TWI374035B - Composition with sustained release of the active ingredient, process for the preparation thereof and use thereof - Google Patents

Description

1374035 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 物，其製備方法及其於治療 選白礦物及微量元素之群:、之二用途 本發明係關於持續釋 ，立·借方法及装认”舌性成份之醫藥或營養組合 & '性成份較佳地係 鐵(π)。 ，而言之該活性成份為硫酸 【先前技術】 在所有的營養素中，鐵為其中 中實際上最難補充者。鐵質缺 ^員所需之營養素 失調症，其主要係影響開 ς世界普及之營養 低程度之影響。無論發展之程業化國家有較 展鐵質缺乏之ΜΡ- . & 杲-人口族群特別具發 展鐵質缺乏之驗·其主要為生料齡 孕婦女、年輕孩f及青少年。 ^ _疋 鐵係以非常少量存在於生物中（男性5〇叫心，女性 3 5 mg/kg)。其中有些鐵係每日使用以滿足生物體 彼等需求於生命期間有不同變化。為了維持足夠的鐵量， 必須從飲钱取來補統失。，不 ^乏之輕度或嚴重度，其導致能量流失、減低生^^ 月表現、增加易受感染性、妊娠期間干擾等等。此平衡可 因各種不⑽況之缺乏Μ崎H食絲不心戈吸收 降低、流失增加、需求增加。其巾—械紅靖缺 鐵質缺乏性貧血，其危害效果為大家所熟知。因此 而要確保由食物及由食品補充物和醫藥品中得到適合個 α 1374035

人之充分的鐵質攝取。 然而，生物體並不吸收士曰 ^ 收大I的鐵（約從10至20%之低 腸内^)。因此其釋放方式需延長以克服此低吸收性。-

热習本項技術者已知之方法主要為將活 U h # m粉等包膠將活性成份溶解於 #合物基質之方法，或此二齡法之組合。亦有發現生物 2附开乂式其可使其在吸收部位保持該形式。增加接觸時 間會使局部濃縮，因此使穿透的4增加。聚合物之性質可 非常多樣化（纖維素衍生物、甲基丙烯樹脂等）及依照所欲 釋放的形式而定。美國專利6 4〇2 997係關於使用脂肪酸 酯（聚單硬脂酸甘油酯）製備以可溶性鐵為主之微膠囊，此 為膠囊係用於食品補充劑之領域。

專利申請案WO 03/055475係關於包含文拉法辛 (venlafaxine)之控制釋放醫藥調配物：此調配物為包含文 拉法辛及各種纖維素聚合物之錠心形式；該錠心係以至少 由二種聚合物組成之聚合劑塗覆。組合物在錠心及膜衣中 包含許多（至少四種）特定及不同比例之不同的聚合物；此 使製備程序冗長及複雜。 目前，Pierre Fabre Medicament公司所銷售之成樂 TARDYFERON®係適用於治療鐵質缺乏。此產品以硫酸鐵 (II)為主，具有非常良好的耐受性、長時間穩定性(無亞鐵 氧化現象）且於生物中以持續方式釋放之優點。然而’所 用的其中一種賦形劑為動物來源之黏蛋白間質 (mucoproteose)。而黏蛋白間質造成了釋放性質及保護亞

S 6 1374035 鐵免於氧化為明確地。然而，使用動物性物質引起了無法 克服之缺點，例如微生物安全性、病毒安全性之問題及供 應上可能的困難。 因此，明顯的需要具有持續釋放活性成份之新穎的調 配物以克服醫藥或營養組合物中使用動物性物質之相關 問題，更特別是，當此活性成份為鐵質來源時。 【發明内容】 最後，本發明係關於以賦形劑組合物取代黏蛋白間質 與活性成份組合為主之醫藥或營養組合物，使該活性成份 能以持續方式釋放。 本發明亦關於其製備方法及其於製備持續釋放活性 成份之醫藥或營養產品之用途。 持續釋放本發明活性成份之醫藥或營養組合物，係包 括至少一種包膜顆粒；該包膜顆粒係由包含該活性成份之 粒子所組成並以至少二種膜衣塗覆，其特徵為其包含由下 列賦形劑所組成之組合： -至少一種具有低於或等於8%之四級銨基團莫耳百分比 之丙烯酸酯及曱基丙烯酸酯之共聚物(a)， -與具有大於8%之四級銨基團莫耳百分比之丙烯酸酯及 甲基丙烯酸酯之第二共聚物（b)組合， -(a)/(b)之重量比率為從60/40至80/20， -以組合物之總重量為基準，具有從2.5%至5.0%乾重量 比之（a)量。 7 1374035 包含於共聚物（a)及（b)中之四級敍基團係以不同的f 存在；使用該等聚合物使得所得到之膜衣有不同的滲透 性。當共聚物(a)本身之膜衣具有低滲透性時，而共聚物(b) 之膜衣則具有向參透性。 有利地，目前已發現賦形劑之選擇，特別是特定比例 之一種聚合物(a)及(b)使所得到的組合物具有持續釋放活 成份之特性用於供醫藥或營養目的之治療，更特別是當該 活性成份為鐵質來源時，用於治療及/或預防活性成份缺 乏。再者，未預期及令人意外地，已了解，該組合物亦展 現良好的穩定性並對活形成份之氧化提供了保護。 有利地，本發明化合物之二種聚合物（a)/(b)之重量比 率為70/30之順序，更有利地為65/35之順序。有利地， 以組合物之總重量為基準，共聚物重量比之量係為約 3.5%至約4.0%乾重比，且較佳地，以組合物之總重量為 基準，約3.9%乾重比。 本發明共聚物（a)中四級銨基團之莫耳百分比，較佳地 為從約2%至約8%，更佳地為從約4%至約6%,而又更佳 地為約5%。有利地’共聚物（a)係選自包含丙摊酸酯及甲 基丙烤酸酯共聚物之基團，而更有利地，其為Eudragit RS30D® 〇 本發明共聚物(b)中四級銨基團之莫耳百分比，較佳地 為從約8%至約12%’更佳地為從約9%至約η%，而又更 佳地為約10%。有利地，共聚物(b)係選自包含丙烯酸酯及 甲基丙烯酸酯共聚物之基團’而更有利地，其為巨如/ 8 RL30D® 〇 氣介外地’本發日月所述之組合物亦使活性成份對抗 =現象之保護參數得％留。本發明整個令人驚舒的方 *·、、不需要抗氧化劑來確保活性成份之安定性。 _圖2和圖3係以圖表顯示根據本發明實例1所製備的 了批次於36個月間所得到之安定性結果。圖2及3分別 係關於二價鐵之分析及總鐵質之分析。 再者，相較於使用動物性來源之黏蛋白間質，本發明 之^形劑調配物之優點有，特別是： -増進產品安全性，特別是病毒安全性； _，進與較容易取得原料有關之工業上可能性； 文王的工業製程，因為從動物來源之原料卒取以得到黏 蛋白間質已不再需要。 本發明組合物之另一優點為該組合物，在數量及品質 上’比專賣藥TARDYFERON®需要較少的賦形劑，其在此 情況下反映了較低的成本價格。 月_】述的圖式顯示由以硫酸鐵(Η)為主作為單一活性成 伤來源之本發明組合物開始，所得到的結果。然而，將本 ，明利益延伸至任何包含具所欲組合持續釋放性質之醫 藥、營養、化妝或獸藥活性成份之組合物，係為可能合理 之臆測。可提及的有例如，憂鬱劑、解熱劑、維生素及抗 發炎劑。活性成份較佳地係由礦物質及微量元素組成之群 中選出，以個別或混合物的形式來使用。 有利地’礦物質為鹽或複合物形式之鐵(II)或（III)來 1374035

源。更有利地，鐵鹽係由硫酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸 鹽、抗壞血酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、甘油磷酸鹽及鐵依 地酸鹽（feredetate)組成之群中選出。 又更有利地，該活性成份為硫酸鐵(Π)。 更有利地，該鐵複合物係由鐵-葡聚醣、鐵-聚麥芽糖 及鐵-蛋白質複合物組成之群中選出。 有利地，該組合物包令—或多種選自稀釋劑、結著 劑、潤滑劑、抗結塊劑、增塑劑之醫藥或營養上可接受之 物質，以個別或混合物的形式來使用。 在本案例中，增塑劑有利地係由乙醯基檸檬酸三丁 酯、乙醯化脂肪酸甘油酯、蓖麻油、癸二酸二乙酯、甘油、 單硬脂酸甘油、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、聚環氧乙烷/ 聚環氧丙烷共聚物、丙二醇、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙 酯所形成之群中選出，以個別或混合物的形式來使用，且 較佳地為檸檬酸三乙酯。 有利地，稀釋劑係由纖維素及乳糖所形成之群中選 出，且較佳地為纖維素。 有利地，黏合劑係選自麥芽糊精及聚維酮 (povidones)，且較佳地為麥芽糊精。 本發明亦關於持續釋放活性成份之醫藥或營養調配 物形式之本發明組合物之用途。更特而言之，本發明係關 於此調配物於治療及/或預防活性成份缺乏之用途，且更 特別是礦物質或微量元素缺乏。 本發明範圍中之術語「醫藥」係包括用於製備可供人 10 1374035 類醫藥以及動物醫藥中預防性或治療性治療之醫藥品之 調配物。 更特而言之，在本案例中，當該活性成份為鐵質來源 時，本發明組合物係用於製備可供治療/或預防有或無貧 血之鐵質缺乏之醫藥品。 更特而言之，鐵質缺乏為鐵缺乏貧企。又更特而言 之，該鐵質缺乏貧血係發生於懷孕婦女；及此用途係用於 當無法確保飲食攝取足夠的鐵時°

有利地，本發明組合物其特徵為口服之形式。 口服形式較佳地係選自錠劑、明膠膠囊、膠囊、供吸 入之片劑及用於可飲用懸浮液及糖聚之散劑。 最後，本發明係關於用於製備本發明醫藥或營養調配 物之包膜顆粒之方法，其特徵為其包含下列步驟：

1) 於混拌器中，以二種共聚物（a)和(b)之水性分散液塗覆 上活性成份，其中（a)/(b)之重量比率為從60/40至 80/20，以組合物之總重量為基準，（a)量為從2.5。/0至 5.0%乾重量比， 2) 將1)中所得到的顆粒弄碎， 3) 將2)中所得到的顆粒乾燥至水分殘餘量低於或等於 3.5%， 種 4)將3)中所得到的乾燥顆粒置於流體化之空氣床，以二 共聚物（a)和(b)之水性分散液喷霧塗膜，而（a)/(b)之重^ 比率為從60/40至80/20，以組合物之總重量為基準 量為從2.5%至5.0%乾重量比 Ι37Φ035 5) 將4)中所得到的包膜顆粒乾燥至水分殘餘量低 於3.5%， -、义号 6) 將乾燥的顆粒粒度分級及分類。 本發明方法之基本性質為其僅使用水作為溶劑。 助了該方去之施行並於製造㈣保護操作 用 機溶劑相關之潛在危險。 光、使用有 因此本發明係涉及二個主要步驟丨)和A)。該活 劑沉積在特別包含;粒::」。係指-層薄膜生成 步驟1)至3)得到第—顆粒，其特沒 分在步驟3)终了時# 為此口物之殘餘水 約: ^於約3.5%，而較佳地為從 鼠咖、拌^所狀混摔器為 器。在本發明一特別之實已等混拌 裝有篩網之震動製粒機中進行，装二驟2)，破碎步戰係在 之功能而定。隨後之乾燥步驟可以2大小係以所欲規格 知之方式來進行··爭M 各種熱習本項技術者已 中進行。 s之，乾燥係在流體化之空氣床 步驟4)和5)得到第二顆粒 分在步驟5)終了時為低於或等於、纟、f徵為混合物之殘餘水 約2.5%至约3.5%。 ， 3.5% ’而較佳地為從 有利地，步驟6)係在 其網眼大小係以所欲規 处’之震動製粒機中進行， 得之功能而定。 1374035 亦可將步驟6)終了時所得到之顆粒直接包裴成粉末 形式’例如供可飲用懸浮液或供糖漿使用。 ” 在本發明一特別之實施例中，係將步驟6)终了所得到 之顆粒潤滑。因此，粒度分級後，將至少一種選自醫藥咬 營養領域令習用之潤滑劑之潤滑物質導入震動製粗機^ 中’更特而言之，該潤滑物質為滑石及二山俞酸甘油自旨之 混合物。 然後可將上述顆粒包裝成，例如錠劑、明膠膠囊或供 吸入之片劑。在此情況下’需要另一將顆粒壓縮之步驟以 得到錠劑或供吸入之片劑。 在本發明一特別之實施例中，本發明步驟1)及4)中共 聚物（a)和（b)之重量比率相同。 本發明分法之步驟4)亦可連續進行多次並因而得到 一多層系統，亦即由步驟1)至3)活性成份之顆粒，以及然 後步驟4)之連續多層所組成之系統。根據活性成份之所欲 的釋放性質使用此系統。 【實施方式】 下列實例係以非限定實例之方式提供。 實例1 :以硫酸鎧(II)為主之本發明醫藥組合物 原料 1疑劑之單位配方 硫酸鐵(II) 適量供80 mg的元素鐵 麥芽糊精 25.00 mg 13 1374035 微晶纖維素 適量供350 mg錠劑 Eudragit RS 30 D® (含30%乾物質之水性懸浮液） 45.67 mg Eudragit RL 30 D® (含30%乾物質之水性懸浮液） 19.50 mg 滑石 7.80 mg 二山俞酸甘油酯 8.00 mg 檸檬酸三乙酯 3.90 mg 純水 適量 總單位重量 350 mg以乾重表示 實例2 :用於製備具有實例1中所示之組合物之本發明方 法之實施例 A) 乾式混合 將下列導入FIELDER®混拌器中： •-硫酸鐵(II) -麥芽糊精 -微晶纖維素。 於低速下混拌10分鐘，得到均質之混合物。 B) 製備膜衣懸浮液 將下列導入足夠容量之容器t: -64%之Eudragit®混合物，Eudragit RS 30 D®/Eudragit RL 30D®重量比率約65/35，先經由網眼0.4 mm大小之篩網 14 1374035 過濾 -檸檬酸三乙酯（20%之Eudragit®量，每錠以乾重表示）。 混合係以中等的攪拌速度攪拌10分鐘來進行。 CV塗膜 混合物A)之塗膜係以懸浮液B)來進行。 -内層塗膜時間=約20分鐘。 若需要，將純水加到膜衣中，直到得到能造粒之團塊。 D) 破碎 將濕團塊於裝有3.15 mm大小網眼之篩網之震動製粒 機中弄碎。 E) 乾燥 將破碎的顆粒於流體化之空氣床中乾燥至乾燥顆粒 之殘餘水分為2.5%至3.5%。 F) 粒度分級 將E)中乾燥之顆粒於裝有1.5 mm大小網眼之篩網之 震動製粒機中作粒度分級。 G) 於流體化之空氣床中置備膜衣懸浮液 將下列導入足夠容量之容器申： -36%的Eudragit®混合物，Eudragit RS 30 D®/Eudragit RL 30 D®重量比率約65/35，先經由網眼0.4 mm大小之篩網 過濾、。 攪拌Eudragit®懸浮液然後將下列導入： - 滑石 -檸檬酸三乙S旨（20%的Eudragit®量，每敍：以乾重表示）。

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持續攪拌直到達到最佳的均質狀。 H)於流體化之空氣床中將顆粒塗膜 將F)中所得到的乾燥及經粒度分級的顆粒導入該流 體化之空氣床之容器中。 將G)中所製備之膜衣懸浮液（整個塗膜運作中其需穩 定攪拌）以下列參數喷霧至顆粒上： -入口空氣溫度：40°C -喷霧壓力：2巴(bar) -喷霧速率：300克/分鐘 -喷霧喷嘴直徑：1.2 mm. 將先前以流體化之空氣床塗膜之顆粒乾燥至包膜顆 粒之殘餘水分為2.5%至3.5%。 ⑴粒度分級 將包膜顆粒於裝有1.5 mm大小網眼之篩網之震動製 粒機中進行粒度分級。 (J)潤滑 粒度分級後，將下列導入裝有1.5 mm大小網眼之篩 網之震動製粒機中： -滑石 -二山愈酸甘油自旨。 進行混合25分鐘。 得到如下之顆粒大小分布： 100%之顆粒<1.5 mm 30% 之顆粒>0.71 mm 16 1374035 50%之顆粒<0.355 mm， 平均直徑為從0.25 mm至0.355 mm。 K)壓縮 將經潤滑之顆粒於裝有D9 R9模之旋轉打錠機中壓 縮。藥學拮術彖數： -平均硬度（於Pharmatest®型PTB 301中進行測量）：63 N (最大71 N，最小51 N) -脆度：100轉（0.14%)(脆度之試驗係根據歐洲藥典 (European Pharmacopoeia)現行版本之 monograph 2.9.7)。 【圖式簡單說明】 由下列說明，參照伴隨顯示本發明非限定實例之圖 示，將更能了解本發明，及其目標、優點和特性將能更明 破顯而易見，其中： 圖1係顯示根據本發明實例！所製備之二批件 及G94(A)，及具黏蛋白間f tardyfer〇n Τ—Υ_Ν⑪有關之最小及最二^ :買J 注意，硫酸鐵⑧(11)在本發明組合物中之溶解U TA浙FE歷⑧之二Μ㈣狀轉性質質近二 論為’本發明組合物能得到所欲的釋放性質。 ° 圖2係顯示三價織（由亞鐵氧化所產生）對時間之分 17 t ·、二價鐵之測量，以每鍵劑mg表示’係在〇、3、6、9、 之妒^、24及％個月由得自上述相同批件〇93(Λ)及（) 灸^開始，來進行。應注意所得到的結果皆在利用有關 制^買藥TARDY服ON⑧規格之3 〇邮每鍵之最大限 ’ SUb在本發明組合物巾，亞㈣化為三價鐵並不 』者。此結果展現所狀組合物其抗氧化之意外的保護效 應。 最後’圖3顯示該專相同的二批件G93 (△)及g94(_) 對時間之良好的穩定性。包含在該等錠劑中之總鐵質，以 每鍵mg表示’係於不同的時間T所分析(〇、3、6、9、12、 18、24及36個月）。有關參照專賣藥tardyferqn®之 規格指出，每錠之鐵量必須從76至84 mg。應注意，所 有進行的分析係完全在值之範圍内。結論為本發明之組合 物中總鐵質無明顯的流失。

Claims (1)

1. 曰修(更)正本

   專利申請案第95144284號 ROC Patent Appln. No. 95144284 修正後無劃線之中文申議專利範圍替換本-附件(二） Amended Claims in Chinese - End, ΠΠ (民國丨0丨年7月3曰送呈> (Submined on July 3,2012) '申請專利範圍： 種包含至少一種具持續釋放鐵鹽之包膜顆粒之醫藥 或營養組合物，該包膜顆粒係由包含該鐵鹽之粒子所 •組成並以至少二種膜衣塗覆，其特徵為其包含由下列 賦形劑所組成之組合： 至少一種共聚物（a):聚（丙烯酸乙酯-共-曱基丙烯 酸曱酯·共·氯化曱基丙烯酸三甲基銨基乙酯） 1:2:〇:l(EudragitRS30D®)，其具有低於或等於8%之 四級銨基團莫耳百分比， 與第二共聚物（b)組合：聚（丙烯酸乙酯-共-甲基丙 烯酸甲酯-共-氯化甲基丙烯酸三曱基銨基乙酯） 1:2:〇:2(EudragitRL3〇D®)，其具有大於8%之四級銨 基團莫耳百分比， -⑷/(b)之重量比為從60/40至80/20， -以、组合物之總重量為基準，具有從2 5%至5.0%乾重 1比之（a)量。 2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其特徵為該鐵鹽為鐵 (Π)或鐵(III)之形式。 3. 如申請專利範圍第2項之組合物，其特徵為該鐵鹽係由 硫酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、抗壞血酸鹽、草 酸鹽、琥ίό酸鹽、甘油磷酸鹽及鐵依地酸鹽（feredetate) 組成之群中選出。 4_如申請專利範圍第1項之組合物，其特徵為該鐵鹽為硫 酸鐵(II)。 5.如申請專利範圍第1項之組合物，其特徵為其不含抗氧 1374035 · 化劑。 6. 如申請專利範圍第1項之組合物，其特徵為該共聚物（a) 中四級銨基團之莫耳百分比為從2%至8%。 7. 如申請專利範圍第6項之組合物，其特徵為該共聚物（a) 中四級銨基團之莫耳百分比為5%。 8. 如申請專利範圍第1項之組合物，其特徵為該共聚物（b) 中四級銨基團之莫耳百分比為從8%至12%。 9. 如申請專利範圍第1項之組合物，其特徵為該共聚物(b) 中四級銨基團之莫耳百分比為10%。 10. 如申請專利範圍第1項之組合物，其特徵為最終的組合 物中（a)/(b)重量比為70/30。 11. 如申請專利範圍第1項之組合物，其特徵為最終的組合 物中（a)/(b)重量比為65/35。 12. 如申請專利範圍第1項之組合物，其特徵為以組合物之 總重量為基準，共聚物（a)之量為從3.5%至4.0%乾重量 比。 13. 如申請專利範圍第1項之組合物，其特徵為該賦形劑之 組合係包括稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、抗結塊劑、增 塑劑，以個別或混合物之形式來使用。 14. 如申請專利範圍第13項之組合物，其特徵為該增塑劑 係由乙醯基檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙 醯化脂肪酸甘油酯、蓖麻油、癸二酸二乙酯、癸二酸 二丁酯、甘油、單硬脂酸甘油、三乙酸甘油酯、聚乙 二醇、聚環氧乙烷/聚環氧丙烷共聚物、丙二醇、擰檬 酸三丁酯、檸檬酸三乙酯所形成之群中選出，以個別 20 1374035 · 或混合物的形式來使用。 15. 如申請專利範圍第14項之組合物，其特徵為該增塑劑 係檸檬酸三乙酯。 16. 如申請專利範圍第13項之組合物，其特徵為稀釋劑係 由纖維素及乳糖所形成之群中選出。 17. 如申請專利範圍第16項之組合物，其特徵為稀釋劑為 纖維素。 18. 如申請專利範圍第13項之組合物，其特徵為該黏合劑 係由麥芽糊精及聚維酮所形成之群中選出。 19. 如申請專利範圍第18項之組合物，其特徵為該黏合劑 為麥芽糊精。 20. —種如申請專利範圍第1至19項之組合物於製備持續 釋放活性成分供治療及/或預防鐵質缺乏之醫藥或營 養產品的用途。 21. —種如申請專利範圍第1至19項之組合物於製備醫 藥、營養、化妝或獸藥產品供治療及/或預防礦物質及 微量元素缺乏之用途。 22. 如申請專利範圍第21項之用途，其特徵為該醫藥、營 養、化妝或獸藥製備物為口服形式。 23. 如申請專利範圍第22項之用途，其特徵為該口服形式 係選自錠劑、明膠膠囊、膠囊、供吸入之片劑及用於 可飲用懸浮液及糖漿之散劑。 24. —種如申請專利範圍第3至19項之組合物於製備供治 療及/或預防有或無貧血之鐵質缺乏之醫藥品的用途。 25. —種如申請專利範圍第3至19項之組合物於製備供治 21 =及/或獅鐵質缺乏貧血之醫藥品的用途。 種如申印專利^圍第3至19項之組合物於製備供治 =及/或預防tH孕婦女當無法確錢食攝取足夠的鐵 2之鐵質缺乏之醫藥品的用途。 7人ί製備如申請專利範圍第1至19項之醫藥或營養組 。之方去’其特徵為其包含下列步驟： t摔⑦巾’以二種共聚物(a)和⑻之水性分散液 鐵鹽’其中（a)/(b)之重量比率為從60/40至 ，1^且合物之總重量為基準）量為 至5.0%乾重量比， 2) 3) 4) 將1)_所得到的顆粒弄碎， 將2)_所得到的顆粒乾燥， 以付到的乾燥顆粒置於流體化之空氣床， 中⑷^ 水性分散液喷霧塗臈，其 重里比率為從60/40至80/20，以袓人铷 之總重量為基準 以.、且&物 比 28 XT1忡所得到的包膜顆粒乾燥。 • °申琦專利範圍第27項之方法，1 使用有機溶劑。 ，、特徵為其並不涉及 29.如申請專利範圍第㈣之方法 4)中（a)/(b)之重量㈣相同。，、彳㈣②步驟〇及 3〇 利範圍第27項之方法，其特徵為所得到之顆 式。 入用心汗液或糖漿用之粉末 (a)里為仉3.5%至5.〇〇/〇乾重量 22 1374035 - 31. 如申請專利範圍第27項之方法，其特徵為其包含另一 個將顆粒潤滑之步驟，以得到錠劑、明膠膠囊或供吸 入之片劑。 32. 如申請專利範圍第27項之方法，其特徵為其包含另一 個將顆粒壓縮之步驟，以得到錠劑或供吸入之片劑。 33. 如申請專利範圍第27項之方法，其特徵為步驟4)係連 續進行數次。

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