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TWI391386B - 化合物 - Google Patents

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TWI391386B
TWI391386B TW096122969A TW96122969A TWI391386B TW I391386 B TWI391386 B TW I391386B TW 096122969 A TW096122969 A TW 096122969A TW 96122969 A TW96122969 A TW 96122969A TW I391386 B TWI391386 B TW I391386B
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piper
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Jonathan Thomas Seal
Mervyn Thompson
Susan Marie Westaway
Samantha Louisa Brown
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Glaxo Group Ltd
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Description

化合物
本發明係有關一種具有醫藥活性之新穎苯甲基哌衍生物，其製法，含其之醫藥組合物及其於治療各種不同病變上之用途。
GPR38為一種對胃動素胜肽具有高親和性之與7個穿膜G－蛋白質偶合之受體[Feighner等人之Science 1999.284,2184]，此表示內因性胃動素經由此受體展現其所有或大部份活性。
胃動素為一種大量出現在胃腸道，尤指十二指腸－空腸之似內分泌細胞中之22個胺基酸肽。在禁食期間，已知該肽與胃內第III期移動複合物活性啟動有關[Boivin等人之Dig.Dis.Sci.1992,37,1562]，此表示其在前動力活性之機轉中之角色。胃動素亦在進食期間、假進食、胃膨脹或經口或靜脈內提供營養時自腸道中釋出[Christofides等人之Gut 1979,20,102；Bormans等人Scand.J.Gastroenterol.1987,22,781]，此表示此肽在進食期間調控蠕動型態中之角色。
在動物或人類中，長久以來已知胃動素在禁食與進食兩種狀態下均可提高胃腸蠕動，促進胃排空及向肛門方向推進。此活性被認為主要歸因於至少係由腸中膽鹼激導性刺激功能促成[Van Assche等人之Eur.J.Pharmacol.1997.337,267]，其可能亦涉及迷走神經之活化作用[Mathis & Malbert,Am.J.Physiol.1998,274,G80]。此外，較高之胃動素濃度會直接激發肌肉小幅收縮[Van Assche等人之Eur.J.Pharmacol.1997,337,267]。
抗生素中之紅黴素除了過去曾說明之抗生素活性外，尚已顯示擬似胃動素之胃腸活性[參見Peeters之”麻醉法之胃腸道問題(Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia)”Herbert MK等人編輯，柏林，海德堡Springer出版1999,pp 39－51]。近來，已知紅黴素會活化GPR38受體，證實其有能力模擬胃動素功能[Carreras等人之Analyt.Biochem.2002,300,146]。此外，此非肽胃動素受體促效劑之可利用性可用來進行至少一些臨床試驗，以檢測胃動素受體促效劑之臨床潛力。此等試驗一致證實其有能力在與胃輕癱有關之各種不同病症(如：功能性消化不良與糖尿病性胃輕癱)中促進胃排空之能力。此外，已知紅黴素可在人體中提高下食道括約肌壓力，並促進胃排空，此表示其用於治療胃食道逆流病變(GERD)上之角色。最後，紅黴素已用於促進腸推動活性，可在臨床上用於治療假阻塞及結腸蠕動受損之病症[Peeters之“麻醉法之胃腸道問題(Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia)”Herbert MK等人編輯，柏林，海德堡springer出版1999,pp 39－51]。
因此，GPR38受體之促效劑將可模擬胃動素之活性或其他在此受體上產生作用之物質，如：紅黴素，並可於臨床上用於治療與蠕動過低有關之胃腸病變，尤指功能性腸部病變如：GERD、功能性消化不良(FD)與應激性腸部症候群(IBS)。該等化合物亦可用於治療其他已知其病因且GI蠕動降低之其他GI病症。此等病症包括因各種不同疾病(如：彼等與神經病變相關者)及/或因投與其他藥物引起之便祕、腸道假阻塞、手術後或某些其他處理後造成之迴腸癱瘓、因各種不同疾病(如：糖尿病)及/或因投與其他藥物引起之胃淤滯或蠕動過低，或經腸內進食之患者。值得注意的是，胃動素或紅黴素活化迷走神經之能力，此神經與進食行為變化之關係[例如：Furness等人之Auton.Neurosci.2001,92,28]及GPR38[依據Ensembl：13q21.1(58.46－59.46 Mb)]在與肥胖相關之位置之標記物(D13S257－13q14.11至13q21.33之D13S258)中之染色體位置[Feitosa等人之al.Am.J.Hum.Genet.2002,70,72]亦顯示在GPR38受體具有活性之促效劑除了促進胃腸蠕動外，尚可至少對彼等出現某些程度壓抑食慾或厭食之患者促進進食行為。此等活性顯示此受體之促效劑將可於臨床上用於處理與例如：治療癌症有關之症狀或因癌症本身所出現之症狀。
除了胃動素受體促效劑促進胃腸蠕動之活性外，胃動素基因多形現象與克隆氏症(Crohn's disease)之關係[Annese等人之Dig.Dis.Sci.1998,43,715－710]及胃動素受體密度在結腸炎期間之變化[Depoortere等人之Neurogastroenterol.Motil.2001,13,55]亦顯示胃動素受體之促效劑可用於治療一般發炎性腸部病症。
最後，GPR38亦出現在胃腸道外圍。此等區域包括腦下垂體、脂肪組織、膀胱與某些腦區域。前者顯示其在臨床上可用於促進腦下垂體分泌，如；生長激素促分泌素之釋出，其出現在脂肪組織中之現象再度顯示其在控制體重上之角色，且其出現在膀胱中之現象顯示其在治療尿失禁時，作為此受體之促效劑上之角色。腦中出現之GPR38表示其支持上述於胃腸及進食上之用途，但亦表示該受體進一步涉及更多迷走神經下視丘功能。
WO9410185、EP838469、WO9823629、DE19805822與US6165985提出針對GPR38之紅黴素衍生物於胃腸蠕動相關病變上之用途。WO9921846、WO0185694、WO0168620、WO0168621與WO0168622揭示GPR38受體之一系列小分子擷抗劑。JP07138284與EP807639揭示肽促效劑。JP09249620、WO02092592、WO05027637、US2005065156與Li等人(2004,Journal of Medicinal Chemistry,47(7)p1704－1708)揭示一系列小分子促效劑。WO 05012331與WO 05012332揭示作為哺乳動物胃動素或生長素釋質受體之促效劑或擷抗劑之大環化合物。WO 06127252揭示紅黴素衍生物。
WO07/007018說明一種具有GPR38受體促效劑活性之式(A)化合物
WO07/012479說明一種具有GPR38受體促效劑活性之式(B)化合物
已發現一種新穎結構之化合物可作為GPR38受體之促效劑。
本發明者因此提出一種式(I)化合物及其鹽(下文中稱為“本發明化合物”) 其中A為苯基或6－員雜芳基環，其可視需要經一個選自：鹵素、C(1-4) 烷基與C(1-4) 烷氧基之取代基取代；R1 與R2 分別獨立為H或C(1-4) 烷基；R3 為可視需要經取代之苯基、雜芳基環或雜環；B 為可視需要經取代之苯基、利用碳原子連結醯胺態碳之6-員雜芳基環或6-員雜環；Y 為一鍵結、NH、N-C(1-4) 烷基、O、C=O或CH2 ；R4 為氫、C(1-4) 烷基或C(1-4) 烷氧基烷基。
本發明亦提供一種式(IA)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶合物。
其中A 為苯基或6-員雜芳基環，其可視需要經鹵素、C(1-4) 烷基或C(1-4) 烷氧基取代；R1 與R2 分別獨立為H或C(1-4) 烷基；R3 為可視需要經取代之苯基、雜芳基環或雜環；B 為可視需要經取代之苯基、利用碳原子連結醯胺態碳之6-員雜芳基環或6-員雜環；Y 為一鍵結、NH、N-C(1-4) 烷基、O、C=O或CH2 ；R4 為氫或C(1-4) 烷基。
當R3 或B經取代時，其可具有1、2或3個取代基，其分別獨立選自：鹵素、C(1－4) 烷基、C(1－4) 烷氧基、C(3－7) 環烷基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、苯基、NH2 、NHR5 、NR5 R6 、NHCOR5 、NHSO2 R5 、C(O)CF3 、C(O)C(1－4) 烷基、C(O)C(3－7) 環烷基、C(O)OC(1－4) 烷基、C(O)OC(3－7) 環烷基、OC(O)C(1－4) 烷基、OC(O)C(3－7) 環烷基、CONH2 、CONHR5 、CONR5 R6 、SOR6 、SO2 CF3 、SO2 R6 、OSO2 R6 、OSO2 CF3 、SO2 NHR5 、SO2 NHR5 、SO2 NR5 R6 ，其中R5 與R6 可相同或相異，且代表C(1－4) 烷基、可視需要經鹵素取代之苯基、或可視需要經鹵素取代之5或6員雜芳基。
一項具體實施例中，R3 係經氟、氯、氰基、CONH2 、甲基、甲氧基或三氟甲氧基取代。
一項具體實施例中，B係經甲基取代。
作為基圍或部份基團(例如：烷氧基或羥基烷基)之術語"烷基"係指所有異構型之直鏈或分支鏈烷基。術語"C(1－4) 烷基"係指包含至少一個及至多4個碳原子之如上述定義烷基。此等烷基實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。此等烷氧基實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基與第三丁氧基。
合適之C(3－7) 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基與環己基、環庚基。
本文所採用術語"鹵素"係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，且術語"鹵基"係指鹵素：氟(－F)、氯(－Cl)、溴(－Br)與碘(－I)。
術語"雜芳基環"代表包含一個或多個雜原子之5或6員不飽和芳香系環。當術語雜芳基代表5員基團時，其包含選自：O、N或S之雜原子，且可視需要另包含1至3個氮原子。當雜芳基代表6－員基團時，其包含1至3個氮原子。此等5或6員雜芳基環實例包括吡咯基、三唑基、噻二唑基、四唑基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、噻唑基、異唑基、唑基、二唑基、呋咱基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基與三基。
術語"雜環'代表包含一個或多個選自：氮、氧與硫中雜原子之飽和或部份飽和5或6員環。此等雜環基實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌基與嗎啉基。
本發明一項具體實施例中，A為可視需要經取代之苯基或吡啶基。
本發明一項具體實施例中，R1 為氫或甲基。
本發明一項具體實施例中，R2 為氫或甲基。
本發明一項具體實施例中，R3 為可視需要經取代之苯基、嗎啉基、哌啶基基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡咯基。另一項具體實施例中，R3 為可視需要經取代之苯基、嗎啉基或哌啶基。
本發明一項具體實施例中，B為可視需要經取代之苯基、哌啶基、嘧啶基或吡啶基。
本發明一項具體實施例中，Y為NH、O、CH2 、C＝O或一鍵結。
本發明一項具體實施例中，R4 為氫、甲基、乙基、甲氧基乙基或異丙基。另一項具體實施例中，R4 為甲基。
本發明一項具體實施例中，A為可視需要經取代之苯基或吡啶基；與/或R1 為氫或甲基；與/或R2 為氫或甲基；與/或R3 為可視需要經取代之苯基、嗎啉基或哌啶基；與/或B為可視需要經取代之苯基、哌啶基、嘧啶基或吡啶基；與/或Y為NH、O、CH2 、C＝O或一鍵結；與/或R4 為甲基；與其鹽。
本發明另一項具體實施例中，A為可視需要經取代之苯基或吡啶基；與/或R1 為氫或甲基；與/或R2 為氫或甲基；與/或R3 為可視需要經取代之苯基、嗎啉基、哌啶基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡咯基；與/或B為可視需要經取代之苯基、哌啶基、嘧啶基或吡啶基；與/或Y為NH、O、CH2 、C＝O或一鍵結；與/或R4 為氫、甲基、乙基、甲氧基乙基或異丙基；與其鹽。
咸了解，本發明包括如上述取代基之所有組合。
本發明另一項具體實施例中，(哌基)亞甲基與[－N(R4 )－C(＝O)－B－Y－R3 ]基團分別在A環之對位，且其中B代表可視需要經取代之苯基或吡啶基，[(哌基)亞甲基－A－N(R4 )－C(＝O)－]基團與[－Y－R3 ]基團則分別在B環之對位或間位。
某些式(I)化合物中，依取代基之性質而定，會出現對掌性碳原子，如：以"＊ "表示之碳原子，因此式(I)化合物可呈立體異構物。本發明包括所有光學異構物，如：式(I)化合物之立體異構型，包括對映異構物、非對映異構物與其混合物，如：消旋物。不同立體異構型可利用傳統方法分離或可依傳統立體選擇性或不對稱合成法得到任何指定之異構物。式(I)中R1 與R2 均為甲基之較佳化合物為彼等其中哌態C＊ 碳呈3R,5S－組態者。式(I)中R1 與R2 中之一為甲基且另一者為氫之化合物為彼等其中哌態C＊ 碳呈S組態者。
本文中某些化合物可能呈多種不同互變異構型，且咸了解，本發明包括所有此等互變異構型。
合適之本發明化合物為：6－(3－氟苯基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E1)6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E2)1－(4－氟苯基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－4－哌啶甲醯胺(E3)6－(4－氟苯基)－N,2－二甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E4)6－(4－氟苯基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E5)N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－6－(4－嗎啉基)－3－吡啶甲醯胺(E6)4'－氟－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－4－聯苯甲醯胺(E7)6－(4－氟苯基)－2－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E8)1－[(3－氟苯基)羰基]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－4－哌啶甲醯胺(E9)1－[(3－氟苯基)甲基]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－4－哌啶甲醯胺(E10)1－(4－氯苯基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－4－哌啶甲醯胺(E11)N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－6－(1－哌啶基)－3－吡啶甲醯胺(E12)6－(2－氟苯基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E13)6－(2,4－二氟苯基)－N,2－二甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E14)6－(3,4－二氟苯基)－N,2－二甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E15)6－(3－氟苯基)－N,2－二甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E16)4－[(3－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)苯醯胺(E17)6－(3－氰基苯基)－N,2－二甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E18)6－(4－氰基苯基)－N,2－二甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E19)4－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)苯醯胺(E20)N－(4－{[(3R,5S)－3,5－二甲基－1－哌基]甲基)苯基)－6－(4－氟苯基)－N,2－二甲基－3－吡啶甲醯胺(E21)2－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)苯醯胺(E22)N－(4－{[(3R,5S)－3,5－二甲基－1－哌基]甲基}苯基)－6－(4－氟苯基)－N－甲基－3－吡啶甲醯胺(E23)4－[(2－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)苯醯胺(E24)3－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)苯醯胺(E25)3－[(3－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)苯醯胺(E26)6－[(4－氟苯基)胺基]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E27)2－(4－氟苯基)－N.4－二甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－5－嘧啶甲醯胺(E28)2－(4－氟苯基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－5－嘧啶甲醯胺(E29)6－(4－氟苯基)－N,2－二甲基－N－(4－{[(3R)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E30)6－(4－氟苯基)－N－甲基－N－(4－{[(3R)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E31)4'－氟－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－聯苯甲醯胺(E32)4'－氟－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－2－聯苯甲醯胺(E33)6－(3－氟苯基)－N－甲基－N－[4－(1－哌基甲基)苯基]－3－吡啶甲醯胺(E34)6－[(3－氟苯基)氧]－甲基－N－(4{((3S)－3－甲基－1－哌基)甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E35)6－[(2－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E36)6－(3－氟苯基)－N,2－二甲基－N－[4－(1－哌基甲基)苯基]－3－吡啶甲醯胺(E37)6－(2－氰基苯基)－N,2－二甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E38)6－[2－(胺基羰基)苯基]－N,2－二甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E39)6－(2－氰基苯基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E40)6－(3－氟苯基)－N－甲基－N－(3－甲基－4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E41)6－(3－氰基苯基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E42)6－[(3－氰基苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E43)N－(2－氟－4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－6－(3－氟苯基)－N－甲基－3－吡啶甲醯胺(E44)5－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－2－吡啶甲醯胺(E45)5－[(3－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－2－吡啶甲醯胺(E46)N－(2－氟－4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－3－吡啶甲醯胺(E47)5－[(3－氰基苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－2－吡啶甲醯胺(E48)5－[(4－氟苯基)胺基]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－2－吡啶甲醯胺(E49)1－[(3,4－二氟苯基)甲基]－N－甲基－N－(4{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－4－哌啶甲醯胺(E50)1－[(4－氟苯基)甲基]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－4－哌啶甲醯胺(E51)N－(3－氟－4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－6－(3－氟苯基)－N－甲基－3－吡啶甲醯胺(E52)N－(3－氟－4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－3－吡啶甲醯胺(E53)1－[(3－氰基苯基)甲基]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－4－哌啶甲醯胺(E54)1－[(4－氰基苯基)甲基]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－4－哌啶甲醯胺(E55)6－(3－氟苯基)－N－(1－甲基乙基)－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E56)N－乙基－6－(3－氟苯基)－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E57)6－(3－氟苯基)－N－[2－(甲基氧)乙基]－N－(4－{((3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E58)6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(3－甲基－4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E59)6－(3－氟苯基)－N－甲基－N－(5－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}－2－吡啶基)－3－吡啶甲醯胺(E60)6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(5－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}－2－吡啶基)－3－吡啶甲醯胺(E61)6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－2－吡啶甲醯胺(E62)6－(4－氟－1－哌啶基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E63)6－(3－氟苯基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－2－吡啶甲醯胺(E64)N－甲基－4－(3－甲基－1,2,4－二唑－5－基)－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)苯醯胺(E65)N－乙基－6－[(4－氟苯基)氧]－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E66)N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－6－(3－吡啶基氧)－3－吡啶甲醯胺(E67)6－[(3－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－2－吡啶甲醯胺(E68)6－(4,4－二氟－1－哌啶基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E69)6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(6－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}－3－吡啶基)－3－吡啶甲醯胺(E70)5－(4－氟苯基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－2－吡啶甲醯胺(E71)5－(3－氰基苯基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－2－吡啶甲醯胺(E72)N－甲基－5－[3－(甲基氧)苯基]－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－2－吡啶甲醯胺(E73)N－甲基－5－[4－(甲基氧)苯基]－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－2－吡啶甲醯胺(E74)5－(3－氟苯基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－2－吡啶甲醯胺(E75)6－(4－氟苯基)－N－甲基－N－(6－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}－3－吡啶基)－3－吡啶甲醯胺(E76)6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－甲基－5－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}－2－吡啶基)－3－吡啶甲醯胺(E77)N,2'－二甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3,4'－聯吡啶－6－甲醯胺(E78)6－[(4－氟苯基)氧]－N－[2－(甲基氧)乙基]－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E79)N－(3－氯－4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－3－吡啶甲醯胺(E80)N,2'－二甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－2,4'－聯吡啶－5－甲醯胺(E81)N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－4－(2－吡啶基)苯醯胺(E82)N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－4－(2－嘧啶基)苯醯胺(E83)N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－4－(1H－吡唑－1－基)苯醯胺(E84)N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－6－(1H－吡咯－1－基)－3－吡啶甲醯胺(E85)N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－4－{[4－(三氟甲基)苯基]羰基}苯醯胺(E86)5－(4－氰基苯基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－2－吡啶甲醯胺(E87)6－(4－氟苯基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－2－吡啶甲醯胺(E88)N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－4－(6－甲基－3－吡啶基)苯醯胺(E89)N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－4－(2－吡基)苯醯胺(E90)6－(4－氟苯基)－N－甲基－N－(5－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}－2－吡啶基)－2－吡啶甲醯胺(E91)6－(3－氟苯基)－N－甲基－N－(5－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}－2－吡啶基)－2－吡啶甲醯胺(E92)2－[(3－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)苯醯胺(E93)及其鹽。
本發明一項具體實施例為6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺或其鹽。
本發明另一項具體實施例為6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺富馬酸鹽。
本發明一項具體實施例為6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－甲基－5－{[(3S)－3－甲基－1－哌基]甲基}－2－吡啶基)－3－吡啶甲醯胺或其鹽。
"本發明化合物"之範圍包括式(I)化合物之所有鹽類、溶合物、水合物、錯化物、多晶型、前藥、標記放射性之衍生物、立體異構物及光學異構物。
式(I)化合物可形成酸加成鹽。咸了解，醫學用之式(I)化合物鹽類應係醫藥上可接受者。合適之醫藥上可接受之鹽類係習此相關技藝之人士咸了解者且包括說明於J.Pharm.Sci.1977,66,1－19中者，如：與無機酸(例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)；及與有機酸(例如：琥珀酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)形成之酸加成鹽類。某些式(I)化合物可與一當量或更多當量之酸形成酸加成鹽。本發明範圍內包括所有可能之化學計量型及非化學計量型。
式(I)化合物與其鹽可製成結晶型或非結晶型，且若為結晶型時，可視需要呈水合物或溶合物。本發明範圍內包括化學計量之水合物或溶合物及含不同水量與/或溶劑量之化合物。
具有非醫藥上可接受之抗衡離子或結合溶劑之鹽類與溶合物亦在本發明範圍內，例如：作為製備其他式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽之中間物。
此外，式(I)化合物可呈前藥投藥。本文所採用式(I)化合物之"前藥"係該化合物之官能基衍生物，當投與患者後，最終將於活體內釋出式(I)化合物。呈前藥投與之式(I)化合物可使習此相關技藝之人士進行下列一項或多項處理：(a)修飾化合物在活體內開始作用之時間；(b)修飾化合物在活體內維持作用之時效期；(c)修飾化合物在活體內之轉運與分佈；(d)修飾化合物在活體內之溶解性；與(e)克服該化合物之副作用或其他困難。通常用來製備前藥之官能基衍生物包括修飾可在活體內經化學或酵素裂解之化合物。此等修飾法包括製備習此相關技藝之人士習知之磷酸酯、醯胺類、酯類、硫酯類、碳酸酯與胺甲酸酯。
本發明亦包括標記同位素之化合物，此等化合物與本發明化合物相同，但其中一個或多個原子被另一個與其天然原子量或質量數不同之原子置換。可進入本發明化合物之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘與氯之同位素，如：3 H、11 C、14 C、18 F、123 I與125 I。包含上述同位素與/或其他同位素之本發明化合物均在本發明範圍內。
標記同位素之本發明化合物(例如：彼等標記3 H、14 C之化合物)適用於藥物與/或受質組織分佈分析法。氚化(亦即3 H)與碳－14(亦即14 C)同位素由於方便製造及檢測，因此特別適用。11 C與18 F同位素特別適用於PET(正子放射斷層掃瞄攝影)與SPECT(單光子放射電腦斷層掃瞄攝影)，均適用於腦部顯影。此外，以較重之同位素，如：氘，亦即2 H，可因代謝安定性較高而提供某些醫療效益，例如：延長活體內半衰期或降低劑量需求，因此，較適合某些環境。標記同位素之本發明化合物通常可依下文中反應圖與/或實例所揭示方法，改用容易取得之標記同位素之試劑替代未標記同位素之試劑製備。
本發明另一方面提供一種製備如上述定義之式(I)化合物或其鹽之方法，
該製法包括由式(II)化合物 其中R1 、R2 、A與R4 如上述式(I)定義，Q為氫或合適之氮保護基如：第三丁基氧羰基(Boc)或苯甲基氧羰基(Cbz)，與如式R3 -Y-B-C(=O)-L1 化合物，其中R3 、B與Y如上述定義，L1 為脫離基如：鹵素、烷醯基氧或磺醯基氧，採用適合形成醯胺鍵之條件反應。例如：若L1 代表鹵素時，該反應可使用合適鹼(如：三乙胺)，於惰性溶劑(如：二氯甲烷)中進行。
然後，可視需要進行下列一項或多項反應：a)轉化其中一種式(I)化合物形成另一種式(I)化合物；b)脫除保護基；c)由所形成化合物形成合適之醫藥上可接受之鹽或溶合物。
或者，如上述定義之式(I)化合物或其鹽製法包括由如上述定義之式(II)化合物與如式R3 －Y－B－C(＝O)－OH化合物，其中R3 、B與Y如上述定義，於合適之偶合試劑如：N,N'－二環己基碳化二亞胺(DCC)、N－苯甲基－N’－環己基碳化二亞胺樹脂或1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺(EDC)之存在下；可視需要於1－羥基苯并三唑(HOBt)之存在下；於合適之溶劑如：二氯甲烷、二甲基甲醯胺或其混合物中反應。
然後可視需要進行下列一項或多項反應：a)轉化其中一種式(I)化合物形成另一種式(I)化合物；b)脫除保護基；c)由所形成化合物形成合適之醫藥上可接受之鹽或溶合物。
式(II)中A代表1,4－伸苯基之化合物製法可由式(III)化合物 其中R1 與R2 如上述定義，R7 代表如上述A所定義伸苯基部份基團中可視需要選用之取代基，Q為氫或合適之氮保護基，如：第三丁基氧羰基(Boc)或苯甲基氧羰基(Cbz)，與可提供R4 之適當醛、酮或烯醇醚，採用適合進行還原性胺化反應之條件反應，例如：於合適還原劑(如：氫硼化鈉)之存在下，及合適溶劑(如：甲醇)中，可視需要於合適鹼(如：甲醇鈉)之存在下進行。
式(III)化合物製法可由式(IV)化合物 其中R1 、R2 、R7 與Q如上述定義，採用適合進行還原反應之條件進行反應；例如：當Q為Boc時，於合適觸媒(如：鈀/活性碳或鉑/活性碳)之存在下，於合適溶劑(如：甲醇)中，及可視需要於合適鹼(如：氫氧化鉀或三乙胺)之存在下進行。或者，當Q為Boc或Cbz時，該還原反應可使用合適之金屬還原劑(如：鐵粉)，於合適之質子來源(如：氯化銨)之存在下，及於合適溶劑(如：甲醇水溶液)中進行。
式(IV)化合物之製法可由式(V)化合物 其中R7 如上述定義，與式(VI)化合物 其中R1 、R2 與Q如上述定義，採用適合進行還原性胺化反應之條件反應，例如：於還原劑(如：三(乙醯氧基)氫硼化鈉)之存在下，於合適溶劑(如：二氯甲烷或1,2－二氯乙烷)中進行。
或者，式(IV)化合物製法亦可由式(VII)化合物 其中R7 如上述定義，L2 代表脫離基(如：鹵素、烷基磺醯氧基或芳基磺醯氧基)，與如上述定義之式(VI)化合物，採用適合烷化反應之條件反應，例如：使用適當溶劑(如：N,N－二甲基甲醯胺)與合適之鹼(如：亨尼氏鹼)。
式(VII)化合物可自商品取得或可類似文獻中已說明之方法製備(參見例如：WO 03/053972、WO 03/037898)。
如上述定義之式R3 －Y－B－C(＝O)－L1 化合物製法可由式R3 －Y－B－C(＝O)－OH化合物與適合引進脫離基之試劑反應，例如：當L1 為氯時，以亞硫醯氯或草醯氯，於觸媒量之N,N-二甲基甲醯胺之存在下反應。
另一種製備式(I)化合物之方法包括由式(VIII)化合物 其中R1 、R2 、R4 、A、B與Q如上述式(I)定義，L3 代表脫離基(如：鹵素或三氟甲基磺醯基氧)，與式M1 -Y-R3 (其中R3 與Y如上述定義，M1 代表氫、金屬殘基(例如：鹼金屬鹽、三烷基錫烷基)、或二羥基硼酸)，可視需要於合適鹼(如：碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、氫化鈉或三乙胺)之存在下，且可視需要使用合適之過渡金屬觸媒系統(如：乙酸鈀/BINAP、氯化亞銅(I)/2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮或肆(三苯基膦)鈀(O)反應。
然後，可視需要進行下列一項或多項反應：a)轉化其中一種式(I)化合物形成另一種式(I)化合物；b)脫除保護基；c)由所形成化合物形成合適之醫藥上可接受之鹽或溶合物。
式(VIII)化合物製法可由如上述定義式(II)化合物與式 L3 -B-C(=O)-L1 或L3 -B-C(=O)-OH(其中L1 、L3 與B如上述定義)，模擬與/或類似上述方法反應。
另一種製備式(III)化合物之方法包括由式(VI)化合物與式(IX)化合物 其中R7 如上述定義，Q1 代表合適之保護基(如：乙醯基)，於如上述適合還原性胺化反應之條件下反應後，進行合適之脫除保護基步驟，以脫除Q1 。
式(IX)化合物可自商品取得或可由相應羧酸，採用一般用於轉化羧酸形成醛之方法製備。參見例如：M.B.Smith & J.March之“高級有機化學(Advanced Organic Chemisty)，第5版，J Wiley & Sons,2001，第19章，p.1506-1604。
另一種製備式(II)中A代表可視需要經取代之1,4-伸苯基、可視需要經取代之2,5-吡啶基或可視需要經取代之3,6-吡啶基之化合物之方法包括由如上述定義之式(VI)化合物與式(X)化合物： 其中A與R4 如上述式(I)定義，於如上述適合還原性胺化反應之條件下反應。
式(X)中A代表可視需要經取代之1,4-伸苯基或可視需要經取代之2,5-吡啶基，R4 如上述定義之化合物製法可由式(XI)化合物： 其中A代表可視需要經取代之1,4-伸苯基或可視需要經取代之2,5-吡啶基，L3 如上述定義，與式R4 NHQ1 (其中R4 如上述定義，Q1 為合適之氮保護基，如：第三丁基氧羰基(Boc))，於合適之過渡金屬觸媒系統(如：肆(二亞苯甲基丙酮)二鈀(O)/xantphos)中，於合適鹼(如：碳酸銫)之存在下，及於合適溶劑(如：二烷)中反應；然後進行合適之脫除保護基步驟。
式(XI)中A代表可視需要經取代之1,4-伸苯基或可視需要經取代之2,5-吡啶基之化合物可自商品取得或可由式(XII)化合物： 其中A代表可視需要經取代之1,4-伸苯基或可視需要經取代之2,5-吡啶基，L3 如上述定義，與合適之還原劑(如：二異丁基氫化鋁)，於合適溶劑如：甲苯中反應。
式(X)中A代表可視需要經取代之3,6－吡啶基之部份基團之化合物製法可由式(XIII)化合物 其中R4 如上述定義，R7 代表吡啶部份基圍中可視需要選用之取代基，
與合適之還原劑(如：二異丁基鋁氫化物)，於合適溶劑(如：甲苯)中反應。
式(XIII)中R4 如上述定義，R7 代表可視需要經C(1－4) 烷基或C(1－4) 烷氧基取代之吡啶部份基團之化合物製法可由式(XIV)化合物： 其中R7 代表可視需要經C(1－4) 烷基或C(1－4) 烷氧基取代之吡啶部份基團，L3 如上述定義，與R4 NH2 化合物，於合適溶劑(如：THF)中，及可視需要於合適鹼之存在下反應。
另一種製備式(III)中A代表可視需要經取代之3,6－吡啶基之化合物之方法包括由如上述定義之式(VI)化合物與式(XV)化合物： 其中R7 代表可視需要經C(1－4) 烷基或C(1－4) 烷氧基取代之吡啶部份基團，於如上述適合進行還原性胺化反應之條件下反應。
式(XV)化合物製法可由式(XVI)化合物： 其中R7 代表可視需要經C(1－4) 烷基或C(1－4) 烷氧基取代之吡啶部份基團，Q1 為合適之保護基(如：三氟乙醯基)，與合適之還原劑(如：鎳/鋁合金)，於甲酸之存在下，於合適溶劑(如：水)中反應。
式(XVI)化合物製法可由式(XVII)化合物： 其中R7 代表可視需要經C(1－4) 烷基或C(1－4) 烷氧基取代之吡啶部份基團，與氰化亞銅(I)，於合適溶劑(如：DMF)中反應後，適當保護胺基。當Q1 為三氟乙醯基時，可使用三氟乙酸酐，於合適鹼(如：2,6－二甲基吡啶)之存在下，於合適溶劑(如：二氯甲烷)中進行保護。
式(V)、(VI)、(XII)、(XIV)與(XVII)化合物可自商品取得，依文獻中之說明製備或可依類似方法製備。
式R3 －Y－B－C(＝O)－OH化合物可自商品取得，依文獻中之說明製備或可依類似方法製備(例如：參見WO 2003/068749、WO 2004/072069、WO 2005/016928.WO 2003/027061、WO 2005/016915、WO 1997/025309、WO 2005/047278、WO 2002/016356、WO 2007/041634與WO 2005/073210)。
式L3 －B－C(＝O)－L1 化合物可自商品取得，依文獻中之說明製備或可依類似方法製備。
習此相關技藝之人士咸了解，可能有必要在上述一些製程中保護某些反應性取代基。可採用標準保護法與脫除保護技術，如：彼等說明於Greene T.W.& Wuts P.G.M.之“有機合成法之保護基(Protective groups in organic synthesis)”，第2版，紐約Wiley出版社(1991)者。例如：一級與二級胺可呈酞醯亞胺、三氟乙醯基、苯甲基、第三丁基氧羰基、苯甲基氧羰基或三苯甲基衍生物保護。羧酸基團可呈酯保護。醛或酮基團可呈縮醛、縮酮、硫縮醛或硫縮酮保護。脫除此等基團之保護基之方法可依相關技藝已知方法進行。例如，如：第三丁基氧羰基之保護基可採用酸(如：鹽酸或三氟乙酸)，於合適溶劑(如：二氯甲烷、乙醚、1,4－二烷、異丙醇或其混合物)中脫除。
鹽類通常與適當酸或酸衍生物反應製得。
本發明亦提供如上述式(II)與(VIII)化合物，其中R1 、R2 、R4 、A與B如上述式(I)中定義，Q為氫或合適之保護基(如：第三丁基氧羰基(BOC)或苯甲基氧羰基(CBZ))，L3 為脫離基(如：鹵素或三氟甲基磺醯基氧)。此等化合物適用為製備本發明化合物之中間物。
本發明化合物對GPR38之效力與功效可採用本文所說明人類選殖受體進行FLIPR分析法決定。式(I)化合物已採用本文所說明FLIPR(螢光顯影板讀數機)功能性分析法證實對GPR38受體具有部份或完全促效劑活性。
因此式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽可用於治療經由GPR38受體所媒介之病症或病變。特定言之，式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽可用於治療某些胃腸病變，如：胃食道逆流病變、功能性消化不良、應激性腸部症候群、便秘、腸道假阻塞、手術後或某些其他處理後造成之迴腸癱瘓、嘔吐、因各種不同疾病(如：糖尿病)及/或因投與其他藥物引起之胃淤滯或蠕動過低或經腸內進食之患者、克隆氏症、結腸炎、與已發展之疾病(如：癌症)與/或其治療法有關之惡病質，與其他病變如：尿失禁(下文中稱為"本發明之病變")。
咸了解，本文所採用"治療"包括預防及減輕已出現之症狀。
因此本發明亦提供一種式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽，作為醫療物質使用，特定言之用於治療經由GPR38受體所媒介之病症或病變。特定言之，本發明提供一種式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽，作為治療胃腸病變之醫藥物質使用，如：胃食道逆流病變、功能性消化不良、應激性腸部症候群、便秘、腸道假阻塞、手術後或其他處理後造成之迴腸癱瘓、嘔吐、因各種不同疾病(如：糖尿病)及/或因投與其他藥物引起之胃淤滯或蠕動過低或經腸內進食之患者、克隆氏症、結腸炎、與已發展之疾病(如：癌症)與/或其治療法有關之惡病質，與其他病變如：尿失禁。
本發明亦提供一種治療哺乳動物(包括人類)受GPR38受體所媒介之病症或病變之方法，其包括對患者投與醫療上安全且有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明另一方面提供一種以式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽於製造醫藥，供治療經由GPR38受體所媒介之病症或病變上之用途。
為了在醫療法中使用式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽類，其通常依據標準製藥操作法調配成醫藥組合物。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
本發明另一方面提供一種製備醫藥組合物之方法，該製法包括混合式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
本發明醫藥組合物宜在常壓常溫下混合製備，通常適合經口、非經腸式或經直腸投藥，因此可呈錠劑、膠囊、口服液製劑、粉劑、粒劑、口含錠、再組成用粉劑、注射或輸液用溶液或懸浮液或栓劑。通常以口服用組合物較佳。
口服用錠劑與膠囊可呈單位劑型，且可包含常用之賦形劑，如：結合劑(例如：預糊化玉米澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如：乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；製錠潤滑劑(例如：硬脂酸鎂、滑石或矽石)；崩解劑(例如：馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉)；與可接受之濕化劑(例如：月桂基硫酸酯鈉)。錠劑可依習知之一般醫藥製法包覆包衣。
口服用液體製劑可呈例如：水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑型式，或可呈乾物型式，臨用前方使用水或其他合適媒劑再組成。此等液體製劑可包含習知添加劑，如：懸浮劑(例如：山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)、乳化劑(例如：卵磷脂或金合歡膠)、非水性媒劑(其可包括食用油類，例如：杏仁油、油酯類、乙醇或分餾植物油)、防腐劑(例如：對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)，且若適當時，可使用常用之調味劑或著色劑、緩衝鹽及甜味劑。口服用製劑宜調配成控制釋放活性化合物或其醫藥上可接受之鹽。
非經腸式投藥時，液態單位劑型可使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與無菌媒劑製備。注射用調配物可利用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與無菌媒劑，可視需要添加防腐劑，形成單位劑型，例如：含於安瓶或多劑量瓶中。組合物可於油性或水性媒劑中形成懸浮液、溶液或乳液，且可包含調配劑，如：懸浮劑、安定劑與/或崩解劑。或者，活性成份可呈粉末形式，供於臨用前與合適媒劑(例如：無菌無熱原水)再組成。依所使用媒劑及濃度而定，化合物可懸浮或溶於媒劑中。製備溶液時，化合物可溶於注射用水中，先經過濾除菌後，才填入合適小瓶或安瓶中，並密封。合宜時，如：局部麻醉劑、防腐劑與緩衝劑之輔劑可溶於媒劑中。為了加強安定性，組合物可在填入瓶中後冷凍，於真空下排除水。非經腸式懸浮液基本上依相同方式製備，但其中化合物係懸浮，而非溶解於媒劑中，且無法進行過濾除菌。化合物可先使用環氧乙烷處理殺菌後，再懸浮於無菌媒劑中。合宜時，組合物中可包含界面活性劑或濕化劑，以促進化合物均勻分佈。
洗液可使用水性或油性基質調配，且通常亦包含一種或多種乳化劑、安定劑、勻散劑、懸浮劑、增稠劑、或著色劑。滴劑可使用亦包含一種或多種勻散劑、安定劑、溶解劑或懸浮劑之水性或非水性基質調配。其中亦可包含防腐劑。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可調配成直腸用組合物，如：栓劑或灌腸藥，例如：包含常用之栓劑基質，如：可可奶油或其他甘油酯。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可調配成儲積式製劑。此等長效型調配物可經植入法投藥(例如：皮下或肌內)或經肌內注射投藥。因此，例如：式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可使用合適之聚合性或疏水材料調配(例如：於可接受之油中形成乳液)或離子交換樹脂或呈難溶性衍生物，例如：難溶性鹽類。
經鼻內投藥時，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可調配成溶液，經由合適之定劑量或單位劑量裝置投藥，或與合適載劑形成粉末混合物，使用合適傳送裝置投藥。因此式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可調配成經口、頰內、非經腸式、局部(包括眼內與鼻內)、儲積式或經直腸投藥，或呈適合經吸入或吹入投藥之型式(經口或鼻)。
式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽可調配成局部投藥用之油膏、乳霜、凝膠、洗液、陰道塞劑、氣霧劑或滴劑(例如：眼用、耳用或鼻用滴劑)投藥。油膏與乳霜可例如：使用水性或油性基質，並添加合適增稠劑與/或膠凝劑調配。投與眼睛之油膏可依無菌方式，使用無菌成份製造。
該組合物可包含0.1%至99%重量比，較佳為10至60%重量比之活性物質，端賴投藥方法決定。用於治療上述病變之化合物劑量將依一般方式，隨病變嚴重性、患者體重及其他類似因素變化。然而，依據一般原則，合適單位劑量可為0.05至1000 mg，更宜為1.0至500mg或1.0至200 mg，且此等單位劑量可一天投與一次以上，例如：一天2或3次。
式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽可呈組合製劑使用。例如：式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽可組合一種或多種具有降低胃酸活性之化合物；一種或多種具有降低胃－食道逆流活性之化合物；一種或多種具有降低食道－胃刺激或發炎活性之化合物，尤其當用於減輕腐蝕性或非腐蝕性食道炎時；一種或多種具有止痛活性之化合物；與/或一種或多種對蠕動與疼痛具有混合活性之化合物。
具有降低胃酸活性之化合物實例包括H2受體擷抗劑、酸幫浦擷抗劑與質子幫浦抑制劑。具有降低胃－食道逆流活性之化合物實例包括GABA－B之促效劑。具有止痛活性之化合物實例包括對神經激肽受體(NK1、2、3)、TRPV1與鈉通道具有活性之化合物。對蠕動與疼痛具有混合活性之化合物實例包括CRF2擷抗劑、5－HT3擷抗劑或奧曲肽(octreotide)或其他在sst2受體上具有活性之分子。
本說明書摘錄之所有文獻(包括(但不限於)：專利案與專利申請案)已以引用方式完全併入本文中，其引用之程度就如同已特定地及個別地將各公開案之整體揭示內容以引用之方式併入一般。
下列製法說明與實例係說明本發明化合物製法。
分析級LCMS系統之條件、硬體與軟體
(I)硬體 Agilent 1100梯度幫浦Agilent 1100自動取樣器Agilent 1100 DAD檢測器Agilent 1100脫氣機Agilent 1100烘箱Agilent 1100控制器Waters ZQ質譜儀Sedere Sedex 55,Sedere Sedex 85或Polymer Labs PL－ELS－2100軟體 Waters MassLynx 4.0 SP2版管柱 所使用之管柱為Waters Atlantis其規格為4.6mm x 50mm固相粒徑為3μm。溶劑 A：水性溶劑＝水＋0.05%甲酸B：有機溶劑＝乙腈＋0.05%甲酸方法 所採用之一般方法之運轉時間為5分鐘。 流速 上述方法之流速為3毫升/分鐘
(II)硬體 Waters Acquity二元溶劑處理器Waters Acquity樣本處理器Waters Acquity PDA Waters ZQ質譜儀Sedere Sedex 85,Sedere Sedex 75,Polymer Labs PL－ELS－2100軟體 Waters MassLynx 4.1版管柱 所使用之管柱為Waters Acquity BEH UPLC C18，其規格為2.1mm x 50mm。固相粒徑為1.7μm。溶劑 A：水性溶劑＝水＋0.05%甲酸B：有機溶劑＝乙腈＋0.05%甲酸弱洗滌＝1：1甲醇：水強洗滌＝水方法 所採用之一般方法之運轉時間為2分鐘。 ．上述方法之流速為1毫升/分鐘。．該一般方法之注射體積為0.5微升。．管柱溫度為40℃。．UV檢測範圍為220至330nm
開放通路質量導向自動製備系統(Open Access Mass Directed Auto Prep Svstem(MDAP))之條件
硬體 開放通路質量導向自動製備系統儀器包括下列：1個Waters 600梯度幫浦1個Waters 2767注射器/收集器1個Waters試劑處理器1個MicroMass ZQ質譜儀1個Gilson Aspec－廢物收集器1個Gilson 115溶離後UV檢測器1個電腦系統軟體 MicroMass MassLynx 4.0版管柱 所使用之管柱通常為Supelco LCABZ＋＋管柱，其規格為內直徑20mm，長100mm。固相粒徑為5微米。溶劑 A：水性溶劑＝水＋0.1%甲酸B：有機溶劑＝MeCN：水95：5＋0.05%甲酸補充溶劑＝MeOH：水80：20＋50mMol乙酸銨針頭潤洗溶劑＝MeOH：水：DMSO 80：10：10方法 依據所需化合物之分析滯留時間，自5種方法選用其中一種。其運轉時間均為15分鐘，包括10分鐘梯度及之後5分鐘管柱沖刷與再平衡步驟。MDP 1.5－2.2＝0－30% B MDP 2.0－2.8＝5－30% B MDP 2.5－3.0＝15－55%B MDP 2.8－4.0＝30－80% B MDP 3.8－5.5＝50－90% B流速 上述方法之流速均為20毫升/分鐘
(II)硬體 Waters 2525二元梯度模式Waters 515裝配幫浦(Makeup pump)Waters幫浦控制模式Waters 2767注射收集器Waters管柱流體處理器Waters 2996光雙極排列檢測器Waters ZQ質譜儀Gilson 202溶離份收集器Gilson Aspec廢物收集器 軟體 Waters MassLynx 4 SP2版管柱 所使用管柱為Waters Atlantis，規格為19mm x 100mm(小規模)與30mm x 100mm(大規模)。固相粒徑為5微米。 溶劑A：水性溶劑＝水＋0.1%甲酸B：有機溶劑＝乙腈＋0.1%甲酸補充溶劑＝甲醇：水80：20針頭潤洗溶劑＝甲醇方法 依據所需化合物之滯留時間，有5種方法可供選用。其運轉時間為13.5分鐘，包括10分鐘梯度，及之後3.5分鐘管柱沖刷與再平衡步驟。大/小規模1.0－1.5＝5－30% B 大/小規模1.5－2.2＝15－55% B 大/小規模2.2－2.9＝30－85% B 大/小規模2.9－3.6＝50－99% B 大/小規模3.6－5.0＝80－99% B(6分鐘內，然後沖刷7.5分鐘與再平衡)流速 所有上述MDAP方法之流速均為20毫升/分鐘(小規模)或40毫升/分鐘(大規模)。淺梯度大規模1.5至2.3分鐘＝13－29% B 大規模1.9至2.3分鐘＝25－41%B 大規模2.3至2.6分鐘＝37－53% B 大規模2.6至3.1分鐘＝49－65% B 大規模3.1至3.6分鐘＝61－77% B
NMR所採用之條件
硬體 Bruker 400MHz超隔離Bruker B－ACS60自動取樣器Bruker Advance 400 Console Bruker DPX250 Bruker AVANCE 500 Bruker DRX600軟體 使用界面－NMR Kiosk控制軟體－XWin NMR 3.0版 層析法 除非本文中另有說明，否則所有管柱層析法均採用矽石管柱進行。 縮寫 BINAP－(＋/－)－2,2'－雙(二苯基膦基)－1,1'－聯萘BOC－第三丁基氧羰基t BuOH－第三丁醇CCl4 －四氯化碳CDCl3 －氘氯仿CuCl－氯化亞銅(I)1,2－DCE－1,2－二氯乙烷DCM－二氯甲烷Dibal－H－二異丁基氫化鋁DME－1,2－二甲氧乙烷DMF－N,N－二甲基甲醯胺DMSO－二甲亞碸DMSO－d6 －二甲亞碸－d6 t2 O－乙醚EtOAc－乙酸乙酯EtOH－乙醇HCl－鹽酸，氯化氫HOBt－1－羥基苯并三唑H2 SO4 －硫酸KOH－氫氧化鉀MeOH－甲醇MgS04 －硫酸鎂MnO2 －二氧化錳NaCl－氯化鈉NaHCO3 －碳酸氫鈉NaIO4 －過碘酸鈉NaOH－氫氧化鈉Na2 S04 －硫酸鈉NH3 －氨Pd/C－鈀/活性碳PS－Trisamine－PS－參胺Pt/C－鉑/活性碳SCX－強陽離子交換劑TFA－三氟乙酸THF－四氫呋喃THMD－2,2,6,6－四甲基3,5－庚二酮Xantphos－4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基呫噸
製法說明1
(2S)－2－甲基－4－[(4－硝基苯基)甲基]－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D1)
取含4－硝基苯甲醛(15.1g,0.1mol)、(2S)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯鹽酸鹽(21.3g,0.09mol)、三乙胺(15mL,0.108mol)與三(乙醯氧基)氫硼化鈉(42.4g,0.2mol)之1,2－DCE(500mL)混合物於室溫下攪拌一夜。添加飽和NaHCO3 水溶液(200mL)，混合物攪拌20－30分鐘。分相，水相經DCM洗滌。合併之有機相以鹽水洗滌，脫水及濃縮。經管柱層析法，以0－20% EtOAc/己烷溶離，產生標題化合物之淺黃色油狀物，靜置時會結晶(25.61g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.19(2H,d),7.53(2H,d),4.21(1H,br.s),3.83(1H,d),3.62(1H,d),3.50(1H,d),3.13(1H,td),2.74(1H,m),2.54(1H,m),2.20(1H,dd),2.08(1H,m),1.46(9H,s),1.25(3H,d)。
製法說明1：另一種方法(A)
(2S)－2－甲基－4－[(4－硝基苯基)甲基]－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D1) 取含4－硝基苯甲醛(30.22g,0.2mol)、(2S)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(40.06g,0.2mol)與三(乙醯氧基)氫硼化鈉(85g,0.4mol)之1,2－DCE(1L)混合物於室溫下攪拌經過一個周末，反應混合物經NaHCO3 溶液(400mL)分批處理約2小時。再過30分鐘後，分離有機層，以鹽水洗滌，脫水與濃縮，產生黏稠淺黃色油狀物。經管柱層析法，依序以0%、10%與20% EtOAc/己烷溶離純化，產生標題化合物之黃色結晶固體(61.1g)。
製法說明2
(2S)－4－[(4－胺基苯基)甲基]－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D2)
在含(2S)－2－甲基－4－[(4－硝基苯基)甲基]－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D1)(4.62g,13.78mmol)與KOH(7.79g,138.8mmol)之MeOH(100mL)中添加濕的(50%w/w水)10% Pd/C觸媒(4g)，混合物於室溫與常壓下氫化40分鐘。過濾排除觸媒，濾液真空濃縮。殘質分溶於DCM與水之間，水層再經DCM(x2)萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，脫水與濃縮，產生標題化合物之無色膠狀物(4.14g)，其未再純化即用於下一個步驟。δH (CDCl3 ,400MHz)7.10(2H,d),6.64(2H,d),416(1H,brs),3.78(1H,d),3.62(2H,s),3.42(1H,d),3.28(1H,d),3.08(1H,td),2.74(1H,m),2.58(1H,m),2.06(1H,dd),1.95(1H,m),1.46(9H,s),1.21(3H,d)。
製法說明2：另一種方法(A)
(2S)－4－[(4－胺基苯基)甲基]－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D2) 在含(2S)－2－甲基－4－[(4－硝基苯基)甲基]－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D1)(15g,44.8mol)之MeOH(150mL)與水(150mL)中，於80℃下，在激烈攪拌下添加氯化銨(11.9g,0.224mol)與鐵粉(7.5g,0.134mol)。於80℃攪拌反應2小時後，趁熱經寅氏鹽Celite過濾，濾塊再經DCM洗滌。分離濾液層，水層經DCM(x3)洗滌。合併DCM層，經硫酸鈉脫水，與濃縮，產生之粗產物經管柱層析法純化。以20－70% EtOAc/石油醚溶離，產生標題化合物之白色固體(9.46g)。
製法說明2：另一種方法(R)
(2S)－4－[(4－胺基苯基)甲基]－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D2) 取含(2S)－2－甲基－4－[(4－硝基苯基)甲基]－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D1)(21.62g,0.0644mol)、三乙胺(40mL)與5% Pt/C觸媒(21g,56% w/w水)之MeOH(400mL)混合物於室溫與常壓下氫化一夜。過濾排除觸媒，再以MeOH洗滌。濾液濃縮，再溶於DCM(200mL)，以2M NaOH溶液洗滌。水性洗液再經DCM(x2,100mL)萃取，合併所有有機相，以鹽水洗滌，脫水與濃縮，產生標題化合物(19.53g)，其未再純化即用於下一個步驟。
製法說明3
(2S)－2－甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D3)
在含(2S)－4－[(4－胺基苯基)甲基]－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D2)(4.14g,13.56mmol)之無水MeOH(80mL)溶液中，於50℃與氬氣下，添加多聚甲醛(1.22g,40.67mmol)與甲醇鈉(3.65g,67.78mmol)。攪拌混合物約24小時後，分批添加氫硼化鈉(1.54g,40.67mmol)，於50℃下攪拌反應一夜。冷卻至室溫後，添加丙酮(10mL)，真空排除溶劑。殘質分溶於DCM與水之間，有機相以鹽水洗滌後，脫水及濃縮。經管柱層析法，產生標題化合物之無色結晶固體(3.73g)。δH (CDCl3 ,400MHz)7.13(2H,d),6.57(2H,d),4.16(1H,br.s),3.78(1H,d),3.67(1H,br.s),3.42(1H,d),3.30(1H,d),3.08(1H,td),2.83(3H,s),2.75(1H,m),2.59(1H,m),2.06(1H,dd),1.94(1H,m),1.45(9H,s),1.21(3H,d)。
製法說明3：另一種方法(A)
(2S)－2－甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D3) 取含(2S)－4－[(4－胺基苯基)甲基]－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D2)(7.45g,24.43mmol)、多聚甲醛(2.202g,73.28mmol)與甲醇鈉(6.597g.122.13mmol)之甲醇溶液(150mL)於氬氣與50℃下加熱一個周末。冷卻後，添加氫硼化鈉(1.848g,48.85mmol)，反應混合物於50℃下加熱1小時後，冷卻至室溫。添加丙酮至不再冒泡為止，然後濃縮混合物。殘質分溶於DCM與水之間，水層經DCM再萃取。合併之有機層經MeOH(約20mL)稀釋，以促進溶解，脫水與濃縮，產生標題化合物之灰白色固體(7.77g)。
製法說明3：另一種方法(B)
(2S)－2－甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D3) 取含(2S)－4－[(4－胺基苯基)甲基]－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D2)(19.53g,0.0639mol)之無水MeOH(300mL)溶液於氬氣與室溫下，經多聚甲醛(5.76g,0.1918mol)與甲醇鈉(17.27g.0.3197rnol)處理。反應混合物於50℃下攪拌加熱一夜，然後冷卻至室溫。分批添加氫硼化鈉(726g,0.1918mmol)，反應混合物再加熱至50℃並攪拌2天。反應混合物冷卻至室溫，再攪拌24小時，然後濃縮，再溶於DCM(200mL)。分批攪拌添加飽和NaHCO3 水溶液(200mL)，當添加完畢時，混合物於室溫下再攪拌0.5小時。分離DCM相，以鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與濃縮，產生黃色油狀物，經管柱層析法純化。依序以0%、10%與20% EtOAc/己烷溶離，產生標題化合物之黃色油狀物，其靜置時會結晶(16.7g)。
製法說明4
(2R)－2－甲基－4－[(4－硝基苯基)甲基]－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D4)
標題化合物製法係由4－硝基苯甲醛與(2R)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯鹽酸鹽類似製法說明1中D1說明之製法製備。MS(ES＋ )：280.2,236.3，沒有觀測到分子態離子(MH＋ )。
製法說明5
(2R)－4－[(4－胺基苯基)甲基]－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D5)
標題化合物製法係由(2R)－2－甲基－4－[(4－硝基苯基)甲基]－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D4)類似製法說明2中D2說明之製法製備，但其中改用2M KOH水溶液替代KOH固體，且反應時間為40分鐘。MS(ES)：MH＋ 306.2,MNa＋ 328.2。
製法說明6
(2R)－2－甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D6)
標題化合物製法係由(2R)－4－[(4－胺基苯基)甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D5)類似製法說明3A中D3說明之方法製備，但其中反應係於50℃下加熱48小時後才添加氫硼化鈉。δH (CDCl3 ,400MHz)7.13(2H,d),6.57(2H,d),4.16(1H,m),3.78(1H,d),3.42(1H,d),3.29(1H,d),3.08(1H,td),2.83(3H,s),2.75(1H,m),2.59(1H,m),2.07(1H,dd),1.94(1H,m),1.45(9H,s),1.21(3H,d)。Ms(ES＋ )：342.3(MNa＋ ),220.2，沒有觀測到分子態離子(MH＋ )。
製法說明7
(2R,6S)－2,6－二甲基－4－[(4－硝基苯基)甲基]－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D7) 標題化合物係類似D1說明之製法製備。
製法說明7：另一種方法(A)
(2R,6S)－2,6－二甲基－4－[(4－硝基苯基)甲基]－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D7)
取(3R,5S)－1－[(4－硝基苯基)甲基]－3,5－二甲基哌(D82)(4.278g,17.17mmol)溶於二烷(180mL)，添加Boc酸酐(7.494g,34 34 mmol)與飽和NaHCO3 水溶液(60 mL)。混合物於室溫下攪拌一夜；混合物過濾，濾塊經DCM洗滌。濾液真空濃縮，殘質分溶於DCM與水之間。分離DCM層，水層經DCM(x2)萃取。合併DCM層，與乾燥，產生黃色油狀物(9.614g)。混合物通過SCX卡管純化，產生黃色油狀物(4.787g)，其係標題化合物與未反應之D82之混合物。全部溶於DCM(60mL)，添加三乙胺(2.936 mL)後，添加Boc酸酐(4.612g,21.13mmol)。混合物於室溫與氬氣下攪拌一夜。添加PS Trisamine(PS－參胺)(6g)，攪拌混合物30分鐘；濾出聚合物，排除溶劑，產生黃色油狀物(6.5621g)。經管柱層析法純化，以0－50% Et2 O/石油醚溶離，產生淺黃色固體(5.245g)。此固體溶於MeOH，通過SCX卡管(70g)，依序以MeOH與2M NH3 之MeOH溶液沖刷。排除溶劑，產生黃色固體(3.833g)，經管柱層析法純化。以0－50% Et2 O/石油醚溶離，產生標題化合物之乳白色固體(2.624g)。MS(ES＋ )：294.3,250.3，沒有觀測到分子態離子(MH＋ )。
製法說明8
(2R,6S)－4－[(4－胺基苯基)甲基]－2,6－二甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D8)
取(2R,6S)－2,6－二甲基－4－[(4－硝基苯基)甲基]－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D7)(2.62g,7.53mmol)之MeOH(25mL)與水(25mL)溶液加熱至80℃，添加鐵粉(1.26g,22.54mmol)與氯化銨(2.01g,37.58mmol)。反應於80℃下激烈攪拌1.5小時後，經寅氏鹽過濾排除鐵殘質，濾液濃縮，殘質分溶於DCM與水之間。水層再經DCM(x2)萃取後，合併之有機層脫水與濃縮，產生粗產物之黃色泡沫狀物(2.01g)。經管柱層析法，以0－100% Et2 O/石油醚溶離，產生標題化合物(1.694g)。δH (CDCl3 ,400MHz)7.12(2H,d),6.64(2H,d),4.05(2H,m),3.64(2H,br.s),3.36(2H,s),2.59(2H,d),2.06(2H,dd),1.46(9H,s),1.27(6H,d)。MS(ES)：MH＋ 320.3,MNa＋ 342.3。
製法說明9
(2R,6S)－2,6－二甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D9)
標題化合物製法係由(2R,6S)－4－[(4－胺基苯基)甲基]－2,6－二甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D8)類似製法說明3A中D3說明之方法製備，但其中反應係於50℃下加熱48小時後，才添加氫硼化鈉，添加後再加熱1小時。再添加多聚甲醛(1eq)與甲醇鈉(1eq)，反應於50℃下加熱12小時；再添加氫硼化鈉(1eq)，反應於50℃下加熱1小時。δH (CDCl3 ,400MHz)7.16(2H,d),6.57(2H,d),4.05(2H,m),3.70(1H,br.s),3.36(2H,s),2.82(3H,s),2.59(2H,d),2.06(2H,dd),1.49(9H,s),1.27(6H,d)。MS(ES＋ )：356.3(MNa＋ ),234.3，沒有觀測到分子態離子(MH＋ )。
製法說明10
4－[(4－硝基苯基)甲基]－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D10)
標題化合物製法係由4－硝基苯甲醛與1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯類似製法說明1A中D1說明之製法製備，但其中產物改經管柱層析法純化後，通過SCX管柱，依序以MeOH與2M NH3 之MeOH溶液溶離。MS(ES＋ )：266.1,222.2,沒有觀測到分子態離子(MH＋ )。
製法說明11
4－[(4－胺基苯基)甲基]－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D11)
標題化合物製法係由D10類似製法說明8中D8說明之製法製備，但其中不需要管柱層析法。MS(ES)：MH＋ 292.1,MNa＋ 314.2
製法說明12
4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D12)
標題化合物製法係由D11類似製法說明3A中D3說明之製法製備，但其中反應係於50℃下加熱一夜後，才添加氫硼化鈉，且不需要管柱層析法。δH (CDCl3 ,400MHz)7.11(2H,d),6.57(2H,d),3.69(1H,br.s),3.40(6H,m),2.83(3H,s),2.36(4H,m),1.45(9H,s)[光譜中0.58ppm處因不正確之TMS參考值產生之δ值已經過校正]。MS(ES＋ )：206.2，沒有觀測到分子態離子(MH＋ )。
製法說明13
6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶甲酸乙酯(D13)
取氫化鈉(0.653g,60%礦物油中,16.338 mmol)懸浮於氬氣下之DMF(10 mL)中，分兩批添加4－氟苯酚(0.915 g,8.169 mmol)。攪拌混合物20分鐘，然後共同攪拌添加6－氯－3－吡啶甲酸乙酯(1.515 g.8.169 mmol)與另一份DMF(4 mL)，以促進溶解。加熱混合物至80℃ 2.5小時。反應混合物冷卻至室溫，加水(30 mL)。溶液經2M HCl酸化至pH 3，以乙酸乙酯(x3)萃取。合併之乙酸乙酯層脫水與濃縮，產生褐色油狀物。粗產物經層析法純化。以0－25% Et2 O/石油醚梯度溶離，產生標題化合物之無色油狀物(0.284 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.81(1H,dd),8.28(1H,dd),7.11(4H,m),6.95(1H,d),4.37(2H,q),1.38(3H,t)。MS(ES)：MH＋ 262.2。
製法說明14
6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶甲酸(D14)
取6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶甲酸乙酯(D13)(0.275 g,1.054 mmol)溶於1,4－二烷(5 mL)，取氫氧化鋰(0.050 g,2.109mmol)溶於水。合併兩份溶液，於室溫下攪拌2小時。混合物經2M HCl酸化至pH 5與濃縮。殘質溶於乙酸乙酯，脫水與濃縮，產生標題化合物之乳色/白色固體(0.233 g)。δH (DMSO－d6 ,400MHz)13.20(1H,bs),8.65(1H,dd),8.28(1H,dd),7.26(4H,m),7.12(1H,d)。MS(ES)：MH＋ 234.2,(M－H＋ )232.1。
製法說明14：另一種方法(A)
6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶甲酸(D14) 取含4－氟苯酚(96.8g)、6－氯吡啶－3－甲酸甲酯(30g)與碳酸銫(285.3g)之DMSO(875mL)混合物在1.75小時內攪拌加熱至130℃，然後冷卻一夜。再以1.5小時時間加熱反應混合物至約150℃，保持此溫度約1小時。然後冷卻至~40℃，倒至水(4L)中。水溶液經醚(1.0 L)萃取後，添加2M HCl調至pH7－8。再以醚(2x1.0 L)萃取溶液，然後添加2M HCl調至pH 2，使固體沉澱。過濾收集沉澱，以水洗滌，於40℃下真空乾燥一夜，產生標題化合物之米色/粉紅色固體(36.7g)。
製法說明15
(2R,6S)－4－({4－[{[6－(4－氟苯基)－2－甲基－3－吡啶基]羰基}(甲基)胺基]苯基}甲基)－2,6－二甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D15)
步驟1 ：取6－(4－氟苯基)－2－甲基－3－吡啶甲酸(0.2 g,0.866 mol)懸浮於DCM(14 mL)中，添加DMF(1滴)。混合物於冰浴中冷卻，以5分鐘時間分批添加草醯氯(0.226 mL,2.598 mmol)。加熱混合物至40℃ 90分鐘。混合物冷卻，真空排除溶劑，產生6－(4－氟苯基)－2－甲基－3－吡啶羰基氯之黃色固體(0.270g)，直接用於下一個步驟。
步驟2 ：取步驟1之醯基氯溶於DCM(3 mL)，加至(2R,6S)－2,6－二甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D9)(0.23 g,0.693 mmol)之DCM溶液(2 mL)中，添加三乙胺(0.193 mL,1.386 mmol)，於室溫下攪拌混合物一夜。反應混合物經DCM稀釋，以水洗滌。水層再經DCM(x2)萃取，合併之有機層脫水及濃縮。粗產物經管柱層析法純化。以0－50% EtOAc/石油醚溶離，產生標題化合物之白色泡沫狀物(0.331 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)7.89(2H,m),7.36(1H,m),7.26(1H,m),7.19(2H,m),7.10(2H,t).6.99(2H,m),4.00(2H,m),3.53(3H,s),3.34(2H,s),2.58(3H,s),2.44(2H,d),2.05(2H,m),1.44(9H,s),1.18(6H d)。MS(ES)：MH＋ 547.3。
製法說明16
(2S)－4－({4－[({6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D16)
步驟1 ：取6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶甲酸(D14)(0.232 g,0.994 mmol)溶於1,4－二烷(6 mL)，滴加亞硫醯氯(0.363 mL,4.972mmol)。混合物於回流下加熱3.5小時，然後冷卻與真空濃縮。添加DCM至殘質中，然後再濃縮，產生6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶羰基氯之黃色油狀物(0.252g)，直接用於步驟2。
步驟2： 取步驟1之醯基氯溶於DCM(3 mL)中，加至(2S)－2－甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D3)(0.288 g,0.904 mmol)之DCM溶液(3 mL)中。添加三乙胺(0.251 mL,1.808 mmol)，混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物經DCM稀釋，以水洗滌。水層經DCM(x2)萃取，合併之有機層脫水與濃縮。粗產物經管柱層析法純化。以0－50% EtOAc/石油醚梯度溶離，產生標題化合物之無色油狀物(0.518 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.07(1H,m),7.65(1H,dd),7.24(2H,d),7.03(6H,m),6.70(1H,d),4.18(1H,br.s),3.80(1H,d),3.48(3H,s),3.46(1H,d),3.34(1H,d),3.08(1H,td),2.70(1H,d),2.50(1H,d),2.10(1H,dd),2.00(1H,m),1.46(9H,s),1.20(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 535.3。
製法說明16：另一種方法(A)
(2S)－4－({4－[({6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D16)
取6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶甲酸(D14)(20.1g,0.0862mol)溶於1,4－二烷(400mL)，小心添加亞硫醯氯(28.5mL,4.972 mmol)。慢慢加熱混合物至回流並攪拌4.5小時。使反應混合物冷卻與濃縮。添加二烷(200mL)，溶液再濃縮(x2)，產生粗產物6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶羰基氯，再溶於DCM(250mL)。以30分鐘時間，在冰/水冷卻下滴加至含(2S)－2－甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D3)(25g,0.0783mol，依據方法D3B分三批製備並合併)與三乙胺(14mL,0.1004mol)之DCM溶液(250mL)中。使反應混合物回升至室溫並攪拌約15小時。反應混合物經2M NaOH溶液(2 x 200mL)與鹽水洗滌，然後經硫酸鎂脫水，真空濃縮，產生褐色泡沫狀物/膠狀物。粗產物經層析法純化，產生標題化合物之無色泡沫狀物(32.39g)。
表列化合物D17、D40與D41係類似製法說明15說明之方法，採用適當苯胺前體及適當羧酸製備。
表列化合物D18－D53(D40與D41除外)係類似製法說明16說明之方法，採用適當苯胺前體及適當羧酸製備。
製法說明54
(2S)－4－({4－[[(6－氯－3－吡啶基)羰基](甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D54)
取(2S)－2－甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌－甲酸1,1－二甲基乙酯(D3)(0.4 g,1.254 mmol)溶於氬氣下之DCM(4 mL)中，添加6－氯－3－吡啶羰基氯(0.243 g,1.379 mmol)之DCM(4 mL)與三乙胺(0.348 mL,2.508 mmol)溶液。混合物於室溫下攪拌一夜。混合物經DCM稀釋，以水洗滌。水層經DCM(x2)萃取，合併之有機層脫水與濃縮，產生淺黃色油狀物。粗產物經管柱層析法純化。以0－50%EtOAc/石油醚梯度溶離，產生標題化合物之白色泡沫狀物/膠狀物(0.601g)。(H(CDCl3 ,400MHz)8.21(1H,d),7.61(1H,dd),7.25(2H,d),7.16(1H,d),6.99(2H,d),4.18(1H,br.s),3.80(1H,d),3.50(3H,s),3.47(1H,d),3.34(1H,d).3.10(1H,td),2.70(1H,d),2.49(1H,d).2.10(1H,dd),2.00(1H,m),1.46(9H,s),1.20(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 459.2。
製法說明55
(2S)－4－({4－[({6－[(2－氟苯基)氧]－3－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D55)
取(2S)－4－({4－[[(6－氯－3－吡啶基)羰基](甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D54)(0.1 g,0.218 mmol)與2－氟苯酚(0.025 g,0.436 mmol)溶於DMF(5 mL)。添加碳酸鉀(0.06 g,0.436 mmol)，加熱混合物至80℃一夜，然後於130℃下7小時。混合物於室溫下靜置一夜，真空排除溶劑。殘質分溶於EtOAc與水之間。有機層脫水與濃縮，產生褐色油狀物。粗產物經MDAP純化，產生甲酸鹽。該鹽溶於DCM，以飽和NaHCO3 洗滌。DCM層脫水與濃縮，產生標題化合物之無色油狀物(0.038 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.02(1H,d),7.68(1H,dd),7.23(2H,d),7.15(4H,m),6.98(2H,d),6.78(1H,d),4.18(1H,br.s),3.80(1H,d),3.48(3H,s),3.46(1H,d),3.33(1H,d),3.08(1H,td),2.69(1H,d),2.51(1H,d),2.10(1H,dd),1.98(1H,m),1.46(9H,s),1.20(3H,d)。MS(ES)；MH＋ 535.3。
製法說明36
(2S)－4－({4－[({6－[(3－氟苯基)氧]－3－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D56)
標題化合物係由(2S)－4－({4－[[(6－氯－3－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D54)與3－氟苯酚類似製法說明55中D55說明之方法製備，產生標題化合物之淺黃色油狀物(0.057 g)。MS(ES)：MH＋ 535.3。
製法說明57
(2S)－4－({4－[({6－[(3－氰基苯基)氧]－3－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D57)
標題化合物製法係由(2S)－4－({4－[[(6－氯－3－吡啶基)羰基](甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D54)與3－氰基苯酚類似製法說明55中D55之說明製備，但其中反應溫度/時間為130℃與24小時，且經管柱層析法純化。產生標題化合物之無色油狀物(0.184 g)。MS(ES)：MH＋ 542.3。
製法說明58
(2S)－4－({4－[({6－[(4－氟苯基)胺基]－3－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D58)
取BINAP(0.041 g,0.0654 mmol)、碳酸銫(0.213 g.0.654 mmol)與乙酸鈀(0.009 g,0.0436 mmol)於二烷(1mL)中合併，於氬氣下經音波處理1小時。在紅色混合物中添加4－氟苯胺(0.053 g,0.479 mmol)與(2S)－4－({4－[[(6－氯－3－吡啶基)羰基](甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D54)(0.2 g,0.436 mmol)。混合物於60℃下攪拌1小時，真空排除溶劑，殘質分溶於EtOAc與水之間。EtOAc層脫水及濃縮。粗產物經層析法純化。以0－70%EtOAc/石油醚梯度溶離，產生標題化合物之淺黃色油狀物(0.110 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.10(1H,m),7.40(1H,dd),7.25(3H,m),7.02(4H,m),6.92(1H,s),6.43(1H,d),4.18(1H,br.s),3.80(1H,d),3.48(3H,s),3.48(1H,d),3.36(1H,d),3.10(1H,td),2.70(1H,d),2.52(1H,d),2.10(1H,m),1.98(1H,m),1.85(1H,br.s),1.45(9H,s),1.20(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 534.3。
製法說明59
(2S)－4－({4－[{[1－(4－氟苯基)－4－哌啶基]羰基}(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D59)
步驟1 ：取1－(4－氟苯基)－4－哌啶甲酸(0.1 g,0.45 mmol)於二烷(5 mL)中攪拌，滴加亞硫醯氯(0.165 mL,2.25 mmol)。攪拌1小時後，蒸發排除溶劑，添加DCM至殘質中，然後再濃縮，產生1－(4－氟苯基)－4－哌啶羰基氯，直接用於步驟2。
步驟2 ：取步驟1之醯基氯溶於DCM(2.5 mL)，滴加至含(2S)－2－甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D3)(0.121 g,0.38 mmol)之DCM(2.5 mL)中，然後添加三乙胺(0.080 mL.0.57 mmol)。反應混合物於氬氣下攪拌3小時，然後蒸發排除溶劑。殘質分溶於DCM(30 mL)與水(30 mL)之間。水層再經DCM(30 mL)萃取，合併之有機層脫水與濃縮，產生標題化合物之黃色油狀物。δH (CDCl3 ,400MHz)7.40(2H,d),7.15(2H,d),6.89(2H,m),6.80(2H,m),4.20(1H,br.s),3.82(1H,d),3.50(4H,m),3.27(3H,s),3.10(1H.m),2.76(1H,d),2.58(1H,d),2.35(3H,m),2.17(1H,m),2.00(3H,m),1.70(2H,d),1.46(9H,s),1.22(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 525.4。
製法說明60
(2S)－4－({4－[{[6－(3－氟苯基)－3－吡啶基]羰基}(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D60)
步驟1 ：取6－(3－氟苯基)－3－吡啶甲酸(82 mg,0.376 mmol)於二烷(4 mL)中攪拌，滴加亞硫醯氯(0.137 mL,1.88 mmol)。反應混合物於回流下加熱40分鐘，然後真空濃縮，產生6－(3－{氟苯基)－3－吡啶羰基氯之白色固體(0.088 g)，直接用於步驟2。
步驟2 ：取步驟1之醯基氯溶於DCM，滴加至含(2S)－2－甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D3)(0.1 g,0.313 mmol)與三乙胺(0.065 mL 047 mmol)之DCM(5 mL)混合物中。反應混合物於室溫與氬氣下攪拌約15小時，然後加水與DCM稀釋。有機層脫水與濃縮，產生粗產物，經管柱層析法純化。以EtOAc/石油醚溶離，產生標題化合物之黃色油狀物(0.127 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.51(1H,d),7.75(1H,dd),7.67(2H,m),7.55(1H,d),7.40(1H,m),7.24(2H,d),7.08(1H,m),7.03(2H,d),4.15(1H,br.s),3.78(1H,d),3.53(3H,s),3.45(1H,d),3.32(1H,d),3.06(1H,td),2.69(1H,d),2.49(1H,d),2.09(1H,dd),1.98(1H,m),1.44(9H,s),1.16(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 519.3。
製法說明61
(2S)－4－({4－[{[6－(4－氟苯基)－2－甲基－3－吡啶基]羰基}(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D61)
在含1－羥基苯并三唑(63.4mg,0.47 mmol)與N－苯甲基－N'－環己基碳化二亞胺樹脂(351.6 mg,1.6 mmol/g)之DMF(1 mL)中添加含6－(4－氟苯基)－2－甲基－3－吡啶甲酸(72.3 mg,0.313 mmol)之DMF(1mL)。於氬氣下攪拌混合物30分鐘，添加含(2S)－2－甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D3)(100 mg,0.313 mmol)之DCM(2 mL)溶液。於室溫下攪拌混合物一夜。添加PS－參胺樹脂(相對於酸為2 eq.)、PS－異氰酸酯樹脂(相對於胺為2 eq.)與MP－碳酸酯樹脂(相對於HOBt為5 eq.)，於室溫下攪拌混合物一夜。混合物過濾排除樹脂，然後再以DCM洗滌。濾液濃縮，產生之粗產物經管柱層析法純化。以醚/石油醚梯度溶離，產生標題化合物(35.2 mg)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.00(2H,s),7.37(1H,d)7.27(1H,m),7.12(4H,m),6.98(2H,s),4.14(1H,bm),3.75(2H,d),3.52(3H,s),3.40(1H,d),3.25(1H,d),3.03(1H,t),2.58(4H,m),2.41(1H,d),2.04(1H,m),1.95(1H,m),1.44(9H,s),1.13(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 533.3。
製法說明62
(2S)－4－[(3－氟－4－硝基苯基)甲基]－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D62)
取含4－(溴甲基)－2－氟－1－硝基苯(232 mg,1 mmol)與亨尼氏鹼(0.192 mL,1.1 mmol)之DMF(3 mL)經含(2S)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(200 mg,1 mmol)之DMF(3 mL)處理，於室溫下攪拌20分鐘。反應混合物濃縮，再溶於DCM，以水與鹽水洗滌，然後脫水及濃縮。粗產物經管柱層析法純化。以EtOAc/戊烷溶離，產生標題化合物之無色膠狀物(327 mg)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.03(1H,m),7.34(1H,dd),7.27(1H,m),4.22(1H,br.s),3.84(1H,d),3.58(1H,d),3.47(1H,d),3.13(1H,td),2.72(1H,m),2.54(1H,m),2.22(1H,dd),2.09(1H,m),1.46(9H,s),1.26(3H,d)[光譜中0.62ppm處因不正確之TMS參考值產生之δ值已經過校正]。
製法說明63
(2S)－4－((4－胺基－3－氟苯基)甲基]－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D63)
標題化合物製法係由(2S)－4－[(3－氟－4－硝基苯基)甲基]－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D62)類似製法說明2中D2說明之製法製備，但其中反應係於H－CubeTM 連續流動氫化器進行且改用三乙胺替代KOH固體。δH (CDCl3 ,400MHz)6.99(1H,dd),6.86(1H,dd),6.71(1H,dd),4.17(1H,br.s),3.79(1H,d),3.67(2H,br.s),3.40(1H,d),3.27(1H,d),3.09(1H,td),2.73(1H,m),2.56(1H,m),2.08(1H,dd),1.96(1H,m),1.45(9H,s),1.22(3H,d)。
製法說明64
(2S)－4－{[3－氟－4－(甲基胺基)苯基]甲基}－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D64)
標題化合物製法係由(2S)－4－[(4－胺基－3－氟苯基)甲基]－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D63)類似製法說明3A中D3說明之方法製備，但其中反應係於添加氫硼化鈉之前及之後於50℃下加熱一夜，。δH (CDCl3 ,400MHz)6.96(2H,m),6.61(1H,m),4.17(1H,br.s),3.89(1H,br.s),3.79(1H,d),3.41(1H,d),3.28(1H,d),3.08(1H,td),2.87(3H,s),2.74(1H,m),2.57(1H,m),2.08(1H,dd),1.95(1H,m),1.45(9H,s),1.22(3H,d)。
製法說明65
(2S)－4－[(2－氟－4－硝基苯基)甲基]－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D65)
步驟1 ：取含2－氟－4－硝基甲苯(1.55 g,10 mmol)、N－溴琥珀醯亞胺(1.96 g,11 mmol)與苯甲醯基過氧化物(0.121 g,0.5 mmol)之CCl4 (60 mL)混合物使用500W燈光照射一夜。反應混合物過濾，濃縮，經矽石管柱，以EtOAc/戊烷溶離，產生粗產物混合物(2.34g)，即用於步驟2。
步驟2 ：取含步驟1粗產物4－(溴甲基)－3－氟－1－硝基苯(2.11g)、亨尼氏鹼(1.9 mL,10.913 mmol)與(2S)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(2g,10 mmot)之DMF(15 mL)混合物於室溫下攪拌40分鐘。反應混合物濃縮，再溶於DCM，以水(x2)與鹽水洗滌，然後脫水及濃縮。粗產物經管柱層析法純化。以EtOAc/戊烷溶離，產生標題化合物之黃色膠狀物，其靜置時會結晶(2.11 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.03(1H,dd),7.91(1H,dd),7.70(1H,m),4.22(1H,br.s),3.84(1H,d),3.61(2H,m),3.12(1H,td),2.74(1H,m),2.57(1H,m),2.27(1H,dd),2.11(1H,m),1.46(9H,s),1.25(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 354.1。
製法說明66
(2S)－4－[(4－胺基－2－氟苯基)甲基]－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D66)
取(2S)－4－[(2－氟－4－硝基苯基)甲基]－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D65)(2.05 g,5.801 mmol)溶於甲醇(50 mL)，添加濕(50% w/w水)5%鉑/碳(2 g)與三乙胺(8 mL,58.01 mmol)。混合物於常壓與室溫下氫化2.5－3小時。混合物過濾，濾液濃縮，產生之粗產物經管柱層析法純化。以EtOAc/戊烷溶離，產生標題化合物之幾近無色膠狀物(1.15g)。δH (CDCl3 ,400MHz)7.11(1H,t),6.42(1H,dd),6.35(1H,dd),4.17(1H,br.s),3.79(1H,d),3.72(2H,s),3.43(2H,m),3.07(1H,td),2.74(1H,m),2.58(1H,d),2.14(1H,dd),1.99(1H,m),1.45(9H,s),1.20(3H,d)。
製法說明67
(2S)－4－{[2－氟－4－(甲基胺基)苯基]甲基}－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D67)
標題化合物製法係由(2S)－4－[(4－胺基－2－氟苯基)甲基]－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D66)類似製法說明3A中D3說明之方法製備，但其中反應係於添加氫硼化鈉之前於50℃下加熱一夜，添加後再加熱24小時。δH (CDCl3 ,400MHz)7.11(1H,t),6.35(1H,dd),6.27(1H,dd),4.17(1H,br.s),3.78(2H,10m),3.44(2H,m),3.07(1H,td),2.82(3H,s),2.75(1H,m),2.59(1H,m),2.14(1H,dd),1.99(1H,m),1.44(9H,s),1.21(3H,d)。
製法說明68
(2S)－4－({4－[[(6－氯－3－吡啶基)羰基](甲基)胺基]－3－氟苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D68)
標題化合物製法係由(2S)－4－{(2－氟－4－(甲基胺基)苯基)甲基}－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D64)類似製法說明54中D54說明之方法製備，但其中不操作水溶液。反應混合物濃縮且直接用於下一個步驟。MS(ES)：MH＋ 477.11。
製法說明69
(2S)－4－({3－氟－4－[({6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D69)
標題化合物製法係由(2S)－4－({4－[[(6－氯－3－吡啶基)羰基](甲基)胺基]－3－氟苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D68)與4－氟苯酚類似製法說明55中D55說明之製法製備，但其中先僅添加1eq之4－氟苯酚，反應於130℃下加熱一個周末，再加4－氟苯酚(2eq)與碳酸鉀(4eq)，反應於130℃下加熱一夜。產物經管柱層析法純化。δH (CDCl3 ,400MHz)8.07(1H,s),7.73(1H,dd),7.04(7H,m),6.74(1H,d),4.19(1H,br.s),380(1H,d),3.43(4H,m),3.33(1H,d),3.08(1H,td),2.67(1H,d),2.49(1H,d),2.13(1H,dd),2.00(1H,m),1.45(9H,s),1.21(3H,d)。
製法說明70
(2S)－4－({4－[[(6－氯－3－吡啶基)羰基](甲基)胺基]－2－氟苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D70)
標題化合物製法係由(2S)－4－{[2－氟－4－(甲基胺基)苯基]甲基}－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D67)類似製法說明54中D54說明之製法製備，但其中不操作水溶液。反應混合物濃縮，直接用於下一個步驟。MS(ES)：MH＋ 477.1。
製法說明71
(2S)－4－({2－氟－4－[({6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D71)
標題化合物製法係由(2S)－4－({4－[[(6－氯－3－吡啶基)羰基](甲基)胺基]－2－氟苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D70)與4－氟苯酚類似製法說明55中D55說明之製法製備，但其中反應溫度/時間為130℃與8小時，經管柱層析法純化。δH (CDCl3 ,400MH)8.07(1H,dd),7.70(1H,dd),7.33(1H,t),7.05(4H,m),6.78(3H,m),4.19(1H,br.s),3.81(1H,d),3.47(5H,m),3.07(1H,td),2.71(1H,d),2.53(1H,d),2.18(1H,dd),2.04(1H,m),1.46(9H,s),1.20(3H,d)。
製法說明72
(2S)－4－({4－[[(5－溴－2－吡啶基)羰基](甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D72)
步驟1 ：取5－溴－2－吡啶甲腈(1 g,5.464 mmol)溶於EtOH(20mL)與水(20 mL)，以氫氧化鉀(1.53 g,27 32 mmol)處理。加熱反應混合物至80℃ 24小時。真空排除溶劑，殘質溶於水，以2M HCl酸化至pH 4。水層經乙酸乙酯(x3)萃取，合併之有機層脫水與濃縮，產生5－溴－2－吡啶甲酸(0.704 g)之橙色固體，用於步驟2。
步驟2 ：取步驟1之酸(0.702 g,3.475 mmol)懸浮於氬氣下之DCM(40 mL)。添加DMF(1滴)，混合物於冰浴中冷卻。以5分鐘時間分批添加草醯氯，然後加熱混合物至40℃ 90分鐘。冷卻時，排除溶劑，產生5－溴－2－吡啶羰基氯(0.801 g)之褐色固體，用於步驟3。
步驟3 ：取含步驟2之醯基氯(0.801 g,3.633 mmol)之DCM(10 mL)加至含(2S)－2－甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基)－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D3)(0.928 g,2.906 mmol)之DCM(20 mL)溶液中。添加三乙胺(1.009 mL,7.266 mmol)，混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物經DCM稀釋，以水洗滌。水層再經DCM(x2)萃取，合併之有機層脫水與濃縮，產生之粗產物經管柱層析法純化。以0－50%乙酸乙酯/石油醚梯度溶離，產生標題化合物之黃色油狀物(1.432 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.34(1H,br.s),7.72(1H,br.d),7.38(1H,br.d),7.18(2H,br.m),6.98(2H,br.s),4.17(1H,br.s),3.79(1H,d),3.51(3H,s),3.46(1H,d),3.32(1H,d),3.07(1H,td),2.68(1H,d),2.47(1H,d),2.10(1H,dd),1.98(1H,m),1.45(9H,s),1.19(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 503/505。
製法說明73
(2S)－4－({4－[({5－[(4－氟苯基)氧]－2－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D73)
取(2S)－4－({4－[[(5－溴－2－吡啶基)羰基](甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D72)(0.2 g,0.397 mmol)、4－氟苯酚(0.089 g,0.794 mmol)、碳酸銫(0.259 g,0.794 mmol)與2,2,6,6－四甲基－3,5－庚二酮(TMHD)(0.008 g,0.040 mmol)於氬氣下，於NMP(3 mL)中合併。添加氯化亞銅(I)(0.02 g,0.199 mmol)，混合物於120℃下加熱一夜。添加第二份4－氟苯酚、氯化亞銅(I)、碳酸銫與TMHD，續於120℃下加熱一夜。冷卻至室溫後，混合物部份濃縮。殘質溶於EtOAc，以飽和NaHCO3 水溶液及水洗滌。有機層脫水與濃縮，產生之粗產物經管柱層析法純化。以0－50%乙酸乙酯/石油醚溶離，產生標題化合物之黃色油狀物(0.161 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.04(1H,br.s),7.49(1H,br.d),7.20(2H,d),7.00(7H,m),4.17(1H,br.s),3.79(1H,d),3.51(3H,s),3.47(1H,d),3.33(1H,d),3.08(1H,td),2.69(1H,d),2.51(1H,d),2.10(1H,dd),1.99(1H,m),1.46(9H,s),1.19(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 535.4。
製法說明74
(2S)－4－({4－[({5－[(3－氟苯基)氧]－2－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D74)
標題化合物製法係由(2S)－4－({4－[[(5－溴－2－吡啶基)羰基](甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D72)與3－氟苯酚類似製法說明73中D73說明之製法製備，但其中改用1eq.CuCl與0.25eq.THMD。MS(ES)：MH＋ 535.3。
製法說明75
(2S)－4－({4－[({5－[(3－氰基苯基)氧]－2－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D75)
標題化合物製法係由(2S)－4－({4－[[(5－溴－2－吡啶基)羰基](甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D72)與3－氰基苯酚類似製法說明73中D73說明之製法製備，但其中改在加熱第一晚後操作反應。MS(ES)：MH＋ 542.3。
製法說明76
(2S)－4－({4－[({5－[(4－氟苯基)胺基]－2－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D76)
標題化合物係由(2S)－4－({4－[[(5－溴－2－吡啶基)羰基](甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D72)與4－氟苯胺類似製法說明58中D58說明之製法製備，但其中反應時間為18小時。MS(ES)：MH＋ 534.2。
製法說明77
N－[4－(羥基甲基)－3－甲基苯基]乙醯胺(D77)
取4－(乙醯基胺基)－2－甲基苯甲酸(2 g,10.4 mmol)懸浮於THF(50 mL)，以約15分鐘時間滴加甲硼烷－THF複合物(1M THF溶液，26 mL,26 mmol)。反應混合物於氬氣與室溫下攪拌一夜，然後加水(52 mL)中止反應，以乙酸乙酯(x3)萃取。合併之有機層脫水與濃縮，產生之粗產物經管柱層析法純化。以0－100%乙酸乙酯/石油醚溶離，產生標題化合物之乳色固體(0.379 g)。δH (MeOD,400MHz)7.36(2H,m),7.25(1H,d),4.57(2H,s),2.31(3H,s),2.10(3H,s)。MS(ES)：MH＋ 180.2。
製法說明78
N－(4－甲醯基－3－甲基苯基)乙醯胺(D78)
取N－[4－(羥基甲基)－3－甲基苯基]乙醯胺(D77)(0.36 g,2 mmol)與二氧化錳(0.875 g,10 mmol)於乙腈(16 mL)中合併，於微波爐中加熱至120℃ 7分鐘。濾除MnO2 ，反應混合物濃縮，產生之粗產物經管柱層析法純化。以0－100%乙酸乙酯/石油醚溶離，產生標題化合物之乳色固體(0.326 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)10.17(1H,s),7.77(1H,d),7.51(1H,d),7.45(1H,s),7.36(1H,br.s),2.66(3H,s),2.22(3H,s)。MS(ES)：MH＋178.2。
製法說明79
(2S)－4－{[4－(乙醯基胺基)－2－甲基苯基]甲基}－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D79)
取N－(4－甲醯基－3－甲基苯基)乙醯胺(D78)(326 mg,1.8 mmol)、(2S)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯鹽酸鹽(436 mg,1.8 mmol)、三乙胺(0.282 mL,2 mmol)與三(乙醯氧基)氫硼化鈉(781mg,3.7 mmol)共同於DCE(15 mL)中攪拌17小時。添加飽和NaHCO3 水溶液(15 mL)，攪拌反應混合物1小時。分離有機層，以水與鹽水洗滌，然後脫水與濃縮，產生之粗產物經層析法純化。以0－100%乙酸乙酯/石油醚溶離，產生標題化合物之無色油狀物(573 mg)。δH (CDCl3 ,400MHz)7.27(2H,m),7.16(1H,d),7.11(1H,br.s),4.17(1H,m)3.78(1H,m),3.36(2H,s),3.02(1H,m),2.70(1H,m),2.56(1H,m),2.36(3H,s),2.17(4H,m),1.95(1H,m),1.45(9H,s),1.18(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 362.3。
製法說明80
(2S)－4－[(4－胺基－2－甲基苯基)甲基]－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D80)
取含(2S)－4－{[4－(乙醯基胺基)－2－甲基苯基]甲基}－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D79)(497 mg,1.4 mmol)之KOH(1M水溶液,5 mL)與甲醇(5 mL)於微波反應器中加熱至140℃ 1小時。反應混合物經甲醇(5 mL)稀釋，於130℃微波爐中共加熱4小時55分鐘。反應混合物濃縮排除甲醇，分溶於DCM與水之間。有機層脫水與濃縮，產生之粗產物經層析法純化。以0－100%乙醚/石油醚溶離後，使用10%(2M NH3 之甲醇溶液)之DCM溶液沖刷管柱，產生標題化合物之黃色油狀物(223mg)。δH (CDCl3 ,400MHz)6.97(1H,d),6.52(1H,d),6.46(1H,dd),4.17(1H,br.s),3.76(1H,d),3.57(2H,br.s),3.29(2H,m),3.01(1H,td),2.70(1H,d),2.56(1H,d),2.30(3H,s),2.10(1H,dd),1.90(1H,m),1.45(9H,s),1.18(3H,d)。MS(AP＋ )：MNa＋ 342.3(MNa＋ )，沒有觀測到分子態離子(MH＋ )。
製法說明81
(2S)－2－甲基－4－{[2－甲基－4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D81)
標題化合物製法係由(2S)－4－[(4－胺基－2－甲基苯基)甲基]－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D80)類似製法說明3A中D3說明之方法製備，但其中反應係於添加氫硼化鈉之前於50℃下加熱16小時，添加後再加熱5.5小時。δH (CDCl3 ,400MHz)7.00(1H,d),6.45(1H,d),6.39(1H,dd),4.17(1H,br.s),3.76(1H,d),3.57(1H,br.s),3.33(1H,d),3.27(1H,d),3.01(1H,td),2.82(3H,s),2.71(1H,d),2.58(1H,d),2.32(3H,s),2.11(1H,dd),1.90(1H,m),1.45(9H,s),1.17(3H,d)。MS(AP＋ )：356.2(MNa＋ ),234.2，沒有觀測到分子態離子(MH＋ )。
製法說明81：另一種方法(A)
(2S)－4－{[2－甲基－4－(甲基胺基)苯基]甲基}－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D81)
在含2－甲基－4－(甲基胺基)苯甲醛(D93)(0.397 g)與(2S)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(0.533 g,2.66 mmol)之1,2－DCE(35mL)混合物中添加三(乙醯氧基)氫硼化鈉(0.847 g,4.00 mmol)，反應於室溫下攪拌一夜。添加飽和NaHCO3 水溶液(30mL)，攪拌混合物4小時。反應混合物經DCM萃取，有機層脫水與濃縮，產生之粗產物經管柱層析法純化。以醚/石油醚溶離，產生標題化合物之無色油狀物(0.328 g)。
製法說明82
(3R,5S)－1－[(4－硝基苯基)甲基]－3,5－二甲基哌 (D82)
標題化合物製法係由4－硝基苯甲醛與(2R,6S)－2,6－二甲基哌類似製法說明1A中D1說明之方法製備。MS(ES)：MH＋ 250.2。
製法說明83
甲基胺甲酸1,1－二甲基乙酯(083)
在含Boc酸酐(7.5 g,34.36 mmol)之DCM溶液(40 mL)中添加甲基胺(173 mL,2M THF溶液,345 mmol)，反應混合物於室溫下攪拌一夜。真空排除過量甲基胺，添加稀釋之2M HCl(10 mL)。水層經DCM(x2)萃取，合併之有機層脫水與濃縮，產生標題化合物之黃色油狀物(3.791 g)。(H(CDCl3 ,400MHz)4.58(1H,br.s),2.73(3H,d),1.44(9H,s)。
製法說明84
(6－甲醯基－3－吡啶基)甲基胺甲酸1,1－二甲基乙酯(D84)
取含5－溴－2－吡啶甲醛(1.5 g,8.064 mmol)、甲基胺甲酸1,1－二甲基乙酯(D83)(1.267 g,9.677 mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.148 g,0.161mmol)、xantphos(0.373 g,0.645 mmol)與碳酸銫(3.678 g,11.289 mmol)之二烷(35 mL)混合物於110℃與氬氣下加熱一夜。冷卻時，真空排除溶劑，殘質分溶於EtOAc與水之間。分離有機層，以水與鹽水洗滌，脫水與濃縮，產生之粗產物經管柱層析法純化。以0－50%醚/石油醚溶離，產生標題化合物之褐色油狀物(0.977 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)10.01(1H,s),8.79(1H,d),7.94(1H,d),7.86(1H,dd),3.40(3H,s),1.53(9H,s)。MS(ES＋ )：259.1(MNa＋ ),181.2，沒有觀測到分子態離子(MH＋ )。
製法說明85
5－(甲基胺基)－2－吡啶甲醛與6－[雙(甲基氧)甲基]－N－甲基－3－吡啶胺(D85)
在含(6－甲醯基－3－吡啶基)甲基胺甲酸1,1－二甲基乙酯(D84)(0.977g,4.139 mmol)之DCM溶液(80 mL)中添加TFA(20 mL)，於室溫下攪拌反應混合物2小時。真空排除溶劑，殘質溶於甲醇，經SCX(10 g)管柱，依序以甲醇與2M NH3 之甲醇溶液溶離。取含氨溶離份濃縮，產生黃色油狀物(0.622 g)，其係標題化合物之約1：1混合物。此產物直接用於下一個步驟。MS(ES＋ )：醛－137(MH＋ )；醛－151。MS(AP＋ )：醛－137(MH＋ )；縮醛－205(MNa＋ ),151。
製法說明86
(2S)－2－甲基－4－{[5－(甲基胺基)－2－吡啶基]甲基}－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D86)
取含5－(甲基胺基)－2－吡啶甲醛與6－[雙(甲基氧)甲基]－N－甲基－3－吡啶胺(D85)(0.622 g)、(2S)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(0.910 g,4.552 mmol)與三乙胺(0.418 g,4.139mmol)之1,2－DCE(40mL)混合物於室溫下攪拌一夜。添加三(乙醯氧基)氫硼化鈉(1.14 g,5.38 mmol)，於室溫下攪拌反應一夜。反應混合物經DCM稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液與水洗滌。有機層脫水與濃縮，產生之粗產物經管柱層析法純化。以0－100% EtOAc/石油醚溶離，產生標題化合物之黃/褐色油狀物(0.542 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)7.96(1H,d),7.23(1H,d),6.88(1H,dd),4.17(1H,br.s),3.80(2H,d),3.58(1H,d),3.45(1H,d),3.12(1H,td),2.86(3H,s),2.76(1H,m),2.58(1H,m),2.18(1H,dd),2.07(1H,m),1.45(9H,s),1.23(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 321.4。
製法說明87
(2S)－2－甲基－4－({4－[(1－甲基乙基)胺基]苯基}甲基)－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D87)
在含(2S)－4－[(4－胺基苯基)甲基]－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D2)(0.30 g,1 mmol)之無水1,2－DCE(5mL)混合物中依序添加2－甲氧基丙烯(0.141 mL,1.5 mmol)、乙酸(0.056 mL,1 mmol)與三乙醯氧基氫硼化鈉(0.313 g,1.5 mmol)。再加1,2－DCE(5mL)，於氬氣與室溫攪拌下反應混合物16小時。添加飽和NaHCO3 (15mL)，再攪拌反應混合物1小時。水層經DCM(x3)萃取，合併之有機層經硫酸鈉脫水，與真空濃縮。粗產物經管柱層析法純化，以0－100%醚/石油醚溶離，產生標題化合物(0.265g)。(H(CDCl3 ,400MHz)7.09(2H,d),6.54(2H,d),4.16(1H,br.s),3.78(1H,d),3.61(1H,sp),3.49(1H,s),3.42(2H,m),3.28(1H,d),3.08(1H,td),2.75(1H,d),2.59(1H,d),1.95(1H,dd),1.94(1H,m),1.45(9H,s),1.20(9H,m)。MS(AP＋ )：370.3(MNa＋ ),248.3，沒有觀測到分子態離子(MH＋ )。
製法說明88
(2S)－4－{[4－(乙基胺基)苯基]甲基}－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D88)
取(2S)－4－[(4－胺基苯基)甲基]－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D2)(0.30 g,1mmol)、乙醛(0.055 mL,1 mmol)、三乙醯氧基氫硼化鈉(0.417 g,2 mmol)與三乙胺(0.151 mL,1.1mmol)於無水1,2－DCE(15 mL)中合併，於氬氣與室溫下攪拌48小時。添加飽和NaHCO3 (15 mL)，再攪拌反應混合物2小時。水層經DCM(x3)萃取，合併之有機層經硫酸鈉脫水，與真空濃縮。粗產物經管柱層析法純化，以0－100%醚/石油醚溶離，產生標題化合物(0.239g)。δH (CDCl3 ,400MHz)7.11(2H,d),6.56(2H,dd),4.16(1H,br.s),3.78(1H,d),3.51(1H,br.s),3.42(1H,d),3.29(1H,d),3.15(2H,q),3.08(1H,td),2.75(1H,d),2.59(1H,d),2.06(1H,dd),1.93(1H,m),1.45(9H,s),1.25(3H,t),1.21(3H,d)。MS(ES＋ )：234.2，沒有觀測到分子態離子(MH＋ )。
製法說明89
(甲基氧)乙醛(D89)
在含層析級矽膠(3.8 g)之無水DCM(25mL)攪拌懸浮液中滴加NaIO4 (3.8 mL,0.65M水溶液)。添加含3－(甲基氧)－1,2－丙二醇(200mg,1.9mmol)之1,2－DCE，反應混合物於室溫下攪拌。2小時後，TLC顯示反應已完全，因此過濾反應混合物，濾塊再經1,2－DCE洗滌。取含標題化合物之濾液直接用於下一個步驟(D90)。
製法說明90
(2S)－2－甲基－4－[(4－{[2－(甲基氧)乙基]胺基}苯基)甲基]－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D90)
取含(2S)－4－[(4－胺基苯基)甲基]－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D2)(0.30 g,1mmol)、(甲基氧)乙醛(D89)、三(乙醯氧基)氫硼化鈉(0.417 g,2 mmol)與三乙胺(0.165 mL,1.2mmol)之1,2－DCE(15 mL)混合物於氬氣與室溫下攪拌19小時。添加飽和NaHCO3 (20 mL)，再攪拌反應混合物1小時。反應混合物再經DCM(25 mL)與水(10 mL)稀釋。水層經DCM(x3)萃取，合併之有機層經硫酸鈉脫水與真空濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法純化，以0－50%EtOAc/石油醚溶離，產生標題化合物(0.310g)。δH (CDCl3 ,400MHz)7.12(2H,d),6.59(2H,d),4.15(1H,m),3.99(1H,br.s),3.78(1H,d),3.61(2H,t),3.40(3H,s),3.28(3H,m),3.08(1H,td),2.74(1H,d),2.58(1H,d),2.06(1H,m),1.94(1H.m),1.45(9H,s),1.21(3H,d)。MS(ES＋ )：264.2，沒有觀測到分子態離子(MH＋ )。
製法說明91
4－溴－2－甲基苯甲醛(D91)
在冷卻至5℃且於氬氣下之含4－溴－2－甲基苯基氰(2 g,10.2 mmol)之甲苯(60 mL)中滴加Dibal－H(11.2 mL,1M甲苯溶液,11.2 mmol)。反應於5℃下攪拌30分鐘，然後滴加MeOH(3mL)與2M H2 SO4 (10 mL)。攪拌混合物約19小時，然後真空濃縮。殘質再溶於水/EtOAc。有機層脫水與濃縮，產生標題化合物粗產物之褐色油狀物(1.81 g)，其未再純化即用於下一個步驟。δH (CDCl3 ,400MHz)10.20(1H,s),7.65(1H,d),7.50(1H,dd),7.43(1H,m),2.64(3H,s)。
製法說明92
(4－甲醯基－3－甲基苯基)甲基胺甲酸1,1－二甲基乙酯(D93)
標題化合物製法係由粗產物4－溴－2－甲基苯甲醛(D91)與甲基胺甲酸1,1－二甲基乙酯(D83)類似製法說明84中D84說明之方法製備。δH (CDCl3 ,400MHz)10.20(1H,s),7.76(1H,d),7.28(1H,dd),7.19(1H,d),3.31(3H,s),2.66(3H,s),1.49(9H,s)。
製法說明93
2－甲基－4－(甲基胺基)苯甲醛(D93)
於室溫與氬氣下，在(4－甲醯基－3－甲基苯基)甲基胺甲酸1,1－二甲基乙酯(D92)(0.614 g,2.47mmol)之DCM溶液(60 mL)中滴加TFA(15 mL)。攪拌混合物0.5小時後，濃縮。殘質再溶於DCM與水中，水層經NaOH溶液鹼化。分離DCM層，經硫酸鈉脫水與濃縮，產生標題化合物粗產物之黃色油狀物(0.397 g)，其未再純化即用於下一個步驟。δH (CDCl3 ,400MHz)9.98(1H,s),7.63(1H,d),6.47(1H,dd),6.35(1H,d),4.35(1H,br.s),2.91(3H,d),2.60(3H,s)。MS(ES)：MH＋ 150.1。
製法說明94
6－(甲基胺基)－3－吡啶甲腈(D94)
取四批含6－氯－3－吡啶甲腈(0.40 g,2.89 mmol)之甲胺(16 mL,2M THF溶液)分別在80℃之微波反應器中加熱30分鐘。合併反應混合物，與真空濃縮。殘質再溶於EtOAc/水，分離有機層，經硫酸鈉脫水，與濃縮。粗產物經管柱層析法純化，以EtOAc/石油醚溶離，產生標題化合物之白色固體(1.46 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.37(1H,d),7.59(1H,dd),6.39(1H,dd),5.19(1H,br.s),2.99(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 134.2。
製法說明95
6－(甲基胺基)－3－吡啶甲醛(D95)
在冷卻至－78℃且於氬氣下之含6－(甲基胺基)－3－吡啶甲腈(D94)(0.1g,0.752mmol)之甲苯(10 mL)中滴加Dibal－H(1.88 mL,1M甲苯溶液,11.2 mmol)。反應於－78℃下攪拌，使之回升室溫一夜。添加MeOH(0.47mL)與2M H2 S04 (1.42mL)。攪拌混合物1.5小時，然後真空濃縮。殘質分溶於水與EtOAc之間。水層經EtOAc萃取，合併之有機層脫水與濃縮，產生標題化合物(0.067g)。δH (CDCl3 ,400MHz)9.78(1H,s),8.52(1H,d),7.92(1H,dd),6.45(1H,d),5.38(1H,br.s),3.04(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 137.1。
製法說明96
(2S)－2－甲基－4－{[6－(甲基胺基)－3－吡啶基]甲基}－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D96)
標題化合物係由6－(甲基胺基)－3－吡啶甲醛(D95)與(2S)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯類似製法說明D81A中D81說明之方法製備。δH (CDCl3 ,400MHz)7.97(1H,d),7.44(1H,dd),6.38(1H,d),4.51(1H,m),4.17(1H,br.s),3.79(1H,d),3.38(1H,d),3.26(1H,d),3.07(1H,td),2.92(3H,d),2.74(1H,m),2.57(1H,m),2.09(1H,dd),1.96(1H,m),1.45(9H,s),1.20(3H,d)。MS(ES＋ )：343.2(MNa＋ ),265.2，沒有觀測到分子態離子(MH＋ )。
製法說明97
6－胺基－4－甲基－3－吡啶甲腈(D97)
取含5－溴－4－甲基－2－吡啶胺(0.50 g,2.7 mmol)與氰化亞銅(I)(0.263 g,2.9mmol)之DMF(12 mL)於微波反應器中，在200℃下共加熱1.75小時。反應混合物經EtOAc與水稀釋。濾出所得濃稠深色沉澱。濾液經EtOAc(x3)萃取，合併之萃液脫水與濃縮，產生深黃色固體(0.115 g)。濾塊經1：1 DCM/MeOH(1 L)洗滌，濃縮，產生第二批深黃色固體(0.047 g)。濾塊經2M NH3 之MeOH溶液(200 mL)洗滌後，濃縮，產生深綠色固體(0.533 g)。這三批固體經管柱層析法，使用0－100%EtOAc/己烷為溶離液純化，產生標題化合物之白色固體(總收量：0.213 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.28(1H,s),6.36(1H,s),4.87(2H,br.s),2.40(3H,s)。MS(ES)：MH＋ 134.1。
製法說明98
N－(5－氰基－4－甲基－2－吡啶基)－2,2,2－三氟乙醯胺(D98)
在冷卻至0℃且於氬氣下之含6－胺基－4－甲基－3－吡啶甲腈(D97)(0.213 g,1.6 mmol)與2,6－二甲基吡啶(0.37 mL,3.2 mmol)之DCM溶液(20 mL)中添加三氟乙酸酐(0.22 mL,1.6mmol)之DCM溶液。反應混合物攪拌17小時，緩緩回升至室溫。反應混合物再冷卻至0℃，再加2,6－二甲基吡啶(0.37 mL)與三氟乙酸酐(0.22 mL)。於室溫下攪拌反應4小時，然後以10%檸檬酸稀釋，以DCM萃取。DCM層以鹽水洗滌，脫水與濃縮，產生粗產物，經管柱層析法純化。以0－100%EtOAc/己烷溶離，產生標題化合物之白色固體(0.299 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.68(1H,br.s),8.55(1H,s),8.21(1H,s),2.62(3H,s)。
製法說明99
6－胺基－4－甲基－3－吡啶甲醛(D99)
取含N－(5－氰基－4－甲基－2－吡啶基)－2,2,2－三氟乙醯胺(D98)(0.050g,0.22 mmol)之甲酸(1.35 mL)溶液經水(0.48 mL)稀釋，添加鎳/鋁合金(0.122 g)。反應混合物於氬氣下及回流下加熱2小時，然後趁熱過濾，以甲酸(3x5 mL)洗滌。濃縮濾液與洗液，以甲苯(5 mL)稀釋，再濃縮，產生標題化合物粗產物之淺黃色固體(0.053 g)，其未再純化即用於下一個步驟。δH (CDCl3 ,400MHz)9.91(1H,s),8.34(1H,s),6.31(1H,s),5.49(2H,br.s),2.57(3H,s)。MS(ES)：MH＋ 137.2。
製法說明100
(2S)－4－[(6－胺基－4－甲基－3－吡啶基)甲基]－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D100)
取含6－胺基－4－甲基－3－吡啶甲醛(D99)(0.053 g,0.39 mmol)、(2S)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(0.117 g,0.58 mmol)與三(乙醯氧基)氫硼化鈉(0.206 g,0.97 mmol)之1,2－DCE(10 mL)混合物經音波處理，以促進起始物溶解，然後於室溫下攪拌一夜。添加飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)，攪拌混合物24小時。反應混合物經DCM(3x1OmL)萃取，有機相脫水與濃縮，產生標題化合物粗產物之油狀物(0.067 g)，其未再純化即用於下一個步驟。MS(ES)：MH＋ 321.3，MNa＋ 343.3。
製法說明101
(2S)－2－甲基－4－{[4－甲基－6－(甲基胺基)－3－吡啶基]甲基}－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D101)
在含(2S)－4－[(6－胺基－4－甲基－3－吡啶基)甲基]－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D100)(0.067 g,0.21 mmol)之無水MeOH(4 mL)溶液中，於氬氣下添加多聚甲醛(0.019 g,0.63 mmol)與甲醇鈉(0.057 g,1.00mmol)。混合物於50℃下攪拌一夜，然後添加氫硼化鈉(0.024 g,0.63 mmol)，反應於50℃下攪拌24小時。反應混合物真空濃縮。殘質分溶於DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間，攪拌0.5小時。水相經DCM(3x5mL)萃取，合併之有機層脫水與濃縮，產生粗產物無色油狀物。經管柱層析法，以0－10% MeOH/DCM溶離，產生標題化合物粗產物之無色油狀物(0.037 g)，其未再純化即用於下一個步驟。MS(ES)：MH＋ 335.3。
製法說明102
1－(溴甲基)－2－氯－4－硝基苯(D102)
取含2－氯－4－硝基甲苯(0.20g,1.17mmol)、N－溴琥珀醯亞胺(0.228g,1.28 mmol)與苯甲醯基過氧化物(0.014g,0.058mmol)之四氯甲烷(7mL)混合物於回流下照射(500W燈光)一夜。反應混合物濃縮，產生黃色油狀物/固體(0.391 g)，其未再純化即用於下一個步驟。
製法說明103
(2S)－4－[(2－氯－4－硝基苯基)甲基]－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D103)
取含粗產物1－(溴甲基)－2－氯－4－硝基苯(D102)(0.391 g)、(2S)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯鹽酸鹽(0.407 g,1.72mmol)與亨尼氏鹼(0.625 mL,3.59mmol)之無水DMF(3 mL)混合物於室溫下攪拌10分鐘。反應混合物濃縮，產生橙色油狀物，溶於DCM中，以水(x2)與鹽水洗滌，然後脫水與濃縮，產生橙色油狀物。經管柱層析法純化，以0－30% EtOAc/戊烷溶離，產生標題化合物之黃色油狀物(0.199 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.24(1H,d),8.12(1H,dd).7.77(1H,d),4.24(1H,br.s),3.85(1H,d),3.63(2H,s),3.14(1H,td),2.76(1H,m),2.59(1H,m),2.33(1H,dd),2.18(1H,m),1.47(9H,s),1.28(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 370/372。
製法說明104
(2S)－4－[(4－胺基－2－氯苯基)甲基]－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D104)
取含(2S)－4－[(2－氯－4－硝基苯基)甲基]－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D103)(0.199 g,0.538 mmol)、三乙胺(0.75 mL,5.38mmo1)與5%Pt/C觸媒(0.134 g)之MeOH(5 mL)混合物於室溫與常壓下氫化3小時。過濾排除觸媒，濾液濃縮，產生無色油狀物，溶於DCM。DCM溶液經水(x2)與鹽水洗滌，然後脫水與濃縮，產生粗產物。經管柱層析法純化，以10－40%EtOAc/戊烷溶離，產生標題化合物之無色油狀物(0.125 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)7.19(1H,d),6.69(1H,d),6.54(1H,dd),4.18(1H,br.s),3.79(1H,d),3.70(2H,br.s),3.45(2H.m),3.07(1H,td),2.74(1H,m),2.60(1H,m),2.19(1H,dd),2.03(1H,m),1.45(9H,s),1.22(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 340/342。
製法說明105
(2S)－4－{[2－氯－4－(甲基胺基)苯基]甲基}－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D105)
標題化合物製法係由(2S)－4－[(4－胺基－2－氯苯基)甲基]－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D104)類似製法說明3A中D3說明之方法製備，但其中反應係於添加氫硼化鈉(3eq.)之前於50℃下加熱一夜，添加後再加熱24小時。MS(ES)：MH＋ 354/356。
製法說明106
(2S)－4－({6－[[(6－氯－3－吡啶基)羰基](甲基)胺基]－3－吡啶基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D106)
於氬氣下，在(2S)－2－甲基－4－{[6－(甲基胺基)－3－吡啶基]甲基}－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D96)(0.150 g,0.469 mmol)與三乙胺(0.098 mL,0.703 mmol)之DCM溶液(7 mL)中添加6－氯－3－吡啶羰基氯(0.099 g,0.562 mmol)。混合物於室溫下攪拌約0.3小時，然後以DCM與水稀釋。有機層脫水與濃縮，產生之粗產物經管柱層析法純化。以EtOAc/DCM溶離，產生標題化合物之白色無色膠狀物(0.139 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.33(1H,d),8.19(1H,d),7.70(1H,dd),7.57(1H,dd),7.23(1H,d),6.86(1H,d),4.20(1H,br.s),3.82(1H,d),3.58(3H,s),3.49(1H,d),3.37(1H,d),3.08(1H,td),2.70(1H,d),2.49(1H,d),2.16(1H,dd),2.04(1H,m),1.46(9H,s),1.19(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 460/462。
製法說明107
(2S)－4－({4－[[(6－氯－2－吡啶基)羰基](甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D107)
步驟1 ：取6－溴－2－吡啶甲酸(0.348 g,1.72 mmol)溶於無水二烷(15 mL)中，添加亞硫醯氯(0.570 mL,7.84 mmol)。反應混合物於回流下攪拌3小時後，真空濃縮，再溶於二烷(15 mL)與再濃縮，產生6－氯－2－吡啶羰基氯之淺黃色固體，直接用於步驟2。
步驟2 ：取步驟1之醯基氯溶於DCM(15 mL)，加至含(2S)－2－甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D3)(0.500 g,1.57 mmol)與三乙胺(0.284 mL,2.04mmol)之DCM(15 mL)混合物中。反應混合物於室溫下攪拌一夜後，以水(x2)與鹽水洗滌。有機層脫水與濃縮，產生粗產物，經管柱層析法純化。以20－60% EtOAc/戊烷溶離，產生標題化合物之黃色油狀物/固體(0.658 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)7.56(1H,m),7.46(1H,m),7.17(2H,m),6.99(2H,m),4.16(1H,br.s),3.79(1H,d),3.50(3H,s),3.46(1H,d),3.32(1H,d),3.07(1H,m),2.69(1H,d),2.50(1H,d),2.08(1H,m),1.97(1H,m).1.46(9H,s),1.19(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 459/461。
製法說明108
(2S)－4－({4－[[(6－溴－3－吡啶基)羰基](甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D108)
在含1－羥基苯并三唑(0.967g,7.16mmol)與N－苯甲基－N'－環己基碳化二亞胺樹脂(4.48 g,1.6 mmol/g,7.16 mmol)之DMF(15 mL)混合物中添加含6－溴－3－吡啶甲酸(0.964 g,4.77 mmol)之DMF(15 mL)。混合物於氬氣下攪拌30分鐘，添加(2S)－2－甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D3)(1.52g,4.77 mmol)之DCM溶液(15 mL)。混合物於室溫下攪拌65小時。添加PS－參胺樹脂(相對於酸為2 eq.)、PS－異氰酸酯樹脂(相對於胺為2 eq.)與MP－碳酸酯樹脂(相對於HOBt為5 eq.)，於室溫下攪拌混合物4小時。混合物過濾排除樹脂，然後再以DCM洗滌。濾液濃縮，產生粗產物，經管柱層析法純化。以EtOAc/石油醚梯度溶離，產生標題化合物之白色固體(1.43g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.18(1H,d),7.51(1H,dd),7.32(1H,d),7.25(2H,d),6.98(2H,d),4.18(1H,br.s),3.80(1H,d),3.49(3H.s),3.47(1H,d),3.34(1H,d),3.08(1H,td),2.69(1H,d),2.49(1H,d),2.11(1H,dd),1.98(1H,m),1.46(9H,s),1.20(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 503/505。
表列化合物D109－D110係類似製法說明15說明之方法，採用適當苯胺前體及適羧酸製備。
表列化合物D111－D117係類似製法說明16說明之方法，採用適當苯胺前體及適當羧酸製備。
製法說明118
(2S)－4－({6－[({6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]－4－甲基－3－吡啶基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D118)
步驟1 ：取6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶甲酸(D14)(0.032 g,0.14 mmol)溶於無水二烷(2 mL)。滴加亞硫醯氯(0.081 mg,0.14 mmol)，反應混合物於回流下加熱1.25小時。反應混合物濃縮後，自DCM中再濃縮，產生6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶羰基氯，直接用於步驟2。
步驟2 ：取(2S)－2－甲基－4－{[4－甲基－6－(甲基胺基)－3－吡啶基]甲基}－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D101)(0.038 g,0.11 mmol)溶於無水DCM(2 mL)。滴加三乙胺(0.016 g,0.16 mmol)，5分鐘後，滴加含步驟1之醯基氯之無水DCM(2mL)。反應混合物於氬氣與室溫下攪拌一夜。添加飽和NaHCO3 (15mL)水溶液，水層經DCM(3 x 5mL)萃取。有機萃液經硫酸鈉脫水，粗產物經管柱層析法純化。以0－100% EtOAc/石油醚梯度溶離，產生標題化合物之無色油狀物(0.026g)。MS(ES)：MH＋ 550.4。
表列化合物D119－D122係類似製法說明16說明之方法，採用適當苯胺前體及適當羧酸製備。
製法說明123
(2S)－2－甲基－4－[(4－{甲基[(4－{[4－(三氟甲基)苯基]羰基}苯基)羰基]胺基}苯基)甲基]－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D123)
步驟1 ：取4－{[4－(三氟甲基)苯基]羰基}苯甲酸(200 mg,0.68 mmol)於二烷(5 mL)中攪拌，添加亞硫醯氯(0.496 mL,6.8 mmol)。反應混合物於回流下加熱1小時。再加亞硫醯氯(0.496 mL,6.8mmol)，續加熱3小時。冷卻時，反應混合物真空濃縮，產生4－{[4－(三氟甲基)苯基]羰基}苯甲醯基氯之油狀白色液體(0.286 g)，直接用於步驟2。
步驟2：取步驟1之醯基氯溶於DCM溶液(2 mL)，滴加至含(2S)－2－甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D3)(0.170 g,0.53 mmol)與三乙胺(0.11 mL)之DCM(2 mL)混合物中。反應混合物於室溫與氬氣下攪拌一夜，然後加水(20 mL)與DCM(20mL)稀釋。水層經DCM(20 mL)萃取，合併之有機層脫水，濃縮與經管柱層析法純化。以0－30% EtOAc/戊烷溶離，產生標題化合物之無色油狀物(0.244g)。MS(ES)：MH＋ 596.2。
製法說明124
(2S)－4－({6－[({6－[(4－氟苯基)氧1－3－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]－3－吡啶基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D124)
在含(2S)－4－({6－[[(6－氯－3－吡啶基)羰基](甲基)胺基]－3－吡啶基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D106)(0.139 g,0.303 mmol)之DMF(4 mL)中，於氬氣下添加碳酸鉀(0.293 g,0.212 mmol)與4－氟苯酚(0.169 g,1.51 mmol)。反應混合物於130℃攪拌及加熱5小時，然後真空濃縮。殘質再溶於DCM/水。有機層經2M NaOH溶液與鹽水洗滌，然後經硫酸鈉脫水，與濃縮，產生粗產物，經管柱層析法純化。以EtOAc/DCM溶離，產生標題化合物之無色油狀物(0.054 g)。MS(ES)：MH＋ 536.2。
製法說明125
(2S)－4－({4－[({6－[(4－氟苯基)氧]－2－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D125)
在含氫化鈉(0.0174 g,60%礦物油勻散液,0.436 mmol)之DMF(4 mL)中添加4－氟苯酚(0.0488 g,0.436 mmol)，於氬氣下攪拌混合物20分鐘。添加(2S)－4－({4－[[(6－氯－2－吡啶基)羰基](甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D107)(0.100 g,0.218 mmol)，反應混合物於微波爐中，在190℃下加熱1.5小時。反應混合物濃縮，殘質分溶於DCM與水之間。水層再經DCM萃取，合併之有機層經硫酸鈉脫水與濃縮，產生黃色油狀物，經管柱層析法純化，產生標題化合物之無色油狀物(0.0539 g)。MS(ES)：MH＋ 535.4。
製法說明126
(2S)－4－({4－[({6－[(3－氟苯基)氧]－2－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D126)
標題化合物製法係由(2S)－4－({4－[[(6－氯－2－吡啶基)羰基](甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D107)與3－氟苯酚，類似製法說明125中D125說明之製法製備，但其中反應時間為3.3小時。MS(ES)：MH＋ 535.4。
製法說明127
(2S)－4－({4－[{[6－(4－氟－1－哌啶基)－3－吡啶基]羰基}(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D127)
取含(2S)－4－({4－[[(6－溴－3－吡啶基)羰基](甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D108)(0.050 g,0.0993mmol)、4－氟哌啶(0.055 g,0.397 mmol)與三乙胺(0.069 mL,0.497mmol)之乙腈(4 mL)混合物於85℃下加熱一夜，然後於微波爐中，在140℃下加熱10小時。再加一份4－氟哌啶(5 eq.)與三乙胺(5 eq.)，反應於170℃下加熱2小時。反應混合物濃縮，殘質溶於DCM/水。水層再經DCM(x3)萃取，合併之有機層經硫酸鈉脫水，與濃縮，產生標題化合物之黃色油狀物(0.0538 g)。MS(ES)：MH＋ 526.2。
製法說明128
(2S)－4－({4－[{[6－(4,4－二氟－1－哌啶基)－3－吡啶基]羰基}(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D128)
取含(2S)－4－({4－[[(6－溴－3－吡啶基)羰基](甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D108)(0.050 g,0.0993mmol)、4,4－二氟哌啶(0.141 g,0.894 mmol)與三乙胺(0.138 mL,0.993 mmol)之乙腈(4 mL)混合物於微波爐中，在150℃下加熱12小時。再加一份4,4－二氟哌啶(4 eq.)與三乙胺(5 eq.)，反應於150℃下加熱1小時。反應混合物濃縮，殘質溶於DCM/水。水層再經DCM(x3)萃取，合併之有機層經硫酸鈉脫水，與濃縮，產生黃色膠狀物，經管柱層析法純化。以0－100% EtOAc/己烷溶離，產生無色膠狀物，其係標題化合物與未反應之D109之混合物(約9：1)(0.0485 g)。MS(ES)：MH＋ 544.2。
製法說明129
(2S)－4－({4－[{[6－(3－氟苯基)－2－吡啶基]羰基}(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D129)
取含(2S)－4－({4－[[(6－氯－2－吡啶基)羰基](甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D107)(0.0825 g.0.179mmol)、3－氟苯二羥硼酸(0.0302g,0.216 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.0104 g,0.009 mmol)與碳酸鈉(0.0762 g,0.719 mmol)之DME/水(4 mL,1：1)混合物於140℃之微波爐中加熱10分鐘。反應混合物經DCM/水稀釋，水層再經DCM(x3)萃取。合併之有機層脫水與濃縮，產生粗產物，經管柱層析法純化。以0－100% EtOAc/己烷溶離，產生標題化合物之無色油狀物(0.0781g)。MS(ES)：MH＋ 519.3。
表列化合物D130－D136係類似製法說明129中D129說明之方法，採用指定之適當溴－吡啶前體及適當二羥硼酸製備。
製法說明137
(2S)－2－甲基－4－{[4－(甲基{[4－(2－吡啶基)苯基]羰基}胺基)苯基]甲基}－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D137)
在含4－(2－吡啶基)苯甲酸(0.0624 g,0.313 mmol)之DMF(3 mL)中添加N－苯甲基－N'－環己基碳化二亞胺樹脂(0.294 g,1.6 mmol/g,0.47 mmol)、1－羥基苯并三唑(0.064 g,0.47 mmol)與DCM(1 mL)，混合物振盪30分鐘。添加(2S)－2－甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D3)(100 mg,0.313 mmol)、DMF(3 mL)與DCM(1 mL)後，混合物於室溫下振盪約2天。反應混合物過濾排除樹脂，然後再以DMF/DCM(3：1)洗滌。濾液濃縮，產生粗產物，經管柱層析法純化。以醚/戊烷溶離梯度，產生標題化合物(0.055g)。MS(ES)：MH＋ 501.2。
表列化合物D138－D140係類似製法說明137中D137說明之方法，由(2S)－2－甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D3)與適當羧酸製備。
製法說明141
(2S)－2－甲基－4－{[4－(甲基{[4－(3－甲基－1,2,4－二唑－5－基)苯基]羰基}胺基)苯基]甲基}－1－哌 甲酸1,1－二甲基乙酯(D141)
在含(2S)－2－甲基－4－{[4－(甲基胺基)苯基]甲基}－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D3)(100 mg,0.313 mmol)之DMF(3 mL)中添加N－苯甲基－N'－環己基碳化二亞胺樹脂(0.294g,1.6mmol/g,0.47 mmol)、1－羥基苯并三唑(0.064 g,0.47 mmol)與DCM(1 mL)。攪拌混合物30分鐘，添加4－(3－甲基－1,2,4－二唑－5－基)苯甲酸(0.064 g,0.313mmol)、DCM(2 mL)與DMF(6 mL)。於室溫下攪拌反應混合物22小時。添加PS－參胺樹脂(0.179 g,0.626 mmol)、PS－異氰酸酯樹脂(0.298 g,0.626 mmol)與MP－碳酸酯樹脂(0.788 g,2.35mmol)，於室溫下攪拌混合物2小時。混合物過濾排除樹脂，濾液濃縮，產生粗產物，經管柱層析法純化。以10－60% EtOAc/戊烷溶離，產生標題化合物。MS(ES)：MH＋ 506.2。
實例1
6－(3－氟苯基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌 基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E1)
取(2S)－4－({4－[{[6－(3－氟苯基)－3－吡啶基]羰基}(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D60)(0.127 g,0.245 mmol)於DCM(10 mL)中攪拌，滴加TFA(2.5 mL)。攪拌反應混合物約1小時，然後真空濃縮，再以DCM與水稀釋。分離水層，以濃縮NaOH溶液鹼化至pH14，然後以DCM萃取，經硫酸鈉脫水，與濃縮，產生標題化合物之黃色油狀物(0.091 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.52(1H,d),7.75(1H,dd),7.67(2H,m),7.54(1H,d),7.40(1H,m),7.25(2H,d),7.09(1H,m),7.03(2H,d),3.53(3H,s),3.41(2H,s),2.83(3H,m),2.66(2H,d),1.96(1H,td),1.62(1H,m),1.55(br.s),0.97(3H,d),未觀測到NH。MS(ES)：MH＋ 419.2。
全部溶於MeOH，以1M HCl之Et2 O溶液(0.218 mL)處理，產生標題化合物之鹽酸鹽之灰白色固體(0.092g)。MS(ES)：MH＋ 419.2。
實例2
6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌 基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E2)
取(2S)－4－({4－[({6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D16)(0.518 g,0.97 mmol)溶於DCM(19.2 mL)，添加TFA(4.8 mL)。溶液攪拌1.5小時後，真空排除溶劑。產物溶於甲醇，經SCX(10 g)管柱，使用2M NH3 之甲醇溶液溶離。排除溶劑，產生無色油狀物，經管柱層析法純化。以0－5%(2M NH3 之甲醇溶液)/DCM梯度溶離，產生標題化合物之無色油狀物(0.379g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.07(1H,dd),7.65(1H,dd),7.22(2H,d),7.04(6H,m),6.70(1H,d),3.48(3H,s),3.43(2H,s),3.13(br.s),2.95(3H,m),2.70(2H,d),2.04(1H,m),1.74(1H,m),1.05(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 435.3。
全部溶於DCM，以1M HCl之Et2 O溶液(0.873 mL)處理，產生標題化合物之鹽酸鹽之淺乳色固體(0.345g)。MS(ES)：MH＋ 435.2。
實例2：另一種方法(A)
6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌 基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E2)
取含(2S)－4－({4－[({6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D16)(32.39 g,0.0606 mol)之DCM溶液(150 mL)於冰/水中冷卻，以10分鐘時間滴加TFA(80 mL)。反應混合物於室溫下攪拌一夜。然後濃縮成黃色膠狀物。該膠狀物溶於MeOH(100 mL)，加至SCX樹脂上(150 g，先經MeOH洗滌)。以MeOH(750 mL)溶離，產生標題化合物之未變化之TFA鹽，以2M NH3 之MeOH溶液(750 mL)溶離，產生標題化合物游離鹼。回收之TFA鹽類似上述方法，再使用SCX樹脂(100 g)處理，再產生一批標題化合物游離鹼。於DCM中合併兩批游離鹼，濃縮，產生標題化合物之淺黃色膠狀物(26.78 g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.07(1H,d),7.65(1H,dd),7.22(2H,d),7.04(6H,m),6.70(1H,d),3.48(3H,s),3.42(2H.s),2.89(3H,m),2.68(2H,d),1.97(1H,m),1.64(1H,t),1.49(1H,bs),1.00(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 435.1。
於室溫下，取E2游離鹼(25.74 g,0.0592 mol)溶於MeOH(250 mL)，以氬氣沖刷，以1M HCl之Et2 O溶液(59.2 mL)處理。溶液真空濃縮，產生淺褐色泡沫狀物，於60℃真空下乾燥一夜。取26.4g此物質溶於DCM(175 mL)，以30分鐘時間，於激烈攪拌下滴加至氬氣下之己烷(2.65L)中。停止攪拌，於氬氣下過濾單離沉澱，以己烷(2 x 2L)洗滌，使用氬氣罩，於溫和真空下過濾，然後於80℃下真空乾燥一夜。所得固體溶於水(220 mL)，冷凍乾燥經過一個周末，研磨成粉末，於80－82℃下真空乾燥一夜。粉末再溶於水(150mL)，冷凍乾燥一夜後，再研磨成粉末，產生標題化合物之鹽酸鹽乳色固體(24.13g)。
實例2B：方法1
6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌 基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺富馬酸鹽(E2B)
添加含E2游離鹼(57.5 mg)之甲基異丁基酮(0.5 mL)至富馬酸(13.4mg)中。再添加甲基異丁基酮(0.5 mL)，使用加熱槍加熱混合物。使用藥匙刮下所得黃色膠狀物，且膠狀物似乎滿佈少量白色固體，取樣置於振盪盤上，進行溫度循環處理(1小時內0－40℃)一個周末。在含所得黃色膠狀物之無色溶液中添加1,4－二烷(0.5 mL)，加熱混合物溶解膠狀物。冷卻時，形成膠狀物，再取樣如上述進行溫度循環處理。經過約6周後，有白色固體漿物形成。混合物再置回振盪盤上。再如上述進行溫度循環處理一夜。混合物於室溫下靜置平衡，過濾收集白色固體。於40℃下真空乾燥一夜，得到標題化合物之白色，主要呈結晶之粉末(38.7mg)。自約150℃開始熔解。
實例2B：方法2
6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{((3S)－3－甲基－1－哌 基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺富馬酸鹽(E2B)
取含E2游離鹼(413.7 mg)與富馬酸(107.4 mg)之甲基異丁基酮(8 mL)與1,4－二烷(4 mL)混合物使用加熱槍加熱，產生黃色溶液。冷卻時，有白色膠狀沉澱形成，因此再加熱混合物，使膠狀物溶解，然後接種前述方法1所得之富馬酸鹽晶種。冷卻時，有膠狀物形成，因此再添加1,4－二烷(2 mL)，加熱混合物溶解膠狀物。再於約60℃下添加晶種，混合物進行溫度循環處理(1小時內0－40℃，但自40℃開始)一個周末。在所得'乳狀'漿物中再添加1,4－二烷(1.5 mL)。刮除容器壁，混合物再如上述進行溫度循環處理。9天後，漿物過濾，濾塊經過約90分鐘排除液體，產生白色固體，於40℃下真空乾燥。20小時後，得到標題化合物之主要呈結晶之白色粉末(377.2 mg)。
熱分析 產物之DSC溫譜圖係採用TA Q1000比熱計序號1000－0126測定。取樣於鋁盤上稱重，蓋上盤蓋，輕輕旋上，但不要密封。採用10℃/分鐘之加熱速率進行實驗。自141℃開始熔解。
X－Ray粉末繞射(XRPD) XRPD數據係於PANalytical X'Pert Pro粉末繞射儀，PW3040/60型，序號DY1850，採用XCelerator檢測器取得。測定條件為：輻射源：Cu Kα，發射強度：40 kV，發射電流：45 mA，初始角度：2.0°2θ，最終角度：40.0°2θ，步長：0.0167°2θ，每步時間：31.75秒。樣本製法係取數毫克樣本置於Si晶片(零背景)板上，形成一層薄粉。XRPD特徵角度與d－間隔記錄於下表中。波峰位置係採用Highscore軟體測定。
實例2B：方法3
6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌 基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺富馬酸鹽(E2B)
取含E2游離鹼(201.9 mg)與富馬酸(53.9 mg)之EtOAc(2 mL)混合物於室溫下攪拌。5分鐘後，有乳狀似凝膠沉澱開始形成，因此再加EtOAc(2 mL)與前述方法2製得之富馬酸鹽晶種。1小時後，沉澱開始轉呈濃稠且膠凝，因此再加EtOAc(2ml)與晶種。於室溫下攪拌混合物0.5小時，然後加溫至40℃ 0.5小時。再加EtOAc(5 mL)，續於40℃下攪拌10分鐘後，於60℃下2小時。混合物冷卻至50℃約1小時，然後至40℃約1小時，然後至室溫一夜。於氬氣下過濾排出固體，以EtOAc洗滌，於氬氣下半乾燥後，於60℃下真空乾燥，產生標題化合物(164 mg)。
實例2B：方法4
6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌 基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺富馬酸鹽(E2B)
取含磨細之富馬酸(267 mg)之EtOAc(10mL)之部份懸浮液/溶液於60℃下攪拌及加熱。分批加至於70℃下加熱之含E2游離鹼(0.9997 g)之EtOAc(20ml)中。任何原先混濁/膠狀物已快速消失，但當繼續添加時，溶液仍呈稍微混濁。此時，在溶液中接種前述方法3所得之富馬酸鹽晶種，且在幾分鐘內即有大結晶沉澱形成。續於約3小時內添加富馬酸懸浮液/溶液。反應混合物續於70℃下攪拌1小時，然後慢慢攪拌冷卻至室溫一夜。過濾收集固體，以EtOAc洗滌，於氬氣下乾燥，然後再於60℃下真空乾燥一夜，產生標題化合物(1.077 g)。δH (CD3 OD,400MHz)7.95(1H,d),7.74(1H,dd),7.31(2H,d),7.17(2H,d),7.14(2H,t),7.05(2H,dd),6.78(1H,d),6.68(2H,s),3.56(2H,s),3.46(3H,s),3.30(2H＋MeOH,m),3.11(1H,m),2.89(2H,m),2.32(1H,m),2.10(1H,dd),1.25(3H,d)(沒有觀測到NH)。
熱分析 產物之DSC溫譜圖係採用TA Q1000比熱計序號1000－0264測定。取樣於鋁盤上稱重，蓋上盤蓋，輕輕旋上，但不要密封。採用10℃/分鐘之加熱速率進行實驗。自153℃開始熔解。
X－Ray粉末繞射(XRPD) 實例2B：方法4之XRPD數據係於PANalytical X'Pert Pro粉末繞射儀，PW3040/60型，序號DY667，採用XCelerator檢測器取得。測定條件為：輻射源：Cu Kα，發射強度：40 kV，發射電流：45 mA，初始角度：2.0°2θ，最終角度：40.0°2θ，步長：0.0167°2θ，每步時間：48.26秒。樣本製法係取數毫克樣本置於Si晶片(零背景)板上，形成一層薄粉。XRPD特徵角度與d－間隔記錄於下表中。波峰位置係採用Highscore軟體測定。.
實例2B：方法5
6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌 基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺富馬酸鹽(E2B)
取含磨細之富馬酸(13.84 g)之EtOAc(500 mL)懸浮液於70℃下攪拌及加熱。分批加至已於70℃下加熱之含E2游離鹼(57.80 g)之EtOAc(1 L)攪拌溶液中。當添加約80－100 mL富馬酸懸浮液後，在溶液中接種先前製得之富馬酸鹽晶種(40 mg)(類似實例2B方法4製備)。在所得微混濁溶液中再加富馬酸懸浮液(約50 mL)，產生混濁溶液。當再添加晶種(40 mg)時，即開始結晶。以約4小時時間，持續分批8－10 mL添加其餘富馬酸懸浮液。再加EtOAc(約30 mL)，協助富馬酸之最後殘餘固體移入反應器中。反應混合物再於70℃下攪拌4小時，然後慢慢攪拌冷卻至室溫一夜。過濾收集結晶固體，以EtOAc洗滌，於氬氣下乾燥，然後於60℃下真空乾燥一夜，產生標題化合物(60.8 g)。δH (CD3 OD,400MHz)7.95(1H,d),7.74(1H,dd),7.31(2H,d),7.17(2H,d),7.13(2H,t),7.05(2H,dd),6.78(1H,d),6.68(2H,s),3.56(2H,s),3.46(3H,s),3.30(2H＋MeOH,m),3.11(1H,m),2.89(2H,m),2.32(1H,m),2.10(1H,dd),1.25(3H,d)(未觀測到NH)。
δH (DMSO－d6 ,400MHz)7.97(1H,d),7.65(1H,dd),7.16－7.25(6H m),7.10(2H,dd),6.87(1H,d),6.46(2H,s),3.45(2H,s),3.36(3H,s),3.08(2H,m),2.85(1H,m),2.68(2H,m),2.16(1H,m).1.93(1H,m),1.09(3H,d)(未觀測到NH)。MS(ES)：MH＋ 435.3
實例3
1－(4－氟苯基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌 基]甲基}苯基)－4－哌啶甲醯胺(E3)
在於冰浴中冷卻之含(2S)－4－({4－[{[1－(4－氟苯基)－4－哌啶基]羰基}(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D59)(0.19 g,0.36 mmol)之DCM(5 mL)溶液中添加TFA(1.5 mL)，反應混合物於室溫下攪拌3小時。排除溶劑，粗產物經SCX卡管，依序以甲醇與2M NH3 之甲醇溶液溶離，產生黃色油狀物，再經管柱層析法純化。以0－5%(2M NH3 之甲醇溶液)/DCM溶離，產生標題化合物之黃色油狀物(0.13 g)。δH (MeOD,250MHz)7.48(2H,d),7.30(2H,d),7.13(2H,d),6.84(2H,d),3.59(4H,m),3.23(3H,s),3.18(2H,d),3.01(1H,m),2.90(2H,t),2.31(4H,m),2.02(1H,m),1.85(2H,m),1.70(2H,d),1.17(3H,d)[未觀測到NH)。MS(ES)：MH＋ 425.2。
全部溶於DCM，以1M HCl之Et2 O溶液(0.337 mL)處理，產生標題化合物之鹽酸鹽之白色固體(0.1g)。MS(ES)：MH＋ 425.1。
下表中實例E4－E37係類似實例1、2或3說明之方法，由表中指定之Boc－保護之適當中間物製備。
實例38與實例39
6－(2－氰基苯基)－N,2－二甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌 基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E38) 與6－[2－(胺基羰基)苯基]－N,2－二甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌 基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E39)
取(2S)－4－({4－[{[6－(2－氰基苯基)－2－甲基－3－吡啶基]羰基}(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D44)(0.309 g,0.573 mmol)於DCM(20 mL)中攪拌，滴加TFA(5 mL)。反應混合物攪拌約1小時，然後真空濃縮，再以DCM與水稀釋。分離之水層經濃NaOH溶液鹼化至pH14，然後以DCM萃取，經硫酸鈉脫水與濃縮，產生粗產物，經管柱層析法純化。以0－10%MeOH/DCM溶離，產生E38之粉紅色油狀物(0.219g)。MS(ES)：MH＋ 440.3。
全部溶於MeOH，添加1M HCl之Et2 O溶液(0.598 mL)。排除溶劑，產生粗產物混合物，經MDAP純化，產生標題化合物E38與E39之富馬酸鹽粗產物。取E38富馬酸鹽通過SCX卡管，依序以甲醇與2M NH3 之甲醇溶液溶離，產生E38游離鹼(0.051 g)之白色固體。δH (CDCl3 .400MHz)7.75(2H,m),7.64(1H,m),7.43(3H,m),7.16(2H,d),6.98(2H,d),3.65(3H,s),3.36(2H,s),2.83(3H,m),2.63(5H,m),1.91(1H,m),1.59(1H,m),1.35(br.s),0.95(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 440.3。
取E39富馬酸鹽通過SCX卡管，依序以甲醇與2M NH3 之甲醇溶液溶離，產生E39游離鹼粗產物(0.026 g)之無色油狀物，經管柱層析法純化。以0－10%(2M NH3 之甲醇溶液)/DCM溶離，產生E39游離鹼之無色油狀物(0.024 g)。δH (MeOH,400MHz)7.50(5H,br.d),7.23(3H,m),7.16(2H.m),3.51(3H,s),3.14(2H,s),3.35(3H,s),2.82(3H,m),2.64(2H,m),2.51(3H,s),1.96(1H,m),1.56(1H,m),0.95(3H,d)。MS(ES)：MH－458.1。取E39游離鹼溶於MeOH，以1M HCl之Et2 O溶液(0.058 mL)處理，產生E39之鹽酸鹽之淡黃色固體(0.011g)。MS(ES)：MH＋ 458.1。
實例40
6－(2－氰基苯基)－N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌 基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E40)
取(2S)－4－({4－[{[6－(2－氰基苯基)－3－吡啶基]羰基}(甲基)胺基]苯基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D49)(0.091g,0.173mmol)於DCM(10 mL)中攪拌，滴加TFA(2.5 mL)。反應混合物攪拌約1小時，然後真空濃縮，再以DCM與水稀釋。分離之水層經濃NaOH溶液鹼化至pH14，然後以DCM萃取，經硫酸鈉脫水與濃縮，產生粗產物，經管柱層析法純化。以0－10%MeOH/DCM溶離，產生標題化合物之無色油狀物(0.054g)。δH (CDCl3 ,400MHz)8.59(1H,s),7.83(1H,dd),7.78(2H,m),7.67(1H,m),7.50(1H,m),7.23(2H,d),7.05(2H,d),3.54(3H,s),3.45(2H,s),2.89－3.02(3H,m),2.71(2H,m),2.09(1H,t),1.79(1H,t),1.75(br.s),1.07(3H,d)。MS(ES)：MH＋ 426.2。
取標題化合物(0.054 g)溶於MeOH(0.54 mL)。取一部份此溶液(0.20 mL)經1M HCl之Et2 O溶液處理，但卻部份分解成相應之2－一級醯胺化合物。其餘MeOH溶液(0.34 mL)再濃縮，真空乾燥，產生標題化合物之灰白色固體。
下表實例E41－E53係類似實例1、2或3說明之方法，採用表中指定之Boc－保護之適當中間物製備。
實例77
6－[(4－氟苯基)氧]－N－甲基－N－(4－甲基－5－{[(3S)－3－甲基－1－哌 基]甲基}－2－吡啶基)－3－吡啶甲醯胺(E77)
取(2S)－4－({6－[({6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶基}羰基)(甲基)胺基]－4－甲基－3－吡啶基}甲基)－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D118)(26mg,0.047mmol)溶於無水DCM(4 mL)，添加TFA(1mL)，反應混合物於室溫與氬氣下攪拌。反應混合物濃縮，再溶於甲醇(2 mL)，加至1g SCX卡管中。依序以甲醇(20 mL)與2M NH3 之甲醇溶液(20mL)溶離，產生無色油狀物。產物再經MDAP純化。所得油狀物溶於甲醇(1mL)，加至1g SCX卡管，依序以甲醇(20mL)與2M NH3 之甲醇溶液(20mL)溶離，產生標題化合物之無色油狀物(15mg)。MS(ES)：MH＋ 450.1。
全部溶於MeOH(1 mL)，以1M HCl之Et2 O溶液(0.037mL)處理，產生標題化合物之鹽酸鹽之白色固體(13.6 mg)。MS(ES)：MH＋ 450.3。
實例78
N,2'－二甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌 基]甲基}苯基)－3,4'－聯吡啶－6－甲醯胺(E78)
標題化合物製法係由(2S)－2－甲基－4－[(4－{甲基[(2'－甲基－3,4'－聯吡啶－6－基)羰基]胺基}苯基)甲基]－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D130)類似實例1中E1說明之製法製備，但其中改於DCM/MeOH(1：1)中製備鹽酸鹽。δH (MeOD,400MHz)8.96(1H,br.m),8.76(1H,d),8.39(1H,br.m),8.33(1H,s),8.23(1H,d),7.81(1H,br.d),7.58(2H,br.s),7.36(2H,br.s),3.86(1H,br.s),3.58－3.71(4H,m),3.54(3H,s),3.44(1H,m),3.34(2H,s),3.30(1H,m),2.85(3H,s),1.40(3H,d)。未觀測到NH。MS(ES＋ )：316.1，沒有觀測到分子態離子(MH＋ )。
實例79
6－[(4－氟苯基)氧]－N－[2－(甲基氧)乙基]－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌 基]甲基}苯基)－3－吡啶甲醯胺(E79)
取(2S)－4－[(4－{({6－[(4－氟苯基)氧]－3－吡啶基}羰基)[2－(甲基氧)乙基]胺基}苯基)甲基]－2－甲基－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D119)(0.077 g,0.13 mmol)溶於4M HCl之二烷溶液(5mL)。添加幾滴水，攪拌反應2小時。真空排除溶劑，所得黃色油狀物溶於MeOH，加至SCX卡管上，以DCM、MeOH與2M NH3 之MeOH溶液溶離。合併含氨之溶離份，與濃縮，產生標題化合物之黃色油狀物(0.0667g)。MS(ES)：MH＋ 479.4。
全部溶於DCM/MeOH(1：1,2mL)，以1M HCl之Et2 O溶液(0.15 mL)處理。靜置10分鐘後，排除溶劑，產生標題化合物之鹽酸鹽(0.053g)之淺黃色固體MS(ES)：MH＋ 479.4。
下表實例E80－E85係類似實例79說明之方法，採用表中所指定Boc－保護之適當中間物製備。
實例86
N－甲基－N－(4－{[(3S)－3－甲基－1－哌 基]甲基}苯基)－4－{[4－(三氟甲基)苯基]羰基}苯醯胺(E86)
取(2S)－2－甲基－4－[(4－{甲基[(4－{[4－(三氟甲基)苯基]羰基}苯基)羰基]胺基}苯基)甲基]－1－哌甲酸1,1－二甲基乙酯(D123)(0.244 g,0.41mmol)溶於4M HCl之二烷溶液(5mL)，攪拌反應2小時。真空排除溶劑，產生標題化合物之鹽酸鹽之灰白色固體(0.203 g)，進一步真空乾燥。MS(ES)：MH＋ 496.1。
下表實例E87－E93係類似實例E1、E2、E3或E79說明之方法製備。
GPR38 FLIPR功能性促效劑分析法 分析前24小時，接種穩定表現GPR38受體之CHO－K1細胞(10,000個細胞/孔)至塗覆聚－D－離胺酸之384孔黑壁透明底板微滴定盤(Greiner公司)中。分析當天，使用細胞洗滌器，自細胞分析盤中吸出培養基(留下10微升培養基)。立即在細胞中承載緩衝液[Tyrodes(Elga水＋145mM NaCl＋5mM KCl＋20mM HEPES＋10mM葡萄糖＋1mM MgCl2 )＋1.5mM CaCl2 ＋0.714mg/mL丙磺舒(Probenicid)(預溶於1 M NaOH)＋0.25mM亮黑(brilliant black)＋2μM Fluo 4染料]，於37.5℃下培養1小時。
然後於螢光計顯影板讀數機(FLIPR,Molecular Devices)上分析滴定盤。
化合物母盤係於100%DMSO中製備。採用上層濃度3mM(分析法最終濃度為12μM)，然後進行一系列稀釋1：4。自母盤取出1微升加至子盤，添加50微升化合物稀釋緩衝液(Tyrodes＋1mg/mL BSA＋1.5mM CaCl2 )。FLIPR中，添加10微升試驗化合物至細胞中，並測定1分鐘內之螢光變化。採用相對於底線值之最大螢光變化來決定促效劑反應，並採用4－參數統計公式建構濃度－效應曲線。
另一種方法中，採用之承載緩衝液為HBSS{Elga水＋137mM NaCl＋5mM KCl＋0.41mMa KH2 PO4 (無水物)＋20mM HEPES＋5mM葡萄糖＋0.81mM MgSO4 (無水物)＋1.3mM CaCl2 ＋4.16mM NaHCO3 }＋0.25mM亮黑＋2μM Fluo 4染料，且CHO－K1細胞係自冷凍物中解凍得到，且接種24小時後才分析。
本發明實例1至86在如上述一項或多項FLIPR分析法中之pEC506.0。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物或其鹽： 其中A 為可視需要經取代之苯基或吡啶基；與/或R1 為氫或甲基；與/或R2 為氫或甲基；與/或R3 為可視需要經取代之苯基、嗎啉基或哌啶基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡咯基；與/或B 為可視需要經取代之苯基、哌啶基、嘧啶基或吡啶基；與/或Y 為NH、O、CH2 、C=O或一鍵結；與/或R4 為氫、甲基、乙基、甲氧基乙基或異丙基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 與R2 不為氫，且哌態C＊ 碳係呈3R,5S-組態。
  3. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其 係：6-(3-氟苯基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-[(4-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺1-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-4-哌啶甲醯胺6-(4-氟苯基)-N,2-二甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-6-(4-嗎啉基)-3-吡啶甲醯胺4’-氟-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基)苯基)-4-聯苯甲醯胺6-(4-氟苯基)-2-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺1-[(3-氟苯基)羰基]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-4-哌啶甲醯胺1-[(3-氟苯基)甲基]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-4-哌啶甲醯胺1-(4-氯苯基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-4-哌啶甲醯胺N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-6-(1- 哌啶基)-3-吡啶甲醯胺6-(2-氟苯基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-(2,4-二氟苯基)-N,2-二甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-(3,4-二氟苯基)-N,2-二甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-(3-氟苯基)-N,2-二甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺4-[(3-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)苯醯胺6-(3-氰基苯基)-N,2-二甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-(4-氰基苯基)-N,2-二甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺4-[(4-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)苯醯胺N-(4-{[(3R,5S)-3,5-二甲基-1-哌基]甲基}苯基)-6-(4-氟苯基)-N,2-二甲基-3-吡啶甲醯胺2-[(4-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)苯醯胺N-(4-{[(3R,5S)-3,5-二甲基-1-哌基]甲基}苯基)-6-(4-氟苯基)-N-甲基-3-吡啶甲醯胺4-[(2-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基] 甲基}苯基)苯醯胺3-[(4-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)苯醯胺3-[(3-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)苯醯胺6-[(4-氟苯基)胺基]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺2-(4-氟苯基)-N,4-二甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-5-嘧啶甲醯胺2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-5-嘧啶甲醯胺6-(4-氟苯基)-N,2-二甲基-N-(4-{[(3R)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(4-{[(3R)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺4'-氟-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-聯苯甲醯胺4'-氟-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-2-聯苯甲醯胺6-(2-氰基苯基)-N,2-二甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-(3-氟苯基)-N-甲基-N-[4-(1-哌基甲基)苯基]-3-吡啶甲醯胺6-[(3-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基] 甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-[(2-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-(3-氟苯基)-N,2-二甲基-N-[4-(1-哌基甲基)苯基]-3-吡啶甲醯胺6-[2-(胺基羰基)苯基]-N,2-二甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-(3-氟苯基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-(3-氰基苯基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-(2-氰基苯基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-[(3-氰基苯基)氧]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺N-(2-氟-4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-6-(3-氟苯基)-N-甲基-3-吡啶甲醯胺5-[(4-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-2-吡啶甲醯胺5-[(3-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-2-吡啶甲醯胺N-(2-氟-4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-6-[(4-氟苯基)氧]-N-甲基-3-吡啶甲醯胺5-[(3-氰基苯基)氧]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-2-吡啶甲醯胺5-[(4-氟苯基)胺基]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-2-吡啶甲醯胺1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-N-甲基-N-(4{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-4-哌啶甲醯胺1-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-4-哌啶甲醯胺N-(3-氟-4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-6-(3-氟苯基)-N-甲基-3-吡啶甲醯胺N-(3-氟-4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-6-[(4-氟苯基)氧]-N-甲基-3-吡啶甲醯胺1-[(3-氰基苯基)甲基]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-4-哌啶甲醯胺1-[(4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-4-哌啶甲醯胺6-(3-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺N-乙基-6-(3-氟苯基)-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-(3-氟苯基)-N-[2-(甲基氧)乙基]-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-[(4-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-(3-氟苯基)-N-甲基-N-(5-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲 基}-2-吡啶基)-3-吡啶甲醯胺6-[(4-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(5-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}-2-吡啶基)-3-吡啶甲醯胺6-[(4-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-2-吡啶甲醯胺6-(4-氟-1-哌啶基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-(3-氟苯基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-2-吡啶甲醯胺N-甲基-4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)苯醯胺N-乙基-6-[(4-氟苯基)氧]-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-6-(3-吡啶基氧)-3-吡啶甲醯胺6-[(3-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-2-吡啶甲醯胺6-(4,4-二氟-1-哌啶基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺6-[(4-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(6-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}-3-吡啶基)-3-吡啶甲醯胺5-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-2-吡啶甲醯胺5-(3-氰基苯基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基] 甲基}苯基)-2-吡啶甲醯胺N-甲基-5-[3-(甲基氧)苯基]-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-2-吡啶甲醯胺N-甲基-5-[4-(甲基氧)苯基]-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-2-吡啶甲醯胺5-(3-氟苯基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-2-吡啶甲醯胺6-[(4-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(4-甲基-5-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}-2-吡啶基)-3-吡啶甲醯胺6-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(6-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}-3-吡啶基)-3-吡啶甲醯胺N,2'-二甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3,4'-聯吡啶-6-甲醯胺6-[(4-氟苯基)氧]-N-[2-(甲基氧)乙基]-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺N-(3-氯-4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-6-[(4-氟苯基)氧]-N-甲基-3-吡啶甲醯胺N,2'-二甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-2,4'-聯吡啶-5-甲醯胺N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-4-(2-吡啶基)苯醯胺N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-4-(2-嘧啶基)苯醯胺N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯 基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯醯胺N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-6-(1H-吡咯-1-基)-3-吡啶甲醯胺N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-4-{[4-(三氟甲基)苯基]羰基}苯醯胺或其鹽。
  4. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其係6-[(4-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺或其鹽。
  5. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其係6-[(4-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}苯基)-3-吡啶甲醯胺富馬酸鹽。
  6. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其係6-[(4-氟苯基)氧]-N-甲基-N-(4-甲基-5-{[(3S)-3-甲基-1-哌基]甲基}-2-吡啶基)-3-吡啶甲醯胺或其鹽。
  7. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其係用為醫療物質。
  8. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療經由GPR38受體所媒介之病症或病變。
  9. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療下列病症或病變：胃食道逆流病變、功能性消化不良、應激性腸部症候群、便秘、腸道假阻塞、手術後或某些其他處理 後造成之迴腸癱瘓、嘔吐、因糖尿病及/或因投與其他藥物引起之胃淤滯、或蠕動過低或經腸內進食之患者、克隆氏症、結腸炎、與癌症與/或其治療法有關之惡病質、與食慾/代謝相關之惡病質及尿失禁。
  10. 一種以根據申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療經由GPR38受體媒介之病症或病變之醫藥。
  11. 根據申請專利範圍第10項之用途，其中該病症或病變為胃食道逆流病變、功能性消化不良、應激性腸部症候群、便秘、腸道假阻塞、手術後或某些其他處理後造成之迴腸癱瘓、嘔吐、因糖尿病及/或因投與其他藥物引起之胃淤滯或蠕動過低、或經腸內進食之患者、克隆氏症、結腸炎、與癌症與/或其治療法有關之惡病質、與食慾/代謝相關之惡病質及尿失禁。
  12. 一種用於治療經由GPR38受體所媒介病症或病變之醫藥組合物，其包含醫療上安全且有效量之根據申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其鹽之方法，該製法包括由式(II)化合物 其中R1 、R2 、A與R4 如上述定義，Q為氫或合適之氮保護基，與如式R3 -Y-B-C(=O)-L1 化合物，其中R3 、B與Y如上述定義，L1 為脫離基，採用適合形成醯胺鍵之條件反應。
  15. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其鹽之方法，該製法包括由式(VIII)化合物 其中R1 、R2 、R4 、A、B與Q如上述定義，L3 代表脫離基，與式M1 -Y-R3 化合物，其中R3 與Y如申請專利範圍第1項之定義且M1 代表氫或金屬殘基，可視需要於合適 鹼之存在下，且可視需要使用合適之過渡金屬觸媒系統反應，然後可視需要進行下列一項或多項反應：a)轉化其中一種式(I)化合物形成另一種式(I)化合物；b)脫除保護基；c)由所形成化合物形成合適之醫藥上可接受之鹽或溶合物。
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