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TWI389903B - 黑素皮質素受體促效劑 - Google Patents

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TWI389903B
TWI389903B TW098137194A TW98137194A TWI389903B TW I389903 B TWI389903 B TW I389903B TW 098137194 A TW098137194 A TW 098137194A TW 98137194 A TW98137194 A TW 98137194A TW I389903 B TWI389903 B TW I389903B
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Koo Lee
Sang Dae Lee
Sang Pil Moon
In Ae Ahn
Sung Pil Choi
Hyun Ho Lee
Dong Sup Shim
Soo Yong Chung
Hyun Min Lee
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Lg Life Sciences Ltd
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Description

黑素皮質素受體促效劑
本發明係關於對黑素皮質素(melanocortin)受體具有良好促效活性之下述式1化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物：
其中R1 、R2 、R3 、R4 及R5 係如下文所定義。
本發明亦關於製備上述式1化合物之方法。
本發明亦關於包含上述式1化合物作為活性成分之黑素皮質素受體促效性組成物，尤其是預防及治療肥胖、糖尿病、發炎或勃起功能障礙之組成物。
於黑素皮質素家族中已選殖並鑑別出5種受體亞型。此等G-蛋白偶合受體(GPCR)刺激許多不同組織中之cAMP訊息轉導(transduction)路徑，而調控廣泛之生理功能。黑素皮質素1受體(MC1R)主要於黑色素細胞、單核球細胞及肥大細胞中表現，以調控頭髮及皮膚的色素沉著以及阻斷發炎。MC2R於脂肪細胞及腎上腺細胞中表現，以在腎上腺中調控類固醇生成。MC3R存在於腦、下視丘、心臟、腸及胎盤中，且與能量之體內平衡(homeostasis)及發炎相關。MC4R只於腦中表現，且控制攝食行為、能量之體內平衡以及勃起功能。MC4R基因剔除(knock-out)小鼠顯示攝食過多(hyperphasia)及肥胖之表現型。MC5R可於廣泛組織中被發現，且被認為在外分泌腺體系統中扮演一角色。
基於黑素皮質素受體之眾多生理功能，已設計並合成出許多化合物，以尋求強效的促效劑及拮抗劑。早期之實例為依據內生性促效劑諸如MSH而鑑別出之合成胜肽及胜肽類似物。此等胜肽促效劑已被使用來定出此等受體之功能特性。NDP-MSH為MC1R、3R、4R及5R之極強效、非選擇性促效劑，且曾報導其在大鼠模型中會減少食物之攝取及體重之增加。環狀七胜肽MT-II為一種具有類似非選擇性特性(profile)之促效劑，其治療用途已在治療勃起功能障礙之臨床試驗中獲得證實。
已報導黑素皮質素受體之小分子促效劑在治療肥胖、性功能障礙或發炎之藥物實驗中具有顯著活性。舉例而言，已鑑別出一系列強效且具選擇性之MC4R促效劑，其中一者證實對於增強小鼠之勃起反應具有顯著效果(J. Med. Chem . 2002,45,4849)。亦已鑑別出許多MC4R促效劑，其在大鼠模型中顯現出降低食慾之活性以及抗肥胖之效果(Bioorg. Med. Chem. Lett . 2005,15,171，Bioorg. Med. Chem. Lett . 2005,15,3430，Bioorg. Med. Chem. Lett . 2005,15,3501)。此外，Merck & Co. Inc.已對各種作為MCR促效劑之化合物提出專利申請案(WO 01/55109、WO 01/70337、WO 01/70708、WO 02/081443、WO 02/15909、WO 02/067869、WO 02/068387、WO 02/068388、WO 2004/087159、WO 2004/078716、WO 2004/078717、WO 2006/019787、WO 2006/020277、WO 2007/041052、WO 2007/041061、WO 2007/047496)。
其他製藥公司亦對各種小分子MCR促效劑提出專利申請(WO 02/059095,WO 02/059107,WO 02/059117,WO 02/059108,WO 02/085925,WO 03/009847,WO 03/009850,WO 02/018327,WO 2005/040109,WO 2005/047251,WO 2005/077935,WO 2005/077935,WO 2006/072393,WO 2007/015157,WO 2007/015162,JP 2007131570,WO 2007/096186,WO 2007/096763,WO 2007/141343,WO 2008/039418,WO 2008/007930)。
亦已報導MC1R選擇性小分子促效劑在急性小鼠模型中顯現抗發炎功效(J. Med. Chem. 2003,46,1123)。
鑑於上述各種醫藥化合物之缺點尚未解決，在本技藝中仍持續需要具有改良之藥理特性的小分子MCR促效劑及醫藥組成物。因此，本發明之目的在於提供適用於治療肥胖、糖尿病、勃起功能障礙及發炎之新穎化合物。
前述之胜肽MCR促效劑由於其分子特性，在使用作為口服投藥用藥物上具有嚴格限制。因此，為了使用作為藥劑，大多數最新報導之非胜肽類小分子MCR促效劑都會在口服吸收性、血腦障壁滲透性以及功效方面加以改良。
因此，本發明之目的在於提供具有新穎結構之非胜肽小分子MCR促效劑，其可用於預防及治療肥胖、糖尿病、勃起功能障礙以及發炎。
詳言之，本發明之目的在於提供對MCRs具有絕佳促效作用(尤其是選擇性地對MC4R具有絕佳促效作用)的式1非胜肽化合物，或其醫藥上可接受之鹽或異構物。
本發明之另一目的在於提供製備式1化合物之方法。
本發明之另一目的在於提供黑素皮質素受體促效性組成物，其包含式1化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物作為活性成份，以及醫藥上可接受之載劑。
尤其，本發明之組成物在預防及治療肥胖、糖尿病、勃起功能障礙以及發炎上具有強效作用。
本發明提供下式1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物：
其中R1 表示氫，或表示C1 -C10 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C6 -C10 -芳基、雜環基或雜芳基，其各者係未經取代或經選自下列所組成群組之至少一個取代基取代：鹵素、胺基、C1 -C4 -烷基、三氟甲基、羥基、C1 -C4 -烷氧基、氰基以及側氧基；R2 表示苯基或六員雜芳基，其各者係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基單-或二-取代：鹵素、羥基、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基、氰基以及胺基；R3 表示氫，或表示C1 -C6 -烷基或C3 -C7 -環烷基，其各者係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基取代：鹵素、甲基、三氟甲基、羥基以及胺基；R4 表示C4 -C7 -環烷基或單環雜環基，其各者係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基單-或多-取代：鹵素、羥基、C1 -C4 -烷基、三氟甲基、C1 -C4 -烷氧基以及側氧基；或者表示苯基或六員雜芳基，其各者係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基單-或二-取代：鹵素、羥基、C1 -C4 -烷基、三氟甲基、C1 -C4 -烷氧基以及胺基；以及R5 表示C1 -C6 -烷基、二氟甲基、三氟甲基、C3 -C8 -環烷基、胺基、C1 -C4 -烷基胺基、二(C1 -C4 -烷基)胺基、苯基、單環雜芳基或單環雜環基，其中烷基係未經取代或經選自下列所組成群組之至少一個取代基取代：氟、羥基、巰基、C1 -C4 烷氧基、乙醯氧基、胺基、乙醯基胺基、氰基、胺甲醯基、二甲基胺甲醯基以及側氧基，以及苯基或雜芳基係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基單-或二-取代：鹵素、羥基、甲基、三氟甲基、甲氧基以及胺基。
於本發明式(1)化合物之取代基的定義中，術語「烷基」當單獨使用或與「烷氧基」組合使用時，意指直鏈或分支鏈烴基。術語「環烷基」表示飽和之脂肪族環，其包含環己基。
術語「芳基」表示6至10員芳香族基，其包含苯基、萘基等。
術語「雜芳基」表示含有1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子所組成群組之雜原子的3至6員環，其可視需要與苯并或C3 -C8 環烷基稠合。單環雜芳基之實例為，但不限於：噻唑、唑、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、異唑、吡唑、三唑、噻二唑、四唑、二唑、吡啶、嗒、嘧啶、吡及其類似基團。雙環雜芳基之實例為，但不限於：吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并唑、苯并異唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并三唑、喹啉、異喹啉、嘌呤、呋喃并吡啶及其類似基團。
術語「雜環」表示含有1至2個選自氮原子、氧原子及硫原子所組成群組之雜原子的4至8員環，其可視需要與苯并-或C3 -C8 -環烷基稠合，且為飽和形式或具有1或2個雙鍵之不飽和形式。其之實例為，但不限於：哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯啶、咪唑啶、四氫呋喃、哌及類似基團。
本發明之式1化合物中的較佳化合物為其中各代號具有下述意義者：
i) R1 表示氫、甲基、乙基、三氟乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基；或者表示苯基、唑啉基、咪唑啉基、噻唑啉基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或嗒基，其各者係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基取代：鹵素、甲基、氰基、側氧基以及羥基，且更佳地，R1 表示異丙基、第三丁基或環丙基；或者表示苯基、四氫哌喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或嗒基，其各者係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基取代：鹵素、甲基、氰基以及羥基，
ii) R2 表示苯基，其係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基單-或二-取代：氟、氯、溴、甲氧基以及甲基，且更佳地，R2 表示4-氯苯基或2,4-二氟苯基，
iii) R3 表示氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基或環戊基，且更佳地，R3 表示氫、甲基、乙基或異丙基，
iv) R4 表示環戊基、環己基、環庚基、4-甲基環己基、4,4-二甲基環己基、4-氟環己基、4,4-二氟環己基或4-三氟甲基環己基；或者表示苯基，該苯基係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基單-或二-取代：氟、氯、甲基以及甲氧基，且更佳地，R4 表示環己基、4-甲基環己基、4,4-二甲基環己基、4,4-二氟環己基或2,4-二氟苯基，
v) R5 表示甲基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、-CH2 CH2 OH、-CH(CH3 ) CH2 OH、-C(CH3 )2 CH2 OH、-C(CH3 )(CH2 OH)2 、-C(CH3 )2 CH2 OMe、-C(CH3 )2 CH2 OEt、苯基、唑啉基、咪唑啉基、噻唑啉基、四氫哌喃基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫哌喃基、吡啶基或哌啶基，且更佳地，R5 表示異丙基、第三丁基、-C(CH3 )2 CH2 OH、呋喃基或四氫呋喃基。
本發明之式1化合物中的最佳化合物為其中各代號具有下述意義者：R1 表示異丙基、第三丁基或環丙基；或者表示苯基、四氫哌喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或嗒基，其各者係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基取代：鹵素、甲基、氰基以及羥基，R2 表示4-氯苯基或2,4-二氟苯基，R3 表示氫、甲基、乙基或異丙基，R4 表示環己基、4-甲基環己基、4,4-二甲基環己基、4,4-二氟環己基或2,4-二氟苯基，以及R5 表示異丙基、第三丁基、-C(CH3 )2 CH2 OH、呋喃基或四氫呋喃基。
本發明式1之代表化合物包含下文所列舉之化合物：N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)乙醯胺；N -[(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(哌-1-基羰基)吡咯啶-3-基]-N -(4,4-二甲基環己基)乙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-2,2-二甲基丙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-2,2-二甲基-N -(順 -4-甲基環己基)丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-2,2-二甲基-N -(順 -4-甲基環己基)丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-3-羥基-2,2-二甲基-N -(順 -4-甲基環己基)丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-3-羥基-2,2-二甲基-N -(順 -4-甲基環己基)丙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)-3-糠醯胺(furamide)；(2R )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二氟環己基)-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二氟環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二氟環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二氟環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二氟環己基)-2,2-二甲基丙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二氟環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-2,2-二甲基-N -(順-4-甲基環己基)丙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-3-羥基-2,2-二甲基-N -(順 -4-甲基環己基)丙醯胺；N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)乙醯胺；(2R )-N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-環丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基嗒-3-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氯嗒-3-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1,6-二氫嗒-3-基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N-{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-苯基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5--[(4-異丙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1-(四氫-2H -硫代哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二氟環己基)-2,2-二甲基丙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二氟環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-2,2-二甲基-N -(順-4-甲基環己基)丙醯胺；N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4--甲基環己基)乙醯胺；(2S)-N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-環丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-環丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-環丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-環丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-環丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-環丙基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-環丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二氟環己基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-異丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基嗒-3-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-吡啶-2-基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-2,2-二甲基丙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-吡啶-2-基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1,6-二氫嗒-3-基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-嘧啶-2-基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-2,2-二甲基丙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1-吡啶-2-基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2s)-N -{(3S ,5S )-1-{[(3s ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(5-氰基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S,5S)-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1.-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-2,2-二甲基丙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(2-甲基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)吡咯啶-3--基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3R ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5--[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4S )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S)-N -{(3R ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(2,4-二氟苯基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -[(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(哌-1-基羰基)吡咯啶-3-基]-N -(2,4-二氟苯基)-2-甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(2,4-二氟苯基)-2-甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基丙醯胺；N -[(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(哌-1-基羰基)吡咯啶-3-基]-N -(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(2,4-二氟苯基)-2-糠醯胺；以及N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(2,4-二氟苯基)-2-糠醯胺。
本發明之化合物亦可形成醫藥上可接受之鹽。此等醫藥上可接受之鹽包含與酸形成之酸加成鹽，該酸含有醫藥上可接受之陰離子以形成無毒性酸加成鹽，其包含例如，無機酸諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸等；有機羧酸諸如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸等；磺酸諸如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或萘磺酸等；且更佳為與硫酸、甲磺酸或氫鹵酸等形成之酸加成鹽。本發明之式1化合物可藉由習知方法轉化為其鹽類。
本發明之化合物可具有不對稱碳中心，因而可呈R或S異構物形式、消旋物、非鏡像異構物混合物以及個別的非鏡像異構物。本發明涵蓋所有此等異構物形式及混合物。
於另一態樣中，本發明提供一種製備式1化合物之方法，其包括使式2化合物與式3化合物進行醯胺偶合之步驟：
其中R1 、R2 、R3 、R4 及R5 係如上文所定義。
再者，本發明提供一種製備式1化合物之方法，其包括下述步驟：使式2’化合物與式3化合物進行醯胺偶合以形成式1’化合物；然後再將式1’化合物去保護(deprotecting)：
其中R1 表示氫，R2 、R3 、R4 及R5 係如上文所定義，以及P表示胺基保護基，較佳為第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲基氧基羰基(Cbz)或茀基甲氧基羰基(Fmoc)。
此外，本發明提供一種製備式1化合物之方法，其包括下述步驟：將上述方法中之式1’化合物或式2’化合物去保護，然後再i)與C1 -C10 -烷基、C3 -C7 -環烷基或包含側氧基取代基之雜環進行還原胺化反應(reductive amination)，或ii)與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物進行偶合：
其中R1 表示C1 -C10 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C6 -C10 -芳基、雜環或雜芳基，其係未經取代或經選自下列所組成群組之至少一個取代基取代：鹵素、胺基、C1 -C4 -烷基、三氟甲基、羥基、C1 -C4 -烷氧基、氰基以及側氧基，以及R2 、R3 、R4 、R5 及P係如上文所定義。
本發明之上述方法較佳係在不會對反應造成不良影響之習知溶劑中進行，且特佳為使用選自下列所組成群組之一種或多種溶劑，但並不限於此：二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷以及氯仿。
胺基之去保護反應可在強酸諸如鹽酸(HCl)、三氟乙酸(TFA)等存在下，或在胺鹼諸如三乙胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)等存在下進行，或藉由氫化作用進行。具體反應條件記載於T. W. Green &G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Chapter 7,pp 309-405。
此外，適用於偶合反應之已知偶合劑為，但不限於：碳二亞胺諸如二環己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、1,1’-二羰基二咪唑(CDI)等與1-羥基苯并三唑(HOBT)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)之組合；或雙-(2-側氧基-3-唑啶基)-膦醯氯(BOP-Cl；bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinic acid chloride)、二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、N-[二甲基胺基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基三甲銨乙內酯(HATU；N-[dimethylamino-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]吡啶-1-ylmethylene]-N-methylmethanaminum)等。
依據本發明方法所製備之式1化合物可藉由習知方法轉化為其鹽類。
於本發明方法之上述反應完成之後，可將產物以習知後處理方法(例如層析、再結晶等)分離及純化。
本發明化合物對黑素皮質素受體具有強促效作用，因此本發明提供一種黑素皮質素受體促效性組成物，其包含作為活性成分之式1化合物或醫藥上可接受之鹽或異構物，以及醫藥上可接受之載劑。更特定言之，本發明之組成物在預防及治療肥胖、勃起功能障礙、糖尿病以及發炎(但不限於此)上具有強效作用。
當本發明化合物以臨床目的投予時，較佳之每日劑量在0.01至10毫克/公斤(mg/kg)體重之範圍內，且其可呈單劑或分為數劑。不過，用於個別病患之特定劑量可依所使用之特定化合物、體重、性別、健康狀況、飲食、藥物之投予時間及方法、排泄速率、藥物混合以及病況之嚴重性而異。
本發明化合物之投予途徑可視目的而定。其中以注射、經口及經鼻投予為較佳，然而亦可經由皮膚、腹腔內、後腹腔內及直腸之途徑進行投予。
注射製劑(例如，無菌注射用之水性或油性懸浮液)可依據已知之方法，使用適當分散劑、濕潤劑或懸浮劑而製備。適用於此目的之溶劑為水、林格氏溶液(Ringer’s溶液)以及等張NaCl溶液。習慣上亦使用無菌非揮發性油(fixed oil)作為溶劑或懸浮介質。任何無刺激性非揮發性油(包括單-或二-甘油酯)均可使用於此目的，且脂肪酸諸如油酸亦可使用作為注射製劑。
口服投予用之固體劑型為膠囊劑、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑，尤其以膠囊劑及錠劑較為適用。錠劑及丸劑較佳係製備為具有腸衣。固體劑型可藉由將本發明之式1化合物與一種或多種惰性稀釋劑(諸如，蔗糖、乳糖、澱粉等)及載劑(例如，潤滑劑如硬脂酸鎂、崩解劑、黏結劑等)混合而製備。
本發明係藉由下列製備例及實施例更詳細說明，然而本發明之範圍並不受其任何形式之限制。
下列製備例及實施例中所使用之縮寫如下所示：
Ac：乙醯基
AcOH：乙酸
(Ac)2 O：乙酸酐
Bn：苯甲基
n-Bu：正丁基
t-Bu：第三丁基
Bu：丁基
BOC(Boc)：第三丁氧基羰基
c-Hex：環己基
c-Bu：環丁基
c-Pen：環戊基
c-Pr：環丙基
Cs2 CO3 ：碳酸銫
CuSO4 ‧5H2 O：硫酸銅(II)五水合物
DAST：三氟化二乙胺基硫
DCE：二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
diMe：二甲基
diF：二氟
DIPEA：二異丙基乙基胺
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
EDC：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
Et：乙基
EtOAc：乙酸乙酯
Et2 O：乙醚
HCl：鹽酸
H2 O2 ：過氧化氫
Hex：正己烷
HOBT：羥基苯并三唑
HBTU：2-(1H -苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
i-Pr：異丙基
i-Bu：異丁基
K2 CO3 ：碳酸鉀
LHMDS：雙(三甲基矽烷基)胺基鋰
LiBH4 ：硼氫化鋰
LiCl：氯化鋰
LiOH：氫氧化鋰
Me：甲基
MeOH：甲醇
MTBE：甲基第三丁基醚
MgSO4 ：硫酸鎂
NaBH4 ：硼氫化鈉
NaBH3 CN：氰基硼氫化鈉
NaBH(OAc)3 ：三乙醯氧基硼氫化鈉
NaIO4 ：偏過碘酸鈉
NaOtBu：第三丁醇鈉
NaOH：氫氧化鈉
NaN3 ：疊氮化鈉
OsO4 ：四氧化鋨
Pyr：吡啶
Ph：苯基
Pr：丙基
t-Bu：第三丁基
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
詳言之，於下述製備例及實施例中，本發明化合物係根據下列合成步驟(反應圖A及B)製備
中間物A1化合物之製備方法如下：
製備例1：(2S,4S)-1-Boc-4-胺基吡咯啶-2-羧酸甲酯
步驟A：(4R )-1-Boc-4-羥基-L-脯胺酸
將(4R )-羥基-L-脯胺酸(5.08公克(g),38，77毫莫耳(mmol))溶於1N NaOH(40毫升(ml))及1,4-二烷(40ml)中，並於0℃將二碳酸二第三丁酯(9.3g,42.6mmol)滴加至所得溶液中。於室溫攪拌該反應混合物8小時，於真空濃縮，使用1N HCl酸化，並以EtOAc萃取。使用鹽水洗滌有機萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾，並於真空濃縮，得到標題化合物(8.84g,99%)。
MS[M+H]=232(M+1)
步驟B：(2S ,4R )-1-Boc-4-羥基吡咯啶-2-羧酸甲酯
將步驟A所獲得之(4R )-1-Boc-4-羥基-L-脯胺酸(8g,34.63mmol)溶於DMF(80ml)中，於其中添加K2 CO3 (14g,101mmol)，並於0℃滴加碘甲烷(2.6m1,51.9mmol)。使反應混合物於室溫攪拌5小時，於真空濃縮，並以EtOAc萃取。使用水及鹽水洗滌有機萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾，並於真空濃縮，得到標題化合物(8.0g,95%)。
MS[M+H]=246(M+1)
步驟C：(2S ,4R )-1-Boc-4-[(甲基磺醯基)氧基]吡咯啶-2-羧酸甲酯
將步驟B所獲得之(2S ,4R )-1-Boc-4-羥基吡咯啶-2-羧酸甲酯(8g,32.65mmol)溶於DCM(80ml)中，於其中添加TEA(11.99ml,81.56mmol)，並於0℃滴加甲磺醯氯(3.77ml,48.9mmol)。將反應混合物於室溫攪拌3小時後，使用1N HCl、飽和NaHCO3 水溶液以及鹽水洗滌有機萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾，並於真空濃縮，得到標題化合物(9.4g,90%)。
MS[M+H]=324(M+1)
步驟D：(2S ,4S )-1-Boc-4-疊氮基吡咯啶-2-羧酸甲酯
將步驟C所獲得之(2S ,4R )-1-Boc-4-[(甲基磺醯基)氧基]吡咯啶-2-羧酸甲酯(9g,27.86mmol)溶於DMF(80ml)中，於其中添加NaN3 (2.7g,41.79mmol)，並於90℃攪拌10小時。於真空濃縮反應混合物，並以EtOAc萃取。使用鹽水洗滌有機萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾，並於真空濃縮。將殘留物以管柱層析法(沖提液，EtOAc/Hex=1/4)純化，得到標題化合物(6g,80%)。
MS[M+H]=271(M+1)
步驟E：(2S ,4S )-1-Boc-4-胺基吡咯啶-2-羧酸甲酯
將步驟D所獲得之(2S ,4S )-1-Boc-4-疊氮基吡咯啶-2-羧酸甲酯(6g,22.22mmol)溶於THF(15mL)中，並於0至5℃將三甲基膦(2.36ml,26.64mmol)滴加至其中。使反應混合物於室溫攪拌2小時，於真空濃縮，使用飽和NaHCO3 鹼化，並以EtOAc萃取兩次。於真空濃縮有機萃取物，得到呈油狀物之標題化合物(5.34g,98.5%)。
MS[M+H]=245(M+1)
製備例2：(2 R ,4 S )-1-Boc-4-胺基吡咯啶-2-羧酸甲酯
標題化合物係依據製備例1之相同程序，由(4R )-羥基-D-脯胺酸製得。
MS[M+H]=245(M+1)
製備例3：(2 S ,4 R )-1-Boc-4-胺基吡咯啶-2-羧酸甲酯
標題化合物係依據製備例1之相同程序，由(4S )-羥基-L-脯胺酸製得。
MS[M+H]=245(M+1)
中間物A2化合物之製備方法如下：
製備例4：4,4-二甲基-環己酮
將4,4-二甲基-環己烯-1-酮(5g,40.3mmol)置於氫反應容器中，添加正戊烷(15ml)，並將Pd/C(500mg)添加至其中。將氫反應容器以氫氣加壓(25磅/平方英寸(psi))，並使反應進行30分鐘。反應完成後，使用矽藻土將固體狀物質過濾出，並將濾液於真空濃縮，得到標題化合物(5g,98%)。
MS[M+H]=127(M+1)
製備例5：4,4-二氟-環己酮
步驟A：8,8-二氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(8,8-difluoro-1,4-dioxospiro[4.5]decane)
將市售之1,4-環己二酮-單-伸乙基縮酮(25g,160mmol)溶於DCM(500ml)中，並於0℃滴加DAST(52g,2.0mmol)。將反應混合物緩慢加熱至室溫，並攪拌至反應完成為止。以TLC確認所有反應物消失後，將反應溶液添加至飽和NaHCO3 水溶液(700ml)中以終止反應，並使用DCM萃取。以飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌有機萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾，並於真空濃縮。所得之殘留物未經進一步純化即使用於下一反應。
步驟B：4,4-二氟-環己酮
將步驟A所獲得之8,8-二氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷溶於丙酮(90ml)及3N HCl(900ml)中，並攪拌至反應完成為止。接著，使用DCM萃取反應混合物，以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，並於真空濃縮。所得之殘留物經進一步純化即使用於下一反應。
MS[M+H]=135(M+1)
非市售之中間物A3化合物的製備方法如下：
製備例6：(2 S )-四氫呋喃-2-羰基氯
將(2S )-四氫呋喃-2-羧酸(25g,0.215莫耳(mol))溶於DCM(25ml)中，使該溶液冷卻至0℃，並於其中滴加草醯氯(43.7g,0.344mol)。將DMF(50微升(μl))添加至反應混合物中，並使反應混合物於室溫攪拌10小時。接著，於20至30℃真空濃縮反應混合物，直至反應混合物之殘留物體積變為約30ml為止。將反應混合物於約150至160℃加熱，並以80至100℃之內部溫度於真空蒸餾，得到標題化合物(24g,82.8%)。
製備例7：(2 R )-四氫呋喃-2-羰基氯
標題化合物係依據製備例6之相同程序，由(2R )-四氫呋喃-2-羧酸製得。
製備例8：四氫啶喃-3-羰基氯
將四氫呋喃-3-羧酸(25g,0.215mol)溶於DCM(25ml)中，使該溶液冷卻至0℃，並於其中滴加草醯氯(43.7g,0.344mol)。將DMF(50μl)添加至反應混合物中，並使反應混合物於室溫攪拌10小時。接著，於20至30℃真空濃縮反應混合物，直至反應混合物之殘留物體積變為約30ml為止。所得之殘留物未經進一步純化即使用於下一反應。
製備例9：3-呋喃甲醯氯
將3-呋喃甲酸(25g,0.192mol)溶於DCM(25ml)中，使該溶液冷卻至0℃，並滴加草醯氯(39.0g,0.307mol)。將DMF(50μl)添加至反應混合物中，並使反應混合物於室溫攪拌10小時。接著，於20至30℃真空濃縮反應混合物，直至反應混合物之殘留物體積變為約30ml為止。所得之殘留物未經進一步純化即使用於下一反應。
製備例10：2,2-二甲基-3-乙醯基氧基丙醯氯
步驟A：2,2-二甲基-3-乙醯基氧基丙酸
將2,2-二甲基-3-羥基丙酸(11.8g,100mmol)溶於吡啶(30mL)中，並使反應溶液冷卻至0℃。緩慢滴加乙醯氯(11.8g,15.0mmol)，接著將溫度提升至室溫，並使反應溶液於室溫攪拌3小時。反應完成後，添加1N HCl(30mL)以調整pH為3至4，然後再使用EtOAc萃取反應混合物。以1N HCl洗滌有機萃取物4至5次，經MgSO4 乾燥，並於真空濃縮，得到標題化合物(15.2g,95.0%)。
MS[M+H]=161(M+1)
步驟B：2,2-二甲基-3-乙醯基氧基丙醯氯
將步驟A之產物2,2-.二甲基-3-乙醯基氧基丙酸(11.76g,80mmol)溶於苯(100mL)中，並使反應溶液冷卻至0℃，接著再緩慢滴加草醯氯(15.0g,120mmol)。3小時後，於真空移除溶劑，並使反應混合物於真空蒸餾，得到標題化合物。
MS[M+H]=179(M+1)
中間物A4化合物之製備方法如下：
製備例11：(3 S ,4 R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-羧酸
標題化合物係依據WO 2004/09126中所述之步驟製得。
製備例12：(3 S ,4 R ) -1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸
標題化合物係依據製備例11之相同程序，由市售之2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮製得。
製備例13：(3 S ,4 R )-1-Boc-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-羧酸
步驟A：(4R )-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-甲腈
將依據WO 2004/09126中所述之步驟製得的(4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-甲腈(4g,15.15mmol)溶於DCE(10ml)中，並於0℃滴加氯甲酸1-氯乙酯(2.45ml,22.68mmol)。使反應溶液加熱至70℃，維持此溫度，並以2小時滴加溶於DCE(10ml)中之1,8-雙(二甲基胺基)萘(4.87g,22.72mmol)。反應完成後，添加甲醇(10ml)，維持溫度，再攪拌反應混合物1小時，並於真空濃縮。所得之殘留物未經進一步純化即使用於下一反應。
MS[M+1]=209(M+1)
步驟B：(4R )-1-BOC-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-甲腈
將步驟A所獲得之(4R )-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-甲腈、DMAP(1.8g,15.15mmol)以及TEA(5.56ml,15.15mmol)溶於DCM(10ml)中，並於0℃滴加二碳酸二第三丁酯(4.9g,22.7mmol)。使反應混合物於室溫攪拌8小時，於真空濃縮，並以EtOAc萃取。使用1N HCl及鹽水洗滌有機萃取物，經MgSO4 乾燥，於真空濃縮，並藉由管柱層析法(沖提液：EtOAc/Hex=1/6)純化，得到標題化合物(3.3g,步驟A及B之總產率：72%)。
MS[M+H]=309(M+1)
步驟C：(3S ,4R )-1-Boc-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-羧酸
將步驟B所獲得之(4R )-1-BOC-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-甲腈(3.3g,10.6mmol)溶於乙醇(10ml)中，添加6N NaOH溶液(5ml)，並於70℃攪拌4小時。反應完成後，移除溶劑，使用乙醚稀釋反應混合物，將該有機溶液充分酸化，並以6N HCl洗滌。使用鹽水洗滌所得之有機溶液，經MgSO4 乾燥，並於真空濃縮，得到標題化合物(3.43g,99.0%)。
MS[M+1]=328(M+1)
製備例14：(3 S ,4 R )-1-Boc-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸
標題化合物係依據製備例13之相同程序，由製備例12所獲得之4-氯苯基吡咯啶-3-甲腈中間物製得。
MS[M+1]=326(M+1)
製備例15：(3 R ,4 R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸
步驟A：(3R ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-甲腈
將該依據WO 2004/09126中所述之方法製得的3-{第三丁基[(2S )-2-(4-氯苯基)-2-羥基乙基]-胺基}丙腈(5g,17.80mmol)溶於THF(27mL)中。使反應混合物冷卻至-20℃或更低，並於其中添加氯二乙基磷酸酯(2.69ml,18.70mmol)。將反應溫度維持於12至18℃，期間以2小時滴加1M LHMDS(37.4ml,37.38mmol)。反應完成後，添加水(45mL)並同時將溫度維持於15℃或更低。使所得混合物攪拌30分鐘，並以EtOAc萃取。將所萃取之有機溶液於真空濃縮，並以管柱層析法(沖提液：EtOAc/Hex=1/3)純化，得到標題化合物(0.5g,10.69%)。
MS[M+1]=263(M+1)
步驟B：(3R ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸
將濃HCl(10mL)添加至由步驟A所獲得之(3R ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-甲腈(0.4g,1.52mmol)中，並使該混合物於110℃攪拌5小時。反應完成後，使該混合物冷卻為20至25℃，並於真空濃縮。再使用EtOAc將該混合物於真空濃縮3次。將EtOAc添加至殘留物中，攪拌該混合物3至4小時，並過濾，得到標題化合物(0.27g,62.95%)。
MS[M+1]=282(M+1)
製備例16：(3 S ,4 S )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸
步驟A：(3S ,4S )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-甲腈
依據製備例15之步驟A的相同程序，使3-{第三丁基[(2R )-2-(4-氯苯基)-2-羥基乙基]-胺基}丙腈(5g,17.80mmol)(其係依據WO 2004/09126中所述之方法以三步驟由(R )-1-甲基-3,3-二苯基四氫-吡咯[1,2-c][1,3,2]唑硼烷製得)反應，而得到標題化合物(0.6g,12.82%)。
MS[M+1]=263(M+1)
步驟B：(3S ,4S )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸
將濃HCl(10mL)添加至由步驟A所獲得之(3S ,4S )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-甲腈(0.4g,1.52mmol)中，並使該混合物於110℃攪拌5小時。反應完成後，使該混合物冷卻至20至25℃，並於真空濃縮。再使用DCM將該混合物於真空濃縮2至3次。將DCM添加至殘留物中，攪拌該混合物3至4小時，並過濾，得到標題化合物(0.19g,44.30%)。
MS[M+1]=282(M+1)
製備例17：(3 S ,4 R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基嗒 -3-基)吡咯啶-3-羧酸
步驟A：(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸甲酯
將製備例14所獲得之(3S ,4R )-1-BOC-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸(0.70g,2.15mmol)溶於DCE(3ml)中，滴加4N HCl(3ml)，並於室溫攪拌2小時。將MeOH(5ml)添加至反應溶液中。接著，於室溫攪拌反應溶液3小時，並於真空濃縮。將DCE(2ml)及EtOAc(10ml)添加至所得殘留物中。然後，於室溫攪拌反應混合物1小時，並過濾，得到標題化合物(0.46g,90.0%)。
MS[M+1]=240(M+1)
步驟B：(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯
將步驟A之產物(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸甲酯(0.46g,1.92mmol)溶於二烷(2ml)中。添加DIPEA(1.34ml,7.67mmol)及3-氯-6-甲基嗒(0.74g,5.76mmol)。使反應於180℃以微波進行5分鐘。接著，將反應混合物於真空濃縮。將EtOAc添加至所得殘留物中。使用EtOAc稀釋該混合物，以水洗滌，並藉由管柱層析法(沖提液：EtOAc/Hex=1/2)純化，得到標題化合物(0.48g,75%)。
MS[M+H]=332(M+1)
步驟C：(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基哌-3-基)吡咯啶-3-羧酸
將步驟B之產物(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯(0.48g,1.45mmol)溶於MeOH(4ml)及水(0.4ml)中，並添加LiOH(0.1g,4.18mmol)。於室溫攪拌反應混合物3小時，並於真空濃縮。以水稀釋所得之殘留物。將1N HCl(4.18ml)添加至稀釋之混合物中。接著，使用DCE/MeOH(10/1)萃取反應混合物3次。將有機萃取物以MgSO4 乾燥，並於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.32g,70%)。
MS[M+H]=318(M+1)
製備例18：(3 S ,4 R )-4-(4-氯苯基)-1-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-3-羧酸
步驟A：(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯
將製備例17之步驟A的產物(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸甲酯(0.46g,1.92mmol)溶於1,4-二烷(2ml)中。添加DIPEA(1.34ml,7.67mmol)及2-溴-1,3-噻唑(1.57g,9.6mmol)。使反應以微波於180℃進行20分鐘。接著，將反應混合物於真空濃縮。使用EtOAc稀釋所得之殘留物，以水洗滌，並藉由管柱層析法(沖提液：EtOAc/Hex=1/3)純化，得到標題化合物(0.15g,25%)。
MS[M+H]=325(M+1)
步驟B：(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-3-羧酸
標題化合物(0.10g,70%)係依據製備例17之步驟C的相同程序，由步驟A之產物(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯(0.15g,0.46mmol)製得。
MS[M+H]=311(M+1)
製備例19：(3 S ,4 R )-4-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氯嗒 -3-基)吡咯啶-3-羧酸
步驟A：(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-羧酸甲酯
標題化合物(0.46g,90%)係依據製備例17之步驟A的相同程序，由製備例13之產物(3S ,4R )-1-Boc-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-羧酸(0.70g,2.15mmol)製得。
MS[M+1]=242(M+1)
步驟B：(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氯嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯
將步驟A之產物(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-羧酸甲酯(0.46g,1.91mmol)溶於二烷(2ml)中。添加DIPEA(1.33mL,7.64mmol)及3,6-二氯嗒(1.42g,9.55mmol)。使反應以微波於120℃進行5分鐘以及於150℃進行10分鐘。接著，將反應混合物於真空濃縮。使用EtOAc稀釋所得之殘留物，以水洗滌，並藉由管柱層析法(沖提液：EtOAc/Hex=1/5)純化，得到標題化合物(0.44g,65%)。
MS[M+H]=354(M+1)
步驟C：(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氯嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸
標題化合物(0.30g,70%)係依據製備例17之步驟C的相同程序，由步驟B之產物(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氯嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯製得。
MS[M+H]=340(M+1)
製備例20：(3 S ,4 R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-氯嗒 -3-基)吡咯啶-3-羧酸
標題化合物(0.30g,70%)係依據製備例19之相同程序，由製備例14之產物(3S ,4R )-1-Boc-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸製得。
MS[M+1]=242(M+1)
製備例21：(3 S ,4 R ) -4-(4-氯苯基)-1-(1,6-二氫嗒 -3- 基)吡咯啶-3-羧酸
步驟A：(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(1,6-二氫嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯
將由製備例20所得之中間物(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-氯嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯(1.0g,2.84mmol)溶於MeOH(5mL)中。添加1,4-環己二烯(2.27g,28.4mmol)及10% Pd/C(1.0g)。使反應混合物於室溫攪拌10小時，並於真空濃縮。使用EtOAc稀釋所得之殘留物，並通過矽藻土過濾。將濾液於真空濃縮，並藉由管柱層析法(沖提液：EtOAc/Hex=1/2)純化，得到標題化合物(0.72g,80%)。
步驟B：(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(1,6-二氫嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸
標題化合物(0.48g,70%)係依據製備例17之步驟C的相同程序，由步驟A之產物(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(1,6-二氫嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸酯(0.72g,2.27mmol)製得。
MS[M+H]=304(M+1)
製備例22：(3 S ,4 R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)吡咯啶-3-羧酸
步驟A：(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯
將AcOH(4ml)添加至由製備例20所得之中間物(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-氯嗒-3-基)吡咯啶-3--羧酸甲酯(1.0g,2.84mmol)中。使反應以微波於200℃進行5分鐘，並於真空濃縮。使用EtOAc稀釋所得之殘留物，並以水洗滌。將有機溶液於真空濃縮，並藉由管柱層析法(沖提液：EtOAc/Hex=1/1)純化，得到標題化合物(0.76g,80%)。
MS[M+H]=334(M+1)
步驟B：(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸
標題化合物(0.51g,70%)係依據製備例17之步驟C的相同程序，由步驟A之產物(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯(0.76g,2.28mmol)製得。
MS[M+H]=320(M+1)
製備例23：(3 S ,4 R )-4-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)吡咯啶-3-羧酸
步驟A：(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯
將由製備例22步驟A所獲得之(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯溶於DMF(5ml)中。添加Cs2 CO3 (1.11g,3.41mmol)，並滴加碘甲烷(0.71mL,11.40mmol)。使反應混合物於20至30℃攪拌2小時，並於真空濃縮。使用EtOAc稀釋所得之殘留物，以水洗滌，並藉由管柱層析法(沖提液：EtOAc/Hex=1/1)純化，得到標題化合物(0.55g,70%)。
MS[M+H]=348(M+1)
步驟B：(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸
標題化合物(0.37g,70%)係依據製備例17之步驟C的相同程序，由步驟A之產物(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯(0.55g,1.58mmol)製得。
MS[M+H]=334(M+1)
藉由反應圖A之程序所合成的實施例化合物如下：
實施例1：N-{(3 S ,5 S )-1-{[(3 S ,4 R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(4,4-二甲基環己基)乙醯胺TFA鹽
之TAF鹽
步驟A：(2S ,4S )-1-BOC-4-[(4,4-二甲基環己基)胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯
將製備例1所獲得之(2S ,4S )-1-Boc-4-胺基吡咯啶-2-羧酸甲酯(1.07g,4.38mmol)以及4,4-二甲基環己酮(0.66g,5.25mmol)溶於DCE(10ml)中，並於室溫將NaBH(OAc)3 (1.39g,6.57mmol)添加至其中。使反應混合物於室溫攪拌4小時後，以飽和NaHCO3 水溶液萃取有機萃取物。使萃取之有機溶液經MgSO4 乾燥，過濾，並於真空濃縮。將所得之殘留物以管柱層析法(沖提液：EtOAc/Hex=1/2)純化，得到標題化合物(1.16g,75%)。
MS[M+H]=355(M+1)
步驟B：(2S ,4S )-1-BOC-4-[乙醯基(4,4-二甲基環己基)胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯
將步驟A所獲得之(2S,4S)-1-BOC-4-[(4,4-二甲基環己基)胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯(1.01g,2.84mmol)溶於吡啶(5mL)中,並於室溫將Ac2 O(1.34mL,14.20mmol)添加至其中。將反應溶液加熱至90℃並攪拌2小時。反應完成後,添加CuSO4 ‧5H2 O水溶液，並以EtOAc萃取該溶液。使萃取之有機溶液經MgSO4 乾燥，並於真空濃縮。將所得之殘留物以管柱層析法(沖提液：EtOAc/Hex=1/1)純化，得到標題化合物(0.98g,87%)。
MS[M+H]=397(M+1)
步驟C：(4S)-1-BOC-4-[乙醯基(4,4-二甲基環己基)胺基]-L-脯胺酸
將步驟B所獲得之(2S ,4S )-1-BOC-4-[乙醯基(4,4-二甲基環己基)胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯(0.98g,2.47.mmol)溶於MeOH(8mL)及水(1.6mL)中。於0至5℃將LiOH(0.18g,7.52mmol)添加至其中。使反應混合物於室溫攪拌3小時後，於真空濃縮，使用水稀釋所得之殘留物，並以EtOAc萃取該溶液。使用鹽水洗滌該萃取之有機溶液，經MgSO4 乾燥，並於真空濃縮，得到標題化合物(0.92g,97%)。
MS[M+H]=383(M+1)
步驟D：(2S ,4S )-1-BOC-4-[乙醯基(4,4-二甲基環己基)胺基]-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶
將步驟C所獲得之(4S )-1-BOC-4-[乙醯基(4,4-二甲基環己基)胺基]-L-脯胺酸(0.92g,2.41mmol)溶於DMF(10mL)中，並於其中添加DIPEA(1.05mL,6.01mmol)。再依序於其中添加1-甲基哌(0.32mL,2.89mmol)及HBTU(0.91g,2.41mmol)。使反應溶液於室溫攪拌2小時後，將該溶液於真空濃縮。使用EtOAc稀釋殘留物，並以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。使萃取之有機溶液經MgSO4 乾燥，於真空濃縮，並藉由管柱層析法(eluent：MC/MeOH=10/1)純化，得到標題化合物(1.06g,95%)。
MS[M+H]=465(M+1)
步驟E：N-(4,4-二甲基環己基)-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}乙醯胺
將步驟D所獲得之(2S ,4S )-1-BOC-4-[乙醯基(4,4-二甲基環己基)胺基]-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶(1.06g,2.28mmol)溶於DCM(1mL)中，並於其中滴加4M HCl(1mL)。使反應溶液於室溫攪拌1小時後，將溶液於真空濃縮。使殘留物於真空濃縮，得到標題化合物(830mg,99.8%)。
MS[M+H]=365(M+1)
步驟F：N-{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(4,4-二甲基環己基)乙醯胺TFA鹽
將步驟E所獲得之N-(4,4-二甲基環己基)-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}乙醯胺(0.83g,2.28mmol)溶於DMF(5mL)中，並於其中添加DIPEA(0.99mL,5.69mmol)。再依序於其中添加得自製備例10之(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸(0.64g,2.28mmol)以及HBTU(0.86g,2.28mmol)。使反應溶液於室溫攪拌2小時後，將該溶液於真空濃縮。使用EtOAc稀釋殘留物，並以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。使萃取之有機溶液經MgSO4 乾燥，於真空濃縮，並藉由HPLC純化，得到標題化合物之TFA鹽(1.22g,85%)。
MS[M+H]=628(M+1)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.44-7.31(m,4H),4.78-4.68(br,1H),3.94-3.56(m,10H),3.43-3.26(m,3H),3.24-3.03(m,5H),2.78(s,3H),2.42-2.33(m,1H),2.24-2.12(br,1H),1.96(s,3H),1.87-1.75(m,1H),1.69-1.57(br,1H),1.49-1.20(m,6H),1.39(s,9H),0.92,0.90(2s,6H)
實施例2：N-[(3 S ,5 S )-1-{[(3 S ,4 R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(哌 -1-基羰基)吡咯啶-3-基]-N-(4,4-二甲基環己基)乙醯胺TFA鹽
之TFA鹽
步驟A：(2S ,4S )-1-BOC-4-[乙醯基(4,4-二甲基環己基)胺基]-2-(哌-1-基羰基)吡咯啶
將實施例1之步驟C所獲得的(4S )-1-BOC-4-[乙醯基(4,4-二甲基環己基)胺基]-L-脯胺酸(0.92g,2.41mmol)溶於DMF(10mL)中，並於其中添加DIPEA(1.05mL,6.01mmol)。再依序於其中添加哌(0.25g,2.89mmol)及HBTU(0.91g,2.41mmol)。使反應溶液於室溫攪拌2小時後，將該溶液於真空濃縮。使用EtOAc稀釋殘留物，並以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。使萃取之有機溶液經MgSO4 乾燥，並於真空濃縮。將殘留物以管柱層析法(沖提液：MC/MeOH=10/1)純化，得到標題化合物(1.01g，93%)。
MS[M+H]=451(M+1)
步驟B：N-(4,4-二甲基環己基)-N-[(3S ,5S )-5-(哌-1-基羰基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
依據實施例1之步驟E的相同程序，使得自步驟A之(2S ,4S )-1-BOC-4-[乙醯基(4,4-二甲基環己基)胺基]-2-(哌-1-基羰基)吡咯啶(1.01g,2.24mmol)反應，以得到標題化合物(784mg,99.8%)。
MS[M+H]=351(M+1)
步驟C：N-[(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(哌-1-基羰基)吡咯啶-3-基]-N-(4,4-二甲基環己基)乙醯胺TFA鹽
將步驟B所獲得之N-(4,4-二甲基環己基)-N-[(3S ,5S )-5-(哌-1-基羰基)吡咯啶-3-基]乙醯胺(784mg,2.24mmol)溶於DMF(5mL)中，並於其中添加DIPEA(0.98mL,5.59mmol)。再依序於其中添加得自製備例11之(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-羧酸(0.63g,2.24mmol)及HBTU(0.85g,2.24mmol)。使反應溶液於室溫攪拌2小時後，將該溶液於真空濃縮。使用EtOAc稀釋殘留物，並以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。使萃取之有機溶液經MgSO4 乾燥，並於真空濃縮。將殘留物以HPLC純化，得到標題化合物之TFA鹽(1.20g,87%)。
MS[M+H]=616(M+1)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.64-7.50(m,1H),7.11-6.96(m,2H),4.77-4.64(br,1H),4.04-3.48(m,11H),3.46-3.17(m,4H),3.17-3.01(m,4H),2.45-2.33(m,1H),2.26-2.12(br,1H),1.97(s,3H),1.88-1.72(m,1H),1.68-1.50(br,1H),1.49-1.20(m,6H),1.38(s,9H),0.91(s,6H)
實施例3：(2 S )-N-{(3 S ,5 S )-1-{[(3 S ,4 R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
之TFA鹽
步驟A：(2S ,4S )-1-BOC-4-{(4,4-二甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}吡咯啶-2-羧酸甲酯
將實施例1之步驟A所獲得的(2S ,4S )-1-BOC-4-[(4,4-二甲基環己基)胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯(1.01g,2.84mmol)溶於DCE(5mL)中。於其中添加TEA(5mL)及DMAP(0.34g,2.84mmol)。將得自製備例6之(2S )-四氫呋喃-2-羰基氯(1.14g,8.52mmol)添加至其中。於室溫攪拌反應溶液2小時，並完成反應後，使該溶液於真空濃縮。將飽和NaHCO3 水溶液添加至剩餘溶液中，並以EtOAc萃取該溶液。使用1N HCl溶液洗滌該萃取之有機溶液，經MgSO4 乾燥，於真空濃縮，並藉由管柱層析法(沖提液：EtOAc/Hex=1/4)純化，得到標題化合物(1.05g,82%)。
MS[M+H]=453(M+1)
步驟B：(4S )-1-BOC-4-{(4,4-二甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-L-脯胺酸
依據實施例1之步驟C的相同程序，使得自步驟A之(2S ,4S )-1-BOC-4-{(4,4-二甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}吡咯啶-2-羧酸甲酯(1.05g,2.32mmol)反應，以得到標題化合物(0.99g,97%)。
MS[M+H]=439(M+1)
步驟C：(2S ,4S )-1-BOC-4-{(4,4-二甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶
依據實施例1之步驟D的相同程序，使得自步驟B之(4S )-1-BOC-4-{(4,4-二甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-L-脯胺酸(0.99g,2.26mmol)反應，以得到標題化合物(1.12g,95%)。
MS[M+H]=521(M+1)
步驟D：(2S )-N-(4,4-二甲基環己基)-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃-2-甲醯胺
依據實施例1之步驟E的相同程序，使得自步驟C之(2S ,4S )-1-BOC-4-{(4,4-二甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶(1.12g,2.15mmol)反應，得到標題化合物(903mg,99.8%)。
MS[M+H]=421(M+1)
步驟E：(2S )-N-{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自步驟D之(2S)-N-(4,4-二甲基環己基)-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃-2-甲醯胺(903mg,2.15mmol)以及得自製備例12之(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸反應，以得到標題化合物之TFA鹽(1.25g,85%)。
MS[M+H]=684(M+1)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.43-7.31(m,4H),4.80-4.68(br,1H),4.49(dd,J =6.15,6.1Hz,1H),3.92-3.57(m,12H),3.57-3.46(m,1H),3.41-3.28(m,2H),3.28-3.17(m,1H),3.12-2.92(m,4H),2.71(s,3H),2.42-2.30(m,1H),2.24-2.14(br,1H),2.08-1.98(m,1H),1.96-1.77(m,5H),1.75-1.62(m,1H),1.62-1.46(m,4H),1.38(s,9H),1.37-1.24(m,1H),0.92,0.90(2s,6H)
實施例4：N-{(3 S ,5 S )-1-{[(3 S ,4 R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(4,4-二甲基環己基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺TFA鹽
之TFA鹽
步驟A：(2S ,4S )-1-BOC-4-{[3-(乙醯氧基)-2,2-二甲基丙醯基](4,4-二甲基環己基)胺基}吡咯啶-2-羧酸甲酯
將實施例1之步驟A所獲得的(2S ,4S )-1-BOC-4-[(4,4-二甲基環己基)胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯(1.01g,2.84mmol)溶於DCE(5mL)中。於其中添加TEA(5mL)及DMAP(0.34g,2.84mmol)，再於其中添加得自製備例10之2,2-二甲基-3-乙醯基氧基丙醯氯(1.01g,5.68mmol)。將反應溶液加熱至90℃並攪拌48小時。反應完成後，於真空移除溶劑。將飽和NaHCO3 水溶液添加至剩餘溶液中，並以EtOAc萃取該溶液。使用1N HCl溶液洗滌該萃取之有機溶液，經MgSO4 乾燥，於真空濃縮，並藉由管柱層析法(沖提液：EtOAc/Hex=1/4)純化，得到標題化合物(0.88g,63%)。
MS[M+H]=497(M+1)
步驟B：(4S)-1-BOC-4-[(4,4-二甲基環己基)(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)胺基]-L-脯胺酸
將步驟A所獲得之(2S ,4S )-1-BOC-4-{[3-(乙醯氧基)-2,2-二甲基丙醯基](4,4-二甲基環己基)胺基}吡咯啶-2-羧酸甲酯(0.88g,1.77mmol)溶於MeOH(8mL)及水(1.6mL)中。於其中添加NaOH(213mg,5.31mmol)。使反應溶液攪拌12小時。反應完成後，將反應溶液於真空濃縮，使用1N HCl酸化，並以EtOAc萃取。使用1N HCl溶液洗滌該萃取之有機溶液，經MgSO4 乾燥，並於真空濃縮，得到標題化合物(0.74g,95%)。
MS[M+H]=441(M+1)
步驟C：(2S ,4S )-1-BOC-4-[(4,4-二甲基環己基)(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)胺基]-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶
依據實施例1之步驟D的相同程序，使得自步驟B之(4S )-1-BOC-4-[(4,4-二甲基環己基)(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)胺基]-L-脯胺酸(0.74g,1.68mmol)反應，以得到標題化合物(0.83g,95%)。
MS[M+H]=523(M+1)
步驟D：N-(4,4-二甲基環己基)-3-羥基-2,2-二甲基-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}丙醯胺
依據實施例1之步驟E的相同程序，使得自步驟C之(2S ,4S )-1-BOC-4-[(4,4-二甲基環己基)(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)胺基]-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶(0.83g,1.59mmol)反應，得到標題化合物(0.67,99.8%)。
MS[M+H]=423(M+1)
步驟E：N-{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(4,4-二甲基環己基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺TFA鹽
依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自步驟D之N-(4,4-二甲基環己基)-3-羥基-2,2-二甲基-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}丙醯胺(0.67g,1.59mmol)以及得自製備例12之(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸反應，得到標題化合物之TFA鹽(0.92g,85%)。
MS[M+H]=686(M+1)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃) δ7.43-7.31(m,4H),4.78-4.68(br,1H),3.94-3.55(m,10H),3.44-3.26(m,3H),3.24-2.91(m,7H),2.78(s,3H),2.42-2.32(m,1H),2.23-2.11(br,1H),1.85-1.73(m,1H),1.68-1.56(br,1H),1.47-1.18(m,6H),1.39(s,9H),1.14(s,6H),0.92,0.90(2s,6H)
實施例5至15
依據實施例1至4之相同程序，使製備例1至23之化合物反應，以得到下列實施例之化合物。
實施例5(TFA鹽)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.66-7.53(m,1H),7.12-6.97(m,2H),4.76-4.64(br,1H),4.04-3.80(m,3H),3.80-3.56(m,7H),3.45-3.27(m,3H),3.27-3.17(m,1H),3.17-3.02(m,4H),2.77(s,3H),2.46-2.35(m,1H),2.23-2.12(br,1H),1.97(s,3H),1.85-1.73(m,1H),1.64-1.50(br,1H),1.47-1.20(m,6H),1.38(s,9H),0.91(s,6H)
實施例7(TFA鹽)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.65-7.54(m,1H),7.10-6.97(m,2H),4.77-4.66(br,1H),4.03-3.80(m,3H),3.80-3.60(m,7H),3.47-3.27(m,4H),3.27-3.19(m,1H),3.19-3.02(m,4H),2.47-2.35(m,1H),2.23-2.12(br,1H),1.97(s,3H),1.86-1.73(m,1H),1.67-1.55(br,1H),1.47-1.20(m,6H),1.38(s,9H),1.27,1.25(2s,6H),0.91(s,6H)
實施例8(TFA鹽)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.43-7.33(m,4H),4.78-4.68(br,1H),3.93-3.56(m,10H),3.43-3.26(m,3H),3.23-3.03(m,7H),2.43-2.33(m,1H),2.22-2.11(br,1H),1.96(s,3H),1.87-1.76(m,1H),1.69-1.57(br,1H),1.48-1.20(m,6H),1.39(s,9H),1.24(t,3H),0.92,0.90(2s,6H)
實施例11(TFA鹽)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.66-7.56(m,1H),7.10-6.98(m,2H),4.77-4.67(br,1H),4.07-3.91(m,2H),3.89-3.57(m,8H),3.57-3.46(m,1H),3.44-3.28(m,2H),3.20-3.04(m,5H),2.78(s,3H),2.52-2.40(m,1H),2.17-2.06(br,1H),1.92-1.79(m,1H),1.66-1.54(br,1H),1.49-1.18(m,6H),1.39(s,9H),1.16(s,9H),0.92(s,6H)
實施例16：(2 S )-N-{(3 S ,5 S )-1-{[(3 S ,4 R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺HC1鹽
之HC1鹽
步驟A：(2S ,4S )-1-BOC-4-[(順-4-甲基環己基)胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯
將製備例1所獲得之(2S ,4S )-1-Boc-4-胺基吡咯啶-2-羧酸甲酯(1.07g,4.38mmol)以及4-甲基環己酮溶於DCE(30mL)中，並於室溫將NaBH(OAc)3 (1.39g,6.57mmol)添加至其中。使反應溶液於室溫攪拌4小時後，於其中添加飽和NaHCO3 水溶液，並以DCM(50mL X 2)及EtOAc萃取該溶液。使用鹽水洗滌該萃取之有機溶液，經MgSO4 乾燥，過濾，並於真空濃縮。藉由管柱層析法(沖提液：EtOAc/Hex=1/2)自所得殘留物分離順-及反-化合物，以得到標題化合物(0.84g,57%)。
MS[M+H]=341(M+1)
步驟B：(2S ,4S )-1-BOC-4-{(順-4-甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}吡咯啶-2-羧酸甲酯
依據實施例3之步驟A的相同程序，使得自步驟A之(2S ,4S )-1-BOC-4-[(順-4-甲基環己基)胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯(0.84g,2.49mmol)反應，以得到標題化合物(0.92g,87%)。
MS[M+H]=439(M+1)
步驟C：(4S )-1-BOC-4-{(順-4-甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-L-脯胺酸
依據實施例1之步驟C的相同程序，使得自步驟B之(2S ,4S )-1-BOC-4-{(順-4-甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}吡咯啶-2-羧酸甲酯(0.92g,2.10mmol)反應，以得到標題化合物(0.85g,95%)。
MS[M+H]=425(M+1)
步驟D：(2S ,4S )-1-BOC-4-{(順-4-甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶
依據實施例1之步驟D的相同程序，使得自步驟C之(4S )-1-BOC-4-{(順-4-甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-L-脯胺酸(0.85g,2.00mmol)反應，以得到標題化合物(0.95g,94%)。
MS[M+H]=507(M+1)
步驟E：(2S )-N-(順-4-甲基環己基)-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃-2-甲醯胺
依據實施例1之步驟E的相同程序，使得自步驟D之(2S,4S)-1-BOC-4-{(順-4-甲基環己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶(0.95g,1.87mmol)反應，以得到標題化合物(0.76g,99.8%)。
MS[M+H]=407(M+1)
步驟F：(2S)-N-{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自步驟E之(2S )-N-(順-4-甲基環己基)-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃-2-甲醯胺(0.76g,1.87mmol)以及得自製備例12之(3S,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸反應，以得到標題化合物(1.10g,88%)。
MS[M+H]=670(M+1)
步驟G：(2S )-N-{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺HCl鹽
將步驟F所獲得之化合物的TFA鹽以1N NaOH鹼化，再以EtOAc萃取。使此有機溶液經MgSO4 乾燥，於真空濃縮，並於其中添加4M HCl/二烷。將反應溶液於室溫攪拌1小時，並於真空濃縮而未經進一步純化，得到HCl鹽。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.54-7.22(m,4H),4.79-4.65(br,1H),4.53-4.43(m,1H),3.96-3.58(m,10H),3.58-3.37(m,2H),3.37-3.22(m,2H),3.22-2.94(m,5H),2.73(s,3H),2.64-2.50(m,1H),2.43-2.27(m,1H),2.20-2.09(m,1H),2.09-1.97(m,1H),1.97-1.74(m,5H),1.61-1.44(m,4H),1.40(s,9H),1.37-1.22(m,3H),0.95(s,3H)
實施例17至25
依據實施例1至4之相同程序，使製備例1至23之化合物反應，以得到下列實施例之化合物。
實施例17(TFA鹽)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.44-7.29(m,4H),4.79-4.67(br,1H),3.99-3.88(m,1H),3.86-3.47(m,10H),3.43-3.28(m,2H),3.18-2.99(m,5H),2.75(s,3H),2.48-2.40(m,1H),2.16-2.05(m,1H),1.94-1.81(m,2H),1.66-1.48(m,5H),1.43-1.18(m,2H),1.39(s,9H),1.15(s,9H),0.98(d,3H)
實施例26：N-{(3 S ,5 S )-1-{[(3 S ,4 R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(4,4-二氟環己基)-2,2-二甲基丙醯胺TFA鹽
之TFA鹽
步驟A：(2S ,4S )-1-BOC-4-[(4,4-二氟環己基)胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯
將製備例1所獲得之(2S ,4S )-1-Boc-4-胺基吡咯啶-2-羧酸甲酯(29g,120mmol)以及製備例5所獲得之4,4-二氟-環己酮(19.31g,144mmol)溶於DCE中。於其中添加NaBH(OAc)3 (37g,180mmol)。使反應溶液於室溫攪拌6小時。反應完成後，將溶液於真空濃縮，並於其中添加NaHCO3 水溶液。使用EtOAc萃取該溶液，經MgSO4 乾燥，於真空濃縮，並藉由管柱層析法(沖提液：EtOAc/Hex=1/4)純化，以得到分離自(2S ,4S )-1-BOC-4-[(4’-氟環己-3-烯-1-基)胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯之標題化合物(23.66g,55%)。
MS[M+H]=363(M+1)
步驟B：(2S ,4S )-1-BOC-4-[(4,4-二氟環己基)(2,2-二甲基丙醯基)胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯
將步驟A所獲得之(2S ,4S )-1-BOC-4-[(4,4-二氟環己基)胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯(1.03g,2.84mmol)溶於DCE(5mL)中，並於其中添加TEA(5mL)及DMAP(0.36g,2.84mmol)。再於其中添加市售之新戊醯氯(1.03g,8.52mmol)。將反應溶液加熱至90℃並攪拌24小時。反應完成後，於真空移除溶劑，並添加飽和NaHCO3 水溶液。使用EtOAc萃取該溶液。以1N HCl溶液洗滌該萃取之有機溶液，經MgSO4 乾燥，於真空濃縮，並藉由管柱層析法(沖提液：EtOAc/Hex=1/4)純化，得到標題化合物(1.04g,82%)。
MS[M+H]=447(M+1)
步驟C：(4S )-1-BOC-4-[(4,4-二氟環己基)(2,2-二甲基丙醯基)胺基]-L-脯胺酸
依據實施例1之步驟C的相同程序，使得自步驟B之(2S ,4S )-1-BOC-4-[(4,4-二氟環己基)(2,2-二甲基丙醯基)胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯(1.02g,2.32mmol)反應，以得到標題化合物(0.95g,95%)。
MS[M+H]=433(M+1)
步驟D：(2S ,4S )-1-BOC-4-[(4,4-二氟環己基)(2,2-二甲基丙醯基)胺基]-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶
依據實施例1之步驟D的相同程序，使得自步驟C之(4S )-1-BOC-4-[(4,4-二氟環己基)(2,2-二甲基丙醯基)胺基]-L-脯胺酸(0.95g,2.2mmol)反應，以得到標題化合物(1.05g,93%)。
MS[M+H]=515(M+1)
步驟E：N-(4,4-二氟環己基)-2,2-二甲基-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}丙醯胺
依據實施例1之步驟E的相同程序,使得自步驟D之(2S ,4S )-1-BOC-4-[(4,4-二氟環己基)(2,2-二甲基丙醯基)胺基]-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶(1.05g,2.04mmol)反應，以得到標題化合物(845mg,99.9%)。
MS[M+H]=415(M+1)
步驟F：N-{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(4,4-二氟環己基)-2,2-二甲基丙醯胺TFA鹽
依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自步驟E之N-(4,4-二氟環己基)-2,2-二甲基-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}丙醯胺(845mg,2.04mmol)以及得自製備例12之(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸反應,以得到標題化合物之TFA鹽(1.18g,85%)。
MS[M+H]=678(M+1)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.42-7.30(m,4H),4.80-4.70(br,1H),3.91-3.82(m,1H),3.82-3.55(m,10H),3.39-3.28(m,2H),3.24-3.12(m,1H),3.02-2.85(m,4H),2.65(s,3H),2.39-2.30(m,1H),2.22-2.13(br,1H),2.13-1.81(m,6H),1.63-1.56(m,1H),1.56-1.48(m,1H),1.38(s,9H),1.17(s,9H)
實施例27至31
依據實施例1至4、26之相同程序，使製備例1至23之化合物反應，以得到下列實施例之化合物。
實 施例32：(2 S )-N-{(3 S ,5 R )-1-{[(3 S , 4 R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
之TFA鹽
步驟A：(2R ,4S )-1-BOC-4-[(4,4-二甲基環己基)胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯
將製備例2所獲得之(2R ,4S )-1-Boc-4-胺基吡咯啶-2-羧酸甲酯(1.07g,4.38mmol)以及4,4-二甲基環己酮(0.66g,5.25mmol)溶於DCE(20mL)中，並於室溫將NaBH(OAc)3 (1.39g,6.57mmol)添加至其中。使反應溶液於室溫攪拌4小時，並以DCM(50mL X 2)及EtOAc萃取。使用鹽水洗滌該萃取之有機溶液，經MgSO4 乾燥，過濾，並於真空濃縮。將所得之殘留物藉由管柱層析法(沖提液，EtOAc/Hex=1/2)純化，得到標題化合物(1.16g,75%)。
MS[M+H]=355(M+1)
步驟B：(2R ,4S )-1-BOC-4-{(4,4-二甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}吡咯啶-2-羧酸甲酯
依據實施例3之步驟A的相同程序，使得自步驟A之(2R ,4S )-1-BOC-4-[(4,4-二甲基環己基)胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯(1.16g,3.27mmol)反應，以得到標題化合物(1.21g,82%)。
MS[M+H]=453(M+1)
步驟C：(4S )-1-BOC-4-{(4,4-二甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-D-脯胺酸
依據實施例1之步驟C的相同程序，使得自步驟B之(2R ,4S )-1-BOC-4-{(4,4-二甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}吡咯啶-2-羧酸甲酯(1.21g,2.67mmol)反應，以得到標題化合物(1.14g,97%)。
MS[M+H]=439(M+1)
步驟D：(2R ,4S )-1-BOC-4-{(4,4-二甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶
依據實施例1之步驟D的相同程序，使得自步驟C之(4S )-1-BOC-4-{(4,4-二甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-D-脯胺酸(1.14g,2.60mmol)反應，以得到標題化合物(1.29g,95%)。
MS[M+H]=521(M+1)
步驟E：(2S )-N-(4,4-二甲基環己基)-N-{(3S ,5R )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃-2-甲醯胺
依據實施例1之步驟E的相同程序，使得自步驟D之(2R ,4S )-1-BOC-4-{(4,4-二甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶(1.29g,2.48mmol)反應，以得到標題化合物(1.04g,99.8%)。
MS[M+H]=421(M+1)
步驟F：(2S )-N-{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1--第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自步驟E之(2S )-N-(4,4-二甲基環己基)-N-{(3S ,5R )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃-2-甲醯胺(1.04g,2.47mmol)以及得自製備例11之(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-羧酸反應，以得到標題化合物(1.44g,85%)。
MS[M+H]=686(M+1)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.63-7.53(m,1H),7.08-6.98(m,2H),5.08-4.98(br,1H),4.51(dd,J =6.7,6.15Hz,1H),4.19-4.08(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.82-3.66(m,9H),3.66-3.53(m,2H),3.53-3.42(m,1H),3.34(dd,J =11.6,11.0Hz,1H),3.23-3.13(m,1H),3.13-3.00(m,4H),2.74(s,3H),2.66-2.56(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.88-1.78(m,2H),1.78-1.63(m,1H),1.63-1.49(m,1H),1.45-1.24(m,7H),1.38(s,9H),0.90(s,6H)
實施例33至40
依據實施例1至4之相同程序，使製備例1至23之化合物反應，以得到下列實施例之化合物。
實 施例41：(2 S )-N-{(3 S ,5 S )-1-{[(3 S ,4 R )-4-(4-氯苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
之TFA鹽
步驟A：1-BOC-(3R ,4S )-3-(4-氯苯基)-4-({(2S ,4S )-4-{(4,4-二甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-1-基}羰基)吡咯啶
將實施例3之步驟D所獲得的(2S )-N-(4,4-二甲基環己基)-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃-2-甲醯胺(903mg,2.15mmol)溶於DMF(5mL)中。於其中添加DIPEA(0.94mL,5.37mmol)後，再於其中添加得自製備例14之(3S ,4R )-1-BOC-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸(0.70g,2.15mmol)以及HBTU(0.81g,2.15mmol)。將反應溶液攪拌2小時，並於真空濃縮。使用EtOAc稀釋殘留物，並以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。使萃取之有機溶液經MgSO4 乾燥，並於真空濃縮。將所得之殘留物以管柱層析法(沖提液，DCM/MeOH=15/1)純化，得到標題化合物(1.33g,85%)。
MS[M+H]=728(M+1)
步驟B：(2S )-N-{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺
將步驟A所獲得之1-BOC-(3R ,4S )-3-(4-氯苯基)-4-({(2S ,4S )-4-{(4,4-二甲基環己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-1-基}羰基)吡咯啶(1.33g,1.83mmol)溶於DCM(1mL)中，並於其中滴加4M HC1(1mL)。使反應溶液於室溫攪拌1小時，並於真空濃縮，得到標題化合物(1.14g,99.8%)。
MS[M+H]=628(M+1)
步驟C：(2S )-N-{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
將步驟B所獲得之(2S )-N-{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺(1.14g,1.81mmol)及四氫-4H-哌喃-4-酮(0.34mL,3.62mmol)溶於DCE(10mL)中，並於室溫將NaBH(OAc)3 (0.58g,2.74mmol)添加至其中。使反應溶液於室溫攪拌2小時後，添加飽和NaHCO3 水溶液，並以EtOAc萃取該溶液。使用鹽水洗滌該萃取之有機溶液，經MgSO4 乾燥，過濾，並於真空濃縮。將所得之殘留物以HPLC純化，得到標題化合物之TFA鹽(1.16g,90%)。
MS[M+H]=712(M+1)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.42-7.29(m,4H),4.81-4.70(br,1H),4.50(dd,J =6.75,6.7Hz,1H),3.99-3.89(m,2H),3.89-3.54(m,12H),3.54-3.20(m,7H),3.16-2.94(m,4H),2.73(s,3H),2.43-2.30(m,1H),2.27-2.12(br,1H),2.07-1.94(m,3H),1.94-1.76(m,4H),1.74-1.62(m,3H),1.48-1.20(m,6H),0.93,0.90(2s,6H)
實施例42：(2 S )-N-{(3 S ,5 S )-1-{[(3 S ,4 R )-4-(4-氯苯基)-1-環丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 -1-基)羰 基]吡咯啶-3-基}-N-(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
之TFA鹽
將實施例41之步驟B所獲得的(2S )-N-{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺(1.14g,1.81mmol)溶於DCE(20mL)中。於其中添加1-乙氧基環丙氧基三甲基矽烷(0.47g,2.70mmol)以及NaBH3 CN(228mg,3.63mmol)。於添加觸媒量之乙酸後，使反應溶液於80℃攪拌2小時。反應完成後，將該溶液於真空濃縮。使用EtOAc稀釋殘留物，並以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。使萃取之有機溶液經MgSO4 乾燥，並於真空濃縮。將所得之殘留物以HPLC純化，得到標題化合物之TFA鹽(1.03g,85%)。
MS[M+H]=668(M+1)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.44-7.24(m,4H),4.80-4.71(br,1H),4.29-4.20(m,1H),3.95-3.38(m,13H),3.38-3.20(m,2H),3.20-2.89(m,6H),2.74,2.72(2s,3H),2.64-2.49(m,1H),2.42-2.34(m,1H),2.25-2.10(m,1H),2.10-1.96(m,1H),1.96-1.76(m,3H),1.76-1.62(m,2H),1.62-1.46(m,3H),1.46-1.20(m,3H),0.93,0.90(2s,6H),0.81-0.56(m,3H)
實施例43：(2 S )-N-{(3 S ,5 S )-1-{[(3 S ,4 R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基嗒 -3-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
之TFA鹽
將實施例3之步驟D所獲得的(2S )-N-(4,4-二甲基環己基)-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃-2-甲醯胺(903mg,2.15mmol)溶於DMF(5mL)中。於其中添加DIPEA(0.94mL,5.38mmol)，再依序添加得自製備例17之(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸(0.68g,2.15mmol)以及HBTU(0.82g,2.15mmol)。使反應溶液於室溫攪拌2小時，並於真空濃縮。使用EtOAc將殘留物溶解，並以飽和NaHCO3 水溶液及水洗滌。使萃取之有機溶液經MgSO4 乾燥，並於真空濃縮。將所得之殘留物以HPLC純化，得到標題化合物之TFA鹽(1.31g,85%)。
MS[M+H]=668(M+1)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.55-7.49(m,1H),7.43-7.30(m,4H),7.29-7.23(m,1H),4.84-4.73(br,1H),4.55(dd,J =6.75,6.1Hz,1H),4.14-3.79(m,5H),3.79-3.62(m,7H),3.62-3.32(m,4H),3.22-3.03(m,4H),2.78(s,3H),2.52-2.42(m,1H),2.46(s,3H),2.21-2.10(br,1H),1.97-1.86(m,1H),1.82-1.51(m,5H),1.51-1.12(m,6H),0.95,0.92(2s,6H)
實施例44：(2 S )-N-{(3 S ,5 S )-1-{[(3 S ,4 R )-4-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氯嗒 -3-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
之TFA鹽
依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自實施例16之步驟E的(2S )-N-(順-4-甲基環己基)-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃-2-甲醯胺(0.76g,1.87mmol)以及得自製備例19的(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氯嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸反應，以得到標題化合物(1.20g,88%)。
MS[M+H]=728(M+1)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.51-7.42(m,1H),7.37(d,1H),7.05-6.94(m,3H),4.80-4.72(br,1H),4.53(dd,J =6.75,6.1Hz,1H),4.08-3.87(m,5H),3.80-3.66(m,7H),3.63-3.48(m,4H),3.22-2.93(m,4H),2.79(s,3H),2.42-2.36(m,1H),2.25-2.16(br,1H),2.10-2.01(m,1H),1.98-1.76(m,6H),1.64-1.47(m,4H),1.40-1.30(m,2H),0.98(d,3H)
實施例45：(2 S )-N-{(3 S ,5 S )-1-{[(3 S ,4 R )-4-(2,4-二氟苯基)-1,6-二氫嗒 -3-基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
之TFA鹽
依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自實施例3之步驟D的(2S )-N-(4,4-二甲基環己基)-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃--2-甲醯胺(903mg,2.15mmol)以及得自製備例21的(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(1,6-二氫嗒-3-基)吡咯啶-3-羧酸反應，以得到標題化合物(1.34g,88%)。
MS[M+H]=708(M+1)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ8.57-8.52(d,1H),7.57-7.43(m,2H),7.22-7.14(m,1H),7.08-6.97(m,2H),4.84-4.72(br,1H),4.56-4.51(m,1H),4.15-4.01(m,3H),4.01-3.88(m,2H),3.83-3.45(m,11H),3.25-3.07(m,4H),2.81(s,3H),2.46-2.35(m,1H),2.27-2.14(br,1H),2.11-2.01(m,1H),1.99-1.74(m,6H),1.65-1.47(m,4H),1.40-1.30(m,1H),0.94,0.92(2s,6H)
實施例46：(2 S )-N-{(3 S ,5 S )-1-{[(3 S ,4 R )-4-(4-氯苯基)-1-苯基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
之TFA鹽
步驟A：1-BOC-(3R ,4S )-3-(4-氯苯基)-4-({(2S ,4S )-4-{(順-4-甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-1-基}羰基)吡咯啶
依據實施例1之步驟F的相同程序,使得自實施例16之步驟E的(2S )-N-(順-4-甲基環己基)-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃-2-甲醯胺(0.76g,1.87mmol)以及得自製備例14的(3S ,4R )-1-BOC-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸反應,以得到標題化合物(1.18g,88%)。
MS[M+H]=714(M+1)
步驟B：(2S )-N-{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺
將步驟A所獲得之1-BOC-(3R ,4S )-3-(4-氯苯基)-4-({(2S ,4S )-4-{(順-4-甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-1-基}羰基)吡咯啶(1.18g,1.65mmol)溶於DCM(1mL)中。於其中滴加4M HCl(1mL)。使反應溶液於室溫攪拌1小時，並於真空濃縮，得到標題化合物(1.01g,99.8%)。
MS[M+H]=614(M+1)
步驟C：(2S )-N-{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-苯基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
將步驟B所獲得之((2S )-N-{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺(1.01g,1.64mmol)溶於甲苯(10mL)中。於其中添加第三丁醇鈉(0.18g,1.87mmol)、2-(二-第三丁基膦基)聯苯(42mg,0.14mmol)、參(二-苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(80mg,0.09mmol)以及溴苯(29mg,1.87mmol)，並於110℃攪拌10小時。反應完成後，使用矽藻土濾取固態狀物質。以EtOAc稀釋反應溶液，並以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。使有機層經MgSO4 乾燥，並於真空濃縮。將殘留物以HPLC純化，得到標題化合物(0.89g,78%)。
MS[M+H]=690(M+1)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.75-7.64(m,1H),7.62-7.52(m,2H),7.52-7.40(m,2H),7.40-7.27(m,3H),7.24-7.10(m,1H),4.92-4.83(br,1H),4.56-4.45(m,1H),4.15-3.80(m,5H),3.80-3.44(m,11H),3.25-3.07(m,4H),2.77(s,3H),2.46-2.35(m,1H),2.27-2.14(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.99-1.74(m,6H),1.65-1.47(m,4H),1.41-1.29(m,2H),0.98(d,3H)
實施例47至73
依據實施例1至4、41至46之相同程序，使製備例1至23之化合物反應，以得到下列實施例之化合物。
實施例48(TFA鹽)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.61-7.48(m,1H),7.08-6.95(m,2H),4.79-4.69(br,1H),4.51(dd,J =6.15,6.1Hz,1H),4.04-3.94(m,1H),3.94-3.81(m,2H),3.81-3.56(m,9H),3.54-3.45(m,1H),3.45-3.33(m,2H),3.33-3.23(m,2H)),3.23-3.11(m,3H),3.11-2.98(m,2H),2.78-2.70(m,2H),2.70-2.61(m,2H),2.44-2.30(m,3H),2.26-2.13(br,1H),2.08-1.99(m,1H),1.96-1.64(m,7H),1.45-1.20(m,6H),1.27,1.26(2s,6H),0.92,0.90(2s,6H)
實施例56(TFA鹽)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.43-7.24(m,4H),4.81-4.70(br,1H),4.28-4.20(m,1H),3.95-3.38(m,13H),3.38-3.19(m,2H),3.19-2.89(m,6H),2.74,2.72(2s,3H),2.64-2.50(m,1H),2.42-2.34(m,1H),2.26-2.10(m,1H),2.10-1.97(m,1H),1.97-1.77(m,3H),1.77-1.62(m,2H),1.62-1.46(m,3H),1.46-1.20(m,4H),0.95(d,3H),0.81-0.56(m,3H)
實施例61(TFA鹽)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.36-7.28(m,4H),4.79-4.70(m,1H),3.88-3.57(m,8H),3.57-3.46(m,2H),3.41(s,2H),3.32-3.16(m,3H),3.16-2.96(m,4H),2.75(s,3H),2.60-2.49(m,1H),2.42-2.32(m,1H),2.24-2.12(br,1H),2.12-1.82(m,6H),1.66-1.58(m,1H),1.58-1.50(m,1H),1.28-1.17(m,1H),1.14(s,6H),0.80-0.70(m,2H),0.70-0.62(m,2H)
實施例63(TFA鹽)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.53-7.48(m,1H),7.40-7.28(m,4H),7.28-7.22(m,1H),4.82-4.70(br,1H),4.12-4.02(m,2H),4.02-3.92(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.79-3.62(m,7H),3.62-3.55(m,1H),3.55-3.46(m,1H),3.42-3.30(m,1H),3.22-3.02(m,4H),2.77(s,3H),2.52-2.42(m,1H),2.46(s,3H),2.20-2.09(br,1H),1.97-1.86(m,1H),1.82-1.70(br,1H),1.51-1.12(m,6H),1.17(s,9H),0.95,0.92(2s,6H)
實施例64(TFA鹽)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ8.5-8.0(m,1H),7.64-7.56(m,1H),7.42-7.25(m,4H),6.69-6.60(m,2H),4.81-4.70(br,1H),4.04-3.92(m,3H),3.87-3.66(m,6H),3.66-3.45(m,4H),3.45-3.32(m,1H),3.24-3.04(m,4H),2.78(s,3H),2.52-2.40(m,1H),2.20-2.07(br,1H),1.98-1.86(m,1H),1.84-1.70(br,1H),1.52-1.12(m,6H),1.17(s,9H),0.94,0.92(2s,6H)
實施例66(TFA鹽)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ8.55-8.50(d,1H),7.56-7.43(m,2H),7.20-7.13(m,1H),7.08-6.96(m,2H),4.82-4.71(br,1H),4.56-4.50(m,1H),4.15-4.01(m,3H),4.01-3.87(m,2H),3.83-3.45(m,11H),3.25-3.07(m,4H),2.80(s,3H),2.46-2.35(m,1H),2.27-2.14(br,1H),2.11-2.01(m,1H),1.99-1.74(m,6H),1.65-1.47(m,4H),1.41-1.29(m,2H),0,97(d,3H)
實施例74：(2 S )-N-{(3 S ,5 S )-1-{[(3 R ,4 R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 -1-基) 羰基]吡咯啶-3-基}-N-(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
之TFA鹽
依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自實施例16之步驟E的(2S )-N-(順-4-甲基環己基)-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃-2-甲醯胺(0.76g,1.87mmol)以及得自製備例15的(3R ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸反應，以得到標題化合物(1.10g,88%)。
MS[M+H]=670(M+1)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.42-7.21(m,4H),4.70-4.19(m,2H),3.90-3.78(m,1H),3.78-3.68(m,3H),3.68-3.48(m,6H),3.42-2.95(m,5H),2.87(s,3H),2.70-2.54(m,4H),2.34-2.13(m,2M),2.08-1.99(m,1H),1.95-1.78(m,5H),1.75-1.65(m,1H),1.61-1.47(m,4H),1.42(s,9H),1.37-1.20(m,3H),1.00(s,3H)
實施例75：(2 S ) -N-{(3 S ,5 S )-1-{[(3 S ,4 S )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯 胺TFA鹽
之TFA鹽
依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自實施例16之步驟E的(2S )-N-(順-4-甲基環己基)-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃-2-甲醯胺(0.76g,1.87mmol)以及得自製備例16的(3S ,4S )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸反應，以得到標題化合物(1.10g,88%)。
MS[M+H]=670(M+1)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.39-7.28(m,4H),4.48-4.43(m,1H),4.41-4.35(m,1H),3.92-3.82(m,2H),3.82-3.73(m,2H),3.73-3.59(m,8H),3.50-3.36(m,2H),3.25-3.18(m,1H),3.18-3.04(m,4H),2.77(s,3H),2.29-2.19(m,1H),2.10-1.99(m,2H),1.95-1.79(m,5H),1.79-1.69(m,1H),1.62-1.46(m,4H),1.41(s,9H),1.39-1.25(m,3H),1.00(d,3H)
實施例76：(2 S )-N-{(3 R ,5 S )-1-{[(3 S ,4 R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
之TFA鹽
步驟A：(2S ,4R )-1-BOC-4-[(順-4-甲基環己基)胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯
依據實施例16之步驟A的相同程序，使得自製備例3之(2S ,4R )-1-Boc-4-胺基吡咯啶-2-羧酸甲酯(1.07g,4.38mmol)反應，以得到標題化合物(0.84g,57%)。
MS[M+H]=341(M+1)
步驟B：(2S ,4R )-1-BOC-4-{(順-4-甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}吡咯啶-2-羧酸甲酯
依據實施例3之步驟A的相同程序，使得自步驟A之(2S ,4R )-1-BOC-4-[(順-4-甲基環己基)胺基]吡咯啶-2-羧酸甲酯(0.84g,2.49mmol)反應，以得到標題化合物(0.92g,87%)。
MS[M+H]=439(M+1)
步驟C：(4R )-1-BOC-4-{(順-4-甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-L-脯胺酸
依據實施例1之步驟C的相同程序，使得自步驟B之(2S ,4R )-1-BOC-4-{(順-4-甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}吡咯啶-2-羧酸甲酯(0.92g,2.10mmol)反應，以得到標題化合物(0.85g,95%)。
MS[M+H]=425(M+1)
步驟D：(2S ,4R )-1-BOC-4-{(順-4-甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶
依據實施例1之步驟D的相同程序，使得自步驟C之(4R )-1-BOC-4-{(順-4-甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-L-脯胺酸(0.85g,2.00mmol)反應，以得到標題化合物(0.95g,94%)。
MS[M+H]=507(M+1)
步驟E：(2S )-N-(順-4-甲基環己基)-N-{(3R ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃-2-甲醯胺
依據實施例1之步驟E的相同程序，使得自步驟D之(2S ,4R )-1-BOC-4-{(順-4-甲基環己基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶(0.95g,1.87mmol)反應，以得到標題化合物(0.76g,99.8%)。
MS[M+H]=407(M+1)
步驟F：(2S )-N-{(3R ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(順-4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自步驟E之(2S )-N-(順-4-甲基環己基)-N-{(3R ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃-2-甲醯胺(0.76g,1.87mmol)以及得自製備例12之(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-羧酸反應，以得到標題化合物(1.10g,88%)。
MS[M+H]=670(M+1)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.37-7.29(m,4H),5.06-4.98(br,1H),4.52-4.47(m,1H),4.32-3.40(m,12H),3.36-3.26(m,2H),3.20-3.07(m,5H),2.80(s,3H),2.59-2.48(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.90-1.74(m,6H),1.61-1.46(m,4H),1.39(s,9H),1.44-1.24(m,3H),0.94(d,3H)
藉由反應圖B之程序所合成的實施例化合物如下：
實施例77：(2 S )-N-{(3 S ,5 S )-1-{[(3 S ,4 R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(2,4-二氟苯基)四氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
之TFA鹽
步驟A：(2S ,4S )-1-Boc-4-疊氮基吡咯啶-2-羧酸
將製備例1之步驟D所獲得的(2S ,4S )-1-Boc-4-疊氮基吡咯啶-2-羧酸甲酯(10g,37mmol)溶於MeOH(100mL)及水(100mL)中。於其中添加LiOH(2.5g,111mmol)。使反應溶液於室溫攪拌3小時，於真空濃縮，並以1N HCl酸化。使用EtOAc萃取該溶液。以鹽水洗滌該萃取之有機溶液，經MgSO4 乾燥，並於真空濃縮，得到標題化合物(9.5g,95%)。
MS[M+H]=257(M+1)
步驟B：(2S ,4S )-1-Boc-4-疊氮基-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶
將步驟A所獲得之(2S ,4S )-1-Boc-4-疊氮基吡咯啶-2-羧酸(9.5g,35mmol)溶於DMF(30mL)中。於其中添加DIPEA(1.15mL,6.70mmol)後，再依序於其中添加1-甲基哌(5.81mL,52.5mmol)、HOBT(7g,52.5mmol)以及EDC(10.2g,52.5mmol)。使反應溶液於室溫攪拌12小時，並於真空濃縮。使用EtOAc稀釋殘留物，並以飽和NaHCO3 水溶液、水以及1N HCl洗滌。使萃取之有機溶液經MgSO4 乾燥，並於真空濃縮。將殘留物以管柱層析法(沖提液：MC/MeOH=10/1)純化，得到標題化合物(11.67g,93%)。
MS[M+H]=339(M+1)
步驟C：(2S ,4S )-1-Boc-4-胺基-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶
將步驟B所獲得之(2S ,4S )-1-Boc-4-疊氮基-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶(11.67g,34.48mmol)溶於THF(30mL)中。於0至5℃將三甲基膦(3.40mL,38.37mmol)滴加至其中。使反應溶液於室溫攪拌2小時，於真空濃縮，並以飽和NaHCO3 水溶液鹼化。使用EtOAc萃取該溶液兩次，並於真空濃縮，得到油狀之標題化合物(10.61g,98.5%)。
MS[M+H]=313(M+1)
步驟D：(2S ,4S )-1-Boc-4-[(2,4-二氟苯基)胺基]-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶
將步驟C所獲得之(2S ,4S )-1-Boc-4-胺基-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶(10.61g,33.96mmol)溶於甲苯(100mL)中。於其中添加第三丁醇鈉(3.73g,38.81mmol)、2-(二第三丁基膦基)聯苯(863mg,2.89mmol)、參(二-苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(1.73g,1.93mmol)以及1-溴-2,4-二氟苯(7.48g,38.81mmol)，並使反應溶液於110℃攪拌10小時。反應完成後，使用矽藻土自反應溶液濾取固體狀物質。以EtOAc稀釋反應溶液，並以水洗滌。使萃取之有機溶液經MgSO4 乾燥，於真空濃縮，並藉由管柱層析法(沖提液：MC：MeOH=10/1)純化，得到標題化合物(11.24g,78%)。
MS[M+H]=425(M+1)
步驟E：(2S ,4S )-1-Boc-4-{(2,4-二氟苯基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶
依據實施例3之步驟A的相同程序，使得自步驟D之(2S ,4S )-1-Boc-4-[(2,4-二氟苯基)胺基]-2-[(4--甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶(11.24g,26.48mmol)反應，以得到標題化合物(11.76g,85%)。
MS[M+H]=523(M+1)
步驟F：(2S )-N-(2,4-二氟苯基)-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃-2-甲醯胺
依據實施例1之步驟E的相同程序，使得自步驟E之(2S ,4S )-1-Boc-4-{(2,4-二氟苯基)[(2S )-四氫呋喃-2-基羰基]胺基}-2-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶(11.76g,22.50mmol)反應，以得到標題化合物(9.49g,99.8%)。
MS[M+H]=423(M+1)
步驟G：(2S )-N-{[(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基]-N-(2,4-二氟苯基)四氫呋喃-2-甲醯胺TFA鹽
依據實施例1之步驟F的相同程序，使得自步驟F之(2S )-N-(2,4-二氟苯基)-N-{(3S ,5S )-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}四氫呋喃-2-甲醯胺(9.49g,22.46mmol)反應，以得到標題化合物(13.10g,85%)。
MS[M+H]=686(M+1)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.41-7.28(m,5H),7.27-7.21(m,1H),7.13-7.07(m,1H),4.79-4.71(br,1H),4.57-4.45(br,1H),4.06-4.00(m,1H),3.82-3.67(m,5H),3.67-3.50(m,7H),3.39-3.17(m,3H),2.91-2.72(m,3H),2.59(s,3H),1.96-1.89(m,1H),1.89-1.80(m,1H),1.80-1.66(m,2H),1.59-1.47(m,1H),1.37(s,9H),1.35-1.23(m,1H)
實施例78至84
依據實施例77之相同程序，使製備例1至23之化合物反應，以得到下列實施例之化合物。
實施例82(TFA鹽)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.63-7.50(m,1H),7.41-7.32(m,1H),7.28-7.18(m,1H),7.15-6.98(m,3H),4.77-4.66(br,1H),4.54-4.40(br,1H),4.01-3.89(m,1H),3.82-3.53(m,8H),3.40-3.26(m,2H),3.17-2.97(m,4H),2.74(s,3H),2.48-2.32(m,1H),1.53-1.21(m,2H),1.37(s,9H),0.95(s,9H)
實施例83(TFA鹽)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,140℃)δ7.48-7.44(m,1H),7.43-7.30(m,5H),7.26-7.18(m,1H),7.13-7.05(m,1H),6.38-6.34(m,1H),6.30-6.25(m,1H),4.86-4.75(br,1H),4.71-4.59(br,1H),3.88-3.50(m,8H),3.41-3.20(m,3H),3.11-2.92(m,4H),2.71(s,3H),2.62-2.46(m,1H),1.73-1.63(m,1H),1.44-1.32(m,1H),1.38(s,9H)
本發明化合物之生理活性係依據下文所說明之方法A及B，藉由測量黑素皮質素受體(MCR)之促效活性及結合活性來進行評價。
A.螢光素酶(Luciferase)分析
用於測量本發明化合物之MCR促效活性的方法之一為測量標識基因(例如，螢光素酶)之表現量，該標識基因之表現量會隨著細胞中cAMP之含量的增加而成比例地增加。
首先，在CRE(cAMP反應單元(cAMP response element))控制下構築表現各亞型之MCR基因與螢光素酶基因(CRE-LUC)的持續表現HEK(人類胚胎腎臟細胞)細胞株(HEK MC1R-Luc、MC3R-Luc、MC4R-Luc或MC5R-Luc)。使用選擇性培養基將上述細胞株於6% CO2 蒙氣下以37℃培養於培養箱中，該選擇性培養基為含有10%熱去活性(heat-inactivated)胎牛血清(Gibco/BRL)、100單位/毫升(unit/ml)青黴素(Gibco/BRL)、100unit/ml鏈黴素(Gibco/BRL)、以及200微克/毫升(μg/ml)建那黴素(geneticin)(G418)(Gibco/BRL)之DMEM(Dulbecco’s Modified Eagles Medium)。當細胞覆蓋培養皿(直徑為100毫米(mm))之總表面積的70%時，使用10ml不含Ca++ 及Mg++ 之磷酸鹽緩衝鹽水溶液(PBS)清洗一次，接著再於其中添加含有0.05%胰蛋白酶以及0.53mM EDTA之3ml PBS溶液。將胰蛋白酶/EDTA溶液移除後，使細胞株於恆溫培養箱中以37℃培養1分鐘，接著再懸浮於10ml選擇性培養基中，然後以1500rpm離心5分鐘。將上澄液丟棄並使沉澱之細胞再懸浮於不含酚紅之5ml選擇性培養基中。將所得之細胞懸浮液接種於冷光儀(Costar)用之96孔培養盤的各孔中，使各孔之濃度為：5×104 細胞/100μl培養基，接著再於6% CO2 蒙氣下以37℃於培養箱中培養18小時。使用上述培養基逐步稀釋MCR促效劑(實施例化合物)，在DMSO之最終濃度不超過1%的條件下處理細胞，並於6% CO2 蒙氣下以37℃培養5小時。然後，將50μl Bright-Glo(Promega)添加至各孔中。使處理之細胞於室溫靜置15分鐘後，使用冷光儀(Victor)測量各孔之冷光。將該逐步稀釋之促效劑所誘生的冷光量轉換為相對於10μM NDP-MSH處理所誘生的冷光量之百分比(%)值。EC50 係指可誘生各促效劑最大冷光之50%的各促效劑之濃度，此值係藉由統計軟體(Prizm)測量。
B. cAMP累積分析
用於測量本發明化合物之MCR促效活性的另一方法為測量細胞中cAMP之增加量。
首先，將表現各亞型之MCR基因的持續表現HEK(人類胚胎腎臟細胞)細胞株(HEK MC1R-Luc、MC3R-Luc、MC4R-Luc或MC5R-Luc)接種於冷光儀(Costar)用之24孔培養盤的各孔中，使各孔之濃度為：2×105 細胞/1ml培養基，接著再於6% CO2 蒙氣下以37℃於培養箱中培養24小時。自各孔移除培養基，然後以0.5ml冷DMEM沖洗一次。使用含有500μM IBMX(異丁基甲基黃嘌呤)之200μl DMEM逐步稀釋MCR促效劑(實施例化合物)，在DMSO之最終濃度不超過1%的條件下處理細胞，並於6% CO2 蒙氣下以37℃培養30分鐘。接著，使用Amersham cAMP分析套組(TRK432)測量各細胞中之cAMP量。
更詳言之，係將14.4μl之6M PCA(60%)添加至各孔中，使其於冰中靜置10分鐘，並自各孔中取200μl樣品轉移至微量離心管。於其中添加11μl之5M KOH/1M Tris以進行中和，並於12,000rpm離心1分鐘。取50μl上澄液，於其中添加50μl之3 H標記cAMP(0.9微微莫耳(pmol),0.025微居里(μCi))以及100μl之結合蛋白，並搖動5秒鐘。使經處理之樣品於冰中靜置2小時後，於其中添加100μl之炭，並於4℃以12,000rpm離心3分鐘。取200μl上澄液轉移至閃爍計數瓶(scintillation vial)。將5ml閃爍劑(scintillant)添加至瓶中，並測量放射性。將該逐步稀釋之促效劑所誘生的c-AMP量轉換為相對於10μM NDP-MSH處理所誘生的c-AMP量的%值。EC50 係指可誘生各促效劑最大c-AMP量之50%的各促效劑之濃度，此值係藉由統計軟體(Prizm)測量。
依據上文所說明之方法的測量結果，本發明之實施例化合物對各MCR顯現促效活性。尤其，本發明化合物對MC4R顯現絕佳之促效活性，其EC50 值為0.0001μM至0.1μM。具體而言，本發明實施例1、2、3、4、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、26、30、32、34、35、36、37、38、39、41、43、45、49、50、52、53、54、58、59、60、65、66、68、69、72、73、78、80、81及82之化合物顯現的EC50 值係介於0.1至10nM之範圍內；實施例5、6、7、31、33、42、44、46、47、48、51、55、56、57、62、63、64、74、77、79及83之化合物顯現的EC50 值係介於10至100nM之範圍；實施例27、28、29、70、76及84顯現的EC50 值係介於100至1000nM之範圍；以及實施例67、71及75顯現的EC50 值係介於1000至10000nM之範圍。
舉例而言，代表性化合物之比活性係代表性化合物之比活性係列述於下表中：

Claims (18)

  1. 一種式1化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物： 其中R1 表示氫，或表示C1 -C10 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C6 -C10 -芳基、雜環或雜芳基，其各者係未經取代或經選自下列所組成群組之至少一個取代基取代：鹵素、胺基、C1 -C4 -烷基、三氟甲基、羥基、C1 -C4 -烷氧基、氰基以及側氧基；R2 表示苯基或六員雜芳基，其各者係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基單-或二-取代：鹵素、羥基、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基、氰基以及胺基；R3 表示氫，或表示C1 -C6 -烷基或C3 -C7 -環烷基，其各者係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基取代：鹵素、甲基、三氟甲基、羥基以及胺基；R4 表示C4 -C7 -環烷基或單環雜環，其各者係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基單-或多-取代：鹵素、羥基、C1 -C4 -烷基、三氟甲基、C1 -C4 -烷氧基以及側氧基；或者表示苯基或六員雜芳基，其各者係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基單-或二-取代：鹵素、羥基、C1 -C4 -烷基、三氟甲基、C1 -C4 -烷氧基以及胺 基；以及R5 表示C1 -C6 -烷基、二氟甲基、三氟甲基、C3 -C8 -環烷基、胺基、C1 -C4 -烷基胺基、二(C1 -C4 -烷基)胺基、苯基、單環雜芳基或單環雜環，其中烷基係未經取代或經選自下列所組成群組之至少一個取代基取代：氟、羥基、巰基、C1 -C4 烷氧基、乙醯氧基、胺基、乙醯基胺基、氰基、胺甲醯基、二甲基胺甲醯基以及側氧基，以及苯基或雜芳基係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基單-或二-取代：鹵素、羥基、甲基、三氟甲基、甲氧基以及胺基。
  2. 如申請專利範圍第1項之式1化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中，R1 表示氫、甲基、乙基、三氟乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基；或者表示苯基、唑啉基、咪唑啉基、噻唑啉基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或嗒基，其各者係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基取代：鹵素、甲基、氰基、側氧基以及羥基。
  3. 如申請專利範圍第2項之式1化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中，R1 表示異丙基、第三丁基或環丙基；或者表示苯基、四氫哌喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或嗒基，其各者係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基取代：鹵素、甲基、氰基以及羥基。
  4. 如申請專利範圍第1項之式1化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中，R2 表示苯基，其係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基單-或二-取代：氟、氯、溴、甲氟基以及甲基。
  5. 如申請專利範圍第4項之式1化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中，R2 表示4-氯苯基或2,4-二氟苯基。
  6. 如申請專利範圍第1項之式1化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中，R3 表示氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基或環戊基。
  7. 如申請專利範圍第6項之式1化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中，R3 表示氫、甲基、乙基或異丙基。
  8. 如申請專利範圍第1項之式1化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中，R4 表示環戊基、環己基、環庚基、4-甲基環己基、4,4-二甲基環己基、4-氟環己基、4,4-二氟環己基或4-三氟甲基-環己基；或者表示苯基，該苯基係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基單-或二-取代：氟、氯、甲基以及甲氧基。
  9. 如申請專利範圍第8項之式1化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中，R4 表示環己基、4-甲基環己基、4,4-二甲基環己基、4,4-二氟環己基或2,4-二氟苯基。
  10. 如申請專利範圍第1項之式1化合物、或其醫藥上可接 受之鹽或異構物，其中，R5 表示甲基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、-CH2 CH2 OH、-CH(CH3 )CH2 OH、-C(CH3 )2 CH2 OH、-C(CH3 )(CH2 OH)2 、-C(CH3 )2 CH2 OMe、-C(CH3 )2 CH2 OEt、苯基、唑啉基、咪唑啉基、噻唑啉基、四氫哌喃基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫哌喃基、吡啶基或哌啶基。
  11. 如申請專利範圍第10項之式1化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中，R5 表示異丙基、第三丁基、-C(CH3 )2 CH2 OH、呋喃基或四氫呋喃基。
  12. 如申請專利範圍第1項之式1化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中，R1 表示異丙基、第三丁基或環丙基；或者表示苯基、四氫哌喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或嗒基，其各者係未經取代或經選自下列所組成群組之取代基取代：鹵素、甲基、氰基以及羥基；R2 表示4-氯苯基或2,4-二氟苯基；R3 表示氫、甲基、乙基或異丙基；R4 表示環己基、4-甲基環己基、4,4-二甲基環己基、4,4-二氟環己基或2,4-二氟苯基；以及R5 表示異丙基、第三丁基、-C(CH3 )2 CH2 OH、呋喃基或四氫呋喃基。
  13. 如申請專利範圍第12項之式1化合物、或其醫藥上可 接受之鹽或異構物，其中，該式1化合物係選自下列所組成之群組：N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)乙醯胺；N -[(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(哌-1-基羰基)吡咯啶-3-基]-N -(4,4-二甲基環己基)乙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌-1-基) 羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-2,2-二甲基丙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4- (2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-2,2-二甲基-N -(順 -4-甲基環己基)丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-2,2-二甲基-N -(順 -4-甲基環己基)丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-3-羥基-2,2-二甲基-N -(順 -4-甲基環己基)丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二 氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-3-羥基-2,2-二甲基-N -(順 -4-甲基環己基)丙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)-3-糠醯胺(-3-furamide)；(2R )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯 基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二氟環己基)-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二氟環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二氟環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二氟環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二氟環己基)-2,2-二甲基丙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二氟環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-2,2-二甲基-N -(順 -4-甲基環己基)丙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-3-羥基-2,2-二甲基-N -(順 -4-甲基環己基)丙醯胺；N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌-1-基)羰基] 吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)乙醯胺；(2R )-N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-環丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基嗒-3-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1-(6-氯嗒-3-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1,6-二氫嗒-3-基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基) 四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-苯基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1-(四氫-2H -硫代哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二氟環己基)-2,2-二甲基丙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二氟環己基) 四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-2,2-二甲基-N -(順 -4-甲基環己基)丙醯胺；N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4-甲基環己基)乙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-環丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-環丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-環丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2- 甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-環丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-環丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-環丙基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-環丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二氟環己基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5R )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-異丙基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)乙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基嗒-3-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-吡啶-2-基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-2,2-二甲基丙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-吡啶-2-基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1,6-二氫嗒-3-基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-嘧啶-2-基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-2,2-二甲基丙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(2,4-二氟苯基)-1-吡啶-2-基吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(5-氰基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(4,4-二甲基環己基)-2,2-二甲基丙醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(2-甲基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-4-(4-氯苯基)-1-(6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3R ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4S )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺； (2S )-N -{(3R ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(順 -4-甲基環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺；(2S )-N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(2,4-二氟苯基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N -[(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(哌-1-基羰基)吡咯啶-3-基]-N -(2,4-二氟苯基)-2-甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(2,4-二氟苯基)-2-甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基丙醯胺；N -[(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(哌-1-基羰基)吡咯啶-3-基]-N -(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基丙醯胺；N -{(3S ,5S )-1-{[(3S ,4R )-1-第三丁基-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N -(2,4-二氟苯基)-2-糠醯胺；以及N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡咯啶-3-基}-N-(2,4-二氟苯基)-2-糠醯胺。
  14. 一種黑素皮質素受體促效性組成物，其包含作為活性成分之如申請專利範圍第1項之式1化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，以及醫藥上可接受之載劑。
  15. 如申請專利範圍第14項之黑素皮質素受體促效性組成物，其係用於治療肥胖。
  16. 如申請專利範圍第14項之黑素皮質素受體促效性組成物，其係用於治療糖尿病。
  17. 如申請專利範圍第14項之黑素皮質素受體促效性組成物，其係用於治療發炎。
  18. 如申請專利範圍第14項之黑素皮質素受體促效性組成物，其係用於治療勃起功能障礙。
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA99555C2 (en) * 2008-11-12 2012-08-27 Элджи Лайф Саенсез Лтд. Melanocortin receptor agonists
US9018395B2 (en) 2011-01-27 2015-04-28 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
LT3539551T (lt) 2011-12-29 2022-01-10 Rhythm Pharmaceuticals, Inc. Su melanokortino-4 receptoriumi susijusių sutrikimų gydymo būdas heterozigotiniuose nešiotojuose
WO2013160273A1 (en) 2012-04-25 2013-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag (3,4-dichloro-phenyl)-((s)-3-propyl-pyrrolidin-3-yl)-methanone hydrochloride and manufacturing processes
CN103420981A (zh) * 2012-05-21 2013-12-04 中国医学科学院药物研究所 含有取代吡咯烷基的硫代吗啉类化合物
CN108601816A (zh) 2015-09-30 2018-09-28 节奏制药公司 治疗黑皮质素-4受体路径相关联病症的方法
CA3096055A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Rhythm Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating kidney disease
TWI754448B (zh) 2019-11-07 2022-02-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 黑皮質素-4受體激動劑
CA3195328A1 (en) 2020-10-29 2022-05-05 Jin Ok HAM Crystalline form iv of melanocortin receptor agonist compound and preparation method therefor
CA3195298A1 (en) * 2020-10-29 2022-05-05 Lg Chem, Ltd. Crystalline form i of melanocortin receptor agonist compound and preparation method therefor
JP2023548162A (ja) 2020-10-29 2023-11-15 エルジー・ケム・リミテッド 無定形のメラノコルチン－４受容体アゴニスト
IL302426A (en) 2020-10-29 2023-06-01 Lg Chemical Ltd A crystalline structure of a melanocortin receptor agonist and a method for its preparation
MX2023004732A (es) 2020-10-29 2023-05-10 Lg Chemical Ltd Forma cristalina iii del compuesto agonista de receptor de melanocortina y metodo de preparacion para la misma.
JP2024500966A (ja) * 2020-12-22 2024-01-10 エルジー・ケム・リミテッド メラノコルチン受容体アゴニスト化合物の結晶形ｉおよびその製造方法
AU2021409684B2 (en) * 2020-12-22 2025-06-26 Lg Chem, Ltd. Use as selective agonist of malanocortin-4 receptor
TWI814185B (zh) * 2020-12-22 2023-09-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 黑皮質素受體促效劑化合物之晶型ii及其製備方法
US20240059652A1 (en) 2020-12-22 2024-02-22 Lg Chem, Ltd. Amorphous melanocortin receptor agonist and method for preparing same
EP4249485A4 (en) * 2020-12-22 2024-05-15 Lg Chem, Ltd. CRYSTALLINE FORM III OF A MELANOCORTIN RECEPTOR AGONIST COMPOUND AND METHOD OF PREPARING THE SAME
CA3203998A1 (en) * 2021-01-21 2022-07-28 Hee Dong Park Use of melanocortin-4 receptor agonist
TWI826938B (zh) * 2021-02-26 2023-12-21 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 黑皮質素-4受體促效劑
KR102854596B1 (ko) 2021-05-06 2025-09-03 주식회사 엘지화학 멜라노코르틴 수용체 작용제 화합물의 결정형 ⅶ 및 이의 제조방법
AU2022271119A1 (en) 2021-05-06 2023-11-02 Lg Chem, Ltd. Crystalline form v of melanocortin receptor agonist compound, and method for preparing same
WO2022235103A1 (ko) 2021-05-07 2022-11-10 주식회사 엘지화학 멜라노코르틴 수용체 작용제 화합물의 황산염의 결정형 및 이의 제조방법
JP2024516739A (ja) * 2021-05-07 2024-04-16 エルジー・ケム・リミテッド メラノコルチン受容体アゴニスト化合物とバニリンの共結晶およびその製造方法
EP4317151A4 (en) * 2021-05-07 2024-10-30 Lg Chem, Ltd. CRYSTAL FORM IV OF ORGANIC ACID SALTS OF A MELANOCORTIN RECEPTOR AGONIST COMPOUND AND METHOD OF PREPARING THE SAME

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6534503B1 (en) * 1998-04-28 2003-03-18 Lion Bioscience Ag Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction
JP2003505435A (ja) 1999-06-04 2003-02-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体ゴニストとしての置換ピペリジン
GB0002059D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Melacure Therapeutics Ab Novel aromatic amines
US6458790B2 (en) 2000-03-23 2002-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
WO2001070337A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
GB0019359D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel guanidines
CA2419310A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
DZ3415A1 (fr) 2000-08-31 2002-03-07 Chiron Corp Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes.
JP2004521117A (ja) 2001-01-23 2004-07-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー メラノコルチン受容体アゴニストとしての置換ピペリジン／ピペラジン
ATE302773T1 (de) 2001-01-23 2005-09-15 Lilly Co Eli Piperazin- und piperidinderivate als agonisten des melanocortin-rezeptors
WO2002059095A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
JP4316238B2 (ja) 2001-02-28 2009-08-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作動薬としてのアシル化ピペリジン誘導体
CA2439152C (en) 2001-02-28 2008-06-17 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2002068387A2 (en) 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
DE60216747T2 (de) 2001-04-09 2007-10-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville Guanidinoverbindungen als melanocortin-4-rezeptor (mc4-r) agonisten
US6911447B2 (en) 2001-04-25 2005-06-28 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
US7115607B2 (en) 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use
AR043434A1 (es) 2003-03-03 2005-07-27 Merck & Co Inc Derivados de piperizacina acilados como agonistas del receptor de melanocortina-4. composiciones farmaceuticas y usos
JP2006521359A (ja) 2003-03-26 2006-09-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作働薬としての二環式ピペリジン誘導体
WO2005040109A1 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
TWI341835B (en) * 2003-11-12 2011-05-11 Lg Life Sciences Ltd Melanocortin receptor agonists
GB0402492D0 (en) 2004-02-04 2004-03-10 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
JP2008506696A (ja) 2004-07-16 2008-03-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作用薬としてのアシル化ピペリジン誘導体
JP2008506779A (ja) 2004-07-19 2008-03-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作用薬としてのアシル化ピペリジン誘導体
DE102005000666B3 (de) 2005-01-04 2006-10-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Sulfonylpyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1928460A2 (en) 2005-08-01 2008-06-11 Pfizer Limited Mc4r-agonists for the treatment of urinary tract dysfunction
CA2617654A1 (en) 2005-08-04 2007-02-08 Pfizer Limited Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
CN101277960A (zh) 2005-09-29 2008-10-01 默克公司 作为黑皮质素-4受体调节剂的酰化螺哌啶衍生物
WO2007041061A2 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
EP1940401B1 (en) * 2005-10-18 2012-07-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
JP2007131570A (ja) 2005-11-09 2007-05-31 Mitsubishi Pharma Corp 新規なアミノピロリジン誘導体
WO2007096186A1 (en) 2006-02-23 2007-08-30 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Substituted phenylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2007096763A2 (en) 2006-02-23 2007-08-30 Pfizer Limited Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
JP5444523B2 (ja) 2006-06-09 2014-03-19 シンアクト ファーマ アンパーツゼルスカブ フェニルピロールアミノグアニヂン誘導体
TWI332501B (en) 2006-07-14 2010-11-01 Lg Life Sciences Ltd Melanocortin receptor agonists
WO2008039418A2 (en) 2006-09-27 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
UA99555C2 (en) * 2008-11-12 2012-08-27 Элджи Лайф Саенсез Лтд. Melanocortin receptor agonists

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