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TWI309981B - New pyridazin-3(2h)-one derivatives - Google Patents

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TWI309981B
TWI309981B TW092113343A TW92113343A TWI309981B TW I309981 B TWI309981 B TW I309981B TW 092113343 A TW092113343 A TW 092113343A TW 92113343 A TW92113343 A TW 92113343A TW I309981 B TWI309981 B TW I309981B
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ethyl
amino
phenyl
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keto
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TW092113343A
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Dal Piaz Vittorio
Paola Giovannoni Maria
Vergelli Claudia
Aguilar Izquierdo Nuria
Original Assignee
Almirall Prodesfarma Sa
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Description

Ϊ309981 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 =明係有關—種新穎m_3(2h)__衍生物、其製法、 之醫藥組合物。此等化合物為磷酸二I旨酶4 (PDE4) 強放、擇性抑制劑，因此適用於治療、預防 可因抑制p趣而改善之病症、疾病與病變。 【先前技術】 碟酸二㈣（PDES)包括負責使第二信使環狀料單碟酸 (cAMP)與環狀鳥嗓呤核普單磷酸（cGMp)水解與去活性之 超級酵素族群。目前已依受質優勢、催化活性、對内因性 活化劑與抑制劑之敏感性及編碼基因之差異，判別出丨丨個 不同PDE族群（PDE1至PDE11)。 PDE4同功酶族群對環狀AMp具有高親和性，但對環狀 GMP之親和性則微弱。因抑制pDE4而致環狀濃度提 高之現象與許多種發炎與免疫細胞之活化受到壓抑有關， 包括淋巴細胞、巨噬細胞、嗜鹼性白血球、嗜中性白血球 與嗜酸性白血球。此外，抑制PDE4會減少釋出細胞素腫 瘤壞死因子a (TNFoc)。近來有幾份文獻說明PDE4之生物 學’例如：M· D· Houslay，Pr〇g· Nucleic Acid Res· Mol. Biol. 2001, 69, 249-3 15 ’ J. E· Souness 等人之 Immunopharmacol. 2000, 47，127-162;或 M. Conti與 S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999，63，1-38。 基於此等生理效應，近年來已有人揭示各種不同化學結 構式之PDE4抑制劑’供治療或預防慢性與急性發炎病症 85449 1309981 及其他已知可因抑制PDE4而改善之病症、疾病與病變。 參見例如：US 5449686、US 5710170、WO 98/45268、 WO 99/06404、WO 01/57025、WO 01/57036、WO 01/46184、WO 97/05105、WO 96/40636、US 5786354、 US 5773467 、 US 5753666 、 US 5728712 、 US 5693659 ' US 5679696 、 US 5596013 、 US 5541219 、 US 5508300 、 US 5502072 或 H. J. Dyke 與 j G M〇ntana，Εχρ 〇pin
Invest. Drugs. 1999, 8，1301-1 325。 吾等現已發現一系列新穎之嗒畊_3(2H)_ _衍生物為 PDE4之強效選擇性抑制劑，其適用於治療或預防此等病 症、疾病與病變，特定言之氣喘、慢性阻塞性肺病、類風 濕關節炎、異位性皮膚炎、乾癬或應激性腸部疾病。 【發明内容】 因此，本發明提供一種新穎之式⑴化合物 R2 Ο
其中 R1代表： 未取代之直鏈或分支之Γ , n旦、 <Ll_C4烷基，或如式-(CH2)n-R6基 團，其中η為。或1且R為環丙基、苯基或吡啶基； R2為氫原子、未取代之直鏈1<4烷基或苯基環，其可視 85449 1309981 需要經1或2個選自 基、c2-c7醯基、Ci 敎基； 自下列之取代基取代：鹵素、Ci_C6^ C!-C6烧氧基、C|-C6坑硫基與（c】_c6烧氧）
-鹵原子； 環或雙環狀C6-Cl〇芳基，其可視需 、2、3或4個）選自下列之取代基取 -c^-c：6烷基與Ci_Ce伸烷基，其可視需要經—或多個（例 如：1、2、3或4個）選自下列之取代基取代：_原子與笨 基' 經基、C「C6院氧基、C6-C1G芳氧基、Cl-C^硫基、 单-或一 _(Ci-C6烧）胺基、C2-C7酿胺基、輕 氧代基、胺基、 鲛基、（Cl-C6烷氧）羰基、胺曱醯基或單-或二-((VC6烷基） 胺甲醯基； 及本基經基、Ci-CHt炫二氧基、（^-(^院氧基、c3-c6 壞烧氧基、C!-C6烷硫基、CrC6烷亞磺醯基、胺基、單-或 (Ci C6^)胺基、c2_c7酿胺基、硝基、C2-C7酿基、經幾 基、（Ci-C6烷氧）羰基、胺甲醯基、單-或二_(Cl_C6烷基）胺 甲酿基、脲基、N，_(Cl_c6烷基）脲基、N'，N，-二-((^-(^烷 基）脲基、C「C6烷磺醯胺基、胺磺醯基、單-或二_(Cl_c6 烧）胺項醯基、氰基、二氟曱氧基或三氟甲氧基； R4為選自下列之取代基：氫、曱氧基、未取代之直鏈或分 支之C1-C6烷基與苯基； 但其限制條件為當R2為Η且R3與R5為未經取代之苯基時， 則R1不為甲基； 85449 -8 - 1309981 或其醫藥上可接受之鹽。 J. Pharm. Sci. 1991 sn ’ ’ 34 1-348與 J. Med. Chem. 1 999, 42，1894-1900已揭示某此 二構類似之嗒畊-3(2H)-酮衍生 物，其不在本發明範圍内。 本發明另一個目的為拯ψ 曰 故出一種製備該化合物之方法；含 有效量該化合物之醫藥人 ”、、' 5物；該化合物於製造醫藥，供 治療可因抑制P〇E4而改盖 。之疾病上之用途；及治療可因 抑制PDE4而減輕之疾病 两之方法’該方法包括對有此需要 之個體投予本發明化合物。 【實施方式】 本文所採用之燒基可兔i J為直鏈或分支鏈’其典型為低碳數 院基。低石反數院基包括6相Z山広t 1主6個石反原子，以1至4個較佳。特 足§之’烧基之較佳代表為甲萁 〜衣两1^基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、笛-丁 I 地 弟一丁基、第三丁基、正戊基、丨·甲基丁 基、1-乙基丙基、1，2_二甲其而其 n ρ讨斗、， r丞丙基、正己基或丨_乙基丁 基。 本文所採用之伸燒基或部份基團為典型地具有1-6個碳 原子之二價烧基部份基團。Ci_C6伸燒基實例包括亞甲 基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基與伸己基。當伸烧 基，伸院二氧基出現在另—個基團上作為取代基時，其應 為早一取代基而非由兩個取代基形成之基團。 〜本文所採用之出現在烷氧基、烷硫基、單烷胺基、二烧 如基、院氧祕、單炫基胺甲醯基、二院基胺甲醯基、伸 氧基 '烧亞續醯基、單㈣續醯基、二烧胺續酿基、 85449 1309981 烷磺醯胺基、N，-烷基脲基與N，，NI_二烷基脲基上之烷基鏈 典型地為含有丨-6個碳原子之直鏈或分支烷基鏈。土 本文所採用之醯基或部份基團典型地含有2至7個碳原 子。因此，其典型為如式_c〇R基團，其中r為含有U個 碳原子之烴鏈。較佳者，其為如式-c〇R基團，其 CVC6烷基。 本文所採用之環烷基或部份基團典型地含有3至6個碳原 子。其實例包括環丙基、環丁基、環戊基與環己基。較佳 為環丙基'環戊基或環己基。當環烧基或部份基團帶有2 =個取代基時，取代基可相同或相異。本文所採用之 %烧氧基典型為該環烷基附接在氧原子上。 。t:所抓用之方基或部份基團典型地為C6-C1。芳基或部 份基團，其可為I班 „ 為早¥或雙壤’如：苯基或萘基。當芳基或 里二可有2或更多個取代基時’取代基可相同或相 /、太本文：採用之芳氧基典型為該芳基附接在氧原子上。 至7二:：用之含有“個選线、氧與硫中雜原子之3- 二衣/、型為雜芳基或雜環基或部份基團。 雜芳基或部份 中雜原子之3至7 為含有至少—個選自&、氧與硫 括：一基 2芳香環’如：5.或6-員環。其實例包 基"号线/基K基、^井基…夫喃基"号二唾 啶基、吡咯義鱼“塞域4一唑基、嘍吩基、吡唑 基”比洛基：:=基：:交佳為号二唾基、，。坐基士定 基、吡啩基與嘧啶坐坐基、呋喃基”塞吩 土。虽雜芳基或部份基團帶有2或更多 85449 -10- 1309981 個取代基時，取代基可相同或相異。 雜環基典型為非芳香系之飽和或 其中—或多個(例如：〗、2、3或4個乂 :·。7碳環’ 氧與硫中雜原子置換。以飽和雜環=子：：選自氮、 例包括：哌啶其、总丑计 长基較佳。合適雜環基實 ， 土 土、嗎啉基、4,5-二氫-p号唑美、3 虱雜-四氫咳喃基、_ " 或更多個取抑其歧 一比各义基。當雜環基帶有2 文夕個取代基時，取代基可相同或相異。 :文所採用之幽原子典型為氯、氟或演原子。 广^所採用出現在本發明通式中之—些原子、基團、部 : 鏈或環"可視需要經取代”。此表示此等原子、基 邛伤基團、鏈或環可未經取代或經一或多個(例如. 卜2、3或4個）取代基取代，因此使鍵結在未經取代之原 子、基團、部份基團、鏈或環上之氫原子被化學上可接受 之原子、基團、部份基團、鏈或環置換。 3有個或多個對掌性中心之式⑴化合物可呈對映異構 性或非對映異構性純型使用，或呈異構物混合物之型式使 用。 本文所採用醫藥上可接受之鹽為一種與醫藥上可接受之 酸或鹼形成之鹽。醫藥上可接受之酸包括無機酸（例如： 鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、氫碘酸或硝酸）與 有機酸（例如：檸檬酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃 酸、抗壞血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、 甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸）。醫藥上可接受 之鹼包括鹼金屬（例如：鈉或鉀）與鹼土金屬（例如：鈣或 85449 -11 - 1309981 鎮）氫氧化物，及有機鹼，例如：烷基胺、芳烷基胺及雜 環基胺。 亦較佳化合物為其中R3為苯基或萘基，其可視需要經i 或2個選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、Cl_c6烷氧 基、C3-C6環烷氧基、Cl-C6烷硫基、氰基、硝基、c2-C7醯 基、沒羰基、（C!-C6烷氧）羰基、C2-C7醯胺基、胺續醯 基、胺曱醯基、三氟曱氧基、CrCe伸烷二氧基、（：广^烷 基與Cl-C6伸烷基，其中該C「C6烷基與伸烷基可視需 要經卣原子或選自下列之取代基取代：羥基、氧代基、苯 基、胺基與羥羰基。 另—項較佳具體實施例中，R5為苯基，其可視需要經i 或2個選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、Ci_c6烷氧 基 C：3-C6環燒氧基、c「C6烧硫基、Ci-C6烧亞確醯基、硝 基、氰基、羥羰基、（CrC6烷氧）羰基、胺甲醯基、單_(Cl_ C6烧基）胺甲醯基、二-(CVC6烷基）胺曱醯基、脲基、N，_ (Ci-G烷基）脲基、N，，N，_:_(Cl_C6烷基）脲基與可視需要經 取代之直鏈或分支之Cl-C：6烷基。最佳者，為苯基，其 可視需要經1或2個選自下列之取代基取代：鹵素、Cl-C6 炫*氧基、C：3-C6環院氧基、CrC6烷硫基、c,-c6烷亞磺醯基 與硝基。 本發明佳之個別化合物包括·· 5-乙酿基_4_[(3,5_二氣苯基）胺基]_2_乙基-6_苯基嗒畊_ 3(2H)-酮 5乙酿基_2 -乙基_4-[(3-硝基苯基）胺基]-6-苯基塔崎_3(2H)_酮 85449 1309981 5-乙醯基-2-乙基-4-[(4-甲基苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(2-甲基苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(2-甲氧苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-乙基-4-{[4-(曱硫基）苯基]胺基}-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙酿基-4-[(4-乙酸基苯基）胺基]-2-乙基-6 -苯基σ荅51 井-3(2Η)-酮 5-乙醯基-4-{[4-(二曱胺基）苯基]胺基}-2-乙基-6-苯基嗒 畊-3(2Η)-酮 5 -乙醯基-2 -乙基-4-(2-萘胺基）-6-苯基嗒畊-3 (2Η)-酮 5 -乙酿基-2-乙基-6 -苯基-4-([3-(三敦曱氧基）苯基]胺基）°荅 畊-3(2H-酮 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-([2-(三氟曱基）苯基]胺基）嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醒基-2-乙基-4- [(2,5 -二甲氧基苯基）胺基]-6 -笨基。合11 井· 3(2H)-酮 5-乙酿基-2-乙基-4-[(2 -鼠-3-甲氧苯基）胺基]-6 -苯基。荅11井~ 3(2H)-酮 5-乙酿基-4-[(2,3 -二氣苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基σ荅p井_ 3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[(5-氣-2-甲氧笨基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-乙基-4-[(5-氟-2-甲氧苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 85449 -13 - 1309981 4-({5-乙醯基-2-乙基_6_ 氫嗒畊-4-基}胺基）笨曱 5 -乙酿基-2-乙基 嗒畊-3(2H)-酮 [4-(甲硫基）苯基]-3_氧代基_2,3_二 峻曱酯 氣苯基）胺基]-6-[4-(曱硫基）苯基 硫基）苯基]-4-(1-萘胺基）嗒畊_ 5-乙酿基-2-乙基·6·[4-(甲 3(2Η)-酮 5- 丁 S&基-2-乙基·4-[(3 -顧 *¥ ^ \ βλ* ^ η /： γ a 氣本基）胺基]-6-[4-(曱硫基）苯基]_ 嗒畊-3(2H)-酮 2-乙基-5-(2-乙基丁醯基）_4_[(3_氟苯基）胺基]_6普（甲硫 基）苯基]嗒畊-3(2H)-酮 2-乙基-5-(2-乙基丁醯基）_6·[4_(甲硫基）苯基]_心（萘_丨_基胺 基）嗒畊-3(2H)-酮 4- ({5 -乙醯基-2-乙基-6-[4-(甲亞磺醯基）笨基]-3-氧代基-2,3-二氫塔p井-4-基}胺基）苯甲酸甲酯 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(3-氟苯基）胺基]-6-[4-(甲亞磺醯基）苯 基]-嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[(3-氣苯基）胺基]-2-乙基-6-[4-(甲亞磺醯基）苯 基]嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙酿基-2 -乙基-6- [4-(甲亞續酿基）苯基]-4-(1-奈胺基）塔 p井-3(2H)-酮 5- 乙醯基-2-乙基-6-[4-(曱亞磺醯基）苯基]-4-[(3-硝苯基）胺 基]嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-乙基-6-[4-(甲亞磺醯基）苯基]-4-[(2-甲氧苯基） 胺基]嗒畊-3(2H)-酮 85449 -14- 1309981 5-乙醯基-2-乙基-6-[4-(曱亞磺醯基）苯基]-4-[(3-甲氧苯基） 胺基]嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-6-[3-(環戊氧基）-4-甲氧苯基]-2-乙基-4-(1-萘胺 基）嗒畊-3(2H)-酮 ， 5 -乙酿基-2 -甲基-4-(1-蔡胺基）-6 -苯基。荅*1 井- 3(2H) -酉同 5 -乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-甲基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-苯甲基-4-[(3,5-二氟苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-苯曱基-4-[(3-氟苯基）胺基]-6-苯基嗒啼-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-苯曱基-4-[(3-氣苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-4-(1-萘胺基）-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙酿基-4-(1-奈胺基）-6-苯基-2 - ρ比σ定-4-基曱基塔吨-3(2Η)-酮 5 -乙醯基-4-[(3 -氟苯基）胺基]-6-苯基-2-吡啶-4-基曱基嗒 口井- 3(2Η) -嗣 5 -乙酿基-2-乙基- 4- [(3 -甲基苯基）胺基]-6 -苯基。荅ρ井-3 (2Η)-酉同 2 - [(5 -乙酿基-2 -乙基-3 -氧代-6 -苯基-2，3 -二風J °答ρ井-4 -基）胺 基]苯曱酸 5-乙醯基-4-[(3-溴苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2Η)-酮 5 -乙醯基-4-[(3,4-二甲氧基苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2Η)-酮 5 -乙醯基-2-乙基-4-{[4-(羥甲基）笨基]胺基}-6-苯基嗒畊-3(2Η)-酮 5 -乙酿基-4-(1，1'-聯笨-4 -基胺基）-2-乙基-6-苯基塔11 井_ 85449 -15- 1309981 3(2H)-酮 5-乙醯基-2_乙基·6_苯基·4_(5,6 7,8_四氫萘_卜基胺基）嗒 p井-3(2H)-_ 5-乙醯基-4- {[3-(環戊氧基）_4_甲氧苯基]胺基}_2_乙基·6·苯 基嗒畊-3(2Η)-酮 5-乙醯基-2-乙基_4-[Ν_甲基_Ν_苯基胺基]_6_苯基嗒畊_ 3(2Η)-酮 5-乙醯基-4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯_5_基胺基）_2_乙基_ 6 -苯基u荅ρ井-3(2Η) -酮 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(4-甲氧苯基）胺基]苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基- 4-[(4 -氯苯基）胺基]_2 -乙基-6-苯基塔^井_3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[(4-溴苯基）胺基]-2 -乙基-6-苯基》荅畊-3 (2H)-酮 5 -乙醯基-2-乙基-6 -苯基-4-{[3-(三氣甲基）苯基]胺基}。荅 畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(3-氣-4-甲氧苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(3-羥基苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 3-[(5 -乙醯基_2_乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫《荅喷-4-基）胺 基]本甲酸 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(2-氟苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 -乙酿基-2-乙基-3 -氧代-6-苯基- 2,3-二氫-β荅p井-4-基胺 基）-笨甲酸乙酯 5 -乙酿基-2-乙基-4-[(4-氟苯基）胺基]-6-笨基嗒畊-3(2Η)-酮 2 [(5 -乙醯基_2_乙基-3 -氧代-6 -苯基-2,3 -二氫塔ρ井-4-基）胺 85449 -16- 1309981 基]-4-氟苯甲酸 4-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊_4_基）胺 基]-2-羥基苯曱酸 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(3-羥基-4-甲氧苯基）胺基]-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮 4- [(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺 基]苯醯胺 5- 乙醯基-2-乙基-4-{[3-(曱硫基）苯基]胺基}-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-乙基-4-[(3-甲氧苯基）胺基]-6·苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(3-乙醯苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 {4-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基） 胺基]笨基}乙酸 5-乙醯基-4-[4-(第三丁基苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊_ 3(2H)-酮 4-[(5-乙醯基-2-乙基_3_氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺 基]苯績酿胺 4- {4_[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代_6·苯基·2,3·二氫嗒啩-4-基）胺基]笨基}·4»氧代丁酸 3-[(5-乙醯基乙基_3_氧代_6_苯基_2,3_二氫嗒畊_4_基）胺 基]•丁基笨續酿胺 5- 乙醯基-2-乙基_4吖（1_氧代_2,3_二氫胺基]_6_ 苯基嗒畊 N-{4-[(5-乙醯基_2-乙基-3_氧代-6_笨基）_2,3_二氫嗒畊_4_ 85449 -17- 1309981 基]胺基}苯基}乙酿胺 5-乙醯基-6-(3_氣笨基）_4_[(3_氯苯基）胺基]_2•乙基嗒畊_ 3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(3-氣笨基）胺基]_2_乙基_6_(4_氟苯基）嗒畊_ 3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(3-溴苯基）胺基]_2_乙基_6_(3_氟苯基）嗒_ _ 3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[(3 -氣苯基）胺基]·2_乙基_6_(3_硝苯基）嗒__ 3(2Η)·酮 5 -乙醯基-2 -乙基_4-[(3 -氟苯基）胺基]_6_(3_硝苯基））嗒畊_ 3(2Η)-酮 4-{[5-乙醯基_2_乙基_6_(3_硝苯基）_3_氧代_2,3_二氫嗒畊_ 4- 基]胺基}苯曱酸 5 -乙醯基-4·[(3 -溴苯基）胺基]_2·乙基_6-(3-硝苯基）嗒畊-3(2H)-酮 5- 丁醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]_2_乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-4_[(3-氯苯基）胺基]-6-苯基-2-丙基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-丁基_4_ [(3-氣苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3 (2H)-酮 5 -乙酿基-4-[(3-溴苯基）胺基]_2_丁基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5- 乙醯基-4-[N-(3,5-二氣苯基）-N-(3-氟苯基）胺基]-2-乙基- 6- 苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[雙（3-氟笨基）胺基]_2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[雙（3-氣苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-_ 5-乙醯基-2-乙基_4_[雙（3-甲硫烷基苯基）胺基]-6-苯基嗒 85449 -18- 1309981 口井 _3(2H)·酮 5_乙酿基-4-[雙（3-乙醯苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙酿基-4-[雙（3,5-二氯苯基）胺基]-2-乙基-6·苯基-2H-嗒 畊-3 -酮 4- {N-(5-乙醯基_2_乙基-6-(4-曱亞磺醯基苯基）-3-氧代-2,3-二氫嗒畊-4-基）-N-[4-(曱氧羰基）苯基]胺基}苯甲酸甲酯 5- 乙醯基-4-[(3-氟苯基）胺基]-2-甲基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 4- [(5-乙醯基_2_甲基_3_氧代_6_苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺 基]苯曱酸 5- 乙醯基-4-[(3,5-二氣苯基）胺基]-2,6-二苯基嗒畊-3(2H)_酮 5 -乙醯基-4-[(3-氟苯基）胺基]-2,6-二苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-(1-萘胺基）-2,6-二苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(3,5-二氟苯基）胺基]-2,6-二苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[(3-氣苯基）胺基]-2,6-二苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-苯甲醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-乙基-6-甲基嗒畊-3(2H)-酮 5-[(3-氣苯基）胺基]_1_乙基_6_氧代-3-苯基-丨，6_二氫嗒畊_ 4- 曱醛 5- [(3 -氣苯基）胺基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1,6-二氫嗒畊- 4- 羧酸甲酯 5- 乙醯基-2-環丁基-4-[(3,5-二氯苯基）胺基]-6-苯基嗒畊_ 3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[(3 -氯苯基）（2-羥乙基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮 85449 -19- 1309981 4-[(3 -氣苯基）胺基]-5-[(二甲胺基）乙醯基]_2_乙基·6-苯基 嗒畊-3(2Η)-酮 4-{[2-乙基-5-(甲氧乙醯基）-6-苯基-3-氧代-2,3-二氫嗒畊- 4- 基]胺基}苯曱酸 5- [(3-氰基苯基）胺基]-1-乙基_6_氧代-3-苯基-1,6-二氫嗒畊- 4- 羧醯胺 5- [(3 -氰基苯基）胺基]-1-乙基-6·氧代_3_苯基-1,6-二氫嗒 呼-4-羧酸3-{4-乙醯基-5-[(3,5-二氟苯基）胺基]-1-乙基-6- 氧代 I，6 -,一氮0合p井-3 -基}苯曱酸 3-{4-乙醯基-5-[(3,5-二氟苯基）胺基]_1_乙基_6_氧代-1,6_二 氫嗒畊-3-基}苯基氰 N_(3-{4-乙醯基_5_[(3,5-二氟苯基）胺基]_丨_乙基-6_氧代_ 1，6-二氯嗒畊-3-基}苯基）脲 5 -乙醯基-4-[(3-氣笨基）胺基]_6_苯基嗒畊-3(2H)-酮 N_笨曱基_5_[(3-氯苯基）胺基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6- 二氫嗒畊-4 -羧醯胺 4 [(3 -氯笨基）胺基-2-乙基_5-(苯氧乙醯基）_6_苯基嗒畊_ 3(2H)-酮 特別值得注意者為： ' &基-2-乙基-4-[(3-氟苯基）胺基]_6_苯基嗒畊·3(2Η) —酮 5~乙醯基-4-[(3,5-二氟苯基）胺基]_2_乙基-6_苯基嗒畊_ 3(2Η)-酮 5 '乙醯基-2-乙基-4-(卜萘胺基）-6-苯基嗒畊-3(2Η)-酮 基- 4- [(2-氣苯基）胺基]_2_乙基_6_苯基塔<»井_3(2Η) -酮 85449 1309981 4- ({5 -乙醯基-2-乙基-6-[4-(甲硫基）苯基]_3_氧代_2,3-二氫 嗒畊-4-基}胺基）苯曱酸 5- 乙醯基-2-乙基-4-[(2-曱苯基）胺基]_6_[4_(甲亞磺醯基）苯 基]-嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-6-[3-(環戊氧基）_4_甲氧苯基]_2_乙基氟苯 基）胺基]°荅p井- 3(2H) -酮 5 -乙醯基-4-[(3,5-二氟苯基）胺基]_2_曱基-6_苯基嗒畊_ 3(2H)-酮 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）_4_[(3_氟苯基）胺基]_6_苯基嗒畊_ 3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(3-氯笨基）胺基]_2_(環丙基甲基）_6_苯基嗒畊_ 3(2H)-酮 4- [(5-乙醯基-2-乙基_3_氧代_6·苯基_2,3_二氫嗒畊_心基）胺 基]苯甲酸 5- 乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]_2_乙基_6_苯基嗒畊_3(211)_酮 3- [(5-乙醯基-2-乙基_3_氧代_6_苯基_2,3_二氫嗒畊_4_基）胺 基]苯基氰 4- [5-乙醯基-6-(3-氣苯基）-2_乙基_3_氧代-2,3_二氫嗒畊_4_ 基胺基]苯曱酸 5- 乙醯基-6-(3-氯苯基）_2_乙基_4·[(3_氟苯基）胺基]嗒畊_ 3(2Η)-酮 5-乙酿基-2-乙基_4_[(3_氟苯基）胺基]_6_(3_氟苯基）嗒畊_ 3(2Η)-酮 5-乙醯基-4-[(3-氯笨基）胺基]_2_乙基_6_(3_氟苯基）嗒畊_ 85449 1309981 3(2H)-g^j5_乙驢基-2-乙基-4-(萘-1-基胺基 3(2H)-酮 硝基笨基）嗒畊_ 5_乙醯基-2-(環丙基甲基）-4-[(3,5-二 嗒畊-3(2H)-酮 氟笨基）胺基]-6-苯基 根據另—項具體實施例中，本發明 (1)°荅畊·3(2Η)-酮衍生物之方法。 種方法製備。 提出—種製備新穎之式 匕等化合物可依下列一 當R2為Η時，式（I)化合物之製法可 3(2Η)-酮衍生物（π) 由相應之4-胺基嗒畊_
C
^R1 (II) 其中R〗、R4與R5為上述定義， 與相應之二羥硼酸（IIIa)反應 R3-B(OH)2 (Ilia) 其中R3為上述定義。該反應係於銅鹽（如：乙酸銅）與有機 鹼（較佳為胺鹼，如：三乙胺）之存在下，於惰性溶劑中 (如·一 P号烧、二氯甲院或四氫吱喃），於、2 〇。〇至溶劑之沸 點之溫度下進行。 85449 -22- 1309981 當R2為視情況經取代之苯基時，式（I)化合物之製法可由 相應之4-胺基嗒畊-3 (2H)-酮衍生物（IV):
R 〆 NIN (iv) 其中R1、R3、R4與R5如上述定義， 與相應之二羥硼酸（Illb)反應 R2-B(OH)2 (Illb) 其中R2為視情況經取代之苯基。該反應係於銅鹽（如：乙 酸銅）與有機驗（較佳為胺驗，如：三乙胺）之存在下，於惰 性溶劑中（如：二崎烷、二氯甲烷或四氫呋喃），於-20°C至 溶劑之沸點之溫度下進行。 或者，式（I)化合物之製法可由相應之4-硝基嗒畊-3(2H)-酮衍生物（V):
R N丨N 85449 -23- 1309981 其中R1、R4與R5如上述定義， 與相應之胺（VI)
其中R2與R3為上述定義’依本身已知之方法反應，例如： G. Ciciani 等人之 Farrnaco 1991，46, 873。 當R4為烷氧基、芳氧基或單-或二-烷胺基或單_或二-芳 胺基時’式（I)化合物之製法可由相應之4-胺基嗒畊_3(2印 酮衍生物（XVII):
其中R1、R3與R5為上述定義， 二環己基碳化 -四曱基糖醛鑕 與相應之醇或胺，於偶合劑之存在下（如： 一亞胺、〇-7-(氮雜苯並三β坐-1-基）-l，i，3 3 六氟磷酸鹽（HATU)或苯並三唑-1-基氧參 、一甲胺基）鱗六 氟磷酸鹽（BOP))，於惰性溶劑中（如：二务 喃、二呤烷、Ν，Ν_二曱基甲醢胺），及若 鹼之存在下（如：三乙胺或乙基二異丙胺） 之沸點之溫度下反應。 一乳甲說、四氫σ夫 及若需要時，於有機 3胺），於-20t至溶劑 可由相應之4-胺 當R4為烷氧基時，式（I)化合物之製法亦 85449 -24- 1309981 基嗒畊-3(2H)-酮衍生物（XVH)與相應之烷化劑，於無機鹼 之存在下（如：碳酸鉀），於惰性溶劑中（如：N，N_二甲基甲 酿胺或丙酮），於-20°C至溶劑之沸點之溫度下反應。 通式（11)4-胺基。荅4 衍生物可由式（νπ)異号唾 並[3,4_d]嗒畊-7(6Η)-酮氫化製得
(VI!)
其中R1、R4與R5如上述定義。該氫化反應可使用例如： 氫’於觸媒之存在下’採用本身已知方法進行，例如：v
Dal Piaz等人之 Heterocycles，1991，32，1173。或者，令反 應可使用有機氫供體與轉移劑（如：甲酸銨或肼），依本身 已知方法進行轉移氫化反應完成’例如：V Dal Piaz等人 之 HeteroCyCles，1991，32, 1 1 73。
或者，當R1不為Η時’式（II) 4-胺基嗒畊_3(2H)_酮衍生 物之製法可由通式（VIII)化合物
Η 其中R4與R5如上述定義，與式（IX)烷化劑 85449 •25- 1309981
R'-X (IX) 其中R1如上述定義’ X為脫離基，如：氯或溴原子，或甲 石黃酸根、對曱4績酸根或苯續酸根，依本身已知方法反應 完成’例如：V· Dal Piaz等人之Eur. j_ Med Chem 1996, 31， 65 ° 式（V)之4-硝基嗒畊-3(2H)-酮衍生物可由式（vil)異p号。坐 並[3,4-d]塔畊- 7(6H)-酮氧化製成
其中R、R與R5如上述定義。該氧化反應可使用例如. *硝
酸銨铯’於酸性條件下，依本身已知方法進行，例如· V
Dal Piaz 等人之 Synthesis, 1989，213。 當R1不為Η時，式（VII)異噚唑並[3,4-d]嗒畊綱 製法可由通式（X)化合物
(X) 其中R4與R5如上述定義’與式（ΙΧ)烷化劑 85449 -26- 1309981
R'-X (IX) 其中R1如上述定義，X為脫離基，如：氯或溴原子，或甲 磺酸根、對甲苯磺酸根或苯磺酸根，依本身已知方法反應 完成，例如：V. Dal Piaz等人之 Drug Des. Discovery 1996, 14, 53 。 通式（II) 4-胺基塔11井-3(2H)-酮衍生物之製法亦可由式 (XVIII)化合物
其中R1與R5如上述定義，與醛或酮，依本身已知方法反 應，例如：G· Ciciani 等人之 Π Farmaco 1991，46，873。所 得之經取代之乙烯基衍生物再使用例如：氫，於觸媒之存 在下（如：Pd/C)，於溶劑中（如：甲醇、乙醇或乙酸乙酯） 還原’產生相應之4-胺基嗒畊_3(2H)_酮（11)。 式（VII)異崎唑並[3,4_d]嗒畊_7(6H)酮之製法可由式 (XIX) 3-(溴甲基）異啰唑並
與親核性劑（如：燒醇鹽、 胺或硫醇），依本身已知方法反 85449 1309981 應，例如：F. Montesano等人之 Bioorg, Med. Chem. Lett. 1998, 6, 925 ° 通式（XVII)4-胺基塔p井-3(2H)-酮衍生物之製法可由式 (XX)異呤唑並[3，4-d]嗒畊-3，7-二酮氫化製得
其中R1與R5為上述定義。該氫化反應可使用例如：氮，於 觸媒之存在下，採用本身已知方法進行，例如：v. Dal Piaz 等人之 Heterocycles，1991，32，1173。或者，該反應可 使用有機氫供體與轉移劑（如：甲酸銨或胼），依本身已知 方法進行轉移氫化反應完成，例如：V· Dal Piaz等人之 Heterocycles，1991，32, 1 173。 式（XX)異号唑並[3,4_d]嗒p井-3,7·二_之製法可由式 (XXI)之相應異啐唑並[3,4-d]嗒畊-7(6H)-酮
(XXI) 其中R1與R5如上述定義， 與相應之二羥硼酸（Ilia)反應 R3B(OH)2 85449 -28- 1309981 (IHa) 其中R3如上述定義。該反應係於鋼鹽（如：乙酸銅）與有機 驗（較佳為胺驗’如：三乙胺）之存在下，於惰性溶劑中 (如：二号炫、二氯曱烷或四氫呋喃），於-20〇C至溶劑之沸 點之溫度下進行。 式（VII)與（XXI)異崎唑並[3,4-d]嗒畊_7(6H)_酮之製法亦 可由通式（XI)化合物
(XI) 其中R4與R5如上述定義，R7為烷基取代基，與通式（X11)肼 r】-nhnh2 (XII) 其中R〗如上述定義，依本身已知方法反應，例如：G.
Renzi 等人之 Gazz. Chim. Ital. 1965，95, 1478。 式（XI)異噚唑衍生物之製法可由通式（幻⑴丨，3-二羰基化 合物 R4
R5 其中R4與R5如上述定義，與式（χιν)化合物 85449 -29- 1309981
NOH χ (XIV) 其中R7如上述定義’依本身已知方法反應，例如：G·
Renzi 等人之 Gazz. Chim. Ital. 1 965，95，1478。 式（XIII)二幾基化合物之製法可由式（xv)甲基酮 0
(XV) 其中R5如上述定義，與式（XVI)酯 r4co2r8 (XVI) 其中R8為烧基且R4如上述定義，依本身已知方法反應，例 如：V. V. Popic 等人之 Synthesis 1991，195。 當所定義之R1至R6基團會於上述製法之條件下進行化學 反應或無法與該製法相容時’可能需依據標準操作法，使 用習知之保護基進行反應’例如：參見T. W· Greene與P. G. M. Wuts述於'Protective Groups in 〇rganic chemistry，， 第三版，John Wiley & Sons (1999)。可於式⑴化合物合成 法之最後一個步驟中脫除保護基。 由式（I)代表之本發明化合物之醫藥上可接受之鹽可為酸 加成鹽或鹼加成鹽。酸加成鹽實例包括無機酸加成鹽， 如’例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、颂酸 鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽’與有機酸加成鹽，如，例如：乙 85449 -30- 1309981 酸鹽、lif m a 本曱酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸 ^ 几啜血酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺 酉复臨 、7 廿 ^ 乙飧酸鹽、苯磺酸鹽、與對甲苯磺酸鹽。鹼金屬加 成|實例包括無機鹽，如，例如：鈉、鉀、鈣、鎂與銨 |及無機鹼鹽，如，例如：乙二胺、乙醇胺、N，N-二伸 疋土匕醇胺、三乙醇胺，及鹼性胺基酸之鹽。 由上式（I)代表之本發明化合物依其不對稱性可包括對映 異構物與非對映異構物。單一異構物與異構物之混合物亦 包括在本發明範圍内。 PDE4分析法 取試驗化合物懸浮於DMSO中，保存濃度為1 mM。化合 物之°式驗濃度在1 0 μΜ至1 0 pM之間變化，以計算IC5G。此 等稀釋液係於96-孔分析板中進行。有時候，含有稀釋之 化合物之分析板於分析前先冷凍。此種情況下，分析板需 於室溫下解凍，並攪拌1 5分鐘。 取1 〇微升稀釋之化合物倒至”低結合性，，分析板中。在各
孔中添加 80微升含 50 mM Tris pH 7.5、8.3 mM MgCl2、 1.7 mM EGTA與15 nM [3H]-CAMP之反應混合物。添加1〇 微升含PDE4之溶液，開始反應。分析板於室溫下攪拌培 養1小時。培養後，添加5 〇微升SPA小珠中止反應，使反應 再於室溫下培養20分鐘後’採用標準儀器測定放射活性。 添加90 ml水至10 ml 10X分析緩衝液（5〇〇 mM THs pH 7,5、83 mM MgCl2、17 mM EGTA)與 40 微升 1 抑/此 [3H]- cAMP中，製成反應混合物。添加5〇〇 mg spA小珠至 85449 -31 - 1309981 28 ml水中，製備SPA小珠溶液，終濃度為20 mg/ml小珠與 1 8 mM硫酸鋅。 其結果示於表1。 表1 實例 IC5〇 PDE4 (nM) 1 7.7 2 3.1 8 2 13 9.3 23 9.5 3 1 20 36 13 39 16 45 7.8 46 8.9 50 14 52 12 72 6.0 86 14 88 6.1 91 5.9 92 8.7 97 0.5 109 0.26 120 7.1 176 19 181 25 190 9.3
85449 -32- 1309981 23 1 20 232 13 263 15 264 11 274 5.5 表1之結果顯示’式（I)化合物為填酸二酯酶4 (PDE4)之 強效抑制劑。本發明較佳之嗒喷_3(2H)-酮衍生物抑制 PDE4之ICm值（如上述定義之方法測定）低於1〇〇 nM，較佳 為低於50 nM，最佳為低於20 nM。該等化合物亦可阻斷 一些促炎性細胞素，如，例如：TNFa產生。 因此’其可用於治療過敏症、炎症與免疫疾病，及彼等 已知可因選擇性抑制PDE4及阻斷促炎性細胞素而受益之 疾病與病變。此等病症包括（參見例如：US 5449686、US 571 0170、WO 98/45268、WO 99/06404、WO 01/57025、 WO 01/57036、WO 01/46184、WO 97/05 105、WO 96/40636、US 5786354、US 5773467、US 5753666、US 5728712 、 US 5693659 、 US 5679696 、 US 5596013 、 US 5541219、US 5508300、US 5502072 或 H. J. Dyke與 J. G. Montana之 Exp. 〇pin. invest Drugs 1999，8, 1301-1325)氣 喘、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、類風濕關節炎、骨關 節炎、骨質疏鬆症、骨形成病變、腎小球腎炎、多發性硬 化、僵直性脊椎炎、格雷夫氏（Graves)眼病、重症肌無 力、尿崩症、移植排斥、胃腸病變如：潰瘍性結腸炎或克 隆氏症（Crohn disease)、敗血性休克、成人呼吸窘迫徵候 群及皮膚病，如：異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、急性皮 85449 -33- 1309981 肌炎與乾癬。其亦可用於改善心血管功能及用於治療其他 CNS相關疾病，如：癡呆、阿兹海默氏症、抑鬱症，及作 為正性肌力劑（no〇tr〇pic agents)。 本發明PDE4抑制劑亦有利於與其他藥物組合投藥， 如：類固醇與免疫抑制劑，如：環孢素A、阮徵素 (〒〒⑷或T-細胞受體阻斷劑。此時，可因投與此等化 口物而降低其他藥物之投藥劑量，藉以防止出現與類固醇 及免疫抑制劑有關之不良副作用。
本發明化合物如回甘^ D 哪戈冋其他PDE4抑制劑（參見上述文獻）亦可 :於阻：夕種病因學藥劑’ # :消炎藥(類固醇或非類固 醇肖人藥）$力、氨、乙醇與濃縮之酸所誘發導致潰瘍 之效應。其可單獨使用或與制酸劑與/或抗分泌劑組合用 於防止與/或治療胃腊 心、胃腸病，如：藥物誘發之潰瘍、胃潰 與幽門螺旋桿菌(H. Pyl〇ri)相關之潰瘍、食道_ 食道回流疾病。 其亦可用於治療合1 . .^ ^ 因如.缺氧或產生過量游離基而傷害 、、、田胞或組織之病變。此當 施位祕 ★ 寺有利效應實例為在冠狀動脈阻塞 後保4心臟組織或當本 器官或液體W液㈠/ 5物加至計晝用於保存移植 胞與組織之活力。I::/)之保存溶液中時，可延長細 , ，、方T用於修復組織及使傷口癒合。 因此，本發明另— 叩Η)-_衍生物於製造醫率…施例為使用式（1)°答吨· 4咖4)而改善之病_#/、治療可因抑制填酸二醋酶 患可因抑制PDB4而改呈之'广上之用途，及一種治療已罹 13 <病症或疾病之個體之方法，其 85449 -34- 1309981 包括對該個體投與有效量之式⑴化合物 :發明亦提供-種醫藥組合物，其包含作為活性成分之 至少-種式(I)嗒畊-3(2H)_酮衍生物或其醫藥上可接受之 與醫藥上可接受之賦形劑（如：載劑或稀釋劑）組合。 /生。成分可占組合物重量之〇.〇〇1%至99〇/〇，較佳為〇 〇ι% 主9 0% ’依調配物之性 人Λ 旺貰及投樂剛是否需再稀釋而定。组 a物最好製成適合經口、月邱、έ g 投藥之型式。 局…鼻、直腸、皮膚或注射 可與活性化合物或此等人物 物之醫藥卜π·技/ 物之-混a形成本發明組合 百樂上可接受之賦形劑為太I 之賊士 ^為本身S知者’且實際所使用 賦开，劑特別依組合物所計畫之投藥方法決定。 、二技樂之組合物可呈錠劑、緩釋性錠劑、舌下錠、膠 ::及入性氣霧劑、吸入性溶液、乾粉吸入劑，或液態製 1八：：混合液、酏劑、糖裝或懸浮液，其均包含本發明 口勿，此等製劑可依相關技藝已知之方法製備。 :二於製備組合物之稀釋劑包括可與活性成分相 恶與固態稀釋劑，及若需要時 ^ ^ 罟了使用之者色劑或調味劑。錠 1次耀囊宜包含2至500 mg活性成分或等量…。 適合經口投藥之液態組合物 液可Α β W &入 j王办液或懸汗液形式。溶 :::活性化合物之可溶性鹽或其他衍生 :糖聚之Μ糖形成之水性溶液。懸浮液可包含不可溶= 調味劑。 ^上了接文之鹽，與水及懸浮劑與 供非經腸式注射之组a物可士 π °物可由可溶性鹽製備，其可能為 85449 •35- 1309981 冷康乾無或非冷康齡㊉ 之水性介質或其 八外々沭乾森且可溶於無病原菌 他適當之非經腸式注射用液體中。 一有效劑量通常在每天10_600 mg之範圍内。每曰劑量可 母天投藥一次或多次，較佳為1至4次。 、下列實例將進-步說明本發明。此等實例僅供說明用， 並不構成本發明之限制範圍。 4核磁共振光譜係於Varian Gemini 3〇〇光度計上測定。 低解析質譜（m/z)係於Mic_ass ZMDf譜儀上，使用现 離子化作用測定。熔點係使用Perkin Elmer dsc_7儀器記 錄。層析分離法則使用加裝Symmetryc18(21 x 3.5 mM)官柱之Waters 2690系統進行。移動相為甲酸（〇 4 ml)、氨（(M ml)、甲醇（5〇〇 ml)與乙腈（5〇〇 mi)(B)及甲酸 (0.46 ml)、氨（〇，ii5 ml)與水（1〇〇〇 mi)(A);先使用 〇% 至 95% B進行20分鐘，然後使用95% B進行4分鐘。兩次注射 之間之再平衡時間為5分鐘。流速為0.4 ml/分鐘。注射體 積為5微升。於2 1 0 nM下收集二極排列層析圖譜。 製備實你| 製法1 環戊氧基）-4-曱氡苯基]丁烷-1，3_二酮 在含60%氫化納（200 mg，5 mmol)與乙酸乙酯（〇.49ml， 5 mmol)之四氫呋喃（25 ml)攪拌懸浮液中依序添加含ι_[3- 85449 -36- 1309981 (環戊氧基）-4-曱氧苯基]乙酮（歐洲專利申請案Ep 470805)(590 mg，2.5 mmol)之四氫呋喃（5 ml)溶液、2滴乙 醇與含二本並-18 -冠（15 mg’ 0.04 mmol)之四氫。夫喃（5 mi) 溶液。反應混合物回流5小時，使之冷卻至室溫，最後添 加1 0%硫酸水溶液（5 ml)中止反應。所得混合物經乙醚稀 釋，以飽和氣化銨溶液洗滌’脫水，減壓濃縮乾燥，產生 粗產物，經管柱層析法純化（Si〇2，己烷-乙酸乙酯4:丨）， 產生標題化合物（6 1 0 mg ’產率86%)之淺黃色油狀物。 δ (CDC13) ： 1.62 (m, 2H), 1.85 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 3.98 (s, 3H),4.82 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.42 (m, 2H)。 製法2 5 -曱基- 4- [4-(曱硫基）苯甲醯基]異号唾_3_竣酸曱酯 在含乙醇鈉（3.2 g，59 mmol)之無水乙醇（125ml)冰冷溶 液中分批添加1-[4-(曱硫基）笨基]丁烷4,3-二酮（G〇erUtz, G‘ Hartmann, H. Heteroat. Chem·，1997, 8, 147-55)(1 1.2 g ’ 54 mmol)，混合物於〇。(：下攪拌3〇分鐘。滴加含氣（羥 亞胺基）乙酸乙酯（9.0 g，59 mol)之無水乙醇（25 ml)溶液， 最終混合物於室溫下檀拌一夜。所得混合物經乙酸酸化至 pH 5-6，並濃縮。所得殘質分配在乙酸乙酯與水之間，以 鹽水洗滌，脫水及減壓濃縮，產生標題化合物3.〇 g，產 率70%)之黃色固體。 δ (CDC13) · 1.02 (t, 3H), 2.56 (s5 6H), 4.07 (q, 2H), 7.42 (d, 2H)，7·65 (d, 2H)。 85449 -37- 1309981 製法3 [3 (%戊氧基）·4-曱氧基苯甲醯基]-5-曱基異十坐-3-幾酸 乙酿 依製去2之實驗製程，由up —(環戊氧基）_4_甲氧苯基]丁 烧丨’3-一綱（製法丨）與氯（羥亞胺基）乙酸乙酯製得黃色固體 (91%)。 δ (CDC13) ： 1.02 (t, 3H), 1.61 (m, 4H), 1.85 (m, 4H). 2.56(s，3H)，3.98 (s，3H)，4.07(q，2H)，4.82 (m，1H)，6.85 (d，1H)，7.23 (d，1H)，7.42 (s, 1H)。 製法4 4-(4-氟苯曱醯基）_5_甲基異p号唑-3-羧酸乙酯 依製法2之實驗製程，由1-(4_氟苯基）丁烷-1，3-二酮 (Joshi, K.C. ； Pathak, V.N. ； Garg, U. J. Indian Chem. Soc. 1983, 60，1074-1076)與氣（羥亞胺基）乙酸乙酯製得 (95%) 〇 δ (CDC13) : 1.1 (t, 3H), 2.50 (s，3H), 4.20 (q, 2H)，7_20 (m, 2H), 7.80 (m，2H)。 製法5 4-(3-氟苯曱醯基）-5-甲基異哼唑叛酸乙酯 依製法2之實驗製程，由1-(3_氟苯基）丁烷- I，3·二酮 (Joshi, K.C. ； Pathak, V.N. ； Garg, U. J. Indian Chem. Soc. 1983，60， 1074-1076)與氯（羥亞胺基）乙酸乙酯製得 (79%) ° δ (CDC13) : 1·10 (t，3H)，2.60 (s，3H)，4.15 (q，2H)，7.30 85449 -38- 1309981 (m, 4H)。 製法6 4笨甲醯基-5-丙基異p号唑_3_羧酸乙酯 依製法2之實驗製程，由1_笑美. 衣狂 田1本丞己烷-1，3-二酮（Levine等 人之 J. Amer. Chem· Soe. 1945, 67, 15 1〇)與氯（經亞胺基）乙 酸乙酯製得（70%)。 δ (CDC13) · 1.00 (t, 6H), 1.80 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 4.10 (q，2H), 7.50 (m, 5H)。 製法7 3_曱基-4-[4-(甲硫基）苯基]異呤唑並[3,4_d]嗒畊_7(6H)_酮 滴加胼單水合物（1.70 g，35 mm〇i)至含製法2之標題化 合物（7.11 g，23 mmol)之無水乙醇（5〇〇以）溶液中，所得 混合物攪拌一夜。使用冰浴冷卻後，有沉澱形成，過濾收 集以乙醚洗滌，產生標題化合物（3.3 1 g，產率53%)之黃 色固體。 δ (CDC13) : 2.57 (s，3H), 2.58 (s, 3H), 7.25 (d，2H)，7.42 (d，2H)，11,35 (bs，1H)。 製法8 4-[3-(環戊氧基）-4-曱氧笨基]_3_甲基異p号唑並[3,4_d]嗒畊-7(6H)-||gj 依製法7之實驗製程，由製法3之標題化合物製得黃色固 體（9 3 % )。 6 (CDC13) ： 1.61-2.01 (m> 8H)? 2.56 (s, 3H), 3.98 (s, 3H乂 4·83 (m, 1H)，7-03 (m，3H)，9 62 (bs，1H)。 85449 1309981 製法9 4-(4-氟苯基）-3-甲基異P号唑並[3 4_d]嗒畊_7(6h) 口 依製法7之實驗製程，由製法4之標題化合物製得ay/) δ (CDC13) ： 2.55 (S, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.6〇 r 製法 ίο (m，2H)。 4-(3-氟苯基）-3-甲基異σ号唑並[3,4 — d]嗒畊δ 依製法7之實驗製程，由製法5之標題化合物製得5 % δ (CDC13) ： 2.60 (S, 3H), 7.3 (m, 4H), 9.9〇 (s ^ 製法11 )° 4-苯基-3-丙基異吟唑並[3,心d]嗒畊_7(6H)_酉同 依製法7之實驗製程，由製法6之標題化合物製得（爛。 6^13):0.90(^3^,^0^ 2H),2.8〇(t5 2H) 7 5〇 (m, 5H)，10.0 (s，1H)。 製法1 2 6-乙基-3 -甲基-4-[4-(甲硫基）笑其ls〇„ ,以 爪丞）本基]異呵唑並[3,4_ 7(6Η)-酮 ° 添加碳酸鉋（17.2 g，53 mmQl U王3 1法7之標題化合物 (2.4g’8.8mmo丨）之無水二甲基甲醯胺（3〇mi)溶液中，所 付懸汗液授拌15分鐘。滴加乙基漠(46如，Μ ，最 終混合物於室溫下攪拌—夜， θ ^ ^ Λ …'後於50 C下攪拌5小時。 〜合物浪縮，所得殘質懸浮於 、 知乙Ss中，以水與鹽水洗 滌，脫水及濃縮，產生標題化入 色固體。 ’產率54%)之黃 6(CDC13)： 1.38 (t, 3H), 2.57 (s 3H) 、s，3H)，2·58 (s，3H), 4.23 85449 -40- 1309981 (q，2H)，7.35 (d，2H)，7.48 (d，2H)。 製法1 3 6-乙基-4-[4-(甲硫基）苯基]-3 -丙基異号唾並 7(6H)-酮 在含製法7之標？e§化合物（1.5 g，5.4 mmol)之無水-甲 基曱醯胺（10 ml)攪拌溶液中添加含氫氧化鈉（〇 43 §，1〇 8 mmol)之無水二甲基曱醯胺（5 ml)溶液，所混合物攪掉15 分鐘。滴加乙基溴（1.21 ml ’ 16.2 mmol)，最終混合物於 室溫下攪拌2小時，倒至二氯曱烷中，以水與鹽水洗滌。 有機層脫水，排除溶劑，產生之粗產物經急驟管柱層析法 純化（Si〇2 ’己烷-乙醚4 : 1}，產生標題化合物（〇2〇 g，產率 12%) 〇 δ (CDC13) ： 0.82 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 2H), 2.57 3H), 2.82 (t, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.42 (d 2H) 〇 製法1 4 乙基-3-(1-乙基丙基）_4_[4〜（甲硫基）苯基]異ρ号唑並[3,4_ d]嗒畊-7(6H)-酮 ， 依製法1 3製得次產物（7%)。 (CI>C13) : 0.62 (t, 6H), 1.39 (t, 3H), 1.75(m, 4H), 2.59 (S，3H)，2.78 (m, 1H)，4.24 (q, 2H)，7.38 (m，4H)。 製法1 5 乙基-3-甲基_4_[4_(曱亞磺醯基）苯基]異啰唑並[3,4_d]嗒 口井 7(6H)-酮 85449 1309981 在以冰冷卻之含製法12之標題化合物（l.Og，3.32 mmol) 之甲醇（8 ml)攪拌溶液中滴加含過碘酸鈉（0.71 g，3.35 mmol)之水（8 ml)溶液。所得混合物於下攪拌2小時， 然後於室溫下m夜。排除溶劑，所得漿物懸浮於水 中’以乙酸乙酯萃取。有機層脫水，排除溶劑，產生標題 產物（0.70 g，66%)之淺黃色固體。 δ (CDC13) ： 1.42 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.81 (s> 3H), 4.30 (q, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.85 (d,2H) ° 製法1 6 4-[3-(環戊氧基甲氧苯基]_6_乙基_3_甲基異呤唑並[3,4· d]嗒畊-7(6Η)-_ 依製法12之實驗製程，由製法8之標題化合物製得（38%)。 δ (CDC13)： 1.42 (t, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.91 (mj 6H), 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.17(q, 2H), 4.83 (m, 1H), 7.03 (m, 3H)。 製法1 7 6-乙基-4-(4-氟苯基）_3-甲基異噚唑並[3,4_d]嗒畊_7(6H)_酮 在含製法9之標題化合物（0.49 g，2.0 mmol)與無水破酸 鉀（0.55 g，4.0 mm〇l)之無水二曱基曱醯胺（5 3以）懸浮液 中添加乙基 >臭（0.44 g，4.0 mm〇l)，所得混合物於丄1〇。〇下 加熱40分鐘。然而添加冰-水（3〇 ml)，過濾收集所得沉 澱’產生標題化合物（0.47 g，86%)之黃色固體。 δ (CDC13) ： 1.40 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.20 (m，2H), 7.58 (m，2H)。 85449 -42· !3〇998l 製法1 8 =+(3-氟苯基）_3_甲基異μ並[3,4_d則，卿 /、去17之實驗製程，由製法10之標題化合物製得（84%)。 3) i·40 (t，3H)，2.58 (s，3H)，4.30 (q，2H)，7.30 (m’3H)，7.5〇(1n，1H)。
製法1 9 6 ^ _A 土 4_苯基-3-丙基異P号唑並[3,4_d]嗒畊_7(6H)_酮 依製法17之實驗製程，由製法11之標題化合物製得（90%)。 (CDC13) . 0.90 (t5 3H), 1.50 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.80 (m，2H)，4.25 (m，2H), 7.50(s，5H)。 製法2 0 6 (環丙基甲基）_3_曱基_4_苯基異p号唑並[3,4_d]嗒畊 酮 依製法17之實驗製程，由3_曱基_4_苯基異ρ号唑並[3,4_d] 0合 4-7(6Η)-酮（Renzi, g. ; Pinzauti，s., II Farmaco Ed. Sci. 1969, 24, 885-889)與環丙基甲基溴製得淺褐色固體（7〇0/〇)。 δ (CDC13) ： 0.42 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 4_08 (d, 2H)，7.61 (m, 5H)。 製法2 1 3 -曱基-4-苯基-6-(吡啶_4_基曱基）異哼唑並[3,4_d]嗒畊_ 7(6H)-酮 在3 -甲基-4-苯基異。号唑並[3,4-d]嗒畊- 7(6H)-酮（1.5 g， 6.6 mmol) (Renzi, G. : Pinzauti, S.s II Farmaco Ed. Sci. 1969，24，885-889)之攪拌懸浮液中分批添加60%氫化鈉 85449 -43- 1309981 (0.63 g，15.8 mmol)’混合物攪拌15分鐘。然後分批添加 4-(氣甲基）吡啶鹽酸鹽（1.3g，7.9 mm〇i)，最終混合物於5〇 °C下攪拌7小時後，倒至水中，以乙酸乙酿萃取。有機層 以鹽水洗滌，脫水，及真空濃縮，產生之粗產物自異丙醚 /石油醚中結晶，產生標題化合物（1.66 g，產率79%)之淺 褐色固體。 δ (CDC13) ： 2.55 (s5 3H), 5.38 (s, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.57 (m, 5H)，8.58 (m，2H) 〇 製法22 5 -乙醯基-4-胺基-2-乙基-6-苯基嗒畊_3(211)_酮 由含6-乙基-3-甲基-4-苯基異V»号嗤並[3,4_d]。荅喷_7(611)-酮（Dal Piaz，V4 人之 j· Med. Chem. 1997，40，1417)(2.0 g，7.83 mmol)與 i〇% Pd/C (400 mg)之乙醇（4〇〇 合物
於室溫及2巴之氫氣下振盪3小時。濾出觸媒，減壓排除溶 劑，產生標題化合物（1.97 g，產率98%)。 m.p. 150.8-152.7 °C δ (CDC13) ： 1.43 (t, 3H), 1.67 (bs, 2H), 1.78 (s, 3H), 4.26 (q，2H), 7.45 (s，5H)。 製法23 5-乙酿基-4-胺基_2_乙基曱硫基）苯基]嗒畊 取含製法12之標題化合物（〇 5 g，！ 66 mmol)、10%
Pd/C (106 mg)與甲酸銨（2 3 g，39 mmol)之乙醇（20 ml)混 合物回流一夜。再添加觸媒（2 1 3 mg)，混合物再回流24小 時。最後’渡出觸媒’減壓排除溶劑。所得殘質經急驟管 85449 -44 - 1309981 柱層析法純化（Si〇2 ’二氯甲烷），產生標題化合物（19〇 mg， 3 7%)。 δ (CDC13) ： 1.42 (t, 3H), 1.81 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.24 (q, 2H)，7.35 (m，4H)。 製法24 4-胺基-5-丁醯基-2-乙基_6_[4_(曱硫基）苯基]嗒畊-3(2H)_酮 依製法23之製程，由製法13之標題化合物製得（27%)。 δ (CDC13) ： 0.65 (t, 3H), 1.39 (m, 5H), 2.02 (t, 2H), 2.50 (s，3H)，4.23 (q，2H), 7,12 (bs，2H)，7.35 (m，4H)。
製法2 5 4-胺基-2-乙基-5-(2-乙基丁醯基）冬[4_(曱硫基）笨基]塔命_ 3(2H)-酮 依製法23之製程，由製法14之標題化合物製得（56%)。 δ (CDCI3) · 0.52 (\ ττ\ 1 〇 c , (t，6H)，1.35 (m，7H)，2.10 (m，1H 2.51 (s，3H)，4.24 (α 7 λ ，ττ、， 2H)，7.01 (bs，2H)，7.38 (m 4H)。 製法26 ’ 5-乙醯基-4-胺基、2 3(2H)-酮 乙基-6-[4-(曱亞續醯基）笨基]塔畊_
依製法23之製程，由製扣之標題化合物 U, 2H),7.65(d, 2H),7.77(d52H)0 ]，. 製法27 5-乙醯基-4-胺基、6 畊-3(2H)-酮 ~(3 -環戊氧基-4-甲氧基_ 求基）-2- 乙基嗒 85449 -45- 1309981 依製法23之製程，由製法16之標題化合物製得（40%)。 δ (CDC13): 1.42 (t, 3H)，1.61-2.01 (m，11H)，3 98 (s， 3H)，4.23 (q，2H)，4.83 (m，1H)，6.98 (m，3H)，7.32 (bs, 2H) 〇 ’ 製法2 8 5 -乙酿基-4-胺基_2_苯曱基_6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 依製法23之製程，由6_苯甲基-3-甲基苯基異噚唑並 [3,4-d]嗒畊·7(6Η)-酮（Dal Piaz, V. ； Ciciani, G.； ⑴ovannoni，MP，Farmaco, 1991，46, 435-47)製得（92%)。 δ (CDC13) : 1.78 (s，3H)，5.38 (s，2H)，7.21-7.55 (m，10H)。 製法2 9 5-乙酿基-4-胺基_2-(環丙基曱基）-6-苯基嗒畊_3(2H)-酮 依製法2 3之製程’由製法2 〇之標題化合物製得（9 〇 %)。 δ (CDC13): 0.51 (m，4H)，1.40 (m，1H)，1.78 (s，3H), 4.02 (d，2H)，7.43 (m, 5H)。 製法3 0 5 -乙醯基-4-胺基-6-苯基- 2-(p比咬-4-基甲基）^__3(2H)-酮 依製法23之製程，由製法2 1之標題化合物製得（85%)。 δ (CDC13) · 1.77 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.43 (m, 5H), 8·59 (d, 2H)。 製法3 1 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-氟苯基）_4-硝基嗒畊_3(2H)-酮 在含製法17之標題化合物（0.5§’1.83111〇1〇1)之乙酸（7.3 ml)、水（7.3 ml)與硝酸（2.5 ml)混合物之搜拌懸浮液中， 85449 -46· 1309981 在40分鐘内分批添加硝酸敍鈽（6·〇 g，11 mmol)。添加冰 冷之水’產生沉澱，過濾，以冷水洗滌，產生標題產物 (產率45%)。 δ (CDC13) · 1.43 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.20 (m，2H), 7.48 (m, 2H)。 製法3 2
5-乙醯基-2-乙基、6_(3_氟笨基）_4_硝基嗒_ ·3(2Η)__ 依製法31之實驗製程，由製法18之產物製得（40%)。 δ (CDC13) ： 1.5〇 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.20 (m，3H)，7,46 (m，1H)。 製法33 5-丁酿基_2_乙基_4_硝基·6_苯基嗒畊酮 依製法31之實驗製程，由製法㈠之標題化合物製得（⑽）。 5 (CDC13) · 0 9〇 (\ π'ίΊ\ (t5 3H), 1.50 (m, 5H), 2.35 (m, 2H), 4.40 (q，2H)，7.5〇 (m，5h)。 製法34 6-乙基-3,4_二苯基異p号唾並[3,4_d卜荅。井叫酮
依製法17之實驗製程’由3,二苯基異噚唑並[3“] 畊-7(6H)-酮（Renzi，g . ? • ' °al Piaz, Gazz. Chim. It 196 95，1478_91)與乙基壤製得固體(叫。 . δ (CDC13) : 1.40 (t 製法 35 ，3H)，4.38(UH)，7.35(m，1〇H)。 4-胺基-5-苯甲醯基_2
乙基-6-苯基嗒畊_3(2H 依製法22之實驗製程， ）钔 I法34之標題化合物製得（90%) 85449 -47- 1309981 δ (CDC13) ： 1-43 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 6.88 (s, 2H), 7.10 (m, 4H), 7.24 (m, 3H), 7.43(m, 3H)。 製法36 5 -月女基-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6 -二氯π荅p井-4-曱酿 取含5_胺基-6-氧代-3-苯基-1,6-二氫嗒畊-4-甲醛酮（Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, Μ. P., Heterocycles, 1991, 32，1173-9)(258 mg，1.2 mmol)、乙基溴（294 mg，2.7 〇1111〇1)與無水碳酸鉀（24〇11^，2.4111111〇1)之無水〇1^?(5 1111^) 混合物於901：下攪拌2小時。添加冷水（25 ml)，過濾收集 沉澱，產生標題產物（88%)。 δ (CDC13) : 1.43 (t，3H)，4.27 (m， 2H)，6.95 (s， 2H), 7.48 (m，5H), 9.75 (s，1H)。 製法3 7 4 -本曱醯基-5 _經基異p号嗤-3 _叛酸乙酯 在乙醇鈉（由鈉（2.3g，0.1 mol)與無水EtOH (60 mi)製得）之 冷钟及攪拌溶液中慢慢添加含在相同溶劑（5ml)中之笨甲 醯基乙酸乙酯（9.6g，〇.05 mol)溶液。滴加含氯（羥亞胺基） 乙酸乙S旨（7.55 g ’ 〇·〇5 mol)之無水Et〇H㈤叫溶液⑷ 小時時間）。混合物經6N HC1中和，蒸發醇層。加冷水 (150400 mL)稀釋後’以乙醚萃取懸浮液，水層經6 酸化，過濾回收產生之產物（產率45%)。 δ (DMS〇-d6) : 1.25 (t5 3H), 4.15 (q, 2H), 7.5〇 (m, 3H) 7.8〇 (m，2H)，10.80 (s，1H)。 ’ 製法3 8 85449 1309981 5_胺基_6-氧代_3_苯基_1，6-二氫嗒畊-4-羧酸甲酯 在含製法37之標題化合物（200 mg，0.76 mmol)、肼水合 物（165 mg ’ 3·3 mmol)、PPA (12 g)與 12 mL 無水 EtOH混合 物於40 C下攪拌12小時。加水（4〇 ml)稀釋後’抽吸過濾回 收粗產物沉澱。然後懸浮於2 mL EtOH中，添加曱酸銨（75 mg ’ 1·2 mmol)與 1〇% pd/c (15 mg)。混合物回流 1 小時。 過濾與蒸發溶劑’產生之產物溶於無水DMF (1,7 mL)中。 添加無水石反酸鉀（5〇 mg，〇·5 mmol)與蛾甲烧（200 mg，1.4 mmol) ’混合物於室溫下攪拌45分鐘。添加冷水（2〇爪丨）， 過慮收集標題化合物（產率50%)。 δ (CDC13) : 3,49 〇, 3H)，7.02 (s. 2H), 7.38 (s，5H)。 製法3 9 5_胺基-1-乙基_6-氧代_3-苯基_1，6-二氫嗒畊-4-羧酸曱酯 在含製法38之標題化合物（122 mg，0.5 mmol)與無水碳 酸鉀（140 mg，K4 mm〇1)之無水£^1? (1 4 mL)混合物中添 加乙基溴（〇.丨mL，12 mm〇1)，於攪拌下回流卜】、時。懸浮 液經冷水稀釋，過濾收集標題產物（產率75%)。 δ (CDC13) : 1.41 (t, 3H), 3.48 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.00 (s，2H)，7.38 (s, 5H)。 製法40 6-乙基-4_苯基-3_苯乙烯基_6H_異p号唑並[3,4_d]嗒畊_ 7(6H)-酮 在新鮮製備含甲醇納（108 mg，1_96 mmol)之甲醇（2 mL) 溶液中添加含6_乙基_3_甲基_4_苯基_6H_異号唑並[3,4 d]嗒 85449 -49- 1309981 呼-7-酮（500 mg ’ 1.96 mmol)(Dal Piaz, V. ; Giovannoni， M.P.，Castellana，C.專人之 J. Med. Chem. 1997，4〇, 1417· 1421)之2 mL無水甲醇溶液，同時攪拌混合物。然後滴加 苯曱醛（0.40 mL，3.92 mmol)，最終混合物回流2小時。使 所知·懸浮液冷卻’過渡收集終產物（5 1 4 mg，產率76%)。 δ (CDC13) ： 1.40 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.80 (d, 1 H), 7.35 (m，5H), 7.68 (m，6H)。 製法4 1 6 -乙基-4 -苯基- 3-(2-p塞吩-3-基-乙稀基）-6H -異p号嗤並[3,4-d]嗒畊-7-酮 依製法40之製程，由6-乙基-3 _甲基-4-苯基-6H-異啐吐 並[3,4-d]»荅 p井-7-酮（500 mg，1.96 mmol) (Dal Piaz，V.; Giovannoni， Μ· P. ; Castellana， C.等人之 J. Med. Chem. 1997, 40，141 7-1421)與噻吩-3 -曱醛製得（75%)。 δ (CDC13) ： 1.42 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6,58 (d, 1H), 6.98 (d，1H)，7.28 (m，1H)，7.42(m, 1H), 7.63 (m, 6H)。 製法42 6-乙基-4-苯基-3-(2-吡啶-3-基-乙烯基）-6H-異噚唑並[3,4-d]°荅畊-7-酮 依製法40之製程，由6-乙基-3-甲基-4-苯基-6H-異咩唑 並[3,4-d]4p井-7-酮（500 mg，1.96 mmol)(Dal Piaz，V.; Giovannoni，Μ. P. ; Castellana, C，等人之 J. Med. Chem. 1997, 40, 14 17-1421)與吡啶-3-甲醛製得（70%)。 δ (CDC13) ： 1.41 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.88 85449 -50- 1309981 (s，1H)，7,50-7.66 (m，7H)，8.60 (S，2H)。 製法43 4-胺基-2-乙基-6-苯基-5-(3-苯基丙醯基）嗒畊-3(2H)-酮 由含製法40之標題化合物（514 mg，1.50 mmol)與10% Pd/C (100 mg)之乙醇（1〇〇 ml)混合物於室溫及2巴之氫氣下 振盪一夜。濾出觸媒，減壓排除溶劑，產生標題化合物 (487mg，產率 95°/〇)。 m.p· 115.1-116.1°C。 δ (CDC13) ： 1.40 (t, 3H), 2.28 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 4.25 (q，2H)，6.78 (m，2H)，7.05 (m，3H). 7.45 (m，5H)。 製法44 4,胺基-2-△其 a 暴-6-本基-5-(3-嘍吩_3_基丙醯基）嗒畊_3(2H)_ 依ϋ、、表zl 〇 s (CD之製程由製法41之標題化合物製得(67%)。 (..Η)?；1·41^ 3ΗΧ2·3〇(^ -),4,5 7H)。，°8(d，1H)，6.54-“”m，2H)，7.〇8_7.58(m, 製法4 5 4_胺基 酮 a '6_本基_5-(3”比咬-3_基·丙醯基）塔畊-3(2H)- 依製法43夕 S(CDCl3).製程’由製法42之標題化合物製得(97%)。 (q? 2ii)，7.〇5 71>41 (t! 3H)i2·29 ^ 2H)S 2.70 (t? 2H),4.25 製法 46 5、7.57 (m，9H)。 85449 -51 . 1309981 6-異丙基-3-曱基-4-苯基-6H-異呤唑並[3,4-d]嗒畊-7-酮 在含3-甲基-4-苯基異哼唑並[3,4-d]嗒啩_7(6H)_酮（〇 5 g ' 2.2 mmol) (Renzi, G. > Pinzauti, S., II Farmaco Ed Sci 1969, 24, 885-889)、三苯基膦（0.577 g，2.2 mmol)與異丙 醇（0.170 mL ’ 2.2 mmol)之7 mL無水THF攪拌溶液中滴加 氮雜二羧酸二乙酯（0.345 mL，2.2 eq) ’所得混合物於室 溫下攪拌一夜。然後蒸發排除溶劑’粗產物經急驟管柱層 析法純化（si〇2 ’己烷-乙酸乙酯），產生標題產物（374 mg，產率 63%)。 δ (CDC13)： 1.42 (d, 6H), 2.58 (s, 3H), 5.40 (m, 1H), 7.55 (m, 5H)。 製法47 -乙醯基-4-胺基-2-異丙基_6_苯基嗒畊_3(211)_酮 依製法23之實驗製程，由製法46之標題化合物製得（92%)。 δ (CDC13)： 1.40 (d, 6H), 1.78 (s, 3H), 5.32 (m, 1H), 7·45 (m，5H)。 製法4 8 6-(2-羥乙基）-3-甲 丞兵P亏唑並[3,4-d]嗒畊-7-酮 “依製法17之實驗製程，由3_甲基-4-苯基異啰唑並[3,4_d] ；7_7(6H)^(RenZi，G·:—㈣，S.，Π F瞻a⑶趾 Sci. ^ 24? 885-889^-^^^^(98〇/o)^50〇ct 授拌5小時，反應混合物 離出產物。 物倒至水上’以乙酸乙醋萃取’單 MSO d6) . 2.57 (s, 3H), 3.75 (q, 2U), 4.18 (t, 2H), 85449 •52- 1309981 (m, 2H) 〇 4.83 (t，1H)，7.18 (m, 3H)，7 製法49 6_苯基嗒畊-3(2H)-明 標題化合物製得固體（99%)。 3-72 (t, 2H)，4.18 (t，2H)， 5 -乙醯基-4-胺基_2_(2_羥乙義） 依製法22之製程’由製法48之 δ (DMSO-d6) : 1.78 (Sj 3H) 7.40 (m, 5H), 7.78 (bs, 2H) 〇 製法50 4-(3-氟苯基）-6-(2-羥 畊-7(6H)-酮 乙基）-3-甲基_61^異号唑並[3 4_d]嗒 依製法I7之實驗製程，由製 田表法10之標題化合物與2_溴乙 醇製得固體（75%)。混合物於室、、田 、至/皿下攪拌一夜，反應混合 物倒至水上，以乙醚萃取，單離出產物。 LRMS ： m/z 290 (M+l)+ 製法5 1 5-乙醯基-4-胺基冬（3_氟苯基）_2_(2_經乙基）_2H+井冬酉同 依製法22之實驗製程，由製法5〇之標題化合物製得固體 (86%) ° LRMS : m/z 292 (M+1)十 製法52 4-(3-氯苯基）-6-(環丙基甲基）-3 -甲基異呤唑並[3，4_d]嗒畊_ 7(6H)-酮 依製法17之實驗製程’由4-(3-氣苯基）_3_甲基_6H異噚 唑並[3,4-d]嗒畊-7-酮（Dal Piaz，v 等人之 j. Med. chem. 1997, 40, 141 7)與環丙基甲基溴製得（67%)。產物經管柱層 85449 -53- 1309981 析法純化。 LRMS : m/z 3 16 (M+l)+。 製法53 5- 乙醢基-6-(3-氯苯基）-2-(環丙基甲基）_4_硝基嗒__3(2H)_ 依製法3 1之實驗製程，由製法52之標題化合物製得 (2 1 %)。產物經管柱層析法純化。 LRMS ： m/z 348 (M+l) + 製法54 6- (¾丙基甲基）_4_(3_氟苯基）_3_〒基異噚唑並[3,4_d]嗒畊_ 7(6H)-酮 依製法17之實驗製程，由製法1〇之標題化合物與環丙基 甲基溴製得（3 7%)。產物經管柱層析法純化。 δ (CDC13) . 0.52 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.07 (d，2H)，7.30 (m，3H)，7.55(m, 1H)。 製法5 5 5乙醯基- 2-(¾丙基曱基）_6_(3_氟笨基）_4_硝基嗒畊-酮 依製法31之實驗製程，由製法54之標題化合物製得 δ (CDC13) . 0.54 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 4.16 (d，2H)，7.22 (m，3H)，7.45(m，1H)。 製法56 4-(3-氟苯基）-6-異丙基_3_甲基異π号唑並[3,4_d]嗒畊·7(6Η)_ 酮 85449 54- 1309981 依製法46之實驗製程，由製法10之標題化合物製得（37%)。 δ (CDC13) ： 1.38 (d, 6H), 2.58 (s, 3H), 5.41 (m, 1H), 7.32 (m，3H)，7,52 (m, 1H)。 製法57 5- 乙酿基-6-(3 -氣苯基）-2-異丙基-4-硝基塔11 井- 3(2H) -嗣 依製法3 1之實驗製程，由製法56之標題化合物製得（40%)。 δ (CDC13) ： 1.44 (d, 6H), 2.20 (s, 3H), 5.45 (m, 1H), 7.16 (m，3H)，7.50 (m, 1H)。 製法5 8 6- (環丙基曱基）-4-(4-氟苯基）-3 -甲基異呤唑並[3,4-(1]嗒畊-7(6H)-酮 依製法17之實驗製程，由製法9之標題化合物與環丙基 曱基溴製得（46%)。產物經管柱層析法純化。 δ (CDC13) ： 0.54 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.08 (d, 2H), 7.28 (d，2H)，7.57 (dd，2H)。 製法59 5 -乙酸基-2-( ί哀丙基甲基）-6-(4-鼠苯基）-4 -硝基σ荅p井-3(2H)_ 酮 依製法3 1之實驗製程，由製法58之標題化合物製得 (3 7%) ° δ (CDC13) ： 0.46 (m, 2H), 0.62 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 2.21 (s，3H), 4.18 (d, 2H)，7.21 (m，2H), 7.45 (m, 2H)。 製法60 5-曱基-4-(萘-1-羰基）異噚唑-3-羧酸乙酯 85449 -55 - 1309981 依製法2之製程’由1_萃_丨_美丁 p ] 不 i 基-丁烷-1，3_二酮（Banchetti 等人之Gazz. Chim. Ital in Λ ，1940,70, 134_40)製得固體（90%)。 δ (CDC13) · 0.8 (t, 3Η)，2.61 (s 3Η、-3 (s，3H)，3.8l (q，2H)，7 4〇· 8_61 (m，7H)。 製法6 1 h甲基-4-萘 〆、可！亚M，4-d]嗒畊_7_酮 依製法7之製程，由製法6〇之標題化合物製得固體(5〇%)。 / (CDCl3) : 1>99 (s，3Η)，7 43·8 ι〇 (扣， 1H) 〇 製法6 2 6-乙基-3-甲基-4-萘小基_6沁異ρ号唑並[3,4_d]嗒畊_7_酮 依製法丨7之製程，由製法61之標題化合物製得固體 (90%)。 (CDC13) : 1-46 (t, 3H), 1.97 (s, 3H), 4.37 (q, 2H), 7.43- 7·76 (m，5H), 7.96-8.07 (m，2H)。 製法63 5乙醯基-4-胺基-2-乙基-6-(萘-1-基）塔畊_3(2H)-酮 依製法23之製程，由製法62之標題化合物製得固體 (85〇/〇)。 δ (CDC13) : 1.44 (t, 3H), 1.59 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.44- 8·00 ㈤，7H) 〇 製法64 乙基-4-苯基-1，6-二氫異p号嗤並[3,4_d]塔哨-3,7-二酮 於0°C下，在含PPA (354 g)之354 mL乙醇攪拌溶液中分 85449 -56- 1309981 乙基肼草酸鹽(14.58 g，97·〇9 —與製法37之標 一 °勿（5.9 g，97·〇9 mm。丨）。所得混合物於4『c下授掉 :::然後使之冷卻至室溫，小心力…直到有沉殿出現 ,.、、於〇 C下攪拌1小時後’過濾收集終產物，以乙醇、先 務a〇4g，產率35%)。 乙i先 δ (CDC13) 7·9〇 (m, 2H) 製法65 1.44 (t, 3H), 4.30 (q? 2H), 7.42 (m, 3H) 6-乙基-1-(3-敦苯基）_4_苯基_丨，6_二氫異啰唑並引嗒 11井-3，7 -二 _ 取含製法64之標題化合物（1.03 g，4 mm〇1)、弘氟苯基 —羥硼酸（1.12 g，8.0 mmol)、無水乙酸銅（1〇9 g，6 〇 mmol)、三乙胺（111 m丨，8 〇 mm〇i)與活性分子篩（2 9呂， 4埃）之無水二氣甲烷（50 ml)混合物於室溫之空氣下攪拌— 夜。反應混合物經Si〇2過濾，以二氣甲烷溶離。減壓排除 溶劑’產生標題產物（500 mg，產率36%)。 δ (CDC13)： 1.45 (t, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.52 (m, 3H). 7.85(m? 2H)= 實例 R2 0
85449 (1) 1309981 下表中採用下列 Me MeO Et EtO iPr iPrO NPr Bn BnO NBu Pyr Ph (3-Ac)Ph (4-Ac)Ph (2-Br)Ph (3-Br)Ph (4-Br)Ph (2-CF3)Ph (3-CF3)Ph (2-CF3〇)Ph (4-CF3〇)Ph (4-CH3CONH)Ph (2-Cl)Ph 縮寫及其相應定義： 甲基 曱氧基 乙基 乙氧基 異丙基 異丙氧基 正丙基 苯甲基 苯甲氧基 正丁基 叶匕17定基 苯基 3 -乙醯基苯基 4-乙醯基苯基 2-溴苯基 3 -溴苯基 4-溴苯基 2- 三氟曱苯基 3- 三氟甲苯基 2-三氟曱氧苯基 4- 三氟甲氧苯基 4-乙醯胺苯基 2-氯苯基
85449 -58 - 1309981 (3-Cl)Ph (4-Cl)Ph (2-CN)Ph (3-CN)Ph (4-CN)Ph (2-CONH2)Ph (3-CONH2)Ph (4-CONH2)Ph (2-C02H)Ph (3-C02H)Ph (4-C02H)Ph (4-C02Me)Ph (4-C02Et)Ph (3-EtO)Ph (2-F)Ph (3-F)Ph (4-F)Ph (4-H2NCH2)Ph (2-HOCH2)Ph (3-HOCH2)Ph (4-HOCH2)Ph (2-Me)Ph (3-Me)Ph (4-Me)Ph 3- 氯苯基 4- 氯苯基 2- 氰基苯基 3- 氰基苯基 4 -氰基苯基 2-胺甲醯基苯基 3 -胺曱醯基苯基 4- 胺曱醯基苯基 2- 羧苯基 3- 羧苯基 4- 羧苯基 4-曱氧羰笨基 4-乙氧羰苯基 3 -乙氧苯基 2 -氟苯基 3- 氟苯基 4- 氣苯基 4-胺基曱基苯基 2- 羥基甲基苯基 3- 羥基甲基苯基 4- 羥基甲基苯基 2- 甲基苯基 3- 曱基苯基 4- 曱基苯基
85449 -59- 1309981 (4-Me2N)Ph 4-二甲胺基苯基 (2-MeO)Ph 2-甲氧苯基 (3-MeO)Ph 3-甲氧苯基 (4-MeO)Ph 4-甲氧苯基 (3-MeS)Ph 3-曱硫基苯基 (4-MeS)Ph 4-甲硫基苯基 (4-MeSO)Ph 4-甲亞磺醯基苯基 (2-N02)Ph 2-硝基苯基 (3-N02)Ph 3 -硝基苯基 (4-N02)Ph 4-硝基苯基 (3-OH)Ph 3 -羥基苯基 (4-Ph)Ph 4-苯基苯基 (4-Pyr)CH2 4-吡咬曱基 (2-S02NH2)Ph 2-胺磺醯基苯基 (4-S02NH2)Ph 4-胺磺醯基苯基 (4_S〇2NH(nBu))Ph 4-(N-正丁基）胺磺醯基苯基 (3-SH)Ph 3 -氫硫基苯基 (4-tBu)Ph 4-第三丁基苯基 85449 -60- 1309981 表2
No. R1 R2 R3 R4 RS 1 Et H (3-F)Ph Me 1 Ph 2 Et H y Me Ph 3 Et H γ Me Ph 4 Et H (3-N02)Ph Me · · · , ' Ph 5 Et H (4-Me)Ph Me Ph 6 Et H (2-Me)Ph Me Ph 7 Et H (2-MeO)Ph Me Ph
85449 -61 - 1309981
No. R1 R2 R3 R4 R5 8 Et H 1-萘基 Me Ph 9 Et H (4-MeS)Ph Me Ph 10 Et I H (4-Ac)Ph Me Ph 11 Et H (4*Me2N)Ph Me Ph 12 Et H 2-茶基 Me Ph 13 Et H (2-CI)Ph Me Ph 14 Et H (2-CF30)Ph Me Ph 15 i Et H I ! (2-CF3)Ph Me | Ph t
85449 -62- 1309981
No. R1 I R2 R3 R4 R5 16 Et H MeO^^O V X \ Me Ph 17 Et H X Me Ph • • 18 I I Et j H ! i Ii? X Me Ph . 19 Et H nrc, Me。人〆 X Me Ph 20 Et H χγρ X Me Ph 21 Et H (4-C0；Me)Ph Me (4-MeS)Ph 22 Et _L H (3-F)Ph Me (4-MeS)Ph 23 I I Et i H I I I (4-COaH)Ph Me (4-MeS)Ph 85449 -63- 1309981 85449
No. R1 R2 R3 R4 R5 24 Et H i-莕基 Me (4-MeS)Ph 25 Et H (3”F)Ph nPr (4-MeS)Ph 26 Et H (3-F)Ph (CH3CH2)2CH (4-MeS)Ph 27 El H i-茶基 (CH3CH2)2CH (4-MeS)Ph 28 Et H (4-C02Me)Ph Me (4rMeSQ)Ph 29 Et H (3-F)Ph Me (4-MeSO)Ph 30 Et l H _ _ .... i (3-CI)Ph Me (4-MeSO)Ph 31 I I ? ： i Et ί H j I (2-Me)Ph Me (4-MeSO)Ph -64- 1309981 85449
No. R1 R2 R3 R4 R5 32 Et H 1-茶基 Me (4-MeSO)Ph 33 Et 1 i H (3-N02)Ph Me (4-MeSO)Ph 34 Ei 1 i H (2-Me〇)Ph Me (4-MeSO)Ph 35 Et H (3-MeO)Ph Me (4-MeSO)Ph 36 Et H (3-F)Ph Me 〇M« Cr。亡 X 37 Et H 1·莕基 Me OMe X 38 Me H l-茶基 Me Ph 39 Me I H i v Me Ph -65 - 1309981
No. R1 R2 R3 R4 ( R5 1 40 ! Me i ! H I 1 (3-Ci)Ph i 1 Me Ph 41 Bn H ' v Me Ph • • 42 Bn 1 H ! (3-F)Ph Me ―一 Ph Γ I 43 Bn i H ； (3、CI)Ph 1 ! i Me Ph 44 c3h5ch2 H 1-莕基 Me Ph 45 1 c3h5ch2 H (3-F)Ph Me Ph 46 ί c3h5ch； i 1 Η ί 1 1 [ (3-C/)Ph 1 1 Me ! I 1 __I Ph I 47 1 ! ί (4-Pyr)CH-; H | 1 ! l-茶基 ί 1 Me | Ph j J___ .1 85449 -66- 1309981
No. R1 R2 R3 R4 R5 48 (4-Pyr)CH2 H (3-F)Ph Me I I Ph 49 Et H I (3-Me)Ph 1 1 Me Ph • • 50 Et H . (4-C02H)Ph Me Ph I 51 Et H (2-C0:H)Ph Me Ph 52 1 Et i H (3-C()Ph Me Ph 53 — I Et | H (3-Br)Ph Me j Ph 54 i Et H OMe X Me Ph 55 I ! B ! H (4-HOCH2)Ph Me I Ph 1 85449 -67- 1309981
No. 1 R1 R2 I R3 R4 R5 56 I Et j H i (4-Ph)Ph Me Ph 1 57 Et J_ H i Op X Me Ph ... I • • 58 I I Et j H I I OMe a-°tp X Me i Ph 59 I Et ! Me i I Ph Me Ph . 60 Et H 广〇 X Me Ph 61 I ( Et H (4*MeO)Ph Me Ph •i 62 l__1 I I Et i H i ! (4-CI)Ph | Me i i __ί 一L Ph 63 Et ! H i ! ! (4-Br)Ph Me Ph 85449 -68- 1309981
No. R1 1 R2 R3 R4 R5 64 Et I i H (3-CF3)Ph 1 Me Ph 65 I Et H i I I OMe c,x> X Me Ph 66 Et H (3-0H)Ph Me Ph 67 £t H (3-CO〇H)Ph Me Ph 68 I I Et ! H I i I (2-F)Ph ! Me Ph 69 i Et H (4-C〇2Et)Ph Me Ph 70 _L Et I 1 H (4-F)Ph Me Ph ! 1 ! rrF i 1
! ! 厂 jT. ] I 71 El ； H Ihox^'V i i . Ph! ' !、 i I 85449 -69- 1309981 I No. 1 R1 Li_ 1 i ' 丨. I R2 ! R3 ! R4 R5 72 Et 1 H (3-CN)Ph Me Ph 73 Et H co2h ΗΟύ 1 X Me ( Ph • • | ! I 74 ! Et 1 H 1 i j ： ! OMe i H〇-rA 1 IJ I Me > 1 X ! Ph Et H (4-CONH2)Ph Me Ph 1 76 1 Et H (3-MeS)Ph Me Ph 77 1 j Et 1 H (3”Me〇)Ph i Me 1 1 Ph ! I 78 1 i 1 i j £1 j H j (3-Ac)Ph 1 1 Me Ph Γ--- j 79 ! ! 广H Et H φ 1 丨X Me Ph 85449 -70- 1309981
Ino. i R1 1 1 R2 R3 R4 R5 80 i I I et丨h I | j (4-tBu)Ph i j Me i 1 1 Ph f 81 I 厂 Et ! H 1 (4-SO：NH2)Ph 1 Me Ph • • 82 Et H Q X Me Ph 83 I I I Et | H 1 ! [4_ S02NH(nBu)]P h Me Ph 84 E! H 0 V X Me Ph 85 Et H (4- CH3C〇NH)Ph Me Ph 86 Et 1 ί H 1 (4~C02H)Ph Me (3-Cl)Ph I i ! j i I I 87 Et 1 H (3-Ci)Ph Me | (3-CI)Ph I I ! i 85449 -71 - 1309981
No, r 丨 R1 I R2 I 1 R3 ! R4 R5 88 Et H i (3-F)Ph Me (3-CI)Ph 89 1 | Et ! H j (3-CI)Ph Me 1 (4-F)Ph i I …. ί ! 90 1 Ei H | ί (3-B^Pfi Me t | (3-F)Ph 91 H (3-F)Ph Me (3-F)Ph 92 Et H (3-CI)Ph _ .1 Me (3-F)Ph 93 i Et j H ! 1 J (3-CI)Ph 1 Me 1 i (3-N03)Ph 94 --i ' Εί ί H 1 i 1 1 (3-F)Ph ! Me ! \ 1 1 (3-N02)Ph 95 ! , 1 Et ^ H (4-CO,H)Ph Me (3-NOz)Ph
85449 -72- 1309981
No. R1 ! R2 R3 R4 R5 96 Et i I I H I I (3-Br)Ph Me (3-N02)Ph I I 97 Et I H 基 Me (3-N02)Ph 98 Et H (3，CI)Ph nPr ___ Ph ! 1 99 NP「 H (3-CI)Ph Me Ph 100 N巳u H (3-C!)Ph . Me Ph 101 NBu H (3-Br)Ph Me Ph 102 1 1 I Et | (3-F)Ph i I X Me j i _L Ph ; i 1 I 1 ! 1 ! 1 103 I Et (3-F)Ph ； (3-F)Ph ( Me ： Ph i 1 i 1 1 ! 1 I I ! i 1 1
85449 -73 - 1309981 1 No. R1 R2 R3 R4 R5 104 Et (3-CI)Ph i (3-CI)Ph Me Ph . I | 105 1 I 1 ! i Et ; (4-MeS)Ph Γ I (4-MeS)Ph Me I Ph • • 1 1 106 i Et (4-Ac)Ph I J (4-Ac)Ph ! Me Ph 107 Et c,-prc, c,x^cl Me Ph 108 Et (4-C02Me)Ph (4-C〇2Me)Ph Me (4-MeSO)Ph 109 I I C3H5CH0 I H v x i Me Ph 110 i Me H (3、F>Ph Me Ph ' I | 111 : Me I !： H I (4-C02H)Ph I i Me | I ! Ph 85449 -74- 1309981 (j I： No. 1 R1 | R2 ____Li —. R3 R4 R5 112 I I Ph I H V X Me Ph 113 Ph H (3-F)Ph Me Ph | 114 ! H l-茶基 Me Ph r ..... | ! i 115 Ph ! H ! i i ! i 」 X Me I Ph — 116 Ph H (3-CI)Ph Me Ph . 117 Et i H (3-CI)Ph Ph Ph ! ! 118 ^ Et ! H I ： ! ί i I I I (3-Cl)Ph | H ! Ph '； 丨ml b丨h 111_, i (3-CI)Ph | MeO I I Ph
85449 -75- 1309981
No. ί R1 R2 R3 R4 R5 120 Et H (3-CI)Ph I Ph 121 I ! ! | I Et ! H I I 1 cicf V 1 X 1 1 1 Ph 1 i 1 122 i 1 Et ! H 1 ! ..............」 」 (3-CN)Ph Ph 123 I 1 Et | H 1 (4-C02H)Ph Cc Ph 124 1 | I j Et j H j (3^CI)Ph ί i i ! ! 1 I Ph 125 t ： 1 1 l· Et i H ! 1 1 ! (3-CI)Ph ίλ. Ph 126 — i 1 Bn j H 1 1 1-奈基 Me Ph ! i ί i ! l I ί i ' j 127 i Bn i H j (4-C02H)ph j Me i Ph
85449 -76- 1309981
No. I ! R1 j R2 I R3 R4 R5 128 (4- Pyr)CH2 H v Me Ph 129 (4， Pyr)CH2 H (3-CI)Ph Me Ph I 130 I ! Ph ! H ! (4-C02H)Ph I ! I Me Ph LL I I 1 131 C3H5CH2 H (2-F)Ph I Me Ph 132 C3H5CH2 I H (2-CI)Ph Me ΡΠ 133 C3H5CH2 I I H I ! (4-HOCH2)Ph 1 Me I J Ph 134 I ----1- i C3H5CH2' H (3-CN)Ph I ! I I Me Ph 135 I I C3H5CH2| H I i (4-C02H)Ph Me I i Ph
85449 -77- 1309981
No. R1 R2 R3 R4 R5 136 iPr H I 1 i-莕基 Me Ph 丨137 I I iPr 1 H v I Me i \ Ph 138 iPr H (3-HPh Me Ph 139 iPr H i i (3-CI)Ph Me Ph i 140 ； iPr i i 1 1 H C'^Ci X Me Ph 141 ! iPr i H I I … 一_ . _L (4-C02H)Ph Me Ph 142 iPr I i H 1 i (2-F)Ph 1 Me ί 1 _L Ph ί ' 1 ί 1 143 iPr ; H | (2-CI)Ph | Me | Ph
85449 -78- 1309981 1 No. R1 I R2 R3 R4 R5 144 iPr H (3-CN)Ph Me Ph 145 iPr i H (4-H〇CH2)Ph Me Ph 146 ! HOCH2C| u h2 ! —---- (2-F)Ph Me . Ph I 147 HOCH2C H2 H (2-Ci)Ph Me Ph 148 HOCH2C H2 H (3-CN)Ph Me Ph I I 149 t HOCH2C H2 H i (4-HOCH2)Ph Me I Ph I ‘I 150 丄 I i HOCH2C u i H2 I H ! (3»C!)Ph ! Me ΐ Ph . —f 151 」 i HOCH2C| u H2 H ! ! (2-F)Ph Me I (3-F)Ph
85449 -79- 1309981
No, R1 R2 R3 R4 R5 152 HOCH2C H2 I » H I j (2-CI)Ph Me ) 1- (3-F)Ph 153 i HOCH2C H2 H (3-CN)Ph Me p-F)Ph 154 HOCH2C H2 H (4-HOCH2)Ph Me (3-F)Ph 155 HOCH2C H2 H (3-CI)Ph Me (3-F)Ph 156 C3H5CH2 H (3-CONH2)Ph Me (3-CI)Ph 157 C3H5CH2 H (4-HOCH2)Ph Me (3-Cl)Ph 158 C3H5CH2 H i . 丄 (3-CN)Ph 1 _ . Me (3-CI)Ph 159 ! I I I I I i I I I I C3H5CH2j H ' (2-F)Ph ! Me i I ! I .丨 ! (3-CI)Ph
85449 -80- 1309981
No. R1 H2 R3 R4 R5 160 C3H5CH2 H (3-CI)Ph Me (3-CI)Ph 161 C3H5CH2 H (3-C〇NH2)Ph Me (3-F)Ph 162 C3H5CH2 H (4-HOCH2)Ph Me (3-F)Ph 163 iPr H (3-CONH2)Ph Me (3-F)Ph 164 iPr H (4-HOCH2)Ph Me (3-F)Ph I 165 iPr ί i H | (3-CN)Ph i Me i (3-F)Ph 166 I I iP「 ...i H I I (2-F)Ph Me (3-F)Ph 167 iPr j I I I I i H j (3-C!)Ph I I I I Me (3-F)Ph | I I
85449 -81 - 1309981 ί No. R1 R2 R3 R4 R5 168 1 iPr H (2-CI)Ph Me (3-F)Ph • • 169 I C3H5CH2 H (3-CN)Ph Me (4-F)Ph I- I I | 170 I I ! C3H5CH2| H 1 1 (3-CONH2)Ph Me (4-F)Ph ! 171 - 1 Et ! H Li (3-CONH2)Ph Me (3-CI)Ph 172 Et H (4-H〇CH2)Ph Me (3^C!)Ph 173 Et H (3-CN)Ph Me (3-Cl)Ph 174 i ! 1 H ! i 1 (2-F)Ph 1 I Me i (3-CI)Ph | 175 I l i Γ 1 1 Et j H _1_ 1 (2-CI)Ph 1 Me I 1 (3-CI)Ph 1 85449 -82- 1309981
No. R1 R2 R3 R4 R5 176 et H 1 -. (4-HOCH2)Ph Me (3-F)Ph 177 Et 1 H (3-C〇NH2)Ph Me (3-F)Ph 178 Et H (3-CN)Ph Me (3-F)Ph 179 Et H (2-F)Ph Me (3-F)Ph 180 Et H (2-CI)Ph Me (3^F)Ph 181 Et H (4-HOCH2)Ph Me (4-F)Ph 182 Et H (4-CN)Ph Me ( i (4-F)Ph 183 Et I I H ! 1 (3-CONH2)Ph 1 I 1 1 Me 1 ) (4-F)Ph
85449 -83- 1309981
No. R1 R2 R3 R4 ! R5 184 Et H (3-CN)Ph Me j (4-F)Ph 185 Et H (2-F)Ph Me (4-F)Ph 186 ct H (2-CI)Ph Me I (4-F)Ph 187 Et H — (3，Cl)Ph Me 1-莕基 188 Et H X Me Ph 189 Et H CJ X Me Ph I ! ^ I I 190 Et j H i I 1 1 i (^c, X Me Ph 191 I Et H ci*^^ch3 X I Me Ph I
85449 -84- 1309981
I No. R1 R2 R3 R4 R5 192 Et H I I X Me Ph 193 I Et j H i X Me Ph 194 Et H a： X Me Ph 195 Et H ri 1 F-^Y^F I Me x 1 Ph 196 Et H Me Ph 197 Et H X Me Ph 198 Et H X Me Ph ! 199 I Et | H CH, Ρ、ί4Ί l ί /J i Me Ph ! Y X
85449 -85- 1309981
No. 1 R1 R2 I R3 R4 R5 200 Et H X Me Ph 201 Et H (2-Br)Ph Me Ph 202 Et H X Me Ph 203 Et H X Me Ph 204 Et H X Me Ph 205 Et H I 1 — I c〇2h X Me Ph 206 Et I ( I H Cl ψο, X Me Ph 207 Et H CO.H 〇rcl x Me Ph -i
85449 -86- 1309981
No， R1 R2 R3 R4 R5 208 Et H ! V- X Me Ph 1 209 t Et H H〇XX? X Me Ph 210 Et H ch3 X Me Ph 211 Et H NO, X Me Ph 212 Et H X Me 1 Ph 213 Et H X Me Ph 214 Et H I N〇2 (S Y^OMe X Me Fh 215 ! I Et ! H | (4-CF30)Ph Me 1 1 Ph
85449 -87- 1309981
No. R1 I i R2 ί R3 R4 R5 216 Et H j (3-EtO)Ph Me Ph 1 ( 1 217 i i Et H h3ClQ X Me 1 Ph • • 218 Et H CN 〇Φ X Me Ph 219 Et H V X Me Ph 220 Et H (3-SH)Ph Me Ph 221 Ei H X Me Ph J j 222 I Et j H co2h X Me Ph 223 B I H X Me Ph 85449 •88- 1309981
No. R1 R2 R3 [ R4 R5 224 Et H (3-HOCH2)Ph Me Ph 225 Et H CO,H X , Me Ph 226 Et H CHOHCH- Φ x Me Ph 227 Et H MeO ^ OM V X Me Ph 228 Et H h3c^^P^ch3 X Me Ph 229 Et H Γ X Me Ph 230 Et I H i I (4-N02)Ph Me | | Ph I i 231 j ; I I ; Et ! H ' (4-CN)Ph ! ! I i Me Ph
85449 -89- 1309981
No. R1 R2 R3 R4 R5 232 Et H I (3-CONH2)Ph Me Ph 233 Et I H (2-HOC：H2)Ph i Me I I Ph • • 234 i Et H (2-C〇NH2)Ph Me Ph 235 Et H (2，S02NH2)Ph Me Ph 236 Et H (2-CN)Ph Me [ Ph 237 Et H X Me Ph 238 Et H _ (2，N〇2〉Ph Me Ph 239 Et i H Crc, H。人〆 X Me Ph 85449 -90- 1309981 r~— No. R1 j . R2 I R3 R4 R5 240 Et H OH 中。' Me Ph 241 Et H (4-S02NH2)Ph Me Ph 242 Et » 1 1 1 H CO.H οφ· X Me Ph 243 H X Me Ph 244 Et H co2h 0r〇Me 1 X Me Ph 245 Et H OH X Me Ph 246 Et 1 1 H i X Me Rh 247 I Et i H 1 1 Ha€p X i Me Ph ..丨
85449 -91 - 1309981 85449
No. R1 R2 R3 R4 R5 248 Et H PC X Me Ph 249 ) Ei H ca〇H X Me Ph 250 Et H OH όρ X Me Ph 251 Et H COM X Me Ph 252 I j Εί ί H I ^^CON(CH5) Me Ph 253 Et H /-^CONHCH Me Ph 254 Et .: j ! I H no2 Cp X Me Ph 255 ) ί El | H i | CO,H ! I v X Me i I Ph
-92- 1309981
No. R1 R2 ! R3 R4 I R5 256 Et I H co7h Me Ph 257 Et H x Me Ph 258 El i j Η I (4-C02Me)Ph I ! Me Ph 259 Et H co2h X Me Ph 260 Et H ,〇i?C〇NH X Me Ph 261 Et H ^WCONH X Me .Ph 262 I Et ! i H i Cl o6 I X Me Ph 263 r Et I t H A X Me Ph
85449 -93 - 1309981
No. R1 R2 R3 R4 R5 264 Et H 1 i 1 X Me Ph 265 Ei 1 H ^c〇2h X Me Ph 266 Et ί ! H (4-H2NCH2)Ph Me Ph 267 Et H CH.CH.NH, Φ'· X Me Ph 26S Et H 1 i (3-F)Ph Me (4-MeS)Ph 269 Et H (3-F)Ph OH Ph 270 Et H (3-CI)Ph OH Ph 271 ! _L I Et I [ 1 I H (3-F)Ph i 1 MeO i Ph 85449 -94- 1309981
No. R1 R2 R3 R4 R5 272 Et H (3-CJ)Ph iPrO L—一一_ Ph 273 Et H (3-C〇Ph EtO —~—_ Ph 274 Et H (3-CI)Ph BnO —----— Ph 結構式中之代號χ僅表示鍵結位置，不代表任何原子。 實例1 5-乙醯基-2-乙基-4-[(3-氟苯基）胺基]苯基嗒畊_3(2h)_酮 取含製法22之標通化合物（250 mg，0.97 mmol)、3 -氣苯 基二羥硼酸（272 mg，1.94 mmol)、無水乙酸銅（265 mg， 1.46 mmol)、三乙胺（0.27 ml，1.94 mmol)與活性分子篩 (720 mg，4埃）之無水二氯曱烷〇2 ml)混合物於室溫之空 氣下攪拌24小時。反應過濾，減壓排除溶劑。所得殘質麫 急驟管柱層析法純化（Si〇2，二氯曱烷_乙酸乙酯），產i二 題產物（21 6 mg ’產率63%)。 、 m.p. 176.5-178.2。。。 δ (CDC13) ： 1.45 (t, 3H), 1.74 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 6 ?6 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (m5 5H), 8 24 1H)。 (S, 實例2 85449 -95- 1309981 5-乙醯基-4-[(3,5-二氟苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 依實例1之製程，由製法22之標題化合物與3,5-二氟苯基 二羥硼酸製得固體（54%)。 m.p. 243.4-244.6°C。 δ (CDC13) ： 1.44 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.59 (m，3H),7,40 (m，5H), 8.26 (s，1H)。 實例3 5-乙酿基-4-[(3,5-二氯苯基）胺基]-2-乙基-6-笨基σ荅p井_ 3(2H)-酮
依實例1之製程，由製法22之標題化合物與3,5-二氯苯基 二羥硼酸製得固體（55%)。 m.p. 254.4-254.6°C δ (DMSO-d6) ； 1.33 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.1 (s，1H)，7.19 (m，2H), 7.38 (m, 5H)，9.14 (s, 1H)。 實例4 5-乙醯基-2-乙基-4-[(3-硝基苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)- 酮 依實例1之製程，由製法22之標題化合物與3-硝基苯基 二羥硼酸製得固體（40%)。 m_p. 241.8-243.7〇C。 δ (CDC13) : 1.45 (t, 3H), 1.78 (s，3H)，4.31 (q，2H), 7.45 (m, 7H)，7.84 (s，1H), 8.02 (d，1H)，8.73 (s, 1H)。 實例5 85449 -96 - 1309981 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(4-甲基苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)- 酮 依實例1之製程，由製法22之標題化合物與4-甲基苯基 二羥硼酸製得固體（50%)。 LRMS : m/z 347 (M+l)+。 δ (CDC13) ： 1.46 (t, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.34(s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.34 (m, 5H), 8.03 (s, 1H)。 實例6 5-乙醯基-2-乙基-4-[(2-曱基苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)- 酮 依實例1之製程，由製法22之標題化合物與2-曱基苯基 二羥硼酸製得固體（54%)。 m.p. 189.8-190.7°C。 δ (CDC13) : 1_46 (t，3H)，1.51 (s，3H)，2.33 (s，3H)，4.31 (q, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.34 (m, 5H)，7.81 (s，1H)。 實例7 5-乙醯基-2-乙基-4-[(2-曱氧苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)- 酮 依實例1之製程，由製法22之標題化合物與2-曱氧苯基 二羥硼酸製得固體（30%)。 m.p. 205.4-206.8〇C 0 δ (DMSO-d6) ： 1.33 (t, 3H), 1.52 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 85449 -97- 1309981 4.16 (q, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7,14 (t，1H), 7.26 (m, 2H)，7.36 (m, 3H), 8.47 (s, 1H)。 實例8 5 -乙酿基-2 -乙基- 4- (1-奈胺基）-6 -苯基11荅p井-3(2H) -酉同 依實例1之製程，由製法22之標題化合物與1 -萘基二羥硼 酸製得固體（51%)。 m.p. 196.8-197.7。。。 δ (CDC13) ： 1.23 (s, 3H), 1.52 (t, 3H), 4.36 (q, 2H), 6.85 (t, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.58 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.12 (d, 1H)，8·27 (s, 1H)。 實例9-20 5 -乙醯基-2-乙基-4-{[4-(曱硫基）苯基]胺基}-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙酿基-4-[(4-乙酿基苯基）胺基]-2-乙基-6 -苯基α荅井_ 3(2Η)-酮 5-乙醯基-4-{[4-(二甲基胺基）苯基]胺基}-2-乙基-6-苯基嗒 畊-3(2Η)-酮 5 -乙醯基-2 -乙基-4-(2-萘胺基）-6-苯基嗒畊-3(2Η)-酮 5-乙酿基- 4- [(2-氣苯基）胺基]-2 -乙基-6-本基ρ井- 3(2Η) -嗣 5_乙驢基-2-乙基-6-苯基-4-([3-(二鼠甲氧基）苯基]胺基） 塔啡-3(2Η) -嗣 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-([2-(三氟曱基）苯基]胺基）嗒畊-3(2Η)-酮 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(2,5-二甲氧苯基）胺基]-6-苯基嗒畊- 85449 -98- 1309981 3(2H)-酮 5 -乙蕴基-2-乙基-4-[(2 -氣-3 -甲氧苯基）胺基]-6 -苯基σ荅啡-3(2Η)-酮 5-乙酿基-4-[(2,3-二氣苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基σ荅17井_ 3(2Η)-酮 5-乙醯基-4-[(5-氣-2-甲氧苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2Η)-酮 5 -乙酿基-2-乙基- 4- [(5 -亂-2-甲氧苯基）胺基]-6 -苯基σ荅11井_ 3(2Η)-酮 依實例1之製程，由製法22之標題化合物與相應之二羥 硼酸合成標題化合物。ESI/MS數據與HPLC滯留時間示於表 表3 實例 ESI/MS m/e (M + H) + 滯留時間 (分鐘） 9 380 9.3 10 376 8.4 11 377 8.7 12 384 9.6 13 368 9.3 14 418 9.8 15 402 9.7 16 394 8.9 17 382 8.8 18 403 9.8 85449 -99- 1309981 19 398 9.5 20 382 〜—_ 9.0 實例2 1 氧 4-([5-乙醯基-2_乙基-6-[4_(甲硫基）苯基]-3-氧代_2 3 嗒畊-4-基]胺基）笨曱酸甲酯 依實例1之製程，由製法23之標題化合物與4-(甲& T氧羰基） 苯基二羥硼酸製得固體（20%)。 LRMS : m/z 438 (M+l)+。 滯留時間：9 · 4分鐘。 δ (CDC13) ： 1.42 (t, 3H), 1.81 (s, 3H), 2.46 (s 3m ， ，3.92 (s，3H)，4.32 (q，2H), 7.05 (d,2H)，7.23 (m，4H)，7.99 (d 2H)，8.38 (s，1H)。 ’ 實例22-24 5-乙醯基-2-乙基-4-[(3-氟苯基）胺基]-6-[4-(曱硫基）笨基] 嗒畊-3(2H)-酮 4- ([5-乙醯基-2-乙基-6-[4-(甲硫基）苯基]-3-氧代_21 _ &
5 ^' — SL 塔11 井-4 -基]胺基）苯甲酸 5- 乙醯基-2-乙基-6-[4-(甲硫基）苯基]-4-(1-萘胺基）塔，井_ 3(2H)-酮 依實例1之製程，由製法23之標題化合物與相應之二經 硼酸合成標題化合物。ESI/MS數據與HPLC滯留時間示於表 4 〇 85449 -100· 1309981 表4 實例 ESI/MS m/e 滯留~~~ (M + H)+ (分鐘） 22 398 ----- 9.5 23 424 ----—_ 8.7 24 430 ------- 1〇.〇 5-丁醯基-2-乙基-4-[(3·氟苯基）胺基]-6-[4-(曱硫基）笨臭 。荅 _ -3(2H)-酮 實例25 依實例1之製程，由製法24之標題化合物與3_氣苯其_ 羥硼酸製得標題化合物。 LRMS : m/z 426 (M+l)+。 滯留時間：1 〇. 2分鐘。 實例26 2-乙基-5-(2-乙基丁醢基）-4-[(3 -氟苯基）胺基]-6-(4-(甲硫 基）苯基）嗒畊-3(2H)-酮 依實例1之製程，由製法25之標題化合物與3-氟苯基二 羥棚酸製得標題化合物。 LRMS ： m/z 454 (M+l)+ ° 滯留時間：Π . 1分鐘。 實例27 2-乙基-5-(2-乙基丁醯基）-6-[4-(甲硫基）苯基]_4-(萘-1-基胺 基）嗒畊-3(2H)-酮 依實例1之製程，由製法25之標題化合物與卜萘基二羥 石朋酸製得標題化合物。 85449 • 101 - 1309981 LRMS : m/z 486 (M+l)+。 滯留時間：10.8分鐘。 實例28 4- ({5-乙醯基-2-乙基-6-[4-(甲亞磺醯基）苯基]-3-氧代3 二氫嗒畊-4 -基}胺基）苯甲酸甲酯 依實例1之製程’由製法2 6之標題化合物與4 -(甲氧替某) 苯基二羥硼酸製得固體（20%)。 LRMS : m/z 454 (M+l)+。 滯留時間：7.2分鐘。 δ (CDC13) : 1.42 (t, 3H), 1.81 (s, 3H), 2.78, (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.10 (d,2H), 7.58 (d, 2H), 7.75 (d 2H), 8.01 (d, 2H), 8.35 (s, 1H) 〇 實例29-3 5 5- 乙醯基-2 -乙基- 4- [(3-^苯基）胺基]-6-[4-(甲亞續酿基）苯 基]嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[(3 -氯苯基）胺基]-2 -乙基-6- [4-(甲亞續醯基）苯 基]嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-乙基-4-[(2-甲基苯基）胺基]-6-[4-(甲亞磺醯基） 苯基]嗒畊-3(2H)-SIS) 5-乙醯基-2-乙基-6-[4-(甲亞磺醯基）苯基]-4-(1-萘胺基）塔 畊-3(2H)-_ 5-乙醯基-2-乙基-6-[4-(甲亞磺醯基）苯基]-4-[(3-硝基苯基） 胺基]嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-乙基-6-[4-(甲亞磺醯基）苯基]-4-[(2-甲氧苯基） 85449 -102- 1309981 胺基]嗒畊-3(2H)·酮 5-乙醯基-2-乙基-6-[4-(曱亞磺醯基）苯基]-4-[(3 -甲氧苯基） 胺基]嗒畊-3(2H)-酮 依實例1之製程，由製法26之標題化合物與相應之二羥 硼酸合成標題化合物。ESI/MS數據與HPLC滯留時間示於表 表5 實例 ESI/MS m/e (M + H) + 滯留時間 (分鐘） 29 414 7.2 30 430 7.8 31 410 7.5 32 446 8.1 33 441 7.2 34 426 7.2 35 426 7.3
實例36
5-乙醯基-6-[3-(環戊氧基）_4_曱氧苯基]_2_乙基_4_[(3·說苯 基）胺基]嗒畊-3(2H)-酮
依實例1之製程，由製法7 7 + aK 田表凌27之標題化合物與3-氟苯美二 羥硼酸製得標題化合物。 土 — LRMS : m/z 466 (M+l)+。 滯留時間：1 〇. 3分鐘。 實例37 85449 -103- 1309981 5·乙醯基-6-[3_(環戊氧基）.4_甲氧苯基]_2_乙基邻-蔡胺 基）嗒畊-3(2H)-酮 依實例i之製程，由製法27之標題化合物與卜蔡二經蝴 酸製得標題化合物。 LRMS ： m/z 498 (M+l)+ 〇 滯留時間：1 〇. 8分鐘。 實例38-40 5-乙醯基-2-曱基-4-(1-萘胺基）_6_苯基嗒酮 5-乙醯基-4-[(3,5-二氟苯基）胺基]_2_甲基_6_苯基嗒畊_ 3(2H)-酮 · 5-乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-甲基-6-苯基塔u井_3(2H)-_ 依實例1之製程’由5-乙醯基-4-胺基-2-甲基-6-苯基塔 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz, V., Ciciani，G，Giovannoni，Μ. P.,
Heterocycles，1991，32，1173-9)與相應之二羥硼酸合成標 題化合物。ESI/MS數據與HPLC滯留時間示於表6。 表6 實例 ESI/MS m/e (M+H) + 滯留時間 (分鐘） 38 370 9.1 39 356 8.8 40 354 9.0
實例4卜43 5-乙醯基-2-苯曱基-4-[(3,5-二氟苯基）胺基]-6-苯基嗒畊- 85449 -104- 1309981 3(2H)-酮 5_乙醢基_2-苯甲基- 4-[(3 -氟苯基）胺基]-6-苯基。荅呼- 3(2H)_ 酮 5_乙醯基-2-苯甲基-4-[(3-氣苯基）胺基]-6-笨基嗒畊_3(2H)-依實例1之製程，由製法28之標題化合物與相應之二羥 棚酸合成標題化合物。ESI/MS數據與HPLC滯留時間示於表 Ί。 表7 實例 ESI/MS m/e (M + H) + 滞留時間 (分鐘） 41 432 10.0 42 414 9.8 43 429 10.2
實例44-4 6 5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-4-(1-萘胺基）-6-苯基嗒畊-3(2H)- 酉同 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-4-[(3-氟苯基）胺基]-6-苯基嗒喷-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-(環丙基甲基）-6-苯基嗒_ _ 3 (2 Η)-酮 依實例1之製程，由製法29之標題化合物與相應之二經 硼酸合成標題化合物。ESI/MS數據與HPLC滯留時間示於表 85449 •105- 1309981 表8 實例 ESI/MS m/e (M + H) + 滞留時間 (分鐘） 44 410 10.1 45 378 9.5 46 394 9.9 實例47 5-乙醯基-4-(1-萘胺基）-6-苯基-2-吡啶-4-基曱基嗒畊-3(2H)-酮 依實例1之製程，由製法3 0之標題化合物與1 -萘二羥硼 酸製得。 LRMS : m/z 447 (M+l)+。 滯留時間：8.6分鐘。 實例48 5 -乙酿基-4-[(3 -氣苯基）胺基]-6 -苯基-2-ρ比σ定-4-基曱基°合 畊-3(2Η)-酮 依實例1之製程，由製法3 0之標題化合物與3_氟苯基二 羥硼酸製得。 LRMS : m/z 41 5 (M+l)+。 滯留時間：7.8分鐘。 實例49 5-乙醯基-2-乙基-4-[(3-曱基苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2Η)- 酮 85449 -106- 1309981 在含57 mg (0.20 mmol) 5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基 °荅呼-3(21!)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med_ Chem. 1997，40, 1417)(57 mg，0.20 mmol)之乙醇（2 ml)挽拌溶液中分批添 加間甲苯胺（64 mg，0.60 mmol)。所得混合物於室溫下攪 拌30分鐘，過濾收集終產物，以乙醇與乙醚洗滌，產生標 題化合物（24 mg，產率35%)。 LRMS : m/z 348 (M+l)+ 〇 滯留時間：9.9分鐘。 δ (CDC13) : 1·42 (t，3H), 1.57 (s，3H)，2.50 (s，3H)，4.30 (q, 2H), 6.87 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.48 (m, 5H)，8.03 (s, 1H)。 實例50 4_[(5-乙酿基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-· —風p井-4-基）胺 基]苯曱酸 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 _-3(2H)-_(Dal Piaz，V 等人之 J. Med· Chem. 1997，40, 141 7)與4-胺基苯曱酸製得固體。產物自乙醇/二氣甲烷中 再結晶（產率76%) m.p. 273.0-273.4〇C。 δ (DMS〇-d6) ： 1.32 (t, 3H), 1.83 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 9.20 (s，1H)，12.72 (bs，1H)。 實例5 1 2-[(5·乙S&基_2_乙基-3-氧代-6-苯基- 2,3 -二鼠p井-4 -基）胺 85449 -107- 1309981 基]苯甲酸 依實例49之製程’由5_乙醢基_2_乙基_4_硝基_6_苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med. Chem. 1997，40, 1417)與2-胺基笨甲酸製得（25%) LRMS : m/z 348 (M+l)+。 δ (CDC13) ： 1.42 (t, 3H), 1.83 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.42 (m, 6H), 8.02 (d, 1H), 10.02 (s, 1H)，12.72 (bs，1H)。 實例52 5-乙醯基-4-[(3-氣苯基）胺基]-2-乙基-6-笨基嗒畊-3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基塔 _-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J· Med. Chem. 1997，40, 1417)與3-氯苯胺製得（64°/〇)。 m.p. 1 89.0-190.6°C。 δ (DMSO-d6) ： 1.34 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 9.05 (s，1H)。 實例53 5 -乙酿基-4-[(3 -漠苯基）胺基]-2-乙基-6 -苯基塔”井_3(2H)_綱 依實例49之製程，由5_乙醯基_2_乙基硝基-6-苯基嗒 p井-3(2H)-酉同（Dal Piaz, V 等人之 J. Med. Chem· 1997，40, 1417)與3-溴苯胺製得（65°/。）。 m.p. 191,3-192.l〇C。 δ (DMSO-d6) ： 1.33 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 85449 -108- 1309981 7.03 (m，1H), 7.22 (m，3H)，7.30 (m, 2H)，7.42 (m, 3H), 9.06 (s, 1H)。 實例54 5-乙醯基-4-[(3,4-二甲氧笨基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 依實例4 9之製程’由5 -乙酿基-2 -乙基-4 -硝基-6 -苯基°备 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med. Chem. 1997，40, 1417)與3,4-二甲氧苯胺製得（76%)。 LRMS : m/z 3 88 (M+l)+。 δ (CDC13) · 1.42 (t, 3H), 1.65 (s, 3H), 3.78 (m, 6H), 4.25 (q, 2H), 6.62 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.98 (s, 1H)。 實例55 5-乙醯基-2-乙基-4-{[4-(羥曱基）苯基]胺基}-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med. Chem. 1997，40, 1417)與（4-胺基苯基）曱醇製得（20〇/〇)。 LRMS : m/z 388 (M+l)+。 δ (CDC13) : 1.62 (t，3H)，1.84 (s, 3H)，2.10 (bs，1H)，4.25 (q, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.38 (m, 7H), 8.22 (s, 1H)。 實例56 5-乙醯基-4-( 1，1 聯苯_4_基胺基）_2_乙基_6-苯基塔畊- 85449 -109- 1309981 3(2H)-酮 依實例49之製程’由5_乙醯基_2-乙基_4_硝基_6_苯基嗒 呼-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med· Chem. 1997，40, 1417)與 1，1'-聯苯 _4_胺製得（22%)。 LRMS ： m/z 410 (M+l)+ 〇 δ (CDC13) : 1.42 (t, 3H), 1.77 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.15 (d，2H)，7.38 (m, 9H)，7.56 (m，3H), 8.22 (s, 1H)。 實例57 5 -乙酿基-2-乙基-6-苯基_4_(5,6,7,8_四氫萘-丨_基胺基）嗒 畊-3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基_2_乙基-4-硝基-6-苯基嗒 p井-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 j. Med· Chem_ 1997，40, 1417)與 5,6,7,8-四氫萘-1-胺製得（23%)。 LRMS ： m/z 388 (M+l)+ 〇 δ (CDC13) ： 1.42 (t5 3H), 1.44 (s, 3H), 1.78 (m, 4H), 2,67 (m, 4H), 4.28 (q, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.36 (m, 5H), 7·78 (s，1H) 〇 實例5 8 5-乙醯基-4-{[3-(環戊氧基）_4_甲氧苯基]胺基卜2_乙基_6_苯 基嗒畊-3(2H)-酮 依實例49之製程’由5-乙醯基_2_乙基_4_硝基-6_苯基嗒 口井-3(2H)-_(Dal Piaz，V 等人之 j. Med. Chem. 1997，40, 1417)與3-(環戊氧基）-4-甲氧苯胺（世界專利申請案w〇 93255 17)製得（23%)。 85449 -110- 1309981 LRMS ; ηι/ζ 448 (M+l)+。 δ (CDCl3) : i 45 (m，1〇H)，j 9〇 ㈤，4H), 3 82 (s，3H)， 4·32 (q，2H)，4·70 (m，1H)，6.66 (m, 3H)，7.38 (m，5H)， 7.82 (s，1H)。 實例59 5_乙酿基乙基-4_[N-甲基-N-苯基胺基]-6-苯基嗒畊-3(2Η)， 依實例49之製程，由5_乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 4- 3(2Η)-酮（Dal Piaz，v等人之 j Med. Chem· 1997，40, 1417)與N-甲基苯胺製得（28%)。 LRMS : m/z 348 (M+l)+。 δ (CDC13) · 1.42 (t, 3H), 1.83 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 4.32 (q, 2H)，6.78 (m，2H)，6.90 (m，1H)，7.25 (m, 1H)，7.42 (m，6H)。 實例60-85 5- 乙醯基-4-(1,3-苯並間二氧雜環戊烯基胺基）_2_乙基_ 6 -苯基塔p井- 3(2H)-酮 5-乙醯基-2-乙基-‘[(肛曱氧苯基丨胺基卜^苯基嗒畊…^^^ 酮 5-乙醯基-4-[(4-氯苯基）胺基]_2_乙基_6_苯基嗒畊_3(2；9)_酮 5-乙醯基-4-[(4->臭笨基）胺基卜2_乙基_6_苯基嗒畊_3(2印_酮 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺基}嗒 畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[(3-氣_4-甲氧苯基）胺基]_2_乙基_6_苯基嗒畊_ 3(2H)-酮 85449 -111 - 1309981 5-乙醯基-2-乙基-4-[(3-羥苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 3- [(5 -乙酿基-2-乙基-3 -乳代-6-苯基-2,3 -二氮塔p井-4-基）胺 基]苯甲酸 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(2-氟苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 4- (5 -乙酿基-2 -乙基-3 -氧代-6 -苯基-2,3 -二氮-。荅味-4 -基胺 基）-苯甲酸乙酯 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(4-氟苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 2-[(5 -乙酿基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3 -二瘋^荅*1 井-4 -基）胺 基]-4-氟苯曱酸 3 - [( 5 -乙酿基-2 -乙基-3 -氧代-6 -苯基-2，3 -二鼠σ荅p井-4 -基）胺 基]苯基氰 4-[(5 -乙酸基-2 -乙基-3 -氧代-6-苯基-2,3 -二氮σ各p井-4 -基）胺 基]-2-羥基苯曱酸 5 -乙酸基-2 -乙基-4 - [(3 -經基-4 -甲氧苯基）胺基]-6 -苯基°备 畊-3(2H)-酮 4- [(5-乙酿基-2-乙基-3-氧代-6 -苯基- 2,3 -二鼠°荅p井-4-基）胺 基]苯醯胺 5 -乙醯基-2-乙基-4-{[3-(曱硫基）苯基]胺基}-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5- 乙醯基-2-乙基-4-[(3-曱氧苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)- 酮 5 -乙醯基-4-[(3 -乙醯苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)- 酮 {4-[(5 -乙酸基-2 -乙基-3 -氧代-6 -苯基-2，3 -二里j °答p井-4 -基） 85449 -112- 1309981 胺基]苯基}乙酉曼 5-乙酿基_4-丨4-("笛― v乐二丁基苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊- 3(2H)-酮 4 - [(5 -乙酿基-2 -「| G基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺 基]苯續醯胺 4-{4-[(5-乙醯某 1 土 乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺基]苯基卜4~氣代丁酸 3-[(5-乙醯基 _2_ 7 f „ z匕基_3_氧代苯基_2,3_二氫嗒畊_4_基）胺 基]-N-丁基笨續酿胺 5_乙酿基_2_乙基-4-[(l-氧代-2,3-二氫-1H-辟-5-基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 N-{4-[(5-乙酿基_2_乙基_3_氧代_6_苯基_2,3_二氫嗒畊_4_ 基）胺基]苯基}乙醯胺 依實例49之製程，由％乙醯基_2_乙基_4_硝基_6_笨基嗒 畊·3(2Η)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med. Chem. 1997，40, 1417)與相應之苯胺合成標題化合物。ESI/MS數據與HPLC 滯留時間示於表9。 表9 實例 ESI/MS m/e (M + H) + 滯留時間 (分鐘） 60 378 8.6 61 364 8.7 62 368 9.3 63 413 9.5 85449 -113- 1309981 64 402 9.6 65 398 9.2 66 350 8.0 67 378 8.0 68 352 8.9 69 406 9.3 70 352 8.8 71 396 9.1 72 359 8.5 73 394 8.3 74 380 7.9 75 377 7.3 76 380 9.4 77 364 8.9 78 376 8.5 79 392 8.0 80 390 10.4 81 413 7.5 82 43 4 8.0 83 469 9.2 84 388 8.3 85 391 7.6 實例86 4-[5 -乙醯基- 6-(3-氯苯基）-2-乙基-3-氧代-2,3-二氫嗒畊-4-基胺基]苯曱酸 85449 -114- 1309981 依實例49之製程，由5_乙醯基_2_乙基_4_硝基_6_(3_氯苯 基）塔啡-3(2H)，（Dal Piaz，v 等人之 j Med Chem 1997, 40，1417)與4 -胺基苯甲酸製得（35%)。 m.p. 207.0-207.9。 δ (CDC13) ： 1.46 (t, 3H), 1.85 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.40 (m? 2H), 8.04 (d, 2H), 8.48 (s, 1H)。 實例87 5-乙醯基-6-(3-氣苯基）-4-[(3-氣苯基）胺基]_2_乙基嗒畊_ 3(2H)-酮 依實例49之製程，由5_乙醯基_2_乙基_4_硝基_6_(3氯苯 基）嗒畊·3(2Η)-酮（Dal Piaz，v 等人之 j Med chem 1997, 40，1417)與3-氯苯胺製得。 LRMS : m/z 403 (M+l)+。 滯留時間：1 〇 . 〇分鐘。 實例88 5-乙醯基-6-(3-氣苯基）-2-乙基-4_[(3_氟苯基）胺基]嗒畊_ 3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基_2_乙基_4_硝基-6_(3_氯苯 基）嗒畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 j Med chem 1997, 40，1417)與3-氟苯胺製得。 LRMS : m/z 386 (M+l)+。 滯留時間：9 · 6分鐘。 實例89 85449 -115- 1309981 乙醯基- 3(2H)-®g
依實例49之製程，由製法3丨之標題化合物與3 得⑺。/〇)。 m.p. 190.9-191.4 。 -氯苯胺製 δ (CDC13) ： 1.45(t, 3H), 1.75 1.75 (s, 3H)，4.29 (q, 2H)，6.97 (d， 1H), 7.01 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 8.17 (s, 1H) 實例90 5-乙醯基-4-[(3-溴苯基）胺基]-2-乙基-6-(3-氟苯基）嗒畊_ 3(2H)-酮 ° 依實例49之製程，由製法32之標題化合物與3_溴苯胺製 得（85%)。
δ (CDC13)： 1.45 (t, 3H), 1.77 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.01- 7.38 (m，8H), 8.22 (s，1H)。 實例9 1 5-乙醯基-2-乙基_4-[(3_氟苯基）胺基]_6_(3_氟苯基）嗒畊_ 3(2H)-酮 依實例49之製程，由製法32之標題化合物與3_氟苯胺製 得（84%)。 m.p. 173 _5-174.6。 δ (CDC13) ： 1.45 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.78 (m，1H)，6.89 (m，2H)，7.11 (m, 3H)，7.27 (m, 1H)，7.38 (m，1H), 8.21 (s，1H) 0 85449 •116- 1309981 實例92 氣苯基卿—一 (3—氟笨基)件 得 依貝例49之製程’由製法32之標題化合物與3-氣苯胺製 LRMS : m/z 386 (M+l)+。 滯留時間：9.5分鐘。 實例93 5-乙醯基-4-[(3-氣苯基）胺基]_2_乙基_6_(3_硝基苯基）嗒畊_ 3(2H)-酮 依實例49之製程，由乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-(3-硝基 苯基）°合呼-3(2H)-酮（Dal Piaz, V 等人之 J. Med· Chem. 1997, 40, 1417)與 3-氯苯胺製得（83%)。 m.p. 173.0-174.2。。。 δ (CDC13) ： 1.46 (t, 3H), 1.81 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.09 (s> 1H), 7.17 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.60 (m, 2H)，8_18 (s, 1H), 8.26 (m, 2H)。 實例94-97 5-乙酿基-2-乙基4_[(3_氟苯基）胺基]_6_(3_硝基苯基）嗒畊_ 3(2H)-酮 4- {[5-乙醯基-2-乙基_6_(3·硝基苯基）_3_氧代-2,3_二氫嗒 畊-4-基]胺基}苯曱酸 5- 乙醯基-4-[(3-濞笨基）胺基]_2_乙基_6_(3_硝基苯基）嗒 畊-3(2H)-酮 85449 -117- 1309981 5_乙^基-2-乙基-4-(萘_i-基胺基）-6-(3-硝基苯基）嗒畊_ 3(2H)， 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基_6-(3-硝基 苯基）合井-3(2H)-_I(Dal Piaz，V等人之 J. Med. Chem. 97’ 40’ 1417)與相應之苯胺合成標題化合物。eSI/Ms數 據與HPLC滞留時間示於表丨〇。 表10 實例 ESI/MS m/e (M+H) + 滯留時間 (分鐘） 94 「 一 — 397 9.0 95 -----一 423 8.1 96 458 — 9.5 97 1-----—- 429 9.6 實例98 5 丁醯基-4-[(3-氟苯基）胺基]_2_乙基-6-苯基塔p井_3(2Η)-_ 依實例49之製程，由製法33之標題化合物與3_氯苯胺製 得。 LRMS : m/z 396 (M+l) + 滯留時間：1 〇. 2分鐘。 實例99 5-乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]_6_苯基-2-丙基嗒啡-3(2H)-嗣 依實例49之製程，由5_乙醯基_4_硝基_6_苯基_2_丙基塔 _-3(2H)-酮（Dal Piaz，V等人之 Drug Design and Discovery 85449 -118- 1309981 I 996, 14, 53-57)與3-氣苯胺製得。 LRMS : m/z 382 (M+l)+。 滞留時間：9.8分鐘。 實例100 5-乙醯基-2-丁基_4-[(3-氣苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 依實例49之製程，由5_乙醯基_2_ 丁基_4_硝基_6_苯基嗒 II 井-3(2H)-酮（Dal Piaz, V等人之 Drug Design and Discovery 1996, 14, 53-57)與3-氣苯胺製得。 LRMS : m/z 396 (M+l)+。 滯留時間：1 〇. 3分鐘。 實例1 0 1 5-乙醯基-4-[(3-溴苯基）胺基]-2-丁基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-丁基-4-硝基-6-苯基嗒 P#-3(2H)-酮（Dal Piaz, V等人之 Drug Design and Discovery 1996, I4, 53_57)與3_溴苯胺製得。 LRMS : m/z 441 (M+l)+。 滯留時間：1 〇. 4分鐘。 實例102 5-乙醯基-4-[N-(3,5-二氣笨基）-N-(3-氟苯基）胺基]-2-乙基-6 -苯基°荅p井- 3(2H) -嗣 取含實例3之標題化合物（50 mg，0.12 mmol)、3 -氣苯基 二羥硼酸（3 3 mg，0.24 mmol)、無水乙酸銅（182 mg，0.18 mmol)、三乙胺（0.034 ml，0.24 mmol)與活性4埃分子篩 (110 mg)之無水二氯甲烷（2 ml)混合物於室溫與空氣下授 85449 -119- 1309981 掉3夭 。q & 。反應過濾，減壓排除溶劑。粗產物經急驟管杈層 析去純化（Si〇2 ’ c&Ch-AcOEt)，產生標題化合物（216 mg，產率99%)之固體。 δ (CDC13) ： 1.42 (m, 6H), 4.30 (q, 2H), 6.76 (m, 4H), 7.05 (m，1H)，7.25 (m, 2H)，7.40 (m，5H)。 實例 103-107 5 -乙醯基-4-[雙（3-氟苯基）胺基]-2-乙基_6-苯基嗒畊-3 (2H)- 酮 5 -乙醯基-4-[雙（3-氣苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)- 酮 5 -乙醯基-2-乙基-4-[雙（3-曱硫烷基苯基）胺基]_6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[雙[3-乙醯笨基]胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[雙（3,5-二氣苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基-2H-嗒 畊-3-酮 依實例1之製程，由製法22之標題化合物與過量之相應 芳基二羥硼酸合成標題化合物。ESI/MS數據與HPLC滯留 時間示於表11。 表11 實例 ESI/MS m/e (M + H) + 滯留時間 (分鐘） 103 446 10.0 104 479 10.7 85449 -120- 1309981 105 502 10.6 106 494 9.0 107 549 22 實例1 0 8 4-{Ν-(5-乙醯基-2-乙基-6-(4-甲亞磺醯基苯基）-3-氧代-2,3-二氫嗒畊-4-基）-N-[4-(曱氧羰基）苯基]胺基}苯甲酸曱酯 依實例102之製程’由製法26之標題化合物與4-(曱氧羰 基）苯基二羥硼酸製得。
LRMS : m/z 588 (M+l)+ 〇 滯留時間：8.4分鐘。 實例1 0 9 5 -乙醯基-2-環丙基曱基-4-(3，5-二氟苯基胺基）-6-苯基-2H-嗒畊-3 -酮 依實例1之製程，由製法29之標題化合物與3,5-二氟苯基 二羥硼酸合成標題化合物。 LRMS : m/z 396 (M+l)+。 滯留時間：9.8分鐘。 實例11 0 5 -乙酿基- 4- (3 -氟-苯基胺基）-2 -甲基-6-苯基- 2H-。荅^井-3 -銅 依實例1之製程’由5-乙醯基-4-胺基-2-甲基-6-苯基嗒 -3(2H)-SI®] (Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles，1991，32，1173-9)與相應之 3-氟苯基二羥硼 酸合成標題化合物。 LRMS : m/z 338 (M+l)+。 85449 -121 - 1309981 滯留時間：8.5分鐘。 實例111 4-(5_乙酿基-2-曱基-3 -氧代-6 -苯基-2,3 -二氫〇荅p井-4 -基胺 基）-苯甲酸 取含5 -乙醯基-4 -胺基-2-甲基-6 -苯基塔畊-3 (2H)-酮（Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, Μ. P., Heterocycles, 1991, 32，1 173-9)(100 mg，0.41 mmol)、（4-甲氧羰基苯基）二羥 石朋酸（148 mg，0.82 mmol)、無水乙酸銅（112 mg，0.61 mmol)、三乙胺（o.ii ml’ 0.82 mmol)與活性分子篩（520 mg ’ 4埃）之無水二氣甲烷（4 ml)混合物於室溫與空氣下擾 拌4 8小時。反應過渡，減壓排除溶劑。所得殘質經急驟管 枝層析法純化（Si〇2，CI^Ch-AcOEt)。產生之產物懸浮於 2: 3 THF/MeOH混合物（7 ml)中，添加 LiOH (50 mg，1.2 mm〇l) ’混合物於室溫下攪拌3天。然後排除溶劑，粗產物 懸浮於水中’以HC1 2 N酸化溶液。然後以二氣甲烧萃 取’合併之有機層經鹽水洗滌，經NasSO4脫水。排除溶 劑，產生之產物經製備性HPLC/MS純化，單離出標題化合 物。 LRMS ： m/z 364 (M+l)+ ° 滯留時間：7.5分鐘。 實例1 1 2 5 -乙醯基-4-(3，5 -二氣-苯基胺基）-2,6 -二苯基-2Η-«»荅ρ井·3 -酮 依實例1之製程，由5-乙醯基_4~胺基_2,6-二笨基塔喷· 3(2Η)-酮（Dal Piaz，V.，Ciciani，G，Giovannoni，Μ Ρ 85449 -122- 1309981
Heterocycles，1991，32, 1 173-9)與 3,5-二氯苯基二羥硼酸製 得固體（21%)。 LRMS : m/z 452 (M+l)+。 δ (DMSO-d6) ： 1.89 (s, 3H), 7,15 (s, 2H),7.22 (s, 2H), 7.40 (m, 6H)，7.52 (m, 2H), 7.66 (d, 2H)，9.27 (bs，1H)。 實例11 3 5 -乙酿基-4-(3 -1-苯基胺基）-2，6-二苯基- 2H-。荅11井-3-酮 依實例1之製程，由5-乙醯基-4-胺基-2,6-二苯基嗒畊-3(2Η)-酮（Dal Piaz, V·，Ciciani，G, Giovannoni，Μ. Ρ.， Heterocycles，1991，32，1173-9)與 3-氟苯基二羥硼酸製得 固體（57%)。 LRMS : m/z 401 (M+l)+。 δ (DMSO-d6) ： 1.80 (s, 3H), 6.91 (m, 3H), 7.32 (q, 1H), 7.36 (m，6H)，7.53 (t, 2H)，7.67 (d, 2H)，9.22 (s, 1H)。 實例114 5 -乙酿基- 4- (蔡-1-基胺基）-2，6 -二苯基- 2H-°荅p井-3-酉同 依實例1之製程，由5-乙醯基-4-胺基-2,6-二苯基嗒畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V·，Ciciani, G, Giovannoni, Μ. P., Heterocycles, 1991, 32, 1 173-9)與 1-萘二羥硼酸製得固體 (20%) ° LRMS : m/z 433 (M+l)+。 δ (DMSO-d6) ： 1.23 (s, 2H), 7.26-7.56 (m, 11H), 7.73 (dd, 2H), 7.80 (dd，2H), 7.94 (dd, 1H)，8.03 (dd, 1H), 9,25 (s，1H)。 實例11 5 85449 -123- 1309981 5-乙醯基-4-(3，5-二氟苯基胺基）-2,6-二苯基-2H-嗒畊-3-酮 依實例1之製程，由5-乙醯基-4-胺基-2,6-二苯基嗒畊-3(2H)-酮（Dal Piaz, V·，Ciciani，G，Giovannoni, Μ· P., Heterocycles，1991，32，1173-9)與3,5-二氟苯基二羥硼酸製 得固體（26%)。 LRMS : m/z 419 (M+l)+。 δ (DM30-d6) ： 1.91 (s, 3H), 6.82 (m, 3H), 7.47 (m, 6H), 7·53 (t, 2H), 7_65 (d, 2H), 9.28 (s，1H)。 實例11 6 5 -乙醯基-4-(3-氯-苯基胺基）-2，6-二苯基-2H-嗒畊-3-酮 依實例1之製程，由5-乙醯基-4-胺基-2,6-二苯基嗒畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V·，Ciciani，G, Giovannoni，Μ. P.， Heterocyeles，1991，32，1173-9)與 3-氯苯基二羥硼酸製得 固體（61%)。 LRMS ： m/z 417 (M+l)+ ° δ (DMSO-d6) ： 1.78 (s, 2H), 7.12 (t, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.54 (t, 2H), 7.67 (d, 2H), 9.22 (s, 1H) 〇 實例11 7 4-(3 -氯-苯基胺基）-2 -乙基-6-苯基- 5- (1-苯基曱醯基）塔p井-2H-嗣 依實例1之製程，由製法35之標題化合物與3,5_二氟苯基 二羥硼酸合成標題化合物。 LRMS : m/z 396 (M+l)+。 85449 -124- 1309981 滯留時間：9.8分鐘。 實例11 8 5-[(3 -氣苯基）胺基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基_i，6-二氫嗒畊- 4- 甲醛 依實例1之製程，由製法36之標題化合物與3_氯苯基二 羥硼酸合成標題化合物。 LRMS : m/z 354 (M+l)+。 滯留時間：9.9分鐘。 實例11 9 5- [(3 -氣苯基）胺基]-1-乙基-6 -氧代-3 -苯基- i，6 -二氫塔井_ 4-羧酸甲酯 依實例1之製程’由製法3 9之標題化合物與3 _氯苯基二 羥硼酸合成標題化合物。 LRMS : m/z 384 (M+l)+。 滯留時間：9.6分鐘。 實例120 4-[(3 -氣苯基）胺基]-2 -乙基-6-苯基- 5·(3 -笨基丙酷基）σ荅p井_ 3(2Η)-酮 依實例1之製程，由製法43之標題化合物與3-氣苯基二 羥硼酸製得固體（21%)。 δ (CDC13) ： 1.44 (t, 3H), 2.20 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 4.30 (q，2H)，6.74 (d，2H)，7.00-7.45 (m，12H)，8_03 (s，1H)。 實例1 2 1 4-[(3,5 -二氯苯基）胺基]-2-乙基_6 -本基-5-(3 -苯基丙醯基） 85449 -125· 1309981 嗒畊-3(2H)-酮 依實例1之製程，由製法43之標題化合物與3,5-二氯苯基 二羥硼酸製得固體（36%)。 δ (CDC13) ： 1.44 (t, 3H), 2.37 (m, 4H), 4.29 (q, 2H), 6.59 (m, 2H), 6,76 (m, 2H), 6.9 (s, 2H), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.35- 7.44 (m，3H)，8.07 (s, 1H)。 實例122 3- {[2-乙基-3-氧代-6-苯基-5-(3-苯基丙醯基）-2,3-二氫嗒 p井-4-基]胺基}苯基氮 依實例1之製程，由製法43之標題化合物與3-氰基苯基 二羥硼酸製得固體（56%)。 δ (CDC13) ： 1.43 (t, 3H), 2.36 (m, 4H), 4.28 (q, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 4H), 7.39-7.45 (m, 8H)，8.33 (s，1H)。 實例123 4- { [2-乙基-3-氧代-6-苯基-5-(3-苯基丙醯基）-2，3-二氫嗒 畊-4-基]胺基}苯曱酸 依實例111之實驗製程，由製法43之標題化合物製得固 體。 LRMS : m/z 468 (M+l)+。 滞留時間：9.5分鐘。 實例124 4-[(3-氯苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基-5-(3-嘧吩-3-基丙醯基） 塔p井-3 (2 Η )-酉同 85449 -126- 1309981 依實例1之實驗製程，由製法44之標題化合物與3_氯苯 基二羥硼酸製得固體（33%)。 LRMS : m/z 464 (M+l)+。 滯留時間：10.7分鐘。 實例125 4-[(3 -氣苯基）胺基]-2 -乙基-6-苯基- 5-(3-p比咬_3_基丙||基） 嗒畊-3(2H)-酮 依實例1之實驗製程，由製法45之標題化合物與3_氯苯 基二羥硼酸製得固體（30%)。 LRMS : m/z 459 (M+l)+。 滯留時間：8.1分鐘。 實例126 5 -乙醯基-2-苯甲基- 4- (1-秦·胺基）-6 -苯基β答^_3(2h)酿j 依實例1之實驗製程’由製法28之標題化合物與丨_寮二 羥硼酸製得固體。 L R M S : m / z 4 4 6 (Μ +1) + 〇 滯留時間：10.4分鐘。 實例127 4-[(5-乙醯基-2-苯甲基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫塔啡·4_基） 胺基]苯甲酸 依實例111之實驗製程’由製法28之標題化合物製得固 體。 LRMS : m/z 440 (M+l)+。 滯留時間：8.1分鐘。 85449 •127- 1309981 實例 128-129 5-乙醯基-4-[(3,5-二氟苯基）胺基]_6_苯基_2_(吡啶_4_基甲 基）嗒畊-3(2H)·酮 5-乙醯基-4-[(3-氯苯基;)胺基]_6_苯基_2·(吡啶_4_基甲基）嗒 畊-3(2Η)-酮 依實例1之製程，由製法3〇之標題化合物與相應之二羥 硼酸合成標題化合物。ESI/MS數據與HPLC滯留時間示於 表12。 表12 實例 ESI/MS m/e (M+H) + 滯留時間 (分鐘） 128 433 8.3 129 431 8.5 '^ 實例130 4-[(5-乙醯基-3-氧代-2,6·二笨基_2,3-二氫嗒畊-4-基）胺基] 笨甲酸 依實例111之實驗製程，由5-乙醯基_4_胺基_2,6_二苯基 塔 4-3(2Η)-酮（Dal Piaz，V., Ciciani，G，Giovannoni, Μ. Ρ_， Heterocycles，1991，32, 1 1 73-9)製得固體。 LRMS : m/z 426 (M+l)+。 滯留時間：8.7分鐘。 實例 131-133 5 -乙醯基-2-(環丙基甲基）_4-[(2-氟苯基）胺基]_6_苯基嗒畊_ 85449 -128· 1309981 3(2H)-綱 5-乙酿基_4-[(2 -氣苯基）胺基]-2-(¾丙基甲基）-6 -苯基n荅p井_ 3(2H)-酮 5 -乙醯基-2-(環丙基甲基）-4-{[4-(羥甲基）苯基]胺基}-6-苯 基塔畊-3(2H)-酮 依實例1之製程，由製法2 9之標題化合物與相應之二經 硼酸合成標題化合物。ESI/MS數據與HPLC滯留時間示於 表13 0 表13 實例 ESI/MS m/e (M+H) + 滯留時間 (分鐘） 131 378 9.5 132 394 9.9 133 390 8.6 實例134 3-{[5 -乙醯基-2-(環丙基甲基）-3 -氧代-6 -苯基-2,3-二氫塔 畊-4-基]胺基}苯基氰 依實例1之製程，由製法29之標題化合物與3_氰基苯基 二羥硼酸製得固體（40%)。 m.p. 212.9-214.0〇C。 δ (DMSO-d6) : 0.42-0.53 (m，4H)，1.33 (m，1H)，1.82 (s, 3H), 4.02 (d, 2H)，7.34-7.46 (m, 9H), 9.17 (m，iH)。 實例1 3 5 85449 -129- 1309981 6·苯基-2,3-二氫嗒 4-{[5 -乙醯基·2_(環丙基甲基）_3_氧代 畊-4-基]胺基}苯甲酸 依男例1之I程，由製法29之標題化 邓亿Q物製得固體（29%)。 m.p. 250.7-25 1.6。。。 δ (DMSO-d6) : 0.43-0.53 (m 4H、m , (m，4H)，1.33 (m，1H)，l 85 (s， H), 4.02 (d, 2H), 7.05 (d, 2H) 7 i 川、”… 、，’，7.33 (m，2H)，7.42 (m， )’ 7.79 (d，2H)，9.21 (s，1H)，12 8 (bs，1H)。 實例1 3 6
)-乙醯基1異丙基_4_(1_萘胺基)_6_笨基…叫酮 &依實例!之製程，由製法 ^製得固體（23%)。 m.p. 246,3-246.9°C。 5.42 (m, 1H), 7-75 (d, 1H), δ (CDC13) : 1.31 (s, 3H), 1,47 (d, 6H), 7·22 (m, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.55 (m, 2H) 7·87 1H), 8.01 (d, 1H), 8.19 (S, 1H) 〇 實例1 3 7 -乙醢基-4_[P，53(2H)， 二氟苯基）胺基]-2-異丙基_6_苯基塔_
3,5·二氟苯基 依實例1之製程，由製法47之標題化合物與 二羥硼酸製得固體（54。/。）。 ' m.p，2〇〇.9-201.6〇C。 !H), 6 (CDC13): 1>43 (d, 6H), 1>82 (s> 3H), 532 (m 6-56^3H),7<42(m,5H),8.2〇(s5lH)〇 ， 實例13 8 85449 Ί30- 1309981 5 -乙醯基-4-[(3-氟苯基）胺基]-2-異丙基-6-苯基嗒畊-3(2H)- 酮 依實例1之製程，由製法47之標題化合物與3-氟苯基二 羥硼酸製得固體（41%)。 m.p. 173.1-173.5°C。 δ (CDC13): 1.43 (d，6H), 1.76 (s, 3H)，5.34 (m，1H)， 6.76 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.38 (m, 5H), 8.17 (s，1H)。 實例139 5-乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-異丙基-6-苯基嗒畊-3(2H)- 酮 依實例1之製程，由製法47之標題化合物與3-氯苯基二 羥硼酸製得固體（80%)。 m.p. 191.7-192.2。。。 δ (CDC13): 1.43 (d, 6H), 1.75 (s，3H)，5.34 (m，1H)， 6.96 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.38 (m, 5H)，8.17 (s，1H)。 實例140 5-乙醯基-4-[(3,5-二氯苯基）胺基]-2-異丙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 依實例1之製程，由製法47之標題化合物與3,5-二氯苯基 二羥硼酸合成固體（79%)。 m.p. 201.1-202.3。。。 δ (CDC13) ： 1.43 (d, 6H), 1.79 (s, 3H), 5.35 (m, 1H), 85449 -131 - 1309981 6.93 (s，2H)，7.13 (s, 1H)，7_41 (m, 5H)，8.21 (s，1H)。 實例1 4 1 4- [(5-乙酿基-2-異丙基-3-氧代-6-苯基- 2,3 -二鼠σ荅p井-4 -基） 胺基]苯甲酸 依實例111之製程，由製法47之標題化合物製得固體 (23%) ° m.p. 266.6-267.5°C。 δ (DMSO-d3) ·· 1.34 (d, 6H), 1.86 (s, 3H), 5.23 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.79 (d, 2H), 9·17 (s，1H), 12.71 (s, 1H)。 實例 142-145 5- 乙醯基-4-[(2-氟苯基）胺基]-2-異丙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(2-氯苯基）胺基]-2-異丙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-嗣3-[(5 -乙酸基-2-異丙基-3-氧代-6-苯基-2,3 -二氮令p并-4-基）胺基]苯基氰 5 -乙醯基-4-{[4-(羥f基）苯基]胺基}-2-異丙基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮 依實例1之製程，由製法47之標題化合物與相應之二羥 硼酸合成標題化合物。ESI/MS數據與HPLC滯留時間示於 表1 4。 85449 -132- 1309981 表14 實例 ESI/MS m/e (M + H) + 滯留時間 (分鐘） 142 366 9.6 143 382 10.0 144 373 9.2 145 378 8.6 實例 146-150 5-乙醯基-4-[(2-氟苯基）胺基]-2-(2-羥乙基）-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[(2-氯苯基）胺基]-2-(2-羥乙基）-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 3- {[5 -乙醯基-2-(2-羥乙基）-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊- 4- 基]胺基}苯基氰 5- 乙醯基-2-(2-羥乙基）-4-{[4-(羥甲基）苯基]胺基}-6-苯基 嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-(2-羥乙基）-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 依實例1之製程，由製法49題化合物與相應之二羥硼酸 合成標題化合物。ESI/MS數據與HPLC滯留時間示於表 15 ° 85449 -133- 1309981 表15 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時間 (分鐘） 146 368 7.8 147 384 ----------- 8.3 148 375 7.5 149 380 6.5 150 384 — __ 8.5
實例 1 5 1 -1 5 5 5 -乙醯基-6-(3 -氟本基）-4-[ (2-氟苯基）胺基]_2-(2-經乙基）塔 畊-3(2H)-酮 5 -乙酿基- 4- [(2 -氣本基）胺基]_6-(3-敗苯基）_2-(2-經乙基）塔 畊-3(2H)-酮 3-{[5 -乙醯基- 6- (3 -氟本基）-2-(2-經乙基）-3 -氧代_2,3 -二氫 嗒畊-4-基]胺基}苯基氰
5-乙醯基-6-(3-氟苯基）-2-(2-羥乙基）-4-{[4-(羥T基）苯基] 胺基}嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[(3 -氯苯基）胺基]-6-(3 -氟苯基）-2-(2-羥乙基） 嗒畊-3(2H)-酮 依實例1之實驗製程’由製法5 1之標題化合物與相應之 二羥硼酸合成標題化合物。ESI/MS數據與HPLC滯留時間 示於表1 6。 85449 -134- 1309981 表1 6 實例 ESI/MS m/e (M+H) + 滯留時間 (分鐘） 151 386 8.1 152 402 8.5 153 393 7.8 154 398 6.8 155 402 8.7 實例 156-160 3-{[5-乙醯基-6-(3~氣苯基）-2-(環丙基曱基）-3-氧代、2,3_二 氫嗒畊-4-基]胺基}苯醯胺 5-乙酿基-6-(3 -氯苯基）-2-(環丙基甲基）-4-{[4-(經甲基）苯 基]胺基}嗒畊-3(2H)-酮 3-{[5-乙醯基-6-(3-氣苯基）-2-(環丙基甲基）-3-氧代>2,3_二 氫嗒畊-4-基]胺基}苯基氰 5 -乙醯基-6-(3 -氣苯基）-2-(環丙基甲基）-4-[(2 -氟苯基）胺 基]嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙酿基-6-(3 -氯苯基）-4-[(3 -氯苯基）胺基]-2-(環丙基甲 基）嗒畊-3(2H)-酮 依實例49之實驗製程’由製法53之標題化合物與相應之 苯胺合成標題化合物。混合物於室溫下攪拌一夜。ESI/MS 數據與HPLC滯留時間示於表1 7。 85449 -135 - 1309981 表17 實例 ESI/MS m/e (M + H) + 滯留時間 (分鐘） 156 437 9.0 157 424 9.3 158 419 9.8 159 412 10.2 160 429 10.6
實例 161-162 3-{[5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-6-(3-氟苯基）-3-氧代-2,3-二 氮塔p井-4 -基]胺基}苯酿胺 5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-6-(3-氟苯基）-4-{[4-(羥甲基）苯 基]胺基嗒畊-3(2H)-酮 依實例49之實驗製程，由製法55之標題化合物與相應之 苯胺合成標題化合物。混合物於室溫下攪拌一夜。ESI/MS 數據與HPLC滯留時間示於表1 8。
表18 實例 ESI/MS m/e (M + H) + 滯留時間 (分鐘） 161 421 8.4 162 408 8.8 實例 163-168 3-{[5 -乙醯基-6-(3 -氟苯基）-2-異丙基-3-氧代-2,3-二氫嗒 85449 -136- 1309981 畊-4-基]胺基}苯醯胺 5-乙醯基-6-(3-氟苯基）-4-{[4-(羥甲基）苯基]胺基}-2-異丙 基嗒畊-3(2H)-酮 3_{[5-乙醯基-6-(3-氟苯基）-2-異丙基-3-氧代-2,3-二氫嗒 P井-4-基]胺基}苯基氰 5-乙醯基-6-(3-氟苯基）-4-[(2-氟笨基）胺基]_2_異丙基嗒畊_ ΜΗ)-酮 ^-乙醯基^^^-氯苯基丨胺基卜卜㈠-氟苯基广^異丙基嗒畊一 3 (2 Η)-酉同 5-乙醯基-4-Κ2-氯苯基）胺基]_6♦氣苯基）_2_異丙基塔咕· 3(2Η)-酮
合物與相應之 一夜。ESI/MS 依實例49之實驗製程，由製法5 7之標題化 苯胺合成標題化合物。混合物於室溫下攪拌 數據與HPLC滞留時間示於表19。 表19 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時 (分鐘
實例 169-170 85449 -137- 1309981 3-{[5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-6-(4-氟苯基）_3_氧代_2,3_二 氫嗒畊-4-基]胺基}苯基氰 3-{[5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-6-(4-氟苯基）_3_氧代_2,3_二 氫嗒畊-4-基]胺基}苯醯胺 依實例49之實驗製程，由製法59之標題化合物與相應之 苯胺合成標題化合物。混合物於室溫下攪拌一夜。esi/ms 數據與HPLC滞留時間示於表2 〇。 表20 實例 ESI/MS m/e (M+H) + ------ 滯留時間 (分鐘） 169 403 9.4 170 421 8.4 實例 171-175 3- {[5-乙醯基-6-(3-氣苯基）_2_乙基_3_氧代_2,3_二氫嗒畊_ 4- 基]胺基}苯醯胺 5- 乙醯基-6-(3-氯笨基）_2_乙基羥曱基）苯基]胺基} 嗒畊-3(2H)-酮 3- {[5-乙酿基-6-(3-氯苯基）_2_乙基_3_氧代_2,3_二氫嗒__ 4- 基]胺基}苯基氰 5- 乙&&基-6-(3 -氯苯基）_2_乙基_4·[(2_氟苯基）胺基]嗒畊_ 3(2Η)-酮 5-乙醯基-6-(3 -氯苯基）_4_[(2_氣苯基）胺基•乙基嗒畊_ 3(2H)-酮 依實例49之製程，由5_乙醯基-2-乙基硝基-6-(3-氣苯 85449 -138- 1309981 基）嗒畊-3(2H)·酮（Dal Piaz, V 等人之 J. Med· Chem. 1997, 40, 14 17)與相應之苯胺合成標題化合物。混合物於室溫下 攪拌一夜。ESI/MS數據與HPLC滯留時間示於表21。 表21 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時間 (分鐘） 171 411 8.3 172 398 8.6 173 393 9.3 174 386 9.6 175 403 10.1
實例176 5-乙醯基-2-乙基-6-(3 -氟苯基）-4-{[4-(羥曱基）苯基]胺基} 嗒井-3(2H)-酮
依實例49之製程’由製法32之標題化合物與4_胺基苯基 甲醇製得（50%)。混合物於室溫下攪拌一夜，終產物經急 驟管柱層析法純化（Si〇2 ’已烷-乙酸乙醋）。 m.p. 161.0-162.1。 δ (CDC13) : 1_44 (t，3H)，1.73 (S，3H)，4.29 (q，2H)，4.67 (s, 2H), 7.10 (m, 5H), 7.33 (m, 3H), 8.20 (s, 1H) ° 實例 177-180 3- {[5 -乙醯基-2_乙基- 6-(3 -氟笨基）_3_氧代_2,3_二氫嗒__ 4- 基]胺基}苯酿胺 3·{[5·乙醯基-2 -乙基-6-(3_氟苯基）_3•氧代_2,3•二氫塔呼_ 85449 -139- 1309981 4- 基]胺基}苯基氰 5- 乙醯基-乙基-6-氟_(3_氟苯基）_4_[(2_氟苯基）胺基]嗒畊_ 3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(2-氯笨基）胺基]_2_乙基_6_(3_氟笨基）嗒畊_ 3(2H)-酮 依實例49之實驗製程，由製法32之標題化合物與相應之 笨胺合成標題化合物。混合物於室溫下攪拌一夜。esi/ms 數據與HPLC滯留時間示於表22。 表22 實例 ESI/MS m/e (M + H) + 滯留時間 (分鐘） 177 395 7.7 178 377 8.8 179 370 9.1 180 386 9.5 L------ 實例1 8 1 曱基）苯基]胺基} 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-氟苯基）-4-{[4_(羥 嗒畊-3(2H)-酮 依實例49之製程’由製法31之標題化合物與仁胺基苯基 曱醇製得(43%)。混合物於室溫下攪拌—夜，終產物經急 驟管柱層析法純化（Si〇2,己烷·乙酸乙醋）。 " m.p. 154.3-156,0〇C。 4-29 (q, 2H), 4.67 (s，1H) 〇 δ (CDC13) : 1.44 (t, 3H), 1.71 (s，3H), (s，2H)，7.08 (m，4H), 7.33 (m，4H)，8.16 85449 -140- 1309981 實例1 82 4-{[5-乙醯基-2-乙基-6-(4-氟苯基）_3_氧代一 4-基]胺基}苯基氰 依實例49之實驗製程，由製法3 1之栌a§儿人， 碭化合物與4-胺基 苯基氰製得（80%)。混合物於室溫下授拌—夜。 m.p. 207.3-208.4〇C 0 δ (CDC13)： 1.44 (t, 3H), 1.86 (s, 3Η), 4.29 (q, 2H), 7.〇6-7.16(m, 4H)，7.40(m，1H)，7.57(m，iH)，7 59 (m， 1H)，7.70 (m, 1H)，8.55 (s，1H)。 實例 183-186 -2，3 -二氫塔咬- 3- {[5 -乙酿基-2-乙基- 6- (4-^苯基）_3_氧代 4- 基]胺基}苯醯胺 3-{[5-乙醯基-2-乙基-6_(4-氟苯基）_3_氧代_2,3_二氫嗒畊_ 4 -基]胺基}苯基氰 5 -乙醯基-2-乙基_6_(4_氟苯基）_4_[(2_氟笨基）胺基]嗒畊_ 3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(2-氯苯基）胺基]_2_乙基_6_(4_氟苯基）嗒畊_ 3(2H)-酮 依實例49之實驗製程，由製法3 1之標題化合物與相應之 笨胺合成標題化合物。混合物於室溫下攪拌一夜。esi/ms 數據與HPLC滯留時間示於表23。 85449 -141 - 1309981 表23 實例 ESI/MS m/e (M + H) + 滯留時間 (分鐘） 183 395 7.6 184 37 7 8.7 185 370 9.0 186 386 9.4 實例187 5 -乙酿基-4-[(3-氣苯基）胺基]-2-乙基-6-(1-秦基）°荅p井_ 3(2H)-酮 依實例1之製程，由製法63之標題化合物與3-氯苯基二 羥硼酸製得固體（83°/〇)。 LRMS : m/z 418 (M+l)+。 滯留時間：10.0分鐘。 實例 1 88-227 5 -乙酿基-4-[(2,4-二氣苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基σ荅57井_ 3(2Η)-酮 5-乙醯基-4-[(3，4-二氣苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2Η)-酮 5-乙酿基-4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-2 -乙基-6 -苯基）塔ρ井-3(2Η)-酮 5-乙醯基-4-[(2-氯-6-曱基苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2Η)-酮 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(5 -氟-2-曱基苯基）胺基]-6-苯基嗒啡- 85449 -142- 1309981 3(2H)-酮 5 -乙酿基-2 -乙基-4-[(2-甲基-5-硝基苯基）胺基]-6-苯基塔 畊-3(2H)-_ 5 -乙醯基-4-[(2,3-二甲基苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(2，6-二氟苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[(2,5-二甲基苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(2,5-二氟苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(2-氟-5-硝基苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(3 -氟-4-甲基苯基）胺基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙酿基-4-[(3,4-二鼠本基）胺基]-2-乙基-6-苯基。合p井-3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[(2-溴苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊- 3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙酸基- 4- [(5 -氣-2-甲基苯基）胺基]-2-乙基-6 -苯基塔味-3(2H)-酮 5 -乙酿基-4-[(2 -氣-5-曱基本基）胺基]-2-乙基-6 -苯基°荅p井_ 3(2H)-酮 85449 -143 - 1309981 4- [(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺 基]-3-曱基苯曱酸 5- 乙醯基-4-[(2,4-二氯苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 4- [(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺 基]-2-氣苯曱酸 5 -乙醯基-4-[(2-氯-5-硝基苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙酿基-2-乙基-4-[(7 -經基-1-奈基）胺基-6-本基α合11井-3(2Η)-酮 5 -乙酿基-2-乙基-4-[(2-經基-4-曱基笨基）胺基]-6 -本基〇合 畊-3(2Η)-酮 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(2-羥基-4-硝基苯基）胺基]〜6-苯基嗒 畊-3(2Η)-酮 5 -乙酿基-2-乙基-4-[(2 -經基-5-甲基苯基）胺基]-6 -苯基。荅 畊-3(2Η)-酮 5- 乙酿基-2-乙基-4-[(2-輕基-5 -硝基本基）胺基]-6 -本基°合 畊-3(2Η)-酮 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(2-甲氧基-4-硝基苯基）胺基-6-苯基嗒 畊-3(2Η)-酮 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-{[4-(三氟曱氧基）苯基]胺基}嗒 畊-3(2Η)-酮 5-乙酷基-4-[(3-乙氧苯基）胺基]-2 -乙基-6 -苯基塔11 井-3(2Η)_ 酮 85449 -144- 1309981 5-乙醯基-2-乙基-4-[(2-曱氧基-5-曱基苯基）胺基]-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮 4- [(5 -乙酸基-2 -乙基-3-氧代-6-苯基- 2,3 -二氮°谷p井-4 -基）胺 基]-萘基氰 3- [(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺 基]-5-硝基苯甲酸 5- 乙醯基-2-乙基-4-[(3-氫硫基苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(2-氯-5-甲氧苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 4- [(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊_4·基）胺 基]-3-曱氧苯曱酸 5 -乙醯基-2-乙基-4-{[3-(1-羥乙基）笨基]胺基}-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5- 乙醯基-2-乙基-4-{[3-(羥甲基）苯基]胺基}-6-笨基嗒畊-3(2H)-酮 4- [(5 -乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺 基]-3-羥基苯曱酸 5 -乙醯基-2-乙基-4-{[4-(l-羥乙基）苯基]胺基}-6-笨基嗒畊-3 (2H)-嗣 5- 乙醯基-4-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 p井-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med. Chem. 1997，40, 85449 -145- 1309981 1417)與相應之苯胺合成標題化合物。ESI/MS數據與HPLC 滯留時間示於表24。
表24 實例 ESI/MS m/e (M + H) + 滯留時間 (分鐘） 188 370 9.1 189 403 9.9 190 386 9.5 191 382 9.7 192 366 9.4 193 393 9.3 194 362 9.6 195 370 9.0 196 362 9.7 197 370 9.1 198 397 9.2 199 366 9.4 200 370 9.1 201 413 9.5 202 370 9.2 203 382 9.9 204 382 9.8 205 392 8.4 206 403 10.0 207 412 8.4 208 413 9.6 209 400 8.9 210 364 8.7 211 395 8.7 212 364 8.7 213 395 8.6 214 409 9.3 85449 -146- 1309981 215 418 9.8 216 378 9.4 217 378 9.4 218 409 9.4 219 423 8.8 220 366 8.5 221 398 9.5 222 408 8.4 223 378 8.2 224 364 7.8 225 394 7.8 226 378 8.2 227 394 9.1
實例228 5-乙醯基-4-[(2,6-二甲基苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med, Chem, 1997，40, 1417)與2,6-二甲基苯胺製得固體（於室溫下5小時，產率 5 8%)。 m.p. 187.8-188.9〇C 0 δ (CDC13) ： 1.36 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 2.23 (s, 6H), 4,30 (q，2H), 7.05 (m, 3H), 7·34 (m, 5H), 7.68 (s, 1H)。 實例229 5 -乙醯基-2-乙基-4-{[4-(2-羥乙基）苯基]胺基}-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基_2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 #-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 j. Med. Chem. 1997, 40, 85449 •147- 1309981 141 7)與2-(4-胺基苯基）乙醇製得固體（於室溫下3.5小時， 經急驟管柱層析法純化，產率7丨％)。 m.p. 145.8-146,6。。。 δ (CDC13) ： 1.42 (t, 3H), 1.66 (s, 3H)S 2.84 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.30 (q, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.38 (m, 5H)，8.18 (s，1H)。 實例2 3 0 5-乙醯基-2-乙基-4-[(4-硝基苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)- 酉同 依實例49之製程’由5-乙醯基_2_乙基-4-硝基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med. Chem. 1997，40, 1 4 1 7)與4-硝基苯基胺製得固體（於室溫下69小時，產率 73%) ° m.p. 209.8-210.7。。。 δ (DMSO-d6) ： 1.34 (t, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7,04 (d, 2H)5 7.3 9 (m, 2H)5 7.44 (m, 3H), 8.08 (d, 2H), 9.46 (s，1H)。 實例23 1 4-[(5_乙醯基-2 -乙基_3_氧代-6-苯基-2,3 -二氫塔11 并-4 -基）胺 基]+赌 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med. Chem. 1997，40, 1 4 1 7)與4-胺基苄腈製得固體（於室溫下20小時，產率 80%) ° 85449 * 148- 1309981 m.p. 204.1-204.5。。。 δ (CDC13) ： 1.44 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.06 (d, 2H)，7.44 (m，5H)，7.58 (d, 2H)，8 61 (s, 1H)。 實例232 3-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺 基]苯醯胺 依實例49之製程，由5_乙醯基_2•乙基_4_硝基-6_苯基嗒 σ井-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med. Chem. 1 997，40, 14 17)與3-胺基苯醯胺製得固體（於室溫下1小時，產率 90%) ° m.p. 215.8-216.7。。。 5 (DMSO-d6) : 1.34 (t, 3H), 1.65 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.40 (m, 6H), 7.51 (s, 1H), 7.58 (d，1H)，7.87 (s，1H)，9.05 (s，1H)。 實例23 3 5-乙醯基-2-乙基-4-{[2-(羥曱基）苯基]胺基}-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 j. Med. Chem. 1997, 40, 1417)與（2-胺基苯基）甲醇製得固體（於室溫下1.5小時，產率 48%)。 m.p. 152-8-153.9°C。 δ (DMSO-d6) ： 1.34 (t, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.52 (d, 2H), 5.36 (t, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.28 85449 -149- 1309981 (m，2H)，7·39 (m，4H)，8.70 (s，1H)。 實例23 4 2-[(5-乙醯基-2-乙基-3 -氧代-6-苯基-2,3-二氫。荅p井-4-基）胺 基]苯醯胺 依實例49之製程’由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 11 井-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 j. Med. Chem. 1997, 40, 1 4 1 7)與2-胺基苯醯胺製得固體（於室溫下2小時，產率 61%) 〇 m.p. 1 85.5- 1 86.8〇C。 δ (DMSO-d6) ： 1.33 (t, 3H), 1.79 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.44 (m，3H)，7.63 (m，2H)，8,14 (s, 1H), 10.08 (s，1H)。 實例23 5 2-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺 基]苯績醯胺 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med. Chem. 1997，40, 14 17)與2-胺基苯磺醯胺製得固體（於室溫下96小時’經急 驟管柱層析法純化，產率3 5 %)。 m.p. 120.0-122.7〇C。 δ (DMSO-d6) : 1.34 (t，3H)，1.84 (s，3H), 4.19 U，2H)， 7.01 (d，1H)，7.20 (t，1H)，7.37 (m, 2H)，7.41 Ο, 4H)，7.70 (s，2H)，7.81 (d，1H)，8,74 (s，1H)。 實例23 6 85449 .150- 1309981 2-[(5 -乙酸基_2 -乙基-3-氧代-6-苯基- 2,3 -二氮°荅n井-4 -基）胺 基]苄腈 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz, V 等人之 j. Med. Chem. 1997, 40, 1417)與2-胺基芊腈製得固體（於室溫下6天，產率16%)。 m.p. 169.7-170.2°C。 δ (DMSO-d6) ： 1.34 (t, 3H), 1.69 (5, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.41 (m, 3H), 7.54 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 9.26 (s, 1H) 〇 實例23 7 5-乙醯基-4-[(2,6-二氯笨基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊_ 3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz, V 等人之 J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)與2,6-二氣苯胺製得固體（於6(TC下6天，產率12%)。 m.p.233,6_234.4〇C。 δ (DMSO-d6) ： 1.33 (t, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.31 (m, 3H)，7.41 (m，3H)，7.48 (m, 2H)，9.03 (s，1H)。 實例23 8 5-乙醯基-2-乙基-4-[(2-硝基笨基）胺基]_6-苯基嗒畊-3(2H)- 酮 依實例49之製程’由5-乙醯基_2_乙基-4-硝基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 j. Med· Chem. 1997, 40, 1417)與2-硝基苯基胺製得固體（於50°Ct4天，經急驟管柱 85449 -151 - 1309981 層析法純化，產率50%)。 m.p. 151.2-153.0〇C。 δ (DMSO-d6) ： 1.33 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.58 (t, 1H), 8.07 (d，1H)，9.46 (s, 1H)。 實例23 9 5-乙醯基-4-[(5-氯-2-羥基苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 p井 _3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med. Chem. 1997，40, 14 17)與2-胺基-4-氯苯酚製得固體（於室溫下2小時，產率 91%)。 m.p. 239.4-240.7〇C。 δ (DMSO-d6) ： 1.31 (t, 3H), 1.60 (s, 3H), 4.14 (q, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 8.50 (s，1H). 9.99 (s，1H)。 實例240 5-乙醯基-4-[(3-氯-4-羥基笨基）胺基]_2_乙基_6_苯基嗒11井_ 3(2H)-酮 依貫例49之製程，由5-乙醯基_2_乙基硝基_6_苯基嗒 p井-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 j. Med. Chem. 1997，40 14 17)與4-胺基-2-氣苯酚製得固體（於室溫下2小時，產率 8 0%) ° m.p. 207.1-207.6〇C。 85449 -152- 1309981 δ (DMS0-d6) ： 1.31 (t, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.14 (q, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 8.76 (s, 1H), 10.13 (s, 1H) 〇 實例241 3- [(5 -乙醯基-2_乙基_3_氧代_6_苯基-2,3_二氫嗒畊_4_基）胺 基]苯績醯胺 依實例49之製程，由5-乙醯基_2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 口丼-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med. Chem. 1997，40, 1417)與3-胺基苯磺醢胺製得固體（於室溫下3小時，產率 87%) ° m.p. 192.0.194.2°C。 δ (DMSO-d6) ： 1.34 (t, 3H), 1.74 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.45 (m, 6H), 9.14 (s, 1H) 〇 實例242 4- [(5 -乙醯基-2-乙基-3-氧代_6_苯基_2,3_二氫嗒畊_4•基）胺 基]-1-萘甲酸 依實例49之製程’由5-乙醯基_2_乙基_4_硝基_6_苯基嗒 畊-3(2Η)-酮（Dal PUz，V 等人之 j. Med. Chem 1997, 4〇, 14 17)與4-胺基萘_1-羧酸製得固體（於室溫下24小時，產率 54%) 〇 m.p. 258.1-260.2。。。 δ (DMSO-d6) ： 1.36 (t, 3H), 1.41 (s, 3H), 4.21 (q5 2H), 7-24 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.66 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.16 (d，1H)，8.93 (d，lH)，9.19 (s，1H)， 13.05 (bs，1H)。 85449 -153 - 1309981 實例243 3- [(5 -乙醯基-2 -乙基-3 -氧代-6_苯基）-2,3·二氫塔基] 胺基]-4-曱氧苯醯胺 依實例49之製程，由5-乙醯基_2_乙基-4-硝基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 j. Med. Chem, 1997，40, 14 17)與3-胺基-4-甲氧苯醯胺製得固體（於室溫下1小時， 產率66%)。 m.p. 246.1-247.5。(：。 δ (DMSO-d6) ： 1.33 (t, 3H), 1.53 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.1-7.5 (m, 6H), 7.59 (s, 1H), 7.7-7.8 (m，2H), 8.52 (s, 1H)。 實例244 4- [(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代笨基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺 基]-2-曱氧苯甲酸 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 _-3(2H)-酮（Dal Piaz，v 等人之 J· Med. Chem. 1997, 40, 141 7)與4-胺基-2-甲氧苯甲酸製得固體（於室溫下3〇小時， 產率83%)。 m.p. 210.9-211.8。。。 δ (DMSO-d6) ： 1.34 (t5 3H), 1.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H), 7.57 (d, 1H), 9.14 (s，1H), 12.28 (bs，1H)。 實例245 5- 乙醯基-2-乙基_4-[(3-氟-4-羥基苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-85449 1309981 3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 p井-3(2H)-酮（Dal piaz，v 等人之 j· Med. Chem. 1997，40, 14 17)與4-胺基2_氟苯酚製得固體（於室溫下1小時，產率 83%) 〇 m.p. 241.8-242.6。。。 δ (DMSO-d6) ： 1.32 (t, 3H), 1.65 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 6.71 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.39 (m，3H)，8.78 (s, 1H)，9.81 (s，1H)。 實例246 5-乙醯基-2-乙基_4-[(5-氟-2·羥基笨基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2Η)-嗣 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 畊-3(2Η)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med. Chem. 1997，40, 1417)與2-胺基-4-氟苯酚製得固體（於室溫下24小時，產率 88%)。 m.p. 190.1-1 90.5°C。 δ (DMSO-d6) ： 1.19 (t, 3H), 1.49 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 6.6-6.8 (m，3H), 7.0-7.4 (m，5H), 8.36 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)。 實例247 5-乙醯基-2-乙基-4-[(6-羥基-1-萘基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med. Chem. 1997，40, 85449 -155· 1309981 1417)與5-胺基-2-萘酚製得固體（於室溫下ι .5小時，產率 76%) 〇 m.p. 235.5-236.7〇C。 δ (DMSO-d6) ; 1.21 (s，3H)，1.37 (t，3H)，4.21 (q，2H)， 6.98 (d，1H)，7.0-7.4 (m，8H)，7 54 (d，1H)，7 83 (d, 1H)， 8.96 (s, 1H)，9.84 (s，1H)。 實例248 5-乙醯基-乙基-4-[(3-氟_2-甲基苯基）胺基]_6-苯基嗒畊- 3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 0井-3(2H)-酮（Dal Piaz, V 等人之 J. Med. Chem. 1997, 40, 14 17)與3-氟-2-甲基笨胺製得固體（於室溫下1小時，產率 68%) ° m.p. 189.3-190.6。。。 5 (DMSO-d6) ： 1.35 (t, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.2-7.5 (m, 5H), 8,74 (s, 1 H)。 實例249 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(2 -經基-i_萘基）胺基]-苯基塔p井-3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 j, Med. Chem. 1997，40, 141 7)與1-胺基-2-萘酚製得固體（於室溫下4小時，產率 5 2%) 〇 85449 -156- 1309981 m.p. 231.2-235.2〇C ° δ (DMSO-d6) ： 1.15 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 7H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 9.95 (s, 1H)。 實例250 5-乙醯基-2-乙基-4-[(5-羥基小萘基）胺基]_6_苯基嗒畊_ 3(2H)-酮 依實例49之製程’由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med. Chem. 1997，40, 1417)與5-胺基-1-萘酚製得固體（於室溫下24小時，產率 24%) ° m_p. 234.8-235.9。。。 δ (DMSO-d6) ： 1.18 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.2-7.5 (m, 8H), 8.0 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)。 實例25 1 4-[(5 -乙酿基-2-乙基-3-氧代-6-苯基- 2,3 -二氣e荅p井-4 -基）胺 基]-3-氟苯甲酸 依實例49之製程，由5-乙醯基_2_乙基-4-硝基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J· Med. Chem，1997，40, 1417)與4-胺基-3-氟苯羧酸製得固體（於室溫下6天，產率 78%) ° m.p· 238.1-240,9〇C。 δ (DMSO-d6) ： 1.33 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 85449 -157- 1309981 7.26 (t, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 9.07 (s，1H)，13.14 (bs，1H)。 實例252 3-[(5 -乙醯基_2_乙基·3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺 基]-N，N-二甲基苯醯胺 依實例49之製程’由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 啼-3(2H)-酮（Dal Piaz, V 等人之 J. Med. Chem. 1997，40, 141 7)與3-胺基-N，N-二甲基苯醯胺製得固體（於室溫下24小 時，產率80°/。）。 m.p. 190.1-190.5°C。 δ (DMSCl-d6) ： 1.34 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.2-7.5 (m, 6H), 9.05 (s，1H)。 實例253 3-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代_6_苯基—2,3-二氫嗒畊-4-基）胺 基]-N-甲基苯醯胺 依實例49之製程’由5-乙醯基-2-乙基-4,硝基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J· Med. Chem. 1997，40, 14 17)與3-胺基-苯甲醯基甲醯胺製得固體（於室溫下24小 時，產率74%)。 m.p, 195.1-195.6〇C。 δ (DMSO-d6) ： 1.34 (t, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.2-7.6 (m, 8H), 8.35 (d, 1 H), 9.06 (s，1H)。 85449 -158- 1309981 實例254 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(4-硝基-1 -萘基）胺基-6-苯基塔畊-3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基_4-硝基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J_ Med. Chem. 1997, 40, 14 1 7)與1 -胺基-4-硝基萘製得固體（微波爐處理2小時，產率 11%)。 m.p. 185.2-185.8。(：。 δ (DMSO-d6) ： 1.37 (t, 3H), 1.71 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.73 (t, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.25 (d，1H)，8.35 (d，1H)，8.53 (d, 1H)，9.39 (s, 1H)。 實例25 5 4-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代_6-苯基-2,3-二氫嗒啫-4-基）胺 基]-2-氟苯曱酸 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 j· Med. Chem. 1997，40, 14 17)與4-胺基-2-氟苯甲酸製得固體（於室溫下20小時，產率 72%)。 m.p. 235.7-236.2°C。 δ (DMSO-d6) ： 1.34 (t, 3H), 1.96 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H)，7.3-7.5 (m，5H), 7.71 (t，1H), 9.27 (s, 1H), 12.89 (s，1H)。 實例256 4-[(5 -乙醯基_2_乙基-3-氧代苯基-2,3-二氫嗒畊_4_基）胺 85449 -159- 1309981 基]-3-氯苯甲酸 依實例49之製程，由5_乙醯基_2_乙基-4-硝基-6-苯基嗒 11 井-3(2Η)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med. Chem. 1997, 40, 141 7)與4-胺基-3_氯苯甲酸製得固體（於室溫下1 5天，產率 35%) 〇 m.p. 197.5-198.2〇C。 δ (DMSO-d6) ： 1.19 (t, 3H), 1.63 (s, 3H), 4.03 (q, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.61 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.69 (s, 1H)。 實例257 5-乙酿基·4-[(3-氣-2-甲基笨基）胺基]_2_乙基_6_苯基嗒畊-3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基_2_乙基-4-硝基-6-苯基嗒 _-3(2H)-酮（Dal Piaz，V等人之 j Med. Chem. 1997，40, 141 7)與3-氣-2-甲基苯胺製得固體（於室溫下ι 5小時，產率 93%) 〇 m.p, 2 1 9.7-220.5〇C。 δ (DMSO-d6) ： 1.35 (t, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.2-7.5 (m, 6H), 8.81 (s, 1H)。 實例258 4-[(5 -乙醯基_2-乙基-3-氧代-6_苯基_2,3_二氫嗒畊_4_基）胺 基]苯曱酸甲酯 依實例49之製程’由5-乙醯基_2_乙基_4_硝基_6-苯基嗒 85449 -160- 1309981 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 j. Med. Chem. 1997，40, 1417)與4-胺基苯甲酸甲酯製得固體（於室溫下24小時，產率 61%)。 m.p. 177.8-1 79.l〇C 0 δ (DMSO-d6) _· 1.34 (t，3H)，1，86 (s，3H)，3.80 (s，3H)， 7.07 (dd，2H)，7.3-7.5 (m，5H)，7.80 (dd，2H)，9.24 (s，1H)。 實例259 4-[(5_乙醯基-2_乙基氡代_6·苯基-2,3-二氫嗒畊_4-基）胺 基]-5-氯-2-甲氧苯曱酸 依實例49之製程，由5-乙醯基_2_乙基_4_硝基_6_苯基嗒 _-3(2H)-酮（Dal Piaz, V 等人之 j, Med. Chem· 1997，40, 141 7)與4-胺基-5 -氣-2-甲氧苯曱酸製得固體（於5〇<；c下8 天，產率30%)。 δ (DMSO-d6) ： 1.34 (tj 3H), 1.79 (s5 3H), 3.71 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H)} 7.69 (s, 1H), 8,72 (s, 1H)，12.6-12.8 (bs, ih)。 實例260 3-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代_6_苯基_2,3_二氫嗒畊_4_基）胺 基]-4-甲基苯醯胺 依實例49之製程’由5-乙醯基-2-乙基_4_硝基_6_苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 j· Med Chem 1997，4〇, 141 7)與3-胺基-4-曱基笨醯胺製得固體（於室溫下2小時， 產率78%)。 m‘p. 236.1-237.9〇C。 85449 -161 - 1309981 δ (DMSO-d6) ： 1.36 (t, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 4- 19 (q, 2H), 7,2-7.5 (m, 7H), 7.51 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7-82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H) 〇 實例2 6 1 3_[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6_苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺 基]-4-氯苯醯胺 依實例49之製程，由5-乙醯基_2_乙基-4-硝基-6-苯基嗒 p井-3(2H)-®5j(Dal Piaz，V 等人之 j. Med. Chem. 1997，40, 1417)與3-胺基-4-氣苯醯胺製得固體（於室溫下48小時，產率 27%)。 m.p. 219.2-220.l〇C。 δ (DMSO-d6) : 1.34 (t, 3H), 1.58 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.3-7.5 (m，5H)，7.47 (s, 1H)，7.57 (d, 1H)，7.69 (s，1H)， 7.71 (d，1H)，7.97 (s，1 H), 8.83 (s，1H)。 實例262 5- 乙酿基-4-[(4-氯萘基）胺基]_2_乙基冬苯基嗒畊_ 3(2H)-酮 依實例49之製程，由5_乙醯基_2_乙基_4_硝基_6_苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz, V 等人之 j Med
Chem. 1997, 40, 1 4 1 7)與I -胺基_4-氯萘製得固體（於室溫下4小時，產率 80%) 〇 m.p. 191.0-192.3。。。 δ (DM30-d6) : 1.29 (s, 3H), 1.38 (t, 3H). 4.22 (q, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 85449 -162- 1309981 8,08 (d，1H)，8.17 (d，1H)，9.15 (s，1H)。 實例 263 LAS37729 5 -乙醯基-2-乙基-6-笨基_4_[(2,4,6_三氟苯基）胺基]嗒畊_ 3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基_2_乙基_4_硝基·6_苯基嗒 畊-3(2Η)-酮（Dal Piaz，V 等人之 j Med Chem 1997，4〇, 1417)與2，4,6 -二氟本胺製得固體（於5〇 下19小時，產率 33%) ° m.p. 200.2-201.0〇C。 δ (DMSO-d6) : 1.33 (t，3H)，1.62 (s，3H), 4.17 (q，2H)， 7.2-7.5 (m，7H)，8.71 (s，1H)。 實例264 5 -乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-[(3，4,5-三氟苯基）胺基]嗒畊-3(2H)-酮 依實例49之製程，由5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 j. Med. Chem. 1997，40, 141 7)與3，4,5-三氟苯胺製得固體（於50 °C下16小時，產率 5 6%) ° m.p. 203.0-203.8°C。 δ (DMSO-d6) ： 1.33 (t, 3H), 1.85 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.00 (dd，2H)，7.3-7,5 (m, 5H)，9.09 (s，1H)。 實例26 5 3-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代_6_苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺 基]-4-氯苯曱酸 85449 -163- 1309981 在含80 mg (〇·28 mmol) 5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基 嗒畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med. Chem. 1997, 40, 14 17)之乙醇（2 ml)攪拌溶液中分批添加3-胺基_4-氣苯曱酸 (95 mg，〇_5 5 mmol)。所得混合物於微波爐中，在i2(rc下 照射3小時。過濾收集終產物，以乙醚洗滌，產生標題化 合物（50 mg，產率44%)。 m.p. 254.6-255.9°C。 δ (DMSO-d6) ： 1.36 (t, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (d，1H)，8,88 (s，1H)，13.21 (bs，1H)。 實例266 5 -乙醯基-4-{[4-(胺基甲基）苯基]胺基}_2_乙基_6_苯基嗒 畊-3(2H)-酮 在含100 mg (0.348 mmol)5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯 基塔畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J. Med. Chem. 1997, 40，1417)之乙醇（6 ml)攪拌溶液中’分批添加（4_胺基苯甲 基）胺甲酸第二丁酯（Gallo-Rodriguez，C等人之J. Med.
Chem. 1994, 3 7 (5)，636-46)(1 16 mg ’ 0.52 mmol)。所得混 合物於室溫下攪拌丨小時。過濾收集所形成之沉澱，以乙 醚洗滌。然後使之溶於二氯甲烷（I mL)中，滴加三氟乙酸 (0·23 mL，3·03 mmol)。最終混合物於室溫下攪拌2〇分 知再加些一氯甲院，此溶液經飽和K2C03溶液洗蘇至 pH 6。有機層脫水，排除溶劑，產生7〇 產率標題 化合物。 85449 1309981 m.p. 138.9-139.3 〇C。 δ (CDCl3): 144 (t，3H)，1.68 (s，3H)，1.99 (bs，2H)， 3.87 (bs，2H)，4.30 (q，2H)，4.17 (q，2H)，7.03 (d，2H)， 7.25 (d, 2H), 7,34 (m, 5H), 8.21 (s, 1H) 〇 實例267 5-乙酿基-4-{[4-(2-胺基乙基）苯基]胺基卜2_乙基_6_苯基嗒 畊-3(2H)-酮 依實例266之製程，由5_乙醯基_2_乙基_4_硝基_6_苯基嗒 畊-3(2H)-酮（Dal Piaz，V 等人之 J· Med. Chem. 1997，40, 1417)與[2-(4-胺基苯基）-乙基]-胺甲酸第三丁酯 (Dannhardt，G.等人之 Archiv der Pharmazie，2000，333 (8), 267-74)製得固體（84%)。 m.p. 71.8-72.5。。。 δ (CDC13) ： 1.44 (t, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.91 (bs, 2H), 2·75 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 4.29 (q, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.14 (d，2H), 7.36 (m, 5H), 8.19 (s，1H)。 實例268 5-乙醯基_2-乙基-4-[(3-氟苯基）胺基]-6-[4-(曱硫基）苯基] 。荅啩-3(2H)-酮 依實例1之製程，由製法2 3之標題化合物與3 _敗笨美一 經硼酸製得固體（17%)。 m.P· 168.7-169.PC。 δ (t)MS〇-d6) : 1.33 (t，3H)，1.80 (s，3H), 3 34 (s, 3H) 4·17 (q，2H), 6.87 (m, 3H), 7.26 (m, 5H), 9.06 (s，1H)。 85449 -165- 1309981 實例2 6 9 ^乙基-5-[(3-氟笨基）胺基]-6-氧代·3·苯基-1，6-二氫嗒畊- 4- 羧酸 在含製法65之標題化合物（〇.5 g，1.43 mmol)之 35 mL 乙 醇攪拌溶液中添加甲酸銨（270 mg，4.27 mmol)與1〇〇/0 pd/C (5 5 mg) ’混合物回流1小時。經寅式鹽墊濾出觸媒， 減壓排除溶劑’產生標題化合物（0 · 4 2 g，產率8 4 %)。 LRMS ： m/z 354 (M + l)+ 〇 δ (CDC13)： 1.42 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 6.85 (m. 3H), 7-21- 7_58 (m，6H)，8.02 (s，1H)。 實例270 5- [(3-氣笨基）胺基]-1-乙基_6_氧代_3•苯基_16二氫嗒畊_ 4-羧酸 取含製法64之標題化合物（i.57g，6_i mm〇1)、3_氯笨基 一羥硼酸（1.24 g，7.9 mmol)、無水乙酸銅（166 mmol)、三乙胺（1.20 m卜8.5mmol)與活性分子篩（5 g，4 埃）之無水一氯甲烷（75 ml)混合物於室溫之空氣下攪拌一 仪。反應混合物經Si〇2填料過濾，以二氯曱烷溶離。減壓 排除溶劑，產物經管柱層析法純化（si〇2，己烷-乙酸乙 酯）’產生3 8 0 mg終產物（產率1 9%)。 LRMS ： m/z 370 (M+l)+ 〇 滯留時間：8.3分鐘。 實例271 1-乙基-5-[(3-敗苯基）胺基]-6_氧代_3_苯基],卜二氫塔坪·4_ 85449 -166· 1309981 魏酸曱酯 在含實例27〇之標題化合物（140 mg，〇4〇 mm〇1)之6 mi 無水DMF攪拌溶液中添加無水碳酸鉀（157 ，〇 4〇 mmol)’攪拌混合物一段時間。最後添加曱基碘（i57 mg， 1.11 mmol) ’最終混合物於室溫下攪拌i小時。然後添加一 些水，直到有固體出現為止。過濾收集固體，以冷水洗 滌’產生標題化合物（12 0 m g，產率8 3 %)。 m.p. 1 87.4-1 88.3t。 δ (DMSO-d6) ： 1.34 (t, 3H), 2.92 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.92 (m，3H)，7_34 (m，6H), 9·25 (s，1H)。 實例 272-273 5-[(3-氯苯基）胺基]-1-乙基-6-氧代_3_苯基_i，6_二氫嗒畊_4_ 羧酸異丙酯 5-[(3-氯苯基）胺基]-1 -乙基-6-氧代-3-苯基-i，6-二氫嗒畊-4-羧酸乙酯 依實例2 71之實驗製程’由實例2 7 0之標題化合物與相應 之炫化劑合成標題化合物。ESI/MS數據與HPLC滯留時間 示於表25。 表25 實例 272 273 ESI/MS m/e (M+H) + 滯留時間 (分鐘） 412 10.4 398 10.1 實例274 85449 -167- 1309981 5-[(3-氯苯基）胺基]-1-乙基-6_氧代-3_苯基-1,6_二氫嗒唯_ 4-羧酸苯甲基酯 依實例271之實驗製程’由實例27〇之標題產物與苯曱基 溴製得（20%)。 m.p. 181.8-182.4〇C 〇 δ (CDC13) : 1.43 (t，3H)，1.56 (s，3H), 4.32 (q，2H)，4.40 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.05 1H^ 7.15-7.36 (m, ΠΗ) 7.92 (s, 1H)。 ’ 下列實例說明根據本發明之醫藥組合物及其製法。 組合物實例1 錠劑製法 調配物： 5.0 mg 11 3.6mg 28.4 mg 1.5 mg 1.5 mg 本發明化合物 乳糖 微晶纖維素 輕矽酸酐 硬脂酸鎂 採用混合機混合15 g本發明化合物與34〇.8 g乳糖及85 2 g微晶纖維素。使用輥轉壓實機壓縮混合物。壓成片狀之 物質，再使用鎚磨機磨粉，磨粉後之物質經2〇篩目篩網過 篩。添加4_5 g輕矽酸鈣與4.5 g硬脂酸鎂至過篩後之材科 中，混合。混合產物使用附裝模頭/打孔機（直徑7·5毫米） 之壓錠機，製成3000片各重150毫克之旋劑。 85449 •168- 1309981 組合物實例2 包衣錠劑製法 調配物： 5.0 mg 95.2 mg 40.8 mg 7.5 mg 1.5 mg 2.3 mg 0.4 mg 1.1 mg 0.7 mg
本發明化合物 乳糖 玉米澱粉 聚乙烯吡咯烷酮K25 硬脂酸鎂 羥丙基纖維素 聚乙二醇6000 二氧化鈦 純滑石 採用流化床製粒機，混合〗5 σ σ 15 g本發明化合物與285.6 g乳 糖及122,4 g玉米殿粉。另取22s η取 η 取 ·5 §聚己烯说5各烧嗣溶於 127.5 g水中，製成結合溶液。佶 & , 代便用，爪化床製粒機，將結合 溶液噴麗在上述混合物上’形成顆粒。添加4 5 §硬脂酸鎮
:所得顆粒中，混合。所得混合物使用附裝模頭/打孔機 雙凹系統（直徑6,5毫米）之壓錠機，製成3〇〇〇片各重15〇毫 克之旋劑。 製備包衣浴液，其係取6.9 g經丙基甲基纖維素2 9 1 〇、 2 S聚乙二醇6000、3,3 g二氧化鈦與21 g純滑石懸浮於 η 2 6 g夂中。使用High Coated機器，以包衣溶液塗覆上述 製成之3,0〇〇片錠劑，形成各重ι 54 5毫克之膜衣錠。 組合物實例3 85449 -169- 1309981 膠囊製法 調配物： 5.0 mg 200 mg 2 mg 20 mg 4 mg 本發明化合物 乳糖單水合物 二氧化矽膠體 玉米澱粉 硬脂酸鎂 混合25 g活性化合物、1 Kg乳糖單水合物、10 g二氧化 矽膠體、1 〇〇 g玉米澱粉與20 g硬脂酸鎂。混合物經60篩目 篩網過篩，然後填入5,000個明膠囊中。 組合物實例4 乳霜製法 調配物： 本發明化合物 1 % 鯨蠟醇 3 % 硬脂醇 4°/。 單硬脂酸甘油酯 4% 單硬脂酸山梨糖醇酐酯 0.8% 單硬脂酸山梨糖醇酐酯POE 0.8% 液態凡士林 5% 對氧苯曱酸曱酯 0.18% 對氧苯甲酸丙酯 0.02% 甘油 15% 純水 c s p. 100% 採用一般方法，使用上述成分製成水包油性乳霜。 85449 - 170 -

Claims (1)

1309981 公告本 --—_ 拾、申請專利範圍： [§^月22日^| 1. 一種式（I)化合物 R2 Ο
其中 R1代表： 未取代之直鏈或分支之基，或n(CH2)n_R6 基團，其中η為0或1且R6為環丙基、苯基或吡啶基； R2為氫原子、未取代之直鏈Ci_C4烷基或苯基環，其可 視需要經1或2個選自下列之取代基取代：自素、Ci_c6 烷基、c2-c7醯基、cvc6烷氧基、（：广^烷硫基與（Ci_ c6烷氧）羰基； R3與R5分別獨立代表單環或多環狀C6-C1G芳基，其可 視需要經一或多個選自下列之取代基取代： • _原子； _C1-C6烷基與Ci-Ce伸烷基，其可視需要經一或多個選 自下列之取代基取代：鹵原子與苯基、經基、Ci_C6烧 氧基、C6-C1()芳氧基、（^-(：6烷硫基 '氧代基、胺基、 單-或二-(CVCVit)胺基、c2-c7醯胺基、經幾基、（c「 C6烷氧）羰基' 胺甲醯基或單-或二-(Ci-C6烷基）胺甲醯 基； _及苯基、羥基、（：,_C6伸烷二氧基、烷氧基、c3- 85449 1309981 〇6竦烷氧基、Cl_C6烷硫基、Ci_C6烷亞磺醯基、胺 基、單-或二-(cvc^烧）胺基、c2、c7醯胺基、石肖基、C2_ C7醢基、羥羰基、（Cl-C：6烷氡）羰基、胺曱醯基或單_或 一 -(Ci-C6烷基）胺甲醯基、脲基、Ν,_(κ6烷基）脲 基、N’，N’-二-(CVC6烷基）脲基、Ci_c6烷磺醯胺基、胺 磺醯基、單-或二-(G-C：6烷）胺磺醯基、氰基、二氟曱 氧基或三氟甲氧基； R4為選自下列之取代基：氫、甲氧基、未取代之直鏈 或分支之烧基與苯基； 但其限制條件為當R2為汉3與R5為未經取代之苯^ 時’則R1不為甲基； 或其醫藥上可接受之鹽。 2.根據申請專利範圍第！項之化合物，其中r3為苯基或肩 基，其可視需要經1或2個選自下列之取代基取代：g '、茗基Ci-C6烧氧基、CVC6環院氧基、c丨-c6燒石j =、最基、確基、C2_C痛基、經幾基、（Ci_C6燒氧^ 土 CrC7醯胺基、胺磺醯基、胺甲醯基、三氟曱聋 Ci-L伸烷二氧基、c]_c6烷基與伸烷基，^ 自Λ C〗C6烷基與Ci_Ce伸烷基可視需要經鹵原子或马 羥之取代基取代:羥基' 氧代基 '苯基、胺基| 3
請專利範㈣1項之化合物，其中R5為笨基，I 而要經1或2個選自下列之取代基取代：_ 太Cl_C6烷氧基、C3-C6環烷氧基、C丨·c6烷硫基、、c 85449 1309981 氛基、羥羰基、（CrQ烷氧）羰 •C6烧基）胺曱醯基、二 N’-(C1'C6烷基）脲基、n'，N，-二- c6烷亞磺醯基、硝基、 基、胺甲醯基、單-(q 基）胺甲醯基、脲基、 (C「C6烷基）脲基與可视需要 C6烧基。 經取代之直鏈或分支之C1_ 4. 根據申請專利範圍第3頂 卑項之化合物，其中R5為苯基，其 可視需要經1或2個撰白丁 κ, 、自下列之取代基取代：豳素、cv C6烷氧基、c3-c6璟、备甘 .^ 烷虱基、C丨-c6烷硫基、c〗-c6烷亞 磺醯基與硝基。 5. 根據申請專利範圍第 物： 項之化合物，其係下列一種化合
5-乙醯基-4-丨π ς - X μ 、氟本基）胺基]_2_乙基_6_苯基嗒畊_ 3 (2H)-酮 5-乙醯基、2 Γ 暴·4-[(3·硝基苯基）胺基]-6-苯基嗒畊- 3(2Η)-酮 5-乙醯基# G基-4-[(4-甲基苯基）胺基]·6-苯基嗒畊- 3(2H)-|sj
乙酿基_2~ 6基_4-[(2-甲基苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙 y 土乙基·4-[(2-甲氧苯基）胺基]_6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 _乙酉藍〇 土 _z'乙基-4-{[4-(甲硫基）苯基]胺基}-6-苯基嗒 5 _ 土 -4-[(4-乙醯基苯基）胺基]-2-乙基-6_苯基嗒畊- 85449 1309981 3(2H)-酮 5-乙醯基-4-{ [4-(二甲胺基）苯基]胺基}-2-乙基-6-苯基 嗒π井-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-乙基-4-(2-萘胺基）-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙酿基-2-乙基-6 -苯基-4-([3-(二鼠甲氧基）苯基]胺 基）嗒畊-3(2H-酮 5 -乙酿基-2-乙基-6-苯基-4-([2-(二氣甲基）苯基]胺基） 嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-乙基-4-[(2,5-二甲氧基苯基）胺基]-6-苯基 嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙酿基-2 -乙基-4-[(2 -鼠-3 -甲氧苯基）胺基]-6 -苯基°谷 畊-3(2H)-酮 5-乙酿基-4-[(2,3 -二氯苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基塔啡_ 3(2H)-酮 5-乙酿基-4-[(5 -氣-2-甲氧苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基塔 畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-乙基-4-[(5-氟-2-曱氧苯基）胺基]-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮 4-({5 -乙酿基-2 -乙基-6-[4-(甲硫基）苯基]-3-氧代基_ 2,3-二氫嗒畊-4-基}胺基）苯甲酸甲酯 5 -乙酿基-2 -乙基-4-[(3 -氣笨基）胺基]-6-[4-(甲硫基）本 基]嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-2 -乙基-6-[4-(甲硫基）苯基]-4-(1-萘胺基）嗒 畊-3(2H)-酮 85449 -4 - 1309981 5-丁醯基-2-乙基-4-[(3-氟笨基）胺基]_6-[4-(曱硫基）笨 基]荅ϊ»井_3(2H) -酮 2-乙基-5-(2-乙基丁醯基）_4_[(3_氟苯基）胺基]_6-[4-(曱 硫基）苯基]嗒畊-3(2H)-酮 2-乙基- 5-(2-乙基丁醯基）-6-[4-(甲硫基）苯基]-4-(萘 基胺基）嗒畊-3(2H)-酮 4- ({5 -乙醯基-2-乙基_6-[4-(甲亞磺醯基）苯基]-3-氧代 基-2,3-二氫嗒_ -4-基}胺基）苯甲酸甲酯 5- 乙醯基-2-乙基-4-[(3-氟苯基）胺基]_6_[4-(曱亞磺酸 基）苯基]-嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[(3 -氯苯基）胺基卜2-乙基-6-[4-(甲亞磺驗 基）苯基]嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-乙基-6-[4-(曱亞磺醯基）苯基]_4_(1_萘胺基） 嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-乙基-6-[4_(甲亞磺醯基）苯基]硝苯 基）胺基]嗒畊 5 -乙醯基-2-乙基-6-[4-(甲亞磺醯基）笨基]_4-[(2-曱氧笨 基）胺基]嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-乙基-6-[4-(甲亞磺醯基）苯基][(3-甲氧苯 基）胺基]嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-6-[3-(環戊氧基）_4_甲氧苯基]_2_乙基_4_(1_萘 胺基）嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-甲基-4-(1-萘胺基）_6_苯基嗒卜酮 5-乙醯基-4-[(3-氣苯基）胺基]_2_甲基-6_苯基嗒_ _ 85449 1309981 3(2H)-酮 5-乙酿基-2 -苯甲基-4-[(3,5 -二氣苯基）胺基]-6 -本基α合 畊-3(2Η)-酮 5-乙醯基-2-苯甲基-4-[(3 -氟苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2Η)-酮 5 -乙醯基-2-苯甲基-4-[(3-氯苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2Η)-酮 5 -乙酿基-2-(壞丙基曱基）-4-(1-奈胺基）-6 -苯基°合11井-3 (2 Η )-酉同 5 -乙酿基- 4- (1-奈胺基）-6-本基-2- ρ比0定-4-基甲基σ合呼-3(2Η)-酮 5-乙醯基-4-[(3-氟苯基）胺基]-6-苯基-2-吡啶-4-基甲基 σ荅11井-3 (2 Η)-酉同 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(3 -甲基苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2Η)-酮 2-[(5 -乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺基]苯曱酸 5-乙醯基-4-[(3-溴苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2Η)-酮 5 -乙醯基-4-[(3,4-二甲氧基苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基 α荅吨- 3(2Η)-_ 5-乙醯基-2-乙基-4-{[4-(羥曱基）苯基]胺基}-6-苯基嗒 畊-3(2Η)-酮 5-乙醯基-4-(1, Γ-聯苯-4-基胺基）-2-乙基-6-苯基嗒畊- 85449 -6- 1309981 3(2H)-酮 5 -乙酿基-2-乙基-6-苯基-4-(5，6,7,8-四鼠奈-1-基胺基） 嗒畊-3(2H)-酮 5- 乙醯基-4-{[3-(環戊氧基）-4-甲氧苯基]胺基}-2-乙基- 6- 苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-乙基-4-[N-甲基-N-苯基胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙酿基-4-(1，3 -苯並間二氧雜壤戍烤-5-基胺基）-2 -乙 基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙酿基-2-乙基- 4- [(4-曱氧本基）胺基]-6 -苯基ρ荅p井~ 3(2H)-酮 5-乙酿基-4-[(4-氣笨基）胺基]~2_乙基-6-苯基。荅叫·-3(2H)-酮 5-乙酿基-4-[(4->臭苯基）胺基]-2-乙基-6 -本基哈喷_ 3(2Η)-酮 5 -乙酿基-2-乙基-6 -苯基-4-{[3-(二氣甲基）表基]胺基} 嗒畊-3(2Η)-酮 5-乙酿基-4-[(3 -氣-4 -甲氧本基）胺基]-2 -乙基-6 -苯基σ合 畊-3(2Η)-酮 5-乙酿基-2-乙基-4-[(3-經基苯基）胺基]-6 -苯基塔11井-3(2Η)-酮 3-[(5 -乙酿基-2-乙基-3 -氧代-6-笨基- 2,3 -二氣塔11 井-4-基）胺基]笨曱酸 5 -乙酿基-2-乙基-4-[(2-氣苯基）胺基]-6-苯基塔崎_ 85449 -Ί - 1309981 3(2H)-酮 4- (5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫-嗒畊-4-基 胺基）-苯甲酸乙酯 5- 乙醯基-2-乙基-4-[(4-氟苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 2-[(5 -乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺基]-4-氟苯甲酸 4-[(5 -乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺基]-2-羥基苯甲酸 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(3-羥基-4-甲氧苯基）胺基]-6-苯基 嗒畊-3(2H)-酮 4- [(5 -乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒呼-4-基）胺基]苯醯胺 5 -乙醯基-2-乙基-4-{[3-(甲硫基）苯基]胺基}-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮 5- 乙醯基-2-乙基-4-[(3-曱氧苯基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(3-乙醯苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 {4-[(5 -乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺基]苯基}乙酸 5 -乙醯基-4-[4-(第三丁基苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒 畊-3(2H)-酮 4-[(5 -乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4- 85449 1309981 基）胺基]苯績醯胺 4-{4-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫塔呼_ 4- 基）胺基]苯基}-4-氧代丁酸 3- [(5 -乙fe基-2 -乙基-3 -氧代-6 -苯基-2,3 -二氫。答p井_4_ 基）胺基]-丁基苯續醯胺 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(l-氧代-2,3-二氫-1H-印-5-基）胺 基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 N-{4-[(5 -乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基）-2,3-二氫塔<»井_ 4 -基]胺基}苯基}乙醯胺 5- 乙醯基-6-(3-氣苯基）_4-[(3-氣苯基）胺基]_2_乙基嗒 口井-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]·2-乙基-6-(4-氟苯基）嗒 畊-3(2H)-酮 5 -乙酿基-4-[(3-溴苯基）胺基]_2_乙基-6-(3 -氟苯基）嗒 畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]_2_乙基_6_(3_硝苯基）嗒 畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-乙基_4-[(3-氟苯基）胺基]-6-(3-硝苯基））嗒 畊-3(2H)-酮 4- {[5_乙醯基-2-乙基_6_(3-硝苯基）_3_氧代_2,3-二氫嗒 味-4 -基]胺基}苯曱酸 5- 乙醯基-4-[(3-溴笨基）胺基]_2_乙基_6_(3_硝苯基）嗒 畊-3(2H)-酮 5- 丁醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]_2_乙基-6_苯基嗒畊- 85449 1309981 3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(3-氣苯基）胺基]-6-苯基-2-丙基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2- 丁基-4-[(3-氯笨基）胺基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(3-溴苯基）胺基]-2-丁基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[N-(3,5-二氯苯基）-N-(3-氟苯基）胺基]-2-乙 基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[雙（3 -氟苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[雙（3-氯苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-乙基-4-[雙（3-甲硫烷基苯基）胺基]-6-苯基 嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[雙（3 -乙醯苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[雙（3，5-二氯苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基- 2 Η -17荅命-3 -酉同 4- {Ν-(5-乙酸基-2 -乙基-6-(4 -甲亞石黃酿基苯基）-3-氧代-2,3-二氫嗒畊-4-基）-N-[4-(甲氧羰基）苯基]胺基}苯曱酸 曱酉旨 5- 乙酿基-4-[(3 -氣苯基）胺基]·2·甲基-6·苯基塔^7井-3(2Η)-酮 85449 -10- 1309981 4- [(5 -乙醯基-2-甲基_3_氧代-6-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-基）胺基]苯曱酸 5- 乙醯基-4-[(3,5-二氯苯基）胺基]-2,6-二苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[(3 -氟苯基）胺基]_2,6-二苯基嗒畊-3(2H)- 酮 5_乙醯基-4-(1-萘胺基）-2,6-二苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-4-[(3,5-二氟苯基）胺基]-2,6-二苯基嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[(3-氣苯基）胺基]_2,6_二苯基嗒畊-3(2H)- 5-苯曱醯基_4_[(3_氯苯基）胺基]_2-乙基-6-曱基嗒畊-3(2H)-酉同 5-[(3-氣笨基）胺基;i-丨—乙基-6_氧代-3_苯基-丨，^二氫嗒 井-4 -曱酸： 5-[(3_氯笨基）胺基]-1-乙基-6_氧代-3-苯基-丨，6-二氫嗒 畊-4 -竣酸甲酯 5-乙醯基_4-[(3-氣苯基）胺基]-2-(2-羥乙基）-6-苯基嗒 口井-3 (2H)-酮 5-乙酿基氯苯基）胺基]-2-[2-(二曱胺基）乙基]-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2_環丁基_4_[(3,5_二氯笨基）胺基]_6_苯基嗒 口井-3(2H)-_ 5 -乙酿基_4-[(3 -氯苯基）（2-經乙基）胺基]-2 -乙基-6-苯基 85449 -11 - 1309981 N-(5-乙醯基_2_乙基-3-氧代-6_苯基_2,3_二氫嗒畊_4_ 基）-N-(3-氯苯基）脲 4-[(3-氯苯基）胺基]_5_[(二甲胺基）乙醯基卜2_乙基苯 基嗒畊-3(2H)-酮 M[2-乙基-5-(甲氧乙酿基）_6_苯基+氧代_2,3_二氮塔 畊-4 -基]胺基}苯甲酸 5-Κ3-氰基苯基）胺基乙基_6_氧代_3_苯基-丨，6-二氫 嗒畊-4-羧醯胺 5-[(3-氰基苯基）胺基]_1_乙基_6_氧代_3_苯基_1，6_二氫 。井-4-羧酸3-{4-乙醯基- 5-[(3,5-二氟苯基）胺基]乙 基-6-氧代_1，6_二氫嗒畊_3_基}苯甲酸 3-{4-乙醯基_5_[(3,5-二氟苯基）胺基]_卜乙基_6_氧代_ 1，6-二氫嗒畊_3-基}苯基氰 Ν-(3-{4-乙醯基_5-[(3,5-二氟苯基）胺基]_丨·乙基_6-氧 代-1，6-二氫嗒畊-3-基}苯基）脲 5_乙酿基-4-[(3-氣苯基）胺基μ6_苯基嗒__3(2Η)_酮。 6·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係下列一種化合 物： •乙酿基-2_乙基-4-[(3-氟苯基）胺基]_6_苯基嗒畊_ 3(2Η)-酮 5-乙酿基-4-[(3,5-二氟苯基）胺基]_2_乙基-6_苯基嗒畊_ 3(2Η)-酮 5_乙酸基-2 -乙基_4_(ι_萘胺基）_6_苯基嗒畊_3(2Η)-酮 85449 -12- 1309981 5-乙醯基-4-[(2-氯苯基）胺基]_2_乙基-6_苯基嗒畊_ 3(2H)-酮 4- ({5 -乙醯基-2-乙基-6-[4-(甲硫基）苯基]_3_氧代_2,3_ 二氫嗒畊-4-基}胺基）苯甲酸 5- 乙醯基-2-乙基-4-[(2-甲苯基）胺基]_6_[4_(甲亞磺醯 基）苯基]-嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-6-[3-(環戊氧基）-4-曱氧笨基]-2-乙基-4-[(3-氟苯基）胺基]嗒畊-3 (2H)-酮 5 -乙醯基-4-[(3,5-二氟苯基）胺基]-2-甲基-6-苯基嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-4-[(3-氟苯基）胺基]-6-苯基 嗒畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[(3-氣苯基）胺基]-2-(環丙基甲基）-6-苯基 嗒畊-3(2H)-酮 4 - [( 5 -乙酿基-2 -乙基-3 -氧代-6 -苯基-2，3 -二氮塔p井-4 -基）胺基]苯甲酸 5 -乙酿基-4-[(3-氣苯基）胺基]-2-乙基-6-苯基塔_ _ 3(2H)-酮 3- [(5 -乙醢基-2-乙基-3 -氧代-6 -苯基-2,3 -二氫塔p井-4-基）胺基]苯基氰 4- [5 -乙酿基-6-(3-氯苯基）-2-乙基-3-氧代-2,3 -二氫°荅 11 井-4 -基胺基]苯甲酸 5 -乙醯基- 6- (3 -氯苯基）-2 -乙基-4-[(3 -氟苯基）胺基]0荅 p井-3 (2H) -酮 85449 -13 - 1309981 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(3 -氟苯基）胺基]-6-(3 -氟苯基）嗒 畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-乙基-6-(3 -氟苯基）嗒 畊-3(2H)-酮 5 -乙醯基-2-乙基-4-(萘-1-基胺基）-6-(3-硝基苯基）嗒畊-3(2H)-酮 5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-4-[(3,5-二氟苯基）胺基]-6-苯 基嗒畊-3(2H)-酮。 7. 一種製備如申請專利範圍第1項定義之式（I)化合物之方 法，其中R2為Η，該方法包括使相應之4 -胺基嗒畊-3(2Η)-酮衍生物（II)
R 〆 NIN 其中R1、R4與R5如申請專利範圍第1項之定義， 與相應之二羥硼酸（Ilia)反應 R3-B(OH)2 (Ilia) 其中R3如申請專利範圍第1項之定義。 8. 一種製備如申請專利範圍第1項定義之式（I)化合物之方 法，其中R2為芳基或經取代之芳基，該方法包括使相 85449 -14- 1309981 應之4-胺基嗒畊-3(2H)-酮衍生物（IV)：
〆 nin (IV) 其中R1、R3、R4與R5如申請專利範圍第1項之定義 與相應之二羥硼酸（Illb)反應 R2-B(OH)2 (Illb) 其中R2為芳基或經取代之芳基。 9. 一種製備如申請專利範圍第1項定義之式（I)化合物之方 法，該方法包括使相應之4-硝基嗒畊-3(2H)-酮衍生物 (V):
NIN (V) 其中R1、R4與R5如申請專利範圍第1項定義， 與相應之胺（VI)反應 85449 -15- (VI) 1309981 其中R2與R3如申請專利範圍第1項定義。 1 0. —種用於治療可因抑制磷酸二酯酶4而改善之病症或疾 病之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍1至6項中 任一項所定義之化合物，與醫藥上可接受之載劑或稀 釋劑之混合物。 11.根據申請專利範圍第10項之組合物，其中該病症為氣 喘、慢性阻塞性肺病、類風濕關節炎、異位性皮膚 炎、乾癬或刺激性腸部疾病。 85449 -16 -
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