TWI312283B - Injection solution of an lhrh antagonist - Google Patents

Description

牛3Α ： 第 91133846 號專利申請案 中文說明書替換頁 民_98年4月1:5 :好修正 五、發明説明q ) 【發明所屬之技術領域】 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關促黃體激素釋放激素（LHRH)拮抗 劑之水性注射溶液，其中有添加有機，生理可耐受性酸及 /或界面活性劑，及彼等的製備用以防止LHRH拮抗劑 在溶液中的聚集。根據本發明製成的注射溶液還可導致生 物利用率的增加且使要給用的注射體積能夠降低。 【先前技術】 在後接著卵細胞移除及輔助生殖技術的控制卵巢刺激 中，除了 LHRH激動劑（如曲普瑞林（triptorelin)，布 舍瑞林（buserelin))之外，有時候也特別用到L H R Η 诘抗劑（西曲瑞克（cetrorelix)，加尼瑞克（ganirelix) )，因爲彼等可避免內源促性腺激素分泌且可立即導致促 性腺激素-釋放激素的競爭性抑制之故〔 EP 0 7 8 8 7 9 9 A 2 ； EP 〇 299 402 Bl〕。LHRH拮抗劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ganirelix於目前係用於呈即可使用的注射形式中，爲含 有0 . 2 5毫克ganirelix 1 〇 · 5毫升甘露醇水溶液之 調配物（Orgalutran®) LHRH拮抗劑 cetrorelix(Cetrotide®)於目前係以兩個給藥形式供應： —含有0 · 2 5毫克cetrorelix的冷凍乾燥物加上裝有1 毫升水供重調用之使用型注射筒；及一含有3毫克 cetrorelix的冷凍乾燥物加上裝有3毫升水供重調用之便 用型注射筒。不過，L H R Η掊抗劑不僅用於控制卵巢刺 激，而且也用於癌症，例如前列腺癌的激素-依賴型治療 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格_( 210X297公釐） -5- 1312283 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 中。諸如 abarelix [W0 98/25642]或 cetrorelix [W0 00/4723 4]等物質可以用於此，其中可在此種治療法中使 用L H R Η拮抗劑作爲市場主宰型激動劑（leuprolide, goserelin)的替代物。由於abarelix在水中或生理介質中 具有相當差的溶解度，因此必須使用積貯調配物（depot formulation)以期達到長期作用。不過，有跡像顯示經由 L H R Η拮抗劑的良好溶解度也可能造成長期作用〔G. Jiang, J. Stakewski, R. Galyean, J. Dykert, C. Schteingart, P Broqua, A. Aebi, M. L. Aubert, G. Semple, P. Robson, K. Akinsanya, R. Haigh, P. Riviere, J. Trojnar, J. L.

Junien and J. E. Rivier, J. Med. C h e m., 200 1，44, 453-467] o 【發明內容】 發明呈述 本發明的目的爲製備一種注射溶液，其利用L H R Η 拮抗劑改良的溶解度達到低注射體積加上增加的L Η R Η 拮抗劑濃度。同時，可以避免L Η R Η拮抗劑在相當高溫 度注射溶液中的聚集現象。 令人驚訝地發現有機生理可耐受酸，特別是羧酸，尤 其是羥基羧酸，較佳者葡萄糖酸，其本身或與界面活性劑 ，例如，T w e e η的組合可顯著地改良L H R Η洁抗劑的溶 解度因而顯著地減低此等物質的聚集傾向。 本發明因而可在注射用水溶液中製備相當高濃度的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

iT

經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 -6- 13122 胖 ι1·· 3A ： 第 91133846 中文說明書替換頁 號專請案 民國98年4月;梦.正 五、發明説明ς ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) LHRH拮抗劑。可提及的LHRH拮抗劑有，例如， cetrorelix，特非瑞克（teverelix)，D-63 153 (Ac-D-Nal-pCl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-Cit- Nle-Arg-Pro-D-AU-NH2) ganirelix,阿伯瑞克（abarelix )，安替定（ antide),阿哗辛（azaline) B。根據所發現者，必須使 用超量的個別羧酸；等莫耳量係不夠的。顯然地，此效應 不能單獨經由與所含鹼性胺基酸殘基，例如，精胺酸，吡 啶基丙胺酸，離胺酸原位形成鹽來解釋。同樣地，界面活 性劑濃度也必須不能選用得太高，否則溶液會發泡得太多 且轉而會由界面活性劑誘導出聚集現象。 短濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 同時，此等添加使得生物利用率可以增高，因爲彼等 顯然地也會在注射後減緩在體內的自然聚集之故，或者也 可能促成該物質從作用部位的更快速吸收。經觀察到降低 此等注射溶液的P Η値（如，p Η = 2 · 5 - 3 )對於注 射的局部耐受性沒有影響。經由增加濃度，可以減低給用 體積，如在cetrorelix的情況中，對於3毫克劑型可從3 毫升減少到1毫升。同樣地顯示出，利用此等添加，可以 達到良好的儲存穩定性（參看實施例1 )。雖然在2 5 °C /6 0%下儲存超過6個月會使雜値增加，於每一情況中 的含量値仍明顯地高於9 0 % (其爲一般醫藥品使用期規 格的最低値）。由聚集跡像呈現的濁度只有輕微地增加。 高達 8 F T U (根據歐洲藥典（European Pharmacopoeia )的F o r m a z i n e濁度）的濁度値係完可耐者。 附腐劑例如酸或對-氯-間一甲酚不會有干擾且可加 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1312283 A7 B7 五、發明説明（4 ) 添地用於溶液的防腐。習用濕脹劑，例如甘露醇，乳糖， 葡萄糖和果糖，同樣可以使用。 【實施方式】 實施本發明的涂揮之說明 實施例1 5 0 0 毫克 cetrorelix 2 克 Tween80 2. 4克 葡萄糖酸<5 -內酯 9 5克 甘露醇 與注射用水混合到2升得到均勻溶液。然後將該溶液滅菌 過濾並分配到針藥瓶內。分析硏究該等針藥瓶起初及在2 一 8 °C和2 5 t / 6 0 %相對溫度下儲存6個月之後的純 度（HPLC)，含量（HPLC) ，pH和聚集現象（ 濁度）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT

經濟部智慧財產局員工消費合作社印" 分析結果： 起始檢驗 2-8°C下6個 月後檢驗 25 °C /60%相對溫度 下6個月後檢驗 純度[%] 0.37 0.69 2.32 含量[%] 100.0 98.7 95.4 pH 3.12 3.16 3.16 濁度[FTU] 1.88 2.62 3.92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 1312283 Α7 Β7 經濟部智慧財產笱與工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 實施例2 約 500 毫克 D — 63153 約 100 毫克 Tween80 約4 7 5 毫克 甘露醇 使用飽和葡萄糖酸6 -內酯水溶液調到約2 . 5的p Η値 。導致約5 0毫升的體積。攪拌該混合物直到得到透明溶 液爲止。 分析結果： 溶液的濁度於起初爲2 . 4 F T U。2 4小時後，測 得爲2 . 1 F T U。該溶液的純度化和含量（Η P L C ) 都保持不變。 LHRH拮抗劑D-63153的構造： Ac - D - N a 1 — pC 1 - D — P h g — 3 ~~ D — Pal — Sal — N — M s 一 T y r — D — H — C i t — -ί~s~~θ—~~h—e~a—N 1 e — Arg — Pr o— D — A1 a — N H 2 實施例3 約 10 0 毫克 teverelix 約 1 0 0 毫克 Tween 80 約4 7 5 毫克 甘露醇 使用飽和葡萄糖酸5 -內酯溶液調到約2 . 5的p Η値， 導致約1 0毫升體積。攪拌混合物到透明溶液爲止。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -9 - 1312283 A7 B7 五、發明説明（6 ) 分析結果‘· 溶液濁度於初始爲6 . 8 F T U。2 4小時後，測得 8 . 4 F T U。溶液的純度變化和含量（Η P L C )保持 L H R Η洁抗劑teverelix的構造： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A c -D - N a 1 - P c 1 一 D — P he — 3 _ D - P a 1 一 S e r 一 T y r -D - H — C i t — L e u i P r 一 L y s 一 P r 0 -D - A 1 a — N H 2 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10-

Claims (1)

1312283 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 附件5A : ί Cu 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第9 1 1 33 846號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國98年4月15曰修正 1· 一種促黃體激素釋放激素（LHRH )拮抗劑之水性 注射溶液，其包含，在存有或不存有表面活性劑下，葡萄 糖酸和濕脹劑，且其特徵在於葡萄糖酸之存在量係超過 LHRH拮抗劑之等莫耳量，葡萄糖酸係以葡萄糖酸δ-內酯 之型式加入，且使用Tween 80作爲可選擇使用之表面活 性劑且甘露糖醇作爲濕脹劑，其中西曲瑞克（Cetrorelix )、特非瑞克（Teverelix) 、D-63 1 53 (Ac-D-Nal-pCl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-Cit-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2)、力□尼瑞克（Ganirelix)、阿伯瑞克（Abarelix)、 安替定（Antide )或阿唑辛（Azaline ) B係作爲LHRH拮 抗劑。 2.如申請專利範圍第1項之LHRH拮抗劑之水性注射 溶液，其包含 500 mg Cetrorelix 2.4 g蔔萄糖酸δ-內酯 2.0 g Tween 80 95.0 g甘露糖醇 在2升注射用水中。 請 先 閲 面 之 注 意 事 項 再 養 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐）.，_ 1312283 Α8 Β8 C8 D8 々、申請專利範圍 3 .如申請專利範圍第1項之LHRH拮抗劑之水性注射 溶液，其包含 (請先聞靖背面之注$項再填寫本頁) 500 mg D-63 153 100 mg Tween 80 475 mg甘露糖醇 經使用飽和葡萄糖酸δ-內酯溶液調至50 ml。 4. 如申請專利範圍第1項之LHRH拮抗劑之水性注射 溶液，其包含 10 0 mg Teverelix 100 mg Tween 80 475 mg甘露糖醇 經使用飽和葡萄糖酸δ-內酯溶液調至10 ml。 5. —種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項之 LHRH拮抗劑之水性注射溶液的方法，其特徵在於可替代 地 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -令LHRH拮抗劑、葡萄糖酸δ-內酯型式之葡萄糖酸 (其中葡萄糖酸之存在量係超過LHRH拮抗劑之等莫耳量） 、作爲可選擇使用之表面活性劑之Tween 80及作爲濕脹 劑之甘露糖醇溶解於注射用水中，並經均質化及注射用處 理；或 -令LHRH拮抗劑、作爲可選擇使用之表面活性劑之 Tween 80及作爲濕脹劑之甘露糖醇溶解於葡萄糖酸δ-內酯 之飽和水溶液中，並經均質化及注射用處理。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐）-2 - "'