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TWI391145B - 皮膚美白組合物及方法 - Google Patents

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TWI391145B
TWI391145B TW094105889A TW94105889A TWI391145B TW I391145 B TWI391145 B TW I391145B TW 094105889 A TW094105889 A TW 094105889A TW 94105889 A TW94105889 A TW 94105889A TW I391145 B TWI391145 B TW I391145B
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compound
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skin
cosmetic
formula
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TW094105889A
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Bijan Harichian
Jose Guillermo Rosa
Michael James Barratt
Carol Annette Bosko
John Steven Bajor
Original Assignee
Unilever Nv
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Publication date
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Description

皮膚美白組合物及方法
本發明係關於一種香豆素衍生化合物及含其之美容用組合物，以及更明確而言，係關於一種4－取代7－羥基香豆素衍生化合物，及其美容用途，例如皮膚美白劑。
許多人關心本身皮膚的色素沈積程度，例如，患有老人斑或雀斑的人們希望有較不明顯的色素斑。其他人則希望美白晒黑的皮膚或美白其自然的皮膚顏色。因應此需求，已進行許多黑色素細胞內減少色素產生的產品研發。然而，已確認的物質仍效果有限或產生不良副作用，例如，舉例而言，產生毒性或皮膚刺激性。因此，目前仍亟需一種可改善整體效果的新穎皮膚美白劑，以及可簡化其製程的藥劑。
間苯二酚衍生物具有美容皮膚和頭髮的效果。某些間苯二酚衍生物，特別是4－取代間苯二酚衍生物，係具有皮膚美白效果的實用美容用組合物。間苯二酚衍生物已述於許多專利公告案中，包括美國專利第4,959,393號；Hu等人，美國專利第6,132,740號；Bradley等人，美國專利第6,504,037；以及日本公告專利申請案JP 2001－010925及JP 2000－327557。間苯二酚衍生物係已知化合物並且可藉由各種方法輕易獲得，包括藉由一種方法：其中一飽和羧酸及間苯二酚係於氯化鋅的存在下縮合再以鋅汞合金/鹽酸還原所得到之縮合物（Lille等人，Tr. Nauch－Issled. Inst. Slantsev 1969，18號：127－134）；或藉由一種方法，其中間苯二酚和一對應烷基醇於氧化鋁催化劑的存在下於200至400°C之高溫下反應（英國專利第1,581,428號）。源自香豆素的皮膚美白化合物揭示於美國專利公告號2004/0042983。這些化合物中某些對皮膚具有刺激性。
申請人目前已發現使用衍生自香豆素衍生物的化合物（但不侷限於此類方法）可產生皮膚美白效果。這些化合物的通式詳細討論如下。已發現羥基香豆素衍生化合物且特別指類似間苯二酚衍生物的4－取代7－羥基－香豆素衍生化合物極為有效且低皮膚刺激性並相當容易製造。在本文中稱這些化合物為「香豆素衍生間苯二酚衍生物」。本發明之香豆素衍生間苯二酚衍生物從未被用作為個人的保養品或皮膚的美白，特別是從未用於此一方面。
通式I化合物及含其之組合物具有美容效果，特別是皮膚美白效果，其刺激性較低並且相當容易製造。本發明提供一種皮膚美白的方法，其組合物除美容上可接受之載體外，另含有約0.000001至約50%的式I化合物， 其中R1 和/或R2 各別或二者均代表氫(H)；直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1 －C1 2 烷基、烯基、醯基或雜烷基團（例如，較佳為烷氧基）。較佳為，其中之R1 和/或R2 各別或二者均代表氫(H)；直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1 －C1 2 烷基或醯基團。更佳為，其中之R1 和/或R2 二者均代表氫；以及R3 代表直鏈或支鏈、環狀或非環狀、飽和或不飽和C1 －C1 2 烷基、烯基、環烷基、環烯基，或雜烷基團。較佳為，R3 代表一烷基基團。更佳為，R3 代表一C1 烷基基團（即，甲基團）；以及R4 代表一氫原子(H)；直鏈或支鏈、環狀或非環狀、飽和或不飽和、含或不含一雜原子（例如，呋喃、二氫呋喃、哌喃）C1 －C2 2 烷基、烯基、環烷基、環烯基、雜烷基、芳基，或雜芳基團。較佳為，R4 代表一氫原子(H)；直鏈或支鏈、環狀或非環狀、飽和或不飽和C1 －C2 2 烷基團。在一更佳具體實施例中，R4 代表H。
在一最佳具體實施例中，R1 、R2 和R4 各代表H，同時R3 代表一甲基基團，即本文中之式II化合物。
這些本發明之4－甲基7－羥基－香豆素衍生化合物或香豆素衍生間苯二酚衍生物，可以4－取代7－羥基－香豆素水解後經催化劑（鎳或鈀催化劑）氫化作用製備。羥基基團（其中之任一R1 、R2 和R4 代表H）可藉由已知技術進一步被取代，例如藉由酯化作用。
本發明組合物和方法含有其他的皮膚增益劑包括，例如α－羥基酸、β－羥基酸、多羥基酸、氫醌(hydroquinone)、第三丁基氫醌、維生素C衍生物、二酸(dioic acids)、類維生素A(retinoids)、間苯二酚衍生物，及其等之混合物。亦可含有機和無機防曬液。
本發明組合物及方法具皮膚美白效果、低皮膚刺激性，並且具成本效益及相當容易製造。
使用衍生自香豆素衍生物的本發明化合物（但不侷限於此類方法）可產生皮膚美白效果。這些化合物的通式及構造更詳細討論如下。已發現4－取代7－羥基－香豆素衍生化合物係為有效美容劑，特別是皮膚美白劑，並且相當容易製造。
本文中使用之「美容用組合物」一詞意指可局部塗抹於人類皮膚上的組合物。
本文中之「皮膚」一詞意指臉部、頸部、胸部、背部、手臂、腋窩、手、腿和頭皮上的皮膚。
除非舉例而言，或另有詳細說明，否則本案專利說明書中所指之材料數量或反應條件、材料之物理性質和/或用法的全部數值，均以「約」字表示為可以修飾的。除非另有說明否則全部數量均以組合物的重量計。
應注意在指明任何濃度範圍時，任何特定的濃度上限可配合任何特定的濃度下限。
為避免混淆，「包括」一詞意指含有但不必然僅由其所組成或構成。換言之所列出的步驟或選項並不必然就是就僅止而已。
皮膚美白劑
本發明係關於下列通式I的化合物和含其之組合物，以及其美容用途，特別指皮膚美白劑。本發明組合物和方法的特殊優點係通式I化合物較其他甚至類似構造之皮膚美白化合物具有較低的皮膚刺激性，以及相當容易製造： 其中R1 和/或R2 各別或二者均代表氫(H)；直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1 －C1 2 烷基、烯基、芳基或雜烷基基團（較佳為烷氧基）。較佳為，R1 和/或R2 各別或二者均代表氫(H)；直鏈或支鏈、飽和或不飽和之C1 －C1 2 烷基或芳基基團。更佳為，R1 和R2 二者均代表氫；以及R3 代表直鏈或支鏈，環狀或非環狀，飽和或不飽和C1 －C1 2 烷基、烯基、環烷基、環烯基，或雜烷基團。較佳為，R3 代表一C1 －C1 2 烷基團，更佳為，R3 代表一C1 烷基團（即，甲基團）；以及R4 代表一氫原子(H)；直鏈或支鏈、環狀或非環狀、飽和或不飽和、含或不含一雜原子（例如，呋喃、二氫呋喃、哌喃）C1 －C2 2 烷基、烯基、環烷基、環烯基、雜烷基、芳基，或雜芳基團。較佳為，R4 代表一氫原子(H)；直鏈或支鏈、環狀或非環狀、飽和或不飽和之C1 －C2 2 烷基團。在一更佳具體實施例中，R4 代表H。
在一最佳具體實施例中，R1 、R2 和R4 各代表H，同時R3 代表一甲基基團。此最佳具體實施例係以式II化合物為代表： 方法：本發明之最佳具體實施例（亦即本文中所指之4－甲基7－羥基－香豆素衍生化合物），或香豆素衍生間苯二酚衍生物，可將4－甲基7－羥基－香豆素水解後經催化劑（鎳或鈀催化劑，較佳為碳基質上鈀，即Pd/C）之氫化作用製備。羥基團（其中任一R1 、R2 和R4 代表H）可藉由已知技術進一步被取代，例如藉由酯化作用。亦可使用其他衍生本發明化合物的方法，以及本發明並不受製備方法所侷限。
該組合物通常含約0.000001至約50%的通式I香豆素衍生化合物。較佳為式II之化合物。香豆素衍生化合物的含量以佔美容用組合物總量約0.00001%至約10%的範圍為較佳，以約0.001至約7%為更佳，以從0.01至約5%為最佳。
用於本發明方法的組合物內可含有其他的皮膚增益劑。亦可含有機和無機防曬液。
具皮膚美白效果的本發明組合物及方法具有較低的皮膚刺激性，以及具成本效益和相當容易製造。
方法 合成步驟
I.4－取代－7－羥基香豆素的氫化作用
一般程序
將在適當溶劑（例如，醋酸、乙醇、有機溶劑及其混合物）中的通式A化合物4－取代－7－羥基香豆素（較佳為4－烷基－7－羥基香豆素）及加入催化劑（例如，均質或非均質催化劑，如附著於適當基質的鈀和/或鎳及其混合物），充填入高壓反應瓶內。以氫氣加壓反應器（例如，約100至約800 psi）然後在25°C以上攪拌（例如，約25°C至約60°C）直至利用一適當分析方法（例如，薄層層析(TLC)、氣相層析(GC)、液相層析(LC)、氫氣耗量，及其組合）監控觀察到4－取代－7－羥基香豆素（較佳為4－烷基－7－羥基香豆素）完全消失為止。使反應混合物通過不溶性擔體（矽藻鹽、矽凝膠及其等組合）的過濾，在減壓下除去溶劑，然後利用純化方法（舉例而言，例如再結晶、蒸餾及其組合）純化產物。
特殊程序/較佳具體實施例： 7－羥基－3,4－二氫－4－甲基香豆素(B1)
將7－羥基－4－甲基香豆素（即式A1化合物，60克，0.34莫耳）及醋酸（350毫升）充填入Parr氫化儀（1升）內。加入溶於醋酸（150毫升）內之10% Pd/C（6.0克）懸浮液然後密封、抽空反應器然後以氫氣(4X)清洗。以氫氣加壓反應器至320 psi然後在30°C攪拌16小時，於不再消耗氫氣的反應點時以薄層層析（4%甲醇：氯仿）現出由起始材料形成的純化產物。抽空反應器，以氮氣清洗然後通過矽藻土過濾混合物。除去溶劑後獲得白色固體（60.5克，100%）。從醋酸乙酯：正己烷再結晶而產生白色純化固體產物：溶點109－110°C；1 H NMR(DMSO－d6 )d 1.19(d, JJ＝6.7, 3H)，2.52(dd, JJ＝15.9, 7.3, 1H)，2.84(dd, JJ＝15.9, 5.5, 1H)，3.08(m, 1H), 6.46(d, JJ＝2.4, 1H)，6.58(dd, JJ＝8.2, 2.4, 1H)，7.10(d, JJ＝8.2, 1H)，9.66(s, 1H)；1 3 C(DMSO－d6 )d 19.84，27.87，36.45，103.17，111.38，118.29，127.17，151.45，157.17，168.11；m/z（El；TMS衍生化；M＋ ）250；IR（純；cm－ 1 ）3379.6，2969.2，2930.2，2871.5，1748.0，1630.7，1601.4，1518.4，1454.89，1352.3，1283.9，1249.7，1239.9，1152.0，117.8，1078.7，1020.1，995.7，942.0，854.0，814.9。
II.4－取代－3,4－二氫－7－羥基香豆素的水解作用
一般程序
將通式B化合物，即4－取代－3,4－二氫－7－羥基香豆素，懸浮於水中然後加入氫氧離子等效劑（例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、聚合物－鍵碳酸鹽及其等之混合物）。利用適當的分析方法（例如，TLC，GC，LC及其等之組合）監控該反應直至起始材料完全耗盡為止。冷卻反應混合物（例如，於約0至約10°C的溫度）然後以氫離子等效劑（例如，鹽酸）酸化直至溶液pH達1或以下為止。以適當有機溶劑（例如，二乙醚）萃取溶液，利用不可溶乾燥劑（例如，硫酸鈉）乾燥有機層，過濾及除去溶劑。利用純化法純化產物例如，舉例而言，再結晶法、蒸餾法、層析法或其等之組合。
特殊程序/較佳具體實施例： 3－2,4－二羥苯基－丁酸（通式III之化合物）
在室溫下將氫氧化鈉（5.0克分子濃度，27毫升，135毫莫耳）加入水中（40毫升）含7－羥基－3,4－二氫－4－甲基香豆素（式B1之化合物）（8.0克，45毫莫耳）的懸浮液，然後將所得到的溶液攪拌20分鐘。此時，以TLC（4%甲醇：氯仿）顯現出由所有的全部起始材料形成的純化產物。將溶液冷卻至5°C然後以濃鹽酸小心酸化至低於1的pH，全部加入過程中保持低於15°C的溫度。以乙醚（4X100毫升）萃取溶液，以飽和氯化鈉（4X50毫升）清洗有機層、結合、乾燥(Na2 SO4 )、過濾及除去溶劑而獲得淡橘色油狀物質。藉由通過短充填矽凝膠的過濾進一步純化然後以醋酸乙酯洗提而獲得白色固體狀純化產物（8.3克，94%）：熔點92－94°C；1 H NMR(DMSO－d6 )d 1.13(d, JJ＝7.0, 3H)，2.33(dd, JJ＝15.0, 8.9, 1H)，2.52(dd,JJ＝15.5, 7.3, 1H)，3.32(m, 1H)，6.16(dd, JJ＝8.2, 2.4, 1H)，6.28(d, JJ＝2.4, 1H)，6.84(d, JJ＝8.2, 1H)，9.08(s, 1H)，9.59(s, 1H)，11.87(s, 1H)；1 3 C NMR(DMSO－d6 )d 20.39，28.97，41.0，102.58，106.01，122.55，127.27，155.19，156.18，173.74；m/z（El；TMS衍生化；M＋ ）412；IR（純；cm－ 1 ）3360.1，2974.1，2935.1，2876.4，1748.0，1713.8，1625.9，1606.3，1518.4，1459.8，1381.6，1347.4，1283.9，1254.6，1239.9，1156.9，1117.8，1025.0，981.0，937.1，849.1，810.1。
III.4－取代－3,4－二氫－7－羥基香豆素的酯化作用
一般程序
將通式B化合物，即4－取代－3,4－二氫－7－羥基香豆素，溶解於選定的乙醇內，或另擇地將香豆素和乙醇溶解於適當溶劑（例如，四氫呋喃）內。加入一酸性催化劑（例如，硫酸、酸性樹脂或其等組合）以及利用適當的分析方法（例如，TLC、GC、LC或其等組合）監控該反應直至起始材料完全消耗為止。以弱酸（例如，碳酸氫鈉水溶液）部分中和（至pH約4至約7）此反應混合物以及分隔於一適合有機溶劑（例如，二乙醚）和水之間。利用一不可溶乾燥劑（例如，硫酸鈉）乾燥有機層，過濾以及在減壓下除去溶劑。利用純化方法純化此產物，例如，舉例而言，再結晶、蒸餾、層析法和/或其等組合。
特殊程序/較佳具體實施例： 甲基－3－（2,4－二羥苯基）－丁酸酯(D1)
在室溫下將濃硫酸（1.2毫升，43毫莫耳）加入甲醇（1升）內含7－羥基－3,4－二氫－4－甲基香豆素(B1)（75.8克，430毫莫耳）的溶液，然後攪拌溶液約16小時。此時，以TLC（8%甲醇：氯仿）顯現出由起始材料形成的純化產物。以7% NaHCO3 溶液（50毫升）中和該溶液以及在減壓下除去大部分的溶劑（750毫升）。以醋酸乙酯（1升）稀釋溶液，依次以飽和NaHCO3 、飽和NaCl（1：1，200毫升）、飽和NaCl（2X 200毫升）清洗，乾燥(Na2 SO4 )、過濾以及除去溶劑而獲得橘色油狀物質。藉由通過短充填矽凝膠的過濾進一步純化，然後以氯仿內5%甲醇洗提而獲得淡橘色凝膠狀的純化產物（87克，98%）：1 H NMR(DMSO－d6 )d 1.13(d, JJ＝7.0, 3H)，2.42(dd, JJ＝15.0, 8.9, 1H)，2.58(dd, JJ＝15.0, 5.8, 1H)，3.37(m, 1H), 3.55(s, 3H), 6.15(dd, JJ＝8.6, 2.4, 1H), 6.28(d, JJ＝2.4, 1H)，6.84(d, JJ＝8.2, 1H)，8.93(s, 1H), 9.11(s, 1H)；1 3 C NMR(DMSO－d6 )d 20.16，29.09，40.77，51.00，102.55，106.02，122.09，127.04，155.18，156.27，172.55；m/z（El；TMS衍生化；M＋ ）354；IR（純；cm－ 1 ）3384.5，2969.3，1708.9，1621.0，1606.3，1518.4，1454.9，1367.0，1303.5，1220.4，1166.7，1108.1，976.2，839.4，810.1。
任選的皮膚增益劑
較佳美容用組合物係根據本發明之方法而適合塗抹於人類皮膚者，其視需要，可於本發明香豆素衍生化合物之外另含一皮膚增益劑，且以含一皮膚增益劑為較佳。
適合的添加皮膚增益劑包括抗老化劑、除皺劑、皮膚美白劑、抗痘劑，以及降皮脂劑。其實施例包括α－羥基酸、β－羥基酸、多羥基酸、氫醌、第三丁基氫醌、維生素C衍生物、二酸、類維生素A、樺酸(betulinic acid)、尿囊素(allantoin)、胎盤素萃取物，以及其他間苯二酚衍生物。
美容上可接受載體
可將美容上可接受載體作為一稀釋劑、分散劑或用於組合物內皮膚增益成分的載體，而有利於該組合物塗抹於皮膚上時其等之分布。
此載體可含水、無水或為一乳劑。此組合物較佳為含水或一乳劑，特別指油包水或水包油乳劑，其中以水包油乳劑最佳。當存在水時其含量以重量計係在5至99%的範圍，較佳為從20至70%，最佳為在40和70%之間。
除水之外，相對易揮發的溶劑亦可作為本發明組合物內的載體。最佳為單水C1 －C3 烷基醇。其包括乙醇、甲醇及異丙醇。單水烷基醇的含量係以重量計從1至70%的範圍，較佳為從10至50%，最佳為15至40%之間。
潤膚劑材料亦可作為美容上可接受載體。其可為矽油和合成酯的形式。潤膚劑的含量係以重量計從0.1至50%的範圍，較佳為1和20%之間。
矽油可分成揮發性和非揮發性兩種。本文中使用之「揮發性」一詞指在環境溫度下具有可測量蒸氣壓的材料，揮發性矽油較佳為選自環狀或直鏈之含3至9個（以含4至5較佳為）矽原子的聚二甲基矽氧烷。直鏈聚矽氧材料在25°C下之黏度通常低於約5釐斯托(centistokes)，同時環狀材料一般具有低於約10釐斯托的黏度。可用來作為潤膚劑材料的非揮發性矽油包括聚烷基矽氧烷、聚烷基芳基矽氧烷及聚醚矽氧烷共聚物。用於本文中之主要非揮發性聚烷基矽氧烷包括，例如，在25°C下黏度從約5至約25百萬釐斯托的聚二甲基矽氧烷。可用於本發明之較佳非揮發性潤膚劑為在25°C下具有從約10至約400釐斯托的聚二甲基矽氧烷。
這些酯類潤膚劑係：(1)具有10至20個碳原子之烯基或烷基酯的脂肪酸。其實施例包括新戊酸異花生酯、合成蠶絲油(isononyl isonanonoate)、肉豆蔻油烯酯、硬脂酸油烯酯及油酸油烯酯。
(2)醚酯，例如乙氧化脂肪醇之脂肪酸酯。
(3)多元醇酯，合適的多元醇酯為乙二醇單－和二－脂肪酸酯、二乙二醇單－和雙脂肪酸酯、聚乙二醇(200－6000)單－和雙脂肪酸酯、丙二醇單－和雙－脂肪酸酯、聚丙二醇2000單油酸酯、聚丙二醇2000單硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇單硬脂酸酯、甘油單－和雙－脂肪酸酯、聚合甘油聚脂肪酸酯、乙氧基化單硬脂酸甘油酯、1,3－丁二醇單硬脂酸酯、1,3－丁二醇雙硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯，以及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。
(4)蠟酯例如蜂蠟、鯨蠟(spermaceti)、肉荳蔻酸肉豆蔻酯、硬脂醯硬脂酸酯及花生酸基山萮酸酯。
(5)固醇酯，其中以膽固醇脂肪酸酯為實施例。
用於本發明組合物之美容上可接受載體亦可含具有10至30個碳原子的脂肪酸。此例示性種類係為壬酸(pelargonic)、月桂酸、肉荳蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、羥基硬脂酸、油酸、亞麻仁油酸、蓖麻油酸、花生酸、山萮酸(behenic)及芥酸(erucic)。
本發明組合物內之美容上可接受載體亦可使用多元醇類的濕潤劑(humectants)。濕潤劑可增加潤膚劑的效果、減少剝落、清除堵塞刺激物及改善皮膚感覺。一般的多元醇包括甘油、聚二醇以及更佳為伸烷基多元醇和其衍生物，包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇和其衍生物、山梨糖醇、羥丙基山梨糖醇、戊二醇、1,3－丁二醇、1,2,6－己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油和其等之混合物。為了獲得最佳效果，以使用丙二醇或玻尿酸鈉作為濕潤劑為較佳。濕潤劑的含量以組合物重量計係在0.5至30%的範圍，較佳為在1和15%之間。
亦可利用增稠劑作為本發明組合物的一部分美容上可接受載體。一般的增稠劑包括交聯丙烯酸酯（例如，羧乙烯聚合物982）、疏水改性丙烯酸酯（例如，羧乙烯聚合物1382）、纖維素衍生物和天然膠。可用的纖維素衍生物係為羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素及羥甲基纖維素。適合用於本發明的天然膠包括關華豆膠、三仙膠、菌膠(sclerotium)、紅藻膠、果膠及上述膠的組合。增稠劑的含量以重量計在0.0001至5%的範圍，通常從0.001至1%，最佳為從0.01至0.5%。
整體而言，水、溶劑、聚矽氧、酯、脂肪酸、濕潤劑和/或增稠劑構成美容上可接受載體，其含量以重量計係從1至99.9%，較佳係從80至99%。
可存在有一油或由性物質，其可與一乳化劑一起提供一油包水乳劑或一水包油乳劑，大部分視所使用之乳化劑的平均親水－親油平衡值(HLB)而定。
本發明之美容用組合物內亦含有表面活性劑。表面活性劑的總濃度以組合物的重量計係從0.1至40%的範圍，較佳係從1至20%，最佳係從1至5%。表面活性劑可選自含陰離子、非離子、陽離子和雙性活性之基。特佳之非離子表面活性劑係具有C1 0 －C2 0 脂肪醇或酸性疏水膠體，該每莫耳疏水膠體縮合自2至100莫耳之氧化乙烯或氧化丙烯；縮合自2至20莫耳氧化亞烷(alkylene oxide)的C2 －C1 0 烷基酚；乙二醇之單－和雙－脂肪酸酯；脂肪酸甘油單酯；山梨糖醇，單－和雙－C8 －C2 0 脂肪酸；嵌段共聚物（氧化乙烯/氧化丙烯）；以及聚氧乙烯山梨糖醇和其組合。烷基多聚糖苷和醣脂肪醯胺（例如，甲基葡糖醯胺）亦為適合的非離子表面活性劑。
較佳之陰離子表面活性劑包括肥皂、烷基醚硫酸鹽和磺酸鹽、烷基硫酸鹽和磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基和二烷基硫琥珀酸鹽、C8 －C2 0 醯基羥乙磺酸鹽、醯基麩胺酸鹽、C8 －C2 0 烷基醚硫酸鹽及其組合。
任選成分
在本發明的美容用組合物中，可視需要添加增塑劑、痱子膏(calamine)、抗氧化劑、螯合劑，以及防曬液。
美容用組合物中亦可加入其他添加的微量成分。這些成分包括著色劑、色素、乳白劑，及香料。該等其他添加之微量成分的含量係以組合物重量計從0.001%至20%的範圍。
防曬液：用作為防曬液時，可單獨使用氧化金屬或混合和/或結合有機防曬液。有機防曬液的實施例包括但不侷限於列述於下表者。
美容用組合物內之有機防曬液的含量較佳係在約0.1重量%至約10重量%，更佳係約1重量%至5重量%。根據其效果和易取得性，較佳之有機防曬液係PARSOL MCX和Parsol 1789。
組合物的使用方法
根據本發明之方法主要用於塗抹於人類皮膚及美白皮膚以降低皮膚色素沈積，或甚至膚色的個人保養品。
使用時，利用適當的容器或塗佈器將例如1至5毫升少量組合物塗抹於裸露的皮膚區域以及，需要時，使用手或手指或一適當裝置將其分散於和/或搓塗入皮膚內。
產品型式和包裝
本發明美容用組合物可配製成具有4,000至10,000毫帕斯卡秒(mPas)之黏度的乳液、具有10,000至20,000毫帕斯卡秒之黏度的乳膏，或具有20,000至100,000毫帕斯卡秒或以上之黏度的乳霜。組合物可包裝於一符合其黏度的適合容器內然後被消費者所使用。例如，乳液或乳膏可包裝於一瓶子或滾珠塗佈器或推噴劑驅動噴霧裝置或裝配指壓幫浦的容器內。若組合物為乳霜時，僅需將其置於一不變形瓶子或擠壓容器內，例如一金屬軟管或一廣口瓶。若組合物為固體或半條狀固體時，可包裝於手動或機械性推擠或伸出該組合物的適當容器內。
因此本發明亦提供一種含本文中所述之美容上可接受組合物的密封容器。
下列範例僅供例示而非限制本發明之原則，以說明執行本發明的最佳模式。
 範例1
下列的化合物係用於所有下列的範例。根據說明於範例1的程序製備這些化合物。
利用本文中稱為4－甲基7－羥基香豆素的式A1化合物作為起始材料製備本發明之香豆素衍生間苯二酚化合物。
範例2
製備本發明範圍內的美容用組合物。
藉由攪拌並加熱相位A成分至70至85°C製備示於下表的基礎配製物。在攪拌中於分開容器內加熱相位B成分至70至85°C。然後，在兩者相位保持在70至85°C下將相位A加入相位B內。混合物在70至85°C下至少攪拌15分鐘，然後冷卻。
範例3
製備本發明範圍內的其他美容用組合物。
依如下方法製備範例3的組合物：1.將相位A加熱至80°C；2.在分開容器內將相位B加熱至75°C；3.不加熱下將B加入A然後混合30分鐘；4.在50°C下加入相位C然後混合10分鐘。
範例4至11
製備本發明範圍內可用於本發明方法的一組其他組合物並列舉於下表中。
範例12.細胞性檢測法
此範例顯示利用4－甲基7－羥基香豆素衍生間苯二酚化合物之皮膚美白效果，作為本發明方法的皮膚美白劑。利用細胞性檢測法進行此試驗。
下列試驗為利用B16白鼠黑色素細胞測定皮膚美白劑的效果。將B16細胞以每孔5,000個細胞的密度置入96－孔微滴定盤內，然後在37°C且存在有5% CO2 之含10%小牛血清和1%氰芐鏈黴素的Dulbecco改良伊格爾培養液（無酚紅）內培養隔夜。培養24小時之後，以含美白劑之新鮮生長培養液取代原培養液。全部培養液在培養72小時之後可看見對照組產生黑色素。將含黑色素培養液轉置於乾淨的96－孔培養盤內然後讀取530 nm下的吸光度進行定量。藉由測定乳酸脫氫酶(LDH)觀察細胞活性以確保黑色素的減少非導因於細胞毒性。
從列於上述的結果顯示本發明之香豆素衍生間苯二酚化合物可減少黑色素之合成至約和4－乙基間苯二酚的相同程度。
範例13.香菇酪胺酸酶檢測法
抑制香菇酪胺酸酶可降低黑色素的合成，因而具有皮膚的美白效果。此實驗可顯示本發明之香豆素衍生間苯二酚衍生物的效果。
在96－孔滴定盤的各孔內加入150微升磷酸鹽緩衝液（100毫莫耳，pH 7.0）、10微升左旋－DOPA（左旋－3,4－二羥苯丙胺酸，10毫莫耳），以及20微升的皮膚美白劑（溶於作為對照組的乙醇）。以475 nm初步測定其背景吸光度之後，加入20微升香菇酪胺酸酶（Sigma T－7755；6050單位/毫升）然後於室溫中培養。
於下列的時間點在475 nm讀取其吸光度：0、2、4和6.5分鐘。資料係以475－nm吸光度對時間（分鐘）繪圖，然後計算其線性斜率（△Abs 475 nm/分）。以個別未處理乙醇對照組反應的百分比表示其值。
對照組%＝×100%
資料顯示式II和D1之香豆素衍生化合物實質上和4－乙基間苯二酚同樣有效，兩者化合物均具有極佳的皮膚美白效果。以香菇酪胺酸酶檢測法測定時，衍生自7－羥基－3,4－二氫－4－甲基香豆素(B1)化合物的本發明化合物較不具美白效果。
範例14
此範例說明一種本發明的創新方法。R－基如先前上文中所定義。

Claims (13)

  1. 一種皮膚美白的美容方法，包括塗抹該皮膚一組合物，該組合物含有：a.約0.000001至約50%的通式I化合物： 其中R1 和R2 二者均代表氫(H)；R3 代表直鏈或支鏈之C1 -C12 烷基基團；及R4 代表一氫原子(H)；或直鏈或支鏈之C1 -C22 烷基基團；以及b.一美容上可接受載體。
  2. 如請求項1之方法，其中該組合物進一步包括一防曬液。
  3. 如請求項2之方法，其中該防曬液係一微粒化氧化金屬。
  4. 如請求項1之方法，其中該化合物係4-甲基7-羥基香豆素衍生間苯二酚衍生物。
  5. 如請求項1之方法，其中該化合物係式II化合物：
  6. 如請求項1之美容方法，其中該組合物進一步含有一皮膚增益劑係選自於由下列者所組成之群組：α-羥基酸、β-羥基酸、多羥基酸、氫醌、第三丁基氫醌、維生素C衍生 物、二酸、類維生素A、間苯二酚衍生物及其等之混合物。
  7. 如請求項1之美容方法，其中該組合物進一步含有一有機防曬液係選自於由下列者所組成之群組：包括二苯基酮-3、二苯基酮-4、二苯基酮-8、DEA、甲氧基肉桂酸酯、乙基二羥丙基-PABA、PABA甘油酯、高甲基水楊酸酯(homosalate)、胺基苯甲酸甲酯、氰雙苯丙烯酸辛酯(octocrylene)、二甲基PABA辛酯、甲氧基肉桂酸辛酯(PARSOL MCX)、水楊酸辛酯、PABA、2-苯基苯并鬪唑-5-磺酸酯、TEA水楊酸鹽、3-(4-甲亞芐基)-樟腦、二苯基酮-1、二苯基酮-2、二苯基酮-6、二苯基酮-12、4-異丙基雙苯甲醯基甲烷、丁甲氧基雙苯甲醯基甲烷(PARSOL 1789)、依托立林(Etocrylene)及其等之混合物。
  8. 一種美容用組合物，其含有：a.約0.000001至約50%的通式I化合物： 其中R1 和R2 二者均代表氫(H)；R3 代表直鏈或支鏈之C1 -C12 烷基基團；及R4 代表一氫原子(H)；或直鏈或支鏈之C1 -C22 烷基基團；以及b.一美容上可接受載體。
  9. 如請求項8之美容用組合物，其中該化合物係式II化合物：
  10. 如請求項8之美容用組合物，其中該化合物含量約佔該組合物的0.00001%至約10%。
  11. 如請求項8之美容用組合物，其中該化合物含量約佔該組合物的0.001%至約7%。
  12. 如請求項8之美容用組合物，其中該化合物含量約佔該組合物的0.01%至約5%。
  13. 一種式II化合物，
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