TWI309985B - - Google Patents

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玖、發明說明：

L杈術領域J 本發明係關於含有於預防治療支氣管哮— 之炎症性氣道疾病有用之類固醇系抗炎症等 劑組合物。 ^〈杨末狀吸入 【先前技術】 支氣管哮喘及鼻過敏症（過敏性#炎、A 等之氣道疾病，從近來之研究被切 e 性鼻炎等 嗜酸血球、淋巴球= = — 症及基於其之而氣道黏臈過敏性之亢 ：：黏膜炎 病。因此，該疾病之治療藥亦由支氣管擴^攻之炎症性疾 或抗組織胺藥，逐漸的變為使用 ，張樂、抗過敏藥 嗜驗性細胞或嗜酸血球^〜乳道黏臈表層之 之游離、抑制由嗜驗性，^淋巴球及抑制其後淋巴因子 胞之分泌，再j #田匕之媒介物游離、抑制腺分泌細 當二類=:广透過性等— 引起注目。至今有數：；；=:療法療效很大因而被 被開發。 適用於氣道之吸入型之類固醇劑 然而，先前吸入型之鏟 使用，但對筚物之日> 劑係根據由鼻腔或口腔吸入而被 管）之到達率低，儘位（肺泡、細支氣管、支氣管、氣 全性之兩面來看亦去、部投藥用製劑，但由有效性及安 【發明内容】 必為可滿足之物。 因此本發明者們， 症劑能效率到達目A '、要開發有效成分之類固醇系抗炎 示。P位之吸入劑而再三檢討之結果’配 1309985 年[1月抑修正替換頁 --—__| σ類固醇糸抗炎症劑、檐#月，卜 整為0.35〜〇·75之粉末狀製腔:5C之水分活性值調 性到達肺泡、細支氣管“;鼻及:或/=:後選擇 醇系抗炎症劑之優越之療效：且發：制：=揮類固 本發明之完成。 發現此制止副作用，達到 即本發明係提供—人 分之於太貼《 匕3類固醇系抗炎症劑、擔體及水 刀之泰末狀吸入劑組合物 值係0·35〜0.75。 作為其特徵於沉之水分活性 且本發明係提供一 4* * ^ . A W π ^ 、 '症性氣道疾病之處置方法，作為 入或鼻腔吸入該粉末狀組合物。 藥效成：月i:末狀吸入劑組合物，固醇系抗炎症劑係 特別力-限制，然而作為效：類固酵化合物則並未 ⑴之化合物或其鹽。 係可舉例顯示於下列結構式

(結構式中，R1係氫原 R4係表示幽素原子或可& ^原子、㈣或·⑽R4’於該 烷基或芳基，R2係表_ —代環烷基之直鏈或支鏈烷基、環 不氣原子、低級醯基或環醯基，R3係 1309985 表示氫原子或曱基，X係表示氫原子或鹵素原子） 於結構式（1)中，作為R1及X顯示之鹵素原子可被舉例 氟、氣、溴或碘，其中，特別係R1為氣或溴為佳，作為X 係氟為佳。 以R顯示之直鏈或支鏈炫基為碳數1〜23，特別係1〜I〗之者 為佳。作為上述能調換為烷基之鹵素原子係氟、氯、演或 磁，特別係氯或溴為佳，環烷基為碳數3〜6之者為佳。 再者’以R4顯示之直鏈烷基為佳之具體例可舉為曱基、 乙基、η-丙基、η·丁基' n_壬基、n_十一烷基、n十三烷基、 η-十五烷基等。作為支鏈烷基為佳具體例可舉為異丙基、 異丁基、sec-丁基、t_ 丁基、異戊基、新戊基' t_戊基、異 己基等。作為鹵素烷基為佳具體例可舉為3_氣丙基、3_溴丙 基、3-氟丙基、4-氣丁基、4-溴丁基、4-氟丁基、5_氣戊基、 5-溴戊基、5-氟戊基、6-氯己基、6-溴己基、6_氟己基等。 作為環烷基烷基為佳具體例可舉為2_環己基乙基、2_環丙基 乙基、2-環戊基乙基、3_環丙基丙基、3_環戊基丙基、3_環 己基丙基、4-環丙基丁基、4-環戊基丁基、4_環己基丁基、 5-環丙基戊基、5-環戊基戊基、5-環己基戊基、6_環戊基己 基等。 作為環烷基為佳具體例可舉為環丙基、環丁基、環戊基、 環己基等。 且’作為芳基為佳具體例可舉為苯基、莕基、2_曱基苯 基、4-曱基苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、2-甲氧基苯基、 4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2_胺基苯基、 1309985

初,邱>^修正替換昆I fc..-Λ-·«一 一 . i 4-胺基笨基、4_二曱基胺基苯基、2_氫氧基苯基‘氫氧基 苯基、2-硝基笨基、4_硝基苯基、2_氯苯基、4_氯笨基、= 溴苯基' 4-溴苯基、2_氟苯基、4-氟笨基、2,6_二氣苯基、 2,6- 一 '/臭苯基、聯二苯基等。 當中，從效果之點，特別係R1為氫氧基或環己烷羰氧美 為佳。 作為於R2顯示之低級醯基為碳數丨〜6之醯基為佳，具體可 舉為乙醯基、丙酸基、丁酸基等。環醯基為碳數4〜7之者為

佳，具體的可舉為環丙烷羧基、環丁烷羧基、環戊烷羧基、 環己烷羧基。 A 特別係R2為環丙烷羧基為佳。且特別係r3為甲基為佳。 結構式（1)之類固醇化合物當中，特別係 三氫氧基-16α-甲基_!，4·孕留二烯_3,2〇_二輞17_環丙烷羧 酸鹽或9-氣-11β，17,21_三氫氧基·16α_甲基_Μ_孕留二烯 ·3,20-二酮21_環己烷羧酸鹽17_環丙烷羧酸鹽為佳。再 者，該些類固醇化合物係記載於特公平7_116215號公報。 用於本向發明之類固醇化合物之平均粒子直徑係〇 3〜 叫1，特別係於〇 5〜7 μιη之範圍内為佳。 為用於本向發明之擔體若為粉末狀擔體即無特別被限 制’然而結晶性且水溶性高之物質為佳。具體而言係從糖 utiim基酸類及無機鹽類中選擇i種或2種以 佳。 、 “：為糖類可舉為葡萄糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、 葡萄聚糖等。作為糖醇類可舉為甘露醇'木糖醇、丁四醇、 1309985

月穴日修正替. mj 麥芽糖醇、山梨糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、巴拉金糖、 乳糖醇、肌醇、木糖等。作為胺基酸類可舉為白胺酸、異 白胺酸、賴胺酸、纈胺酸、蘇胺酸、甲硫胺酸、半胱胺酸'、 胱胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、甘胺酸等。作為無機鹽類可 舉例為碳酸鈣、氯化鈉、磷酸鈣等。該些之中之糖類特別 係乳糖為佳。 該些擔體之平均粒子直徑及粒度分布影響藥效之表現效 率。平均粒子直徑係於1〜500 Pm之範圍内為佳，5〜15〇卜111更 為佳5 5G μιη特別為佳。且粒度分布係其粒子直徑未達5〇 · μηι者為5〇%以上，特別係6()%以上為佳。更詳細之為^ μΠ1 ; 7% 以上、< 20 μιη，· 12% 以上、< 50 μιη ; 5〇% 以上更為 佳 ’ <1〇卜 10%以上、<2〇_;现以上、<5〇_; 6〇% =上特別為佳。於此粒子直徑係根據雷射繞射/散亂法測 里，平均粒子直徑係根據中位數直徑計算。粒度分布係重 量％。 於本發明之粉末狀吸入劑組合物中含有水分。於本發明 中’於25 C之該吸入劑組合物 < 水分活性值為〇 %〜〇 75之情鲁 X 藥效成刀之類固醇系抗炎症劑之向目標部位之到達 率月.4提同，且長期安定性亦良好。該水分活性值為未達 0.35之情況及超越〇 75之情況之任一情況，藥效成分之向目 標部位之到達率低落。 於此所明水分活性值係於一定溫度之純水之蒸氣壓作 為P。p作為樣品之水蒸氣壓之時，p/p。稱之為表達水分活 !生（Aw)且具空氣之平衡相對濕度（RH)=1〇〇xP/P(^關係， 10- 1309985 水分活性可顯示為Aw=P/Pg=rh%/1〇〇 〇於此，於一— 放樣品之情況，於樣品及該周圍之空氣間實行水=J兄置 著作用，因空氣之平衡相對濕度RH與樣品之p =之吸脫 « =顯示-定之RH’從上述方程式可求得=達^ 於办态在、封樣品之時，以測量該容器内之办 田 可求得該樣品之Aw。 工乳‘.、、員示之RH， 為調整水分活性值，減少或增加粉末表面之 佳。使水分活性值低落之方法係可舉例〃 刀，'、、 或流動層等使乾燥之方法或置放於乾燥空氣=型乾燥器 使水分活性值上升之方法係可舉例為用 =去等。 接附加水分之方法(例如於流動層裏使其_邊产叙：體直 霧水）及高濕度之空氣裏置放之方法等。 邊噴 :本發明，粉末狀吸入劑組合物中，為使藥效發揮良好 效率，類固醇系抗炎症劑及擔體之重量比係1 :⑺〜1 加之1 : 400〜1 ·· 5，特別係丨：丨⑼〜丨· 1〇為佳。 .5 ’ 再者，於本發明之粉末狀吸入劑組合物中， 炎症劑以外之藥效成分’例如亦可以配合抗過敏劑、抗： 織胺劑、抗菌劑、抗真菌劑、利尿劑、交感神經㈣劑、-、、 ^相刺Γ、吐痰輯藥、接錢、抗膽驗藥、約對 抗樂、抗病毋劑、非類固醇系抗炎症劑、退燒止痛劑 素劑、糖尿病治療藥，代謝劑、抗癌劑、免疫抑制劑等。 本發明之粉末狀吸入劑組合物根據用混合機、 於擔體中使類固醇系抗炎症劑分散而製作上述 佳。 -11- 1309985 竹H' 耻f#I| ___ 作為本發明粉末狀吸入劑組合物之投藥部位 成分而異，然而可舉例為鼻腔内、口腔内、二〜糸根據藥效 肺泡等之體腔内，例如於類固醇系抗炎症二*舉上氣!畠 腔内及支氣管至肺泡之肺内等。作為投藥方法可鼻 為噴霧器或吸入器。作為投藥途徑可舉例各為經 口服途徑。於根據經鼻途徑及口服途徑之投藥、=役或 末吸入器，乾粉末噴霧器等。於該 存有I用乾粉 用及多次投藥用。 存有早次投藥 於本發明粉末狀吸人劑組合物之類固醇系抗炎 效量係根據患者之年齡、性別、疾病之程度而異然而： 般25〜2000 μβ/天程度’ 5〇〜8〇〇 -般i〜次數/天。 ⑽天Μ為佳，投藥次數係 各m㈣末狀吸入劑組合物之治療對象係可舉例為 =氣道疾病。於此作為炎症性氣道疾病係包含上 氣道乂症性疾#、下氣道炎症性疾病之外，喉頭過敏、慢 性閉塞性肺疾病、間質性肺炎等。作為該上氣道炎症性疾 =係^如可舉例為過敏性鼻炎、血f運動性（特發性）鼻炎 :之：過敏症、副鼻腔炎等。作為下氣道炎症性疾病係例 押可牛為支氣管炎’支氣管哮喘，兒童氣喘等。此外，所 月：：發月之過敏性鼻炎係鼻腔黏膜之任意之過敏性反應 : 包3噴嘴、鼻洋、鼻閉、發疼、眼之發漆、充血 艮淚為特徵之花粉症（季節性過敏性鼻炎）或全年性過 敏，鼻炎。此外，於支氣管哮喘，作為該氣道反應之病態 可區別為時間性之即時型氣喘反應、延遲型氣喘反應及較 -12- 1309985 月π修正替換頁: 晚延遲型氣喘反應（過敏性氣喘），然而於本發明中，不論 關於該些任何階段之氣喘反應亦能適用者，特別係對抗^ 暴露數小時之後產生之氣道之炎症反應為主體之延遲型氣 °而反應為有效。 實施例 其次舉例實施例來詳細說明本發明。 製造例 按照特公平7-116215號公報記載之方法，合成9_氟 _11β，17,21-三氫氧基_ΐ6α_甲基_Μ_孕甾二烯_32〇_二酮17_ 環丙烧羧酸鹽（化合物1)及9-氟-11β，17,2ΐ-三氫氧基_16〇1_曱 基-Μ-孕甾二烯_3,20_二酮21_環己烷羧酸鹽17_環丙烷羧 酸鹽（化合物2)。 即於氟美松於酸存在下使鄰位環丙烷羧酸之三烷基反應 而作為分子内鄰位酯體，其次根據酸解得化合物1，於該者 使環己烷羧酸之反應性誘導體反應，得化合物2。再者，用 粉碎機，作出數μιη之粉末。 實施例1 根據下述處理方法，用化合物2及乳糖，均勻混合分散得 到吸入用粉末。 化合物2 ___ 乳糖Μ 合計 1 ·平均粒子直徑 粒度分布 0.2mg _4.8mg_ 5_0mg 31.1 μηι 45 μηι以下 57.6% 1309985

100 μπι以下 88_2% 150 μπι以下 92.4% 250 μπι以下 98.3% 多級液體衝擊採樣器實驗方法 於USP24作為器具丨而記載之實驗器，基本之操作方法係 跟隨USP24。異於usp24之點係調查化合物之膠囊或浮泡、 吸入态、吸嘴接合器、誘導入口、階段1、階段2、階段3、 階段4、階段5 (過濾）之9部分之殘留量及到達量（關於膠囊或 浮泡不存在之情況或於吸入器包含相當與膠囊之物為8部 刀）及獨自規疋之RF值。一般對階段3、階段4、階段5總計 之由及入器所噴出之藥物量（Emitted dose)之比率稱為可呼 吸！·生。卩分（RF)[Respirable fracti〇np有時RF值亦稱為有效微粒 子投藥量等。一般如容易從擔體離開之藥物、因其rF值上 升所以一旦粉末之游離水分多，藥物及擔體之親和力增 加，從藥物變難以離開擔體，RF值低落。相反的一旦粉 末之游離水分少RF值上升，一旦過少靜電等即影響變大， 噴出藥物量有低落之傾向，相對的RF值上升。所以即使游離 水分過多或過少階段3、階段4、階段5之總計到達量亦減 ,、…去期待穩定之藥效。因此，於本發明中進行研討對 匕奴3、階段4、階段5總計之上述9部分（或8部分）之總計之 比率作為RF值。 ^ 再者，因實驗使實驗器内部壓力4.0 kpa之負塵，於每一吸 入态之實驗之吸入流量（L/min)不一（因吸引抵抗與吸入器 不—），例如，一旦吸引流量以3〇〜6〇 L/min變化，階段2之隔 -14- 1309985 修正替 斷數值變成9.6〜6 8 μιη。所以用同樣之吸 實驗提及因用於實驗之吸入器之吸入流量：： mm階^又2之隔斷數值為7,9 μηι，所以於階段3、階段4、 階段5中7.9 μιη以下之平均粒子直徑之化合物可到達。此 [用於此實驗之樣品之水分活性值之調整係於箱子型乾 燥機中又性地使水分活性值小，以喷霧器向乳糖階段性 地喷霧水後’以混合機混合得到不同水分活性值之乳糖。 其結果顯示於圖丨。如同從圖丨所明確一般，含有類固醇 系抗炎症劑之粉末狀吸入劑係根據該水分活性值，I值大 有差異，為侍到30%以上之心值，水分活性值必需為〇 h〜〇 之範圍’該範圍為佳。 實施例2 於實施例1之處理方法中，用不同粒度分布之乳糖製作吸 入用粉末。與實施例1相同，用該些粉末測量值。 於表1顯示使用之乳糖之粒度分布，於圖2顯示使用該乳 糖之吸入用粉末之Rf值。 如同從表1及圖2所明確一般，粒度分布係小之粒子直徑 之乳糖，特別係未達50 μπι者為5〇%以上、特別具6〇%以上之 粒度分布之乳糖之情況，特別係明瞭Rf之值變高。 -15- 1309985 舍丨姆換頁丨 表1 平均粒子直徑(μιη) 乳糖1 乳糖2 乳糖3 乳糖4 乳糖5 乳糖6 乳糖7 61 50 34 31 27 27 20 粒 度 分 布 3 150 μηι> 100 100 100 100 100 100 100 100 μηι > 90 93 95 97 99 99 100 50 μηι> 34 50 67 71 78 80 94 20 μηι > 5 12 31 35 39 38 50 10 μηι > 4 7 18 21 23 21 26 產業上利用之可能性 本發明之粉末狀吸入劑組合物係從鼻腔或口腔對向吸入 目標部位之肺泡、細支氣管、支氣管、氣管之類固醇系抗 炎症劑之到達率為高，可使發揮類固醇系抗炎症劑之優越 之療效。 【圖式簡單說明】 圖1係顯示粉末狀吸入劑組合物之水分活性值與Rf值之 關係之圖。 圖2係顯示使用粒度分布不同之乳糖之與Rf值之關係之 圖。 -16-

Claims (1)

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年。丹修正本 拾、申請專利範圍： 1. 一種粉末狀吸入劑組合物 •1瓜17,21-三氫氧基_16其其特徵在於包含⑷9_氟 17-環丙烷羧酸鹽或9_氟:-1，4·孕留二烯-3,20-二酮 ^ 113,17. -1,4-孕留二烯-3,20- 、21-三氫氧基_ΐ6α-甲基 2Κ 該組合物之Rf (Respirable 於25。(：之水分活性值為 叛酸鹽，·⑻粉末狀糖叫環己烧缓酸鹽17_環丙烧 達50陣之粒子為50%以=’其係具有包含粒子直徑未 為5〜5〇㈣者，·及(c)水分教度分布，且平均粒子直徑 fraction)值為 30% 以上， 0.35〜0.75。 如申明專利範圍第1項之粉末狀吸入劑組合物其中成分 氫氧基-⑽-甲基- i，4-孕留二稀 一酮17-%丙院敌酸鹽。 0 CHjR1

(1) 1309985 6. 如申請專利範圍第1項之粉末狀吸入劑組合物，其中成分 (b)係含有乳糖。 7. 如申請專利範圍第1項之粉末狀吸入劑組合物，其中成分 (a)與成分（b)之重量比係1 : 100〜1 : 10。 1309985 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：鲁