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TWI391376B - 方法及中間物 - Google Patents

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TWI391376B
TWI391376B TW095130511A TW95130511A TWI391376B TW I391376 B TWI391376 B TW I391376B TW 095130511 A TW095130511 A TW 095130511A TW 95130511 A TW95130511 A TW 95130511A TW I391376 B TWI391376 B TW I391376B
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TW095130511A
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Gerald J Tanoury
Minzhang Chen
John E Cochran
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Vertex Pharma
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Description

方法及中間物
本發明係關於用於製備蛋白酶抑制劑尤其係絲胺酸蛋白酶抑制劑之方法及中間物。
C型肝炎病毒("HCV")感染係引人注目之人類醫學問題。HCV經證實係大部分非A型、非B型肝炎之致病因子，據估測全球範圍人類病毒血清流行率為3%(A.Alberti等人，"Natural History of Hepatitis C,"J.Hepatology ，31(增刊1)，第17－24頁(1999))。僅在美國就可能有接近4,000,000人受到感染。(M.J.Alter等人，"The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States,"Gastroenterol.Clin.North Am. ，23，第437－455頁(1994)；M.J.Alter"Hepatitis C Virus Infection in the United States,"J.Hepatology ，31(增刊1)，第88－91頁(1999))。
首次暴露於HCV後，僅有約20%之經感染個體形成急性臨床肝炎，而其他個體似乎可自發解除感染。然而，在差不多70%之情形中，病毒會形成可能會持續數十年之慢性感染。(S.Iwarson，"The Natural Course of Chronic Hepatitis,"FEMS Microbiology Reviews ，14，第201－204頁(1994)；D.Lavanchy，"Global Surveillanceand Control of Hepatitis C,"J.Viral Hepatitis ，6，第35－47頁(1999))。長時間的慢性感染會導致復發性及漸進惡化之肝部炎症，此常常會引起更嚴重的疾病狀態，例如肝硬化及肝細胞癌。(M.C.Kew，"Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma"，FEMS Microbiology Reviews ，14，第211－220頁(1994)；I.Saito等人，"Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma,"Proc.Natl.Acad.Sci.USA ，87，第6547－6549頁(1990))。遺憾的是，尚不存在對於減弱慢性HCV之加劇廣泛有效之治療。
可用於治療HCV感染且描述為蛋白酶抑制劑之化合物且尤其係絲胺酸蛋白酶抑制劑揭示於WO 02/18369中。在此公開案中亦揭示用於製備此等化合物之方法及中間物，其會引起某些空間碳中心之外消旋作用。參見例如第223至22頁。然而尚存在對製備此等化合物之經濟方法的需求。
在一態樣中，本發明提供用於生產式1之雙環吡咯啶衍生物之方法及中間物，該雙環吡咯啶衍生物可用於生產蛋白酶抑制劑。
在式1中，R3 係一可在酸性、鹼性或氫化條件下去除的酸保護基團。在酸性條件下，R3 係(例如)第三丁基；在鹼性條件下，R3 係(例如)甲基或乙基；在氫化條件下，R3 係(例如)苄基。
本發明另一態樣包括用於製備式2之化合物之方法及中間物，該2之化合物亦可用於產生蛋白酶抑制劑。
在式2中，R4 係H、一視情況經取代之脂族基團、一視情況經取代之環脂族基團、一視情況經取代之芳基、一視情況經取代之芳烷基、或一視情況經取代之雜芳烷基；R4 '係H、一視情況經取代之脂族基團、一視情況經取代之芳基、一視情況經取代之芳烷基、或一視情況經取代之雜芳烷基；且R5 '係一視情況經取代之脂族基團、一視情況經取代之環脂族基團、一視情況經取代之芳基、一視情況經取代之芳烷基、或一視情況經取代之雜芳烷基；或R4 '及R5 '連同其與之連接的原子可形成一3至7員視情況經取代之環脂族環。
本文所述方法及中間物亦可用於製備下方式3之蛋白酶抑制化合物的方法。
參閱式3，R1 係RW－、P2 －、P3 －L2 －P2 －或P4 －L3 －P3 －L2 －P2 －； W係一鍵、－CO－、－O－CO－、－NRX －、－NRX －CO－、－O－或－S－；T係－C(O)－、－O－C(O)－、－NHC(O)－、－C(O)C(O)－或－SO2 －；R係H、一視情況經取代之脂族基團、一視情況經取代之環脂族基團、一視情況經取代之雜環脂族基團、一視情況經取代之芳基、或一視情況經取代之雜芳基；R5 係H、一脂族基團、一環脂族基團、一雜環脂族基團、一芳基、或一雜芳基；其中除H外每一個均可視情況經一或多個各自獨立選自群組J之取代基取代，其中群組J包括鹵基、環脂族基團、芳基、雜芳基、烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、醯基、硝基、氰基、醯胺基、胺基、磺醯基、亞磺醯基、硫基、亞碸氧基(sulfoxy)、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯二胺、氧代、羧基、胺甲醯基、環脂族氧基、雜環脂族氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基氧基、雜芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、及羥基；R6 係一視情況經取代之脂族基團、一視情況經取代之雜烷基、一視情況經取代之雜芳基、一視情況經取代之苯基；或R5 及R6 連同其與之連接的原子可形成一5至7員視情況經取代之單環雜環、或一6至12員視情況經取代之雙環雜環，其中每一雜環視情況含有一選自－O－、－S－或－NRX －之額外雜原子；R7 及R7 '中每一個獨立係H、一視情況經取代之脂族基團、一視情況經取代之雜烷基、一視情況經取代之雜芳基、或一視情況經取代之苯基；或R7 與R7 '連同其與之連接的原子可形成一3至7員環脂族或雜環脂族環；或R7 及R6 連同其與之連接的原子可形成一5至7員視情況經取代之單環雜環、一5至7員視情況經取代之單環芳基、一6至12員視情況經取代之雙環雜環、或一6至12員視情況經取代之雙環芳基，其中每一雜環或芳基環視情況含有一選自－O－、－S－或－NRX －之額外雜原子；或當R5 及R6 連同其與之連接的原子可形成一環時，R7 與由R5 及R6 形成之環系統可形成一8至14員視情況經取代之雙環稠合環系統，其中該雙環稠合環系統可進一步與一視情況經取代之苯基稠合以形成一視情況經取代之10至16員三環稠合環系統；R8 係H或一保護基團；RX 係H、脂族基團、環脂族基團、(環脂族基團)脂族基團、芳基、芳脂族基團、雜環脂族基團、(雜環脂族基團)脂族基團、雜芳基、羧基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、(脂族基團)羰基、(環脂族基團)羰基、((環脂族基團)脂族基團)羰基、芳基羰基、(芳脂族基團)羰基、(雜環脂族基團)羰基、((雜環脂族基團)脂族基團)羰基、(雜芳基)羰基、或(雜芳脂族基團)羰基；R2 係－(NH－CR4 'R5 '－C(O)－C(O))－NHR4 或－(NH－CR4 'R5 '－CH(OH)－C(O))－NHR4 ；R4 係H、一視情況經取代之脂族基團、一視情況經取代之環脂族基團、一視情況經取代之雜環脂族基團、一視情況經取代之芳基、一視情況經取代之芳烷基或一視情況經取代之雜芳烷基；及R'4 與R'5 中每一個獨立係H，一視情況經取代之脂族基團，一視情況經取代之環脂族基團、一視情況經取代之雜環脂族基團、一視情況經取代之芳基、一視情況經取代之芳烷基、一視情況經取代之雜芳烷基、或一視情況經取代之雜芳烷基；或R4 '及R5 '連同其與之連接的原子可形成一3至7員視情況經取代之環脂族環。
在一些實施例中，用於製備式3化合物之方法包括羧化式6之氮雜雙環辛烷之步驟， 其中R'係一C1 － 5 烷基，從而得到式7之順式－與反式－八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸的外消旋混合物。
在一些實施例中，P2 、P3 及P4 中每一個獨立係一鍵、H、一視情況經取代之脂族基團、一視情況經取代之芳基、一視情況經取代之雜芳基、一視情況經取代之烷氧基、一視情況經取代之烷基硫基、一視情況經取代之芳烷氧基、一視情況經取代之芳烷基硫基、一視情況經取代之單－或二烷基胺基、一視情況經取代之單－或二芳基胺基、或一視情況經取代之單－或二雜芳基胺基。
在一些實施例中，L2 與L3 中每一個獨立係一鍵、－C(O)－、或－SO2 －。
在一些實施例中，R5 係一C1 － 6 烷基、C3 － 1 0 環烷基、C3 － 1 0 環烷基－C1 － 1 2 烷基、C6 － 1 0 芳基、C6 － 1 0 芳基－C1 － 6 烷基、C3 － 1 0 雜環基、C6 － 1 0 雜環基－C1 － 6 烷基、C5 － 1 0 雜芳基、或C5 － 1 0 雜芳基－C1 － 6 烷基；其中每一個視情況經一至三個獨立選自群組J之取代基取代；且R5 中多達三個脂族碳原子可獨立由一選自O、NH、S、SO、或SO2 之雜原子或基團以化學穩定排列之方式取代。
在另一些實施例中，R5 係
在一些實施例中，R7 '係H；R7 係一C1 － 6 烷基、C3 － 1 0 環烷基、C3 － 1 0 環烷基－C1 － 1 2 烷基、C6 － 1 0 芳基、C6 － 1 0 芳基－C1 － 6 烷基、C3 － 1 0 雜環基、C6 － 1 0 雜環基－C1 － 6 烷基、C5 － 1 0 雜芳基、或C5 － 1 0 雜芳基－C1 － 6 烷基；且R1 視情況經一至三個獨立選自群組J之取代基取代；且R1 中至多三個脂族碳原子可由一選自O、NH、S、SO、或SO2 之雜原子或基團以化學穩定排列之方式取代。
在另一些實施例中，R7 係
在又一些實施例中，R7 及R7 '連同其與之連接的原子形成
在一些實施例中，R係一C6 － 1 0 芳基、C6 － 1 0 芳基－C1 － 1 2 脂族基團、C3 － 1 0 環烷基、C3 － 1 0 環烯基、C3 － 1 0 環烷基－C1 － 1 2 脂族基團、C3 － 1 0 環烯基－C1 － 1 2 脂族基團、C3 － 1 0 雜環基、C3 － 1 0 雜環基－C1 － 1 2 脂族基團、C5 － 1 0 雜芳基、或C5 － 1 0 雜芳基－C1 － 1 2 脂族基團；其中每一個視情況經一至三個獨立選自群組J之取代基取代。
在另一些實施例中，R係在又一些實施例中，R係。
在又一些實施例中，R係 且R1 0 係H、C1 － 1 2 脂族基團、C6 － 1 0 芳基、C6 － 1 0 芳基－C1 － 1 2 脂族基團、C3 － 1 0 環烷基、C3 － 1 0 環烯基、C3 － 1 0 環烷基－C1 － 1 2 脂族基團、C3 － 1 0 環烯基－C1 － 1 2 脂族基團、C3 － 1 0 雜環基、C3 － 1 0 雜環基－C1 － 1 2 脂族基團、C5 － 1 0 雜芳基、或C5 － 1 0 雜芳基－C1 － 1 2 脂族基團。
在又一些實施例中，R係
在又一些實施例中，R係
在另一些實施例中，R係
在一些實施例中，製備式3之化合物之方法中所使用之羧化步驟包括在錯合劑存在下形成式6之化合物的2－陰離子， 且隨後處理用二氧化碳該2－陰離子以生成式7之反式－/順式－八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸之外消旋混合物
在另一些實施例中，式6之化合物之2－陰離子係藉由用強鋰鹼在錯合劑及非質子性溶劑存在下處理式6之化合物製備而成。
在又一些實施例中，製備2－陰離子中所使用之鹼係第二丁基鋰。
在又一些實施例中，製備2－陰離子中所使用之錯合劑係四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基－1,2－環己基二胺、金雀花鹼、或3,7－二(C1 － 6 烷基)－3,7－二氮雜雙環[3.3.1]壬烷，例如3,7－二(正丙基)－3,7－二氮雜雙環[3.3.1]壬烷。
在又一些實施例中，該錯合劑係四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基－1,2－環己基二胺、或3,7－二(C1 － 6 烷基)－3,7－二氮雜雙環[3.3.1]壬烷。
在又一些實施例中，該錯合劑係D－金雀花鹼。
在一些實施例中，式7化合物之外消旋混合物的反式/順式比係1比2。
在一些實施例中，式7化合物之外消旋混合物的反式/順式比係40比60。
在又一些實施例中，式7化合物之外消旋混合物的反式/順式比係1比1。
在又一些實施例中，該反式/順式比係60比40。
在又一些實施例中，該反式/順式比係80比20。
在又一些實施例中，該反式/順式比係90比10。
在又一些實施例中，該反式/順式比係大於98比2。
在其他一些實施例中，用於製備式3之化合物之方法進一步包括在一適宜鹼存在下平衡式7化合物之反式/順式混合物 以產生主要為反式－順式外消旋酸的式8 其中該反式/順式比係大於80比20。
在其他一些實施例中，用於製備式3之化合物之方法進一步包括在一適宜鹼存在下平衡式7化合物之反式/順式混合物以生成主要為反式－順式外消旋酸的式8，其中該反式/順式比係大於90比10。
在其他一些實施例中，用於製備式3之化合物之方法進一步包括在一適宜鹼存在下平衡式7之反式/順式混合物以生成主要為反式－順式外消旋酸的式8，其中該反式/順式比係大於98比2。
在另一些實施例中，平衡式7之反式/順式混合物所使用之鹼係六甲基二矽氮化鋰、二異丙胺基化鋰、或2,2,6,6－四甲基六氫吡啶鋰。
在又一些實施例中，該鹼為六甲基二矽氮化鋰。
在另一些實施例中，該鹼為第二丁基鋰且該錯合劑係3,7－二丙基－3,7－二氮雜雙環[3.3.1]壬烷，以得到式7之外消旋反式－/順式－N－烷氧羰基－八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸之混合物，其中該反式/順式比係大於90比10。
在又一些實施例中，該反式－N－烷氧羰基－八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸係反式－N－第三丁氧羰基－八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸。
在其他一些實施例中，用於製備式3之化合物之方法進一步包括離析外消旋反式－N－烷氧羰基－八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸以生成(1S,2S,3R)反式－N－烷氧羰基－八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸。
在另一些實施例中，化合物之外消旋混合物的離析包括如下步驟：i)與光學活性鹼形成鹽；及ii)結晶由步驟i)形成之鹽以得到式9之光學活性鹽。
在又一些實施例中，離析化合物之外消旋混合物所使用之光學活性鹼係(R)α－胺基乙基苯。
在另一些實施例中，該光學活性鹼係(S)1,2,3,4－四氫－1－萘胺。
在又一些實施例中，用於製備式3之化合物之方法進一步包括如下步驟：用含有R3 基團之化合物酯化該式9之羧酸；且去除該－COOR’保護基團以生成式1之化合物， 其中R3 係一視情況經取代之烷基或芳烷基。
在又一些實施例中，R3 係第三丁基。
在一些實施例中，用於製備式3之化合物之方法進一步包括使式1之胺基酯與R1 COOH在偶合劑存在下反應以生成式1a之化合物。
在一些實施例中，式1之胺基酯與R1 COOH之間的反應除在偶合劑存在下外可進一步在組胺、甘胺酸或離胺酸存在下實施。
在另一些實施例中，R1 係P2 －。
在另一些實施例中，R1 係P3 －L2 －P2 －。
在另一些實施例中，R1 係P4 －L3 －P3 －L2 －P2 －。
在另一些實施例中，R1 係RW－。
在一些實施例中，用於製備式3之化合物之方法進一步包括水解式1a化合物之酯的步驟；以得到羧酸並使如此得到之羧酸與含有R2 基團之化合物(其中R2 係－(NH－CR4 'R5 '－CH(OH)C(O))－NHR4 )在偶合劑存在下反應以生成該式3之化合物。
在另一些實施例中，R4 係H、一視情況經取代之脂族基團、視情況經取代之環脂族基團、一視情況經取代之芳基、一視情況經取代之雜芳基、一視情況經取代之芳烷基、或一視情況經取代之雜芳烷基；R4 '係H、一視情況經取代之脂族基團、一視情況經取代之芳基、一視情況經取代之芳烷基、或一視情況經取代之雜芳烷基；且R5 '係H、一視情況經取代之脂族基團、一視情況經取代之環脂族基團、一視情況經取代之芳基、一視情況經取代之芳烷基、或一視情況經取代之雜芳烷基；或R4 '及R5 '連同其與之連接的原子可形成一3至7員視情況經取代之環脂族環。
在另一些實施例中，R2 係
本發明進一步係關於一種用於製備式4之化合物的方法
在一些實施例中，用於製備式4之化合物之方法包括如下步驟：i)提供N－烷氧羰基－3－氮雜雙環[3.3.0]辛烷；ii)在螯合劑存在下形成N－烷氧羰基－3－氮雜雙環[3.3.0]辛烷之2－陰離子；iii)用二氧化碳處理步驟ii)之陰離子以產生N－烷氧羰基－八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸的順式/反式混合物；iv)用強鹼處理步驟iii)之混合物以產生實質純淨之反式－N－烷氧羰基－八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸；v)與光學活性胺形成羧酸；vi)使該鹽結晶；vii)酯化步驟vi)中得到之鹽；viii)去除該N－烷氧羰基基團以產生(1S,3aR,6aS)－第三丁基－八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸第三丁基酯；ix)使步驟viii)之雙環與其中Z係一胺保護基團之式26之經保護胺基酸在偶合劑存在下反應 以產生式27之醯胺－酯； x)自步驟ix)之醯胺－酯上去除該保護基團Z以產生式28之胺基化合物； xi)使式28之胺基化合物與經保護之式29之胺基酸在偶合劑存在下反應 以產生式30之三肽； xii)去除式30之三肽中的保護基團Z以產生一式31之游離胺基－三肽； xiii)使式31之胺基－三肽與吡嗪－2－羧酸在偶合劑存在下反應以產生一式33之醯胺－三肽酯； xiv)水解該酯式33之醯胺－三肽酯以產生式34之醯胺－三肽酸； xv)使式34之醯胺－三肽酸與式18之胺基羥基－醯胺在偶合劑存在下反應 以產生式35之羥基－四肽；及 xvi)氧化式35之羥基基團以產生式4之化合物。
在一些實施例中，上述步驟xvi)中所使用之氧化劑係次氯酸鈉，且該氧化可在2,2,6,6－四甲基六氫吡啶基氧基自由基(TEMPO)存在下實施。
在其他一些實施例中，上述步驟xvi)中使用之氧化劑係1,1－二氫－1,1,1－三乙醯氧基－1,2－苯并碘氧雜環戊烯－3(1H)－酮。
在另一些實施例中，該方法進一步包括將式4之化合物溶解在有機溶劑中以得到其溶液，且隨後在該溶液中加入酸。適宜有機溶劑可以係該式4之化合物可溶解於其中之任何溶劑，例如，二氯甲烷。該酸可以係任何酸，無機酸或有機酸，例如，乙酸或丙酸。
在又一些實施例中，該方法進一步包括濃縮式4之化合物之溶液以得到呈固體形式之該化合物。此一濃縮方法可為(例如)藉助溶劑之自然蒸發進行之減壓(例如，真空)下溶劑蒸餾。式4之化合物所呈現之固體形式可為(例如)結晶或半晶質，且會具有較溶解於有機溶劑中之前更高的純度且隨後在酸性條件下濃縮。
同樣，本發明亦係關於一種純化式4之化合物之方法。
在一些實施例中，該方法包括：首先將該式4之化合物溶解在有機溶劑中以得到其溶液，在該式4化合物之溶液中加入酸，且隨後濃縮式4化合物之溶液以得到呈固體形式之該化合物。上文已給出適宜有機溶劑、酸及固體形式之實例。
本發明之進一步特徵係式1a之化合物， 其中R1 係P2 －； R5 係H、一脂族基團、一環脂族基團、一雜環脂族基團、一芳基或一雜芳基；其中除H外每一個均可視情況經一或多個各自獨立選自群組J之取代基取代，該群組J由鹵基、環脂族基團、芳基、雜芳基、烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、醯基、硝基、氰基、醯胺基、胺基、磺醯基、亞磺醯基、硫基、亞碸氧基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯二胺、氧代、羧基、胺甲醯基、環脂族氧基、雜環脂族氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基氧基、雜芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、及羥基構成；R6 係一視情況經取代之脂族基團、一視情況經取代之雜烷基、一視情況經取代之雜芳基、一視情況經取代之苯基；或R5 及R6 連同其與之連接的原子可形成一5至7員視情況經取代之單環雜環、或一6至12員視情況經取代之雙環雜環，其中每一雜環視情況含有一選自－O－、－S－或－NRX －之額外雜原子；RX 係H、脂族基團、環脂族基團、(環脂族基團)脂族基團、芳基、芳脂族基團、雜環脂族基團、(雜環脂族基團)脂族基團、雜芳基、羧基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、(脂族基團)羰基、(環脂族基團)羰基、((環脂族基團)脂族基團)羰基、芳基羰基、(芳脂族基團)羰基、(雜環脂族基團)羰基、((雜環脂族基團)脂族基團)羰基、(雜芳基)羰基、或(雜芳脂族基團)羰基；R8 係H或一保護基團；且R3 係一視情況經取代之烷基。
在一些實施例中，R3 係第三丁基。
在其他一些實施例中，P2 －係
在另一些實施例中，P2 －係
本發明進一步係關於上文所示之式1a之化合物，其中R1 係P3 －L2 －P2 －； R5 係H、一脂族基團、一環脂族基團、一雜環脂族基團、一芳基或一雜芳基；其中除H外每一個均可視情況經一或多個各自獨立選自群組J之取代基取代，該群組J由鹵基、環脂族基團、芳基、雜芳基、烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、醯基、硝基、氰基、醯胺基、胺基、磺醯基、亞磺醯基、硫基、亞碸氧基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯二胺、氧代、羧基、胺甲醯基、環脂族氧基、雜環脂族氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基氧基、雜芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、及羥基構成；R6 係一視情況經取代之脂族基團、一視情況經取代之雜烷基、一視情況經取代之雜芳基、一視情況經取代之苯基；或R5 及R6 連同其與之連接的原子可形成一5至7員視情況經取代之單環雜環、或一6至12員視情況經取代之雙環雜環，其中每一雜環視情況含有一選自－O－、－S－或－NRX －之額外雜原子；R7 係H、一視情況經取代之脂族基團、一視情況經取代之雜烷基、一視情況經取代之雜芳基或一視情況經取代之苯基；或R7 及R6 連同其與之連接的原子可形成一5至7員視情況經取代之單環雜環、一5至7員視情況經取代之單環芳基、一6至12員視情況經取代之雙環雜環、或一6至12員視情況經取代之雙環芳基，其中每一雜環或芳基環視情況含有一選自－O－、－S－或－NRX －之額外雜原子；或當R5 及R6 連同其與之連接的原子可形成一環時，R7 與由R5 及R6 形成之環系統可形成一8至14員視情況經取代之雙環稠合環系統，其中該雙環稠合環系統可進一步與一視情況經取代之苯基稠合以形成一視情況經取代之10至16員三環稠合環系統；RX 係H、脂族基團、環脂族基團、(環脂族基團)脂族基團、芳基、芳脂族基團、雜環脂族基團、(雜環脂族基團)脂族基團、雜芳基、羧基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、(脂族基團)羰基、(環脂族基團)羰基、((環脂族基團)脂族基團)羰基、芳基羰基、(芳脂族基團)羰基、(雜環脂族基團)羰基、((雜環脂族基團)脂族基團)羰基、(雜芳基)羰基、或(雜芳脂族基團)羰基；R8 係H或一保護基團；且R3 係一視情況經取代之烷基。
在一些實施例中，R3 係第三丁基。
在一些實施例中，P3 －L2 －P2 －係
在一些實施例中，P3 －L2 －P2 －係
化合物3,7－二丙基－3,7－二氮雜雙環[3.3.1]壬烷及3,7－二丙基－3,7－二氮雜雙環[3.3.1]壬－9－酮亦涵蓋於本發明之範疇內。
 I. 定義
出於本發明之目的，該等化學元素均與元素週期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版)一致。此外，有機化學之通用原理係闡述於"Organic Chemistry"(Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito，1999)及"Advanced Organic Chemistry"(第5版：Smith,M.B.及J.March，John Wiley & Sons，New York：2001)中。
如本文所述，本發明化合物可視情況經一或多個取代基取代，如上文所該述或如由本發明特定類別、亞類及種類所例示。
本文所用術語"脂族"涵蓋術語烷基、烯基及炔基，其中每一個視情況可如下文所示取代。
本文所用"烷基"係指含有1至8個(例如，1至6或1至4個)碳原子之飽和脂族烴基。烷基可為直鏈或有支鏈。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正庚基或2－乙基己基。烷基可經一或多個選自群組J("群組J")之取代基取代(即，視情況經取代)，該群組J由鹵基、環脂族基團(例如，環烷基或環烯基)、雜環脂族基團(例如，雜環烷基或雜環烯基)、芳基、雜芳基、烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、醯基(例如，(脂族基團)羰基、(環脂族基團)羰基、或(雜環脂族基團)羰基)、硝基氰基、醯胺基(例如，(環烷基烷基)羰基胺基、芳基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、(雜環烷基)羰基胺基、(雜環烷基烷基)羰基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳烷基羰基胺基烷基胺基羰基、環烷基胺基羰基、雜環烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、或雜芳基胺基羰基)、胺基(例如，脂族胺基、環脂族胺基、或雜環脂族胺基)、磺醯基(例如，脂族－SO2 －)、亞磺醯基、硫基、亞碸氧基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯二胺、氧代、羧基、胺甲醯基、環脂族氧基、雜環脂族氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基及羥基構成。經取代烷基之某些非限制性實例包括羧基烷基(例如HOOC－烷基、烷氧羰基烷基、及烷基羰氧基烷基)、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺醯基胺基)烷基(例如(烷基－SO2 －胺基)烷基)、胺基烷基、醯胺基烷基、(環脂族基團)烷基、或鹵代烷基。
本文所用"烯基"係指含有2至8個(例如，2至6或2至4個)碳原子及至少一個雙鍵之脂族碳基。與烷基相同，烯基可為直鏈或有支鏈。烯基之實例包括但不限於烯丙基、異戊烯基、2－丁烯基及2－己烯基。烯基可視情況經一或多個選自群組J之取代基取代，例如鹵基、環脂族基團(例如，環烷基或環烯基)、雜環脂族基團(例如，雜環烷基或雜環烯基)、芳基、雜芳基、烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、醯基(例如，(脂族基團)羰基、(環脂族基團)羰基、或(雜環脂族基團)羰基)、硝基氰基、醯胺基(例如，(環烷基烷基)羰基胺基、芳基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、(雜環烷基)羰基胺基、(雜環烷基烷基)羰基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳烷基羰基胺基烷基胺基羰基、環烷基胺基羰基、雜環烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、或雜芳基胺基羰基)、胺基(例如，脂族胺基、環脂族胺基、雜環脂族胺基、或脂族磺醯基胺基)、磺醯基(例如，烷基－SO2 －、環脂族－SO2 －、或芳基－SO2 －)、亞磺醯基、硫基、亞碸氧基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯二胺、氧代、羧基、胺甲醯基、環脂族氧基、雜環脂族氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、或羥基。經取代烯基之某些非限制性實例包括氰基烯基、烷氧基烯基、醯基烯基、羥基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺醯基胺基)烯基(例如(烷基－SO2 －胺基)烯基)、胺基烯基、醯胺基烯基、(環脂族基團)烯基、或鹵代烯基。
本文所用"炔基"係指含有2至8個(例如，2至6或2至4個)碳原子並具有至少一個三鍵之脂族碳基。炔基可為直鏈或有支鏈。炔基之實例包括但不限於炔丙基及丁炔基。炔基可視情況經一或多個選自群組J之取代基取代，例如芳醯基、雜芳醯基、烷氧基、環烷基氧基、雜環烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、硝基羧基、氰基、鹵基、羥基、磺酸基、巰基、硫基(例如，脂族硫基或環脂族硫基)、亞磺醯基(例如，脂族亞磺醯基或環脂族亞磺醯基)、磺醯基(例如，脂族－SO2 －、脂族胺基－SO2 －、或環脂族－SO2 －)、醯胺基(例如，胺基羰基、烷基胺基羰基、烷基羰基胺基、環烷基胺基羰基、雜環烷基胺基羰基、環烷基羰基胺基、芳基胺基羰基、芳基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、(雜環烷基)羰基胺基、(環烷基烷基)羰基胺基、雜芳烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基或雜芳基胺基羰基)、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯二胺、烷氧羰基、烷基羰氧基、環脂族基團、雜環脂族基團、芳基、雜芳基、醯基(例如，(環脂族基團)羰基或(雜環脂族基團)羰基)、胺基(例如，脂族胺基)、亞碸氧基、氧代、羧基、胺甲醯基、(環脂族基團)氧基、(雜環脂族基團)氧基、或(雜芳基)烷氧基。
本文所用"醯胺基"涵蓋"胺基羰基"及"羰基胺基"二者。單獨使用或與另一基團連用時，此等術語於末端使用時係指諸如－N(RX )－C(O)－RY 或－C(O)－N(RX )2 等醯胺基；且其在內部使用時係指諸如－C(O)－N(RX )－或－N(RX )－C(O)－等醯胺基，其中RX 及RY 係如下文定義。醯胺基之實例包括烷基醯胺基(例如烷基羰基胺基或烷基胺基羰基)、(雜環脂族基團)醯胺基、(雜芳烷基)醯胺基、(雜芳基)醯胺基、(雜環烷基)烷基醯胺基、芳基醯胺基、芳烷基醯胺基、(環烷基)烷基醯胺基、或環烷基醯胺基。
本文所用"胺基"係指－NRX RY ，其中RX 及RY 中每一個獨立係氫、脂族基團、環脂族基團、(環脂族基團)脂族基團、芳基、芳脂族基團、雜環脂族基團、(雜環脂族基團)脂族基團、雜芳基、羧基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、(脂族基團)羰基、(環脂族基團)羰基、((環脂族基團)脂族基團)羰基、芳基羰基、(芳脂族基團)羰基、(雜環脂族基團)羰基、((雜環脂族基團)脂族基團)羰基、(雜芳基)羰基、或(雜芳脂族基團)羰基，其中每一個如本文所定義且視情況經取代。胺基之實例包括烷基胺基、二烷基胺基、或芳基胺基。當術語"胺基"不為端基時(例如，烷基羰基胺基)，其由－NRX －表示。RX 具有與上文定義之相同含義。
本文所用"芳基"單獨使用或作為更大部分一部分時如在"芳烷基"、"芳烷氧基"、或"芳基氧基烷基"中係指單環(例如，苯基)；雙環(例如，茚基、萘基、四氫萘基、四氫茚基)；及三環(例如，茀基四氫茀基、或四氫蒽基、蒽基)系統，其中該單環系統係芳環或雙環或三環系統中至少一個係芳環。該等雙環及三環基團包括苯并稠合之2－至3－員碳環。舉例而言，苯并稠合之基團包括與兩個或多個C4 － 8 碳環部分稠合之苯基。芳基視情況經一或多個如下取代基取代，例如脂族基團(例如，烷基、烯基、或炔基)；環脂族基團；(環脂族基團)脂族基團；雜環脂族基團；(雜環脂族基團)脂族基團；芳基；雜芳基；烷氧基；(環脂族基團)氧基；(雜環脂族基團)氧基；芳基氧基；雜芳基氧基；(芳脂族基團)氧基；(雜芳脂族基團)氧基；芳醯基；雜芳醯基；胺基；氧代(在苯并稠合之雙環或三環芳基之非芳族碳環上)；硝基；羧基；醯胺基；醯基(例如，脂族羰基；(環脂族基團)羰基；((環脂族基團)脂族基團)羰基；(芳脂族基團)羰基；(雜環脂族基團)羰基；((雜環脂族基團)脂族基團)羰基；或(雜芳脂族基團)羰基)；磺醯基(例如，脂族－SO2 －或胺基－SO2 －)；亞磺醯基(例如，脂族－S(O)－或環脂族－S(O)－)；硫基(例如，脂族－S－)；氰基；鹵基；羥基；巰基；亞碸氧基；脲；硫脲；胺磺醯基；磺醯二胺；或胺甲醯基。或者，芳基可不經取代。
經取代芳基之非限制性實例包括鹵代芳基(例如，單－、二－(例如對,間 －二鹵代芳基)、或(三鹵代)芳基)；(羧基)芳基(例如，(烷氧羰基)芳基、((芳烷基)羰氧基)芳基、或(烷氧羰基)芳基)；(醯胺基)芳基(例如，(胺基羰基)芳基、(((烷基胺基)烷基)胺基羰基)芳基、(烷基羰基)胺基芳基、(芳基胺基羰基)芳基、或(((雜芳基)胺基)羰基)芳基)；胺基芳基(例如，((烷基磺醯基)胺基)芳基或((二烷基)胺基)芳基)；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(胺磺醯基)芳基(例如，(胺基磺醯基)芳基)；(烷基磺醯基)芳基；(氰基)芳基；(羥基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羥基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)胺基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺醯基)胺基)烷基)芳基；((雜環脂族基團)羰基)芳基；((烷基磺醯基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羥基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三鹵代烷基)芳基；對 －胺基－間 －烷氧羰基芳基；對 －胺基－間 －氰基芳基；對 －鹵代－間 －胺基芳基；或(間 －(雜環脂族基團)－鄰 －(烷基))芳基。
本文所用"芳脂族"基團(例如"芳烷基")係指經芳基取代之脂族基團(例如，C1 － 4 烷基)。"脂族"、"烷基"及"芳基"係如本文所定義。芳脂族基團(例如芳烷基)一實例係苄基。
本文所用"芳烷基"係指經芳基取代之烷基(例如，C1 － 4 烷基)。"烷基"及"芳基"二者已在上文定義。芳烷基一實例係苄基。芳烷基視情況經一或多個如下取代基取代，例如脂族基團(例如，經取代或未經取代之烷基、烯基、或炔基，包括羧基烷基、羥基烷基、或鹵代烷基，例如三氟甲基)、環脂族基團(例如，經取代或未經取代環烷基或環烯基)、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷基氧基、雜環烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳烷基氧基、芳醯基、雜芳醯基、硝基羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、醯胺基(例如，胺基羰基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、(環烷基烷基)羰基胺基、芳基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、(雜環烷基)羰基胺基、(雜環烷基烷基)羰基胺基、雜芳基羰基胺基、或雜芳烷基羰基胺基)、氰基、鹵基、羥基、醯基、巰基、烷基硫基、亞碸氧基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯二胺、氧代、或胺甲醯基。
本文所用"雙環系統"包括形成兩個環之8－至12－(例如，9、10、或11)員結構，其中該兩個環具有至少一個共用原子(例如，2個共用原子)。雙環系統包括雙環脂族基團(例如，雙環烷基或雙環烯基)、雙環雜脂族基團、雙環芳基及雙環雜芳基。
本文所用"環脂族"基團涵蓋"環烷基"及"環烯基"二者，其中每一個視情況以如下所示取代。
本文所用"環烷基"係指具有3至10個(例如，5至10個)碳原子之飽和單環或雙環(稠合或橋接)碳環。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金鋼烷基、降莰烷基、立方烷基、八氫－茚基、十氫－萘基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[3.3.2.]癸基、雙環[2.2.2]辛基、金鋼烷基、氮雜環烷基、或((胺基羰基)環烷基)環烷基。本文所定義之"環烯基"係指含有3至10個(例如，4至8個)碳原子具有一或多個雙鍵之非芳族碳環。環烯基之實例包括環戊烯基、1,4－環己－二－烯基、環庚烯基、環辛烯基、六氫－茚基、八氫－萘基、環己烯基、環戊烯基、雙環[2.2.2]辛烯基、或雙環[3.3.1]壬烯基。環烷基或環烯基可視情況經一或多個選自群組J之如下取代基取代，例如脂族基團(例如，烷基、烯基、或炔基)、環脂族基團、(環脂族基團)脂族基團、雜環脂族基團、(雜環脂族基團)脂族基團、芳基、雜芳基、烷氧基、(環脂族基團)氧基、(雜環脂族基團)氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、(芳脂族基團)氧基、(雜芳脂族基團)氧基、芳醯基、雜芳醯基、胺基、醯胺基(例如，(脂族基團)羰基胺基、(環脂族基團)羰基胺基、((環脂族基團)脂族基團)羰基胺基、(芳基)羰基胺基、(芳脂族基團)羰基胺基、(雜環脂族基團)羰基胺基、((雜環脂族基團)脂族基團)羰基胺基、(雜芳基)羰基胺基、或((雜芳脂族基團)羰基胺基)、硝基羧基(例如，HOOC－、烷氧羰基、或烷基羰氧基)、醯基(例如，(環脂族基團)羰基、(環脂族基團)脂族基團)羰基、(芳脂族基團)羰基、(雜環脂族基團)羰基、((雜環脂族基團)脂族基團)羰基、或(雜芳脂族基團)羰基)、氰基、鹵基、羥基、酸基、磺醯基(例如，烷基－SO2 －及芳基－SO2 －)、亞磺醯基(例如，烷基－S(O)－)、硫基(例如，烷基－S－)、亞碸氧基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯二胺、氧代、或胺甲醯基。
本文所用"環部分"包括環脂族基團、雜環脂族基團、芳基、或雜芳基，其中每一個已在前文定義。
本文所用術語"雜環脂族"涵蓋雜環烷基及雜環烯基，其中每一個視情況以如下所示取代。
本文所用"雜環烷基"係指3至10員單－或雙環(稠合或橋接)(例如，5至10員單－或雙環)飽和環結構，其中一或多個成環原子係雜原子(例如，N、O、S、或其組合)。雜環烷基之實例包括六氫吡啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、1,4－二氧戊環基、1,4－二噻烷基、1,3－二氧戊環基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、八氫苯并呋喃基、八氫烯基、八氫硫烯基、八氫吲哚基、八氫吡啶基、十氫喹啉基、八氫苯并[b ]噻吩基、2－氧雜－雙環[2.2.2]辛基、1－氮雜－雙環[2.2.2]辛基、3－氮雜－雙環[3.2.1]辛基、及2,6－雙氧雜－三環[3.3.1.03 , 7 ]壬基。單環雜環烷基可與苯基部分稠合，例如四氫異喹啉。本文所定義之"雜環烯基"係指具有一或多個雙鍵且其中一或多個成環原子係雜原子(例如，N、O、或S)之單－或雙環(例如，5至10員單－或雙環)非芳族環結構。單環及雙環雜脂族係根據標準化學命名法編號。
雜環烷基或雜環烯基可視情況經一或多個選自群組J之如下取代基取代，例如脂族基團(例如，烷基、烯基、或炔基)、環脂族基團、(環脂族基團)脂族基團、雜環脂族基團、(雜環脂族基團)脂族基團、芳基、雜芳基、烷氧基、(環脂族基團)氧基、(雜環脂族基團)氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、(芳脂族基團)氧基、(雜芳脂族基團)氧基、芳醯基、雜芳醯基、胺基、醯胺基(例如，(脂族基團)羰基胺基、(環脂族基團)羰基胺基、((環脂族基團)脂族基團)羰基胺基、(芳基)羰基胺基、(芳脂族基團)羰基胺基、(雜環脂族基團)羰基胺基、((雜環脂族基團)脂族基團)羰基胺基、(雜芳基)羰基胺基、或(雜芳脂族基團)羰基胺基)、硝基羧基(例如，HOOC－、烷氧羰基、或烷基羰氧基)、醯基(例如，(環脂族基團)羰基、((環脂族基團)脂族基團)羰基、(芳脂族基團)羰基、(雜環脂族基團)羰基、((雜環脂族基團)脂族基團)羰基、或(雜芳脂族基團)羰基)、硝基氰基、鹵基、羥基、巰基、磺醯基(例如，烷基磺醯基或芳基磺醯基)、亞磺醯基(例如，烷基亞磺醯基)、硫基(例如，烷基硫基)、亞碸氧基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯二胺、氧代、或胺甲醯基。
本文所定義之"雜芳基"係指具有4至15個成環原子之單環、雙環、或三環系統，其中一或多個成環原子係雜原子(例如，N、O、S、或其組合)且其中該單環系統係芳環或雙環或三環系統中至少一個環系芳環。雜芳基包括具有2至3個環之苯并稠合之環系統。舉例而言，苯并稠合之基團包括與一或兩個4至8員雜環脂族部分稠合之苯并基(例如，吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、3H－吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b ]呋喃基、苯并[b ]噻吩基、喹啉基、或異喹啉基)。雜芳基之某些實例係氮雜環丁基、吡啶基、1H－吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、嘧唑基、四唑基、苯并呋喃基、異喹啉基、苯并噻唑基、呫噸、噻噸、吩噻嗪、二氫吲哚、苯并[1,3]間二氧環戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并嘧唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、啉基、喹啉基、喹唑基、啉基、呔嗪基、喹唑基、喹噁啉基、異喹啉基、4H－喹嗪基、苯并－1,2,5－噻二唑基、或1,8－萘啶基。
單環雜芳基包括(但不限於)呋喃基、噻吩基、2H－吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、嘧唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1,3,4－噻二唑基、2H－哌喃基、4－H－哌喃基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、或1,3,5－三嗪基。單環雜芳基係根據標準化學命名法編號。
雙環雜芳基包括(但不限於)吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、3H－吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b ]呋喃基、苯并[b ]噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲嗪基、異吲哚基、吲哚基、苯并[b ]呋喃基、苯并[b ]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H－喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔嗪基、喹唑基、喹噁啉基、1,8－萘啶基、或喋啶基。雙環雜芳基係根據標準化學命名法編號。
雜芳基視情況經一或多個如下取代基取代，例如脂族基團(例如，烷基、烯基、或炔基)；環脂族基團；(環脂族基團)脂族基團；雜環脂族基團；(雜環脂族基團)脂族基團；芳基；雜芳基；烷氧基；(環脂族基團)氧基；(雜環脂族基團)氧基；芳基氧基；雜芳基氧基；(芳脂族基團)氧基；(雜芳脂族基團)氧基；芳醯基；雜芳醯基；胺基；氧代(在雙環或三環雜芳基之非芳族碳環或雜環上)；羧基；醯胺基；醯基(例如，脂族羰基；(環脂族基團)羰基；((環脂族基團)脂族基團)羰基；(芳脂族基團)羰基；(雜環脂族基團)羰基；((雜環脂族基團)脂族基團)羰基；或(雜芳脂族基團)羰基)；磺醯基(例如，脂族磺醯基或胺基磺醯基)；亞磺醯基(例如，脂族亞磺醯基)；硫基(例如，脂族硫基)；硝基；氰基；鹵基；羥基；巰基；亞碸氧基；脲；硫脲；胺磺醯基；磺醯二胺；或胺甲醯基。或者，雜芳基可未經取代。
經取代雜芳基之非限制性實例包括(鹵代)雜芳基(例如，單－及二－(鹵代)雜芳基)；(羧基)雜芳基(例如，(烷氧羰基)雜芳基)；氰基雜芳基；胺基雜芳基(例如，((烷基磺醯基)胺基)雜芳基及((二烷基)胺基)雜芳基)；(醯胺基)雜芳基(例如，胺基羰基雜芳基、((烷基羰基)胺基)雜芳基、((((烷基)胺基)烷基)胺基羰基)雜芳基、(((雜芳基)胺基)羰基)雜芳基、((雜環脂族基團)羰基)雜芳基、或((烷基羰基)胺基)雜芳基)；(氰基烷基)雜芳基；(烷氧基)雜芳基；(胺磺醯基)雜芳基(例如，(胺基磺醯基)雜芳基)；(磺醯基)雜芳基((例如，(烷基磺醯基)雜芳基)；(羥基烷基)雜芳基；(烷氧基烷基)雜芳基；(羥基)雜芳基；((羧基)烷基)雜芳基；(((二烷基)胺基)烷基)雜芳基；(雜環脂族基團)雜芳基；(環脂族基團)雜芳基；(硝基烷基)雜芳基；(((烷基磺醯基)胺基)烷基)雜芳基；((烷基磺醯基)烷基)雜芳基；(氰基烷基)雜芳基；(醯基)雜芳基(例如，(烷基羰基)雜芳基)；(烷基)雜芳基；及(鹵代烷基)雜芳基(例如，三鹵代烷基雜芳基)。
本文所定義之"雜芳脂族"(例如雜芳烷基)係指經雜芳基取代之脂族基團(例如，C1 － 4 烷基)。"脂族基團"、"烷基"及"雜芳基"已在上文定義。
本文所定義之"雜芳烷基"係指經雜芳基取代之烷基(例如，C1 － 4 烷基)。"烷基"及"雜芳基"二者已在上文定義。雜芳烷基視情況經一或多個如下取代基取代，例如烷基(包括羧基烷基、羥基烷基、及鹵代烷基，例如三氟甲基)、烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷基氧基、雜環烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳烷基氧基、芳醯基、雜芳醯基、硝基羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、胺基羰基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、(環烷基烷基)羰基胺基、芳基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、(雜環烷基)羰基胺基、(雜環烷基烷基)羰基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳烷基羰基胺基、氮基、鹵基、羥基、醯基、巰基、烷基硫基、亞碸氧基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯二胺、氧代、或胺甲醯基。
本文所用"醯基"係指甲醯基或RX －C(O)－(例如，烷基－C(O)－，亦稱作"烷基羰基")，其中RX 及"烷基"已在上文定義。乙醯基及新戊醯基係醯基之實例。
本文所用"芳醯基"或"雜芳醯基"係指芳基－C(O)－或雜芳基－C(O)－。芳醯基或雜芳醯基之芳基及雜芳基部分視情況如先前定義經取代。
本文所用"烷氧基"係指烷基－O－，其中"烷基"已在前文定義。
本文所用"胺甲醯基"係指具有結構－O－CO－NRX RY 或－NRX －CO－O－RZ 之基團，其中RX 及RY 已在上文定義且Rz 可為脂族基團、芳基、芳脂族基團、雜環脂族基團、雜芳基、或雜芳脂族基團。
本文所用"羧基"在用於端基時係指－COOH、－COORX 、－OC(O)H、－OC(O)RX ；或在用作內部基團時係指－OC(O)－或－C(O)O－。
本文所用"鹵代脂族基團"係指經1至3個鹵素取代之脂族基團。舉例而言，術語鹵代烷基包括基團－CF3 。
本文所用"巰基"係指－SH。
本文所用"磺酸基"在末端使用時係指－SO3 H或－SO3 RX ，或在內部使用時係指－S(O)3 －。
本文所用"磺醯二胺"基在末端使用時係指結構－NRX －S(O)2 －NRY RZ 且在內部使用時係指－NRX －S(O)2 －NRY －，其中RX 、RY 及RZ 已在上文定義。
本文所用"磺醯胺"基在末端使用時係指結構－S(O)2 －NRX RY 或－NRX －S(O)2 －RZ ；或在內部使用時係指－S(O)2 －NRX －或－NRX －S(O)2 －，其中RX 、RY 及RZ 在上文定義。
本文所用"硫基"在末端使用時係指－S－RX 且在內部使用時係指－S－，其中RX 已在上文定義。硫基之實例包括脂族－S－、環脂族－S－、芳基－S－、或諸如此類。
本文所用"亞磺醯基"在末端使用時係指－S(O)－RX 且在內部使用時係指－S(O)－，其中RX 已在上文定義。例示性亞磺醯基包括脂族－S(O)－、芳基－S(O)－、(環脂族基團(脂族基團))－S(O)－、環烷基－S(O)－、雜環脂族－S(O)－、雜芳基－S(O)－、或諸如此類。
本文所用"磺醯基"在末端使用時係指－S(O)2 －RX 且在內部使用時係指－S(O)2 －，其中RX 已在上文定義。例示性磺醯基包括脂族－S(O)2 －、芳基－S(O)2 －、((環脂族基團(脂族基團))－S(O)2 －、環脂族－S(O)2 －、雜環脂族－S(O)2 －、雜芳基－S(O)2 －、(環脂族基團(醯胺基(脂族基團)))－S(O)2 －或諸如此類。
本文所用"亞碸氧基"(sulfoxy)在末端使用時係指－O－SO－RX 或－SO－O－RX 且在內部使用時係指－O－S(O)－或－S(O)－O－，其中RX 已在上文定義。
本文所用"鹵素"或"鹵基"係指氟、氯、溴、或碘。
本文所用涵蓋於"羧基"內之"烷氧羰基"在單獨使用或與另一基團連用時係指諸如烷基－O－C(O)－等基團。
本文所用"烷氧基烷基"係指諸如烷基－O－烷基等烷基，其中烷基已在上文定義。
本文所用"羰基"係指－C(O)－。
本文所用"氧代"基團係指＝O。
本文所用"胺基烷基"係指結構(RX )2 N－烷基－。
本文所用"氰基烷基"係指結構(NC)－烷基－。
本文所用"脲"係指結構－NRX －CO－NRY RZ 且"硫脲"在末端使用時係指結構－NRX －CS－NRY Rz 及－NRX －CO－NRY －或在內部使用時係指－NRX －CS－NRY －，其中RX 、RY 及Rz 已在上文定義。
本文所用"胍"係指結構－N＝C(N(RX RY ))N(RX RY )或－NRX －C(＝NRX )NRX RY ，其中RX 及RY 已在上文定義。
本文所用"脒基"係指結構－C＝(NRX )N(RX RY )，其中RX 及RY 已在上文定義。
一般而言，術語"鄰位的"係指包括兩個或多個碳原子之基團上的取代基佈局，其中該等取代基係與鄰接碳原子相連。
一般而言，術語"偕"係指包含兩個或多個碳原子之基團上取代基的佈局，其中該等取代基係與同一碳原子相連。
術語"末端"及"內部"係指基團在取代基中之位置。當基團出現在未進一步與該化學結構之其餘部分連接之取代基的末端時，該基團係在末端。羧基烷基即RX O(O)C－烷基係在末端使用之羧基之實例。當基團出現在取代基中部至與該化學結構之其餘部分相連的取代基末端時，該基團係在內部。烷基羧基(例如，烷基－C(O)－O－或烷基－O－C(O)－)及烷基羧基芳基(例如，烷基－C(O)－O－芳基－或烷基－O－C(O)－芳基－)係內部使用之羧基實例。
本文所用"環"基包括單－、二－及三－環系統，例如環脂族基團、雜環脂族基團、芳基、或雜芳基、其中每一個已在上文定義。
本文所用"橋接之雙環系統"係指雙環雜環脂族環系統或雙環環脂族環系統，其中該等環系橋接的。橋接之雙環系統之實例包括但不限於金鋼烷基、降莰基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[3.2.3]壬基、2－氧雜雙環[2.2.2]辛基、1－氮雜雙環[2.2.2]辛基、3－氮雜雙環[3.2.1]辛基及2,6－二氧雜－三環[3.3.1.03 , 7 ]壬基。橋接之雙環系統可視情況經一或多個如下取代基取代，例如烷基(包括羧基烷基、羥基烷基、及鹵代烷基例如三氟甲基)、烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷基氧基、雜環烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳烷基氧基、芳醯基、雜芳醯基、硝基羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、胺基羰基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、(環烷基烷基)羰基胺基、芳基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、(雜環烷基)羰基胺基、(雜環烷基烷基)羰基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳烷基羰基胺基、氰基、鹵基、羥基、醯基、巰基、烷基硫基、亞碸氧基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯胺、氧代、或胺甲醯基。
本文所用"脂族鏈"係指有支鏈或直鏈脂族基團(例如，烷基、烯基、或炔基)。直鏈脂族鏈具有結構－(CH2 )v －，其中v係1至6。有支鏈脂族鏈係經一或多個脂族基團取代之直鏈脂族鏈。有支鏈脂族鏈具有結構－(CHQ)v －，其中Q係氫或脂族基團；然而在至少一個情形中Q需為脂族基團。術語脂族鏈包括烷基鏈、烯基鏈及炔基鏈，其中烷基、烯基及炔基在上文定義。
片語"視情況經取代"可與片語"經取代或未經取代"交換使用。如本文所述，本發明化合物可視情況經一或多個取代基取代，例如上文所概述或如由本發明特定類別、亞類及種類所例示。如本文所述，變量R1 、R2 及R3 以及其他變量涵蓋具體變量，例如烷基及芳基。除非另有說明，否則變量R1 、R2 及R3 以及涵蓋於其中之其他變量之具體基團中的每一個均可視情況經一或多個本文所述之取代基取代。具體基團之每一取代基視情況可進一步經鹵基、氰基、氧代、烷氧基、羥基、胺基、硝基芳基、環脂族基團、雜環脂族基團、雜芳基、鹵代烷基及烷基中的1至3個所取代。舉例而言，烷基可經烷基硫基取代且烷基硫基可視情況經鹵基、氰基、氧代、烷氧基、羥基、胺基、硝基芳基、鹵代烷基及烷基中的1至3個所取代。作為進一步之實例，(環烷基)羰基胺基之環烷基部分可視情況經鹵基、氰基、烷氧基、羥基、硝基鹵代烷基及烷基中的1至3個所取代。當兩個烷氧基結合至同一原子或鄰接原子上時，該兩個烷氧基可連同其與之相連的原子形成環。
一般而言，不論前面是否有術語"視情況"術語"經取代"均係指用指定取代基之基團代替給定結構中之氫。具體取代基在上文定義中及下文化合物及其實例之說明中闡述。除非另有說明，否則一視情況經取代之基團可在該基團每一可取代之位置上具有取代基，且在任一給定結構中有一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，該取代基在每一位置上可相同或不同。環取代基(例如雜環烷基)可與另一環(例如環烷基)連接以形成螺－雙環系統，例如，兩個環享有一個共用原子。本發明涵蓋之取代基組合係彼等可促使形成穩定或在化學上可行之化合物的組合。
本文所定義之片語"穩定或化學上可行的"係指在經受可使其產生、得到檢測且較佳使其得到回收、純化之條件以及用於本文揭示之一或多個目的時未實質改變之化合物。在一些實施例中，穩定化合物或化學上可行之化合物係在在無濕氣或其他化學反應條件存在下於40℃或更低之溫度下保存至少1週時未實質改變之化合物。
將本文所用有效量定義為賦予經治療患者以治療效果之量，且其通常根據患者年齡、表面積、體重及病症確定。動物及人類之劑量相互關係(以毫克/平方米體表計)闡述於Freireich等人，Cancer Chemother.Rep. ，50：219(1966)中。體表面積可近似由患者身高及體重確定。參見例如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。本文所用"患者"係指包括人類在內之哺乳動物。
除非另有說明，否則本文繪示之結構亦意欲包括該結構之所有同分異構(例如對映異構、非對映異構及幾何異構(或構象))形式，例如每一不對稱中心之R及S構型、(Z)及(E)雙鍵同分異構體以及(Z)及(E)構象異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何異構(或構象)混合物涵蓋於本發明範疇內。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式均涵蓋於本發明範疇內。此外，除非另有說明，否則本文繪示之結構亦意欲包括僅在一或多個富含同位素原子存在時有所不同之化合物。舉例而言，具有本發明結構但氫僅由氘或氚取代或碳由富含1 3 C－或1 4 C－之碳取代之結構均涵蓋於本發明範疇內。此等化合物可用作(例如)生物分析中之分析工具或探針。
本文所用EDC係1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳二醯亞胺；HOBt係1－羥基苯并三唑；HOSuc係N－羥基琥珀醯亞胺；THF係四氫呋喃；TFA係三氟乙酸；DCM係二氯甲烷；DMAP係4－二甲基胺基吡啶；DIPEA係二異丙基乙胺；DMF係二甲基甲醯胺；TFA係三氟乙酸且CBZ係苄氧羰基，且TEMPO係2,2,6,6－四甲基六氫吡啶基氧基。
本文所用1 H NMR代表質子核磁共振，且TLC代表薄層層析法。
II.方法及中間物
在一實施例中，本發明提供用於製備式1之化合物之方法及中間物，如反應圖I中所略述。
參閱反應圖I，使用已知方法將式5之3－氮雜雙環[3.3.0]辛烷(R.Griot，Helv.Chim.Acta. ，42，67，(1959))轉化成式6之適宜的胺基甲酸烷基酯，其中R'係(例如)第三丁基或異丁基。參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons公司(1999)。
式6之N－烷氧羰基－3－氮雜雙環[3.3.0]辛烷之羧化係如下達成：首先在螯合劑存在下形成式6之2－陰離子(有關類似陰離子之形成，參見例如Daniel.J.Pippel等人，J.Org.Chem. ，1998，63 ，2；Donald J.Gallagher等人，J.Org.Chem. ，1995，60(22)，7092－7093；Shawn T.Kerrick等人，J.Am.Chem.Soc. ，1991，113(25)，9708－9710；Donald J.Gallagher等人，J.Org.Chem. ，1995，60(25)，8148－8154；及Peter Beak等人，J.Am.Chem.Soc. ，1994，116(8)，3231－3239)。式6之胺基甲酸烷基酯的2－陰離子(反應圖I中未顯示)係藉由用強鋰鹼(例如，第三丁基鋰或第二丁基鋰)在錯合劑(例如，四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基－1,2－環己基二胺、或3,7－二丙基－3,7－二氮雜雙環[3.3.1]壬烷)存在下於適宜非質子性溶劑中處理式6之化合物來製備。適宜非質子性溶劑包括(例如)第三丁基甲基醚、四氫呋喃及二甲氧基乙烷。隨後，式6之2－陰離子可用二氧化碳處理以得到式7之反式/順式2－羧酸的外消旋混合物，其中反式/順式比係30比70、40比60、50比50、60比40、80比20、90比10、95比5或大於98比2。
在一些實施例中，錯合劑可具有光學活性，(例如)金雀花鹼之光學異構體。光學活性錯合劑可誘發不對稱羧化以得到具有約10%至約95%之對映異構體超量(e.e.)的產物(參見例如Beak等人，J.Org.Chem. ，1995，60’8148－8154)。在一適宜鹼存在下平衡反式/順式混合物以得到主要為反式酸之式8，其中反式/順式比係80比20、90比10、95比5、或大於98比2。適宜鹼包括(例如)六甲基二矽氮化鋰、二異丙胺基化鋰、或2,2,6,6－四甲基六氫吡啶鋰。
在另一實施例中，用3,7－二丙基－3,7－二氮雜雙環[3.3.1]壬烷作為錯合二胺可直接提供同分異構體之反式/順式比為90比10、95比5或大於98比2之式8之羧酸並避免平衡步驟。
可將式8化合物之外消旋混合物加以離析以得到式9之單一對映異構體。可使用離析外消旋胺基酸之已知方法且包括(但不限於)光學活性胺鹽之結晶、結晶或層析分離後用光學活性醇製備2－羧酸酯及結晶或層析後製備光學活性的N－烷氧羰基衍生物。在一實施例中，將式8化合物之(R)α－胺基乙基苯或(S)1－胺基－1,2,3,4－四氫萘鹽結晶以產生式9之胺鹽。
用(例如)二碳酸二第三丁酯(Boc2 O)酯化藉由(例如)硫酸氫鈉水溶液萃取得到的式9之鹽的游離酸以得到式10之酯。在已知條件(例如甲烷磺酸)下於有機溶劑(例如第三丁基甲基醚或四氫呋喃)中去除－COOR'保護基團得到式1之化合物。
在另一實施例中，式3之雙環吡咯啶基化合物(如由下文所示化合物17所例示)可如反應圖II中所略述製備。
參閱反應圖II，式12之樟腦亞胺係藉由式11之甘胺酸第三丁基酯與(1S)－(－)樟腦在路易士酸(例如三氟化硼醚化物)存在下反應來製備。式12之胺與環戊烯羧酸甲酯之邁克爾加成反應得到式13之加成物。所示化合物13之單一同分異構體係藉由粗製產物自異丙醇與水之混合物中的重結晶獲得。用羥胺在乙酸鈉存在下去除樟腦亞胺且隨後環化可產生式14之內醯胺酯。視情況，反應混合物可用琥珀酸酐以簡化式14之期望產物及式15之樟腦衍生物的回收。藉由用鹼(例如，氫氣化鈉)處理隨後用氯甲酸苄基酯處理將式14之內醯胺轉化成其式16之苄氧羰基衍生物。用氫化物還原劑(例如，硼烷－二甲硫醚－六氫吡啶)還原式16之內醯胺可得到式17之胺基甲酸酯。苄氧羰基保護基團之去除可在還原條件(例如，氫氣)下於鈀觸媒(例如，氫氣氧化鈀)存在下達成以得到期望之式17之雙環吡咯啶酯。式17之酯的分離視情況可藉由形成鹽(例如，式1a之草酸鹽)來達成。
本發明進一步提供用於製備式2之化合物之方法。式2化合物一具體實例(其中R'4 係H，R'5 係正丙基，且R4 係環丙基)示於下式18中。
在一態樣中，化合物18可如反應圖III中所略述製備。
在反應圖III中，式20之Cbz－正纈氨酸的甲氧基甲基醯胺可藉由式19之Cbz－正纈氨酸與甲氧基甲基胺在偶合劑(例如，EDC)存在下反應來製備。用氫化物試劑(例如，氫氣化鋰鋁或二異丁基氫化鋁)在－20℃至10℃之溫度下還原式20之化合物可得到式21之正纈胺酸化合物。式22之相應氰醇的製備可藉由使式21之化合物與鹼金屬氰化物(例如，氰化鉀)在鹼金屬硫代亞硫酸鹽(例如，硫代亞硫酸鈉)存在下反應達成。式22之化合物在HCl存在下於適宜溶劑(例如，二噁烷)中且在約50℃至110℃之高溫下水解可產生相應的3－胺基－2－羥基己酸(未顯示)，可藉由與Cbz－羥基琥珀酸亞胺反應將3－胺基－2－羥基己酸轉化成式23之Cbz衍生物。式24之環丙基醯胺可由化合物23藉由與環丙胺在偶合劑(例如，EDC)存在下反應來製備。去除Cbz基團得到式18之化合物可在已知還原條件(例如，氫氣)下於鈀觸媒存在下達成。
在另一實施例中，如下方反應圖IV中所示，式18之環丙基醯胺可利用Passerini反應製備(參見例如A.Doemling等人，Angew.Chem. ，2000，112，3300至3344)。
參閱反應圖IV，Cbz－纈胺酸21與式25之環丙基異氰化物(可購自Oakwood Products公司，West Columbia，SC 29172，USA)在三氟乙酸存在下且視情況在不對稱觸媒存在下反應可得到式24之環丙基醯胺。參見例如Schreiber等人，Org.Lett. ，2004，6，4231。中間物三氟乙酸酯(未顯示)可在分離期間水解以直接得到化合物24。去除Cbz保護基團以得到式18之化合物可在先前所述之還原條件下達成。
在另一實施例中，式23之羥基－酸化合物可根據美國專利第6,020,518號；第6,087,530號及第6,639,094號中所述方法製備，其中每一專利之全文皆以引用方式併入本文中。
儘管上述反應圖III至IV中所示方法圖解說明瞭具體化合物(式18之化合物)之合成，但反應圖III及IV中之方法亦可用於製備其他式2之化合物。
在另一實施例中，如反應圖V中所示，本發明進一步提供用於製備式4之化合物之方法及中間物。
參閱反應圖V，其中R3 係第三丁基之式1雙環胺基酯與式26之經保護之胺基酸(其中Z係胺保護基團且可在不同於去除R3 保護基團之酸性、鹼性或氫化條件下去除)在偶合劑存在下反應，以得到式27之醯胺－酯。保護基團Z可自式27之醯胺－酯上去除以得到式28之胺酯化合物。
式28之含胺基化合物與經保護之胺基酸29在偶合劑存在下反應得到式30之三肽。
去除式30三肽中之保護基團Z可得到式31之游離胺基－三肽。
式31之胺基－三肽與式32之吡嗪－2－羧酸在偶合劑存在下反應可產生式33之醯胺－三肽酯。
水解式33之醯胺－三肽酯的酯可產生式34之醯胺－三肽酸；使式34之醯胺基－三肽酸與式18之胺基－羥醯胺在偶合劑存在下反應得到式35之羥基－肽。
在最後一步中，氧化式35之化合物羥基得到式4之化合物。
化合物35之氧化可用多種已知氧化劑(例如存於丙酮之鉻酸、戴斯－馬丁過碘烷(1,1－二氫－1,1,1－三乙醯氧基－1,2－苯并碘氧雜環戊烯－3(1H)－酮)、次氯酸鈉)在TEMPO存在下且視情況在鹼金屬鹵化物(例如溴化鈉)存在下達成。
在一些實施例中，35之羥基的構型係比例為約90比10至約10比90且比例通常為約60比40至約40比60之R與S同分異構體的混合物。
在另一實施例中，化合物35之羥基具有對映異構體超量為約90% ee之R構型。
在又一實施例中，化合物35之羥基具有對映異構體超量為約90% ee之S構型。
如本文所述獲得之中間物中的任一個可在自反應混合物中分離或未從中分離之情況下使用。期望之蛋白酶抑制劑可藉由連接適宜RW－、P2 －、P3 －L2 －P2 或P4 －L3 －P3 －L2 －P2 －部分獲得。胺與此一部分之偶合可使用相應羧酸或其反應性等效物在標準醯胺鍵形成或偶合條件下實施。典型偶合反應包括適宜溶劑、濃度在約0.01至10 M範圍內、較佳在約0.1至約4.0 M範圍內之胺、必要的羧酸、鹼及肽偶合劑。
若胺未經分離即使用，偶合可就地在製備胺所用之反應混合物溶劑中或在不同溶劑中實施。在此反應混合物中，可加入必要的羧酸並將反應物保持在約0℃至100℃範圍內之溫度下，較佳為約20℃至約40℃。然後在混合物中加入鹼及肽偶合劑，將混合物保持在約0℃至約60℃範圍內之溫度下，較佳為約20℃至約40℃。該鹼通常係三級胺鹼，例如三乙胺、二異丙基乙胺、N－甲基嗎啉、DBU、DBN、N－甲基咪唑，較佳為三乙胺或二異丙基乙胺。所用鹼之量一般至多為每當量胺約20當量鹼，較佳為至少約3當量鹼。肽偶合劑之實例包括DCC(二環己基碳二醯亞胺)、DIC(二異丙基碳二醯亞胺)、二－對 －甲苯醯基碳二醯亞胺、BDP(1－苯并三唑二乙基磷酸－1－環己基－3－(2－嗎啉基乙基)碳二醯亞胺)、EDC(1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基－碳二醯亞胺鹽酸鹽)、氰尿醯氟、氰尿醯氯、TFFH(六氟磷酸四甲基氟甲脒鎓)、DPPA(疊氮磷酸二苯酯)、BOP(六氟磷酸苯并三唑－1－基氧基叁(二甲基胺基)鏻)、HBTU(六氟磷酸O－苯并三唑－1－基－N,N,N',N'－四甲基)、TBTU(四氟硼酸O－苯并三唑－1－基－N,N,N',N'－四甲基)、TSTU(四氟硼酸O－(N－琥珀酸亞胺基)－N,N,N',N'－四甲基)、HATU(六氟磷酸N－[(二甲基胺基)－1－H－1,2,3－三唑并[4,5,6]－吡啶－1－基亞甲基]－N－甲基甲銨N－氧化物)、BOP－Cl(雙(2－氧代－3－噁唑啶基)膦醯氯)、PyBOP(四氟磷酸(1－H－1,2,3－苯并三唑－1－基氧基)－叁(吡咯啶基)鏻)、BrOP(六氟磷酸溴叁(二甲基胺基)鏻)、DEPBT(3－(二乙氧基磷醯基氧基)－1,2,3－苯并三嗪－4(3H)－酮)、或PyBrOP(六氟磷酸溴叁(吡咯啶基)鏻)。EDC、HOAT、BOP－Cl及PyBrOP係較佳肽偶合劑。肽偶合劑之量在約1.0至約10.0當量範圍內。可用於醯胺鍵形成反應之可選試劑包括DMAP(4－二甲基胺基吡啶)或活性酯試劑，例如HOBT(1－羥基苯并三唑)、HOAT(羥基氮雜苯并三唑)、HOSu(羥基琥珀醯亞胺)、HONB(內－N－羥基－5－降莰烯－2,3－二甲醯胺)，量在約1.0至約10.0當量範圍內。
或者，人們可用反應等量之R1 羧酸，例如RW－C(＝O)X1 、P2 －C(＝O)X1 、P3 －L2 －P2 －C(＝O)X1 或P4 －L3 －P3 －L2 －P2 －C(＝O)X1 (其中C(＝O)X1 係在偶合反應中較COOH更具反應性之基團)處理胺。－C(＝O)X1 之實例包括其中X1 係Cl、F、OC(＝O)R(舉例而言，R係脂族或芳基)、－SH、－SR、－SAr或－SeAr之基團。
本文所定義之酸及胺保護基團為業內已知(參見例如T.W.Greene及P.G.M Wutz，"Protective Groups in Organic Synthesis,"第3版，John Wiley & Sons公司(1999)，及本書之早期版本。用於酸之適宜保護基團的實例包括第三丁氧基、苄基氧基、烯丙基氧基及甲氧基甲氧基。用於胺之適宜保護基團之實例包括胺基甲酸9－茀基甲基酯、胺基甲酸第三丁基酯、胺基甲酸苄基酯、三氟乙醯胺及對－甲苯磺醯胺。已知有多種化學基團可用作蛋白酶抑制劑之RW－、P2 －、P3 －L2 －P2 或P4 －L3 －P3 －L2 －P2 －部分。此等基團之實例報導於下列出版物中：WO 97/43310、美國專利第20020016294號、WO 01/81325、WO 02/08198、WO 01/77113、WO 02/08187、WO 02/08256、WO 02/08244、WO 03/006490、WO 01/74768、WO 99/50230、WO 98/17679、WO 02/48157、美國專利第20020177725號、WO 02/060926、美國專利第20030008828號、WO 02/48116、WO 01/64678、WO 01/07407、WO 98/46630、WO 00/59929、WO 99/07733、WO 00/09588、美國專利第20020016442號、WO 00/09543、WO 99/07734、美國專利第6,018,020號、美國專利第6,265,380號、美國專利第6,608,027號、美國專利第20020032175號、美國專利第20050080017號、WO 98/22496、美國專利第5,866,684號、WO 02/079234、WO 00/31129、WO 99/38888、WO 99/64442、WO 2004072243、及WO 02/18369，該等專利案之全文以引用方式併入本文中。
儘管在反應圖V中對於式4之化合物僅圖解說明瞭單一立體異構體，但本發明意欲包括繪示於I之式4的所有立體異構體。所有此等立體異構體可以相同方法藉助含有不同立體構型碳原子之試劑製備，例如，或；或；或 或。
III.實例
列示如下製備型實例以使人們更為全面地瞭解本發明。此等實例僅為舉例說明而不應將其理解為以任何方式限制本發明之範疇。
製備物1：3,7－二丙基－3,7－二氮雜雙環[3.3.1]壬烷
方法1 在配備有機械攪拌器、熱電偶、冷凝器及填料漏斗之5公升3－頸燒瓶中，於氮氣氣氛下邊攪拌邊填裝入1－丙基－4－六氫吡啶酮(100克，0.71莫耳)、低聚甲醛(50克，1.67莫耳)及乙醇(2.0公升)。填裝入乙酸(90毫升，1.56莫耳)並使混合物升溫至40℃。在另一燒瓶中將丙胺(64毫升，0.78莫耳)溶於乙醇(500毫升)中。將此溶液在7至8小時內加入上述混合物中。將該混合物在40℃下攪拌額外1.5小時，隨後冷卻至環境溫度。混合物經由Celite墊過濾，並將Celite用乙醇漂洗(兩次，每次100毫升)。將該溶液在真空中濃縮並加入二乙二醇(1.0公升)。在另一燒瓶中將氫氧化鉀(160克)溶於水(190毫升)。將該溶液邊攪拌邊加入二乙二醇混合物中，隨後將混合物升溫至85℃。在2小時內加入單水合肼(96毫升)，並將所得混合物在85℃下攪拌另外1小時。邊噴射氮氣邊將混合物升溫至160℃浴溫，同時將蒸餾物收集在Dean－Stark分水器中。在收集上層產物相的同時將下層水相送回至反應燒瓶中。重複該過程直至產物不再作為與水之共沸混合物蒸餾出來為止。該過程期間罐溫在135至160℃之間變化。將收集到之上層相餾分合並且溶於庚烷(160毫升)中。用水(兩次，每次120毫升)洗滌溶液，並將合併之水相用庚烷萃取(兩次，每次100毫升)。將合併之有機相濃縮以得到標題化合物(85.3克，57%產率)。
1 H NMR(DMSO－d6 ,500 MHz)：δ 2.60(dd,J＝10.88,2.04 Hz,4H)，2.23(dd,J＝10.88,4.58 Hz,4H)，2.12(t,J＝7.74 Hz,4H)，1.91－1.84(m,2H)，1.44－1.35(m,6H)，0.85(t,J＝7.25 Hz,6H)。
方法2 在氮氣氣氛下，將乙酸(260毫升，4.67莫耳)加入存於配備有機械攪拌器、熱電偶及冷凝器之四頸12公升燒瓶中的1－丙基－4－六氫吡啶酮(300克，2.12莫耳)、低聚甲醛(150克，5.00莫耳)及乙醇(6.00公升)之混合物中。將該不均勻混合物升溫至40℃並在7.5小時時間內加入丙胺(192毫升，2.34莫耳)溶於乙醇(1.50公升)之溶液。添加完成後使該混合物在40℃下保持1.5小時。將混合物冷卻至22至25℃並過濾。用乙醇洗滌收集到的固體(兩次，每次200毫升)並將合併之濾液在真空蒸餾(90毫米汞柱，50至55℃)下濃縮至約1.0公升。加入二乙二醇(2.60公升)，隨後加入氫氧化鉀(477克)溶於水(570毫升)之溶液。將反應混合物加熱至85℃並在2小時內加入單水合肼(279毫升)。添加完成後在85℃下持續加熱1小時，隨後將混合物加熱至155℃同時收集分為兩層之蒸餾物。將下層定期送回至反應混合物中。在155至165℃下持續加熱直至上層之蒸餾停止。上層產物層用庚烷(480毫升)稀釋並用水洗滌(兩次，每次240毫升)，合併之水性相用庚烷萃取(兩次，每次300毫升)。將合併之庚烷萃取物濃縮以得到淡黃色液體狀標題化合物(233克，52%產率)。
製備物2：(S)－3－胺基－N－環丙基－2－羥基己醯胺(18)
將配備有頂置攪拌器、填料漏斗、熱電偶及氮氣/氫進口之250毫升圓底燒瓶用氮氣吹洗數分鐘。將經保護之胺基－羥基酸(10.0克，0.035莫耳)及N－羥基琥珀醯亞胺(9.0克，0.078莫耳，2.2莫耳當量)加入該燒瓶中隨後加入105毫升DMF。在20±5℃下攪拌該混合物直至得到澄清溶液(約15分鐘)。將燒瓶冷卻至－9.8℃(冰/丙酮浴)。在燒瓶中一次加入EDC．HCl(13.6克，0.071莫耳，2.0莫耳當量)。將燒瓶中內容物在－5±5℃下攪拌3小時。將反應燒瓶內容物冷卻至－10±3℃並經由填料漏斗加入環丙胺(4.89克，0.085莫耳，2.4莫耳當量)，同時將溫度保持在5±3℃範圍內。將反應混合物在5±5℃下攪拌60分鐘，然後慢慢升溫至室溫並攪拌過夜。將反應混合物轉移至更大的圓底燒瓶中並在室溫藉助加入水(270毫升)來淬滅。DMF/水性層用三份EtOAc(150毫升)在35至40℃下萃取，合併之EtOAc萃取物用水(兩次，每次300毫升)，隨後用10% NaHCO3 溶液(300毫升)且最後用水(300毫升)洗滌。將EtOAc層在大氣壓力下濃縮並加入庚烷(100毫升)。繼續在80±5℃下蒸餾並額外加入庚烷(50毫升)以自溶液中結晶出產物。將混合物在85℃下保持2小時，緩慢冷卻至室溫，並保持1小時。產物經真空過濾並於30℃在25毫米泵柱下過夜乾燥以得到粗製產物(12.86克)。將一份11.44克之粗製產物置於250毫升圓底燒瓶中，加入50毫升MTBE，並將濃稠之漿液在室溫攪拌3小時。產物經過濾且濾餅用MTBE(50毫升)洗滌。取樣經乾燥產物(6.4克)以進行重量%分析(92.2重量%)及HPLC A%(100 A%)。
將配備有頂置攪拌器、壓載箱、熱電偶及氮氣/氫進口之1.0公升Buchi氫化器皿用氮氣吹洗數分鐘。將經保護之胺基－羥基醯胺(49.9克，0.156莫耳，如上所述製備)及20%碳載Pd(OH)2 (2.85克，0.002莫耳，以重量計50%水)填裝入該器皿中隨後加入700毫升MeOH。將混合物在40℃下攪拌直至起始材料溶解為止(約15分鐘)。該器皿及壓載箱用氮氣吹洗2次達40 psig，用氮氣通氣至大氣壓力，並用氫氣加壓2次達40 psig，每次均通氣回至大氣壓力。最終將壓載箱加壓至400 psig並經由壓載箱將該器皿加壓至30 psig。氫化器皿在40℃下及30 psig氫氣(經由壓載箱調節)下保持2小時。器皿用氮氣通氣至大氣壓力並取樣漿液進行剩餘起始材料之HPLC分析(1.8%；限度＝0.5%兩種非對映異構體)。該器皿用氫氣重新吹洗並重新加壓至30 psig並在40℃下保持額外30分鐘。用氮氣將該器皿通氣至大氣壓力並對漿液樣品進行剩餘胺基－醯胺之HPLC分析(1.1%；限度＝0.5%兩種對映異構體)。該器皿用氫氣重新吹洗並重新加壓並在40℃下保持額外40分鐘。將該器皿通氣至大氣壓力並過夜保持在氮氣氣氛下。
對樣品進行剩餘經保護之胺基－羥基醯胺HPLC分析(未檢測到；限度0.5%兩種對映異構體)。加入一份過夜攪拌期間自溶液中結晶出之產物及額外300毫升MeOH以溶解該產物。將漿液升溫至45℃以確保溶解，然後經由Celite床在45℃下過濾。濕濾餅用MeOH(250毫升)漂洗並將濾液在大氣壓力下蒸餾以使體積達約150毫升。加入乙酸乙酯(300毫升)並繼續在大氣壓力下蒸餾，再使體積達150毫升。此過程重複兩次以上。於75℃下在燒瓶中加入庚烷(150毫升)並將內容物冷卻至室溫且最終於冰/水浴中冷卻至5℃。收集結晶產物，濕濾餅用庚烷(75毫升)洗滌冰在40℃於減壓下過夜乾燥。分離灰白色固體狀游離胺基－醯胺(21.2克，0.114莫耳，73.1%產率)，HPLC純度為98.5 A%且重量/重量分析為94.2重量%。
實例1：N－第三丁氧羰基－3－氮雜雙環[3.3.0]辛烷(6)
方法1 在處於氮氣中的配備有機械攪拌器、500毫升填料漏斗及溫度計之2公升3－頸圓底燒瓶中邊攪拌邊填裝入3－氮雜雙環[3.3.0]壬烷鹽酸鹽(100克，0.677莫耳)、碳酸鉀(187克，1.35莫耳)、第三丁基甲基醚(220毫升)及水(160毫升)。將混合物冷卻至14至16℃。在另一500毫升愛倫美氏燒瓶中填裝入Boc2 O(二碳酸二第三丁酯)(145克，0.644莫耳)及第三丁基甲基醚(190毫升)。攪拌混合物直至達到完全溶解。將溶液倒入填料漏斗並加至上述反應混合物中，同時使反應溫度保持在25℃以下。加入水(290毫升)以溶解固體，並將混合物攪拌10至15分鐘。分離下層水性相後，有機相用5% NaHSO4 水溶液洗滌(兩次，每次145毫升)，然後用水(145毫升)洗滌。將有機相濃縮並加入甲基第三丁基醚(1.3公升)以得到標題化合物溶於第三丁基甲基醚之溶液。參見例如R.Griot，Helv.Chim.Acta. ，42，67(1959)。
方法2 將碳酸鉀(187克，1.35莫耳)溶於水(160毫升)之溶液加入3－氮雜雙環[3.3.0]辛烷鹽酸鹽(100克，0.677莫耳)與第三丁基甲基醚(220毫升)之混合物中，且將所得混合物冷卻至14－16℃。加入Boc2 O(145克，0.644莫耳)溶於第三丁基甲基醚(190毫升)之溶液，同時將溫度保持在35℃以下。添加後，將混合物攪拌1小時然後過濾。固體用MTBE(50毫升)洗滌。分離各相且有機相用5% NaHSO4 水溶液(兩次，每次145毫升)及水(145毫升)洗滌並在真空下濃縮至300毫升。加入MTBE(300毫升)並將混合物濃縮以去除水使水含量低於550 ppm。濃縮物用MTBE(400毫升)稀釋以生成標題化合物溶於MTBE之溶液。
實例2：外消旋－2－(第三丁氧羰基)八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸(7)
方法1 將來自實例1，方法1之溶液填裝入配備有機械攪拌器、填料漏斗、ReactIR探針及溫度計之5公升4－頸燒瓶中。將3,7－二丙基－3,7－二氮雜雙環[3.3.1]壬烷(183克，0.88莫耳)填裝入該燒瓶中。開始在ReactIR儀器上採集數據，並將溶液冷卻至－72至－75℃。將第二丁基鋰(600毫升，1.6 M，存於環己烷)慢慢加入該反應混合物中，同時使反應溫度保持在－69℃以下。用ReactIR儀器監測添加，且在3次連續掃描(2分鐘間隔)中1698公分－ 1 處吸收已消失且1654公分－ 1 處吸收停止增加後停止添加。將溶液在－75至－72℃下攪拌3小時。將CO2 存於氮氣之10%混合物小心噴射至反應混合物中，同時使反應溫度保持在－70℃以下。在ReactIR譜(2350公分－ 1 )中出現CO2 吸收後停止噴射。將混合物升溫至0至5℃，且加入30重量% NaHSO4 (1.4公升)之溶液。使混合物升溫至22至25℃並攪拌30分鐘。分離水相且有機相用水(700毫升)洗滌。輕輕倒出水相將有機相濃縮以生成標題化合物。
方法2 將3,7－二丙基－3,7－二氮雜雙環[3.3.1]壬烷(183克，0.87莫耳)溶於MTBE(300毫升)之溶液加入存於配備有機械攪拌器、填料漏斗、ReactIR探針及溫度計之燒瓶中的來自實例1，方法2之N－第三丁氧羰基－3－氮雜雙環[3.3.0]辛烷溶液中並將該混合物冷卻至－75至－72℃。加入第二丁基鋰溶液(510毫升，1.6 M)，同時使反應溫度保持在－70℃以下，直至1698公分－ 1 處吸收已消失且1654公分－ 1 處吸收停止增加為止。將溶液在－75至－72℃下攪拌3小時。反應混合物用存於N2 之10% CO2 噴射，同時使反應溫度保持在－70℃以下。在ReactIR譜(2339公分－ 1 )中出現CO2 吸收時停止噴射。使混合物升溫至0至5℃並加入30重量% NaHSO4 之溶液(1.4公升)且使混合物升溫至22至25℃然後攪拌30分鐘。分離各相並檢查水相以確保pH低於3。有機相用水(700毫升)洗滌，然後濃縮至300毫升。加入乙酸乙酯(1.7公升)並將混合物兩次濃縮至300毫升以得到標題化合物溶於乙酸乙酯之溶液。
實例3：(1S,3aR,6aS)－2－(第三丁氧羰基)八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸(S)－1,2,3,4－四氫萘－1－銨(9a)
方法1 在實例2，方法1之剩餘物中加入乙酸乙酯(2.3公升)，並混合物經由Celite墊過濾。加入(S)－1,2,3,4－四氫－1－萘胺(56.7克，0.385莫耳)並將溶液在22至25℃下攪拌3至4小時。過濾混合物並用乙酸乙酯(200毫升)漂洗固體。將固體在20至30℃於真空下乾燥4小時以得到99.02克產物(73%產率，90% ee，由對掌HPLC測定)。
在配備有溫度控制器、機械攪拌器、回流冷凝器及氮氣鼓泡器之3－頸RBF中填裝入(S)－1,2,3,4－四氫－1－萘基銨鹽(88.98克，0.22莫耳)、乙酸乙酯(712毫升)及2－丙醇(666毫升)。邊攪拌邊使混合物升溫至70至75℃。將該混合物攪拌15至30分鐘，然後在1小時內冷卻至－5至－10℃。過濾所得漿液並用冷乙酸乙酯(180毫升)漂洗固體。在35至40℃於真空中乾燥固體以得到7.37克白色固體(83%產率，98% ee)。
方法2 將來自實例2，方法2之外消旋N－第三丁氧羰基－3－氮雜雙環[3.3.0]辛烷－2－羧酸的乙酸乙酯溶液加入(S)－1,2,3,4－四氫－1－萘胺(56.7克，0.385莫耳)溶於乙酸乙酯(300毫升)之溶液中。將混合物在22至25℃下攪拌3至4小時，然後過濾，並用乙酸乙酯(200毫升)洗滌固體。將產物在20至30℃於真空下乾燥4小時以得到標題化合物(99.02克，36%產率)，其中非對映異構體比係95比5。
將如上製備之鹽(89.0克)、乙酸乙酯與2－丙醇之混合物升溫至70至75℃直至完全溶解。將混合物在2小時內冷卻至－5至－10℃並攪拌3至4小時。過濾混合物並將產物在35至40℃下乾燥以得到標題化合物(73.7克，83%產率，>99.5% ee)。
實例4：(1S,3aR,6aS)－2－(第三丁氧羰基)八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸(R)－1－苯基乙銨(9b)
在外消旋N－第三丁氧羰基－3－氮雜雙環[3.3.0]辛烷－2－羧酸(4.66克)溶於乙酸乙酯(100毫升)之溶液中加入(R)－α－甲基苄基胺(56.7克)並將該溶液在22至25℃下攪拌16小時。過濾混合物並用乙酸乙酯漂洗固體。在20至30℃於真空下將固體乾燥4小時以得到1.47克產物(43%，82% ee，外：內非對映異構體比為92：8)。
實例5：草酸(1S,3aR,6aS)－第三丁基八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸第三丁基酯
方法1 將依實例3，方法1製備之(S)－1,2,3,4－四氫－1－萘基銨鹽(81.7克，0.203莫耳)、第三丁基甲基醚(400毫升)及5% NaHSO4 －H2 O(867毫升，0.304莫耳)之混合物攪拌30分鐘直至所有固體溶解。有機相用水(334毫升)洗滌然後濃縮至259毫升。加入第三丁基甲基醚(334毫升)並將溶液再次濃縮至259毫升。該添加－濃縮過程重複兩次以上。最後一次濃縮後，加入t －BuOH(158毫升)及二甲基胺基吡啶(5.04克，41.3毫莫耳)。加入Boc2 O(67.6克，0.31莫耳)溶於第三丁基甲基醚(52.0毫升)之溶液。在環境溫度攪拌5小時後，加入第三丁基甲基醚(158毫升)及5% NaHSO4 －H2 O水溶液(260毫升)且將所得混合物加以攪拌。有機相用5% NaCl水溶液洗滌(兩次，每次260毫升)。將有機相濃縮至320毫升，並加入四氫呋喃(320毫升)。將有機相再次濃縮至320毫升，並加入四氫呋喃(320毫升)。又一次濃縮至320毫升後，加入甲烷磺酸(80.1克，0.62莫耳)並將溶液在環境溫度攪拌4.5小時。將該反應混合物加入30% K2 CO3 水溶液(571毫升)中並加以攪拌。水相用乙酸異丙酯(320毫升)萃取。將合併之有機相濃縮至320毫升，並加入乙酸異丙酯(320毫升)。將有機溶液再次濃縮至320毫升。有機相用水(320毫升)洗滌。將乙酸異丙酯(320毫升)加入有機相並將溶液濃縮至192毫升。再一次加入乙酸異丙酯(320毫升)，並將有機溶液濃縮至192毫升。將草酸溶於乙酸異丙酯(448毫升)之溶液(24.1克，267毫莫耳)在2小時內加入有機溶液中。將該混合物攪拌2至4小時，並將漿液過濾。該等白色固體用乙酸異丙酯(100毫升)漂洗並在35至40℃於真空下乾燥以產生52.6克標題化合物(85%產率)。
方法2 將由實例3，方法2之方法製備的(S)－1,2,3,4－四氫－1－萘基銨鹽(148克，0.609莫耳)、第三丁基甲基醚(726毫升)及5%NaHSO4 －H2 O(1.58公升，0.913莫耳)之混合物加以攪拌直至所有固體已溶解。分離各相且用水(726毫升)洗滌有機相。將有機相濃縮至約400毫升。加入第三丁基甲基醚(726毫升)並將混合物濃縮至590毫升。重複添加第三丁基甲基醚及濃縮以得到350毫升之終體積。加入二甲基胺基吡啶(8.42克，68.9毫莫耳)及第三丁醇(260毫升)，隨後在0.5小時內加入Boc2 O(112克，0.52莫耳)溶於MTBE(88毫升)之溶液。將該混合物在22至25℃下攪拌5小時。加入5%硫酸氫鈉溶於水之溶液並將混合物攪拌0.5小時。有機相用5%氯化鈉洗滌(兩次，每次440毫升)並濃縮至270毫升。加入四氫呋喃(540毫升)並將混合物濃縮至270毫升；將此步驟重複兩次以上以得到270毫升之終體積。在0.5小時內加入甲烷磺酸(67毫升)，同時將溫度保持在30℃以下並將混合物在22至25℃下攪拌12小時。將該混合物加入30%碳酸鉀水溶液(478毫升)中，同時將溫度保持在22至25℃。過濾混合物，分離各相且水相用乙酸異丙酯萃取(兩次，每次540毫升)。將有機相濃縮至270毫升，隨後用乙酸異丙酯(540毫升)蒸發兩次以得到540毫升之終體積。有機相用水洗滌(兩次，540毫升)，然後用乙酸異丙酯(320毫升)蒸發兩次以得到320毫升之終體積。加入額外乙酸異丙酯(429毫升)，隨後在2小時內加入草酸(40.4克，0.448莫耳)溶於第三丁基甲基醚(321毫升)之溶液，同時將溫度保持在22至25℃。將該混合物在22至25℃下攪拌3小時然後過濾。濾餅用乙酸異丙酯(100毫升)洗滌且將產物在35至40℃於真空下乾燥以得到白色固體狀標題化合物(88.4克，81%)。
實例6：2－((S)－2－(苄氧羰基胺基)－3,3－二甲基丁醯基)八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸(1S,3aR,6aS)－第三丁基酯(27)
方法1 將一配備有頂置攪拌器、冷凝器、熱電偶及氮氣出口之3公升3－頸圓底燒瓶用氮氣吹洗數分鐘。在另一燒瓶中，將硫酸(46.2毫升，0.867莫耳)用442毫升水稀釋。使該溶液稍微冷卻。將Cbz－L－第三－白胺酸二環己基胺鹽(330.0克，0.739莫耳)填裝入該反應燒瓶中。在該反應器中加入第三丁基甲基醚(1620毫升)，並將混合物加以攪拌以懸浮該鹽。將上述製備之酸溶液在約10分鐘加入反應器內，同時將溫度保持在20±5℃。將混合物在室溫攪拌約1小時，然後緩慢地用水(455毫升)稀釋。停止攪拌，並使各層靜置。分離出下層(水性)相以得到pH 1之1100毫升無色溶液。於留在燒瓶之有機相中填裝入額外的水(200毫升)。將該混合物在室溫下攪拌約1小時。停止攪拌，並使各層靜置。分離出下層(水性)相以得到pH 2之500毫升無色溶液。將有機相加熱至約35℃，用DMF(300毫升)稀釋，並在減壓下濃縮至蒸餾明顯減慢之時間點，使濃縮物達約500毫升。無需漂洗將濃縮物轉移至1公升Schott瓶中。該濃縮液(即澄清無色溶液)重511.6克。根據溶液分析分析及溶液重量，該溶液含有187.2克(0.706莫耳)Cbz－L－第三－白胺酸。
在配備有頂置攪拌器、熱電偶、填料漏斗及氮氣進口之5公升4－頸圓底燒瓶中填裝入HOBT．H2 O(103.73克，0.678莫耳，1.20莫耳當量)、EDC．HCl(129.48克，0.675莫耳，1.20莫耳當量)及DMF(480毫升)。將該漿液冷卻至0至5℃。在47分鐘內將酸Cbz－L－第三－白胺酸溶於DMF(491.3克，0.745莫耳，1.32莫耳當量)之36.6重量%溶液加入反應混合物中，同時使溫度保持在0至5℃。將反應混合物攪拌1小時27分鐘。在53分鐘內加入3－氮雜雙環(3.3.0)辛烷－2－羧酸第三丁基酯溶於乙酸異丙酯(28.8重量%，414.3克，0.564莫耳)之溶液，同時使反應溫度保持在0至5.1℃。使反應混合物在約1小時內升溫至20±5℃。在5分鐘內加入4－甲基嗎啉(34.29克，0.339莫耳，0.60莫耳當量)。將反應混合物攪拌16小時，隨後在反應溶液中加入乙酸異丙酯(980毫升)。將組胺．2HCl(41.58克，0.226莫耳，0.40莫耳當量)溶於水(53.02克)之溶液於4分鐘內加入反應混合物中，隨後加入4－甲基嗎啉(45.69克，0.45莫耳，0.80莫耳當量)。3.5小時後自反應混合物中取樣。加入水(758毫升)，將混合物攪拌約20分鐘，隨後使之靜置11分鐘。分離各相。將水相用乙酸異丙酯(716毫升)萃取且將有機相合併。藉由在水(1435毫升)中加入37重量%鹽酸(128.3毫升)來製備1 N HCl水溶液。將有機相用1 N鹽酸洗滌約20分鐘。藉由於水(1540毫升)中溶解K2 CO3 (171克，1.23莫耳，2.19莫耳當量)來製備10重量% K2 CO3 水溶液。有機相用該10重量% K2 CO3 水溶液洗滌約20分鐘。自最終的澄清黃色很淺之有機溶液(重1862.1克)中取樣並使之接受溶液分析。根據溶液分析及溶液重量，該溶液含有238.3克(0.520莫耳)產物標題化合物。
1 H NMR(DMSO－d6 ,500 MHz)：δ 7.37 ppm(5 H,s)，7.25－7.33 ppm(1 H,m)，5.03 ppm(2 H,s)，4.17 ppm(1 H,d)，3.98 ppm(1 H,d)，3.67－3.75 ppm(2 H,m)，2.62－2.74 ppm(1 H,m)，2.48－2.56 ppm(1 H,m)，1.72－1.89 ppm(2 H,m)，1.60－1.69 ppm(1 H,m)，1.45－1.58 ppm(2 H,m)，1.38 ppm(9 H,s)，1.36－1.42 ppm(1 H,m)，0.97 ppm(9 H,s)。
方法2 將碳酸鉀(73.3克)溶於水(220毫升)之溶液加入草酸(1S,2S,5R)3－氮雜雙環[3.3.0]辛烷－2－羧酸第三丁基酯(80.0克)存於乙酸異丙酯(400毫升)之懸浮液中，同時將溫度保持在約20℃。將該混合物攪拌0.5小時，分離各相且有機相用25%重量/重量碳酸鉀水溶液(80毫升)洗滌以得到游離鹼之溶液。在另一燒瓶中，將硫酸水溶液(400毫升，0.863 M)加入Cbz－第三－白胺酸二環己基胺鹽(118.4克)存於第三丁基甲基醚(640毫升)之懸浮液中，同時將溫度保持在約20℃。將該混合物攪拌0.5小時，分離各相且有機相用水(200毫升)洗滌。分離該相並在有機相中加入N－甲基嗎啉(80毫升)加入，並將之於減壓下在40℃濃縮至80毫升以得到該游離酸溶於N－甲基嗎啉之溶液。將此溶液在0至10℃下加入EDC．HCl(50.8克)HOBt水合物(40.6克)存於N－甲基嗎啉(280毫升)之混合物中將該混合物在約5℃下攪拌1小時。在0至20℃下加入來自上文之3－氮雜雙環[3.3.0]辛烷－2－羧酸，第三丁基酯之溶液，隨後加入N－甲基嗎啉(32毫升)。將該混合物攪拌6小時，然後用乙酸異丙酯(600毫升)稀釋，隨後加入1 N HCl(400毫升)。攪拌0.5小時後，分離各相且有機相用25%重量/重量碳酸鉀水溶液(400毫升)及水(80毫升)洗滌。將該混合物攪拌約1小時並分離各相以得到標題化合物溶於乙酸異丙酯之溶液。
方法3 將草酸(1S,2S,5R)3－氮雜雙環[3.3.0]辛烷－2－羧酸第三丁基酯(1.0當量)懸浮於乙酸異丙酯(6體積)中且在20至25℃下加入碳酸鉀(3.0當量)溶於水之溶液(3.5體積)。將該混合物攪拌3小時然後分離各相。有機相用水(2體積)洗滌。
將Cbz－第三－白胺酸二環己基胺鹽(1.05當量)懸浮於乙酸異丙酯(6體積)中且在20至25℃下加入溶於水(5體積)之硫酸(1.3當量)。將該混合物攪拌30分鐘，分離各相，且有機相用水洗滌兩次(每次2.5體積)。
將上述兩個溶液合並且隨後冷卻至0至5℃。將HOBt水合物(1.1當量)及EDC(1.1當量)懸浮於該混合物中並將混合物攪拌6小時。混合物用水(5體積)洗滌並用L－離胺酸(1當量)及N－甲基嗎啉(NMM)(2當量)在20至25℃下處理所得有機相以破壞過量之活化酯。然後用5%碳酸鉀(5體積)、1 N鹽酸(5體積)、5%碳酸鉀(5體積)及水(兩次，每次5體積)洗滌混合物以得到標題化合物溶於乙酸異丙酯之溶液。
實例7：2－((S)－2－胺基－3,3－二甲基丁醯基)－八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸(1S,3aR,6aS)－第三丁基酯(28)
方法1 將1公升Buchi氫化器用氮氣吹洗三次。將一份307.8克之2－((S)－2－(苄氧羰基胺基)－3,3－二甲基丁醯基)八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸(1S,3aR,6aS)－第三丁基酯(如由實例6，方法1之方法製備)溶於乙酸異丙酯(39.39克，0.086莫耳)的12.8重量%溶液填裝入該反應器中。在該反應器中加入乙酸異丙酯(100毫升)。製備50%水及濕的20% Pd(OH)2 /碳(3.97克)存於乙酸異丙酯(168毫升)之漿液並將器填裝入該反應器中且開始攪拌。反應器用氮氣加壓至30 psig並通氣降至大氣壓力。將此重複兩次。反應器用氫氣加壓至30 psig並通分降至大氣壓力。將此重複兩次。反應器用氫氣加壓至30 psig並在環境溫度攪拌1小時。用具有Whatman # 1濾紙之布氏漏斗過濾混合物以去除觸媒。用乙酸異丙酯(80毫升)洗滌濾餅。使用617克及290.6克之起始Cbz化合物的12.8重量%溶液將該步驟重複兩次以上。將來自三次氫化作用之材料合併並在減壓下蒸餾(28" Hg)。就標題化合物對所得溶液(468.68克)加以分析(23.2%，98.9%純度)。
1 H NMR(DMSO－d6 ,500 MHz)：δ 3.96 ppm(1 H,d)，3.67ppm(1 H,dd),3.53 ppm(1 H,dd),3.19 ppm(1 H,s),2.66－2.75 ppm(1 H,m),2.49－2.53 ppm(1 H,m),1.75－1.92 ppm(2 H,m),1.66－1.74 ppm(1 H,m),1.48－1.60 ppm(4 H,m),1.38 ppm(9 H,s),1.36－1.42 ppm(1 H,m),0.91 ppm(9 H,s)。
方法2 將來自實例6，方法2之Cbz衍生物27的溶液加入存於氫化裝置之20% Pd(OH)2/水(50%，12.2克)中。該裝置用氫氣加壓至30 psi然後在約20℃下攪拌2小時。過濾混合物以去除觸媒，濾餅用乙酸異丙酯(160毫升)洗滌。合併之濾液用約4體積庚烷在40℃下蒸發2至3次以去除乙酸異丙酯。將所得漿液將冷卻至0℃，過濾並將產物在真空下乾燥以得到標題化合物(78.8克，98.3%純度)。
方法3 將來自實例6，方法3的2－((S)－2－胺基－3,3－二甲基丁醯基)－八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸(1S,3aR,6aS)－第三丁基酯溶於乙酸異丙酯之溶液加入20% Pd(OH)2(2重量%上樣，50%濕)中並將混合物在2巴及20至25℃下氫化2小時。藉由過濾去除觸媒並用乙酸異丙酯(2體積)洗滌。將濾液於減壓下在40℃濃縮至10體積以得到標題化合物溶於乙酸異丙酯之溶液。
實例8：2－((S)－2－((S)－2－(苄氧羰基胺基)－2－環己基乙醯胺基)－3,3－二甲基丁醯基)八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸(1S,3aR,6aS)－第三丁基酯(30)
方法1 在配備有頂置攪拌器、熱電偶、填料漏斗、氮氣出口及冰/水浴置3公升3－頸圓底燒瓶中填裝入HOBt．H2 O(51.74克；0.338莫耳，1.05莫耳當量)、EDC．HCl(64.8克；0.338莫耳，1.05莫耳當量)，隨後加入DMF(197.1克，208.8毫升)並開始攪拌。將漿液冷卻至0至5℃，然後製備酸29(98.45克；0.338莫耳，1.05莫耳當量)溶於DMF(172.4克；182.9毫升)之溶液並填裝入填料漏斗中。將此在約30分鐘內加入水浴中，同時將溫度保持在0至5℃。添加完成後立即將反應混合物在0至5℃下攪拌2小時。將胺28溶於乙酸異丙酯之溶液(450克溶液；含有104.4克酸29，0.322莫耳)填裝入一填料漏斗中且係在1小時內逐滴加入，同時將溫度保持在0至5℃。樣品分析表明反應不完全且加入額外EDC鹽酸鹽(3.89克)。3小時後，樣品分析表明餘下1.8%胺28。於DMF(10.44毫升)中製備HOBT．H2 O(2.59克；0.0169莫耳)及EDC．HCl(3.24克；0.0169莫耳)之漿液並將之冷卻至0至5℃。製備酸29(4.92克；0.169莫耳)溶於DMF(10.44毫升)之溶液並將之在30分鐘內加入EDC．HCl及HOBT存於DMF之漿液中，同時將反應溫度保持在0至5℃。將該混合物在0至5℃下攪拌1小時，然後將之加入原始混合物中，同時將溫度保持在0至5℃。將該混合物在約25℃下攪拌14小時。製備組胺．2HCl(11.84克；0.064莫耳)溶於水(8.9毫升)之溶液並將之在5至10分鐘內加入反應混合物中。在該配料內於約10分鐘內加入一份4－甲基嗎啉(13.01克；0.129莫耳)，同時將配料溫度保持在20±5℃。反應混合物用乙酸異丙酯(443毫升)稀釋，隨後用水(585毫升)稀釋。加入碳酸鉀(57.8克)溶於水(585毫升)之溶液並將混合物攪拌0.5小時。分離各層且水性層用乙酸異丙酯萃取兩次(兩次，每次235毫升)。合併之有機相用18% HCl溶於水之水溶液(585毫升)洗滌，然後用溶於水(585毫升)之NaHCO3 (43.25克)洗滌。分離各層以得到產物30溶於乙酸異丙酯之淺黃色溶液，重1159.3克(1275毫升)，含有存於乙酸異丙酯之16.0重量/重量% 30。
1 H NMR(DMSO－d6 ,500 MHz)：δ 7.74(1H,d)，7.36(5H,m)，7.34－7.26(1H,m)，5.01(2H,s)，4.51(1H,d)，4.02(1H,t)，3.96(1H,d)，3.73(1H,m)，3.66(1H,m)，3.68(1H,m)，2.53(1H,m)，1.86－1.76(2H,m)，1.70－1.30(10H,m)，1.39(9H,s)，1.15－0.85(5H,m)，0.96(9H,s)。
方法2 將Cbz酸29(59.62克)溶於N－甲基吡咯啶酮(126毫升)之溶液加入EDC.HCL(39.23克)HOBt水合物(31.34克)存於N－甲基吡咯啶酮(221毫升)之懸浮液中，同時將溫度保持在約0℃。添加後，將該混合物在約0℃下攪拌1.5小時。將胺28(63.24克，依實例7，方法2製備)溶於乙酸異丙酯(632毫升)之溶液加入該混合物中，同時將溫度保持在約0℃。添加後，使混合物升溫至室溫並攪拌5小時。加入碳酸鉀(20.17g)溶於水(316毫升)之溶液，同時將溫度保持在約20℃。將混合物劇烈攪拌0.5小時。分離各相且將有機相與溶於水(316毫升)之碳酸鉀(105.3克)一起劇烈攪拌。分離有機相並用1 N HCl(316毫升)洗滌，且隨後用水(158毫升)洗滌以得到標題化合物30溶於乙酸異丙酯之12.7%重量/重量溶液。
方法3 在2－((S)－2－胺基－3,3－二甲基丁醯基)－八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸(1S,3aR,6aS)－第三丁基酯(1當量)溶於乙酸異丙酯(10體積)之溶液中加入NMP(5體積)隨後加入EDC(1.15當量)、HOBT水合物(1.0當量)及(S)－2－(苄氧羰基胺基)－2－環己基乙酸(29，1.05當量)並將懸浮液在20至25℃下攪拌4小時。混合物用5%碳酸鉀(5體積)洗滌。加入甘胺酸(1當量)、NMM(2當量)及水(1體積)之混合物並將混合物攪拌4小時。然後混合物用5%碳酸鉀(5體積)、1 N鹽酸(5體積)、5%碳酸鉀(5體積)及水(兩次，每次5體積)洗滌以得到標題化合物溶於乙酸異丙酯之溶液。
實例9：2－((S)－2－((S)－2－胺基－2－環己基乙醯胺基)－3,3－二甲基丁醯基)八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸(1S,3aR,6aS)－第三丁基酯(31)
方法1 在60加侖Hasteloy氫化反應器中填裝入Cbz肽30(15.1公斤)溶於乙酸異丙酯之溶液(109公斤)。將此溶液在真空下於50℃減至68公升。然後使混合物冷卻至25±5℃並加入MeOH(15.4公斤)。排出此混合物使之進入一容器中並使反應器乾燥。在經乾燥反應器中填裝入Pd(OH)2 /C(20%，1.51公斤)。將含有Cbz肽30之溶液加入反應器中並用氫氣覆蓋(30 psi)。將反應物在20±5℃下以150至220 rpm攪拌2小時。完成後，在該配料中加入活性炭(0.97公斤)存於乙酸異丙酯(6.8公斤)之漿液並將混合物攪拌15分鐘。於Celite(2.0公斤)上經由Sparkler過濾器並藉由0.1微米筒式過濾器過濾混合物。反應器用乙酸異丙酯(33.0公斤)漂洗並將漂洗液與反應混合物合併。額外用乙酸異丙酯(25.6公斤)與MeOH(5.73公斤)之混合物漂洗系統。將合併之有機物在真空下於65℃減至30公升。將溶液冷卻至20至30℃並加入庚烷(30.8公斤)。再開始蒸餾並將混合物減至30公升。重複此步驟進行總共4次庚烷添加(如上)及溶劑減少(如上)。將混合物冷卻至0至5℃並將產物過濾且用庚烷(12.6公斤)洗滌。將濕固體(14.0公斤)在真空下於15至20℃乾燥至恒重以得到標題化合物(10.17公斤)。
1 H NMR(DMSO－d6 ,500 MHz)：δ 7.97(1H,d)，4.49(1H,d)，3.96(1H,d)，3.76(1H,m)，3.67(1H,m)，3.05(1H,d)，2.70(1H,m)，2.53(1H,m)，1.87－1.77(2H,m)，1.7－1.3(10H,m)，1.39(9H,s)，1.2－0.85(5H,m)，0.96(9H,s)。
方法2 將來自實例8，方法1之化合物30溶液加入壓力反應器中的50%的濕碳載20重量% Pd(OH)2 (3.16克)中。反應器用氫氣加壓至30 psi並將混合物攪拌約1小時。過濾觸媒，過濾器洗滌用乙酸異丙酯並將合併之有機物蒸餾至約65毫升。混合物用庚烷(316毫升)蒸發數次直至分析表明有<0.5%之乙酸異丙酯。所得漿液經過濾至約320毫升，然後將其升溫至回流。將該溶液緩慢冷卻至約5℃，將懸浮液攪拌1小時然後過濾。濾餅用約65毫升庚烷洗滌並將產物在真空下於30℃乾燥以得到白色固體狀標題化合物(80.16克)。
方法3 將來自實例9，方法3的2－((S)－2－((S)－2－(苄氧羰基胺基)－2－環己基乙醯胺基)－3,3－二甲基丁醯基)八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸(1S,3aR,6aS)－第三丁基酯溶於乙酸異丙酯之溶液加入20% Pd(OH)2 (2重量%上樣，50%濕)並將混合物在2巴及20至25℃下氫化2小時。藉由過濾去除觸媒並用乙酸異丙酯(1體積)洗滌。藉由用庚烷(8.6體積)在回流下蒸餾兩次來交換溶劑。將混合物在1小時內冷卻至78℃，然後在2小時內冷卻至22℃。在22℃下保持1小時後，過濾懸浮液並用庚烷(3.2體積)洗滌濾餅且將產物在真空下於30℃乾燥(期間以氮氣吹洗)以得到標題化合物。
實例10：2－((S)－2－((S)－2－環己基－2－(吡嗪－2－甲醯胺基)乙醯胺基)－3,3－二甲基丁醯基)八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸(1S,3aR,6aS)－第三丁基酯(33)
方法1 在100毫升圓底燒瓶中加入吡嗪－2－羧酸32(1.6070克，12.95毫莫耳)及DMF(4毫升)。將漿液在20至25℃下攪拌。同時，藉由將CDI(2.1012克，12.96毫莫耳，1莫耳當量)與DMF(8.80克，9.3毫升)合併於25毫升燒瓶中來製備CDI之溶液。以溫和加熱(30℃)幫助溶解。將CDI溶液冷卻至20至25℃並加入吡嗪－2－羧酸之漿液中。繼續攪拌1.5小時以確保該酸之完全活化，同時產生二氧化碳副產物。同時，將胺31(5.0002克，10.78毫莫耳)溶於DMF(14.15克，15毫升)，並伴以溫和升溫至30℃以幫助材料之溶解。將此溶液冷卻至20至25℃。亦將經活化之吡嗪溶液冷卻至約15℃。將化合物31之溶液加入經活化之吡嗪羧酸中，同時將溫度在30℃下保持約1小時。使溶液冷卻至20至25℃，然後將其在0℃下加入碳酸鉀(0.25克)溶於水(100毫升)之溶液中。過濾混合物並用水洗滌(四次，每次50毫升)。在真空下乾燥濾餅，開始為20至25℃且在24小時後升溫至30℃直至濾餅達恒重以得到標題化合物(5.99克)。
1 H NMR(DMSO－d6 ,500 MHz)：δ 9.19 ppm(1 H,d,J＝1.3 Hz)，8.90 ppm(1H,d,J＝2.5 Hz)，8.76 ppm(1H,dd,J＝2.4 Hz,1.5 Hz)，8.50 ppm(1H,d,J＝9.2 Hz)，8.22 ppm(1H,d,J＝9.0 Hz)，4.68 ppm(1 H,dd,J＝9.1 Hz,6.6 Hz)，4.53 ppm(1 H,d,J＝9.0 Hz)，3.96 ppm(1 H,d,J＝4.2 Hz)，3.73 ppm(1 H,dd,J＝10.5 Hz,7.5 Hz)，3.68 ppm(1 H,dd,J＝10.6 ppm,3.4 ppm)，2.68－2.74 ppm(1 H,m)，2.52－2.58 ppm(1 H,m)，1.70－1.88 ppm(3 H,m),1.51－1.69 ppm(7 H,m)，1.31－1.44 ppm(2 H,m)，1.39 ppm(9 H,s)，1.00－1.19 ppm(4 H,m)，0.97 ppm(9 H,s)，0.91－0.97 ppm(1 H,m)。
方法2 在約30℃下將草醯氯(11.29毫升)加入吡嗪－2－羧酸32及N－甲基嗎啉59.28毫升)溶於二氯甲烷(150毫升)之溶液中。將該混合物攪拌0.5小時，然後在約30℃下加入胺31(50.0克)溶於二氯甲烷(150毫升)之溶液。0.5小時後，用水(250毫升)洗滌混合物。水相用二氯甲烷(100毫升)萃取以得到標題化合物溶於二氯甲烷之溶液，該溶液可直接用於下一步(實例11，方法2)。
實例11：(1S)－2－((S)－2－((S)－2－環己基－2－(吡嗪－2－甲醯胺基)乙醯胺基)－3,3－二甲基丁醯基)八氫環戊[c]吡咯－1－羧酸(34)
方法1 在0℃下，將濃HCl(150克，0.015莫耳，1.2莫耳當量)緩慢加入吡嗪基肽33(50.0克)溶於甲酸(100.0克)的經攪拌之溶液中。3.3小時後，反應混合物用166.5克冰水稀釋。加入二氯甲烷(100毫升)並將反應物攪拌10分鐘以溶解產物。分離各相且水性層用二氯甲烷(100毫升)萃取。合併之有機相用水(75毫升)洗滌然後在50℃、1大氣壓力下將其濃縮至約1/3體積。在室溫加入甲苯(100毫升)並將均質溶液在真空下於56℃下蒸發至約1/3體積。將混合物冷卻至20至25℃同時形成沉澱。緩慢加入庚烷(75毫升)並將漿液攪拌10至15分鐘。過濾漿液並用庚烷(50毫升)洗滌濾餅。將固體在真空下於20至25℃乾燥以得到標題化合物(15.19克)。
方法2 將來自實例10，方法2的起始化合物33之二氯甲烷溶液冷卻至0至5℃然後加入濃HCl(200毫升)，同時將溫度保持在<10℃。將該混合物攪拌3小時，然後用水(200毫升)稀釋，同時將溫度保持在<10℃。分離各相且水性層用二氯甲烷(100毫升)萃取。合併之有機相用水(100毫升)洗滌並用二氯甲烷水性洗滌相萃取。在反轉Dean－Stark分水器下回流合併之有機萃取物與水共沸。藉由蒸餾將混合物濃縮至最小體積，然後用甲苯(500毫升)稀釋，其後藉由蒸餾在大氣壓力下將其濃縮至250毫升。將混合物在約6小時內緩慢冷卻至20℃。過濾所得漿液，濾餅用甲苯(100毫升)洗滌，然後在約45℃於真空乾燥爐中乾燥以生成標題化合物(64.7克)，其為含有約17%甲苯之淺黃色粉末。
實例12：(1S,3aR,6aS)－2－((S)－2－((S)－2－環己基－2－(吡嗪－2－甲醯胺基)乙醯胺基)－3,3－二甲基丁醯基)－N－((3S)－1－(環丙胺基)－2－羥基－1－氧代己－3－基)八氫環戊[c]吡咯－1－甲醯胺(35)
方法1 將一配備有頂置攪拌器、冷凝器、熱電偶及氮氣出口之500毫升3－頸圓底燒瓶用氮氣吹洗數分鐘。將肽－酸34(25.0克，0.049莫耳)、EDC－HCl(10.35克，0.054莫耳，1.1莫耳當量)及HOBt－H2 O(8.27克，0.054莫耳，1.1莫耳當量)填裝入該燒瓶，隨後加入175毫升二氯甲烷。將混合物在室溫攪拌1小時，然後將其在20分鐘內加入羥醯胺－胺18(11.1克，0.054莫耳，1.1莫耳當量)存於二氯甲烷(75毫升)之懸浮液中，同時將溫度保持在10℃下。添加完成後，分兩份加入N－甲基嗎啉(5.94毫升，0.054莫耳，1.1莫耳當量)。使該混合物升溫至室溫並攪拌3小時。藉由添加存於200毫升水之NaHCO3 (8.0克)來淬滅反應。分離各相且有機層用水(175毫升)、0.5 N水溶液HCl(200毫升)、水(三次，每次200毫升)及飽和NaCl(200毫升)洗滌以得到100 A%純度的16重量%標題化合物35之二氯甲烷溶液(莫耳產率100%)。
方法2 將N－甲基嗎啉38.19毫升，347.3毫莫耳)在30分鐘內加入肽－酸34(100.0克，89.2重量%，173.7毫莫耳)、HOBt水合物(26.79克，87.6重量%，173.7毫莫耳)、EDCI(36.62克，191.04毫莫耳)及羥醯胺－胺18存於二氯甲烷之混合物中，同時將溫度保持在0至5℃。添加後，使混合物升溫至20℃並攪拌5小時。然後用水(500毫升)稀釋混合物並攪拌約0.5小時。分離各相且有機相用1 N HCl(500毫升)、5重量%碳酸氫鈉水溶液(500毫升)洗滌以得到標題化合物溶於二氯甲烷之溶液，98.5% AUC純度，95%溶液產率。
方法3 將肽酸34(1.00當量)、EDCI(1.10當量)、HOBt水合物(1.00當量)及羥基胺18．HCl(1.05當量)懸浮於CH2 Cl2 (5體積)中並將混合物冷卻至0至5℃。在30至60分鐘內加入NMM(2.0當量)，同時將反應溫度保持在5℃以下。使反應混合物在30分鐘內升溫至20至25℃並攪拌額外5小時。反應物用水(5體積)、1 N HCl(5體積)及5重量% NaHCO3 (5體積)水溶液洗滌以生成溶於CH2 Cl2 標題化合物之溶液。
實例13：(1S,3aR,6aS)－2－((S)－2－((S)－2－環己基－2－(吡嗪－2－甲醯胺基)乙醯胺基)－3,3－二甲基丁醯基)－N－((S)－1－(環丙胺基)－1,2－二氧代己－3－基)八氫環戊[c]吡咯－1－甲醯胺(4)
方法1 將一配備有頂置攪拌器、冷凝器、熱電偶及氮氣出口之500毫升3－頸圓底燒瓶用氮氣吹洗數分鐘。將羥醯胺肽醯胺35(128.64克，16至17重量%，20.6克及30毫莫耳35)溶於二氯甲烷之二氯甲烷溶液加入該反應燒瓶中，隨後加入15%重量/重量NaBr水溶液(13毫升)及7.5%重量/重量NaHCO3 水溶液(52毫升)。將該溶液在冰浴中冷卻至5±3℃。在該反應混合物中加入溶於二氯甲烷(3毫升)之TEMPO(0.7克)。在又一愛倫美氏燒瓶中，用水(70毫升)稀釋10至13%之NaOCl溶液(23.25毫升，滴定度＝108毫克/毫升，2.51克，33.7毫莫耳，1.12莫耳當量)。將NaOCl溶液經由加料漏斗以可使溫度保持在8℃以下之速率注入反應混合物中。將該反應混合物在5±3℃下攪拌1小時。分離各層並用10%(重量/重量)Na2 SO3 水溶液(100毫升)淬滅有機層並用水(100毫升)洗滌。在減壓下將有機相減至乾燥並用乙酸乙酯(100毫升)研磨固體並在布氏漏斗上過濾。對固體進行A%分析(>99 A%)。分離到的濕濾餅重16.6克且莫耳產率為80%(濕重)。在認為乾燥對於測試用途目沒有必要時濕濾餅可不經乾燥。
方法2 將TEMPO(1.09克，6.95毫莫耳)加入來自實例12，方法2之35的二氯甲烷溶液中，隨後加入碳酸氫鈉(21.89克，260.5毫莫耳)溶於水(400毫升)之溶液並將該混合物冷卻至0至5℃。在2小時內加入次氯酸鈉溶液(122.17克，11.64重量%，191.04毫莫耳)同時將溫度保持在0至5℃。將混合物在0至5℃下攪拌1小時，隨後分離各相。用水(500毫升)、1重量%亞硫酸氫鈉水溶液(500毫升)及水(500毫升)洗滌有機相，隨後精緻過濾。將混合物在38至42℃及710毫米汞柱下蒸餾至體積為約320毫升。加入乙酸乙酯(44毫升)，隨後立即加入1.5克4之晶種並將混合物在38至42℃下攪拌15分鐘。在3小時內加入乙酸乙酯(800毫升)同時將溫度保持在38至42℃。將混合物在38至42℃及200至250毫米汞柱下蒸餾至體積為約400毫升。在0.5小時內加入額外乙酸乙酯(200毫升)。將所得漿液在1小時內冷卻至20至25℃並將其在相同溫度下再攪拌1小時。過濾混合物並用乙酸乙酯洗滌濾餅(兩次，每次300毫升)且在真空下以氮氣吹掃於45至55℃下將其乾燥，從而由羥醯胺肽醯胺35得到白色固體狀標題化合物4(102.4克，99.7% AUC純度，85%產率)。
方法3 將TEMPO(0.06當量)加入來自實例12，方法3之35的CH2 Cl2 溶液中，並將溶液在20至25℃下攪拌直至所有TEMPO溶解。在該溶液中加入NaHCO3 (1.5當量)溶於水(4體積)之溶液。將所得兩相混合物冷卻至0至5℃。在將反應溫度保持在0至5℃的同時，於2至3小時內加入10至13重量% NaOCl溶液(1.10當量)並將混合物再攪拌1小時。分離各層並將有機層在0至5℃下用H2 O(5體積)、1重量% Na2 SO3 (5體積)及H2 O(5體積)洗滌。將冰乙酸(0.12當量)加入化合物4溶於CH2 Cl2 之溶液中以穩定化合物4。
實例14：式4之化合物的重結晶
將來自實例13，方法3之化合物4的溶液過濾過Celite，並藉由低於20℃之真空蒸餾使濾液減至3.1至3.3體積。蒸餾後，使溶液達38至42℃，然後加入EtOAc(0.80體積)，隨後加入化合物4晶種(相對於34為1.5重量%，實例12)。將所得混合物在38至42℃下攪拌15分鐘。將EtOAc(8體積)在3小時內加入該混合物種，同時將溫度保持在38至42℃。然後藉由38至42。C下之真空蒸餾將漿液總體積減至3.9至4.1體積。在該混合物中於30分鐘內加入EtOAc(2體積)，同時將配料溫度保持在38至42℃。T然後將所得漿液在1小時內冷卻到20至25℃並在20至25℃下攪拌額外1小時。過濾漿液。用EtOAc洗滌濾餅(兩次，每次3體積)並在45至55℃將其在真空於氮氣吹掃下乾燥6小時。
在經乾燥之濾餅中加入2.2至2.4體積之CH2 Cl2 使之達3.1至3.3體積。使混合物達38至42℃以得到均質溶液。加入EtOAc(0.80體積)，隨後加入化合物4晶種(相對於34為1.5重量%，實例12)。將所得混合物在38至42℃下攪拌15分鐘。將EtOAc(8體積)在3小時內加入該混合物中，同時將溫度保持在38至42℃。然後藉由38至42℃下之真空乾燥將漿液總體積減至3.9至4.1體積。將EtOAc(2體積)在內30分鐘加入該混合物中，同時將配料溫度保持在38至42℃。然後將所得漿液在1小時內冷卻到20至25℃並加在20至25下攪拌℃額外1小時。過濾漿液並用EtOAc(兩次，每次3體積)洗滌濾餅並在45至55℃將其在真空於氮氣吹掃下乾燥12小時以得到純淨的化合物4。

Claims (54)

  1. 一種用於製備式3之化合物之方法： 其中R1 係RW-、P2 -、P3 -L2 -P2 -或P4 -L3 -P3 -L2 -P2 -； P2 -係； P3 -L2 -P2 係； P4 -L3 -P3 -L2 -P2 係；W係一鍵、-CO-、-O-CO-、-NRX -、-NRX -CO-、-O-或-S-；T係-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2 -；R係H、視情況經取代之脂族基團、視情況經取代之環脂族基團、視情況經取代之雜環脂族基團、視情況經取 代之芳基、或視情況經取代之雜芳基；R5 係H、脂族基團、環脂族基團、雜環脂族基團、芳基、或雜芳基；其中除H外每一者均可視情況經一或多個各自獨立選自群組J之取代基取代，其中群組J包括鹵基、環脂族基團、芳基、雜芳基、烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、醯基、硝基、氰基、醯胺基、胺基、磺醯基、亞磺醯基、硫基、亞碸氧基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯二胺、氧代、羧基、胺甲醯基、環脂族氧基、雜環脂族氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基氧基、雜芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、及羥基；R6 係視情況經取代之脂族基團、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之苯基；或R5 及R6 連同其所連接之原子可形成一5至7員視情況經取代之單環雜環、或一6至12員視情況經取代之雙環雜環，其中每一雜環視情況含有一選自-O-、-S-或-NRX -之額外雜原子；R7 及R7 '中每一個獨立係H、視情況經取代之脂族基團、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜芳基、或視情況經取代之苯基；或R7 與R7 '連同其所連接之原子可形成一3至7員環脂族或雜環脂族環；或R7 及R6 連同其所連接之原子可形成一5至7員視情況經取代之單環雜環、一5至7員視情況經取代之單環芳基、一6至12員視情況經取代之雙環雜環、或一6至12員視情況經取代之雙環芳基，其中每一雜環或芳基環視情況含 有一選自-O-、-S-或-NRX -之額外雜原子；或當R5 及R6 連同其所連接之原子形成一環時，R7 與由R5 及R6 形成之環系統可形成一8至14員視情況經取代之雙環稠合環系統，其中該雙環稠合環系統可進一步與一視情況經取代之苯基稠合以形成一視情況經取代之10至16員三環稠合環系統；R8 係H或一保護基團；且RX 係H、脂族基團、環脂族基團、(環脂族基團)脂族基團、芳基、芳脂族基團、雜環脂族基團、(雜環脂族基團)脂族基團、雜芳基、羧基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、(脂族基團)羰基、(環脂族基團)羰基、((環脂族基團)脂族基團)羰基、芳基羰基、(芳脂族基團)羰基、(雜環脂族基團)羰基、((雜環脂族基團)脂族基團)羰基、(雜芳基)羰基、或(雜芳脂族基團)羰基；R2 係-(NH-CR4 'R5 '-C(O)-C(O))-NHR4 或-(NH-CR4 'R5 '-CH(OH)-C(O))-NHR4 ；R4 係H、視情況經取代之脂族基團、視情況經取代之環脂族基團、視情況經取代之雜環脂族基團、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳烷基；及R'4 及R'5 中每一個獨立係H、視情況經取代之脂族基團、視情況經取代之環脂族基團、視情況經取代之雜環脂族基團、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、或視情況經取代之雜芳 烷基；或R4 '及R5 '連同其所連接之原子可形成一3至7員視情況經取代之環脂族環；該方法包括羧化式6之氮雜雙環辛烷， 其中R'係C1-5 烷基，以得到式7之順式-及反式-八氫環戊[c]吡咯-1-羧酸之外消旋混合物的步驟
  2. 如請求項1之方法，其中R5 係C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-12 烷基、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-6 烷基、C3-10 雜環基、C6-10 雜環基-C1-6 烷基、C5-10 雜芳基、或C5-10 雜芳基-C1-6 烷基；其中每一基團視情況經一至三個各獨立選自群組J之取代基取代；且R5 中至多三個脂族碳原子可獨立由一選自O、NH、S、SO、或SO2 之雜原子或基團以化學穩定排列之方式取代。
  3. 如請求項2之方法，其中R5 係
  4. 如請求項1之方法，其中：R7 '係H；R7 係C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-12 烷基、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-6 烷基、C3 -10 雜環基、C6 -10 雜環基-C1-6 烷基、C5-10 雜芳基、或C5-10 雜芳基-C1 -6 烷基；且R1 視情況經一至三個各獨立選自群組J之取代基取代；且R1 中至多三個脂族碳原子可由一選自O、NH、S、SO、或SO2 之雜原子以化學穩定排列之方式取代。
  5. 如請求項4之方法，其中R7 係
  6. 如請求項1之方法，其中R7 及R7 '連同其所連接之原子形成
  7. 如請求項1之方法，其中R係C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-12 脂族基團、C3-10 環烷基、C3-10 環烯基、C3-10 環烷基-C1-12 脂 族基團、C3-10 環烯基-C1-12 脂族基團、C3-10 雜環基、C3-10 雜環基-C1-12 脂族基團、C5-10 雜芳基、或C5-10 雜芳基-C1-12 脂族基團；其中每一基團視情況經一至三個各獨立選自群組J之取代基取代。
  8. 如請求項7之方法，其中R係。
  9. 如請求項7之方法，其中R係。
  10. 如請求項7之方法，其中R係 且R10 係H、C1-12 脂族基團、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-12 脂族基團、C3-10 環烷基、C3-10 環烯基、C3-10 環烷基-C1-12 脂族基團、C3-10 環烯基-C1-12 脂族基團、C3-10 雜環基、C3-10 雜環基-C1-12 脂族基團、C5-10 雜芳基、或C5-10 雜芳基-C1-12 脂族基團。
  11. 如請求項7之方法，其中R係
  12. 如請求項7之方法，其中R係
  13. 如請求項7之方法，其中R係
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該羧化步驟包括在錯合劑存在下形成式6之化合物之2-陰離子 並用二氧化碳處理該2-陰離子以生成式7之反式-/順式-八氫環戊[c]吡咯-1-羧酸之外消旋混合物
  15. 如請求項14之方法，其中該2-陰離子係藉由在錯合劑及非質子性溶劑存在下用強鋰鹼處理該式6之化合物而製備得。
  16. 如請求項15之方法，其中該鹼為第二丁基鋰。
  17. 如請求項16之方法，其中該錯合劑係四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基-1,2-環己基二胺、金雀花鹼、或3,7-二丙基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷。
  18. 如請求項14之方法，其中該錯合劑係四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基-1,2-環己基二胺、或3,7-二丙基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷。
  19. 如請求項14之方法，其中該反式/順式比係1比1。
  20. 如請求項14之方法，其中該反式/順式比係60比40。
  21. 如請求項14之方法，其中該反式/順式比係80比20。
  22. 如請求項14之方法，其中該反式/順式比係90比10。
  23. 如請求項14之方法，其中該反式/順式比係大於98比2。
  24. 如請求項14之方法，其中該錯合劑係D-金雀花鹼。
  25. 如請求項1之方法，其進一步包括在一適宜鹼存在下平衡該式7之化合物之反式/順式混合物， 以產生主要為反式-順式外消旋酸的式8， 其中該反式/順式比係大於80比20。
  26. 如請求項1之方法，其進一步包括在一適宜鹼存在下平衡該式7之化合物之反式/順式混合物以生成主要為反式-順式外消旋酸的式8，其中該反式/順式比係大於90比10。
  27. 如請求項1之方法，其進一步包括在一適宜鹼存在下平衡式7之反式/順式混合物以生成主要為反式-順式外消旋酸的式8，其中該反式/順式比係大於98比2。
  28. 如請求項27之方法，其中該鹼為六甲基二矽氮化鋰、二異丙胺基化鋰、或2,2,6,6-四甲基六氫吡啶鋰。
  29. 如請求項28之方法，其中該鹼為六甲基二矽氮化鋰。
  30. 如請求項15之方法，其中該鋰鹼為第二丁基鋰且該錯合劑係3,7-二丙基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷，以得到式7之外消旋反式-/順式-N-烷氧羰基-八氫環戊[c]吡咯-1-羧酸的混合物，其中該反式/順式比係大於90比10。
  31. 如請求項30之方法，其中該反式-N-烷氧羰基-八氫環戊[c]吡咯-1-羧酸為反式-N-第三丁氧羰基-八氫環戊[c]吡咯-1-羧酸。
  32. 如請求項1之方法，其進一步包括離析外消旋反式-N-烷氧羰基-八氫環戊[c]吡咯-1-羧酸以生成(1S,2S,3R)反式-N-烷氧羰基-八氫環戊[c]吡咯-1-羧酸。
  33. 如請求項32之方法，其中該離析包括如下步驟：i)與光學活性鹼形成鹽；及ii)使由步驟i)形成之鹽結晶以得到式9之光學活性鹽
  34. 如請求項33之方法，其中該光學活性鹼係(R)α-胺基乙基苯。
  35. 如請求項33之方法，其中該光學活性鹼係(S)1,2,3,4-四氫-1-萘胺。
  36. 如請求項33之方法，其進一步包括如下步驟：i)用含有R3 基團之化合物酯化該式9之羧酸；且ii)去除該-COOR'保護基團以生成式1之化合物 其中R3 係視情況經取代之烷基或芳烷基。
  37. 如請求項36之方法，其中R3 係第三丁基。
  38. 如請求項36之方法，其進一步包括使該式1之胺基酯與R1 COOH在偶合劑存在下反應以生成式1a之化合物
  39. 如請求項38之方法，其中該式1之胺基酯與R1 COOH之間 的反應係進一步在組胺、甘胺酸或離胺酸之存在下實施。
  40. 如請求項38之方法，其中R1 係P2 -。
  41. 如請求項38之方法，其中R1 係P3 -L2 -P2 -。
  42. 如請求項38之方法，其中R1 係P4 -L3 -P3 -L2 -P2 -。
  43. 如請求項38之方法，其中R1 係RW-。
  44. 如請求項38之方法，其進一步包括如下步驟：iii)水解該式1a之化合物之酯；及iv)使該步驟iii)之羧酸與含有R2 基團的化合物在偶合劑存在下反應，以生成該式3之化合物，其中R2 係-(NH-CR4 'R5 '-CH(OH)C(O))-NHR4 。
  45. 如請求項44之方法，其中R4 係H、視情況經取代之脂族基團、視情況經取代之環脂族基團、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基、或視情況經取代之雜芳烷基；R4 '係H、視情況經取代之脂族基團、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、或視情況經取代之雜芳烷基；且R5 '係H、視情況經取代之脂族基團、視情況經取代之環脂族基團、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、或視情況經取代之雜芳烷基；或R4 '及R5 '連同其所連接之原子形成一3至7員視情況經取代之環脂族環。
  46. 如請求項44之方法，其中R2 係
  47. 一種用於製備式4之化合物之方法： 其包括如下步驟：i)提供N-烷氧羰基-3-氮雜雙環[3.3.0]辛烷；ii)在螯合劑存在下形成N-烷氧羰基-3-氮雜雙環[3.3.0]辛烷之2-陰離子；iii)用二氧化碳處理步驟ii)之陰離子，以產生N-烷氧羰基-八氫環戊[c]吡咯-1-羧酸的順式/反式混合物；iv)用強鹼處理步驟iii)之混合物，以產生實質上純的反式-N-烷氧羰基-八氫環戊[c]吡咯-1-羧酸；v)與光學活性胺形成鹽；vi)使該鹽結晶； vii)酯化該步驟vi)中得到之酸；viii)去除該N-烷氧羰基，以產生(1S,3aR,6aS)-第三丁基-八氫環戊[c]吡咯-1-羧酸第三丁基酯；ix)使該步驟viii)之雙環胺基酯與式26之經保護之胺基酸在偶合劑存在下反應， 其中Z係一胺保護基團，以產生式27之醯胺-酯； x)自步驟ix)之醯胺-酯去除該保護基團Z，以產生式28之胺基化合物； xi)使式28之胺基化合物與式29之經保護之胺基酸在偶合劑存在下反應 29以產生式30之三肽； xii)去除式30之三肽中的保護基團Z，以產生式31之游離胺基-三肽； xiii)使式31之胺基-三肽與吡嗪-2-羧酸在偶合劑存在下反應，以產生式33之醯胺-三肽酯； xiv)水解該式33之醯胺-三肽酯之酯，以產生式34之醯胺-三肽酸； 34xv)使式34之醯胺-三肽酸與式18之胺基羥基-醯胺在偶合劑存在下反應 以產生式35之羥基-四肽；及 xvi)氧化式35之羥基，以產生式4之化合物
  48. 如請求項47之方法，其中該步驟xvi)中使用之氧化劑係次氯酸鈉，且該氧化係在2,2,6,6-四甲基六氫吡啶基氧基自由基(TEMPO)存在下實施。
  49. 如請求項47之方法，其中該步驟xvi)中使用之氧化劑係1,1-二氫-1,1,1-三乙醯氧基-1,2-苯并碘氧雜環戊烯-3(1H)-酮。
  50. 如請求項47之方法，其進一步包括將該式4之化合物溶解在有機溶劑中以得到該式4之化合物的溶液，且隨後在該溶液中加入酸。
  51. 如請求項50之方法，其中該有機溶劑係二氯甲烷，且該酸係乙酸。
  52. 如請求項50之方法，其進一步包括濃縮該式4之化合物的溶液以得到呈固體形式之該化合物。
  53. 一種純化式4之化合物之方法，其包括： xvii)將該式4之化合物溶解在有機溶劑中以得到該式4之化合物的溶液，xviii)在該式4之化合物的溶液中加入酸，及xix)濃縮該式4之化合物的溶液以得到呈固體形式之該化合物。
  54. 如請求項53之方法，其中該有機溶劑係二氯甲烷，且該酸係乙酸。
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