TWI325783B - Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors - Google Patents

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丄 A7 五、發明說明 B7 10 15 20 明係關於2•(經取代之胺基)·笨并嗔唾績酿胺類、 酶’特狀作為廣譜HIV蛋白 ==、其製法以及包含其之醫藥組成物與診斷 胺=:r:轉^於其料分析時之參考化合試；Γ的物用途本發明尚關 名稱mi後天免疫不全徵候離ms)的病毒以各種的 社艘η ^ °，包括τ_淋巴球病毒ιπ(Ητχν·ιπ)或與淋巴 病毒(LAV)或與侧相關的病毒(arv)或人 :員免疫:損病毒(HIV)，至今為止，己有兩明顯族群被鑑定 通稱γιν_ι與hiv-2,之後，將以·附用為這類病毒之 在反轉錄病毒的生活週期中之臨界路徑(criticai ^ ys)之為藉天冬胺酸蛋白酶處理多聚蛋白酶先質 P yprotem p_rs〇rs)，例如Ηιν病毒藉騰蛋白酶處理 種型病毒之基因）蛋白酶，藉天冬胺酸蛋 ϋ正確，理*質多聚蛋白酶有需要集合械染性的病毒 士沾挪吏得天冬胺酉夂蛋白酶為在抗病毒的療法中之具吸引 別是供HIV治療上，HIV蛋白酶是一種有吸 Ρ贿蛋白酶抑制劑類(PIS)常配合其他的抗撕化合物 mTRT、AlDS患者，#j如配合核答反轉轉錄酶抑制劑類 非核甘反轉轉錄酶抑制劑類(NNTRIs)或其他的 蛋白酶抑制劑類，不管這些抗反轉錄病毒為極有用的事實， 本紙張尺度適用中國規格(21〇χ297 91170a 1325783 A7 五、發明說明（2) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ^們有—共同的限制，即，在HIV病毒内被設定為目標的 素類能突變而使已知的藥物變成較無效用，甚至為無致 二對抗這些經突變的HIV病毒類，或者，換言之，mv病 母射可取得的藥物產生更具抗性者。 仏反轉錄病毒(且特別是HIV病毒）的抗性對抗抑制劑是 二療失敗的主因，例如，接受抗·Ηΐν齡療法之半數患音 無^對治療有充分反應主要就是病毒對於所用的一種或多 。，物已有抗性，再者，經證明有抗性的病毒也被帶入新 感木的個體，導致對這些新感染的患者的選擇治療相當受 弟J’故在本技藝中有必要哥求新的化合物供反轉錄病毒 療法，特別疋供治療AIDS，本技藝中的需求特別急於尋求 一種其不僅對野生型ΗIV病毒，也對增加抗性的HI v病毒 具有活性者。 已知的抗反轉錄病毒類藥物(antiretrovirais)，常以混合 療法攝生施用，最後仍導致如前述的抗性，這點常迫使醫 生補充活性藥物的血漿值以便所述的抗反轉錄病毒藥物再 取得有效性以對抗變異的HIV病毒，如此造成高度不必要 的藥丸負擔(pill burden),增量血漿中的值也導致增加的以 處方療法之非應允的危險性，故化合物不僅要對廣範圍的 HIV變異株顯現活性很重要，在廣範圍的hiv變異株中其 對抗變異株病毒的活性與對抗野生種HIV病毒的活性差異 (也被定義成倍數抗性(fold resistance)或FR)應很小或沒有， 如此，則由於突變的HIV病毒將敏感於活性成分之機會増 加而使得患者可適用相同的組合療法攝生一段長時間。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） β 裝 計 線 1325783 A7 B7 五、發明說明（3 ) 10 15 如果治療水平被保持至最低，由於藥丸負擔 尋找對野生型及各式各樣的突變株具高效力的化合物乂， 極重要的，減少此種藥丸負擔的一種方法為尋求疋 物可利用性之抗-聰化合物，即，具良好藥動學盘= ，者，使得每日_#可最小化朗此賴_藥丸數減 良好抗-HIV化合物的另一重要特徵為抑 白酶結合對其效力影響極微甚或沒有。 .的血漿蛋 故，對於蛋白酶抑制劑類在醫藥上有極大的需求，其可 在倍數抗性上以極少差異、具良好的生物可彻性與在與 血漿蛋白酶結合時不太受影響或不被影響效力下 譜的HIV病毒變異株。 ’ 至目前為止，許多的蛋白酶抑制劑類被販售著或 被研發中，一種特別的核心結構(描述如下）已被揭露於 許多的參考資料，例如，WO 95/06030、WO 96/足2287、 WO 96/28418 ' W〇 96/28463 ' WO 96/28464 ' WO 96/28465與WO 97/18205,所揭露於其中的化合物被稱 之為反轉錄蛋白酶抑制劑類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

WO 99/67254揭露能抑制多重_藥物抗性的反轉錄 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） t 41

1325783 A7 B7 五、發明說明（〇 病毒蛋白酶類之4-經取代之-笨基磺醯胺類

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 令人驚訝地，本發明的2-(經取代之胺基)-苯并噻 唑磺醯胺類被發現具有相當好的藥物學的與藥動學的型 樣(profile)，它們不僅能對抗野生型HIV病毒，也對各 種對已知蛋白酶抑制劑已呈現抗性之突變HIV病毒具 有廣譜活性。 雖然一些本發明的2-(經取代之胺基)-苯并噻唑磺 醯胺類似乎被包含於一些上述提及的專利刊物中所描述 的一般敘述中，但並未被特別揭露'暗示或主張，或是 可刺激誘導精於本技藝者設計出其作為廣譜蛋白酶抑制 劑。 本發明關於2-(經取代之胺基)-苯并噻唑蛋白酶抑 制劑具有化學式 r2 〇h r4 vtA-, (i) 與其N-氧化物、鹽類、立體異構物、消旋混合物、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（5 ) 劑、酯類與代謝物，其中

Ri與R·8，分別獨立地為氫、Ck烧基、C2·6烯基、芳基q 6 烧基' C3·7環烧基、C3.7環烧基Ci-<5燒基、芳基、 Het1、Het1 Ci-6 烷基、Het2 或 Het2 Cm 烷基； 5 R!也可為下式之基團 10 其中

(Π) ά 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R9、RlOa與Ri〇b分別獨立地為氫、Cm烷氧基羰基 '缓 基、胺基羰基、單-或二(Cw烷基)胺基羰基.、c3.7 環烷基、C2-6烯基、C'2-6炔基或Cw烷基，其係選 擇地經下列基取代：芳基、Het1、Het2、C3-7 .環烷 基、Ci.4烧氧基幾基、竣基、胺基幾基、單-或二 (Cl·4烧基）胺基獄基、胺基續酿基、CN4烧基 s(o)t、經基、氰基、鹵素或選擇地帶有一個或二 個的以下取代基之胺基：CN4烷基、芳基、芳基Cm 烧基、C3-7環烧基、C3-7環烧基C丨-4烧基、Het1、 Het2、Het1 C丨-4烷基與Het2 Cm烷基；其中的R9、 Ri〇a與結合它們的碳原子也可形成C3-7環烷基基團 § L 為-0-〇1.6 烧二基-C(=0)-或-NRs-Ck 烧二基· C(=0)-時，R9 也可為 _基(〇乂〇); 計 線 本紙張尺度邮+ s @家標準(CNS)A4 規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（6)

Rlla為氣、C2-6細基' C2-6块基、C3.7環烧基 '芳基、 芳基Ci-4炫基、選擇地經單-或雙取代的胺基羰 基、選擇地經單-或雙取代的胺基Cm烷基-羰氧 基、C^-4烧氧基幾基、芳氧基数基、Het1氧幾基、 Het2氧羰基、芳氧基羰基Cl-4烷基、芳基Cm烷氧 基基、Ci_4烧基基' C3-7環烧基幾基、C3-7環 烷基Cm烷氧基羰基、c3_7環烷基羰氧基、羧基 Cm烷基羰氧基、Cm烷基羰氧基、芳基CN4烷基 羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基羰氧基、Het1羰基、 Het1羰氧基、Het1 Cm烷氧基羰基、Het2羰氧基、 Het2 Cm烷基羰氧基、Het2CM烷氧基羰氧基或CM 烷基選擇地經取代以芳基、芳氧基、Het2、函素或 羥基；其中位於胺基上的取代基為分別獨立地選自： Ci-4院基、芳基、芳基Ci_4院基、C3-7環烷基、c3.7 環院基Cm烧基、Het1、Het2、He? (pM燒基與 Het (Ι；ι·4 烧基； 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 消 費 合 作 社 印 製 20

Riib為氫、C3-7環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、 C,-6烷氧基羰基、Het1、Het2或CU4烷基，其係選 擇地經下列基取代：自素、羥基、Cl·4燒基 S(=〇)t、芳基、C3-7環烧基、Het1、Het2、選擇地帶 有一個或兩個以下取代基之胺基：C|·4烷基、芳 基、芳基C,·4烧基、C3_7環烧基、c3.7環烧基q 4 烧基、Het1、Het2、Hed Cm 烧基與 Het2 (：丨.4 燒基； 其中的Rllb可經由磺醯基被結合至分子的其餘部分；

1325783 A7 B7 五、發明說明（7) 各獨立的t為〇、1或2; R2為氫或Ck烧基； L 為-c(=o)-、-〇-C(=〇)-、-nr8-c(=o)-、-O-Cw 烷二基-C(=0)-、-NRs-C^ 烷二基-C(=0)-、-S(=0)2- ' 0-5 S(=0)2-、视8-8(=0)2,其中 C(=0)基或 S(=〇)2 基被接 在NR2部位；且其中的烷二基部位是選擇地經取代以 芳基、芳基Cw烷基、（：3_7環烷基、c3_7環烷基cM烷 基、Het1、Het2、Het1 Cm 烷基與 Het2 Ci.4 烷基； R3為Cy烷基、芳基、c3.7環烷基、C3.7環烷基Cw烷基 10 或芳基Cm烷基； I為氫、cM烷氧羰基、羧基、胺基羰基、單-或二(Cw烷 基)胺基羰基、C3_7環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或Cy 烷基，其係選擇地經下列取代基取代：芳基、Het1、 Het2、C3_7環烷基、Q_4烷氧基羰基、羧基、胺基羰 15 基、單-或二(Cw烷基)胺基羰基、胺基磺醯基、（^_4烷 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基s(=o)t '羥基、氰基、鹵素或選擇地經一個或二個 下列取代基取代的胺基：Cw烷基、芳基、芳基（^_4烷 基、C3-7環烷基、C3-7環烷基CM烷基、Het1、Het2、 HedCM烷基與HefC^烷基； 20 A 為 CN6 烷二基、-C(=0)-、_C(=S)_、-S(=0)2-、Cm 烷二 基-C(=〇)-、C〗_6 烷二基-C(=S)-或 Cw 烷二基-S(=0)2-; 其中與氮原子的接點為那些含Cm烷二基之基團之該 Ci-6院二基； R5為氫、羥基、c,_6烷基、HePc^烷基、HefCa烷基、 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（ο 其胺基可選擇地帶一或兩個CM烷基取代基之胺基Cm 炫基； R6 為 Ci-6 烧氧基、Het1、Het1 Ο、fjet2、Het2 〇、芳基、芳 氧基或胺基；且如果-A-為異於cK6烧二基時，則尺6也 5 可能為Ci-6烷基、Hettw蜣基、Heti〇Ci4烷基' Het Cm烧基、Het2OC丨-4烧基、芳基q 4烧基、芳氧基 Cm虎基或胺基基；其中在&的定義中之各胺 基可選擇地經取代-❹個選自以下的取代基：Cm烧 基、Cm烧基幾基' Cl.4烧氧基幾基、芳基、芳基幾 10 基、芳氧基羰基、Het1、Het2、关A 0 ^ ^ ,

, 方基CM烷基、HePCM 烷基或HefC^烷基；且 R5m.起與結合其之氮原子也可形成細或—。 根據其中—具體實例，本發明關於式⑴之2·(經取代之 胺基)-苯并噻唑蛋白酶抑制劑，與其 i《 乳化物類、踏魅、 15立體異構物、消旋混合物、前劑、酿類與代謝物^ 心與R8分別獨立地為氫、cU6烷基、c、，、中 匕2-6稀基、关其Γ , 烷基、C3-7環烷基、c3_7環烷基c 土 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此、HetiCl.6 院基、Het2、Het2Ci 6烷基；方土 R!也可為下式之基團 ’ 20 tviua v (Π) Χΐ RUb R9 其中 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(cns)A4規格Q丨π7公爱） 1325783 A7 B7 五、發明說明（9) R9、尺心與R1()b分別獨立地為氫、Cm烷氧基羰基、羧 基、胺基羰基、單-或二(Cw烷基)胺基羰基、C3_7 環炫1基、C2-6稀基、C2-6快基或Ci.4院基，其係選 擇地經下列基取代：芳基、Het1、Het2、C3_7環烷 5 基、<^_4烷氧基羰基、羧基、胺基羰基、單·或二 (Ci_4烧基）胺基幾基、胺基續酿基、Ci_4烧基 s(o)t、羥基、氰基、鹵素或選擇地帶有一個或二 個以下取代基之胺基：CN4烷基、芳基、芳基Cm 院基、C3-7環烧基、C3-7環烧基C1-4院基、Het1、 10 Het2、Het1 Cm烷基與Het2 Cm烷基；其中的R9、

RlOa與結合它們的碳原子也可形成C3_7環烷基；

Rlla為鼠、C2-6稀基、C2-6快基、C3-7壞烧基、芳基、 選擇地經單-或雙取代的胺基羰基、選擇地經單-或 雙取代的胺基Cm烷基羰氧基、Cw烷氧基羰基、 15 芳氧基羰基、Het1氧羰基、Het2.氧羰基、.芳氣基羰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基C!·4烧基、芳基CU4院氧基幾基、Ci.4烧基幾 基、C3·7環烷基羰基、C3-7環烷基Cm烷氧基羰 基、' CP環烷基羰氧基、羧基CU4烷基羰氧基、Cm 烷基羰氧基、芳基Cw烷基羰氧基、芳基羰氧基、 20 芳氧基羰氧基、Het1羰基、Het1羰氧基、Het1 CN4

烷氧基羰基、Het2羰氧基、Het2 CU4烷基羰氧基、 Het2^·4烷氧基羰氧基或選擇地經芳基、芳氧基、 Het2或羥基取代之Cm烷基；其中位於胺基上的取 代基為分別獨立地選自：CN4烷基、芳基、芳基cM -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ι〇χ297公爱） 1325783 A7 B7 五、發明說明（10) 烷基、C3-7環烷基、C3.7環烷基Cw烷基、Het1、 Het2、Het1 Cm 烷基與 HefCM 烷基；

Rllb為氫、C3.7環烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、 Het1、Het2或C〗-4烷基，其係可選擇地經下列基取 5 代：鹵素、羥基、Cm烷基S(=0)t、芳基、C3_7環 烷基、Het1、Het2、選擇地帶有一個或兩個以下取 代基之胺基：C丨-4烷基、芳基、芳基Cm烷基、C3.7 環烷基、C3-7環烷基Cw烷基、Het1、Het2、Het1 Cm烷基與Het2 Cw烷基； - 10 其中的Rnb可經由磺醯基被結合至分子的其餘部分； 各獨立的t為0、1或2; R_2為氮或Ci_6烧基； L 為-C(=0)-、-0-C(=0)_、-NRg-CpO)-.-、..-0-01.6 烧二.基~ 0(==0)-、-NRs_Ci.6 烧二基-C(=0)-、-S(=0)2·、-0_ 15 s(=o)2-、-nr8-s(=o)2,其中..c(=o)基或〜.s(=o_)2 基被接 在NR2部位； R3為C^6烷基、芳基、c3.7環烷基、c3_7環烷基cN4烷基 或芳基Ci.4烧基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4為氫、CU4烷氧基羰基、羧基、胺基羰基、單-或二(Cl 4 2〇 烷基）胺基羰基、C3.7環烷基' C2_6烯基、c2_6炔基或 Q·6烷基，其係選擇地經下列取代基取代：芳基、 Het1、Het2、C3-7環烷基' Cm烷氧基羰基、羧基、胺 基羰基、單-或二(Cm烷基）胺基羰基、胺基磺醯基、 Cm烧基s(=o)t、經基、氰基、鹵素或選擇地經一個或 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1325783 Α7 Β7 五、發明說明（11) 二個下列取代基取代的胺基：C1-4烷基、芳基、芳基 Cw烷基、C3_7環烷基、C3_7環烷基Cm烷基、Het1、 Het2、HedCM 烷基與 HefCM 烷基； A 為 Cw 烷二基、-C(=0)-、-C(=S)-、-S(=0)2-、C,-6 烷二 5 基-C(=0)-、CN6 烷二基-(：(=8)-或 Cu 烷二基-S(=0)2-; 其中與氮原子的接點為那些含Cw烷二基基團之Cw 烧二基； R5為氫、羥基、Ci_6烷基、HePCw烷基、hWCk烷基、 其胺基可選擇地帶一或兩個烷基取代基之胺基Cm 10 烷基； R6為Cw烷氧基、Het1、Het1氧基、Het2、Het2氧基、芳 基、芳氧基或胺基；且如果-A-為異於CN6烷二基時， 則R6也可能為CN6烷基、HedC^烷基、HePOC^烷 基、HefC^烷基、HefOCM烷基、芳基Cm烷基、芳 15 氧基CV4烷基或胺基Cm烷基；其中在R6的..定義中之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印紫 各胺基可選擇地經一或多個選自以下的取代基取代： Cw烷基、Cw烷基羰基、Cw烷氧基羰基、芳基、芳 基羰基、芳氧基羰基、Het1、Het2、芳基CN4烷基、 HetCw燒基或Het2Ci_4院基；且 20 Rs與-A-R6 —起與結合其之氮原子也可形成Het1或Het2。 本發明也想像本化合物之氮原子之四級化，鹼性的氮 可使用任何被精於此技藝的技師所知的試劑予以四級化， 例如使用低級的烷基鹵化物類、二烷基硫酸酯類、長鏈鹵 化物類與芳烷基函化物類。 -13- t _ 規格（別 χ 297 公楚) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1325783 A7 B7 五、發明說明（12) 用於式（I)化合物中定義的“經取代之”一詞是指所示的 原子上的一個或多個氫原子被選擇自所指出的基替換，只 要所示原子的正常價數未被超過，且取代後產生化學安定 的化合物，即可自混合物中得到免於被分離的純態物，且 5 能被配製成治療劑者。 基團或基團中之一部分所稱之“鹵基”或’’鹵素”一詞是 指一般所稱之氟、氣、溴或碘等。 “(^_4烷基”指的是具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的 飽和烴基團，例如甲基、乙基、丙基、丁基、與2-曱基-丙 10 基等。 “C^烷基”指的是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的 飽和烴基團，例如CN4烷基定義下的基與戊基、己基、2-甲基丁基、3-曱基戊基等。 “Cm烷二基”指的是具有1至6個碳原子的雙價直鏈或 15 支鏈的飽和烴基團，例如亞甲.，基、、乙-1，2-a基、...丙-1,3-二 基、丙-1，2-二基、丁-1,4-二基、戍-1，5-二基、己-1,6-二 基、2-曱基丁-1，4-二基、3-曱基戊-1,5-二基等。 “C2_6烯基”指的是含有至少一個雙鍵之具有2至6個碳 原子的直鏈或支鏈的烴基團，例如乙烯基 '丙烯基、丁烯 20 基、戊烯基、己烯基等。 “C2_6炔基”指的是含有至少一個三鍵之具有2至6個 碳原子的直鏈或支鏈的烴基團，例如乙炔基、丙炔基、丁 炔基、戊炔基、己炔基等。 “C3_7環烷基”指的是環丙基、環丁基、環戊基、環己基 -14-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（13) 或環庚基之通稱。 “芳基”意指包括苯基與萘基之基，兩者均可選擇地經 取代以一個或多個分別獨立地選自以下之取代基：C丨-6烷 基、cU6烷氧基、齒素、羥基、選擇地經單-或二取代之胺 5 基、硝基、氰基、鹵素C,-6烷基、羧基、烷氧基羰 基、c3_7環烷基、Het1、選擇地經單-或二取代之胺基羰 基、選擇地經單-或二取代之胺基CN6烷基、曱疏基、甲 基磺醯基、與選擇地經一或多個選自以下的取代基取代之 苯基：Cw烷基、cN6烷氧基、齒素、羥基、選擇地經單-10 或二取代之胺基、硝基、氰基、齒素Cm烷基、羧基' Cw 烷氧基羰基、C3.7環烷基、Het1、還擇地經單-或二取代之 胺基羰基、曱硫基與甲基磺醯基；其中的胺基官能上的選 擇的取代基為分別獨立地選自Ci_6烷基、Ck烷基羰基、 Ci-6 烷氧基-A-、Heti-A-、Het1 Ci-6 烷基、HePCu 烷基-A-15 、Het1 氧-A-、Het丨氧 Ci_4 烷基-A- 苯基-A-、笨基-氧·A_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、本氧基Cm烧基-A-、苯基C!_6烧基-A-、Ci-6烧氧基幾 基胺基-A-、胺基-A_、胺基Cm烷基與胺基CN6烷基_A_, 其中各胺基可選擇地經一或可能為二取代以CM烷基且其 中的A被定義同前。 20 “鹵素Ci·6烷基，，指的是被定義的Cw烷基經取代以一 個或多個的鹵素原子，宜為氣或氟原子，更好為氟原子， 較佳的齒素C,_6烷基包括，例如三氟甲基與二氟甲基。 “Het1 “一詞指的是具有3至14個環原子（宜為具$至 10個環原子，且更好為具有5至8個環原子）之飽和的或 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 丄以y/83 A7 五、發明說明（14) 部分不飽和的單環的、雙環的或三環的雜環，其環原子包 含—個或多個選自氮、氧或硫之雜原子且其選擇地在一個 或多個碳原子上帶有下列取代基：cN6烷基、cN6烷氧基、 齒素、羥基、酮基、選擇地經單-或二取代的胺基、硝 5 龙 ^ A、氰基 '南素C丨_6烷基、羧基、c丨-6烷氧基羰基、C3 7 每燒基、選擇地經單_或二取代之胺基羰基、選擇地經單_ 或二取代之胺基Cl_6烷基、甲硫基、甲基磺醯基、芳基與 具有3至14個環原子之飽和的或部分不飽和的單環、雙 %或三環的雜環，其含有一個或多個選自氮、氧或硫之雜 1〇原子與在任一胺基官能基上選擇的取代基為分別獨立地選 自下列之取代基：Cw烷基、Cw烷基羰基、Cl-6烷氧基_八_ 、Het2-A— Het2 Cy 烷基、HefCw 烷基-A-、Het2 氧-A_、

Het氧Cm烧基-A-、芳基-A-、芳氧基-Α·、芳氧基（^14烧 务基Ci·6院基-A-、Ci·6烧氧基幾基胺基…胺基_ 15 A-、胺基Cw烷基與胺基Cw烷基-A-，其中各胺基可選擇 ·;或可能為二取代以Ci·4烧基且其中的a被定義同 前0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Het2“一詞指的是具有3至14個環原子（宜為具5至 10個％原子，且更好為具有5至ό個環原子)之芳族單環 的雙環的或三環的雜環，其環原子包含一個或多個選自 氮、氧或硫之雜原子且其選擇地在一個或多個碳原子上帶 有下列取代基：Cw烷基、Ci0烷氧基、鹵素、羥基、選擇 地經單-或二取代的胺基、硝基 '氰基、齒素Ci6烷基、 羧基、ci-6烷氧基羰基、C3·7環烷基 '選擇地經單_或二取 ___ -16- ΐ紙張尺度適財Uj標利cns)a4規格⑵撕公楚 -- 1325783 A7 B7 五、發明說明（ 代之胺基羰基、選擇地經單-或二取代之胺基c丨-6烷基、 甲硫基、甲基磺醯基、芳基、Het1與具有3至14個環原 子之芳族單環、雙環或三環的雜環；在任一胺基官能基上 選擇的取代基為分別獨立地選自下列之取代基：Cl.6烷基、 5 C〗-6烧基羰基、Ci.6炫氧基-A-、HeP-A-、HePCu烧基、

HedCw 烷基-A-、Het1 氧-A-、Het1 氧 C“4 烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基CK4烷基_A_、芳基Cl 6烷基_A-、 Cu烷氧基羰基胺基-A-、胺基-A-、胺基cN6烷基與胺基 Ci·6烧基-A-,其中各胺基可選擇地經一或可能為二取代以 10 Cw烷基且其中的Α被定義同前。 本說明書中，（=0)代表與碳原子結合形成羰基之部分。 如說明書之前所述的：一個或多個”涵蓋所有可利用到 的C-原子之可能性，適當的話，被取代者，宜為----二或 三個。 15 當任何變數(例如鹵素或CN4烷基)在任何組成_分_中.出 現多於一次時，各定義是分別獨立的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝 本說明書中之“前劑”代表藥物學可接受的衍生物類， 例如像是酯類、醯胺類與磷酸鹽類等其在活體内會經生物 轉換衍生成定義如式⑴化合物之活性藥物者，G〇〇dman與 2〇 Gilman 所著參考資料(The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 ed，McGraw-Hill, Int，Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”, p 13-15)描述的前劑通常被併入為參考資料，本發明的前劑的 製法為，將出現於化合物中的官能基予以修飾使得修飾物 會在一般例行操作下或在活體内被斷裂成原化合物，前劑 -17- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)M規格⑽x 297公楚） 1325783 A7 B7 五、發明說明（ι〇 包括本發明的化合物其中的羥基(例如位於不對稱的碳原 子上的羥基）或胺基，被結合在任何基上，當前劑被施加於 患者時，其會斷開分別形成游離的羥基或胺基。

典型的刖劑的實例被揭露於，例如W〇 99/33795、WO 5 99/33815、W0 99/33793 與 W0 99/33792，其全部併入為 參考資料。 前劑的特徵為具有極佳的水溶解性、增加的生物可利 用怔與極易在活體内代謝成具活性的抑制劑類。 供治療上之用途時，式⑴化合物的鹽類為那亟藥學或 10生理可接受者，然而，不被藥學接受的鹽類也可被發現使 用，例如，供製備或純化藥學可接受的式⑴化合物時，.所 有的鹽類，不管是藥學可接受與否的，均涵蓋於本發明的 主張内。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的化合物可形成的藥學可接受的或生理可容許 15的添加鹽型式可方便地使用適當的酸類被製備，.例如使用 無機酸類，例如氫鹵酸類(例如氫氯酸或氫溴酸）、硫酸、 硝酸、填酸等酸類；或是使用有機酸類，例如乙酸、丙 酸、經基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、號拍酸、 順丁稀二酸、反丁烯二酸、蘋果酸 '酒石酸、摔檬酸、甲 2〇磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對·甲笨磺酸、環磺酸、水楊 酸、對-胺基-水楊酸、巴莫酸(pamoic)等酸類。 反之，所述的酸加成鹽型式可藉處理以適當的鹼而被 轉變成游離鹽基態物。 含酸性質子的式（I)化合物，經適當的有機或無機鹼類 -18- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（17 ) 處理後也可被轉換成其無毒性的金屬或胺加成鹽型式，適 當的驗鹽型式包括，例如，敍鹽類、驗金屬與驗土金屬鹽 類，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機鹼類所成的鹽 類，例如本沙辛（benzathine)、N-甲基' -D-葡糖胺、海巴 5 明（hydrabamine)鹽類，以及與胺基酸類（例如精胺酸、離胺 酸等)所成鹽類。 反之，所述的鹼加成鹽型式也可經由-適當的酸予以處 理而被轉變成游離酸型式。. 鹽類” 一詞也包含本發明的化合物能形成的水合物與 10溶劑化物，這類實例包括例如水合物、醇化物等。 本發明的化合物之N_氧化物型式意指包括式(1)化合物 中的一個或數個氮原子被氧化成所謂的N_氧化物者。 本發明的化合物也可能呈其消旋混合物型式存在，這 類5式雖未在上述的化學式巾指明，但仍涵蓋於本發明的 15 範圍中。 說月文中所稱之本發明的化合物之立體異構物型式是 1本發明的化合物可祕有的由相同原子依相同序列結合 4姓有可又換的不同二度空間結構之所有可能的化合物， 处的K兒月或才日不下，包括所述化合物可能出現的所有可 :物ΐΓΓ:的異構物型，此混合物可能包含所有所述化 合物之二古刀子結構的非鏡相物及/或鏡相物，本發明的化 «者均被===:型式’呈純態或彼此呈穆合 5、曰中所提及的化合物與中間物之純態立體異構 (210x297 公釐） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1325783 A7 B7 五、發明說明（is 10 15 20 ㈣是指這些異構物實質地不包含其他與本化合物或中間 物具同樣之基本分子結構的鏡像物或非對映的型式者特 別地，“立體異構地純態，，係關於具有某—立體異構物至少 超過80%(即最少有9G%的其中—種異構物與最多只有 10%的另一可能存在的異構物)至多超過達職(即有 100%的其中—種異構物而無其他的異構物）之化合物或中 間物，更佳地，此化合物或中間物為超過9〇%至高達⑽❶乂， 甚或更佳地，立體異構物超過達94%至高達，且最佳 為具有的立體異構物超過達97%至高達丨⑼％者,’同樣地 所謂之“對映地純態，，與，，非對映地純態，，即是分別針對混」 物中”對映體，，與”非對映體，，佔優勢的程度而言者。 ° 本發明的化合物與中間物的純態立體異構物可應用已 知的程序製得，例如，對映體可藉選擇性結晶分雜其與光 學活性酸類形成之非對映性鹽類而得，或者，對映體可使 用不對稱EJ定相的層析技術分離而得，只要反應能立體專 一地發生，此純態的立體化學的異構型也可衍生自相關的 純態立體異構型的適當起始材料，較佳地，如有需要 :立體異構物，此化合物將被藉由立體專一製備法合成， 故些方法將有繼應崎映地純態起始材料進行。 式⑴的非對映的消旋異構物可藉傳統的方法分別製得， :破應用的適當之物理分離法為，例如，選擇性結晶法盘 層析法，即柱層層析法。 〃 就精於本技藝者顯然知道式⑴化合物含有至少一個不 對稱中心且因此其存在不同的立體異構物型，此不對稱中 裝 計 .線 I___ -20- 本紙張尺@家標 rI325783 A7 B7 五、發明說明（I9) 心以號顯示於下列圖中

可能存在於式（I)化合物之各不對稱中心的絕對構型被 標不為R與S構型，此R與s的標示法係依據揭露於下的 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 規則：Pure APP1_ Chem. 1976, 45, 11-30,以，，*，，標示的碳原 10 子較好具有R構型。 本發明也涵蓋出現於本發明化合物之所-有同位素原子， 同位素包括那些具相同原子序但質量數不同者，順便舉非 P艮制用的一般貫例而吕，氣的同位素包括說與氣，破的同 位素包括C-13與C-14。 15 其後，式⑴的化合物，或本發明的北合物或類似的稱呼- 意指包括式（I)化合物、其N_氧化物、鹽類、立體異構 物、消旋混合物、前劑、酯類與代謝物，以及其四級化的 氮同系物。 特別佳的化合物為式(I)化合物中，其中的一個或多個 20受下列規範者： 心為氣、Het1、Het2、芳基、Heti Cl_6 烷基、Het2 Cl_6 烷 基、芳基L絲，更佳地Ri錢、具5至8個環原 子之飽和的或部分不飽和的單環或雙環雜環，其含有 —個或多個選自氮、氧或硫之環中雜原子且其選擇地 -21- 本紙張尺度適財標準(CNS)A4規格（2丨Q χ 297公爱---------- 發明說明（20) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 帶有取代基、選擇地經一個或多 基、具有5至6個環原子之芳族單土 ^八^本 個或多個選自氮、氧或 早其各有- -個或㈣碳科场絲錄^子=選擇地在 個環原子U料環_取狀具有= 一個或多個碳原子场有取代基；雜原子且其選擇地在 R丨la為虱、烧基幾氧基； Rnb為選擇地經芳基取代之Cm烷基； 10 R2為氫； L 為-C(哪、·〇_〇：(，_、·叫 6 nc(哪碼_ 丨-6烷一基-C(哪，更佳地，L為_c(=〇)_、 、-o-ch2-c(=〇k其中的各個c<=〇)基係接在％部位； R3為芳基c“4烧基，特別是芳基甲基，更佳為苯基甲基； 仏為選擇地經取代之Cl·6院基，特別是選擇地經下列基取 代之Cw院基：芳基、Hetl、Het2、c3 7環烧基或為選 擇地經一個或二個下列基取代之胺基：C14烷基、芳 基、Het1 與 Het2; A為C〗-6烷二基、-(：(=〇)_或Q-6烷二基-c(=〇)_,特別地， A為亞甲基、1,2-乙二基、ι，3_丙二基、_c(=〇)_或_ CH2-C(=0)-; R5為氫、Cm烷基、HedCy烷基 '胺基C,.6烷基、其中 的胺基可選擇地經取代一或兩個CN4烷基； 5 6 15 20 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（21 ) R6為Ci-6烷氧基、Hetl、芳基、胺基；且如果-A-為異於 CN6炫二基時，則R6也可能為Ci·6烧基、HetiCw院 基、芳氧基Cm炫基或胺基Ci-4炫•基；其中之各胺基 可選擇地經取代；或 5 115與-八-116—起與結合其之氮原子也可形成Hetl。 更特別的化合物為式⑴化合物中，其中Ri為Het1、芳 基、Het2 Ci-6 炫基；尺2 為氫；L 為-C(=〇)_、-〇-C(=0)-、-〇_ ch2-c(=o)-，其中的各個c(=0)基係接在NR2部位；R3為 苯基甲基；且R4為Ci-6院基。 10 也為特佳的化合物為式⑴化合物中，其中的A為（^.6 烷二基或-C(=0)-; R5為氫、甲基、Hettw烷基、胺基Ck 烷基，其中的胺基可選擇地經取代一或兩個CV4烷基；R6為 Cu6烷氧基、Het1、胺基；且如果-A-為晏於CN6烷二基時， 則R6也可能為CN6烷基、He^C^烷基或胺基Cw烷基; 15 其中之各胺基可選擇地經取代。 .. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甚佳的一群化合物為式(I)化合物，其中-A-為羰基且r6 為芳基、HedC^烷基、芳氧基CN4烷基或胺基CM烷基， 其中之胺基可選擇地經取代；或-A-為羰基，心為CM烷基 且R·5為Hett!·6烷基或胺基Cu6烷基，其中之胺基可選擇 20 地經取代一個或二個烷基。 其他較佳的一群化合物為式（I)化合物，其中的-A-為 Ci·6烧一基且R·6為胺基與Het1;其中之胺基可選擇地經取 代一個或二個的CU4烷基。 其他較佳的一群化合物為式⑴化合物，其中的匕為 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 五、發明說明（ ，、>烧基、C2.6烯基、芳基Ci 6絲、C3 7環烧基、 3-7錢基Cl 6絲、芳基、g6縣、w、 基，其中的Heti為具5至6個環原子之飽和的 飽和的單環雜環，其含有—個或多個選自氮、氧 ^之％中雜原子且其選擇地在—個或多個碳原子上帶有 取代基》 其他的有利的一群化合物為那些式⑴化合物其中的 L 為-O-Ck 烷二基_c(=〇)_。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其他的有利的一群化合物為那些式(1)化合物，其中的 A為CK6烷二基、-(：(=〇)_或c“6烷二基_c(=〇)_;其中接至 氮原子的點為Ck烧二基在那些含此基之部位；

Rs為氫、Cw烷基、HePCu烷基、Het2CV6烷基、胺基

Cue烷基、其中的胺基可選擇地經取代一或兩個ci 4烷 基；且 如果·Α·為-C(=0)_時，則r6為Ci 6烧氧基、Hetl、Hetl氧 基或Het2氧基、芳基、HettM烷基、Het1氧Cm烷 基、Hett·4烷基、Het2氧CM烷基、芳基Cw烷基、 ^氧基Ci-4烧基或胺基Ci-4烧基；且 如果-A-為Cl·6院二基時，則Re為胺基、cN6烷氧基、 Het1、Het1氧基或Het2氧基；且 如果-A-為C〗·6烷二基-C(=0)-時，則r6為Cm烷氧基、 Het1、Het1氧基或Het2氧基、芳基、Cl-6烷基、HetiCi 4 烷基、Het1氧Cm烷基、Het2CV4烷基、Het2氧Cm烷 基、芳基Cm烷基、芳氧基Cw烷基或胺基cM烷基； •24-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（23 ) 其中在R6中定義的各胺基可選擇地經取代以一個或多個 選自下列的取代基：Cm烷基、Cm烷基羰基、Q_4烷氧 基羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基羰基、Het1、Het2、 芳基Cm烷基、HettM烷基或HefCM烷基；且 5 R5與-A-R6 —起與結合其之氮原子也可形成Het1,其中的 Het1可經至少一個酮基(oxo group)取代 較佳的化合物為其中的L為-Ο-Ck烷二基-C(=0)-或-NR8-C1-6烧二基_C(=0)-且Ri為下式之基團

其中 15 R9為酮基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ri〇a與Ri〇b，分別獨立地為，氫或選擇地經下列基取 代的C,_4烷基：芳基、Het1、Het2、Cm烷氧基 羰基、羧基、胺基羰基、羥基；或為選擇地經一 個或二個Cm烷基取代的胺基， 20 Rlla為芳基CN4烷基、或選擇地經芳基或鹵素取代 之Ci_4烧基，且 Rllb為氮或Ci-6烧氧基叛基。 也為較佳的化合物為其中的L為-O-Cu烷二基-C(=0)-或-NRs-Ck烷二基-(：(=0)-且R,為下式之基團 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（24 )

5 其中 R9為酮基，

RlOa與RlOb為氫，

Rlla為芳基Q_4烷基，其中的芳基為經齒素取代，且 Rllb為氫或Ci_6烧氧基幾基。 10 其他較佳的化合物為其中的L為-O-Cu烷二基-C(=0)-或-NRs-Cw烷二基-0：(=〇)-且R!為下式之基團

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中的R_9為嗣基，Ri〇a與RlOb為氫，Rlla為間-氟苯甲基且 Rllb為氫或Ci_6烧氧基幾基。 其他較佳的化合物為其中的L為-O-Cw烷二基-C(=0)-或-NRs-Ck烷二基-(：(=0)-且尺丨為下式之基團

-26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（Μ 其中的R9為酮基，Rl〇a與RlOb為氫，R丨U為間-氟苯曱基且 Rl 1 b為氣0 其他較佳的化合物為其中的L為_〇_Cl 6烷二基 NRs-C丨·6烷二基h為下式之基團 R|〇a、 .R-1

(H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10其中的^為_基，Rioa與R1〇b為氫，Rlla為間-氟苯甲基且 R丨丨b為第三丁氧基羰基。 可能地，本發明的化合物可能包含可在局限的位置 形成共價鍵的化學具反應性部位使得此化合物具有增加 的組織停留與半生期，此，，化學具反應的基”是指能形成 共價鍵的化學基團，具反應性的基團通常在含水環境下 為女疋的且通常為缓基、碌醯基、或方便的醯基，呈醋 或混合的酸酐存在，或為亞醯胺酯，或為馬來亞醯胺酯 而月b與在標靶位置（例如血液組分）上的官能基（例如胺 基、羥基或硫醇基)形成共價鍵結合。 於施用給有需要的個體時，此化合物能在局限的位 置形成共價鍵(例如與血液組分作用），使得本發明的化 合物能具增加的组織駐留與半生期，通常，所形成的共 價鍵應能在血液組分的生活期間被維持著，除非其在被 釋放的位置，此新化合物的主要優點為只需要少量即能 15 20 裝 計 線 -27- 1325783

提供有效的效果，有崎點的理由被畴為藉設定遞送 目標，反應的實體γ與反應的官能基間的高產量反應與 在反應後形成不可逆本質的鍵結賴，此外，本發明的 化合物-旦被結合至膜上或組織上，則不易受到肝臟代 5謝、腎臟浸满與排泄，且甚至免於受蛋白酶（内肽酶除 外)活性分解，其財導贿失與加速的排除。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “血液組分”指的是固定的或移動的錢組分，固定 血液組分為不移動的血液組分而包括組織、膜受器、間 質蛋白、纖維蛋白、膠原蛋白、血小板、内皮的細胞、 1〇表皮的細胞與其相關的膜與膜受器、體細胞、骨骼與平 滑肌細胞、神經組分、骨細胞與姓骨細胞與所有的體組 織，尤其是與循環及淋巴系統相關者；移動的血液組分 為在任何一段延長的時期中（通常為不超過5分鐘，更 常為不超過一分鐘），不會停留在固定位置之血液組分， 15這些血液組分在延長的一段時間是存在於血液中_但為非 與膜相關的且以最低為至少〇·!微克/毫升的濃度存在著， 移動的血液組分包括血清白蛋白、鐵傳遞蛋白、鐵蛋白 與免疫球蛋白，例如IgM與IgG,移動的血液組分的半 生期為至少約12小時。 20 式⑴的化合物通常可使用類似於揭露如下的方法

製備:WO 95/06030、WO 96/22287、wo 96/28418、WO 96/28463、WO 96/28464、W0 96/28465 與 WO 97/18205 。 用於製備本發明化合物的特別的反應程序被描述 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（27 如下，有必要的話，可將此反應產品自介質中單雜出來， 進一步依本技藝通常已知的方法加以純化，例如使用萃 取、結晶、搗碎與層析法等。

圖表A

,so> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(a-8)

丨丨」々一NH

'N 2-乙醯胺基-6-氣磺醯基苯并噻唑（中間物a-2)是依照描 述於EP-A-0,445,926之方法製備，中間物a-4的製備是令 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 _______B7_ 五、發明說明（28) 中間物a-3[依揭露於w〇97/182〇5的方法製造且也被描述 於圖表F中]與中間物a_2,在反應_惰性的溶劑(例如二氯 甲烧）中，且於驗(例如三乙基胺)存在下並於低溫(例如 下反應而得，中間物a_3中的Boc基是一種保護的第三_丁 5氧基羰基，它可方便地被其他適當的保護基(例如酞醯亞胺 基或苯曱氧基羰基)替換；以中間物a_4作為起始材料，中 間物a-5之脫保護是使用一種酸(例如三氟乙酸)，在適當 的溶劑（例如二氣甲烷）中進行，所得的中間物可進一步與 式RrL-(釋離基）的中間物，在鹼(例如三乙基胺)存在下與 10選擇的1_(3-—甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸(EDC) 或醇(例如第二丁醇)存在下，且於適當的溶劑（例如二氯.甲 炫）中反應；於是形成中間物心6，特別地，式Ri_c(=〇)_〇h 的中間物適於進一步與中間物a_5反應。 或者，中間物a-4可利用強酸(例如在異丙醇中的鹽酸） 15在適當的溶劑（例如乙醇與二噁烷之混合液）中予以脫保護， 於是製得a-7之中間物，中間物a_8可依類似於描述製備 中間物a-6的程序製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用 適 度 尺 張 紙 本 )A- s) (CN 準 標 家

1325783 A7 B7 五、發明說明（29 )

圖表B

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 中間物b-5可依描述於圖表A的方法製備，胺基苯并 噻唑衍生物b-5可被脫胺基，例如使用亞硝酸鈉配合磷酸 予以處理，並揭著以硫酸銅及氣化鈉處理，於是取得中間 物b-6，然後中間物b-6可被與式RrL-(釋離基)之中間物 在鹼(例如三乙基胺）與選擇地存在的EDC或醇（例如第三 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（3〇)

丁醇)，及在適當的溶劑（例如二氯甲烷）中反應，於是生成 中間物b-8,中間物b-8可進一步與式H2N-A-R_6之胺，在 適當的溶劑（例如乙腈）中獲得中間物b-9，或者，中間物b-6可如圖表B中所不，先與H^N-A-Rg反應，再與式Ri-L-5 (釋離基)反應，中間物b-9最後可與R5C0C1或其官能相當 物在鹼(例如三乙基胺）存在下，在適當的溶劑（例如二氣曱 烷）中反應，方便地，所述的反應可在惰性氛圍下進行。 圖表C

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（31) 另種製備式(I)化合物的方法被舉例於圖表C中，中間 物c-1(依描述於US 6,140,505之方法製備），在惰性溶劑 (例如四氫吱喃）中被與硫羰基二咪tr坐反應，所得的中間物 被進一步與胺（例如二甲基乙基胺）反應，於是製得硫脲衍 5 生物c-2，此中間物c-2在酸(例如乙酸)存在下以溴予以環 化，於是製得苯并噻唑衍生物c-3，圖表C中的下面兩步 驟為類似於圖表A中那些製備中間物a-5與中間物a-6者, 如有必要，中間物c-5可被N-氧化，例如使用間-氯過苯酸 在二氯甲烷中進行。 10 製備乙醯胺經取代之苯并噻唑類之一種特別的方法被 描述於圖表D。

圖表D

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物d-l(依描述於圖表A的方法製備者)，可在像是 三乙基胺的鹼存在下與像是1,4-二噁烷的溶劑中，與氣乙 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（32) 醯基氣，或是其官能相等物反應，以製得式d-2之醯胺， 此中間物d-2可進一步被與式NRaRb之胺反應，其中的 Ra與Rb為位於可變基R6中的胺基上之可能取代基。 其他的特別的製備乙醯胺經取代的苯并噻唑類被描述 5 於圖表E。

圖表E

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 中間物e-2的製備可將中間物e-l(依描述於圖表A的 方法製備者）以鹼（例如碳酸鈉）在水溶液介質（例如水與二 噁烷之混合液）中處理而得，描述於圖表E中以取得中間物 e-6之步驟為全部類似於上述合成圖表之反應程序。 被使用於前述製備法中的許多中間物與起始材料為已 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（33 知的化合物，而其他的可依照文獻已知製備所述或類似化 合物的方法製備。

圖表F

,R4 (X卜sMe 15 (g-i) (g-2) 中間物f-2,有關於圖表A之中間物a-3者，可經由在 適當的溶劑（例如異丙醇）中，添加式H2N-R4之胺至中間物 10 f-Ι而得。

本發明的化合物也可依描述於圖表G的方法製備。 圖表G

NH ^ · PG'^rrw- (g^) PG. vV r2 oh /)—S〇2Me PG. '1 R2 oh R4 S(0)Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ,R5 2)去保護 (g-i) tVrO：> 、A-R^ (g-7) R2 OH ^ A-R^ -35- (g-8) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（34) 苯并噻唑衍生物g-l可被與氣磺酸反應且接著以硫醯 氣處理以製得中間物g-2，所述的中間物g_2可被進—步與 中間物g-3反應生成中間物g-4，其中的PG代表一種適當' 的釋離基，例如Boc，此反應可於適當的溶劑(例如甲義 5 四氫呋喃）與選擇的在適當的驗(例如三乙基胺)存在下進行 中間物g-4然後可被與適當的試劑[例如間-氣過笨酸 (mCPB A)或單過氧酞酸鎂六水合物(MMPP)]在適當的溶劑 (例如在乙醇中的2-曱基四氫呋喃）中反應，製得中間物g_s 與 g-6。 10 中間物g-5與g-6可能進一步與式HN(R5)A-R6之化合 tf 物反應，在經過脫保護作用後產生中間物g-7，中間物g-7 可再在鹼(例如三乙基胺)存在下與選擇地EDC或醇(例如 第三丁醇)在在下，於適當的溶劑（例如二氣曱烷）中，被與 線 式RrL_(釋離基)的中間物反應，於是製得化合物g_8之式 15 (I)化合物。 另種製備本發明的一些化合物的特殊方法被描述於圖 表Η中。 圖表Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

-36- 規格（210x297公釐） 本纸張尺 1325783 A7 B7 五、發明說明（35 )

mCPBA, DCM

(h-5) (h-6) 使用本技藝中已知的方法(例如當PG為Boc基時，使 用在異丙醇中的氣化氫)將iLJL_的保護基脫除後，令游離胺 與羧酸反應，是在偶合劑(例如EDC與HOBt)存在下，於 -有機溶劑(例如二氣甲烷）中進行，製得h-2 〇 10 於一種較佳的具體實例，此羧酸為Boc-經保護的L-第 三-白胺酸。 再將11^_依前述方法脫保護並與氯乙酸在EDC與 HOBt的存在下，於二氯曱烷中反應，製得中間物h_3,再 於有機溶劑[例如二曱基曱醯胺(DMF)]中，加熱狀態下，進 15 一步經一級胺取代，然後以例如Boc的保護基進行充分保 護，製得中間物h-4。 中間物&在二氣甲烷中被與間_氣過氧苯甲酸反應， 製得亞硬]再於有機溶劑（例如乙腈）中，加熱下，進一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步經式NHRsR4的胺取代，經上述的方式除去保護基後可 20 得最後的化合物h-6。 式⑴的化合物也可以依照本技藝中已知的方法，將三 價氮轉成其N-氧化物而被轉變成相關的N_氧化物型式， 如同圖表C中之中間物e_6者，氧化反應通常可令式 (I)的起始材料與適當的有機或無機的過氧化物反應而得， -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（36) 適當的無機過氧化物類包括，例如過氧化氫、驗金屬或驗 土金屬過氧化物類，例如過氧化納、過氧化鉀；適當的有 機過氧化物類可能包括過氧酸類，例如苯羰基過氧酸或經 鹵素取代的苯羰基過氧酸，例如3-氯-苯羰基過氧酸、過氧 5 烷酸類，例如過氧乙酸、烷基過氧化氫類，例如第三丁基 過氧化氫，適當的溶劑類為，例如，水、低級烷醇類，例如 乙醇等，烴類，例如曱苯、酮類，例如2-丁酮，鹵化的烴 類，例如二氣甲烷，以及這類溶劑的混合物。 中間物的有利的基為式a-8、b-9或d-Ι,其中的-A-R6 10 為氫，這些中間物也可具有類似於那些式(I)化合物的藥學 性質之藥學性質。 本發明的化合物可因此被使用於動物，宜為哺乳類， 且特別是用於人類，作為醫藥品，與另一種藥劑成混合物 或呈醫藥製劑被使用。 15 此外，本發明關於一種醫藥製劑，其除了習用的藥學 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 無害的賦型劑與輔助劑外，含有作為活性成分之有效劑量 的至少一種式（I)的化合物，此醫藥製劑通常含有0.1至 90%重量計的式（I)化合物，此醫藥製劑可被依精於此技藝 者所習知的方法製備，製備藥劑時，至少一種的式(I)化合 20 物被與一種或多種的固態或液態醫藥賦型劑及/或輔助劑 與，有必要的話，混合其他的醫藥活性化合物，一同製成 適當的施用型式或劑量型式，其再被用為人類或獸醫醫藥 品。 含有本發明的化合物的醫藥品可被經由口服、非經胃 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325783 A7 五、發明說明 10 15 經濟部智慧財產局員工淡費合作社印製 20 腸_心靜_ '直腸内、吸入、或局部地)施用，較佳 的亲用法要油體狀況，例㈣治療疾㈣特殊病程而定， 以口服方式為較佳者。 精於本技藝者基於其知識可知使用何種輔助劑供所要 的醫藥配方使用，除了溶劑外，也可使用凝膝形成劑、栓 劑基料、鍵劑輔助劑與其他的活性化合物載劑、抗氧化物 類、分散劑、乳化劑、抑泡劑、矯味劑、防腐劑、助溶 劑、達到沈積效果劑、緩衝物質或著色劑等。 由於其良好的藥學性質，特別是其對抗多重-藥物抗性 的mv蛋白酶酵素類，本發明的化合物有用於治療受贈 感染的個體及供這些健之預防，財，本發明的化合物 有用於供治療受藉由，或視蛋㈣酵素媒介存在的病毒感 染的溫血動物，以本發明的化合物預防或治療病況，特別 是與HIV及其他病原性反轉錄病毒相關的病況，包括 AIDS、AIDS-相關的複合徵狀(ARC)、進展型全身化淋巴 腫(PGL);以及由反轉錄病毒引起的慢性CNS疾病，例如 HIV媒介的癌呆與多發性硬化症。 本發明的化合物或其任何亞族(subgr〇Up)化合物可因此 被用作醫藥品以對抗上述的病況，這種作為醫藥品的用途 或治療方法包括對HIV-感染的患者全身性施用有效量的 藥品以對抗HIV及其他病原性反轉錄病毒（尤其是HIV1) 有關的病況，因此，本發明的化合物可被用於製造有用於 治療與HIV及其他病原性反轉錄病毒有關的病況之醫藥品， 特別是有用於製造供治療受多重-藥物抗性的HIV感染的 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 線 ⑽783 Α7 發明說明（38) 患者之藥劑。 在-較佳具體例中，本發明關於使用式⑴的化合物或 其任何亞級化合物用於製造醫藥品供治療或對抗哺乳類之 «或與^_抗_反轉錄病減染有_疾病，特 別疋又HIV 1感染者，故本發明也關於—種治療反轉錄病 毒的感或與感染乡重·藥物抗性的反轉錄病毒有關的疾 病之方法，係包括對有需要者施时效#的式(I)化合物或 其亞族化合物。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於另一較佳具體财，本發明關於使用式⑴的化合物 或，、任何亞知化口物用於製造醫藥品供抑制感染了反轉錄 病毒的哺乳動物之多重，物抗性的反轉錄病毒之蛋白酶， 特別是HIV-1反轉錄病毒。 於另-較佳具體财，本發明關於使用式(ι)的化合物

It ^ ^亞族化合物用於製造醫藥品供抑制多重-藥物抗 轉錄病毒之複製，特別是HIV-1之複製。 的化合物也發制於_含HIV或預期將被曝 之活體外(ex viv°)樣品，因此，本發明的化合物 、卩制存在於含有或被懷疑含有或被曝露於爾 體液樣品中之HIV。 物可被:乍為抗醫反二錄:毒化合物與本發明的化合物之混合 合物飢、Ϊ 本發明也關於包含⑷本發明的化 劑，供同時的他Γ抗反轉錄病毒的化合物，作為混合的製 感毕、特別《田，或相繼的使用於治療反轉錄病毒之 …，、 於轉具多重藥物抗性的反轉錄病毒類之 -40- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1325783 A7 B7 五、發明說明（39) 感染，故，為對抗或治療HIV感染，或與HIV感染有關的 感染與疾病，例如後天免疫不全症(AIDS)或AIDS相關症 候（ARC),本發明的化合物可被混合施用，例如配合結合 抑制劑類，例如葡聚糖硫酸酯、蘇胺(suramine)、聚陰離子 5 (polyanions)、可溶性CDs;融合抑制劑類，例如T20、 T1249、SHC-C、PR0542;共-受器結合抑制劑類，例如 AMD 3100(Bicyclams)、TAK 779; RT 抑制劑類，例如，否 卡那（foscarnet)與前劑、MIV-310;核苷 RTIs,例如 AZT、 3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡維(Abacavir)、FTC、 10 DAPD、Dote;核苷酸 RTIs，例如 PMEA、PMPA、田諾否 維(tenofovir); NNRTIS，例如念維亞品(nevirapine)、得拉維 丁（delavirdine)、伊發維恩（efavirenz)、8 與 9-C1 TIBO(tivirapine)、羅維得（10^14(^)、丁1^〇125、丁]^(：-120、MKC-442、UC 781、卡普維寧（Capravirine)、DPC 15 961 ' DPC963 ' DPC082 ' DPC083 ' calanolide A ' SJ- 3366、RTSAO、4”-脫胺的 TSAO; RNAse H 抑制劑類，例 如 SP1093V、PD126338; TAT 抑制劑類，例如，RO-5-3335、K37;核酸銜接酵素類，例如l 708906、L 731988; 蛋白酶抑制劑類，例如安比那維（amprenavir)、里多那維 20 (ritonavir)、那分·那維(nelflnavir)、沙良那維（saquinavir)、 因 丁那維(indinavir)、婁品那維(i〇pinavir)、BMS 232632、 BMS 186316 ' DPC 681、DPC 684、提普那維(tipranavir)、 AG1776、DMP 450、L 756425、PDI178390、PNU 140135; 糖化作用抑制劑類，例如卡斯坦精液素(Castan〇Spermine)、 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚)

1325783 A7 B7 五、發明說明（40 ) 去氧諾耳黴素(如0父>010】丨1*丨111>^116)。 混合用藥可能提供良性協同效果(增效效果)，其中病毒 的感染性與其相關的症狀可被預防、實質被減弱、或完全 被消除。 5 本發明的化合物也可混合免疫調節物類[例如波比里明 (bropirimine)、抗-人類α干擾素抗體、IL-2、曱硫胺酸腦 啡、干擾素α、與那曲酮(naltrexone)]、抗生素類[例如戊 哺異硫酸S旨（pentamidine isothiorate)]、疫苗類或荷爾蒙類 (例如生長荷爾蒙）用於改善、對抗、或消除HIV感染與其 10 徵狀。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 就口服施用劑型，本發明的化合物被混合入適當的添加 物，例如賦型劑、安定劑或惰性稀釋劑，並藉由傳統方法 之方式做成適當的施用型式，例如錠劑、塗裝的錠劑、硬 膠囊、水性、酒精性或油性溶液，適當的惰性載劑為阿拉 15伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖、或澱粉, 特別是玉米澱粉，此情況下可使用乾態與濕態團粒進行， 適當的油質賦型劑或溶劑為植物或動物油類，例如葵花油 或鳕魚肝油，適當的水性或醇性溶液之溶劑為水、乙醇、 糖溶液、或其混合物，就其他的施用型式，聚乙二醇與聚 20丙二醇類也為有用的輔助劑。 對於供皮下的或靜脈的施用方式，有必要的話，活性化 合物可配合其他的習用物質，例如助溶劑、乳化劑或其他 的輔助劑，作成溶液、懸浮液、或乳液，式⑴的化合物也 可被冷凉'乾燥並使用其冷凍乾燥物，例如，作成注射劑或 -42- 本紙張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（41) 灌流製劑，適當的溶劑為，例如水、生理鹽液或醇類，例 如乙醇、丙醇、甘油，此外也包括糖溶液，例如葡萄糖或 甘路糖溶液，或是所提各種溶劑之混合物。 供氣霧劑或喷劑施用之適當的藥學配方為，例如，式⑴ 5化合物或其生理可容許的鹽類在藥學可接受的溶劑（例如 乙醇或水或這類溶劑的混合液）所成之溶液類、懸浮液類 或乳液類，如有必要，此配方也可額外地含有其他藥學辅 助劑類，例如表面活性劑、乳化劑與安定劑類，以及噴射 劑，這樣的製劑習慣地含有活性化合物的濃度為自約〇1 10 至50%，特別是約0.3至3%重量計。 為提昇在藥學組成物中之式(I)化合物之溶解度及/或安 疋性，可有利地應用α-、/3-或γ _環狀糊精或其衍生物， 此外，共-溶劑，例如醇類可改善在藥學組成物中的式⑴化 合物之溶解度及/或安定性，製備含水組成物時，由於化合 15物的加成鹽類具更大的水溶解性而顯然更適於被應用。 絰濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適當的環狀糊精為α-、冷-或7*-環狀糊精(CDs)或醚類 與其混合的醚類，其中一個或多個環狀糊精的脫水葡萄糖 單位的羥基被取代成Cu烷基，特別是曱基、乙基或異丙 基，例如隨機甲基化的/3-CD;羥基cN6烧基、特別是羥 20基乙基、羥基丙基或羥基丁基；羧基Ck烷基，特別是羧 基曱基或羧基乙基；Cm烷基羰基，特別是乙醯基；Cu烷 氧基叛基Cy烷基或羧基Cw烷氧基Cl_6烷基，特別是羧 基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；CN6烷基鞅氧基(^-6烷基， 特別疋2-乙酿基丙基，特別值得作為複合物劑及/或助溶劑 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Ox297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1325783 A7 五、發明說明（42) 者為/3-CD、隨機甲基化的召-CD ' 2,6-二甲基-0-CD、2-鉍基乙基-石-CD、2-羥基乙基_ γ _cj)、2一羥基丙基_ γ _cd 與（2-羧基甲氧基）丙基-/5-CD，且特別是2_羥基 CD(2-HP- 0 -CD)。 5 “混合的醚”一詞代表環狀糊精衍生物其中至少兩個環狀 糊精羥基被不同的基（例如羥基-丙基與羥基乙基）所醚化 者。 以環狀糊精或其衍生物混合本發明的化合物之配方之有 利的方法被揭露於EP-A-721，331，雖然其中所述的配方具 10有抗真菌的活性成分，它們仍有利於本發明化合物的配製， 其中所述的配方尤適於供口服施用且包含作為活性成分之 抗真菌成分、足$的環狀糊精或其衍生物作為助溶劑、含 水的酸性介質作為總體液態載劑與一種酒精性共_溶劑，其 大大簡化組成物的配製，所述的配方可被經由添加藥學可 15 接受的甜味劑及/或香味而被作成更具適口性。 其他方便的用於提升在藥學組成物中的本發明化合物之 溶解性之方法被揭露於w〇_94/〇5263、PCT申請序號 PCT/EP98/01773、EP-A-499,299 與 W0 97/44014，所有資 料均併入於此為參考。 20 更特別的，本發明的化合物可被配製於藥學的組成物中， 其係包含由固態分散物組成的具療效量之粒子，此固態分 散物包含(a)式(I)的化合物，與(b)一種或多種藥學可接受的 可溶解於水的聚合物。 “固態分散物，’一詞是指呈現固態（相對液態或氣態而言） -44- 本紙張尺度適时S @家標準(CNS：)A4

1325783

A7 五、發明說明（43) 的某一系統，其係包含至少兩種組分，其中的一種為或多 或或少的組分係平均地分散於另一（或多種）組分中，當此 種各種組分的分散物使得系統在化學與物理上為均一的或 均質的或在熱力學上屬於一相狀態時，這樣的固態分散物 5即歸之為”固體溶液，，，固體溶液為較佳的物理系統是由於 在其内的各組分通常易於被所施用的對象達到生物可利用 性〇 “固態分散物”一詞也包含較固體溶液為整體並非完全 均質的分散物，這類分散物在化學的與物理的均勻性方面 10並非完全一致或其係包含多於一個的相。 粒子可溶解於水的聚合物為當其在2〇〇c下被配成2% 的水溶液時，其具有視粘度（apparent viscosity)為1至 lOOmPa.s 者。 車又佳的可溶解於水的聚合物為羥丙基甲基纖維素戋 15 HPMC，具有甲氧基取代度為約〇·8至約2.5且經基丙基^ 莫耳取代度為約0.05至約3.0的HPMC通常是可溶解^水 者，甲氧基的取代度是對照於出現在纖維素分子中之每個 脫水葡萄糖單元上之甲基㈣平魏目，•丙基莫= 代度是對照於已與纖維素分子上的各個無水葡萄糖單 20 反應的丙烯氧化物的平均莫耳數。 上述定義的粒子之製備，首先是準備各組分的固 散物，且然後選擇地粉碎或研磨此分散物。 。 供製備固態分散物的現有各種技術包括熔 ㈣t備usion)、喷霧-乾燥與溶液·蒸發、以熔融押出法 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格 (210： -45- 1325783 A7 B7 五、發明說明（44) 較佳 可能更方便地配製呈奈米板子型式具有表面修飾物被 吸附於其表面之本發明的化合物，如此可維持其有效的平 均粒子大小為小於1000 nm，有用的表面修飾劑被切為包 5括那些其可物理性地钻附於抗反轉錄病毒試劑上但又不會 化學性地結合於抗反轉錄病毒試劑者。 適當的表面修飾劑宜選自已知的有機與無機的藥學賦 型劑，這類賦型劑包括各種的聚合物、低分子量的募聚 物、天然物與表面活性劑類，較佳的表面修飾劑類包括非 10 離子的與陰離子表面活性劑類。 另一有利的配製本發明化合物的方法.包括藥學組成物， 其間的本化合物係被併入於親水性的聚合物中且此混合物 是呈許多的小珠子被包覆膜包被來應用，於是產生具良好 生物可利用性之組成物，其可方便地被製造且其適於製備 15 供口服施用之藥學劑量型式。 此珠粒包含(a)中心的、圓形或球形的核心，（b)為親水 性聚合物之包覆的薄膜與一種抗反轉錄病番的試劑與((〇密 封-包覆的聚合物層。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 適於用在珠粒核心之材料可為各式各掾的，只要此材 料為藥學可接受的且具有適當的大小與堅實度，這類材料 的例子為聚合物類、無機物質類、有機物質類、與多醣類 及其衍生物類。 本發明的另一目的為關於一種套組(kit)戒容器，其中包 含一種有效量的作為標準品或試驗試劑或分析測定具潛力 -46- 規格（210x297公釐） 1325783 Α7 _ Β7 五、發明說明（45) 的醫藥品抑制HIV蛋白酶、HIV生長或兩者的能力之式(I) 化合物，本項用途被應用在藥學的研究計劃上。 本發明的化合物類可被用於高通量的標靶-分析物分析， 例如那些供測定所述化合物在ΗIV治療中的效力方面。 5 本發明的化合物可被用在表型抗性（phenotypic resistance)監測分析，例如已知的重組體分析，於發展的疾 病（例如HIV)抗性的臨床管理上，特別有用的抗性監測系 統為已知為Antivirogram™之重組體分析，此 Antivirogram™之是種高自動的、高通量的、第二代的重 10 組體分析，其可測定對本發明的化合物之感受性。 (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Antimicrob C/zewoAer, 1998; 42(2):269-276,併入為參考資 料）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物或其生理可容許的鹽類被施用的劑量要 15 視個體情況而定，且習慣上，依個體而予調整至最適當的 效果，故其需視，當然，施用的頻率與所用化合物的潛力 與作用時間，供治療或是預防等，也要視受感染的本質與 嚴重度以及徵候，與受治療的人類或動物之性別、年齡、 體重與個體反應，與治療是急性或預防性而定，習慣上， 20 對體重約為75公斤的患者，式(I)化合物的每曰用量為1 毫克至1克，宜為3毫克至0·5克，劑量可呈單獨劑量或 被分成數次劑量(例如二、三或四次)單獨劑量施用。 實驗部分 -47- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 Α7 Β7 五、發明說明（46 ) 式⑴化合物與其中間物的製備 膏例1:製備化合物29

在〇°C下，攪拌置於50毫升二氯甲烷之由1.56克中間 物 a-3(R2=H 且 R4=-CH2-CH2-NH-(2-吡啶基))與 0.59 克的 三乙基胺所成混合物，然後加入1.25克的2-乙醯基胺基)-10 6-苯并噻唑磺醯基氣，在室溫下攪拌反應混合物過夜，經 水洗滌後，分出有機層，乾燥後將溶劑蒸發，將所得褐色 的固體再次溶解於70°C下的甲醇，冷卻後予以過濾，收得 1.9 克(75%)的中間物 a_4(R2=H，R4=-CH2-CH2-NH-(2-吡啶 基)且-A-R6=H)。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 15 對置於50毫升二氣曱烷中的6克中間物a-4(R2=H， R4=-CH2-CH2-NH-(2-吼啶基）且-A-R6=H)混合物，加入 7.3 毫升的三氟乙酸，在室溫下將反應混合物攪拌6小時，加 入額外的一氣甲院並以碳酸氫鈉溶液洗蘇，將有機層乾燥 並在減壓下蒸發除去溶劑，收得4.1克(81。/。)的中間物a-20 5(R2=H，R4=-cH2-cH2-nh-(2-吡啶基)且_A_R6=H)。 由 0.60 克的中間物 a_5(R2=H，R4=_ch2-CH2-NH-(2_ 毗啶基)且-A-RfH)、0.29 克的 l-[[[[3S，3aR，6aS]+ (3R，3aS, 6aR)-六氫呋喃並[2,3_b]呋喃_3_基]氧]羰基]氧]_2,5_吡咯啶 二酮(依類似於W09967417中揭露的方法製備）與〇33克 -48- 尺度中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-49- 1325783 A7 B7 五、發明說明（47 ) 的三乙基胺共置於15毫升的二氯曱烷之混合物，在室溫 下予以攪拌24小時，蒸發除去溶劑後，將所得的固體再溶 解於70°C下的曱醇中，冷卻後予以過濾，收得0.53克(69%) 的化合物329，質譜數據：m/z=711(M+H) 5 實例2:製備化合物31

將置於5毫升二氣甲烷中之由540毫克的中間物a-5(R2=H，R4=-CH2-(2-吡啶基)且-A-R6=H)、135 毫克的第三 丁醇、192毫克的EDC與101毫克的三乙基胺所成混合物， 在室溫下攪拌過夜，此反應混合物經碳酸鈉溶液與鹽水洗 15 滌後，分出有機層，乾燥後將溶劑蒸發，將殘留物經製備 .性-HPLC純化，收得184毫克(26%)的化合物31。質譜數 據：m/z=702(M+H) 實例備化合物33 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1325783 A7 B7 五、發明說明（48) 將置於5毫升二氣甲烷中之由54〇毫克的中間物a_ 5(1^=1^114=-(：氏-(2-吡啶基）且-八-1164)、271毫克的1-[[[[33,3成6沾]+(311,3&8加1〇-六氫呋喃並[2,3-13]呋喃-3-基] 氧]幾基]氧]-2,5-吡咯啶二酮與1〇1毫克的三乙基胺所成混 合物，在室溫下攪拌24小時，此反應混合物再經碳酸鈉溶 液與鹽水洗滌後，分出有機層，乾燥後將溶劑蒸發，將殘 留物經製備性-HPLC純化，收得161毫克(23%)的化合物 33。質譜數據：m/z=696(M+H) 2

10 化合物2

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將置於無水二噁烷中之由0.3克的消旋性中間物a_ 8(R2=H，R4=異 丁基，-A-R6=H 且-L-R丨=[[六氫呋喃並[2,3-b] 喃·3_基]氧]幾基)與〇·克的三乙基胺之混合物分數 ^分加入0.18克的氣曱酸乙酯，將反應混合物加熱至60 C過夜，對此混合物加入10毫升水與0_4克碳酸鉀，接著 進订二小時的攪拌，在真空下除去二噁烷，水溶液相經二 氣甲貌萃取，併合的有機層予以濃縮後，將殘留物層析純 化，收得0.23克(68%)的化合物2 » 傷化合物56 -50-

(210x297 公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1325783 A7 B7 五、發明說明（49 )

5 ㈣19.66克的[2R_經基_3-[(2-曱基丙基]胺基HS·(笨 基甲基)·丙基]胺基甲酸' U-二曱基乙基酯(揭露於 ⑽7/刪5)與17.76克的三乙基胺所成混合物共置於2〇〇 宅升的一氣甲燒中，在惰性氣體中，0。(：下擾拌20分鐘，少 量加入18·72克的2_(乙酿基胺基)_·6·苯并料續酿基 10氣，然後在至溫下授拌2小時，經5%鹽酸溶液、飽和的碳 酸氫納溶液與鹽水洗蘇後，分出有機層，乾燥後在減壓下 將溶劑蒸發，將袓製品置於石夕膠上純化以州❶在二氣甲院 中的甲醇流洗，收得3G.82克(9，財_ b_4(R2=H且 R4=異丁基）。 15 將置於130毫升乙醇/二嚼貌〇:1)中之13·75克的中間 物b 4(R2 Η且尺4=異丁基)混合物，加入65毫升的HC1(在 異丙醇中5至6N)’將混合物在5G°C下攪拌22小時，經濃 縮後’將此鹽與餘和的碳酸氫鈉溶液處理並以二氣甲烧萃 取，分出有機層，乾燥後將溶劑蒸發，將殘留物在石夕膠上 20純化，以置於二氣甲炫中的3%甲醇流洗，收得a%克 (72%)的中間物b_s((R2=H且R4=異丁基）。 ’准持於-ίοc下，將溶解於10毫升水中的181克亞確 鲅鈉冷液，以40分鐘的期間加至置於18〇毫升的85%磷 酸之9.8〇克的中間物b_s((R2=H且k異丁基)之混合物中， -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）--—--

iszy/^3 A7

讀拌1.5小時後，在](TC下將此混合物加至攪拌中溶 解於80毫升水令的觀克碗酸鋼五水合物與U P克的 氣化納的溶液中，將混合物授拌15小時，讓其回溫至室 溫，再以氮氧化銨溶液在冷卻下將其調祕性(pH=8),所 5得的溶液以乙酸乙醋萃取，經乾燥及蒸發走溶劑後，可取 得7.59克(74%)的中間物b_6(R产H且R4=異丁基）。 將1.63克的中間物b_6((R2=H且&異丁▲)、〇 8〇克 的i-[[[[(3s)-©氫-3_吱喃基]氧]幾基]氧Μ吼洛咬二酬與 0.53克的二乙基胺所成混合物共置於 1〇中，在室溫下予以_5小時，發时m 將所得的粗製品置於石夕膠上純化，使用溶在二氣甲院中的 3%甲醇流洗，收得0·58克(29%)的中間物b_8(R2=H，〜=異 丁基，R丨-L-=[[(3S)-四氫-3_〇夫喃基]氧]羰基）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對溶解在30毫升的乙腈中的中間物b_8(R2=H，R4=異 15 丁基，RrL-=[[(3S)·四氫-3-吱喃基]氧]幾基)溶液，加入〇2 克的N，N-二曱基乙二胺’在8〇。〇下攪拌4小時，減壓下蒸 發走乙腈後，將所得的粗製品置於矽膠上純化，使用溶在 二氯曱烷中的2%曱醇流洗，.收得〇12克(5〇%)的化合物 56，質譜數據：m/z=634(M+H) 20 貫例6:製備化合物44

-52- 本紙張尺度適用中國國家標準(〇sjS)A4規格（210 X 297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（5 !) 將0.88克的n，N-二曱基乙二胺加至溶解於2〇毫升 的乙腈中之0·90克中間物b-6(R2=Ha R4=異丁基）之溶 液中，在80。(：下祕3小時，減壓下蒸發走乙腈後，將 產物經2%的碳酸鈉洗滌並以乙酸乙酯萃取，有機層經 5乾燥後，減壓下蒸發除去溶劑並在矽膠上純化，使用溶 在二氣甲貌的1〇/〇氨流洗，收得0.57克（58〇/〇)的中間物 b_7(R2=H，R4=異 丁基且-A-R6=CH2CH2N(CH3)2)。 將0.65克的(土反式)·4·(二甲基胺基)四氩_3_B夫喃醇(依 揭露於US 3,265’711中方法合成）'3.78克的二號賴亞 1〇胺基碳酸酿與^0克的三乙基胺的混合物共置於3〇毫升 =二氣甲垸中，在室溫下祕24小時，...所得溶液經飽和的 碳酸氫鈉洗滌後，有機層被乾燥並在減壓下蒸發除去溶劑， 可得到〇.52克(38%)的(土反式)小·4仁甲基胺基)四氣_ 咬喃·3_基]氧]-幾基]氧]_2,5_B比洛咬二綱。 15 0·25 克的中間物 b-7(R】=H，R2=CH2CH2N(Me)2)、0.13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克的（±反式)·1-[[[[4-(二甲基胺基)_四氫_呋喃_3_基]氧]•羰 基]氧]·2,5-吡咯啶二酮與0·07克的三乙基胺所成混合物共 置於15毫升的二氣曱烷中，在室溫下攪拌24小時，在減 壓下蒸發走二氣曱烷後，將粗製品置於矽膠上純化，以4% 20在二氣甲烷中的氨流洗，收得0.14克(43〇/〇)的化合物44, 質譜數據：m/z=677(M+H) 堂.例7:_製備化合物 -53- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公楚） i02y/^0 五、發明說明（52)

5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ^合解於20毫升乙腈的〇 83克之中間物b-6(R2=H且 。丁基)之溶液加人〇.40克的N-(2-胺基已基)_°比°各咬， ㈣^下將溶液授摔4小時，在減壓下蒸發走乙腈後，產 ,2%的石厌酸鈉洗條後以乙酸乙醋萃取，有機層被乾燥 4 ’減壓下很縮後將粗製品置於石夕膠上純化，卩1%在二氣 曱烧中的氨流洗，收得〇·47克(49%)的中間物b_7(R2=H， Rf異丁基且-Α-ΚΗΚΗΗΙ-吼咯啶基)）。 將0.47克的中間物b_7(R2=H，心=異丁基且 (1_咖各°定基)）、0.24克的H，R，3aS,6aR)-六氫吱.南並[2,3-b]呋喃-3-基]氧]羰基]氧]_2,5_吡„各。定二_與〇 1〇克的三 乙基胺所成混合物共置於20毫升的二氣甲烷中，在室 恤下攪拌24小時，經減壓下蒸發除去二氯甲烷後，將 •粗製品置於矽膠上純化，以2%在二氣甲烷中的氨流洗， 收得0.54克（88%)的中間物b-9(R2=H，R4=異丁基，·A_ 吡咯啶基）且-L-R 丨=[[(3R，3aS，6aR)-六氫吱 喃並[2,3-b]呋喃-3-基]氧]羰基）。 對溶解在40毫升的二氣甲烷中的0.54克之中間物b_ 9(R2=H，R4=異丁基，-A-R6=CH2CH2-(1-吡咯啶基）且 _L· Ri=[[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃並[2,3-b]呋喃-3-基]氧]幾基）與 -54- 表紙張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公釐） 裝 計 線 1325783 A7 B7 五、發明說明（53 0.16克的二乙基胺溶液，在惰性氛圍下被加入〇.22克的乙 醯基氣，在室溫下攪拌2小時後，以水洗務，有機層乾燥 後減理濃縮可得0.50克(87%)的化合物19。質譜數據: m/z=744(M+H) 5 實例8:製備化合物16 10

化合物16

,L 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 對溶解於40毫升無水四氫呔喃的4.91克之[(1S，2R)-3-[[(4-胺基苯基)磺醯基](2-甲基丙基)-胺基]_2_羥基_1_(苯基 曱基）丙基]胺基甲酸、1，1-二·甲基乙基醋（依揭露於 US6，HO,5〇5之方法製備)之溶液，加入口8克的1，1’-硫羰 基二咪唑，將此溶液予以加熱迴流4小時，待冷卻至25°C, 加入0.88克的N，N-二甲基乙基胺，再將此溶液加熱迴流 16小時，在25°C下冷卻後，在減壓下蒸發除去四氫呋喃， 加入二氣曱烷，以水洗滌，將有機層乾燥並濃縮後，將粗 製品置於矽膠上純化，以5%在二氣甲烷中的甲醇流洗，收 得3.8克(62%)的中間物c-2(R_2=H，R_4=異丁基）。質譜數據： m/z=622(M+H)，566, 532。 對溶解在10毫升的乙酸之2.5克中間物C_2^=H，r4=: 異丁基)之溶液加入溶解於10毫升的乙酸之〇 64克溴溶液, 2小時後，將此粗製品濃縮，加入二氯曱烷，以飽和的碳酸 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 計 線 1325783 A7 B7 五、發明說明（54 ) 鉀溶液洗滌有機層，有機層經硫酸鎂乾燥後，過濾並予以 濃縮，可收得中間物c_3(R2=H，R4=異丁基）。質譜數據: m/z=620(M+H)，564, 520, 261。 中間物c-3(R2=H，R4=異丁基）以20毫升的二氯曱烷將 5 中間物c-3(R2=H，R4=異丁基)稍釋後，加入5毫升的二氟 乙酸，將溶液攪拌1小時後濃縮之，殘留物以碳酸鉀溶液 流過後，以二氣甲烷萃取，粗製品被置於矽膠上純化，以 5%在二氯甲烷中的甲醇流洗，收得1.5克(72%)的中間物 C-4(R2=H，R4=異丁基）。 10 將1.5克的中間物c-4(R2=H，R4=異丁基）、0.81克的1_ [[[[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃並[2,3_b]呋喃-3_基]氧]羰基]氧]_ 2,5-吡咯啶二酮與0.67克的三乙基胺所成混合物共置於5 毫升的二氣甲烷中，在室溫下攪拌4小時，將粗製品直接 置於矽膠上純化，以5%在二氯甲烷中的曱醇流洗，收得 15 0.80克(39%)的化合物16。 實例9:劁備化合物？7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

對溶解於5毫升二氣甲烷中的〇34克之化合物16加 入〇·〇8克的碳酸氫鈉與〇.15克的(75%)的間氣過笨甲酸， 在室溫下將此溶液齡2小時，加水並以二氣甲烧萃 -56- 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 1325783 A7 B7 五、發明說明（55 ) 留物，有機層經硫酸鎂乾燥後，過濾並予以濃縮，粗製品 置於矽膠上純化，以5%在二氯曱烷中的曱醇流洗，收得 0.09克(26%)的化合物27，質譜數據：m/z=692(M+H) 5 膏例10:製備化合物11

10 對置於二氯甲烧中的由2.32克之2-胺基-N-[(2R，3S)-3-胺 基-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-曱基丙基)_6_笨并噻唑磺醯胺與 I. 0克之三乙基胺混合物，加入1.47克之i-^^RjaS/aR)-六氫呋喃並[2,3_b]吱喃-3-基]氧]羰基]氧]_2,5_吡咯啶二酮，經 過夜的攪拌後，反應混合物以飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，經 15硫酸鎂乾燥後，過濾並滾縮之，所得的殘留物經枉.層層析(二 氣曱烧：曱醇95:5)純化，可得2.76克的中間物d-l(R2=H， ^4=異 丁基，-A-R6=H 且·L-RdfGRjaSjaR)-六氫呋喃並 [2,3-b]呋喃-3-基]氧]羰基)(88%)。 對置於乾的1，4-二噁烷的由中間物r4=異丁 20基，-A-R6=H且心尺丨=[[(31^，3成6&11)-六氫呋喃並[2,3-b]吱 喃-3-基]氧]羰基)(2,〇克；3.3毫莫耳)與三乙基胺（1.16克; II. 5毫莫耳)之混合物，加入氣乙醯基氣(429毫克；3 8毫 莫耳)，在室溫下將所得的混合物授拌3小時，再加入另一 伤的氣乙醯基氣(180毫克；1.5毫莫耳)共繼續授拌3小時， -57- ^度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公釐）"

1325783 A7 B7 56 五、發明說明（ 待蒸發除去溶劑後，殘留物經柱層層析（二氣甲烷：曱醇 98:2)純化，可得i 57克(7〇%)的中間物d_2(R2=H，R4=異丁 基，-A-R6=h 且_l_R丨=[[(3R，3aS,6aR)-六氫呋喃並[2,3-b]呋 喃-3-基]氧]羰基)(88。/0)。質譜數據：（ES+): 681/683(M+H)。 40% 氬呋喃 10 對溶解於四氫吱喃的中間物d-2(R2=H, R4=異丁基，-A-R6=H且-L-RdipiUaSAaR)-六氫呋喃並[2,3-b]吱喃冬基] 氧]数基)(0.45克；〇·66毫莫耳)溶液，加入4.6毫什= 重量計的二曱基胺水溶液，經攪拌2小時後，將四谭 蒸發除去，水溶液層以二氣甲烷萃取，併合的有機層二硫 酸鎂乾燥後，經真空濃縮，可得0.42克（92°/。）的彳匕〇物 Η。質譜數據：（ES+): 690(Μ+Η)，560。 ΑΑ1Ι：製備化合物12 15

化合物12 .SO,

vLO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 對溶解於二氣甲烷中的中間物d-2(R2=H, 異丫基， A-R6=H 且-L-R丨=[[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃並[2,3-b]呔喃 3 基]氧]羰基)，加入1.5當量的吡咯啶與碳酸鈉之鹼，在室 溫下攪拌過夜後，真空下蒸發除去溶劑，殘留物鎳柱層層 析（二氣甲烷：甲醇)純化，可得76%的化合物12。質譜數擔 (ES+): 715(M+H) •58- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公楚） 1325783 A7 ------一 五、發明說明（π) 製借化合物43

對置於水/二噁烷(1/2)之6.13克的中間物e-l(R2=H R4= 異丁基且-A-RfH)與10克礙酸鈉之混合物，予以加熱至 8〇°C組48小時，真空下除去二噁烷，所得的水溶液相經乙 酸乙酯萃取二次，經硫酸鎂乾燥後，過濾之，將併合的有 10 機層濃縮後可得5.08克的中間物e-2(R_2=H且R4=異丁基 且-A-R6=H)。質譜數據(ES+): 549(M+H)，449。 對置於乾的1，4-二噁烷中的3.0克之2·胺基苯并嗔嗤的 中間物e-2(R2=H，Rf異丁基且-A-R6=H)與1.1克的三乙基 胺混合物，加入0.77克的氯乙醯基氯，將其攪拌過夜，在 15 蒸發除去溶劑後，殘留物經柱層層析(二氣甲烷:甲醇98:2) 純化，可得2_7克(78%)的中間物e-3(R2=H, R4=異丁基且_ A-RfH)。質譜數據(ES+): 625/627(M+H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對溶解於四氫呋喃的0.8克中間物e-3(R2=H，R4=異丁 基且-A-R6=H)溶液，加入8毫升的40%重量計二曱基胺之 20 水溶液，經攪拌3小時後，將四氫呋喃蒸發除去，水溶液 層以二氣甲烷萃取，併合的有機層經硫酸鎂乾燥後，經真 空濃縮，可得0.58克(85%)的間物e-4(R2=H, R4=異丁基 A-R6=H 且 Ra=Rb=CH3)，質譜數據(ES+): 634(M+H), 534。 對溶解於二氯甲烷的中間物e-4(R2=H, R4=異丁基，-A- -59- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 五、發明說明（π 10 6 Η且Ra Rb CHA谷液，力1Q當量的三氟乙酸，經授 2夜後，。有機層經飽和的碳酸氫納溶液與鹽液洗務，經 爪酸鎮乾燥後，過渡並予濃縮，可得中間物e_5(R2=H，仏= 異 丁基，-A-R6=H 且 Ra=Rb=Cii3)。 對溶解於三氯甲院中的G35克之4_絲巧基苯甲酸 溶液，在〇t：下加人〇.09克的1·經基苯并三唾與（U3克的 C，、’Λ 1.5小4的攪拌，讓溫度回升至室溫且繼續授摔 再—小時，經添加中間物e_5(R2=H，R4=異丁基，_ar6=h 且Ra=Rb=CH3)後，在室溫下將反應混合物搜拌二天，然 後在真空下除去溶劑，所得的殘留物經柱層層析 甲&· 甲醇97:3)純化，可得0.U克(29〇/〇)的化合物衫。質譜數 據(ES+): 667(M+H)。 15

經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 20 將25克的2-吡啶基甲基胺置於400毫升的異丙醇内， 攪拌迴流之，然後逐滴加入溶解在200毫升異丙醇中之購 得的21克之2S,3S-1，2-環氧冬(第三丁氧基羰基胺基)_4_笨 基丁烧溶液，在迴流下將溶液攪拌過夜，經蒸發除去溶劑 後，令殘留物再溶解於二氣甲烷中並經水洗滌四遍，將有 機層乾燥後予以濃縮，所得的殘留物經層析純化(二氣甲燒, -60- 1325783 A7 B7 五、發明說明（59 ) 在曱醇中之7N NH3, 98:2)，可得24克(84%)的中間物f-2(R2=H 且 R4=-CH2-(2-吡啶基)）。 實例14:製備化合物20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

5 化合物20也可以依描繪於圖表G之方法製備，此特別 的方法被說明於後面的圖表I中。 圖表I

20 在10°C下，於氮氣層中攪拌的氯磺酸(0.193公斤；1.65 莫耳)，小心地加入i-丨後，在90°C下將反應混合物攪拌3 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（6〇) 小時，停止加熱，慢慢加入硫蕴氣(0 079公斤；0 66莫；） 後，再在90 C下再授拌反應混合物1小時，冷卻至35〇c後， 慢慢加入200毫升乙酸乙酯，在產物開始沈澱時，迅速再 加入另外的200毫升乙酸乙酯，濾下沈澱並以200毫升的 5乙酸乙酯洗滌兩次並以1000毫升的冷水洗滌兩次，然後 將沈澱攪拌入碳酸氫鈉溶液中直至pH=7，將混合物過濾， 將白色固體i-2置於50°C真空烘箱中乾燥。（0.123公斤， 80%)。（LC/MS MW+; 280,282) 0.120公斤(0.36莫耳的中間物i-3與0.073公斤（0.72莫 10耳）的二乙基胺之混合物，共置於2-甲基四氳吱喃（1.150公 斤）中，在35°C下攪拌直到反應物溶解，然後加入〇 1〇〇公 斤（0.36莫耳）的中間物i_2,在55<t下攪拌反應混合物j 5 小時，經水(0.500公斤）洗蘇後，分出有機層並以〇 5〇〇公 斤的1.5 N HC1洗滌，分出有機層，乾燥後濃縮之，可得卜 15 4; 0.208 公斤（1〇〇〇/0)。（LC/MS MW+; 480,481,482) 將0.208公斤（0.36莫耳）的中間物i_4攪拌入4(TC，由 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1公斤的2-甲基四氫吱喃、〇_〇6〇公斤的水與丨〇公斤的 乙醇所成混合液，直到所有的反應物溶解，然後加入單過 氧酸鎂六水合物0.200公斤（0.4莫耳)，將混合物攪拌並 20在60°C下加熱15分鐘，以0.400公斤的碳酸鈉令反應混 合物變成為pH=10之鹼性，中間物i-5與i-6(約70% i-5與 30% i-6)。（LC/MS MW+ i-5; 496,497,498 MW+ i-6; 511， 513)，在60°C下對此反應混合物加入0.050公斤（〇·43莫耳） 的Ν-(2-胺基乙基吡洛咬，在70°C下將混合物授拌2〇小時， -62- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（Μ) 將濃漿液冷卻至40°C並逐滴加入濃鹽酸(πν)直到ρη=7.8, 可得到沈澱物，分出有機層，濃縮後，置於5(rCT的真空 供箱乾燥，可得Boc N-保護的丨_7; 0.217公斤（93〇/〇)。 (LC/MS MW+; 66,647,648) 5 在50°C下將0.217公斤（0.36莫耳）的中間物Boc队保 濩的1-7溶解於1.4公斤的異丙醇中，然後在7〇。〇下將混 合物加熱並攪拌2.5小時，將此熱溶液逐滴加至〇5公斤 冷的（0 C -15 C)異丙醇中，濾下沈殿並以二異丙基謎洗滌， 將略呈棕色的固體弄散於DIPE/甲笨(5Ό/50)中，然後過濾， 10置於5〇°C下的真空烘箱乾燥，可得ο.πο公斤（76%)的Ν7 HC1 鹽。（LC/MS MW+; 546,547,548) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.3 克的中間物 i-7、〇.774 克的 l-[[[[(3R，3aR,6aS)+ (3R，3aS，6&尺)-六氫吱鳴並[2,3_b]吹喃_3_基]氧]幾基]氧]· 2,5-吡咯啶二酮（依類似於w〇9967417中揭示的方法製備) 15 與0.33克的三乙基胺所成的混合物，置於毫升的二氣 甲院中，然後在室溫下攪拌24小時，粗製品以碳酸氫鈉溶 液洗滌，將有機層乾燥並在減壓下蒸發除去溶劑，殘留物 置於梦膠上純化，可得0.74克(45%)的化合物20，質譜數 據：m/z=702(M+H)。 20 實例15:製備化合物85與其中間物(R〗=異丁其）

-63- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1325783 A7 B7 五、發明說明（62 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 此化合物係依照描述於圖表Η的方法製備。 11克的中間物1l1(PG=B〇C，R丨=異丁基)[(1S，2R)_2羥 基-3-[(2-甲基丙基)[[2-(曱基硫)-苯并噻唑_6_基]磺醯基]胺 基]-1-(苯基曱基）丙基]胺基甲酸、二甲基乙基酯被溶解 於300毫升溶在異丙醇的HC1與1〇〇毫升的二氣甲烧在 室溫下攪拌溶液過夜，然後將反應混合物濃縮並以二氣甲 烧與溶在水中之氫氧化鈉混合物處理，有機層經硫酸鎂乾 燥後，濃縮得8.8克(97%)的脫保護的中間物n_[(2r，3S)_3_ 胺基-2-輕基-4-苯基丁基]-N-(2-曱基丙基)[2_(甲基硫)_笨并 嗔唾-6-基]磺醯胺，為游離鹽基物，質譜數據：m/z：=48〇 (M+H) 〇 4· 15克的前述中間物、2克的Boc-L-第三白胺酸、1 17 克的HOBt與1.66克的EDC，溶解於150毫升的二氣甲烧 並於室溫下攪拌過夜，然後相繼以碳酸氫鈉的水溶液、鹽 水洗滌，經硫酸鎂乾燥後蒸發濃縮得到6克（1〇〇%)的中間 物 llzl[(lS)-H[[(lS，2R)-2-經基-3·[(2-甲基丙基)[(2_曱基丙 基)[(2-(甲基硫)-苯弁喧嗤-6-基)續酿基]胺基]_ι_(苯基甲基） 丙基]胺基]-羰基]-2,2-二甲基丙基]胺基曱酸，-二曱基乙 基醋，質譜數據：m/z=693 (M+H)。 6克的中間物h_2祐溶解於1〇〇毫升溶在異丙醇中的鹽 酸，在室溫下攪拌2小時，然後將反應混合物濃縮並以二氣 甲烷與在水中的碳酸鈉溶液之混合物處理，有機層經鹽水 洗滌後，以硫酸鎂乾燥並予以蒸發，得3.9克(76%)呈游離 鹽基態的脫保護之中間物，質譜數據：m/z=593 (M+H)。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 計 線 1325783 A7 B7 五、發明說明（63 ) 3.9克的前述中間物、0.69的氣乙酸、0.98克的HOBt 與1.38克的EDC，溶解於100毫升的二氯曱烷並於室溫下 攪拌過夜，然後以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥後蒸發濃縮， 粗製品被置於矽膠上純化，以0至5%置於二氣甲烷中的 5甲醇流洗，收得3_72克(85%)的所要中間物虹i 2-[(氣乙烯 基）胺基]-3,3-二甲基-N-[(lS，2R)-2-羥基-3-[(2-甲基丙 基)[[2-(甲基硫)_苯并噻。坐-6-基]磺醯基]胺基]-1-(苯基曱基） 丙基]-(2S)-丁醯胺，質譜數據：m/z=669 (M+H)。 3.72克的中間物1111_與1.27毫升的間位-氟苯曱基胺被 10溶解於DMF並於60°C下攪拌2小時，然後將反應混合物 濃縮並以二氣曱烷與在水中的碳酸鈉溶液之混合物處理， 有機層以硫酸鎂乾燥並予以蒸發，得4.3克（100%)的所要 中間物N’-[(3-氟苯基）曱基]甘胺醯基_n_[(1S，2R)-2-羥基-3-[(2_曱基丙基][[2_(甲基硫）苯并》塞唾-6-基]續酿基]胺基]小 15 (苯基甲基）丙基)_3·甲基-L-纈胺醯胺，質譜數據：m/z=758 (M+H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.2克的前述中間物、1.2克的BoczO與0_77毫升的三 乙基胺被溶解於50毫升的二氣甲烷，在室溫下攪拌過夜 並加入1.2克的BoC2〇, 5小時後，反應混合物相繼以溶於 20水中的碳酸鈉溶液 '鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥後蒸發濃縮 粗製品被置於矽膠上純化，使用2至5%置於二氣甲燒中 的甲醇流洗，收得3.2克(67%)的所要中間物u ι_ 二曱基乙氧基）羰基]_N，_[(3_氟苯基）甲基]甘胺醯基-n_ [(1S，2R>2-羥基_3-[(2-甲基丙基)[[2-(曱基硫）笨并噻唑_6基] -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 Α7 _ Β7 五、發明說明（64) 磺醯基]胺基H-(苯基曱基）丙基]-3-甲基-L-纈胺醯胺，質譜 數據：m/z=858 (M+H)。 將3.2克的中間物h-4 Μ 0.92克的間-氯過氧笨甲酸 (mCPBA)共置於100毫升的二氣甲烷中，在室溫下反應一 5小時半，然後以在水中的碳酸鈉水溶液反應混合物洗滌後， 利用硫酸鎂使其乾燥並濃縮後，可3.45克（100%)的所要中 間物1^Ν，-[(1，1:甲基乙氧基)叛基苯基）曱基] 甘胺酿基-N-[(lS，2R)-2-羥基-3-[(2-曱基丙基)[[2-(甲基亞磺 醯基）苯并噻唑-6_基]續醯基]胺基]小(苯基曱基）丙基]_3_甲 10基纈胺醯胺，質譜數據：m/z=874 (M+H)。 令0.5克的中間物與〇.16毫升的n-(2-胺基乙基） 0各咬於10窀升乙腈内，6〇°C下反應經1.5小時，然後將反 應混合物濃縮並置於矽膠上純化，使用5至1〇%置於二氣 曱烧中的甲醇流洗，可得〇·24克(46%)的所要中間物κ-ΐ5 [(1’1 一甲基乙氧基）幾基]-N，-[(3-l苯基）甲基]甘胺醯基_ Ν_[( 1 S’2R)-2-羥基-3-[(2-甲基丙基）[[2-[2-(吡咯啶小基）乙 基胺基]笨并噻唑-6-基]績醯基]胺基]]_(苯基甲基）丙基]·3_ 甲基-L-纈胺醯胺，質譜數據：m/z=924 (M+H)。 土 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將0.15克的前述中間物溶解於5毫升溶解於異丙醇 20中的HC1，在室溫下攪拌經2小時，然後蒸發之^將粗 製化合物經製備性HPLC純化，可得60毫克的所要最 後化合物妓N，-[(3-氟苯基）甲基]甘胺醯基七_[(18,2幻_ 2-羥基-3-[(2_甲基丙基）[[2_[2_(吡咯啶_丨_基）乙基胺基]苯 并噻唑-6-基]磺醯基]胺基]_Ν(苯基甲基）丙基]_3甲ς丄- -66-

1325783 A7 B7 五、發明說明（65 ) 纈胺醯胺，雙-三氟乙酸鹽，呈TFA鹽型式，質譜數據·· m/z=824 (M+H)。 實例_16: _製備化合物86(R,=墓丁篡、 • 。P9^吖

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 令〇·5克的中間物&與016毫升的3_(二甲基胺基)丙 基胺於10毫升乙腈内，60〇c下反應經2小時，然後將反應 混合物濃縮，可得0.54克（100%)的所要中間物ν’-[(1,1·二 曱基乙氧基）羰基]_Ν，-[(3-氟苯基）甲基]甘胺醯基·Ν-[(1 S，2R)-2-羥基-3-[[[(2-[3-(二甲基胺基）丙基胺基]笨并噻 吐-6-基)績醯基](2_甲基丙基)胺基]小(苯基甲基)丙基]_3甲 基-L-绳胺酿胺，質譜數據：m/z=912 (Μ+Η)。 將〇·54克的前述中間物溶解於1〇毫升溶解於異丙醇中 的HC1，在室溫下攪拌經2小時，然後蒸發之，將粗製化 合物經製備性HPLC純化，可得83毫克的所要最後化合 物赵N’-[(3-氟笨基）曱基]甘胺醯基_n_[(is，2R)-2-羥基·3_ [[[(2-[3-(甲基胺基）丙基胺基]苯并噻唑_6_基)磺醯基](2甲 基丙基）胺基]-1-(苯基曱基）丙基]_3_甲基心纈胺醯胺雙_ 二氟乙酸鹽，呈TFA鹽型式，質譜數據：ηι/ζ=812(Μ+Η)。 U1J7:製備化合物87(R,=異丁某） -67- 1325783 A7 B7 五、發明說明（66)

5 令〇·5克的中間物1111_與0.18毫克的甲基，#-(2-嗎_4-基乙基）胺於10毫升乙腈内，60°C下反應過夜, 再加入0.9克的沁曱基，尽(2-嗎咁·4_基乙基）胺至反應 混合物中，再經兩天的攪拌，然後將反應混合物濃縮， 置於矽膠純化，以置於二氣甲烷中的5%甲醇流洗，可 10得〇·6克（1〇〇〇/0)的所要中間物ν，_[(ι,ι_二甲基乙氧基）羰 基]-Ν’-[(3-氟苯基）曱基]甘胺醯*_N_[(1S，2R)_2_羥基_3_ [[[(2-[沁甲基，#-(2_嗎啉_4_基乙基）胺基]笨并噻唑_6基) 碩醯基]甲基丙基）胺基]-1-(笨基曱基）丙基]-3-甲基-L-綠胺酿胺，質譜數據：m/z=954 (M+H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 將〇·6克的前述中間物溶解於100毫升溶解於異丙醇中 的HC1，在室溫下攪拌經2小時，然後蒸發之，並以二氣 甲烷與在水中的碳酸鈉溶液之混合物處理，然後以硫酸鎂 將有機層乾燥，濃縮之，粗製化合物經製備性Hplc純化， 可得424毫克(60%)的所要最後化合物^2n，_[(3_氟苯基）甲 2〇基]甘胺醯基-N-[(1S，2R)-2-經基-3_[[[(2讲曱基尽(2_嗎咐_ 4_基乙基)胺基]苯并噻唑_6_基)續醯基](2·曱基丙基)胺基]_ 1 (本基甲基）丙基]-3-曱基-L-顯胺酿胺，雙-三氟乙酸鹽， 呈TFA鹽型式，質譜數據：m/z=854 (M+H)。 下面列於表中的化合物⑴是依上述反應圖表中之一製 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公爱） 1325783 A7 B7 五、發明說明（67) 備者。 表1

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製

化合物 編號 圊表 Ra 鹽型/雙環的立體化學 1 A -NH-CO-CH3 游離鹽基/(3R，3aS，6aR)+(3S，3aR,6aS) 2 A -NH-COO-C2H5 游離鹽基/(3艮3&8,6〇11)+(38,3〇11加8) 3 D -NH-CO-CH2-N(CH3)2 游離鹽基/OR^aSjaig+pSJaR/aS) 4 B -NH-(CH2)2-N(CH3)2 丄0H H 游離鹽基/(3R，3aS，6aR)+(3S，3aR，6aS) 5 D 游離鹽基/(3R，3aS，6aR)+(3S，3aR，6aS) 6 D -NH-CH2-C00CH3 游離鹽基/(3R，3aS，6aR)+(3S，3aR，6aS) 7 D 9 ~ 游離鹽基/QiUaS/aRHpSJaR^aS) 8 D H i? r/~ N-U-^ V_ HC1(1: lypiUaSAaig+pSJaRAaS) 9 A H -N(CH3)-COCH3 游離鹽基/OIUaSjaRHSSJaR^aS) 10 D \ 〇 j 游離鹽基/(3IUaS，6aR)+(3S，3aR，6aS) 11 D H -NH-CO-CH2-N(CH3)2 游離鹽基/(3IUaS，6aR) 12 D π N厂 游離鹽基/(3R，3aS，6aR) 13 D H 〇 Nq 反丁烯二酸鹽(l:l)/(3R，3aS，6aR) —N—Q~/ \_ H -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（68 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 圖表 Ra 鹽型/雙環的立體化學 14 D 〇 /~] N-iL^V Η HCl(l:l)/(3R,3aS,6aR) 15 D Μ Ν Η 草酸鹽(1:1 )/(3 R,3aS,6aR) 16 17 C D -nh-(ch2)2-n(ch3)2 Ο II Ν ΝΗ _N_J_/ \_/ Η 游離鹽基/(3R，3aS，6aR) 游離鹽基/(3R，3aS，6aR) 18 B —CH3 游離鹽基/(3R，3aS,6aR) 19 B Η3〇γ° _ν〜ο 游離鹽基/(3R,3aS,6aR) 20 B — 游離鹽基/(3R，3aS,6aR) 〇、 （ :h3 21 B νΗ 1〜N、CH3( [-ch3 :h3 游離鹽基/(3R，3aS，6aR) 22 B -nh-(ch2)3-n(ch3)2 游離鹽基/(3R，3aS,6aR) 23 B -NH-(CH2)2-NH(CH3) 游離鹽基/(3R，3aS,6aR) 24 B ! —N N-CH3 〇 游離鹽基/(3R，3aS，6aR) 25 B -N〇Vh3 游離鹽基/(3R，3aS，6aR) 26 B r~\ —N Γ^-CH- 游離鹽基/(3R，3aS，6aR) 27 C 〇 A 1 W—Ch 〇 游離鹽基/(3R,3aS，6aR) -70- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1325783 B7 五、發明說明（69)

Ra 化合物 編號 圖表 Ra 鹽型/雙環的立體化學 28 B CH3 Λο-. ch3 游離鹽基/(3R，3aS，6aR) 表2 化合物 編號 圊表 Ra Rb 鹽/雙環的立體化學 29 A <〇ί2)τΝΗ·<2-0 比魏) -νη<χκή3 ^0^/(3R3aS,6aR)+<3S3aR,6aS) 5 表3

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 圖表 Ra 编號 Rb 鹽/Ra基之立體化學 30 D ϋίζ" --- ch3 O H3C、 H,C 游離鹽基/- 31 A CH, φνΧ ch3 -N(CH3)-CO-CH3 游離鹽基/- 32 A ch3 ch3 -N(CH3)-CO-CH3 三氟乙酸鹽（1:1)/- 一_ -—一 _ -71- 本紙張尺度適用+關家標準(CNS)A^^--- %格 (210x297 公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（70 ) 化合物 編號 圖表 Ra Rb 鹽/Ra基之立體化學 33 A 游離鹽基 -N(CH3)-CO-CH3 /(3R，3aS，6aR)+(3S，3aR，6aS)

表4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計· 線‘ 1325783 A7 B7 五、發明說明（71) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 编號 圊表 Ra Rb 鹽/Ra基之立體化學 42 D h2n— -入〇 游離鹽基/- 43 D h2N^^_ Xch3 -NH-CO-CH2-N(CH3)2 游離鹽基/- 44 B ch3 n-ch3 -NH-(CH2)2-N(CH3)2 游離鹽基/±反式 45 B CH3 1〜O 游離鹽基/- 46 B nch3 1〜O 游離鹽基/- 47 B /CH3 1〜O 三氟乙酸鹽(1:1)/- 48 B Vyri^ -nh-(ch2)2-n(ch3)2 游離鹽基/- 49 B iTV^0^ 游離鹽基/- 50 B 1〜O 三氟乙酸鹽(1:1)/- 51 B -NH-(CH2)rN(CH3)2 游離鹽基/- 52 B 6r。/ CH -nh-(ch2)3-n(ch3)2 游離鹽基/- 53 B CH -nh-(ch2)3-n(ch3)2 游離鹽基/- 54 B V/l 13 CH3 -nh-(ch2)3-n(ch3)2 游離鹽基/- -73- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（72 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化合物 編號 圖表 Ra Rb 鹽/Ra基之立體化學 55 B 游離鹽基/- Η -Η Ο 56 B -nh-(ch2)2-n(ch3)2 游離鹽基/3S 57 B ϊτν^°^ _w/v_nQnh 游離鹽基/- 58 B CH, 八Η Η \_J 游離鹽基/- 59 B t_/ 3 -^~ry 游離鹽基/- 60 B Ι^Ν CH3 ~^ry 游離鹽基/- 61 D -入。 游離鹽基/- 62 D η2ν ch3 -Λ~ο 游離鹽基/- 63 B 〇-〇/ ο —Μ、—Ν\ /N-CH3 游離鹽基/3 S 64 B Ο·。/ Ο λ^_ ^~\ —^^Ν-0Η3 三氟乙酸鹽(1:1)/3S 65 B η2ν ch3 Ο 1 \_/~叫 游離鹽基/- 66 B H/J CH3 0 1 VvN_CH3 三氟乙酸鹽(1:1)/- 67 B £>。/ 1 Vj 鉢離鹽基/3S -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（73 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 I________B7 五、發明說明（74) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 結構 結構 物 結構 04 16 90 〇·,λΧ$λ-^ i X (1-笨曱基-3-{[2-(2-二 甲基胺基」乙基胺基)-苯并噻唑-6-磺醯基]-異 丁基-胺基}-2-羥基-丙 基)-胺基甲酸四氫-咬 喃-3-基酯 (1-苯曱基-3-{[2-(2-二 曱基胺基-乙基胺基)-苯并噻唑-6-磺醯基]-異丁基-胺基}-2-羥 基-丙基)-胺基曱酸六 氫-呋喃并[2,3-b]呋 喃-3-基g旨 20 1-苯甲基-2-經基-3-{異 88 93 丁基-[2-(2- η比洛咬小 基-乙基胺基)-笨并U塞 。坐-6-橫醯基]-胺基卜丙 基)-胺基甲酸六氫-嗅 4 并[2,3-b]吱0^ -3·基 酯 (1-苯甲基-3-({2-[(3-二甲基胺基-丙基)-甲 基-胺基]-笨并嗟唾-6-磺酿基}-異丁基-胺 基)-2-羥基-丙基)-胺 基甲酸六氫-呋喃并 [2>b]呋喃-3·基酯 (1-苯甲基-3-({2-[(1-乙 基-吡咯啶-2-基曱基)-胺基]-苯弁3塞。坐-6-續醒 基}-異丁基-胺基)·2·羥 基-丙基)-胺基甲酸六 氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 __ 化合物 編號 圊表 Ra Rb 鹽/Ra基之立體化學 81 A -N(CH3)-CO-CH3 游離鹽基/- 82 A -N(CH3)-CO-CH3 游離鹽基/- CH3 83 A A -N(CH3)-CO-CH3 游離鹽基A* HO CH3 84 A HsCTV^ ,N、〇’ . -nh-c〇-ch3 游離鹽基/- 本發明的化合物之實例被示於表5 表5 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0x297公楚） 1325783 A7 B7 五、發明說明（75) 87 結構 結構 86 85 Ν’'[(3-氟苯基)甲基]甘 胺醯基-N-[(1S，2R) -2-M&-3-[[[2-[N-甲基， N'(2-嗎咁·4·基乙基)胺 基]笨并噻。坐-6-基]磺 酿基](2-曱基丙基）胺 基]-l-(苯基甲基）丙 基]-3-曱基-L-纈胺醯 胺，雙-三氟乙酸酯 N’-[(3-IL笨基）甲基] 甘胺醯基-N-[(1S，2R)-2-羥基-3-[[[2-[3-(二 甲基胺基)丙基胺基] 苯并噻《坐-6-基]磺醯 基·](2-甲基丙基）胺 基]-1-(苯基甲基）丙 基]-3-曱基-L-纈胺醯 胺，雙-三氟乙酸酯 T 4 不丫。 二笨基）甲基]甘 ^酿基 'N-[(lS，2R)-2-羥基-3-[(2-甲基丙基） [[2·[2-(吡咯啶]•基）乙 基胺基]苯并噻唑-6-基] 磺醯基]-胺基]-1-(苯基 曱基）丙基]-3-曱基-L-纈胺醯胺，雙-三氟乙 酸酯 表6 下述化合物也被製備，依描述於下的方法予以評價，第 3欄顯示以pEC50對抗野生型病毒(ΠΙΒ)的結果，第4欄顯 5 示pEC50對抗野生型病毒株f(R13025)的結果，第5欄顯 示pEC50對抗野生型病毒株S(R13080)的結果。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（76 ) 化合物序號 結構 HIV-AVE- HIV-AVE- HIV-AVE- MT4-MTT- MT4-MTT- MT4-MTT-IIIB-2-002 R13025-2-002 R13080-2-pEC50 pEC50 002 pEC50 100 8.88 7.36 7.15 101 〜0 6.62 102 7.92 6.88 6.02 103 7.7 6.76 6.28 104 7.18 105 7.33 7.25 6.32 106 。?脅:七 7.96 7.26 6.66 107 8.7 6.8 6.18 108 7.61 6.54 6.09 109 5.68 5.38 110 8.09 6.17 5.81 111 7.61 6.63 6.18 112 άα.^κ> 8 6.91 6.82 113 8.29 7.61 7.36 -78- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（77 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物序號 結構 H1V-AVE- HIV-AVE- HIV-AVE- MT4-MTT- MT4-MTT- MT4-MTT-IIIB-2-002 R13025-2-002 R13080-2-pEC50 pEC50 002 pEC50 114 7.69 7.47 6.85 115 6.12 5.21 5 116 7.5 7.49 7.36 117 7.32 7.45 6.72 118 6.52 - 119 6.48 120 6.5 121 7.68 5.55 5 122 .0 5.92 123 0、 4人¢/ 5.8 124 C' 5.7 -79- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1325783 A7 B7 五、發明說明（78 ) 化合物序號 結構 HIV-AVE- HIV-AVE- HIV-AVE- MT4-MTT- MT4-MTT- MT4-MTT-IIIB-2-002 R13025-2-002 R13080-2-pEC50 pEC50 002 pEC50 125 8.2 7.57 6.84 126 7.31 5.5 5 127 7.78 7.5 6.87 128 8.23 7.72 7.25 129 7.2 130 7.23 131 7.33 6.08 5.98 132 7.19 . 133 乂命〆 7.67 7.47 6.8 134 7.21 135 &命> ’ 7.18 136 6.14 137 5.77 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1325783 A7 B7 五、發明說明（79 ) 化合物序號 結構 HI V-AVE- HIV-AVE- HIV-AVE- MT4-MTT- MT4-MTT- MT4-MTT-IIIB-2-002 R13025-2-002 R13080-2-pEC50 pEC50 002 pEC50 138 0 V 5.84 139 5.68 5.51 5 140 cp、人^ 8.34 8.12 141 7.83 6.49 6.02 142 5.25 143 e j>、 7.13 5 5 144 f命:¾ 0 145 K 7.9 7.4 6.84 146 8.02 6.52 6 147 647 148 6.43 6.51 6.56 149 7.29 150 7.37 6.79 6.18

-81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1325783 五、發明說明（80 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 化合物序號 结構 HIV-AVE- HIV-AVE- HIV-AVE- MT4-MTT- MT4-MTT- MT4-MTT-ΙΠΒ-2-002 R13025-2-002 R13080-2-pEC50 pEC50 002 pEC50 151 6.97 6.09 5.57 152 7.48 6.25 5.76 153 8.13 7.34 6.47 154 〜今卢 8.26 7.42 6.43 155 7.37 7.61 7.49 156 8.14 8.27 7.56 157 O^^CO^。 7.54 7.5 . 6.85 158 or’^cc)·^0 8.48 8.1 7.52 159 {r’-^co·人。’ 8.1 7.78 7.46 160 7.29 6.32 5.61 161 o^。1-备丨 8.04 7.76 7.47 162 7.69 7.33 6.8 163 cr’名丨 OOk) 7.94 7.31 6.67 164 cr’-^kx>-k> 8.15 7.47 6.8 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公餐) 1325783 A7 B7 五、發明說明（81) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物序號 結構 HIV-AVE- HIV-AVE- HIV-AVE- MT4-MTT- MT4-MTT- MT4-MTT-IIIB-2-002 R13025-2-002 R13080-2-pEC50 pEC50 002 pEC50 165 Cr-^'CO-^O 7.35 6.91 6.2 166 8.2 7.66 7.13 167 X o 8.31 7.51 6.85 168 7.61 7.5 6.87 169 cT 8.07 8.17 7.45 170 0 8.12 7.76 6.79 171 o 7.29 6.73 6.07 172 p。界 7.37 6.61 6.09 173 8.25 7.52 6.81 174 \-T〇 ν· 8.04 6.88 6.18 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（82 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物序號 ΐί 構 HIV-AVE- HIV-AVE- HIV-AVE- ΜΤ4-ΜΤΤ- ΜΤ4-ΜΤΤ- ΜΤ4-ΜΤΤ-ΙΙΙΒ-2-002 R13025-2-002 R13080-2-pEC50 pEC50 002 pEC50 175 *s 7.3 6.03 5.5 176 8.39 7.2 6.65 177 7.43 8.12 7.31 178 7.76 7.97 7.47 179 8.05 7.24 7.32 180 6.81 6.05 5 181 7.48 6.28 5.74 182 8.32 7.44 - 6.77 183 <r又今?^ 8.45 8.77 8.15 184 7.76 8.35 7.57 185 〜' 7.34 7.48 7.46 85 7.24 186 8.21 8.18 7.54 86 一、 -84- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 五、發明說明（83) 化合物序號 結構 HIV-AVE- HIV-AVE- HIV-AVE- MT4-MTT- MT4-MTT- MT4-MTT-IIIB-2-002 R13025-2-002 R13080-2· pEC50 PEC50 002 dEC50 187 188 6.7 7.03 6.88 189 7.35 6.99 6.86 抗病毒的分折： 本發明的化合物係以細胞學分析法(cellular assay)檢視 其抗-病毒的活性，在此分析下證明了這些化合物呈現具潛 力的對抗野生型實驗室的HIV病毒株(HIV-1株LAI)之抗 10 HIV活性，此細胞學的分析法係依下述程序進行。 細胞學分析（Cellular Assav>f驗之方法： 在各種濃度的抑制劑存在中將HIV:或模擬-感染的 MT4細胞培育五天，培養期終了時，全部經HIV_感染的細 15胞己被不含任何抑制劑的對照培養物中之複製的病毒殺死, 藉測定ΜΤΤ的濃度測定細胞的存活能力，ΜΤΤ是一種黃 色、可溶解於水的四唑鐲染料，其僅在存活細胞的粒線體 中會被轉變成紫色、不溶解於水的曱腊(formazan)，經以異 丙醇將所生成的甲腊晶體溶解後，在54〇 ηπι監測溶液的 20吸光度，此數值直接與在完成五天的培育時，殘留於培養 物中的存活的細胞數目相關，化合物的抑制的活性在經病 毒感染的細胞上被監測且被表示成EC%與EC9g,其分別 -85- x 297公釐） 本纸張尺度i§帛中關家標準(CNS)A4規格（21^ 1325783 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 B7 五、發明說明（84) 代表需要保護50%與90%的細胞使免於細胞病變影響之化 δ物的置，化合物的毒性係於模擬_感染的細胞上被測定且 被表示成CCso，其代表需要抑制50%的細胞生長的化合物 遭度，選擇性指數(SI)(CC5〇/EC5()之比例）為抑制劑的抗_ 5 HIV的選擇性指標。 化合物 1-4、7、9-19、21、24-26、28、33-35、37-43 45、46、49、50、56 ' 61-64、66、68、70、71、 75、79-83與88-93對抗HIV-1病毒株LAI全部均具有少 於50 nM的EC%值，這些化合物的si範圍介於約400至 10 高達超過47000。 化合物5、6、20、22、23、29、36、44、47、48、51-55、58、59、69、72-74、76-78 與 84 全部具有對抗 HIV-1 病毒株LAI為介於50 nM與500 nM間的EC50值，這些化 合物的SI範圍介於約26至高達超過1900。 15 化合物27、30、3丨、57與60具有對抗ΗΠΜ病毒株 LAI為大於5〇〇 nM的EC5G值，這些化合物的SI範圍介於 大於13至高達超過183。 抗病毒的圄 20 由於藥物抗性HIV病毒株的增加的現出，本發明化合 物被測試其對抗臨床單離的HIV株潛伏的許多變異株之潛 力，這些變異株與對蛋白酶抑制劑類的抗性有關且使得病 毋對目刖販售的藥物[例如沙复那維(saquinavir)、里多那維 (ntonavir)、那芬那維（nelfinavir)、因 丁那維（indinavir) ' 安 -86- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 x 297公釐）

1325783 A7 B7 五、發明說明（85) 比那維(amprenavir)]呈現各種程度的表型交互-抗性。 結果： 至於本發明的化合物之廣譜活性是以倍數抗性 5 [resistance(FR)]來評定，其定義為 FR= EC5〇(變異株)/EC5〇 (HIV-1病毒株LAI)，表7顯示以倍數抗性表示之抗病毒的 試驗結果，如表中所見的，本發明的化合物有效於抑制廣 範圍的變異株。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 明說 明發 、 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

δ Η Xfl 1 Η \〇 α\ (Ν (Ν CO to V〇 CNJ cn g ^r cs ON o V) U-) ON — m 〇\ >〇 ΟΟ (Ο 〇\ CS Ό 〇 in O t-H v〇 <N 〇 g 5 CS 〇\ τ-^ ο 卜 ΟΟ On CN v〇 o 卜 0 01 ΓΟ On CN l〇 o 二 ΟΟ ο ο t> ο ΟΟ ο vq o p CS (N vn O OO 寸· ·—^ Ρί r- ο ΙΟ ο 1 1 1 o CN m o υ^5 Ο ^r ο οι ο (Ν Ο CN Ο CN Ο 1 1 1 1 1 1 I 1 α ΟΟ Ο r") 1 1 1 o OO rn o ο ο 才 ο ο r"i CN Ο (Ν Ο t 1 1 1 1 1 1 1 Ρ^. CN Ο οι i 1 t CN 〇 ΓΊ Ο 5 04 Ο Ο « < Ο 1 1 1 1 1 1 1 1 ο 寸 ο 〇〇 Ο ο in 寸 o I> — r- rS o ο ο rn fO (Ν Ο cn ο cn o 〇\ l〇 o CN 〇 寸 cn 寸 ο Ο) Ο vq ζ ο ι~Η m Γ-ί 1 I 1 »〇 o o ν〇 π ο Ο 〇\ ο Ο ο 1 1 1 1 1 t I t S ο m J 1 1 i—( </*) o cn 乂 Ο <Ν Ο <Ν Ο <Ν Ο <Ν Ο <Ν 1 t 1 1 1 1 1 1 CN Ο CN Ο ΓΟ 1 1 ( o； o <N 〇 rn Ο >··Η r 4 τ-Η t—< 1 1 1 1 1 1 • 1 Ο CS ο 1 t 1 m o 寸- (Ν Ο (Ν Ο <Ν Ο cn <Ν Ο 1 1 1 1 1 1 » 1 ►-5 Ο ^r 寸· v〇 ΓΟ VO uS 寸 O CN vd fn 〇 ^r ο m ο <Ν Ο CO Ο m γΛ Ο <N 〇 <> o V〇 〇 <N d r〇 巧 ο ρ ψ t in ΗΗ ΟΟ ο ο ΟΟ CN vq o ΙΛ1 m CN 寸 o in ο π ο Ο Ο m rn ο 〇 O) r—< 寸· Ό r- r〇 VO Ο ο »-Η κ Ο) ο ο ρ <D\ VO o Ό ^r o 〇\ ο 寸 ο ν〇 Ο ο »〇 ο Γ〇 OO 〇 o OO Ο CN ο Γ〇 CN ο 寸 1 1 • 〇) »〇 o ο (Ν Ο ΟΙ ο <Ν m CN 1 1 1 1 1 t I 1 ΟΟ 1—^ - <N oi o 〇 m yn o ο Ο ν〇 Ο Ο ο 寸· Ο CO 〇 寸 <N d VO ΓΟ w Η VO vo Μ Ό Ο 寸· ο 寸· 1 1 1 rn m 寸 〇 1 ο CN Ο rn Γ〇 ο cn 1 1 i 1 l I 1 ο ο rn ΟΟ 1 1 I 〇 卜 o ΓΊ Ο ο Γν| ο CN Ο rn Ο CN Ο 1 ( 1 r i 1 1 < ο ο ο CN 'C; 1 1 1 u-) o \a \〇 o rn ο CN Ο CN Ο rn CN 1 I 1 1 1 I 1 1 CQ CN Ο 1 1 . m to o 寸 ο ο Ο ΓΊ ο CN Ο m « 1 1 1 t 1 1 1 < 'ζΤ • Ο Γ〇 • 1 1 04 vn 寸 o ΓΛ ro Ο CN Ο CN Γ〇 CN 1 1 1 1 1 垂 1 1 一 一 —· — < Τ*Ή 1 r * — m 寸 VO Γ- 〇\ o 二 CN Γ〇 寸 Vi v〇 卜 OO 〇\ CN CN 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（87 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η oo 〇\ s v〇 s Tf CN 55 S oo (N CN CN 〇 oo oo o ΓΊ CN On as 艺 oo ε <s <S < m CO 〇\ 00 o s ^r 1 o JO 〇 寸· > * m in Ό OO ' 4 in vn — 寸 v〇 〇\ On m ^J· cs 〇 o o CN vd oo CN W '< V〇 寸 oi 〇 CO CO a； oo 〇\ 〇\ t oo cn OO 〇\ 1 1 1 1 1 O) 1 1 1 1 1 o O 1 1 1 < 1 < 1 ο- 1 1 1 1 1 p O) 1 oo ΓΟ 1 1 1 1 1—< 1 1 1 | 1 1 1 垂 1 1 1 1 1 〇\ (N 〇 t m '1 t J 1 CN 〇 CN o 1 1 1 t 1 \ 1 Ο VO v〇 〇 V〇 〇 OO cn CN 〇 CN CN 〇 CS 寸 oi CS ΓΟ cs CO cn 寸 Os «〇 ΓΛ v〇 〇 z< 1 1 1 » 1 P 一 1 · 1 寸· 1 1 1 1 o CN t 1 1 i 1 1 1 § 1 1 1 1 1 (N o 1 o 1 1 1 1 o <N 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 CS CN o 1 1 1 1 1 Ό 〇 p 1 1 1 1 1 l 1 § Η 1 t 1 1 1 m t i〇 O 1 1 1 1 U^) -^r o 1 1 1 < 1 1 1 2 CN cK 卜 o ON oo oo <N 〇 o >〇 〇\ CO <N CN r- oi v〇 vq ^r ΓΟ 〇\ 04 t-< OO <N v〇 p On m 〇 vd m »—< V〇 wS oo */·*) 〇 oo vd t—< oi S <〇 (N On U"1 i〇 〇 ^r CO IT) CN Os CN l>； v〇 w — cn S cs OO OO v6 w-^ oo VO o o cs m CN m CN On 〇 cn 寸 ai CN <N CO r—h CN v〇 ΓΟ ^r oo o 1 1 1 1 1 <N 1 1 1 1 1 卜 VO 〇 1 _1 -· t < 4 o vd <N Ό OS OJ 寸· oi vq 〇\ v〇 <N 〇 2 寸 CN m < r- 〇\ 9 H CN tT CN T-< CN g rn r—^ — 〇\ oo cs v〇 OO a\ CN 1 t 1 1 1 »〇 — 1 VO 1 1 1 1 m r^ o 1 1 1 1 1 1 1 P 1 1 1 1 1 v〇 \6 1 t 1 1 1 〇\ 1 1 1 1 1 l 1 u 1 1 垂 1 1 »〇 o 1 oo 一 1 1 1 1 On ·—< 1 1 1 1 1 i 1 1 1 1 1 1 « On wS On 〇 1 O) 1 I 1 1 寸 〇 σ\ 1 1 1 1 1 1 < 1 1 ( 1 t 1 o u^i VO 1 t 1 1 1 H 1 1 1 1 « 1 1 w-H — *-« f—( f-H T-4 r-H 1—H 一 CN VC CS OO CN m r~> V) ΓΟ Ό cn OO cn 〇\ rO o ζί 9 to Ox io -89- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1325783 A7 B7 五、發明說明（88) 卜 ΟΟ Ο； τΤ CS vd cs v〇 g o On 〇 CN rvi CN o ° O 〇 Os uS vo On SS CN wS <Ν ΓΛ ψ < δ VC VO ΟΝ Ό ΓΊ σ\ m ΟΟ Γ〇 οο cs vd CN vq 寸 寸 卜 'ζΤ o g vb p 〆 v〇 vS 卜 寸 o νο σ\ ο 00 VD \〇 ν〇 σ\ ο 〇\ ^£> _ < 1 I I 1 1 1 1 1 1 1 1 \〇 o 1 1 1 1 1 1 1 1 σ 1 I I 1 1 1 1 1 1 1 1 m <N 1 1 1 1 1 1 1 1 Ρ-ι 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 CS o 1 1 1 1 1 1 垂 Ο Ό Ο CN \S cs o CN 'OO p Γ<ί CS r«S ο <〇 ^3- 卜 οό r—( » < • < ζ 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ON 1 1 I 1 ( 1 1 1 1 1 t t 1 1. 1 1 1 1 1 卜 o 1 1 1 1 1 ( I 1 一 1 t 1 1 t 1 1 1 1 1 1 CN 〇 1 t 1 1 1 I 1 1 . 1 1 < 1 t t 1 < 1 1 1 1 1 1 1 i I 1 1 CN 寸· <N vd cs CO CN m 〇 <S 卜 vq vo 〇 T—^ 寸 oi S CS 0\ rS ΓΛ rn ρ 寸 1—Η r—^ ^r r·^ 寸 σ\ τ*Η C5 1 t r * rn cn 〇\ CN rn m CN m OO — OO CS rn 〇 寸 <N 卜 rn CS CN CN ν〇 ΓΊ » 4 <Ν m 〇d κ οο ο vq o o v〇 v〇 vq CN CS uS CS CO 〇\ 〇\ o ΓΛ 卜 CN Ον 弍 00 〇\ ν〇 rS CN CN ο 1 1 1 1 1 1 « 1 1 « 1 1 1 1 « I I 1 、' 1 04 Ο CN VO cn CS VO CS rn m m CN <S 卜 CS m in tt vq 寸· 〇 *〇 V〇 寸 v〇 〇\ CN Ο 5 ζΐ vd _ Η 〇\ OO (¾ 1 1 1 l 1 » 1 1 1 1 1 卜 1 1 1 I 1 I 1 ο 1 1 1 1 1 1 1 j 1 1 1 vq 1 1 1 1 1 1 1 1 υ 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 vq 1 1 1 1 1 1 1 i » 1 1 1 t t i 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 <! J 1 1 t 垂 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ί μ 一 >4 » _H »—H H — 一 — 一 CN «ο m >〇 VO OO VO 0\ s 3 CN Ό m Ό s VO v〇 OO vo S ο CS ρ jn v〇j卜 叫卜 -90- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1325783 A7 B7 五、發明說明（89 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 δ ί CO Η § rn Ο οο \c κ' VO £ m — *—4 cs Ό 〇6 寸 os οι τΉ CN ρ < ο m m ν〇 CS ο CN 〇\ oi 寸 Os ro v〇 CN v〇 S OO OO CN f < \q cs m g OO vo I 1 1 1 1 1 1 Ο « 1 t 1 1 t 1 Ρ-( I 1 I 1 1 1 1 Ο Ον 〇6 Ξ 寸 s w-ϊ v〇 2： I 1 1 1 1 1 1 s 1 1 1 1 l 1 1 1 I i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 〇\ <Ν ΟΟ cK ν〇 卜’ »—η VO 〇\ CS to 2 Ό 〇\ η 0\ f-i 〇\ Ον m 寸· •^r 寸 〆 o m κ νο οΐ oi Τ—Η v〇 S vo Ti· ο I 1 1 1 ( 1 1 00 ο ΓΟ 寸 〆 r-^ OO g Ή OO m r-*4 Ό g 4 S OO OO CN Ό s v〇 m : I 1 1 1 1 1 1 ο I 1 1 1 1 1 1 υ I I 1 1 1 1 1 C5 1 ( 1 1 1 1 1 i <: 1 1 1 1 1 1 . 1 — — — m "H — Ο U 〇〇 〇\ § OO cs OO r〇 OO s ^£09 -5ΌΓ47!〇 Moo輕Oi iS VCQ pQv 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0x297公釐） 1325783 A7 B7 五、發明說明（90) 用於這些病毒株的對照碼如下

病毒株 關聯的變異株抗性 A L10I, K20R, Μ36Ι, I54V, A71V, V82T, I84V B L10I, K20R, L24I, Μ36Ι, I54V, L63P, A71V, V82T, I84V C L10I, K20R, Μ36Ι, Μ46Ι, I54V, L63P, A71V, V82T, L90M D L10I, Μ36Ι, I54V, L63P, A71V, G73S, I84V, L90M E L10I, K20R, L24I, Μ36Ι, Μ46Ι, I54V, L63P, A71V, G73S, V82T, I84V, L90M F L10I, Μ46Ι, L63P, A71V, I84V G L10I, L24I, M36V, Μ46Ι, I54V, L63P, A71V, V82T, I84V Η L10I, K20R, Μ36Ι, L63P, A71V, G73S, V77I, I84V, L90M I L10I, Κ20Μ, I54V, L63P, A71V, I84V, L90M J L10I, Μ36Ι, Μ46Ι, L63P, A71V, V77I, I84V, N88D, L90M κ L10I, Μ36Ι, I54V, L63P, A71V, V82T, L90M

病毒株 關聯的變異株抗性 L L10I, L24I, G48V, I54V, V77I, V82T, L90M Μ L10I, L24I, Μ36Ι, I54V, L63P, V82T, L90M Ν L10I, Μ46Ι, I54V, L63P, A71V, V82A, L90M 0 L10I, L24I, Μ36Ι, I54V, L63P, A71V, I84V Ρ L10I, D30N, L63P, V77I, N88D Q L10I, K20R, I54L, L63P, A71V, G73S, L90M R L10I, Μ46Ι, I54V, L63P, Α71Τ, V77I, V82A, L90M S L10F, Μ46Ι, L63P, A71V, I84V Τ V32I, Μ36Ι, Μ46Ι, I47V, I50V, L63P, L90M U L10F, Μ46Ι, I47V, L63P, A71V, I84V 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 生物可利用性: 本發明的化合物之生物可利用性係於大鼠中作測定， 20 化合物經由口服或腹膜内施用，施藥後，於不同的時間點 下將老鼠犧牲，收集全血並依標準的方法處理血清，血清 中的化合物濃度是依前述方法經滴定樣品中存在的抗_HIV 活性而得，血清濃度也經hplc-ms測定。 -92-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1325783 A7 B7 五、發明說明（91) 蛋白酶質結合分析： 已知，人類血清蛋白酶[像是白蛋白酶(HAS)或alpha-1 酸酷蛋白酶(AAG)]結合許多的藥物，可能導致那些化合物 5 的有效性減少，為測定本發明的化合物是否會受此種結合 而有不利影響，乃在人類血清存在下測定化合物之抗-HIV 活性，由此評估蛋白酶抑制劑對那些蛋白酶質之結合的影 響。 10 藥動學數據: 以大鼠與狗作化合物20、88與90之藥動學性質試驗, 以得自Iffa Credo,重約350克的Whistar大鼠評估這些化 合物，在給予藥物前將動物禁食過夜（約12小時的禁食期 間），化合物被溶解於DMSO，呈現於表中的結果是有關於 15 經口服給予化合物的結果，血液取是在30_分鏝、1小時、 2小時、無預-劑量樣品下採樣，在生物的樣品中的化合物 量是使用LC-MS測定，下面表中，“or”代表口服給藥， “mpk”代表每公斤使用毫克數。 結果被說明於表8。 20 -93- 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

1325781 A8 B8 C8 D8 專利申請案第91108400號 ROC Patent Appln. No.91108400 修正後無劃線之申請琴利範圍中文本 Amended Chinese Claims - Encl.fID 附件(二) --imsTUi-六*^卞1眘專一1圍 (民國95年5月曰送呈） (Submitted on May ^, 2006) 1. 一種具式（1)的化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與其N-氧化物、鹽類、立體異構物與消旋混合物，其 中 R,為可經_素或CN6烷基取代之苯基CG_6烷基、六 氫呋喃并[2,3-b]呋喃基或可經二（Cw烷基）胺基 10 取代之四氫呋喃基； Κ·2為氮； L 為-C(=0)、-0-C(=0)、-NH-Ck 烷二基-C(=0)-NH-CR’K："烷二基，其中R’為C〇-8烷基； R3為苯基Ck烷基； 15 R4為氫、C!_6烷基、吡啶基Cu烷基或吡啶基胺基 Ci.6烧基； A 為-C(=0)-、Ci.8 院二基或-C(=0)-C!.6 烧基； R5為氫、Ci-6烷基或Cm烷基羰基；以及 R6為Ci_6烧基、二（Cl-6烧基）胺基、σ比11各咬基或嗎 20 福咁基。 2.根據申請專利範圍第1項的化合物，其中 R,為可經齒素或Cu烷基取代之苯基C,_6烷基、六 氫呋喃并[2,3-b]呋喃基或可經二（Ci_6烷基）胺基 取代之四氫呋喃基；以及 95 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 91170b-接 1 1325783 Α8 Β8

R3為苯基CU4烷基。 3.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中的 0-C(=〇)- 〇 4’根據申凊專利範圍第1或2項之化合物，其中的 5 六氫-呋喃并[2,3-b]-呋喃基。 5.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中的 四氫呋喃基。 6·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其中的 苯曱基。 L為、 Ri為 為 10 7·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中的 Ci-6院基。 8.根據申請專利範圍第7項之化合物，其中的^ 基0 R4為 為丁 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 9.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中的κ為異丁 15 基。 10·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中的 氮或Ci-6院基。 11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中的Rs為氫。 12. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中的汉5為甲美 或乙基。 13. 根據申請專利範圍第12項之化合物，其中的K為曱 基。 14. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中的A為 Ci-6院二基。 Κ·5為 20 -96 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐）

A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1325783 六、申請專利範圍 15. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其中的A為乙二 基。 16. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中的116為 11比。各11定基。 5 17.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中的116為 胺基；其間各個胺基係經二個選自C,_4烷基之取代基 取代。 18,根據申請專利範圍第17項之化合物，其中的R6為二甲 基胺基。 10 19.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列： (1-苯甲基-3-{[2-(2-二甲基胺基-乙基胺基)-苯并噻唑-6-石黃酿基]-異丁基-胺基}-2-經基-丙基)-胺基曱酸六氮-吹 喃并[2,3-b]吱喃-3-基西旨， (1 -苯曱基-3 -{[2-(2-二甲基胺基-乙基胺基)-苯弁。塞°坐-6_ 15 績酿基]-異丁基-胺基}^-2-經基-丙基)-胺基曱酸四氮-D夫 喃-3-基酯， 1 -苯甲基-2-經基-3- {異丁基-[2-(2-π比0各π定-1 -基-乙基胺 基)-苯弁°塞π坐-6-項酿基]-胺基}-丙基)-胺基曱酸六氮-D夫 喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯， 20 (1 -苯甲基-3-({2-[(3 -二甲基胺基-丙基)-甲基-胺基]-苯 弁β塞β坐_6_績酿基異丁基-胺基)-2-經基-丙基)-胺基曱 酸六風_D夫喃并[2,3-b]D夫喃-3-基S旨， (1-苯曱基-3-({2-[(l-乙基-π比鳴·咬-2-基曱基)-胺基]-苯弁 噻唑-6-磺醯基}-異丁基-胺基)-2-羥基-丙基)-胺基甲酸 -97 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1325783 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 六氮_0夫喃弁[2,3-b]n夫喃-3-基S旨。 20. —種依據下列圖表G製備基團據申請專利範圍第1項 的化合物之方法 NH CISO3H R2 OH Ri PG、n^ 'V^、Ν^l! JL >~SMe —^ u X.^*SMe (g-3) k2 Th \ 、N SOv ^—SMe (g-1) (g-2) (g-4) 10 PG, (g-6) ,R5 1) hn. A-R^ 2) Deprotection (g-5) s〇2^V-s R5 15 R2 〇H 匕 (g-7) A-R^ xx> Rr^N"^''N"S〇2'V^1-SK h k OH A-R^ 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 (g-8) 20 係包括以下的步驟： a) 令苯并噻唑衍生物g-1與氣磺酸反應，接著與硫醯氯反 應生成中間產物g-2， b) 令上述中間產物g-2與中間物g-3反應產生中間物g-4, 其中的PG為一種保護基， -98

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1325783 A8 B8 C8 六、申請專利範圍 c) 令中間物g-4反應生成中間物g_5與g_6， d) 令中間物g_5與g-6與式HN(R5)A-R6的化合物反應 接著進行脫保護作用產生中間物g-7， e) 其後可能令g_7與式RrL_(釋離基)的中間物反應 得化合物g-8。 21. 根據申請專利範圍第2〇項之方法，其中的保 Boc。 土為 22. 根據申請專利範圍第20或第21項中任一項之方去 其中的（c)步驟係與選自包括間_氯過氧苯甲酸或單過氧 酞酸鎂六水合物的適當之試劑進行。 。— 23. —種在受到反轉錄病毒感染的哺乳動物中抑制多重-藥 物抗性的反轉錄病毒的蛋白酶之醫藥組成物，係包^ 一有效量的根據申請專利範圍第i至19項中任一項之 化合物及藥學上容許的賦形劑。 15 24· 一種治療或對抗感染與疾病的醫藥組成物，此疾病是 與哺乳類之多重-藥物抗性的反轉錄病毒感染有關，係 包括一有效量的至少根據申請專利範圍第1至19項中 任一項之化合物及藥學上容許的賦形劑。 25. —種體外抑制多重-藥物抗性的反轉錄病毒的複製之方 法，係包括以有效量的根據申請專利範圍第1至19項 中任一項之化合物接觸反轉錄病毒。 26. 根據申請專利範圍第23或24項的醫藥組成物，其中 的反轉錄病毒為一種人類免疫缺乏病毒(Hiv)。 27. 根據申請專利範圍第25項之方法，其中的反轉錄病毒 99 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）

1325783 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 為一種人類免疫缺乏病毒(HIV)。 28. 根據申請專利範圍第1或2項的化合物，其係作為醫 藥品之用途。 29. —種使用根據申請專利範圍第1至19項中任一項的化 5 合物用於製造一種藥劑供治療或對抗感染或受到哺乳 類多重-藥物抗性的反轉錄病毒感染有關的疾病之用 途。 30. —種使用根據申請專利範圍第1至19項中任一項的化 合物用於製造一種藥劑供抑制受所述反轉錄病毒感染 10 的哺乳類中之多重-藥物抗性的反轉錄病毒的蛋白酶之 用途。 31. —種使用根據申請專利範圍第1至19項中任一項的化 合物用於製造一種藥劑供抑制多重-藥物抗性的反轉錄 病毒的複製之用途。 15 32.根據申請專利範圍第29至31項中任一項的用途，其 中的反轉錄病毒為一種人類免疫缺乏病毒(HIV) 〇 33.根據申請專利範圍第1項的化合物，其中的化合物 為： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1-苯甲基-3-{[2-(2-二曱基胺基-乙基胺基)-苯弁°塞α坐-6-20 磺醯基]-異丁基-胺基}-2-羥基-丙基)-胺基甲酸四氫-呋 喃-3-基醋， 1_苯甲基_2-經基-3 - {異丁基-[2-(2-πΛΒ各D定-1-基-乙基胺 基)_苯并續S盘基]-胺基}-丙基)-胺基甲酸六氮-D夫 喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯， -100 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325783 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (1-苯曱基-3-({2-[(3-二曱基胺基-丙基)-曱基-胺基]-苯 弁°塞°坐-6-石黃酿基}-異丁基-胺基)-2-輕基-丙基)-胺基甲 酸六鼠夫β南弁[2,3-b]n夫。南-3-基醋。 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο

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