺4及尺5如上文對式⑴所定 義，但不為Η，且r2&r3如上文對式⑴所定義。該方法更 詳細地描述於下文普通流程及程序 【實施方式】 如上文已提及’以下列普通流程及程序A至c詳細地描 述上文所提及之方法。普通流程及程序D展示如何製備式 (II)之可用中間物。
普通流程A
普通流程A 可經由吲哚3_羧酸（Π)與哌啶（A-Η)之間的醯胺偶合來製 備式⑴化合物。可購得或使用描述於1991 34，140中之程序輕易製備或根據普通流程d製備吲哚3_缓 酸（II)。可購得或使用公開程序製備哌啶衍生物A_H。
普通流程B
114262.doc •35- I32757l
普通流程B 可使用標準程序以式R〗-X之親電子劑（市售，其中X為鹵 基’較佳為C1或Br)烷基化式（1-1)之吲哚衍生物（式⑴化合 物’其中R1為Η且R4不為H)來製備式（1-2)化合物（式⑴化合 物，其中R1及R4皆不為Η)。使用描述於普通流程a中之方 法製備衍生物（1-1)。
普通流程C
普通流程C 可使用標準程序以式r4-X之親電子劑（市售，其中χ為函 基，較佳為C1或Br)烷基化衍生物（I-al)(式（I-a)之化合物， 其中R4為Η且R1不為H)來製備式（I-a2)之化合物（式（Ia)之 化合物’其中Ri及R4皆不為H)。使用描述於普通流程A中 之方法.製備式（I-al)之衍生物。 114262.doc -36- 1327571
普通流程D
NaH/Ri-X u
R3
HO
R3
普通流程D 以於DMF中之三氟乙酸酐處理式（in)之吲哚衍生物得到 式（IV)之眾間物，隨後可用氫氧化鈉水溶液將其水解以生 成式（ΙΙ-a)之3-缓酸°引°朵衍生物。或者，式（iv)之化合物可 與式rLx之親電子劑（市售’其中X為鹵基，較佳為^或以 且R1不為氫）反應以得到式（V)之化合物，隨後以於DMF中 之NaH/HA將其轉化為式（Π-b)之相應羧酸衍生物（參見乂 Org C/zew·，1993，10, 2862)。 結果-Via活性 材料與方法： 藉由RT-PCR由人類肝臟總RNA選殖人類Via受體。在測 序以確定所擴增之序列之一致性後，將此編碼序列亞選殖 入表現載體中。為證明本發明之式⑴之化合物對人類Via 文體的親和力，進行結合研究。根據下列實驗方案自經表 現載體短暫轉染且生長於2〇公升醱酵罐中之HEK293細胞 114262.doc •37· 1327571 製備細胞膜。 將50 g細胞重懸浮於30 ml新鮮製備之冰冷溶解緩衝液中 (50 mM HEPES、1 mM EDTA、10 mM MgC12，調節至 pH=7.4 +蛋白酶抑制劑之完全混合物（Roche Diagnostics)) 〇 以Polytron將其均勻化1分鐘且在冰上以80%強度超音波處 理2x2分鐘（Vibracell超音波儀）。於4°C以500 g將製劑離心 20分鐘，棄去離心塊且於4°C以43’000 g(19'000 rpm)將上 清液離心1小時。在12.5 ml溶解緩衝液+12.5 ml 20%蔗糖 中重懸浮該離心塊，並使用Polytron將其均勻化1-2分鐘。 藉由Bradford法來判定蛋白質濃度，且將等分試樣儲存 於-80°C以備使用。對結合研究而言，伴隨攪拌，在結合 緩衝液（50 mM Tris、120 mM NaCl、5 mM KC1、2 mM CaC12、10 mM MgC12)中將 60 mg 矽酸釔 SPA 珠子 (Amersham)與膜等分試樣混合15分鐘。隨後將50 μΐ珠子/ 膜混合物添加至96孔板之各孔中，接著添加50 μΐ 4 nM 3H-血管加壓素（American Radiolabeled Chemicals)。對於 總結合量測而言，將1 00 μΐ結合緩衝液添加至各自孔中， 對於非特異性結合而言，添加100 μΐ 8.4 mM冷血管加壓 素，且對於化合物測試而言，添加100 μΐ各化合物於2% DMSO中之連續稀釋液。在室溫下培育該板1小時，以1000 g離心1分鐘且在Packard Top-Count上計數。減去各孔之非 特異性結合數，且將數據標準化至100%最大特異性結 合。為計算1C 50，使用非線性回歸模型（XLfit)擬合曲 線，並使用Cheng-Prussoff方程計算Ki。 114262.doc -38- 1327571 化合物實例 Ki(nM) — 一 化合物實例 Ki(nM) 1 368 11 45 2 367 13 73 7 156 14 184 δ 37 15 424 9 21 16 284 10 14
可將式（I)、（I-a)或（I-b)之化合物以及其醫藥學上可用之 酸加成鹽用作藥物，例如以醫藥學製劑之形式。舉例而 言’可以錠劑、塗佈錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、 溶液、乳液或懸浮液之形式經口投放該等醫藥學製劑。然 而’亦可以（例如）拴劑經直腸投放或以（例如）注射溶液之 形式非經腸投放》
可以醫藥學上惰性之無機或有機賦形劑處理式（I)、（I_a) 或（I-b)之化合物及其醫藥學上可接受之酸加成鹽以製造錠 劑、塗佈錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊。舉例而言，可將 乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等用 作錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之如此之賦形劑。 軟明膠膠囊之合適賦形劑為（例如）植物油、蠟、脂肪、 半固體及液體多元醇等。 製造溶液及糖漿之合適賦形劑為（例如）水、多元醇、蔗 糖、轉化糖、葡萄糖等。 注射溶液之合適賦开$态丨l、， 、^办劑為（例如）水、醇、多元醇、 油、植物油等。 # 114262.doc 39 1327571 栓劑之合適賦形劑為（例如）天然或硬化油 半液體或液體多元醇。 壤'月曰肪、 此外，該等醫藥學製劑可含 有防腐劑、增溶劑、韓宕 劑、乳化劑、增甜劑、*色劑、調味 變 透麼之鹽、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化 ： 醫藥學上有價值之物質。 丌了3有其他 劑量可在寬限範圍内變化， 人 在各特疋情況下將當然符 自要求。雖然當必要時可超過上限，但通常在口服投 樂之情況下每人每天㈣至咖叫之通式⑴、㈣或 (I-b)之化合物的劑量應為適當。 下列實例說明本發明而非對其進行限制。所有溫度皆為 攝氏度。
實例A 以—般方式製造下列組成之錠劑： 活性物質 乳糖 玉米溯:粉 微晶纖維素 硬脂酸鎂 製造下列組成之膠囊：
錠劑重量實例B 毫克/旋刺 5 45 15 34 1 100 毫克/膠囊 114262.doc •40- 1327571 活性物質 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 滑石粉 5 膠囊填充重量 200 首先在混合機中且隨後在粉碎機中混合活性物 * 貝、孔糖 及玉米澱粉。將混合物放回至混合機中，向其中添加再石 粉且充分混合。藉由機器將該混合物填充至硬明膠^ 中。 /膠曩 實例c 製造下列組成之拴劑： 活性物質 栓劑物質 毫克/检劑 15 1285 總計 1300 在玻璃或鋼容器中熔融該栓劑物質，充分混合並冷卻至 45 C。隨即將細粉末狀活性物質添加至其中且攪拌直至其 完全分散。將混合物傾倒至合適尺寸之栓劑模中，靜置= 卻；隨後自模移除栓劑並以蠟紙或金屬箔獨立封裝。 實例 當在實例中引用期刊文獻時’使用與反應物一起列出之 起始物質及參考文獻中所引用之條件進行該實例。熟習此 項技術者熟知在該等參考文獻中之所有程序。本文所引用 之所有期刊文獻均以引用的方式併入 不'文中。 114262.doc •41 - 1327571 普通程序ι-醯胺偶合： 將（1.3 mmol)EDC、（1.3 mmol)HOBt、（1.3 mmol)Et3N及 (1 mmol)胺衍生物（A-Η)添加至（11)型°引》朵-3-缓酸衍生物（1 mmol)於10 ml CH2C12中之經攪拌溶液中。於室溫下攪拌 混合物隔夜，且隨後將其傾至水中且以CH2C12萃取。用 Na2S04乾燥混合之有機相且在真空中濃縮。急驟層析或製 備型HPLC得到式（I)化合物。 普通程序II-烷基化： 將2.1當量NaH(60%於油中）添加至於DMF之通式（1-1)之 衍生物之經攪拌溶液中。於室溫下攪拌混合物30分鐘，且 隨後添加親電子性反應物W-XU.l當量）。於60°C下再攪拌 混合物14小時，且隨後將其傾至水上且以乙酸乙酯萃取。 用Na2S04乾燥經組合之有機相且在真空中濃縮。藉由製備 型HPLC純化得到通式（1-2)之對應衍生物。 式II之酸中間物 酸1 1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸 將 0.27 g(6.75 mmol)NaH(60% 於油中）添加至 0.50 g(3.10 mmol)2-甲基-1H-0弓丨蜂-3-缓酸（ 1977，14，1123中）於5 ml DMF中之經攪拌溶液中。於室溫 下攪拌混合物30分鐘，且隨後添加0.39 ml(3.28 mmol)苄基 溴。再攪拌混合物1小時，且隨後將其傾至水上且以乙酸 乙酯萃取。用Na2S04乾燥經組合之有機相且在真空中濃 縮。自Et20結晶生成1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸。 114262.doc -42- 1327571 酸2 6-氣-1H-吲哚-3-羧酸 a) 1-(6-氣-1H-吲哚-3-基）·2,2,2-三氟-乙酮 在氬氣中於0。〇下將15.8 ml(114 mmol)三氟乙酸酐遂滴 添加至15.0 g(98.9 mmol)6-氣吲哚於150 ml無水NN-- 基甲醯胺中之溶液中。於下攪拌2小時後，添加 4 份 15.8 ml(114 mm〇i)三氟乙酸酐，且繼續攪拌3〇分鐘。用飽 和碳酸鈉水溶液終止，隨後以三份乙酸乙酯萃取。用硫酸 鈉乾燥經組合之有機層且在真空中濃縮。在第三丁基甲美 醚中濕磨殘餘物。過濾生成20.4 g(82%)白色固體狀之標^ 化合物。在真空中濃縮母液且在第三丁基甲基醚中濕磨以 生成另一份1.2 g(5%)標題化合物。 MS m/e (%)：246 (M-H+, 100) b) 6-氯-1H-吲哚-3-羧酸 回流下加熱 21.6 g(87.2 mmol)l-(6-氯-1H-吲哚 _3_ 基）-2,2,2-二氟-乙酮於11〇 ml 4 M氫氧化鉀水溶液中之溶 液2小時。冷卻至〇〇c之後，用36 7 ml濃鹽酸水溶液中和， 自該溶液中沉澱出白色固體。過濾收集固體且以水洗滌。 於80°C下在高真空中乾燥生成16 4 g(96%)淡黃色固體狀之 標題化合物。 MS m/e (〇/〇):194 (M-H+, 100) 式（I-a)之化合物之實例 實例1 8-[(1-苄基-2-甲基_1H-吲哚_3_基）羰基】_3甲基^苯 114262.doc -43 - 1327571 基-1，3,8-三氮染螺[4.5】癸-心剩 根據普通程序I之醯胺偶合： -胺·· 3-甲基-i-苯基-i，3,8-三氮染-螺[4.5]癸_4嗣（描述於 /«soi. 1995，46，911 中）； -酸：1-苄基-2·甲基-1H-吲哚-3-羧酸 ES-MS m/e (0/〇):493.5 (M+H+卜 實例2 8-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基）苯基_13 8三氮染· 螺[4.5】癸-4-網 根據普通程序I之醯胺偶合： -胺：1-苯基_1，3,8_三氮染•螺[4.5]癸_4_酿1(市售）； -酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸 ES-MS m/e (%):479.4 (M+H+) 〇 實例3 8-(1-节基-2-甲基-1Η-»弓丨嗓-3-幾基）小(4_氣_笨基）山^-三 氮染-螺【4.5]癸·4-嗣 根據普通程序I之醯胺偶合： -胺：1-(4-氣-苯基）-1，3,8-三氮染-螺[4.5]癸_4-酮（描述於 WO 2005040166A1 中）； -酸：1-节基-2-甲基-1H-0引嗓-3 -緩酸； ES-MS m/e (%):513·1(Μ+Η+)。 實例4 8-(6-氣-1Η-»引咕-3-幾基）-1-苯基_ι，3,8_三氛染_螺[4.5】 癸-4-輞 114262.doc -44- 1327571 根據普通程序i之醯胺偶合： -胺：1-苯基-1，3,8-三氮染-螺[4.5]癸_4·酮（市售）； -酸：6-氣-1H-吲哚-3-羧酸； ES-MS m/e (%):409 (M+H+)。 實例5 8-(1Η-崎嗓-3-幾基）小苯基山从王氛染_螺[45】癸_4朗 根據普通程序I之醯胺偶合： -胺.1-苯基-1，3,8-三氮染-螺[4.5]癸_4-酮（市售）； -酸：1H-吲哚-3-羧酸（市售）； ES-MS m/e (0/〇):375.3 (M+H+)。 實例6 8-[(6-氣-1H-吲哚-3_基）羰基]-3甲基苯基4,3,8三氮染 螺[4.5]癸-4-輞 根據普通程序I，3-甲基-1-苯基·ι，3,8_三氮染_螺[4 5] 癸-4-酮（描述於却ρ· 山加./加1995，46，911中）與 6-氯-1H-吲哚-3-羧酸偶合生成標題化合物。 ES-MS m/e (%)：423.5 (M+H+) 〇 實例7 8-({6-氣-1-[2-(二甲基胺基）乙基】-1H-吲哚-3-基}羰基）_3甲 基-1-苯基-1，3,8-三氮染-螺[4.5]癸-4-輞 根據普通程序II，8-[(6-氣-1H-吲哚-3-基）羰基]·3_甲 基-1-苯基-1，3,8-三氮染螺[4.5]癸-4-酮（市售）與（2_氣_乙 基）-二曱基-胺偶合生成標題化合物。 ES-MS m/e (0/0):494.2 (Μ+Η+)。 114262.doc • 45· 1327571 實例8 2_{6_氣_3_[(3_甲基_4_網基^苯基_i3,8三氮染螺【4 5] 癸-8-基）羰基】-1H-吲哚_ι_基卜N_甲基乙醯胺 根據普通程序II，8-[(6_氣·1H•吲哚·3·基）羰基]_3甲 基-1-苯基-1，3,8-三氮染螺[4·5]癸·4_酮（市售）與2 j _N甲 基-乙醯胺偶合生成標題化合物。 ES-MS m/e (%):494.2 (M+H+) 〇 實例9 8-{[6-氯-1-(3,5·二氟苄基）_1H_吲哚_3_基】羰基卜3·甲基·^ 苯基-1，3,8-三氮染螺[4.5】癸-4-酮 根據普通程序II，8-[(6-氯-1H-吲哚-3-基）羰基]·3_甲基_ 1-苯基_1，3,8_三氮染螺[4.5]癸-4-酮（市售）與1_氯曱基_3,5_ -一說·本偶合生成標題化合物。 ES-MS m/e (%):549.2 (M+H+) 〇 實例10 2-{6-氣-3-[(3-甲基-4-酮基-1-苯基4,3,8-三氮染螺[4 5】 癸-8-基）幾基]-1Η-吲哚-1-基卜Ν，Ν·二甲基乙醢胺 根據普通程序II，8-[(6-氯- lH-o引0朵-3 -基）幾基]冬曱 基-1-苯基-1，3,8·三氮染螺[4.5]癸-4-酮（市售）與2-氣-Ν，Ν- 二甲基-乙醯胺偶合生成標題化合物。 ES-MS m/e (%):508.2 (M+H+) 〇 實例11 8-[(1-节基-6-氣-1H-"弓丨嗓-3-基）幾基】-3甲基-1-苯基_13 8_ 三氮染螺[4.5]癸-4-酮 114262.doc -46· 1327571 根據普通程序II，8-[(6-氯-1H-。弓丨$-3-基）幾基]-3 -甲基-1-苯基-1，3,8-三氮染螺[4.5]癸-4-酮（I售）與苄基氯偶合生 成標題化合物。 ES-MS m/e (%):513.2 (M+H+) 〇 實例12 2-{6-氣-3-[(3·甲基-4-酮基-1-苯基-1,3,8-三氣染螺[4.5】 癸-8-基）叛基】_im丨咕·i-基}乙酿胺 根據普通程序II，8-[(6-氣-1H-吲哚-3_基）羰基]-3-甲 基-1-苯基-1，3,8-三氮染螺[4.5]癸-4-酿!（事售）與2·氯·乙醯 胺偶合生成標題化合物。 ES-MS m/e (〇/〇):480.2 (M+H+)。 實例13 8-{[6-氣- l-(3-氱-2-氟苄基）-lH-β弓丨嗓-3-基]幾基}-3-甲基·l· 苯基-l，3,8-三氮染螺[4.51癸-4·酮 根據普通程序，8-[(6-氯-1H-吲哚-3·基）羰基]-3-甲基-1-苯基-1，3,8-三氮染螺[4.5]癸-4-網（市售）與1-氯-3-氯甲基-2-氣-本偶合生成標題化合物。 ES-MS m/e (%):565.2 (M+H+) ° 實例14 2_{6-氣-3-[(3-甲基-4-酮基-1-苯基-1,3,8-三氮染螺[4.5] 癸-8-基）羰基]-m-巧丨味-1-基}-^【2-(二甲基胺基）乙基]乙 醢胺 a) [6-氣-3-(3-甲基-4-鲷基-1-苯基-1，3,8-三氮染-螺[4.5]癸 烷-8-羰基）-吲哚-1-基卜乙酸 114262.doc -47- 1327571 根據普通程序Π，8 基-1-苯基-1，3,8-三氣染 生成標題化合物。 -[(6-氯-1Η-吲哚_3_基）羰基卜3_甲 ^ [4·5]#_4,(市售）與溴乙酸偶合 ES-MS m/e (%):479.1 (M-H+) 〇 2-{6-氯-3-[(3-甲基 _4-酿某：1 if i 鹎基-1-苯基三氮染螺[4.5】 b) 癸-8-基）擬基卜1Η-β5丨嘴-1-醯胺 基}-Ν-[2-(二甲基胺基）6基】乙
相繼用i當量〇-(7-氮染苯幷三唑小基)_ν，ν，ν·，ν，四甲基 錁六乳磷酸鹽、i當量Ν，Ν_二異丙基乙基胺及丨當量队…二 曱基乙二胺處理之[6-氯-3-(3-甲基-4_酮基· j•苯基三 氮染-螺[4·5]癸烷-8-羰基）_吲哚·基]•乙酸於dmf中之溶 液。室溫下搖動混合物12小時，濃縮且藉由製備型HpLC 純化以生成標題化合物。 ES-MS m/e (%):551.2 (M+H+) 〇
式（I-b)之化合物之實例 實例15 (1-苄基-2-甲基-1H-0弓丨嗓-3-基）-(ι，4-二氧雜-8-氣染-螺丨4.5】 癸-8-基）-甲酮 根據普通程序I之醯胺偶合： fe · 1 }4-.一氧雜-8-氣染•螺[4.5]癸烧（市售）， -酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-叛酸； ES-MS m/e (%)：391.5 (M+H+) 〇 實例16 8-【(6-氣-1H-吲哚-3-基）羰基】-1，4-二氧雜-8·氮染螺[4 s】 114262.doc -48- 1327571 癸烷 根據普通程序i之醯胺偶合： -胺：1，4-二氧雜-8-氮染-螺[4.5]癸烷（市售）； •酸· 6 -氣朵-3 -緩酸。
114262.doc 49-
Claims (1)
1327571 第095135364號專利申請案 • 中文申請專利範圍替換本(98年12月） , 十、申請專利範圍： 1 · 一種以下通式（I)之化合物’ A
其中 R1 為 Η、 視情況經一或多個Β取代之芳基、 -(CH2)m-Ra，其中 Ra為： Νϋ1、 或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中 Rb為： NRiRH ; 存在一或多個R2，其中各R2為相同或不同’ R2為一或多個Η、 鹵基、 或CN ; R為 Η、 Β為 鹵基、 或CN ; R1及Rn各自獨立為H、Ci 6·烷基或烷基_NRiii R111及R1V各自獨立為H或Ci 6•烷基； m為 1至6 ; 114262-981211.doc 1327571
η為 Ο至4 ; Α為式（a)或（b)之基團：
⑻ (b) 其中 R4 為 烷基； R5為 視情況經鹵基取代之芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如請求項1之通式（I)之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其條件在於具有基團（b)之A且RkRkRkH的化合物除 外。 3. 如請求項1之化合物，其具式（I-a)，
114262-981211.doc 1327571 I /¾ Λ'/t. 其中R^R5如請求項1中所定義。 4.如請求項3之化合物，其中 R1 為 Η、 視情況經一或多個Β取代之笨曱基， _(CH2)m-Ra，其中 ^^為： NRjRn、 或-(CH2)n-(C〇)-Rb，其中 Rb 為： ; 存在一或多個R2，其中各R2為相同或不同， R2為一或多個Η、C1或Br ; R3 為 Η、 或C 1 - 6 -炫*基； Β為 函基； R及Ru各自獨立為Η、c丨·6-烷基或C丨-6-烷基-NRinRiv ; Rlu及Rlv各自獨立為烷基； m為 1至6 ; η為 0至4 ; R為 Η或Ci-6-烧基； R為 視情況經鹵基取代之芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 5·如請求項3之化合物’其中R2為一或兩個鹵素原子。 6·如請求項3之化合物，其中在吲哚第6_位置之R2為鹵素原 子。 7.如請求項3之化合物’其中在吲哚第6_位置之R2為C1。 114262-981211.doc I日修土替換頁 . 卜求項3之化合物’其中該化合物係選自由以下各化 5物纟且成之群： [6 n(3·甲基·4綱基小苯基三氮染螺[4 六:-8-碳基)_吲哚」基]_n，n_二曱基·乙醯胺； —^氣-1-(3,5·二氟-苄基）_1Η·吲哚-3-羰基]-3-甲基-l_ 苯基_1，3,1-三氮染-螺[4.5]癸-4-酮； 氣3~(3·甲基-4_明基-1·笨基-13,8-三氮染-螺[4.5] 了 1’基)-吲哚-卜基]-N-甲基-乙醯胺； 一产（苄基-6-氯-1H-吲哚-3-羰基）-3-甲基_ι·苯基·13,8-三氮染-螺[4.5]癸_4•酮； [“氣-1-(3-氯-2-氟-苄基）_1Ή_吲哚_3_羰基]_3_甲 笨基-13,8-三氮染-螺[4.5]癸_4·酮； [+氣1~(2-二甲基胺基_乙基）_1H 〇引哚_3·羰基]_3甲 土笨基-1，3,8-三氮染-螺[4_5]癸_4_酮； 2 ·「6 · & 虱~3Ό-甲基-4-酮基-i_苯基·丨，3,8_三氮染_螺[4 5] 癸烧-8-趙其、 暴）-吲0本-1-基]-Ν·(2-二曱基胺基-乙基）-乙醯 胺； .4- 1 (1苄基-2·曱基吲哚-3-羰基）-1-苯基-1,3,8-三氮 染-螺[4.5]癸酮； 8-Γ(1-^： 基-2-甲基_ih-吲哚-3-基）羰基]_3-曱基-卜苯 基-1，3,1-三氮染螺[4.5]癸_4_酮； 8-(6_氣-1H-吲哚·3_羰基）_卜苯基_13,8三氮染3累[4 5] 癸-4-酮； 2-[6_氣-3-(3_甲基-4-酮基-1-笨基-1,3,8-三氮染-螺[4.5] 114262-981211.doc 1327571 -^ < — ，月"日㈣換頁 癸烷-8-羰基吲哚基]_乙醯胺； 8-(ι-节基_2_甲基·1Hm羰基）小(4·氯-笨 基）-1，3,8-三氮染_螺[4 5]癸_4_酮； 8仙令朵-3,基)小苯基-丨从三氮染 酮；及 J六4- 8泰氯-1Hh3-基）幾基]_3甲基_ 氮染螺[4.5]癸_4_酮。 ，3’8·二 9·如請求項丨之化合物，其具式（化），
-R3 (I-b) 其中RiR3如請求項1或2中所定義。 1 〇 ·如請求項9之化合物，其中 R1 為 Η、 視情況經一或多個Β取代之笨甲基 -(CH2)m-Ra ’ 其中尺3為： NR/rH、 或-(CH2)n-(C〇)-Rb，其中…為： NRiRn ; 存在一或多個R2’其中各r2為相同或不同 114262-981211.doc 1327571 日修止杳Μ 2 R為—或多個η、cl4Br ; R·3 為 η、 或CU6-烷基； B為 鹵基； R1及R”各自獨立為H、Ci 6_烷基或Cl_6_烷基_NRmRiv ; R⑴及Hlv各自獨立為Η或C| 6•烷基； m為1至6 ; η為〇至4 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 11. 如凊求項9之化合物，其中該化合物係選自由以下各化 合物組成之群： (1-苄基-2-曱基_1Η-吲哚_3_基）_(1，4_二氧雜_8_氮染-螺 [4.5] 癸-8-基）_甲明；及 Μ(6-氣-1Η-。弓丨哚·3·基）羰基]_Μ_二氧雜_8_氮染螺 [4.5] 癸烧。 12. —種製備如請求項i之式⑴化合物的方法，其包含將式 (Π)化合物：
與式A-Η化合物反應的步驟，以獲得式⑴化合物，其中 R3及Α如請求項1中所定義。 τ>*τ)2_η3-τ7 *. 114262-981211.doc 1327^71 13’ 一種製備如請求項1之式⑴化合物的方法 曰修浪頁 (1-1)化合物：
與式R1-x化合物反應的步驟’以獲得式⑴化合物，其中 X3為齒基，R1及R4如請求項丄中所定義，<旦不為^^及 R如請求項1中所定義。 14. -種製備如請求項3之化合物的方法其包含將式㈣） 化合物：
與式R -X化合物反應的步驟，以獲得式（la)化合物，龙 中X為齒基，Ri、…及以請求項3中所定義，為只 且R2及R3如請求項1中所定義。 马Η 15. 如β月求項u u中任一項之式⑴ '(卜^或（i b)化合物， 該化合物可藉由如請求項12至14中任一項之方法獲得。 16. 如喷求項1至u中任一項之化合物其係用於預防或治 114262-981211.doc 1327571 _ :$年丨日修正替换頁 療痛經、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素之異常分 泌、哮硬化症、腎病症候群、強迫症、焦慮及憂鬱症。刀 17. —種醫藥組合物，其包含如請求項丨至丨丨中任一項之式 (I)、（I-a)或（i-b)之化合物。 18. 如請求項17之醫藥組合物，其中該醫藥組合物可用於對 抗痛經、尚血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素之異常分 泌、肝硬化症、腎病症候群、強迫症、焦慮及憂鬱症。 19 一種如請求項1至11中任一項之式⑴、（ia)或（Ib)化合 物之用途，其係用於製備藥物。 20.如凊求項19之用途，其中該藥物可用於對抗痛經、高血 壓、k性心臟衰竭、血管加壓素之異常分泌、肝硬化 症、腎病症候群、強迫症、焦慮及憂鬱症。 114262.9812Il.doc
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