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TWI393567B - 治療乾眼之組合物及相關之製造方法及使用方法 - Google Patents

治療乾眼之組合物及相關之製造方法及使用方法 Download PDF

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TWI393567B
TWI393567B TW095109506A TW95109506A TWI393567B TW I393567 B TWI393567 B TW I393567B TW 095109506 A TW095109506 A TW 095109506A TW 95109506 A TW95109506 A TW 95109506A TW I393567 B TWI393567 B TW I393567B
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Erning Xia
Joseph C Salamone
X Michael Liu
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Bausch & Lomb
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Description

治療乾眼之組合物及相關之製造方法及使用方法
本發明係關於一種用於治療乾眼之組合物及相關使用方法及製造方法。詳言之，本發明係關於一種不需要藥劑而治療乾眼之方法。
乾眼，通常亦稱作乾燥性角膜結膜炎及乾眼症，為一種影響數百萬人群之常見眼科病症。患有乾眼之患者可經受燒灼、乾燥及持續性刺激感。在重度狀況下，乾眼可嚴重損傷人的視力，因此可妨礙患者參與諸如駕駛之活動。諸如舍格倫氏病(Sjogren's disease)之某些疾病表現出乾眼症狀。又，隨著人變老，眼中之淚腺可產生更少水分，導致眼變乾澀、紅腫、發癢及砂礫感。
儘管乾眼似乎可由多種潛在、非相關病因引起，但該病症之所有表現共有一共同效應，即眼前部淚膜破壞，其通常導致曝露外表面脫水且因此導致上述症狀。
存在許多治療乾眼之方法。一種常見方法為使用人工淚液全天滴注來補充眼淚膜。淚液取代方法之實例包括使用經緩衝等張生理食鹽水溶液及含有水溶性聚合物之水溶液，該聚合物使該等水溶液更黏，因此較不易由淚液之洗滌作用由眼排出。見，例如Gressel等人之美國專利第5,209,927號；Glonek等人之美國專利第5,294,607號；及Shively之美國專利第4,409,205號。
儘管在某些狀況下，該等方法取得一些成功，然而在乾眼治療中仍存在重要挑戰。問題包括以下事實，使用淚液取代物，儘管暫時有效，但通常需要患者醒時重複應用，通常一天之內十至二十次。此方法不僅不便且耗時，而且其於最低限度地預防乾眼之症狀發生中並非十分有效。儘管增加乾眼產品之黏度可延長產品於眼中之持續時間，或黏度之增加僅有效地將持續時間延長至有限程度。黏性滴眼液有時為不良的，是因為其於眼中具有黏著感。此外，非常希望增加產品之持續時間。羧甲基纖維素(CMC)於包括用於傳遞藥劑之調配物之眼用調配物中為已知之增黏劑及緩和劑。包括丙三醇之多元醇於包括用於傳遞藥劑之調配物之眼用調配物中稱為緩和劑及張力調節劑。見歐洲專利公開案第538,313號及歐洲專利公開案592,348，其教示選擇包括羧甲基纖維素之若干成份之一者及包括丙三醇之若干成份之一者。
JP摘要第05000951號教示藥物傳遞組合物，其包含傳遞於懸浮劑(例如羧甲基纖維素鈉及甲基纖維素)及懸浮助劑(例如濃縮甘油、丙二醇、葡萄糖或乳糖)中之皮質類固醇。
鑒於以上所述，需要提供一種滴眼劑溶液，其於在眼中更長久保持之能力上為最佳及/或將更好減輕乾眼症狀。亦需要可安全、便利且經濟使用之眼用乾眼溶液。詳言之，非常需要發展具有顯著更長功效持續時間之產品，以達顯著減少一日之內需要投與眼該產品之次數之目的，以達有效治療乾眼症狀之目的。本發明滿足某些或所有該等需要及/或其他需要。
美國專利第5,106,615號揭示多元醇與卡波姆(carbomer)聚合物之組合，該發明為一種持久性乾眼配方。
本發明為一種包含含羧基聚合物及多元醇之水溶液之乾眼組合物，其中該含羧基聚合物具有約90 kDa之最小值及約700 kDa之最大值之分子量且具有約0.6之最小值及約1.5之最大值之馬克－豪威克(Mark－Houwink)常數。在一實施例中，該多元醇為聚(乙二醇)或丙三醇。
在另一實施例中，該多醣係選自包含下列各物之群：含羧基纖維素、玻尿酸鹽、硫酸軟骨素、瓜爾膠、海藻酸鹽、卡波姆(carbomers)、果膠及三仙膠。該含羧基多醣較佳為羧乙基纖維素。
在另一實施例中，提供一種治療乾眼之方法，包含將一包含羧甲基纖維素及多元醇之水溶液之組合物投與至眼中。
在另一實施例中，提供一種製造乾眼組合物之方法，其包含於水溶液中併入眼用純含羧基聚合物與眼用純多元醇，其中該含羧基聚合物具有約90 kDa之最小值及約700 kDa之最大值之分子量且具有約0.6之最小值及約1.5之最大值之馬克－豪威克常數。
本發明係關於一種包含含羧基聚合物及多元醇之水溶液之乾眼組合物，其中該含羧基聚合物具有約90 kDa之最小值及約700 kDa之最大值之分子量且具有約0.6之最小值及/或約1.5之最大值之馬克－豪威克常數。該組合物已展示可於一段相當長之持續時間內濕潤眼睛。
本發明之多元醇通常為含2至6個碳原子之多元醇。該多元醇較佳含有2至4個碳原子。一實施例之多元醇係選自由下列各物組成之群：丙三醇、乙二醇、聚(乙二醇)、丙二醇、山梨醇、甘露醇及單醣類、雙醣類及寡醣類。在一較佳實施例中，該多元醇係選自由下列各物組成之群：丙三醇、乙二醇、丙二醇、山梨醇、甘露醇及單醣類。在另一較佳實施例中，該多元醇係選自包含雙醣類、寡醣類及聚(乙二醇)之群。在一較佳實施例中，該多元醇為丙三醇。
包括丙三醇之多元醇之濃度以組合物總重量計為約0.01重量%、約0.05重量%、約0.1重量%或約0.5重量%之最小值及/或約1.0重量%、約1.5重量%、約2.0重量%、約3.0重量%或約4.0重量%之最大值。
在一實施例中，該含羧基聚合物為含羧基多醣。本發明之合適多醣包括選自由下列各物組成之群之含羧基多醣：含羧基纖維素、玻尿酸、硫酸軟骨素、海藻酸鹽、卡波姆、果膠及三仙膠。
本發明於一實施例中包括羧甲基纖維素及海藻酸鹽。
在一實施例中，含羧基聚合物之平均分子量具有約90 kDa之最小值及約700 kDa之最大值。含羧基聚合物之平均分子量通常具有約150 kDa、約200 kDa或約250 kDa之最小值。含羧基聚合物之平均分子量具有約650 kDa、約600 kDa、約550 kDa或約500 kDa之最大值。
含羧基聚合物之濃度以溶液總重量計為約0.01重量%之最小值及約2.0重量%之最大值。含羧基聚合物之濃度以溶液總重量計通常為約0.05重量%、0.1重量%、0.5重量%或約1重量%之最小值。含羧基聚合物之濃度以溶液總重量計通常為約1.75重量%、1.5重量%及1.2重量%之最大值。含羧基聚合物之濃度以溶液總重量計較佳為約1.0重量%。
若含羧基聚合物具有約0.5之最小值及約1.5之最大值之取代度值，則同樣為較佳。含羧基聚合物通常具有約0.25、約0.5或約0.6之最小值及/或約0.6、約0.7、約0.8、約0.9或約1.0之最大值之取代度值。
根據一實施例，含羧基聚合物與多元醇之比為約1：4、約1：3、約1：2、約2：3或約3：4之最小值及/或約4：1、約3：1、約2：1、約3：2或約4：3之最大值。
本組合物亦可含有消毒量或防腐之抗菌劑。抗菌劑定義為經由與微生物生物體之化學或生理化學相互作用得到其抗菌活性之有機化學物質。此等殺菌劑包括山梨酸、四級銨聚合物及低分子量雙胍類及高分子量雙胍類。例如，雙胍類包括阿來西定(alexidine)、氯已定(cholrhexidine)、六亞甲基雙胍及其聚合物之游離鹼或鹽及前述各物之組合。阿來西定及氯已定之鹽可為有機鹽或無機鹽且通常為葡糖酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、鹵化物及其類似物。較佳聚合雙胍為聚六亞甲基雙胍，其可自Zeneca,Wilmington,DE(商標為CosmocilT M CQ)購得。六亞甲基雙胍聚合物，亦稱作聚六亞甲基雙胍(PAPB)，通常具有高達約100 kDa之分子量。特別較佳之防腐劑為阿來西定。
若於本發明溶液中使用，則抗菌劑應以防腐或阻止所用調配物中微生物群體成長之量使用。防腐量較佳為28天後以每天3 log減少細菌生物負荷且以±0.5 log阻止真菌生物負荷成長。以組合物總重量計，該等藥劑通常以約0.0001重量%、0.0003重量%或0.0005重量%之最小濃度及約0.0005重量%或0.001重量%或約0.005重量%之最大濃度存在。
本發明所用水溶液可含有上述額外成份，一或多種通常存在於眼用溶液中之其他組份，例如緩衝劑、穩定劑、張力劑及其類似物，其有助於使眼用組合物對於使用者而言更舒適。通常以張力劑將本發明之水溶液調節至接近正常淚液之張力，其相當於0.9重量%氯化鈉溶液或2.8重量%甘油溶液。藉由單獨或組合使用生理食鹽水，使該等溶液大體上等張，否則，若簡單地以無菌水摻合且使其呈低張性或使呈高張性，則晶狀體將失去其理想的光學參數。對應地，過量鹽或其他張力劑可導致形成可引起剌痛及眼刺激之高張溶液。滲透壓度為約200 mOSm/kg、約225 mOsm/kg、約250 mOsm/kg、約260 mOsm/kg、約280 mOsm/kg、約300 mOsm/kg或約320 mOsm/kg之最小值及/或約400 mOsm/kg、約380 mOsm/kg、約360 mOsm/kg、約340 mOsm/kg或約320 mOsm/kg之最大值。滲透壓度最佳為約240 mOsm/kg至約320 mOsm/kg。
較佳地，本發明之至少一個實施例之組合物具有低離子強度。該組合物通常含有通常於淚液中發現之低濃度單價或二價陽離子。該組合物通常含有低濃度之下列陽離子之一或多者：Na＋ 、K＋ 、Ca＋ ＋ 、Mg＋ ＋ 及Zn＋ ＋ 。在一實施例中，以組合物總重量計，通常於淚液中發現之單價或二價陽離子(意即，Na＋ 、K＋ 、Ca＋ ＋ 、Mg＋ ＋ 及Zn＋ ＋ )的濃度具有約0.001重量%、約0.005重量%、約0.01重量%或約0.1重量%之最小濃度及/或約0.1重量%、約0.01重量%、約0.1重量%、約0.05重量%或約0.01重量%之最大值。
用以治療乾眼之本溶液之pH值應保持於約4、約5、約5.5、約6、約6.5之最小值及/或約7.5、約7.8、約8、約8.5之最大值。可添加合適之緩衝劑，諸如硼酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸氫鹽、胺基醇緩衝劑、MOPS緩衝劑、N,N－二(羥乙基)－甘胺酸(bicine)、三(羥甲基)甲基甘胺酸(tricine)、TRIS、BIS/TRIS及多種混合磷酸鹽緩衝劑(包括Na2 HPO4 、NaH2 PO4 及KH2 PO4 之組合)及其混合物。硼酸鹽緩衝劑為較佳，尤其是用於增強PAPB之功效。較佳組合緩衝劑包括硼酸鹽/磷酸鹽及硼酸鹽/檸檬酸鹽組合緩衝劑。緩衝劑通常以具有約0.05重量%或約0.1重量%之最小值及/或約1.5重量%或約2.5重量%之最大值之量使用。
除緩衝劑外，在一些情況下，可能需要於本溶液中包括螯合劑，以連結合金屬離子之目的，否則金屬離子可與晶狀體及/或蛋白質沉積反應且集中於晶狀體上。乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽(二鈉鹽)為較佳實例。其通常以具有約0.01重量%之最小值及/或約0.2重量%之最大值之量添加。
本發明包括一種治療乾眼之方法，其包含將一包含羧甲基纖維素及多元醇之水溶液之組合物投與眼中。在一實施例中，該組合物不具有活性藥劑。該方法進一步包括投與眼本文所揭示之任何一個或多個實施例或實施例之組合之組合物。
在一實施例中，提供一種製造乾眼組合物之方法。該製造方法包含於水溶液中併入眼用純羧甲基纖維素(例如羧甲基纖維素鈉)而不添加活性藥劑。與眼用純多元醇一起之羧甲基纖維素具有約90 kDa之最小值及約700 kDa之最大值之分子量。
如上所示，本發明適用於治療乾眼，或更特定地適用於治療其之症狀。為達成所述目的，用於本發明之組合物可於1 ml至30 ml尺寸之較廣範圍內之小體積容器中售出。此等容器可由HDPE(高密度聚乙烯)、LDPE(低密度聚乙烯)、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯及其類似物製造。具有習知滴眼劑分配頂部之可撓性瓶特別適用於本發明。
根據本發明，上述溶液可藉由例如向需要之患眼滴注約一(1)或三(3)滴來使用，以暫時緩解由眼乾燥引起之燒灼及刺激且用作預防進一步刺激之保護劑，或用以減輕眼乾燥。
下列特定實驗及實例說明本發明之組合物及方法。然而，應瞭解該等實例僅為說明之目的且關於條件及範疇，其不意欲為完全確定的。除非另外指出，否則所有百分比均以溶液重量計。
實例1：丙三醇對羧甲基纖維素物理結構之影響
製造三種1.0重量% CMC水溶液且標識為配方1－3。配方1僅含有水及1.0重量%羧甲基纖維素。向配方2中添加1.0重量%丙三醇。以3.0重量%之量向配方3中添加丙三醇。
使用具有三重偵測之尺寸排外層析法(SEC)分析配方1。特定言之，執行光散射偵測、黏度測定跡線偵測及折射率偵測分析。結果於圖1中展示。光散射曲線比黏度測定曲線向高分子量移位更多。光散射曲線及黏度測度曲線之移位反映光散射偵測器及黏度測定偵測器比折射率(RI)偵測器對高分子量組份更高的敏感性。
馬克－豪威克常數(a)使用於Introduction to Physical Polymer Science(第三版，L.H.Sperling,Wiley－Interscience,A John Wiley & Sons,Inc.,Publication，紐約，2001)中揭示之技術計算。馬克－豪威克常數根據下列表1進行解釋：
零之馬克－豪威克常數表示球體聚合結構。0.5與0.8之間之馬克－豪威克常數表示描述為無規線圈之物理構型。0.8以上之馬克－豪威克常數表示比無規更規則之結構，接近硬性線圈。約1.0之馬克－豪威克常數為硬性線圈且2.0之馬克－豪威克常數代表桿狀結構。
代表無丙三醇之羧甲基纖維素之配方1具有表2所記錄之0.561之馬克－豪威克常數。因此，無丙三醇，羧甲基纖維素形成一無規線圈。
使用具有三重偵測之SEC分析調配物2。結果於圖2中展示。光散射曲線及黏度測定曲線均向高分子量移位。然而，比較代表配方1之圖1與代表配方2之圖2，圖2中光散射曲線之移位程度與圖2中黏度測定曲線之移位程度相似變得明顯。特定言之，圖2中之黏度測定曲線及光散射曲線比圖1中之黏度測定曲線及光散射曲線彼此更接近。光散射曲線與黏度測定曲線之相似性導致更高的馬克－豪威克常數。特定言之，配方2之馬克－豪威克常數為0.825重量%。具有1.0重量%之羧甲基纖維素配方不在無規線圈範圍內且略微小於硬性線圈。
類似於配方2來分析配方3。配方3之馬克－豪威克常數為0.929。因此，具有3重量%丙三醇溶液之1.0重量%羧甲基纖維素溶液具有硬性線圈特性。希望丙三醇與羧甲基纖維素之組合形成規則線圈且於某些情況下形成硬性線圈。因為硬性線圈之組態，所以預期其更難由淚液產生及眨眼自眼中洗滌出。
實例2：丙二醇對羧甲基纖維素物理結構之影響
製造兩種1.0重量%羧甲基纖維素水溶液，且標識為配方4及配方5。配方4含有水、1.0重量%羧甲基纖維素及1.0重量%丙二醇。配方5含有水、1.0重量%羧甲基纖維素及3.0重量%丙二醇。配方4及5各使用具有光散射偵測、黏度測定跡線偵測及折射率偵測之SEC分析。以SEC分析為基礎，計算馬克－豪威克常數且記錄於下列表3中：
結果顯示添加丙二醇同樣導致馬克－豪威克常數增加。於3.0重量%丙三醇，溶液中之羧甲基纖維素具有類似於硬性線圈之特性。因為與眼組織之強聚合相互作用，所以希望硬性線圈特性導致於眼中持續更長之乾眼產品。
實例3：具有羧甲基纖維素及丙三醇之調配物
根據配方6－9所述之組合物製備表4中所標識之四種額外調配物。各調配物使用具有光散射偵測、黏度測定跡線偵測及折射率偵測之SEC分析。以SEC分析為基礎，計算馬克－豪威克常數且記錄於下列表4中：
比較馬克－豪威克常數揭示羧甲基纖維素與丙三醇之較低濃度導致與所要持久性配方相關之硬性線圈特性。此外，添加螯合劑、緩衝劑及張力調節劑不減弱且甚至增強硬性線圈特性。
實例4：防腐功效
測試調配物9之防腐功效。調配物9通過防腐功效測試。向其他調配物中添加約0.5 ppm阿來西定或約0.5 ppm聚六亞甲基雙胍作為防腐劑。具有防腐劑之調配物通過防腐功效測試。
圖1為羧甲基纖維素於水中之調配物之三重偵測尺寸排外層析法的圖示。
圖2為羧甲基纖維素及丙三醇於水中之調配物之三重偵測尺寸排外層析法的圖示。

Claims (23)

  1. 一種治療乾眼之組合物，該組合物包含羧甲基纖維素及多元醇之水溶液，該多元醇選自由丙三醇及丙二醇所組成之群，其中該羧甲基纖維素具有90 kDa之最小值及700 kDa之最大值之分子量，且該組合物中之羧甲基纖維素具有0.6之最小值及1.5之最大值之馬克-豪威克(Mark-Houwink)常數，且其中該組合物不含有活性藥劑。
  2. 如請求項1之組合物，其具有450厘泊(centipoises)之最大值之黏度。
  3. 如請求項1之組合物，其中羧甲基纖維素之濃度以該溶液總重量計為0.5重量%之最小值及2重量%之最大值。
  4. 如請求項1之組合物，其中羧甲基纖維素具有0.5之最小值及1.0之最大值之取代度值。
  5. 如請求項1之組合物，其中該組合物另含有選自由Na+ 、K+ 、Ca++ 、Mg++ 及Zn++ 組成之群之單價或二價陽離子，其以該組合物總重量計為0.001重量%之最小值濃度及0.1重量%之最大值。
  6. 如請求項1之組合物，其中該組合物另含有選自包含下列各物之群之緩衝劑：磷酸鹽緩衝劑、硼酸鹽緩衝劑、MOPS緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、胺基醇緩衝劑及其組合。
  7. 一種組合物之用途，其係用於製備用於治療乾眼之組合物，其中該組合物包含具有範圍為90 kDa至700 kDa之分子量之羧甲基纖維素、及選自由丙三醇及丙二醇所組成之群之多元醇之水溶液；該組合物中之羧甲基纖維素具 有0.8之最小值及1.6之最大值之馬克-豪威克常數，且其中該組合物不含有活性藥劑。
  8. 如請求項7之用途，其中該組合物具有450厘泊之最大值之黏度。
  9. 如請求項7之用途，其中羧甲基纖維素之濃度以該組合物總重量計為0.5重量%之最小值及2重量%之最大值。
  10. 如請求項7之用途，其中羧甲基纖維素具有0.5之最小值及1.0之最大值之取代度值。
  11. 如請求項7之用途，其中該組合物含有選自由Na+ 、K+ 、Ca++ 、Mg++ 及Zn++ 組成之群之單價或二價陽離子，其以該組合物總重量計為0.001重量%之最小值濃度及0.1重量%之最大值。
  12. 如請求項7之用途，其中該組合物另含有選自包含下列各物之群之緩衝劑：磷酸鹽緩衝劑、硼酸鹽緩衝劑、MOPS緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、胺基醇緩衝劑及其組合。
  13. 如請求項7之用途，其中該組合物之pH值為4之最小值及8之最大值。
  14. 如請求項7之用途，其中該組合物具有200 mOsm/kg之張力最小值及400 mOsm/kg之張力最大值。
  15. 一種製造如請求項1之組合物之方法，其包含於水溶液中併入眼用純羧甲基纖維素與選自由丙三醇及丙二醇所組成之群之眼用純多元醇，其中該羧甲基纖維素具有90 kDa之最小值及700 kDa之最大值之分子量，且該組合物中之羧甲基纖維素具有0.6之最小值及1.5之最大值之馬克-豪 威克常數。
  16. 如請求項15之方法，其中該組合物具有450厘泊之最大值之黏度。
  17. 如請求項15之方法，其中羧甲基纖維素之平均分子量具有150 kDa之最小值及200 kDa之最大值。
  18. 如請求項15之方法，其中羧甲基纖維素之濃度以該組合物總重量計為0.5重量%之最小值及2重量%之最大值。
  19. 如請求項15之方法，其中羧甲基纖維素具有0.5之最小值及1.0之最大值之取代度值。
  20. 如請求項15之方法，其中該組合物含有選自由Na+ 、K+ 、Ca++ 、Mg++ 及Zn++ 組成之群之單價或二價陽離子，其以該組合物總重量計為0.001重量%之最小值濃度及0.1重量%之最大值。
  21. 如請求項15之方法，其中該組合物另含有選自包含下列各物之群之緩衝劑：磷酸鹽緩衝劑、硼酸鹽緩衝劑、MOPS緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、胺基醇緩衝劑及其組合。
  22. 如請求項15之方法，其中該組合物之pH值為4之最小值及8之最大值。
  23. 如請求項15之方法，其中該組合物具有200 mOsm/kg之張力最小值及400 mOsm/kg之張力最大值。
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