TWI319985B - Adsorbent for oral administration, agent for treating or preventing renal disease, and agent for treating or preventing liver disease - Google Patents

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1319985 玖、發明說明： 【發明所.屬之技術領域】 本發明與由具有特別細孔構造之球狀活性碳所構成之 口服用吸附劑，及由將前述球狀活性碳進一步氧化處理及 還原處理而製成且同樣具有特別細孔構造之表面改質球狀 活性碳所構成之口服用吸附劑有關。此外，本發明與以前 述口服用吸附劑作為有效成分之腎臟疾病治療或預防用藥 劑及肝臟疾病治療或預防用藥劑有關。 依據本發明之口服用吸附劑，具有即使對消化酵素等人 體内有益成分之吸附性小，對有毒之毒性物質（Τ ο X i η )之吸 附性能仍多之選擇吸附特性，此外，因具有特別細孔構造， 故相較於習知之口服用吸附劑，前述選擇吸附特性顯著提 升。因此，當作肝腎疾病患者用之口服用吸附劑特別有效。 【先前技術】 腎功能或肝功能受損之患者，伴隨該等臟器之功能障 礙，在體内血液中等生成並蓄積有害之毒性物質，因而引 起尿毒症或意識障礙等腦病。由於此等患者人數有逐年增 加之趨勢，因此開發具有取代此等受損臟器而將毒性物質 排出體外之功能之臟器代用機器或治療藥成為重要的課 題。現在，就人工腎臟而言，以藉由血液透析之有毒物質 排出方式最為普及。然而，由於此種血液透析型人工腎臟 中使用特殊裝置，故在安全管理上須要專業技術人員，另 外亦有因將血液取出體外而導致患者肉體上、精神上、及 經濟上負擔大之缺點，故並非完全令人滿意。 6 326傳利說明書(補件)\93-01\92130449 1319985 點而言，S S A以3 Ο Ο 0 m2 / g以下較佳。 依據本發明之當作口服用吸附劑使用之球狀活性碳或 表面改質球狀活性碳，其特定細孔直徑範圍中之細孔容積 並無特別限定。例如於前述曰本專利特公昭6 2 - 1 1 6 1 1號 公報中，記述有細孔半徑1 0 0 ~ 7 5 0 Ο Ο A之空隙容積（即細孔 直徑20~15000nm之細孔容積）為0.1~lmL/g之表面改質球 狀活性碳所構成之吸附劑，而於依據本發明之當作口服用 吸附劑使用之球狀活性碳或表面改質球狀活性碳中，細孔 直徑20~15000nm之細孔容積為0.1~lmL/g或O.lmL/g以下 均可。又，細孔直徑2 0 ~ 1 Ο Ο Ο n m之細孔容積若超過1 m L / g， 消化酵素等有益物質之吸附量可能會增加，故細孔直徑 20~1000nm之細孔容積為lmL/g以下較佳。 又，於依據本發明之當作口服用吸附劑使用之球狀活性 碳或表面改質球狀活性碳中，由獲得選擇吸附性更佳之觀 點而言，細孔直徑7 . 5 ~ 1 5 0 0 0 n m之細孔容積以未滿 0 . 2 5 m L / g '尤其0.2mL/g以下為佳。 依據本發明之當作口服用吸附劑使用之表面改質球狀 活性碳（即，前述球狀活性碳再經氧化處理及還原處理所製 造之生成物），其官能基之組成係全酸性基為0 . 4 0 ~ 1 · 0 0 meq/g、全驗性基為0.40~1. lOmeq/g。於官能基之組成方 面，如滿足全酸性基為0.40~1.00meci/g、全鹼性基為 0.40〜1.00meq/g之條件，可提升前述之選擇吸附性，尤其 可提高前述有毒物質吸附性能，故較佳。於官能基之組成 方面，全酸性基為0.40~0.90meQ/g較佳、全驗性基為 13 326\專利說明書(補件)\93-01\92130449 1319985 0.40-1. OOmeq/g 較佳 β 本發明之吸附劑當作肝腎治療藥使用時，其官能基之組 成以全酸性基為0.40〜1.00meq/g、全驗性基為 0.40~1.10meqi/g、酚性經基為 0.20~0.70meq/g、及叛基為 0.15meq/g以下之範圍，且全酸性基（a)與全驗性基（b)之 比（a / b )為0 . 4 0〜2 . 5、全鹼性基（b )與酚性羥基（c )及羧基 (d )之關係〔（b + c ) - d〕為0 · 6 0以上為佳。 依據本發明之當作口服用吸附劑使用之球狀活性碳或 表面改質球狀活性碳所具有之各物理特性值，即平均粒 徑、比表面積、細孔容積、全酸性基、及全鹼性基，係以 下述方法測定。 (1 )平均粒徑 依據J I S K 1 4 7 4製成球狀活性碳或表面改質球狀活性 碳之粒度累積曲線圖。於粒度累積曲線圖中，由橫座標5 0 % 之點所畫垂直線與粒度累積曲線之相交點，再畫與橫座標 平行之一條線，求取與該平行線相交點所示之篩網目開口 (mm)，即為平均粒徑。 (2)比表面積（由藍牟耳公式計算比表面積之方法） 可使用氣體吸附法之比表面積測定器（如MICROMERITICS 公司製「A S A P 2 0 1 0」），測定球狀活性碳或表面改質球狀活 性碳樣品之氣體吸附量，以藍牟耳之公式計算比表面積。 具體方法為，裝填球狀活性碳或表面改質球狀活性碳於樣 品管中，於3 0 0 °C下減壓乾燥後，測定乾燥後之樣品重量。 其次，冷卻樣品管至-1 9 61 ，導入氮氣於樣品管，使球狀 14 326\專利說明書(補件)\93-01\92130449 1319985 活性碳或表面改質球狀活性碳樣品吸附氮氣，測定氮氣分 壓與吸附量之關係（吸附等溫線）。 設氮氣之相對壓力為P、此時之吸附量為v(cm3/gSTP)， 進行藍牟耳繪圖。亦即，令縱座標為p/v、縱座標為p，在 p為0.05〜0.3範圍内進行標繪，將此時之斜率定為 b(g/cm3)，則比表面積S(單位= in2/g)可由下式求得。 S= [MAx (6.02x 10Z3)]/[ 2 2 4 1 4x 1 0,8x b] 其中，MA為氮分子之截面積，使用0.162nm2。 (3 )水銀壓入法測定細孔容積 可使用汞孑匕徑分析儀（mercury porosimeter， i口 MICROMERITICS公司製「AUTOPORE 9200」）測定細孔容積。 將球狀活性碳或表面改質球狀活性碳樣品裝入樣品容器， 在2. 67Pa以下之壓力脫氣30分鐘。其次，將水銀導入樣 品容器中，緩緩加壓以使水銀壓入球狀活性碳樣品或表面 改質球狀活性碳樣品之細孔中（最高壓力=4 1 4 Μ P a )。由此 時之壓力與水銀壓入量之關係，使用以下各計算式測定球 狀活性碳樣品或表面改質球狀活性碳樣品之細孔容積分 布。 具體方法為，測定由相當於細孔直徑2 2 μ m之壓力 (0.06Mpa)至最高壓力（414MPa:相當於細孔直徑3ntn)為 止，被壓入球狀活性碳樣品或表面改質球狀活性碳樣品之 水銀體積。細孔直徑之計算，以壓力（P)將水銀壓入直徑（D ) 之圓筒形細孔時，設水銀表面張力為「T」、水銀與細孔壁 之接觸角為「0 j，則由表面張力與作用於細孔裁面之壓力 15 326傳利說明書(補件)\93-01\92130449 1319985 之平衡，下式成立： -π Dr c〇s0 = π ( D / 2 )2 · P 因此 D=(-4 7cos0)/P 成立。 於本說明書中，令水銀表面張力為484 dyne/cm、水銀 與碳之接觸角為130度、壓力P為MPa、且細孔直徑D以 "in代表時，由下式：

D = 1 . 27/P 求得壓力P與細孔直徑D之關係。例如於本發明之細孔直 徑2 0 ~ 1 0 0 0 n m範圍之細孔容積，係相當於由水銀壓入壓力 1.27MPa至63.5MPa所壓入之水銀體積；而細孔直徑 7.5~15000nm範圍之細孔容積，係相當於由水銀壓入壓力 0.085MPa至169MPa所壓入之水銀體積。 (4 )全酸性基 在0.05標準NaOH溶液50mL中，添加研磨為200篩目 以下之球狀活性碳樣品或表面改質球狀活性碳樣品1 g，振 盪4 8小時後，濾除球狀活性碳樣品或表面改質球狀活性碳 樣品，由中和滴定求得之NaOH消耗量即是。 (5 )全鹼性基 在0.05標準HC1溶液50mL中，添加研磨為200筛目以 下之球狀活性碳樣品或表面改質球狀活性碳樣品1 g，振盪 2 4小時後，濾除球狀活性碳樣品或表面改質球狀活性碳樣 品，由中和滴定求得之H C1消耗量即是。 本發明之當作口服用吸附劑使用之球狀活性碳或表面 改質球狀活性碳，如後述實施例所示，儘管對肝臟疾病惡 16 326傳利說明書(補件)\93-01\92130449 1319985 性因子或腎臟病之毒性物質之吸附性優異，但對於消化酵 素等有益物質之吸附性少，選擇吸附性優異，故可當作腎 臟疾病治療用或預防用口服用吸附劑使用，或可當作肝臟 疾病治療用或預防用口服用吸附劑使用。 腎臟疾病可舉例如慢性腎功能不全、急性腎功能不全、 慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候 群、急性進行性腎炎症候群、慢性腎炎症候群、腎病變症 候群、腎硬化症、間質性腎炎、腎小管症、脂性腎病、糖 尿病性腎病、腎血管性高血壓、或高血壓症候群、或伴隨 前述原發性疾病之續發性腎臟疾病、及透析前之輕度腎功 能不全等，並可使用於透析前之輕度腎功能不全之病態改 善及透析中之病態改善（參照「臨床腎臟學」，朝倉書店， 本田西男、小磯謙吉、黑川清，1 9 9 0年版；「腎臟病學」， 醫學書院，尾前照雄、藤見惺編集，1 9 8 1年版）。 又，肝臟疾病可舉例如猛暴性肝炎、慢性肝炎、病毒型 肝炎、酒精性肝炎、肝纖維症、肝硬化、肝癌、自身免疫 性肝炎、藥劑過敏性肝障礙、原發性膽汁性肝硬化、震顫、 腦病、代謝異常、或機能異常等。其他亦可使用於因體内 存在之有害物質所引起之疾病，即精神病等之治療。 因此，將依據本發明之口服用吸附劑當作腎臟疾病治療 藥使用時，含有前述球狀活性碳及/或表面改質球狀活性碳 作為有效成分。本發明之口服用吸附劑當作腎臟疾病治療 藥或肝臟疾病治療藥使用時，其投與量受投與對象為人或 其他動物、及年齡、個人差異、或病情等左右，有時視情 17 326\專利說明書(補件)\93-01\92130449 1319985 況以下述範圍外之投與量較適當，但一般以人為對象時之 口服量可以每日1 ~ 2 0 g分3〜4次服用，再依症狀適當增減。 投與形態可為散劑、顆粒、錠劑、糖衣錠、膠囊劑、懸浮 劑、栓（s t i c k )劑、小包分裝體、或乳劑等。當作膠囊劑服 用時，除通常之明膠（gelatin)外，可依需要使用腸溶性膠 囊。當作錠劑服用時，需要在體内分解為原來之微小粒狀 體。另外亦可以與氧化鋁凝膠等其他藥劑或與聚苯乙烯磺 酸納（k a y e X a 1 a t e )等電解質調節劑配合之複合劑形態使用 (實施例） 以下用實施例具體說明本發明，但本發明之範圍並不限 定於該等。 於下述實施例中，α -澱粉酶吸附試驗及DL -卢-胺基 異丁酸吸附試驗係以下述方法實施，而選擇吸附率係以下 述方法計算。 (1 ) α -澱粉酶吸附試驗 將球狀活性碳樣品或表面改質球狀活性碳樣品乾燥 後，精確量取乾燥樣品0 . 1 2 5 g於附塞栓三角燒瓶中。另 外，精確秤取α -澱粉酶（液化型）0.100g，加入pH7.4磷 酸鹽緩衝液溶解使其精確成為1 0 0 0 mL溶液（原液），再精確 量取其50mL加入前述附塞栓三角燒瓶中，於37±1°(^振盈 混合3小時。將此燒瓶中之内容物以孔徑0. 6 5 /z m過濾膜 吸濾，丟棄起初之約2 0 m L濾液，取其後之約1 0 m L濾液當 作樣品溶液。 另一方面，使用PH7.4磷酸鹽緩衝液進行相同之操作， 18 326傳利說明書(補件)\93-01\92130449 1319985 將其濾液當作校正液。以ρ Η 7. 4磷酸鹽緩衝液為對照，對 樣品溶液與校正液以吸光度測定法進行試驗，測定波長 2 8 2 n m之吸光度。樣品溶液吸光度與校正液吸光度之差為 試驗吸光度。 檢量線係精確量取α -澱粉酶原液各0mL、25mL、50mL、 75mL '及lOOmL於量瓶中，再以pH7.4磷酸鹽緩衝液使其 各成為lOOmL溶液後，測定波長282nm之吸光度而製成。 由試驗吸光度與檢量線計算α -澱粉酶殘餘量 (m g / d L ) 〇 為測定球狀活性碳樣品或表面改質球狀活性碳樣品之 量之依存性，將球狀活性碳樣品或表面改質球狀活性碳樣 品之量定為0 . 5 0 0 g，並以與上述方法相同之方法測定吸光 度，計算α -;殿粉酶殘餘量。 (2 ) DL - /3 -胺基異丁酸吸附試驗 將球狀活性碳樣品或表面改質球狀活性碳樣品乾燥 後，精確量取乾燥樣品2. 5 0 0 g於附塞栓三角燒瓶中。另 外，精確秤取DL - /3 -胺基異丁酸O.lOOg’加入pH7.4 磷酸鹽緩衝液溶解使其精確成為1 0 0 0 mL溶液（原液），再精 確量取其50mL加入前述附塞栓三角燒瓶中，於37±1°C振 盪混合3小時。將此燒瓶中之内容物以孔徑0. 6 5 g m過濾 膜吸濾，丟棄起初之約2 0 m L濾液，取其後之約1 0 m L濾液 當作樣品溶液。 精確量取樣品溶液0. 1 m L於試管中，加入精確量取之 ρ Η 8 . 0磷酸鹽緩衝液5 m L並混合後，再加入精確量取之溶 19 326傳利說明書(補件)\93-01\92130449 1319985 解螢光胺（fluorescamine)O. 100g於非水滴定 (non-aqueous titration)用丙_ 100mL 之溶液 lmL 並 ί昆合 後，靜置1 5分鐘。對此溶液以螢光光度法進行試驗，測定 激發波長390nm及螢光波長475nm之螢光強度。 使 DL - 0 -胺基異丁酸原液各 0mL、15mL、50mL、75mL、 及lOOmL以pH7.4磷酸鹽緩衝液使該等各成為100mL，經 攪拌、過濾後精確量取濾液0. 1 m L於試管中，加入精確量 取之p Η 8. 0磷酸鹽緩衝液5 m L並混合後，再加入精確量取 之溶解螢光胺O.lOOg於非水滴定用丙酮lOOmL之溶液lmL 並混合後，靜置1 5分鐘。對此等溶液以螢光光度法進行試 驗，測定激發波長390nm及螢光波長475nm之螢光強度， 製成檢量線。最後以上述檢量線計算DL -沒-胺基異丁酸 殘餘量（mg/dL)。 為測定球狀活性碳樣品或表面改質球狀活性碳樣品之 量之依存性，將球狀活性碳樣品或表面改質球狀活性碳樣 品之量定為0 . 5 0 0 g，並以與上述方法相同之方法測定試驗 螢光強度，計算DL -冷-胺基異丁酸殘餘量。 (3 )選擇吸附率 分別依據球狀活性碳樣品或表面改質球狀活性碳樣品 之使用量為0.500g時α -澱粉酶吸附試驗之α -澱粉酶 殘餘量，及球狀活性碳樣品或表面改質球狀活性碳樣品之 使用量同樣為0.500g時DL - /3 -胺基異丁酸吸附試驗之 DL - /3 -胺基異丁酸殘餘量，以下示計算式計算之。 A = ( 1 0 - Tr) / ( 10 - Ur ) 20 326傳利說明書(補件)\93-01\92130449 1319985 (其中，A為選擇吸附率，Tr為DL - yS -胺基異丁酸之 殘餘量，Ur為α -殿粉酶之殘餘量） (實施例1 ) 將球狀酚樹脂（粒徑=1 0〜7 0 0 a m :商品名「高機能真球 樹脂馬利林H F 5 0 0型」；群榮化學股份有限公司製）以篩孔 25〇em之篩予以篩選而去除微粉末後，取已去除微粉末之 球狀盼樹脂150g放入附多孔板（perforatedplate)之石英 製立式反應管中，在氮氣氣流下以1 . 5小時之時間升溫至 3 5 0 °C ，再以6小時之時間升溫至9 0 0 °C後，於9 0 0 °C下保 持1小時，得球狀碳質材料68. lg。隨後在氮氣（3NL/min) 與水蒸氣（2 · 5 N L / m i η )之混合氣環境下，以9 0 0 °C進行活化 處理。當球狀活性碳之填充密度減少至0 . 5 m L / g時終止活 化處理，得球狀活性碳2 9 . 9 g (產率1 9 . 9 w t % )。 所得球狀活性碳之特性如表1及表2所示。 (實施例2 ) 除以住友電木股份有限公司製之球狀酚樹脂（平均粒徑 =7 0 0 # m :商品名「酚樹脂球狀硬化物 A C S系列 PR-A C S - 2 - 5 0 C」）代替實施例1所使用之酚樹脂（群榮化學股 份有限公司製）外，其餘重複實施例1所記述之方法，得球 狀活性碳。產率為2 6 . 5 %。 所得球狀活性碳之特性如表1及表2所示。 (實施例3 ) 將實施例1所得之球狀活性碳再以流體化床在氧氣濃度 1 8 . 5 v ο 1 %之氮氣與氧氣之混合氣環境下，以4 7 0 °C進行3 21 326\專利說明書(補件)\93-01\92130449 1319985 小時1 5分鐘之氧化處理，繼之再以流體化床在氮氣環境 下，以9 0 0 °C進行1 7分鐘之還原處理，得表面改質球狀活 性碳。 所得表面改質球狀活性碳之特性如表1及表2所示。 (實施例4 ) 除以實施例2所得之球狀活性碳作為起始材料外，其餘 重複實施例3所記述方法，得表面改質球狀活性碳。 所得表面改質球狀活性碳之特性如表1及表2所示。 (實施例5 ) 除以離子交換樹脂（苯乙烯類；有效粒徑= 0.50~0.65mm:商品名「Amberlite 15WET」；奥路佳權 (0 r g a η 〇 )股份有限公司製）代替酌樹脂外，其餘重複實施例 3所記述方法，得表面改質球狀活性碳。 所得表面改質球狀活性碳之特性如表1及表2所示。 又，所得表面改質球狀活性碳表面構造之掃描型電子顯 微鏡照片（5 0倍）如圖1所示。此外，所得表面改質球狀活 性碳截面構造之掃描型電子顯微鏡照片（2 0 0倍）如圖2所 示。 (比較例1 ) 將石油類瀝青（軟化點=2 1 0 °C ;喳啉不溶成分=1重量％ 以下；H/C原子比= 0.63)68kg與萘32kg裝入附攪拌葉之 内容積3 0 0 L耐壓容器中，以1 8 0 °C進行熔融混合後，冷卻 至80~90°C ，擠壓出而得帶狀（braid-shaped)成形體。其 次，將此帶狀成形體粉碎成直徑與長度比約1〜2之粉碎物。 22 326\專利說明書(補件)\93-01\92130449 1319985 將前述粉碎物投入溶解有0.23重量％聚乙烯醇（皂化度 =8 8 % )且加熱至9 3 °C之水溶液中，以攪拌分散使之球狀化 後，以水取代前述聚乙烯醇水溶液而冷卻，於2 0 °C下冷卻 3小時，進行瀝青之固化及萘結晶之析出，得球狀遞青成 形體聚體（slurry)。 以過濾去除大部分水分後，用球狀瀝青成形體約6倍重 量之正-己烷萃取去除瀝青成形體中之萘。將如此所得之 多孔性球狀瀝青，利用流體化床，一邊通入加熱空氣，一 邊升溫至2 3 5 °C後，在2 3 5 °C下保持1小時使之氧化，得對 熱不熔性之多孔性球狀氧化瀝青。所得多孔性球狀氧化瀝 青之氧含量為14重量％。 接著，使用流體化床將此多孔性球狀瀝青在含5 0 v ο 1 % 水蒸氣之氮氣環境下以9 0 0 °C活化處理1 7 0分鐘，得球狀 活性碳，再使用流體化床，在氧氣濃度1 8 . 5 v ο 1 %之氮氣與 氧氣之混合氣環境下，以4 7 0 °C將其進行3小時1 5分鐘之 氧化處理，繼之再使用流體化床在氮氣環境下，以9 0 0 °C 進行1 7分鐘之還原處理，得表面改質球狀活性碳。 所得表面改質球狀活性碳之特性如表1及表2所示。 所得表面改質球狀活性碳表面構造之掃描型電子顯微 鏡照片（5 0倍）如圖3所示。此外，所得表面改質球狀活性 碳截面構造之掃描型電子顯微鏡照片（2 0 0倍）如圖4所示。 (比較例2 ) 除球狀活性碳不進行氧化處理及還原處理外，其餘重複 比較例1記述之方法，製得球狀活性碳。 23 3之6\專利說明書(補件)\93-01\92130449 1319985 所得 球狀活性碳 之特性如 表1 及表2所 示。 表1 原料 SSA Langmuir m2/g BET m2/g Hg細孔容積 20〜lOOOnm 7.5〜15000nm 平均粒徑 實施例1 盼樹脂 2390 1860 0. 0185 0.04 300 實施例2 盼樹脂 2100 1720 0. 0272 0.06 430 實施例3 盼樹脂 2100 1670 0. 0142 0. 04 280 實施例4 紛樹脂 1930 1560 0.0185 0.06 410 實施例5 離子交換掠ί脂 1630 1250 0. 2437 0. 42 350 比較例1 瀝青 2050 1540 0.0750 0.11 350 比較例2 瀝青 2100 1650 0.0850 0.15 350

前述表1記述之「細孔容積（H g ρ 〇 r e )」係相當於以水 銀壓入法求得細孔直徑2 0〜1 0 0 0 n m範圍之細孔容積。 前述表1記述之「SSA (BET式）」為當作參考而記述之 比表面積之測定值，其係以下述方法測定。 與藍牟耳公式測定比表面積相同，於-1 9 6 °C使球狀活性 0 碳樣品或表面改質球狀活性碳樣品吸附氮氣，測定氮氣分 壓與吸附量之關係（吸附等溫線）。 設氮氣之相對壓力為P、此時之吸附量為v(cm3/gSTP)， 進行BET繪圖。亦即，定縱座標為p/ ( v ( 1 - ρ ))、橫座標 為Ρ，在ρ為0.05-0. 3之範圍内進行標繪，由此時之斜率 b(單位= g/ cm3)及截距c(單位= g/ cm3)，可由下式求得比 表面積S(單位= m2/g)。 24 326\專利說明書(補件)\93-01\92!3〇449 1319985 S = [MAx (6.02x 1023)]/[22414x 1018x (b+c)] 其中，MA為氮分子之截面積，使用0.162nm2。 表2

meq/g meq/g 0_125g 0.50g rmmmms/dL) 0.50g 2.50g 囑摔 mm f!ll 0.27 0.82 9.1 9.1 5.9 0.1 4.6 實腑！]2 0.21 0.65 9.0 9.0 7.4 1.3 2.6 實腑！13 0.67 0.72 9.1 8.9 4.8 0.2 4.7 mm 1J4 0.72 0.57 9.0 8.9 5.6 0.4 4.0 實腑！15 0.65 0.59 8.9 7.2 4.1 0.1 2.1 0.67 0.54 8.5 7.2 5.24 0.14 1.7 t酬2 0.18 0.58 8.6 7.7 8.46 43 0.7 藥 理 效果 確 認 試 驗 1 ： 腎） 藏疾 病 改 善 作, 闬 使 用將 腎 臟 摘 除 3/4 製 成之 腎 不 全 實 驗 鼠 9 進 行 投 與 本 發 明 之口 服 用 吸 附 劑對 腎 不全 之 藥 理 效 果 確 認 試 驗 0 試 樣 品 係 使用 前 述 實 施 例1 及 實施 例 3 所 得 之 口 服 用 吸 附 劑 0 為 使 確認 試 驗 之 各 組間 無 偏倚 5 實 驗 鼠 在 製 作 後 經 6 週 時 分 成 :對 昭 組 (6 隻 ；以 下 稱C1 組： )、 實 施 例 1 之 口 服 用 吸 附 劑 投與 組 (6 隻 > 以下 稱 P1 ; 組 )、 及 實 施 例 3 之 P 服 用 吸 附 劑 投與 組 (6 隻 以下 稱 P2 組 )° 各 組均 供 給 粉 狀 飼料 〇 對各 組 之 供 飼 量 以 C1組： 2~ 3曰 間 之 平均 攝 取 量 為 基準 而 決定 0 對 P1組及P2 組 供 給 與 前 述 C1組相同之粉狀飼料， 並混 合 5 重 量 %之口 服用吸附劑。 σ 服 用吸 附 劑 投 與 開始 至 第8 週 ， 測 定 血 清 中 肌 酸 酐 、 尿 326傳利說明書(補件)\93-01\92130449 25 1319985 素氮、尿中肌酸針、肌酸酐清除率、及蛋白排泄量。又， 對未摘除腎臟之健全鼠（6隻）亦進行相同之實驗（正常 組）。 結果如圖5〜圖8所示。血清中肌酸酐（圖5)及尿素氮（圖 6 )在投與開始經8週時，P1組及P 2組較C1組均表現顯著 低值。腎功能指標之肌酸酐清除率（圖7 )在C 1組表現減 少，而於P1組及P 2組則相對於C1組所表現之減少表現顯 著抑制效果。另一方面，腎小管功能指標之蛋白排泄量（圖 8 )在C 1組表現增加，但於P 1組及P 2組則表現顯著抑制其 增加。又，於尿中肌酸酐方面亦獲得相同之結果。 由以上結果明顯得知，本發明之口服用吸附劑可抑制或 改善慢性腎臟不全之進行，並能夠防止腎功能降低且維持 腎功能。 藥理效果確認試驗2 :肝臟疾病改善作用 使用以四氣化碳誘發肝臟疾病之實驗鼠，進行投與本發 明之口服用吸附劑對肝臟疾病之藥理效果確認試驗。試樣 品係使用前述實施例1及實施例3所得之口服用吸附劑。 具體方法為使用Sprague - Dauley鼠（日本可麗亞製；雄 性7週齡），將四氯化碳以每週2次、每次1 2 m g / k g量進行 皮下投與，且繼續投與至本藥理效果確認試驗終止（為期約 4個月）。四氣化碳開始投與經2個月後確認肝功能降低， 為使各組間之病態無偏倚，實驗鼠分成：對照組（6隻；以 下稱C 2組）、實施例1之口服用吸附劑投與組（6隻；以下 稱Q1組）、及實施例3之口服用吸附劑投與組（6隻；以下 26 326傳利說明書(補件)\93-01\92130449 1319985 本發明之口服用吸附劑，可當作腎臟疾病之治療用或預 防用口服用吸附劑使用，或當作肝臟疾病之治療用或預防 用口服用吸附劑使用。 腎臟疾病可舉例如慢性腎功能不全、急性腎功能不全、 慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候 群、急性進行性腎炎症候群、慢性腎炎症候群、腎病變症 候群、腎硬化症、間質性腎炎、腎小管症、脂性腎病、糖 尿病性腎病、腎血管性高血壓、或高血壓症候群、或伴隨 前述原發性疾病之續發性腎臟疾病、及透析前之輕度腎功 能不全等，並可使用於透析前之輕度腎功能不全之病態改 善及透析中之病態改善（參照「臨床腎臟學」，朝倉書店， 本田西男、小磯謙吉、黑川清，1 9 9 0年版；「腎臟病學」， 醫學書院，尾前照雄、藤見惺編集，1 9 8 1年版）。 又，肝臟疾病可舉例如猛暴性肝炎、慢性肝炎、病毒型 肝炎、酒精性肝炎、肝纖維症、肝硬化、肝癌、自身免疫 性肝炎、藥劑過敏性肝障礙、原發性膽汁性肝硬化、震顫、 腦病、代謝異常、或機能異常等。其他亦可使用於因體内 存在之有害物質所引起之疾病，即精神病等之治療。 以上係依特定態樣說明本發明，但本同業者所公知之變 化或改良均包含於本發明。 【圖式簡單說明】 圖1為顯示依本發明之表面改質球狀活性碳之表面構造 之掃描型電子顯微鏡照片（5 0倍）。 圖2為顯示依本發明之表面改質球狀活性碳之剖面構造 28 326\專利說明書(補件)\93-01 \92130449 1319985 之掃描型電子顯微鏡照片（2 Ο 0倍）。 圖3為顯示依習知方法調製之表面改質球狀活性碳之表 面構造之掃描型電子顯微鏡照片（5 0倍）。 圖4為顯示依習知方法調製之表面改質球狀活性碳之剖 面構造之掃描型電子顯微鏡照片（2 0 0倍）。 圖5為顯示以本發明之口服用吸附劑觀察對血清肌酸酐 之效果之結果圖。 圖6為顯示以本發明之口服用吸附劑觀察對血中尿.素氮 之效果之結果圖。 圖7為顯示以本發明之口服用吸附劑觀察對肌酸酐清除 率（Creatinine clearance)之效果之結果圖。 圖8為顯示以本發明之口服用吸附劑觀察對尿蛋白排泄 量之效果之結果圖。 圖 9 為顯示以本發明之口服用吸附劑觀察對 ICG(Indocyanine green，彀藍花青綠）之效果之結果圖。 圖 1 0 為顯示以本發明之口服用吸附劑觀察對 GOT(Glutamic-oxaloacetic transaminase，楚胺酸轉胺酶） 之效果之結果圖。 圖 Π 為顯示以本發明之口服用吸附劑觀察對 GPT(Glutamic-pyruvic transaminase，丙胺酸轉胺酶）之 效果之結果圖。 29 326傳利說明書(補件)\93-01\92130449

Claims (1)

1319985 芦^d月日修(更)正公土本 OCT 2 0 2009 拾、申請專利範圍： 替换本 1 . 一種口服用吸附劑，其特徵為含有以熱硬化性樹脂作 為碳源而製造、直徑為0.01~lmm、以藍牟耳（Langmuir)吸 附公式求得之比表面積為1 Ο 0 0 m2 / g以上之球狀活性碳。 2. 如申請專利範圍第1項之口服用吸附劑，其中，含有 全驗性基為0 · 4 0 m e q / g以上之球狀活性破。 3. 如申請專利範圍第1項之口服用吸附劑，其中，含有 細孔直徑7 . 5 ~ 1 5 Ο Ο Ο n m之細孔容積為未滿0 . 2 5 m L / g之球狀 活性碳。 4. 如申請專利範圍第1項之口服用吸附劑，其中，含有 以酚樹脂或離子交換樹脂作為碳源而製造之球狀活性碳。 5. 如申請專利範圍第1項之口服用吸附劑，其中，含有 以熱硬化性樹脂作為碳源而製造之球狀活性碳，該熱硬化 性樹脂於非氧化性氣體環境中以8 0 0 °C之熱處理所得的碳 化產率為40重量％以上。 6 . —種口服用吸附劑，其特徵為含有以熱硬化性樹脂作 為碳源而製造、直徑為Ο . Ο 1〜1 m m、以藍牟耳吸附公式求得 之比表面積為1000m2/g以上、全酸性基為 0.40~1.00meq/g、且全驗性基為0.40〜1.10meq/g之表面改 質球狀活性碳所構成。 7. 如申請專利範圍第6項之口服用吸附劑，其中，含有 細孔直徑7.5~15000nm之細孔容積為未滿0. 25mL/g之表面 改質球狀活性碳。 8. 如申請專利範圍第6項之口服用吸附劑，其中，含有 92130449 30 1319985 以酚樹脂或離子交換樹脂作為碳源而製造之表面改質球狀 活性碳。 9.如申請專利範圍第6項之口服用吸附劑，其中，含有 以熱硬化性樹脂作為碳源而製造之表面改質球狀活性碳， 該熱硬化性樹脂於非氧化性氣體環境中以8 0 0 °C之熱處理 所得的碳化產率為4 0重量％以上。 1 0 . —種腎臟疾病治療或預防劑，其特徵為以申請專利 範圍第1或6項之口服用吸附劑為有效成分。 1 1 . 一種肝臟疾病治療或預防劑，其特徵為以申請專利 範圍第1或6項之口月艮用吸附劑為有效成分。 1 2. —種腎臟疾病治療或預防劑，其特徵為含有申請專 利範圍第1或6項之口服用吸附劑及藥劑學上可容許之載 體或稀釋劑。 1 3. —種肝臟疾病治療或預防劑，其特徵為含有申請專 利範圍第1或6項之口服用吸附劑及藥劑學上可容許之載 體或稀釋劑。 92130449 31