TWI303245B - Novel sulfamides - Google Patents

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1303245 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於新穎通式I VI密淀-硫醯胺化物及其於醫藥組 合物製備中作爲活性成份之用途。本發明亦關於相關方面 ，包括化合物之製備方法，含有一或多種通式I化合物之醫 藥組合物，及尤其是其作爲内皮肽受體拮抗劑之用途。 内皮肽（ET-1、ET-2及ET-3)爲在幾乎所有組織中產生且具 活性之 21-胺基酸肽（YanagisawaM 等人：Nature (1988) 332 : 411) 。内皮肽爲有效血管收縮劑及心臟、腎臟、内分泌及免疫 等功能之重要介體（McMillen MA 等人：J Am Coll Surg (1995) 180 :621)。其參與枝氣管收縮及調節神經遞質釋出、炎性細 胞之活化、纖維變性、細胞增生及細胞分化（RubanyiGM等人 :Pharmacol Rev (1994) 46 : 328)。 有兩種内皮肽受體已經於哺乳動物中無性繁殖出且經特 徵鑑定（ETA、ETB)(AraiH等人：Nature( 1990) 348 : 730; Sakurai T 等人：Nature (1990) 348 : 732)。ETA 受體特徵爲對 ET-1 與 ET-2比對ET-3有較高之親和力。其主要存在於血管平滑肌細胞 中，並媒介血管收縮與增生性回應（Ohlstein EH等人：Drug Dev Res (1993) 29 ·· 108)。對照上而言，ETB受體對此三種内皮 肽等肽具有相等親和力，並結合線性形式之内皮肽、四-丙 胺酸-内皮肽及沙拉福托辛（sarafotoxin) S6C (Ogawa Y等人： BBRC (1991) 178 : 248)。此受體係位於血管内皮與平滑肌， 且在肺臟與腦部中亦特別大量。來自内皮細胞之ETB受體 係經由釋出一氧化氮及/或前列環素來媒介對ET-1與ET-3 之暫時血管擴張回應，而來自平滑肌細胞之ETB受體則施 加血管收縮作用（Sumner MJ 等人：81^1?1^〇1^〇1(1992) 107: * 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（2 858)。ETA與ETB受體結構上係高度類似，且係歸屬於^蛋 白質偶合受體之超科。 對ΕΤ-1已指出一種病理生理學角色，此係鑑於在數種疾 病狀態，譬如咼血壓、肺高血壓、敗血病、動脈粥瘤硬化 、急性心肌梗塞、鬱血性心衰竭、腎衰竭、偏頭痛及氣喘 中，其血漿與組織含量增加。因此，内皮肽受體拮抗劑已 被廣泛地研究作爲可能的治療劑。内皮肽受體拮抗劑已証 實於各種疾病，譬如蜘蛛膜下出血後之腦血管痙攣、心臟 衰竭、肺與全身高血壓、神經性發炎、腎衰竭及心肌梗塞 中，有臨証前及/或臨床功效。 現今，只有一種内皮肽受體拮抗劑（TracleerTM)上市，並有 數種於臨床試驗中。但是，此等分子中有些具有許多弱點 ，譬如複雜的合成、低溶解度、高分子量、不良藥物動力 學或安全性問題（例如肝臟酶增加）。再者，不同eta/etb受 體阻斷劑對臨床結果之貢獻爲未知。因此，物理化學與藥 物動力學性質之訂製及各拮抗劑對既定臨床指徵之選擇性 形態爲強制性的。至目前爲止，尚未有具有含硫醯胺單位 之嘧啶核芯結構之内皮肽受體拮抗劑被報告[2, 3, 5, 6, 8]。吾 人已發現下結構之新穎種類經取代嘧啶，且已發現其允許 上述之特定訂製，此外已確認會顯示混合及ETA-選擇性結 合形態之化合物。 通式I化合物對内皮肽受體之抑制活性可使用後文所述之 試驗程序來証實： 爲評估通式I化合物之藥效與功效，係使用下述試驗： L---- -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（3 ) 1)抑制内皮肽結合至帶有人類ET受體之CHO細胞之細胞膜·· 關於競爭結合研究，係使用表現人類重組ETA或ETB受體 之CHO細胞之細胞膜。製備取自重組CHO細胞之微粒體細 胞膜，並如前文所述施行結合檢測（Breu V.等人，FEBS Lett 1993 ; 334 : 210)。 檢測係以聚丙烯微滴定板於ρΗ7·4之200微升50 mM Tris/HCl 緩衝劑中進行，該緩衝劑包含25 mM MnCl2、1 mM EDTA及0.5 。。（w/v) BSA。將含有0.5微克蛋白質之細胞膜於20°C下經 8 Pm p 25I]ET-1 (4000 cpm)與漸增濃度之未標記拮抗劑培養2小 時，最大與最小結合係分別以不含與含100 nM ET-1之試樣 估計。2小時後，將細胞膜過濾於含有GF/C濾器之濾板上 (Unifilterplates，得自 Canberra Packard S.A. Zurich，Switzerland)。於各 井中，添加 50 微升閃爍藥液（MicroScint 20, Canberra Packard S.A· Zurich，Switzerland)，並使遽板於微板計數器中計數（TopCount， Canberra Packard S.A. Zurich, Switzerland) 0 將所有試驗化合物溶解、稀釋及添加於DMSO中。檢測係 在已發現不會顯著干擾結合之2.5% DMSO·存在下操作。IC50 係計算爲抑制50°/。ET-1專一性結合之拮抗劑濃度。關於參 考化合物，已發現下列IC5 0値：ETA細胞：ET-1爲0.075 nM (n=8)且 ET-3 爲 118 nM (n=8) ; ETb 細胞·· ET-1 爲 0.067 nM (n=8)且 ET-3 爲 0·092 nM (11= 3)。 以通式I化合物所獲得之IC5{)値係示於表1。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（4 ) 表1 : 實例之化合物 ETa IC5 〇 [nM] ΕΤβ 實例1 721 8429 實例2 2190 8743 實例3 1384 744 實例4 96 680 實例5 28 1280 實例6 286 7240 實例7 1237 9467 實例8 1160 >10000 實例9 3629 >10000 實例10 2866 193 實例12 59 >10000 實例14 5.6 1033 實例15 18.5 2161 實例16 45 8452 實例18 8.5 3333 實例19 25 3414 實例20 4.9 1723 實例21 7 1001 實例22 12 434 實例23 3.6 1585 實例24 2.2 2496 實例26 54 >10000 實例29 13.5 4230 實例32 3.5 864 實例33 3.7 609 實例34 23 3267 實例37 16 822 實例38 14.5 一 290 實例39 32.7 524 實例41 3.2 41.6 實例42 3.5 146 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（5 ) 實例43 6.8 214 實例48 1.46 46.6 實例49 0.82 25.4 實例50 0.87 7.5 實例51 13.4 306 實例55 5.2 80 實例56 6.9 164 實例57 4.9 35.8 實例59 5.6 124 實例60 3.4 232 實例61 1.6 200 實例66 11 487 實例71 23.6 635 實例73 1.9 567 實例74 1.8 164 實例75 14 895 實例80 10 >1000 實例81 3.6 274 實例84 37 574 實例88 16 1251 實例89 19 621 實例90 7.4 433 實例91 2.5 79 實例96 6.3 585 實例97 1.55 92 實例98 2.1 159 實例100 0.76 283 實例101 1.24 335 實例102 0.46 65 實例104 0.88 601 實例105 0.69 203 實例107 0.25 96 實例108 0.28 56 實例109 1.94 >1000 實例110 2.3 >1000 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（6 ) 實例111 12.3 3750 實例112 0.52 257 實例113 4.26 581 實例114 8.3 >1000 實例115 2.2 >1000 實例116 1.3 567 實例117 0.45 518 實例118 0.34 611 實例119 4.2 >1000 實例123 2.9 124 實例124 7.3 102 實例127 7.3 87 實例130 3.7 347 實例131 3.2 233 實例133 1.7 212 實例134 2.4 187 實例137 2.7 173 實例138 0.9 40 實例142 2.6 108 實例143 3.1 35 實例145 1.64 >1000 實例146 5 514 實例147 1.2 408 實例149 15 1315 實例151 0.77 57 實例152 1.1 79 實例155 5.8 173 實例156 18 409 實例157 42.2 954 實例158 10 80 實例160 11 3221 實例161 6,2 >1000 實例163 0.44 80 實例164 1 81 實例166 1 3 -9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（ 實例167 5.2 6.4 實例168 2.7 1.6 實例170 1.7 42 實例m 11 61 實例172 3 16 實例174 3.7 93 實例175 22 62 實例176 2.5 22 實例181 14.3 224 實例182 29 1867 實例184 29.5 3777 實例187 9.8 532 實例188 11 290 實例193 3.6 >1000 實例194 9.5 >1000 實例196 4.4 >1000 實例197 1.16 418 實例198 38.4 667 實例199 12 205 實例200 23 310 實例201 133 682 實例202 9.6 351 實例204 390 1047 實例205 135 623 實例206 1.03 209 實例207 17 >1000 實例208 17 342 實例209 733 >1000 實例210 23 936 實例211 290 722 實例212 3.1 >1000 實例213 1.32 347 實例214 0.76 241 2)對單離大白鼠主動脈環（ETA受體）與大白鼠氣管環（ETB受 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（

體）上内皮肽所誘發收縮作用之抑制· 内皮肽拮抗劑之功能性抑制藥效，係藉 王動月导》（ΕΤΑ又月豆）上内皮肽]所誘發收縮作用之抑制，及 對於大白鼠氣管環（ΕΤβ受體）上沙拉福托辛S6c所誘發收縮 作用之抑制來評估。成年Wi咖大白鼠係經麻醉與除血。將 胸廓主動脈或氣管切除、解剖並切割成3·5毫米環。内皮/ 上皮係藉溫和擦栻血管内膜表面移除。將各環懸浮於裝滿 Krebs-Hensdeit溶液（以 mM表示；NaC1U5、κα47、MgS%i 2 、ΚΗ2Ρ041·5 v NaHC0325、CaCl22.5、葡萄糖 ίο)之 i〇 毫升分 離器官浴中，其係保持在37。〇且經95% %與5% c〇2氣體處 理。將環連接至力傳感器，並記綠等長張力（EMKA Techn〇l〇gies SA，Paris，France)。將環拉伸至3克（主動脈）或2克（氣管）之靜 止張力。ET-1 (主動脈）或沙拉福托辛S6C (氣管）之累積劑量 ’係於用試終化合物或其媒液培養1〇分鐘後添加。試驗化 合物之功能性抑制藥效係藉由計算濃度比進行評估，意即 至藉由不同濃度試驗化合物所謗發之ε(：5 〇右邊之位移値。 ECS 0爲得到半最大收縮作用所需之内皮肽濃度，ρΑ2爲引致 ECS 0値兩倍變化之拮抗劑濃度之負對數。 以式ί化合物所獲得之pa2値係示於表2。 本紙張尺度適用中S S家樣準(CNS) A4規格(21QX 297公釐)

裝 訂

1303245 A7 B7 五、發明説明（9 ) 表2 ：

由於所述化合物抑制内皮肽結合之能力，故其可用於治 療與内皮肽所致增加血管收縮、增生或發炎有關聯之疾病 。此種疾病之實例爲高血壓、肺高血壓、冠狀疾病、心臟 機能不全、腎與心肌絕血、腎衰竭、大腦絕血、痴呆症、 偏頭痛、蜘蛛膜下出血、雷諾氏徵候簇及門靜脈性高血壓 。其亦可用於治療或預防動脈粥瘤硬化、後氣囊或移植膜 血管造形術後之再狹窄、發炎、胃與十二指腸潰瘍、癌症 、攝護腺肥大、勃起機能障礙、聽覺喪失、黑内障、慢性 枝氣管炎、氣喘、革蘭陰性敗血病、休克、鎌刀形紅細胞 貧金病、絲球體性腎炎、腎絞痛、青光眼，治療與預防糖 尿病併發症、血管或心臟手術或器官移植後之併發症、環 _12· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（ΊΟ ) 孢素治療之併發症、疼痛、血脂肪過多’以及目前所已知 與内皮肽有.關聯之其他疾病。 化合物可以口服、直腸、非經腸方式投藥，例如藉由靜 脈内、肌内、皮下、鞘内或經皮投藥，或以舌下方式或作 爲眼藥製劑，或以氣溶膠投藥。應用之實例爲膠囊、片劑 、經口投予之懸浮液或溶液、栓劑、注射、滴眼劑、軟膏 或氣溶膠/霧化器。 幸父佳應用爲靜脈内、肌肉内或口服投藥，以及滴眼劑。 所使用劑量係依特定活性成份類型、病人之年齡與需要量 及應用種類而定。一般係考慮每天0.1-50毫克/公斤體重之 劑量。含有化合物之製劑可含有惰性或具藥力學活性之職 形劑。例如，片劑或顆粒γ含有許多黏合劑、填充職形劑 、載劑物質或稀釋劑。 - 本發明係關於通式I之Ρ密淀-硫酸胺化物，

R

ΝΗ R6 /R3

通式I 12 R2 其中 R1表示芳基；芳基-低碳坑基；雜芳基；雜芳基-低碳境義

_____-13- 本紙張纽適财® ®轉準(CNS) Α4規格(21Gχ 297公爱) 1303245 A7 B7___ 五、發明説明（11 ) ;環烷基：環烷基-低碳烷基；雜環基；雜環基-低碳烷基 ;低碳垸^基；氫，或可與R6 —起形成雜壞基或環悦基-環； R2 表示-013; -(012)11不1^;-(012)111-<：三0(0"12)13石1^;-(0^2)|<-C(Rb)=CRcRd ; -CH2-四氫呋喃-2-基； R3表示芳基；雜芳基； R4表示氫；三氟甲基；低碳纟完基；低碳坑基-胺基；低碳燒 基氧基；低碳烷基氧基-低碳烷基氧基；羥基-低碳烷氧基 ;低碳烷基-亞磺醯基；低碳烷基硫基；低碳烷基硫基-低 碳烷基；羥基-低碳烷基；低碳烷基-氧基-低碳烷基；羥基· 低碳烷基·氧基-低碳烷基；羥基-低碳烷基-胺基；低碳燒基-胺基-低碳烷基；胺基；二低碳烷基-胺基；和(經基-低碳燒 基）-N-(低碳烷基）)-胺基；芳基；芳基-胺基；芳基-低碳坑基-胺基；芳基-硫基；芳基-低碳烷基-硫基；芳氧基；芳基-低 碳燒基-氧基；芳基-低碳烷基；芳基-亞續醯基；雜芳基’ 雜芳基-氧基；雜芳基-低碳烷基-氧基；雜芳基-胺基；雜芳 基-低碳烷基-胺基；雜芳基-硫基；雜芳基-低碳烷基-硫基； 雜芳基-低碳烷基；雜芳基-亞磺醯基；雜環基；雜環基-低 碳烷基-氧基；雜環基-氧基；雜環基-胺基；雜環基-低碳坑 基-胺基；雜環基-硫基；雜環基-低碳烷基-硫基；雜環基-低 碳烷基；雜環基-亞磺醯基；環烷基；環烷基·氧基；環丈完 基-低碳烷基-氧基；環烷基-胺基；環烷基-低碳燒基-胺基； 環烷基-硫基；環烷基-低碳烷基-硫基；環烷基-低碳、坑基； 環烷基-亞磺醯基； R6表示氫；低碳烷基；或可與R1 一起形成雜環基-或環虎基 _^____-14-___——- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（12 ) 環； X表示氧：硫；-CH2 -或一個鍵結； Y 表示一個鍵結，-0- ; -NH- ; -NH-S02 - ; -NH-S02 -NH- ; 0-CO-; -CO-0- ; -O-CO-NH- ； -NH-CO-O- ^ -NH-CO-NH-： Z表示氧或一個鍵結； k表示整數1，2,3,4,5或6 ; ϋ表示整數2, 3, 4, 5或6 ; m表示整數1，2,3,4或5 ; P表示整數〇 (零），1，2或3，且若p表示整數〇 (零）則Z不能表 示氧；

Ra表示芳基；雜芳基；低碳烷基；環烷基；氫； 妒與把係獨立表示氫或低碳烷基；

Rd表示表示氫；低碳烷基；芳基；雜芳基； 及其光學純的對掌異構物、對掌異構物之混合物（例如消旋 物）、光學純的非對映異構物、非對映異構物之混合物、# 對映異構消旋物、非對映異構消旋物之混合物及内消旋形 式，以及藥學上可接受之鹽。 在通式I之定義中，若未另有述及，低碳一詞係意謂具有 一至七個碳原子，較佳爲1至4個碳原子之直鏈與分枝鏈基 團。低碳烷基與低碳烷氧基之實例爲甲基、乙基、正-丙基 、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊 基、己基、庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異 丁氧基、第二-丁氧基及第三-丁氧基。低碳次烷基二氧基 較佳爲亞甲基-二氧基與次乙基-二氧基。低碳烷醯基之實 __-15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（13 ) 例爲乙醯基、丙醯基及丁醯基。低碳次烯基係意謂例如次 乙烯基、次丙·締基及次丁缔基。低碳缔基與低碳炔基係意 明例如乙:fefp基、丙晞基、丁晞基、2-甲基-丙晞基及乙決基 、丙炔基、丁炔基、戊炔基、2-甲基-戊炔基之基團。低碳 晞基氧基係意謂缔丙氧基、乙缔基氧基及丙烯基氧基。環 烷基一詞係意謂具有3至7個碳原子之飽和環狀烴環，例如 環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，其可被低碳 燒基、羥基-低碳烷基、胺基-低碳烷基及低碳烷氧基-低碳 坑基取代。雜環基一詞係意謂含有一或兩個氮、氧或硫原 子（其可相同或不同）之飽和或不飽和（但非芳族）四、五·、 六-或七·員環，且該環可適當地被低碳烷基、低碳烷氧基 取代，例如六氫吡啶基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、六氫 吡畊基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、1，4_二氧陸圜基、四氫 吡咯基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、二氫咪唑基、二氫吡 峻基、四氫吡唑基及具有如上文所概述取代基之此種環之 經取代衍生物。雜芳基一詞係意謂含有一至四個氮原子之 六員芳族環、含有一至三個氮原子之苯幷稠合六員芳族環 、五員芳族環含有一氧或一氮或一個硫原子、含有一個氧 或一個氮或一個硫原子之苯幷稠合五員芳族環、含有氧與 氮原子之五員芳族環及其苯幷稠合衍生物，含有硫與氮原 子之五員务族環及其苯幷稠合衍生物、含有兩個氮原子之 五員芳族環及其苯幷稠合衍生物、含有三個氮原子之五員 芳族環及其苯幷稠合衍生物，或四唑基環；例如呋喃基、 嘧吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、啕哚基、喹啉基、異 ____-16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7____ 五、發明説明（14 ) 4啉基、咪唑基、三畊基、嘧畊基、噻唑基、異4唑基、 嗒畊基、噚吐基、異嘮唑基、5-酮基-1，2,4-哼二唑基、5-酮基 -1，2,4-噻二唑基、5-硫酮基-1，2,4-哼二唑基、2-酮基·1，2,3,5#^ 二σ坐基’而其中此種環可被下列各基取代：低碳坑基、低 碳烯基、胺基、胺基·低碳烷基、鹵素、經基、低碳烷氧基 、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧醯胺基、硫醯胺基、 脒基、低碳境氧基·黢基、氰基、幾基-低碳坑基、低碳坑 基-氧基-低碳烷基或另一個雜芳基·或雜環基-環。芳基一詞 表示具有6至10個碳原子之未經取代及經單、二或三取代 之芳族環，例如苯基或莕基環，其可被下列各基取代：芳 基、_素、羥基、低碳烷基、低碳缔基、低碳炔基、低碳 烷氧基、低碳烯基氧基、低碳炔基-低碳烷基-氧基、低碳 次婦基，與苯環形成五-或六-員環之低碳次烷基氧基或低 碳次烷基二氧基，羥基-低碳烷基、羥基-低碳烯基、羥基· 低碳烷基-低碳炔基、低碳烷基氧基-低碳烷基、低碳烷基 氧基-低碳烷基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環烷基、羥 基-環烷基、雜環基、雜芳基。 藥學上可接受之鹽一詞所涵蓋之鹽可以無機酸或有機酸 形成，例如氫自酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸、磷酸、硝 酸、檸檬酸、甲酸、醋酸、順丁缔二酸、酒石酸、甲基磺 酸、對·甲苯磺酸及其類似物，或如果式〖化合物在本性上 爲酸性，則以無機鹼形成，例如鹼金屬或鹼土金屬鹼，例 如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及其類似物。 通式I化合物可能具有一或多個不對稱碳原子，且可製成 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公»)----— 1303245 五、發明説明（15 ) 光學純的對掌異構物或非對映異構物、對掌異構物或非對 映:異構物之混合物、非對映異構消旋物、非對映異構消旋 物之混合物等形式，以及内消旋形式。本發明係涵蓋所有 此等形式。混合物可以本質上已知之方式分離，意即藉由 管柱層析、薄層層析法、HPLC或結晶化作用。 由於所述通式I化合物及其藥學上可接受鹽抑制内皮肽結 合之能力’故其可用於治療與内皮肽所致增加企管收縮、 増生或發炎有關聯之疾病。此種疾病之實例爲高血壓、冠 狀疾病、心臟機能不全、腎與心肌絕金、腎衰竭、大腦絕 血、痴呆症、偏頭痛、蜘蛛膜下出血、雷諾氏徵候簇、門 靜脈性高血壓及肺高血壓。其亦可用於治療或預防動脈粥 瘤硬化、氣囊或移植膜血管造形術後之再狹窄、發炎、胃 與十二指腸潰瘍、癌症、攝護腺肥大、勃起機能障礙、聽 覺喪失、黑内障、慢性枝氣管炎、氣喘、革蘭陰性敗血病 、休克、鎌刀形紅細胞貧血病、絲球體性腎炎、腎绞痛、 青光眼、治療與預防糖尿病併發症、血管或心臟手術或器 官移植後之併發症、環孢素治療之併發症、疼痛、血脂防 過多，以及目前所已知與内皮肽有關聯之其他疾病。 此等組合物可以經腸或口服形式，例如作爲片劑、糖衣 鍵、明膠膠囊、乳化液、溶液或懸浮液，鼻用形式，如嘴 霧劑，或以栓劑形式經直腸而予以投藥。此等化合物亦可 以肌内、非經腸或靜脈内方式，例如呈可注射溶液形式， 而予以投藥。 此等醫藥組合物可含有式！化合物及其藥學上可接受之鹽 1303245 A7 B7 五、發明説明（16 ) ，且併用常用於醫藥工業之無機及/或有機賦形劑，例如 乳糖、玉米或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或此等物質之鹽。 關於明膠膠囊，可使用植物油類、蠟類、脂肪類、液體 或半液體多元醇類。關於溶液與糖漿之製備，可使用例如 水、多元醇、蔗糖、葡萄糖。可注射劑可利用例如水、多 元醇、醇類、甘油、植物油、卵磷脂或脂質體製成。栓劑 可利用天然或氫化油類、蠟類、脂肪酸類（脂肪類）、液體 或半液體多元醇製成。 組合物可另外含有防腐劑、安定性改良物質、黏度改良 或調節物質、溶解度改良物質、增甜劑、染料、味道改良 化合物、用以改變滲透壓之鹽類、緩衝劑或抗氧化劑。 通式I化合物亦可與一或多種其他治療上有用之物質合併 使用，例如or-與/?-阻斷劑，例如驗妥拉明、苯氧爷胺、胺 8i心安、丙嗓羅（propranolol)、替莫醇（timolol)、甲氧乙心安、 卡替洛爾（carteolol)及其類似物；血管擴張劑，例如聯胺畊、 明諾西迪（minoxidil)、氣甲苯魂畊或氟司π奎南；鈣-括抗劑， 例如迪耳替阿簡（diltiazem)、尼卡地平（nicardipine)、尼莫地平 (nimodipine)、異博停或硝苯叶匕症；AC£-抑制劑，例如西拉普 利爾（cilazapril)、卡普脱普利爾（captopril)、安那拉普利爾 (enalapril)、利辛諾利爾（lisinopril)及其類似物；钾活化劑，例 如品那西迪（pinacidil);血管收縮素II受體拮抗劑，例如若沙 坦（losartan)、法沙坦（valsartan)、愛貝沙坦（irbesartan)及其類似 物；利尿劑，例如雙氫氣4畊、氣噻畊、阿色妥醯胺、丁 苯氧酸、利尿橫胺、美扎拉宗（metolazone)或氣0塞酮；抗交感 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 ____B7 五、發明説明（17 ) 神&藥’例如甲基多巴、可樂寧（Qonidine)、狐納辛（guanabenz) 或利血平，及其他用以治療高血壓或任何心臟病症之療法。 劑量可在寬廣範圍内改變，但應爲特定狀況作調整。一 般而言’以口服形式每日所給劑量應在每位具有約7〇公斤 體重之成人約3毫克與約3克之間，較佳係在約1〇毫克與約 1克之間，尤佳係在5毫克與300毫克之間。此劑量應較佳 以每天1至3份等重劑量來投藥。按一般方式，兒童應接受 爲體重與年齡作調整之較低劑量。 較佳化合物爲通式I之化合物，其中R3表示苯基或被低碳 燒基氧基（尤其是甲氧基）取代之經單取代苯基，且X表示 氧’及其光學純的對掌異構物或非對映異構物、對掌異構 物或非對映異構物之混合物、非對映異構消旋物、非對映 異構消旋物之混合物及内消旋形式，以及藥學上可接受之 鹽。 第二組較佳通式I化合物爲其中R3表示苯基或被低碳烷氧 基（尤其是甲氧基）取代之經單取代苯基，X表示氧且R2表 示-(CH2)n-Y-Ra者，及其光學純的對掌異構物或非對映異構 物、對掌異構物或非對映異構物之混合物、非對映異構消 旋物、非對映異構消旋物之混合物及内消旋形式，以及藥 學上可接受之鹽。 第三組較佳通式I化合物爲其中R3表示苯基或被低碳烷氧 基（尤其是甲氧基）取代之經單取代苯基、X表示氧且以表 示-(CH2)2-〇-Ra(其中『爲雜芳基）者，及其光學純的對掌異 構物或非對映異構物、對掌異構物或非對映異構物之混合 ___ ·20- 本紙張尺度_中a a家標準(CNS) Α4規格(21G X 297公f) 1303245 A7 B7 五、發明説明（18 ) 物、非對映異構消旋物、非對映異構消旋物之混合物及内 消旋形式，以及藥學上可接受之鹽。 另一組較佳化合物爲式II化合物 r1\

乂K NH

式II R3

其中R1、R2、R3及R4均如上述通式I中之定義，及式II化合 物之光學純的對掌異構物或非對映異構物、對掌異構物或 非對映異構物之混合物、非對映異構消旋物、非對映異構 消旋物之混合物及内消旋形式，以及藥學上可接受之鹽。 亦較佳者爲式III化合物 ,0 R1\ /S、 Ν' Η

NH

-21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

A

式III 1303245 A7 B7 五、發明説明（19 ) 其中R1、R2及R4均如上述通式！中之定義，且A表示氫、甲 基、乙基、氣、溴、氟、三氟甲基或甲氧基，及式ΠΙ化合 物之光學純的對掌異構物或非對映異構物、對掌異構物或 非對映異構物之混合物、非對映異構消旋物、非對映異構 消旋物之混合物及内消旋形式，以及藥學上可接受之鹽。 亦較佳者爲式IV化合物

其中R1、R4及n均如上述通式I中之定義，且A係如上述通 式ΠΙ中之定義，而R5表示氫、低碳烷基、芳基、雜芳基及 環垸基，及式IV化合物之光學純的對掌異構物或非對映異 構物、對掌異構物或非對映異構物之混合物、非對映異構 消旋物、非對映異構消旋物之混合物及内消旋形式，以及 藥學上可接受之鹽。 另一組尤佳化合物爲式V化合物 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7

R

A

O

R5 :中R ,如上述通式1中之定義，A係如上述通式III中之定 我且R5表不氫、低碳烷基、芳基、雜芳基及環烷基，及 $ v化合·物之光學純的對掌異構物或非對映異構物、對掌 異構物或非對晚異構物之混合物、非對映異構消旋物、非 對映異構消旋物之混合物及内消旋形式，以及藥學上可接 受之鹽。 式V化合物這組中之尤佳化合物爲其中rS表示雜芳基者 ’及其光學純的對掌異構物或非對映異構物、對掌異構物 或非對映異構物之混合物、非對映異構消旋物、非對映異 構消旋物之混合物及内消旋形式，以及藥學上可接受之鹽。 較佳化合物爲： 吡啶-2-基-胺甲基酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基）各(芊基胺基磺酸 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（21 ) 醯胺基）-[2,2*]二嘧啶斗基氧基]-乙基酯； 吡啶-2-基·胺甲基酸2-[5_(2-甲氧基-苯氧基）-6-(4-甲氧基-芊基 胺基磺酸醯胺基）-[2,2’]二嘧啶-4-基氧基]-乙基酯·， 芊基胺基磺酸[6·[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)·乙氧基]-5-(2-甲氧基 -苯氧基）-[2,2’]二嘧啶-4-基]-醯胺； 環丙基甲基胺基磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]-5-(2· 甲氧基-苯氧基）-[2，Γ]二嘧啶-4-基]-醯胺； 呋喃-2-基-甲基胺基磺酸[6-[2-(5-溴啶-2-基氧基）-乙氧基]_ 5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2,2*]二嘧啶-4-基]-醯胺； 環丙基胺基續酸[6-[2-(5-、/臭密咬-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧 基-苯氧基)-[2,2"|二嘧啶-4-基]-醯胺； 苄基胺基磺酸-[6·[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]-5-(2-甲氧 基-苯氧基）·π密淀-4-基]-g盛胺； 芊基胺基磺酸-[5_(2-氣-5-甲氧基-苯氧基）-6-[2_(5-甲硫基-嘧啶 -2-基氧基）-乙氧基]-嘧啶-4-基]-醯胺； 呋喃-2-基-甲基胺基磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]-5-(4•氣-冬基密淀-4·基]-酿胺； 環丙基甲基胺基續酸[5-(4-氣-苯基）-6-[2-(5-甲氧基-u密淀-2-基 氧基）-乙氧基]-a密淀-4-基]-S&胺； 環丙基甲基胺基橫酸[6-[2-(5·溴-喊咬-2-基氧基）-乙氧基]-5-(4-鼠-木基）-σ密淀-4-基]-酿胺； 環丙基甲基胺基磺酸[6-[2-(5-溴·嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]-5-對-甲苯基-嘧啶-4-基]-醯胺； 节基胺基績酸[6-[2-(5-漠^密咬-2-基氧基)-乙氧基]-2·峨淀-4-基 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（22 ) -5-對-甲苯基-嘧啶-4-基]-醯胺； 苄基胺基續酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基）·乙氧基]-5-(4-氣-笨 基）_2-p比淀-4-基-α密症4-基]-酿胺； 乙基胺基磺酸0(4-氣-苯基）各[2-(5-甲硫基·嘧啶-2-基氧基 乙氧基]-嘧啶斗基]-醯胺； 乙基胺基績酸[5-(4-溪-苯基）-6-[2-(5-溴-π密症-2-基氧基）_乙氧 基]·α密淀-4-基]-8¾胺； 乙基胺基橫酸[5-(4-漠-苯基）-6-[2-(5-甲硫基·σ密淀-2-基氧基）_ 乙氧基]-嘧啶-4-基]-醯胺； 更佳化合物爲： 亨基胺基績酸[6-[2-(5-屢-喊淀-2-基氧基）-乙·氧基]-5-(4-氣-苯 基）-¾淀-4-基]•酿fer * 芊基胺基磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]-5-(4-溴-苯 基）-喊-4-基]-酿L胺， 2-吡啶基甲基胺基磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]-5-(4-氣-苯基）-喃淀-4-基]-醯胺； 塞吩基甲基胺基橫叙[6-[2-(5-溪-σ密淀-2-基氧》基）_乙乳基]-5· (4-氣-苯基)-嘧啶-4-基]-醯胺； 芊基胺基磺酸[5-(2-氣-5-甲氧基-苯氧基）-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基 氧基）-乙氧基]-嘧啶4-基]-醯胺； 最佳化合物爲： 芊基胺基磺酸[6-0(5-甲硫基-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(4-溴 -苯基）-°密症-4-基]-醯胺； 乙基胺基橫酸[5-(4-氣-苯基）-6-[2-(5->臭-喃症-2-基氧基）-乙氧 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（23 ) 基]"•喃淀-4-基]-Si胺； 及其藥學上可接受之鹽。 另一組較佳化合物係描繪於下方： -26- 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（24 )

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公嫠) 1303245 A7 B7

1303245 A7 B7 五、發明説明（26 )

N:, SN .90 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（27

裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（28 )

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7

本發明I通式I化合物可根據下文所概述之一般系列反應 t成爲簡化與明瞭起見，有時僅描述會導致通式I化合物 之合成可能方法部份。示於括㈣中之文獻參考資料係列 不於此段落結尾。 可能方法A ·· 所要之通式1化合物可經由使式1化合物：

式1 其中G1爲反應性殘基，較佳芪翁其 平夂佳烏虱基原子，而其他符號均 上述通式I中之定義，與式2化合物： R2—〇H 式 2 或其鹽反應而製 其中符號均與上述通式I中所定義者相同 成。 可能方法B : 通式I化合物亦可經由使式3化合物：

1303245 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) R1

X *N NH Η R4

.R3 Ο 式3 (CH2)n

Ck Ή 其中符號均與上述通式I中所定義者相同，或其鹽與化合物 式4反應而製成： G2 —R5 式 4 其中G2爲反應性殘基，較佳爲鹵原子，而R5係與上述式iv 中所定義者相同。 可能方法C : 通式I化合物亦可經由使式5化合物：

式5

-33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（31 ) 其中G3爲低碳坑基橫g盛基或苯績酿基或鹵原子，而其他符 號均與上述通式I中所述者相同，或其鹽與式6化合物反應 而製成： R4·—Η 式 6 其中R4,表示： N— 〈〉n— / \ HO /N …* \ 低碳烷基 H3C—Ν fsj— 、 N— '~^^ ~~ 環烷基、 〇— 、〇— Ο— N··” 環：t完基\低碳垸基 芳基 環炫基\低碳虎基\ HN·… HV … hV“ /N•… /N …· 可能方法A至C亦參閲[5] 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（33 ) a) NaOMe、MeOH 接著 NH4 Cl ; b) K2 C03、丙酮、rflx ; c) NaOMe、 MeOH ; d)P〇Cl3、N，N-二甲苯胺，70-130°C ; e)8，DMSO ·，f)Na 、乙二醇；80-100°C ; g)ll，THF、NaH，rt-70°C。 在圖式1中，製備通式I化合物之合成程序係藉實例3與 實例5之合成説明來描述。此文件中所予之其他實例可經 由相同合成途徑，但調整取代基及反應條件而製成。示於 []中之文獻參考資料係列示於此段落結尾。脒類2係應用 標準操作法[1]合成，其中經由適當腈1與甲醇鈉在甲醇中 反應，接著添加氣化銨。經2-取代之丙二酸酯類3係根據公 告程序[2]製成，其中經由二甲基氣基丙二酸酯⑸與丙酮中 之適當醇4反應，並以碳酸鉀作爲鹼。將化合物3溶於甲醇 ，添加甲醇鈉，並持續攪拌約30分鐘，接著添加脒衍生物 2。於環境溫度下持續撥摔另一個8小時。在酸性處理後， 可以70至90。。產率分離出4,6-二羥基嘧啶6 [2]。於高溫（60·120 C )及Ν，Ν-二甲苯胺存在下，用氧氣化嶙將化合物6或其互 變異構物形式轉化成二氣衍生物7 [3]，產率爲40至75%。 於室溫或40至60 C下，使二氣化物7與過量適當硫醯胺钟鹽 8 (按圖式3中所述製成）在DMSO中反應，而得單氣-喃淀9， 自醋敗乙S旨/乙醚再結晶或經過石夕膠以酷酸乙醋/庚虎層 析後，其產率爲70至90%。然後使嘧啶衍生物9與乙二醇（ 或另一種l-ω-二醇或單醇）於鹼（如第三-丁基化鉀、氫化納 或鈉）存在下，在80-110°C反應4至16小時，獲得化合物1〇作 爲首先所請求之化合物’產率爲50至70。。，經由於室溫或 50-70°C下使其與2-氣-5·溴嘧啶（11)(或另一種適當嘧啶或吡啶 -36 - 本紙張尺度適用中S S家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) "" ---

裝 訂

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1303245 A7 B7 五、發明説明（34 ) 衍生物）在THF/DMF〜5/1中反應，可將其進一步轉化成化合 物12，產率爲50-80。。。 圖式2 :以圖式舉例實例47, 48, 50, 51，53之合成：

___-37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（35 ) a) NaOMe、MeOH、rflx ; b)炔丙基醇、NaH、THF、rflx ; c)乙二 醇、KotBii，11(TC : d)NaH、THF 接著5-溴-2-氣嘧啶，70°C : e) 巧匕啶-2-馥基疊氮化物、CDCI3，70°C，2小時，接著實例47，70 X：，16小時。 進一步實驗説明參閱[1]，[2]，[3]，[5]，[6]及[9]。 圖式3 :硫醯胺部份基團之製備[1〇]，[11]，[12]，[13]，[14]，[15]及 [19]，及，經取代嘧啶之製備[16]，[17]··

NEt3, DCM

HCI/二氧陸圜

裝 訂

KOtBu / MeOH NH2

C)

61% Βγ2, H20

POCI3 N，N-二甲笨胺 rflx, 6ht 84%

-38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

A B c D 1303245 六、申請專利範園7 在圖式4中，符號係表示與上述通式I中所定義相同者。 [1] W. Gohring, J. Schildknecht, M.Federspiel; Chimia, 1996, 50, 538-543.

[2] W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, M. Muller, H. P. Wessel，H. Ramuz; Chimia, 1996, 50, 519-524 及其中所引用之參考 資料.

[3] W. Neidhart, V. BreuK. Burri, M. Clozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2223-2228. R. A. Nugent, S. T. Schlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek, T. J. Poel, D. G. Whishka, D. R. Gr aber, Y. Yagi, B. J. Keiser, R. A. Olmsted, L. A. Kopta, S. M. Swaney, S. M.Po ppe，· Morris，W. G. Tarpley，R. C. Thomas; J. Med. Chem” 1998, 41，3793-3803.

[4] J. March;高等有機化學第4版，1994,第499頁及其中所引用 之參考資料· [5] EP 0 743 307 Al; EP 0 658 548 Bl; EP 0 959 072 A1 (Tanabe Seiyaku) [6] EP 0 633 259 Bl; EP 0 526 708 Al; WO 96/19459 (F. Hoffmann-LaRoche) [7] 關於5-員雜環之合成，參閱：Y· Kohara等人；J· Med· Chem·， 1996, 39, 5228-5235及其中所引用之參考資料.

[8] EP 0 882 719 A1 (Yamanouchi 醫藥公司） [9] a) R. Graf; Ch^m. Ber., 1959, 92, 509-513. b) G. Weiss, G. Schulze;

Liebigs Ann. Chem., 1969, 729, 40-51. c) J. A. Kloek, K. L. Leschinsky, J. Org. Chem., 1976, 41, 4028-4029. d) R. P. Dickinson, K. N. Dack, C. J.

Long, J. Steele; J. Med. Chem., 1997, 40, 3442-3452. e) E. Cohen, B. Klarberg; J. Am. Chem. Soc, 1962, 84, 1994-2002.

[10] E. Cohen, B. Klarberg; J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 1994. ______ -40- __ 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

A B c D 1303245 六、申請專利範園8 [11] G. Weiss，G· Schulze，Liebigs Ann· Chem·，1969, 729, 40· [12] R.Graf，Chem· Ber.，1959, 92, 509.

[13] J· A. Kloek，K· L. Leschinsky，J· Org. Chem” 1976, 41，4028.

[14] R. E· Olson, T· M· Sielecki 等人；J· Med· Chem·，1999; 42, 1178· [15] R· P· Dickinson，Κ· N. Dack 等人；J· Med· Chem·，1997 ; 40, 3442.

[16] D. G. Crosby, R. V. Berthold; J. Org. Chem.5 1960; 25 ； 1916.

[17] Bayer AG (Maurer, F.; Hammann, I.; Behrenz, W.); US-4,233,294 1980.

[18] E. D. Morgan; Tetrahedron, 1967, 23, 1735.

[19] M. J· Tozer，I. M. Buck等人；Bioorg· Med. Chem· Lett.，1999, 9, 3103. G. Dewynter 等人；Tetrahedron，1993, 49, 65. 實例 下述實例係説明本發明。所有溫度係以。C表示。 縮寫之清單：

EtOAc 醋酸乙酯 CyHex 環己烷 Hex 己烷 DMSO 二甲亞颯 THF 四氫呋喃 MCPBA 間·氣過苯甲酸 DMF 二甲基甲醯胺 DCM 二氣甲烷 HV 高眞空條件 rt 室溫 tR 滯留時間 -41 - 1303245 A7 B7 五、發明説明（39 min DBU DMAP rflx 分鐘 1，8-二氮雙環幷[5.4.0]十一 -7-烯（1，5-5) 4-二甲胺基吡啶 回流 裝 訂 下列化合物係根據上文所述且示於圖式1至4之程序製成 。所有化合物之特徵係藉由lH-NMR(300MHz)且有時藉130 NMR (75MHz) (Varian Oxford，300MHz ;化學位移係以相對於所使 用溶劑之ppm表示；多重性：s =單峰，d =雙重峰，t =三重 峰；m =多重峰），藉由LC-MS (Waters Micromass ;具有ESI-探針 且聯合2790 HT之ZMD-平台；管柱：2x30毫米，Gromsil 0DS4 ，3微米，120A ;梯度液：0-100%乙腈在水中，6分鐘，含 有0·05°/。甲酸，流量：0.45毫升/分鐘；tR係以分鐘表示）， 藉由TLC (得自Merck之TLC-板，矽膠60 F2 5 4)及有時藉由熔點 來鑑定。 參考實例（先質之合成）： 參考實例1 :

a)於鈉（0.23克）在甲醇（40毫升）中之溶液内 於室溫下添 % -42 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1303245 A8 B8 C8 D8

申請專利範國〇 加4-氛基被咬（_克>。持續攪拌6小 ^ (5 9 ^ ^ it ϋ ^ 4fa 1L 〇· 接* I，泰力口氟化録* 0·9克）並持續攪摔另一個10小 炊 斗、 η 士\ ”、、傻，添加乙醚（120毫 升），且在30为鐘後濾出沉澱物 JP如上办a A G喊洗滌（2〇毫升）。產 =.8克）在丙酮_毫升）中之經攪拌懸浮液，接著加熱至45 。然後二在20分鐘内添加二甲基氣基丙二酸醋⑹2毫升) 在丙酮（50耄升）中之溶液，將反廊、e 对又I化合物加熱至回流16小 時。在減壓下蒸發溶劑’使殘留物溶人水中並以顧萃取 。=合併（有機層以硫酸鈉㈣水乾燥及蒸發。油狀產物係 自第三-丁基-甲基-醚結晶。獲得二甲基_(鄰·甲氧基苯氧基） 丙二酸酯（86克）。 c) 於甲醇鈉（9·7克）在甲醇（100毫升）中之經攪拌溶液内， 在15分鐘内添加二甲基(鄰·甲氧基苯氧基）丙二酸酯（21·7克） 在甲醇（50毫升）中之溶液，並持續攪拌3〇分鐘，接著添加4· 甲脒基-鹽酸吡啶（15.0克）並於室溫下攪拌2〇小時。使反應 混合物在眞空中濃縮。使固體殘留物與醚一起攪拌。將所 獲得之粉末滤出並溶於水（3〇〇毫升）中。添加醋酸至pH = 4 。將沉澱產物濾出，以水洗滌並在眞空中於5〇°C乾燥。獲 得白色粉末之5-(鄰-甲氧基苯氧基）-4,6-二經基-2-(4-峨症基）密 啶(20.1克）（可能亦存在爲互變異構物 >(鄰-甲氧基苯氧基）-2-(4-吡啶基）-四氫嘧淀-4,6-二酮）。 d) 將5-(鄰-甲氧基木氧基）-4,6-二幾基-2-(4-0比咬基密咬（10克） ____-43- 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS> Α4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（41 ) 、N-二異丙基乙胺（11.2克）、氣化四乙銨（11克）及五氣化磷 (13.8克）溶於氧氣化磷（25毫升）中，並加熱至回流3小時。 使混合物在眞空中蒸發，添加甲苯及再一次蒸發混合物。 使殘留物溶入DCM並傾倒於冰/水中。分離液層，將有機 層以水洗滌、以硫酸鈉脱水乾燥及蒸發。自丙酮再結晶後 ，獲得4,6-二氣-5-(鄰-甲氧基苯氧基>2-(44啶基)-嘧啶(6.52克）。 e)於4-異-丙基-苯胺基磺酸醯胺（642毫克；參考實例17)在 DMF (9毫升）中之溶液内，添加氫化鈉（250毫克）。使混合物 溫熱至45°C歷經30分鐘，然後，添加4,6-二氣-5-(鄰-甲氧基苯 氧基）-2-(4-吡啶基）-嘧啶（1.044克），並使反應混合物於室溫下 攪拌60小時。在酸性處理及於矽膠上以己烷/ EtOAc = 2/5層 析後，可分離4-異-丙基-苯胺基磺酸-[6-氣-5-(鄰-甲氧基-苯氧 基）-2-(4-吡啶基）冰嘧啶基]-醯胺（0·42克）。 參考實例2 :

a) 4,6-二羥基-5-(鄰-甲氧基苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-嘧啶[或其互 變異構物5-(鄰-甲氧基苯氧基）-2-(2-σ密咬基）-四氫σ密症·4,6-二酮] ，係如EP 0 526 708 A1中所揭示製自2-甲脒基-喊啶與二甲基-( 鄰-甲氧基苯氧基）丙二酸酯。 b) 4,6-二氣-5-(鄰-甲氧基苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-嘧啶，係如 — -- -- -------- -------—-- - __________ ——p—— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（42 ) EP 0 526 708 A1中所揭示製自4,6-二羥基-5-(鄰-甲氧基木氣基）-2-(2-嘧啶基）-嘧啶（其亦可呈互變異構物形式5-(鄰-甲氧基苯 氧基密淀基）-四氫-α密淀·4,6_二酮存在）。 參考實例3 :

a) 使二甲基-(鄰-甲氧基苯氧基）丙二酸酯（1〇克）在無水甲醇 (80毫升）中之溶液冷卻至〇°C。分次添加甲醇鈉（6.71克）。於 此懸浮液中添加乙脒鹽酸鹽（2.84克），並於室溫下攪拌此混 合物過夜。於減壓下移除溶劑，並使殘留物懸浮於乙醚 (100毫升）中。將固體濾出，以另一份乙醚（1〇〇毫升）洗滌及 溶於水（50毫升）中。藉由添加冰醋酸（25毫升）將pH値調整 至4。將所形成之白色沉澱物濾出，以水洗滌並乾燥，而 產生5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4,6-二經基-2-甲基·喊咬（5.17克）（或 互變異構物），爲白色粉末。 b) 使5-(鄰-甲氧基苯氧基）-4,6-二羥基-2-甲基密啶（10.9克）（ 或互變異構物）在POC13(150毫升）中之溶液於5(TC攪拌72小 時。將過量P0C13蒸發，添加甲苯以共蒸發微量p〇ci3。最後 ，將冰/水混合物小心添加至殘留物中，並使用3N氫氧化 鈉溶液將pH値調整至8。將混合物進一步以水稀釋（300毫升） ，並以DCM (500毫升）萃取。將有機層分離，以水洗滌（300 毫升），以Na2 S04脱水乾燥及蒸發。使殘留物再一次溶於 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（43 ) DCM中，並經過矽膠墊片過濾，以DCM溶離。於眞空中移 除溶劑。乾燥所形成之殘留物，以供給4,6·二氣鄰-甲氧 基苯氧基）-2-甲基-σ密啶（8.7克），爲米黃色粉末。 參考實例4 :

a) 將二甲基-(鄰-甲氧基苯氧基）丙二酸酯（32.75克）在甲醇 (250毫升）中之溶液冷卻至0°C。分次添加甲醇鈉（20.0克）， 並於完成添加時使混合物於室溫下攪拌6小時。然後添加 嗎福啉基甲脒氫溴酸鹽（25.0克）並持續攪摔72小時。將米黃 色懸浮液之溶劑蒸發，並以乙醚（150毫升）洗滌殘留物兩次 。使殘留粉末溶於水（200毫升）中。當以醋酸（50毫升）調整 pH至4時，有沉殿物形成。將沉澱物收集，以水洗滌並在 高眞空下乾燥，而產生5-(鄰-甲氧基苯氧基）-4,6-二經基-2-(N-嗎福琳基）-σ密咬（17.01克）（或互變異構物），爲略帶米黃色粉 末。 b) 在0°C下將POCI3 (50毫升）小心添加至Hunig氏鹼（27.5毫升） 中。於此混合物中分次添加5-(鄰-甲氧基苯氧基）-4,6-二幾基· 2-(N-嗎福淋基）-嘧啶（17克）。使所形成之混合物於i3〇°C揽摔 過夜。將過量試劑蒸發，並藉由與甲苯一起共蒸發而移除 微量POCI3。黑色殘留物係經DCM (50毫升）與水/冰混合物 _____________-4β - ___ κ 本纸張尺度用中國國家標準(CNS) Α4规格(210Χ 297公釐) " ~ - 1303245 A7 ——____B7_______ 五、發明説明（44 ) (3〇耄升）處理。在攪拌15分鐘後，將混合物以水（4〇〇毫升） 與DCM (400毫升）稀釋。將有機層分離並以水洗滌（3〇〇毫补） 。以DCM (400毫升）萃取水層。將合併之DCM層以％ s〇4脱 水乾燥，並移除溶劑至體積約1〇〇毫升。殘留溶液係於矽膠 上（50克）過濾，以DCM溶離。蒸發濾液。使所形成之殘留 物懸浮於乙醚（50毫升）中。將固體濾出並乾燥，而得4,6-二 氣·5-(鄭-甲氧基苯氧基）·2-(ν_嗎福啉基）_嘧啶（13.85克），爲白 色結辱性粉末。 參考實例5 :

a) 在5°C下將曱醇鈉（12.7克）分次添加至二甲基-(鄰-甲氧基 苯氧基）丙二酸酯（18·9克）在甲醇（450毫升）中之溶液内。在 完成添加時，於室溫下持續攪摔30分鐘，接著添加甲脒鹽 酸鹽（6克）。使混合物於室溫下攪拌72小時。最後，於減壓 下移除溶劑，並使剩下殘留物懸浮於乙醚中。將固體物質 濾出並溶於水（100毫升）中。以濃鹽酸酸化溶液。形成白色 沉澱物。將沉澱物收集，以水洗滌並乾燥，而得5-(鄰-甲氧 基苯氧基）-4,6-二羥基^密啶（15.1克）（或互變異構物），爲白色 粉末。 b) 於5-(鄰-甲氧基苯氧基）-4,6-二羥基密啶（7.5克）在P〇Cl3 (90 堂升）中之溶液内，添加N，N-二甲苯胺（24毫升）。將混合物 1 _ -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1303245 A7 __ B7 ______ 五、發明説明（45 ) 加熱至160°C並攪拌2·5小時。在減壓下蒸餾出過量POCy。 微量POCI3係與甲苯一起共蒸發。以水··冰混合物處理殘留 油。以1N鹽酸酸化混合物，並以乙趟萃取兩次。將合併之 有機層以稀鹽酸水溶液洗條兩次，以脱水乾燥及蒸 發。將殘留固體以甲醇洗滌並乾燥。這獲得4,6-二氣-5-(鄰-甲氧基冬氧基密淀（4.75克）’爲淡黃色粉末。 參考實例6 ··

a) 使甲醇鈉（6.8克）在甲醇（200毫升）中之溶液冷卻至〇。(：。 慢慢添加2-(對-甲苯基）-丙二酸二乙酯（1〇 3克）在甲醇（5〇毫升） 中之溶液。於芫成添加時，使溶液溫熱至室溫，並添加‘ 甲脒基-鹽酸吡啶（7·57克）。使混合物於室溫下攪拌16小時 。最後，於減壓下移除溶劑，並將剩下殘留物溶於2Μ鹽酸 中。將溶液以乙醚萃取，接著以10Μ氫氧化鈉溶液調整至 pH 5。沉澱物形成。將沉殿物收集，以冷水洗綠並在高眞 空下於60°C乾燥。這獲得4,6·二羥基-2-(4-吡啶基>5•(對_甲笨 基）-喊咬（8.77克）（或互變異構物），爲橘色晶體。 b) 於4,6- 一沒基-2-(4-7比症基）-5-(對-甲冬基）密咬（8 〇克）與 POCI3 (100亳升）之混合物内，於室溫下添加二乙胺（25毫升） 。使混合物於60°c攪拌16小時。在減壓下蒸餾出過量p〇cu -：--------- -- 4R -______ 本紙張^度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（46 ) 。將殘留油溶於DCM (300毫升）中並以水處理（3〇〇毫升）。將 水層分離並以DCM萃取三次。將合併之有機層以水及鹽水 洗滌’以MgS〇4脱水乾燥及蒸發。使所形成之殘留物懸浮 於異丙醇中。將固體物質收集，以異丙醇及乙醚洗滌並乾 躁’而得4,6-二氣比淀基）-5-(對-甲苯基）_。密淀（7.2克），爲 白色結晶性粉末。 參考實例7 :

a) 在0°C下將2-(對-甲苯基）-丙二酸二乙酯（ΐ4·2克）在甲醇（5〇 毫升）中之溶液慢慢添加至甲醇鈉（9.4克）在甲醇（3〇〇毫升） 中之溶液内。於完成添加時反應使混合物溫熱，並添加甲 脒鹽酸鹽（5.4克）。使混合物於室溫下攪拌16小時。於減壓 下移除溶劑，並以2Ν鹽酸（150毫升）處理剩下殘留物。將此 懸浮液攪拌0·5小時。在〇-5°C下使用10Ν氫氧化鈉溶液將ρΗ 小心地調整至4。將沉殿物收集，以冷水、異丙醇及 洗滌，並在高眞空下於65Ό乾燥，而得4,6-二羥基-5-(對_甲笨 基）-嘧啶（11.2克）（或互變異構物），爲白色粉末。 b) 於室溫下將Ν，Ν-二甲苯胺（10毫升）添加至4,6-二幾基·5、(對 -甲苯基)-嘧啶（5.1克）與POCI3 (75毫升）之混合物内。使反疯 混合物於70°C攪拌16小時。蒸餾出過量P〇Cl3，以冰：水: 合物處理殘留油，並以乙醚萃取三次。將合併之有機層以 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 B7 ㈧鹽酸水溶液、接著以鹽水洗滌，以MgS〇4脱水乾燥及蒸 發。殘留褐色油係自異丙醇結晶。收集淡黃色晶體，以冷 異內醇洗滌並在高眞空下乾燥，以供給4,6-二氣冰(對-甲苯 基嘧啶（4.1克）。 參考實例8 :

a) 於鈉（5.17克）在甲醇（2〇〇亳升）中之溶液内添加二甲基_(2· 甲氧基苯氧基）丙二酸g旨（2U克），並使混合物於室溫下攪 拌30分鐘。於此漿液中，添加環丙基鹽酸脒（12〇克）。使混 a物於至溫下攪摔22小時。最後，於眞空中移除溶劑。使 剩下殘留物懸浮於乙醚（25〇亳升）中。倒除乙醚並使殘留固 體落於水（250毫升）中。以25〇/。鹽酸水溶液酸化溶液。收集 所形成足沉澱物，以水洗滌並在高眞空下於6〇t乾燥，而 知5-(2-甲氧基苯氧基>4,6-二羥基-2-環丙基密啶（19·26克），爲 典色粉末。LC-MS: tR= 2.74 分鐘[M+l]+= 275.24, [Μ-1 卜 273.29· b) 於5-(2-甲氧基苯氧基）·4,6-二羥基丨環丙基_嘧啶（8克） 在P〇Cl3(87毫升）中之懸浮液内，添加Ν，队二甲苯胺（12毫升） 。混合物變成澄清並於13(TC攪摔3·5小時。於眞空中移除過 量POCI3，殘留微量poq係與甲苯一起共蒸發。殘留漿液 傾倒於冰水混合物中，並將所形成之溶液以乙醚萃取三次 —----^,50,. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（48 ) 。將有機層合併，以1N鹽酸水溶液洗滌一次及以水洗滌兩 次，以活性炭處理，以MgS04脱水乾燥及蒸發。殘留物係 自乙醚/己烷結晶，而得4,6-二氣-2-環丙基-5-(2-甲氧基苯氧 基）-嘧啶（6.64克）爲米黃色粉末。LC-MS : tR= 5.36分鐘[M+l]+ = 311.19. 參考實例9 : 根據參考實例1至8及文獻[2]，[3]，[5]，[6]及[8]中所述程序 ，製備下列4,6-二氣嘧啶先質。

_____-51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂

k

1303245 A7 B7 五、發明説明（49 ) 參考實例10 ··

於4-第三-丁基-苯胺基磺酸醯胺（228毫克，參考實例18)在 DMF (3毫升）中之溶液内添加氫化鈉（42毫克）。然後，添加 4,6-二氣-5·(鄰-甲氧基苯氧基）-2-(4-吡啶基）-嘧啶（305毫克）與 Honig鹼（0.17毫升），並使反應混合物於6〇。。攪拌5小時。在 酸性處理與結晶化作用後，可分離冬第三·丁基·苯胺基磺酸· [6-氣-5-(鄰-甲氧基苯氧基）-2-(4_吡啶基）冬嘧啶基 >醯胺（〇 15克） 。tR= 5.54 分鐘（l〇 ; [m+H]+= 540.44 (ES+); 參考實例11 :

)中所述奴序，使5-甲基-吡啶-2-胺基磺酸 醯胺（252毫克，表考眘 上 ^亏貫例20)與4,6-二氣-5_(鄰-甲氧基苯氧基）- 裝 訂

1303245 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 2-(4-吡啶基）-嘧啶（410毫克，參考實例ld))反應，而得5·甲基· 吡啶-2-胺基橫酸-[6-氣-5-(鄰-甲氧基苯氧基）·2-(4-ρ比咬基）_4“密 咬基]-醯胺（100 毫克）。tR= 4.02 分鐘（LC) ; [M+H]+ = 499.33 (ES+); 參考實例12 :

根據參考實例le)中所述程序，使吡啶丨胺基磺酸醯胺（6〇 愛克’參考實例21)與4,6-二氣-5-(鄰-甲氧基苯氧基）-2-(4•吡啶 基P密咬（100毫克，參考實例M))反應，而得吡啶冬胺基磺 酸私氣士(鄰·甲氧基苯氧基）-2-(4-吡啶基）冬喊啶基]-醯胺（10〇 毫克）。tR= 3.83 分鐘(LC) ; [M-H]+ = 483.33 (ES-); 參考實例13 :

_ 據參考貫例！e)中所述程序，使乙基胺基續酸酶胺（40 " 參考貫例22)與4,6-二氣-5-(鄰-甲氧基苯氧基）-2-(4^比咬

A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（51 基）-嘧哫（100耄克，參考實例ld))反應，而得吡啶_2•胺基磺 酸-[6-氣冬(鄰-甲氧基苯氧基…吡啶基）冰嘧啶基]_醯胺（7〇 毫克）。tR=4.40分鐘（LC);⑽七卜飢糾砂）；

參考實例14 : 於4,6-二氯-5-對-甲苯基·喃啶（參考實例7) (2 〇克）溶於dms〇 (35毫升）中之溶液内，添加二_異丙基_乙基-胺（1 46毫升）， 接著添加4-甲基-苯胺基磺酸醯胺鉀鹽（2·78克）[製得自描述 於參考實例19之產物與在甲醇中之第三·丁基化鉀，接著蒸 發溶劑]。使混合物於室溫攪拌48小時，然後傾倒於水（5〇〇 宅升）中，添加乙醚（250亳升）並使溶液攪拌3〇分鐘。分離 液層，以醋酸（2.0毫升）酸化水層並冷卻至〇。〇歷經丨小時。 將沉澱產物濾出，並以水與乙醚洗滌及乾燥，而得4•甲基· 苯胺基磺酸-[6-氣-5-(對-甲苯基）冰喃啶基p醯胺（2 〇2克）。 tR=5.00 分鐘（LC) ; [M+H]+= 389,11 (ES+); 參考實例15 :

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)

A B c D 1303245 六、申請專利範圍2 於4,6-二氣-5-(4-氣-苯基)-嘧啶（參考實例9) (2.59克）溶於DMSO (14毫升）中之溶液内，添加二-異丙基-乙基-胺（1.8毫升），接 著添加芊基胺基磺酸醯胺鉀鹽（2.25克）[製自描述於參考實 例22之產物與甲醇中之第三-丁基化鉀，接著蒸發溶劑]。 使混合物於室溫攪拌24小時，然後傾倒於水（300毫升）中， 添加乙醚（120毫升）並使溶液攪拌30分鐘。分離液層，以固 體檸檬酸（pH == 3)酸化水層，並冷卻至0°C歷經1小時。將沉 澱產物濾出，以水洗滌及自甲醇再結晶，而得苄基胺基磺 fe» -[6-氣-5-(對-氣-木基）-4-0密淀基]S蠢胺（1.8克）。tR=4.94分鐘 (LC) ; [M+H]+= 410.90 (ES+); __-55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（53 ) 參考實例16 : 根據所述用以合成參考實例15之程序，可製成下列化合 物··

LC-MS:tR: 4.84; [M+H]+: 414.77

N XI LC-MS:tR: 4.66; (M+H]+: 400.88

LC-MS:tR: 4.76; [M-Hf: 351.03 V

、NH

N 、CI LC-MS:tR: 5.10; [M+Hf: 403.05 0、

U H

N

N 、CI (Xs

v N 、NH

N XI

LC-MS:tR: 4.84; [M+Hf : 466.11°X° N ^NH H LC-MS:tR: 4.65; [M+H]+: 375.05

N

N，、CI v°(Xv LC-MS:tR: 4.45; [M+H]+: 453.03

N XI LC-MS:tR: 5.06; [M+H]+: 486.01 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1303245 A7 B7

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裝 訂

線

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k

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1303245 A7 B7 五、發明説明（59 ) 參考實例16 (續） Δ °^°

Br LC-MS:tR: 4.41; [M+Hf: 392.95 LC-MS:tR: 4.61; [M+H]+: 360,99

胺基磺酸醯胺之合成： 胺磺醯基氣（NH2-S〇2-Cl)係根據示於文獻[11]與[12]之程序 製成。 參考實例17 : 於胺磺醯基氣在苯中之溶液（0.09莫耳在70毫升中）内，於 0°C下經由添液漏斗添加4-異-丙基苯胺（25.6毫升）。以苯（80 毫升）稀釋此懸浮液，並攪拌20分鐘。添加NaOHaq(36毫升 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) ’ 5N) ’並使此懸浮液充分地振盡。添加£tQAC (500毫升）， 並於冰冷卻下添加濃鹽酸，直到pH = 6。將水分離並蒸發 Et〇Ac。將褐色殘留物以己坑振盈兩次，接著添力口氫氧化鈉 /谷液（5N)。將混合物以乙醜萃取三次。使水層冷卻至〇°c， 並藉由添加濃鹽酸將pH調整至2。使產物沉澱及濾出，並 以冷水洗捺。在高眞空乾燥後，獲得冬異丙基-苯基-胺基磺 酸醯胺（3.47克）。 參考實例18 :

根據參考實例17中所述程序，製備‘第三·丁基·苯基_胺基 續酸醯胺。 參考實例19 :

根據參考實例17中所述程序，製偷屯甲基-苯基_胺基磺酸 醯胺。 參考實例20 :

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（61 ) 於2-胺基-5-甲基比淀（3.24克）在THF (30愛升）中之溶液内， 添加氫化鈉（1.2克；在礦油中之60%分散液）。使混合物溫 熱至45°C歷經30分鐘。於冷卻至10°C後，在30分鐘内添加 胺磺醯基氣在乙醚中之溶液（0.0445莫耳在62.5毫升），接著 於室溫下攪拌30分鐘及蒸發溶劑。於此殘留物中添加氫氧 化鈉溶液（5N，15毫升）。將混合物以甲苯萃取數次。使水 層冷卻至0°C並藉由添加濃鹽酸調整pH値至7。使產物結晶 並濾出，而得5-甲基-p比啶-2-胺基續酸醯胺（U克）。 參考實例21 :

根據參考實例20中所述程序，製備吡啶-2-胺基磺酸醯胺。 另外環烷基-、芳基-或雜芳基-胺基磺酸醯胺（如圖1中各 式所示），可根據參考實例Π中所述程序（關於環烷基與芳 基衍生物）或根據參考實例21中所述程序（關於雜芳基衍生 物）或根據參考實例22中所述程序（關於環烷基衍生物）而製 成。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（62 圖1 :

Η αΌι父 N NH2 Η Cl

Η Λ \/0 9 νη2 α ΓΎ a/ V3 Ο ^N^N/S^NH2 Η 2 Η γ Ν 入 ΝΗ2 Η Λ/- 、κ νη2 αχ

V。 Ν ΝΗ〇 Η 2 參考實例22 : [19] ΐΓ、ΝΗ2 ΧΑΛ Η Η ΖΡ1 、ΝΗ2 U Η 芊基硫醯胺 a) 將氣基磺醯基異氰酸酯（14.14克）溶於DCM (50毫升）中， 並冷卻至0°C。在30分鐘内添加第三-丁醇（9.6毫升）在DCM (50毫升）中之溶液。在室溫下持續攪摔另一個30分鐘。 b) 然後於0°C下將按a)所述製成之溶液在1小時内添加至 芊胺（10.7克）與三乙胺（15.32毫升）在DCM (200毫升）中之溶液 内。於室溫持續攪拌10小時。使混合物在眞空中濃縮，溶 65 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

A BCD 1303245 六、申請專利範園3 入EtOAc (500毫升）中，並以水（2 X 40毫升）及鹽水（30毫升）洗 條，以硫酸鎂脱水乾燥並再一次於眞空中濃縮。粗製物質 係自EtOAc結晶並於HV乾燥，而得ZP1 (13.68克）。使ZP1溶 於二氧陸圜（20毫升）中，並在室溫下於1小時内添加120毫 升4M HC1之二氧陸圜溶液。持續攪拌8小時，接著完全蒸發 溶劑並於HV乾燥，而得芊基硫醯胺（9.47克）。 另外-HN-CH2-芳基 / -HN-CH2-雜芳基 / -HN-CH2-烷基 / -HN-CH]-環技基/ -HN-CH2 -雜環基及其他胺基橫酸酿胺（如圖2中 各式所示）可根據參考實例22中所述程序製成。 __-66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（64 ) 圖2

och3

j 、nh2 、N

八 v°(PY^n/S\NH2H

、N 、NH2 H V^Nh °x° M NH2

°x° N ^NH2 °W°

°X° 、N \NH2 H °X° 1 、nh2

、N 、NH2 H

P、 V

N 、NH2 H CTnhO^x °V^° 、N 、NH2

H °V^°

、nh2 Ψ ^nh2

、N 、NH2 H 〇n °x° NJ NH〇

v° 、N〆 \NH2 H v°

、NH 2 67 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（65 ) 實例1 :

於甲醇（1毫升）與THF (2毫升）之混合物内，添加氫化鈉 (100毫克，在礦油中之60%分散液），接著添加4-異-丙基-苯 胺基磺酸-[6-氣-5-(鄰-甲氧基苯氧基）-2-(4-吡啶基）-嘧啶-4-基]-醯胺（100毫克，參考實例le))。添加DMF (0.5毫升），並將反 應混合物加熱至8〇 C歷經2〇小時。蒸發寧劑，添加水（14毫 升）及10%檸檬酸溶液，直到pH値爲3。濾出沉澱物並以水 洗滌，而得4-異-丙基-苯胺基磺酸-[6-甲氧基-5-(鄰-甲氧基苯 氣基）-2-(4-7比咬基）-σ密淀-4-基]-醯胺（1〇〇毫克）。tR= 5·08分鐘 (LC) ； [Μ+ΗΓ= 522.45 (ES+). 實例2 ·· 裝 訂

線

• 68 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（66 ) 於締丙醇（1毫升）與THF (2毫升）之混合物内，添加氫化鈉 (1〇〇毫克’在礦油中之60〇/。分散液），接著添加4-異-丙基-苯 胺基續酸-[6-氣-5-(鄰-甲氧基苯氧基）-2-(4-吡啶基）-嘧啶-4-基]-驗胺（100毫克，參考實例le))。添加DMF (0.5毫升），並將反 應混合物加熱至8(TC歷經20小時。蒸發溶劑，添加水（14毫 升）及10。/。檸檬酸溶液，直到pH値爲3。濾出沉澱物並以水 洗)條’經過石夕膠以EtOAc/Hex = 3 : 2層析純化，獲得4-異-丙 基-苯肤基磺酸-[6-烯丙氧基-5-(鄰-甲氧基苯氧基）-2-(4-吡啶基 )-口密淀-4-基]-醯胺（1〇 毫克）。tR== 5 36 分鐘（LC) ; [M+H疒=548 46 (ES+). 實例3 :

將氫化鈉（17毫克，在礦油中之60%分散液）添加至乙二醇 (1.2毫升）中，接著添加二甲氧基乙烷（〇 5毫升）。持續攪掉 30分鐘，然後添加4-異-丙基-苯胺基磺酸-[6·氣-5-(鄰-甲氧基 苯氧基）-2-(4-吡啶基）-嘧啶冰基]-醯胺（45毫克，參考實例ie)) ，並將反應混合物加熱至80°C歷經48小時。蒸發溶劑，添 L _；_- 69 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（67 ) 加水（10毫升）及1〇°。檸檬酸溶液，直到pH値爲3，接著以 EtOAc萃取。將有機層以硫酸鈉脱水乾燥並蒸發溶劑。粗產 物係經過矽膠以EtOAc層析純化，而得4-異-丙基-苯胺基磺 酸-[6-(2-羥基-乙氧基）-5-(鄰-甲氧基苯氧基）-2-(4-吡啶基）-嘧啶_ 4-基]-醯胺（38 毫克）。tR=4.56 分鐘（LC) ; [Μ+Η]+= 552·36 (ES+). 實例4 :

N NH

ίΓ NH

N〆 〇

將4-異-丙基-苯胺基磺酸-[6-(2-羥基-乙氧基）-5-(鄰-甲氧基苯 氧基）-2-(4-吡啶基）_嘧啶-4-基]-醯胺（60毫克，實例3)溶於THF (8毫升）中，添加氫化納（14毫克，在礦油中之60%分散液） 並持續攪拌10分鐘。添加2-氣-喊啶（22毫克），並將混合物 加熱至60°C歷經90分鐘。添加DMF (0.5毫升），並使溶液於 室溫下攪拌48小時。蒸發溶劑，添加水（12毫升）及ΙΟ%檸 檬酸溶液，直到pH値爲3。濾出沉澱物並以水洗滌，藉自 乙醚再結晶純化，而得4-異-丙基-苯胺基磺酸-[6-[2-(嘧啶-2-基 氧基）-乙氧基]·5·(鄰-甲氧基苯氧基）-2-(4-吡啶基）-嘧啶冰基]-醯 _____ -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（68 ) 胺（50 毫克）。tR= 4.80 分鐘（LC) ; [Μ+ΗΓ= 630.91 (ES+)· 實例5 :

氧基）-2-(4-吡碇基）-嘧啶-4-基]-醯胺（60毫克，實例3)溶於THF (8毫升）中。添加氫化鈉（14毫克，在礦油中之60。。分散液） ，並持續攪拌10分鐘。添加5·溴-2-氣-嘧啶（37毫克），並將 混合物加熱至60°C歷經120分鐘。添加DMF (0.5毫升）並使溶 液於室溫下攪拌48小時。蒸發溶劑，添加水（12毫升）及10 °。檸檬酸溶液，直到pH値爲3。濾出沉澱物並以水洗滌， 藉由經過矽膠以EtOAc/Hex = 1 : 1層析純化，獲得4-異-丙基-苯胺基磺酸-[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]-5-(鄰-甲氧基-苯氧基）-2-(4-p比咬基）-喊症-4-基]-Si胺（55.4毫克）。tR= 5.30分鐘 (LC) ; [M+Hr=710.35(ES+). ___- 71 . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（69 ) 實例6 :

將4-異-丙基-苯胺基磺酸-[6-(2-羥基-乙氧基）-5，(鄰-甲氧基苯 氧基）-2-(4·吡啶基）-嘧啶斗基]-醯胺（50亳克，實例3)溶於THF (8毫升）中。·添加氫化鈉（12毫克，在礦油中之6〇%分散液） ，並持續攪拌10分鐘。添加5-三氟甲基丨氣比啶（28毫克） ，並將混合物加熱至60 C歷經180分鐘。蒸發溶劑，添加水 (12毫升）及10。。檸檬酸溶液，直到pH値爲3。濾出沉澱物， 以水洗滌，並藉由以乙醚再結晶純化，而得4-異-丙基-苯胺 基磺酸-[6-[2-(5-三氟甲基-说啶-2-基氧基）-乙氧基]-5-(鄰-甲氧基 -苯氧基）-2-(4-吡啶基）-嘧啶-4-基]-醯胺（41毫克）。tR= 5.81分鐘 (LC) ; [M+H]+ = 697.17 (ES+)· __:···72 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（7〇 實例7 ··

b)

c)

a) 使4,6-二氣-5-(鄰-甲氧基苯氧基>2_(4_吡啶基 >嘧啶（2 9克， 參考實例Id))懸浮於二氧陸圜（3〇毫升）中，並引進氨（氣態） 直到溶液飽和。持續攪拌7天，同時每16至20小時重複用 氨（氣態）使反應混合物飽和。蒸發溶劑，將水添加至殘留 物中並濾出沉澱物。於HV/50°C乾燥後，獲得4-胺基各氣-5-( 鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-p比啶基）·嘧啶（2.7克）。 b) 將‘胺基-6-氣-5-(鄰-甲氧基苯氧基）_2-(4^比啶基）-嘧咬（1〇〇 毫克）溶於THF (5毫升）與DCM (5毫升）中。添加DBU (46毫克） 與DMAP (37毫克），接著添加乙基-胺磺醯基氣（製自乙胺鹽 酸鹽與硫醯氣）。使混合物於室溫下攪拌12小時。蒸發溶劑 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 _____B7 五、發明説明（71 ) 。添加水與10°。棒樣紅；谷液，接著以£t〇Ac與DCM萃取。將 合併之有機層以硫酸鈉脱水乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。 在於矽膠上以EtOAc /甲醇/氨==4 : 1 : 〇.5層析純化殘留物 後，獲得乙基胺基磺酸-[6-氣(鄰-甲氧基-苯氧基吡啶 基）-°密咬-4-基]-醯胺（10 耄克）。tR=4.31 分鐘（LC) ; [Μ+Η]+== 436.14 (ES+)· c)使乙基胺基磺酸-[心氣-5-(鄰-甲氧基-苯氧基）-2-(4-吡啶基）-嘧啶-4-基]-醯胺（14毫克）懸浮於甲醇（1毫升）中，接著添加 第三-丁基化鉀（8·5耄克）在甲醇（1毫升）中之溶液。將混合 物加熱至85°C歷經18小時。蒸發溶劑，並添加水與1〇。/。檸 檬酸溶液。濾出沉澱物並以水洗滌。於HV乾燥後，獲得乙 基胺基績故-[6-甲氧*基"· (鄰-甲氧基-冬氧基）-2-(4-p比咬基密 啶-4-基]-醯胺（10 毫克）。tR=4.25 分鐘(LC) ; [Μ+Η]+= 432.32 (ES+). 實例8 :

將氫化鈉（1〇〇毫克，在礦油中之60%分散液）溶於甲醇（1.2 毫升）中。添加5-甲基^比啶胺基磺酸-[6-氣-5-(鄰-甲氧基·苯 氧基）-2-(4-0比症基）冰。密淀基]-酿胺⑼亳克’參考實例11)、 本紙張尺度㈣中S S家搮準(CNS) A4規格_ x 1303245 A7 B7 五、發明説明（72 ) DMF (0.5毫升）及THF (1毫升），並使溶液於80°C攪拌30小時 。蒸發溶劑，以己烷（3x)洗滌殘留物並將己烷倒除。添加1〇 0〇檸檬酸溶液，濾出沉澱物並以水洗滌。於HV乾燥後，獲 得5-甲基^比啶-2-胺基磺酸-[6-甲氧基-5-(鄰-甲氧基-苯氧基 (4-吡啶基）-4-嘧啶基l·醯胺（37毫克）。tR= 3.73分鐘（LC) ; [M+H]+ =495.38 (ES+), 實例9 ··

使p比淀-2-胺基績酸-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基）-2-(4-0比淀基）_ 4-嘧啶基]-醯胺（15毫克，參考實例12)懸浮於THF (1毫升）與 DMF (0.2毫升）中，並添加甲醇鈉（40毫克）。使混合物於80°C 攪拌90小時，接著蒸發溶劑。將ΙΟ%檸檬酸溶液添加至殘 留物中。濾出沉澱物並以水洗滌。於HV乾燥後，獲得吡啶 -2-胺基磺酸-[6-甲氧基-5-(鄰-甲氧基苯氧基）-2-(4_p比啶基M-嘧 啶基]-醯胺（7 毫克）。tR= 3.55 分鐘（LC) ; [M-H]+ = 479.41 (ES-). _ - __ -7气一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（73 ) 實例10 ··

OH 將氫化鈉（28毫克，在礦油中之60〇/〇分散液）溶於乙二醇 (1.2毫升）與1，2-二甲氧基乙烷（1毫升）中。添加4-第三-丁基-苯胺基磺酸-[6-氣-5-(鄰-甲氧基苯氧基）-2-(4-吡啶基）-4-嘧啶基]-醯胺（75毫克，參考實例10)，並於80°C持續攪拌90小時。蒸 發混合物，並添加10°。檸檬酸溶液。濾出沉澱物並以水洗 滌。在於矽膠上以EtOAc層析純化後，可分離4-第三-丁基-苯胺基磺酸-[6-(2-羥基-乙氧基）-5-(鄰-甲氧基-苯氧基）-2-(4-吡啶 基）-4-嘧啶基]-醯胺（40 毫克）。tR= 4.81 分鐘（LC) ; [M+H]+= 566.35 (ES_). 實例11 : 裝 訂

線

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（74 ) 於1，2-一甲氧基乙烷（15毫升）與乙二醇（40毫升）之混合物 内，以小量分次添加鈉（298毫克）。攪拌混合物直到鈉完全 溶解。然後添加DMF (15毫升），接著添加4-甲基-苯胺基磺 酸-[6-氣-5-(對-甲苯基）-4-嘧啶基]-醯胺（1·〇克，參考實例14)。 於100°C持續攪拌4天。蒸發混合物，並將水（150毫升）添加 至殘留物，然後添加醋酸（1.0毫升）。濾出沉澱物，以水洗 滌並乾燥。粗製物質係於矽膠上以EtOAc /甲醇/氨水溶液 (25% )= 4/1/0.5層析純化，而得4-甲基-苯胺基磺酸-[6-(2-羥基-乙氧基）-5-(對-甲苯基）冰嘧啶基]-醯胺（500毫克）。tR= 4.38 (LC) ;[M+H]+ = 415.19 (ES+). 實例12 :

於4-甲基-苯胺基磺酸-[6-(2-羥基-乙氧基）-5·(對-甲苯基）-4-嘧 啶基]-醯胺（47毫克，實例11)溶於THF (8毫升）之溶液中，添 加氫化鈉（14.6毫克，在礦油中之60%分散液），並持續攪拌 15分鐘，接著添加5-溴冬氣-密啶（39毫克）。於5〇°C持續攪摔 2小時及於室溫下80小時。蒸發混合物，並添加10。。檸檬酸 __ -77 -______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格<210 X 297公爱） 1303245 A7 B7 五、發明説明（75 溶液。遽出沉澱物，以水洗〉條，並於石夕膠上以EtOAc/Hex = 1/1層析純化，而得4-甲基-苯胺基磺酸-[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧 基）-乙氧基]-5-(對-甲苯基）冰嘧啶基]-醯胺（34毫克）。tR= 5.34 (LC) ; [M+H]+= 573.02 (ES+)· 實例13 :

0Η 將第三-丁氧化鉀（3·5克）溶於乙二醇（35毫升）中，添加爷 基胺基崎酸-[6-氣-5-(4-氣-苯基)-4-喊淀基]-酿肢（1.8克，參考實 例15)，並將混合物加熱至102°C歷經11小時。將混合物傾倒 於冰/水中，並以固體檸檬酸酸化至pH = 4，將沉澱產物遽 出，以水洗滌並於HV乾燥，而得；基胺基.續酸經基- 乙氧基）-5-(4-氣-苯基）-4·。密淀基]-酿胺（1.77克）。tR = 4.36 (LC); [M+H]+= 435.09 (ES+). 78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（76 實例14 :

將芊基胺基磺酸經基-乙氧基）-5-(4-氣-笨基M-喊咬基]_ 醯胺（375毫克，實例13)溶於THF (30毫升）中，接著添加氯化 鈉（在礦油中之60°/。分散液）（140毫克）。使混合物攪拌3〇分 鐘，接著添加5-溴-2-氣-喊啶（320毫克）。於60°C持續攪拌8小 時。將反應混合物傾倒於冰/水中，並以固體檸檬酸酸化 。濾出沉澱物，並於矽膠上以己烷/ EtOAc = 2/1層析純化， 而得爷基胺基橫酸4642-(5-漠密淀-2-基氧基）-乙氧基]-5-(4-氣-笨基）冰口密啶基]-醯胺（198 毫克）。tR= 5.32 (LC) ; [M+H]+= 592.68 (ES+). 實例 15-202 : 以根據實例卜14所示程序之方式處理相應之起始物質’ 而得列示於表3-36之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 x 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（77 ) 表3 : R1-N^NH |^VCI 、人r2 實例 编號 R1 R2 LC-MS 15 σ ,丫 o(ch2)2 H3CCT^^N tR = 5.00 [M+Hf: 543.18 16 σ·' h3c^ 丫 o(ch2)2 tR = 4.95 [M+Hf: 527.28 17 cr = 3.28 [M+H]+: 435.65 18 cr ,丫 o(ch2)2 Br^ tR = 4.46 [M+H]+: 594.25 19 σ' / 丫 o(ch2)2 tR = 4.03 [M+H】+: 544.10 20 cr ,丫〇(ch2)2 tR = 5.21 [M+H]+: 599.20 21 cr h3c〇〆 ,丫 o(ch2)2 V/N = 4.84 [M+H]+: 546.97 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（78 ) 表4 ·· v° Cl 實例 编號 R1 R2 LC-MS 22 cr ^Nv.O(CH2)2 tR = 5.67 [M+H]+: 585.75 23 cr ,丫〇(ch2)2 h3co^^n tR = 4.67 [M+H]+: 532.77 24 CT. / 丫 o(ch2)2 Br^"N tR = 5.07 [M+Hf: 582.71 -81 -

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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（79 ) 表5 : R1—N’b、NH rv1 人 r2 實例 編號 R1 R2 LC-MS 25 a"- tR = 4.07 [M+Hf: 479.11 26 σ'... ,丫 o(ch2)2 tR = 4.88 [M+H】+: 637.54 27 σ' ,丫〇(ch2)2 h3co^n tR = 4.51 [M-H]+: 584.93 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

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1303245 A7 B7 五、發明説明（8Q )表6 :

-83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（81 ) 表7 : v〇 fPY^N^O^2 / 實例 編號 R1 R2 LC-MS 33 σ'... ,丫〇(ch2)2 tR = 5.00 [M+Hf: 616.18 34 σ'... H 丫 0(CH2)2 tR = 4,47 [M+H]+: 612.41 °v° R1—j^b、NH /w·' 八 ， tR = 4.27 35 <〇Aj HO^" [M+H]+: 459.15

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-84 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（82 ) 表8 : rA>〇H- \=Ν Ν又㈣2 實例 編號 R1 R2 LC-MS 36 α Ησ^^’ tR = 4.13 (M+H]+: 525.17 37 σ /v〇(ch2)2 ΒΓΧΧ tR = 4.87 [M+H]+: 682.50 38 σ ,丫o(ch2)2 h3co^^n tR = 4.55 [M+Hf: 631.05 39 〇r， ,丫〇(ch2)2 tR = 4.38 [M+H]+: 603.45 40 σ' /v〇(ch2)2 ,οΧΧ tR = 5.31 [M+Hf: 670.27 41 Η 亡广丫 0(ch2)2 tR = 4.36 [M+Hf: 645.11 42 σ'. Η ^NJ/Ny〇(CH2)2 tR = 4.29 {M+Hf: 646.12 -85 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（83 ) 表9 : R1--n^s-Nh Λ \=N N-^〇—r2 實例 编號 R1 R2 LC-MS 43 (X·，，· H 丫0(CH2)2 tR = 4.89 [M+H]+; 644.24 44 σ' ............... / = 4.60 [M+Hf: 519.18 45 σ'··· 」…·· tR = 4.74 [M+Hf: 521.21 46 〇r，'， Cr、、， tR = 4.71 [M+H]+: 565.66 47 h3co^^ tR = 4.10 [M+Hf: 555.59 48 ΧΎ'" H3CO入^ ^Y〇mi)2 tR = 4.82 [M+Hf: 713.18 49 h3co^^ ,丫〇(CH2)2 h3co人^^ tp = 4.52 [Μ+ΗΓ: 663.54 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂

1303245 A7 B7 五、發明説明（84 ) 表10 : R^N^S-NH / \ \=N N 又〇—R2 實例 编號. R1 R2 LC-MS 50 H 亡广丫0(Ch2)2 tR = 4.32 {M+H]+: 675.34 51 H3C〇/ σ' Η3σ’ tR = 4.51 [M+H】+: 524.91 52 (Υ' tR = 4.67 [M+Hf: 595.20 53 丨· / tp = 4.65 (M+Hf: 549.33 54 cK c tR = 4.35 [M+H]+: 559.30 55 cK 〇 ,丫o(ch2)2 h3co^^h tR = 4.79 {M+H】+: 667.34 56 0 ，丫 o(ch2)2 tR = 5.11 [M+Hf: 717.09 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（85 ) 表11 : r、n /-N H n-^0~r2 實例 編號 R1 R2 LC-MS 57 义... H ^yNY〇(CH2)2 tR =4.71 [M-H]' 678.68 58 cr ho^^·〆 tR = 3.93 (M+Hf: 515.38 59 <Τ"·' ,丫 o(ch2)2 tR = 4.46 [Μ+ΗΓ: 623.48 60 cr ,丫 o(ch2)2 tR = 4.75 [M+H]+: 673.39 61 cr H ^j-nY〇(ch2)2 tR = 4.15 [M+H]+: 636.34 183 tR = 3.72 [M+H】+: 462.98 184 ，丫〇(CH2)2 tR = 4.54 [M+H】.: 619.06 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（86 ) 表12 : R1--N^S-NH ί~\ Ν—C〇-R2 實例 編號 R1 R2 LC-MS 62 0 产,、 = 3.38 [M+H]+: 526.04 63 〇r' 」…·· tR = 4.29 [M+Hf: 521.79 64 〇r，· tR = 4.10 [M+Hf: 520.10 65 (T，· H3c"… = 3.87 [M+H]+: 496.09 66 0 ，丫〇(ch2)2 tR = 4.40 [M+Hf: 683.15 67 σ'.. tp - 4.30 {Μ+ΗΓ: 525.25 68 or. H3C·…· tR = 4.84 [M-H]+: 493.13 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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k 1303245 A7 B7 五、發明説明（87 ) 表13 : R1--N^5-NH /-Λ 〇Λν^Η— Ν=/ Ν—^〇—r2 實例 編號 R1 R2 LC-MS 69 σ' I 丨…· / tR = 4.95 [M-Hf: 517.58 70 σ' 」…·· tR = 5.13 [M+H]+: 521.30 71 (Τ' / 丫 o(ch2)2 tR = 5.22 [M+H]+: 683.42 __-90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂

1303245 A7 B7 五、發明説明（88 ) 表14 實例 编號 R1 R2 LC-MS 72 (Τ' tR = 3.79 [M+H]+: 524.28 73 σ' ，丫 o(ch2)2 tR = 4.76 [M+Hf: 681.59 74 σ' ,丫〇(ch2)2 h3cs^^"n tR = 4.70 [M+H]+: 648·25 75 (Τ' H ^^Νγ〇(〇Η2)2 tp = 4.30 [Μ+ΗΓ： 645.65 76 cr HO’^〆 = 3.73 tM+Hf: 530.25 77 <Τ""' ,=：：；„；；__________/ tR = 4.38 [M+H]+: 524.23 78 cr tR = 4.59 ΙΜ+ΗΓ: 526.10 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（89 ) 表15 : r1^n^^nh n〇Hn^〇H- W 问乂〇-R2 實例 編號 R1 R2 LC-MS 79 CT h3c，’ tf^= 4.36 [M+Hf: 500.14 80 cr- ，丫〇(ch2)2 tR = 4.82 [M+Hf :688.54 81 Ο"...' Η 亡广 丫 0(Ch2)2 tR = 4.25 [M+H】+: 650.09 82 οσ' ==_/ tR = 4.43 [M+Hf: 562.16 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（90 ) 表16 : R1—M^S-NH hn4 Η 〇- Ν_^0 - R2 實例 編號 R1 R2 LC-MS 83 〇r... tp = 3.38 [M+H]+: 488.30 84 〇r ，丫 〇(ch2)2 Br^ = 4.46 [M+H]+: 646.17 85 σ'. ，丫 o(ch2)2 h3co^^n tR = 4.15 [M+H]+: 596.31 86 σ，.' H 亡广丫 0(Ch2)2 tR = 3.96 [M+H】+: 608.69 87 c H(T^’ tR = 4.77 [M+Hf: 488.18 88 c Br^ ，丫 0(ch2)2 tp = 5.89 {M+H]+: 644.83 89 0 h3co〆 ，丫〇(ch2)2 tR = 5.56 [Μ+ΗΓ: 595.20 -93-

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線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（91 ) 表17 : R^N^^NH /~\ H NJ W C>~( /-° °— n-^o-r2 實例 编號 R1 R2 LC-MS 90 (Τ' ，丫o(ch2)2 h3csx^^n tR = 5.82 [M+Hf:611.19 91 σ' H 亡广丫 0(Ch2)2 tR = 5.31 [M+Hf: 607.32 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（92 ) 表18 : R1—.n^sCnh N-^0-R2 實例 编號 R1 R2 LC-MS 92 X tR = 2.54 [M+H】+: 448.08 93 CT 乂丫d(ch2)2 tR = 4.20 [M+H]+: 605.54 94 CT h3co〆 ，丫〇(ch2)2 tp = 3.82 [M+H】+: 556.15 95 〇r.，' tR = 4.14 [M+H]+: 447.26 96 σ、' ^Nv/0(CH2)2 jt tR = 5.10 [M+H]+: 604.67 97 ιΓ^Υ"、、 h3cs^ ,丫〇(ch2)2 tR = 5.01 [M+H]+: 571.18 98 〇r... H 亡广 丫 〇(CH2)2 tR = 4.53 {M+H】+: 567.23 ___-95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（93 ) 表19 : R1-N^NH ί^γΒΓ hnVU 實例 編號 R1 R2 LC-MS 99 (T. tR = 4.46 [M+Hf: 481.20 100 〇r·， ，丫 o(ch2)2 B人^ tp = 5.55 [M+H]+: 637.07 101 a"- ，丫o(ch2)2 H3CO人 tR = 5.14 [M+Hf: 589.15 102 (X，，、 ，丫 o(ch2)2 h3cs^^n tR = 5.55 [M+Hf: 603.27 103 = 3.88 [M+Hf: 419.01 104 ,Y〇(ch2)2 Br^ tR = 4.93 [M+H]+: 575.13 105 / 丫〇(ch2)2 h3cs^^n tR = 4.84 [M+H]+: 543.20 ___-96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（94 ) 表20 : 實例 编號 R1 R2 LC-MS 106 <、'、、 HO^^〆 tR = 4.12 [M+Hf: 445.11 107 V ，丫 o(ch2)2 Br^/N tR = 5.03 [M+H]+: 601.28 108 \T' ,丫〇(ch2)2 h3cs/^^n tR = 4.98 [M+H]+: 568.44 r1-N^NH Vr2 109 (X. ，丫〇<ch2)2 tR = 4.92 [M+H】+: 670.30 110 σ..' ,丫o(ch2)2 h3cs^n tR = 5.07 IM+H]+: 636.34 111 ,丫 o(ch2)2 h3co^^n tR = 4.76 [M+H】+: 620.07 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 B7

1303245 A7 B7 五、發明説明（96 ) 表22 : V。 ^vcr 實例 编號 R1 R2 LC-MS 119 ，丫〇(ch2)2 B人I tp = 5.20 [M+H】+: 537.14 120 <、'、、 ，丫〇(ch2)2 l^CO^^N tR = 4,77 [M+H]'· 487.25 121 ，丫 o(ch2)2 S^N tp = 4.56 [M+Hf: 456.89 144 C σ' tR = 4.27 [M+Hf: 459.15 145 0 (Τ ,丫 o(ch2)2 Br^^N tR = 5.77 [M+H]+: 616.66 146 〈:〕 0 h3c〇」 ,丫 o(ch2)2 V-N tR = 6.01 [M+Hf: 567.36 147 C 0 h3cs^ ,丫 o(ch2)2 k/N tR = 5.22 [M+Hf: 582.88 -99 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（97 ) 表23 : 實例 编號 R1 R2 LC-MS 122 tp = 3.63 [M+H]+: 488.49 123 ，丫 o(ch2)2 tR = 4.66 [M+Hf: 646.30 124 〇*·- ，丫 〇(ch2)2 h2cg^^h tR = 4.29 [M+H]+: 596.44 125 0； tR = 3.96 [M+H]+: 489.56 126 σ ，丫 o(ch2)2 Br^^N tR = 4.79 [M+H]+: 645.07 127 Cr ，丫〇(ch2)2 h3co^^/N tR = 4.47 [M+H]+: 597.31 128 /N、/ α =—， tR = 4.47 [M+H】+: 483.34 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（98 ) 表24 : /V*^nA、nh 〇〆 實例 编號 R1 R2 LC-MS 129 tR = 4.29 [M+H]+: 530.49 130 〇.·.· / 丫 o(ch2)2 tR = 5.35 [M+H]+: 688.27 131 ，丫o(ch2)2 tR = 4.93 [M+Hf: 638.64 132 0； tR = 4.70 [M+H]+: 531.54 133 〇·- ，丫 0(ch2)2 tR = 5.39 [M+Hf: 689.26 134 〇··· ，丫o(ch2)2 h3co^^n tR = 5.06 [M+Hf: 639.36 135 α /v〇(ch2)2 ,〇XJ tR = 5.83 [M+H]+: 676.34 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（99 ) 表25 : 實例 编號 R1 R2 LC-MS 136 σ hct^〆’ tR = 4.11 [M+Hf: 491.29 137 〇··*" /v〇(ch2)2 BrXX tR = 4.88 [M+Hf: 649.18 138 σ·. ，丫o(ch2)2 tR = 4.82 [M+Hf: 615.67 102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（100 ) 表26 : ^〇〆 實例 编號 R1 R2 LC-MS 139 α. tR = 4.27 [M+H]+: 543.37 140 0； H3C·…· tR = 4.55 [M+Hf: 513.31 141 0； cr、 tR = 4.70 [M+H]+: 583.52 142 α. ,丫o(ch2)2 tR = 4.92 [M+Hf: 701.37 143 σ ，丫o(ch2)2 h3co^^n tR = 4:60 [M+Hf :651.40 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（101 ) 表27 : cr^ 實例 编號 R1 R2 LC-MS 148 〇*·' 一 -丨 / tR = 4.43 [M+Hf: 562.16 149 〇〆 H3C·…· tR = 4.27 [M+Hf: 538.18 上2 〇、 150 Η〆 HO"^〆. tR = 4.37 [M-H]+: 522.83 151 Η·〆 ，丫 o(ch2)2 tR = 5.21 [M+H]+: 682.98 152 Η·’ ,丫 o(ch2)2 h3co^n tR = 4.86 [M-H]+: 631.19 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（102 ) 表28 : / y--hrs、NH 匕 Η Ν^γ°-R1义Ν人0、 Cr^ ό R2 實例 编號 R1 R2 LC-MS 153 0 HO^^’ tR = 3.15 [M-Hf: 523.09 154 rNr ho^^’· tR = 3.20 [M+H]+: 526.44 155 fV ，丫o(ch2)2 h3cs^n tR = 3.96 [M+H]+: 650.39 156 rV ^N^O(CH2)2 BrXX tp = 4.00 {M+H】V684.29 157 〇·- ^^xO(CH2)2 tp = 3.86 [M+Hf: 609.32 158 C h3cs^ 一 丫o(ch2)2 tR = 4.14 [M+H]+: 649.30 -105 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS> A4規格(210X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（103 ) 表29 : Λ Or R1人N人0、^ J 實例 編號 R1 R2 LC-MS 160 ry.· ------------------ / tR = 4.58 [M+H]+: 548.41 161 〇·* H3C·…· tR = 4.32 [M+H]+: 524.19 /0_〇-^〇 a R 人人〇 Y 162 H·〆 tR =4.41 [M+Hf: 511.11 163 H〆· ，丫 0(ch2)2 Br^N tR = 5.26 [M+H】+: 668.91 164 H·’ ，丫 o(ch2)2 η3οο^%^ν tR = 4.98 [M+Hf: 619.17 -106 - 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（104 ) 表30 : v --N-^^NH or" T \ R1 入 Ν 人0、^^ 實例 编號 R1 R2 LC-MS 165 σ tR = 3.90 585.52 166 ^^〇(CH2)2 tR = 4.69 [M+Hf: 743.19 167 σ ，丫 o(ch2)2 k/N tR = 4.24 [M+H]+: 663.47 168 σ H 0(CH2)2 U Ϊ tR = 4.78 [M+Hf: 704.54 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（105 ) 表31 : R1 又 Ν 人0、^^ 實例 编號 R1 R2 LC-MS 169 0； HO产、’ tR = 4.16 [M+H]+: 555.69 170 0； / 丫 o(ch2)2 tR = 4.76 [M+Hf: 713.26 171 α / 丫 o(ch2)2 k/N tR = 4.45 [M+H】+: 633.64 172 σ H /0(CH2)2 CTX tR = 4.98 [M+H]+: 674.55 -108 - 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS) A4規格(210X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（106 ) 表32 : H n-V°yS 、久又p 實例 编號 R1 R2 LC-MS 173 0； HO^^’ tR = 4.20 [M+Hf: 555.37 174 〇- ，丫 o(ch2)2 Βγ^"Ν tR = 4.99 [M+H】+: 713.35 175 0； ，丫〇(ch2)2 tR = 4.45 [M+H】+: 633.70 176 σ Η U ϊ tR = 4.99 [M+H]+: 674.95 -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（107 ) 表33 : ΗΝνΛ R1 人 Ν 人0、^"^ 實例 编號 R1 R2 LC-MS 177 〇 Ν-^1 η3ο …. tR = 4.54 [M+H]+: 508.22 178 η 一 •丨 __ / tR = 4.62 [Μ+ΗΓ: 532.23 179 tR = 3.90 [M+H】+: 538.33 180 ο..·.. \〇〜 tR = 4.46 [M+Hf: 552.27 181 ο ·〆· Η 丫 0(CH2)2 tR = 4.78 [M+Hf: 657.46 182 r ，丫 o(ch2)2 tR = 4.91 [M+H广:696.51 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（1(38 ) 表34 : ^ N-^O -R2 實例 编號 R1 R2 LC-MS 185 〇rr h3c·…· tR = 4.84 507.15 186 Η〇^^’· tR = 4.51 [M+H】+: 539.47 187 „(ch2)2 tR = 5.18 [M-Hf: 695.09 188 〇rr ,丫〇(ch2)2 h3co^^n tp = 4.86 [M+H】+: 647.43 189 〇〇- = 3.56 [M+Hf: 505.35 190 ，丫 0(ch2)2 Βγ^Ν = 4.38 [M+H]+: 663.05 191 Ύ ，丫〇(ch2)2 h3cs^^n tR = 4.77 [M+H]+: 615.32 -111 - 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（1Q9 表35 : R1 二S、NH 實例 編號 R1 R2 LC-MS 192 〇rr tR = 4.84 [M-H]+: 447.17 193 〇Ύ. ，丫 o(ch2)2 tR = 5.66 [M+H]+: 607.22 194 〇rr ，丫 o(ch2)2 H3CCT^^N tR = 5.31 [M+H]+: 557.42 V rU、NH V〕 ^Br 、〇-R2 195 HO〜， tR = 3.92 [M+H]+: 431.09 196 ，丫 0(ch2)2 Br^^N tR = 4.99 [M+Hf: 587.13 197 ，丫 o(ch2)2 h3cs^^n tR = 4.90 [M+H]+: 555.18 -112- 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（110 ) 表36 : or" H NVrS R1人人 實例 編號 R1 R2 LC-MS 198 ，丫 o(ch2)2 k/N tR = 4.11 [M+H]+: 551.34 199 α. ，丫o(ch2)2 tR = 4.61 [M+Hf: 633.37 200 0： ,丫 o(ch2)2 tR = 4.35 [M+H]+: 583.40 201 0； ^N^O(CH2)2 tR = 5.05 (M+H]+: 617.98 202 〇··- ，丫 o(ch2)2 Br^^N tR = 4.51 [M+H】+: 632.16 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂

線 1303245 A7 . ______ B7 五、發明説明（m ) a) 根據[5]中所述之程序，4,6-二氣-5-(2-甲氧基-苯氧基）-2-甲 石荒基·喊咬之製備達成方式是，硫脲（6.4克）與2-(2-甲氧基-苯 氧基）-丙二酸二甲酯（2〇·32克）縮合，接著使2_巯基〇二(2•甲氧 基-笨氧基）-嘧啶-4,6-二醇輿碘化甲烷（5.9毫升）反應，及隨後 以氧氣化磷/ Ν，Ν-二甲苯胺氣化。產率：ι8·6克；LC-MS : tR=5.73 ； [M+H]+= 318.2. b) 將4,6-二氣-5-(2-甲氧基-苯氧基）-2-甲硫基密啶（1.5克）溶於 DMSO (30毫升）中，並添加芊基胺基磺酸醯胺鉀鹽（212克， 參考實例22)。持續攪拌18小時。將反應混合物傾倒於水中 ’藉固體檸檬酸（1.9克）酸化，冷卻至〇。(：，濾出沉澱物，並 於石夕膠上以己烷/ EtOAc = 2/1行管柱層析純化，而得芊基胺 基績酸[6-氣-5-(2·甲氧基-苯氧基）-2-甲硫基-喊啶4.基]-醯胺 (1·75 克）’爲白色粉末。LC-MS : tR=5.27 ; [Μ+Η]+ = 467·04· c) 將芊基胺基磺酸[6-氣-5-(2-甲氧基-苯氧基）_2-甲硫基-喊啶-4-基]-醯胺（1.75克）添加至第三-丁基化鉀（187克）在乙二醇（3〇 毫升）中之溶液内，並於l〇〇°C攪摔40小時。將反應混合物 傾倒於水（120毫升）中，以固體檸檬酸（1.9克）酸化並冷卻至〇 I。濾出沉澱物，以水洗滌並於HV乾燥，而得芊基胺基磺 酸[6-(2-羥基-乙氧基）-5-(2-甲氧基-苯氧基）-2-甲硫基-嘧啶冬基]-SI 胺（實例 203)。LC-MS ·· tR= 4.70 ; [M+H]+ = 493.09· d) 將芊基胺基磺酸[6_(2-羥基-乙氧基）Κ2-甲氧基-苯氧基）-2-甲硫基：嘧啶-4-基]-醯胺（1·49克）溶於DCM (50毫升）中，並冷 卻至0 C ’接著緩丨更添加間-氣過笨甲酸（1.65克；700〇 )溶於 DCM (15毫升）之溶液。於〇°C持續攪拌30分鐘及於室溫1.5小 _— -115， _ 本紙張尺度適用宁國國家揲準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（旧） 時。使混合物在眞空中濃縮，直到產物開始沉澱。將產物 濾出，並經過矽膠以EtOAc /己烷=2 : 1層析純化，獲得芊 基胺基磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）-2-甲烷磺醯基-5-(2-甲氧基-苯氧 基）-嘧啶-4-基]-醯胺（實例204) (1.4克），爲白色粉末。LC-MS : tR=4.12; [M+H]、525.09. e)將爷基胺基續酸[6-(2-經基-乙氧基）-2-甲烷靖Si基-5-(2-甲 氧基-苯氧基）-嘧啶-4-基]-醯胺（85毫克）溶於THF (2毫升）中， 並添加嗎福啉（2毫升）。將反應混合物於45°C攪拌48小時， 傾倒於水中，以固體檸檬酸酸化並以EtOAc萃取（2x)。將合 併之EtOAc層以1〇〇/。檸檬酸溶液及鹽水洗滌，以硫酸鎂脱水 乾燥，過濾並蒸發溶劑。使粗產物於層板上以甲苯/ Et〇Ac=l/l層析純化，而得芊基胺基績酸[6-(2-經基-乙氧基）-5-(2-甲氧基·苯氧基）-2-嗎福啉-4-基-嘧啶斗基]-醯胺（實例205) (60 毫克）。LC-MS : tR= 4·69 ; [M+H]+= 532.15. 0芊基胺基磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]-5-(2-甲氧 基-苯氧基）-2-嗎福琳-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺（實例206) (40毫克) {LC-MS : tR= 5.63 ; [M+H]+= 690.50}係根據實例 5、12 及 14 中所 述程序，製自芊基胺基磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）-5-(2-甲氧基-苯 氧基）-2-嗎福啉4-基-嘧啶-4-基]-醯胺（實例205) (50亳克）。 根據所述用以製備實例203-206之程序，可製備下列化合 物： -116- 1303245

本紙張尺度適用中國國家標準<CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（115 同途徑達成。 實例207 :

裳 訂

線 a) 4-[4,6-二氣-5-(2-甲氧基·苯氧基）_α密淀-2-基]-p比淀-2-甲腈可 按WO 96/19459與WO 00/42035中所述製成。 b) 將4-[4,6-二氣-5-(2-甲氧基-苯氧基）-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈 (3.2克）溶於DMSO (20毫升）中，添加N-乙基二異丙基胺（1.7毫 升）與芊基胺基磺酸醯胺鉀鹽（3.52克）。使混合物於室溫攪 拌18小時，傾倒於冰/水中，以固體檸檬酸酸化，遽出沉 澱物，並自EtOAc再結晶，而得芊基胺基磺酸[6-氣-2-(2-氰基-吡啶冰基）-5-(2-甲氧基-苯氧基）-嘧啶-4-基]-醯胺（4.17克）°LC- 本紙張尺度適财® a家標準(CNS) A4规格(21G X 297公 1303245 A7 B7 五、發明説明（116 ) MS： tR=5.55 ； [Μ+Η]+= 523.29. c) 將芊基胺基磺酸[6-氣-2-(2-氰基比啶-4-基甲氧基-苯 氧基）-嘧啶-4-基]-醯胺（4.17克）溶於DMF (55毫升）中。添加疊 氮化鈉（5.2克）與氣化銨（4.28克），並使混合物於8〇°C攪拌20 小時。然後將混合物傾倒至水中，並以Et〇Ac萃取。分離液 層，以醋酸酸化水層至pH〜5，並以EtOAc萃取。將自第2次 萃取合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脱水乾燥，過濾 及蒸發。粗製物質係於矽膠上以EtOAc / MeOH /氨=5/1/0.5層 析純化，而得芊基胺基磺酸[6-氣-5-(2-甲氧基-苯氧基）-2-[2-(ΙΗ-四吐-5-基）-卩比症-4-基]-p密咬-4-基]-驢胺（1.67克）。LC-MS : tR=5.02； [Μ+ΗΓ= 566.36. d) 根據實例1、8及9中所述之程序，將笮基胺基磺酸[6-氣 -5-(2-甲氧基-苯氧基）-2-[2-(1Η-四唑-5-基）-吡啶-4-基]-嘧啶冰基}-醯胺（150毫克）轉化成苄基胺基磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯 氧》基）-2-[2-(1Η-四峻-5-基）-12比淀**4-基]密咬-4-基]-酿胺（50毫克）（ 實例 207)。LC-MS : tR=4.84 ; [Μ+Η]+=562·29. 實例208 :

-119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7 五、發明説明（117 ) 芊基胺基磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）-5-(2-甲氧基-苯氧基 (1H-四唑-5-基）-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-醯胺（1.5克）係根據實例 207d 中所述之程序製成。LC-MS ·· tR = 4·28 ; [M+H]+= 592.63. 實例209 :

芊基胺基磺酸[6-烯丙氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1Η·四嗤 -5-基）-吡啶-4-基]-嘧啶冰基]-醯胺（94毫克）係根據實例207d中 所述之程序製成。LC-MS : tR= 4.96 ; [M+H]+= 588.70· 實例210 :

N^NH N八ΜΗ Ν=Ν 'Ν=Ν 實例 210 芊基胺基磺酸[5-(2-甲氧基-苯氧基）-6-丙-2-炔基氧基 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱） 1303245 A7 B7 五、發明説明（118 ) 四唑-5-基）-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-醯胺（100毫克）係根據實例 207d 中所述之程序製成。LC-MS: tR= 4·77; [Μ+ΗΓ = 486.51. 實例 211-212 : CI ΗΟ

a)

0 CI b) N〆 OH Cl 众

N 、OH

實例 212 〇丫乂

Br 2-氣-5-甲氧基-酚係根據文獻[M. Julia，J. de Rosnay; Chimie Therapeutique， 1969, 4, P334-343.]中所述程序製成。 ______ 一 121 本紙張尺度適用中家標準(CNS) A4規格<210X297公釐) 1303245 A7 ______ B7 一 五、發明説明（) a) 根據參考實例lb中所述程序，使2-氣-5-甲氧基-酚與丙 酮中之氣基丙二酸二甲酯及碳酸鉀反應，而得2-(2-氣-5-甲氧 基·苯氧基）-丙二酸 二甲醋。 b) 根據參考實例lc中所述程序，5-(2-氣-5-甲氧基-苯氧基）-嘧啶-4,6-二醇係製自2-(2-氣-5-甲氧基-苯氧基）-丙二酸二甲酯 與甲脒鹽酸鹽。 c) 根據參考實例3b中所述程序，4,6-二氣-5-(2-氣-5-甲氧基-苯氧基）-嘧啶係製自5-(2-氣-5-甲氧基-苯氧基）·嘧啶-4,6-二醇。 LC-MS ： tR=5.18； [M+H]+= 306.40 ； 1 H-NMR(CDC13) : 8.7ppm (s，1H) ;7.4ppm(d，lH) ; 6.6ppm(d，lH) ; 6.02ppm(s，lH) ; 3.86ppm(s，3H)· d) 根據參考實例15中所述程序，苄基胺基磺酸[6-氣-5-(2-氣 -5-甲氧基，笨氧基）-嘧啶4-基]-醯胺（0.7克）係製自4,6-二氣-5-(2- 氣-5-甲氧基-苯氧基）-嘧啶（1克）與芊基胺基磺酸醯胺鉀鹽 (1.21 克）。LC-MS : tR= 5.13 ; [M+H]+ = 456.91. e) 根據實例3、10或13中所述之程序，；基胺基磺酸[5-(2-氣-5-甲氧基-苯氧基）-6-(2-羥基-乙氧基）-嘧啶-4-基]-醯胺（0.6克） (實例211)係製自芊基胺基磺酸[6·氣-5-(2-氣-5-甲氧基-苯氧基 )-嘧啶-4-基]-醯胺（0.697 克）。LC-MS: tR=4.50; [Μ+ΗΓ=481·12· f) 根據實例14中所述之程序，芊基胺基磺酸[6-〇(5-溴-嘧 啶-2-基氧基）-乙氧基]-5-(2-氣-5-甲氧基-苯氧基）-嘧啶-4-基]-醯 胺（77毫克）（實例212)係製自芊基胺基磺酸[5-(2-氣-5-甲氧基-苯氧基）-6-(2-#i基-乙氧基）-嘧啶-4-基]-醯胺（120毫克）（實例211) 與 5-溴-2-氣嘧啶（100 毫克）。LC-MS : tR= 5·29 ; [Μ+Η]+= 639.04. 實例213 : -122- 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS)A4規格(210X297公釐） 1303245 A7 B7 五、發明説明（120 )

裝 根據實例14中所述之程序，芊基胺基磺酸[6-0(5-甲硫基-ϋ密咬-2-基氧基）-乙氧基]-5-(2-氣-5-甲氧基-苯氧基）-p密淀-4-基]-醯胺（138毫克）（實例213)保製自苄基胺基磺酸〇(2-氣-5-甲氧 基-苯氧基）-6-(2-經基-乙氧基密淀-4-基]-醯胺（240毫克）（實例 211)與 5-甲硫基-2-氣嘧啶（180 毫克）。LC-MS : tR= 5.22 ; [M+H]+= 606.75· 訂

實例214 :

根據文獻中所述之一般程序，苄基胺基磺酸[5-(2-氣-5-甲 氣基-苯氧基）-6-[2-(5-甲坑績酿基密淀-2-基氧基）-乙氧基]-σ密 ___-123- 本紙張尺度適用中歯國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1303245 A7 B7

1303245 A7 B7 五、發明説明（122 ) 藉上述程序所製備之化合物並不限於以圖式描繪之分子 。另外變型，尤其是在分子之硫醯胺部份及核芯嘧啶環第 6位置之側鍵，可經由相同途性達成。 實例215 ·· 使用於上文實例與圖式1至4及所引用參考資料中所述之 方法，可製備揭示於表a)之化合物：

+表示取代基對核芯單位個 別原子之連接 — ' —.......... 1 1 — _ I幺。一

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格297公爱) 1303245 A7 B7

Claims (1)

1. A8 B8 13 03 2潘&0130769號申請案 中文申請專利範圍替換本(96年12月）哉 申請專利範園 公告本 1. 一種通式I化合物， 修正替換冢以年f幼弓/曰 X N 、NH .R3 X 一 通式I 其中 R1代表視需要經具1至4個碳原子之燒基取代之苯基； 苯基烷基，其中該苯基視需要地經分別選自_素及具1 至4個碳原子之烷氧基所組成之群組之取代基單次或二 次取代，及其中該烷基為具1至4個碳原子之烷基；視需 要地經具1至4個碳原子之烷基取代之吡啶基；嘧吩基_ $元基，咬喃基_乾基，P比淀基_乾基，或苯并間二氧雜環 戊晞基-烷基，其中該噻吩基-烷基、呋喃基-烷基、吡 啶基-烷基及苯并間二氧雜環戊埽基-烷基之烷基為具1 至4個碳原子之紀基，具3至7個碳原子之環燒基，·環燒 基-纪基’其中該環燒基係具3至7個碳原子之環燒基， 及其中該烷基為具1至4個碳原子之烷基；具丨至7個碳 原子之燒基；或者可與R6及攜帶彼等之氮原子一起形成 嗎〃林基， R2 代表·<：Η3 ，·—（CH2)n-Y-Ra ; -CH2-C^C-H·. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) ' ----___ 1303245 A8 B8 C8 -------- -D8 六、申請專利範圍 (iDk-CWXRld ;或· CH2-四氯咬喃·2_ 基； R代表苯基，其視需要地分別經選自鹵素、具1至4個 碳原子 < 烷基及具丨至4個碳原子之烷氧基所組成之群組 之取代基單次或二次取代； R代表氫’具1至4個碳原子之烷硫基；苯基；視需要 地經四唑基取代之吡啶環、嘧啶環或吡唑環；嗎啉基； 或具3至7個碳原子之環烷基； R代表氫，具1至4個碳原子之烷基；或可與Ri及攜帶 彼等之氮原子一起形成嗎啉基； X代表氧或一鍵； Y代表一鍵；或 _0-C0-NH_ ; Z代表一鍵； k代表1，2，3,4，5或6之整數； η代表2，3，4，5或6之整數； R"代表苯基；吡啶環·、嘧啶環或吡唑環，其係視需要 二卣素一氟甲基、具1至4個碳原子之燒基或具1至 4個碳原子之烷氧基所取代；噻唑基；具1至4個碳原子 之燒基；或氫； Rb及代表氫； Rd代表氳； 或其藥學上可接受之鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中X表示氧， 且R3表示苯基或被鹵素、具丨至4個碳原子之烷基或具1 至4個碳原子之烷氧基取代之經單取代苯基，· -2- 本紙張尺度適财關家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) '"" ----— 1303245 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或此化合物之藥學上可接受之鹽。 3_根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中X表示氧， R3表示苯基或被具1至4個碳原子之烷氧基取代之經單 取代苯基，且R2表示_(CH2)n_Y_Ra ; 或此化合物之藥學上可接受之鹽。 4·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中χ表示氧， R3表示苯基或被具i至4個碳原子之烷氧基取代之經單 取代苯基，且R2表示_(CH2)2-〇-Ra ; 或此化合物之藥學上可接受之鹽。 5·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係表為式工工

   其中R1、R2、R3及R4均如申請專利範圍第i項所定義， 或式II化合物之藥學上可接受之鹽。 6.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係表為式j π -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A8 B8 C8 D8 1303245 六、申請專利範園

   其中R1、R2及R4均如申請專利範圍第1項所定義，且A 表7^氫、甲基、乙基、氣、溴、氟或甲氧基，或式III 化合物之藥學上可接受之鹽。 7·根據申請專利範圍第i項之式j化合物，其係表為式ιν

   其中R1、R4及η係如申請專利範圍第1項之式j中所定 義；Α係如申請專利範圍第6項之式111中所定義；且R5 表示氫，具1至4個碳原子之烷基’苯基，或咕淀基、 嘧啶基或吡唑基，其係視需要地經自素、三氣甲基、且 1至4個碳原子之烷基或具1至4個碳原子之境氧基所取 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) A8 B8 C8

   六、申請專利範圍 — ~--— 1303245 代； 或式IV化合物之藥學上可接受之鹽。 8·根據申請專利範園第丨項之式J化合物，其係表為式V

   R1\ 其中Rl係如申請專利範圍第1項之式I中所定義，A係如 申请專利範圍第6項之式π I中所定義，且R5表示氫，具 1至4個碳原子之烷基，苯基，或吡啶基、嘧啶基或吡 峻基’其係視需要地經鹵素、三氟甲基、具1至4個碳 原子之燒基或具1至4個碳原子之烷氧基所取代；或式V 化合物之藥學上可接受之鹽。 9.根據申睛專利範園第$項之式I化合物，其中在根據申請 專利範圍第8項之式v中之R5係表示吡啶基、嘧啶基或 吡唑基，其係視需要地經函素、三氟甲基、具1至4個 碳原子之烷基或具1至4個碳原子之烷氧基所取代·’或 其藥學上可接受之鹽。 10·根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其係 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A8 B8 C8 D8 1303245 六、申請專利範圍 吡啶-2·基-胺甲基酸2-[5-(2-甲氧基_苯氧基>6-(芊基胺基 磺酸醯胺基）-[2,2’]二嘧啶-4·基氧基]_乙基酯； 吡啶-2-基-胺曱基酸2-[5·(2-甲氧基_苯氧基）_6_(4_甲氧基_ 苄基胺基續酸醯胺基）-[2,2']二喊咬·‘基氧基]_乙基酿； 爷基胺基磺酸[6-[2-(5-溴·喃啶_2_基氧基 > 乙氧基^(2_甲 氧基-苯氧基）-[2,2’]二嘧啶-4-基]-醯胺； 環丙基甲基胺基績酸[6-[2-(5-溴-ρ密淀基氧基）-乙氧 基]-5-(2-甲氧基苯氧基）-[2,2，]二嘧啶冰基]_醯胺； 呋喃-2_基-甲基胺基磺酸[6-[2-(5_溴-喊啶_2_基氧基乙氧 基]-5-(2-甲氧基-苯氧基H2,2，]二口密嗓基]·醯胺； 環丙基胺基磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]_5_(2_ 甲氧基-苯氧基）-[2,2’]二嘧啶-4-基]-醯胺； 苄基胺基磺酸-[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基）_乙氧基]_5_(2_甲 基氧基-苯氧基）·嘧啶-4_基]-醯胺； 呋喃_2·基-甲基胺基磺酸[6-[2_(5_溴·喃淀_2_基氧基）_乙氧 基]-5-(4-氯-苯基）-嘧啶-4-基]-醯胺； 環丙基曱基胺基磺酸[5-(4-氯-苯基）-642-(5-甲氧基-鳴唆-2-基氧基）-乙氧基]-哺淀-4-基]-醯胺； 環丙基甲基胺基磺酸[6-[2-(5-溴·嘧啶-2-基氧基）-乙氧 基]-5-(4-氯·苯基）-嘧啶-4-基]-醯胺； 環丙基严基胺基磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基）-乙氧 基]_5_對-甲苯基^密啶斗基]-醯胺； 芊基胺基磺酸[6·[2-(5-溴“密啶-2-基氧基）_乙氧基]吨 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1303245 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 啶-4-基-5-對-T苯基-喊啶-4-基]-醯胺； 芊基胺基磺酸[6-[2-(5_溴-嘧啶-2-基氧基）_乙氧基]_5_(‘氯_ 苯基）-2-p比淀-4-基-p密淀·4-基]·酿胺； 乙基胺基磺酸[5-(4-溴-苯基）-6_[2-(5-溴^密啶_2_基氧基）_乙 氧基]密淀-4-基]-醯胺；’ 爷基胺基續酸[6-[2-(5·溴-嘧啶-2-基氧基）_乙氧基]_5_(4_氯_ 苯基）-♦淀-4.基]-酿胺， 爷基胺基橫酸[6-[2-(5-溴-嘧啶_2_基氧基）_乙氧基]-5_(4_溪_ 苯基）-p密淀-4-基]-酿胺， 吡啶-2-基-甲基胺基磺酸[6-[2-(5-溴-喃啶·2_基氧基）_乙氧 基]-5-(4-氯·苯基）-喃淀-4-基]-酿胺； 噻吩-2-基-甲基胺基磺酸[6_[2-(5-溴-喊啶1基氧基）_乙氧 基]-5-(4-氯-苯基）-喃淀_4_基]-酿胺； 芊基胺基磺酸[5-(2-氯-5-曱氧基-苯氧基>6_[2_(5_溴_嘧啶_ 2-基氧基）_乙氧基]-嘧啶·4-基]-醯胺； 乙基胺基磺酸[5-(4-氯·苯基）各[2_(5_漠_鳴啶j基氧基）_乙 氧基]-嘧啶-4-基]-醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 11·根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其係 選自 /、 外匕咬-2_基-甲基胺基磺酸[5-(4-氯-苯基）冬[2_(5_溴·喃啶-2-基氧基）·乙氧基]-喃淀-4-基]-醯胺； 外匕淀-2-基-甲基胺基磺酸[5_(4-氯-苯基）_6-[2-(5-甲氧基-嘧 淀_2_基氧基）-乙氧基]-τι密淀冬基 >醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1303245 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 環丙基胺基橫酸溴-苯基）-6-[2-(5-溴密淀-2-基氧基)-乙氧基]^密淀-4-基]-縫胺； 乙基胺基磺酸1>(4_溴-苯基）-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基）-乙 氧基]-喊咬-4-基]-總胺； 乙基胺基磺酸[5-(4-氯-苯基）-6-[2-(5-甲氧基-嘧啶·2-基氧 基）-乙氧基]-嘧啶-4-基]·醯胺； 丁基胺基續酸[5-(4-乳-苯基）-6-[2-(5-溴·喃淀-2-基氧基）-乙 氧基]•嘧啶-4-基]-醯胺； N-芊基甲基胺基磺酸[5-(4-氯-苯基）-6-[2-(5-溴-會淀-2-基 氧基）-乙氧基]-嘧啶-4-基]·醯胺； N-苄基甲基胺基磺酸[5-(4-氯-苯基）-6-[2-(5-甲氧基-嘧啶-2-基氧基）_乙氧基]-嘧啶-4-基]-醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 12. —種用於治療與内皮肽角色有關聯之病症之醫藥組合 物，其含有根據申請專利範圍第丨至9項中任一項之化 合物及常用載劑物質與佐劑。 13·根據申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其中該病症 是循環病症或增生性病症。 14. 根據申請專利範圍第丨3項醫藥組合物，其中該循環病 症是回血壓、絕血、血管痙攣或心狡痛，以及該增生性 病症是癌症。 15. 根據申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其中該病症 係偏頭痛、氣喘、血脂肪過多或炎性病症。 16. 根據申請專利範圍第i至9項中任一項之化合物，其係用 -8 -

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   、’ k用於⑺療與内皮肽角色有關聯之病症之藥物。 17· 2據申請專利範圍第1 6項之化合物，其中該病症是循 %病症’增生性病症，偏頭痛或炎性病症。 口，申叫專利範圍第1 7項之化合物，其中該循環病症 疋回血壓、絕血、血管痙攣、心狡痛或血脂肪過 及該增生性病症是癌症。 19.根據中請專利範圍第⑴項中任—項之化合物， 為樂劑用於治療與内皮肽角色有關聯且需要阻丁、 ΕΤΒ兩受體之病症。 斷ΕΤα與 20·根據申請專利範圍第山項中任一項之化合物，“ 為藥劑用於治療與内皮肽角色有關 i - 性eta-受體阻斷之病症。 療上而要選擇 21.根據申請專利範圍第⑴項中任一項之化合物， :藥劑用於治療與内皮肽角色有關聯且治要= 性ETB -受體阻斷之病症。 要選擇 -9·