TWI389915B - 肝適能之穩定化固態分散及其製備方法 - Google Patents
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Description
本發明是關於一種具有經改善的穩定性之非晶的固態分散，其包括作為核苷酸類似物(nucleotide analogue)的9-[2-[[雙[(新戊醯氧基)甲基]膦醯基]甲氧基]乙基]腺嘌呤(9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine，肝適能(adefovir dipivoxil)(分子式1的化合物)，或以下稱作"ADE")，以及一種包括此非晶的固態分散之藥的組成物(pharmaceutical composition)。
此外，本發明關於一種製備此具有經改善的穩定性之非晶的固態分散的方法，其包括下列步驟。將ADE及水溶性聚合物物質(water-soluble polymer substance)溶解在有機溶劑中，以及使用流體床造粒機(fluidized bed granulator)或噴霧乾燥機(spray dryer)以使生成溶液(resulting solution)被糖醇載體(sugar alcohol carrier)所吸附或分散於糖醇載體中。
肝適能(ADE)是一種抗病毒藥物(antiviral drug)，其為核苷酸反轉錄酶抑制劑(nucleotide reverse transcriptase
inhibitor)且特別是相對於人類免疫不全病毒(human immunodeficiency virus，HIV)及B型肝炎病毒(hepatitis type B virus，HBV)顯示出顯著的活體內抗病毒活性(in vivo antiviral activity)。關於其抗病毒活性，請見"Starret et al.,J.Med.Chem.,37：1857,1994"以及"Samira et al.,J.Med.Chem.,39：4958,1996"。
已知ADE本質上存在兩種類型：非晶與結晶。美國專利第6,451,340號及韓國專利第0618663號揭露一種藥的組成物以及一種製備此藥的組成物的方法，其中此藥的組成物包括無水結晶的ADE(anhydrous crystalline ADE)之。此外，美國專利第6,635,278號及韓國專利第0624214號揭露一種ADE組成物以及一種製備此ADE組成物的方法，其中此ADE組成物包括鹼性賦形劑(alkaline excipient)，以改善穩定性。
然而，經發現，當ADE與水分(moisture)接觸時，ADE容易地且快速地被水解，且因此水解的副產物更加速ADE的衰變(degradation)(請見"Yuan et al.,Pharm.Res.17：1098,2000")。
商標(trade designation)為Hepsera(GSK)之結晶的ADE之藥的組成物已經在市場上販售。然而，由於製備ADE藥物的組成物之製程需要水來配製(formulate)小粒(granule)，所以更需進行乾燥步驟使小粒的水分含量降低1.5%或更低。因此，由於在高溫下長時間與水分接觸，所以不可能滿足穩定性的需求。
此外，藉由使用聚合物物質與有機溶劑結合所製備的ADE固態分散已經被報導，所述的聚合物物質例如是羥丙甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)and 聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)。然而，聚合物物質吸收周圍的水分，導致ADE的衰變加速。另外，由於長期暴露在高溫下，因此有招致固態分散的型態改變(morphological change)的風險，所以穩定性改善的程度不足以滿足。
因此，本發明的目的在於提供固態分散類型的肝適能，其相較於傳統的肝適能製備，具有對熱及水分之經改善的穩定性。
本發明是關於一種具有經改善的穩定性之非晶的固態分散，其包括分子式1的ADE、水溶性聚合物物質及糖醇，以及關於一種為了人類免疫不全病毒感染(human immunodeficiency virus(HIV)infection)或B型肝炎(hepatitis B)的治療之藥的組成物，其包括所述非晶的固態分散。
並且，本發明關於一種製備具有可溶性及經改善的穩定性之非晶的固態分散的方法，其包括下列步驟。將水溶性聚合物物質及肝適能溶解於有機溶劑中，有機溶劑例如是丙酮(acetone)或丙酮與藥學上可接受的有機溶劑的混合溶液；以及使生成溶液被糖醇載體所吸收或分散於糖醇載體中。
根據本發明之較佳的水溶性聚合物為選自由聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol，PVA)、羥丙甲基纖維素(HPMC)及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)所組成的族群中的一者或多者。更佳的水溶性聚合物為乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯(vinylacetate)共聚物(Kollidone VA64)。美國專利第4,301,146號揭露一種藥物之穩定的固態分散，其只由聚合物物質所製造。既然這樣，聚合物物質可防止藥物分子與水分子接觸，因此改善其穩定性。然而，這樣的聚合物物質有容易吸收水分的傾向，因此降低大部份藥物的穩定性。
在根據本發明之固態分散中，ADE與水溶性聚合物的重量比(weight ratio)較佳為1：0.1至1：10，更佳為1：0.5至1：5。相對於1重量份(part by weight)的ADE，若水溶性聚合物的重量比低於0.1，其難以製備非晶的固態分散，而若此重量比超過10時，其不適合配製成錠(tablet)。
此外，ADE與糖醇的重量比較佳為1：0.5至1：10，更佳為1：3至1：6。相對於1重量份的ADE，若糖醇的重量比低於0.5，固態分散的穩定性會降低，而若此重量比超過10時，其難以配製。
根據本發明之糖醇為選自由乳糖(lactose)、葡萄糖(glucose)、甘露醇(mannitol)、山梨醇(sorbitol)及異麥芽酮糖醇(isomalt)所組成的族群中的一者或多者，其中較佳的是乳糖或異麥芽酮糖醇。
經報導，如果某些藥物與具有黏合活性(binding
activity)的糖醇壓縮在一起，可改善壓縮藥物配製的醫藥用途(pharmaceutical use)。由於大部分糖醇為吸濕性(hydroscopic)，藉由粉碎(pulverization)而成的表面積越大，此配製吸收周圍的水分就越多，因而降低穩定性。然而，當糖醇被粉碎且充分地分散於各自的顆粒(particle)之間時，壓縮配製可維持其在粉碎強度(pulverizing strength)與水分吸收的穩定性。此糖醇代表性的例子可包括山梨醇、異麥芽酮糖醇及同類物。
本發明關於一種藥的組成物，除肝適能之非晶的固態分散之外，其更包括藥學上可接受的載體(pharmaceutically acceptable carrier)。此藥學上可接受的載體可為選自由稀釋劑(diluent)、破碎劑(disintegrating agent)、黏合劑(binding agent)及潤滑劑(lubricant)所組成的族群中的一者或多者。此載體可使得控制固態分散的溶解率及分解時間(disintegration time)成為可能，致使控制生物可用性(bioavailability)及改善固態分散的穩定性。適當的賦形劑可包括澱粉(starch)、蔗糖(sucrose)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、磷酸氫二鈉(dibasic sodium phosphate)、磷酸二氫鉀(monobasic potassium phosphate)、麥芽糊精(maltodextrin)、糊精、環糊精(cyclodextrin)、半乳糖(galactose)及同類物。
本發明提供一種固態分散及一種包括此固態分散之藥的組成物，此固態分散對熱及水分的敏感度較低，且因此相較於傳統的固態分散在熱力學(thermodynamically)上
更為穩定。
以下，將利用下列範例詳細描述本發明。然而，本發明的範例僅用於說明的用途，並不解釋為限制本發明的範圍。
將10 g的肝適能及30 g的Kollidone VA64完全溶解於100 g的丙酮中。此溶液藉由使用流體床造粒機(Glatt GPCG-1，德國)以60 g的乳糖作為載體來進行噴霧乾燥(spray dried)，而獲得非晶的肝適能固態分散。在此，流體床乾燥的流入溫度(inflow temperature)為65℃，且其排出溫度(discharge temperature)在35℃至45℃的範圍內。
除了使用30 g的乳糖之外，根據如範例1中所描述之相同方法製備非晶的肝適能固態分散。
除了使用90 g的乳糖之外，根據如範例1中所描述之相同方法製備非晶的肝適能固態分散。
除了使用15 g的Kollidone VA64之外，根據如範例1中所描述之相同方法製備非晶的肝適能固態分散。
除了使用20 g的Kollidone VA64之外，根據如範例1中所描述之相同方法製備非晶的肝適能固態分散。
除了使用60 g的異麥芽酮糖醇作為代替乳糖的載體之外，根據如範例1中所描述之相同方法製備非晶的肝適能固態分散。
除了使用30 g的異麥芽酮糖醇作為代替乳糖的載體之外，根據如範例1中所描述之相同方法製備非晶的肝適能固態分散。
除了使用200 ml的乙醇(ethanol)作為代替100 ml的丙酮的有機溶劑之外，根據如範例1中所描述之相同方法製備非晶的肝適能固態分散。
除了使用200 ml的甲醇(methanol)作為代替100 ml的丙酮的有機溶劑之外，根據如範例1中所描述之相同方法製備非晶的肝適能固態分散。
除了使用二氯甲烷(methylene chloride)/甲醇(50 ml/50 ml)作為代替100 ml的丙酮的有機溶劑之外，根據如範例1中所描述之相同方法製備非晶的肝適能固態分散。
將10 g的肝適能及30 g的Kollidone VA64完全溶解於100 g的丙酮中。此溶液藉由使用噴霧乾燥機(Büchi Mini
Spray Dryer，B-191，瑞士)來進行噴霧乾燥，而獲得非晶的肝適能固態分散。在此，噴霧乾燥在與範例1中所描述的相同條件下進行。
除了使用10 g的Kollidone VA64之外，根據如比較範例1中所描述之相同方法製備非晶的肝適能固態分散。
除了使用50 g的Kollidone VA64之外，根據如比較範例1中所描述之相同方法製備非晶的肝適能固態分散。
在60℃及75%的相對濕度(relative humidity)之條件下，結晶的肝適能、比較範例1的非晶的固態分散、作為糖醇的異麥芽酮糖醇及範例6之非晶的固態分散分別被封裝至可誘導的封閉型高密度聚乙烯容器(inducible closed type high-density polyethylene container)中。四週後，每一樣本藉由使用X光繞射儀(X-ray diffractometer，型號：X'pert-pro)進行X光粉末繞射分析，結果如圖1至圖4所示。
在40℃及75%的相對濕度之條件下，非晶的固態分散連同3 g的矽膠(silica gel)被封裝至可誘導的封閉型高密度聚乙烯容器中。在不同時間根據面積歸一化法(area normalization method)測量殘留的ADE含量。表1所示為
視糖醇的添加而定之ADE衰變的程度。
100 g的範例1之非晶的肝適能固態分散(10 g的肝適能)、23 g的乳糖、7.5 g的預凝膠澱粉(pre-gelated starch)、12 g的交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、9 g的滑石(talc)及1.5 g的硬脂酸鎂(magnesium stearate)被均質混合(homogeneously mixed)及配製成錠，每錠包含10 mg的肝適能。
除了使用範例6之非晶的肝適能固態分散之外，根據如製備範例1中所描述的相同方法製備錠。
圖1為結晶的ADE的XRD圖樣，其顯示在約7.4、7.9、10.2、12.4、15.1、16.4、17.3、18.0、20.2、21.4及22.3.時由2θ所表示的特徵峰(characteristic peak)。
圖2為比較範例1之非晶的固態分散的XRD圖樣。
圖3為用以作為糖醇之異麥芽酮糖醇的XRD圖樣。
圖4為範例6之非晶的固態分散的XRD圖樣，其中未觀察到ADE的特徵峰，且只有異麥芽酮糖醇的XRD圖樣，暗示ADE以非晶的類型存在。
Claims (8)
- 一種非晶的肝適能固態分散，包括：肝適能；水溶性聚合物物質；以及糖醇載體；其中藉由噴霧乾燥使所述肝適能與所述水溶性聚合物物質被所述糖醇載體所吸附。
- 如申請專利範圍第1項所述之非晶的肝適能固態分散，其中所述肝適能與所述水溶性聚合物物質的重量比為1：0.1至1：10。
- 如申請專利範圍第1項所述之非晶的肝適能固態分散，其中所述肝適能與所述糖醇載體的重量比為1：0.5至1：10。
- 如申請專利範圍第1項所述之非晶的肝適能固態分散，其中所述水溶性聚合物物質為選自由羥甲基纖維素(hydroxymethylcellulose)、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素(hydroxylpropylcellulose)、聚乙二醇、聚乙烯醇及乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物所組成的族群中的一者或多者。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任何一項所述之非晶的肝適能固態分散，其中所述糖醇載體為選自由乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及異麥芽酮糖醇所組成的族群中的一者或多者。
- 一種藥的組成物，用於治療人類免疫不全病毒感染或B型肝炎，包括： 如申請專利範圍第5項所述之非晶的肝適能固態分散；以及藥學上可接受的載體。
- 一種製備非晶的肝適能固態分散的方法，包括下列步驟：將水溶性聚合物物質及肝適能溶解在有機溶劑中，以形成生成溶液；以及藉由噴霧乾燥使所述生成溶液被糖醇所吸附。
- 如申請專利範圍第7項所述之製備非晶的肝適能固態分散的方法，其中所述糖醇為選自由乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及異麥芽酮糖醇所組成的族群中的一者或多者。
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