TWI398441B - 作為ｅｒｋ抑制劑之新穎化合物 - Google Patents
作為ｅｒｋ抑制劑之新穎化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI398441B TWI398441B TW098105537A TW98105537A TWI398441B TW I398441 B TWI398441 B TW I398441B TW 098105537 A TW098105537 A TW 098105537A TW 98105537 A TW98105537 A TW 98105537A TW I398441 B TWI398441 B TW I398441B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- compound
- triazolyl
- moiety
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 699
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 title description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 730
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 521
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 394
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 311
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 190
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 183
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 158
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 150
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 147
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 124
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 116
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 97
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 92
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 89
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 88
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 86
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 85
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 85
- -1 Azolyl-phenyl- Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 67
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 52
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 45
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 42
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 42
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 31
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 30
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 28
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 28
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 28
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 28
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 28
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims description 23
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 claims description 22
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims description 22
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 21
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 20
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 20
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 20
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 20
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 20
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 19
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 19
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 19
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 19
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 19
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 18
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 18
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 18
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 16
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 16
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 15
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 15
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 14
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims description 13
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 12
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 11
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 10
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 claims description 10
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 9
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 9
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 9
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims description 9
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 8
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 7
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 claims description 7
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 claims description 6
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000863480 Vinca Species 0.000 claims description 6
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 6
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 5
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 claims description 5
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 5
- 108010091528 Proto-Oncogene Proteins B-raf Proteins 0.000 claims description 5
- 102000018471 Proto-Oncogene Proteins B-raf Human genes 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 5
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 claims description 5
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 claims description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102000008607 Integrin beta3 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 341
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 72
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 67
- 239000002585 base Substances 0.000 description 58
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 34
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 32
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 30
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 29
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 28
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 28
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 26
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 26
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 25
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 25
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 25
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 24
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 23
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 23
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 23
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 22
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 18
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 18
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 17
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 16
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 15
- VDPTTYDIGGLKBV-UHFFFAOYSA-N [Pt].NCl Chemical compound [Pt].NCl VDPTTYDIGGLKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 15
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 15
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 14
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 14
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 14
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 13
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 11
- 101000876610 Dictyostelium discoideum Extracellular signal-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 11
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 11
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 11
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 11
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 11
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 11
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 11
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 11
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical group NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 10
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 10
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 9
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 9
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010057654 Breast cancer female Diseases 0.000 description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 7
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 7
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 7
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 7
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 6
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 6
- VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(N)=N1 VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 5
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 5
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 5
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 5
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 4
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 4
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 4
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 4
- XRVDHGIKSBNVIV-UHFFFAOYSA-M chloroplatinum platinum Chemical compound Cl[Pt][Pt] XRVDHGIKSBNVIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 4
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 4
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 4
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 4
- 229940002988 pegasys Drugs 0.000 description 4
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 4
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 4
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 4
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 4
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 4
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 4
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]anilino]-5-methyl-11-methylsulfonylpyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCOc1cc(ccc1Nc1ncc2N(C)C(=O)c3ccccc3N(c2n1)S(C)(=O)=O)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCN(C)CC1 HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 3
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 3
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004060 quinone imines Chemical class 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N (2R)-2-amino-3-[(triphenylmethyl)thio]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272194 Ciconiiformes Species 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 description 2
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 description 2
- 240000004718 Panda Species 0.000 description 2
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 2
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N anthrone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3CC2=C1 RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N irinotecan hydrochloride hydrate Chemical compound O.O.O.Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- OWPCHSCAPHNHAV-QIPOKPRISA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@@H]([C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H]2C[C@@H](OC(=O)C2)[C@H](C)/C=C/[C@H]2O[C@]2(C)[C@@H](O)C1)OC)=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-QIPOKPRISA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UERNRFHISLXQFU-DFWYDOINSA-N (2S)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid pyridine Chemical compound c1ccncc1.OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 UERNRFHISLXQFU-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- KLFKGEAXNPYTKB-VFNNOXKTSA-N (2s)-2-[2-methoxy-5-[[(e)-2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)ethenyl]sulfonylmethyl]anilino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(N[C@@H](C)C(O)=O)=C1 KLFKGEAXNPYTKB-VFNNOXKTSA-N 0.000 description 1
- HONKEGXLWUDTCF-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-2-methyl-4-phosphonobutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CCP(O)(O)=O HONKEGXLWUDTCF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000005943 1,2,3,6-tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBXZSFNZVNDOPB-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1CNC=NC1 VBXZSFNZVNDOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005851 1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVGDGBVGWUGAL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-1-nitrosourea Chemical compound NC(=O)N(N=O)C1CCCCC1 GPVGDGBVGWUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005849 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1OC HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- QCVMLXNTSUFLGI-UHFFFAOYSA-N 4-methylfluoren-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C QCVMLXNTSUFLGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXSQGDWTKWLQK-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCCCCCCCCOCCl)(C)C Chemical compound CC(CCCCCCCCCCCOCCl)(C)C POXSQGDWTKWLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical group C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108010032363 ERRalpha estrogen-related receptor Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101000616438 Homo sapiens Microtubule-associated protein 4 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 1
- 229940118465 Isomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical class CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 102100021794 Microtubule-associated protein 4 Human genes 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N N-(5-{[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methyl]sulfanyl}-1,3-thiazol-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)C1CCNCC1 OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005861 N—(C1-C6)alkoxycarbonylaminomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100036832 Steroid hormone receptor ERR1 Human genes 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000304459 Tacitus Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 240000001417 Vigna umbellata Species 0.000 description 1
- 235000011453 Vigna umbellata Nutrition 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUYNJNWVGIWJRI-LJAQVGFWSA-N acolbifene Chemical compound C1=CC([C@H]2C(=C(C3=CC=C(O)C=C3O2)C)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C1OCCN1CCCCC1 DUYNJNWVGIWJRI-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- 229950002421 acolbifene Drugs 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- USVCWSAJUAARAL-MEMLXQNLSA-N chembl551064 Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@@H]2C[C@H](C2)N2CCC2)C=C1C(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 USVCWSAJUAARAL-MEMLXQNLSA-N 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000005852 di-N,N—(C1-C2)alkylamino(C2-C3)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012828 global research and development Methods 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULLYUYLDAISRDE-SSPAHAAFSA-N heptanoic acid (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound C(CCCCCC)(=O)O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO ULLYUYLDAISRDE-SSPAHAAFSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076263 indole Drugs 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910021432 inorganic complex Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940125798 integrin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000003394 isomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTSSXTWGEJTWBM-FQEVSTJZSA-N n-[(7s)-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]benzamide Chemical compound N([C@H]1CCC=2C=C(C(=C(OC)C=2C2=CC=C(OC)C(=O)C=C21)OC)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XTSSXTWGEJTWBM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TXTHKGMZDDTZFD-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexylaniline Chemical compound C1CCCCC1NC1=CC=CC=C1 TXTHKGMZDDTZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- HNKLPNDFOVJIFG-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;platinum Chemical compound [Pt].OC(=O)C(O)=O HNKLPNDFOVJIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- GSCDFZXGENHZNU-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid;toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 GSCDFZXGENHZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 230000037048 polymerization activity Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical class OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005460 tetrahydrofolate Substances 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N vincaleukoblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
- 125000005853 β-dimethylaminoethyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本申請案係主張2008年2月21日提出申請之美國專利臨時申請案序號61/030407之權益。
涉及腫瘤生長、進展及轉移之過程係藉由發出訊息途徑所媒介，其係在癌細胞中被活化。ERK途徑係在調節哺乳動物細胞生長上扮演一項中樞角色，其方式是轉播來自配位體結合之細胞表面酪胺酸激酶受體之胞外訊息，譬如erbB族群、PDGF、FGF及VEGF受體酪胺酸激酶。ERK途徑之活化作用係經由磷醯化事件之階式反應，其係以Ras之活化作用開始。Ras之活化作用會導致Raf之添補與活化，Raf為一種絲胺酸-蘇胺酸激酶。經活化之Raf係接著使MEK1/2磷醯基化與活化，其係接著使ERK1/2磷醯基化與活化。當經活化時，ERK1/2會使涉及眾多細胞事件之數種下游標的磷醯基化，包括細胞骨骼改變與轉錄活化作用。ERK/MAPK途徑為對細胞增生最重要者之一，且咸認ERK/MAPK途徑係經常在許多腫瘤中被活化。Ras基因，其係為ERK1/2之上游，係在數種癌症中被突變，包括結腸直腸、黑色素瘤、乳房及胰腫瘤。在許多人類腫瘤中，高Ras活性係伴隨著經提高之ERK活性。此外，BRAF，Raf族群之一種絲胺酸-蘇胺酸激酶，其突變係伴隨著增加之激酶活性。BRAF中之突變已被確認於黑色素瘤(60%)、甲狀腺癌症(大於40%)及結腸直腸癌中。此等觀察顯示ERK1/2發出訊息途徑為在寬廣範圍之人類腫瘤中，關於抗癌療法之吸引人途徑。
因此，對此項技藝之受歡迎貢獻是會抑制ERK活性(意即ERK1與ERK2活性)之小分子(意即化合物)，該小分子係可用於治療寬廣範圍之癌症，例如黑色素瘤、胰癌、甲狀腺癌症、結腸直腸癌、肺癌、乳癌及卵巢癌。此種貢獻係由本發明提供。
本發明係提供會抑制ERK1活性及/或ERK2活性之化合物。
本發明化合物亦會抑制ERK1與ERK2之磷醯化作用。
因此，本發明係提供作為ERK抑制劑(意即ERK1抑制劑及/或ERK2抑制劑)之化合物，該化合物為式1.0：
或其藥學上可接受之鹽與溶劑合物，其中：Q為四氫吡啶基(例如1,2,3,6-四氫吡啶基)或經取代之四氫吡啶基(例如經取代之1,2,3,6-四氫-吡啶基)；且R1
與R2
係如下文定義。
本發明係提供式1.0化合物。
本發明係提供式1.0化合物，呈純或單離形式。
本發明係提供式1.0化合物之藥學上可接受鹽。
本發明係提供式1.0化合物之溶劑合物。
本發明係提供式1.0化合物，其中從一個至高達氫之總數為氘。
本發明係提供式1.0化合物，其中至少一個H為氘。
本發明係提供式1.0化合物，其中1至5個H為氘。
本發明係提供式1.0化合物，其中一個H為氘。
本發明係提供化合物A1至A16及A18至A48。
本發明係提供化合物A1至A16及A18至A30。
本發明係提供化合物A1至A16及A18至A26。
本發明係提供化合物A31至A48。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種式1.0化合物，及藥學上可接受之載劑。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種式1.0化合物，與有效量之至少一種其他醫藥活性成份(例如化學治療劑)，及藥學上可接受之載劑。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中抑制ERK(意即抑制ERK之活性)之方法，其包括對該病患投予有效量之至少一種式1.0化合物。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中抑制ERK1(意即抑制ERK1之活性)之方法，其包括對該病患投予有效量之至少一種式1.0化合物。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中抑制ERK2(意即抑制ERK2之活性)之方法，其包括對該病患投予有效量之至少一種式1.0化合物。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中抑制ERR1與ERK2(意即抑制ERK1與ERK2之活性)之方法，其包括對該病患投予有效量之至少一種式1.0化合物。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種式1.0化合物。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種式1.0化合物。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種式1.0化合物，且併用有效量之至少一種化學治療劑。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種式1.0化合物，且併用有效量之至少一種化學治療劑。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種式1.0化合物，且併用至少一種訊息轉導抑制劑。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少式1.0化合物，且併用至少一種訊息轉導抑制劑。
於本發明方法中，本發明化合物可同時或相繼(意即連續地)伴隨著化學治療劑或訊息轉導抑制劑投藥。
本文中所述治療癌症之方法可視情況包括投予有效量之放射(意即，本文中所述治療癌症之方法係視情況包括投予放射療法)。
當於本文中描述時，除非另有指出，否則藥物或化合物在特定期間內之使用係根據治療循環。例如，一天一次係意謂治療循環之每一天每天一次。一天兩次係意謂治療循環之每一天每天兩次。一週一次係意謂在治療循環期間每週一次。每三週一次係意謂在治療循環期間每三週一次。
下列縮寫具有下述意義，除非另有定義：
ACN 乙腈
AcOH 醋酸
Anhy 無水
DAST (二乙胺基)三氟化硫
DCC 二環己基碳化二亞胺
DCU 二環己基脲
DCM 二氯甲烷
DI 去離子水
DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯
DIEA 二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲胺基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMFDMA N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛
DMSO 二甲亞碸
DTT 二硫基蘇糖醇
EDCI 1-(3-二甲胺基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
Et 乙基
EtOAc 醋酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU 六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮苯并三唑-1-基)
Hex 己烷
HOBt 1-羥基苯并三唑
HPLC 高壓液相層析法
LCMS 液相層析法質量光譜法
LDA 鋰二異丙基胺
mCPBA 間-氯過氧苯甲酸
MeOH 甲醇
MTT (溴化3-[4,5-二甲基-噻唑-2-基]-2,5-二苯基四銼，噻唑基藍)
NMR 核磁共振
PFP 五氟基酚
PMB 對-甲氧基苄基
Py 吡啶
Pyr 吡啶
Rb 圓底燒瓶
Rbt 圓底燒瓶
RT(r.t.) 室溫
SEMCl 2-(三甲基矽烷基)乙氧基氯化甲烷
TEA 三乙胺
Tr 三苯甲烷
Trt 三苯甲烷
TrCl 氯化三苯甲烷
TFA 三氟醋酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析法
TMS 三甲基矽烷基
當於本文中使用時，除非另有指明，否則下列術語係具有下述意義："抗癌劑"係意謂一種用於治療癌症之藥物(藥劑或醫藥活性成份)；"抗贅瘤劑"係意謂一種用於治療癌症之藥物(藥劑或醫藥活性成份)(意即化學治療劑)；"至少一種"當用於指稱本發明化合物之數目時，係意謂例如1-6，通常為1-4，更一般性地為1、2或3，而經常為一或兩種，且更通常為一種；因此，在一項實例中，"至少一種"係意謂一種，在另一項實例中，"至少一種"係意謂兩種，而在另一項實例中，"至少一種"係意謂三種；"至少一種"當用於指稱所使用化學治療劑之數目時，係意謂例如1-6，通常為1-4，更一般性地為1、2或3，而經常為一或兩種，或一種；因此，在一項實例中，"至少一種"係意謂一種，在另一項實例中，"至少一種"係意謂兩種，而在另一項實例中，"至少一種"係意謂三種；"化學治療劑"係意謂一種用於治療癌症之藥物(藥劑或醫藥活性成份)(意即抗贅瘤劑)；關於抗贅瘤劑之"化合物"係包括作為抗體之藥劑；"共同地"係意謂(1)在時間上同時(例如在相同時間下)；或(2)在共同治療時間表之過程期間，於不同時間下；"連續地"係意謂一個接著另一個；"不同"當被使用於"不同抗贅瘤劑"之措辭中時，係意謂此等藥劑不為相同化合物或結構；"不同"當被使用於"不同抗贅瘤劑"之措辭中時，較佳係意謂並非得自相同抗贅瘤劑種類；例如，一種抗贅瘤劑為紅豆杉烷，而另一種抗贅瘤劑為鉑配位化合物；"有效量"或"治療上有效量"係意欲描述本發明化合物或組合物之量，或放射量，其係有效治療或抑制本文中所述之疾病或症狀，且因此產生所要之治療、改善、抑制或預防作用；因此，例如在治療本文中所述癌症之方法中，"有效量"(或"治療上有效量")係意謂例如化合物(或藥物)或放射之量，其會造成：(a)一或多種因癌症所造成病徵之降低、減輕或消失，(b)腫瘤大小之降低，(c)腫瘤之消除，及/或(d)腫瘤之長期疾病安定化作用(生長遏制)；例如，在肺癌(例如非小細胞肺癌)之治療中，治療上有效量係為會減輕或消除咳嗽、呼吸短促及/或疼痛之量；而且，例如，ERK抑制劑(意即本發明化合物)之有效量或治療上有效量係為會造成降低ERK(ERK1及/或ERK2)活性與磷醯化作用之量；ERK活性上之降低可使用此項技藝中所習知之技術，藉由分析藥力標記物而測得，譬如經磷醯基化之RSK1,2與經磷醯基化之ERK1,2；於表中之"Ex"表示"實例"；"一或多種"具有與"至少一種"相同之意義；"病患"係意謂動物，譬如哺乳動物(例如人類，且較佳為人類)；"前體藥物"係意謂化合物，其會迅速地於活體內，在血液中，藉由例如水解作用，轉變成母體化合物，意即式1.0化合物或其鹽及/或溶劑合物；充分討論係提供於T.Higuchi與V. Stella,前體藥物作為新穎傳輸系統,A.C.S.論集系列第14卷，與Edward B. Roche編著，在藥物設計中之生物可逆載劑，美國醫藥協會與Pergamon出版社,1987中，此兩者均併於本文供參考；本發明之範圍係包括本發明新穎化合物之前體藥物；相繼地-係表示(1)此方法之一種成份((a)本發明之化合物，或(b)化學治療劑、訊息轉導抑制劑及/或放射療法)之投藥，接著為一或多種其他成份之投藥；於一種成份投藥之後，下一成份可實質上立即在第一種成份之後投予，或下一成份可在第一種成份後之有效時期後投予；有效時期係為自第一種成份之投藥實現最大利益所予之時間量；且"溶劑合物"係意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子之物理締合作用；此物理締合係涉及不同程度之離子與共價鍵結，包括氫鍵；在某些情況中，溶劑合物係能夠單離，例如當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時；"溶劑合物"係涵蓋溶液相與可單離之溶劑合物兩者；適當溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等；"水合物"為溶劑合物，其中溶劑分子為H2
O。
當於本文中使用時，除非另有指明，否則下述術語具有下述意義，且除非另有指明，否則各術語(意即部份基團或取代基)之定義，當該術語個別地或作為另一種術語之成份(例如，芳基之定義對於芳基與對於芳烷基、烷基芳基、芳基炔基等之芳基部份係為相同)使用時均適用："醯基"係意謂H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環烷基-C(O)-、環烯基-C(O)-或環炔基-C(O)-基團，其中各種基團均如下文定義(且如下文定義，烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基及環炔基部份基團可經取代)；對母體部份基團之鍵結係經過羰基；較佳醯基係含有低碳烷基；適當醯基之非限制性實例，包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基、丁醯基及環己醯基；"烯基"係意謂脂族烴基(鏈)，包含至少一個碳對碳雙鍵，其中該鏈可為直鏈或分枝狀，且其中該基團包含約2至約15個碳原子；較佳烯基包含約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳為約2至約6個碳原子在此鏈中；分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基或烯基，係被連接至線性烯基鏈；"低碳烯基"係意謂烯基，包含約2至約6個碳原子在此鏈中，且該鏈可為直鏈或分枝狀；"經取代之烯基"一詞係意謂該烯基係被一或多個獨立經選擇之取代基取代，且各取代基係獨立選自下列組成之組群：鹵基、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)；適當烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基；"烷氧基"係意謂烷基-O-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過醚氧)，其中烷基係如下文所述為未經取代或經取代；適當烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基及庚氧基；"烷氧羰基"係意謂烷基-O-CO-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過羰基)，其中烷基係如前文定義為未經取代或經取代；適當烷氧羰基之非限制性實例包括甲氧羰基與乙氧羰基；"烷基"(包括其他部份基團之烷基部份，譬如三氟烷基與烷氧基)係意謂脂族烴基(鏈)，其可為直鏈或分枝狀，其中該基團包含約1至約20個碳原子在此鏈中；較佳烷基包含約1至約12個碳原子在此鏈中；更佳烷基包含約1至約6個碳原子在此鏈中；分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基，係被連接至線性烷基鏈；"低碳烷基"係意謂包含約1至約6個碳原子在此鏈中之基團，且該鏈可為直鏈或分枝狀；"經取代之烷基"一詞係意謂該烷基係被一或多個獨立經選擇之取代基取代，且其中各取代基係獨立選自下列組成之組群：鹵基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2
、羧基、-C(O)O-烷基及-S(烷基)；適當烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第三-丁基、正-戊基、庚基、壬基、癸基、氟基甲基、三氟甲基及環丙基甲基；"烷基芳基"(或烷芳基)係意謂烷基-芳基-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過芳基)，其中烷基係如上文定義為未經取代或經取代，且芳基係如下文定義為未經取代或經取代；較佳烷基芳基包括低碳烷基；適當烷基芳基之非限制性實例包括鄰-甲苯基、對-甲苯基及二甲苯基；"烷基雜芳基"係意謂烷基-雜芳基-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過雜芳基)，其中烷基係如上文定義為未經取代或經取代，且雜芳基係如下文定義為未經取代或經取代；"烷基亞磺醯基"係意謂烷基-S(O)-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過亞磺醯基)，其中烷基係如前文定義為未經取代或經取代；較佳基團係為其中烷基為低碳烷基者；"烷基磺醯基"係意謂烷基-S(O2
)-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基)，其中烷基係如前文定義為未經取代或經取代；較佳基團係為其中烷基為低碳烷基者；"烷硫基"係意謂烷基-S-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過硫)，其中烷基係如前文所述為未經取代或經取代；適當烷硫基之非限制性實例包括甲硫基、乙硫基、異-丙硫基及庚硫基；"炔基"係意謂脂族烴基(鏈)，包含至少一個碳對碳參鍵，其中該鏈可為直鏈或分枝狀，且其中該基團包含約2至約15個碳原子在此鏈中；較佳炔基係包含約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳為約2至約4個碳原子在此鏈中；分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基，係被連接至線性炔基鏈；"低碳炔基"係意謂炔基，包含約2至約6個碳原子在此鏈中，且該鏈可為直鏈或分枝狀；適當炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基及癸炔基；"經取代之炔基"一詞係意謂炔基係被一或多個獨立經選擇之取代基取代，且各取代基係獨立選自下列組成之組群；烷基、芳基及環烷基；"胺基"係意謂-NH2
基團"；"芳烯基"(或芳基烯基)係意謂芳基-烯基-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過烯基)，其中芳基係如下文定義為未經取代或經取代，且烯基係如上文定義為未經取代或經取代；較佳芳烯基係含有低碳烯基；適當芳烯基之非限制性實例包括2-苯乙烯基與2-萘基乙烯基；"芳烷基"(或芳基烷基)係意謂芳基-烷基-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過烷基)，其中芳基係如下文定義為未經取代或經取代，且烷基係如上文定義為未經取代或經取代；較佳芳烷基係包含低碳烷基；適當芳烷基之非限制性實例包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基；"芳烷氧基"(或芳烷基氧基)係意謂芳烷基-O-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過醚氧)，其中芳烷基係如前文所述為未經取代或經取代；適當芳烷氧基之非限制性實例包括苄氧基與1-或2-萘甲氧基；"芳烷氧基羰基"係意謂芳烷基-O-C(O)-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過羰基)，其中芳烷基係如前文定義為未經取代或經取代；適當芳烷氧基羰基之非限制性實例為苄氧羰基；"芳烷硫基"係意謂芳烷基-S-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過硫)，其中芳烷基係如前文所述為未經取代或經取代；適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基；"芳醯基"係意謂芳基-C(O)-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過羰基)，其中芳基係如下文定義為未經取代或經取代；適當基團之非限制性實例包括苯甲醯基及1-與2-萘甲醯基；"芳基"(有時縮寫為"芳")係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，包含約6至約14個碳原子，較佳為約6至約10個碳原子；芳基可視情況被一或多個獨立經選擇之"環系統取代基"(下文所定義)取代。適當芳基之非限制性實例包括苯基與萘基；"芳基炔基"係意謂芳基-炔基-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過炔基)，其中芳基係如上文定義為未經取代或經取代，且炔基係如上文定義為未經取代或經取代；"芳胺基雜芳基"係意謂芳基-胺基-雜芳基(意即對母體部份基團之鍵結係經過雜芳基)，其中芳基係如上文定義為未經取代或經取代，胺基係如上文定義(此處，意即-NH-)，且雜芳基係如下文定義為未經取代或經取代；"芳基雜芳基"係意謂芳基-雜芳基-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過雜芳基)，其中芳基係如上文定義為未經取代或經取代，且雜芳基係如下文定義為未經取代或經取代；"芳氧基"係意謂芳基-O-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過醚氧)，其中芳基係如上文定義為未經取代或經取代；適當芳氧基之非限制性實例包括苯氧基與萘氧基；"芳氧基羰基"係意謂芳基-O-C(O)-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過羰基)，其中芳基係如前文定義為未經取代或經取代；適當芳氧基羰基之非限制性實例包括苯氧基羰基與萘氧基羰基；"芳基亞磺醯基"係意謂芳基-S(O)-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過亞磺醯基)，其中芳基係如前文定義為未經取代或經取代；"芳基磺醯基"係意謂芳基-S(O2
)-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基)，其中芳基係如前文定義為未經取代或經取代；"芳基硫基"係意謂芳基-S-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過硫)，其中芳基係如前文所述為未經取代或經取代；適當芳基硫基之非限制性實例包括苯硫基與萘基硫基；"環烯基"係意謂非芳族單或多環狀環系統，包含約3至約10個碳原子，較佳為約5至約10個碳原子，其含有至少一個碳-碳雙鍵；較佳環烯基環含有約5至約7個環原子；環烯基可視情況被一或多個獨立經選擇之"環系統取代基"(下文所定義)取代；適當單環狀環烯基之非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基等；適當多環狀環烯基之非限制性實例為正烯基；"環烷基"係意謂非芳族單-或多環狀環系統，包含約3至約7個碳原子，較佳為約3至約6個碳原子；環烷基可視情況被一或多個獨立經選擇之"環系統取代基"(下文所定義)取代；適當單環狀環烷基之非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等；適當多環狀環烷基之非限制性實例包括1-十氫萘、正基、金鋼烷基等；"環烷基烷基"係意謂環烷基-烷基-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過烷基)，其中環烷基部份基團係如上文定義為未經取代或經取代，且烷基部份基團係如上文定義為未經取代或經取代；"鹵基"係意謂氟基、氯基、溴基或碘基；較佳鹵基為氟基、氯基或溴基，而更佳為氟基與氯基；"鹵素"係意謂氟、氯、溴或碘；較佳鹵素為氟、氯及溴；"鹵烷基"係意謂如上文定義之烷基，其中在烷基上之一或多個氫原子係被如上文定義之鹵基置換；"雜芳烯基"係意謂雜芳基-烯基-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過烯基)，其中雜芳基係如下文定義為未經取代或經取代，且烯基係如上文定義為未經取代或經取代；"雜芳烷基"(或雜芳烷基)係意謂雜芳基-烷基-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過烷基)，其中雜芳基係如下文定義為未經取代或經取代，且烷基係如上文定義為未經取代或經取代；較佳雜芳烷基包括作為低碳烷基之烷基；適當芳烷基之非限制性實例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基及喹啉-3-基甲基；"雜芳烷基硫基"係意謂雜芳烷基-S-基團，其中雜芳烷基係如上文定義為未經取代或經取代；"雜芳基"係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，包含約5至約14個環原子，較佳為約5至約10個環原子，其中一或多個環原子係為碳以外之元素，例如氮、氧或硫，單獨或併用；較佳雜芳基包含約5至約6個環原子；"雜芳基"可視情況被一或多個獨立經選擇之"環系統取代基"(下文所定義)取代；雜芳基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或硫原子係個別地存在作為環原子；雜芳基之氮原子可視情況被氧化成其相應之N-氧化物；適當雜芳基之非限制性實例，包括吡啶基、吡基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡基、嗒基、喹喏啉基、呔基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、氮吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮吲哚基、1,2,4-三基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶
等；"雜芳基炔基"(或雜芳炔基)係意謂雜芳基-炔基-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過炔基)，其中雜芳基係如上文定義為未經取代或經取代，且炔基係如上文定義為未經取代或經取代；"雜芳基芳基"(或雜芳芳基)係意謂雜芳基-芳基-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過芳基)，其中雜芳基係如上文定義為未經取代或經取代，且芳基係如上文定義為未經取代或經取代；"雜芳基雜芳基芳基"係意謂雜芳基-雜芳基-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過最後一個雜芳基)，其中各雜芳基係如上文定義獨立地為未經取代或經取代；"雜芳基亞磺醯基"係意謂雜芳基-SO-基團，其中雜芳基係如上文定義為未經取代或經取代；"雜芳基磺醯基"係意謂雜芳基-SO2
-基團，其中雜芳基係如上文定義為未經取代或經取代；"雜芳基硫基"係意謂雜芳基-S-基團，其中雜芳基係如上文定義為未經取代或經取代；"雜環烯基(heterocyclenyl)"(或雜環烯基(heterocycloalkenyl))係意謂非芳族單環狀或多環狀環系統，包含約3至約10個環原子，較佳為約5至約10個環原子，其中在此環系統中之一或多個原子係為碳以外之元素(例如一或多個雜原子獨立選自氮、氧及硫原子所組成之組群)，且其含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵；沒有鄰近氧及1或硫原子存在於此環系統中；較佳雜環烯基環含有約5至約6個環原子；在雜環烯基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或硫原子係個別地存在作為環原子；雜環烯基可視情況被一或多個獨立經選擇之"環系統取代基"(下文所定義)取代；雜環烯基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物；適當單環狀氮雜環烯基之非限制性實例包括1,2,3,4-四氫吡啶、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶、1,4,5,6-四氫嘧啶、2-二氫吡咯基、3-二氫吡咯基、2-二氫咪唑基、2-二氫吡唑基等；適當氧雜環烯基之非限制性實例包括3,4-二氫-2H-哌喃、二氫呋喃基、氟基二氫呋喃基等；適當多環狀氧雜環烯基之非限制性實例為7-氧雙環并[2.2.1]庚烯基；適當單環狀硫雜環烯基環之非限制性實例包括二氫硫苯基、二氫硫代哌喃基等；"雜環烷基烷基"(或雜環基烷基)係意謂雜環烷基-烷基-基團(意即對母體部份基團之鍵結係經過烷基)，其中雜環烷基(意即雜環基)係如下文定義為未經取代或經取代，且烷基係如上文定義為未經取代或經取代；"雜環基"(或雜環烷基)係意謂非芳族飽和單環狀或多環狀環系統，包含約3至約10個環原子，較佳為約5至約10個環原子，其中在此環系統中之一或多個原子係為碳以外之元素，例如氮、氧或硫，單獨或併用；沒有鄰近氧及/或硫原子存在於此環系統中；較佳雜環基含有約5至約6個環原子；在雜環基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或硫原子係個別地存在作為環原子；雜環基可視情況被一或多個獨立經選擇之"環系統取代基"(下文所定義)取代；雜環基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物；適當單環狀雜環基環之非限制性實例包括六氫吡啶基、四氫吡咯基、六氫吡基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、噻唑啶基、1,3-二氧伍圜基、1,4-二氧陸圜基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、四氫硫代哌喃基等；"羥烷基"係意謂HO-烷基-基團，其中烷基係如上文定義為經取代或未經取代；較佳羥烷基包括低碳烷基；適當羥烷基之非限制性實例包括羥甲基與2-羥乙基；及"環系統取代基"係意謂經連接至芳族或非芳族環系統之取代基，其例如係置換環系統上之可取用氫；環系統取代基各獨立選自下列組成之組群：烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、鹵基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、R60
R65
N-、R60
R65
N-烷基-、R60
R65
NC(O)-及R60
R65
NSO2
-，其中R60
與R65
各獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、芳基及芳烷基；"環系統取代基"亦意謂3至7個環原子之環狀環，其中1-2個環原子可為雜原子，經連接至芳基、雜芳基、雜環基或雜環烯基環，其方式是同時取代該芳基、雜芳基、雜環基或雜環烯基環上之兩個環氫原子；非限制性實例包括：
被畫入環中之線條係意指所指示之鍵結可被連接至任何可取代之環碳原子。
在內文、圖式、實例、結構式及本文任何表中具有未滿足價鍵之任何碳或雜原子，係被假定為具有一或多個氫原子以滿足該價鍵。且此等氫原子之任一個或多個可為氘。
一或多種本發明化合物亦可以溶劑合物存在，或視情況被轉化成溶劑合物。溶劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M. Caira等人,J. Pharmaceutical Sci., 93(3),
601-611(2004)係描述抗真菌劑氟康唑(fluconazole)在醋酸乙酯中以及自水之溶劑合物之製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備係由E. C. van Tonder等人,AAPS PharmSciTech., 5(1),
論文12(2004)；與A. L. Bingham等人,Chem. Commun.,
603-604(2001)所描述。一種典型非限制方法係涉及使本發明化合物，在高於環境溫度下，溶解於所要量之所要溶劑(有機或水或其混合物)中，並使該溶液在足以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析技術，例如I. R.光譜學，顯示溶劑(或水)存在於結晶中，作為溶劑合物(或水合物)。
"醫藥組合物"一詞亦意欲涵蓋整體組合物與個別劑量單位兩者，其包含超過一種(例如兩種)醫藥活性劑，例如一種本發明化合物與另一種藥劑，選自本文中所述其他藥劑之清單，伴隨著任何藥學上不活性賦形劑。整體組合物與各個別劑量單位可含有固定量之前述"超過一種醫藥活性劑"。整體組合物係為尚未被製成個別劑量單位之物質。說明性劑量單位係為口服劑量單位，譬如片劑、膠囊、丸劑等。同樣地，本文所述藉由投予本發明之醫藥組合物治療病患之方法，亦意欲涵蓋前述整體組合物與個別劑量單位之投藥。
本發明化合物之前體藥物亦意欲被涵蓋於本文中。當於本文中採用時，"前體藥物"一詞係表示一種藥物先質之化合物，其在投予病患時，係藉由代謝或化學過程進行化學轉化，而產生式1.0化合物或其鹽及/或溶劑合物。前體藥物之討論係提供於T.Higuchi與V. Stella,A.C.S.論集系列之前體藥物作為新穎傳輸系統
(1987)14
，及在藥物設計中之生物可逆載劑
,(1987)Edward B. Roche編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社中，此兩者均併於本文供參考。
例如，若式1.0化合物，或該化合物之藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物，含有羧酸官能基，則前體藥物可包含經由以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如(C1
-C8
)烷基、(C2
-C12
)烷醯氧基-甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧基-羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1
-C2
)烷胺基(C2
-C3
)烷基(譬如β-二甲胺基乙基)、胺甲醯基-(C1
-C2
)烷基、N,N-二(C1
-C2
)烷基胺甲醯基-(C1
-C2
)烷基及六氫吡啶并-、四氫吡咯并-或嗎福啉并(C2
-C3
)烷基等。
同樣地，若式1.0化合物含有醇官能基，則前體藥物可經由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如(C1
-C6
)烷醯氧基甲基、1-((C1
-C6
)烷醯基-氧基)乙基、1-甲基-1-((C1
-C6
)烷醯氧基)乙基、(C1
-C6
)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1
-C6
)烷氧羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C1
-C6
)烷醯基、α-胺基(C1
-C4
)烷基、芳基醯基及α-胺醯基或α-胺醯基-α-胺醯基，其中各α-胺醯基係獨立選自天然生成之L-胺基酸類、P(O)(OH)2
、-P(O)(O(C1
-C6
)烷基)2
或糖基(由於移除碳水化合物半縮醛形式之羥基所形成之基團)等。
若式1.0化合物併入胺官能基，則前體藥物可經由以一種基團置換該胺基中之氫原子而形成，該基團例如R70
-羰基、R70
O-羰基、NR70
R75
-羰基，其中R70
與R75
各獨立為(C1
-C10
)烷基、(C3
-C7
)環烷基、苄基，或R70
-羰基為天然α-胺醯基或天然α-胺醯基，-C(OH)C(O)OY80
，其中Y80
為H、(C1
-C6
)烷基或苄基，-C(OY82
)Y84
，其中Y82
為(C1
-C4
)烷基，且Y84
為(C1
-C6
)烷基、羧基(C1
-C6
)烷基、胺基(C1
-C4
)烷基或單-N-或二-N,N-(C1
-C6
)烷胺基烷基，-C(Y86
)Y88
，其中Y86
為H或甲基，且Y88
為單-N-或二-N,N-(C1
-C6
)烷胺基嗎福啉基、六氫吡啶-1-基或四氫吡咯-1-基等。
本發明亦包括呈單離與純化形式之本發明化合物。
式1.0化合物與式1.0化合物之鹽、溶劑合物及前體藥物之多晶形式，係欲被包含於本發明中。
本發明之某些化合物可以不同異構物(例如對掌異構物、非對映異構物、非向性異構物)形式存在。本發明係意欲涵蓋所有此種異構物，呈純形式與呈互混物兩者，包括外消旋混合物。烯醇形式亦包含在內。
本發明化合物(包括此等化合物之鹽、溶劑合物及前體藥物，以及該前體藥物之鹽與溶劑合物)之所有立體異構物(例如幾何異構物、光學異構物等)，譬如可由於不同取代基上之不對稱碳所致而存在者，包括對掌異構形式(其甚至可於不對稱碳不存在下存在)、旋轉異構形式、非向性異構物及非對映異構形式，係意欲被涵蓋在本發明之範圍內。本發明化合物之個別立體異構物，可例如實質上不含其他異構物，或可例如經混合成為外消旋物，或與所有其他或其他經選擇之立體異構物混合。本發明之對掌中心可具有如由IUPAC
1974建議所定義之S或R組態。"鹽"、"溶劑合物"、"前體藥物"等術語之利用，係意欲同樣地適用於本發明化合物之對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、外消旋物或前體藥物之鹽、溶劑合物及前體藥物。
非對映異構混合物可根據其物理化學差異，藉由熟諳此藝者所習知之方法，例如藉層析及/或分級結晶，被分離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構混合物轉化成對映異構混合物而被分離，其方式是與適當光學活性化合物(例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或Mosher氏氯化醯)反應，分離非對映異構物，及轉化(例如使水解)個別非對映異構物成為其相應之純對掌異構物。一些式(I)化合物亦可為非向性異構物(例如經取代之聯芳基類)，且係被認為是本發明之一部份。對掌異構物亦可利用對掌性HPLC管柱分離。
式1.0化合物會形成鹽，其亦在本發明之範圍內。本文對式1.0化合物之指稱，應明瞭係包括對其鹽之指稱，除非另有指出。當於本文中採用時，"鹽"一詞係表示以無機及/或有機酸類形成之酸性鹽，以及以無機及/或有機鹼類形成之鹼性鹽。此外，當式1.0化合物含有鹼性部份基團，譬如但不限於吡啶或咪唑，與酸性部份基團，譬如但不限於羧酸時，可形成兩性離子("內鹽")，且係被包含在如本文中使用之"鹽"一詞內。藥學上可接受(意即無毒性、生理學上可接受之鹽)係為較佳。可形成式1.0化合物之鹽，例如經由使式1.0化合物與一數量之酸或鹼，譬如等量，在媒質中，譬如鹽會沉澱於其中者，或在水性媒質中反應，接著為冷凍乾燥。一般被認為適合自鹼性(或酸性)醫藥化合物形成藥學上有用鹽之酸(與鹼)，係例如由S. Berge等人，醫藥科學期刊
(1977)66(1)
1-19；P. Gould,國際製藥學期刊
(1986)33
201-217；Anderson等人，醫藥化學實務
(1996),大學出版社,New York；於橘皮書
(食品藥物管理局,Washington,D.C.，在其網站上)中；及P. Heinrich Stahl,Camille G. Wermuth(編著),醫藥鹽手冊：性質、選擇及用途
，(2002)國際純粹與應用化學聯合會，第330-331頁所討論。此等揭示內容係併於本文供參考。
舉例之酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(譬如本文中所提及者)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(亦稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))、十一烷酸鹽等。
舉例之鹼性鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，鋁鹽，鋅鹽，與有機鹼(例如有機胺類)之鹽，譬如苄星(benzathine)、二乙胺、二環己基胺類、海巴胺(與N,N-雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖醯胺、第三-丁基胺類、六氫吡、苯基環己基胺、膽鹼、丁三醇胺，及與胺基酸類之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基之硫酸酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苄基與苯乙基之溴化物)及其他。
所有此種酸與鹼鹽均意欲成為本發明範圍內之藥學上可接受鹽，且所有酸與鹼鹽，對本發明之目的而言，均被視為相當於其相應化合物之自由態形式。
式1.0化合物，以及其鹽、溶劑合物及前體藥物，可以其互變異構形式存在(例如作為醯胺或亞胺基醚)。所有此種互變異構形式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之一部份。
在本發明含有雜原子之環系統中，沒有羥基在鄰近N、O或S之碳原子上，且沒有N或S基團在鄰近另一個雜原子之碳上。因此，例如，在以下環中：
沒有-OH直接連接至經標示為2與5之碳。
式1.0化合物可以不同互變異構形式存在，且所有此種形式係被包含在本發明之範圍內。例如，化合物之所有酮基-烯醇與亞胺-烯胺形式亦被包含在本發明中。
互變異構形式，例如，以下部份基團：
在本發明之某些具體實施例中，係被視為等效。
"經取代"一詞係意謂在所指定原子上之一或多個氫係被選自所指示之基團置換，其條件是在現有情況下不超過所指定原子之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。所謂"安定化合物"或"安定結構"係意指一種化合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及調配成有效治療劑。
"視情況經取代"一詞係意謂被特定基團、原子團或部份基團之選用取代。
對一種化合物之"經純化"、"呈純化形式"或"呈單離與純化形式"術語，係指該化合物自合成方法或天然來源或其組合單離後之物理狀態。因此，對一種化合物之"經純化"、"呈純化形式"或"呈單離與純化形式"術語，係指該化合物在得自本文中所述或熟練技師所習知之一或多種純化方法後之物理狀態，呈可藉由本文中所述或熟練技師所習知之標準分析技術特徵鑒定之足夠純度。
當化合物中之官能基係被稱為"經保護"時，這意謂該基團係呈經改質形式，以在使該化合物接受反應時，排除不期望之副反應在經保護之位置上。適當保護基將由一般熟諳此藝者以及參考標準教科書而明瞭，例如T. W. Greene等人，有機合成之保護基
(1991),Wiley,New York。
當任何變數(例如芳基、雜環、R3
等)在任何部份基團中或在任何式1.0化合物中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與其在每一個其他存在處之定義無關。
於本文中使用之"組合物"一詞，係意欲涵蓋一種以特定量包含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特定量組合所形成之任何產物。
本發明亦包含以同位素方式標識之本發明之化合物，其係與本文所述者相同，惟以下事實除外，一或多個原子係被一個具有原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現之原子質量或質量數之原子所置換。可被併入本發明化合物中之同位素，其實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，譬如個別為2
H、3
H、11
C、13
C、14
C、15
N、18
O、17
O、31
P、32
.、35
S、18
F、36
Cl及123
I。
某些以同位素方式標識之式1.0化合物(例如，以3
H與14
C標識者)可用於化合物及/或受質組織分佈檢測中。經氚化(意即3
H)與碳-14(意即14
C)同位素係為特佳，因其易於製備與可偵測性。某些以同位素方式標識之式(I)化合物可用於醫學成像目的。例如，以陽電子-發射同位素例如11
C或18
F所標識者可用於陽電子發射局部X射線檢法(PET)之應用中，而以γ射線發射同位素例如123
I所標識者可用於單光子發射計算局部X射線檢法(SPECT)之應用中。再者，以較重質同位素譬如氘(意即2
H)取代，可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益(例如，增加之活體內半生期或降低之劑量需要量)，且因此在一些情況中可能較佳。以同位素方式標識之式(I)化合物，特別是包含具有較長半衰期(T1/2>1天)之同位素者，一般可按照類似下文圖式及/或實例中所揭示之程序製成，其方式是以適當經同位素方式標識之試劑取代未以同位素方式標識之試劑。
本發明係提供式1.0化合物：
或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1
、R2
及Q係獨立經選擇，且其中：
R1
係選自下列組成之組群：雜芳基與經取代之雜芳基，其中該經取代之雜芳基係被1至3個(較佳為1個)取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：-OH、烷氧基及-O-伸烷基-O-烷基；R2
係選自下列組成之組群：-O-烷基與-S-烷基；且R5
係選自下列組成之組群：
(a)三唑基-苯基-，
(b)三唑基-苯基-，其中該苯基係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基(例如Br、Cl、F，且於一項實例中為F)與烷氧基(例如C1
-C6
烷氧基，且於一項實例中為C1
-C2
烷氧基，而於另一項實例中為-OCH3
)，
(c)經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基(例如Br、Cl、F，且於一項實例中為F)與烷氧基(例如C1
-C6
烷氧基，且於一項實例中為C1
-C2
烷氧基，而於另一項實例中為-OCH3
)，且該三唑基係被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：烷基、經羥基取代之烷基、-伸烷基-O-烷基及胺基(意即-NH2
)，
(d)三唑基-噻吩基-，
(e)三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基係視情況被1至2個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基(例如Br、Cl、F，且於一項實例中為F)與烷氧基(例如C1
-C6
烷氧基，且於一項實例中為C1
-C2
烷氧基，而於另一項實例中為-OCH3
)，
(f)經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基係視情況被1至2個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基(例如Br、Cl、F，且於一項實例中為F)與烷氧基(例如C1
-C6
烷氧基，且於一項實例中為C1
-C2
烷氧基，而於另一項實例中為-OCH3
)，且該三唑基係被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：烷基、經羥基取代之烷基、-伸烷基-O-烷基及胺基(意即-NH2
)，
(g)三唑基-吡啶基-，
(h)三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基(例如Br、Cl、F，且於一項實例中為F)、烷基及烷氧基(例如C1
-C6
烷氧基，且於一項實例中為C1
-C2
烷氧基，而於另一項實例中為-OCH3
)，其條件是，鄰近該吡啶基中之氮原子之碳原子並未被鹵基取代，及
(i)經取代之三唑基-吡啶基-，其中：(1)該吡啶基係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基(例如Br、Cl、F，且於一項實例中為F)、烷基及烷氧基(例如C1
-C6
烷氧基，且於一項實例中為C1
-C2
烷氧基，而於另一項實例中為-OCH3
)，其條件是，鄰近該吡啶基中之氮原子之碳原子並未被鹵基取代，與(2)該三唑基係被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：烷基、經羥基取代之烷基、-伸烷基-O-烷基及胺基(意即-NH2
)，
(j)三唑基-噻唑基-，
(k)三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基係視情況被1個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基(例如Br、Cl、F，且於一項實例中為F)、烷基及烷氧基(例如C1
-C6
烷氧基，且於一項實例中為C1
-C2
烷氧基，而於另一項實例中為-OCH3
)、胺基(意即NH2
)、烷胺基及二烷胺基，其中各烷基係獨立經選擇，及
(l)經取代之三唑基-噻唑基-，其中(1)該噻唑基係視情況被1個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基(例如Br、Cl、F，且於一項實例中為F)、烷基及烷氧基(例如C1
-C6
烷氧基，且於一項實例中為C1
-C2
烷氧基，而於另一項實例中為-OCH3
)、胺基(意即NH2
)、烷胺基及二烷胺基，其中各烷基係獨立經選擇，與(2)該三唑基係被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：烷基、經羥基取代之烷基、-伸烷基-O-烷基及胺基(意即-NH2
)，
(m)嗒基-噻吩基-，
(n)嗒基-噻吩基-，其中該噻吩基係視情況被1至2個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基(例如Br、Cl、F，且於一項實例中為F)與烷氧基(例如C1
-C6
烷氧基，且於一項實例中為C1
-C2
烷氧基，而於另一項實例中為-OCH3
)，及
(o)經取代之嗒基-噻吩基-，其中(1)該噻吩基係視情況被1至2個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基(例如Br、Cl、F，且於一項實例中為F)與烷氧基(例如C1
-C6
烷氧基，且於一項實例中為C1
-C2
烷氧基，而於另一項實例中為-OCH3
)，與(2)該嗒基係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：=O、烷基、胺基(意即-NH2
)、烷胺基、二烷胺基，其中各烷基係獨立經選擇，及鹵基(例如Br、Cl、F，且於一項實例中為F)，其條件是，鄰近該嗒基中之氮原子之碳原子並未被鹵基取代，且其條件是，在R5
之(c)、(f)、(i)及(1)中，當該-伸烷基-O-烷基係結合至該三唑基之氮時，該-伸烷基-O-烷基之伸烷基部份基團不為CH2
-(意即，伸烷基部份基團為2或更多個碳長度)。
本發明係提供式1.0化合物：
或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
R1
係選自下列組成之組群：雜芳基與經取代之雜芳基，其中該經取代之雜芳基係被1至3個(較佳為1個)取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：-OH、烷氧基及-O-伸烷基-O-烷基；R2
係選自下列組成之組群：-O-烷基與-S-烷基；且R5
係選自下列組成之組群：
(a)三唑基-苯基-，
(b)三唑基-苯基-，其中該苯基係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基(例如Br、Cl、F，且於一項實例中為F)與烷氧基(例如C1
-C6
烷氧基，且於一項實例中為C1
-C2
烷氧基，而於另一項實例中為-OCH3
)，
(c)經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基(例如Br、Cl、F，且於一項實例中為F)與烷氧基(例如C1
-C6
烷氧基，且於一項實例中為C1
-C2
烷氧基，而於另一項實例中為-OCH3
)，且該三唑基係被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：烷基、經羥基取代之烷基、-伸烷基-O-烷基及胺基(意即-NH2
)；
(d)三唑基-噻吩基-，
(e)三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基係視情況被1至2個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基(例如Br、Cl、F，且於一項實例中為F)與烷氧基(例如C1
-C6
烷氧基，且於一項實例中為C1
-C2
烷氧基，而於另一項實例中為-OCH3
)，及
(f)經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基係視情況被1至2個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基(例如Br、Cl、F，且於一項實例中為F)與烷氧基(例如C1
-C6
烷氧基，且於一項實例中為C1
-C2
烷氧基，而於另一項實例中為-OCH3
)，且該三唑基係被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：烷基、經羥基取代之烷基、-伸烷基-O-烷基及胺基(意即-NH2
)，且其條件是，在R5
之(c)與(f)中，當該-伸烷基-O-烷基係結合至該三唑基之氮時，該-伸烷基-O-烷基之伸烷基部份基團不為-CH2
-(意即，伸烷基部份基團為2或更多個碳長度)。
熟諳此藝者將明瞭的是，如在取代基-O-伸烷基-O-烷基與-伸烷基-O-烷基中使用之"伸烷基"一詞，係意謂二價飽和烴基。因此，伸烷基部份基團之實例為-CH2
-CH2
-，且-O-伸烷基-O-烷基部份基團之實例為-O-(CH2
)2
-O-CH3
，及-伸烷基-O-烷基部份基團之實例為-(CH2
)2
-O-CH3
。
熟諳此藝者亦將明瞭的是，伸烷基一詞亦包括部份基團-CH2
-。
R1
雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基N-O及嘧啶基。
R1
經取代之雜芳基之實例包括但不限於經取代之吡啶基、經取代之吡咯基、經取代之吡唑基、經取代之咪唑基、經取代之呋喃基、經取代之噻吩基、經取代之噻唑基、經取代之吡啶基N-O及經取代之嘧啶基。
在本發明之一項具體實施例中，R1
為吡啶基。
於本發明之另一項具體實施例中，R1
為經取代之吡啶基。
於本發明之另一項具體實施例中，R1
為被一個取代基取代之吡啶基。
在經取代之R1
基團(例如經取代之吡啶基)上之取代基係獨立選自下列組成之組群：-OH、烷氧基及-O-伸烷基-O-烷基。烷氧基之實例包括例如C1
至C6
烷氧基(例如-O-CH3
、-O-C2
H5
及-O-CH(CH3
)2
)。-O-伸烷基-O-烷基之實例包括例如-O-(C1
-C4
)伸烷基-O-(C1
-C6
)烷基、-O-(C1
-C2
)伸烷基-O-(C1
-C3
烷基)及-O-(CH2
)2
-O-CH3
)。
R1
之實例包括例如，
於本發明之一項具體實施例中，R1
為被烷氧基取代之吡啶基。
於本發明之另一項具體實施例中，R1
係被-OCH(CH3
)2
取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R1
係被-OC2
H5
取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R1
為：
於本發明之另一項具體實施例中，R1
為：
於本發明之另一項具體實施例中，R1
係被-O-伸烷基-O-烷基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R1
係被-OCH2
CH2
OCH3
取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R1
為：
R2
-O-烷基之實例包括例如-O-(C1
-C6
)烷基、-O-(C1
-C2
)烷基及-OCH3
。
R2
-S-烷基之實例包括例如-S-(C1
-C6
)烷基、-S-(C1
-C2
)烷基及-SCH3
。
於本發明之一項具體實施例中，R2
為-O-(C1
-C2
)烷基。
於本發明之另一項具體實施例中，R2
為-OCH3
。
於本發明之另一項具體實施例中，R2
為-S-(C1
-C2
)烷基。
於本發明之另一項具體實施例中，R2
為-SCH3
。
於本發明之一項具體實施例中，R5
為三唑基-苯基部份基團，其中三唑基部份基團係藉由三唑基部份基團之環碳結合至苯基部份基團
於本發明之一項具體實施例中，R5
為三唑基-苯基-部份基團，例如，
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為三唑基-噻吩基-部份基團，例如，
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為三唑基-噻吩基-部份基團，例如，
於本發明之另一項具體實施例中，該R5
基團之經取代三唑基部份基團係在環氮上經取代。
當R5
之三唑基部份基團係被烷基取代時，烷基之實例包括例如-C1
-C6
烷基、-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
。而在一項具體實施例中，於R5
之三唑基部份基團上有烷基取代，且該烷基為-CH3
。
當R5
之三唑基部份基團係被-伸烷基-O-烷基取代時，-伸烷基-O-烷基之實例包括例如-C1
-C4
伸烷基-O-C1
-C6
烷基、-C1
-C2
伸烷基-O-C1
-C2
烷基、-C1
-C4
伸烷基-O-CH3
及-CH2
CH2
OCH3
。而於一項具體實施例中，在R5
之三唑基部份基團上有-伸烷基-O-烷基取代，且該-伸烷基-O-烷基為-CH2
CH2
OCH3
。當R5
之三唑基部份基團之氮係被-伸烷基-O-烷基取代時，-伸烷基-O-烷基之實例包括例如-C2
-C4
伸烷基-O-C1
-C6
烷基、-C2
伸烷基-O-C1
-C2
烷基、-C2
-C4
伸烷基-O-CH3
及-CH2
CH2
OCH3
。而於一項具體實施例中，在R5
之三唑基部份基團之氮上有-伸烷基-O-烷基取代，且該-伸烷基-O-烷基為-CH2
CH2
OCH3
。
當R5
之三唑基部份基團係被羥基取代之烷基取代時，羥基取代之烷基之實例包括例如羥基取代之-C1
-C4
烷基、羥基取代之-C1
-C2
烷基及羥基取代之-CH3
。實例亦包括例如-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH。
當R5
之苯基部份基團係被鹵基原子取代時，鹵基原子之實例包括例如Cl、F及Br。於本發明之一項具體實施例中，在苯基上之鹵基為F。於本發明之另一項具體實施例中，苯基係被一個F取代。
於本發明之一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該三唑基係經取代，而該苯基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該三唑基係於氮上經取代，而該苯基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該三唑基係於碳上經取代，而該苯基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該三唑基係於氮上及於碳上經取代，而該苯基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該三唑基係經取代，且該苯基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該三唑基係於氮上經取代，且該苯基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R為經取代之三唑基-苯基-，其中該三唑基係於碳上經取代，且該苯基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R為經取代之三唑基-苯基-，其中該三唑基係於氮上及於碳上經取代，且該苯基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該三唑基係為未經取代，而該苯基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為未經取代之三唑基-苯基-。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基係於氮上被-CH2
COH(CH3
)2
取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基係於氮上被-CH2
CH2
OH取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基係於氮上被烷基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基係於氮上被烷基取代及於碳上被烷基取代，其中各烷基係獨立經選擇。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基係於氮上被-CH3
基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基係於氮上被-CH3
基團及於碳上被-CH3
基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
部份基團為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基係於碳上被-NH2
基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
部份基團為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被鹵基取代，且該三唑基部份基團係如任何上述具體實施例中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被一個鹵基取代，且該三唑基部份基團係如上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被F取代，且該三唑基部份基團係如上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被一個F取代，且該三唑基部份基團係如上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被一個F取代，且該三唑基部份基團係於氮上被羥基取代之烷基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被一個F取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OH基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被一個F取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被一個F取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被鹵基取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被一個鹵基取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被F取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被一個F取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
部份基團為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被烷氧基取代，且該三唑基部份基團係如任何上述具體實施例中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被一個烷氧基取代，且該三唑基部份基團係如上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係如上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係如上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係於氮上被羥基取代之烷基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OH基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被烷氧基取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被一個烷氧基取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被-OCH3
取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中該苯基部份基團係被一個-OCH3
取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為：
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為：
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為：
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為：
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為：
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為：
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為：
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為：
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為：
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為：
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為：
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該三唑基係經取代，而該噻吩基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該三唑基係於氮上經取代，而該噻吩基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該三唑基係於碳上經取代，而該噻吩基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該三唑基係於氮上及於碳上經取代，而該噻吩基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該三唑基係經取代，且該噻吩基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該三唑基係於氮上經取代，且該噻吩基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該三唑基係於碳上經取代，且該噻吩基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該三唑基係於氮上及於碳上經取代，且該噻吩基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該三唑基係為未經取代，而該噻吩基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為未經取代之三唑基-噻吩基-。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基係於氮上被-CH2
COH(CH3
)2
取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基係於氮上被-CH2
CH2
OH取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基係於氮上被烷基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基係於氮上被烷基取代及於碳上被烷基取代，其中各烷基係獨立經選擇。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基係於氮上被-CH3
基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基係於氮上被-CH3
基團及於碳上被-CH3
基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
部份基團為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基係於碳上被-NH2
基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
部份基團為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被鹵基取代，且該三唑基部份基團係如任何上述具體實施例中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被一個鹵基取代，且該三唑基部份基團係如上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被F取代，且該三唑基部份基團係如上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被一個F取代，且該三唑基部份基團係如上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被一個F取代，且該三唑基部份基團係於氮上被羥基取代之烷基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被一個F取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OH基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被一個F取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被一個F取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被鹵基取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被一個鹵基取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被F取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被一個F取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
部份基團為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被烷氧基取代，且該三唑基部份基團係如任何上述具體實施例中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被一個烷氧基取代，且該三唑基部份基團係如上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係如上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係如上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係於氮上被羥基取代之烷基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OH基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被烷氧基取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被一個烷氧基取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被-OCH3
取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中該噻吩基部份基團係被一個-OCH3
取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為三唑基-吡啶基-。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該三唑基係經取代，而該吡啶基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該三唑基係於氮上經取代，而該吡啶基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該三唑基係於碳上經取代，而該吡啶基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該三唑基係於氮上及於碳上經取代，而該吡啶基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該三唑基係經取代，且該吡啶基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該三唑基係於氮上經取代，且該吡啶基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該三唑基係於碳上經取代，且該吡啶基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該三唑基係於氮上及於碳上經取代，且該吡啶基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該三唑基係為未經取代，而該吡啶基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基係於氮上被烷基取代。
當R5
之吡啶基部份基團係被烷基取代時，烷基之實例包括例如-C1
-C6
烷基、-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
。
當R5
之吡啶基部份基團係被鹵基原子取代時，鹵基原子之實例包括例如Cl、F及Br，其條件是，鄰近該吡啶基中之氮原子之碳原子並未被鹵基取代。於本發明之一項具體實施例中，在吡啶基上之鹵基為F。於本發明之另一項具體實施例中，吡啶基係被一個F取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基係於氮上被-CH2
COH(CH3
)2
取代，而吡啶基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基係於氮上被-CH2
CH2
OH取代，而吡啶基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基係於氮上被烷基取代，而吡啶基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基係於氮上被烷基取代及於碳上被烷基取代，其中各烷基係獨立經選擇，而吡啶基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶
基-，其中三唑基係於氮上被-CH3
基團取代，而吡啶基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基係於氮上被-CH3
基團及於碳上被-CH3
基團取代，而吡啶基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
部份基團為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基係於碳上被-NH2
取代，而吡啶基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代，而吡啶基係為未經取代，且其條件是，該-伸烷基-O-烷基之伸烷基部份基團不為-CH2
-(意即，伸烷基部份基團為2或更多個碳長度)。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
取代，而吡啶基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
部份基團為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被鹵基取代，其條件是，鄰近該吡啶基中之氮原子之碳原子並未被鹵基取代，且該三唑基部份基團係如描述經取代三唑基之任何上述具體實施例中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被一個鹵基取代，其條件是，鄰近該吡啶基中之氮原子之碳原子並未被該鹵基取代，且該三唑基部份基團係如描述三唑基之上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被F取代，其條件是，鄰近該吡啶基中之氮原子之碳原子並未被該F取代，且該三唑基部份基團係如描述三唑基之上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被一個F取代，其條件是，鄰近該吡啶基中之氮原子之碳原子並未被該F取代，且該三唑基部份基團係如描述三唑基之上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被一個F取代，其條件是，鄰近該吡啶基中之氮原子之碳原子並未被該F取代，且該三唑基部份基團係於氮上被羥基取代之烷基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被一個F取代，其條件是，鄰近該吡啶基中之氮原子之碳原子並未被該F取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OH基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被一個F取代，其條件是，鄰近該吡啶基中之氮原子之碳原子並未被該F取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代，及該-伸烷基-O-烷基之伸烷基部份基團不為-CH2
-(意即，伸烷基部份基團為2或更多個碳長度)。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被一個F取代，其條件是，鄰近該吡啶基中之氮原子之碳原子並未被該F取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被鹵基取代，其條件是，鄰近該吡啶基中之氮原子之碳原子並未被鹵基取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被一個鹵基取代，其條件是，鄰近該吡啶基中之氮原子之碳原子並未被該鹵基取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被F取代，其條件是，鄰近該吡啶基中之氮原子之碳原子並未被該F取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被一個F取代，其條件是，鄰近該吡啶基中之氮原子之碳原子並未被該F取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
部份基團為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被烷氧基取代，且該三唑基部份基團係如描述經取代三唑基之任何上述具體實施例中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被一個烷氧基取代，且該三唑基部份基團係如描述經取代三唑基之上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係如描述經取代三唑基之上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係如描述經取代三唑基之上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係於氮上被羥基取代之烷基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OH基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代，及該-伸烷基-O-烷基之伸烷基部份基團不為-CH2
-(意即，伸烷基部份基團為2或更多個碳長度)。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被烷氧基取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被一個烷氧基取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被-OCH3
取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該吡啶基部份基團係被一個-OCH3
取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中該三唑基係被1或2個基團取代，取代基獨立選自下列組成之組群：(a)羥基取代之烷基(例如-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH)，(b)烷基(例如-C1
-C6
烷基-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
)，(c)-NH2
，及(d)-伸烷基-O-烷基(例如-CH2
CH2
OCH3
)，其條件是，當該-伸烷基-O-烷基係結合至該三唑基之氮時，該-伸烷基-O-烷基之伸烷基部份基團不為-CH2
-(意即，伸烷基部份基團為2或更多個碳長度)；且該吡啶基係被1至3個基團取代，取代基獨立選自下列組成之組群：(a)烷基(例如-C1
-C6
烷基、-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
)，(b)鹵基(例如Cl、F及Br)，且其條件是，鄰近該吡啶基中之氮原子之碳原子並未被鹵基取代，及(c)烷氧基(例如-OCH3
)。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為三唑基-噻唑基-。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該三唑基係經取代，而該噻唑基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該三唑基係於氮上經取代，而該噻唑基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該三唑基係於碳上經取代，而該噻唑基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該三唑基係於氮上及於碳上經取代，而該噻唑基係為未經取代。
當R5
之噻唑基部份基團係被烷基取代時，烷基之實例包括例如-C1
-C6
烷基、-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
。
當R5
之噻唑基部份基團係被鹵基原子取代時，鹵基原子之實例包括例如Cl、F及Br。在本發明之一項具體實施例中，於噻唑基上之鹵基為F。於本發明之另一項具體實施例中，噻唑基係被一個F取代。
當R5
之噻唑基部份基團係被烷胺基取代時，烷胺基之實例包括例如C1
-C6
烷基-NH-、C1
-C2
烷基-NH-、CH3
-NH-及CH3
CH2
-NH-。
當R5
之噻唑基部份基團係被二烷胺基取代時，二烷胺基之實例包括例如(C1
-C6
烷基)2
-N-，其中各烷基係獨立經選擇，(C1
-C2
烷基)2
-N-，其中各烷基係獨立經選擇，(CH3
)2
N-、(CH3
CH2
)2
-N-及(CH3
)(CH3
CH2
)N-。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該三唑基係經取代，且該噻唑基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該三唑基係於氮上經取代，且該噻唑基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該三唑基係於碳上經取代，且該噻唑基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該三唑基係於氮上及於碳上經取代，且該噻唑基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該三唑基係為未經取代，而該噻唑基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑基係於氮上被烷基取代，而該噻唑基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑基係於氮上被-CH2
COH(CH3
)2
取代，而該噻唑基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑基係於氮上被-CH2
CH2
OH取代，而該噻唑基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑基係於氮上被烷基取代及於碳上被烷基取代，其中各烷基係獨立經選擇，而該噻唑基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑基係於氮上被-CH3
基團取代，而該噻唑基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑基係於氮上被-CH3
基團及於碳上被-CH3
基團取代，而該噻唑基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
部份基團為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑基係於碳上被-NH2
取代，而該噻唑基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑基係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代，其條件是，該-伸烷基-O-烷基之伸烷基部份基團不為-CH2
-(意即，伸烷基部份基團為2或更多個碳長度)，而該噻唑基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑基係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
取代，而該噻唑基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
部份基團為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被鹵基取代，且該三唑基部份基團係如描述經取代三唑基之任何上述具體實施例中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被F取代，且該三唑基部份基團係如描述經取代三唑基之上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被一個F取代，且該三唑基部份基團係於氮上被羥基取代之烷基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被一個F取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OH基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被一個F取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被一個F取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被鹵基取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被F取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
部份基團為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被烷氧基取代，且該三唑基部份基團係如描述經取代三唑基之任何上述具體實施例中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係如描述經取代三唑基之上述具體實施例之任一項中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係於氮上被羥基取代之烷基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OH基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代，及該-伸烷基-O-烷基之伸烷基部份基團不為-CH2
-(意即，伸烷基部份基團為2或更多個碳長度)。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被一個-OCH3
取代，且該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被烷氧基取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被-OCH3
取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被烷胺基取代，且該三唑基部份基團係如描述三唑基之任何上述具體實施例中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被二烷胺基取代，且該三唑基部份基團係如描述經取代三唑基之任何上述具體實施例中所述經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被烷胺基取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該噻唑基部份基團係被二烷胺基取代，而該三唑基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中該三唑基係被1或2個基團取代，取代基獨立選自下列組成之組群：(a)羥基取代之烷基(例如-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH)，(b)烷基(例如-C1
-C6
烷基、-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
)、-NH2
，及(c)-伸烷基-O-烷基(例如-CH2
CH2
OCH3
)，其條件是，當該-伸烷基-O-烷基係結合至該三唑基之氮時，該-伸烷基-O-烷基之伸烷基部份基團不為-CH2
-(意即，伸烷基部份基團為2或更多個碳長度)；且該噻唑基係被1個基團取代，取代基選自下列組成之組群：(a)烷基(例如-C1
-C6
烷基，或-C1
-C4
烷基，或-C1
-C2
烷基，或-CH3
)，(b)鹵基(例如Cl、F或Br)，(c)烷胺基(例如C1
-C6
烷基-NH-，或C1
-C2
烷基-NH-，或CH3
-NH-，或CH3
CH2
-NH-)，及(d)二烷胺基(例如(C1
-C6
烷基)2
-N-，其中各烷基係獨立經選擇，或(C1
-C2
烷基)2
-N-，其中各烷基係獨立經選擇，或CH3
)2
N-，或(CH3
CH2
)2
-N-，或(CH3
)(CH3
CH2
)N-)。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為嗒基-噻吩基-。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為
當R5
之嗒基部份基團係被烷基取代時，烷基之實例包括例如-C1
-C6
烷基、-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
。
當R5
之嗒基部份基團係被鹵基原子取代時，鹵基原子之實例包括例如Cl、F及Br。在本發明之一項具體實施例中，於嗒基上之鹵基為F。於本發明之另一項具體實施例中，嗒基係被一個F取代。當嗒基部份基團係被鹵基取代時，鄰近氮之碳並未被鹵基取代。
當R5
之嗒基部份基團係被烷胺基取代時，烷胺基之實例包括例如C1
-C6
烷基-NH-、C1
-C2
烷基-NH-、CH3
-NH-及CH3
CH2
-NH-。
當R5之嗒基部份基團係被二烷胺基取代時，二烷胺基之實例包括例如(C1
-C6
烷基)2
-N-，其中各烷基係獨立經選擇，(C1
-C2
烷基)2
-N-，其中各烷基係獨立經選擇，(CH3
)2
N-、(CH3
CH2
)2
-N-及(CH3
)(CH3
CH2
)N-。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係經取代，而該噻吩基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係被=O基團取代，而該噻吩基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係被烷基取代，而該噻吩基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係被甲基取代，而該噻吩基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係被=O基團及被烷基取代，而該噻吩基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係被=O基團及被甲基取代，而該噻吩基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係被胺基取代，而該噻吩基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係被烷胺基取代，而該噻吩基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係被二烷胺基取代，而該噻吩基係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係經取代，且該噻吩基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係為未經取代，而該噻吩基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係為未經取代，而該噻吩基係被1至2個獨立經選擇之鹵基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係為未經取代，而該噻吩基係被1至2個鹵基取代，該鹵基獨立選自下列組成之組群：Br、C1及F。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係為未經取代，而該噻吩基係被1至2個獨立經選擇之烷氧基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係為未經取代，而該噻吩基係被1至2個-OCH3
基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係如描述經取代嗒基之上述具體實施例之任一項中所述經取代，且該噻吩基係經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係如描述經取代嗒基之上述具體實施例之任一項中所述經取代，且該噻吩基係被1至2個獨立經選擇之鹵基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係如描述經取代嗒基之上述具體實施例之任一項中所述經取代，且該噻吩基係被1至2個鹵基取代，該鹵基獨立選自下列組成之組群：Br、Cl及F。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係如描述經取代嗒基之上述具體實施例之任一項中所述經取代，且該噻吩基係被1至2個獨立經選擇之烷氧基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係如描述經取代嗒基之上述具體實施例之任一項中所述經取代，且該噻吩基係被1至2個-OCH3
基團取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之嗒基-噻吩基-，其中該嗒基係被1或2個基團取代，取代基獨立選自下列組成之組群：烷基(例如甲基)與=O，且該噻吩基係被1至2個基團取代，取代基獨立選自下列組成之組群：烷氧基(例如-OCH3
)、鹵基(例如Br、Cl及F)。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被一個-CH3
基團及在碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該苯基部份基團係視情況被鹵基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被一個-CH3
基團及在碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該苯基部份基團係被鹵基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該苯基部份基團係視情況被鹵基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該苯基部份基團係被鹵基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該苯基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被一個-CH3
基團及在碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該苯基部份基團係視情況被烷氧基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被一個-CH3
基團及在碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該苯基部份基團係被烷氧基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該苯基部份基團係視情況被烷氧基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該苯基部份基團係被烷氧基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被一個-CH3
基團及在碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻吩基部份基團係視情況被鹵基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被一個-CH3
基團及在碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻吩基部份基團係被鹵基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻吩基部份基團係視情況被鹵基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻吩基部份基團係被鹵基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻吩基部份基團係為未經取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被一個-CH3
基團及在碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻吩基部份基團係視情況被烷氧基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被一個-CH3
基團及在碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻吩基部份基團係被烷氧基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻吩基部份基團係視情況被烷氧基取代。
於本發明之另一項具體實施例中，R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻吩基部份基團係被烷氧基取代。
本發明之其他具體實施例係描述於下文。具體實施例已被編號，以易於參考。
具體實施例編號1係針對式1.0化合物，其中R2
為-O-(C1
-C2
)烷基，且R1
為經取代之吡啶基。
具體實施例編號2係針對式1.0化合物，其中R2
為-O-(C1
-C2
)烷基，且R1
為被一個取代基取代之吡啶基。
具體實施例編號3係針對式1.0化合物，其中R2
為-O-(C1
-C2
)烷基，且R1
係選自下列組成之組群：
具體實施例編號4係針對式1.0化合物，其中R2
為-O-(C1
-C2
)烷基，且R1
為：
具體實施例編號5係針對式1.0化合物，其中R2
為-O-(C1
(2
)烷基，且R1
為：
具體實施例編號6係針對式1.0化合物，其中R2
為-O-(C1
-C2
)烷基，且R1
為：
其中該烷氧基為-OCH(CH3
)2
。
具體實施例編號7係針對式1.0化合物，其中R2
為-O-(C1
-C2
)烷基，且R1
為：
其中該烷氧基為-OC2
H5
。
具體實施例編號8係針對式1.0化合物，其中R2
為-O-(C1
-C2
)烷基，且R1
為：
具體實施例編號9係針對式1.0化合物，其中R2
為-O-(C1
-C2
)烷基，且R1
為：
具體實施例編號10係針對式1.0化合物，其中z為1，R2
為-O-(C1
-C2
)烷基，且R1
為：
其中該-O-伸烷基-O-烷基為-OCH2
CH2
OCH3
。
具體實施例編號11係針對式1.0化合物，其中R2
為-O-(C1
-C2
)烷基，且R1
為：
具體實施例編號12係針對式1.0化合物，其中R2
為-OCH3
，且R1
為經取代之吡啶基。
具體實施例編號13係針對式1.0化合物，其中R2
為-OCH3
，且R1
為被一個取代基取代之吡啶基。
具體實施例編號14係針對式1.0化合物，其中R2
為-OCH3
，且R1
係選自下列組成之組群：
具體實施例編號15係針對式1.0化合物，其中R2
為-OCH3
，且R1
為：
具體實施例編號16係針對式1.0化合物，其中R2
為-OCH3
，且R1
為：
具體實施例編號17係針對式1.0化合物，其中R2為-OCH3
，且R1
為：
其中該烷氧基為-OCH(CH3
)2
。
具體實施例編號18係針對式1.0化合物，其中R2
為-OCH3
，且R1
為：
其中該烷氧基為-OC2
H5
。
具體實施例編號19係針對式1.0化合物，其中R2
為-OCH3
，且R1
為：
具體實施例編號20係針對式1.0化合物，其中R2
為-OCH3
，且R1
為：
具體實施例編號21係針對式1.0化合物，其中R2
為-OCH3
，且R1
為：
其中該-O-伸烷基-O-烷基為-OCH2
CH2
OCH3
。具體實施例編號22係針對式1.0化合物，其中R2
為-OCH3
，且R1
為：
具體實施例編號23係針對式1.0化合物，其中R2
為-S-(C1
-C2
)烷基，且R1
為經取代之吡啶基。
具體實施例編號24係針對式1.0化合物，其中R2
為-S-(C1
-C2
)烷基，且R1
為被一個取代基取代之吡啶基。
具體實施例編號25係針對式1.0化合物，其中R2
為-S-(C1
-C2
)烷基，且R1
係選自下列組成之組群：
具體實施例編號26係針對式1.0化合物，其中R2
為-S-(C1
-C2
)烷基，且R1
為：
具體實施例編號27係針對式1.0化合物，其中R2
為-S-(C1
-C2
)烷基，且R1
為：
具體實施例編號28係針對式1.0化合物，其中R2
為-S-(C1
-C2
)烷基，且R1
為：
其中該烷氧基為-OCH(CH3
)2
。
具體實施例編號29係針對式1.0化合物，其中R2
為-S-(C1
-C2
)烷基，且R1
為：
其中該烷氧基為-OC2
H5
。
具體實施例編號30係針對式1.0化合物，其中R2
為-S-(C1
-C2
)烷基，且R1
為：
具體實施例編號31係針對式1.0化合物，其中R2
為-S-(C1
-C2
)烷基，且R1
為：
具體實施例編號32係針對式1.0化合物，其中R2
為-S-(C1
-C2
)烷基，且R1
為：
其中該-O-伸烷基-O-烷基為-OCH2
CH2
OCH3
。
具體實施例編號33係針對式1.0化合物，其中R2
為-S-(C1
-C2
)烷基，且R1
為：
具體實施例編號34係針對式1.0化合物，其中R2
為-SCH3
，且R1
為經取代之吡啶基。
具體實施例編號35係針對式1.0化合物，其中R2
為-SCH3
，且R1
為被一個取代基取代之吡啶基。
具體實施例編號36係針對式1.0化合物，其中R2
為-SCH3
，且R1
係選自下列組成之組群：
具體實施例編號37係針對式1.0化合物，其中R2
為-SCH3
，且R1
為：
具體實施例編號38係針對式1.0化合物，其中R2
為-SCH3
，且R1
為：
具體實施例編號39係針對式1.0化合物，其中R2
為-SCH3
，且R1
為：
其中該烷氧基為-OCH(CH3
)2
。
具體實施例編號40係針對式1.0化合物，其中R2
為-SCH3
，且R1
為：
其中該烷氧基為-OC2
H5
。
具體實施例編號41係針對式1.0化合物，其中R2
為-SCH3
，且R1
為：
具體實施例編號42係針對式1.0化合物，其中R2
為-SCH3
且R1
為：
具體實施例編號43係針對式1.0化合物，其中R2
為-SCH3
，且R1
為：
其中該-O-伸烷基-O-烷基為-OCH2
CH2
OCH3
。具體實施例編號44係針對式1.0化合物，其中R2
為-SCH3
，且R1
為：
具體實施例編號45係針對式1.0化合物，其具有式1.1：
具體實施例編號46係針對具體實施例編號1至44之任一項，其中式1.0化合物為式1.1化合物。
針對R5
取代基之本發明其他具體實施例係描述於下文。語文"如具體實施例編號1至46之任一項中所述"係意謂所述之具體實施例可應用於具體實施例編號1至46之每一項。例如，本發明之另一項具體實施例係針對具體實施例編號1中所述之化合物，其中R5
係如下文段落之任一個中所述。在另一項實例中，本發明之另一項具體實施例係針對具體實施例編號2中所述之化合物，其中R5
係如下文段落之任一個中所述等。
因此，本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基部份基團係被一或兩個烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C1
-C6
烷基、-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基部份基團係被一或兩個烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
。本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基部份基團係被一或兩個-CH3
基團取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基部份基團係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C2
-C4伸烷基-O-C1
-C6
烷基、-C2
伸烷基-O-C1
-C2
烷基、-C2
-C4
伸烷基-O-CH3
及-CH2
CH2
OCH3
。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基部份基團係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代。該取代基選自下列組成之組群：-C2
伸烷基-O-C1
-C2
烷基與-CH2
CH2
OCH3
。本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基部份基團係於氮上被羥基取代之烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：羥基取代之-C1
-C4
烷基、羥基取代之-C1
-C2
烷基及羥基取代之-CH3
。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基部份基團係於氮上被羥基取代之烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中關於R5
之苯基部份基團之選用鹵基取代基係獨立選自下列組成之組群：Cl、F及Br。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中關於R5
之苯基部份基團之選用鹵基取代基為F。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中關於R5
之苯基部份基團之選用鹵基取代基為一個F。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被一個-CH3
基團及在碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該苯基部份基團係視情況被鹵基(例如一個鹵基，譬如F)取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被一個-CH3
基團及在碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該苯基部份基團係被鹵基(例如一個鹵基，譬如F)取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該苯基部份基團係視情況被鹵基(例如一個鹵基，譬如F)取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該苯基部份基團係被鹵基(例如一個鹵基，譬如F)取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中關於R5
之苯基部份基團之選用取代基係獨立選自下列組成之組群：烷氧基。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中關於R5
之苯基部份基團之選用取代基為-OCH3
。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中關於R5
之苯基部份基團之選用取代基為一個-OCH3
。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被一個-CH3
基團及在碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該苯基部份基團係視情況被烷氧基(例如一個-OCH3
)取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被一個-CH3
基團及在碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該苯基部份基團係被烷氧基(例如一個-OCH3
)取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該苯基部份基團係視情況被烷氧基(例如一個-OCH3
)取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係經於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該苯基部份基團係被烷氧基(例如一個-OCH3
)取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該苯基部份基團係為未經取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中該經取代之R5
部份基團為經取代之三唑基-苯基，其中該三唑基部份基團係被以下取代：(a)一個取代基，選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)一個烷基，(c)兩個烷基，(d)一個-CH3
基團，(e)兩個-CH3
基團，(f)一個-NH2
基團，或(g)一個-CH2
CH2
OCH3
基團。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基部份基團係被一或兩個烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C1
-C6
烷基、-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基部份基團係被一或兩個烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
。本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基部份基團係被一或兩個-CH3
基團取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
。本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基部份基團係於氮上被-CH3
取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基部份基團係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C2
-C4
伸烷基-O-C1
-C6
烷基、-C2
伸烷基-O-C1
-C2
烷基、-C2
-C4
伸烷基-O-CH3
及-CH2
CH2
OCH3
。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基部份基團係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C2
伸烷基-O-C1
-C2
烷基與-CH2
CH2
OCH3
。本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基部份基團係於氮上被羥基取代之烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：羥基取代之-C1
-C4
烷基、羥基取代之-C1
-C2
烷基及羥基取代之-CH3
。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中三唑基部份基團係於氮上被羥基取代之烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中關於R5
之噻吩基部份基團之選用鹵基取代基係獨立選自下列組成之組群：Cl、F及Br。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中關於R5
之噻吩基部份基團之選用鹵基取代基為F。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中關於R5
之噻吩基部份基團之選用鹵基取代基為一個F。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被一個-CH3
基團及在碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該塞吩基部份基團係視情況被鹵基(例如一個鹵基，譬如F)取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
、-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被一個-CH3
基團及在碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻吩基部份基團係被鹵基(例如一個鹵基，譬如F)取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5為經取代之三唑基-噻吩基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻吩基部份基團係視情況被鹵基(例如一個鹵基，譬如F)取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻吩基部份基團係被鹵基(例如一個鹵基，譬如F)取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻吩基部份基團係為未經取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中該經取代之R5
部份基團為經取代之三唑基-噻吩基，其中該三唑基部份基團係被以下取代：(a)一個取代基，選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)一個烷基，(c)兩個烷基，(d)一個-CH3
基團，(e)兩個-CH3
基團，(f)一個-NH2
基團，或(g)一個-CH2
CH2
OCH3
基團。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中關於R5
之噻吩基部份基團之選用取代基係獨立選自下列組成之組群：烷氧基。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中關於R5
之噻吩基部份基團之選用取代基為-OCH3
。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中關於R5
之噻吩基部份基團之選用取代基為一個-OCH3
。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被一個-CH3
基團及在碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻吩基部份基團係視情況被烷氧基(例如一個-OCH3
)取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被一個-CH3
基團及在碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻吩基部份基團係被烷氧基(例如一個-OCH3
)取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻吩基部份基團係視情況被烷氧基(例如一個-OCH3
)取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻吩基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻吩基部份基團係被烷氧基(例如一個-OCH3
)取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基部份基團係被一或兩個烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C1
-C6
烷基、-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基部份基團係被一或兩個烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
。本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基部份基團係被一或兩個-CH3
基團取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
。本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基部份基團係於氮上被-CH3
取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基部份基團係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C2
-C4
伸烷基-O-C1
-C6
烷基、-C2
伸烷基-O-C1
-C2
烷基、-C2
-C4
伸烷基-O-CH3
及-CH2
CH2
OCH3
。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基部份基團係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C2
伸烷基-O-C1
-C2
烷基與-CH2
CH2
OCH3
。本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基部份基團係於氮上被羥基取代之烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：羥基取代之-C1
-C4
烷基、羥基取代之-C1
-C2
烷基及羥基取代之-CH3
。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中三唑基部份基團係於氮上被羥基取代之烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
-CH2
OH。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被一個-CH3
基團及在碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該吡啶基部份基團係為未經取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-吡啶基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該吡啶基部份基團係為未經取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑基部份基團係被一或兩個烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C1
-C6
烷基、-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑基部份基團係被一或兩個烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
。本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑坐基部份基團係被一或兩個-CH3
基團取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C1
-C4
烷基、-C1
-C2
烷基及-CH3
。本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑基部份基團係於氮上被-CH3
取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑基部份基團係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C2
-C4
伸烷基-O-C1
-C6
烷基、-C2
伸烷基-O-C1
-C2
烷基、-C2
-C4
伸烷基-O-CH3
及-CH2
CH2
OCH3
。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑基部份基團係於氮上被-伸烷基-O-烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C2
伸烷基-O-C1
-C2
烷基與-CH2
CH2
OCH3
。本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑基部份基團係於氮上被羥基取代之烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：羥基取代之-C1
-C4
烷基、羥基取代之-C1
-C2
烷基及羥基取代之-CH3
。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中三唑基部份基團係於氮上被羥基取代之烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被一個-CH3
基團及在碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻唑基部份基團係為未經取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之三唑基-噻唑基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2
COH(CH3
)2
與-CH2
CH2
OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於氮上被-CH3
基團取代，(e)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3
基團及於碳上被一個-CH3
基團取代，(f)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2
取代，或(g)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2
CH2
OCH3
基團取代；且其中該噻唑基部份基團係為未經取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之吡二基-噻吩基-，其中嗒基部份基團係被1或2個基團取代，取代基獨立選自下列組成之組群：烷基(例如甲基)與=O，而該噻吩基部份基團係為未經取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
為經取代之吡二基-噻吩基-，其中嗒基部份基團係被=O部份基團取代，或該嗒基係被烷基(例如甲基)取代，或該嗒基係被=O部份基團與烷基(例如甲基)取代，而該噻吩基部份基團係為未經取代。
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
係選自下列組成之組群：
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
係選自下列組成之組群：
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
係選自下列組成之組群：
本發明之其他具體實施例係針對如具體實施例編號1至46之任一項中所述之式1.0化合物，其中R5
係選自下列組成之組群：
本發明之其他具體實施例係針對式1.1化合物：
其中：R1
與R2
係如具體實施例編號1至44之任一項中所定義，Q為：
R5係選自下列組成之組群：
本發明之其他具體實施例係針對式1.1化合物：
其中：R2
為-O-(C1
-C2
)烷基，且R1
為：
Q為：
R5
係選自下列組成之組群：
本發明之其他具體實施例係針對式1.1化合物：
其中：R2
為-S-(C1
-C2
)烷基
Q為：
R5
係選自下列組成之組群：
本發明之其他具體實施例係針對上述具體實施例之任一項(例如，具體實施例編號1至46之任一項，或在具體實施例編號46後之任一項具體實施例)，其中一或多個氫原子為氘。
本發明之代表性化合物包括但不限於：
本發明之代表性化合物包括但不限於：
本發明之代表性化合物包括但不限於：
其中氫已被氘取代之本發明代表性化合物包括但不限於：
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A1。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A2。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A3。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A4。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A5。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A6。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A7。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A8。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A9。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A10。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A11。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A12。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A13。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A14。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A15。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A16。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A18。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A19。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A20。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A21。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A22。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A23。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A24。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A25。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A26。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A27。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A28。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A29。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A30。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A31。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A32。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A33。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A34。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A35。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A36。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A37。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A38。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A39。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A40。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A41。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A42。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A43。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A44。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A45。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A46。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A47。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A48。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A1之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A2之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A3之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A4之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A5之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A6之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A7之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A8之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A9之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A10之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A11之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A12之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A13之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A14之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A15之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A16之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A18之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A19之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A20之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A21之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A22之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A23之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A24之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A25之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A26之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A27之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A28之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A29之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A30之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A31之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A32之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A33之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A34之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A35之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A36之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A37之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A38之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A39之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A40之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A41之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A42之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A43之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A44之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A45之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A46之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A47之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A48之藥學上可接受鹽。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A1之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A2之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A3之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A4之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A5之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A6之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A7之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A8之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A9之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A10之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A11之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A12之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A13之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A14之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A15之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A16之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A18之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A19之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A20之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A21之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A22之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A23之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A24之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A25之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A26之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A27之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A28之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A29之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A30之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A31之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A32之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A33之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A34之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A35之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A36之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A37之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A38之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A39之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A40之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A41之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A42之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A43之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A44之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A45之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A46之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A47之溶劑合物。
本發明之另一項具體實施例係針對化合物A48之溶劑合物。
本發明之其他具體實施例係針對式1.0之具體實施例之任一項，其中化合物係呈純與單離形式。
本發明之其他具體實施例係針對式1.0之具體實施例之任一項，其中化合物係呈純形式。
本發明之其他具體實施例係針對式1.0之具體實施例之任一項，其中化合物係呈單離形式。
本發明之其他具體實施例係針對A1至A16及A18至A48之化合物之任一種，呈純與單離形式。
本發明之其他具體實施例係針對A1至A16及A18至A30之化合物之任一種，呈純與單離形式。
本發明之其他具體實施例係針對A1至A16及A18至A26之化合物之任一種，呈純與單離形式。
本發明之其他具體實施例係針對A31至A48之化合物之任一種，呈純與單離形式。
本發明之其他具體實施例係針對A1至A16及A18至A48之化合物之任一種，呈純形式。
本發明之其他具體實施例係針對A1至A16及A18至A30之化合物之任一種，呈純形式。
本發明之其他具體實施例係針對A1至A16及A18至A26之化合物之任一種，呈純形式。
本發明之其他具體實施例係針對A31至A48之化合物之任一種，呈純式。
本發明之其他具體實施例係針對A1至A16及A18至A48之化合物之任一種，呈單離形式。
本發明之其他具體實施例係針對A1至A16及A18至A30之化合物之任一種，呈單離形式。
本發明之其他具體實施例係針對A1至A16及A18至A26之任一種之化合物，呈單離形式。
本發明之其他具體實施例係針對A31至A48之任一種之化合物，呈單離形式。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0(較佳為式1.1)化合物，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之式1.0(較佳為式1.1)化合物，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化合物，選自下列組成之組群：A1至A16及A18至A48，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化合物，選自下列組成之組群：A1至A16及A18至A30，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化合物，選自下列組成之組群：A1至A16及A18至A26，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化合物，選自下列組成之組群：A31至A48，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物，選自下列組成之組群：A1至A16及A18至A48，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物，選自下列組成之組群：A1至A16及A18至A30，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物，選自下列組成之組群：A1至A16及A18至A26，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物，選自下列組成之組群：A31至A48，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0(較佳為式1.1)化合物、至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)其他活性之醫藥活性成份及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之式1.0(較佳為式1.1)化合物、另一種活性醫藥活性成份及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化合物，選自下列組成之組群：A1至A16及A18至A48，至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)其他活性之醫藥活性成份，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化合物，選自下列組成之組群：A1至A16及A18至A30，至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)其他活性之醫藥活性成份，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化合物，選自下列組成之組群：A1至A16及A18至A26，至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)其他活性之醫藥活性成份，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化合物，選自下列組成之組群：A31至A48，至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)其他活性之醫藥活性成份，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物，選自下列組成之組群：A1至A16及A18至A48，另一種活性醫藥活性成份，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物，選自下列組成之組群：A1至A16及A18至A30，另一種活性醫藥活性成份，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物，選自下列組成之組群：A1至A16及A18至A26，另一種活性醫藥活性成份，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物，選自下列組成之組群：A31至A48，另一種活性醫藥活性成份，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0(較佳為式1.1)化合物、至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化學治療劑及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之式1.0(較佳為式1.1)化合物、化學治療劑及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化合物，選自下列組成之組群：A1至A16及A18至A48，至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化學治療劑，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化合物，選自下列組成之組群：A1至A16及A18至A30，至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化學治療劑，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化合物，選自下列組成之組群：A1至A16及A18至A26，至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化學治療劑，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化合物，選自下列組成之組群：A31至A48，至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化學治療劑，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物，選自下列組成之組群：A1至A16及A18至A48，化學治療劑，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物，選自下列組成之組群：A1至A16及A18至A30，化學治療劑，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物，選自下列組成之組群：A1至A16及A18至A26，化學治療劑，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之化合物，選自下列組成之組群：A31至A48，化學治療劑，及藥學上可接受之載劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0(較佳為式1.6)化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之一種式1.0(較佳為式1.6)化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)A1至A16及A18至A48之化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)A1至A16及A18至A30之化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)A1至A16及A18至A26之化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)A31至A48之化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之一種A1至A16及A18至A48之化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之一種A1至A16及A18至A30之化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之一種A1至A16及A18至A26之化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之一種A31至A48之化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之一種式1.0化合物，與有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)A1至A16及A18至A48之化合物，與有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)A1至A16及A18至A30之化合物，與有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)A1至A16及A18至A26之化合物，與有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)A31至A48之化合物，與有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之一種A1至A16及A18至A48之化合物，與有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之一種A1至A16及A18至A30之化合物，與有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之一種A1至A16及A18至A26之化合物，與有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之一種A31至A48之化合物，與有效量之至少一種(1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)化學治療劑。
本發明化合物會抑制ERK1與ERK2之活性。因此，本發明進一步提供一種在哺乳動物尤其是人類中抑制ERK之方法，其方式是投予有效量(例如治療上有效量)之一或多種(例如一種)本發明化合物。本發明化合物對病患之投藥以抑制ERK1及/或ERK2，可用於治療癌症。
在治療本文所述癌症之任何方法中，除非另有述及，否則該方法可視情況包括投予有效量之一或多種(例如1、2或3，或1或2，或1種)化學治療劑。該化學治療劑可與本發明化合物共同或相繼地投予。
治療本文中所述癌症之方法係包括其中使用藥物組合(意即化合物或醫藥活性成份或醫藥組合物)之方法(意即治療本發明癌症之方法係包括組合療法)。熟諳此藝者將明瞭藥物通常係個別地以醫藥組合物投予。包含超過一種藥物之醫藥組合物之用途係在本發明之範圍內。
在治療本文所述癌症之任何方法中，除非另有述及，否則該方法可視情況包括投予有效量之放射療法。關於放射療法，γ-放射為較佳。
可藉由本發明方法治療之癌症，其實例包括但不限於：(A)肺癌(例如肺臟腺癌與非小細胞肺癌)，(B)胰癌(例如胰癌瘤，例如外分泌胰癌瘤)，(C)結腸癌(例如結腸直腸癌瘤，例如結腸腺癌與結腸腺瘤)，(D)髓樣白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)、CML及CMML)，(E)甲狀腺癌，(F)脊髓發育不良徵候簇(MDS)，(G)膀胱癌，(H)表皮癌，(I)黑色素瘤，(J)乳癌，(K)前列腺癌，(L)頭部與頸部癌症(例如頭部與頸部之鱗狀細胞癌)，(M)卵巢癌，(N)腦癌(例如神經膠質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤)，(O)間葉來源之癌症(例如纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤)，(P)肉瘤，(Q)四癌瘤，(R)神經胚細胞瘤、(S)腎臟癌瘤，(T)肝細胞瘤，(U)非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤，(V)多發性骨髓瘤，及(W)甲狀腺退變癌。
因此，本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療肺癌、胰癌、結腸癌(例如結腸直腸癌)、髓樣白血病(例如AML、CML及CMML)、甲狀腺癌、脊髓發育不良徵候簇(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、前列腺癌、頭部與頸部癌症(例如頭部與頸部之鱗狀細胞癌)、卵巢癌、腦癌(例如神經膠質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤)、間葉來源之癌症(例如纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤)、肉瘤、四癌瘤、神經胚細胞瘤、腎臟癌、肝細胞瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或甲狀腺退變癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療肺癌、胰癌、結腸癌(例如結腸直腸癌)、髓樣白血病(例如AML、CML及CMML)、甲狀腺癌、脊髓發育不良徵候簇(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、前列腺癌、頭部與頸部癌症(例如頭部與頸部之鱗狀細胞癌)、卵巢癌、腦癌(例如神經膠質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤)、間葉來源之癌症(例如纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤)、肉瘤、四癌瘤、神經胚細胞瘤、腎臟癌、肝細胞瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或甲狀腺退變癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療肺癌、胰癌、結腸癌(例如結腸直腸癌)、髓樣白血病(例如AML、CML及CMML)、甲狀腺癌、脊髓發育不良徵候簇(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、前列腺癌、頭部與頸部癌症(例如頭部與頸部之鱗狀細胞癌)、卵巢癌、腦癌(例如神經膠質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤)、間葉來源之癌症(例如纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤)、肉瘤、四癌瘤、神經胚細胞瘤、腎臟癌、肝細胞瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或甲狀腺退變癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療肺癌、胰癌、結腸癌(例如結腸直腸癌)、髓樣白血病(例如AML、CML及CMML)、甲狀腺癌、脊髓發育不良徵候簇(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、前列腺癌、頭部與頸部癌症(例如頭部與頸部之鱗狀細胞癌)、卵巢癌腦癌(例如神經膠質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤)、間葉來源之癌症(例如纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤)、肉瘤、四癌瘤、神經胚細胞瘤、腎臟癌、肝細胞瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或甲狀腺退變癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，其中該癌症係選自下列組成之組群：黑色素瘤、胰癌、甲狀腺癌症、結腸直腸癌、肺癌、乳癌及卵巢癌。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑，其中該癌症係選自下列組成之組群：黑色素瘤、胰癌、甲狀腺癌症、結腸直腸癌、肺癌、乳癌及卵巢癌。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，其中該癌症係選自下列組成之組群：黑色素瘤、胰癌、甲狀腺癌症、結腸直腸癌、肺癌、乳癌及卵巢癌。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑，其中該癌症係選自下列組成之組群：黑色素瘤、胰癌、甲狀腺癌症、結腸直腸癌、肺癌、乳癌及卵巢癌。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療黑色素瘤之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療黑色素瘤之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療黑色素瘤之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療黑色素瘤之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療胰癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療胰癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療胰癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療胰癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療甲狀腺癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療甲狀腺癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療甲狀腺癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療甲狀腺癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療結腸直腸癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療結腸直腸癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1..0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療結腸直腸癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療結腸直腸癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療肺癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療肺癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療肺癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療肺癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療乳癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療乳癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療乳癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療乳癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療卵巢癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療卵巢癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療卵巢癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療卵巢癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之其他具體實施例係針對在需要治療之病患中治療乳癌(意即斷經後與斷經前乳癌，例如激素依賴性乳癌)之方法，該治療包括投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用激素療法(意即抗激素劑)。
本發明之其他具體實施例係針對在需要治療之病患中治療乳癌(意即斷經後與斷經前乳癌，例如激素依賴性乳癌)之方法，該治療包括投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用激素療法(意即抗激素劑)。
本發明之其他具體實施例係針對在需要治療之病患中治療乳癌(意即斷經後與斷經前乳癌，例如激素依賴性乳癌)之方法，該治療包括投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用激素療法(意即抗激素劑)，及併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之其他具體實施例係針對在需要治療之病患中治療乳癌(意即斷經後與斷經前乳癌，例如激素依賴性乳癌)之方法，該治療包括投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用激素療法(意即抗激素劑)，及併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本文中所述治療乳癌之方法係包括激素依賴性轉移性與已進展乳癌之治療，激素依賴性原發性與早期乳癌之輔助療法，導管原位癌之治療及炎性乳房原位癌之治療。
治療激素依賴性乳癌之方法亦可用以在具有發展乳癌之高危險病患中預防乳癌。
因此，本發明之其他具體實施例係針對在需要治療之病患中預防乳癌(意即斷經後與斷經前乳癌，例如激素依賴性乳癌)之方法，該治療包括投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用激素療法(意即抗激素劑)。
本發明之其他具體實施例係針對在需要治療之病患中預防乳癌(意即斷經後與斷經前乳癌，例如激素依賴性乳癌)之方法，該治療包括投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用激素療法(意即抗激素劑)。
本發明之其他具體實施例係針對在需要治療之病患中預防乳癌(意即斷經後與斷經前乳癌，例如激素依賴性乳癌)之方法，該治療包括投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用激素療法(意即抗激素劑)，及併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之其他具體實施例係針對在需要治療之病患中預防乳癌(意即斷經後與斷經前乳癌，例如激素依賴性乳癌)之方法，該治療包括投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用激素療法(意即抗激素劑)，及併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療腦癌(例如神經膠質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療腦癌(例如神經膠質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療腦癌(例如神經膠質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療腦癌(例如神經膠質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療腦癌(例如神經膠質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之化學治療劑，其中該化學治療劑為天莫洛醯胺(temozolomide)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療腦癌(例如神經膠質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之化學治療劑，其中該化學治療劑為天莫洛醯胺(temozolomide)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療前列腺癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療前列腺癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療前列腺癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療前列腺癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療脊髓發育不良徵候簇之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療脊髓發育不良徵候簇之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療脊髓發育不良徵候簇之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療脊髓發育不良徵候簇之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療髓樣白血病之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療髓樣白血病之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療髓樣白血病之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療髓樣白血病之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療急性骨髓性白血病(AML)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療急性骨髓性白血病(AML)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療急性骨髓性白血病(AML)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療急性骨髓性白血病(AML)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療慢性骨髓單核血球白血病(CMML)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療慢性骨髓單核血球白血病(CMML)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療慢性骨髓單核血球白血病(CMML)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療慢性骨髓單核血球白血病(CMML)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療慢性骨髓性白血病(慢性髓樣白血病，CML)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療慢性骨髓性白血病(慢性髓樣白血病，CML)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療慢性骨髓性白血病(慢性髓樣白血病，CML)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療慢性骨髓性白血病(慢性髓樣白血病，CML)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療髓樣白血病之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1..0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療髓樣白血病之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1..0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療髓樣白血病之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療髓樣白血病之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療膀胱癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療膀胱癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療膀胱癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療膀胱癌之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療多發性骨髓瘤之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療多發性骨髓瘤之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療多發性骨髓瘤之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療多發性骨髓瘤之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，且通常為1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，1或2，或1種)化學治療劑。
化學治療劑(抗贅瘤劑)包括但不限於：微管影響劑、烷基化劑、抗代謝物、天然產物及其衍生物、激素與類固醇(包括合成類似物)及合成物質。
烷基化劑(包括氮芥末類、伸乙亞胺衍生物、烷基磺酸鹽、亞硝基脲類及三氮烯類)之實例包括：尿嘧啶芥、氯甲川、環磷醯胺()、依發斯醯胺(Ifosfamide)、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、雙溴丙基哌、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白血福恩(Busulfan)、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、鏈霉亞硝基素、氮烯咪胺及天莫洛醯胺(Temozolomide)。
抗代謝物(包括葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷脫胺酶抑制劑)之實例包括：胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶、氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤、弗達拉賓(Fludarabine)磷酸鹽、戊托制菌素(Pentostatine)及真西塔賓(Gemcitabine)。
天然產物及其衍生物(包括長春花植物鹼、抗腫瘤抗生素、酵素、淋巴細胞活素及表鬼臼脂素)之實例包括：長春花鹼、長春新鹼、長春花素、博來霉素、達克汀霉素、道諾紅菌素、多克索紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素、培克里他索(Paclitaxel)(培克里他索為微管影響劑，且可以市購而得)、培克里他索衍生物(例如紅豆杉帖里(taxotere))、光神霉素、脫氧共-間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬醯胺酶、干擾素(尤其是IFN-a)、衣托糖苷(Etoposide)及天尼苷(Teniposide)。
激素與類固醇(包括合成類似物)之實例包括：17α-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、卓莫史坦酮(Dromostanolone)丙酸鹽、睪丸內脂、甲地孕酮醋酸鹽、他摩西吩(Tamoxifen)、甲基氫化潑尼松、甲基-睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質甾醇、三對甲氧苯氯乙烯、羥孕甾酮、胺基導眠能(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、甲孕酮醋酸酯、留普內酯(Leuprolide)、弗如醯胺(Flutamide)、托里米吩(Toremifene)及卓拉地斯(Zoladex)。
合成物質(包括無機複合物，譬如鉑配位複合物)之實例：順氯胺鉑、碳氯胺鉑、羥基脲、阿姆薩素(Amsacrine)、甲基苄肼、米托坦(Mitotane)、絲裂黃酮(Mitoxantrone)、左旋四咪唑及六甲三聚氰胺。
其他化學治療劑之實例包括：那威併(Navelbene)、CPT-11、安那史唑(Anastrazole)、列措唑(Letrazole)、卡佩塔賓比(Capecitabinbe)、瑞羅沙吩(Reloxafine)及卓羅沙吩(Droloxafine)。
於本文中使用之微管影響劑(例如培克里他索(paclitaxel)、培克里他索衍生物或似培克里他索化合物)，係為會藉由影響微管形成及/或作用而干擾細胞有絲分裂之化合物，意即具有抗有絲分裂作用。此種藥劑可為例如微管安定劑或會瓦解微管形成之藥劑。
可用於本發明方法中之微管影響劑，係為熟諳此藝者所習知，且包括但不限於：別秋水仙素(NSC 406042)、哈利軟骨素B(NSC 609395)、秋水仙素(NSC 757)、秋水仙素衍生物(例如NSC 33410)、多拉制菌素10(NSC 376128)、美坦生(Maytansine)(NSC 153858)、利坐素(Rhizoxin)(NSC 332598)、培克里他索(Paclitaxel)()，NSC 125973)、培克里他索衍生物(例如紅豆杉帖里(Taxotere)，NSC 608832)、硫基秋水仙素(NSC 361792)、三苯甲基半胱胺酸(NSC 83265)、長春花鹼硫酸鹽(NSC 49842)、長春新鹼硫酸鹽(NSC 67574)、艾波希酮(Epothilone)A、艾波希酮(Epothilone)、迪斯可得內酯(Discodermolide)(參閱Service,(1996)Science,274：2009)、雌氮芥(Estramustine)、諾可達唑(Nocodazole)、MAP4等。此種藥劑之實例係描述於例如Bulinski(1997)J. Cell Sci. 110：3055-3064,Panda(1997)Proc. Natl. Acad.Sci. USA 94：10560-10564,Muhlradt(1997)Cancer Res. 57：3344-3346,Nicolaou(1997)Nature 387：268-272,Vasquez(1997)Mol. Biol. Cell. 8：973-985及Panda(1996)J. Biol. Chem. 271：29807-29812中。
具有似培克里他索活性之化學治療劑包括但不限於培克里他索與培克里他索衍生物(似培克里他索化合物)及類似物。培克里他索及其衍生物(例如紅豆杉醇與紅豆杉帖里)係為市購可得。此外，製造培克里他索與培克里他索衍生物及類似物之方法係為熟諳此藝者所習知(參閱，例如美國專利案號：5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；及5,296,506)。
更明確言之，於本文中使用之"培克里他索(paclitaxel)"一詞係指可以(NSC編號：125973)市購而得之藥物。會抑制真核細胞複製，其方式是加強微管蛋白部份基團聚合成被安定化之微管束，其不能夠重組成供有絲分裂之適當結構。在許多可採用之化學治療藥物中，培克里他索已產生重要性，此係由於其在臨床試驗上抵抗藥物反拗腫瘤之功效，包括卵巢與乳腺腫瘤(Hawkins(1992)腫瘤學,6：17-23,Horwitz(1992)Trends Pharmacol. Sci. 13：134-146,Rowinsky(1990)J. Natl. Canc. Inst. 82：1247-1259)。
其他微管影響劑可使用此項技藝中已知之許多此種檢測之一評估，例如半自動化檢測，其係度量培克里他索類似物之微管蛋白-聚合活性，且併用細胞檢測，以度量此等化合物在有絲分裂中阻斷細胞之潛力(參閱Lopes(1997)Cancer Chemother. Pharmacol. 41：3747)。
一般而言，待測化合物之活性係經由使細胞與該化合物接觸而測得，並測定細胞循環是否被瓦解，特別是經過有絲分裂事件之抑制。此種抑制可藉由有絲分裂裝置之瓦解所媒介，例如正常紡錘體構造之瓦解。其中有絲分裂被中斷之細胞，其特徵可為經改變之形態學(例如微管緊密、增加染色體數目等)。
具有可能微管蛋白聚合活性之化合物，可於活體外篩檢。例如，化合物係針對經培養之WR21細胞(衍生自細胞系69-2 wap-ras老鼠)進行篩檢，關於增生之抑制及/或關於經改變之細胞形態學，特別是關於微管緊密。陽性測試化合物之活體內篩檢可接著使用帶有WR21腫瘤細胞之無毛老鼠進行。關於此篩檢方法之詳細擬案，係由Porter(1995)Lab. Anim. Sci.,45(2)：145-150描述。
篩檢化合物關於所要活性之其他方法，係為熟諳此藝者所習知。典型上，此種檢測係涉及抑制微管組裝及/或分解之檢測。關於微管組裝之檢測係例如由Gaskin等人(1974)J. Molec. Biol.,89：737-758描述。美國專利5,569,720亦提供關於具有似培克里他索活性之化合物之活體外與活體內檢測。
因此，於本發明方法中，其中係使用至少一種化學治療劑，該化學治療劑之實例係包括選自下列組成之組群者：微管影響劑、烷基化劑、抗代謝物、天然產物及其衍生物、激素與類固醇(包括合成類似物)及合成物質。
於本發明方法中，其中係使用至少一種化學治療劑，該化學治療劑之實例亦包括：(1)紅豆杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)表皮生長因子(EGF)抑制劑，其係為抗體，(4)EGF抑制劑，其係為小分子，(5)血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑，其係為抗體，(6)VEGF激酶抑制劑，其係為小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調制劑(SERM)，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮(epothilone)，(10)拓樸異構酶抑制劑，(11)長春花植物鹼，(12)抗體，其係為αVβ3整合素之抑制劑，(13)葉酸鹽拮抗劑，(14)核糖核苷酸還原酶抑制劑，(15)蒽環素，(16)生物製劑；(17)血管生成之抑制劑及/或腫瘤壞死因子α(TNF-α)之壓抑劑，譬如酞胺哌啶酮(或相關醯亞胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制劑，(19)MEK1及/或MEK2抑制劑，其係為小分子，(20)IGF-1與IGF-2抑制劑，其係為小分子，(21)RAF與BRAF激酶之小分子抑制劑，(22)細胞循環依賴性激酶之小分子抑制劑，譬如CDK1、CDK2、CDK4及CDK6，(23)烷基化劑，及(24)法呢基蛋白質轉移酶抑制劑(亦稱為FPT抑制劑或FTI(意即法呢基轉移抑制劑))。
於本發明之方法中，其中係使用至少一種化學治療劑，此種化學治療劑之實例包括：
(1)紅豆杉烷類，譬如培克里他索(paclitaxel)()及/或多謝他索(docetaxel)()；
(2)鉑配位化合物，例如碳氯胺鉑、順氯胺鉑及草酸鉑(例如乙洛草鉑(Eloxatin))；
(3)EGF抑制劑，其係為抗體，譬如：HER2抗體(例如搓史圖諸馬伯(trastuzumab)()，Genentech公司)、些圖西馬伯(Cetuximab)(鄂比圖斯(Erbitux)，IMC-C225，ImClone系統)、EMD 72000(Merck KGaA)、抗-EFGR單株抗體ABX(亞伯堅尼斯(Abgenix))、TheraCIM-h-R3(分子免疫學中心)、單株抗體425(Merck KGaA)、單株抗體ICR-62(ICR,Sutton,England)；赫吉姆(Herzyme)(Elan醫藥技術與Ribozyme醫藥)、PKI 166(Novartis)、EKB 569(Wyeth-Ayerst)、GW 572016(GlaxoSmithKline)、CI 1033(Pfizer全球研究與發展)、搓史圖諸馬伯(trastuzmab)-美坦習諾(maytansinoid)共軛物(Genentech公司)、米圖莫馬伯(mitumomab)(Imclone系統與Merck KGaA)及Melvax II(Imclone系統與Merck KgaA)；
(4)EGF抑制劑，其係為小分子，譬如塔西發(Tarceva)(TM)(OSI-774,OSI醫藥公司)與愛瑞沙(Iressa)(ZD 1839,Astra Zeneca)；
(5)VEGF抑制劑，其係為抗體，譬如：貝發西馬伯(bevacizumab)(Genentech公司)與IMC-1C11(ImClone系統)、DC 101(KDR VEGF受體2，得自ImClone系統)；
(6)VEGF激酶抑制劑，其係為小分子，譬如SU 5416(得自Sugen公司)、SU 6688(得自Sugen公司)、BAY 43-9006(雙VEGF與bRAF抑制劑，得自Bayer醫藥與Onyx醫藥)；
(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調制劑(SERM)，譬如他摩西吩(tamoxifen)、愛多西吩(Idoxifene)、瑞洛西吩(raloxifene)、反式-2,3-二氫瑞洛西吩(dihydroraloxifene)、列弗滅西吩(levormeloxifene)、卓洛西吩(droloxifene)、MDL 103,323及阿可必吩(acolbifene)(Schering公司)；
(8)抗腫瘤核苷衍生物，譬如5-氟尿嘧啶、真西塔賓(gemcitabine)、卡配西塔賓(capecitabine)、阿糖胞苷(Ara-C)、弗達拉賓(fludarabine)(F-Ara-A)、得西塔賓(decitabine)及氯基脫氧腺苷(Cda,2-Cda)；
(9)艾波希酮(epothilone)，譬如BMS-247550(Bristol-Myers,Squibb)與EPO906(Novartis醫藥)；
(10)拓樸異構酶抑制劑，譬如拓波提肯(topotecan)(Glaxo SmithKline)與崁普托薩(Camptosar)(Pharmacia)；
(11)長春花植物鹼，譬如那威賓(navelbine)(Anvar與Fabre,France)、長春新鹼及長春花鹼；
(12)抗體，其係為αVβ3整合素之抑制劑，譬如LM-609(參閱臨床癌症研究(Clinical Cancer Research),第6卷，第3056-3061頁，2000年8月，其揭示內容係併於本文供其參考)；
(13)葉酸鹽拮抗劑，譬如胺甲喋呤(MTX)與普美催得(Premetrexed)(Alimta)；
(14)核糖核苷酸還原酶抑制劑，譬如羥基脲(HU)；
(15)蒽環素，譬如道諾紅菌素、多克索紅菌素(亞德里亞霉素)及依達紅菌素；
(16)生物製劑，譬如干擾素(例如Intron-A與Roferon)、經PEG化之干擾素(例如PEG-Intron與Pegasys)及利圖西馬伯(Rituximab)(利圖散(Rituxan)，用於治療非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤之抗體)；
(17)酞胺哌啶酮(或相關醯亞胺)；
(18)Bcr/abl激酶抑制劑，例如葛里維克(Gleevec)(STI-571)、AMN-17、ONO12380、SU11248(山尼汀尼伯(Sunitinib))及BMS-354825
(19)MEK1及/或MEK2抑制劑，譬如PD0325901與Arry-142886(AZD6244)；
(20)IGF-1與IGF-2抑制劑，其係為小分子，例如NVP-AEW541；
(21)RAF與BRAF激酶之小分子抑制劑，例如BAY 43-9006(索拉非尼伯(Sorafenib))；
(22)細胞循環依賴性激酶之小分子抑制劑，譬如CDK1、CDK2、CDK4及CDK6，例如CYC202、BMS387032及黃酮吡啶醇；
(23)烷基化劑，例如品牌之天莫洛醯胺(temozolomide)；
(24)法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，例如：
(a)品牌之洛尼法尼伯(lonifarnib)(意即4-[2-[4-(3,10-二溴基-8-氯-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環庚[1,2-b]吡啶-11-基)-1-六氫吡啶基)-2-酮基乙基]-1-六氫吡啶羧醯胺，參閱，例如1999年2月23日頒予之U.S. 5,874,442與2003年10月14日頒予之U.S. 6,632,455，每一件之揭示內容係併於本文供其參考)，
(b)品牌之替皮法尼伯(tipifarnib)(意即(R)-6-胺基[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-唑啉酮，參閱，例如1997年5月9日公告之WO 97/16443與1999年10月19日頒予之U.S. 5,968,952，每一件之揭示內容係併於本文供其參考)，及
(c)Bristol-Myers Squibb 214662：
(參閱1997年8月28日公告之WO 97/30992，2000年1月4日頒予之U.S. 6,011,029及U.S. 6,455,523，每一件之揭示內容係併於本文供其參考)。
上述Bcr/abl激酶抑制劑、EGF受體抑制劑及HER-2抗體(EGF受體抑制劑係為抗體)亦被稱為訊息轉導抑制劑。因此，於本文中使用之化學治療劑包括訊息轉導抑制劑。
典型訊息轉導抑制劑，其係為化學治療劑，係包括但不限於：(i)Bcr/abl激酶抑制劑，例如STI 571(葛里維克(Gleevec))，(ii)表皮生長因子(EGF)受體抑制劑，例如激酶抑制劑(愛瑞沙(Iressa)，OSI-774)與抗體(衣姆克隆(Imclone)：C225[Goldstein等人(1995),Clin Cancer Res. 1：1311-1318]及亞伯堅尼斯(Abgenix)：ABX-EGF)及(iii)HER-2/neu受體抑制劑，例如(搓史圖諸馬伯(trastuzumab))。
對於大部份此等化學治療劑之安全且有效投藥方法，係為熟諳此藝者所已知。此外，其投藥係描述於標準文獻中。例如，許多化學治療劑之投藥係描述於"醫師桌上參考資料"(PDR)中，例如1996版(醫療經濟學公司,Montvale,NJ 07645-1742,USA)，醫師桌上參考資料，第56版，2002(由醫療經濟學公司出版，Montvale,NJ 07645-1742)，醫師桌上參考資料，第57版，2003(由Thompson PDR出版，Montvale,NJ 07645-1742)；及醫師桌上參考資料，第60版,2006(由Thompson PDR出版,Montvale,NJ 07645-1742)；其揭示內容係併於本文供其參考。
例如，式1.0化合物(例如一種包含式1.0化合物之醫藥組合物)；可以口服方式投予(例如作成膠囊)，而化學治療劑可以靜脈內方式投予，通常作成IV溶液。一種包含超過一種藥物之醫藥組合物之用途係在本發明之範圍內。
式1.0化合物與化學治療劑係以治療上有效劑量投予，以獲得臨床上可接受之結果，例如降低或排除病徵或腫瘤。因此，式1.0化合物與化學治療劑可在治療擬案中共同地或連續地投予。化學治療劑之投藥可根據此項技藝中已知之治療擬案施行。
一般而言，當超過一種化學治療劑被使用於本發明方法中時，化學治療劑係於同一天以其標準劑量形式投予，無論是共同地或連續地。例如，化學治療劑係經常以靜脈內方式投予，較佳係藉由IV滴注，使用此項技藝中所習知之IV溶液(例如等滲鹽水(0.9% NaCl)或右旋糖溶液(例如5%右旋糖))。
當使用兩種或多種化學治療劑時，化學治療劑通常係於同一天投予；但是，熟諳此藝者將明瞭化學治療劑可在不同天及在不同週投予。熟練臨床家可根據來自藥劑製造者所建議之劑量時間表投予化學治療劑，且可根據病患之需求調整該時間表，例如以病患對治療之回應為基礎。例如，當真西塔賓(gemcitabine)係與鉑配位化合物例如順氯胺鉑合併使用以治療肺癌時，真西塔賓與順氯胺鉑兩者係於治療循環之第一天，在同一天給予，然後，將真西塔賓單獨於第8天給予，及單獨再一次於第15天給予。
本發明化合物與化學治療劑可在治療擬案中投予，其經常持續一至七週，且被重複典型上6至12次。一般而言，治療擬案可持續一至四週。亦可使用一至三週之治療擬案。亦可使用一至兩週之治療擬案。在此治療擬案或循環期間，本發明化合物可每日投予，而化學治療劑可一週投予一或多次。一般而言，本發明化合物可每日投予(意即每天一次)，而於一項具體實施例中為每天兩次，而化學治療劑係一週一次或每三週一次投予。例如，紅豆杉烷類(例如培克里他索(例如)或多謝他索(例如))可一週一次或每三週一次投予。
但是，熟諳此藝者將明瞭治療擬案可根據病患之需求而改變。因此，於本發明方法中所使用化合物(藥物)之組合，可以上述擬案之變型投藥。例如，本發明化合物可在治療循環期間不連續地而非連續地投予。因此，例如，在治療循環期間，本發明化合物可每日投予歷經一週，然後中斷一週，其中此投藥係在治療循環期間重複。或者，本發明化合物可每日投予歷經兩週，且中斷一週，其中此投藥係在治療循環期間重複。因此，本發明化合物可在此循環期間每日投予歷經一或多週，且在此循環期間中斷一或多週，其中此投藥型式係在治療循環期間重複。此不連續治療亦可以天數為基準，而非一整週。例如，每日服藥歷經1至6天，未服藥歷經1至6天，其中此型式係在治療擬案期間重複。其中本發明化合物未被服用之天(或週)數，並非必須等於其中本發明化合物被服用之天(或週)數。通常，若使用不連續服藥擬案，則本發明化合物被服用之天或週數，係至少等於或大於本發明化合物未被服用之天或週數。
化學治療劑可藉由大丸劑或連續灌注給予。化學治療劑可在治療循環期間每日至每週一次，或每兩週一次或每三週一次或每四週一次給予。若在治療循環期間每日投予，則此每日服藥可為不連續，歷經治療循環之週數。例如，服藥一週(或許多天)，未服藥一週(或許多天)，其中此型式係在治療循環期間重複。
本發明化合物可以口服方式投藥，較佳係以固體劑型，而於一項具體實施例中為膠囊，且雖然總治療上有效日服劑量可每天以一至四或一至二個分離劑量投予，但一般而言，治療上有效劑量係一天一次或兩次給予，而於一項具體實施例中為一天兩次。本發明化合物可以約50至約400毫克之量每天一次投予，且可以約50至約300毫克之量每天一次投予。本發明化合物一般係以約50至約350毫克之量一天兩次投予，通常為50毫克至約200毫克一天兩次，而於一項具體實施例中投予約75毫克至約125毫克一天兩次，而於另一項具體實施例中，投予約100毫克一天兩次。
若病患在此療程完成後係正在回應或為安定的，則可根據熟練臨床家之判斷重複此療程。在此療程完成時，病患可持續在治療擬案中所投予之相同劑量下服用本發明化合物，或若劑量係低於200毫克一天兩次，則劑量可被提升至200毫克一天兩次。可持續此維持劑量，直到病患有進展，或可能已不能容忍此劑量(於此種情況中，劑量可被降低，且病患可持續服用降低之劑量)為止。
與本發明化合物一起使用之化學治療劑，係在治療循環期間以其正常開立之劑量投予(意即化學治療劑係根據此等藥物投藥之實施標準投予)。例如：(a)約30至約300毫克/平方米，對紅豆杉烷類；(b)約30至約100毫克/平方米，對順氯胺鉑；(c)AUC為約2至約8，對碳氯胺鉑；(d)約2至約4毫克/平方米，對EGF抑制劑，其係為抗體；(e)約50至約500毫克/平方米，對EGF抑制劑，其係為小分子；(f)約1至約10毫克/平方米，對VEGF激酶抑制劑，其係為抗體；(g)約50至約2400毫克/平方米，對VEGF抑制劑，其係為小分子；(h)約1至約20毫克，對SERM；(i)約500至約1250毫克/平方米，對抗腫瘤核苷5-氟尿嘧啶，真西塔賓(Gemcitabine)與卡配西塔賓(Capecitabine)；(j)對於抗腫瘤核苷阿糖胞苷(Ara-C)為100-200毫克/平方米/天，每3至4週歷經7至10天，而對於反拗白血病與淋巴瘤為高劑量，意即1至3克/平方米，每12小時歷經一小時，每3至四週4-8份劑量；(k)對於抗腫瘤核苷弗達拉賓(Fludarabine)(F-ara-A)為10-25毫克/平方米/天，每3至4週；(1)對於抗腫瘤核苷得西塔賓(Decitabine)為30至75毫克/平方米，每6週歷經三天，歷經最高8次循環；(m)對於抗腫瘤核苷氯基脫氧腺苷(CdA,2-CdA)為0.05-0.1毫克/公斤/天，以連續灌注，每3至4週歷經至高7天；(n)約1至約100毫克/平方米，對艾波希酮(epothilone)；(o)約1至約350毫克/平方米，對拓樸異構酶抑制劑；(p)約1至約50毫克/平方米，對長春花植物鹼；(q)對葉酸鹽拮抗劑胺甲喋呤(MTX)為20-60毫克/平方米，藉由口服、IV或IM，每3至4週，中間劑量服用法為80-250毫克/平方米IV，每3至4週歷經60分鐘，及高劑量服用法為250-1000毫克/平方米IV，以甲醯四氫葉酸給予，每3至4週；(r)對葉酸鹽拮抗劑普美催得(Premetrexed)(Alimta)為300-600毫克/平方米(10分鐘IV灌注，第1天)，每3週；(s)對核糖核苷酸還原酶抑制劑羥基脲(HU)為20-50毫克/公斤/天(按需要而定，以致使血球計數下降)；(t)鉑配位化合物草酸鉑(乙洛草鉑(Eloxatin))為50-100毫克/平方米，每3至4週(較佳係用於固態腫瘤，譬如非小細胞肺癌、結腸直腸癌及卵巢癌)；(u)對蒽環素道諾紅菌素為10-50毫克/平方米/天IV，每3至4週歷經3-5天；(v)對蒽環素多克索紅菌素(亞德里亞霉素)為50-100毫克/平方米IV連續灌注，每3至4週歷經1-4天，或10-40毫克/平方米IV每週；(w)對蒽環素依達紅菌素為10-30毫克/平方米，每日歷經1-3天，以緩慢IV灌注，每3至4週歷經10-20分鐘；(x)對生物學干擾素(Intron-A，Roferon)為5至20百萬IU，每週三次；(y)對生物製劑經PEG化之干擾素(Peg-intron，Pegasys)為3至4微克/公斤/天，慢性皮下(直到復發或失去活性)；(z)對生物製劑利圖西馬伯(Rituximab)(利圖散(Rituxan))(用於非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤之抗體)為200-400毫克/平方米IV每週，於6個月內歷經4-8週；(aa)對烷基化劑天莫洛醯胺(temozolomide)為75毫克/平方米至250毫克/平方米，例如150毫克/平方米，或例如200毫克/平方米，譬如200毫克/平方米，歷經5天；與(bb)對MEK1及/或MEK2抑制劑PD0325901，15毫克至30毫克，例如15毫克，每日，每4週歷經21天。
葛里維克(Gleevec)可以口服方式使用，其量為約200至約800毫克/天。
酞胺哌啶酮(及相關醯亞胺)可以口服方式使用，其量為約200至約800毫克/天，且可連續服藥或使用，直到復發或毒性。參閱，例如Mitsiades等人，"在人類多發性骨髓瘤細胞中藉由免疫調制酞胺哌啶酮類似物所引致之細胞凋零發出訊息；治療關聯性",Blood,99(12)：4525-30,2002年6月15日，其揭示內容係併於本文供其參考。
FPT抑制劑(洛尼法尼伯(lonifarnib)之品牌)可以經口方式投予(例如膠囊)，其量為約50至約200毫克，給予一天兩次，或其量為約75至約125毫克，給予一天兩次，或其量為約100至約200毫克，給予一天兩次，或其量為約100毫克，給予一天兩次。
培克里他索(Paclitaxel)(例如)，例如可每週投予一次，其量為約50至約100毫克/平方米，而在另一項實例中，約60至約80毫克/平方米。在另一項實例中，培克里他索(例如)可每三週投予一次，其量為約150至約250毫克/平方米，而在另一項實例中，約175至約225毫克/平方米。
在另一項實例中，多謝他索(Docetaxel)(例如)可每週投予一次，其量為約10至約45毫克/平方米。在另一項實例中，多謝他索(Docetaxel)(例如)可每三週投予一次，其量為約50至約100毫克/平方米。
在另一項實例中，順氯胺鉑可每週投予一次，其量為約20至約40毫克/平方米。在另一項實例中，順氯胺鉑可每三週投予一次，其量為約60至約100毫克/平方米。
在另一項實例中，碳氯胺鉑可每週投予一次，其量係提供AUC為約2至約3。在另一項實例中，碳氯胺鉑可每三週投予一次，其量係為提供AUC為約5至約8。
本發明之其他具體實施例係針對治療癌症具體實施例之任一種方法，其中式1.0化合物與化學治療劑係以醫藥組合物投予，該醫藥組合物包含有效量之式1.0化合物、有效量之化學治療劑及藥學上可接受之載劑。
本發明之其他具體實施例係針對治療癌症具體實施例之任一種方法，其中係使用化學治療劑，其中該化學治療劑係選自下列組成之組群：培克里他索(paclitaxel)、多謝他索(docetaxel)、碳氯胺鉑、順氯胺鉑、真西塔賓(gemcitabine)、他摩西吩(tamoxifen)、賀西伯亭(Herceptin)、些圖西馬伯(Cetuximab)、塔西發(Tarceva)、愛瑞沙(Iressa)、貝發西馬伯(bevacizumab)、那威賓(navelbine)、IMC-1C11、SU5416及SU6688a本發明之其他具體實施例係針對治療癌症具體實施例之任一種方法，其中係使用化學治療劑，其中該化學治療劑係選自下列組成之組群：培克里他索(paclitaxel)、多謝他索(docetaxel)、碳氯胺鉑、順氯胺鉑、那威賓(navelbine)、真西塔賓(gemcitabine)及賀西伯亭(Herceptin)。
本發明之其他具體實施例係針對治療癌症具體實施例之任一種方法，其中係使用化學治療劑，其中該化學治療劑係選自下列組成之組群：環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、天莫洛醯胺(Temozolomide)、長春新鹼、順氯胺鉑、碳氯胺鉑及真西塔賓(Gemcitabine)。
本發明之其他具體實施例係針對治療癌症具體實施例之任一種方法，其中係使用化學治療劑，其中該化學治療劑係選自下列組成之組群：真西塔賓(Gemcitabine)、順氯胺鉑及碳氯胺鉑。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該治療包括對該病患投予治療上有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與治療上有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或2，或1種)化學治療劑，選自下列組成之組群：(1)紅豆杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)表皮生長因子(EGF)抑制劑，其係為抗體，(4)EGF抑制劑，其係為小分子，(5)血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑，其係為抗體，(6)VEGF激酶抑制劑，其係為小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調制劑(SERM)，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮(epothilone)，(10)拓樸異構酶抑制劑，(11)長春花植物鹼，(12)抗體，其係為αV β3整合素之抑制劑，(13)葉酸鹽拮抗劑，(14)核糖核苷酸還原酶抑制劑，(15)蒽環素，(16)生物製劑；(17)血管生成之抑制劑及/或腫瘤壞死因子α(TNF-α)之壓抑劑，譬如酞胺哌啶酮(或相關醯亞胺)，(18)Bcr/ab1激酶抑制劑，(19)MEKl及/或MEK2抑制劑，其係為小分子，(20)IGF-1與IGF-2抑制劑，其係為小分子，(21)RAF與BRAF激酶之小分子抑制劑，(22)細胞循環依賴性激酶譬如CDK1、CDK2、CDK4及CDK6之小分子抑制劑，(23)烷基化劑，及(24)法呢基蛋白質轉移酶抑制劑(亦稱為FPT抑制劑或FTI(意即法呢基轉移抑制劑))。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該治療包括對該病患投予治療上有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與治療上有效量之至少兩種(例如2或3，或2，且通常為2種)不同抗贅瘤劑，選自下列組成之組群：(1)紅豆杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)表皮生長因子(EGF)抑制劑，其係為抗體，(4)EGF抑制劑，其係為小分子，(5)血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑，其係為抗體，(6)VEGF激酶抑制劑，其係為小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調制劑(SERM)，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮(epothilone)，(10)拓樸異構酶抑制劑，(11)長春花植物鹼，(12)抗體，其係為αV β3整合素之抑制劑，(13)葉酸鹽拮抗劑，(14)核糖核苷酸還原酶抑制劑，(15)蒽環素，(16)生物製劑；(17)血管生成之抑制劑及/或腫瘤壞死因子α(TNF-α)之壓抑劑，譬如酞胺哌啶酮(或相關醯亞胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制劑，(19)MEK1及/或MEK2抑制劑，其係為小分子，(20)IGF-1與IGF-2抑制劑，其係為小分子，(21)RAF與BRAF激酶之小分子抑制劑，(22)細胞循環依賴性激酶譬如CDK1、CDK2、CDK4及CDK6之小分子抑制劑，(23)烷基化劑，及(24)法呢基蛋白質轉移酶抑制劑(亦稱為FPT抑制劑或FTI(意即法呢基轉移抑制劑))。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與抗贅瘤劑，選自下列組成之組群：(1)EGF抑制劑，其係為抗體，(2)EGF抑制劑，其係為小分子，(3)VEGF抑制劑，其係為抗體，及(4)VEGF抑制劑，其係為小分子。放射療法亦可搭配此上述組合療法一起使用，意即使用本發明化合物與抗贅瘤劑組合之上述方法，亦可包括投予治療上有效量之放射。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療白血病(例如急性髓樣白血病(AML)與慢性髓樣白血病(CML))之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與：(1)葛里維克(Gleevec)與干擾素以治療CML；(2)葛里維克與經PEG化之干擾素，以治療CML；(3)葛里維克以治療CML；(4)抗腫瘤核苷衍生物(例如Ara-C)以治療AML；或(5)抗腫瘤核苷衍生物(例如Ara-C)且併用蒽環素以治療AML。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤之方法，該方法包括投予治療上有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與：(1)生物製劑(例如利圖散(Rituxan))；(2)生物製劑(例如利圖散)與抗腫瘤核苷衍生物(例如弗達拉賓(Fludarabine))；或(3)吉那仙思(Genasense)(對BCL-2之反有意義劑)。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療多發性骨髓瘤之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與：(1)蛋白體抑制劑(例如PS-341米蘭尼恩(Milleniu m))；或(2)酞胺哌啶酮(或相關醯亞胺)。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與(b)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或2，或1種)抗贅瘤劑，選自下列組成之組群：(1)紅豆杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)EGF抑制劑，其係為抗體，(4)EGF抑制劑，其係為小分子，(5)VEGF抑制劑，其係為抗體，(6)VEGF激酶抑制劑，其係為小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調制劑，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮(epothilone)，(10)拓樸異構酶抑制劑，(11)長春花植物鹼，及(12)抗體，其係為αV β3整合素之抑制劑。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療非小細胞肺癌之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與(b)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或2，或1種)抗贅瘤劑，選自下列組成之組群：(1)紅豆杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)EGF抑制劑，其係為抗體，(4)EGF抑制劑，其係為小分子，(5)VEGF抑制劑，其係為抗體，(6)VEGF激酶抑制劑，其係為小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調制劑，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮(epothilone)，(10)拓樸異構酶抑制劑，(11)長春花植物鹼，及(12)抗體，其係為αVβ3整合素之抑制劑。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療非小細胞肺癌之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與(b)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或2，或1種)抗贅瘤劑，選自下列組成之組群：(1)紅豆杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)抗腫瘤核苷衍生物，(4)拓樸異構酶抑制劑，及(5)長春花植物鹼。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療非小細胞肺癌之方法，該方法包括投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，(b)碳氯胺鉑，及(c)培克里他索(paclitaxel)。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療非小細胞肺癌之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，(b)順氯胺鉑，及(c)真西塔賓(gemcitabine)。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療非小細胞肺癌之方法，該方法包括投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，(b)碳氯胺鉑，及(c)真西塔賓(gemcitabine)。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療非小細胞肺癌之方法，該方法包括投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，(b)碳氯胺鉑，及(c)多謝他索(Docetaxel)。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與(b)抗贅瘤劑，選自下列組成之組群：(1)EGF抑制劑，其係為抗體，(2)EGF抑制劑，其係為小分子，(3)VEGF抑制劑，其係為抗體，(4)VEGF激酶抑制劑，其係為小分子。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療頭部與頸部之鱗狀細胞癌之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與(b)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或2，或1種)抗贅瘤劑，選自下列組成之組群：(1)紅豆杉烷類，與(2)鉑配位化合物。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療頭部與頸部之鱗狀細胞癌之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與(b)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或2，或1種)抗贅瘤劑，選自下列組成之組群：(1)紅豆杉烷類，(2)鉑配位化合物，及(3)抗腫瘤核苷衍生物(例如5-氟尿嘧啶)。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療CML之方法，該方法包括投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，(b)葛里維克(Gleevec)及(c)干擾素(例如Intron-A)。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療CML之方法，其包括投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，(b)葛里維克(Gleevec)；及(c)經PEG化之干擾素(例如Peg-Intron與Pegasys)。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療CML之方法，其包括投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與(b)葛里維克(Gleevec)。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療CMML之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療AML之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與(b)抗腫瘤核苷衍生物(例如阿糖胞苷(意即Ara-C))。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療AML之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，(b)抗腫瘤核苷衍生物(例如阿糖胞苷(意即Ara-C))，及(c)蒽環素。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與(b)利圖西馬伯(Rituximab)(利圖散(Rituxan))。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，(b)利圖西馬伯(Rituximab)(利圖散(Rituxan))，及(c)抗腫瘤核苷衍生物(例如弗達拉賓(Fludarabine)(意即F-ara-A)。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與(b)吉那仙思(Genasense)(對BCL-2之反有意義劑)。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療多發性骨髓瘤之方法，該方法包括投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與(b)蛋白體抑制劑(例如PS-341(米蘭尼恩(Millenium)))。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療多發性骨髓瘤之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與(b)酞胺哌啶酮或相關醯亞胺。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療多發性骨髓瘤之方法，該方法包括投予治療上有效量之以下物質：(a)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，與(b)酞胺哌啶酮。
本發明亦針對治療本文中所述，特別是上文所述癌症之方法，其中除了投予式1.0化合物與抗贅瘤劑以外，放射療法亦在治療循環之前、期間或之後投予。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症(例如肺癌、前列腺癌及髓樣白血病)之方法，該方法包括對該病患投予(1)有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)式1.0化合物，且併用(2)至少一種(例如1、2或3，或1或2，或2，或1種)抗贅瘤劑、微管影響劑及/或放射療法。
本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常是1種)式1.0化合物，且併用有效量之至少一種(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常為1種)訊息轉導抑制劑。
因此，在一項實例中(例如治療非小細胞肺癌)：(1)式1.0化合物係以約50毫克至約200毫克之量一天投予兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天投予兩次，而於又另一項實例中，約100毫克一天投予兩次，(2)培克里他索(例如Taxol)係每週投予一次，其量為約50至約100毫克/平方米，而在另一項實例中，約60至約80毫克/平方米，及(3)碳氯胺鉑係每週投予一次，其量係為提供AUC為約2至約3。
在另一項實例中(例如治療非小細胞肺癌)：(1)式1.0化合物係以約50毫克至約200毫克之量一天投予兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天投予兩次，及又在另一項實例中，約100毫克一天投予兩次，(2)培克里他索(例如Taxol)係每週投予一次，其量為約50至約100毫克/平方米，而在另一項實例中，約60至約80毫克/平方米，及(3)順氯胺鉑係每週投予一次，其量為約20至約40毫克/平方米。
在另一項實例中(例如治療非小細胞肺癌)：(1)式1.0化合物係以約50毫克至約200毫克之量一天投予兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天投予兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天投予兩次，(2)多謝他索(例如Taxotere)係每週投予一次，其量為約10至約45毫克/平方米，及(3)碳氯胺鉑係每週投予一次，其量係為提供AUC為約2至約3。
在另一項實例中(例如治療非小細胞肺癌)：(1)式1.0化合物係以約50毫克至約200毫克之量一天投予兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天投予兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天投予兩次，(2)多謝他索(例如紅豆杉帖里(Taxotere))係每週投予一次，其量為約10至約45毫克/平方米，及(3)順氯胺鉑係每週投予一次，其量為約20至約40毫克/平方米。
在另一項實例中(例如治療非小細胞肺癌)：(1)式1.0化合物係以約50毫克至約200毫克之量一天投予兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天投予兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天投予兩次，(2)培克里他索(例如紅豆杉醇()係每三週投予一次，其量為約150至約250毫克/平方米，而在另一項實例中，約175至約225毫克/平方米，而在又另一項實例中，175毫克/平方米，及(3)碳氯胺鉑係每三週投予一次，其量係為提供AUC為約5至約8，而在另一項實例中為6。
在治療非小細胞肺癌之另一項實例中：(1)式1.0化合物係以100毫克之量一天投予兩次，(2)培克里他索(例如紅豆杉醇()係每三週投予一次，其量為175毫克/平方米，及(3)碳氯胺鉑係每三週投予一次，其量係為提供AUC為6。
在另一項實例中(例如治療非小細胞肺癌)：(1)式1.0化合物係以約50毫克至約200毫克之量一天投予兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天投予兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天投予兩次，(2)培克里他索(例如紅豆杉醇()係每三週投予一次，其量為約150至約250毫克/平方米，而在另一項實例中，約175至約225毫克/平方米，及(3)順氯胺鉑係每三週投予一次，其量為約60至約100毫克/平方米。
在另一項實例中(例如治療非小細胞肺癌)：(1)式1.0化合物係以約50毫克至約200毫克之量一天投予兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天投予兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天投予兩次，(2)多謝他索(例如紅豆杉帖里()係每三週投予一次，其量為約50至約100毫克/平方米，及(3)碳氯胺鉑係每三週投予一次，其量係為提供AUC為約5至約8。
在另一項實例中(例如治療非小細胞肺癌)：(1)式1.0化合物係以約50毫克至約200毫克之量一天投予兩次，在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天投予兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天投予兩次，(2)多謝他索(例如紅豆杉帖里()係每三週投予一次，其量為約50至約100毫克/平方米，及(3)順氯胺鉑係每三週投予一次，其量為約60至約100毫克/平方米。
在使用式1.0化合物、多謝他索及碳氯胺鉑以治療非小細胞肺癌之另一項實例中：(1)式1.0化合物係以約50毫克至約200毫克之量一天投予兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天投予兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天投予兩次，(2)多謝他索(例如紅豆杉帖里())係每三週投予一次，其量為約75毫克/平方米，及(3)碳氯胺鉑係每三週投予一次，其量係為提供AUC為約6。
在治療上述非小細胞肺癌之另一項實例中，多謝他索(例如紅豆杉帖里())與順氯胺鉑，多謝他索(例如紅豆杉帖里())與碳氯胺鉑，培克里他索(例如紅豆杉醇())與碳氯胺鉑，或培克里他索(例如紅豆杉醇())與順氯胺鉑，係於同一天投予。
在另一項實例中(例如CML)：(1)式1.0化合物係以約100毫克至約200毫克之量一天投予兩次，(2)葛里維克係以約400至約800毫克/天之量，以經口方式投予，及(3)干擾素(Intron-A)係以約5至約20百萬IU之量每週投予三次。
在另一項實例中(例如CML)：(1)式1.0化合物係以約100毫克至約200毫克之量一天投予兩次，(2)葛里維克係以約400至約800毫克/天之量，以經口方式投予，及(3)經PEG化之干擾素(Peg-Intron或Pegasys)係以約3至約6微克/公斤/天之量投予。
在另一項實例中(例如非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤)：(1)式1.0化合物係以約50毫克至約200毫克之量一天投予兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天投予兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天投予兩次，與(2)吉那仙思(Genasense)(對BCL-2之反有意義劑)係於約2至約5毫克/公斤/天(例如3毫克/公斤/天)之劑量下，以連續IV灌注投予，每3至4週歷經5至7天。
在另一項實例中(例如多發性骨髓瘤)：(1)式1.0化合物係以約50毫克至約200毫克之量一天投予兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天投予兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天投予兩次，與(2)蛋白體抑制劑(例如PS-341-米蘭尼恩(Millenium))係以約1.5毫克/平方米之量每週投予兩次，歷經二連續週，伴隨著一週休息期。
在另一項實例中(例如多發性骨髓瘤)：(1)式1.0化合物係以約50毫克至約200毫克之量一天投予兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天投予兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天投予兩次，與(2)酞胺哌啶酮(或相關醯亞胺)係以經口方式投予，其量為約200至約800毫克/天，其中服藥係連續直到復發或毒性為止。
於本發明治療癌症方法之一項具體實施例中，化學治療劑係選自下列組成之組群：培克里他索、多謝他索、碳氯胺鉑、順氯胺鉑、真西塔賓(gemcitabine)、他摩西吩(tamoxifen)、賀西伯亭(Herceptin)、些圖西馬伯(Cetuximab)、塔西發(Tarceva)、愛瑞沙(Iressa)、貝發西馬伯(bevacizumab)、那威賓(navelbine)、IMC-1C11、SU5416及SU6688。
於本發明治療癌症方法之另一項具體實施例中，化學治療劑係選自下列組成之組群：培克里他索、多謝他索、碳氯胺鉑、順氯胺鉑、那威賓(navelbine)、真西塔賓(gemcitabine)及賀西伯亭(Herceptin)。
因此，本發明之一項具體實施例係針對一種治療癌症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式1.0化合物、紅豆杉烷及鉑配位化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種治療癌症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式1.0化合物、紅豆杉烷及鉑配位化合物，其中該式1.0化合物係每天投予，該紅豆杉烷係每循環每週投予一次，及該鉑配位化合物係每循環每週投予一次。於另一項具體實施例中，此治療係每循環歷經一至四週。
本發明之另一項具體實施例係針對一種治療癌症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式1.0化合物、紅豆杉烷及鉑配位化合物，其中該式1.0化合物係每天投予，該紅豆杉烷係每循環每三週投予一次，及該鉑配位化合物係每循環每三週投予一次。於另一項具體實施例中，此治療係每循環歷經一至三週。
本發明之另一項具體實施例係針對一種治療癌症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式1.0化合物、培克里他索及碳氯胺鉑。於另一項具體實施例中，該式1.0化合物係每天投予，該培克里他索係每循環每週投予一次，及該碳氯胺鉑係每循環每週投予一次。於另一項具體實施例中，此治療係每循環歷經一至四週。
本發明之另一項具體實施例係針對一種治療癌症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式1.0化合物、培克里他索及碳氯胺鉑。於另一項具體實施例中，該式1.0化合物係每天投予，該培克里他索係每循環每三週投予一次，及該碳氯胺鉑係每循環每三週投予一次。於另一項具體實施例中，此治療係每循環歷經一至三週。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療非小細胞肺癌之方法，其包括每日投予治療上有效量之式1.0化合物，投予治療上有效量之碳氯胺鉑每循環一週一次，及投予治療上有效量之培克里他索每循環一週一次，其中此治療係每循環給予一至四週。於另一項具體實施例中，該式1.0化合物係每天投予兩次。於另一項具體實施例中，該碳氯胺鉑與該培克里他索係於同一天投予，而於另一項具體實施例中，該碳氯胺鉑與該培克里他索係連續地投予，而於另一項具體實施例中，該碳氯胺鉑係於該培克里他索之後投予。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療非小細胞肺癌之方法，其包括每日投予治療上有效量之式1.0化合物，投予治療上有效量之碳氯胺鉑每循環每三週一次，及投予治療上有效量之培克里他索每循環每三週一次，其中此治療係給予一至三週。於另一項具體實施例中，式1.0化合物係每天投予兩次。於另一項具體實施例中，該碳氯胺鉑與該培克里他索係於同一天投予，而於另一項具體實施例中，該碳氯胺鉑與該培克里他索係連續地投予，而於另一項具體實施例中，該碳氯胺鉑係於該培克里他索之後投予。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療非小細胞肺癌之方法，其包括投予約50至約200毫克之式1.0化合物一天兩次，投予碳氯胺鉑每循環每週一次，其量係為提供AUC為約2至約8(而於另一項具體實施例中，約2至約3)，及每循環每週一次投予約60至約300毫克/平方米(而於另一項具體實施例中，約50至100毫克/平方米，及於又另一項具體實施例中，約60至約80毫克/平方米)之培克里他索，其中此治療係每循環給予一至四週。於另一項具體實施例中，該式1.0化合物係以約75至約125毫克之量一天投予兩次，而於另一項具體實施例中，約100毫克一天兩次。於另一項具體實施例中，該碳氯胺鉑與該培克里他索係於同一天投予，而於另一項具體實施例中，該碳氯胺鉑與該培克里他索係連續地投予，而於另一項具體實施例中，該碳氯胺鉑係於該培克里他索之後投予。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種在需要治療之病患中治療非小細胞肺癌之方法，其包括投予約50至約200毫克之式1.0化合物一天兩次，投予碳氯胺鉑每循環每三週一次，其量係為提供AUC為約2至約8(於另一項具體實施例中，約5至約8，而於另一項具體實施例中為6)，及每循環每三週一次投予約150至約250毫克/平方米(而於另一項具體實施例中，約175至約225毫克/平方米，而於另一項具體實施例中，175毫克/平方米)之培克里他索，其中此治療係給予一至三週。於另一項具體實施例中，該式1.0化合物係以約75至約125毫克之量一天投予兩次，而於另一項具體實施例中，約100毫克一天兩次。於另一項具體實施例中，該碳氯胺鉑與該培克里他索係於同一天投予，而於另一項具體實施例中，該碳氯胺鉑與該培克里他索係連續地投予，而於另一項具體實施例中，該碳氯胺鉑係於該培克里他索之後投予。
本發明之其他具體實施例係針對如上文具體實施例中所述治療癌症之方法(意即針對以紅豆杉烷與鉑配位化合物治療癌症及治療非小細胞肺癌之具體實施例)，惟替代培克里他索與碳氯胺鉑，一起使用於此等方法中之紅豆杉烷類與鉑配位化合物係為：(1)多謝他索()與順氯胺鉑；(2)培克里他索與順氯胺鉑；及(3)多謝他索與碳氯胺鉑。於本發明方法之另一項具體實施例中，順氯胺鉑係以約30至約100毫克/平方米之量使用。於本發明方法之另一項具體實施例中，多謝他索係以約30至約100毫克/平方米之量使用。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療癌症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式1.0化合物，紅豆杉烷，及EGF抑制劑，其係為抗體。於另一項具體實施例中，所使用之紅豆杉烷為培克里他索，而EGF抑制劑為HER2抗體(於一項具體實施例中為賀西伯亭(Herceptin))或些圖西馬伯(Cetuximab)，而於另一項具體實施例中，係使用賀西伯亭(Herceptin)。治療之長度，及該式1.0化合物與紅豆杉烷之量與投藥，均如上文具體實施例中所述。為抗體之EGF抑制劑，係每循環一週投予一次，而於另一項具體實施例中，係與紅豆杉烷於同一天投予，而於另一項具體實施例中，係與紅豆杉烷連續地投予。例如，賀西伯亭(Herceptin)係以負載劑量約3至約5毫克/平方米(於另一項具體實施例中，約4毫克/平方米)投予，然後以約2毫克/平方米之維持劑量投予，每循環每週一次，歷經治療循環之其餘部份(通常此循環為1至4週)。於一項具體實施例中，經治療之癌症為乳癌。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療癌症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之以下物質：(1)式1.0化合物，(2)紅豆杉烷，及(3)抗贅瘤劑，選自下列組成之組群：(a)EGF抑制劑，其係為小分子，(b)VEGF抑制劑，其係為抗體，及(c)VEGF激酶抑制劑，其係為小分子。於另一項具體實施例中，係使用紅豆杉烷培克里他索或多謝他索。於另一項具體實施例中，抗贅瘤劑係選自下列組成之組群：塔西發(tarceva)、愛瑞沙(iressa)、貝發西馬伯(bevacizumab)、SU5416、SU6688及BAY43-9006。治療之長度，及該式1.0化合物與紅豆杉烷之量與投藥，均如上文具體實施例中所述。為抗體之VEGF激酶抑制劑，係經常每循環每週給予一次。為小分子之EGF與VEGF抑制劑，係經常每循環每日給予。於另一項具體實施例中，為抗體之VEGF抑制劑，係與紅豆杉烷於同一天給予，而於另一項具體實施例中，係與紅豆杉烷共同地投予。於另一項具體實施例中，當為小分子之EGF抑制劑或為小分子之VEGF抑制劑，係與紅豆杉烷於同一天投予時，此投藥係與紅豆杉烷共同地。EGF或VEGF激酶抑制劑一般係以約10至約500毫克/平方米之量投予。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療癌症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式1.0化合物、抗腫瘤核苷衍生物及鉑配位化合物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種治療癌症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式1.0化合物、抗腫瘤核苷衍生物及鉑配位化合物，其中該式1.0化合物係每天投予，該抗腫瘤核苷衍生物係每循環每週投予一次，及該鉑配位化合物係每循環每週投予一次。雖然此治療可每循環歷經一至四週，但於一項具體實施例中，此治療係每循環歷經一至七週。
本發明之另一項具體實施例係針對一種治療癌症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式1.0化合物、抗腫瘤核苷衍生物及鉑配位化合物，其中該式1.0化合物係每天投予，該抗腫瘤核苷衍生物係每循環每週投予一次，及該鉑配位化合物係每循環每三週投予一次。雖然此治療可每循環歷經一至四週，但於一項具體實施例中，此治療係每循環歷經一至七週。
本發明之另一項具體實施例係針對一種治療癌症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式1.0化合物、真西塔賓(gemcitabine)及順氯胺鉑。於另一項具體實施例中，該式1.0化合物係每天投予，該真西塔賓(gemcitabine)係每循環每週投予一次，及該順氯胺鉑係每循環每週投予一次。於一項具體實施例中，此治療係每循環歷經一至七週。
本發明之另一項具體實施例係針對一種治療癌症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式1.0化合物、真西塔賓(gemcitabine)及順氯胺鉑。於另一項具體實施例中，該式1.0化合物係每天投予，該真西塔賓(gemcitabine)係每循環每週投予一次，及該順氯胺鉑係每循環每三週投予一次。於另一項具體實施例中，此治療係歷經一至七週。
本發明之另一項具體實施例係針對一種治療癌症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式1.0化合物、真西塔賓(gemcitabine)及碳氯胺鉑。於另一項具體實施例中，該式1.0化合物係每天投予，該真西塔賓(gemcitabine)係每循環每週投予一次，及該碳氯胺鉑係每循環每週投予一次。於另一項具體實施例中，此治療係每循環歷經一至七週。
本發明之另一項具體實施例係針對一種治療癌症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式1.0化合物、真西塔賓(gemcitabine)及碳氯胺鉑。於另一項具體實施例中，該式1.0化合物係每天投予，該真西塔賓(gemcitabine)係每循環每週投予一次，及該碳氯胺鉑係每循環每三週投予一次。於另一項具體實施例中，此治療係每循環歷經一至七週。
在上述使用真西塔賓之具體實施例中，式1.0化合物與鉑配位化合物係如上文關於使用紅豆杉烷類所述之具體實施例投予。真西塔賓係以約500至約1250毫克/平方米之量投予。於一項具體實施例中，真西塔賓係與鉑配位化合物於同一天投予，而於另一項具體實施例中，係與鉑配位化合物連續地，而於另一項具體實施例中，真西塔賓係於鉑配位化合物之後投予。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療癌症之方法，其包括對該病患投予式1.0化合物，與抗贅瘤劑，選自：(1)EGF抑制劑，其係為抗體，(2)EGF抑制劑，其係為小分子，(3)VEGF抑制劑，其係為抗體，及(4)VEGF激酶抑制劑，其係為小分子，全部均如上述。此治療係每循環歷經一至七週，而一般係每循環歷經一至四週。式1.0化合物係以如上文關於本發明其他具體實施例所述之相同方式投予。小分子抗贅瘤劑經常係每日投予，而抗體抗贅瘤劑經常係每循環每週投予一次。於一項具體實施例中，抗贅瘤劑係選自下列組成之組群：賀西伯亭(Herceptin)、些圖西馬伯(Cetuximab)、塔西發(Tarceva)、愛瑞沙(Iressa)、貝發西馬伯(bevacizumab)、IMC-1C11、SU5416、SU6688及BAY 43-9006。
在本發明之具體實施例中，其中係使用鉑配位化合物，以及至少一種其他抗贅瘤劑，且此等藥物係連續地投予，鉑配位化合物一般係在其他抗贅瘤劑已被投予後投予。
除了在上述具體實施例中投予式1.0化合物與抗贅瘤劑以外，本發明之其他具體實施例包括對病患投予治療上有效量之放射。放射係根據熟諳此藝者所習知之技術與擬案投予。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含至少兩種不同化學治療劑與藥學上可接受之載劑，供靜脈內投藥。藥學上可接受之載劑較佳為等滲鹽水溶液(0.9% NaCl)或右旋糖溶液(例如5%右旋糖)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含式1.0化合物與至少兩種不同抗贅瘤劑，及藥學上可接受之載劑，供靜脈內投藥。藥學上可接受之載劑較佳為等滲鹽水溶液(0.9% NaCl)或右旋糖溶液(例如5%右旋糖)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含式1.0化合物與至少一種抗贅瘤劑，及藥學上可接受之載劑，供靜脈內投藥。藥學上可接受之載劑較佳為等滲鹽水溶液(0.9% NaCl)或右旋糖溶液(例如5%右旋糖)。
本發明之其他具體實施例係針對至少一種(例如一種)式1.0化合物與藥物之組合供治療乳癌之用途，意即本發明係針對組合療法供治療乳癌。熟諳此藝者將明瞭式1.0化合物與藥物一般係以個別醫藥組合物投予。包含超過一種藥物之醫藥組合物之用途，係在本發明之範圍內。
因此，本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療(或預防)乳癌(意即斷經後與斷經前乳癌，例如激素依賴性乳癌)之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，與治療上有效量之至少一種抗激素劑，選自下列組成之組群：(a)芳香酶抑制劑，(b)抗雌激素劑，及(c)LHRH類似物；且該治療係視情況包括投予至少一種化學治療劑。
式1.0化合物較佳係以經口方式投予，而於一項具體實施例中，係以膠囊形式投予。
芳香酶抑制劑之實例包括但不限於：安那史唑(Anastrozole)(例如阿利米迪斯(Arimidex))、列特羅唑(Letrozole)(例如非馬拉(Femara))、約克美斯烷(Exemestane)(阿洛馬辛(Aromasin))、發德羅唑(Fadrozole)及弗美斯烷(Formestane)(例如連塔隆(Lentaron))。
抗雌激素劑之實例包括但不限於：他摩西吩(Tamoxifen)(例如諾伐迪斯(Nolvadex))、弗爾威斯傳(Fulvestrant)(例如發斯洛迪(Faslodex))、瑞洛西吩(Raloxifene)(例如約維斯塔(Evista))及阿可必吩(Acolbifene)。
LHRH類似物之實例包括但不限於：郭捨瑞林(Goserelin)(例如卓拉地斯(Zoladex))與留普內酯(Leuprolide)(例如留普內酯醋酸鹽，譬如留普隆(Lupron)或留普隆積貯)。
化學治療劑之實例包括但不限於：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)(例如賀西伯亭(Herceptin))、吉非汀尼伯(Gefitinib)(例如愛瑞沙(Iressa))、婀羅提尼伯(Erlotinib)(例如婀羅提尼伯HCl，譬如塔西發(Tarceva))、貝發西馬伯(Bevacizumab)(例如阿威斯汀(Avastin))、些圖西馬伯(Cetuximab)(例如鄂比圖斯(Erbitux))及博替左米(Bortezomib)(例如維爾卡得(Velcade))。
當使用超過一種抗激素劑時，各藥劑較佳係選自不同藥劑種類。例如，一種藥劑為芳香酶抑制劑(例如安那史唑(Anastrozole)、列特羅唑(Letrozole)或約克美斯烷(Exemestane))，而一種藥劑為抗雌激素(例如他摩西吩(Tamoxifen)或弗爾威斯傳(Fulvestrant))。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，與至少一種抗激素劑，選自下列組成之組群：(a)芳香酶抑制劑，(b)抗雌激素劑，及(c)LHRH類似物；及投予有效量之至少一種化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，與至少一種抗激素劑，選自下列組成之組群：(a)芳香酶抑制劑，(b)抗雌激素劑，及(c)LHRH類似物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，與至少一種抗激素劑，選自下列組成之組群：(a)芳香酶抑制劑，與(b)抗雌激素劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，至少一種抗激素劑，選自下列組成之組群：(a)芳香酶抑制劑，與(b)抗雌激素劑；及至少一種化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，與至少一種芳香酶抑制劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，至少一種芳香酶抑制劑，及至少一種化學治療劑。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之以下物質：(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；與(2)至少一種抗激素劑，選自下列組成之組群：(a)芳香酶抑制劑，其係選自下列組成之組群：安那史唑(Anastrozole)、列特羅唑(Letrozole)、約克美斯烷(Exemestane)、發德羅唑(Fadrozole)及弗美斯烷(Formestane)，(b)抗雌激素劑，其係選自下列組成之組群：他摩西吩(Tamoxifen)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、瑞洛西吩(Raloxifene)及阿可必吩(Acolbifene)，及(c)LHRH類似物，其係選自下列組成之組群：郭捨瑞林(Goserelin)與留普內酯(Leuprolide)；且投予有效量之至少一種化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之以下物質：(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；與(2)至少一種抗激素劑，選自下列組成之組群：(a)芳香酶抑制劑，其係選自下列組成之組群：安那史唑(Anastrozole)、列特羅唑(Letrozole)、約克美斯烷(Exemestane)、發德羅唑(Fadrozole)及弗美斯烷(Formestane)，(b)抗雌激素劑，其係選自下列組成之組群：他摩西吩(Tamoxifen)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、瑞洛西吩(Raloxifene)及阿可必吩(Acolbifene)，及(c)LHRH類似物，其係選自下列組成之組群：郭捨瑞林(Goserelin)與留普內酯(Leuprolide)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之以下物質：(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；與(2)至少一種抗激素劑，選自下列組成之組群：(a)芳香酶抑制劑，其係選自下列組成之組群：安那史唑(Anastrozole)、列特羅唑(Letrozole)、約克美斯烷(Exemestane)、發德羅唑(Fadrozole)及弗美斯烷(Formestane)，與(b)抗雌激素劑，其係選自下列組成之組群：他摩西吩(Tamoxifen)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、瑞洛西吩(Raloxifene)及阿可必吩(Acolbifene)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之以下物質：(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；與(2)至少一種抗激素劑，選自下列組成之組群：(a)芳香酶抑制劑，其係選自下列組成之組群：安那史唑(Anastrozole)、列特羅唑(Letrozole)、約克美斯烷(Exemestane)、發德羅唑(Fadrozole)及弗美斯烷(Formestane)，(b)抗雌激素劑，其係選自下列組成之組群：他摩西吩(Tamoxifen)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、瑞洛西吩(Raloxifene)及阿可必吩(Acolbifene)；且投予有效量之至少一種化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之以下物質：(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；與(2)至少一種芳香酶抑制劑，選自下列組成之組群：安那史唑(Anastrozole)、列特羅唑(Letrozole)、約克美斯烷(Exemestane)、發德羅唑(Fadrozole)及弗美斯烷(Formestane)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之以下物質：(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；(2)至少一種芳香酶抑制劑，其係選自下列組成之組群：安那史唑(Anastrozole)、列特羅唑(Letrozole)、約克美斯烷(Exemestane)、發德羅唑(Fadrozole)及弗美斯烷(Formestane)；及(3)投予有效量之至少一種化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之以下物質：(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；(2)至少一種芳香酶抑制劑；及(3)至少一種LHRH類似物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之以下物質：(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；(2)至少一種抗雌激素；及(3)至少一種LHRH類似物。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之以下物質：(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；(2)至少一種芳香酶抑制劑，其係選自下列組成之組群：安那史唑(Anastrozole)、列特羅唑(Letrozole)、約克美斯烷(Exemestane)、發德羅唑(Fadrozole)及弗美斯烷(Formestane)；及(3)至少一種LHRH類似物，其係選自下列組成之組群：郭捨瑞林(Goserelin)與留普內酯(Leuprolide)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之以下物質：(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；(2)至少一種抗雌激素，其係選自下列組成之組群：他摩西吩(Tamoxifen)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、瑞洛西吩(Raloxifene)及阿可必吩(Acolbifene)；及(3)至少一種LHRH類似物，其係選自下列組成之組群：郭捨瑞林(Goserelin)與留普內酯(Leuprolide)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物與安那史唑(Anastrozole)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物與列措唑(Letrazole)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物與約克美斯烷(Exemestane)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物與發德羅唑(Fadrozole)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物與弗美斯烷(Formestane)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物與他摩西吩(Tamoxifen)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物與弗爾威斯傳(Fulvestrant)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物與瑞洛西吩(Raloxifene)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物與阿可必吩(Acolbifene)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物與郭捨瑞林(Goserelin)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物與留普內酯(Leuprolide)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，安那史唑(Anastrozole)，及抗雌激素，選自下列組成之組群：他摩西吩(Tamoxifen)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、瑞洛西吩(Raloxifene)及阿可必吩(Acolbifene)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，列特羅唑(Letrozole)，及抗雌激素，選自下列組成之組群：他摩西吩(Tamoxifen)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、瑞洛西吩(Raloxifene)及阿可必吩(Acolbifene)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，約克美斯烷(Exemestane)，及抗雌激素，選自下列組成之組群：他摩西吩(Tamoxifen)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、瑞洛西吩(Raloxifene)及阿可必吩(Acolbifene)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，發德羅唑(Fadrozole)，及抗雌激素，選自下列組成之組群：他摩西吩(Tamoxifen)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、瑞洛西吩(Raloxifene)及阿可必吩(Acolbifene)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，弗美斯烷(Formestane)，及抗雌激素，選自下列組成之組群：他摩西吩(Tamoxifen)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、瑞洛西吩(Raloxifene)及阿可必吩(Acolbifene)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、安那史唑(Anastrozole)及他摩西吩(Tamoxifen)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、列特羅唑(Letrozole)及他摩西吩(Tamoxifen)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、約克美斯烷(Exemestane)及他摩西吩(Tamoxifen)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、發德羅唑(Fadrozole)及他摩西吩(Tamoxifen)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、弗美斯烷(Formestane)及他摩西吩(Tamoxifen)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、安那史唑(Anastrozole)及弗爾威斯傳(Fulvestrant)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、列特羅唑(Letrozole)及弗爾威斯傳(Fulvestrant)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、約克美斯烷(Exemestane)及弗爾威斯傳(Fulvestrant)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、發德羅唑(Fadrozole)及弗爾威斯傳(Fulvestrant)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、弗美斯烷(Formestane)及弗爾威斯傳(Fulvestrant)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，安那史唑(Anastrozole)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，列特羅唑(Letrozole)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，約克美斯烷(Exemestane)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，發德羅唑(Fadrozole)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，弗美斯烷(Formestane)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，他摩西吩(Tamoxifen)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizu mab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，弗爾威斯傳(Fulvestrant)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Tfastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Er1otinib)、貝發西馬伯(BevaciZumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(BorteZomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，瑞洛西吩(Ra1oxifene)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(TrastuZu m ab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Er1otinib)、貝發西馬伯(BevaciZu mab)、些圖西馬伯(Cetu ximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿可必吩(Acolbifene)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，郭捨瑞林(Goserelin)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，留普內酯(Leuprolide)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，安那史唑(Anastrozole)，抗雌激素，選自下列組成之組群：他摩西吩(Tamoxifen)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、瑞洛西吩(Raloxifene)及阿可必吩(Acolbifene)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，列特羅唑(Letrozole)，抗雌激素，選自下列組成之組群：他摩西吩(Tamoxifen)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、瑞洛西吩(Raloxifene)及阿可必吩(Acolbifene)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，約克美斯烷(Exemestane)，抗雌激素，選自下列組成之組群：他摩西吩(Tamoxifen)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、瑞洛西吩(Raloxifene)及阿可必吩(Acolbifene)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，發德羅唑(Fadrozole)，抗雌激素，選自下列組成之組群：他摩西吩(Tamoxifen)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、瑞洛西吩(Raloxifene)及阿可必吩(Acolbifene)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物，弗美斯烷(Formestane)，抗雌激素，選自下列組成之組群：他摩西吩(Tamoxifen)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、瑞洛西吩(Raloxifene)及阿可必吩(Acolbifene)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、安那史唑(Anastrozole)、他摩西吩(Tamoxifen)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、列特羅唑(Letrozole)、他摩西吩(Tamoxifen)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、約克美斯烷(Exemestane)、他摩西吩(Tamoxifen)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、發德羅唑(Fadrozole)、他摩西吩(Tamoxifen)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、弗美斯烷(Formestane)、他摩西吩(Tamoxifen)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、安那史唑(Anastrozole)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、列特羅唑(Letrozole)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、約克美斯烷(Exemestane)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式l.0化合物、發德羅唑(Fadrozole)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、弗美斯烷(Formestane)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)，及化學治療劑，選自下列組成之組群：搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)、吉非汀尼伯(Gefitinib)、婀羅提尼伯(Erlotinib)、貝發西馬伯(Bevacizumab)、些圖西馬伯(Cetuximab)及博替左米(Bortezomib)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、郭捨瑞林(Goserelin)及他摩西吩(Tamoxifen)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、郭捨瑞林(Goserelin)及弗爾威斯傳(Fulvestrant)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、郭捨瑞林(Goserelin)及瑞洛西吩(Raloxifene)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、郭捨瑞林(Goserelin)及阿可必吩(Acolbifene)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、留普內酯(Leuprolide)及他摩西吩(Tamoxifen)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、留普內酯(Leuprolide)及弗爾威斯傳(Fulvestrant)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、留普內酯(Leuprolide)及瑞洛西吩(Raloxifene)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、留普內酯(Leuprolide)及阿可必吩(Acolbifene)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、郭捨瑞林(Goserelin)及安那史唑(Anastrozole)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、郭捨瑞林(Goserelin)及列特羅唑(Letrozole)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、郭捨瑞林(Goserelin)及約克美斯烷(Exemestane)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、郭捨瑞林(Goserelin)及發德羅唑(Fadrozole)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、郭捨瑞林(Goserelin)及弗美斯烷(Formestane)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、留普內酯(Leuprolide)及安那史唑(Anastrozole)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、留普內酯(Leuprolide)及列特羅唑(Letrozole)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、留普內酯(Leuprolide)及約克美斯烷(Exemestane)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、留普內酯(Leuprolide)及發德羅唑(Fadrozole)。
本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、留普內酯(Leuprolide)及弗美斯烷(Formestane)。
本發明之另一項具體實施例係針對在需要治療之病患中治療或預防乳癌，該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物與安那史唑(Anastrozole)。
本發明之另一項具體實施例係針對在需要治療之病患中治療或預防乳癌，該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物與列特羅唑(Letrozole)。
本發明之另一項具體實施例係針對在需要治療之病患中治療或預防乳癌，該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物與約克美斯烷(Exemestane)。
本發明之另一項具體實施例係針對在需要治療之病患中治療或預防乳癌，該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物與他摩西吩(Tamoxifen)。
本發明之另一項具體實施例係針對在需要治療之病患中治療或預防乳癌，該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物與弗爾威斯傳(Fulvestrant)。
本發明之另一項具體實施例係針對在需要治療之病患中治療或預防乳癌，該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、安那史唑(Anastrozole)及弗爾威斯傳(Fulvestrant)。
本發明之另一項具體實施例係針對在需要治療之病患中治療或預防乳癌，該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、列特羅唑(Letrozole)及弗爾威斯傳(Fulvestrant)。
本發明之另一項具體實施例係針對在需要治療之病患中治療或預防乳癌，該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、約克美斯烷(Exemestane)及弗爾威斯傳(Fulvestrant)。
本發明之另一項具體實施例係針對在需要治療之病患中治療或預防乳癌，該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、安那史唑(Anastrozole)及他摩西吩(Tamoxifen)。
本發明之另一項具體實施例係針對在需要治療之病患中治療或預防乳癌，該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、列特羅唑(Letrozole)及他摩西吩(Tamoxifen)。
本發明之另一項具體實施例係針對在需要治療之病患中治療或預防乳癌，該治療係包括投予治療上有效量之至少一種(例如一種)式1.0化合物、約克美斯烷(Exemestane)及他摩西吩(Tamoxifen)。
本發明之其他具體實施例係針對任何上述關於治療乳癌之具體實施例，其中化學治療劑為搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)。
本發明之其他具體實施例係針對任何上述關於治療或預防乳癌之具體實施例，其中該方法係針對乳癌之治療。
式1.0化合物、抗激素劑及化學治療劑可同時或相繼投予。
抗激素劑與選用之化學治療劑係根據其擬案、劑量及劑型投予，其係為熟諳此藝者所習知(例如醫師桌上參考資料或已發表文獻)。例如，他摩西吩(Tamoxifen)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、瑞洛西吩(Raloxifene)、安那史唑(Anastrozole)、列特羅唑(Letrozole)、約克美斯烷(Exemestane)、留普內酯(Leuprolide)及郭捨瑞林(Goserelin)，可參閱醫師桌上參考資料，第57版，2003，由Thomas PDR出版，位於Montvale N.J. 07645-1742，其揭示內容係併於本文供其參考。
一般而言，在針對治療乳癌方法之具體實施例中：(1)式1.0化合物可每日投予(例如每天一次，而於一項具體實施例中為一天兩次)，(2)芳香酶抑制劑可根據所使用芳香酶抑制劑之已知擬案投予(例如每天一次)，(3)抗雌激素劑可根據所使用抗雌激素之已知擬案投予(例如一天一次至每月一次)，(4)LHRH類似物可根據所使用LHRH類似物之已知擬案投予(例如每月一次至每三個月一次)，及(5)化學治療劑可根據所使用化學治療劑之已知擬案投予(例如一天一次至一週一次)。
放射療法，若在上述關於乳癌之治療法中投予時，一般係在式1.0化合物、抗激素劑及選用化學治療劑投藥之前，根據已知擬案投予。
根據治療乳癌方法之治療係為連續的(意即，遵照連續服藥時間表)。治療係持續著，直到有完全回應，或直到熟練臨床家測定出病患不能夠得利於該治療(例如當有疾病進展時)為止。
若在熟練臨床家之判斷下，病患將得利於使用一或多種所投予藥物之不連續治療時間表，則乳癌之連續治療擬案可被改變成不連續治療時間表。例如，式1.0化合物可使用不連續治療時間表給予，而於治療中使用之其餘藥物係如本文中所述給予。關於式1.0化合物之不連續治療擬案之實例，係為以式1.0化合物之三週重複循環，接著為一週末使用式1.0化合物。
在以乳癌治療達成完全回應後，以式1.0化合物之維持療法可使用本發明方法中所述之服藥持續著。維持療法亦可包括抗激素劑之投藥，使用本發明方法中所述之服藥。維持療法可僅僅使用抗激素劑。例如，在達成完全回應後，芳香酶抑制劑(例如安那史唑(Anastrozole)、列特羅唑(Letrozole)或約克美斯烷(Exemestane))可持續高達五年。或者，例如，抗雌激素，例如他摩西吩(Tamoxifen)，可在達成完全回應後使用高達五年。或者，例如抗雌激素(例如他摩西吩(Tamoxifen))可在達成完全回應後使用高達五年，接著使用芳香酶抑制劑(例如安那史唑(Anastrozole)、列特羅唑(Letrozole)或約克美斯烷(Exemestane))歷經高達五年。
在針對上述乳癌治療之具體實施例中，式1.0化合物係以總日服劑量為約100毫克至約600毫克連續地投予。此量經常以分離劑量投予，而於一項具體實施例中，此量係一天投予兩次。於一項具體實施例中，式1.0化合物係一天服用兩次，其量為每劑量約50毫克至約300毫克。於另一項具體實施例中，式1.0化合物係一天服用兩次，其量為每劑量約100毫克至約200毫克。實例包括式1.0化合物係在每劑量100毫克下一天服用兩次。實例亦包括式1.0化合物係在每劑量200毫克下一天服用兩次。
安那史唑(Anastrozole)係以口服投予且一天服用一次，其量為每劑量約0.5至約10毫克，而於一項具體實施例中，其量為每劑量約1.0毫克。
列特羅唑(Letrozole)係以口服投予且一天服用一次，其量為每劑量約1.0至約10毫克，而於一項具體實施例中，其量為每劑量約2.5毫克。
約克美斯烷(Exemestane)係以口服投予且一天服用一次，其量為每劑量約10至約50毫克，而於一項具體實施例中，其量為每劑量約25毫克。
發德羅唑(Fadrozole)係以口服投予且一天服用兩次，其量為每劑量約0.5至約10毫克，而於一項具體實施例中，其量為每劑量約2.0毫克。
弗美斯烷(Formestane)係以肌肉內方式投予且每兩週服用一次，其量為每劑量約100至約500毫克，而於一項具體實施例中，其量為每劑量約250毫克。
他摩西吩(Tamoxifen)係以口服投予且一天服用一次，其量為每劑量約10至約100毫克，而於一項具體實施例中，其量為每劑量約20毫克。
弗爾威斯傳(Fulvestrant)係以肌肉內方式投予且每月服用一次，其量為每劑量約100至約1000毫克，而於一項具體實施例中，其量為每劑量約250毫克。
瑞洛西吩(Raloxifene)係以口服投予且一天服用一次，其量為每劑量約10至約120毫克，而於一項具體實施例中，其量為每劑量約60毫克。
阿可必吩(Acolbifene)係以口服投予且一天服用一次，其量為每劑量約5至約20毫克，而於一項具體實施例中，其量為每劑量約20毫克。
郭捨瑞林(Goserelin)係以皮下方式投予且每月服用一次或每三個月一次，其量為每劑量約2至約20毫克，而於一項具體實施例中，當每月投予一次時，其量為每劑量約3.6毫克，而於另一項具體實施例中，當每三個月投予一次時，其量為每劑量約10.8毫克。
留普內酯(Leuprolide)係以皮下方式投予且每月服用一次，或每三個月一次，其量為每劑量約2至約20毫克，而於一項具體實施例中，當每月投予一次時，其量為每劑量約3.75毫克，而於另一項具體實施例中，當每三個月投予一次時，其量為每劑量約11.25毫克。
搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)係藉由靜脈內投予且一週服用一次，其量為每劑量約2至約20mpk，而於一項具體實施例中，其量為每劑量約2mpk。搓史圖諸馬伯一般係首先以每週劑量之大致上兩倍劑量之負載劑量投予。因此，例如係投予4mpk負載劑量，然後服藥為每週每劑量2mpk。
吉非汀尼伯(Gefitinib)係以口服投予且一天服用一次，其量為每劑量約100至約1000毫克，而於一項具體實施例中，其量為每劑量約250毫克。
婀羅提尼伯(Erlotinib)係以口服投予且一天服用一次，其量為每劑量約100至約500毫克，而於一項具體實施例中，其量為每劑量約150毫克。
貝發西馬伯(Bevacizumab)係以靜脈內投予且每兩週服用一次，其量為每千克體重每劑量約2.5至約15毫克，而於一項具體實施例中，其量為每千克每劑量約10毫克。
些圖西馬伯(Cetuximab)係以靜脈內投予且一週服用一次，其量為每平方米每劑量約200至約500毫克，而於一項具體實施例中，其量為每平方米每劑量約250毫克。
博替左米(Bortezomib)係以靜脈內投予且一週服用兩次，歷經2週，接著為10天休息期(21天治療循環)，歷經最高8次治療循環，其量為每平方米每劑量約1.0至約2.5毫克，而於一項具體實施例中，其量為每平方米每劑量約1.3毫克。
因此，在本發明之一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量係一天投予兩次，與(2)安那史唑(Anastrozole)，口服，其量為每劑量約0.5至約10毫克，其中各劑量係一天給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量係一天投予兩次，與(2)安那史唑(Anastrozole)，其量為每劑量約1.0毫克，其中各劑量係一天給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量係一天投予兩次，與(2)列特羅唑(Letrozole)，口服，其量為每劑量約1.0至約10毫克，其中各劑量係一天給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量係一天投予兩次，與(2)列特羅唑(Letrozole)，口服，其量為每劑量約2.5毫克，其中各劑量係一天給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量係一天投予兩次，與(2)約克美斯烷(Exemestane)，口服，其量為每劑量約10至約50毫克，其中各劑量係一天給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量係一天投予兩次，與(2)約克美斯烷(Exemestane)，其量為每劑量約25毫克，其中各劑量係一天給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量係一天投予兩次，與(2)弗爾威斯傳(Fulvestrant)，以肌肉內方式，其量為每劑量約100至約1000毫克，其中各劑量係每月給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量係一天投予兩次，與(2)弗爾威斯傳(Fulvestrant)，以肌肉內方式，其量為每劑量約250毫克，其中各劑量係每月給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量係一天投予兩次，與(2)他摩西吩(Tamoxifen)，口服，其量為每劑量約10至約100毫克，其中各劑量係一天給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量係一天投予兩次，與(2)他摩西吩(Tamoxifen)，口服，其量為每劑量約20毫克，其中各劑量係一天給予一次。
於本發明之其他具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療，其中該治療係包括投予式1.0化合物，芳香酶抑制劑之一(例如安那史唑(Anastrozole)、列特羅唑(Letrozole)或約克美斯烷(Exemestane)，而於一項具體實施例中為安那史唑(Anastrozole))，及抗雌激素劑之一(例如弗爾威斯傳(Fulvestrant)或他摩西吩(Tamoxifen))，其中式1.0化合物、芳香酶抑制劑及抗雌激素係以上述劑量投予。
因此，例如，於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量係一天投予兩次，(2)安那史唑(Anastrozole)，口服，其量為每劑量約0.5至約10毫克，其中各劑量係一天給予一次，及(3)弗爾威斯傳(Fulvestrant)，以肌肉內方式，其量為每劑量約100至約1000毫克，其中各劑量係每月給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量係一天投予兩次，(2)安那史唑(Anastrozole)，口服，其量為每劑量約1.0毫克，其中各劑量係一天給予一次，及(3)弗爾威斯傳(Fulvestrant)，以肌肉內方式，其量為每劑量約250毫克，其中各劑量係每月給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量係一天投予兩次，(2)列特羅唑(Letrozole)，口服，其量為每劑量約1.0至約10毫克，其中各劑量係一天給予一次，及(3)弗爾威斯傳(Fulvestrant)，其量為每劑量約100至約1000毫克，其中各劑量係每月給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量係一天投予兩次，(2)列特羅唑(Letrozole)，口服，其量為每劑量約2.5毫克，其中各劑量係一天給予一次，及(3)弗爾威斯傳(Fulvestrant)，以肌肉內方式，其量為每劑量約250毫克，其中各劑量係每月給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量係一天投予兩次，(2)約克美斯烷(Exemestane)，口服，其量為每劑量約10至約50毫克，其中各劑量係一天給予一次，及(3)弗爾威斯傳(Fulvestrant)，以肌肉內方式，其量為每劑量約100至約1000毫克，其中各劑量係每月給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量係一天投予兩次，(2)約克美斯烷(Exemestane)，口服，其量為每劑量約25毫克，其中各劑量係一天給予一次，及(3)弗爾威斯傳(Fulvestrant)，以肌肉內方式，其量為每劑量約250毫克，其中各劑量係每月給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量係一天投予兩次，(2)安那史唑(Anastrozole)，口服，其量為每劑量約0.5至約10毫克，其中各劑量係一天給予一次，及(3)他摩西吩(Tamoxifen)，口服，其量為每劑量約10至約100毫克，其中各劑量係一天給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量係一天投予兩次，(2)安那史唑(Anastrozole)，口服，其量為每劑量約1.0毫克，其中各劑量係一天給予一次，及(3)他摩西吩(Tamoxifen)，口服，其量為每劑量約20毫克，其中各劑量係一天給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量係一天投予兩次，(2)列特羅唑(Letrozole)，口服，其量為每劑量約1.0至約10毫克，其中各劑量係一天給予一次，及(3)他摩西吩(Tamoxifen)，口服，其量為每劑量約10至約100毫克，其中各劑量係一天給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量係一天投予兩次，(2)列特羅唑(Letrozole)，口服，其量為每劑量約2.5毫克，其中各劑量係一天給予一次，及(3)他摩西吩(Tamoxifen)，口服，其量為每劑量約20毫克，其中各劑量係一天給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量係一天投予兩次，(2)約克美斯烷(Exemestane)，口服，其量為每劑量約10至約50毫克，其中各劑量係一天給予一次，及(3)他摩西吩(Tamoxifen)，口服，其量為每劑量約10至約100毫克，其中各劑量係一天給予一次。
於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治療之病患中治療(或預防)，其中該治療係包括對該病患投予：(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量係一天投予兩次，(2)約克美斯烷(Exemestane)，口服，其量為每劑量約25毫克，其中各劑量係一天給予一次，及(3)他摩西吩(Tamoxifen)，口服，其量為每劑量約20毫克，其中各劑量係一天給予一次。
熟諳此藝者將明瞭，當使用抗激素劑之其他組合時，個別抗激素劑係以上文關於個別抗激素劑所指定之量使用。
乳癌治療之其他具體實施例係針對上述治療乳癌之方法，其中式1.0化合物係一天服用兩次，其量為每劑量約100毫克。
乳癌治療之其他具體實施例係針對上述治療乳癌之方法，其中式1.0化合物係一天服用兩次，其量為每劑量約200毫克。
乳癌治療之其他具體實施例係針對上述治療乳癌之方法，其中除了式1.0化合物與抗激素劑(或數種抗激素劑)以外，係投予化學治療劑。在此等具體實施例中，式1.0化合物與抗激素劑之劑量範圍，均如上文組合療法中所述，或上文關於個別式I化合物與抗激素劑所述者，而化學治療劑之劑量係為上文關於個別化學治療劑所述者。化學治療劑之劑量係為此項技藝中所習知。
本發明之其他具體實施例係針對醫藥組合物，其包含式1.0化合物與至少一種抗激素劑，及藥學上可接受之載劑。
本發明之其他具體實施例係針對醫藥組合物，其包含式1.0化合物，至少一種抗激素劑，至少一種化學治療劑，及藥學上可接受之載劑。
本發明之其他具體實施例係針對醫藥組合物，其包含式1.0化合物，至少一種化學治療劑，及藥學上可接受之載劑。
熟諳此藝者將明瞭的是，於本發明方法中使用之化合物(藥物)係可供熟練臨床家取用於得自製造者之醫藥組合物(劑型)中，且係被使用於此等組合物中。因此，在上述方法中，化合物或化合物種類之敘述，可被包含特定化合物或化合物種類之醫藥組合物之敘述取代。例如，針對包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式1.0化合物、紅豆杉烷及鉑配位化合物以治療癌症方法之具體實施例，係在其範圍內包括治療癌症之方法，包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之包含式1.0化合物之醫藥組合物，包含紅豆杉烷之醫藥組合物，及包含鉑配位化合物之醫藥組合物。
熟諳此藝者將明瞭的是，被採用於本發明方法中關於投藥之實際劑量與擬案，可根據熟練臨床家之判斷而改變。所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴重性而改變。對特定狀況之適當劑量之測定，係在此項技藝之技術範圍內。為改變關於投藥之劑量與擬案之測定，可在熟練臨床家考量一些因素後施行，該因素譬如病患之年齡、症狀及大小，以及被治療癌症之嚴重性及病患對治療之回應。
式1.0化合物與化學治療劑之投藥量與頻率，係根據負責臨床師(醫師)之判斷作調整，考慮到一些因素，譬如病患之年齡、症狀及大小，以及被治療癌症之嚴重性。
化學治療劑可根據此項技藝中所習知之治療擬案投藥。熟諳此藝者將顯而易見的是，化學治療劑之投藥可以改變，依被治療之癌症，及化學治療劑對於該疾病之已知作用而定。而且，根據熟練臨床家之知識，治療擬案(例如投藥之劑量與次數)可鑒於所投予治療劑對於病患所發現之作用，及鑒於癌症對所投予治療劑所發現之回應而改變。
最初投藥可根據此項技藝中已知之已建立擬案施行，然後以所發現之作用為基礎，劑量、投藥模式及投藥次數可由熟練臨床家修正。
化學治療劑之特定選擇係依負責醫師之診斷及其判斷病患之症狀，以及適當治療擬案而定。
於治療擬案期間，化學治療劑之投藥順序與重複投藥數之決定，在評估被治療癌症與病患之症狀後，係良好地在熟練醫師之知識範圍內。
因此，根據經驗與知識，當治療進行時，執行醫師可根據個別病患之需求，修改關於化學治療劑投藥之各擬案。所有此種修正均在本發明之範圍內。
抗激素劑、選用化學治療劑及選用放射之特定選擇，係依負責醫師之診斷，及其判斷病患之症狀，以及適當治療擬案而定。
於治療擬案期間，抗激素劑、選用化學治療劑及選用放射之投藥順序與投藥重複數之決定，在評估被治療乳癌與病患之症狀後，係良好地在熟練醫師之知識範圍內。
因此，根據經驗與知識，當治療進行時，執行醫師可根據個別病患之需求，修改關於抗激素劑、選用化學治療劑及選用放射投藥之各擬案。所有此種修正均在本發明之範圍內。
負責臨床師，在判斷治療於所投予之劑量下是否有效時，將考慮病患之一般福利，以及較明確之跡象，譬如癌症相關病徵(例如疼痛、咳嗽(對肺癌)及呼吸短促(對肺癌))之舒解，腫瘤生長之抑制，腫瘤之實際縮小，或轉移之抑制。腫瘤之大小可藉由標準方法度量，譬如放射學研究，例如CAT或MRI掃描，並可使用連續度量，以判斷腫瘤生長是否已被減緩或甚至逆轉。疾病相關病徵譬如疼痛之舒解，及在整體症狀上之改良，亦可用以幫助判斷治療之有效性。
本發明化合物可根據2007年8月16日公告之US 2007/0191604、2007年6月5日提出申請之美國專利序號11/810282中所述之方法，以及下文所述之方法製成。US 2007/0191604與美國專利序號11/810282之揭示內容係併於本文供參考。
LCMS條件為：(1)管柱：C-18逆相，5微米，4.6 x 50毫米，(2)MS：PE Sciex API-150EX，及(3)HPLC：Shimadzu LC-10 ADvp，1毫升/分鐘，線性梯度液水中之10%乙腈至水中之95%乙腈，兩者均含有0.05%TFA。
實例1
3-甲氧基-1-(2-{4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-酮基-乙基)-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
2-氯基-1-{4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-乙酮之合成
步驟1：4-溴-苯并醯亞胺酸乙酯之製備
使4-溴-苯甲腈(5克)懸浮於無水EtOH(100毫升)中，並冷卻至0-5℃。使HCl氣體起泡經過，首先，激烈地歷經數分鐘，稍後，慢慢地歷經5小時。將所形成之溶液攪拌過夜。移除大部份溶劑，並過濾沉澱物，以EtOH洗滌兩次，及乾燥，而得化合物2BH
(4.1克)，為白色固體。
步驟2：化合物3BH之製備
使4-溴-苯并醯亞胺酸乙酯(2.12克，8毫莫耳)溶於吡啶(20毫升)中。添加甲基肼(640微升，12毫莫耳)，並攪拌，且將所形成之混合物攪拌過夜。使反應混合物在減壓下濃縮，並添加醚，過濾，以醚洗滌三次，及乾燥，以提供化合物3BH
(2.2克)。
步驟3：3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑之製備
使化合物3BH
(2.2克)在甲酸(30毫升)中之混合物回流過夜，及濃縮。將殘留物以飽和NaHCO3
處理，並以EtOAc萃取三次。使合併之有機物質以MgSO4
脫水乾燥。於濃縮後，獲得化合物4BH
，為無色結晶(1.39克)(註：已發現反應可在僅兩小時內完成。在大規模合成中，使用10% NaOH，以置換NaHCO3
)。
步驟4：4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備
於大壓力燒瓶中，添加化合物4BH
(13.3克，55.9毫莫耳)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯(19克，61.5毫莫耳)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)，與二氯甲烷之複合物(1:1)(2.3克，2.B毫莫耳)、K2
CO3
(23.2克，168毫莫耳)及DME/水(5:1，120毫升)。使混合物以Ar短暫地脫氣~0.5分鐘，加蓋，並於80℃下攪拌過夜。於冷卻後，將反應混合物以EtOAc與鹽水稀釋。單離有機層，及脫水乾燥(MgSO4
)。在濃縮後，使殘留物於矽膠上純化。以MeOH/EtOAc(0-10%)溶離，獲得所要之產物5BH
(13.9克，73%)。
步驟5：4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-1,2,3,6-四氫-吡啶鹽酸鹽之製備
Boc基團可經由將化合物5BH
以二氧陸圜中之4N HCl，在室溫下處理兩小時而被移除。於真空下移除溶劑，獲得化合物6BH
。
步驟6：2-氯基-1-{4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-乙酮之製備
於4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-1,2,3,6-四氫-吡啶6BH
(13.7克，44毫莫耳)在二氯甲烷(450毫升)中之冷(0℃)溶液內，逐滴添加TEA(37毫升，264毫莫耳)。在0℃下攪拌10分鐘後，將氯化氯乙醯(10.5毫升，132毫莫耳)添加至反應混合物中。將所形成之混合物在0℃下攪拌1小時，並以水(165毫升)使反應淬滅。將反應混合物以二氯甲烷(600毫升)稀釋。分離有機層，且以鹽水洗滌，以MgSO4
脫水乾燥。使反應混合物濃縮至~50毫升，添加醚，及濾出固體，獲得所要之產物7BH
(8.74克)。
3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸甲酯之合成
步驟1：α,α-二甲氧基丙酸甲鹽之製備
按照藉由Ernest Wenkert等人(JACS,1983
,105,2021-2029)之程序。使丙酮酸甲酯(44克)、原甲酸三甲酯(62毫升)、濃H2
SO4
(0.2毫升)在MeOH(120毫升)中之溶液回流4小時。在下一個小時期間內，蒸餾出溶劑(約80毫升)。使反應混合物冷卻至10℃，倒入KOH溶液(1.2克在600毫升水中之KOH)中，並以醚萃取(3x)。將合併之醚萃液以鹽水洗滌，及脫水乾燥(MgSO4
)。於濃縮後，使殘留物在真空下蒸餾，以提供縮醛(8BH
)(40克，62%，4043C/1托)。
步驟2：丙烯酸2-甲氧酯之製備
按照藉由Ernest Wenkert等人(JACS,1983
,105
,2021-2029)之程序。於單頸燒瓶中，添加丙酸α,α-二甲氧酯(8BH
)(150克)與甲苯磺酸單水合物(3克)，並連接短路徑蒸餾頭。將混合物在140℃(油浴溫度)下加熱，首先，開始出現甲醇。接著，產物(76克)(9BH
)係於稍後在油浴溫度升高超過190℃後被蒸餾出。
步驟3：1-苄基-3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸甲酯之製備
於2-甲氧基丙烯酸甲酯(20.8克，179毫莫耳)與N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基矽烷基甲基)苄胺(55毫升，215毫莫耳)在二氯甲烷(160毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃下添加三氟醋酸(2毫升)在二氯甲烷(10毫升)中之溶液。使所形成之溶液溫熱至室溫，並攪拌過夜。於濃縮後，使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化，以醋酸乙酯/己烷/Et3
N之溶液(1000:3000:4至1000:1000:3)溶離，而得標題化合物(10BH
)(17.7毫克，40%)(註：添加Et3
N係為必要，以確保清晰分離)。
步驟4：3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸甲酯酒石酸鹽之製備
將2.49克1-苄基-3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸甲酯(10BH
)在乙醇中，使用10%Pd/C，於55psi氫下氫化24小時。過濾Pd/C，接著蒸發乙醇，獲得1.6克粗製脫苄基化產物(11BH
)。使粗產物溶於95毫升甲醇中，並添加1.35克L-酒石酸。24小時後，過濾結晶，及自甲醇再結晶，獲得13.4克標題產物(12BH
)。
步驟5：3-甲氧基-四氫吡咯-1,3-二羧酸1-第三-丁酯之製備
於12BH
(28克，90.52毫莫耳)在無水CH2
Cl2
(250毫升)中之冷(0℃)溶液內，添加三乙胺(31.5毫升，226.32毫莫耳，2.5當量)，接著為(Boc)2
O(25.7克，117.68毫莫耳，1.3當量)。將所形成之混合物從0℃攪拌至室溫過夜，然後以CH2
Cl2
稀釋，將其以飽和NaHCO3
水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4
)，及濃縮。於矽膠上層析(己烷/醋酸乙酯，4:1)，獲得13BH
(23.5毫克，90.52毫莫耳，100%)，為無色油。
於13BH
(23.5毫克，90.52毫莫耳)在THF/MeOH(175毫升/175毫升)中之經攪拌溶液內，添加135毫升LiOH(1M，在H2
O中，135毫莫耳，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，於其中添加135毫升1N HCl。將所形成之混合物再攪拌15分鐘，及濃縮，與二氧陸圜(150毫升x3)共沸，而得14BH
(42.32克)，為白色固體，可將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
或者，化合物11BH可按下述製備：
於3-酮基-四氫吡咯-1-羧酸苄基酯1a
(250克，1.14莫耳)在3.5升無水二氯甲烷中之冰冷溶液內，添加KCN(7.5克，0.12莫耳)，接著為18-冠-6醚(30克，0.11莫耳)，惟未完全溶解，慢慢添加TMSCN(183毫升，1.37莫耳)，歷經20分鐘期間。將反應物於環境溫度下攪拌1個晚上。於15℃下添加半飽和NaHCO3
溶液(2升)，攪拌10分鐘，然後分離有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得3-氰基-3-三甲基矽烷基氧基-四氫吡咯-1-羧酸苄基酯2a，422克(>100%)。
於4升無水MeOH中之3-氰基-3-三甲基矽烷基氧基-四氫吡咯-1-羧酸苄基酯2a
(422克)內，添加2.2升在二氧陸圜中之4N HCl。使反應物回流13小時，並於環境溫度下攪拌1個晚上。移除溶劑，懸浮於5升CH2
Cl2
中，以4+3升水洗滌，以NaHCO3
水溶液調整pH至6-7，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得3-羥基-四氫吡咯-1,3-二羧酸1-苄基酯3-甲酯3a，
278克(2個步驟，87%)。
於NaH(52克，1.3莫耳)在2.2升無水DMF中之懸浮液內，在8℃下添加3-羥基-四氫吡咯-1,3-二羧酸1-苄基酯3-甲酯3a
(278克，1.0莫耳)在700DMF中之溶液，保持反應溫度低於11℃。在添加完成(~20分鐘)後，移除冰浴，於16-18℃下攪拌1小時，接著於環境溫度下1小時。冷卻回復至15℃，慢慢添加MeI(81毫升，1.3莫耳)。將反應混合物於環境溫度下攪拌1個晚上。然後，將反應混合物傾倒在冷水(4升)中，接著以Et2
O(6升)與EtOAc(2升)萃取，稍後，將有機物質以水(5升)、鹽水(700毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗製3-甲氧基-四氫吡咯-1,3-二羧酸1-苄基酯3-甲酯4a
289克(99%粗產率，含有礦油)(攪拌/以戊烷洗液分離，獲得4a
，268.2克(92%)。
於MeOH(2200毫升)中之3-甲氧基-四氫吡咯-1,3-二羧酸1-苄基酯3-甲酯4a
內，添加14克10% Pd/C(~50%，在水中)。將反應混合物使用H2
，於~55psi壓力(epen閥)下氫化1個晚上。過濾反應混合物，乾燥，而得3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸甲酯11BH
126克(總產率為70%，歷經4個步驟，無管柱純化)。
3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
步驟1：
將5-溴基-1H-吡啶酮1BI
(100克，0.58莫耳)、碳酸鉀(238克，1.73莫耳)及2-碘化丙烷(86毫升，0.86莫耳)在DMF(1升)中，於室溫下攪拌1天。以醋酸乙酯與水稀釋混合物，分離液層。將已分離之有機層以水洗滌(x2)，脫水乾燥(MgSO4
)，並過濾。在真空中移除溶劑，及管柱純化[5%醋酸乙酯在己烷中]，首先獲得較低極性5-異丙氧基吡啶2BIa
(73克，59%)，為無色液體。連續以[50%醋酸乙酯在己烷中]溶離，獲得較具極性5-溴基-1-異丙基吡啶酮2BIb
，為白色固體(22克，18%)。
步驟2：
將5-異丙氧基吡啶2BIa
(10克，0.046莫耳)、雙(品吶可基)二硼(14.1克，0.056莫耳)、醋酸鉀(13.6克，0.14莫耳)及PdCl2
(dppf)2
.CH2
Cl2
(3.78克，0.0046莫耳)稱重置於裝有水冷凝器之2頸1升燒瓶中。添加DMSO(100毫升)，並將混合物以氮滌氣15分鐘。將混合物在100℃及氮氣下加熱2小時。於冷卻至室溫後，添加水(100毫升)、甲苯(100毫升)、乙醇(100毫升)、碳酸鉀(32克，0.23莫耳)及溴基吲唑3BI
(22.4克，0.046莫耳)。將混合物於室溫下以氮滌氣10分鐘，且添加Pd(Ph3
P)4
(5.35克，0.0046莫耳)。最後，將混合物在100℃下加熱2小時，並冷卻至室溫，添加水與醋酸乙酯。經過矽藻土過濾固體。分離液層，且以水洗滌(x2)已分離之有機層。將合併之水層以醋酸乙酯逆萃取(x1)。使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4
)，過濾，及在真空中移除溶劑。管柱純化[己烷-醋酸乙酯=9:1(v/v)]，獲得異丙氧基吲唑4BI
(20克，80%)，為黃色固體。
步驟3：
將異丙氧基吲唑4BI
(20克，0.037莫耳)與Pd/C(10%，50%潤濕，7.8克，0.0037莫耳)在甲苯(100毫升)與2-丙醇(200毫升)中，於H2
(氣瓶)下，在室溫下攪拌1天。經過矽藻土過濾固態觸媒，及在真空中移除溶劑，獲得胺基吲唑5BI
(定量)，為灰白色固體。
步驟4：
於室溫下，使胺基吲唑5BI
(39克，0.076莫耳)與四氫吡咯羧酸14BH
(32克，0.069莫耳)溶於DMF(300毫升)中。添加HATU(29克，0.076莫耳)，接著為1
Pr2
NEt(14.5毫升，0.083莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜，並以醋酸乙酯與水稀釋。分離液層。將已分離之有機層以水洗滌(x2)，脫水乾燥(MgSO4
)，及過濾。在真空中濃縮，然後管柱純化[己烷-醋酸乙酯=4:1(v/v)]，獲得粗製7BI
，為灰白色泡沫物。
步驟5：
將粗製7BI
在二氯甲烷(300毫升)、三氟醋酸(100毫升)及水(50毫升)之混合物中，於室溫下攪拌過夜。使混合物在0℃下冷卻，並以飽和碳酸氫鈉水溶液小心地使反應淬滅。在真空中移除溶劑。以水與醋酸乙酯稀釋。分離液層，且將已分離之水層以醋酸乙酯萃取(x3)。使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4
)，過濾，及在真空中移除溶劑。管柱純化[5至10% MeOH(7N氨)在二氯甲烷中]，獲得四氫吡咯8BI
(23克，84%)，為灰白色固體。
或者：
將二羥基硼烷酯1BJ
(1.0克，3.80毫莫耳)、溴基吲唑2BJ
(1.84克，3.80毫莫耳)、碳酸氫鈉(1.21克，11.4毫莫耳)加入密封管件中。添加甲苯(30毫升)、乙醇(30毫升)及水(15毫升)。將漿液以氮滌氣15分鐘。並以一份添加Pd(Ph3
P)4
(439毫克，0.38毫莫耳)。將混合物在密封管件中，於90℃下加熱過夜。於冷卻至室溫後，添加水與醋酸乙酯，且分離液層。將已分離之有機層以水洗滌，脫水乾燥(MgSO4
)，及過濾。在真空中移除溶劑。使殘留物溶於甲苯(100毫升)中。添加甲醇(100毫升)，接著為Pd/C(809毫克，0.38毫莫耳，50%潤濕)。將混合物於H2
(氣瓶)下攪拌過夜。過濾觸媒，及在真空中移除溶劑。管柱純化[己烷-醋酸乙酯=2:1(v/v)]，獲得苯胺5BI
(1.2克，61%，2個步驟)，為灰白色固體。
3-甲氧基-1-(2-{4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
將化合物7BH
(7.88克，24.93毫莫耳)、化合物8BI
(9.86克，24.93毫莫耳)及DIEA(26.1毫升，149.62毫莫耳)在DMF(200毫升)中之混合物，於室溫下攪拌5小時。以LCMS為基準，反應已完成至約89%。接著，將其在50℃下加熱過夜(16小時)。LCMS顯示反應完成。在減壓下移除DMF。使粗製物溶於700毫升DCM中，並以35毫升水洗滌一次。將水層以20% MeOH/DCM(2 x 120毫升)萃取。使合併之有機萃液以MeOH均化，且以MgSO4
脫水乾燥。移除溶劑，及將粗製物藉管柱層析，使用20% MeOH/EtoAc純化，獲得所要之產物A1
，為黃色固體(70%)(LCMS M+1=674，滯留時間=2.91分鐘)。1
H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.67(s,1H),8.42(s,1H),8.35(s,1H),8.15-8.19(m,1H),7.94(dd,2H,J=8.4 & 10Hz),7.64(m,1H),7.49(m,3H),6.84(m,1H),6.20(d,1H,J=11.2HZ),5.3(m,1H),4.28(s,1H),4.23(m,1H),3.97(s,3H),3.8(m,2H),3.56(d,1H,2.4Hz),3.52(d,1H,6.4Hz),3.31(s,3H),3.17(t,1H,J=10Hz),3.07(t,1H,J=12Hz),2.81(m,1H),2.81(m,1H),2.65(s,1H),2.58(s,1H),2.43(m,1H),2.17(m,1H),1.32(d,6H,J=6.4Hz)
實例2
3-甲氧基-1-(2-{4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-羥基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
上述化合物(A20
)係自3-甲氧基-1-(2-{4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之二-HCl鹽之分解而單離。
LCMS M+1 634,滯留時間=2.28分鐘.1
H-NMR(400MHz,DMSO-d6
)：δ13.09(br,1H),11.84(br,1H),10.02(s,1H),8.51(s,1H),8.37(s,1H),8.02(dd,1H,J=9.5Hz & 2.5Hz),7.95(m,2H),7.82(d,1H,J=1.9Hz),7.71(m,1H),7.51(m,3H),6.52(d,1H,J=9.5Hz),6.27(m,1H),4.08-4.34(m,2H),3.92(s,3H),3.70(m,2H),3.49(m,2H),3.24(s,3H),3.16(d,1H,J=5.2Hz),2.84-3.13(m,3H),2.55-2.76(m,2H),2.36(m,1H),2.05(m,1H).
實例3
1-(2-{4-[4-(1,5-二甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
(S)-1-(2-(4-(4-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-酮基乙基)-N-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基四氫吡咯-3-羧醯胺之合成
步驟1：3-(4-溴苯基)-1,5-二甲基-1H-[1,2,4]三唑之製備
將4-溴-N'-甲基苄亞胺醯基醯肼鹽酸鹽1(1.7克)(根據Sch-1499895之合成中之程序製成)在醋酸酐(10毫升)中之混合物，於100℃下加熱0.5小時。於冷卻及在減壓下濃縮後，使殘留物溶於EtOAc中，以飽和NaHCO3
(兩次)、鹽水洗滌，及脫水乾燥(MgSO4
)。於蒸發溶劑後，使殘留物於矽膠上純化。以EtOAc溶離，獲得3-(4-溴苯基)-1,5-二甲基-1H-[1,2,4]-三唑2BK
(1.04克)。
步驟2：4-(4-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氫吡啶
-1(2H)-羧酸第三-丁酯之製備
於耐壓管中，添加化合物2BK
(252毫克，1毫莫耳)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯(403毫克，1.3毫莫耳)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)，與二氯甲烷之複合物(1:1)(41毫克，0.05毫莫耳)、K2
CO3
(410毫克，3毫莫耳)及DME/水(5:1，6毫升)。使混合物以Ar短暫地脫氣~0.5分鐘，加蓋，並於100℃下攪拌過夜。於冷卻後，將反應混合物以EtOAc與鹽水稀釋。單離有機層，及脫水乾燥(MgSO4
)。在濃縮後，使殘留物於矽膠上純化。以MeOH/EtOAc(0-10%)溶離，獲得所要之產物3BK
(332毫克)。
步驟3：4-(4-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶二鹽酸鹽之製備
Boc基團可經由將化合物3BK
以二氧陸圜中之4N HCl，在室溫下處理兩小時而被移除。於真空下移除溶劑，獲得化合物4BK
。
步驟4：(S)-2-(3-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基胺甲醯基)-3-甲氧基四氫吡咯-1-基)醋酸第三-丁酯之製備
於化合物5BK
(3.5克，6.6毫莫耳)(根據Sch-1499895之合成中之程序製成)在乙腈(26毫升)中之溶液內，添加DIEA(5.7毫升，32.9毫莫耳)。使其冷卻至0℃，並逐滴添加0.47毫升(3.29毫莫耳)氯基醋酸第三-丁酯。於0℃下攪拌4小時後，再一次添加0.47毫升(3.29毫莫耳)氯基醋酸第三-丁酯。將其在0℃下再攪拌1小時，然後溫熱至室溫，於室溫下攪拌過夜後，使其溶於EtOAc(200毫升)中，並以NaHCO3
(1 x 50毫升)、水(1 x 50毫升)及鹽水(1 x 50毫升)洗滌。使有機萃液以MgSO4
脫水乾燥，及移除溶劑。將粗製物藉管柱層析，使用20% MeOH/EtOAC純化，獲得所要之產物6BK
(2.4克)。
步驟5：(S)-2-(3-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基胺甲醯基)-3-甲氧基四氫吡咯-1-基)醋酸之製備
於室溫下，將化合物6BK
(2.4克)以40毫升TFA處理45分鐘。在減壓下移除TFA，並將固體以醚洗滌，獲得化合物7BK
，為TFA鹽(4.4克，95%)。
步驟6：(S)-1-(2-(4-(4-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-酮基乙基)-N-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基四氫吡咯-3-羧醯胺之製備
於化合物7BK
(0.12毫莫耳)、HATU(46毫克，0.12毫莫耳)在DMF(2毫升)中之混合物內，添加化合物4BK
(39毫克，0.12毫莫耳)與DIEA(0.063毫升)。將混合物攪拌20分鐘，並藉HPLC直接純化，而得化合物A14
。質譜：LCMSM+1=690,滯留時間=3.25分鐘；
A14
HCl鹽之1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
)：δ10.5(br,1H),10.23(d,J=17.6Hz,1H),8.7(m,1H),8.45(d,J=1.2Hz,1H),8.18(m,1H),7.94(m,2H),7.75(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.56(m,3H),6.93(m,1H),6.3(m,1H),5.3(m,1H),4.6-4.53(m,2H),4.2-4.0(m,3H),3.82(s,3H),3.7-3.5(m,5H),3.3(s,3H),2.67-2.54(m,3H),2.44(s,3H),2.4(m,1H),1.33(d,J=6.4Hz,6H).
實例4
1-[2-(4-{3-氟基-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-苯基}-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-酮基-乙基]-3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
(S)-1-[2-(4-{3-氟基-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-苯基}-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-酮基-乙基]-3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成步驟1：4-溴基-2-氟-苯甲醯胺之製備
於0℃下，將1,1'-羰基二咪唑(8.8克，54.3毫莫耳)分次添加至4-溴基-2-氟苯甲酸(6克，27.3毫莫耳)在二氯甲烷(100毫升)中之經攪拌混合物內。20分鐘後，獲得透明溶液。添加氫氧化銨(28%，30毫升)，並將混合物攪拌過夜。單離水層，以二氯甲烷萃取兩次。將合併之有機萃液以水、1N HCl(兩次)、水、鹽水洗滌，及脫水乾燥(MgSO4
)。在真空下移除溶劑，並將固體以己烷洗滌，而得4-溴基-2-氟-苯甲醯胺2BL
(5.56克)。
步驟2：化合物3BL之製備
使化合物2BL
(4.66克，21.48毫莫耳)、Et3
OPF6
(6.4克，25.77毫莫耳)在二氯乙烷(86毫升)中之混合物回流1小時。於減壓下移除溶劑。使粗製物冷卻至0℃，以醚研製，並過濾，而得所要之產物3BL
(7.5克)。
步驟3：化合物4BL之製備
使化合物3BL
(1.96克)溶於吡啶(10毫升)中。添加羥乙基肼(0.51毫升)，並攪拌，且將所形成之混合物攪拌過夜。使反應混合物在減壓下濃縮，以提供粗製4BL
，為黃色膠質，將其直接使用於下一步驟合成，無需進一步純化。
步驟4：化合物5BL之製備
使得自前一步驟之粗製4BL
在甲酸中之混合物(30毫升)回流過夜，並在減壓下濃縮。將殘留物以飽和NaHCO3
處理，且以EtOAc萃取三次。使合併之有機物質以MgSO4
脫水乾燥。於濃縮後，使化合物殘留物於矽膠上純化。以EtOAc溶離，獲得化合物6BL
(1.1克)，接著為5BL
(183毫克)。
藉由含水鹼水解，可使化合物6BL容易地轉化成5BL
。
步驟5：化合物7BL之製備
將5BL
(429毫克，1.5毫莫耳)在DMF(3毫升)中之溶液添加至含有NaH(60%，66毫克，1.65毫莫耳)之燒瓶中，並攪拌。於攪拌30分鐘後，慢慢添加MeI(0.103毫升，1.65毫莫耳)。30分鐘後，將反應混合物以EtOAc稀釋，以水(三次)、鹽水洗滌，及脫水乾燥(MgSO4
)。在濃縮後，使殘留物於矽膠上純化。以10% MeOH/EtOAc溶離，獲得化合物7BL
(88毫克)。
步驟6：化合物A16之製備
化合物A16
係按照類似關於(S)-1-(2-(4-(4-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-酮基乙基)-N-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基四氫吡咯-3-羧醯胺(A14
，實例3)合成之程序，製自7BL
。
質譜：LCMS M+1=738,滯留時間=4分鐘.
A16
HCl鹽之1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
)：δ10.45(br,1H),10.23(d,J=16.8Hz,1H),8.7(m,1H),8.6(m,1H),8.46(m,1H),8.18(m,1H),8.0(m,1H),7.74(d,J=8Hz,1H),7.57(d,J=8Hz,1H),7.42(m,1H),6.93(m,1H),6.43(m,1H),5.3(m,1H),4.6-4.5(m,2H),4.41(m,2H),4.21-4.01(m,4H),3.8-3.6(br,7H),3.33(m,3H),3.25(m,2H),2.67-2.54(m,3H),2.4(m,1H),1.33(d,J=6.4Hz,6H).
實例5
1-(2-{4-[4-(1-乙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
4-[4-(1-乙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-1,2,3,6-四氫-吡啶鹽酸鹽之合成
步驟1：4-溴-苯并醯亞胺酸乙酯之製備
使4-溴-苯甲腈(5克)懸浮於無水EtOH(100毫升)中，並冷卻至0-5℃。使HCl氣體起泡經過，首先，激烈地歷經數分鐘，稍後，慢慢地歷經5小時。將所形成之溶液攪拌過夜。移除大部份溶劑，並過濾沉澱物，以EtOH洗滌兩次，及乾燥，而得化合物2BM
(4.1克)，為白色固體。
步驟2：化合物3BM之製備
使4-溴-苯并醯亞胺酸乙酯(1克)溶於吡啶(20毫升)中。添加乙基肼(550毫克)，並攪拌，且將所形成之混合物攪拌過夜。使反應混合物在減壓下濃縮，並添加醚，過濾，以醚洗滌三次，及乾燥，以提供化合物3BM
(1克)。
步驟3：3-(4-溴苯基)-1-乙基-1H-[1,2,4]三唑之製備
使化合物3BM
(1克)在甲酸(10毫升)中之混合物回流過夜，並濃縮。將殘留物以飽和NaHCO3
處理，並以EtOAc萃取三次。使合併之有機物質以MgSO4
脫水乾燥。於濃縮後，獲得化合物4BM
，為無色結晶(0.9克)。
步驟4：4-[4-(1-乙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備
於大壓力燒瓶中，添加化合物4BM
(400毫克)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯(540毫克)、Pd(PPh3
)4
(180毫克)、Na2
CO3
2N(3毫升)及二氧陸圜/EtOH/水(7:3:2，10毫升)。使混合物以Ar短暫地脫氣~0.5分鐘，加蓋，並在120℃下微波20分鐘。於冷卻後，將反應混合物以EtOAc與鹽水稀釋。單離有機層，及脫水乾燥(MgSO4
)。在濃縮後，使殘留物於矽膠上純化。以MeOH/EtOAc(0-10%)溶離，獲得所要之產物5BM
(310毫克)。
步驟5：4-[4-(1-乙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-1,2,3,6-四氫-吡啶
鹽酸鹽之製備
Boc基團可經由將化合物5BM
以二氧陸圜中之4N HCl，在室溫下處理兩小時而被移除。在真空下移除溶劑，獲得化合物6BM
。
1-(2-{4-[4-(1-乙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
將粗製8BM
(5.9毫莫耳)在二氯甲烷/MeOH(1:1，20毫升)、酮基-醋酸乙酯(10毫升，50%)及NaBH(OAc)3(10毫升)之混合物中，於室溫下攪拌過夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液使混合物淬滅。在真空中移除溶劑。以水與醋酸乙酯稀釋。分離液層，並將已分離之水層以醋酸乙酯萃取(x3)。使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4
)，過濾，及在真空中移除溶劑。管柱純化，獲得8BM
，為黃色油。
將粗製9BM
(2.35克)在LiOH(1M，10毫升)與THF(10毫升)之溶液中，於室溫下攪拌過夜。將混合物調整至pH 3。在真空中移除溶劑。將產物使用於下一步驟，無需純化。
將粗製10BM
(49毫克)、4-[4-(1-乙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-1,2,3,6-四氫-吡啶(25.4毫克)、HATU(45毫克)及三乙胺(0.1毫升)在DMF(1毫升)中，於室溫下攪拌過夜。使混合物藉HPLC純化，而得A3
，為黃色油。質譜：LCMS M+1=690,滯留時間=3.47分鐘
實例6
4-[4-(1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-1,2,3,6-四氫-吡啶鹽酸鹽之合成
步驟1：4-溴-苯并醯亞胺酸乙酯之製備
使4-溴-苯甲腈(5克)懸浮於無水EtOH(100毫升)中，並冷卻至0-5℃。使HCl氣體起泡經過，首先，激烈地歷經數分鐘，稍後，慢慢地歷經5小時。將所形成之溶液攪拌過夜。移除大部份溶劑，並過濾沉澱物，以EtOH洗滌兩次，及乾燥，而得化合物2BN
(4.1克)，為白色固體。(註：大規模合成可能花費較長時間，以使反應完成。較佳係監測起始物質之消失，以獲得反應終點)。
步驟2：化合物3BN之製備
使4-溴-苯并醯亞胺酸乙酯(1克)溶於吡啶(20毫升)中。添加異丙基肼(550毫克)，並攪拌，且將所形成之混合物攪拌過夜。使反應混合物在減壓下濃縮，並添加醚，過濾，以醚洗滌三次，及乾燥，以提供化合物3BN
(0.9克)。
步驟3：3-(4-溴苯基)-1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑之製備
使化合物3BN
(1克)在甲酸(10毫升)中之混合物回流過夜，並濃縮。將殘留物以飽和NaHCO3
處理，且以EtOAc萃取三次。使合併之有機物質以MgSO4
脫水乾燥。於濃縮後，獲得化合物4BN
，為無色結晶(0.9克)。
步驟4：4-[4-(1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備
於壓力燒瓶中，添加化合物4BN
(500毫克)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯(583毫克)、Pd(PPh3
)4
(112毫克)、Na2
CO3
2N(3毫升)及二氧陸圜(10毫升)。使混合物以Ar短暫地脫氣~0.5分鐘，加蓋，並在100℃下攪拌過夜。於冷卻後，將反應混合物以EtOAc與鹽水稀釋。單離有機層，及脫水乾燥(MgSO4
)。在濃縮後，使殘留物於矽膠上純化。以MeOH/EtOAc(0-10%)溶離，獲得所要之產物5BN
(410毫克)。
步驟5：4-[4-(1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-1,2,3,6-四氫-吡啶鹽酸鹽之製備
Boc基團可經由將化合物5BN
以二氧陸圜中之4N HCl，在室溫下處理兩小時而被移除。在真空下移除溶劑，獲得化合物6BN
。
1-(2-{4-[4-(1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶
-1-基}-2-酮基-乙基)-3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
將粗製8BN
(5.9毫莫耳)在二氯甲烷/MeOH(1:1，20毫升)、酮基-醋酸乙酯(10毫升，50%)及NaBH(OAc)3(10毫升)之混合物中，於室溫下攪拌過夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液使混合物淬滅。在真空中移除溶劑。以水與醋酸乙酯稀釋。分離液層，並將已分離之水層以醋酸乙酯萃取(x3)。使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4
)，過濾，及在真空中移除溶劑。管柱純化，獲得9BN
，為黃色油，65%產率。
將粗製9BN
(2.35克)在LiOH(1M，10毫升)與THF(10毫升)之溶液中，於室溫下攪拌過夜。將混合物調整至pH 3。在真空中移除溶劑。將產物使用於下一步驟，無需純化，產率為定量。
將粗製10BN
(60毫克)、4-[4-(1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-1,2,3,6-四氫-吡啶(35毫克)、HATU(52毫克)及三乙胺(0.1毫升)在DMF(1毫升)中，於室溫下攪拌過夜。使混合物藉HPLC純化，以獲得A5
，為黃色油。質譜：LCMS M+1=704，滯留時間=3.56分鐘
實例7
1-(2-(4-[4-(1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
4-[4-(1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-1,2,3,6-四氫-吡啶鹽酸鹽之合成
步
驟1：4-溴-苯并醯亞胺酸乙酯之製備
使4-溴-苯甲腈(5克)懸浮於無水EtOH(100毫升)中，並冷卻至0-5℃。使HCl氣體起泡經過，首先，激烈地歷經數分鐘，稍後，慢慢地歷經5小時。將所形成之溶液攪拌過夜。移除大部份溶劑，並過濾沉澱物，以EtOH洗滌兩次，及乾燥，而得化合物2BO
(4.1克)，為白色固體。
步驟2：化合物3BO之製備
使4-溴-苯并醯亞胺酸乙酯(1克)溶於吡啶(20毫升)中。添加異丙基肼(550毫克)，並攪拌，且將所形成之混合物攪拌過夜。使反應混合物在減壓下濃縮，並添加醚，過濾，以醚洗滌三次，及乾燥，以提供化合物3BO
(0.9克)。
步驟3：3-(4-溴苯基)-1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑之製備：
使化合物3BO
(1克)在甲酸(10毫升)中之混合物回流過夜，並濃縮。將殘留物以飽和NaHCO3
處理，並以EtOAc萃取三次。使合併之有機物質以MgSO4
脫水乾燥。於濃縮後，獲得化合物4BO
，為無色結晶(0.9克)(註：已發現反應可在僅兩小時內完成。在大規模合成中，使用10% NaOH，以置換NaHCO3
)。
步驟4：4-[4-(1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備
於大壓力燒瓶中，添加化合物4BO
(500毫克)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯(583毫克)、Pd(PPh3
)4
(112毫克)、Na2
CO3
2N(3毫升)及二氧陸圜(10毫升)。使混合物以Ar短暫地脫氣~0.5分鐘，加蓋，並在100℃下攪拌過夜。於冷卻後，將反應混合物以EtOAc與鹽水稀釋。單離有機層，及脫水乾燥(MgSO4
)。在濃縮後，使殘留物於矽膠上純化。以MeOH/EtOAc(0-10%)溶離，獲得所要之產物5BO
(410毫克)。
步驟5：4-[4-(1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-1,2,3,6-四氫
-
吡啶鹽酸鹽之製備
Boc基團可經由將化合物5BO
以二氧陸圜中之4N HCl，在室溫下處理兩小時而被移除。在真空下移除溶劑，獲得化合物6BO
。
3-甲硫基-四氫吡咯-3-羧酸甲酯4BP之製備及對掌性解析
使四氫吡咯-1,3-二羧酸1-第三-丁酯1BP
(4.3克，20毫莫耳)溶於28毫升甲苯與3.5毫升甲醇中。在0℃下，逐滴添加己烷中之三甲基矽烷基重氮甲烷2N溶液(13毫升，26毫莫耳)，並將反應混合物於環境溫度下攪拌10分鐘。使混合物蒸發，獲得4.3克油狀物。
在已溶於四氫呋喃(15毫升)中之此油2BP
(0.5克，2.1毫莫耳)內，逐滴添加1.2毫升在己烷中之鋰二異丙基胺2N溶液，並將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。慢慢添加二硫化二甲烷(0.48毫升，5.4毫莫耳)，且使其逐漸溫熱至環境溫度。將反應混合物攪拌18小時。添加飽和氯化銨溶液(25毫升)，及將反應混合物攪拌5分鐘。以醋酸乙酯(3 x 25毫升)萃取反應混合物三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發，於管柱層析後，獲得0.386克標題產物3BP
。
使3-甲硫基-四氫吡咯-1,3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯(2.15克，8.8毫莫耳)溶於20毫升50%三氟醋酸/二氯甲烷中，並攪拌2小時。使反應混合物蒸發，獲得3.35克3-甲硫基-四氫吡咯-3-羧酸甲酯4BP
，為膠黏固體。
或
者，4BP可按下述製備：
在已溶於氯仿中之2-甲硫基-丙酸甲酯5BP
(25克，0.1莫耳)內，在0℃下慢慢地添加二氯化硫醯(15.1毫升，0.1莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後在65℃下回流30分鐘。接著，使反應混合物濃縮至乾涸，而得23.75克2-甲硫基-丙烯酸甲酯6BP
，為液體。
於2-乙氧基丙烯酸酯2-甲硫基-丙烯酸甲酯6BP
(136克，1.03莫耳)與苄基-甲氧基甲基-三甲基矽烷基甲基-胺7BP
(290克，1.22莫耳)在二氯甲烷(2.7毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃下，添加三氟醋酸之溶液(26毫升，0.3莫耳)。使所形成之溶液溫熱至室溫，並攪拌一個晚上。使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化，以醋酸乙酯在己烷中之溶液(1:4)溶離，獲得1-苄基-3-甲硫基-四氫吡咯-3-羧酸甲酯8BP
(131克，47%)。
在已溶於二氯乙烷(2.6升)中之1-苄基-3-甲硫基-四氫吡咯-3-羧酸甲酯8BP
(131克，493.7毫莫耳)內，在0℃下連續添加N,N,N',N'-四甲基-萘-1,8-二胺9BP
(31.8克，0.144毫莫耳)，接著為2-氯-氯化丙醯10BP
(64毫升，593.1毫莫耳)。將反應混合物於環境溫度下攪拌一個晚上，然後濃縮至乾涸。使殘留物溶於2.8升甲醇中，並在65℃下回流3.5小時。接著，使反應混合物濃縮至乾涸，且使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以甲醇在二氯甲烷中之溶液(1:9)溶離，獲得3-甲硫基-四氫吡咯-3-羧酸甲酯4BP
(75克，86%)。
3-甲硫基-四氫吡咯-3-羧酸甲酯4BP之對掌性解析
將3-甲硫基-四氫吡咯-3-羧酸甲酯4BP
(42.9克，244.8毫莫耳)與L-酒石酸(36.7克，244.8毫莫耳)置於1升圓底燒瓶中，並以250毫升甲醇溶解。然後在75℃下，將燒瓶連接至迴轉式蒸發器。使混合物在此溫度下溫和地旋轉約20分鐘，以確保完全溶解。於透明溶液之形成後，添加約10毫克3-甲硫基-四氫吡咯-3-羧酸甲酯11BP
之真正結晶(以接種並幫助結晶形成)，使其溫和地沉降，以供結晶形成。3天後，過濾19.4克結晶，接著，將其以冷甲醇(20-30毫升)洗滌，獲得18.2克結晶性3-甲硫基-四氫吡咯-3-羧酸甲酯11BP
。
結晶3-甲硫基-四氫吡咯-3-羧酸甲酯11BP
之對掌性純度係藉由以氯甲酸4-硝基苄酯衍化，且使其接受分析HPLC(Chiracel AD管柱)，在20%異丙醇/己烷溶劑系統之條件下，以1毫升/分鐘之流率測得。發現純度為>99.9%，具有滯留時間為16.58分鐘。
3-甲硫基-四氫吡咯-1,3-二羧酸1-第三-丁酯之製備
於12BP
(28克，90.52毫莫耳)在無水CH2
Cl2
(250毫升)中之冷(0℃)溶液內，添加三乙胺(31.5毫升，226.32毫莫耳，2.5當量)，接著為(Boc)2
O(25.7克，117.68毫莫耳，1.3當量)。將所形成之混合物從0℃攪拌至室溫過夜，然後以CH2
Cl2
稀釋，將其以飽和NaHCO3
水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4
)，及濃縮。於矽膠上層析(己烷/醋酸乙酯，4:1)，獲得13BP
(23.5毫克，90.52毫莫耳，100%)，為無色油。
於13BP
(23.5毫克，90.52毫莫耳)在THF/MeOH(175毫升/175毫升)中之經攪拌溶液內，添加135毫升LiOH(1M，在H2
O中，135毫莫耳，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，於其中添加135毫升1N HCl。將所形成之混合物再攪拌15分鐘，及濃縮，而得14BP
。
步驟1：
於室溫下，使胺基吲唑5BI
(39克，0.076莫耳)與四氫吡咯羧酸14BP
(32克，0.069莫耳)溶於DMF(300毫升)中，添加HATU(29克，0.076莫耳)，接著為i
Pr2
NEt(14.5毫升，0.083莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜，並以醋酸乙酯與水稀釋。分離液層。將已分離之有機層以水洗滌(x2)，脫水乾燥(MgSO4
)，及過濾。在真空中濃縮，然後管柱純化[己烷-醋酸乙酯=4:1(v/v)]，獲得粗製7BO
，為灰白色泡沫物。
步驟2：
將粗製7BO
在二氯甲烷(300毫升)、三氟醋酸(100毫升)及水(50毫升)之混合物中，於室溫下攪拌過夜。使混合物在0℃下冷卻，並以飽和碳酸氫鈉水溶液小心地使反應淬滅。在真空中移除溶劑。以水與醋酸乙酯稀釋。分離液層，且將已分離之水層以醋酸乙酯萃取(x3)。使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4
)，過濾，及在真空中移除溶劑。管柱純化[5至10% MeOH(7N氨)在二氯甲烷中]，獲得四氫吡咯8BO
(23克，84%)，為灰白色固體。
1-(2-{4-[4-(1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-3-甲硫基-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
將粗製8BO
(5.9毫莫耳)在二氯甲烷/MeOH(1:1，20毫升)、酮基-醋酸乙酯(10毫升，50%)及NaBH(OAc)3(10毫升)之混合物中，於室溫下攪拌過夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液使混合物淬滅。在真空中移除溶劑。以水與醋酸乙酯稀釋。分離液層，並將已分離之水層以醋酸乙酯萃取(x3)。使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4
)，過濾，及在真空中移除溶劑。管柱純化，獲得9BO
，為黃色油。
將粗製9BO
(2.35克)在LiOH(1M，10毫升)與THF(10毫升)之溶液中，於室溫下攪拌過夜。將混合物調整至pH3。在真空中移除溶劑。將產物使用於下一步驟，無需純化。
將粗製10BO
(60毫克)、4-[4-(1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-1,2,3,6-四氫-吡啶(35毫克)、HATU(52毫克)及三乙胺(0.1毫升)在DMF(1毫升)中，於室溫下攪拌過夜。使混合物藉HPLC純化，以獲得11BO
，為黃色油。質譜：LCMSM+1=720，滯留時間=3.68分鐘.
實例8
1-[2-(4-{4-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-酮基-乙基]-3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之製備
2-氯基-1-{4-[4-(1-乙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H吡啶-1-基}-乙酮之合成
步驟1：4-溴-苯并醯亞胺酸乙酯之製備
使4-溴-苯甲腈(5克)懸浮於無水EtOH(100毫升)中，並冷卻至0-5℃。使HCl氣體起泡經過，首先，激烈地歷經數分鐘，稍後，慢慢地歷經5小時。將所形成之溶液攪拌過夜。移除大部份溶劑，並過濾沉澱物，以EtOH洗滌兩次，及乾燥，而得化合物2BO
(4.1克)，為白色固體。
步
驟2：化合物3BQ製備：
使4-溴-苯并醯亞胺酸乙酯(1.68克)溶於吡啶(10毫升)中。添加1-肼基-2-甲基-丙-2-醇(1克)，並攪拌，且將所形成之混合物攪拌過夜。使反應混合物在減壓下濃縮，並添加醚，過濾，以醚洗滌三次，及乾燥，以提供化合物3BQ
(1克)。
步驟3：1-[3-(4-溴苯基)-[1,2,4]三唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇之製備：
使化合物3BQ
(1克)在甲酸(10毫升)中之混合物回流過夜，並濃縮。將殘留物以飽和NaHCO3
處理，並以EtOAc萃取三次。使合併之有機物質以MgSO4
脫水乾燥。於濃縮後，獲得化合物4BQ
，為無色結晶(0.9克)。
步驟4：4-{4-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-苯基}-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備
於大壓力燒瓶中，添加化合物4BQ
(400毫克)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯(540毫克)、Pd(PPh3
)4
(180毫克)、Na2
CO3
2N(3毫升)及二氧陸圜/EtOH/水(7:3:2，10毫升)。使混合物以Ar短暫地脫氣~0.5分鐘，加蓋，並在120℃下微波20分鐘。於冷卻後，將反應混合物以EtOAc與鹽水稀釋。單離有機層，及脫水乾燥(MgSO4
)。在濃縮後，使殘留物於矽膠上純化。以MeOH/EtOAc(0-10%)溶離，獲得所要之產物5BQ
(310毫克)。
步驟5：2-甲基-1-{3-[4-(1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-苯基]-[1,2,4]三唑-1-基}-丙-2-醇之製備
Boc基團可經由將化合物5BQ
以二氧陸圜中之4N HCl，在室溫下處理兩小時而被移除。在真空下移除溶劑，獲得化合物6BQ。
1-[2-(4-{4-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-苯基}-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-酮基-乙基]-3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
將粗製8BN
(5.9毫莫耳)在二氯甲烷/MeOH(1：1，20毫升)、酮基-醋酸乙酯(10毫升，50%)及NaBH(OAc)3(10毫升)之混合物中，於室溫下攪拌過夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液使混合物淬滅。在真空中移除溶劑。以水與醋酸乙酯稀釋。分離液層，並將已分離之水層以醋酸乙酯萃取(x3)。使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4
)，過濾，及在真空中移除溶劑。管柱純化，獲得9BN
，為黃色油。
將粗製9BN
(2.35克)在LiOH(1M，10毫升)與THF(10毫升)之溶液中，於室溫下攪拌過夜。將混合物調整至pH 3。在真空中移除溶劑。將產物使用於下一步驟，無需純化。
將粗製10BN
(60毫克)、2-甲基-1-{3-[4-(1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-苯基]-[1,2,4]三唑-1-基}-丙-2-醇(38毫克)、HATU(50毫克)及三乙胺(0.1毫升)在DMF(1毫升)中，於室溫下攪拌過夜。使混合物藉HPLC純化，以獲得A9
，為黃色油，50%。質譜：LCMS M+1=734,滯留時間=3.32分鐘.
實例9
3-甲氧基-1-(2-{4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-四氫吡咯-3-羧酸{3-[6-(2-甲氧基-乙氧基
)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-5-基}-醯胺之製備
3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸{3-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-5-基}-醯胺之合成
步驟1：
於壓力燒瓶中，添加化合物1BR
(1.75克)、2BR
(0.5克)、Pd(PPh3
)4
(210毫克)、Na2
CO3
2N(10毫升)及二氧陸圜(10毫升)。使混合物以Ar短暫地脫氣~0.5分鐘，加蓋，並於100℃下攪拌過夜。於冷卻後，將反應混合物以EtOAc與鹽水稀釋。單離有機層，及脫水乾燥(MgSO4
)。在濃縮後，使殘留物於矽膠上純化。溶離獲得所要之產物3BR
(0.8克)。
步驟2：
將化合物3BR
(1.8克)、2-甲氧基-乙醇(1克)、DEAD(0.8克)及PPh3
(1.2克)在THF(10毫升)中之混合物，於室溫下攪拌過夜，並濃縮。使殘留物藉矽膠純化，以獲得所要之產物4BR
(0.8克)。
步驟3：
使MeOH(20毫升)中之4BR
(0.5克)藉由H-cube，以Pd/C(10%)管柱還原。
步驟4：
於室溫下，使胺基吲唑5BR
(80毫克)與四氫吡咯羧酸14BH
(38毫克)溶於DMF(1毫升)中，添加HATU(69毫克)，接著為i
Pr2
NEt(0.1毫升)。將混合物在室溫下攪拌過夜，並以醋酸乙酯與水稀釋。分離液層。將已分離之有機層以水洗滌(x2)，脫水乾燥(MgSO4
)，及過濾。在真空中濃縮，獲得粗製7BR
，為灰白色泡沫物。
步驟5：
將粗製7BR
在二氯甲烷(1毫升)、三氟醋酸(1毫升)之混合物中，於室溫下攪拌1小時。使混合物在0℃下冷卻，並以飽和碳酸氫鈉水溶液小心地使反應淬滅。在真空中移除溶劑。以水與醋酸乙酯稀釋。分離液層，並將已分離之水層以醋酸乙酯萃取(x3)。使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4
)，過濾，且在真空中移除溶劑，及獲得四氫吡咯8BR
，為灰白色固體。
3-甲氧基-1-(2-{4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-四氫吡咯-3-羧酸{3-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲唑-5-基}-醯胺之合成
將化合物7BH
(52毫克)、化合物8BR
(62毫克)及DIEA(0.3毫升)在DMF(1.5毫升)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。在減壓下移除DMF。使粗製物藉HPLC純化(LCMS M+1=692,滯留時間=3.00分鐘)。1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ11.92(s,1H),11.11(s,1H),9.14(s,1H),8.58(s,1H),8.03(s,1H),7.99(d,1H,1=8.4Hz),7.90(t,2H,J=6.8),7.39(s,2H),7.20(s,3H),6.76(d,1H,J=8.0Hz),5.85(d,1H,J=20Hz),4.4(s,4H),4.05(q,4H,J=7.2Hz),3.8(s,3H),3.50-3.56(m,6H),2.34-2.62(m,5H),2.0(s,2H),1.64-1.49(m,3H).
實例10
1-[2-(4-{4-[1-(2-羥基-乙基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-苯基}-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-酮基-乙基]-3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基
-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之製備
{3-[3-(6-異丙氧基-吡吡-3-基)-1H-吲唑-5-基胺甲醯基]-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基}-醋酸之製備
於化合物8BI
(3.5克，6.6毫莫耳)在乙腈(26毫升)中之溶液內，添加DIEA(5.7毫升，32.9毫莫耳)。使其冷卻至0℃，並逐滴添加0.47毫升(3.29毫莫耳)化合物13BS
。於0℃下攪拌4小時後，再一次添加0.47毫升(3.29毫莫耳)化合物13BS
。將其在0℃下再攪拌1小時，接著溫熱至室溫，於室溫下攪拌過夜後，使其溶於EtOAc(200毫升)中，且以NaHCO3
(1 x 50毫升)、水(1 x 50毫升)及鹽水(1 x 50毫升)洗滌。使有機萃液以MgSO4
脫水乾燥，及移除溶劑。將粗製物藉管柱層析，使用20% MeOH/EtOAC純化，獲得所要之產物14BS
(2.4克)。
於室溫下，將化合物14BS
(2.4克)以40毫升TFA處理45分鐘。在減壓下移除TFA，並將固體以醚洗滌，獲得所要之化合物15BS
，為TFA鹽(4.4克，95%)。藉由添加水中之4N HCl，使化合物15BS
轉化成HCl鹽。
2-{3-[[4[(1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-苯基]-[1,2,4]三唑-1-基}-乙醇鹽酸鹽製備之合成
4-溴-N'-(2-羥乙基)苄亞胺醯基醯肼鹽酸鹽之製備
使4-溴-苯并醯亞胺酸乙酯1BH
(5克)溶於吡啶(100毫升)中。添加羥乙基肼(1.92毫升)，並攪拌，且將所形成之混合物攪拌過夜。藉過濾收集沉澱物，及使母液濃縮至幾乎乾涸，並添加醚。藉過濾收集固體。將合併之固體以醚洗滌兩次，及乾燥，而得18BS
(5.1克)。
2
-(3-(4-溴苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇之製備
將化合物18BS
(3克)在甲酸(50毫升)中之混合物，於室溫下攪拌30分鐘，在100℃下1.5小時，並濃縮。將殘留物以飽和NaHCO3
處理，且以EtOAc萃取三次。使合併之有機萃液以MgSO4
脫水乾燥。在濃縮後，使粗製物於矽膠上純化。以EtOAc溶離，獲得化合物20BS
(2克)與化合物19BS
(262毫克)。
藉由水溶液水解作用，可使化合物20BS
容易地轉化成19BS
。
4-[4-(1-(2-羥基-乙基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡
於大壓力燒瓶中，添加化合物19BS
(1.5克，5.6毫莫耳)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯(1.9克，6.2毫莫耳)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)，與二氯甲烷之複合物(1:1)(0.22克，0.28毫莫耳)、K2
CO3
(2.32克，16.8毫莫耳)及DME/水(5:1，12毫升)。使混合物以Ar短暫地脫氣~0.5分鐘，加蓋，並在80℃下攪拌過夜。於冷卻後，將反應混合物以EtOAc稀釋，且以水(1x)與鹽水(1x)洗滌。單離有機層，及以MgSO4
脫水乾燥。在濃縮後，使殘留物於矽膠上純化。以MeOH/EtOAc(0-10%)溶離，獲得所要之產物21BS
(1.4克，73%)。
2-{3-[[4[(1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-苯基]-[1,2,4]三唑-1-基}-乙醇鹽酸鹽之製備
Boc基團可經由將化合物21BS
以二氧陸圜中之4N HCl，在室溫下處理兩小時而被移除。在真空下移除溶劑，獲得化合物22BS
。
1-[2-(4-{4-[1-(2-羥基-乙基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-苯基}-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基
)-2-酮基-乙基]-3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之製備
使化合物10BN
(0.49克，1毫莫耳)、1-(3-二甲基-胺基丙基)-3-乙基羧醯亞胺鹽酸鹽(0.38克，2毫莫耳)及1-羥基苯并三唑(0.14克，1毫莫耳)之混合物溶於DMF(3毫升)中。在室溫下攪拌20分鐘後，添加化合物16BS
(0.34克，1毫莫耳)與DIEA(0.7毫升，4毫莫耳)。於室溫下攪拌過夜後，將其以DCM(45毫升)稀釋，並以NaHCO3
(1x7毫升)、水(3x7毫升)及鹽水(1x10毫升)洗滌。使有機層以MgSO4
脫水乾燥。在濃縮後，使殘留物於矽膠上純化。以20% MeOH/EtOAc中之2% NH3
溶離，獲得所要之產物A2
(0.3克)。藉由添加1,4-二氧陸圜中之4N HCl，使此化合物轉化成HCl鹽(LCMS：M+1=706,滯留時間=3.13分鐘)。1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.5-10.8(m,1H),10.25(d,1H,J=19.2Hz),8.60-8.75(m,2H),8.43(m,1H),8.18(m,1H),7.98(m,2H),7.78(d,2H,J=20Hz),7.5-7.6(m,4H),6.9(m,2H),6.3(m,1H),5.3(m,1H),4.5-4.6(m,2H),4.15-4.3(m,4H),4.0-4.15(m,2H),3.75(t,4H,5.2Hz),3.5-3.6(m,2H),3.4-3.3(m,1H),3.29(s,2H),2.5-2.7(m,3H),2.3-2.4(m,1H),1.3(d,6H,J=6.4Hz).
實例11
3-甲氧基-1-(2-{4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺(實例1)之合成
步驟1：
於室溫下，將6-乙氧基吡啶-3-二羥基硼烷(2.5克，14.97毫莫耳)、溴基吲唑3BI
(7.25克，14.97毫莫耳)、碳酸鉀(6.2克，44.91毫莫耳)、PdCl2
(dppf)2
.CH2
Cl2
(1.22克，1.497毫莫耳)、1,4-二氧陸圜(40毫升)及水(10毫升)之混合物以氮滌氣15分鐘，然後在90℃下加熱18小時，並冷卻至室溫，添加水(100毫升)與醋酸乙酯(300毫升)。經過矽藻土過濾固體。分離液層，且將已分離之有機層以水(100毫升)洗滌。使合併之有機層脫水乾燥(Na2
SO4
)，過濾，及在真空中移除溶劑。管柱純化[己烷-醋酸乙酯=9:1(v/v)]，獲得化合物2BU
(7克，89%)。
步驟2：
將化合物2BU
(2克，3.8毫莫耳)與Pd/C(10%，50%潤濕，0.7克)在甲苯(30毫升)與MeOH(15毫升)中，於H2
(氣瓶)下，在室溫下攪拌18小時。經過矽藻土過濾固態觸媒，並在真空中移除溶劑。使用4% MeOH/CH2
Cl2
之管柱純化獲得化合物3BU
(1.6克，85%)。
步驟3：
於室溫下，使化合物3BU
(1.46克，3.22毫莫耳)與四氫吡咯羧酸14BH
(0.56克，3.22毫莫耳)溶於DMF(300毫升)中，添加HATU(1.68克，4.83毫莫耳)，接著為i
Pr2
NEt(0.78毫升，4.83毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌過夜，並以醋酸乙酯(200毫升)與水(100毫升)稀釋。分離液層。將已分離之有機層以水(100毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2
SO4
)，及過濾。在真空中濃縮，然後管柱純化[己烷-醋酸乙酯=9:1(v/v)]，獲得產物4BU
。
步驟4：
將化合物4BU
(1.6克)在二氯甲烷(30毫升)、三氟醋酸(4毫升)及數滴水之混合物中，於室溫下攪拌過夜。使混合物在0℃下冷卻，並以7%MeOH(NH3
)/CH2
Cl2
小心地使反應淬滅。在真空中移除溶劑。以水(100毫升)與醋酸乙酯(200毫升)稀釋。分離液層。使有機層脫水乾燥(Na2
SO4
)，過濾，及在真空中移除溶劑。管柱純化[7%MeOH(7N氨)在二氯甲烷中]，獲得化合物5BU
(0.44克，49%)，藉由以4N HCl/二氧陸圜處理，並使溶液蒸發至乾涸，使其轉化成單HCl鹽。
步驟5
：
將化合物7BH
(46毫克，0.144毫莫耳)、化合物5BU
(60毫克，0.144毫莫耳)、DMF(2毫升)及N,N-二異丙基乙胺(0.076毫升，0.432毫莫耳)之混合物於室溫下攪拌18小時。以EtOAc(100毫升)稀釋，並以水(2 x 100毫升)洗滌。使有機層以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以4% MeOH(NH3
)/CH2
Cl2
溶離，而得所要之產物6BU
(40毫克，42%)。
LC質譜M+1＠滯留時間=662＠2.57分鐘
實例12
3-甲硫基-1-(2-{4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
步驟1：
化合物8BU
係使用基本上如關於化合物2BU
製自化合物3BI
(實例11，步驟1)所述之相同程序，使用6-甲氧基吡啶-3-二羥基硼烷替代6-乙氧基吡啶-3-二羥基硼烷，製自化合物3BI
。
步驟2：
將化合物8BU
(3克，3.8毫莫耳)與Pd/C(10%，50%潤濕，1.2克)在甲苯(30毫升)與MeOH(15毫升)中，於H2
(氣瓶)下，在室溫下攪拌18小時。經過矽藻土過濾固態觸媒，及在真空中移除溶劑，獲得化合物10BU
(2.8克，100%)。
步驟3：
於室溫下，使化合物10BU
(0.6克，1.24毫莫耳)與四氫吡咯羧酸14BP
(0.33克，1.24毫莫耳)溶於DMF(5毫升)中，添加HATU(0.71克，1.86毫莫耳)，接著為i
Pr2
NEt(00.66毫升，3.72毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌過夜，並以醋酸乙酯(200毫升)與水(100毫升)稀釋。分離液層。將已分離之有機層以水(100毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2
SO4
)，及過濾。在真空中濃縮，然後管柱純化[己烷-醋酸乙酯=9:1(v/v)]，獲得產物12BU
(0.65克，72%)。
步驟4：
將化合物12BU
(0.65克)在二氯甲烷(30毫升)、三氟醋酸(4毫升)及數滴水之混合物中，於室溫下攪拌過夜。使混合物在0℃下冷卻，並以7% MeOH(NH3
)/CH2
Cl2
小心地使反應淬滅。在真空中移除溶劑。以水(100毫升)與醋酸乙酯(200毫升)稀釋。分離液層。使有機層脫水乾燥(Na2
SO4
)，過濾，及在真空中移除溶劑。管柱純化[15% MeOH(7N氨)在二氯甲烷中]，獲得化合物13BU
(0.22克，34%)。
步驟5：
將化合物7BH
(40毫克，0.126毫莫耳)、化合物13BU
(50毫克，0.126毫莫耳)、DMF(2毫升)及N,N-二異丙基乙胺(0.045毫升，0.25毫莫耳)之混合物於室溫下攪拌18小時。以EtOAc(100毫升)稀釋，並以水(2x100毫升)洗滌。使有機層以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以3% MeOH(NH3
)/CH2
Cl2
溶離，而得所要之產物A19
(50毫克，60%)。
LC質譜M+1@滯留時間=664＠2.88分鐘
實例13
3-甲氧基-1-(2-{4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-
吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-四氫吡咯-3-羧酸[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
步驟1：
3-(2-氟
-吡啶-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑之合成
於室溫下，將3-溴基-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑3BI
(15.64克，32.3毫莫耳)、2-氟基-4-吡啶二羥基硼烷2BV
(5.0克，35.5毫莫耳)、K3
PO4
(17.1克，80.7毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2
(2.64克，3.23毫莫耳)在二氧陸圜/H2
O(240毫升/60毫升)中混合，並在80℃下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，且濃縮至小體積。使殘留物於醋酸乙酯(200毫升)與鹽水(150毫升)之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4
)，及過濾。濃縮所形成之濾液，及使殘留物於矽膠管柱上純化，連續地以己烷、己烷中之5%醋酸乙酯、己烷中之10%醋酸乙酯溶離，而產生黃色固體3BV
(3.33克，64%)。
步驟2：
3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑之製備
於250毫升壓力容器中，在乾燥N2
氣體下，使3-(2-氟-吡啶-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑3BV
(5.005克，10.0毫莫耳)溶於0.1N KOCH3
MeOH/甲苯(Acros，150毫升，15.0毫莫耳)中。將壓力容器緊密地密封，並於攪拌下，在70℃下加熱24小時。使壓力容器在冰浴中冷卻至0℃，然後打開。將壓力容器之內容物轉移至500毫升RBF，且蒸發至乾涸。使所形成之固體溶於CH2
Cl2
中，並以飽和NaCl溶液洗滌，且以MgS04
脫水乾燥。使溶劑蒸發至乾涸，及在高真空下乾燥，而產生4BV
，為褐色固體(5.12克，100%)。
步驟3：
3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺之製備
在室溫及乾燥N2
氣體下，於3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吡唑4BV
(5.125克，10.0毫莫耳)在MeOH/甲苯(50毫升/50毫升)中之經攪拌懸浮液內，添加10% Pd/C(Degussa型，0.5克)。使混合物脫氣，並於以H2
氣體膨大之氣瓶下攪拌過夜。經過微纖維濾器過濾觸媒，且以MeOH與CH2
Cl2
洗滌。使濾液蒸發至乾涸，及獲得褐色固體5BV
(5.0克)。
步驟4
3-甲氧基-3-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺甲醯基]-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之製備
在室溫及乾燥N2
氣體下，於3-甲氧基-四氫吡咯-1,3-二羧酸1-第三-丁酯6BV
(4.16毫莫耳，粗製)在DMF/DCM(25毫升/25毫升)中之經攪拌懸浮液內，添加3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺5BV
(2.008克，4.16毫莫耳)與Et3
N(2.9毫升，21毫莫耳)，接著為HATU(3.16克，8.32毫莫耳)。將混合物在室溫及乾燥N2
氣體下攪拌過夜。使混合物於1:1 EtOAc與飽和NaHCO3
溶液之間作分液處理。分離有機相，以鹽水洗滌，以MgSO4
脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使粗製固體於RediSep 120克藥筒上純化，以10-25% EtOAc/己烷溶離，而產生褐色固體7BV
(2.95克，100%)。
步驟5
3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之製備
於3-甲氧基-3-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺甲醯基]-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯7BV
(2.95克，4.16毫莫耳)在DCM(50毫升)中之經攪拌溶液內，在室溫下添加三乙基矽烷(1.00毫升，6.24毫莫耳)，接著為TFA(10毫升)。將混合物在室溫及乾燥N2
氣體下攪拌4-5小時。使混合物蒸發至乾涸，並與無水甲苯(2 x 75毫升)共蒸發。使所形成之粗製固體於RediSep 120克藥筒上純化，以2.5%-6% 2M NH3
-MeOH/CH2
Cl2
溶離，而產生灰白色固體8BV
(1.23克，80%)。
步驟6
3-甲氧基-1-(2-{4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-四氫吡咯-3-羧酸[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
將化合物8BV
(40毫克，0.11毫莫耳)、化合物9BV
(41.6毫克，0.13毫莫耳)及三乙胺(0.1毫升)在DMF(3毫升)中之混合物，於45℃下加熱，並攪拌過夜。然後，使反應混合物在真空中濃縮，且使所形成之粗製物於矽膠管柱上純化，以CH2
Cl2
中之2%與4% 2N NH3
MeOH溶離，以單離黃色固體A21
(39.6毫克，55%)(LCMS M+1=648，滯留時間=2.34分鐘)。1
H-NMR(400MHz,CDCl3
)：δ10.54(br,1H),9.51 & 9.44(s,s,1H),8.46(dd,1H,J=8.2Hz & 1.4Hz),8.27(d,1H,J=5.3Hz),8.07(s,1H),8.05(m,2H),7.76(m,1H),7.54(m,1H),7.44(m,3H),7.37(br,1H),6.20 & 6.11(t,t,1H,J=2.5Hz),4.27(m,2H),4.00 & 3.98(s,s,6H),3.96 & 3.86(m,m,1H),3.74(m,1H),3.47-3.60(m,2H),3.453 & 3.446(s,s,3H),3.32(d,1H,9.9Hz),3.02(m,1H),2.97(dd,1H,J=10.1Hz & 1.0Hz),2.91(m,1H),2.64(m,2H),2.47(m,1H),2.19(m,1H).
實例14
3-甲硫基-1-(2-{4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-四氫吡咯-3-羧酸[3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
步驟1：
3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑之製備
於乾燥N2
氣體下，在150毫升壓力容器中，於3-(2-氟-吡啶-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑3BV
(2.0克，4.0毫莫耳)在無水EtOH(40毫升)中之經攪拌溶液內，添加固體第三-丁醇鉀(12克，10.0毫莫耳)。將壓力容器緊密地密封，並在80℃下加熱24小時。使壓力容器在冰浴中冷卻至0℃，然後打開。將壓力容器之內容物轉移至250毫升RBF，且濃縮至小體積。使所形成之混合物於EtOAc與H2
O之間作分液處理。分離有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，及以MgSO4
脫水乾燥。使溶劑蒸發至乾涸，獲得粗製固體11BV
(1.5克，71%)。
步驟2：
3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺之製備
12BV
係利用基本上如實例13步驟3中之相同程序製成，惟使用11BV
代替4BV
。
步驟3：
3-[3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺甲醯基]-3-甲硫基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之製備
具有產率為88%之14BV係使用基本上如實例13步驟4中之相同程序製成，惟使用12BV
與14BP
代替5BV
與6BV
。
步
驟4：
3-甲硫基-四氫吡咯-3-羧酸[3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之製備
具有產率為80%之15BV
係使用基本上如實例13步驟5中之相同程序製成，惟使用14BV
代替7BV
。
步驟5：
3-甲硫基-1-(2-{4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-四氫吡咯-3-羧酸[3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之製備
將化合物15BV
(40毫克，0.10毫莫耳)、化合物7BH
(41.6毫克，0.13毫莫耳)及三乙胺(0.1毫升)在DMF(3毫升)中之混合物，於45℃下加熱，並攪拌過夜。然後，在真空中濃縮反應混合物，且使所形成之粗製物於矽膠管柱上純化，以CH2
Cl2
中之2%與4% 2N NH3
/MeOH溶離，單離黃色固體A22
(36.0毫克，53%)(LCMS M+1=678,滯留時間=2.41分鐘)。1
H-NMR(400MHz),CDCl3
)：δ10.55(br,1H),10.01 & 9.84(s,s,1H),8.50 & 8.44(dd,1H,J=1Hz),8.25(d,1H,J=5.2Hz),8.08(s,1H),8.04(d,1H,J=8.2Hz),8.00(d,1H,J=8.2Hz),7.75(m,1H),7.53(m,1H),7.43(d,1H,J=8.2Hz),7.39(m,2H),7.34(d,1H,J=5.2Hz),6.18 & 6.11(t,t,1H,J=2.5Hz),4.42(q,2H,J=7.0Hz),4.35 & 4.30(m,m,1H),4.22(m,1H),3.99(s,3H),3.92(t,1H,J=5.6Hz),3.72(m,3H),3.42(m,1H),3.12(m,1H),2.84(q,1H,J=7.9Hz),2.76(d,1H,J=9.9Hz),2.70(m,1H),2.63(m,2H),2.15(s,3H),2.11(m,1H),1.44(t,3H,J=7.0Hz).
實
例15
3-甲氧基-1-(2-{4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4J三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-四氫吡咯-3-羧酸[3-(2-異丙氧基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
步驟1：
4-溴基-2-異丙氧基-吡啶之製備
於乾燥N2
氣體下,在150毫升壓力容器中,於4-溴基-2-氟-吡啶17BV
(4.12克,23.41毫莫耳)在50毫升無水IPA中之經攪拌溶液內,添加2.627克(23.41毫莫耳)固體第三-丁醇鉀。將壓力容器緊密地密封，並在80℃下加熱3小時。使壓力容器在冰浴中冷卻至0℃，然後打開。將壓力容器之內容物轉移至250毫升RBF，且濃縮至小體積。使所形成之混合物於EtOAc與 H2
O之間作分液處理。分離有機相，以飽和Na
C1溶液洗滌，及以MgSO4
脫水乾燥。蒸發溶劑，並使所形成之透明油於RediSep 80克藥筒上純化，以20:1己烷/EtOAc溶離，獲得透明油18BV
(4.2克，83%)。
步驟2
3-(2-異丙氧基-吡啶-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑之製備
在室溫及乾燥N2
氣體下，於4.20克(19.4毫莫耳)4-溴基-2-異丙氧基-吡啶18BV
在150毫升無水DMSO中之經攪拌溶液內，添加7.39克(29.1毫莫耳)雙(品吶可基)二硼、5.704克(58.2毫莫耳)醋酸鉀及1.584克(1.94毫莫耳)Pd(dppf)Cl2
。使混合物以乾燥N2
氣體脫氣數次。將暗橘色混合物於100℃下加熱2小時。使暗色混合物冷卻至室溫，添加75毫升H2
O，接著為9.396克(19.4毫莫耳)1-三苯甲基-5-硝基吲唑，在室溫及乾燥N2
氣體下，添加13.401克(96.96毫莫耳)碳酸鉀與2.246克(1.94毫莫耳)肆(三苯膦)Pd。使混合物以乾燥N2
氣體脫氣數次。將暗色混合物在100℃下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，並以H2
O/EtOAc之1:1混合物稀釋。使已稀釋之混合物經過矽藻土墊過濾，且自由地以EtOAc洗滌矽藻土墊。將內容物轉移至分離漏斗，及充分振盪。分離有機相，並以飽和NaCl溶液洗滌數次，以MgSO4
脫水乾燥，並蒸發至乾涸。使暗色膠質於RediSep 330克藥筒上純化，以己烷、5% EtOAc/己烷及10% EtOAc/己烷溶離，獲得3.24克(31%)淡黃色固體19BV
。
步驟3
3-(2-異丙氧基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺之製備
20BV
係使用基本上如實例13步驟3中之相同程序，以100%之粗產率製成，惟使用19BV
代替4BV
。
步驟4：
3-[3-(2-異丙氧基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺甲醯基]-3-甲氧基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之製備
21BV
係使用基本上如實例13步驟4中之相同程序，以20BV
代替5BV
開始而製成。
步驟5：
3-甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸[3-(2-異丙氧基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之製備
22BV
係使用基本上如實例13步驟5中之相同程序製成，使用21BV
代替7BV
。
步驟6：
3-甲氧基-1-(2-{4-[4-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-四氫吡咯-3-羧酸[3-(2-異丙氧基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之製備
將化合物22BV
(40毫克，0.10毫莫耳)、化合物7BH
(41.6毫克，0.13毫莫耳)及三乙胺(0.1毫升)在DMF(3毫升)中之混合物，於45℃下加熱，並攪拌過夜。然後，在真空中濃縮反應混合物，且使所形成之粗製物於矽膠管柱上純化，以CH2
Cl2
中之2%與4% 2N NH3
/MeOH溶離，單離黃色固體23BV
(35.0毫克，52%)。LCMS M+1=676，滯留時間=2.45分鐘.1
H-NMR(400MHz,CDCl3
)：δ10.42(br,1H),9.41 & 9.34(s,s,1H),8.43(dd,1H,J=10.7Hz & 1.2Hz),8.25(d,1H,J=5.2Hz),8.07(s,1H),8.05(m,2H),7.74(m,1H),7.49(m,1H),7.44(m,3H),7.29(br,1H),6.20 & 6.11(t,t,1H,J=2.5Hz),5.37(m,1H),4.27(m,2H),3.98(s,3H),3.80-3.98(m,1H),3.74(m,1H),3.53(d,1H,J=6.6Hz),3.49(br,1H),3.47 & 3.46(s,s,3H),3.28(d,1H,J=10Hz),3.02(m,2H),2.88(m,1H),2.64(m,2H),2.47(m,1H),2.19(m,1H),1.40(d,6H,J=6.1Hz).
實例16
3-甲硫基-1-(2-{4-[5-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
2-氯基-1-{4-[5-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-乙酮之合成
步驟1：
5-溴-噻吩-2-羧酸醯胺之製備
使5-溴-噻吩2-羧酸(1BW
)(6克)懸浮於二氯甲烷(30毫升)與二氯化亞硫醯(30毫升)中。使所形成之溶液在80℃下回流過夜。於減壓下移除溶劑，並使沉澱物溶於二氯甲烷中，將其逐滴添加至氨在甲醇中之經冷卻溶液(100毫升)內，反應係藉TLC與LC-MS監測。於減壓下移除溶劑，而產生5-溴-噻吩2-羧酸醯胺(2BW
)。
步驟2：
5-溴-噻吩2-羧醯亞胺酸乙酯之製備
使5-溴-噻吩2-羧酸醯胺(2BW
)(7克，34.1毫莫耳)溶於二氯乙烷(170毫升)中。添加六氟磷酸三乙基鎓(10.16克，40.97毫莫耳)，並使所形成之混合物在90℃下回流1小時。在減壓下濃縮反應混合物，且直接取至下一步驟。
步驟3：
5-溴噻吩2-羧醯亞胺酸-N'-甲基-醯肼之製備
使5-溴-噻吩2-羧醯亞胺酸乙酯(3BW
)(13克，34.3毫莫耳)溶於吡啶(100毫升)中。添加甲基肼(2.7，51.46毫莫耳)，並攪拌，且將所形成之混合物攪拌過夜。使反應混合物在減壓下濃縮，並添加醚，過濾，以醚洗滌三次，及乾燥，以提供標題化合物(4BW
)(13克)。
步驟4：
3-(5-溴噻吩-2-基)-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑之製備
使化合物5-溴-噻吩2-羧醯亞胺酸-N'-甲基-醯肼(4BW
)(13克)在甲酸(100毫升)中之混合物回流過夜，並濃縮。將殘留物以飽和NaHCO3
處理，並以EtOAc萃取三次。使合併之有機物質以MgSO4
脫水乾燥。於濃縮後，將化合物5BW
藉管柱，使用80% EtOAc/己烷純化，而產生淡黃色固體。
步驟5：
4-[5-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備
於大壓力燒瓶中，添加化合物3-(5-溴-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑(3.1克，12.8毫莫耳)(5BW
)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯(3.6克，11.65毫莫耳)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二環戊二烯鐵]二氯-鈀(II)，與二氯甲烷之複合物(1:1)(0.475克，0.89毫莫耳)、Na2
CO3
(8.5毫升)及二氧陸圜(40毫升)。使混合物以Ar短暫地脫氣~0.5分鐘，加蓋，並於80℃下攪拌過夜。於冷卻後，將反應混合物以EtOAc與鹽水稀釋。單離有機層，及以MgSO4
脫水乾燥。在濃縮後，使殘留物於矽膠上純化。以EtOAc(100%)溶離，獲得所要之產物(6BW
)(3.5克)。
步驟6：
4-[5-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-1,2,3,6-四氫-吡啶鹽酸鹽之製備
在6BW
上之Boc基團可經由將化合物4-[5-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯以二氧陸圜中之4N HCl，於室溫下處理兩小時而被移除。在真空下移除溶劑，接著醚洗滌，產生所要之化合物(7BW
)。
步驟7：
2-氯基-1-{4-[5-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-乙酮之製備
於4-[5-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-1,2,3,6-四氫-吡啶(7BW
)(1.5克，4.72毫莫耳)在二氯甲烷(50毫升)中之冷(0℃)溶液內，逐滴添加TEA(4.5毫升，28.32毫莫耳)。在0℃下攪拌10分鐘後，將氯化氯乙醯(1.12毫升，14.2毫莫耳)添加至反應混合物中。將所形成之混合物在0℃下攪拌1小時，並以水(15.6毫升)使反應淬滅。將反應混合物以二氯甲烷(200毫升)稀釋。分離有機層，且以鹽水洗滌，以MgSO4
脫水乾燥。使反應混合物濃縮至~50毫升，添加醚，及濾出固體，獲得所要之產物(8BW
)。
步驟8：
3-甲氧基-1-(2-{4-[4-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺之合成
將2-氯基-1-{4-[5-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-乙酮(8BW
)(0.522克，0.863毫莫耳)、3-甲硫基-四氫吡咯-3-羧酸[3-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-醯胺(8BO
)(0.463克，0.95毫莫耳)及DIEA(0.9毫升，5.2毫莫耳)在DMF(10毫升)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。在減壓下移除DMF。使粗製反應混合物在30毫升冰冷水中沉澱，過濾，脫水乾燥，及藉管柱層析，使用10% MeOH/EtOAc純化，獲得所要之產物A24
，為黃色固體(70%)(LCMS M+1=698,滯留時間=3.6分鐘)。1
H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.67(s,1H),8.64(s,1H),8.36(s,1H),8.15(s,1H),7.64(d,1H,J=8.8Hz),7.52(s,1H),7.49(d,1H,J=5.2Hz),7.40(d,1H,J=8.8Hz),7.02(m,1H),6.18(d,1H,J=18.8Hz),5.08(m,1H),4.41(d,2H,J=7.6Hz),4.34(d,1H,J=6.4Hz),4.12(s,1H),3.96(s,2H),3.84(s,3H),3.76(s,2H),3.52(s,2H),2.76(s,1H),2.58(d,2H,J=20.4Hz),2.13(s,3H),1.94(t,2H,J=2.8Hz),1.39(d,6H,J=4.8Hz).
實例17至25
化合物A4,A6,A8,A10-A12,A18,A25及A26係按照下表1中所指示之程序製成。
關於表1中之化合物之LCMS數據係示於下表2中。
實例26
(S)-N-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基-1-(2-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-酮基乙基)四氫吡咯-3-羧醯胺之製備：
步驟1：6-氯基菸鹼醯亞胺酸甲酯(1BX)
於0℃下，將甲醇鈉(725毫克，13.42毫莫耳)添加至2-氯吡啶-5-甲腈(1.8克，13.04毫莫耳)在MeOH：二氧陸圜(40毫升，1:1)中之溶液內，然後在0℃下攪拌30分鐘，並於室溫下1小時。將反應物以EtOAc(200毫升)與H2
O(100毫升)稀釋，分離有機層，以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，及使溶劑蒸發，而產生標題化合物1BX
，為白色固體(2.6克，100%)MS(MH 171)。
步驟2：6-氯-N'-甲基菸鹼醯亞胺基醯肼(2BX)
於室溫下，將甲基肼(750毫克，16.30毫莫耳)添加至6-氯基菸鹼醯亞胺酸甲酯(1BX
)(2.6克，15.29毫莫耳)在吡啶(10毫升)中之溶液內，然後攪拌1小時。蒸發溶劑，並將殘留固體以冷醚(2 x 10毫升)研製，產生標題產物2BX
，為黃色粉末(2.4克，85%)MS(MH,185)。
步
驟3：2-氯基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(3BX)
將6-氯-N'-甲基菸鹼醯亞胺基醯肼(2BX
)(2.4克，13毫莫耳)在甲酸(99%，10毫升)中之溶液，於回流溫度下攪拌1小時。使反應物冷卻，並蒸發溶劑。將殘留物以EtOAc(100毫升)與NaHCO3
水溶液(50毫升)萃取，分離有機層，以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，以10%MeOH：CH2
Cl2
溶離，產生標題產物，為固體(1.8克，72%)MS(MH,195)。
步驟4：4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三-丁酯(4BX)
將2-氯基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(3BX
)(400毫克，2.06毫莫耳)；N-第三-丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-二羥基硼烷品吶可酯(1.4克，4.53毫莫耳)；碳酸銫(2.3克，7.07毫莫耳)及PdCl2
dppf(100毫克)在二氧陸圜/H2
O(v/v 10:1，20毫升)中之混合物，於100℃下攪拌2小時。使反應物冷卻，以CH2
Cl2
(300毫升)與H2
O(100毫升)稀釋，分離有機層，以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑，產生殘留物，使其在矽膠上層析，以EtOAc溶離，產生標題產物4BX
，為固體(400毫克，57%)MS(MH,342)。
步驟5：5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶二鹽酸鹽(5BX)
於室溫下，將二氧陸圜中之4M HCl(20毫升)添加至4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三-丁酯(4BX
)(4克，11.67毫莫耳)在CH2
Cl2
(50毫升)中之溶液內。將混合物攪拌3小時，然後蒸發溶劑，產生標題產物，為白色固體(3.8克)。
步驟6：2-氯基-1-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5,6-
二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮(6BX)
於0℃下，將CH2
Cl2
(50毫升)中之1N NaOH(50毫升，50毫莫耳)與氯化氯乙醯(3毫升，37.7毫莫耳)逐滴添加至5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶二鹽酸鹽(5BX
)(1克，3.60毫莫耳)在CH2
Cl2
(50毫升)中之溶液內，保持pH在>12下。將混合物在0℃下攪拌2小時，然後以CH2
Cl2
(200毫升)與H2
O(100毫升)稀釋反應物。分離有機層，以H2
O(50毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2
SO4
)，過濾，及蒸發溶劑，產生標題產物，為白色固體(1.1克，100%)MS(MH,318)。
步驟7
於室溫下，將2-氯基-1-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮(6BX
)(0.85克，2.68毫莫耳)在CH2
Cl2
(10毫升)中之溶液添加至吲唑(1克，2.53毫莫耳)在DMF(10毫升)中之溶液內，然後在50℃下攪拌3小時。將反應物以EtOAc(300毫升)與H2
0(100毫升)稀釋，接著分離有機層，以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，並蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，以10% v/v MeOH/CH2
Cl2
/NH4
OH溶離，產生產物A27
，為白色固體(1.3克，76%)MS(MH,677)。
LCMS溶離時間=2.61分鐘
實例27
(S)-N-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基-1-(2-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-酮基乙基)四氫吡咯-3-羧醯胺之製備：
步驟1
於2-氯基噻唑-甲腈(1克，6.92毫莫耳)在MeOH中之經攪拌混合物內，添加NaOMe(745毫克，13.8毫莫耳，2當量)，並將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，且溫熱至室溫，歷經另外15分鐘，以水使反應淬滅，以EtOAc萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2
SO4
脫水乾燥，及濃縮，而得粗製2BY
(1.2克)，為黃色油。於粗製2BY
在吡啶中之經攪拌溶液(1毫升)內，添加甲基肼(363微升，6.9毫莫耳，1當量)，將所形成之混合物在0℃下攪拌15分鐘，且以HCOOH(5毫升)使反應淬滅。接著，將所形成之混合物轉移至密封管，及在110℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，於其中添加水。以CH2
Cl2
萃取所形成之混合物。將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，獲得黃色固體，將其過濾，並以CH2
Cl2
洗滌。所形成之黃色固體(375毫克)為所要之產物4BY
。使濾液濃縮，且可在管柱上進一步純化，以提供更多產物。
步驟2
將4BY
(130毫克)在POCl3
中之混合物，於N2
及120℃下攪拌2天。最初不均勻混合物變成透明褐色溶液，使其濃縮，並於矽膠上純化(CH2
Cl2
/MeOH，50/1)，獲得5BY
(143毫克)，為黃色固體。
步驟3
使5BY
(118毫克，0.59毫莫耳)、6BY
(274毫克，0.89毫莫耳，1.5當量)、2M Na2
CO3
(590微升，1.18毫莫耳，2當量)及Pd(PPh3
)4
(34毫克，0.05當量)在苯/MeOH(5毫升，4/1)中之混合物脫氣，並於N2
及80℃下攪拌過夜。接著，使反應混合物濃縮，且於矽膠上純化(CH2
Cl2
/MeOH，30/1)，獲得7BY
(150毫克)，為黃色固體。
步驟4
將7BY
(150毫克，0.43毫莫耳)與TFA(1.5毫升)之混合物在室溫下攪拌1小時，並濃縮。於矽膠上層析(CH2
Cl2
/MeOH，15/1)，獲得8BY
(98毫克)。於8BY
(98毫克，0.4毫莫耳)與三乙胺(335微升，2.4毫莫耳，6當量)在CH2
Cl2
/MeOH(6毫升，2/1)中之經攪拌混合物內，在0℃下添加氯化氯乙醯(126微升，1.6毫莫耳，4當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，及濃縮。於矽膠上層析(CH2
Cl2
/MeOH，25/1)，獲得9BY
(103毫克)，為白色固體。
步驟5
於實例15步驟6中，化合物9BY
係用以取代化合物7BH
，以獲得A28
。LCMS MH=683.4,滯留時間=2.77分鐘
實例28
(S)-N-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-3-(甲硫基)-1-(2-酮基-2-(4-(5-(6-酮基嗒
-1(6H)-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙基)四氫吡咯-3-羧醯胺)(A29)之製備
步驟1：2-(5-溴基噻吩-2-基嗒
-3(2H)-酮之製備
使2,5-二溴基噻吩(1.5克，6.2毫莫耳)、嗒-3(2H)-酮(0.4克，4.1毫莫耳)、碘化銅(I)(0.24克，1.2毫莫耳)、碳酸鉀(1.7克，12.4毫莫耳)、反式-N，N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.2毫升，1.2毫莫耳)及甲苯(15毫升)之混合物脫氣15分鐘，然後在密封管中，於110℃下加熱18小時。冷卻至室溫，經過矽藻土過濾，並以EtOAc洗滌。將濾液以水(100毫升x 2)洗滌。使有機層以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得所要之產物2BZ
(0.9克，90%)。使殘留物於矽膠上純化，以80% EtOAc/己烷溶離，而得所要之產物2BZ
(0.7克，67%)。
步驟2：4-(5-(6-酮基嗒
-1(6H)-基)噻吩-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三-丁酯之製備
使化合物2BZ
(0.7克，2.7毫莫耳)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.84克，2.7毫莫耳)、2M碳酸鈉水溶液(6.8毫升,13.6毫莫耳)、Pd(PPh3)4
(0.31克,0.27毫莫耳)及1/1/甲苯/乙醇(20毫升)之混合物脫氣15分鐘。然後,將其在90℃下加熱過夜。冷卻至室溫，並以EtOAc(200毫升)稀釋。將有機層以水(100毫升)洗滌，以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以60% EtOAc/己烷溶離，而得所要之產物3BZ
(0.63克，65%)。
步驟4：2-(5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻吩-2-基)嗒
-3(2H)-酮之製備
將化合物3BZ
(0.63克，1.75毫莫耳)、CH2
Cl2
(20毫升)及TFA(23毫升)之混合物於室溫下攪拌18小時。濃縮，並於矽膠上純化，以5%MeOH(NH3
)/CH2
Cl2
溶離，而得所要之產物4BZ
(0.4克，89%)。
步驟5：2-(5-(1-(2-氯基乙醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻吩-2-基)嗒
-3(2H)-酮之製備
於化合物4BZ
(0.62克，2.39毫莫耳)、CH2
Cl2
(10毫升)、MeOH(3毫升)及三乙胺(0.67毫升，4.78毫莫耳)之混合物中，在-78℃下添加氯化氯乙醯(0.19毫升，2.39毫莫耳)。將反應混合物於-78℃下攪拌10分鐘，然後溫熱至0℃，並攪拌1小時。以CH2
Cl2
(100毫升)稀釋，且以飽和NaHCO3
水溶液(100毫升)洗滌。使有機層以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物溶於CH2
Cl2
中，並添加醚。過濾所形成之固體，且以醚洗滌，及乾燥，而得所要之產物5BZ
(0.56克，70%)。
步
驟6
將化合物5BZ
(0.04克，0.12毫莫耳)、化合物6BZ
(0.05克，0.12毫莫耳)、DMF(2毫升)及N,N-二異丙基乙胺(0.042毫升，0.24毫莫耳)之混合物於室溫下攪拌18小時。以EtOAc(100毫升)稀釋，並以水(2 x 100毫升)洗滌。使有機層以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以3% MeOH(NH3
)/CH2
Cl2
溶離，而得所要之產物A29
(0.083克，97%)。
LCMS MH=711，滯留時間=3.26分鐘.
實例29
(S)-N-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(5-(3-甲基-6-酮基嗒
-1(6H)-基)噻吩-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-酮基乙基)-3-(甲硫基)四氫吡咯-3-羧醯胺(A30)之製備
化合物A30
係使用類似實例28中之程序製成，惟於步驟1中，使用6-甲基嗒-3(2H)-酮代替嗒-3(2H)-酮。
LCMS MH=725，滯留時間=3.21分鐘。
實例30
於室溫下，使8BO
(4.25克，10.33毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(40毫升)中。添加二異丙基乙胺(5.1毫升，30.99毫莫耳)，接著為7BH
(3.27克，10.33毫莫耳)。將反應混合物於環境溫度下攪拌1小時過夜。將鹽水添加至反應混合物中，然後，將其以醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。使醋酸乙酯萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發，獲得粗製標題產物。使粗產物層析，獲得4.95克(69%)標題產物(A6
)(10% 2N NH3
在MeOH：CH2
Cl2
中)。
實例31
在室溫下，於1CA
(140毫克，1.4毫莫耳)之CH3
Ph(3毫升)溶液中，添加一滴DMF，接著添加氯化草醯(0.14毫升，1.6毫莫耳)，30分鐘後，將所形成之透明溶液添加至3CA
(240毫克，1毫莫耳)與三乙胺(0.5毫升)之CH2
Cl2
溶液中。於室溫下攪拌30分鐘後，以飽和NaHCO3
使其淬滅，以CH2
Cl2
萃取，及濃縮，獲得灰白色固體，為粗製4CA
(312毫克)，將其直接使用於下一反應。在1CA,2CA
及4CA
中，"D"表示氘。
化合物A31
與A32
係藉由類似關於製備化合物A1
與A6
之方法，以4CA
取代7BH
而製成。化合物A45
與A48
係藉由類似關於製備A23
與A25
之方法，以4CA
取代7BH
而製成。在A31，A32，A45
及A48
中，"D"表示氘。
LCMS 3.94分鐘M+1=674
LCMS 3.61分鐘M+1=664
實例32
若吾人按照類似實例31中之程序，則獲得下文化合物A33
至A44,A46
及A47
。在A33
至A44,A46
及A47
中，"D"表示氘。
在A33
至A44,A46
及A47
中，"D"表示氘。
檢
經偶合之ERK2檢測：
化合物抵抗不活性ERK2之活性可在經偶合之MEK1/ERK2 IMAP檢測中測試，如下述：可將化合物在100% DMSO中，稀釋至25x最後試驗濃度。可將含有0.4毫微克未磷醯基化之老鼠ERK2蛋白質之14微升激酶緩衝劑(10mM Tris. HCl pH 7.2,10mM MgCl2
,0.01% Tween-20,1mM DTT)添加至黑色384-井檢測板之各井中。將1微升25x化合物添加至各井中，並在室溫下培養30分鐘，以允許化合物有機會結合至不活性酵素。在最初培養期間之DMSO濃度為6.7%。ERK2活性可經測定對DMSO濃度係為不敏感至高達20%。然後，可使ERK2活化，且其激酶活性可藉由添加10微升激酶緩衝劑度量，該緩衝劑具有下列成份(每一反應之最後濃度)：2毫微克活性(磷醯基化)人類MEK1蛋白質與4μM(總計)ERK2 IMAP受質肽(3.9μM未經標識之IPTTPITTTYFFFK-CONH2
與100nM IPTTPITTTYFFFK(5-羧基螢光素)-CONH2
)及30μM ATP。在ERK活化作用期間之DMSO濃度為4%。於一小時後，可藉由添加結合緩衝劑中之60微升IMAP偵測珠粒(分子裝置公司)，使反應終止。可允許結合平衡30分鐘，然後在LJL Analyst螢光偏振板讀取器上讀取該板。可計算化合物抑制作用，相對於DMSO與完全抑制標準物。活性化合物可於獨立檢測中再確認。
活
性ERK2檢測：
經活化之ERK2活性亦在IMAP檢測格式中，使用上文所概述之程序測定。將1微升25x化合物添加至含有0.25毫微克完全磷醯基化之活性老鼠ERK2蛋白質之14微升激酶緩衝劑中。在30分鐘培養之後，藉由添加含有1μM ERK2 IMAP受質肽(0.9μM未經標識之IPTTPITTTYFFFK-CONH2
與100nM IPTTPITTTYFFFK(5-羧基螢光素)-CONH2
)與30μM ATP之10微升激酶緩衝劑，使反應引發。反應係進行30分鐘，然後藉由添加結合緩衝劑中之60微升IMAP偵測珠粒使其終止。於30分鐘結合平衡後，按上述讀取該板。活性化合物係於獨立檢測中再確認。
軟性瓊脂檢測：
固著獨立生長係為生瘤細胞系之特徵。可使人類腫瘤細胞懸浮於含有0.3%瓊脂糖與所指示濃度之法呢基轉移酶抑制劑之生長培養基中。可將此溶液覆蓋於已使用含有相同濃度之ERK1與ERK2抑制劑之0.6%瓊脂糖固化之生長培養基上，作為頂層。在頂層被固化後，可將板在37℃下，於5% CO2
下培養10-16天，以允許菌落向外生長。於培養後，可藉由在瓊脂上覆蓋MTT(溴化3-[4,5-二甲基-噻唑-2-基]-2,5-二苯基四銼，噻唑基藍)(1毫克/毫升，在PBS中)之溶液，將菌落染色。可將菌落計數，並可測定IC50
。
AUC(在最初6小時期間於濃度-時間曲線下之面積(AUC
6小時
)係使用卡匣加速之快速大白鼠篩檢(CARRS)擬案測定動物服藥與試樣收集
將雄性史泊格多利(Sprague-Dawley)大白鼠(Charles River公司)預插管(股動脈)，以幫助精確血液取樣計時，且降低因序列採血而對動物所造成之壓力。在過夜斷食之後，使兩隻大白鼠經口服用一種化合物，於10毫克/公斤之劑量下，在5-毫升/公斤劑量體積中。連續性地自每隻動物，在服藥後0.5,1,2,3,4及6小時下，將血液收集至含肝素管件中，並離心以產生血漿。大約100微升血漿係在個別時間點收集。將血漿試樣儲存於-20℃下直到分析。
血漿試樣與標準曲線製備
對各NCE係產生一組12份大白鼠血漿試樣(意即6個時間點，且n=2隻大白鼠)。在各時點，跨越兩隻大白鼠，將此等12份試樣匯集，以對各NCE提供6份經匯集之試樣(每時間點一份試樣)。將經匯集之試樣以六個卡匣(總計36份試樣)檢測，以提供關於六種化合物之數據。將50微升液份之36份血漿試樣置於96-井板之個別井中。選擇另一種化合物(經常為待測化合物之結構類似物)作為內標準。對各經檢測之化合物製備小型校準曲線(三點加上零)。不含藥物之大白鼠血漿係於1-毫升液份中度量，並將各液份以已知濃度之化合物加料，以產生所要濃度之標準物。標準物之濃度係經選擇，以囊括所預期濃度之經匯集試樣，以來自關於其他化合物之先前研究之歷史數據為基礎。關於此項工作，標準物係被設定以包含25、250及2500毫微克NCE/毫升血漿之濃度。血漿標準物係以重複方式伴隨著試樣沉澱。蛋白質沉澱作用係在使用Tomtec Quadra 96系統，添加含有1毫微克/毫升濃度下之內標準物之150微升乙腈至各試樣井中後發生。將已沉澱之試樣與標準物在96-井板中形成旋渦與離心。移除大約50-100微升上層清液，並使用Tomtec Quadraa 96系統放置在新的96-井板中。將5-10微升體積之上層清液使用於藉由HPLC-MS/MS之分析。小型標準曲線係重複操作，一次在試樣之前，而一次在其後。因此，每化合物係分析總共14份研究試樣加上標準物。此外，溶劑空白試驗係在各組14份之前與之後，及在對各化合物之最高校正標準物之後注入：因此，對各組六種化合物，施行總計103次注射至各HPLC系統中。多重溶劑空白注射液可製自單一井。十二個溶劑空白井係被指定於各96-井板中。因此，製備一批次(卡匣)六種NCE，並使用一個96-井板格式檢測。
HPLC-MS/MS分析
所有化合物均使用經選擇之反應監測(SRM)方法，以LC/MS/MS儀器分析。一旦此方法發展已經完成，即使用CARRS檢測之標準注射順序模板，迅速地設立檢測。
化合物A1至A16,A18,A20,A21,A23,A25,A26及A27至A30具有AERK2 IC50在1.2至50nM之範圍內。
化合物A1-A3,A6,A8-A11,A13-A16,A20-A24,A26及A27至A30在CARRS檢測中具有AUC在36至50,999nM小時之範圍內。
對於從本發明所述之化合物製備醫藥組合物而言，惰性、藥學上可接受之載劑可為無論是固體或液體。固體形式製劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比之活性成份。適當固體載劑係為此項技藝中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之固體劑型使用。藥學上可接受載劑之實例，及各種組合物之製法，可參閱A. Gennaro(編著),Remington：製藥科學與實務，第20版,(2000),Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,MD。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為實例，可指出水或水-丙二醇溶液供非經腸注射，或添加增甜劑與遮光劑供口服溶液、懸浮液及乳化液用。液體形式製劑亦可包括供鼻內投藥之溶液。
適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液，及呈粉末形式之固體，其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體，例如氮。
亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久，被轉化成液體形式製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。
本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在基質或儲器型之經皮貼藥中，如同此項技藝中習用於此項目的之方式。
化合物較佳係以口服方式投藥。
此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係被再分成適當大小之單位劑量，含有適當量之活性成份，例如為達成所要目的之有效量。
活性化合物在單位劑量製劑中之量可以改變或調整，從約0.01毫克至約1000毫克，較佳為約0.01毫克至約750毫克，更佳為約0.01毫克至約500毫克，而最佳為約0.01毫克至約250毫克，根據特定應用而定。
所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴重性而改變。測定對於特定狀況之適當劑量服法，係在此項技藝之技術範圍內。為方便起見，可將總日服劑量區分，並在一天期間內分次投予，按需要而定。
本發明化合物之投藥量與頻率及/或其藥學上可接受之鹽，係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到一些因素，譬如病患之年齡、症狀及大小，以及被治療病徵之嚴重性。對口服投藥之典型建議每日劑量服法，其範圍可涵蓋從約0.04毫克/天至約4000毫克/天，在二至四份分離劑量中。
雖然本發明已搭配上文所提出之特殊具體實施例加以描述，但許多其替代方式、修正及變異，將為一般熟諳此項技藝者所明瞭。所有此種替代方式、修正及變異均意欲落在本發明之精神與範圍內。
Claims (51)
- 0化合物：
- 如請求項1之化合物，其具下式：
- 如請求項1之化合物，其中R5 係經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基部份基團係被一或兩個烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C1 -C4 烷基。
- 如請求項3之化合物，其中三唑基部份基團係被一或兩個烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C1 -C2 烷基。
- 如請求項4之化合物，其中三唑基部份基團係被一或兩個-CH3 基團取代。
- 如請求項1之化合物，其中R5 係經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C1 -C4 烷基。
- 如請求項6之化合物，其中三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：-C1 -C2 烷基。
- 如請求項7之化合物，其中三唑基部份基團係於氮上被-CH3 取代。
- 如請求項1之化合物，其中R5 係經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基部份基團係於氮上被-C2 -C4 伸烷基-O-C1 -C6 烷基取代。
- 如請求項9之化合物，其中三唑基部份基團係於氮上被-C2 伸烷基-O-C1 -C2 烷基取代。
- 如請求項9之化合物，其中三唑基部份基團係於氮上被-C2 -C4 伸烷基-O-CH3 取代。
- 如請求項9之化合物，其中三唑基部份基團係於氮上被-CH2 CH2 OCH3 取代。
- 如請求項1之化合物，其中R5 係經取代之三唑基-苯基-，其中三唑基部份基團係於氮上被羥基取代之烷基取代，該取代基選自下列組成之組群：羥基取代之-C1 -C4 烷基。
- 如請求項13之化合物，其中羥基取代之烷基係羥基取代之-C1 -C2 烷基。
- 如請求項14之化合物，其中羥基取代之烷基係羥基取代之-CH3 。
- 如請求項13之化合物，其中羥基取代之烷基係選自下列組成之組群：CH2 COH(CH3 )2 與-CH2 CH2 OH。
- 如請求項1之化合物，其中R5 係經取代之三唑基-苯基，其中該三唑基部份基團係被以下取代：(1)一個取代基，選自下列組成之組群：-CH2 COH(CH3 )2 與-CH2 CH2 OH，(2)一個烷基，(3)兩個烷基，(4)一個-NH2 基團，或(5)一個-CH2 CH2 OCH3 基團。
- 如請求項1之化合物，其中R5 係經取代之三唑基-苯基，其中該三唑基部份基團係被一個-CH3 基團，或兩個-CH3 基團取代。
- 如請求項1之化合物，其中關於R5 之苯基部份基團之選用鹵基取代基為F。
- 如請求項1之化合物，其中R5 為經取代之三唑基-苯基-，其中：(a)該三唑基部份基團係視情況在氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2 COH(CH3 )2 與-CH2 CH2 OH，(b)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係視情況在氮上被烷基及在碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係視情況在碳上被-NH2 取代，或(e)該三唑基部份基團係視情況在氮上被-CH2 CH2 OCH3 基團取代；且其中該苯基部份基團係視情況被鹵基取代。
- 如請求項1之化合物，其中R5 為經取代之三唑基-苯基-，其中該三唑基部份基團係於氮上被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-CH2 COH(CH3 )2 與-CH2 CH2 OH，(b)該三唑基部份基團係於氮上被烷基取代，(c)該三唑基部份基團係於氮上被烷基及於碳上被烷基取代，(d)該三唑基部份基團係於碳上被-NH2 取代，或(e)該三唑基部份基團係於氮上被-CH2 CH2 OCH3 基團取代；且其中該苯基部份 基團係為未經取代。
- 如請求項1之化合物，其中R5 為經取代之三唑基-苯基-，其中(a)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3 基團取代，或(b)該三唑基部份基團係於氮上被一個-CH3 基團取代，且於碳上被一個-CH3 基團取代。
- 如請求項20至22中任一項之化合物，其中：(a)R1 係選自下列組成之組群：(1)吡啶基，其經一個選自由下列組成之組群之取代基取代：-O-CH3 ,-O-C2 H5 ,-O-CH(CH3 )2 ,及-O-(CH2 )2 -O-CH3 ；
- 如請求項1之化合物，其中： (a)R5 係選自由下列組成之組群：
- 如請求項1之化合物，其中R5 係：
- 一種化合物，其係選自下列組成之組群：
- 如請求項26之化合物，其係
- 如請求項26之化合物，其係
- 如請求項26之化合物，其係
- 如請求項26之化合物，其係
- 一種化合物，其係選自如下之群：
- 如請求項31之化合物，其係
- 如請求項31之化合物，其係
- 如請求項1之化合物，其係用於治療癌症。
- 如請求項34之化合物，其中該化合物與至少一種化學治療劑併用。
- 如請求項34之化合物，其中該化合物與至少一種化學治療劑及放射線治療併用。
- 如請求項35或36之化合物，其中該化學治療劑選自下列組群：(1)紅豆杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)表皮生長因子(EGF)抑制劑，其係為抗體，(4)EGF抑制劑，其係為小分子，(5)血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑，其係為抗 體，(6)VEGF激酶抑制劑，其係為小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調制劑(SERM)，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮(epothilone)，(10)拓樸異構酶抑制劑，(11)長春花植物鹼，(12)抗體，其係為α V β 3整合素之抑制劑，(13)葉酸鹽拮抗劑，(14)核糖核苷酸還原酶抑制劑，(15)蒽環素，(16)生物製劑；(17)血管生成之抑制劑及/或腫瘤壞死因子α(TNF-α)之壓抑劑，(18)Bcr/abl激酶抑制劑，(19)MEK1及/或MEK2抑制劑，其係為小分子，(20)IGF-1與IGF-2抑制劑，其係為小分子，(21)RAF與BRAF激酶之小分子抑制劑，(22)細胞循環依賴性激酶小分子抑制劑，(23)烷基化劑，及(24)法呢基蛋白質轉移酶抑制劑。
- 如請求項34之化合物，其中該化合物與至少一種訊息傳導抑制劑併用。
- 如請求項34之化合物，其中癌症選自下列組成之組群：肺癌、胰癌、結腸癌、髓樣白血病、甲狀腺癌、脊髓發育不良徵候簇、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、前列腺癌、頭部與頸部癌症、卵巢癌、腦癌、間葉來源之癌症、肉瘤、四癌瘤、神經胚細胞瘤、腎臟癌、肝細胞瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤及甲狀腺退變癌。
- 如請求項34之化合物，其中該癌症選自下列組成之組群：黑色素瘤、胰癌、甲狀腺癌症、結腸直腸癌、肺癌、 乳癌及卵巢癌。
- 如請求項34之化合物，其中該化合物與至少一種化學治療劑併用，且其中癌症選自下列組成之組群：黑色素瘤、胰癌、甲狀腺癌症、結腸直腸癌、肺癌、乳癌及卵巢癌。
- 如請求項34之化合物，其中該化合物與抗激素劑併用，且其中該癌症為激素依賴性乳癌。
- 如請求項34之化合物，其中該化合物與抗激素劑及至少一種化學治療劑併用，且其中該癌症為激素依賴性乳癌。
- 如請求項34之化合物，其中該癌症係選自下列組成之組群：腦癌、前列腺癌、脊髓發育不良徵候簇、髓樣白血病、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤。
- 如請求項34之化合物，其中該化合物與至少一種化學治療劑併用，且其中該癌症係選自下列組成之組群：腦癌、前列腺癌、脊髓發育不良徵候簇、髓樣白血病、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤。
- 如請求項44或45之化合物，其中該髓樣白血病為急性骨髓性白血病、慢性骨髓單核血球白血病或慢性骨髓性白血病。
- 如請求項34之化合物，其中該化合物與天莫洛醯胺(temozolomide)併用，且其中該癌症係腦癌。
- 如請求項37之化合物，其中(17)中之血管生成之抑制劑及/或腫瘤壞死因子α(TNF-α)之壓抑劑為酞胺哌啶酮，或相關醯亞胺。
- 如請求項37之化合物，其中(22)中之細胞循環依賴性激酶為CDK1、CDK2、CDK4或CDK6。
- 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至33中任一項之化合物及其藥學上可接受之載劑。
- 一種如請求項1至33中任一項之化合物之用途，其係用於製備治療癌症之藥劑。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3040708P | 2008-02-21 | 2008-02-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW200948799A TW200948799A (en) | 2009-12-01 |
| TWI398441B true TWI398441B (zh) | 2013-06-11 |
Family
ID=40601237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW098105537A TWI398441B (zh) | 2008-02-21 | 2009-02-20 | 作為ｅｒｋ抑制劑之新穎化合物 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8716483B2 (zh) |
| EP (1) | EP2260031B1 (zh) |
| JP (1) | JP5276676B2 (zh) |
| KR (1) | KR20100117123A (zh) |
| CN (1) | CN102015693B (zh) |
| AR (1) | AR070460A1 (zh) |
| AU (1) | AU2009215534B8 (zh) |
| BR (1) | BRPI0908120A8 (zh) |
| CA (1) | CA2714479A1 (zh) |
| CL (1) | CL2009000394A1 (zh) |
| CO (1) | CO6300939A2 (zh) |
| EC (1) | ECSP10010415A (zh) |
| ES (1) | ES2556353T3 (zh) |
| IL (1) | IL207530A (zh) |
| MX (1) | MX2010009268A (zh) |
| MY (1) | MY152271A (zh) |
| NZ (1) | NZ587504A (zh) |
| PE (1) | PE20091491A1 (zh) |
| RU (1) | RU2525389C2 (zh) |
| SG (1) | SG188179A1 (zh) |
| TW (1) | TWI398441B (zh) |
| WO (1) | WO2009105500A1 (zh) |
| ZA (2) | ZA201005909B (zh) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8546404B2 (en) | 2005-12-13 | 2013-10-01 | Merck Sharp & Dohme | Compounds that are ERK inhibitors |
| WO2007097937A1 (en) | 2006-02-16 | 2007-08-30 | Schering Corporation | Pyrrolidine derivatives as erk inhibitors |
| WO2010021978A2 (en) * | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Schering Corporation | Il-8 biomarker |
| US9229008B2 (en) | 2008-08-19 | 2016-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | IL-8 level as a determinant of responsivity of a cancer to treatment |
| US8609675B2 (en) | 2009-07-02 | 2013-12-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused Tricyclic Compounds as novel mTOR inhibitors |
| WO2011041152A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Schering Corporation | Novel compounds that are erk inhibitors |
| US8999957B2 (en) * | 2010-06-24 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
| WO2012052412A1 (de) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Bayer Cropscience Ag | Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
| EP2640421A4 (en) * | 2010-11-16 | 2014-05-28 | Medimmune Llc | THERAPIES FOR TREATMENTS WITH ANTI-IGF ANTIBODIES |
| WO2013015918A1 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Method of regioselective synthesis of substituted benzoates |
| SMT201800282T1 (it) | 2012-03-01 | 2018-07-17 | Genentech Inc | Inibitori delle serina/treonina chinasi |
| WO2013169858A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | The Broad Institute, Inc. | Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy |
| EP2875001B1 (en) * | 2012-07-18 | 2019-01-09 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic derivatives and their application in drugs |
| AU2013323508B2 (en) * | 2012-09-28 | 2017-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are ERK inhibitors |
| EP2900223B1 (en) | 2012-09-28 | 2017-10-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| CN108929333A (zh) * | 2013-03-13 | 2018-12-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 制备苯并氧氮杂*化合物的方法 |
| US8871966B2 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-28 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Regiospecific synthesis of terephthalates |
| KR20160081908A (ko) | 2013-10-03 | 2016-07-08 | 쿠라 온콜로지, 인크. | Erk의 억제제 및 사용 방법 |
| US10428387B2 (en) | 2014-05-16 | 2019-10-01 | University Of Massachusetts | Treating chronic myelogenous leukemia (CML) |
| WO2016025639A1 (en) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Combinations of an erk inhibitor and a chemotherapeutic agent and related methods |
| WO2016095088A1 (en) * | 2014-12-15 | 2016-06-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Erk inhibitors |
| WO2016095089A1 (en) * | 2014-12-15 | 2016-06-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Erk inhibitors |
| JP6657223B2 (ja) * | 2014-12-18 | 2020-03-04 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | 医薬調製物用の（ｓ）−ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド組成物 |
| AU2015362849B2 (en) * | 2014-12-19 | 2020-05-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | (S)-N-(3-(6-isopropoxypyridin-3-yl)-1H-indazol-5-yl)-1-(2-(4-(4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-2-oxoethyl)-3-(methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide compositions for pharmaceutical preparations |
| BR112017021194A2 (pt) * | 2015-04-03 | 2019-01-08 | Kalyra Pharmaceuticals Inc | compostos espirocíclicos |
| US20180250232A1 (en) * | 2015-09-03 | 2018-09-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for preparing spray dried solid dispersions of (s)-n-(3-(6-isopropoxypyridin-3-yl)-1h-indazol-5-yl)-1-(2-(4-(4-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2h)-yl)-2-oxoethyl)-3-(methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide for pharmaceutical preparations |
| CN106432182B (zh) * | 2016-09-06 | 2019-04-30 | 铜仁学院 | 特地唑胺中间体的合成方法 |
| CN109020789B (zh) * | 2017-06-12 | 2021-08-13 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种制备2-甲氧基丙烯的方法 |
| WO2021067266A1 (en) * | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Recurium Ip Holdings, Llc | Pyrrolidinyl-based compounds |
| KR20220081359A (ko) | 2019-10-09 | 2022-06-15 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | 살충제로서의 신규 헤테로아릴-트리아졸 화합물 |
| TWI765451B (zh) | 2019-12-06 | 2022-05-21 | 大陸商南京明德新藥研發有限公司 | 作為erk抑制劑的螺環類化合物及其應用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200732324A (en) * | 2005-12-13 | 2007-09-01 | Schering Corp | Novel compounds that are ERK inhibitors |
Family Cites Families (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2306108A (en) | 1995-10-13 | 1997-04-30 | Merck & Co Inc | Treatment of Raf-mediated cancers with imidazole derivatives |
| JP2000508335A (ja) | 1996-05-30 | 2000-07-04 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 癌の治療方法 |
| GB2323845A (en) | 1997-03-31 | 1998-10-07 | Merck & Co Inc | MEK inhibiting lactones |
| WO1999003498A1 (en) | 1997-07-18 | 1999-01-28 | Novo Nordisk A/S | USE OF FVIIa OR FVIIai FOR THE TREATMENT OF ADVERSE CONDITIONS RELATED TO THE FVIIa MEDIATED INTRACELLULAR SIGNALLING PATHWAY |
| GB9716557D0 (en) | 1997-08-06 | 1997-10-08 | Glaxo Group Ltd | Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity |
| WO2001056557A2 (en) | 2000-02-05 | 2001-08-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of erk |
| CN1362953A (zh) | 2000-02-05 | 2002-08-07 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用作erk抑制剂的吡唑组合物 |
| BR0109188A (pt) | 2000-03-15 | 2003-03-18 | Warner Lambert Co | Diarilaminas 5-amida substituìdas como inibidores de mex |
| TWI310684B (en) | 2000-03-27 | 2009-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer |
| US6897231B2 (en) | 2000-07-31 | 2005-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
| US20050009876A1 (en) | 2000-07-31 | 2005-01-13 | Bhagwat Shripad S. | Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith |
| US7211594B2 (en) | 2000-07-31 | 2007-05-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith |
| NZ525016A (en) | 2000-09-15 | 2004-10-29 | Vertex Pharma | Isoxazoles and their use as inhibitors of ERK |
| EP1317450B1 (en) | 2000-09-15 | 2006-11-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| WO2002046158A2 (en) | 2000-11-20 | 2002-06-13 | Scios Inc. | Piperidine/piperazine-type inhibitors of p38 kinase |
| CA2432222C (en) | 2000-12-21 | 2008-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| MY130778A (en) | 2001-02-09 | 2007-07-31 | Vertex Pharma | Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof |
| US6982274B2 (en) | 2001-04-16 | 2006-01-03 | Eisai Co., Ltd. | 1H-indazole compound |
| US6962936B2 (en) | 2001-04-27 | 2005-11-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof |
| US6706711B2 (en) | 2001-04-27 | 2004-03-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole derived kinase inhibitor |
| US6875789B2 (en) | 2001-08-03 | 2005-04-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof |
| AU2002321910A1 (en) | 2001-08-03 | 2003-02-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof |
| JP4602667B2 (ja) | 2001-10-23 | 2010-12-22 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | アゾール誘導体および該アゾール誘導体を含有する医薬組成物 |
| US20030187026A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
| AU2003237121A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof |
| WO2003099212A2 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | The University Of Utah Research Foundation | Mitogen activated protein kinase inhibitor compositions for lymphoma therapy |
| IL164209A0 (en) | 2002-05-31 | 2005-12-18 | Eisai Co Ltd | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US7196092B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corporation | N-heteroaryl pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US7205308B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-04-17 | Schering Corporation | Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| WO2004026867A2 (en) | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Schering Corporation | Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| WO2004083203A1 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as protein kinase inhibitors |
| GB2400101A (en) | 2003-03-28 | 2004-10-06 | Biofocus Discovery Ltd | Compounds capable of binding to the active site of protein kinases |
| WO2005002673A1 (en) | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Astex Therapeutics Limited | Raf kinase inhibitors |
| CA2546360A1 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating diseases and disorders by targeting multiple kinases |
| CA2548951A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Gilead Sciences, Inc. | Kinase inhibitor phosphonate conjugates |
| WO2005100342A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-27 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Pyridine inhibitors of erk2 and uses thereof |
| EP1756082A1 (en) | 2004-04-13 | 2007-02-28 | Astex Therapeutics Limited | 5-morpholinylmethylthiophenyl pharmaceutial compounds as p38 map kinase modulators |
| TW200607803A (en) | 2004-05-14 | 2006-03-01 | Vertex Pharma | Pyrrole inhibitors of erk protein kinase, synthesis thereof and intermediates thereto |
| KR20070012555A (ko) | 2004-05-14 | 2007-01-25 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 피롤릴피리미딘 ｅｒｋ 단백질 키나제 억제제의 프로드럭 |
| WO2006040569A1 (en) | 2004-10-14 | 2006-04-20 | Astex Therapeutics Limited | Thiophene amide compounds for use in the treatment or prophylaxis of cancers |
| EP1833820A1 (en) | 2004-12-23 | 2007-09-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Selective inhibitors of erk protein kinase and uses therof |
| CN100377868C (zh) | 2005-03-24 | 2008-04-02 | 中国科学院物理研究所 | 用于磁性/非磁性/磁性多层薄膜的核心复合膜及其用途 |
| WO2006136008A1 (en) | 2005-05-24 | 2006-12-28 | University Health Network | Salicylic acid hydrazones as inhibitors of the erk mapkinase pathway and for the treatment of cancer |
| US8217042B2 (en) | 2005-11-11 | 2012-07-10 | Zentaris Gmbh | Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases |
| US8546404B2 (en) | 2005-12-13 | 2013-10-01 | Merck Sharp & Dohme | Compounds that are ERK inhibitors |
| WO2007097937A1 (en) | 2006-02-16 | 2007-08-30 | Schering Corporation | Pyrrolidine derivatives as erk inhibitors |
| EP2260869A3 (en) | 2006-04-20 | 2011-03-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical product |
| US7601852B2 (en) | 2006-05-11 | 2009-10-13 | Kosan Biosciences Incorporated | Macrocyclic kinase inhibitors |
| JP2009542666A (ja) | 2006-06-30 | 2009-12-03 | シェーリング コーポレイション | Ｐ５３活性を増加させる置換ピペリジンおよびその使用 |
| US7671832B2 (en) | 2006-07-10 | 2010-03-02 | Philips Lumileds Lighting Company, Llc | Multi-colored LED backlight with color-compensated clusters near edge |
| EP2139487B1 (en) | 2007-03-28 | 2015-11-11 | Pharmacyclics LLC | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| TW200911262A (en) * | 2007-06-05 | 2009-03-16 | Schering Corp | Novel compounds that are ERK inhibitors |
| CN101790526A (zh) | 2007-06-08 | 2010-07-28 | 雅培制药有限公司 | 用作激酶抑制剂的5-杂芳基取代的吲唑化合物 |
| CN101772501A (zh) | 2007-06-18 | 2010-07-07 | 先灵公司 | 杂环化合物及其作为erk抑制剂的用途 |
| WO2011041152A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Schering Corporation | Novel compounds that are erk inhibitors |
-
2009
- 2009-02-19 WO PCT/US2009/034447 patent/WO2009105500A1/en not_active Ceased
- 2009-02-19 ES ES09712601.5T patent/ES2556353T3/es active Active
- 2009-02-19 JP JP2010547732A patent/JP5276676B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-19 CN CN200980113870.7A patent/CN102015693B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-19 CA CA2714479A patent/CA2714479A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-19 AU AU2009215534A patent/AU2009215534B8/en not_active Ceased
- 2009-02-19 US US12/918,099 patent/US8716483B2/en active Active
- 2009-02-19 MX MX2010009268A patent/MX2010009268A/es active IP Right Grant
- 2009-02-19 SG SG2013013206A patent/SG188179A1/en unknown
- 2009-02-19 BR BRPI0908120A patent/BRPI0908120A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-02-19 RU RU2010138635/04A patent/RU2525389C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-02-19 MY MYPI20103904 patent/MY152271A/en unknown
- 2009-02-19 EP EP09712601.5A patent/EP2260031B1/en active Active
- 2009-02-19 NZ NZ587504A patent/NZ587504A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-02-19 KR KR1020107020896A patent/KR20100117123A/ko not_active Ceased
- 2009-02-20 TW TW098105537A patent/TWI398441B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-02-20 AR ARP090100604A patent/AR070460A1/es active IP Right Grant
- 2009-02-20 PE PE2009000250A patent/PE20091491A1/es active IP Right Grant
- 2009-02-20 CL CL2009000394A patent/CL2009000394A1/es unknown
-
2010
- 2010-08-10 IL IL207530A patent/IL207530A/en active IP Right Grant
- 2010-08-18 ZA ZA2010/05909A patent/ZA201005909B/en unknown
- 2010-08-20 EC EC2010010415A patent/ECSP10010415A/es unknown
- 2010-09-21 CO CO10116702A patent/CO6300939A2/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-01-17 ZA ZA2014/00396A patent/ZA201400396B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200732324A (en) * | 2005-12-13 | 2007-09-01 | Schering Corp | Novel compounds that are ERK inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI398441B (zh) | 作為ｅｒｋ抑制劑之新穎化合物 | |
| TWI344466B (en) | Novel compounds that are erk inhibitors | |
| EP2483263B1 (en) | Heterocyclic compounds that are erk inhibitors | |
| EP1984331B1 (en) | Pyrrolidine derivatives as erk inhibitors | |
| US20110038876A1 (en) | Heterocyclic compounds and use thereof as erk inhibitors | |
| SA518391217B1 (ar) | Mdm2-p53 مثبطات أيزو إندولينون لتفاعل ذات نشاط مضاد للسرطان | |
| EP3194390A1 (en) | Pyrrolcarboxamide derivatives for the inhbition of erk5 | |
| KR20060057599A (ko) | 항종양제로서 신규한 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 | |
| JP2009523799A (ja) | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとしてのピペラジン誘導体 | |
| JP2008523148A (ja) | ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビターおよび増殖性疾患を処置するための方法 | |
| US20060154937A1 (en) | Novel farnesyl protein transferase inhibitors and their use to treat cancer | |
| HK1117159B (zh) | 作為erk抑制劑的吡咯烷衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |