[go: up one dir, main page]

TWI395735B - ４－｛３－〔４－（３－｛４－〔胺基（丁氧基羰基亞胺基）甲基〕苯氧基｝丙基）－１－哌啶基〕丙氧基｝－ｎ’－（丁氧基羰基）苄脒之新穎結晶 - Google Patents

４－｛３－〔４－（３－｛４－〔胺基（丁氧基羰基亞胺基）甲基〕苯氧基｝丙基）－１－哌啶基〕丙氧基｝－ｎ’－（丁氧基羰基）苄脒之新穎結晶 Download PDF

Info

Publication number
TWI395735B
TWI395735B TW097124506A TW97124506A TWI395735B TW I395735 B TWI395735 B TW I395735B TW 097124506 A TW097124506 A TW 097124506A TW 97124506 A TW97124506 A TW 97124506A TW I395735 B TWI395735 B TW I395735B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
crystal
type
crystals
powder
methyl
Prior art date
Application number
TW097124506A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200914421A (en
Inventor
Junichi Mitsuyama
Naokatu Aoki
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of TW200914421A publication Critical patent/TW200914421A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI395735B publication Critical patent/TWI395735B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

4－{3－[4－(3－{4－[胺基(丁氧基羰基亞胺基)甲基]苯氧基}丙基)－1－哌啶基]丙氧基}－N'－(丁氧基羰基)苄脒之新穎結晶
本發明係有關發展作為抗真菌劑之4－{3－[4－(3－{4－[胺基(丁氧基羰基亞胺基)甲基]苯氧基}丙基)－1－哌啶基]丙氧基}－N’－(丁氧基羰基)苄脒之新穎結晶。
4－{3－[4－(3－{4－[胺基(丁氧基羰基亞胺基)甲基]苯氧基}丙基)－1－哌啶基]丙氧基}－N’－(丁氧基羰基)苄脒(後文稱作為「T－2358」)具有強力對抗真菌包括唑類抗藥性真菌之活性，口服吸收性優異，與其它藥物之交互作用微弱，具有高度安全性，可用作為抗真菌劑(專利文件1)。
經由專利文件1所述之製法所製造之T－2358結晶稱作為「I型結晶」。
[專利文件1]國際申請案第PCT/JP2006/326061號
高度期望有具有用作為藥物之較為優異性質，尤其具有容易處理性質之T－2358之結晶。
於此等情況下，本案發明人積極從事密集研究，結果發現於粉末X光繞射圖樣之繞射角之2θ具有尖峰於5.8、18.2、20.9及24.7度位置之T－2358結晶(後文稱作為「II型結晶」)、於粉末X光繞射圖樣之繞射角之2θ具有尖峰 於8.7、12.0、22.2及24.3度位置之T－2358結晶(後文稱作為「III型結晶」)、及於粉末X光繞射圖樣之繞射角之2θ具有尖峰於9.8及23.5度位置之T－2358結晶(後文稱作為「IV型結晶」)可優異地用作為藥物，原因在於(1)其輕敲後之密度高，(2)難以電力充電，(3)容易處理，(4)壓縮模製性良好，(5)幾乎不沾黏，及(6)量產為可行，因而完成本發明。
本發明之晶體具有(1)其輕敲後之密度高，(2)難以以電力充電，(3)容易處理，(4)壓縮模製性良好，(5)幾乎不沾黏，及(6)量產為可行，因而可用作為藥物。
實施本發明之最佳模式。
本發明將進一步說明其細節如下。
本發明係有關於粉末X光繞射之繞射角之2θ具有尖峰於5.8、18.2、20.9及24.7度位置之II型結晶、於粉末X光繞射之繞射角之2θ具有尖峰於8.7、12.0、22.2及24.3度位置之III型結晶、於粉末X光繞射之繞射角之2θ具有尖峰於9.8及23.5度位置之IV型結晶。此等本發明之晶體至目前為止絲毫也未知，絲毫也未曾說明於專利文件1故為新穎結晶。此外，藉測量條件可改變粉末X光繞射之特徵峰。因此本發明化合物之粉末X光繞射峰未被嚴格解析。
說明本發明化合物之製法。
舉例言之，II型結晶可藉後文說明之製法製造。
[製法1]
經由將I型結晶懸浮於溶劑且攪拌可製造II型結晶。
至於本製法所使用之溶劑，值得一提者有酮類諸如異丁酮及甲基異丁基甲酮；醇類諸如2－丙醇及丁醇；酯類諸如乙酸乙酯及乙酸丁酯；醚類諸如1,4－二；脂肪族烴類諸如庚烷及環己烷；S－氧化物類諸如二甲亞碸；芳香族烴類諸如甲苯；腈類諸如乙腈；醯胺類諸如N,N－二甲基甲醯胺及N－甲基吡咯啶酮；及水。此等溶劑可組合使用。
以I型晶體之重量作為標準，溶劑用量較佳為1至100倍體積比(v/w)，且更佳為5至10倍體積比(v/w)。
攪拌溫度較佳為50℃至150℃及更佳為70℃至120℃。
攪拌時間較佳為0.1小時至5小時及更佳為0.5小時至3小時。
根據前述方法，經由使用III型結晶或IV型結晶(容後詳述)來替代I型結晶可製造II型結晶。
例如，III型結晶可經由後文說明之製法製造。
[製法2]
經由將I型結晶懸浮於水性溶劑且攪拌可製造III型結晶。
至於本製法所使用之溶劑，值得一提者有酮類諸如異丁酮；醇類諸如丁醇；酯類諸如乙酸乙酯；醚類諸如四氫呋喃；芳香族烴類諸如甲苯；及鹵化烴類諸如氯仿。此等 溶劑可組合使用。
以I型晶體之重量作為標準，水性溶劑用量較佳為1至100倍體積比(v/w)，且更佳為2至10倍體積比(v/w)。
溶劑對水之比較佳係於其中(溶劑)/(水)為99/1至30/70之範圍，更佳係於其中(溶劑)/(水)為90/10至50/50之範圍。
攪拌溫度較佳為10℃至40℃及更佳為20℃至30℃。
攪拌時間較佳為0.1小時至30日及更佳為1小時至14日。
根據前文說明之方法，經由使用II型結晶替代I型結晶可製造III型結晶。
[製法3]
於有或無鹼之存在下，式[1]化合物與反應性衍生物反應後，經由結晶化可製造III型結晶。
(1)經由於有或無鹼存在下，式[1]化合物與反應性衍生物反應可製造T－2358。
至於本反應所使用之溶劑，例如值得一提者為酮類諸如異丁酮；酯類諸如乙酸乙酯；醚類諸如四氫呋喃；芳香族烴類諸如甲苯；鹵化烴類諸如氯仿；醯胺類諸如N,N－二甲基甲醯胺；及水。此等溶劑可組合使用。
至於反應性衍生物，值得一提者有例如氯甲酸丁酯、4－硝基苯基碳酸丁酯及1H－咪唑－1－羧酸丁酯。此等反應性 衍生物可於製備後未經分離於原位即供使用。
至於用於本反應之鹼，若有所需值得一提者有例如金屬烷氧化物諸如甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀、及第三丁氧化鈉；無機鹼類諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉及氫化鉀；及有機鹼類諸如三乙基胺、N,N－二異丙基乙基胺、1,8－二吖二環[5.4.0]十一碳－7－烯(DBU)及吡啶。
以式[1]化合物為基準，反應性衍生物及鹼之用量可為2倍至100倍莫耳比，較佳為2倍至10倍莫耳比。
本反應可於－20℃至100℃，較佳於20℃至80℃進行1分鐘至24小時。
(2)於反應後，所製造之T－2358係藉一般方法而由反應混合物中萃取。
至於所使用之萃取溶劑，例如值得一提者為酮類諸如異丁酮；酯類諸如乙酸乙酯；醚類諸如四氫呋喃；芳香族烴類諸如甲苯；及鹵化烴類諸如氯仿。此等溶劑可組合使用。
萃取溫度並無特殊限制，但較佳為50℃至80℃。
(3)於III型結晶之種晶添加至該萃取溶液後，藉結晶化可製造III型結晶。
結晶化條件較佳為由50℃至80℃冷卻至0℃至10℃歷12小時至24小時。
例如IV型結晶可藉下示製法製造。
[製法4]
經由將II型結晶懸浮於溶劑且攪拌可製造IV型結晶。
至於此項製法中使用之溶劑，值得一提者為酮類諸如丙酮。
以II型晶體之重量作為標準，溶劑用量較佳為1至100倍體積比(v/w)，且更佳為2至30倍體積比(v/w)。
攪拌溫度較佳為0℃至10℃。
攪拌時間較佳為1日至30日及更佳為7日至30日。
當本發明化合物(II型結晶、III型結晶及IV型結晶)用作為藥物時，可單獨使用或混合使用。
作為藥物使用，本發明化合物大致上可與醫藥輔劑諸如用於調配之賦形劑、載劑、及稀釋劑適當混合且根據尋常方法呈錠劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、粒劑、丸劑、懸浮液劑、乳液劑、溶液劑、粉末製劑、栓劑、眼用滴劑、鼻用滴劑、耳用滴劑、貼片劑、軟膏劑、或注射劑等劑型經口或經腸道外投予。此外，投藥方法、劑量及投藥頻率可依據病人年齡、體重及症狀適當選擇。典型地，0.01毫克/千克至1,000毫克/千克可一次或於1日內平分數份經口或經腸道外(例如藉注射、輸注、或直腸投藥)而投予成年病人。
其次以下列測試來解說本發明化合物之用途。
至於測試材料，使用本發明化合物(II型結晶、III型結晶及IV型結晶)及I型結晶。
測試例1
輕敲後的密度 通過篩網(18號網眼)過篩之測試材料填充入量筒內，測定所填充之測試材料重量W(克)。其次，藉粉末特性測量裝置(粉末測試儀PT－E，細川微米公司(Hosokawa Micron Corporation))將含有測試材料之量筒以機械方式輕敲180下。於輕敲後，測定輕敲後之測試材料之體積Vl(毫升)。藉下式算出經輕敲後之密度(克/毫升)。結果顯示於表1。
輕敲密度(克/毫升)＝W/Vl
本發明化合物之經輕敲後之密度係高於I型結晶之經輕敲後之密度。
測試例2
表面電位 下述測試係於恆溫－恆濕儀(25℃，50%相對濕度)進行。
測試材料固定於試樣板(SUS304，表面藉磨料400(buff400)研磨，容積：約6毫升，深度：3毫米，圓筒狀，上方開口)上，由外加電壓裝置藉電暈放電(電暈電壓：－4 千伏特)充電2分鐘(外加電壓裝置與試樣板間距：30毫米)。於充電後，測量測試材料之表面電位(感測器與試樣間距：5毫米)。結果顯示於表2。
恆溫－恆濕儀：KCL－2000，艾拉公司(EYELA CORPORATION) 表面電位測量裝置：SK－200，凱恩斯公司(KEYENCE CORPORATION) 外加電壓裝置：SJ－G036，凱恩斯公司 資料登錄器：AD－DI0卡片匯流排(Card Bus)，介面公司(Interface Corporation)
本發明化合物之表面電位係低於I型結晶之表面電位，結果，本發明化合物難以使用靜電充電。
測試例3
沾黏測試 使用打錠程序分析儀(打錠富萊斯(Tab Flex)TAB－10，岡田精工公司(OKADA SEIKO CO.,LTD))(載荷壓力：10千牛頓)製備含200毫克測試材料之錠劑(扁平形，直徑8.5毫米)。其次，當藉刮除器推出錠劑時測量刮除器壓力。結果 顯示於表3。
本發明化合物之刮除器壓力係小於I型結晶之刮除器壓力。其顯示比較I型結晶，本發明化合物具有幾乎不會造成沾黏問題之性質(粉末黏著於金屬所導致之打錠問題)。
測試例4
黏著至金屬杯之黏著測試 經篩網(18號網眼)過篩之5克測試材料填充入金屬杯(SUS304，內徑：65毫米，容積：約200毫升)內，然後藉翻轉金屬杯來導出測試材料。測量黏著於金屬杯表面上之測試材料重量。結果顯示於表4。
本發明化合物之黏著數量係小於I型結晶之黏著數量。提示本發明化合物具有難以黏著至金屬杯之性質。
測試例5
壓縮性測試 使用打錠程序分析儀(打錠富萊斯TAB－10，岡田精工公司)(載荷壓力：5及10千牛頓)製備含200毫克測試材料之錠劑(扁平形，直徑8.5毫米)。其次藉錠劑硬度測試器(PC－30，岡田精工公司)測量錠劑之斷裂強度。結果顯示於表5。
即使載荷壓力升高，I型結晶之錠劑之硬度不變。另一方面，本發明化合物之錠劑之硬度係高於I型結晶之錠劑之硬度。此外，本發明化合物之錠劑之硬度隨著載荷壓力之增高而增加。本發明化合物之壓縮性係優於I型結晶之壓縮性。
測試例6
小鼠念珠菌(Candida)感染研究模型測試(口服投藥) 於沙布勞(Sabouraud)右旋糖瓊脂(SDA)孔板上於35℃ 進行隔夜培養，所得之白色念珠菌(Candida albicans)TIMM1623懸浮於無菌生理食鹽水，然後稀釋製備接種有機體懸浮液。
於感染前4日以200毫克/千克環磷醯胺(cyclophosphamide)進行腹內處理，而於感染後1日使用100毫克/千克環磷醯胺進行腹內處理，於小鼠(4週齡，每組5頭小鼠)誘導短暫免疫抑制作用。經由外側尾靜脈藉靜脈內接種0.2毫升白色念珠菌TIMM1623之細胞懸浮液(每頭小鼠約3x104 CFU)誘發感染。測試化合物溶解於0.1莫耳/升鹽酸，藉無菌水稀釋及以1毫克/千克小鼠體重經口投藥。治療始於感染後2小時，每日進行1次連續4日。相當量之無菌生理食鹽水投予未投予測試化合物之該組。觀察且記錄小鼠存活數目歷14日。
結果，未投予測試化合物之該組的全部小鼠皆死亡，但投予參考例1、實例1、實例2及實例5之化合物之各組有80%小鼠存活。
參考例1、實例1、實例2及實例5化合物具有優異治療功效。
其次，以參考例及實例說明本發明，但本發明絕非囿限於此。
粉末X光繞射之測量條件 反陰極：銅，管電壓：40千伏特，管電流：40毫安培 列出可用於區別各結晶之紅外線吸收光譜數值。
參考例1
(I型結晶之製造，專利文件1，實例3－2) 於1.82克4－硝基苯基碳酸丁酯之N,N－二甲基甲醯胺(15毫升)溶液內，於室溫添加1.50克4－{3－[4－(3－{4－[胺基(亞胺基)甲基]苯氧基}丙基)－1－哌啶基]丙氧基}－苄脒，然後於同溫攪拌2小時。氯仿及水添加至反應混合物。有機層經分離，依次以5%碳酸鉀水溶液(2次)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後以無水硫酸鎂脫水，接著於減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(洗提劑；氯仿：甲醇＝4：1)純化。所得固體物質溶解於氯仿，依次以5%碳酸鉀水溶液(2次)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後以無水硫酸鎂脫水，接著於減壓下蒸餾去除溶劑獲得1.39克4－{3－[4－(3－{4－[胺基(丁氧基羰基亞胺基)甲基]苯氧基}丙基)－1－哌啶基]丙氧基}－N’－(丁氧基羰基)苄脒之I型結晶，呈白色固體形式。
1 H－NMR(CDCl3 )δ值：0.95(6H,t,J＝7.3Hz),1.20－1.50(9H,m),1.60－2.05(12H,m),2.45－2.54(2H,m),2.90－3.00(2H,m),3.99(2H,t,J＝6.6Hz),4.06(2H,t,J＝6.3 Hz),4.16(4H,t,J＝6.8Hz),6.88－6.96(4H,m),7.82－7.88(4H,m).
粉末X光繞射資料顯示於表6，圖樣顯示於第1圖。
IR(ATR)：1075、1026cm－1
實例1
(II型結晶之製造) 於乙酸乙酯(1630毫升)添加163克I型結晶，然後回流30分鐘。於反應混合物冷卻至60℃至65℃後，於同溫攪拌30分鐘。固體物質經過濾及收集，及風乾獲得139克II型結晶。
粉末X光繞射資料顯示於表7，圖樣顯示於第2圖。
IR(ATR)：1071、1048cm－1
實例2
(III型結晶之製造) 於異丁酮(435毫升)及水(435毫升)添加至87.2克I型結晶，於室溫攪拌24小時。固體物質經過濾及收集，及風乾獲得69.8克III型結晶。
粉末X光繞射資料顯示於表8，圖樣顯示於第3圖。
IR(ATR)：1072、1054、1018cm－1
實例3
(III型結晶之製造) 於231克咪唑之異丁酮(1800毫升)之溶液內，於室溫添加232克氯甲酸丁酯，然後於同溫放置隔夜。加水(1440毫升)，添加360克4－{3－[4－(3－{4－[胺基(亞胺基)甲基]苯氧基}丙基)－1－哌啶基]丙氧基}－苄脒三鹽酸鹽五水合物及乙酸乙酯(360毫升)至該反應混合物，回流3小時。於60℃至70℃分離有機層，以水洗滌，添加異丁酮(720毫升)至有機層。於60℃至70℃過濾去除不溶性物質，濾餅以異丁酮(720毫升)洗滌。濾液及洗液經組合，經加熱及溶解。III型結晶之種晶於40℃至45℃添加，於同溫攪拌2小時。攪拌至5℃歷14小時後，固體物質經過濾及收集，獲得333克III型結晶。
IR及粉末X光繞射圖樣係遵照實例2之數值。
實例4
(IV型結晶之製造) 於丙酮(4毫升)添加0.20克II型結晶，及於5℃至10 ℃攪拌一週。固體物質經過濾及收集，及風乾獲得0.17克IV型結晶。
粉末X光繞射資料顯示於表9，圖樣顯示於第4圖。
IR(ATR)：1094、1070、1056、1019cm－1
第1圖表示I型結晶之粉末X光繞射圖樣。
第2圖表示II型結晶之粉末X光繞射圖樣。
第3圖表示III型結晶之粉末X光繞射圖樣。
第4圖表示IV型結晶之粉末X光繞射圖樣。

Claims (3)

  1. 一種4－{3－[4－(3－{4－[胺基(丁氧基羰基亞胺基)甲基]苯氧基}丙基)－1－哌啶基]丙氧基}－N’－(丁氧基羰基)苄脒之結晶，其於粉末X光繞射圖樣中繞射角2θ具有峰值於5.8、18.2、20.9及24.7度位置。
  2. 一種4－{3－[4－(3－{4－[胺基(丁氧基羰基亞胺基)甲基]苯氧基}丙基)－1－哌啶基]丙氧基}－N’－(丁氧基羰基)苄脒之結晶，其於粉末X光繞射圖樣中繞射角2θ具有峰值於8.7、12.0、22.2及24.3度位置。
  3. 一種4－{3－[4－(3－{4－[胺基(丁氧基羰基亞胺基)甲基]苯氧基}丙基)－1－哌啶基]丙氧基}－N’－(丁氧基羰基)苄脒之結晶，其於粉末X光繞射圖樣中繞射角2θ具有峰值於9.8及23.5度位置。
TW097124506A 2007-07-04 2008-06-30 ４－｛３－〔４－（３－｛４－〔胺基（丁氧基羰基亞胺基）甲基〕苯氧基｝丙基）－１－哌啶基〕丙氧基｝－ｎ’－（丁氧基羰基）苄脒之新穎結晶 TWI395735B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007176106 2007-07-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200914421A TW200914421A (en) 2009-04-01
TWI395735B true TWI395735B (zh) 2013-05-11

Family

ID=40226120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097124506A TWI395735B (zh) 2007-07-04 2008-06-30 ４－｛３－〔４－（３－｛４－〔胺基（丁氧基羰基亞胺基）甲基〕苯氧基｝丙基）－１－哌啶基〕丙氧基｝－ｎ’－（丁氧基羰基）苄脒之新穎結晶

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8158800B2 (zh)
EP (1) EP2189446B1 (zh)
JP (1) JP5261386B2 (zh)
KR (1) KR20100027176A (zh)
CN (1) CN101730682B (zh)
AU (1) AU2008272124B2 (zh)
BR (1) BRPI0813104A2 (zh)
CA (1) CA2691954C (zh)
CY (1) CY1113210T1 (zh)
DK (1) DK2189446T3 (zh)
ES (1) ES2391319T3 (zh)
HR (1) HRP20120796T1 (zh)
IL (1) IL202804A (zh)
MX (1) MX2009013913A (zh)
NZ (1) NZ582187A (zh)
PL (1) PL2189446T3 (zh)
PT (1) PT2189446E (zh)
RU (1) RU2456272C2 (zh)
SI (1) SI2189446T1 (zh)
TW (1) TWI395735B (zh)
WO (1) WO2009005077A1 (zh)
ZA (1) ZA201000027B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1976901A (zh) * 2004-06-30 2007-06-06 富山化学工业株式会社 新的芳脒衍生物、其盐、及含有这些的抗真菌剂
WO2007074868A1 (ja) * 2005-12-29 2007-07-05 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE517080T1 (de) * 2002-03-06 2011-08-15 Toyama Chemical Co Ltd Neues arylamidinderivat bzw. salz davon
DK2070536T3 (da) * 2006-10-06 2012-04-10 Toyama Chemical Co Ltd Farmaceutisk sammensætning med et phenylamidin-derivat og fremgangsmåde til anvendelse af den farmaceutiske sammensætning i kombination med et antifungalt middel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1976901A (zh) * 2004-06-30 2007-06-06 富山化学工业株式会社 新的芳脒衍生物、其盐、及含有这些的抗真菌剂
WO2007074868A1 (ja) * 2005-12-29 2007-07-05 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
RU2456272C2 (ru) 2012-07-20
TW200914421A (en) 2009-04-01
HRP20120796T1 (hr) 2012-10-31
US8158800B2 (en) 2012-04-17
ZA201000027B (en) 2011-03-30
EP2189446B1 (en) 2012-08-22
DK2189446T3 (da) 2012-09-24
RU2010103672A (ru) 2011-08-10
AU2008272124B2 (en) 2012-08-23
US20110046381A1 (en) 2011-02-24
PL2189446T3 (pl) 2013-01-31
EP2189446A1 (en) 2010-05-26
CY1113210T1 (el) 2016-04-13
NZ582187A (en) 2011-03-31
JPWO2009005077A1 (ja) 2010-08-26
CN101730682A (zh) 2010-06-09
SI2189446T1 (sl) 2012-12-31
JP5261386B2 (ja) 2013-08-14
CA2691954C (en) 2014-10-28
IL202804A0 (en) 2010-06-30
WO2009005077A1 (ja) 2009-01-08
BRPI0813104A2 (pt) 2014-12-23
ES2391319T3 (es) 2012-11-23
IL202804A (en) 2013-10-31
AU2008272124A1 (en) 2009-01-08
KR20100027176A (ko) 2010-03-10
PT2189446E (pt) 2012-10-25
MX2009013913A (es) 2010-03-10
CN101730682B (zh) 2012-08-08
EP2189446A4 (en) 2010-10-20
CA2691954A1 (en) 2009-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8592477B2 (en) Polymorphic form of rotigotine and process for production
HUE028373T2 (en) Arylalkylamines and processes for their preparation
CN109311854A (zh) 具有仲酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物
TW200520745A (en) Novel 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors
JP6837431B2 (ja) ベータ２アドレナリンアゴニスト活性およびｍ３ムスカリンアンタゴニスト活性を有する新規の二環式誘導体
CA2572161C (en) Novel arylamidine derivative, salt thereof, and antifungal containing these
TWI395735B (zh) ４－｛３－〔４－（３－｛４－〔胺基（丁氧基羰基亞胺基）甲基〕苯氧基｝丙基）－１－哌啶基〕丙氧基｝－ｎ’－（丁氧基羰基）苄脒之新穎結晶
EP0554794B1 (en) Aminobenzoic acid derivatives
US8946474B2 (en) Polymorphic form of a calcimimetic compound
EP4206184A1 (en) Phenol derivative
US9056814B2 (en) Polymorphic form of a calcimimetic compound
US12479800B2 (en) Phenylpropionamide compound and use thereof
EP4282860A1 (en) Crystal form of anti-influenza virus compound, preparation method for crystal form, and use of crystal form
HK40087772A (zh) 酚衍生物
CN118742306A (zh) 苯并噻唑-哌嗪基-噁唑化合物的固体形式及其使用方法
US20100056583A1 (en) Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for their preparation
CN101321737A (zh) 罗苏伐他汀的非对映异构纯化

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees