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TWI379833B - Arylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes - Google Patents

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TWI379833B
TWI379833B TW098140192A TW98140192A TWI379833B TW I379833 B TWI379833 B TW I379833B TW 098140192 A TW098140192 A TW 098140192A TW 98140192 A TW98140192 A TW 98140192A TW I379833 B TWI379833 B TW I379833B
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Patrick Schnider
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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Description

1379833 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種二氫-四氮雜贫 礼雜本开奠衍生物之芳美琿 己基鍵，亦即5,6_二氫-4H_2,3,5,⑽-四氮雜-苯并[心衍 生物之芳基環己基謎，其充當Vla受體調節劑，且詳古之 充當vu受體拮抗劑；本發明亦係關於該等化合物：製 造’包含該等化合物之醫藥組合铷 a °物及该4化合物作為藥物 之用途。 本發明之活性化合物適用作以下病狀之周邊作用型及中 樞作用型治療劑：痛經、男性或女性性功能障礙、高血 壓、慢性心臟衰竭、加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候 群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症、精神分裂症及攻 擊行為。 詳。之，本發明係關於一種式I之二氫-四氮雜苯并奠衍 生物之芳基環己基醚，
其中R1、R2及R3係如本文所述。 【先前技術】 加墨素為主要由下視丘之室旁核產生的具有9個胺基酸 144557.doc 1379833 之肽。在周邊中’加壓素充當神經激素且刺激血管收縮、 肝醣解及抗利尿。 已知三種加壓素受體，全部屬於〗類G蛋白偶聯受體。 Via受體表現於腦、肝、血管平滑肌、肺、子宮及睾丸 中；Vlb或V3受體表現於腦及腦下腺中；V2受體表現於腎 中’在腎中V2受體調控水之再吸收且介導加壓素之抗利尿 效應（Robben等人 ’（2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70 « r Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus」）。因此，對V2受體具有 活性之化合物可對血液内j哀境穩定（bl〇〇d homeostasis)產 生副作用。 催產素受體與加壓素受體家族相關且介導神經激素催產 素在腦及周邊中之效應》咸信催產素具有中樞抗焦慮效應 (Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65 > r Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males」）。因此，中枢催產 素受體拮抗作用可產生視為不期望之副作用的促生焦慮效 應（anxiogenic effect) ° 在腦中’加壓素充當神經調節劑’且在應激期間在扁桃 腺中加壓素升高（Ebner等人，（2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8.，「Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats」）。已知應激生活事件可引發嚴重抑鬱症及焦慮症 144557.doc 1379833 (Kendler等人 ’（2003). Arch Gen Psychiatry. 60，789-96，
Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety」），且該兩種病症具有極高的共 病性’其中焦慮症通常先於嚴重抑營症發生（Regier等人， (1998)· Br J Psychiatry 增刊 24-8，「Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders」）。VI a受體廣泛表現於腦尹且尤其廣泛表現於 在焦慮調控中發揮重要作用之邊緣區域（如扁桃腺、側隔 膜（lateral septum)及海馬）中。實際上，via剔除小鼠在十 字迷宮（plus-maze)、露天及明暗箱中顯示焦慮行為減少 (Bielsky等人，（2004). Neuropsychopharmacology· 29，483- 93，「Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin Via receptor knockout mice」）。利用在隔膜中注射反義寡核苷 酸調降Via受體亦引起焦慮行為減少（Landgraf等人， (1995). Regul Pept. 59，229-39. ’「VI vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats」）。加壓素或 Via 受體亦牽 涉於其他神經心理病症中：遺傳學研究最近將人類VI a受 體之啟動子中之序列多形現象與自閉症相聯繫（Yirmiya等 人 ’（2006). 11，488-94，「Association between the arginine vasopressin la receptor (AVPRla) gene and autism in a 144557.doc 1379833 family-based study: mediation by socialization skillsj ) > 顯示鼻内投與加壓素會影響人類男性之攻擊性（Th〇nipson 等人，（2004). Psychoneuroendocrinology. 29，35-48，「The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication」），且發現在精神分裂症患者 (Raskind 等人，（1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62，
「Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients」）及患有強迫症之患者 (Altemus等人，（1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20， 「Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder」）中，加壓素含量升高。
Via受體亦藉由在孤束核内中樞調控血壓及心率來介導 腦中之加壓素之心血管效應（Michelini &Morris(1999). Ann N Y Acad Sci. 897，198-211 ’「Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise」）° 在 周邊中，Via受體誘導血管平滑肌之收縮，且Via受體之 長期抑制改善心肌梗塞大鼠之血液動力學參數（Van Kerckhoven等人，（2002). Eur J Pharmacol. 449，135-41， 「Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats」）。因此，預期具有改良之血腦障壁穿透性之vi a拮 抗劑具有優勢。 臨床中顯示加壓素V1 a受體拮抗劑有效減輕痛經 144557.doc 1379833 (Brouard 等人，（2000)· Bjog. 107，614-9，「Effect of SR49059, an orally active Via vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhoea」）o Via受 體拮抗作用亦牵涉於女性性功能障礙之治療中（Aughton等 人 ’（2008)· Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253， 「Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro」）° 最近研究中提出V1 a受體拮抗劑對勃起障礙與早洩具有治 療作用（Gupta等人 ’（2008). Br J Pharmacol. 155，118-26， 「Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors」)。 【發明内容】 本發明之一目標為提供充當Vla受體調節劑且詳言之充 备V1 a丈體拮抗劑之化合物。本發明之另一目標為提供 Via受體之選擇性抑制劑，因為預期選擇性可使引起諸如 以上所論述之不想要的與離耙相關之副作用的可能性較 低0 該等VU結抗劑適用作以下病狀之周邊作用型及中樞^ 用型療劑.痛經、男性或女性性功能障礙、高金壓、 性心臟衰竭、加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群' 慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症、精神分裂症及攻擊― 為本發明之較佳適應症為治療焦慮症' 抑營症、強： 症、自閉症、精神分裂症及攻擊行為。 144557.doc 1379833 VI a活性可如實驗章節中所述偵測。 不論所討論之術語是單獨出現還是組合出現，本說明書 中所使用之一般術語的以下定義均適用。 如本文所用之術語「烷基」單獨或與其他基團組合時表 不飽和（亦即脂族）烴基，包括直碳鏈或分支碳鏈。除非另 作說明’否則「烷基」表示具有1至12個碳原子之基團， 如「C^2烷基」^「Ci·4烷基」表示具有1至4個碳原子之烷 基’且「C!·7烧基」表示具有1至7個碳原子之烷基。「烷 基」之實例為曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第二丁基 '第三丁基及其類似基團。較佳為曱基及第 三丁基。 術"吾烧氧基」單獨或與其他基團組合時表示基團_〇_Ri， 其中R’為如以上所定義之烷基。「α.,2烷氧基」表示具有i 至12個炭原子之院氧基，「C|_4院氧基」表示具有1至*個碳 原子之烷氧基，且「Cm烷氧基」表示具有丨至7個碳原子 之烷氧基。「烷氧基」之實例為曱氧基、乙氧基、丙氧 基、第二丁氧基及其類似基團。較佳為甲氧基。 根據休克耳定則（Hiickel's rule)，術語「芳族」意謂在 環中存在電子六隅體（sextet)。 ^ 芳基」單獨或與其他基團组合時表示由單環或雙 環芳環組成之單價環狀芳族烴部分^較㈣基為苯基或^ 基务基可未經取代或如本文所述經取代。 術語「氰基」表示基團_CN。 術5吾「經基J表示基團-0H。 144557.doc 1379833 術語「鹵基」或「鹵素」表示氣、硪、氟及漠。 術語「鹵基-(^·η院基」或「Ch鹵院基」單獨或與其他 基團組合時表示如說明書中所定義具有1至η個碳原子之如 以上所定義之CNn烷基，其中烷基之至少一個氫原子經齒 素原子置換，較佳經氟或氣置換，最佳經氟置換。齒 基-Cm烷基之實例包括（但不限於）經一或多個ci、f、Br或 I原子’尤其1、2或3個氟或氯取代之曱基、乙基、丙基、 異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基或正己基， 以及下文實例特定說明之基團。較佳鹵基·Ci n烷基為二氟 甲基或三氟甲基或二氟乙基或三氟乙基 術語「羥基 <〗·η烷基」或「Cl_n羥烷基」單獨或與其他 基團組合時表示具有！至n個碳原子之如上所定義之Ci n烷 基’其中院基之至少-個氫原子經窥基置換（亦即經基 團置換）。羥烷基之實例為羥乙基。 土 〜^州々签」早獨或與其他基選 、，且合時指含有1至4個選自N ' 〇戋s之护抽κ 7 子Κι 原子且其餘環肩 :為:之早價5或6員芳族單環或9或1〇員芳族雙環。較卷 ，早核雜芳基具有丨或2個雜原子且雙環雜芳基具ζ 個雜原子。較佳為6員雜芳 " 不限於基、心基、料基或㈣基。雜& 經取代或如本文所述經取代。 〃 "方土可未 術語「雜環烷基」 義指含有1或2個選自 至7員飽和環。術語 J44557.doc 「Ν 〇或S之雜原子的單價3至?員 「3至7員雜環烷基」係指含有!或: =N:〇或S之雜原子的單價3至7員環。雜環烷基部分之 =例為氧雜環丁炫基、四氫吱喃基、四氫㈣基、料咬 :、嗎琳基、硫代嗎㈣、錢基或㈣P較佳雜環燒 土為乳雜環T烧基及四氫„夫嗔基。雜環烧基係視情況如本 文所述經取代。 術语「側氡基（0X0)」當指雜環院基上之取代基時音謂 連接於雜觀基環之氧原子。因&，「側氧基」可置換碳 原子上之兩個氫原+，或其可僅與硫連接，以使硫以氧化 形式存在，亦即具有-或兩個氧，如基團-so2。 、術"。 或多個」當指示取代基之數目時意謂自—個取 代基至最高可能的數目之取代，亦即—個氫經取代基置換 至所有氫經取代基置換。因A，較佳為i、2或3個取代 基。甚至更佳為一或兩個取代基或一個取代基。 術語「醫藥學上可接受之鹽」或「醫藥學上可接受之酸 加成鹽」包括與無機酸及有機酸形成之鹽，該等酸諸如鹽 酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、反丁烯二酸、順 丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、曱烷磺酸、對曱苯磺 酸及其類似睃。較佳為鹽酸鹽。 術語「醫藥學上可接受之載劑」及「醫藥學上可接受之 助劑」係指諸如稀釋劑或賦形劑之與調配物之其他成分相 容的載劑及助劑。 術语「醫藥組合物」涵蓋包含預定量或比例之特定成分 之產品，以及直接或間接藉由組合特定量之特定成分所產 生的任何產品。其較佳涵蓋包含一或多種活性成分及包含 U4557.doc • 11 · 1379833 惰性成分之可選載劑之產品，以及直接或間接藉由組合、 複合或聚集任何兩種或兩種以上成分，或藉由解離一或多 種成分，或藉由一或多種成分之其他類型之反應或相互作 用所產生的任何產品。 下表列出本文所用的縮寫。 (boc)2o 二碳睃二第三丁酯 ch2ci2 二氯甲烷 CS2C03 碳酸绝 Cul 蛾化銅⑴ DEAD 丁快二酸二乙酉旨(diet:hyl acetylene dicarboxylate) DMAP 4-(二曱基胺基)-吡啶 DMF Ν,Ν-二甲基甲醯胺 EDTA 乙二胺四乙酸鹽 El 電子電離 Et3N 三乙胺 HEPES 4-(2-輕基乙基)-1-σ底ϋ秦乙烧績酸 HPLC 高效液相層析 K2C03 碳酸鉀 勞森試劑 (Lawesson's reagent) 2,4-雙(4-曱氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁 烷-2,4-二硫化物 MeOH 甲醇 MS 質譜 NaOH 氫氧化鈉 n-BuOH 正丁醇 NMR 核磁共振 PPh3 三苯膦 144557.doc 12 RNA 核糖核酸 RT 室溫 RT-PCR 逆轉錄酶聚合酶鏈反應 S〇C12 亞硫醢氣 T-BuOK 第三丁醇鉀 THF 四氫呋喃 Tris 參(8-經基喧淋)紹 ZnBr2 溴化鋅 表1 :縮寫 1379833 本發明亦提供上述化合物之醫藥組合物、使用方法及製 備方法。 式I化合物可含有不對稱碳原子。因此，本發明包括式I 化合物之所有立體異構形式，包括各個別立體異構體及其 混合物，亦即其個別光學異構體及其混合物。其他不對稱 中心可視分子上各種取代基之性質而存在。該類不對稱中 心將各自獨立地產生兩種光學異構體，且意欲呈混合物形 式及純化合物或部分純化合物形式之所有可能的光學異構 體及非對映異構體均包括在本發明之範圍内。本發明意欲 涵蓋該等化合物之所有該等異構形式。如此項技術所知， 可由本文所揭示之方法之適當修改形式實現該等非對映異 構體之獨立合成或其層析分離。其絕對立體化學可由必要 時經含有具有已知絕對構型之不對稱中心之試劑衍生的結 晶產物或結晶中間物之X射線結晶學確定。必要時，可分 離該等化合物之外消旋混合物，以便分離出個別對映異構 體。分離可利用此項技術熟知之方法進行，諸如使化合物 144557.doc -13- U79833 之外消旋混合物與對映異構純化合物偶合以形成非對映異 構to此cr著利用諸如分步結晶或層析法之標準方法 分離個別非對映異構體。 此尤其適用於式I化合物之芳基環己基醚頭基（hg)， 亦即
HG 其中至少碳原子1及4為不對稱碳原子且Ri可進一步包含 不對稱奴原子。應瞭解’本發明包括項基之所有個別立體 異構體及其混合物。 詳言之，本發明係關於一種式工化合物，
其中 R為未經取代或經一或多個獨立地選自A之取代基取代的 芳基或雜芳基； R2 為 Η， 144557.doc 1379833
Ci·〗2烷基，其未經取代或經一或多個〇H、鹵基、氰 基或C丨丨2炫氧基取代， -(CH2)q-R，其_尺為苯基或5或6員雜芳基，各未經 取代或經一或多個獨立地選自六之取代基取代， -(CH2)rNRiRii -
-qco-c,-,2烷基，其中Cn12烷基未經取代或經—或多 個OH、鹵基、氰基或c丨丨2烷氧基取代， -C(0)(CH2)q0C(0)-C|.I2 烧基， -C(0)(CH2)qNRiRii， -0(0)0-(:^2烷基，其中烷基未經取代或經一或多個 0H、鹵基、氰基或c丨·丨2烷氧基取代， -SCOh-Ci.u 烧基， -s(〇)2NRf’R|及Rii各獨立地為H、c⑷貌基或與 其所結合之氮一起形成含有丨或2個選自N、0或8^
雜原子的3至7員雜環烷基，該雜環烷基未經取代或 經一或多個獨立地選自B之取代基取代， S q 為 1、2、3或4， r為 2、3或4， A為鹵基、氰基' 0H、Ci 7院基、齒基々?烧基、C|戍 氧基、卤基-c^烷氧基或羥基_Ci7烷基， B為側氧基、鹵基、〇H、Ci7烧基或a·?烧氧基， R3為C1或F， 或其醫藥學上可接受之鹽。 詳言之’此等頭基HG為 144557.doc 15 1379833
HG-1 HG-2
HG沁 反 順 進一步應暸解，如本文所述 此組合。 在某些實施例中，A為鹵基、氰基、〇H、C, .7烧基、鹵 基-Ci_7烧基、Cl-·/烧氧基、鹵基-Cw院氧基或經基_cU7炫 基。 / 在某些實施例中’ A為鹵基、氰基、Cl_7烷基、鹵基_Ci 7 烷基或CN7烷氧基。 在某些貫施例中’ R為未經取代或經一或多個獨立地選 自A之取代基取代的芳基或雜芳基；且a係如上所定義。 在某些實施例中，R1為單價環狀芳族烴部分，其由單環 或雙環芳環、含有丨至4個選自N' 〇或3之環雜原子且其1 環原子為c之單價5或6員芳族單環或9或1〇員芳族雙環组 :，該等環各未經取代或經一或多個獨立地選自A::代 基取代，且A係如上所定義。 在某些實施例中’ Rl為苯基 噠啳其七疋暴、嘧啶基、 ” 土 3嗪基，各未經取代或經一或多個 之取代基取代躅立地選自A 代，且A係如上所定義。 在某些實施例中，丨 為本基、萘基、吡啶基、嘧啶基、 I44557.doc • 16 - 1379833 噠嗪基或°比嗪基，各未經取代或經一或多個獨立地選自曱 基、第三丁基、C1、F、三氟曱基、甲氧基或氰基之取代 基取代^ 在某些實施例中，R1為由單芳環組成之單價環狀芳族烴 部分。 在某些實施例中，R1為萘基、苯基、。比嗪基、噠嗪基、 0比咬基或嘴咬基。 在某些實施例中，R1為苯基或。比啶基。 在某些實施例中，R1為苯基、4-氟-苯基、4-氰基苯基、 4-三氟甲基-笨基、3-氯-苯基、3-曱氧基-苯基、3-氰基-苯 基、3-甲基-笨基、3-第三丁基-苯基、3-三氟甲基-苯基、 2-氟-苯基、2-氰基-苯基、2-曱基-苯基、3,5-二氟-苯基、 奈-2 -基、奈-1 -基、。比σ定-3 -基、5 -鼠-α比咬-3 -基、°比。定-2 _ 基、6_氣-°比σ定-2 -基、3 -氣-。比。定-2 -基、5 -氣-D比17定-2 -基、 6-甲基-吡啶-2-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、吡 。秦-2 -基、。比11定-4 -基或。達°秦-3 -基。 在某些實施例中，R1為苯基、4-氟-苯基、4-氰基苯基、 4-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基-苯 基、3-曱基-笨基、3-第三丁基-苯基、3-三氟甲基-苯基、 2-氟-苯基、2-氰基-苯基、2-曱基-笨基、3,5-二氟-苯基、 奈-2 -基、奈-1 -基、。比。定-3 -基、5 -氮-。比α定-3 -基、°比。定-2 -基、6 -氯-D比。定-2-基、2,6-二甲基-°密°定-4-基、°密。定-2-基、 °比嗪-2-基、°比。定-4-基或噠嗪-3-基。 在某些實施例中，R2係如上所述。 144557.doc -17- 1379833 在某二貫施例中’ R2為Η。藉此’形成游離驗或與無機 酸或有機酸形成醫藥學上可接受之酸加成鹽，該酸諸如鹽 ' ^硝I石;|1· k、碟酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順 丁烯一酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺 酸及其類似酸。 I某些實施例中’ r2為未經取代或經-或多個0H、_ 基氰基或Cl·12烷氣基取代之C〗_〗2烷基。在某些實施例 中，R為未經取代或經一或多個0H取代之CN12烷基。 在某些貫施例中，R2為_(CH2)q-Ra，其中尺3為苯基或5或鲁 員雜芳基各未經取代或經一或多個獨立地選自a之取代 基取代，且A係如上所定義；且q為1、2、3或4，較佳為 1。 在某些實施例中，R2為_(CH2)q-Ra，其中Ra為苯基或5 或6員雜芳基，各未經取代或經一或多個獨立地選自a之取 代基取代，且A為鹵基、氰基、〇H、Ci7烧基、鹵基 烷基或C,_7烷氧基；為1、2、3或4，較佳為i。在某些 實施例中，R2為-(CH2)q_Ra，其中…為苯基或5或6員雜= 基’且q為1、2、3或4，較佳為丨。在某些實施例中，r2 為-CHr吡啶基或苯甲基，較佳g_CH2•吡啶_2_基。 在某些實施例中，R2為_c(〇)_Cii2烷基，其中烷基未經 取代或經一或多個0H、齒基、氰基或Ci_〗2烷氧基取代。 在某些實施例中，R2為-C(〇)_Ci i2烷基β 在某些實施例中，R2為{(OXCf^qNRiRii，其中^為！、 2、 3或4，較佳為1，且其中R^Rii各獨立 匕1-12烧 基或與其所結合之氮一起形成含有丨或2個選自N、〇或s之 144557.doc •18- 1379833 雜原子的3至7員雜環烧基，該雜環院基未:經取代或經一戋 多個獨立地選自B之取代基取代，且B為側氧基、齒基、 〇H Ci·7烧基或C! — 7烧氧基。在某些實施例中，r2為 qOXCHOqNR’R"，其中或4,較佳為【，且其 中R及R各獨立地為Η或C〗_〗2烧基，較佳為匸112烧基。 在某些實施例中，R2為_C(0)0_Ci ^烷基，其令烷基未 經取代或經一或多個0H、函基、氰基或。·"烷氧‘取 代。在某些實施例中，R2為{(〇)〇<丨丨2烷基。 在某些實施例中，R2為_S(〇)2_Cm2烷基。 在某些實施例中’ R2為·S(〇)2NRiRii，其中以妒各獨 立地為η、CNI成基或與其所結合之氮—起形成含有⑷ 個選自N、〇或S之雜原子的3至7員雜環烧基，㉟雜環燒基
未經取代或經一或多個獨立地選自B之取代基取代，且B 為側氧基、_基、OH、Cl.7统基或q院氧基。在某些實 施例中，R2為·S(〇)2NRiRii，其中R1及R“各獨立地為Η或 c丨-丨2烷基，較佳為c丨丨2烷基。 在某些實施例中，R2為 Η， C〗-12烷基，其未經取代或經一或多個0Η或F取代， -(CH2)q-Ra，其中 Ra 為笑 為本基或5或6員雜芳基，且9為 1、2、3或4，較佳為i， -C(0)-C|·丨 2院基， -C(0)(CH2) , JLtboi^pii. t R及R各獨立地為11或(：丨丨2 烧基’較佳為C112烧其，B . 丨2庇基且q為1、2、3或4,較佳為 144557.doc 1379833 -C(0)0-Ci_i2 烧基， •S(0)2-C!-i2 院基，或 -SiOhNR'R11 ’其中R1·及R“各獨立地為丨2烧基， 較佳為C丨-丨2烧基。 在某些實施例中，R2為 Η，
Cnu烧基，其未經取代或經一或多個oh取代， -(CH2)q-R ’其中Rl苯基或5或6員雜芳基，且q為 1、2、3或4， 較佳為1， 烷基， -C(0)(CH2)qNRiRu ’ 其中 及 R"各獨立地為12 烧基’較佳為C丨.丨2院基，且q為1、2、3或4，較佳為 1， -C(0)0-Cm2 烷基， -S(0)2-Ci.i2院基，或 -SCOhNRiRH ’其中各獨立地為H*Ci 12烷基， 較佳為CH2烷基。 在某些實施例中，R2為2-羥基-乙基、2-氟-乙基、2,2-二 氟-乙基、-C(0)CH2N(Me)2、-C(0) f 基、-CH2-。比啶-2-基、-COO-第三丁基、Η、異丙基、甲基、-s(〇)2甲基 或-S(0)2N(甲基）2 〇 在某些實施例中，R2為2-羥基-乙基、_c(〇)CH2N(Me)2 ' -C(0)甲基、-CH2-吡啶-2-基、-COO-第三丁基、Η、異 144557.doc • 20· 丄379833 在某一實施例中， 為
丙基、甲基、_s(o)2甲基或_S(0)2N(曱基） 在某一實施例中，R3為C1或F C1 在本發明之某一實施例中，提供式!化合物 〇-
R2 -R1 其中 R1為單價環狀芳族烴部分， 田早％或雙％芳環、含有 至4個選自N、〇戎s夕， 〇〇 次8之％雜原子且其餘環原子為C之 單價5或6員芳族單環哎9式丨〇吕 S 平展及y或10貝方族雙環組成，該等 環各未經取代或經—或多個獨立地選自A之取 代； R2為 Η，
Cm2烧基，其未經取代或經—或多個OH取代， _(CH2VRa，其中^為苯基或5或6員雜芳基，且q為 1、2、3或4 ’較佳為！， -(^(0)-(^.12 炫基， _C(〇)(CH2)qNRiRn，其中 h R"各獨立地為 Η或 c,.,2 烷基，較佳為C,-〗2貌基，且q為1、2、3或4，較佳為 144557.doc -21 · 1379833 -0(0)0-4^ 烷基， -8(0)2-(^·12烧基，或 -SiOhNRiRii，其中 Ri 及 RU 各獨 基’較佳為C丨-丨2烷基， 立地為Η或Ci.12炫 R3為C1或F， A為鹵基、氰基、〇H、Cw烷基 氧基， 自基烷基或Cu烷 或其醫藥學上可接受之鹽 在本發明之某一實施例中 合物， 提供作為式p 之子集的式I化
其中HG係選自
HG-3 HG-4 且R1、R2及R3係如上所述，包括其所有組合。 本發明之化合物之實例顯示於實驗部分及下表中 144557.doc • 22- 1379833
144557.doc -23- 1379833
實例 結構 實例 結構 實例 結構 13 crxv 14 9 XV 。双ί rx 15 9 N1HCI 16 9 Xv 17 Φ χν 双ΐ κ 18 Φ i XV、 xci HCI 19 φ Ά、 20 vCrXv、 TV 21 W'cv HCI 22 ΆΧν 双 1: 23 V〇rXV、 TV 24 e xxl HCI 144557.doc 24- 1379833
實例 結構 實例 結構 實例 結構 25 WOv、 26 双Ί y\ 27 XrXv xci HCI 28 29 fcv> 30 jxi 31 VXV Clix1 32 為V b< 33 N"xr..cv xci HCI 34 Ύ〇ν、 c,iXf 35 C， N^.0 TV 36 prXV XG HCI 144557-1010723.doc -25- 1379833
實例 結構 實例 结構 實例 結構 49 _ LfN 50 (Vcv 双1 HCI 51 (Vxv c,iXl i 52 53 V.cv f xci HCI 54 V〜.〇v、 F xcl 55 > orxv xc[ Y°x 56 aro^、 双 1 HCI 57 58 xd rx 59 Axv 一NH HCI 60 c,j〇CiN 144557.doc 27- 1379833
實例 結構 實例 結構 實例 結構 61 62 σχν xci HCI 63 σχν、 xci \ 64 axrcv) 65 ν〇ν> 众1 HCI 66 67 〇Γ〇ν、 。叫V TV 68 σΧν χχ：ί HCI 69 σΆ χχ：ί \ ( 70 ςτΧν、 ° xxj \-Νγ0 TV 71 ςτχν Y xci HCI 72 qtcv γ xqN 144557.doc 28- 1379833 實例 结構 實例 結構 實例 結構 73 TV 74 χΰ HCI 75 xq ► 76 77 f〇v、 xd HCI 78 yev 79 > 〇r"〇Y、 χβ ，:κ 80 CrXV> y°x 81 CrXv c,iXl 82 〇Α〇.γ、 \ //Ν c,^〇q 83 crev、 • c,xx| be 84 9 °vr^\ xci ·29· 144557.doc 1379833
實例 結構 實例 結構 實例 結構 85 c,jCC1 86 cr〇v> c,X5Ct 87 K 88 〇rXVN c,j〇Cl HCI 89 〇rXV„ 双 1 90 CX ^n> ' clJ〇Cl HCI 91 92 CT〇."r) 双Ί y°x 93 c,J^C> K 1 94 c,xxi HCI 94 crcv) c,xx^ 96 σ°^> c,xxi HCI 144557.doc -30- 1379833 實例 结構 實例 結搆 實例 结構 97 98 CCCV 99 CCCV (100 oco^ 众i 101 102 103 Fir.cv、 xcj 104 ,ΙΤΌ^ 。今 F 105 xci 1 106 XT..CV c,xxt 107 κν 108 .,¾ 109 110 crxv c,iXl 111 〇ar\. 表2 :所選實例之結構 144557.doc -31 - 1379833 本發明之較佳化合物顯示於實例中。尤其較佳者為： 反-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）-411,611-2,3,5，101>四氮雜-苯并莫-5-甲酸第三丁酯， 反-8-乳-1-(4-本氧基 _壞己基）-5,6 -二風- 4H-2,3,5，10b-四 氮雜-苯并寘鹽酸鹽， 反-8-氣-5-曱基-1-(4-苯氧基-¾己基）-5,6-二氮-411-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]真， 反- l-[8-氣-1-(4-苯氧基-環己基）-4H，6H-2,3,5,10b-四氮 雜-笨弁奧-5-基]-乙嗣’ 反-8-氣-5-甲院續酸基-1-(4-苯乳基-ί哀己基）-5,6-二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠， 反-2_[8-氣-1-(4-苯氧基-環己基）-4H,6H-2,3,5,10b-四氮 雜-苯弁奧-5-基]-乙if·， 反-8-氣-5-異丙基-1-(4-苯氧1基-5哀己基）-5，6-二氮-411-2,3,5,10b-四氮雜-苯并奠， 反-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）-414,611-2,3,5，1013-四氮雜-苯并奠-5-磺酸二曱胺， 反-8 -氣-1-(4-苯乳基-壤己基）-5- °比咬-2-基甲基-5，6-二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠， 反-l-[8-氣-1-(4-苯氧基-環己基）-4H,6H-2,3,5,10b-四氮 雜-苯弁奧-5-基]-2 -二甲基胺基-乙晒’ 反-8-氟-1-(4-苯氧基-環己基）-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜-笨并[e]奠-5-曱酸第三丁酯， 反-8-氣-5-曱基-1-(4-苯氧基-¾己基）-5,6-二鼠-4H- 144557.doc -32-
2,3,5，l〇b-四氱雜苯并奠， ★順-8-氯笨氧基—環己基四氮雜-笨并奠-5-曱睃第三丁酯， 順·8-氯甲基小(4_苯氧基-環巳基）_5 6_二氫_4H_ 2,3,5’10b_四氤雜·苯并奠， 反-8·氯-1·[4·(4•氟·苯氧基）環己基]-4H,6H-2,3,5，10b-ra 氮雜-苯并奠-5-甲酸第三丁酯， 反·8·氯小[4-(4-氟-苯氧基）_環己基]-M-二氫-4H-2,3,5，l〇b-四氮雜·苯并[e]奠鹽酸鹽， 反-8-氯小[4_(4-氟-苯氧基）環己基]_5_甲基·5 6_二 氣_41^-2,3,5，1〇1)-四氮雜-苯并莫， 反-8-氣-氰基-苯氧基）_環己基]_4η，6η-2,3,5，101> 四氮雜··苯并[e]奠_5_曱酸第三丁酯， 反-4-[4-(8-氯-5-曱基-5,6-二氫-41^2,3,5，1013-四氮雜-苯 并[e]奠-1-基）-環己氧基]-苯曱腈， 反-8-氯小[4-(4-三氟甲基-苯氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并[6]奠_5-曱酸第三丁酯， 反-8-氯-l-[4-(3-氣-苯氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，10b-ra 氮雜-笨并莫_5_甲酸第三丁酯， 反8-乳-1-[4-(3-氣-苯氧基）_環己基]-5-甲基-5,6-二 氫-4H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并奠， 反-8-氣-l-[4-(3-甲氧基-苯氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并奠-5_甲酸第三丁酯， 反氯-丨-⑷^曱氧基-笨氧基）_環己基]_5,6_二氫_4H_ J44557.doc •33· 1379833 2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并[e]奠鹽酸鹽， 反_8-氯-l-[4-(3_甲氧基_苯氧基）_環己基]_5_甲基-56-二 氫_4H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并莫， 反-3·[4-(8-氯-5-甲基 _5,6-二氳-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯 并奠-1·基）-環己氧基].笨曱腈， 反氣-1-(4-間曱苯氧基-環己基）_4H，6H-2,3,5，10b-ral 雜·苯并[e]葜-5-曱酸第三丁酯， 反氣-1·(4-間曱苯氧基-環己基）_5,6·二氫_4Η· 2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并[e]萁鹽酸鹽， 反氣~5·曱基4-(4-間甲苯氧基-環己基）-5,6-二氫-4H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并[e]葜， 反-l-[4-(3-第三丁基-苯氧基）_環己基]_8•氯_411,611_ 2,3,5，l〇b-四氮雜·笨并[e]奠_5_曱酸第三丁酯， 反-8-氯-l-[4-(2-氟-笨氧基）_環己基]_4H，6H-2,3,5，10b-® 氮雜-苯并[e]葜_5_甲酸第三丁酯， 反-8-氣-l-[4-(2-氟-苯氧基）_環己基]_5,6_二氫-4H-2,3,5，l〇b-四氮雜·苯并[e]奠鹽酸鹽， 反-8-氣-l-[4-(2-氟-苯氧基）_環己基]_5_曱基-5,6-二 氫-4H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并[e]奠， 反 氣、^[4-(2-氰基-苯氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠_5_曱酸第三丁酯， 反·2-[4-(8·氣·5,6-二氫 _4H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并[e] 奧-1·基）-環己氧基卜苯甲腈鹽酸鹽， 反-2·[4-(8-氣-5-曱基-5,6-二氫 _4只-2,3,5，101)-四氮雜-苯 144557.doc -34- 开奥小基）-環己氣基]_苯甲猜， 反_8-氣-l-f4轴m (’部曱苯氧基-環己基）_4ii，6H-2,3,5，10b-四氮 雜·本并箄 吳5-甲酸第三丁酯， 反-8-氯甲 0 0 、 _ Τ基-h(4·鄰甲苯氧基-環己基）-5,6-二氫-4Η- 2,3,5，10b·四氡雜滹并奠， 反· 8 ·氣 1 .^ ' '[4·(3,5-二氟-苯氧基）-環己基]-4H，6H- ’3’5’1〇1^-四备]^ 氣雜-笨并奠_5_曱酸第三丁酯， 反-8-氯· 松 (3,5 - 一氟-笨氧基）-環己基]-5 -甲基-5,6 -二 虱 _4H-2,3,5，l0b_ 反-8-氯 氮雜-笨并莫_5_ 四氮雜-苯并奠， 反-8-氯-5 (萘-2-基氧基）_環己基]_4H,6H-2,3,5，10b-四 甲酸第三丁酯， ^ 曱基_1-[4-(萘-2-基氧基）-環己基]-5,6-二 氫-4Η-2,3,5，ι01λ 匕 ，iUb-四氮雜-苯并奠， 8 氧'U[4、（吡啶-3-基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，10b- 四氮雜-苯并菌c m 个升奥-5_甲酸第三丁酯， 反-8 -氯-5 - ® 4+ '〒基-1-[4-(»比啶-3-基氧基）-環己基]-5,6-二 氫-4Η-2,3,5 1 四氮雜-苯并莫， - 8 - -1 r Λ L4-(5-氯-吡啶_3_基氧基）-環己基]-4Η，6Η- ，，， 四氣雜_苯并莫曱酸第三丁酯， ** 8 * — 1. r /1 /· '(5 -氣-°比咬-3-基氧基）-環己基]-5 -曱基-5,6--氫4112,3,5，1()13_四氮雜_苯并奠， _ _ 吡啶-2_ 基氧基）_環己基]·4Η，6Η-2,3,5，101)- 四氮雜-苯并菌 < 也^ 斤興-5-甲酸第三丁酯， -8* 1 r 、-比啶-2_基氧基）_環己基]-5,6-二氫-4Η-144557.doc •35· ，3,5，10b四氡雜-苯并奠鹽酸鹽， 反·8_氣_5·甲基小[4-(°比啶-2-基氧基）-環己基]-5,6_二 氫-4H-2,3’5，l〇b_四氮雜_苯并奠， 反-8-氣-1-[4-(6·氣-吡啶2基氧基）環己基] 4h，6H_ 2’3,5,10b-四氮雜-苯并[e]奠_5曱酸第三丁酯， 反-8-氯-1-[4-(6_氣-吡啶_2基氧基環己基]_5_曱基_5,6_ —氫-4H_2’3’5’l〇b-四氮雜_笨并[e]奠， 反-8-氣_1-[4-(5氯·咣啶_2•基氧基環己基]_5,6•二 氫-4H_2’3’5’l〇b-四氮雜_苯并[e]莫鹽酸鹽， 反-8-風-l-[4-(5-氣-吡啶_2_基氧基）環己基]_5_曱基_5,6_ 二氫-4H-2,3,5，l〇b_四氮雜_苯并[e]奠， 反-8-氣-1-[4-(嘧啶 _2_基氧基）環己基]_4H，6H_2,3,5，10b- 四氮雜-苯并[e]奠_5_曱酸第三丁酯， 順-8-氯-1-[4-(嘧啶基氧基）環己基]_4H，6H 2,3,51〇b_ 四氮雜-苯并[e]奠_5_甲酸第三丁酯， 反_8-氣-5-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基氧基）-環己基]-5,6-二 氫_4H-2,3,5，l〇b-四氮雜_苯并[e]莫， 反-8-氣-1-[4-(吡嗪基氧基）環己基]_4氏611_2,3,5，1〇1；)_ 四氮雜-苯并[e]奠-5-甲酸第三丁酯， 反-8-氣-5-曱基·（吡嗪_2基氧基）_環己基]_5,6_二 氫-4H-2,3,5，l〇b-四氮雜_苯并[e]奠， 反-8-氯_1-[4-(嘧啶·4·基氧基）_環己基 四氮雜-苯并[e]奠-5-甲酸第三丁酯， 反_8·氣-5-甲基·ι_[4_(嘧啶_4•基氧基）_環己基]_5,6_二 144557.doc •36- 1379833 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠， 反-8-氯-l-[4-(噠嗪-3-基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]I-5-甲酸第三丁酯， 順-8-氣-1-[4-(噠嗪-3-基氧基）-環己基]-4H,6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠-5-曱酸第三丁酯， 反_8-氣-5-甲基-1-[4-(健°秦-3-基乳基）-壞己基]-5,6-二 氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]奠， 順-8-氣-1-[4-(吡啶-2-基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]I-5-曱酸第三丁酯， 順-8-氣-1-[4-(。比啶-2-基氧基）-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠， 順-8 -鼠-5-曱基-1 -[4-(0比σ定-2-基乳基）-壤己基]-5，6-二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠， 反_8-氮-1-[4-(3-鼠-。比。定-2-基氧基）-壞己基]-5,6-二 氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]奠， 反-8-氣-l-[4-(3-氟-。比啶-2-基氧基）-環己基]-5-曱基-5,6-二氫-411-2,3,5，1013-四氮雜-苯并^]奠， 反-8-氣- l- [4-(5-鼠比σ定-2-基氧基）-壤己基]-5，6-二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-笨并[e]奠， 反-8-氮- l- [4-(5 -氣-°比°定-2-基氧基）-壤己基]-5-曱基-5，6_ 二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]奠， 反_8-氣-1-[4-(6-甲基-°比11定-2-基氧基）-壞己基]-5,6-二 氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]奠， 反-8 -亂-5-(2,2 -二氣-乙基）-1-[4-(6-甲基-0比咬-2-基氧 144557.doc -37- 1379833 基）-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]寘， 反-8-氯-5-(2-乱-乙基）-1-[4-(5 -氣_D比咬-2-基乳基）-壤己 基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]莫， 反-8-氯-5-乙基- l- [4-(3 -乱-D比唆-2-基氧基）-J衷己基]-5，6_ 二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]蔞， 反-8-氣-5-乙基- l- [4-(5 -氣-0比咬-2-基乳基）-壤己基]-5，6 -二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠， 反-8-氣-5-乙基- l- [4-(6-曱基-。比0定-2-基乳基）-壞己 基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠，或 反-8-氣-5-甲基_1-[4-(6-甲基-。比。定-2-基氧基）-孩己 基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠。 更佳化合物為： 反-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）-411，611-2,3,5，1013-四氮雜-苯并奠-5-甲酸第三丁酯， 反-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四 氮雜-苯并莫鹽酸鹽， 反-8-氯-5-甲基-1·(4-苯乳基-壞己基）-5,6-二鼠-411-2,3,5，101>四氮雜-苯并[6]奠， 反-1-[8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）-4H,6H-2,3,5,10b-四氮 雜-本并奧-5-基]-乙嗣’ 反-8-氣-5-甲烧續酿基-1-(4-苯乳基-壤己基）-5，6-二 氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并莫， 反-2-[8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）-4H,6H-2,3,5，10b-四氮 雜-苯并奠-5-基]-乙醇， 144557.doc • 38 -
1379833 反-8-^-5-異丙基-1-(4 -苯乳基-¾己基）-5,6 -二氮-411-2,3,5,10b-四氮雜-苯并奠， 反-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）-4H，6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯弁奧_5-續酸二甲胺’ 反-8 -氣-1-(4-苯氣基-壤己基）-5-。比咬-2-基曱基-5，6-二 氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并奠， 反- l-[8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）-4H,6H-2,3,5，10b-四氮 雜-苯并奧-5-基]-2 -二曱基胺基-乙闕， 反-8-氟-1-(4-苯氧基-環己基）-4H,6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]莫_5_甲酸第三丁酯， 反-8-氣-5-曱基-1-(4-苯氧基-¾己基）-5,6-二氮-411-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠， 順-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜· 苯并奠-5-甲酸第三丁酯， 順-8-氣-5-甲基-1-(4-苯氧基-環己基）-5,6-二氫-411-2,3,5,10b-四氮雜-苯并奠， 反_8-氣-1-[4-(4-氣-苯氧基）-核己基]-411，611-2,3,5,1013-四 氮雜-苯并奠-5-甲酸第三丁酯， 反-8-氣-l-[4-(4-氣-苯氧基）-¾己基]-5,6-二氮-4H_ 2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠鹽酸鹽， 反_8-鼠-1-[4-(4-氟1-苯乳基）-孩己基]-5-曱基-5,6-二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠， 反-8-氯-l-[4-(4-氰基-苯氧基）-環己基]-4H,6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e] 1-5-曱酸第三丁酯， 144557.doc -39- ，反 ~4-[4-(8-氯-5-曱基-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜 _ 并[e]奠_1-基）-環己氧基]•苯甲腈， 反氯-l-[4-(4-三氟甲基-苯氧基）_環己基]_4H，6h_ ’3,5，l〇b-四氮雜-苯并[e]莫-卜甲酸第三丁酯， > 反 氯 _1-[4-(3_氣-苯氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，l〇b-ra 氮雜-笨并葜_5_甲酸第三丁酯， —反-8-氯-^[心⑷氯-苯氧基）環己基]_5·曱基_5 6_二 氫-4H-2,3,5，1〇b_四氮雜_苯并莫， 反-8-氯-l-[4-(3-曱氧基-苯氧基）_環己基]_4H，6H_ ，，5,l〇b-四氮雜_苯并奠_^曱酸第三丁醋， 反-8-氣-i_[4-(3_甲氧基_苯氧基）_環己基]_5,6_二氫_4H_ 2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并[e]奠鹽酸鹽， 反-8-氯-l-[4-(3-甲氧基-笨氧基）_環己基]_5_甲基·5,6_二 氫-4H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并奠， 反_3-[4-(8-氣-5-曱基-5,6-二氫_411-2,3,5,101)-四氮雜_苯 并奠-1-基）-環己氧基]-笨曱腈， 反-8-氣-1-(4-間甲笨氧基_環己基）_4H,6H_2,3,5，i〇b-四氮 雜·苯并[e]奠_5·甲酸第三丁酯， 反-8-氣-1-(4-間甲笨氧基·環己基）_5,6_二氫_4H_ 2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并[e]奠鹽酸鹽， 反-8-氣-5-甲基-1-(4_間甲苯氧基環己基）56二氫_4H_ 2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]莫， 反-W4-(3-第三丁基·笨氧基）環己基]-8氯_4H，6H_ 2,3,5，10b-四氮雜-苯并[6]莫_5•曱酸第三丁酯， 144557.doc 反-8-氣-l-[4-(2-氟-苯氧基）·環己基]-4Η，6Η-2,3,5，ι〇1)_θ 氮雜-苯并[e]奠_5_甲酸第三丁酯， 反-8-氯-l-[4-(2-氟-苯氧基）_環己基]_5,6_二氣_4H_ 2,3,5，10b-四氤雜·笨并[e]莫鹽酸鹽， ^反-8-氣-i_[4_(2•氟-苯氧基）環己基]_5甲基_5,6_二 氣-4H-2,3,5，l〇b-四氮雜·苯并[e]萁，
反-8-氯-1-[4_(2·氰基_苯氧基）環己基]·4Η，6Η 2 3,5，ι(^_ 四氮雜-苯并奠_5_曱酸第三丁酯， “反-2-[4-(8-氯 _5,6-二氫-4H-2,3,5，l〇b-四氮雜-笨并㈤ 奥-1-基）·環己氧基]-笨甲腈鹽酸鹽， 反-2·[4_(8-氯-5-甲基 _5,6_ 二氫 _4^[_2,3,5，101；)_四氮雜苯 并奠-1-基）-環己氧基]_苯甲腈， 反氯鄰甲笨氧基·環己基）-4氏6士2,3,5，1〇15-四氮 雜-笨并奠-5-曱酸第三丁酯，
反乳曱基4-(4-鄰甲苯氧基-環己基）-5,6-二氫-4Η-，3’5，l〇b-四氤雜·笨并奠， 2反乳·1-[4-(3,5_二氟-苯氧基）-環己基]-4H，6H-，5’10b-四氮雜_笨并奠_5·曱酸第三丁酯， 反'8υ-[4·(3,5_二氟-笨氧基）-環己基]-5-甲基-5,6-二 鱼·4Η-2,3,5，ΐ〇ΐν四氮雜-笨并奠， 备反 8_ 氯 萘·2-基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，l〇b-ra 氣雜-笨并莫-5-甲酸第三丁醋， 反氯 氫-4H-2 3 _5-曱基-1-[4_(萘-2_基氧基）_環己基]·5,6_二 5，10b-四氮雜-苯并奠， 144557.doc -41 - ^»33 反'8 -氯- l- [4-(°比淀-3 -基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3，5，1 Ob-四氡雜-苯并奠-5-曱酸第三丁酯， 反-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-3-基氧基）-環己基]-5,6-二 氣WH-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠， 反-8-氣-l-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并奠-5-曱酸第三丁酯， 反-8-氯-l-[4_(5-氣咬-3-基氧基）-環己基]-5 -曱基- 5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠， 反-8-氣-1-[4-(。比啶 _2_基氧基）_環己基]_4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠-5-曱酸第三丁醋， 反_8-氯吡啶-2-基氧基）_環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并莫鹽酸鹽， 反_8_氣_5_曱基比啶-2-基氧基）-環己基]_5,6-氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并算， 酯 反_8·氯-1-[4-(6_氣_ 0比啶_2基氧基）環己基] 4H 6H 2,3,5，10b-四氮雜-笨并[6]莫_5•曱酸第三 β比。定-2 -基氧基）-環己基]-5 -甲基-5,6- 氫- 4H-2,3,5，l〇b-四 気雜-苯并[e]奠， 反-8-氣1-[4-(5·氯· η比啶_2基氧基環己基]5 6_二 氫-4H-2^5，10b.四氮雜_笨并[啦鹽酸鹽， 反-8皆1-[4_(5·氣比咬-2-基氧基）-環己基]-5-曱基-5,6-m3’5’l〇b’氣雜笨并㈤奠， 反-8亂1 [4-(嘴咬_2基氧基）·環己基]_4H6H_2,35，i〇b_ 四氮雜-苯并刚， 144557.doc -42· 順 8_ 氯'1-[4-(嘧啶'2-基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5,10b- 四氮雜-笨并[e]^_5 L J吳h甲酸第三丁酯， 反-8-氣-5-甲其 1 τ吞·Κ[4·(嘧啶-2-基氧基）-環己基]-5,6-二 氫-4H-2,3,5，1〇b·四氡雜苯并[e]奠， 反-8-氣- 。矣、 1 1 扣秦'2_基氧基）-環己基]-4H,6H-2,3,5，10b- 四氮雜-笨并[e]^_5 j吳夂曱酸第三丁酯， 反-8-氣·5-甲其 1 Τ ^'Κ[4-(吡嗪-2-基氧基）-環己基]-5,6-二 氫-4H-2,3,5，10b·四氡雜苯并刚， 反-8 -孰1 -1 ·丨 4 ·(。率 、成疋-4-基氧基）·環己基]_4H，6H-2,3,5,10b- 四氮雜-苯并[6]奠_5 7 L』尖夂曱酸第三丁酯， 反-8 -氣-5 -甲其 1 松 土-K[4-(嘧啶-4-基氧基）-環己基]-5,6-二 虱_4^1-2,3,5，1〇1)-四_；^ 轧雜-苯并[e]莫， 反·8 -氣-1-[4-(健唆，4 _ 祭·3-基氧基）_環己基]-4H,6H-2,3,5，10b- 四氮雜-笨并[6]奠_5田 』吳夂曱酸第三丁酯， 順-8-氣-1·[4-(噠嘻，& 1、3-基氧基）-環己基]-4氏611-2,3,5，101> 四氮雜-苯并[e]莫_5、 〒酸第三丁酯，或 反-8-氣-5-甲其 1 松 土~1~[4_(噠嗪-3-基氧基）-環己基]-5,6-二 氧-4H-2,3,5,1 〇b-四 fj 私 、 w氮雜-苯并[e]奠。 尤其較佳者為反_8 $ ^ _ 軋-5-甲基-1-(4-苯氧基-環己基）-5,6- 二氫-4H-2,3,5，l〇b-四氣她—， 氮雜-苯并[e]奠及反-8-氣-5-曱基-1- [4-(。比啶_2_基氧基 )% 己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氣 雜-笨并莫。 最佳者為反-8-翕 ~5-曱基-1-[4-(°比啶-2-基氧基）-環己 基]-5,6-二氫 _4H-2,3 s mu ，H〇b-四氮雜-苯并奠。 144557.doc -43- 本發月之某施例為如任何實施例中所述之化合物， 其可由本文所述之方法獲得。 本發月之某貫施例為如任何實施例中所述之化合物， 其無論何時皆由本文所述之方法獲得。 本I月之某貫化例為如任何實施例中所述之化合物， 其係用作治療活性物質。 本^明之某一實施例為如任何實施例中所述之化合物， 了係用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血 坚k !·生〜臟衰竭、加愿素分泌失當、肝硬化、腎病症候 群…、慮症抑鬱症 '強迫症、自閉症、精神分裂症及攻 擊行為。 本心明之某一實施例為包含如任何實施例中所述之化合 物之醫藥組合物。 本發明之某-貝施例為包含如任何實施例中所述之化合 物之醫藥組“勿’其中该醫藥組合物適用於預防或治療痛 經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、加 壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、 強迫症、自閉症、精神分裂症及攻擊行為。 本發明之某-實施例為如任何實施例中所述之化合物用 於製備藥物之用途。 本發明之某-實施例為如任何實施例中所述之化合物用 於製備藥物之用途，其中該藥物適用於預防或治療痛經、 男性或女性性功能障礙'高血壓'慢性心臟衰竭'加壓素 分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫 144557.doc • 44- 1379833 症、自閉症、精神分裂症及攻擊行為。 本發明之某一實施例為如任何實施例中所述之化合物之 用途其係用於預防或治療痛經、男性或女性性功能障 礙间▲•壓、’性心臟衰竭、加壓素分泌失當、肝硬化、. 腎病症候群、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症、精神分 裂症及攻擊行為。
本發明之某一實施例為治療性及/或預防性治療痛經、 男性或女性性功能障礙、高血壓'慢性心臟衰竭'加壓素 分泌失當、旰硬化、腎病症候群、焦慮症抑鬱症、強迫 症、自閉症、精神分裂症及攻擊行為之方法，該方法包含 對人類或動物投與如任何實施例中所定義之化合物。 在某一實施例中，本發明之式⑴化合物可根據某一方法 製造’該方法包含使式（II)化合物
與式（III)化合物反應
R2及R3係如上文關 以獲得式（I)化合物之步驟，其中Ri 144557.doc •45· 1379833 於式⑴所定義。 由以下一般流程及程序A至G更詳細地描述該等方法。
流程1 : 一般流程A 可藉由使式（II)之醞肼衍生物與式（ΠΙ)之硫代内醯胺衍 生物熱縮合製備式（I)化合物。式（11)化合物之合成概述於 下文一般流程D-G中。可根據下文所述之一般流程C製備 式（III)化合物。下文用一般程序V進一步說明一般流程A。
144557.doc -46 - 1379833
流程2 : —般流程B
可根據此項技術已知之方法，例如藉由用無機鹼（諸如 碳酸鹽）或有機鹼（諸如三級胺）及可購得或可根據此項技術 熟知之方法及起始物質容易地製備之親電子反應物R2-LG(其中LG為離去基，例如鹵素或磺醯基）處理式（I-b)化合 物，由式（I-b)化合物（R2為Η之式（I)化合物）製備R2不為Η之 式（I)化合物。或者，可藉由用酮或醛及適合的還原劑（例 如硼氫化物衍生物，諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙 醯氧基硼氫化鈉）連續處理式（I-b)化合物經由還原烷基化 獲得式（I)化合物。可藉由利用此項技術已知之方法使式I 化合物之取代基R2裂解來獲得式（I-b)化合物。宜在鹼性水 性處理後，藉由用於適合溶劑中之酸（例如於二氯曱烷或 四氫吱喃中之甲院績酸，或於甲醇中之鹽酸）處理式（I-a) 化合物（R2為第三丁氧基羰基之式（I)化合物）獲得呈鹽或游 離鹼形式之式（I-b)化合物。下文用一般程序VI及VII進一 步說明一般流程C。
R
OH a
SOCI2, Et3N CH2CI2> RT
乙醇， 回流
甘胺酸乙酯 鹽酸鹽， Et3N
CH2CI2 0〇C 至 RT (B0C)20(2tt) 5 DMAP (催化量）
EtOAc, RT
H2t ZnBr2, Pd/C
144557.doc -47- 1379833
t-BuOK THF 〇°C 至 RT
流程3 : —般流程C 可如下獲得式（III-1)之硫代内醯胺衍生物（R2為第三丁氧 基幾基之式（III)化合物）：可在有機三級胺鹼存在下由氣化 试劑（諸如亞硫醯氣）實現式（a)之2-硝基苯曱醇轉化成式（b) 之苄基氣（benylic chloride)。在有機三級胺鹼存在下用甘 胺酸乙酯鹽酸鹽使式（b)化合物烷基化，且利用二碳酸二第 二丁酯及催化量之4-N，N-二曱基胺基吡啶對所得式化合 物進行N-保護，得到式（d)化合物。可藉由經鹵化鋅（諸如 溴化鋅）預處理之鈀/炭氫化來選擇性還原硝基，得到式（匀 之本細中間物。藉由在四氫0夫喃中用適合驗（例如第三丁 醇钟）處理式（e)化合物實現環化形成式（f)内醯胺。藉由在 局溫下用勞森試劑（2,4-雙（4-曱氧基苯基）-1，3，2,4_二硫雜 一秘雜環丁烷·2,4_二硫化物）或五硫化二填處理式（f)化合 物獲得式（ΠΜ)之硫代内醯胺衍生物。 IV-1 PPh3， DEAD,
R1-〇h J»cFiRT O^o 、
R
V VI-1 144557.doc -48- 0 1379833
Ο + R1-OH R = Me, Et
V
PPh3， DEAD, THF 0°C 至 RT r o 〇.
R VI-2
流程4 : 一般流程D 在光延（Mitsunobu)條件下用式（V)之酚衍生物使式（ιν) 之4-羥基-環己烷甲酸酯醚化在構型反轉下產生式（VI)之4-芳氧基-環己烷甲酸酯。因此，由式（IV-1)之順-4-羥基-環 己院甲酸S旨獲得式（VI-1)之反-4-芳氧基-環己烧甲酸醋，而 由式（IV-2)之反-4-羥基-環己烷甲酸酯獲得式（vi-2)之順-4-芳氧基-環己烷甲酸酯。
甲烷亞磺酸鈉，K2C03, DMF, 120°C Η〇Π 或 Cul, 1，1〇·啡啉，Cs2C〇3 甲苯，回流
1^0 + R1-CI
〇'R
R VI-a
IV VII R = Me, Et R1 =雜芳基
流程5 : —般流程E 可在120°C下於DMF中在催化量或化學計量之量之曱烷 亞嶒酸鈉及鹼（諸如碳酸鉀）存在下或在回流下於曱苯中在 由碘化亞銅及1，1 〇_啡啉及鹼（諸如碳酸铯）形成之催化劑系 統存在下由式（1乂）之4_羥基_環己烷甲酸酯及式（νπ)之雜芳 基氯製備式（VI-a)化合物（Ri為雜芳基之式（VI)化合物）。 144557.doc -49 1379833
H2i Pd/C, Et3N 乙酸乙酯，RT VI-b R = Me, Et
VI
流程6 : —般流程F 可在室溫下在乙酸乙酯中在鈀/炭及三乙胺存在下使式 (VI-b)化合物（R1經C1取代之式（VI)化合物）在氫解條件下脫
氣。
2 M NaOH水溶液 1，4-二。惡烧，RT
水合肼 無溶劑或n-BuOH， 120°C
1) 氣甲酸乙錯, Et3N, THF, 0°C 2) 水合肼， MeOH, RT R1
OH
流程7 : —般流程G 可藉由與水合肼一起加熱使式（VI)之4-芳氧基-環己烷甲 酸酯轉化為式（II)之醯肼衍生物。或者，可利用氫氧化鈉 或氫氧化鉀水溶液之雙相混合物及醚溶劑（諸如二噁烷）使 式（VI)之酯衍生物水解為式（VIII)之甲酸衍生物。可藉由 例如用氣曱酸乙酯、亞硫醯氣、乙二醯氣或肽偶合試劑活 144557.doc •50- 1379833 化式（VIII)之酸中間物且隨德盘邮组入十也 思设與肼偶合來獲得式（II)之醯肼 衍生物。 與酸形成之相應醫藥學上可垃無 干上了接丈之鹽可由熟習此項技術
者已知之標準'方法獲得，你丨如益rfc> T 如藉由將式I化合物溶解於適 合的溶劑（諸如二嚼院或由 HF)中且添加適罝相應酸來獲 得。通常可藉由過減或與出爲k a & ^ 、愿次糟由層析來分離產物。可藉由用鹼 處理式I化合物使該化合物韓仆盍 口仍得化為與该鹼形成之醫藥學上 可接党之鹽。-種形成該鹽之可能的方法為例如藉由於化 合物溶於適合溶劑(例如乙醇 '乙醇_水混合物、四氫吱鳴_ 水混合物）令之溶液中添加1/n當量之驗性鹽（諸如 M(OH)n ’其中M=金屬或鍵陽雜I 〇 匕匕 苟凡卸：丨有離子，且η==氫氧根陰離子之 數目），且藉由蒸發或凍乾移除溶劑。 在式I化合物以及所有中間產物之製備未描述於實例中 之情況下，其可根據類似方法或根據本文所述之方法製 備。起始物質為此項技術所知係可購得的，或可由此項技 術已知之方法或其類似方法製備。 應瞭解，本發明之通式丨化合物之官能基可經衍生以提 供能夠在活體内轉化回母體化合物之衍生物。 藥理學測試 本發明之化合物展現Vla活性。其為Vla受體之選擇性 抑制劑，且因此引起不想要之與離靶相關之副作用的可能 性可能不高。可如下文所述偵測VIa活性。 利用RT-PCR自總人類肝RNA選殖人類Vla受體。在對編 碼進行序列分析以證實擴增序列之一致性後，將編碼序列 144557.doc 51 1379833 次選殖於表現載體中。為證明本發明之化合物對人類yia 文體之親和力，進行結合研究。根據以下方案，自經表現 載體短暫轉染且在20公升醱酵罐中生長之HEK293細胞製 備細胞膜。 將50 g細胞再懸浮於3〇 mi新鮮製備之冰冷溶解緩衝液 (50 mM HEPES、1 mM EDTA、10 mM二氣化鎖（調節至 ρΗ=7·4) +蛋白酶抑制劑之完全混合液（R〇che以叫肋…以》 中。用Polytron均質化i分鐘且在冰上於8〇0/〇強度下 (Vibracell音波處理器）音波處理2x2分鐘（。在4t：下以5〇〇 g離心製劑20分鐘，捨棄離心塊且在4〇c下以43 〇〇〇 g(19,000 rpm)離心上清液1小時。將離心塊再懸浮於I] $ 爪1溶解緩衝液+12.5 1!1120〇/〇蔗糖中，且使用1>〇1)^〇11均質 化1-2分知。藉由布萊德福法（Bradford method)測定蛋白質 濃度且將專分试樣儲存在_ 8 〇 t下直至使用。在結合研究 中，在稅摔下將60 mg石夕酸記SPA珠粒（Amersham)與膜之 等分試樣一起在結合緩衝液（50 m]Vi Tris，1 20 mM氣化 鈉’ 5 mM氣化鉀，2 mM二氣化鈣，10 氣化鎂）中混 合15为鐘。隨後於96孔板之各孔中添加5〇 μΐ珠粒/膜混合 物’接著添加 50 μΐ 4 ηΜ 3Η-加壓素（American Radiolabeled
Chemicals)。對於總結合量測，於各別孔中添加1〇〇…結 合緩衝液，對於非特異性結合’添加1〇〇 μ丨8.4 mM冷加壓 素’且對於化合物測試’添加1 〇〇 μΐ各化合物於2%二甲亞 礙中之連續稀釋液。在室溫下培育該板1小時，以1〇〇〇 g 離心1分鐘，且在Packard Top-Count上計數。自各孔減去 144557.doc •52· 1379833 非特異性結合計數，且相對於設定為1〇〇%之最大特異性 結合校正數據。為計算IC50 ,利用非線性回歸模型（XLfit) 擬合曲線，且利用陳-普魯索夫（Cheng_Pruss〇ff)等式計算 Ki。 # 以下代表性數據顯示本發明化合物針對人類vu受 拮抗活性。
表3 :所選實例之人類Vla pKi 醫藥組合物 式I化合物以及其醫藥學上可用的酸加成鹽可用作例如 呈醫藥製劑形式之藥物。醫藥製劑可例如呈錠劑、包衣錠 劑：糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、 懸洋液之㈣經口投與。’然而’亦可實現例如以栓劑形式 杈藥或例如呈注射液形式之非經腸投藥。 144557.doc •53· 1379833 可將式i化合物及其醫藥學上可用的酸加成鹽與醫藥學 上惰性的無機或有機賦形劑一起加工以製造錠劑、包衣錠 劑'糖衣藥丸及硬明膠膠囊。舉例而言，對於錠劑、糖衣 藥丸及硬明膠膠囊，可使用乳糖、玉綠粉或其衍生物、、 滑石、硬脂酸或其料作為該等賦形劑^軟明膠膠囊之適 合賦形劑為例如植物油1、脂肪、半固體及液體多元醇 用於製造溶液及糖漿之適合賦形劑為例如水、多元醇 廉糖、轉化糖、葡萄糖等。注射液之適合賦形劑為例女 水、醇類、多元醇、甘油，植物油等。栓劑之適合職形齊 為例如天然或硬化油、蝤、 蠟、鈿肪、半液體或液體多元萌 等。 此外’該等醫藥製劑可含 3有㈣劑、增溶劑 '穩定劑、 潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、改變渗透舞 之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。立: 療上有價值之物質。 丹s有”他/σ 劑量可在寬範圍㈣化且當然 栌亜仏一 合待疋情況下應適於個 體要求。-般而言’雖然在經口投藥之狀況 劑量將為適當的，但必要時 所有溫度皆以 以下實例說明本發明而不限制本發明 氏度給出。 本發明之組合物之實例為（但不限於）. 實例A ' 144557.doc -54- 1379833 以常用方式製造具有以下組成之錠劑： 成分 毫克/鍵劑 5 '25 100 500 1.式I化合物 5 25 100 500 2.乳糖 45 105 30 150 3.玉米澱粉 15 6 6 60 4.微晶纖維素 34 30 30 450 5.硬脂酸鎂 1 1 1 1 總計 100 167 167 831
表4 :可能的錠劑組成 製造程序 1 ·混合成分1、2、3及4，且用純水造粒。 2. 在50°C下乾燥顆粒。 3. 使顆粒穿過適合的研磨設備。 4. 添加成分5且混合三分鐘；在適合的壓力機上壓製。 實例B-1
製造具有以下組成之膠囊： 成分 毫克/膠囊 5 10 25 100 500 1.式I化合物 5 10 25 100 500 2.乳糖 159 155 123 148 - 3.玉米澱粉 25 30 35 40 70 4.滑石 10 5 15 10 25 5.硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 200 300 600 表5 :可能的膠囊成分組成 144557.doc -55- 1379833 製造程序 1. 在適合的混合機中混合成分1、2及3歷時30分鐘。 2. 添加成分4及5且混合3分鐘。 3. 裝入適合的膠囊中。 首先在混合機中混合式I化合物、乳糖及玉米澱粉，且 隨後在粉碎機中混合。使混合物返回至混合機，於其中添 加滑石（及硬脂酸鎂）且充分混合。用機器將混合物裝入適 合的膠囊（例如硬明膠膠囊）中。 實例B-2 製造具有以下組成之軟明膠膠囊： 成分 毫克/膠囊 式I化合物 5 黃蠟 8 氫化豆油 8 部分氫化植物油 34 豆油 110 總計 165 表6 :可能的軟明膠膠囊成分組成 成分 毫克/膠囊 明膠 75 甘油85% 32 卡里恩83(Karion83) 8(乾物質） 二氧化鈦 0.4 氧化鐵黃 1.1 總計 116.5 表7:可能的軟明膠膠囊組成 144557.doc -56- 1379833 製造程序 將式I化合物溶解於其他成分之熱炫融物中，且將混合 物裝入適當型號之軟明膠膠囊中。根據常用程序處理已裝 填之軟明膠膠囊。
實例C 製造具有以下組成之栓劑： 成分 毫克/栓劑 式I化合物 15 栓劑塊狀物 1285 總計 1300
表8 :可能的栓劑組成 製造程序
使栓劑塊狀物在玻璃或鋼容器中熔融，充分混合且冷卻 至45°C。之後，於其中添加細粉狀式I化合物，且攪拌直 至其完全分散。將混合物傾入適合型號之栓劑模具中，放 置冷卻，隨後自模具中移出栓劑且用蠟紙或金屬箔個別包 裝。
實例D 製造具有以下組成之注射液： 成分 毫克/注射液 式I化合物 3 聚乙二醇400 150 乙酸 適量調節至pH 5.0 注射液用水 調節至1.0 ml 表9 :可能的注射液組成 144557.doc -57- 1379833 製造程序 將式I化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水（部分）之混 合物中。用乙酸調節pH值至5.0。藉由添加剩餘量之水調 節至1 ·0 ml。過濾溶液，利用適當超出之量裝入小瓶中且 殺菌。
實例E 製造具有以下組成之藥囊： 成分 毫克/藥囊 式I化合物 50 細粉末乳糖 1015 微晶纖維素(AVICELPH 102) 1400 羧甲基纖維素鈉 14 聚乙烯D比11 各咬酮K30 10 硬脂酸鎂 10 調味添加劑 1 總計 2500 表10:可能的藥囊組成 製造程序 混合式I化合物與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素 鈉，且用聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物造粒。混合顆粒 與硬脂酸鎂及調味添加劑，且裝入藥囊中。 【實施方式】 實例 144557.doc -58- 1379833 提供以下實例1-97以說明本發明。其不應視為限制本發 明之範疇，而應僅視為本發明之代表性實例。 式（IV)之4-經基-環己炫曱酸酯中間物 4-經基·環己炫甲酸酯1 順-4-經基-環己烧甲酸甲酯 將順-4-經基-環己燒曱酸（10.0 g，69.4 mmol)及催化量 之濃硫酸於甲醇（7〇〇 ml)中之溶液在回流下加熱隔夜。冷 卻至室溫後’藉由添加固體碳酸鈉中和反應混合物。搜拌 混合物30分鐘，過濾且在真空中濃縮。在乙酸乙酯（15〇 ml)中濕磨殘餘物。藉由過濾移除固體。在真空中濃縮濾 液，得到呈無色油狀之粗產物（10.3 g，94%)，其不經進一 步純化即用於後續步驟中。MS m/e: 159 (M+H+)。 4_羥基-環己烷甲酸酯2 反-4-羥基-環己烷甲酸甲酯 根據關於順-4-羥基-環己烷曱酸曱酯之製備所述之程 序，使用反-4-羥基-環己烷曱酸代替順-4-羥基-環己烷甲酸 獲得呈無色油狀之標題化合物（產率63%)。MS (El) m/e: 159 (M+, 1%), 140 (M+-H2〇, 45%) 式（VI)之4-芳氧基-環己烷甲酸酯中間物 一般程序I:光延條件下之醚化 在〇°C下，於三苯膦（1.2當量）溶於無水四氫呋喃中之溶 液（0.1 M)中添加偶氮二甲酸二乙酯（1.2當量）。20分鐘後， 在5°C下，連續添加式（V)之酚衍生物（1.2當量）及式（IV)之 4-羥基-環己烷甲酸酯於四氫呋喃中之溶液（1-3 M)。添加 144557.doc •59- 1379833 完成後，移除冷卻浴且使反應混合物汁溫至室溫且搜摔3_ 18小時。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酷中。用1至2 伤1 Μ虱氧化納水溶液洗務乙酸乙醋溶液。用1至2份乙酸 乙醋萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層且在真空 中濃縮。利用急驟層析純化得到式（VI)之4·芳氧基·環己烧 曱酸酯。 一般程序II:甲烧亞罐酸納介導之芳基化 於式（IV)之4-羥基-環己烷曱酸酯（1當量）及雜芳基氣衍 生物（1當量）溶於無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之溶液（1 Μ)中 連續添加曱烷亞磺酸鈉（85%，0.25-1當量）及碳酸鉀（15當 量）。添加完成後，在120°C下攪拌反應混合物3_18小時。 冷卻至室溫後’將反應混合物分配於第三丁基曱基趟與水 之間。分離各層，且用1至2份第三丁基曱基醚萃取水層。 用1至2份水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真 空中濃縮。利用急驟層析純化，得到式（VI_a)< 4_雜芳氧 基-環己烷甲酸酯。 一般程序III :銅催化之芳基化 於碘化亞銅（0.1當量）、H0-啡啉（〇 2當量）及雜芳基氣 衍生物（1當量）溶於曱笨中之混合物⑷中添加式（IV)之4· 笔基-環己烧曱酸酯（1當量）及碳酸铯（2當量）。在回流下加 熱反應混合物20小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配 於乙酸乙酯與水之間。分離各層，且用1至2份乙酸乙酯萃 取水層。用1至2份0.5氯化氫水溶液洗滌合併之有機層， 經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。利用急驟層析純化， 144557.doc 1379833 得到式（VI-a)之4·雜芳氧基-環己烷曱酸酯。 4-芳氧基-環己烷甲酸酯1 反-4-苯氧基-環己烷甲酸甲酯 根據一般程序I獲得呈無色油狀之標題化合物（產率 23%) ° 酚：苯酚 4-羥基-環己烷甲酸酯：順_4_羥基_環己烷甲酸甲酯 MS m/e: 234 (M+) 4-芳氧基環己烷甲酸酯2 順-4-苯氧基-環己烷甲酸甲酯 根據一般程序I獲得呈無色油狀之標題化合物（產率 54%) ° 酚：苯酚 4-羥基-環己烷曱酸酯：反-4-羥基-環己烷甲酸甲酯 MS m/e: 234 (M+) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯3 反-4-(4-氟-苯氧基）-環己烷甲酸甲酯 根據一般程序I獲得呈粉紅色油狀之標題化合物（產率 29%) ° 酚：4-氟苯酚 4-羥基-環己烷甲酸酯：順-4-羥基-環己烷甲酸曱酯 MS m/e: 252 (M+) 4-芳氧基-環己烷曱酸酯4 反-4-(4-氰基-苯氧基）-環己烷甲酸甲酯 144557.doc -61 · 1379833 根據一般程序i獲得標題化合物。 酚：4-羥基苯甲腈 4-羥基-環己烷曱酸酯：順_4_羥基-環己烷曱酸甲酯 MS m/e: 260 (M+H+) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯5 反-4-(4-三氟甲基-苯氧基）_環己烷甲酸甲酷 根據一般程序I獲得標題化合物。 酚：4-三氟曱基-苯酚 4-羥基-環己烷甲酸酯：順_4-羥基-環己烷曱酸甲酿 MS m/e: 303 (M+H+) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯6 反-4-(3-氣-苯氧基）-環己烷甲酸甲酯 根據一般程序I獲得呈無色油狀之標題化合物（產 3 8%)。 酚：3-氣苯酚 4-羥基-環己烷曱酸酯：順-4-羥基-環己烷甲酸甲酿 MS m/e: 268 (M+) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯7 反_4-(3-甲氧基-苯氧基）-環己烷甲酸甲，旨 根據一般程序I獲得呈粉紅色油狀之標題化合物（產率 33%) 〇 酚：3-甲氧基苯酚 4-羥基-環己烷曱酸酯：順-4-羥基-環己烷甲酸甲酯 MS m/e: 265 (M+H+) 144557.doc -62- 1379833 4-芳氧基-環己烷甲酸酯8 反-4-(3-氰基-笨氧基）-環己烷甲酸甲酯 根據一般程序I獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率 29%) ° 紛：3 -經基nt咬 4-羥基-環己烷曱酸酯：順-4-羥基-環己烷曱酸甲酯 MS m/e: 259 (M+H+) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯9 反-4-間甲苯氧基-環己烷甲酸甲酯 根據一般程序I獲得標題化合物。 酚：3-曱基笨酚 4-羥基-環己烷甲酸酯：順_4_羥基·環己烷曱酸甲酯 MS m/e: 248 (M+) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯10 反-4-(3-第三丁基-苯氧基）·環己烷甲酸甲酯 根據一般程序I獲得標題化合物。 酚：3-第三丁基苯酚 4-經基-環己院曱酸酯：順-4-經基-環己烧甲酸甲酯 MS m/e: 291 (M+H+) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯11 反-4-(3-三氟甲基-苯氧基）-環己烷甲酸甲酯 根據一般程序I獲得標題化合物。 酚：3-三氟甲基苯酚 4-羥基-環己院甲酸酯：順-4-羥基-環己烧甲酸甲酯 144557.doc -63 - 1379833 MS m/e: 302 (M+H+) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯12 反-4-(2-氟-笨氧基）-環己烷曱酸甲酯 可根據一般程序I獲得標題化合物。 酚：4-氟苯酚 4-羥基-環己烷曱酸酯：順-4-羥基-環己烷曱酸甲酯 4-芳氧基-環己烷甲酸酯13 反-4-(2-氰基-苯氧基）-環己烷甲酸甲酯 根據一般程序I獲得呈粉红色固體狀之標題化合物（產率 34%) ° 酚：2-羥基苯曱腈 4-羥基-環己烷曱酸酯：順_4_羥基-環己烷曱酸曱酯 MS m/e: 260 (M+H+) 4_芳氧基-環己烷甲酸酯14 反-4-鄰甲苯氧基-環己烷甲酸曱酯 根據一般程序I獲得呈無色油狀之標題化合物（產率 15%)。 酚：2-甲基苯酚 4-1基-環己燒曱酸g旨：順_4_經基_環己烧曱酸曱醋 MS m/e: 248 (M+) 4_芳氧基-環己烷甲酸酯15 反-4-(3,5-二氤-苯氧基）_環己烷甲酸甲酯 根據一般程序1獲得呈灰白色固體狀之標題化合物（產率 22%) 〇 144557.doc -64 - 1379833 酌 . 3,5-二氟苯紛 4-羥基-環己烷甲酸酯：順_4_羥基_環己烷曱酸甲酯 4-芳氧基-環己烷甲酸酯16 反-4-(萘-2-基氧基）-環己烷甲酸甲酯 根據一般裎序I獲得呈黃色固體狀之標題化合物（產率 20%) 〇 酚：2-萘酚 4-羥基-環己烷曱酸酯：順_4_羥基_環己烷甲酸甲酯 MS m/e: 284 (M+) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯17 反-4-(萘-1-基氧基環己烷甲酸甲酯 根據一般程序I獲得呈黃色固體狀之標題化合物（產率 20〇/〇) ° 酚：1-萘酚 4-羥基-環己烷曱酸酯：順_4_羥基-環己烷曱酸甲酯 MS m/e: 284 (M+) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯18 反-4·(吡啶-3-基氧基）_環己烷甲酸甲酯 根據一般程序I獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率 25%) ° 酚：3-羥基吡啶 4-羥基-環己烷曱酸酯：順_4_羥基-環己烷曱酸曱酯 MS m/e: 236 (M+H+) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯19 144557.doc •65· 1379833 反-4-(5-氣-吡啶-3-基氧基）-環己烷甲酸甲酯 根據一般程序I獲得呈灰白色固體狀之標題化合物（產率 29%) ° 紛：3-氣-5-經基β比咬 4-羥基-環己烷曱酸酯：順羥基-環己烷曱酸曱醋 MS m/e: 270 (M+H+) 4-芳氧基·環己烷曱酸酯20 反-4-(吡啶-2-基氧基）_環己烷甲酸甲酯 根據一般程序I獲得呈淺紅色固體狀之標題化合物（產率 · 3 6%)。 酚：2-羥基吡啶 4-羥基-環己烧曱酸酯：順-4-羥基-環己烧曱酸曱酯 MS m/e: 236 (M+H+) 4-芳氧基•環己烷甲酸酯21 反-4-(6-氯-吡啶-2-基氧基）-環己烷甲酸甲酯 根據· 般程序I獲得標題化合物。
酌· ： 6 -氣-π比咬-2 -醇 4-羥基·環己烷甲酸酯：順-4-羥基-環己烷甲酸甲酯 MS m/e: 270 (M+H +) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯22 反-4-(5-氣-咕啶-2-基氧基）-環己烷甲酸甲酯 根據一般程序I獲得標題化合物。 酚：5-氣比啶-2-醇 4-羥基-環己烷曱酸酯：順-4-羥基-環己烷甲酸甲酯 144557.doc -66· 1379833 MS m/e: 270 (M+H +) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯23 反-4-(2,6-二曱基·嘧啶_4_基氧基）_環己烷甲酸甲酯 根據一般程序I獲得呈淺黃色油狀之標題化合物（產率 3 2%) ° 盼：2,4-二甲基-6-經基嘲咬
4-羥基-環己烷曱酸酯：順-4-羥基-環己烷甲酸甲酯 MS m/e: 265 (M+H+) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯24 順/反-4-(嘧啶-2-基氧基）-環己烷甲酸乙酯（1:2) 根據一般程序III獲得呈黃色非晶形固體狀之標題化合物 (產率24%)。 雜芳基氣：2-氯嘧啶 4-羥基-環己烷甲酸酯：順/反-4-羥基-環己烷甲酸乙酯（2:1) MS m/e: 251 (M+H+)
4-芳氧基-環己烷甲酸酯25 順/反-4-("比嗪_2·基氧基）-環己烷甲酸乙酯（1:1) 根據一般程序Π獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率 15%) 〇 雜芳基氣：2-氯。比嗪 4-羥基-環己烷曱酸酯：順/反-4-羥基-環己烷甲酸乙酯（2:1) MS m/e: 251 (M+H+) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯26 順/反-4-(6-氣-嘧啶-4-基氧基）-環己烷甲酸乙酯（1:1) 144557.doc •67- 1379833 根據一般程序III獲得呈無色油狀之標題化合物（產率 3 8%) 〇 雜芳基氯：4,6-二氣嘴咬 4-羥基-環己烷曱酸酯：順/反-4-羥基-環己烷曱酸乙醋（2:1) MS m/e: 284 (M+) 4-芳氧基-環己烷曱酸酯27 順/反-4-(嘧啶-4-基氧基）-環己烷曱酸乙酯（1:1) 於順/反-4-(6-氣-嘧啶-4-基氧基）-環己烷曱酸乙酯 (1:1)(1.05 g，3.69 mmol)及三乙胺（0.52 ml，3.69 mmol)溶 於乙酸乙酯（37 ml)中之氬氣沖洗溶液中添加ι〇〇/0把/炭 (0.078 g)。用氫氣沖洗反應混合物且在室溫下在氫氣氛圍 下授拌16小時。藉由經Decalite過據移除催化劑及錢鹽。 在真空中濃縮濾液以定量產率得到呈淺黃色油狀之標題化 合物（0.92 g)。 MS m/e: 251 (M+H+) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯28 順/反-4-(6-氣-噠嗪-3-基氧基）_環己烧甲酸乙酯（1:1) 根據一般程序III獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率 39%) 〇 雜芳基氣：3,6-二氣噠嗪 4 -赵基-環己烧甲酸醋：順/反-4 -經基-環己烧曱酸乙酿（2:〇 MS m/e: 285 (M+H+) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯29 順/反-4-(噠嗪-3-基氧基）-環己烷曱酸乙酯（1:1) 144557.doc -68 - 1379833 於順/反-4-(6-氣-建。秦-3 -基氧基）-環己燒曱酸乙酯 (1:1)(1.30 g’ 4.57 mmol)及三乙胺（0·64 ml，4,57 mmol)溶 於乙酸乙醋（46 ml)中之氬氣沖洗溶液中添加ι〇%飽/炭 (0.097 g)。用氫氣沖洗反應混合物且在室溫下在氫氣氛圍 下攪拌4小時。藉由經Decalite過濾移除催化劑及敍鹽。在 真空_濃縮遽液’得到呈淺黃色油狀之標題化合物（1 . 〇 9 g，95%)。 MS m/e: 251 (M+H+) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯30 反-4-(3-氟-吡啶-2-基氧基）-環己烷甲酸曱酯 根據一般程序I獲得標題化合物。 酚：3-氟-2-羥基吡啶 4-羥基-環己烷曱酸酯：順-4-羥基-環己烷甲酸甲酯 MS m/e: 253 (M+) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯31 反-4-(3-氟-吡啶-2-基氧基）-環己烷甲酸甲酯 根據一般程序I獲得標題化合物。 酚：5-氟-2-羥基吡啶 4 -輕基-環己院曱酸自旨：順-4 -經基-環己烧曱酸甲酉旨 MS m/e: 254 (M+H+) 4-芳氧基-環己烷甲酸酯32 反-4-(3-氟-吡啶-2-基氧基）-環己烷甲酸甲酯 根據一般程序I獲得標題化合物。 酚：2-羥基-6-甲基吡啶 144557.doc •69· 1379833 4-羥基-環己烧甲酸酯：順-4-羥基-環己烧甲酸曱酯 MS m/e: 250 (M+H+) 4-芳氧基•環己烷甲酸酯33 順-4-(吡啶-2·基氧基）-環己烷甲酸曱酉旨 根據·一般程序I獲得標題化合物。 酚：2-羥基吡啶 4-羥基-環己烷甲酸酯：反-4-羥基-環己烷甲酸甲醋 MS m/e: 236 (M+H+) 式（VIII)之4-芳氧基-環己烷甲酸酯中間物 4-芳氧基-環己烷甲酸1 順/反-4-(嘧啶-2-基氧基）-環己烷甲酸（1:2) 於順/反_4_(°密。定-2-基氧基）-環己烧曱酸乙酯（1:2)(〇 35 g，1.4 mmol)溶於1，4_二噁烷（7 ml)中之溶液中添加2 M氫 氧化納水溶液（7.0 ml ’ 14 mmol)。在室溫下授拌16小時， 接著用0.5 Μ氣化氫水溶液（50 ml)酸化至pH 2-3，且用三 份100 ml之乙酸乙g旨萃取。經無水硫酸納乾燥合併之有機 層且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物（〇 26 g，83%)。 MS m/e: 221 (M-H+) 4-芳氧基-環己烷甲酸2 順/反-4-(嘧啶-4-基氧基）-環己烷曱酸（1:1) 於順/反-4-(嘧啶-4-基氧基）-環己烷曱酸乙酯（1:1)(〇 9〇 g，3.6 mmol)溶於ι，4-二噁烷（i8 mi)中之溶液中添加2 M氫 氧化鈉水溶液（18 ml，36 mmol)。在室溫下搜拌3小時，接 144557.doc •70- 1379833 著用1 Μ氣化氫水溶液（42 ml)酸化至pH 2-3，且用四严1〇〇 ml之乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機芦且在 真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物（〇 76 ， 95%)。 MS m/e: 221 (M-H+) 4-芳氧基-環己烧f酸3 順/反-4-(璉嗓-3-基氧基）-環己烧甲酸（1:1) 於順/反-4-(噠嗪-3-基氧基）-環己烷曱酸乙酯（丨丨）^ μ g，4.19 mmol)溶於1，4-二噁烷（21 ml)中之溶液中添加2 μ 氫氧化鈉水溶液（21 ml，42 mmol)。在室溫下授摔丨6 ^ 時，接著用1 Μ氣化氫水溶液（44 ml)酸化至pH 2-3 ,日 三份1 00 ml之乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有 機層且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物 (0.80 g，86%)。 MS m/e: 221 (M-H+) 式（II)之酿肼中間物 一般程序IV :使酯轉化為酿肼 將式（VI)之4-(芳氧基）·環己烷甲酸酯（1當量）與水合耕 當量）之混合物在12 0 C下加熱5小時。冷卻至室溫德，4 1无’將 反應混合物分配於二氣甲烷與水之間。分離各層，且用水 及鹽水洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且在真空中 浪縮’付到粗產物標題化合物，'其不經進一步純化即用於 下一步驟中。 醯肼1 144557.doc -71 - 1379833 反-4-苯氧基環己烷甲酸醯肼 將反-4-苯氧基-環己烷曱酸甲酯（1.07 g，4.57 mmol)與 水合肼（0.22 g，4.48 mmol)之混合物在120°C下加熱4小 時。冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應混合物以定量產率 得到呈白色固體狀之粗產物標題化合物’其不經進一步純 化即用於下一步驟中。 MS m/e: 235 (M+H+) 醢肼2 順-4-苯氧基-環己烷甲睃醯肼 將順-4-苯氧基-環己烷甲酸甲酯（0.55 g，2.3 mm〇1)與水 合耕（0.11 g，2·3 mmol)之混合物在12〇C下加熱24小時。 冷卻至室溫後，將反應混合物懸浮於甲苯（70 ml)中。蒸發 溶劑後，再次將殘餘物懸浮於曱苯（70 ml)*。蒸發溶劑且 在高度真空（1-2毫巴）中乾燥殘餘物，得到呈淺黃色泡珠狀 之粗產物標題化合物（0.50 g，92°/。），其不經進一步純化即 用於下一步驟中。 MS m/e: 235 (M+H+) 醯肼3 反-4-(4-氟-苯氧基）-環己烧甲酸酿肼 將反-4-(4-氟-苯氧基）_環己烷曱酸甲酯（〇 23 §，〇 % mmol)與水合肼（0.046 g，〇.91 mm〇1)之混合物在12吖下 加熱3.5小時。冷卻至室溫後’將反應混合物懸浮於甲笨 (7〇 m!)中。蒸發溶劑後，再次將殘餘物懸浮於甲苯（7〇叫 中。蒸發溶劑且在高度真空（1_2毫巴）中乾燥殘餘物，得到 144557.doc •72· 1379833 呈白色固體狀之粗產物標題化合物（〇 22 g，96%)，其不經 進一步純化即用於下一步驟中。MS m/e: 253 (M+H+) 〇 醯肼4 反-4-(4-氰基-苯氧基）環己烷甲酸醯肼 根據一般裎序IV由反-4-(4-氰基-苯氧基）_環己烷甲酸曱 醋獲付標通化合物。MS m/e: 260 (M+H+)。 醯肼5 反-4-(4-三氟甲基-笨氧基）環己烷甲酸醢肼 根據一般程序IV由反·4_(4_三氟甲基_苯氧基）·環己烷甲 酸甲酯獲得標題化合物。 MS m/e: 303 (M+H+) 醯肼6 反-4-(3-氣-苯氧基環己烷甲酸醯肼 將反氯-苯氧基）-環己烷曱酸曱酯（0.25 g，0.93 mmol)與水合肼（0.044爪卜〇91 mm〇1)之混合物在uiTC下 加熱22小時。再添加水合肼（〇 〇2〇 &，〇 42 mmol)，接著 在120 C下搜拌5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配 於乙酸乙酷（50 ml)與1 Μ氫氧化鈉水溶液（50 ml)之間。分 離各層’且用一份50 ml之乙酸乙酯萃取水層。經無水硫 酸納乾燥合併之有機層且在真空中濃縮，得到呈白色固體 狀之粗產物標題化合物（〇 21 g，86。/❶），其不經進一步純化 即用於下一步驟中。MS m/e: 269 (m+h+) 酿肼7 反-4-(3-曱氧基·苯氧基）_環己烷甲酸醯肼 144557.doc 73· 1379833 將反-4-(3_甲氧基_笨氧基）_環己烷甲酸甲酯（〇 2() g , 0.75 mmol)與水合肼（0 035如，〇73 mmol)之混合物在 120 C下加熱22小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配 於乙酸乙酯（50 ml)與1 Μ氫氧化鈉水溶液（5〇 ml)之間。分 離有機詹’經無水硫酸納乾燥且在真空中濃縮，得到呈白 色固體狀之粗產物標題化合物（〇丨8 g，92%)，其不經進一 步純化即用於下一步驟中。 MS m/e: 265 (M+H+) 醯肼8 反-4-(3-氰基-苯氧基）_環己烷甲酸醮肼 將反-4-(3-氰基-苯氧基）_環己烷甲酸甲酯（〇 277呂，i 〇7 mmol)及水合肼（0·104 ml，2_14 mm〇i)於正丁醇（〇 5 mi)中 之混合物在120°C下加熱18小時。冷卻至室溫後，將反應 混合物分配於乙酸乙醋（50 ml)與】“氫氧化鈉水溶液（5〇 ml)之間。为離各層，且用—份5〇 m丨之乙酸乙酯萃取水 層。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層且在真空中濃縮。在 甲醇（7 ml)中濕磨殘餘物。藉由過濾移除固體且在真空中 濃縮濾液，得到呈淺紅色固體狀之粗產物標題化合物（〇15 g’ 55〇/〇) ’其不經進一步純化即用於下一步驟中。ms m/e: 260 (M+H+) 酿肼9 反-4-間甲笨氧基-環己烷曱酸醯肼 根據一般程序IV由反-4-間曱笨氧基_環己烷曱酸曱酯獲 得標題化合物。MS m/e: 249 (M+H+) 144557.doc -74- 1379833 醯肼ίο 反·4-(3-第三丁基·笨氧基）-環己烷甲酸醯肼 根據一般裎序Iv由反_4-(3_第三丁基-苯氧基）-環己烷甲 酸甲酯獲得標題化合物。 醯肼11 反-4-(3-三氟甲基_苯氧基）_環己烷甲酸酿肼 根據一般裎序IV由反_4_(3·三氟甲基-苯氧基）_環己烷曱 酸甲酯獲得標題化合物。 MS m/e: 303 (M+H+) 醯肼12 反-4-(2-氟-苯氧基環己烷甲酸醯肼 根據一般程序IV由反-4-(2-氟-苯氧基）_環己烷甲酸甲酯 獲得標題化合物。 醯肼13 反-4-(2-氰基-苯氧基）_環己烷甲酸酿肼 將反-4-(2-氰基-苯氧基）_環己烷甲酸甲酯（〇 呂，〇 π mmol)及水合肼（0.037 w，〇·76 mm〇i)於正丁醇（〇 $ _ 中 之混合物在12(TC下加熱22小時。冷卻至室溫後，將反^ 混合物分配於乙酸乙醋（5〇 ml)與i Μ|ι氧化納水溶液（5〇 _之間。分離有機層，經無水疏酸鈉乾燥且在真空中濃 縮，得到呈白色固體狀之粗產物標題化合物(〇18 90%) ’其不經進一步純化即用於 此_丄 於下一步驟中。MS m/e: 260 (M+H+) 醯肼14 144557.doc -75- 1379833 反-4-鄰甲苯氧基_環己烷歹酸酿肼 將反·4_鄰曱笨氧基-環己烷甲酸甲酯（0.091 g，〇 36 mm〇1)及水合肼（0.02 ml，〇36㈣叫之混合物在12(^下 加熱22 J _冷卻至室溫後’將反應混合物懸浮於曱苯 中。洛發溶劑後，在高度真空（1-2毫巴）中乾燥殘餘物，得 到呈白色固體狀之粗產物標題化合物(〇73 g，8ι%)，其不 經進一步純化即用於下—步驟中。 MS m/e: 249 (M+H+) 醯肼15 反-4-(3,5-二氟-苯氧基環己烷甲酸醯肼 將反4-(3,5 - 一氟-苯氧基）_環己烧曱酸曱酯（〇 148 g， 0.548 mmol)及水合肼（〇 1〇6 w，2 i9 mm〇i)之混合物在 120 C下加熱18小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配 於乙S欠乙酯（50 ml)與1 Μ氫氧化鈉水溶液（50 ml)之間。分 離有機層。用一份乙酸乙酯（5〇 ml)萃取水層。經無水硫酸 鈉乾燥合併之有機層且在真空中濃縮，得到呈淺黃色固體 狀之粗產物標題化合物（〇.14 g , 96%)，其不經進一步純化 即用於下一步驟中。MS m/e: 271 (M+H+) 醯肼16 反-4-(萘-2-基氧基）-環己烷甲酸醯肼 將反-4-(萘-2-基氧基）-環己烷曱酸曱酯（〇 13〇 g，〇 457 mmol)及水合肼（〇 〇2 mi，〇 45 mmoi)於曱醇（〇 5 ml)中之 犯合物在8(TC下加熱16小時。冷卻至室溫後，將反應混合 物分配於乙酸乙酯（50 „1丨）與1 M氫氧化鈉水溶液（5〇 ml)之 144557.doc -76- 1379833 間。分離有機層’經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得 到呈黃色固體狀之粗產物標題化合物（0 1丨2 g，86%)，其 不經進一步純化即用於下一步驟中。MS m/e: 285 (M+H+) 醯肼17 反-4-(萘-1-基氧基）_環己烷甲酸醢肼 將反-4-(萘-1-基氧基）_環己烷甲酸曱酯（〇13〇 g，〇 457 mmol)及水合肼（0.022 nU’ 0.45 mmol)於甲醇（0.5 ml)中之 混合物在801下加熱16小時。冷卻至室溫後，將反應混合 物分配於乙酸乙酯（50 ml)與1 Μ氫氧化鈉水溶液（50 ml)之 間。分離有機層。用兩份5〇 mi之乙酸乙酯萃取水層。經 無水硫酸鈉乾燥合併之有機層且在真空中濃縮，得到粗產 物標題化合物與起始物質之3:1混合物。將此混合物（〇 12 g)及水合肼（0.022 ml，0.45 mmol)溶解於 1，4-二噁烷（0.4 ml)中且在回流下加熱1 8小時。冷卻至室溫後，將反應混 合物分配於乙酸乙酯（50 mi)與1 μ氫氧化鈉水溶液（50 ml) 之間。分離有機層。用兩份5〇⑺丨之乙酸乙酯萃取水層。 經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層且在真空中濃縮，得到純 度為90°/〇之呈黃色固體狀之粗產物標題化合物12〇 g， 83。/〇) ’其不缒進一步純化即用於下一步驟中。ms m/e: 285 (M+H+) 醯肼18 反-4·(吡啶-3-基氧基）·環己烷甲酸酿肼 將反-4-(吡啶-3-基氧基）環己烷甲酸甲酯（〇 141 g，〇 599 mmol)及水合拼（0.029加，〇 59 mm〇1)於正 丁醇（0.5 ml)中 144557.doc •77- 1379833 之混合物在120°C下加熱22小時《冷卻至室溫後，將反應 混合物分配於乙酸乙酯（50 ml)與1 μ氫氧化鈉水溶液（5〇 ml)之間。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃 縮，得到呈白色固體狀之粗產物標題化合物（〇〇61 §， 43%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS m/e: 236 (M+H+) 醯肼19 反-4-(5-氣-吨咬-3 ·基氧基）_環己烧甲酸醢耕 將反-4-(5-氯-吡啶-3-基氧基）_環己烷曱酸甲酯（〇19 g， 0.70 mmol)及水合肼（0.14 ml ’ 2.8 mmol)於正丁醇（〇·5 mi) 中之混合物在12 0 °C下加熱18小時。冷卻至室溫後，在甲 苯（100 ml)中濕磨反應混合物。藉由過濾收集產物且在真 空中乾燥’得到呈白色固體狀之粗產物標題化合物（〇」5 g，79°/。），其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS m/e: 270 (M+H+) 醯肼20 反-4-(吡啶-2-基氧基）-環己烷甲酸醯肼 將反-4-(吡啶-2-基氡基）-環己烷曱酸甲酯（1.33 g , 5 66 mmol)及水合肼（0.55 ml’ 11 mmol)於正丁醇（1 ml)中之混 合物在120°C下加熱68小時。冷卻至室溫後，蒸發反應混 合物且在100C下在南度真空（約1-2毫巴）中乾燥2小時，得 到呈白色固體狀之粗產物標題化合物（丨.28 g，96%)，其不 經進一步純化即用於下一步驟中。MS m/e: 236 (M+H+) 醯肼21 144557.doc •78· 1379833 反-4-(6-氯咬-2-基氧基）·環己烧甲酸醯肼 根據一般程序IV由反-4-(6-氣·吡啶基氧基）_環己烷甲 酸甲酯獲得標題化合物。 MS m/e: 270 (M+H+) 醯肼22 反-4-(5-氯-吡啶-2-基氧基）_環己烷甲酸醯肼 根據一般程序IV由反-4-(5-氣-吡啶_2_基氧基）_環己烷甲 酸曱酯獲得標題化合物。 醯肼23 反-4-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基氧基環己烷甲酸醯肼 將反-4-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基氧基）_環己烷甲酸甲酯 (0.20 g ’ 0.76 mmol)及水合肼（0.15 如，3 〇 mmoi)於正丁 醇（0.5 ml)中之混合物在回流下加熱隔夜。蒸發反應混合 物且在高度真空（約1-2毫巴）中乾燥，得到呈白色固體狀之 粗產物標題化合物（O.iS g，95%)，其不經進一步純化即用 於下一步驟中。MS m/e: 265 (M+H+) 醯肼24 順/反-4-(嘧啶-2-基氧基）_環己烷甲酸醯肼（1:2) 在〇°C下於順/反-4-(嘧啶_2_基氧基）_環己烷甲醆 (1:2)(0.258 g，1.16 mmol)及三乙胺（0·162 ml，116 職叫 溶於THF(6 ml)中之溶液中添加氯甲酸乙酯（〇 lu加，i μ mmol)。攪拌反應混合物】小時。藉由過濾移除錄鹽。將淚 液添加至水合肼（0.116 g，2 32 mm〇1)於甲醇（1〇 中之泠 溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2小時且接著分配於乙 I44557.doc •79· 酸乙S曰（50 1111)與！ M氬氡化鈉水溶液與鹽水之1 1混合物 (50 ml)之間。分離有機層。用五份別之乙酸乙酯萃取 水層β經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層且在真空中濃縮， 得到呈白色固體狀之粗產物標題化合物（0.177 g，65%)， 其不經進一步純化即用於下一步驟中。 MS m/e: 237 (M+H+) 醯肼25 反-4-(吡嗪_2_基氧基）_環己烷甲酸醯肼 將順/反-4_(吡嗪-2-基氧基）-環己烷曱酸乙酯（1 · 11 g , 4·41 mmol)與水合肼（〇 442 g，8 83 mm〇1)之混合物在 120°C下加熱72小時❶冷卻至室溫後，將反應混合物分配 於乙酸乙酯（50 ml)與水（30 mi)之間。分離有機層。用兩份 50 ml之乙酸乙酯萃取水層。用鹽水（3〇饥丨）洗滌合併之有 機層’經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。在乙酸乙酯（5 ml) _濕磨粗產物順/反_醯肼。藉由過濾收集沈澱且在真空 中乾燥’得到呈白色固體狀之粗產物標題化合物（〇 236 g ’ 23%) ’其不經進一步純化即用於下一步驟中。ms m/e: 237 (M+H+) 醯肼26 順/反-4-(嘧啶-4-基氧基）-環己烷甲酸醢肼（1:1) 在〇°C下，於順/反-4-(嘧啶-4-基氧基）·環己烷甲酸 (1:1)(0.750 g ’ 3.37 mmol)及三乙胺（0.470 ml，3.37 mmol) 溶於THF(16 ml)中之溶液中添加氣f酸乙酯（0 322 ， 3.3 7 mmol) »攪拌反應混合物1小時。藉由過濾移除錄鹽。 I44557.doc -80- 1379833 將;慮液添加至水合肼（0.338 g，6.75 mmol)於甲醇（20 ml) 中之冷溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓 下洛發溶劑且將殘餘物分配於乙酸乙酯（100 ml)與1 Μ氫氧 化鈉水溶液與鹽水之1:1混合物（30 ml)之間《分離有機 層。用三份100 ml之乙酸乙酯萃取水層。經無水硫酸鈉乾 燥合併之有機層且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之 粗產物標題化合物（0.588 g，74%)，其不經進一步純化即 用於下一步驟中。MS m/e: 237 (M+H+) 醯肼27 順/反-4-(噠嗪-3-基氧基）-環己烷甲酸醯肼（1:1) 在〇°C下，於順/反_4_(噠嗪-3_基氧基）_環己烷曱酸 ()(·78〇 g’ 3.51 mmol)及三乙胺（0.489 ml，3.37 mmol) 命於THF(17 ml)中之溶液中添加氯曱酸乙酯（〇 334如， 3·51 mmol) °攪拌反應混合物1小時。藉由過濾移除銨鹽。 將濾液添加至水合肼（0.351 g，7.02 mmol)於甲醇（20 mi) 中之冷溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓 下蒸發溶劑且將殘餘物分配於乙酸乙酯（100 ml)與1 Μ氫氧 化鈉水溶液與鹽水之1:1混合物（30 ml)之間。分離有機 層用五伤75 ml之乙酸乙酯萃取水層。經無水硫酸鈉乾 燥合併之有機層且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之 粗產物標題化合物（〇‘580 g，70%)，其不經進一步純化即 用於下一步驟中。MS m/e: 237 (M+H+) 醯肼28 反_4_(3-氟-吡啶-2-基氧基）-環己烷甲酸醯肼 144557.doc -81 - 1379833 將反-4-(3-氟-吡啶-2-基氧基）-環己烷曱酸曱酯（0.60 g， 2.4 mmol)及水合肼（0.53 ml，11 mmol)於正丁醇（1 ml)中之 混合物在12 5 °C下加熱4小時。冷卻至室溫後，將反應混合 物分配於二氯甲烷（75 ml)與水（75 ml)之間。用二氣曱烷 (75 ml)洗滌水層。用水（75 ml)及鹽水（75 ml)洗滌合併之有 機層’經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈白色固 體狀之粗產物標題化合物（〇·45 g，83%)，其不經進一步純 化即用於下一步驟中。MS m/e: 254 (M+H+) 醯肼29 反-4-(5-氟-咕啶-2-基氧基）_環己烷甲酸醯肼 將反-4-(5-氟-吼啶-2-基氧基）_環己烷甲酸曱酯（0.92 g， 3.6 mmol)及水合肼（0·80 ml，16 mmol)於正丁醇（1 ml)中 之混合物在125°C下加熱4小時》冷卻至室溫後，將反應混 合物分配於二氯甲烷（75 ml)與水（75 ml)之間。用二氯曱烷 (75 ml)洗滌水層。用水（75 ml)及鹽水（75 ml)洗滌合併之有 機層’經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈白色固 體狀之粗產物標題化合物（0.55 g，67%)，其不經進一步純 化即用於下一步驟中。MS m/e: 2 54 (M+H+) 醯肼30 反-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基）·環己烷甲酸醯肼 將反-4-(6-曱基-吡啶-2-基氧基環己烷曱酸曱酯（〇 62 g ’ 2.5 mmol)及水合肼（0.55 ml，11 mmol)於正丁醇（1 mi) 中彳混合物在125°C下加熱4小時。冷卻至室溫後，將反應 混合物分配於二氣曱烷（75 ml)與水（75 ml)之間。用二氣曱 H4557.doc -82. 1379833 烷（75 ml)洗滌水層。用水（75 ml)及鹽水（75 ml)洗滌合併之 有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈白色 固體狀之粗產物標題化合物（0.48 g，86%)，其不經進一步 純化即用於下一步驟中。MS m/e: 250 (M+H+) 醯肼31 順-4-(吡啶-2-基氧基）-環己烷甲酸酿肼 將順-4-(吡啶-2-基氧基）-環己烷甲酸甲酯（0.39 g，1.6 mmol)及水合肼（0.40 ml，8.2 mmol)於正丁醇（0.5 ml)中之 混合物在125°C下加熱隔夜❶冷卻至室溫後，將反應混合 物分配於二氣曱烷（75 ml)與水（75 ml)之間。用二氣曱烷 (75 ml)洗滌水層。用水（75 ^1)及鹽水（75 ml)洗滌合併之有 機層’經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈無色油 狀之粗產物標題化合物（〇 3 5 g，91 %)，其不經進一步純化 即用於下一步驟中。MS m/e: 236 (M+H+) 式（III)之硫代内醯胺中間物 7_氣-2-硫嗣基-1，2,3,5-四氫-苯并丨e】[i，4]二氮呼·4·甲酸第 三丁酯 a)4-氣-2-氣甲基-ΐ_硝基_苯 在30分鐘時段期間，於5_氯_2_硝基苯曱醇（8〇 ^，〇 42 mol)及二乙胺（64 ml，〇·4ό mol)溶於二氣甲烷（840 ml)中之 溶液中逐滴添加亞硫醯氣（34 〇 46 m〇1)，同時藉由用 水浴冷卻將内部溫度保持在32t以下。攪拌反應混合物3 小時。蒸發溶劑且在熱第三丁基甲基醚（97〇 ml)中濕磨殘 餘物。藉由過濾移除銨鹽且在真空中濃縮濾液，得到呈棕 144557.doc -83- 1379833 色油狀之標題化合物（85 g，99%)，其不經進一步純化即 用於下—步驟中。MS m/e: 205 (M+)。 b) (5-氣-2-確基·苯甲基胺基）乙酸乙酯 將4氣2-氯曱基硝基_苯（85 g，〇 41 m〇i)、甘胺酸乙 自日孤 6sl 鹽(70 g ’ 〇 5〇 mo” 及三乙胺(1214 ml，〇8665 爪〇1) 溶於乙醇（1000 ml)中之混合物在回流下加熱8小時。蒸發 >谷劑且在熱第三丁基甲基醚中濕磨殘餘物。藉由過濾移除 銨鹽且在真空中濃縮濾液，得到呈非晶形棕色固體狀之標 題化合物（111 g，99%)，其不經進一步純化即用於下一步 驟中。MS m/e: 273 (M+H+)。 c) [第三丁氧基羰基_(5_氣_2_硝基·苯曱基）_胺基】_乙酸乙酯 將（5-氣-2-硝基-苯曱基胺基）_乙酸乙酯（丨1〇 g，〇 4〇3 m〇l)、二碳酸二第三丁酯（180 g，0.807 mol)及 4-N，N-二甲 基胺基°比啶（2.51 g ’ 0.0202 mol)溶於二氣甲烧（1200 ml)申 之溶液在0。(：下攪拌2小時且再在室溫下攪拌16小時。蒸發 溶劑且利用急驟層析以環己烷/乙酸乙酯混合物作為溶離 劑純化粗產物’得到呈淺黃色黏性油狀之標題化合物（76 4 g ’ 51%)。MS m/e: 373 (M+H+)。 d) [(2-胺基-S-氯-苯甲基）-第三丁氧基羰基-胺基卜乙酸乙酯 於[第三丁氧基羰基-(5-氯-2-硝基-苯甲基）-胺基]-乙酸乙 酯（69.0 g’ 0.186 mol)溶於乙酸乙酯（1200 ml)中之溶液中 添加溴化鋅（8.5 g，0.03 7 mol)。15分鐘後，用氬氣沖洗反 應混合物。在添加鈀催化劑（10%於活性炭上，7.9 g， 0.0074 mol)後，在約48小時時段期間於環境壓力下氫化混 144557.doc -84· 1379833 σ物直至消耗*約13 1氫氣。藉由過濾移除催化劑且用碳酸 氫鈉飽和水溶液及鹽水各兩份洗滌濾液。經無水硫酸鈉乾 燥有機層且在真空中濃縮之，得到呈黃色蠟質固體狀之標 題化合物（60.6 g，95.5%)。MS m/e: 343 (Μ+Η+)。 e) 7-氣-2-側氧基-^^四氫苯并π，*]二氮呼_4·甲酸第 三丁酯 在5 C下在於冰水浴上冷卻下，以數小份於[(2胺基_5_ 氣-笨曱基）-第三丁氧基羰基_胺基]_乙酸乙酯g，〇18 mol)溶於四氫呋喃（6〇〇 ml)中之溶液中添加第三丁醇鉀（22 g，0.19 mol)。添加完成後，移除冷卻浴且在室溫下攪拌 反應混合物3小時，接著添加水（400 ml)、氣化銨飽和水溶 液（280 ml)及乙酸乙酯（goo mi)。1〇分鐘後，藉由過據收集 沈澱。自濾液分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中 濃縮。合併殘餘物與先前藉由過濾收集之沈澱且自熱乙酸 乙醋中結晶’得到呈白色固體狀之標題化合物（46 g， 88%)。 MS m/e: 295 (M-H+)。 f) 7-氣-2·硫酮基-l，2,3,5-四氫-苯并[e】[l，4]二氮呼_4-甲酸 第三丁酯 將7-氣-2-側氧基-1，2,3,5_四氫_苯并[丨，4]二氮呼甲酸 第三丁酯（41.1 g，0.139 mol)及2,4-雙（4_曱氧基苯 基）-1，3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷_2,4_二硫化物（31 5 g， 0.0763 mol)/谷於四氫吱η南（11〇〇 mi)中之混合物在回流下加 熱3小時。蒸發溶劑且在第三丁基甲基醚中濕磨殘餘物。 144557.doc •85· 1379833 藉由過濾' 移除沈澱且濃縮濾液 結晶殘 g ， 乾燥。自熱乙醇中 餘物，得到呈淺黃色固體狀 ' 之軚題化合物（37 86.4%) 〇 、. MS m/e: 311 (M-H+) 〇 7 -氟-2-硫萌基-1，2,3,5-四 氫笨并丨e][i，4]二氮呼_4甲酸第 三丁酯 根據以上關於7-氣-2-硫_基丨2 ，’久5·1^ 虱-笨并[e]fl，4 二氮呼-4-甲酸第三丁醋之合成所述之程序，在步驟勾" 用5L苯甲醇代替5_氣_2-硝基苯甲醇以可比產率, 得呈淺黃色固體狀之標題化合物。Ms m/e: ^⑽ 實例 一般程序V.使醯肼與硫代内醯胺縮合形成三唑 將式（II)之酸肼衍生物（H.5當量）及式（ΙΠ)之硫代内酿胺 (1當量）於正丁醇中之混合物（0 1-〇 2 M)在回流下加埶i6_ 72小時。冷卻至室溫後，蒸發溶劑且利用急驟層析純化殘 餘物得到式（I)化合物《當使用式（ΠΙ_1}之硫代内醯胺（R2為 第三丁氧基羰基之式（ΙΠ)化合物）時，所得式（I_a)之三唑產 物之N-第二丁氧基羰基可部分或完全熱裂解，且另外獲得 或作為唯一產物獲得式（I_b)之二級胺衍生物。 一般程序VI:裂解N-第三丁氧基羰基（N_B〇c) 將通式（I-a)之N-BOC衍生物（1當量）於1,25 Μ氣化氫甲醇 溶液或1.5 Μ氣化氫乙醇溶液（1〇_2〇當量HC1)中之溶液在 5〇°C下加熱15-60分鐘。冷卻至室溫後，在真空中濃縮反 應混合物，得到呈鹽酸鹽形式之通式（I_b)之二級胺衍生 144557.doc • 86 · 物。可視情兄藉由將鹽酸鹽分配於i M氫氧化鈉水溶液與 :機溶劑(例如乙酸乙酯或二氣甲烷)之間來獲得游離鹼。 分離各層’且用兩份有機溶劑萃取水層。經無水硫酸鈉乾 燥合併之有機層’過濾且在真空中濃縮，得到呈游離驗形 式之式（I-b)化合物。 一般程序VII:還原N-烷基化 將呈游離鹼或鹽酸鹽形式之式（I_b)化合物（1當量，〇卜 0.2 M)、二乙胺（當使用式（j_b)化合物之鹽酸鹽時為1當量） 及醛或酮（8當量）於甲醇中之混合物在回流下加熱2·6小 時》冷卻至0°C後，添加氰基硼氫化鈉（2_3當量）。在室溫 下攪拌反應混合物3-16小時且用1 μ氫氧化鈉水溶液中止 反應。用乙酸乙酯萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥合併之有 機層且在真空中濃縮。急驟層析得到式⑴之…烷基衍生 物。 實例1 反-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）-4H，6H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯 并奠-5-甲酸第三丁酯 根據一般程序V獲得呈白色泡沫狀之標題化合物（產率 83%) 〇 醯肼：反-4-笨氧基-環己烷甲酸醯肼 硫代内醯胺·· 7-氯-2-硫酮基-1，2,3,5-四氫-苯并[e][i，4]二 氮呼-4 -甲酸第三丁醋 MS m/e: 495 (M+H+) 實例2 144557.doc -87- 1379833 反-8-氣-1-(4-苯氧基-環己基）_S，6_二氫 _4][1_2,3,5，1〇1)_四氮 雜-苯并奠鹽酸鹽 根據一般程序VI由反-8-氯-；ι_(4_笨氧基_環己基）_411,611-2,3,5，1 Ob-四氮雜·苯并奠-5-甲酸第三丁酯獲得呈白色固體 狀之標題化合物（產率98%)。MS m/e: 395 (M+H+) 實例3 反-8-氣-5-甲基-1-(4-苯氧基_環己基）_5,6-二氫_411_ 2,3,5，10b-四氮雜-苯并【ej奠 根據一般程序VII由反-8-氯-1_(4_苯氧基_環己基）_5,6_二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠鹽酸鹽及三聚曱越獲得呈 白色固體狀之標題化合物（產率64%)。m/e: 4〇9 (M+H+)。 實例4 反-l-[8-氣-1·(4-苯氧基-環己基）_411，611_2,3,5，1〇1)_四氮雜_ 苯并奠-5-基】-乙酮 在室溫下於反-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）_5,6_二氫_411_ 2,3,5，l〇b-四氮雜_苯并奠鹽酸鹽（〇 〇71 g，〇 18 mm〇i)及三 乙胺（0.048 m卜0.35 mmol)溶於二氯甲烷中之溶液中添加 乙醯氯（0.013 m卜〇.i8mmol)。攪拌18小時，接著分配於^ Μ氫氧化鈉水溶液（5〇 ml)與二氯曱烷（5〇 mi)之間。分離有 機層。用一份50如之二氣甲烷萃取水層。經無水硫酸鈉 乾燥合併之有機層且在真空中濃縮。利用急驟層析用正庚 烷/乙酸乙酯作為溶離劑純化得到呈白色固體狀之標題化 合物（0.039 g，54%)。 H4557.doc -88- 1379833 MS m/e: 437 (M+H+) ° 實例5 反-8-氯-5-甲烷磺醢基-1-(4-笨氧基_環己基）_56_二氳_4H_ 2,3,5，10b-四氮雜-笨并莫 在室溫下於反-8-氯-1-(4-笨氧基_環己基）_5,6_二氫-4Η· 2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠鹽酸鹽（〇.〇65 g，〇 15 mm〇i)及三 乙胺（0.044 ml，0.32 mmol)溶於二氯曱烷（5 ml)中之溶液 中添加曱炫績酿氣（0.013 ml，〇.17 mm〇1)。攪拌2〇小時 後’將反應混合物直接轉移至矽膠層析管柱上。用正庚烧/ 乙酸乙酯溶離得到呈白色固體狀之標題化合物（〇 〇5丨g， 72%)。MS m/e: 473 (M+H+)。 實例6 反-2-[8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）_4H，6H_2,3,5，10b-四氮雜- 苯并奠-5 -基]-乙醇 根據一般程序VII由反-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）_5,6_二 氫- 4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并莫鹽酸鹽及乙二醇搭獲得呈 白色固體狀之標題化合物（產率59%)。MS m/e: 439 (M+H+) 〇 實例7 反-8-氯-5-異丙基-1-(4-苯氧基-環己基）-5,6-二氫-411-2,3,5，101)-四氮雜-苯并奠 根據一般程序VII由反-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）-5,6-二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠鹽酸鹽及丙酮獲得呈白色 固體狀之標題化合物（產率45%)。MS m/e: 437 (M+H+)。 144557.doc •89- 1379833 實例8 反-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）-4H，6H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯 并奠-5-磺酸二甲胺 在室溫下於反-8-氣-1-(4 -苯氧基-環己基）_5,6 -二氫-4H_ 2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠鹽酸鹽（0.062 g，0.14 mm〇i)及三 乙胺（0.030 ml ’ 0.22 mmol)溶於二氯甲燒（2.5 ml)中之溶液 中添加Ν,Ν-二甲基胺磧醯氯（0.023 ml，0.22 mmol)。攪掉 72小時後，將反應混合物直接轉移至矽膠層析管柱上。用 正庚烷/乙酸乙酯溶離得到呈白色固體狀之標題化合物 (0.042 g，58%)。MS m/e: 502 (M+H+)。 實例9 反-8-氣-1-(4 -苯氧基-環己基）-5-β比咬-2-基甲基6- -氮 411-2,3,5，101)-四氮雜-笨并奠 在室溫下於反-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）_5,6_二氫-4Η_ 2,3,5，101)-四氮雜-苯并奠鹽酸鹽（0.064 ^〇15111111〇1)及碳 酸鉀（0.062 m卜0.45 mmol)溶於乙腈（1 ml)中之混合物中 添加2-(溴甲基）吡啶氫溴酸鹽（〇.〇4〇爪卜〇 16 mm〇i)。在 5〇°C下攪拌72小時，接著分配於丨矹氫氧化鈉水溶液（5〇 ml)與二氣甲烷（50 mi)之間。分離有機層。用兩份咒…之 二氣曱烷萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層且在 真空中濃縮。制急戰層析用正庚烧/乙酸乙酿料溶離 劑純化得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(〇〇44 §， 63%) 〇 MS m/e: 486 (M+H+)。 實例ίο 144557-doc 1379833 反-l-[8-氯-1-(4-苯氧基_環己基）_4H，6H_2,3,5，l〇b-四氮雜_ 苯并莫-5-基】-2-二甲基胺基-乙酮 於反-8-氯-1-(4-苯氧基_環己基）_5 6_二氫_4H 2 3,51〇b_ 四氣雜本并莫鹽酸鹽（0179 g，〇41 mmol)溶於四氫吱喃 (2 ml)中之混合物中添加三乙胺（0.058 m卜0.41 mmol)。 攪拌懸洋液10分鐘。藉由過濾移除銨鹽。在真空中濃縮濾 液。將殘餘物再溶解於四氫呋喃（3 ml)中，接著連續添加 ，N 一曱基甘胺酸（0.056 g，0.54 mmol)及N-(3-二甲基胺 基丙基）-Ν·-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇 1〇4 g，〇 54。 在50C下攪拌18小時，接著分配於水（5〇 mi)與二氯甲烷 (50 ml)之間。分離有機層。用一份5〇 μ之二氯曱烷萃取 水層。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層且在真空中濃縮。 利用急驟層析用正纽/乙酸乙作為溶離劑純化得到呈 白色固體狀之標題化合物（〇 〇57 g，28〇/。）。 MS m/e: 480 (M+H+) 〇 實例11 反1氟小（4-苯氧基_環己基 并丨e】奠_5·甲酸第三丁醋 根據一般程序V獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率 54%) ° 醯肼：反-4-苯氧基-環己烷甲酸醯肼 硫代内酿胺：7-氟_2•硫酮基·i,2,3,5•四氫·苯并[e][i，4]二 氮呼-4-曱酸第三丁酯 MS m/e: 479 (M+H+) 144557.doc •91 - 1379833 實例12 反-8-氟-1-(4-苯氧基-環己基）-5,6-二氫-4H-2,3，S，10b-四氮 雜-苯并[e]莫鹽酸鹽 根據一般程序VI由反-8-氟-1-(4-苯氧基-環己基）·4Η，6Η-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠-5-曱酸第三丁酯以定量產率獲得 呈淺黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 379 (M+H+) 實例13 反-8-氟-5-甲基-1-(4-苯氧基-環己基）-5,6-二氫-411-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠 根據一般程序VII由反-8-氟-1-(4-苯氧基-環己基）-5,6-二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠鹽酸鹽及三聚甲醛獲得呈 白色固體狀之標題化合物（產率63%)。MS m/e: 393 (M+H+)。 實例14 順-8-氣-1-(4-苯氧基-環己基）_4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯 并英-5-甲酸第三丁酯 根據一般程序V獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率 69%) 〇 醯肼：順-4-苯氧基-環己烷甲酸醯肼 硫代内醯胺：7-氯-2-硫_基-1，2,3,5-四氫-苯并[6][1，4]二 氮呼-4-曱酸第三丁酯 MS m/e: 495 (M+H+) 實例15 順-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）·5,6_二氫_4H_2,3 5，1〇b_四氮 I44557.doc •92- 1379833 雜-苯并奠鹽酸鹽 根據一般程序VI由順-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）-4H，6H-2’3,5，1〇1>-四氮雜-苯并奠_5-甲酸第三丁酯以定量產率獲得 呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 3 95 (M+H+) 實例16 順-8-氣-5_甲基·ι_(4-苯氧基-環己基）-5,6-二氫-4Η· 2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠 根據一般程序VII由順-8-氣-1-(4-苯氧基-環己基）-5,6-二 氫-4H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并奠鹽酸鹽及三聚甲醛獲得呈 白色固體狀之標題化合物（產率73 %)。MS m/e: 409 (M+H+) 實例17 反-8-氣-l-[4-(4-氟-苯氧基）·環己基】_411，611-2,3,5，1013-四氮 雜-苯并奠-S-甲酸第三丁酯 根據一般程序V獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率 66%) 〇 酿肼：反-4-(4-氟-苯氧基）_環己烷甲酸醯肼 硫代内醯胺：7-氯-2-硫酮基_i，2,3,5 -四氫-苯并[e][i,4]二 氮呼_4_曱酸第三丁酯 MS m/e: 513 (M+H+) 實例18 反-8-氣-1·[4-(4-氟-苯氧基）_環己基】·5,6-二氫-4H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并【e]英鹽酸鹽 根據一般程序VI由反-8-氣-i_[4-(4-氟-苯氧基）·環己 基]-4H,6H-2,3,5,10b -四氣雜·苯并奠-5-曱酸第三丁醋以定 144557.doc -93. 1379833 MS m/e: 413 量產率獲得呈白色固體狀之桿 你畸化合物 (M+H+) 實例19 反-8·氣-1-丨4-(4-氟-苯氧基）_環 匕基】-5-甲基_5,6_二氫-411- 2,3,5，l〇b-四氮雜苯并葜 根據一般程序VII由反-8-梟！ r ,Ί 氟-苯氧基）-環己 基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜 匕雖-本开[e]奠鹽酸鹽及三聚 甲链獲得呈白色固體狀之標題化人 〜&。物（產率 70%)。MS m/e: 427 (M+H+) 實例20 四 反m(4_(4·氰基-笨氧基）_環已基】_4H，6H_2,35，i〇b 兔雜-苯并[e】奠-5-甲酸第三丁醋 根據一般程序V獲得標題化合物。 醯肼：反-4·(4-氰基-苯氧基）-環己烷甲酸醯肼 硫代内醯胺：7-氯-2-硫酮基-^^四氫-苯并㈤⑴糾二 氮呼-4-甲酸第三丁酯 MS m/e: 520 (M+H+) 實例21 反-4·[4-(8-氯-5,6-— 氫-411-2,3,5，1〇1)-四氮雜_笨并[6]奠_1_ 基）-環己氧基]-苯甲腈鹽酸鹽 根據一般程序VI由反-8-氣-1-[4-(4_氰基_苯氧基）環己 基]-411，611-2,3,5，1013-四|1雜-笨并[6]蓖_5-曱酸第三丁醋押 得標題化合物。MS m/e: 420 (M+H+) 實例22 144557.doc • 94- 1379833 反4 [4 (8·氣·5-甲基_56•二氫·4Η2,3,5，ι〇ΐί四氮雜苯并 【e]奠-1-基）-環己氧基】-苯甲腈 根據般程序vii由反_4_[4_(8•氯_5 6_二氫_4H_ 2,3’5’10b-四氣雜·笨并[e]奠小基）環己氧基]苯曱腈鹽酸 鹽及三聚甲链獲得標題化合物。MS m/e: 434 (M+H+) 實例23 反-8-氣-1·[4-(4_三氟甲基苯氧基）_環己基]411611- 2,3,5，10b_四氮雜-苯并[e]奠-5-甲酸第三丁酯 根據一般程序V獲得標題化合物。 醯肼：反-4-(4-三氟甲基-笨氧基）_環己烷甲酸醯肼 硫代内醯胺：7-氣-2-硫酮基_i，2,3,5-四氫-苯并[e][l，4]二 氮呼_4_曱酸第三丁酯 MS m/e: 563 (M+H+) 實例24 反-8-氣-l-[4-(4-三氟甲基·苯氧基）_環己基卜5,6-二氫-411-2,3,5，101)-四氮雜-苯并[6]奠鹽酸鹽 根據一般程序VI由反-8-氣-1-[4-(4-三氟曱基-苯氧基）_環 己基]-4H，6H-2,3,5，10b-四I雜-苯并[e]奠-5-曱酸第三丁醋 獲得標題化合物。MS m/e: 463 (M+H+) 實例25 反-8-氯-5-曱基- l-【4-(4-三氟甲基-苯氧基）-環己基】_5,6-二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]莫 根據一般程序VII由反-8-氯-l-[4-(4-三氟曱基-苯氧基）_ 王衣己基]-5,6-二iL-4H-2,3,5，10b -四氣雜-苯并[e]莫鹽酸鹽及 144557.doc -95- 1379833 三聚甲搭獲得標題化合物。MS m/e: 477 (M+H+) 實例26 反-8-氯氯-苯氡基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，10b_四氮 雜-苯并蔞-5-曱酸第三丁酯 根據一般程序V獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率 74%) ° 醯肼：反-4-(3-氣-苯氧基）-環己烷曱酸醯肼 硫代内醯胺：7-氯-2-硫酮基-1，2,3,5-四氫-苯并[e][i，4]二 氮呼_4_甲酸第三丁酯 MS m/e: 529 (M+H+) 實例27 反-8-氣- l- [4-(3 -氣-苯氧基）-環己基]-5,6-二氫-411-2,3,5，10卜四氮雜-苯并奠鹽酸鹽 根據一般程序VI由反-8-氯-l-[4-(3-氯-苯氧基）_環己基]_ 411，61^-2,3,5，101)-四氮雜-苯并莫-5-甲酸第三丁酯以定量產 率獲得標題化合物。MS m/e: 429 (M+H+) 實例28 反-8-氣-l-[4-(3-氯-苯氧基）-環己基】-5-甲基-5,6-二氫-411- 2,3,5，10b-四氮雜·苯并奠 根據一般程序VII由反-8-氣·1-[4·(3-氣-苯氧基）_環己基]· 5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠鹽酸鹽及三聚甲盤獲 得呈無色油狀之標題化合物（產率83%)。MS m/e: 443 (M+H+) 實例29 144557.doc -96- 反-8-氯-1-【4-(3·甲氧基苯氧基環己基】_4H，6H-2,3,5，l〇b- 四氮雜-苯并奠-5-甲睃第三丁酯 根據一般程序V獲得呈白色泡沫狀之標題化合物（產率 75%) « 醯肼：反-4-(3-甲氧基_苯氧基）_環己烷甲酸醯肼 硫代内醯胺：7-氯-2-硫酮基-1，2,3,5-四氫-苯并[e][l,4]二 氮呼-4-曱酸第三丁酯 MS m/e: 525.5 (M+H+) 實例30 反-8-氣-l-[4-(3-甲氧基-苯氧基）_環己基]-5,6-二氫-411-2,3,5，1〇1>-四氮雜-苯并[6】奠鹽酸鹽 根據一般程序VI由反-8-氣-l-[4-(3-曱氧基-苯氧基）-環己 基]-4反6仏2,3,5，101)-四氮雜-苯并奠-5-曱酸第三丁酯以定 量產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 425 (M+H+) 實例31 反-8-氯-l-[4-(3-甲氧基-苯氧基）-環己基]-5-曱基-5,6-二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠 根據一般程序VII由反-8-氣-l-[4-(3-曱氧基-苯氧基）_環 己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠鹽酸鹽及三 聚曱醛獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率43%)。MS m/e: 439 (M+H+) 實例32 反-8-氣-l-[4-(3-氰基-苯氧基）_環己基】·4Η,6Η-2,3,5,1〇1)-四 144557.doc •97· 1379833 氮雜-苯并英-5-甲酸第三丁酯 根據一般程序V獲得呈棕色固體狀之標題化合物（產率 18% ’由LC-MS可知純度為約8〇%)。 酿將.反-4-(3-氰基-苯氧基）_環己烧甲酸酿拼 硫代内酿胺.7 -氣-2-琉酮基-1，2,3,5 -四氫-苯并[e][i4]~ 氮呼_4·甲酸第三丁酯 MS m/e: 520 (M+H+) 實例33 反-3-[4-(8-氯-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜 _ 苯并奠·ι_ 基）-環己氧基卜苯甲腈鹽酸鹽 根據一般程序VI由反-8-氯-1-[4-(3 -氰基-笨氧基）·環己 基]-4H，6H-2,3，5,1 Ob -四氮雜-苯并莫-5-甲酸第三丁 |旨獲得 呈栋色固體狀之標題化合物（產率95%)。MS m/e. 420 (M+H+) 實例34 反-3-[4-(8-氣-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b -四氮雜-苯并 萁-1-基）-環己氧基】-苯甲腈 根據一般程序VII由反-3-[4-(8-氯-5,6-二氫_41^ 2,3,5，101)-四氣雜-苯并||-1-基）-環己氧基]-苯曱腈鹽酸鹽 及三聚甲醛獲得呈黃色固體狀之標題化合物（產率43%)。 MS m/e: 434 (M+H+) 實例35 反-8·氯-1·(4-間甲笨氧基-環己基）-411，611-2,3,5，1〇13-四氮 雜-苯并[e]奠-5-甲酸第三丁酯 144557.doc • 98· 1379833 根據一般程序v獲得標題化合物。 酿肼：反-4-間甲苯氧基-環己烧甲酸酿肼 硫代内醯胺：7_氯-2_硫酮基-I,2,3,5·四氧_苯并二 氮呼·4-甲酸第三丁酯 MS m/e: 509 (M+H+) 實例36 反-8-氯-l-(4-間甲笨氧基-環己基）_5,6_二氫_4H 2,3,5，1〇b_ 四氮雜-苯并[e]奠鹽酸鹽 根據一般程序VI由反-8-氣-1-(4-間甲苯氧基_環己基）· 4H，6H-2,3,5，1 Ob-四氮雜-苯并[e]奠_5-曱酸第三丁酯獲得標 題化合物。 MS m/e: 409 (M+H+) 實例37 反-8-氣-5-甲基-1-(4-間甲苯氧基-環己基）·5,6_二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]莫 根據一般程序VII由反-8·氯-1-(4-間甲苯氧基-環己基]-5,6-二氫-411-2,3,5，1〇13-四氮雜-苯并[>]奠鹽酸鹽及三聚甲 醛獲得標題化合物。MS m/e: 423.5 (M+H+) 實例38 反-1-[4·(3-第三丁基-苯氧基環己基卜8-氣-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e】奠-5-甲酸第三丁酯 根據一般程序V獲得標題化合物。 醯肼：反-4-(3-第三丁基·苯氧基）—環己烷甲酸醯肼 硫代内醯胺：7-氯-2-硫酮基- l,2,3,5-四氫-苯并[e][l，4]二 144557.doc -99- 1379833 氣呼 _4-曱酸第三 丁酯。MS m/e: 551.5 (M+H+) 實例39 反-1·丨4-(3-第三丁基-苯氧基）-環己基】-8-氣-5,6-二氣-411-2,3,5，10b-四氮雜·苯并[e]奠鹽酸鹽 根據一般程序VI由反- l-[4-(3-第三丁基-苯氧基）_環己 基]-8-氯-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠-5-曱酸第三丁 酯獲得標題化合物。MS m/e: 451 (M+H+) 實例40 反-l-[4-(3-第三丁基-笨氧基）_環己基】-8-氣-5-甲基-5,6-二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并【e]奠 根據一般程序VII由反-l-[4-(3-第三丁基-苯氧基）·環己 基]-8-氯-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]莫鹽酸鹽 及三聚曱醛獲得標題化合物》MS m/e: 465 (M+H+) 實例41 反-8-氣-l-[4-(3-三氟甲基-苯氧基）-環己基]_411，611-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并[e】奠_5_甲酸第三丁酯 根據一般程序V獲得標題化合物。 醯肼：反-4-(3-三氟曱基-苯氧基）_環己烷甲酸醯肼 硫代内醯胺：7-氯-2-硫酮基_1，2,3,5-四氫-苯并[6][1，4]二 氮呼-4-甲酸第三丁酯 MS m/e: 563 (M+H+) 實例42 反-8-氣-l-[4-(3-三氟甲基-苯氧基）_環己基】_5,6_二氫_411- 2,3,5，1〇卜四氮雜-苯并[叫莫鹽酸鹽 144557,doc •100· 1379833 根據一般程序VI由反-8-氣-l-[4-(3-三氟甲基-苯氧基環 己基]-4氏611-2,3,5，101)-四氮雜-苯并[6]奠_5-曱酸第三丁酯 獲得標題化合物。MS m/e: 463 (M+H+) 實例43 反-8-氯-l-[4-(2-氟-苯氧基）-環己基卜4H，6H-2,3,5，10b-wl 雜-苯并[e】奠-S-甲酸第三丁酯 根據一般程序V獲得標題化合物。 醯肼：反-4-(2-氟-苯氧基）-環己统甲酸酿肼 硫代内醯胺：7-氯-2-硫酮基- i，2,3,5-四氫-苯并[e][l，4]二 氮呼-4-曱酸第三丁酯 MS m/e: 513 (M+H+) 實例44 反-8-氯-l-[4-(2-氟-苯氧基）_環己基]-5,6·二氫_411-2,3,5，101)-四氮雜-苯并[6】奠鹽酸鹽 根據一般程序VI由反-8-氯-l-[4-(2-氟-苯氧基）-環己基]_ 4士6^1-2,3,5，101>四氮雜-苯并[6]奠_5-甲酸第三丁酯獲得標 題化合物。MS m/e: 413 (Μ+Η+) 實例45 反-8-氣-l-[4-(2-氟-苯氧基）-環己基卜5·甲基_5,6_二氫_411- 2,3,5，10b-四氮雜-苯并【e]莫 根據一般程序VII由反-8-氯-i-[4-(2-氟-苯氧基）-環己基]-5，6-二氫_4H_2,3,5,l〇b-四氮雜-苯并[e]奠鹽酸鹽及三聚甲 醛獲得標題化合物。MS m/e: 427.5 (M+H+) 實例46 144557.doc -101 - 1379833 反-8-氯-l-[4-(2-氰基-笨氧基）_環己基】_4H，6H_2,3,5，1()b_w 氮雜-苯并奠-5-甲酸第三丁酯 根據一般程序V獲得呈白色泡沫狀之標題化合物（產率 52%) ° 醯肼：反-4-(2-氰基-苯氧基）_環己烷曱酸醯肼 硫代内醯胺：7-氯_2-硫酮基-1，2,3,5-四氫-笨并二 氮呼-4-甲酸第三丁酯 MS m/e: 520 (M+H+) 實例47 反-2-[4-(8-氣-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b·四氮雜-苯并[^寞“- 基）-環己氧基]-苯曱腈鹽酸鹽 根據一般程序VI由反·8_氯氰基·笨氧基）_環己 基]-4氏611-2,3,5，1〇1)-四氮雜-苯并莫_5_曱酸第三丁酯獲得 呈白色固體狀之標題化合物（產率99%)。Ms m/e: 42〇 (M+H+) 實例48 反-2·[4-(8-氣·5·甲基-5,6•二氫 _4H_2,3,5 i〇b•四氮雜苯并 奠-1-基）-環己氧基卜苯甲腈 根據一般程序VII由反_2_[4·(8_氯_5,6•二氫_4H_ 2,3’5，10b-四氮雜-笨并[e]f ]•基）_環己氧基卜苯曱腈鹽酸 鹽及三聚曱醛獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率 50〇/〇)。MS m/e: 434 (M+H+) 實例49 反1氯小(4-鄰甲苯氡基-環己基）_4H抓2 ⑽-四氮 144557.doc 1379833 雜·苯并奠-5-甲酸第三丁輯 根據一般程序v獲得呈黃色固體狀之標題化合物（產率 52%)。 醯肼：反-4-鄰甲苯氧基-環己烷曱酸醯耕 硫代内酿胺：7 -氯-2-硫酮基-1，2,3,5 -四氣_苯并[e][i 4] -氮呼-4-甲酸第三丁酯 MS m/e: 509 (M+H+) 實例50 反-心氣-^4·鄰甲苯氧基-環己基）_s，6-二氫_4H_2,35，i〇b_ 四氮雜-苯并奠鹽酸鹽 根據一般程序VI由反-8-氣-1-(4-鄰甲笨氧基_環己基）_ 4只，611-2,3,5，101>-四氮雜-苯并奠-5-曱酸第三丁酯以定量產 率獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物。MS m/e: 4〇9 (M+H+) 實例51 反-8-氣-5-甲基-1-(4-鄰甲苯氧基-環己基）_5,6•二氫_4H_ 2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠 根據一般程序VII由反-8-氯-1·(4_鄰曱笨氧基-環己基）_ 5,6-二氫-411-2,3,5，1013-四氮雜-苯并莫鹽酸鹽及三聚甲醛獲 得呈淺黃色固體狀之標題化合物（產率72%)。MS m/e: 423 (M+H+) 實例52 反-8-氣-l-[4-(3,5-二氟-苯氧基）_環己基】·4η，6Η-2,3,5，101>- 四氮雜-苯并奠甲酸第三丁酯 144557.doc -103· 1379833 根據一般程序v獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（產率 58%)。 * 醯肼.反-4-(3，S-二氟·苯氧基環己烷甲酸醯肼 硫代内醯胺：7-氯_2·硫酮基_1 2 3 5·四氫·苯并[e][i,4]二 氮呼_4_曱酸第三丁醋 實例53 反-8-氯-1-丨4-(3,5_二氟-苯氧基）_環己基】S6二氫_4h_ 2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并奠鹽酸鹽 根據-般程序VI由反_8_氣·苯氧基）_環己# 基]-411，611-2,3,5，1013_四氮雜_苯并奠_5_甲酸第三丁酯以定 量產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。Ms油：431 (M+H+) 實例54 反-8-氣-l-[4-(3,5-二氟-苯氧基）_環己基】_5•曱基_5 6_二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜苯并奠 根據一般程序VII由反_8_氯二氟-苯氧基）_環 己基]-5,6-二氫-411-2,3,5，1015-四氮雜-笨并||鹽酸鹽及三聚 · 曱醛獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率39%)。MS m/e: 445 (M+H+) 實例55 反-8-氯-l-[4-(萘-2-基氧基）-環己基]-411，611-2,3,5，101)-四敗 雜-苯并英-5-甲酸第三丁酯 根據一般程序V獲得呈黃色固體狀之標題化合物（產率 78%) ° 144557.doc -104- 1379833 酿肼：反-4-(萘-2-基氧基）-環己烧甲酸醯肼 硫代内醯胺：7_氯硫銅基-1，2,3,5-四氫-苯并[e]n，4]二 氮呼-4-甲酸第三丁醋 MS m/e: 545 (M+H+) 實例56 反-8-氣-l-[4-(萘-2-基氧基）-環己基]_5,6_二氫-411-2,3,5，101)-四氮雜-苯并奠鹽酸鹽 根據一般程序VI由反-8-氣-1-[4-(萘-2-基氧基）-環己基]-411，61^-2,3,5，101)-四氮雜-苯并莫-5-甲酸第三丁酯以定量產 率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 445 (M+H+) 實例57 反-8-氯-5-甲基-l-[4-(萘-2-基氧基）-環己基]-5,6-二氫-411- 2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠 根據一般程序VII由反-8-氯-1-[4-(萘-2-基氧基）-環己基]-5,6-二氫-414-2,3,5，1〇15-四氮雜-苯并||鹽酸鹽及三聚曱醛獲 得呈白色泡沫狀之標題化合物（產率60%)。MS m/e: 459 (M+H+) 實例58 反-8-氣-1-[4·(萘基氧基）環己基]4H，6H_2,3,5，1〇b•四氮 雜-笨并奠-5-甲酸第三丁酯 根據一般序V獲得呈黃色固體狀之標題化合物（產率 73%)。 酿肼：反-4-(蔡基氧基）_環己烷曱酸醯肼 硫代内醯胺：7、氯_2_硫酮基_i，2,3,5_四氫_苯并[^[丨⑷二 144557.doc -105· 1379833 氮呼-4-曱酸第三丁酯 MS m/e: 545 (M+H+) 實例59 反-8-氯-l-[4-(萘-1-基氧基）_環己基】·5 6二氮4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠 根據一般程序VI由反-8-氯·丨吋心（萘·丨_基氧基環己基]_ 411，611-2,3,5，101)-四氮雜-笨并奠_5_甲酸第三丁酯獲得呈白 色固體狀之標題化合物（產率97%)。MS m/e·· 445 (M+H+) 實例60 反-8-氯-5-甲基-1-丨4-(萘-1-基氧基）_環己基卜5 6二氫_4H_ 2,3,5，10b-四氮雜-苯并英 根據一般程序VII由反-8-氯(萘基氧基）_環己基卜 5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并葜鹽酸鹽及三聚曱醛獲 得呈白色泡沫狀之標題化合物（產率73%)。MS m/e: 459 (M+H+) 實例61 反-8-氣比咬-3-基氧基）-環己基】_4H，6H-2,3,5,10b-四 氮雜-苯并英-5-甲酸第三丁酯 根據一般程序V獲得呈白色泡沫狀之標題化合物（產率 51〇/〇)。 酿耕：反-4-(D比咬-3 -基氧基）-環己烧甲酸酿朋· 硫代内酿胺：7 -氯-2-硫酮基-1，2,3,5_四氫-笨并[6][1，4]二 氮呼-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 496 (M+H+) 實例62 144557.doc -106- 1379833 反-8-氣-l-[4_(吡啶-3-基氧基）_環己基】·5 6二氫·4H_ 2,3,5,10b -四氣雜-笨并[e】奠二鹽酸鹽 根據一 4又程序VI由反-8-氯- ΐ·[4_(η比咬_3_基氧基）_環己 基]-4H,6H-2,3,5，10b -四氣雜-苯并奠_5_曱酸第三丁醋以定 量產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 396 (M+H+) 實例63 反-8-氣-5-甲基-ι-μ-(吡啶·3_基氧基）_環己基]_5 6_二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠 根據一般程序VII由反-8-氯-1-[4-(〇比咬_3·基氧基）_環己 基]-5,6-一虱-41^-2,3,5，101)-四氮雜-苯并[6]奠二鹽酸鹽及三 聚甲路獲付呈白色固體狀之標題化合物（產率41%)。MS m/e: 410 (M+H+) 實例64 反-8-氣-l-[4-(5-氣-吡啶-3-基氧基）-環己基】-411，611-2,3,5，1〇1)-四氮雜-苯并奠-5-甲酸第三丁酯 根據一般程序V獲得呈白色泡沫狀之標題化合物（產率 71%)。 醯肼：反-4-(5-氯-吡啶-3-基氧基）-環己烷曱酸醯肼 硫代内醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-笨并[e] [1,4]二 氮呼-4-曱酸第三丁酯。MS m/e: 530 (M+H+) 實例65 反-8-氯·1-[4-(5·氯-啦啶-3-基氧基）-環己基】-5,6-二氫-4H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并奠鹽酸鹽 144557.doc •107· 1379833 根據一般程序VI由反-8-氣、】r/i 氣·扯啶_3-基氧基）_ 環己基]-4反6士2,3,5，101?-四氮 + 氣雜-本并莫-S_曱酸第三丁酯 以定量產率獲得呈白色固體壯β π 狀之標題化合物^ MS m/e: 430 (M+H+) 實例66 反-8-氣-l-[4-(5-氣-吡啶-3-基氣基)·環己基]_5甲基·s，6二 氣-4H-2,3,5，l〇b-四氮雜苯并奠 根據一般程序VI由反_8·氣氣-吡啶_3_基氧基）_ 環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，l〇b·四氮雜·苯并奠鹽酸鹽及三 聚甲酿獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率65%)。MS m/e: 444 (M+H+) 實例67 反-8·氣-l-[4-(吡啶-2-基氧基）-環己基卜4H，6H-2,3,5，10b·四 氮雜-苯并奠-5-甲酸第三丁酯 根據一般程序V獲得呈白色泡珠狀之標題化合物（產率 77%) 〇 醯肼：反-4-(吡啶-2-基氧基）-環己烷曱酸醯肼 硫代内醯胺：7-氯-2-硫酮基-1，2,3,5-四氫-苯并[e][l，4]二 氮呼-4-曱酸第三丁酯。MS m/e: 496 (M+H+) 實例68 反-8-氯-l-【4-(吡啶-2-基氧基）-環己基】-5,6·二氫-411-2,3,5，1〇卜四氮雜-苯并奠鹽酸鹽 根據一般程序VI由反-8-氣-1-[4-(吡啶-2-基氧基）·環己 基]-41^611-2,3,5，1013-四氮雜-苯并奠-5-曱酸第三丁酯以定 144557.doc -108- ③ 1379833 氫·411-2,3,5，1〇1)-四氮雜-苯并[幻奠 根據一般程序VII由反_8_氯444-(6•氣_吡啶_2_基氧基）_ 環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠鹽酸鹽及 三聚甲搭獲得標題化合物Q MS m/e: 444 (M+H+) 實例73 反-8-氣-1·[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基）-環己基】-411，611-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并【e】奠_5·甲酸第三丁酯 根據一般程序V獲得標題化合物。 醯肼：反-4-(5-氣-吡啶-2-基氧基）-環己烷甲酸醯肼 硫代内醯胺：7-氯-2-硫酮基-1，2,3,5-四氫·苯并[4[1，4]二 氮呼-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 530 (M+H+) 實例74 反-8-氣-1-[4-(5-氣-"141咬-2-基氧基）-環己基】-5,6-二氮- 4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并【e】英鹽酸鹽 根據一般程序VI由反-8-氣-l-[4-(5-氣-吡啶-2-基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠-5-曱酸第三丁 酯獲得標題化合物。MS m/e: 430 (M+H+) 實例75 反-8-氣-1-丨4-(5-氣-吡啶-2-基氧基）-環己基】-5-曱基·5,6-二 氫-411-2,3,5，101)-四氮雜-苯并[6】奠 根據一般程序VII由反-8-氯-1-[4-(5-氣-吡啶-2-基氧基）-環己基]-5,6-二氫_4士2,3,5，101)-四氮雜-苯并[6]奠鹽酸鹽及 三聚曱醛獲得標題化合物》MS m/e: 444 (Μ+Η+) 實例76 144557-10l0723.doc • 110· 1379833 反-8·氯-l-[4-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基氧基）-環己基】-411，611-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠-5-甲酸第三丁酯 根據一般程序V獲得呈白色泡沐狀之標題化合物（產率 64%) 〇 醯肼：反-4-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基氧基）-環己烷曱酸醯肼 硫代内酿胺：7 -氯-2-硫闕基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][l，4]二 氮呼-4-曱酸第三 丁酯。MS m/e: 525.5 MS (M+H+) 實例77 反-8-氯-l-[4-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基氧基）-環己基】-5,6-二 氳-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠鹽酸鹽 根據一般程序VI由反-8 -氣- l- [4-(2,6-二甲基密咬_4·基 氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠-5-曱酸第 三丁酯以定量產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 425 (M+H+) 實例78 反-8-氯-l-[4-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基氧基）-環己基】-5·甲 基-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠 根據一般程序VII由反-8-氯-l-[4-(2,6-二曱基-嘧啶_4-基 氧基）-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜·苯并奠鹽酸 鹽及三聚曱醛獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率 15%) ° MS m/e: 439 (M+H+) 實例79 反-8-氣-l-[4-(嘧啶-2-基氧基）-環己基】-4H，6H_2,3，S，10b-四 氮雜-苯并[e]奠-5-甲酸第三丁酯 144557.doc -111- 1379833 及 實例80 順-8-氣-1-丨4-(嘧啶-2-基氧基）-環己基]_411，611-2,3,5，101)-四 氮雜-苯并[e]奠-5-甲睃第三丁酯 根據一般程序V，利用急驟管柱層析分離後獲得反_8_ 氣-1_[4-(嘧啶-2-基氧基）-環己基]_411，611-2,3,5，1013-四氮雜-苯并[e]奠-5-甲酸第三丁酯及順-8-氣-1-[4-(嘧啶-2-基氧 基）-環己基]-411，6仏2,3,5,1013-四氮雜-苯并[6]莫-5-曱酸第 三丁酯。 醯肼：順/反-4-(嘧啶-2-基氧基）-環己烷甲酸醯肼（1:2) 硫代内醯胺：7 -氯-2-硫酮基-1，2,3,5 -四氫-笨并[e] [1,4]二 氮呼·4·曱酸第三丁酯 獲得呈灰白色固體狀之反-8-氣-1-[4-(嘴咬_2-基氧基）-環 己基]-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-笨并[e]奠_5_曱酸第三丁酷 (產率38%)。 MS m/e: 497 (M+H+) 獲付呈灰白色固體狀之順-8-乳-1-[4·(ο^σ定_2_基氧基）_環 己基]_4Η，6Η-2,3,5,1 Ob -四氮雜-苯并[e]奠-5 -甲酸第三丁 g旨 (產率8%)。 MS m/e: 497 (M+H+) 實例81 反-8-氛-l-[4-(嘧啶-2-基氧基）-環己基卜5,6·二氫_4H_ 2,3,5，10b-四氮雜-笨并[e]奠 根據 叙备·序VI由反-8-氣-1-[4-(喂U定_2·基氧美）_環己 144557.doc -112- 1379833 基]-411，611-2,3,5，1013-四氮雜_笨并[4奠_5-曱酸第三丁酯獲 得呈黃色固體狀之標題化合物（產率73%)。MS m/e: 397 (M+H+) 實例82 反_8_氣·5-甲基嘧啶_2_基氧基）_環己基】_56_二 氬-4H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并【e】奠 根據一般程序VII由反-8-氯-1-[4-(嘧啶-2-基氧基）-環己 基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，l〇b-四氮雜-笨并[e]奠及三聚曱醛獲 知王白色固體狀之標題化合物（產率34 %)。MS m/e: 411 (M+H+) 實例83 反-8-氯-1·[4-(吡嗪·2-基氧基）-環己基】_4H，6H-2,3,5,10b-四 氮雜-苯并[e]H-5-甲酸第三丁酯 根據一般程序V獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率 70%)。 酿肼：反-4-(吡嗪_2-基氧基）-環己烷甲酸醯肼 硫代内醯胺：7-氯-2-硫酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][l，4]二 氮呼-4-甲酸第三丁酯。MS m/e: 497 (M+H+) 實例84 反-8-氣-l-[4-(吼嗪-2-基氧基）-環己基】_5,6_二氫-411-2,3,5，101>-四氮雜-苯并[6】奠 根據一般裎序VI由反-8-氯-1-[4-(吡嗪-2-基氧基）-環己 基]-4反6^1-2,3,5，1〇13-四氮雜-苯并[叼奠-5-曱酸第三丁酯獲 得呈黃色固體狀之標題化合物（產率84%)。MS m/e: 397 144557.doc 113 1379833 (m+h+) 實例85 反-8_氯甲基-l-[4-(0比嗪-2-基氧基）-環己基]-5,6-二 氫_411-2,3,5，1013-四氮雜-苯并[6]奠 根據一般程序VII由反-8-氯-1 -[4-(吡嗪-2-基氧基）-環己 基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠及三聚曱醛獲 得呈白色固體狀之標題化合物（產率45〇/〇)。MS m/e: 411 (M+H+) 實例86 反-8-氯·1-[4·(嘧啶 _4-基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3，S，10b-ra 氮雜-苯并[e]莫-5-甲酸第三丁酯 及 實例87 順-8-氣-1-[4-(嘧啶-4-基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，10b-® 氮雜-苯并[e]奠-5-甲酸第三丁酯 根據一般程序V，利用急驟管柱層析分離後獲得反-8-氣嘧啶-4-基氧基）-環己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮雜 苯并[e] I -5-甲酸第三丁酯及順-8-氣-1-[4-(嘧啶-4-基氧 基）-環己基]-411，611-2,3,5，1013-四氮雜-苯并[6]奠-5-曱酸第 三丁酯。 醯肼：順/反-4-(嘧啶-4-基氧基）-環己院曱酸醯肼（1:1) 硫代内醯胺：7·氣-2-硫酮基-1，2,3,5-四氫-笨并[eHi〆]二 氮呼-4-曱酸第三丁酯 獲得呈白色固體狀之反-8-氯-1-[4-(嘧啶-4-基氧基）-環己 144557.doc -114· 1379833 基]_4H，6H-2,3，5,10b -四氮雜-笨并[e]奠-5-甲酸第：；：丁自fc (產 #24%) ° MS m/e: 497 (M+H+) 根據一般程序V獲得呈白色固體狀之順·8·氯_丨_[4_(嘧啶_ 4-基氧基）-環己基]-411，611-2,3,5，1015-四氮雜-笨并[6]奠_5_ 甲酸第三丁酯（產率23%)。 MS m/e: 497 (M+H+) 實例88 反-8-氣·1-[4-(痛啶-4-基氧基）-環己基】-5,6_二氫_4H_ 2,3,5，101>_四氮雜-笨并[6]奠鹽酸鹽 根據一般程序VI由反-8-氯-1-[4-(嘧啶_4_基氧基）_環己 基]-4^，611-2,3,5，1013-四氮雜-笨并[6]葜_5-甲酸第三丁醋以 定量產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 397 (M+H+) 實例89 反-8-氯-5-甲基-1-[4·(嘧啶_4_基氧基環己基】_5 6_二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-笨并【e]奠 根據一般程序VII由反-8-氯_1-[4-(嗔咬_4_基氧基）_環己 基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-笨并[e]奠鹽酸鹽及三聚 曱酸·獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率29%)。MS m/e: 411 (M+H+) 實例90 順-8-氣-l-[4-(嘧啶_4_基氧基）-環已基】_5,6二氫_4H_ 2,3,5,10b -四氣雜-苯并[e]奠鹽酸鹽 144557.doc •115· 1379833 根據一般程序VI由順-8-氣-l-[4-(嘧咬_4_基氧基）_環己 基]-4氏6士2,3,5，1(^-四氮雜-笨并[6]奠_5_曱酸第三丁酯以 定量產率獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 397 (M+H+) 實例91 順-8-氣-5-曱基-1-[4-(嘧啶-4-基氧基）_環己基卜5 6•二 氫-411-2,3,5，1013-四氮雜-苯并[6]奠 根據一般程序VII由順-8-氣-1 -[4-(唆咬_心基氧基）_環己 基]-5,6-二氫-411-2,3,5，101)-四氮雜_苯并[叼奠鹽酸鹽及三聚 曱酿獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率28〇/〇)。MS m/e: 411 (M+H+) 實例92 反-8-氣-l-[4-(噠嗪-3-基氧基）-環己基]_4H，6H-2,3,5，10b-W 氮雜-苯并[e]奠-5-甲駿第三丁酯 及 實例93 順-8-氣-1-【4-(噠嗪_3_基氧基）-環己基卜4H，6H-2,3,5，10b-ra 氮雜·苯并[e]萁-5-甲酸第三丁酯 根據一般程序V，利用急驟管柱層析分離後獲得反-8-氣-1-[4-(噠嗪·3-基氧基環己基]_4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠-5-甲酸第三丁酯及順-8_氣-1_[4_(噠嗪·3_基氧 基）-環己基]-411，611-2,3,5，101)-四氮雜-苯并|>]奠-5-曱酸第 三丁酯。 醯肼：順/反-4-(噠嗪_3_基氧基）_環己烷曱酸醯肼（1:1) 144557.doc • 116- 硫代内醯胺：7-氯-2-硫鲷基 氮呼-4-甲酸第三丁酯 -1，2,3,5_ 四氳-苯并二 獲得呈白色固體狀之反_8 基]-41^611-2,3,5，101)-四氮雜 率 19%) 〇 氣_1-[4-(噠嗪-3_基氧基）_環己 笨并[e]奠-5-甲酸第三丁酯（產 MS m/e: 497 (M+H+) 獲得呈白色固體狀之順_8_羞 只《乳-1-[4-(噠嗪_3_基氧基）_環己 基]-411，611-2,3,5，101)-四氮雜_笑丑「1岔广 l雅本开[e]奥-5-甲酸第三丁酯（產 率 230/〇)。 MS m/e: 497 (M+H+) 實例94 反·8-氣小[4-(缝嗓-3-基氧基）_環己基】·s，6二氮-4h_ 2,3,5，10b-四氮雜·苯并[e】奠鹽酸鹽 根據一般程序VI由反-8_氣]_[4_(璉嗪_3_基氧基）環己 基]-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜_笨朴]莫·5甲酸第三丁醋以 定量產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 397 (M+H+) 實例95 反-8_氯·5_甲基4-(4-(噠嗪_3_基氧基）環己基】·56二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e】寞 根據一般程序VII由反-8-氯-1 _[4-(建嗪_3_基氧基）_環己 基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜·苯并[e]奠鹽酸鹽及三聚 曱酸獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率丨丨0/。）。MS m/e: 411 (M+H+) 144557.doc -117- 1379833 實例96 順·8-氯-l-[4-(噠嗪-3-基氧基）_環己基]_5,6二氫·4H_ 2，3,5,10 b-四氮雜-苯并丨e】葜鹽酸鹽 根據一般程序VI由順-8-氣_1-[4-(噠嗪_3_基氧基）環己 基]-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-笨并[e]奠_5_曱酸第三丁酯以 定量產率獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/e: 397 (M+H+) 實例97 順-8-氣-5-甲基-l-[4-(噠嗪-3_基氧基）_環己基]S 6二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-笨并[e】葜 根據一般程序VII由順-8-氯_ 1 -[4-(達嗓_3_基氧基）_環己 基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]葜鹽酸鹽及三聚 曱醛獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率3%)。MS m/e: 411 (M+H.) 實例98 反-8-氣-1-丨4-(3-氟-吼啶-2-基氧基）-環己基]_5,6_二氫_4H_ 2,3,5，l〇b-四氮雜·苯并丨e]|| 根據一般程序V，接著在一般程序VI之條件下處理粗產 物’獲得呈白色固體狀之標題化合物（兩個步驟之產率為 78%)。 醯肼：反-4-(3-氟-吡啶-2-基氧基）-環己烷甲酸醯肼 硫代内醯胺：7-氣-2-硫酮基-l52,3,5-四氫-苯并[e][l,4]二 氮呼-4-甲酸第三丁酯 MS m/e: 414 (M+H+) 144557.doc -118* ⑤ 1379833 實例99 反-8-氯-1-[4·(3-氟-吼啶-2-基氧基）_環己基】_5_甲基·5,6_二 氫-411-2,3,5，101)-四氮雜-苯并[叫奠 根據一般程序VII由反-8-氣-1-[4-(3_氟_。比咬·2-基氧基）-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并[e]奠及三聚曱 酸獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率69%)。MS m/e: 428 (M+H+) 實例100 反-8-氯-5-乙基-1-[4-(3-氟比啶-2-基氧基）·環己基卜5,6-二 氫-411-2,3,5，101)-四氮雜-苯并[6】英 根據一般程序VII由反-8-氯- l-[4-(3 -氟-吡啶-2-基氧基）-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]蒭及乙醛獲 得呈白色固體狀之標題化合物（產率36%)。MS m/e: 442 (M+H+) 實例101 反-8-氯-l-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基）-環己基卜5,6_二氫_4H_ 2,3,5，101)-四氮雜-苯并[6】奠 根據一般程序V ’接著在一般程序VI之條件下處理粗產 物獲得呈白色固體狀之標題化合物（兩個步驟之產率為 73%)。 酿肼：反-4-(5-氟-。比。定-2-基氧基）-環己烧甲酸酿肼 硫代内醯胺：7-氯-2-硫酮基_ι，2,3,5 -四氫-笨并[e][i，4]二 氮呼_4_甲酸第三丁酯 MS m/e: 414 (M+H+) I44557.doc -119- 1379833 實例102 反-8-氣-l-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基）_環己基】_5甲基_5 6_二 氫-411-2,3,5，101)_四氮雜-苯并【6】奠 根據一般程序VII由反-8-氯-氟-吡啶_2_基氧基）_ 環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b·四氮雜_苯并[e]莫及三聚曱 醛獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率61%)。MS m/e: 428 (M+H+) 實例103 反-8-氣-5-乙基·1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氡基）·環己基】_5 6_二 氫-4H-2,3,5，10b-四氣雜-苯并[e]奠 根據一般程序VII由反-8-氯-1-[4-(5-氟- η比咬_2-基氧基）_ 環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠及乙醛獲 得呈無色蠟質固體狀之標題化合物（產率76%)。MS m/e: 442 (M+H+) 實例104 反-8-氣-5-(2-敗-乙基）-1-[4-(5-氟-«比咬-2-基氧基）-環己 基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e】奠 在0C下用1-漠-2 -氟乙烧（37 mg，0.29 mmol)處理反_8_ 氯-l-[4-(5-氟-°比咬-2-基氧基）環己基]5,6-二氫_411-2，3,5,10b -四氮雜-苯并[e]奠（0.10 g，0.24 mmol)及碳酸卸 (67 mg ’ 0.48 mmol)於乙腈（1.2 ml)中之混合物。移除冷卻 浴且在7〇°C下加熱反應混合物隔夜。過濾混合物且在真空 中濃縮。藉由急聚管柱層析純化得到呈白色固體狀之標題 化合物（17 mg，15%)。MS m/e: 460 (M+H+) 144557.doc •120- 1379833 實例105 反-8-甲基-l-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基）-環己基】_5,6_二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e】奠 根據一般程序V，接著在一般程序VI之條件下處理粗產 物獲得呈白色固體狀之標題化合物（兩個步驟之產率為 72%) 〇 醯肼：反-4-(6-曱基比咬-2-基氧基）-環己烧曱酸酿肼 硫代内酿胺：7-氯-2-硫酮基-1，2,3,5 -四氫-苯并[e][i，4]二 氮呼_4_曱酸第三丁酯 MS m/e: 410 (M+H+) 實例106 反-8-氣-5-曱基_1_丨4-(6-甲基-吼啶-2-基氧基）-環己基]_5,6_ 二氫-411-2,3,5，1013-四氮雜-苯并[6】莫 根據一般程序VII由反-8-氣- l- [4-(6-甲基- η比。定-2 -基氧 基）-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠及三 聚甲醛獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率54%)。MS m/e: 424 (M+H+) 實例107 反-8-氯-5-乙基-l-[4-(6-甲基啶-2-基氧基）_環己基卜5,6-二氫_411-：2,3,5，1013-四氮雜-苯并[6]奠 根據一般程序VII由反-8-氣-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基）-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠及乙醛獲 得呈無色蠟質固體狀之標題化合物（產率62%)。MS m/e: 438 (M+H+) -12卜 144557.doc 1379833 實例108 反-8-氣-5-(2,2-二氟_6基）-l-【4-(6-甲基啶-2-基氧基）-環己基】-5,6-二氫-411-2,3,5，101)-四氮雜-苯并[6】奠 在0C下用三氟甲烷磺酸2,2-二氟-乙酯（63 mg，0.29 mmol)處理反_8_氯_1[4 (6_甲基_吡啶_2基氧基）·環己基]_ 5’6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并 〇]莫（〇.10 g，0.24 m〇l)及 N，N-一 異丙基乙胺（0.080 ml，〇·49 mmol)於二氣 曱烧（1 ml)中之混合物。3 〇分鐘後移除冷卻浴且在室溫下 授拌反應混合物隔夜。將混合物分配於氯化敍飽和水溶液 (50 ml)與乙酸乙g旨（5〇 ml)之間。用一份50 ml之乙酸乙醋 萃取水層。用兩份50 ml之1 Μ碳酸鈉水溶液洗滌合併之有 機層。各用一份50 m丨之乙酸乙酯萃取各水層。經無水硫 酸鈉乾燥有機層且在真空中濃縮。利用急聚管柱層析純化 得到呈白色固體狀之標題化合物（98 mg，85%)。 MS m/e: 474 (M+H+) 實例109 順-8-氣-l-[4-(吡啶-2-基氧基）·環己基]_4h，6H_2 3 ，5，10b-四 氮雜-苯并[e]莫_5_甲酸第三丁酯 根據一般程序V獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（產率 79%) 〇 醯肼.順-4-(吡啶-2-基氧基）_環己烷甲酸醯肼 硫代内醯胺：7-氣-2-硫鲷基·1，2,3,5_四氫_苯并[^[1,幻二 氮呼·4-甲酸第三丁酯 MS m/e: 496 (M+H+) 144557.doc •122· ⑤ 1379833 i 實例110 順-8-氣-1-[4-(«Λ咬-2-基氧基h環己基]-5,6-二氫-4H- 2,3,5，1〇卜四氮雜-苯并[6]奠 根據一般程序VI由順-8-氯-1-[心（°比咬-2-基氧基）·環己 基]-4仏6士2,3,5,101)-四氮雜-苯并[6]奠-5-甲酸第三丁酯鹽 酸鹽及三聚甲醛獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（產率 81%)。 MS m/e: 396 (M+H+) •實例111 順-8-氯-5-甲基-l-[4-(吡啶_2·基氧基）-環己基卜5,6_二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e】奠 根據一般程序VII由順-8-氣-1-[4-(〇比。定-2-基氧基）-環己 基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-笨并[e]萁及三聚曱醛獲 得呈白色固體狀之標題化合物（產率51〇/。）。MS m/e: 41〇 (M+H+) 144557.doc 123-

Claims (1)

  1. 七 J, aU I厶石· 4、 —種通式I化合物 第098140192號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(101年7月）
    其中 R為未經取代或經一或多個獨立地選自A之取代基取代 的芳基或雜芳基， R2為 Η， c 1 -12炫基，其未經取代或經一或多個OH、鹵基、 氰基或C〗_丨2炫氧基取代， _(CH2)q-Ra，其中Ra為苯基或5或6員雜芳基，各未 經取代或經一或多個獨立地選自A之取代基取代， -(CH2)rNRiRii » -C(0)-C!·!2烧基’其中Cl·丨2烧基未經取代或經一或 多個OH、鹵基、氰基烷氧基取代， -C(0)(CH2)qNRiRii > -(:(0)0-(^-,2烷基’其中烷基未經取代或經一或多 個OH、鹵基、氰基或（^-12烷氧基取代， -3(0)2-(:,.,2 烷基， -S(0)2NRiRii » 144557-1010723.doc R及R各獨立地為H、Ci·!2烧基或與其所結合之氛 —起形成含有1或2個選自N、0或S之雜原子的3至7 員雜環烷基’該雜環烷基未經取代或經一或多個 獨立地選自B之取代基取代， q為 1 ' 2、3或 4， 0 2、3或 4， A為南基、氰基、〇H、Cl_7烷基 '齒基_Cl 7烷基或q 7 烧氧基、鹵基-Cm烷氧基或羥基_Cl 7烷基.， ^為侧氧基（oxo)、鹵基、〇H、C丨·7烷基或C丨_7烷氧基， R為C1或F， 或其醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之式I化合物，其中 R〗為單價環狀芳族烴部分，其由單環或雙環芳環、 含有1至4個選自N、〇或8之環雜原子且其餘環原子 為C之單價5或6員芳族單環或9或1〇員芳族雙環組 成， 該等環各未經取代或經一或多個獨立地選自A之取 代基取代；且 A為i基、氰基、0H、Ci7烧基、函基必7统基& 烷氧基、齒基-Cm烷氧基、羥基_Ci 7烷基。 3. 如請求項卜戈岬任―項之式工化合物，其中r丨為由單芳環 組成之單價環狀芳族烴部分。 4. 如·月求項1或任—項之式！化合物，其中尺,為萘基苯 基、°比嗪基、噠嗪基、吼啶基或嘧啶基。 5. 如請求項1或2中任一項之式】化合物，其中Ri為苯基 I44557-1010723.doc 、4- -2 - 1379833 氟-苯基、4-氰基苯基' 4-三氟曱基-苯基、3-氯-苯基、 3·甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-甲基-苯基、3-第三丁 基-苯基、3-三氟曱基-苯基、2-氟·笨基、2-氰基-笨基、 曱基-苯基、3,5-二襄-苯基、萘-2-基、萘-1-基、〇比 啶-3-基、5-氯-吡啶-3-基、吡啶-2-基、6-氣-吡啶-2-基、 3·氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-甲基·吡啶-2·基、 2.6- 一甲基-喷咬-4-基、喷咬-2-基、°比嗓-2-基、0比咬-4-基或建嗪_3-基。 6.如請求項1或2中任一項之式I化合物，其中Ri為苯基、4· 敗-苯基、4·氰基苯基、4-三氟曱基-苯基、3-氣-苯基、 3_曱氧基-笨基、3_氰基-苯基、3·甲基-苯基、3_第三丁 基-苯基、3-三戴曱基-苯基、2-氟·苯基、2_氰基·笨基、 2-甲基-苯基、3,5_二氟-苯基、萘-2_基、萘-卜基、吡 啶-3-基、5-氯-吡啶·3_基、吡啶_2_基、6·氣-吡啶-2-基、 2.6- —甲基-嘧啶_4-基、嘧啶-2-基、吡嗪_2_基、吡啶·4· 基或噠嗪-3-基。 7’如凊求項1或2中任一項之式1化合物，其中R1為笨基或。比 啶基。 8·如凊求項丨或2中任一項之化合物，其中 R2為 Η , C〗-i2貌基’其未經取代或經一或多個OH或ρ取代， -(CH2)q-R、其中Ra為苯基或5或6員雜芳基且q為 1 ' 2 > 3^,4 . _C(〇)-C 丨-12 烷基， 144557>1010723,d〇c 1379833 •qOKCHANR^ ’其中Ri及R"各獨立地為η或Cl_12 炫》基’且q為1、2、3或4， -C(0)〇-Ci_!2 規基， -S(0)2_Ci_i2 烧基，或 -SiOhNRf ’其中R^Rh各獨立地為η或〇：丨_丨2烷 基。 9. 如請求項8之化合物，其中R2為-(CH2)q-Ra或{(oxcHANRiRH ，其中q為1。 10. 如請求項8之化合物，其中R2為 Ci-丨2烷基’其中R1及R11各獨立地為C丨丨2烧基。 11. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中 R2為 Η， Ci-u烧基’其未經取代或經一或多個oh取代， _(CH2)q-Ra，其中…為苯基或5或6員雜芳基，且q為 1、2、3或 4， 烷基， -C^OXCHdqNR'R" ’ 其中Ri 及 R"各獨立地為 H*Ci 12 烧基，且q為1、2、3或4， -(:(0)0-0,-,2 烷基， -S(0)2-C丨.12烧基，或 -SCOhNRW ’其中Ri及Rii各獨立地為H*c丨丨2烷 .基β 12. 如請求項11之化合物，其中R2為_(CH2VRa或_c(〇)(CH2)qNRiRii ，其中q為1。 144557-1010723.doc -4- 1379833 13,如請求項11之化合物’其中R2為-C^OXCHdqNRiRi^-SiOV C丨-,2烷基，其中RjRn各獨立地為Cl.丨2烷基。 如請求項1或2中任一項之化合物，其中以為^^烷基。 15.如請求項1或2中任一項之化合物，其中R2為2_羥基-乙 基、2-氟-乙基、2,2-二氟-乙基、_c(〇)CH2N(Me)2、_C(0) 曱基、-CH2-吡啶-2-基、-COO-第三丁基、Η、異丙基、 甲基、-S(0)2甲基或-S(0)2N(甲基）2。 1 6.如請求項1或2中任一項之化合物，其中R2為2_羥基-乙 基、-C(〇)CH2N(Me)2、-C(0)甲基、-CH2-吡啶-2-基、-coo-第三丁基、H、異丙基、曱基、s(〇)2曱基 或-S(0)2N(甲基）2。 17. 如凊求項1或2中任一項之化合物，其中R2為甲基。 18. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中r3為C1。 19. 如明求項1或2中任一項之化合物，其中該化合物係選自 反氣-1-(4-苯氧基_環己基）-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-表并莫-5-甲酸第三丁自旨， 反-8-氣-1·(4-苯氧基·環己基）_5 6_二氫·4H_2 3,51〇b四 氮雜·苯并奠鹽酸鹽， 反氣·5·曱基- W4-苯氧基-環己基）-5,6-二氫-4H-2,3,5，l〇b-四氮雜_苯并[e]奠， 反-W8-氯-1-(4_笨氧基環己基）_411611_2,3,5，1〇1}_四氮 雜·苯并奠-5-基卜乙酮， 反氣曱烧磺醯基-1-(4-苯氧基-環己基）-5,6-二 虱_4士2,3,5，1〇13_四氮雜_苯并奠， 144557-1010723.doc 1379833 反-2-[8-氣-1-(4-苯氧基-環己基）-4H,6H-2,3,5，10b-四氮 雜-苯并奠-5-基]-乙醇， 反-8-氯-5-異丙基-1-(4-苯氧基-環己基）-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠， 反-8-氣-1-(4-苯氧基-環己基）-411，6只-2,3,5，1013-四氮雜-苯并奠-5-磺酸二曱胺， 反-8-氣-1-(4-苯氧基-環己基）-5-吡啶-2-基曱基-5,6-二 氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并奠， 反·1-[8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）-4H，6H-2,3,5，10b-四氮 雜-苯并奠-5-基]-2-二曱基胺基-乙酮， 反-8-氟-1-(4-苯氧基-環己基）-4只,6士2,3,5，1013-四氮雜-苯并[e]奠-5-甲酸第三丁酯， 反-8-氟-5-甲基-1-(4-苯氧基-環己基）-5,6-二氫-411-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠， 順-8-氯-1-(4-苯氧基-環己基）-411，611-2,3,5，101)-四氮雜-苯并奠-5-曱酸第三丁酯， 順-8-氣-5-甲基-1 -(4-本氧基-環己基）-5，6-二鼠-41"1-2,3,5,10b-四氮雜-苯并奠， 反-8-氣-l-[4-(4-氟-笨氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5,10b-ra 氮雜-苯并奠-5-曱酸第三丁酯， 反-8-氯-l-[4-(4-氟-苯氧基）-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]蔞鹽酸鹽， 反-8-氯-1·[4-(4·氟-苯氧基）-環己基]-5-甲基-5,6-二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠， 144557-1010723.doc -6 - 1379833 反-8·氯-l-[4-(4-氰基-苯氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]莫-5-曱酸第三丁酯， 反-4-[4-(8-氯-5-曱基- 5,6 -二氮-4H-2,3,5，10b -四氮雜 _ 苯 并[e]奠-1-基）-環己氧基]-苯曱腈， 反-8-氣-l-[4-(4-三氟甲基-苯氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠-5-曱酸第三丁酯， 反-8-氯-l-[4-(3-氣-苯氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5,10b-ra 氮雜-苯并箅-5-曱酸第三丁酯， 反-8-風！ -l-[4-(3-氣-苯氧基）-¾己基]-5-曱基-5,6-二 氫-411-2,3,5，101)-四氮雜-苯并奠， 反-8-氣-l-[4-(3-曱氧基-苯氧基）-環己基]-411，611-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠-5-曱酸第三丁酯， 反-8-氯-l-[4-(3-甲氧基-苯氧基）-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠鹽酸鹽， 反-8-氯-l-[4-(3-曱氧基-苯氧基）-環己基]-5-甲基-5,6-二 氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并奠， 反-3-[4-(8-氯-5-曱基-5,6-二氫-411-2,3,5,1013-四氮雜-苯 并奠-1-基）-環己氧基]-苯曱腈， 反-8-氯-1-(4-間甲苯氧基-環己基）_4反611-2,3,5，101)-四氮 雜-苯并[e]奠-5-曱酸第三丁酯， 反-8-氣-1-(4-間甲苯氧基-環己基）-5,6-二氮-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠鹽酸鹽， 反-8-氣-5-曱基-1-(4-間曱苯氧基-環己基）-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠， 144557-1010723.doc 1379833 反-l-[4-(3-第三丁基-苯氧基）-環己基]-8-氯-4H,6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠-5-甲酸第三丁酯， 反-8_氯-1-[4-(2-氟-笨氧基）-環己基]-4反61^2,3,5，101)-四 氮雜-苯并[e]奠-5-甲酸第三丁酯， 反-8-氯-l-[4-(2-氣-苯氧基）-极己基]-5,6-二風-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠鹽酸鹽， 反-8-氣-卜[4-(2-氣-苯氧基）-環己基]-5-曱基-5,6-二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]萁， 反-8-氣-l-[4-(2-氰基-苯氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并奠-5·曱酸第三丁酯， 反-2-[4-(8-氯-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e] 奠-1-基）-環己氧基]-苯甲腈鹽酸鹽， 反-2-[4-(8·氯-5-甲基-5,6-二氫-4士2,3,5，1013-四氮雜-苯 并奠-1-基）-環己氧基]-苯甲腈， 反-8-氣-1-(4-鄰甲苯氧基-環己基）-4H，6H-2,3,5，10b-ral 雜-苯并奠-5-甲酸第三丁酯， 反-8-氣-5-甲基-1-(4-鄰曱苯氧基-環己基）-5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并奠， 反-8-氣-l-[4-(3,5-二氟-苯氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠-5-曱酸第三丁酯， 反-8-氯-l-[4-(3,5-二氟-苯氧基）-環己基]-5-甲基-5,6-二 氫·411-2,3,5，1015-四氮雜-笨并奠， 反-8-氯-1-[4-(萘-2-基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5,10b-四 氮雜-苯并奠-5-曱酸第三丁酯， 144557-1010723.doc 反8-乳_5-甲基-l-[4-(萘-2-基氧基）_環己基]_5,6-二 氣·4]^-2,3,5，1〇卜四氮雜-苯并奠， 反·8-氣-1-[4-(吡啶-3-基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠-5-甲酸第三丁酯， 反氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-3-基氧基）-環己基]_5,6_二 氣·41'1~2,3,5，1〇1)-四氮雜-笨并奠， 反-8-氯-l-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基）-環己基]_4Η，6Η· 2’3,5’1〇b-四氮雜-苯并奠-5-曱酸第三丁酯， 反8 -氣- l-[4-(5 -氣比咬-3-基氧基）·環己基]-5 -曱基- 5,6-二氫-4H-2,3,5,10b-四氮雜-笨并奠， 反-8-氣-1-[4-(吼啶-2-基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠_5_甲酸第三丁酯， 反-8-氯-^[4 —(吼啶_2_基氧基）_環己基]·5,6·二氫·4Η· 2,3,5，l〇b·四氮雜-苯并奠鹽酸鹽， 反-8-氯_5_曱基-比啶-2_基氧基）_環己基]·5,6•二 氫~411-2,3,5，1〇1)-四氮雜-笨并奠， 反-8-氯小[4_(6_氣-吼啶-2·基氧基）_環己基]·4Η 6Η· 2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并[e]奠-5·甲酸第三丁酯， 反-8-氣-l-[4-(6-氯比啶-2-基氧基）_環己基]-5-曱基·5,6-二氫-4H_2,3,5，10b-四氮雜·苯并[e]奠， 反-8-氯-l-[4-(5-氣-吡啶-2-基氧基）-環己基]-5,6-二 氫-^士：二力’⑺卜四氮雜-苯并⑷奠鹽酸鹽， 反-8-氯-l-[4-(5-氯比啶-2-基氧基）·環己基]_5·曱基-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠， 144557-1010723.doc -9- 1379833 反-8-氯-l-[4-(嘧啶-2-基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠-5-曱酸第三丁酯， 順-8-氯-1-[4-(嘧啶-2-基氧基）-環己基]-4H,6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠_5·甲酸第三丁酯， 反_8-氯-5-曱基-1-[4-(痛咬-2-基氧基）-壤己基]-5,6-二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠， 反-8-氯-1-[4-(吡嗪-2-基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠-5-曱酸第三丁酯， 反_8-氯-5-曱基-1-[4-(0比°秦-2-基氧基）-5哀己基]-5,6-二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠， 反-8-氣-1-[4-(嘧啶-4-基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠-5-甲酸第三丁酯， 反-8-氯-5-甲基-1-[4-(♦咬-4-基氧基）-ί哀己基]-5,6 -二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠， 反-8-氣-1-[4-(噠嗪-3-基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]奠-5-甲酸第三丁酯， 順-8-氯-1-[4-(噠嗪-3-基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]奠_5·曱酸第三丁酯， 反-8-氯-5-曱基-1-[4-(噠嗪-3-基氧基）-環己基]-5,6-二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠， 順-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基）-環己基]-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]莫-5-曱酸第三丁酯， 順-8-氣-1-[4-(吡啶-2-基氧基）-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠， 144557-1010723.doc •10- 1379833 順-8-氯-5-甲基- l-[4-。比啶-2-基氧基）-環己基]-5,6-二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]莫， 反-8-氯-1-[4-(3-敗-11比咬-2-基氧基）-壞己基]-5,6-二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠， 反-8-氣-1-[4-(3·氣-。比咬-2-基氧基）-壤己基]-5·甲基_5，6· 二氫-4H_2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠， 反-8-鼠-l-[4-(5-氣-比咬-2-基氧基）-壤己基]-5，6-二 氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠， 反-8-氣-l-[4-(5-氟比啶-2-基氧基）-環己基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠， 反-8 -亂- l- [4-(6-甲基-°比咬-2-基氧基）-環己基]-5，6·二 氫-4H-2,3,5，10b·四氮雜-苯并[e]奠， 反-8-氣-5-(2,2-二氟(-乙基）-1-[4-(6-曱基-°比咬-2-基氧基）-環己基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠， 反-8-氣- 5- (2-氣-乙基）-1-[4-(5 -氣-吼变-2 -基氧基）-環己 基]-5,6-二氫·4Η-2,3,5，1013-四氮雜-苯并[e]奠， 反-8-氣-5·乙基- l- [4-(3 -氟* -°比咬-2-基氧基）-環己基]-5，6_ 二氫-4H-2,3,5，10b_四氮雜-苯并[e]奠， 反-8-亂·5 -乙基-1·[4-(5 -氣-σ比咬-2-基氧基）·ί哀己基]-5，6· 二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠， 反-8-氣-5-乙基-1-[4-(6胃甲基比受-2-基氧基）環己 基]-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠，或 反-8-氯-5-曱基- l- [4-(6-曱基-σ比咬_2-基氧基）-環己 基]·5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠。 144557-1010723.doc • 11 - ^79833 2〇.如請求項1或2中任一項之化合物，其中該化合物係選自 反-8-氣-5-甲基·by-苯氧基-環己基）_5,6_二氫々Η· 2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠或反-8-氣_5·曱基-^[((口比 咬_2_基氧基）-環己基]-5,6-二氮-4H-2,3,5,10b-四氮雜·苯 并奠。 21‘如請求項1或2中任一項之化合物，其中該化合物為反 氯-5-甲基_1-[4-(吡啶-2-基氧基）-環己基]_5,6_二氫·4Η_ 2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠。 22·—種製備如請求項丨至21中任一項之式Hfc>合物之方法， 該方法包含使式II化合物
    與式（III)化合物
    III 所定義之式（I)化 反應以獲得R1、R2及R3如請求項 合物之步驟。 皆由如 23.如請求項Κ2中任一項之式！化合物，其無論何時 I44557-1010723.doc -12· 1379833 請求項22之方法獲得。 24. 25. 26. 27. 28. 其係用作治療活性 如凊求項1或2中任一項之式1]匕合物 物質。 如請求項1或2中任一項之幻化合物，其係用於治療痛 經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、 加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症抑營 症強迫症、自閉症、精神分裂症及攻擊行為。 一種1藥組合物’其包含如請求項1至21中任-項之式】 化合物。 :凊求項26之醫藥組合物’纟中該醫藥組合物係適用於 療痛至男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟 衰竭、加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候群、焦慮 ；抑鬱症、強迫症、自閉症、精神分裂症及攻擊行 種如咕求項1至21中任一項之式ι化合物之用途，其用 於製備供冶療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、 隹臟衰蝎、加壓素分泌失當、肝硬化、腎病症候 群’、、、慮症、抑營症、強迫症、自閉症、精神分裂症及 攻擊行為之藥物。 144557-I010723.doc 13
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