TWI361693B - Novel use of peptide compounds for treating essential tremor and other tremor syndromes - Google Patents

Description

1361693 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於一類肽化合物於治療特發性震顫和其他震 顫徵候群上之用途。 【先前技術】 已知某些肽類展現出對中樞神經系統（CVS)之活性， 並可用來治療癲癎和其他CVS失調。這些描述於美國專 利第5,3 78,729號中之肽類具有式（la):

式（la) R爲氫、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳 基低碳烷基、雜環基、雜環基低碳烷基、低碳烷基雜環 基、低碳環烷基、低碳環烷基低碳烷基，且R爲未經取代 或經至少一個拉電子基或予電子基取代； R!爲氫、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基低 碳烷基、芳基、雜環基低碳烷基、雜環基、低碳環烷基、 低碳環烷基低碳烷基，該等基各別爲未經取代或經一個予 電子基或拉電子基取代；且 R2和R3各別爲氫、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔 -4- (2) (2)1361693 基、芳基低碳烷基、芳基、雜環基、雜環基低碳烷基、低 碳烷基雜環基、低碳環烷基、低碳環烷基低碳烷基或Ζ-Υ，其中112和r3可爲未經取代或經至少一個拉電子基或 予電子基取代；Z爲0、S、S(〇)a、NR4、PR4或化學鍵； Y爲氫、低碳烷基、芳基、芳基低碳烷基、低碳烯 基、低碳炔基、鹵基、雜環基、雜環基低碳烷基，且 Y 可爲未經取代或經至少一個予電子基或拉電子基取代，唯 其當Y爲幽基時，Z爲化學鍵，或者 ZY —起爲 NR4NR5R7、NR4〇 R5、ONR4R7、OPR4R5 、PR40Rs、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5 或 PR4SR7、 nr4pr5r6 或 pr4nr5r7， NR4C-R5 , SCRs ' NR4C-ORS . SC-ORs； 〇 0 o o r4 ' r5及r6各別爲氫、低碳烷基、芳基、芳基低碳 烷基、低碳烯基或低碳炔基，其中R4、R5及R6可爲未經 取代或經至少一個拉電子基或予電子基取代；且 R7 爲 R(i 或 coor8 或 cor8; r8爲氫或低碳烷基或芳基低碳烷基，且該芳基或烷 基可爲未經取代或經至少一個拉電子基或予電子基取代； 且 η爲1 - 4 ;且 a 爲 1 -3 〇

美國專利第5,773,475號亦揭示其他可用於治療CNS -5- (3) (3)1361693 失調的化合物。這些化合物爲具式⑴3)之N_苄基-2-胺基-3-甲氧基-丙烯胺：

式（Ila) 其中

Ar爲未經取代或經鹵基取代之芳基；爲低碳烷氧 基；且 R1爲甲基。 美國專利第5,3 7 8,729號和美國專利第5,773,475號 倂爲此文之參考資料。然而，這些專利中無一描述這些化 合物於治療特發性震顫和其他震顫徵候群上之用途。 W0 02/074297關於式（iIa)之化合物（其中Ar爲苯 基’其可經至少一個鹵基取代，r3爲含有！_3個碳原子之 垸氧基’且R!爲甲基）於製備供治療與周圍神經病變 疼痛相關之異處疼痛的藥學組成物上的用途。 WO 02/074784關於顯示出可降低痛覺刺激性質的式 (1 a)或/及式（II a)之化合物於治療不同類型之急性和慢性疼 痛（尤其是非神經病變性發炎之疼痛，如類風濕性關節炎 疼痛或/及次發性發炎性骨-關節炎疼痛）及其症狀上的用 途° 震顫係指身體部分之節律性搖動，且被界定爲一種因 -6- <3 (4) . (4) .1361693 拮抗肌交替或不規則地同時收縮而導致之身體部分的不隨 意、節律性顫動。震顫爲不隨意運動中最常見之型式。幾 乎所有個體在其一生中均曾在某時點上感受過震顫：然 而，僅有一小部分感受過震顫者會尋求醫療上之特別處 理。震顫可能由正常（生理學上的）或病理過程產生，且可 由其病因學或現象學（即激動狀態、頻率、幅度、波形）來 表現其特徵。除了影響臉部者外，震顫通常由移動之身體 部分所包圍的關節來界定或說明其特徵。 用來描述震顫之臨床現象學的描述名詞包括靜止震顫 和動作震顫（見表1)。靜止震顫係當肌肉非隨意地活化時 發生，然而動作震顫係在肌肉隨意收縮時出現。亞型包括 姿勢震顫、動時震顫和等長震顫。姿勢震顫係在隨意地維 持對抗重力之位置時出現。動時震顫可在任何型式之隨意 0動作時發生。意向性震顫或末端震顫係指有目的之動作 胃近結束時的動時震顫加劇。 (5) 1361693 表1.藉臨床現象學分類之震顫 靜止震顫 在骨骼肌肉非隨意地活化，且相關身體部分可對抗重力受到完全支 撐時出現。與巴金森氏症、次發性巴金森氏徵候群、遺傳性下巴顫 抖及嚴重特發性震顫(ET)相關。通常可被隨意之肌肉收縮壓抑。 動作震顫 在任何隨意之肌肉輸時發生，且包括姿勢、運動、工作或位置-特異性，或等長震顫之任何組合。 姿勢震顫 在隨意地維持對抗重力之姿勢時出現的動作震顫。與ET、原發性 直立性震顫、生理性和增強之生理性震顫、藥物-誘導性和毒性震 顫、神經病性震顫、小腦性頭部震顫(顛搖)及張力障礙性震顫相 關。 動時震顫 在任何型式之隨意動作時出現的動作震顫，包括由視覺或非視覺指 引之動作，如：說話、將水倒入杯中或手指·至-鼻之試驗。與ET、 典型小腦性震顫(如：在多發性硬化、梗塞中所見者）、張力障礙性 震顫、藥物-誘導性或毒性震顫及中腦損傷，包括：動力或未端震 顫(其在有目的之運動時發生），和單純性動時震顫(其在無目的之動 作時出現）。 工作·或位置_ 特異性震顫 在進行高度特定的、複雜的運動(如：寫作、說話或笑)時出現的動 時震顫。包括原發性寫作震顫和孤立性聲音震顫。 等長震顫 在對抗堅硬不動之物體的隨意肌收縮（如：握拳或對水平之平面彎 曲腕部)時出現的動時震顫。 震顫還可由解剖分佈（如：頭部’包括：下巴、臉 部、舌頭或腭，或上肢或下肢）；頻率；及同時存在之神 經學狀況，使用導致震顫之藥物或其他引發狀態來作進一 步描述。 震顫之種類超過20種。特發性震顫（ET)爲最常見 〆 ^ -8- '、° (6) (6)1361693 者。 ET爲最普遍之神經運動失調。估計ET之盛行率爲巴 金森氏症（PD)的10至20倍，影響美國500萬以上至 1000萬人口。過去，此種情況通常稱爲"良性特發性震顫 "。然而，許多專家認爲使用"良性"一詞並不恰當，因其 可能不正確地將ΕΤ對失能、殘障和生活品質的影響降至 最低。 由於根據病原學或病理生理學因子來實際分類震顫並 不可行，震顫硏究通常需倚賴臨床分類。震顫之臨床分類 可根據： •臨床現象學 •解剖或局部解剖學分佈 •促進震顫之活性 •以每秒之週期數測得的相關震顫頻率 •醫學和藥物病史及臨床評估（β卩’偵測倂發之神經 病變狀況、藥物-誘導性或毒性震顫’等）。 ΕΤ臨床分類之定義爲一種進行性 '漸進的過程。現 已提出數種分類方案，包括：1997年運動失調協會（MDS) 對震顫的一致陳述 （Consensus Statement of the Movement Disorder Society(MDS) on Tremor in 1 99 7)(見 表2)。 -9 - (7)1361693 表2.運動失調協會之一致陳述 典型 ET :涵 蓋標準 1·涉及手和前肢之兩側、大姿勢的或動 時震顗 2.震顫持續且目視可見 典型 ET :排 除標準 1. 其他不正常之神經徵象（尤其是張力障 礙） 2. 出現已知原因之增強的生理學震顫 3·心理性震顫之病史或臨床證據 4. 突然開始或逐步退化的有力證據 5. 原發性直立性震顫 6. 孤立性聲音震顫 7·孤立性工作或位置-特異性震顫 8. 孤立性舌頭或下巴震顫 9. 孤立性小腿震顫 ET亦必須與其他特殊震顫類型分別。這些包括增強 之生理性震顫、藥物-誘導性、毒性、張力障礙性，或巴 金森氏症震顫。例如：ET中之孤立性頭部震顫必須從可 在至多4 0 %之頸部張力障礙患者中所見到的頭部震顫排 除。在ET患者中，頭部震顫的特徵爲有節律之規則擺 動，然而，與頸部張力障礙相關之頭部震顫則傾向不規 則，發生時伴隨著頭部或下巴傾斜，且隨著位置改變而強 度不同。ET和巴金森氏病震顫之特徵爲姿勢、動時和靜 止震顫組成。然而，傳統上，PD之主要特徵爲隨著動作 減弱之靜止震顫，然而，ET通常爲靜止時減弱之姿勢/動 時震顫。另外，PD幾乎從未涉及頭部或聲音震顫，但可 能牽涉下巴和口周圍構造。 除了典型ET外，MDS —致標準根據特殊震顫要素之 -10- (8) (8)1361693 臨床觀察描述數種其他徵候群。這些徵候群的震顫分類在 ET之辨識診斷中很重要，其包括下列： •生理性震顫。一種正常現象，生理性震顫係發生在 所有收縮肌肉群中。在肌電圖測定（EMG)中可在頻率範圍 8至12Hz之範圍內靈敏地偵測到此震顫。雖然以肉眼不 易見到，但當將手指堅定伸展，並在手上放一片紙時常可 偵測到此生理性震顫。 •增強之生理性震顫或達到可偵測程度之強化的生理 性震顫。生理性震顫可在壓力、焦慮、疲倦、運動、冷、 飢餓、使用興奮劑、戒除酒癮或代謝障礙，如：低血糖症 或甲狀腺機能亢進之情況下增強。 •未定之震顫徵候群。具有符合典型ET標準之不 確定震顫徵候群，但還具有其他不足以用來診斷另一種神 經失調之神經學徵兆的患者。 •原發性直立性震顫。在站立時出現在下肢、軀幹， 以及，可能上肢肌肉，但坐下或斜倚時則無之姿勢震顫。 在大部分患者中，直立性震顫在走路時會受抑制。如 EMG上所見，直立性震顫之特徵爲對側和同側肌肉（主要 爲下肢）之高頻率’ 13至18Hz乘載之同步運動單位活 動。 •張力障礙性震顫。雖然尙未達成關於張力障礙性 震顫徵候群之定義的共識，但MDS —致標準之作者已提 出在此大類別內之數種定義。例如：”張力障礙性震顫"主 要係指在受張力障礙影響之身體部分中發生的姿勢和動時 -11 - (9) (9)1361693 震顫。 •工作和位置-特異性震顫。這些震顫係在執行特 殊、高度限定之運動活動時發生。其包括定義爲僅在或主 要在寫作時發生，但不會在其他手部活動時發生的原發性 寫作震顫；職業性震顫，如：影響運動員或音樂家之特殊 震顫；或孤立性聲音震顫。 •巴金森氏震顫徵候群。即，在PD患者中出現的病 理性震顫。PD爲一種緩慢進展之中樞神經系統（CNS)退化 性疾病，其特徵爲震顫（主要爲靜止震顫）、僵硬和運動徐 緩或緩慢，及行動不良。雖然靜止震顫爲PD之診斷標 準’但亦可能出現其他型式之震顫。 •小腦震顫徵候群。爲單純或原發性意向性震顫，其 頻率絕大多數小於5Hz，可能與姿勢震顫（但非靜止）一起 發生。"小腦的"和”意向性"震顫等詞常交換使用。 •霍姆斯震顫。傳統上稱爲紅核震顫或中腦震顫，霍 姆斯震顫之定義爲由影響小腦丘腦和多巴胺能系統一如： 涉及腦幹、小腦和丘腦’以及，可能，其傳導道之損傷所 引起的徵狀性靜止震顫、意向性震顫和可能之姿勢震顫。 •腭震顫。這些軟腭之律動可能或可能不會在腦幹和 小腦損傷，以及相關之橄欖體假性肥大後出現。 •神經病性震顫徵候群。某些周圍神經病變，尤其是 血中伽瑪球蛋白異常性神經病變常結合震顫，主要爲受影 響之肢體的動時震顫和姿勢震.顫。 •藥物-誘導性及毒物性震顫徵候群。用於治療其他

-12- (S 1361693 do) 醫學狀況之藥劑可能引起震顫。這類藥品可能包括茶鹼、 丙戊酸鹽、鋰、三環形抗憂鬱藥、致類神經病病狀劑、擬 交感神經作用劑、安非他命、類固醇、某些用來治療內分 泌和代謝疾病之作用劑，或其他多種作用劑。毒物性震 顫，如：於錳、砷或汞中毒，或毒藥中毒中所見者，與其 他神經徵狀一起發生，如：步伐紊亂、僵硬、緊張度異 常、運動失調、構音困難、惑亂，等》 •精神性震顫。此型震顫可由軀體症狀，出現不相干 之神經學徵候和突然開始震顫或復發的病史聯想。 •肌律。在腦幹受損之患者中可見到之2至4Hz的緩 慢震顫。 ET之確切機制目前仍未知。目前並未測定出清楚之 CNS病理學或構造上之損傷。然而，已有數種病理生理學 理論提出產生震顫之振動的中樞來源。更具體地說，ET 被認爲是從中樞網內之中樞擺動活動或進入擺動模式之細 胞群產生。在此模型中，在互相聯繫之神經系統內的振動 環中，橄欖體-小腦-紅核環中之振動可釋出正常之抑制作 用，並使脊髓反射環振動。還有一種理論提出：伸展環迴 路以及CNS內之迴路可變得不穩定，而使肌肉收縮（中樞 擺動），或結合伸展環以及CNS迴路二者以產生如ET中 之震顫。 末梢因子亦可促成震顫。β-腎上腺素激導性阻斷劑， 如：心得安可能經由末梢Θ 2腎上腺素受體來減弱ΕΤ和 生理性震顫（ρτ)。另外’靜脈內和動脈內腎上腺素可經由 -13- (11) 1361693 末梢前肢02腎上腺素受體來增強生理性震顫，而被心得 安阻斷。然而，；5 -阻斷劑亦可影響中樞傳導道。 由於某些治療劑可能具有解除震顫效果，藥物治療可 爲任何具失能震顫之ET患者的合理選擇。大部分患者可 受惠於藥物治療’且多數患者可感受到震顫明顯減弱（見 表3)。然而，僅有少數完全退去震顫。另外，—些接受 長期治療之患者可能有耐受性’這表示可能隨著時間而增 加震顫之嚴重性。

-14- (S ) (12)1361693

表3.選出之ί 時發件震顫的藥物治療選項 藥物 預防措施和副作用 評註 /3阻斷劑 氣喘、心搏徐緩、心臟衰竭或 糖尿病患者應避免(治療可能會 遮蔽低血糖症之徵狀）；可能造 可作爲第一線藥物；年輕 患者耐受性最佳 鹽酸心得安 最常用之第一線藥物 美托洛爾(metoprolol) 成年長者明顯之億喪失和惑 亂 替換心得安作爲第一線藥 物 抗抽搐劑 去氧苯比妥 可能引起像流行感冒之徵狀、 運動失調和昏昏欲睡 可作爲第一線藥物：即使 在對/9阻斷劑無反應之患 者體內亦可能有效 加巴潘汀(gabapentin) 可能引起輕微之昏昏欲睡、頭 痛和腹部不適 可作爲第二線藥物；在年 長者體內之耐受性佳 苯並二氮箪類 可能引起惑亂、昏昏欲睡、運 動失調、低血壓和窒息 可作爲第二線藥物，尤其 是可用於因焦慮而惡化之 震顫中 氯硝安定 同上 最普遍之用於特發性震顫 之開立的苯並二氮罩處方 苯甲二氮罩 同上 鈣道阻斷劑，如：尼莫 地平(nimodipine)或尼卡 地平(nicardipine) 可能引起低血壓 若第一線和第二線藥物失 敗時可作爲一種選項 碳酸酐酶抑制劑 若桌一線和第二線藥物失 敗時可作爲一種選項 醋甲唑胺 (methazolamide) 可能引起明顯之感覺異常、腹 部不適和昏昏欲睡 副作用可能限制其有效 性；可能對聲音和頭部震 顫有益 . 托批醋(Topiramate) 可能引起輕微之感覺異常、腹 部不適和昏昏欲睡 抗抽搐劑；較醋甲唑胺之 耐受性佳 -15- (13) (13)1361693 使用這些藥物可在ET患者中取得不同程度之控制。 然而’這些作用劑無一可嘉惠每一位患者。一般而言，第 一線治療伴隨著副作用，尤其在爲共同倂發症所苦之年長 患者中。由於ET之發病率隨著年齡增加，因此，缺少有 效且安全之治療。 【發明內容】 式（lb)或/及式（lib)之化合物於治療震顫上的用途未曾 被報導過。因此’本發明關於式（lb)或/及式（lib)之該化合 物於製備用於預防、緩和或/及治療震顫之藥學組成物上 的用途，這些震顫包括，但不限於：特發性震顫、生理性 震顫、增強之生理性震顫、未定之震顫徵候群、原發性直 立性震顫、張力障礙性震顫、工作-及位置-特異性震顫、 巴金森氏震顫徵候群、小腦震顫徵候群、霍姆斯震顫、腭 震顫、神經病性震顫徵候群、藥物-誘導性及毒物性震顫 徵候群、精神性震顫、肌律、靜止震顫、動作震顫、姿勢 震顫、動時震顫、工作-或位置-特異性震顫或/及等長震 顫。 令人驚訝地’施用化合物（lb)或/及（lib)，尤其是（R)-2 -乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺（SPM 927)時可減低大 鼠體內由二氫駱駝蓬鹼（harmaline)所引起之震顫的强度和 總期間。再者，注射二氫駱駝蓬鹼後開始震顫之潛伏期顯 著增加。這些結果表示SPM927可用於治療震顫。 一種根據本發明之化合物具有通式（lb) -16- (14) (14)丄岣1693 R*

式（lb) 其中 R爲氫、低碳院基、低碳燃基、低碳炔基、芳基、芳 _低碳烷基、雜環基、雜環基低碳烷基、低碳烷基雜環 @ '低碳環烷基或低碳環烷基低碳烷基，且R爲未經取代 @經至少一個拉電子基或/及至少一個予電子基取代；

Ri爲氫、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基低 赎院基、芳基、雜環基低碳烷基、低碳烷基雜環基、雜環 _、低碳環烷基、低碳環烷基低碳烷基，該等基各別爲未 輕取代或經至少一個予電子基或/及至少一個拉電子基取 代； R2和R3各別爲氫、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔 基、芳基低碳烷基、芳基、鹵基、雜環基、雜環基低碳烷 基、低碳烷基雜環基、低碳環烷基、低碳環烷基低碳烷 基’或Z-Y ’其中Rz和r3可爲未經取代或經至少—個拉 電子基或/及至少一予電子基取代： z 爲 0、S、s(o)a、NR4、nr6·或 PR4 或化學鍵； Y爲氫、低碳烷基、芳基、芳基低碳烷基、低碳烯基、低 碳炔基、齒基、雜環基、雜環基低碳烷基、低碳烷基雜環 基’且Y可爲未經取代或經至少一個予電子基或/及至少 (S ) -17- (15) 1361693 一個拉電子基取代，唯其當 Y爲鹵基時，則Z爲化學 鍵，或 ZY —起爲 NR4NR5R7、NR4OR5 ' ONR4R7 ' OPR4R5 ' PR40R5 ' SNR4R7 ' NR4SR7 ' SPR4R5 ' PR4SR7 ' NR4PR5R6、PR4NR5R7 或 N + R5R6R7、 NR4C-R5 , SCRs ' NR4C-ORS ' SC-ORs ^ NR4NR5-C-OR6；

\\ II II II II o 0 0 o 〇 R。爲氫、低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，該等基 可爲未經取代或經至少一個拉電子基或/及至少一個予電 子基取代； R4、R5及R6各別爲氫、低碳烷基、芳基、芳基低碳 院基' 低碳烯基或低碳炔基，其中r4、r5及r6可各別爲 未經取代或經至少一個拉電子基或/及至少一個予電子基 取代：且 R 7爲r6或coor8或cor8，該r7可爲未經取代或 經至少一個拉電子基或/及至少一個予電子基取代； R8爲氫或低碳烷基或芳基低碳烷基，且該芳基或烷 基可爲未經取代或經至少一個拉電子基或/及至少一個予 電子基取代；且 η爲1-4 ;且 a 爲 1-3 。 較合適的爲，根據本發明之化合物具有通式（lib) -18- (S ) (16)1361693

0 Ra Ο 式（lib) 其中

Ar爲芳基，尤其是苯基，其爲未經取代或經至少一 個鹵基所取代；R3爲-CH2-Q，其中Q爲低碳烷氧基；且 Ri爲低碳烷基，尤其是甲基。 本發明亦關於含有根據式（lb)或/及式（lib)之化合物可 用於預防、緩和或/及治療震顫之藥學組成物，這些震顫 如’但不限於：特發性震顫、生理性震顫、增強之生理性 震顫、未定之震顫徵候群、原發性直立性震顫、張力障礙 性震顫、工作-及位置-特異性震顫、巴金森氏震顫徵候 群、小腦震顫徵候群、霍姆斯震顫、腭震顫、神經病性震 顫徵候群、藥物·誘導性及毒物性震顫徵候群、精神性震 顫、肌律、靜止震顫、動作震顫、姿勢震顫、動時震顫、 工作-或位置-特異性震顫或/及等長震顫。 "低碳烷基"一詞當單獨使用或與其他基團組合時爲含 有1-6個碳原子，尤其是1-3個碳原子之低碳烷基，且可 爲直鏈型或有支鏈的。這些基團包括甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、戊基、己基等。 "低碳烷氧基"爲含有1-6個碳原子，尤其是1-3個碳 原子之低碳烷氧基，且可爲直鏈型或有支鏈的。這些基團 包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第 -19- (17) 1361693 三-丁氧基、戊氧基、己氧基等。 "芳基低碳烷基"包括，如：苄基、苯乙基、苯 苯基異丙基、苯丁基、二苯甲基、1，1-二苯乙基、 苯乙基，等。 "芳基"一詞當單獨使用或與其他基團組合時係 6至18個環碳原子，以及至多共25個碳原子之芳 並包括多環芳族化合物。這些芳基可爲單環、雙環 或多環型，且爲稠合之環。此文所使用之多環芳族 係指含有10至18個環碳原子，以及至多共25個 之雙環和三環型之稠合的芳香環系。芳基包括苯基 芳族化合物’如：萘基、蒽基 '苯蒽烯基、奠基， 基亦包括如二茂鐵基之基團。芳基可爲未經取代， 述被至少一拉電子基或/及至少一予電子基所單 代。 "低碳烯基"爲含有2-6個碳原子及至少一個雙 基。這些基團可爲直鏈型或有支鏈的，且可爲： 型。這類基團包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、 基、2-丁烯基' 1-戊烯基、（ζ)_2-戊烯基、（Ε)-2-戊 (Ζ)-4-甲基-2-戊烯基、（Ε)-4-甲基-2-戊烯基、戊二 如：1，3-或2,4-戊二烯基，等。 "低碳炔基"一詞爲含有2-6個碳原子之炔基， 直鏈型或有支鏈的。其包括，如：乙炔基、丙炔基 炔基、2 -丁炔基、ι_戊炔基、2-戊炔基、3 -甲基-基、3-戊炔基、1-己炔基、2_己炔基、3_己炔基， 丙基、 指含有 基團， 、三環 化合物 碳原子 和多環 等。芳 或如下 或多取 鍵之烯 Ζ或 Ε 異丁烯 嫌基、 烯基， 且可爲 、1-丁 1 -戊炔 等這類 -20- (18) 1361693 基團。 ”低碳環烷基"一詞當單獨使用或與其他基團組合 時爲含有3-18個環碳原子’以及至多共25個碳原子 碳環烷基。環烷基可爲單環、雙環、三環或多環型， 些環爲稠合的。環烷基可爲完全飽合或部分飽合的。 包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、 基、環癸基、環己烯基、環戊烯基、環辛烯基、環 基、萘烷基、氫茚基、茚蟎基、小茴香基、哌烯基、 基，等。環烷基包括順式或反式型式。環烷基可爲未 代，或如下述被一拉電子基或/及予電子基所單或 代。再者，在橋式雙環系統中之取代基可在環內橋或 橋之位置上。 "拉電子基和予電子基”一詞分別指取代基拉或予 的能力，若氫原子占據分子中之相同位置，則相當於 子之此能力。這些名詞爲本技藝之技術熟習人士所熟 並討論於 Advanced Organic Chemistry > by J.March ’ Wiley and Sons > New York > NY ' pp.1 6- 1 8 ( 1 98 5 ) 其中之討論內容倂爲此文之參考資料。拉電子基包括 (包括：溴、氟、氯、碘，等）；硝基、羧基、低碳烯 低碳炔基、甲醯基、羧基醯胺基、芳基、季銨’鹵 (如三氟甲基），芳基低碳烷醯基，碳烷氧基’等。予 基包括，如羥基、低碳烷氧基（包括：甲氧基、乙 等）；低碳烷基，如甲基、乙基等；胺基、低碳烷胺 二（低碳烷基）胺基、芳氧基（如苯氧基）、毓基、低碳 使用 之低 且這 實例 環辛 庚烯 金剛 經取 多取 環外 電子 氫原 知， John 中， 鹵基 基、 院基 電子 氧基 基、 院硫 -21 - (19) (19)1361693 基、低碳烷巯基、二硫化物（低碳烷基二硫基），等。本技 藝之一般技術人士可感知前述取代基中有些可在不同之化 學條件下被視爲予電子基或拉電子基。再者，本發明考慮 選自上述鑑定之取代基的任何組合。 "鹵基"一詞包括氟、氯、溴、碘，等。 "醯基"一詞包括含有1至6個碳原子之低碳烷醯基， 且可爲直鏈型或有支鏈的。這些基團包括，如：甲醯基、 乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、第三-丁醯基、戊 醯基和己醯基。 此文中所使用中之雜環基含有至少一個硫、氮或氧環 原子，但亦可在環中包括數種該原子。本發明所考慮之雜 環基包括雜芳族和飽和及部分飽和之雜環化合物。這些雜 環基可爲單環、雙環、三環或多環型，且爲稠合之環。其 宜含有至多18個環原子，以及至多共17個環碳原子和至 多共25個碳原子。雜環基亦包括稱爲苯並雜環基者。代 表性之雜環基包括：呋喃基、噻嗯基、吡唑基、吡咯基、 甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噚唑基、異噻唑 基、異哼唑基、六氫吡啶基、吡咯啉基、六氫吡畊基、唾 啉基、三唑基、四唑基、異唾啉基、苯並呋喃基、苯並噻 吩基、嗎啉基、苯並nf唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑 基、嘌呤基、吲哚啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶 基、吡咯啶基、呋吖基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、嗒 哄基、嘧啶基、吡畊基、吡啶基、環氧基、氮丙啶基、噚 坦基（oxetanyl)、吖丁啶基，含氮雜環之N-氧化物，如： -22- (20) (20)1361693 吡啶基、吡哄基和嘧啶基，等之N-氧化物。雜環基可爲 未經取代的，或被拉電子基或/及予電子基所單或多取 代。 較佳之雜環基爲噻嗯基、呋喃基、吡咯基、苯並呋喃 基、苯並噻嗯基、吲哚基、甲基吡咯基、嗎啉基、吡啶 基、吡畊基、咪唑基、嘧啶基或嗒哄基。較佳之雜環基爲 5或6 -員雜環化合物。特佳之雜環基爲呋喃基、吡啶基、 吡哄基、咪唑基、嘧啶基或嗒哄基。最佳之雜環基爲呋喃 基和吡啶基。 較佳之化合物爲那些其中η爲1者，但二（n = 2)、三 (n = 3)和四肽類（n = 4)亦在本發明所考量之範圍內。 R之較佳値爲芳基低碳烷基，尤其是苄基，尤其是那 些其中其苯基環爲未經取代，或被予電子基或/及拉電子 基（如：鹵基，如：F)所取代者。 較佳之1爲Η或低碳烷基。最佳之R,基爲甲基。 較佳之電子授與取代基或/及電子收回取代基爲鹵 基、硝基、烷醯基、甲醯基、芳烷醯基、芳醯基、羧基、 碳烷氧基、羧醯胺基、氰基、磺醯基、亞楓、雜環基、 胍、季銨、低碳烯基、低碳炔基、锍鹽、羥基 '低碳烷氧 基、低碳烷基、胺基、較低烷胺基、二（低碳烷基）胺基、 胺基低碳烷基、锍基、毓烷基、烷硫基和烷基二硫基》" 硫化物"一詞包括毓基、毓烷基和烷硫基，然而二硫化物 —詞包括烷基二硫基。尤其是較佳之予電子基或/及拉電 子基爲鹵基或低碳烷氧基，最佳者爲氟或甲氧基。這些較 -23- (21) (21)1361693 佳之取代基可出現在式（lb)或/及式（lib)中之任一基團上， 如：此文所定義之 R、R|、R2、β·3、Κ·4、Rs、Κ·6、R'6、 R7、Κ·8 及 /或 R50。 R2和R3之代表性ZY基團包括：羥基，烷氧基， 如：甲氧基、乙氧基，芳氧基，如：苯氧基；硫代烷氧 基，如：硫代甲氧基、硫代乙氧基；硫代芳氧基，如：硫 代苯氧基；胺基，烷胺基，如：甲胺基、乙胺基；芳胺 基，如：苯胺基；較低二烷胺基，如：二甲胺基；三烷基 銨鹽，肼基；烷肼基和芳肼基，如：N-甲肼基、N-苯肼 基、碳烷氧基肼基、芳烷氧羰基肼基、芳氧羰基肼基、羥 胺基，如：N-羥胺基（-NH-OH)、較低烷氧胺基 [(NHOR18)，其中 R18爲低碳烷基]、N-較低烷羥胺基 [(NR18)OH，其中R18爲低碳烷基]、N-低碳烷基-0-較低 烷羥胺基，即[(N Ri8)OR19，其中R18和Ri9各自獨立地 爲低碳烷基]和鄰-羥胺基（-0-NH2);烷醯胺基，如：乙醯 胺基；三氟乙醯胺基；較低烷氧胺基（如：NH(0CH3)_); 和雜環胺基，如：吡唑醯胺基。 R2和R3之較佳的代表性雜環基爲下式所示之單環形 5-或6-員雜環部分：

-24- (22) (22)1361693 些其中η爲〇或1之其相對應的部分或完全飽和 型：且

Rso爲氫，或拉電子基或予電子基； A、E、L、J和G各自獨立地爲CH，或選自如下群 體之雜原子：Ν、Ο和S; 但當η爲〇時，則G爲CH，或選自如下群體之雜原 子· ΝΗ、〇、s’其先決條件爲α、ε、L、J和G中至多 —個爲雜原子。 當η爲0時’上述雜芳族部分爲5員環，但若η爲 則該雜環部分爲6員單環形雜環部分。較佳之雜環部 分爲前述之單環形的雜環。 若前述之環含有一氮環原子，則N -氧化物型亦在本 發明所考量之範圍內。 當R2和R3爲上式所示之雜環基時，其可經由—環碳 原子鍵結至主鏈。當η爲〇時，R2和1^3還可經由氮環原 子而鍵結至主鏈。 R2和R·3之其他較佳部分爲R2和r3爲氫、芳基， 如：苯基，芳烷基，如：苄基和烷基。 需了解’R2和R3之較佳基團爲未經取代，或被予電 子基或/及拉電子基所單或多取代。較合適的爲，r2和r3 各自獨立地爲氫、低碳烷基，其可爲未經取代，或被拉電 子基或/及予電子基所取代，如：低碳烷氧基（如：甲氧 基、乙氧基，等）、N-羥胺基、N-較低烷羥胺基、N_低碳 烷基-0-低碳烷基和烷羥胺基。 -25- (23) ^61693 較合適的爲，1和113其中之一爲氫。 ' 較合適的爲，η爲1。 , 更合適的爲，η爲1，且尺2和r3其中之—爲氫。特 別合適的爲，在此實施態樣中，r2爲氫，r3爲低碳烷基 或ZY; Z爲0、NR4或PR4; Y爲氫或低碳烷基；ZY爲 NRjORe 或 NFUC-ORs. II \\ NR4NR5R7 ' NR40 R5 ' 〇nr4r7 . 〇 ό 。 % 在另一種特佳之實施態樣中，η爲1，R2爲氫，且R3 爲低碳烷基（其可爲未經取代，或被予電子基或拉電子基 所取代）、nr4o R5 或 〇NR4R7。 在另一種特佳之實施態樣中，n爲i，r2爲氫，且r3 -爲低碳烷基（其可爲未經取代，或被予電子基或拉電子基 . 所取代）、NR4〇 R5或0NR4R7，其中R4、R5和R7各自獨 立地爲氫或低碳烷基，R爲芳基低碳烷基，此芳基可爲未 經取代’或被一拉電子基所取代，且Ri爲低碳烷基。在 % 此實施態樣中，最合適的爲該芳基爲苯基，其可爲未經取 代，或被鹵基所取代。 較合適的爲’ R2爲氫，且R3爲氫、烷基（其可爲未經 取代’或被至少一予電子基或拉電子基所取代），或ZY。 在此較佳之實施態樣中，更合適的爲R3爲氫，烷基， 如：甲基（其可爲未經取代，或被一予電子基所取代），或 NR4〇 R5或〇NR4R7，其中R4、R5和117各自獨立地爲氫 或低碳烷基。較合適的爲該予電子基爲低碳烷氧基，尤其 是甲氧基或乙氧基。 較合適的爲，R2和R3各自獨立地爲氫、低碳烷基， -26- (24)1361693 或ZY ; ζ 爲 Ο、NR4 或 pr4 ; Y爲氫或低碳烷基，或者 ΖΥ 爲 NR4R5R7、NR4OR5 0

ONR4R7 ' NR»『R5 或 NR^-ORs. R爲芳基低碳烷基亦爲較佳者。R之最佳芳基爲苯 基。最佳之R基團爲苄基。在一種較佳之實施態樣中，芳 基可爲未經取代或經一個予電子基或拉電子基取代。若R 中之芳環爲經取代者，則最合適的爲其經一個拉電子基取 代’尤其是在芳環上。R之最佳拉電子基爲鹵基，尤其是 氟。 較佳之R,爲低碳烷基，尤其是甲基。 更合適的爲，R爲芳基低碳烷基，且Ri爲低碳烷 基。 更佳之化合物爲如下述之式（lb)化合物：其中η爲 1’R2爲氫，R3爲氫’低碳烷基，尤其是甲基（其可爲未 經取代’或被予電子基或拉電子基所取代），或ZY; R爲 芳基、芳基低碳烷基（如：苄基），其中該芳基爲未經取代 或經一個予電子基或拉電子基取代，Ri爲低碳烷基。在 此實施態樣中，更合適的爲，R3爲氫、低碳烷基，尤其 是甲基（其可被予電子基，如：低碳烷氧基（如：甲氧基、 乙氧基，等）所取代）、NR4OR5或〇Nr4R7，其中這些基團 之定義如上。 所使用之最佳化合物爲那些式（lib)所示者： -27- (25) (25)1361693 Η

Ar—CHif—Ν—Ο—C—I^O™Ri

II I II Ο R3 ο 式（lib) 其中

Ar爲芳基，尤其是苯基，其爲未經取代或經至少_ 個予電子基或拉電子基（尤其是鹵基）取代；

Ri爲低碳烷基，尤其是含有1至3個碳原子者；且 R3爲如此文所定義者，尤其是氫、低碳烷基（其可爲 未經取代或經至少一個予電子基或拉電子基取代）或ZY。 更合適的爲，在此實施態樣中，R3爲氫、烷基（其可爲未 經取代或經予電子基取代），NR4OR5或〇NR4R7。最合適 的爲，R3爲CH2-Q，其中Q爲低碳烷氧基，尤其是含有 U3個碳原子者；NR4OR5或ONR4R7，其中R4爲氫或含 W ^3個碳原子之烷基，R5爲氫或含有1-3個碳原子之烷 基’且R7爲氫或含有1-3個碳原子之烷基。 最佳之1爲CH3。最佳之R3爲CH2-Q，其中Q爲甲 氧基。 最佳之芳基爲苯基。最佳之鹵基爲氟。 最佳之化合物包括： (R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基-丙醯胺； 0 -甲基-N-乙醯基-D -絲胺酸-間-氟苄基-醯胺； 〇·甲基-N-乙醯基-D-絲胺酸-對-氟苄基-醯胺； -28- (26) 1361693 N-乙醯基-D-苯基甘胺酸苄醯胺； D-1，2-(N,0·二甲基羥胺基）-2-乙醯胺醋酸苄醯胺；. D-l，2-(0-甲基羥胺基）-2-乙醯胺基醋酸苄醯胺。 需了解的是，此文所描述之R丨、R2、R3、R和η之馬 庫西（Markush)基團的不同組合和排列係在本發明之範圍 內。再者，本發明亦包含那些含有R,、R2、R3、η和R中 之各馬庫西基團的一或更多個成分的化合物和組成物，及 其多種不同的組合。因此，例如，本發明考量R!可爲前 述所列之一或更多個取代基而與相關於各η値之R2、R3 和R的任何或全部取代基組合。 用於本發明之化合物可含有一或更多個不對稱碳原 子，並可以外消旋型和光學活性之型式存在。各不對稱碳 原子周圍之構型可爲D或L型。本技藝中熟知：對掌性 碳原子周圍之構型亦可記爲Cahn-Prelog-Ingold命名系統 中之R或S。所有各不對稱碳原子周圍之不同構型，包括 不同之鏡像體和非對映異構物，以及鏡像體和非對映異構 物之外消旋混合物，和混合物，或二者均爲本發明所考量 者。 在主鏈中，R2和R3基團所連接之碳原子存在著不對 稱性。當η爲1時，本發明之化合物爲式（m)所示之化合 物： R2 0

O Ra (»1) -29- (27) (27)

1361693 其中 R、Ri、R2、R3、R4、r5、r6、r'6、 R50、Z和Y之定義如前述者。 此文所使用之構型應指r2和r3基團所連g 周圍的構型’即使分子中可能存在著其他對掌伯 此，當指特殊構型，如：D或L時，其係指R2 接之碳原子處的D或L立體異構物。然而，老 亦有任何其他對掌性中心時，亦包括在其他對導 之所有可能的鏡像體和非對映異構物。 本發明之化合物係指所有光學異構物，即， 化合物爲L-立體異構物或D-立體異構物（在R2 所連接之碳原子處）。這些立體異構物可在L和 構物之混合物，如：外消旋混合物中找到。D 5 爲較佳者。 更佳者爲如下述之R構型的式（瓜）化合物， 體上鏡像純質者：其中取代基R爲苄基（其可 代，或被至少一鹵基所取代），其中R3爲CH2· 爲含有1-3個碳原子之低碳烷氧基）’且其中 較合適的爲，R爲未經取代之苄基，或被至少一 基所取代的苄基。 根據取代基，本發明化合物亦可形成加成鹽 些型式均在本發明所考量之範圍內’包括立體異 合物。 所使用之化合物的製造方法描述於美 5,378,729和5,773,475號中，此二篇之內容倂爲 R 7、R 8、 I之碳原子 匕中心。因 和R3所連 ί化合物中 t性中心處 本發明之 和R 3基團 D立體異 Ϊ體異構物 且宜爲大 爲未經取 -Q(其中Q 爲甲基。 •爲氟之鹵 〖。所有這 丨構物之混 國專利第 丨此文之參 -30- (28) (28)1361693 考資料。 本發明所使用之化合物與式（lb)或/及式（lib)中所描述 者之用途相同’或可鑑於其因游離胺基之存在所具有的鹼 性，而可以鹽之型式使用。因此，式（lb)或/及式（lib)之化 合物與多種無機和有機酸，包括藥學上可接受之酸形成 鹽。當然’具治療上可接受之酸的鹽類可用來製備調和 物’其中，增加水溶性最爲有利。 這些藥學上可接受之鹽類亦具有療效。這些鹽類包括 無機酸之鹽類，如：氫氯酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏 磷酸、硝酸和硫酸之鹽類，以及有機酸之鹽類，如：酒石 酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、過氯酸、甘醇酸、 葡糖酸、琥珀酸、芳基磺酸（如：對-甲苯磺酸、苯磺 酸）、磷酸、丙二酸，等之鹽類。 本發明還關於用於預防、緩和或/及治療哺乳動物（包 括人類）體內如上述之疾病或狀況的方法，其包含投服至 少一種式（lb)或/及（lib)之化合物。 較合適的爲’本發明所使用之化合物係以治療上之有 效量使用。 醫師將決定最適合本發明之治療劑的劑量，且此劑量 將根據所選擇之投服型式和特殊化合物而有所不同，再 者’其亦將因接受治療之患者，患者之年齡、治療之疾病 類型而有不同。一般而言，醫師會希望從大體上少於化合 物之理想劑量的小劑量開始治療，再由少量之增加量逐步 增加劑量，直到達到在該環境下的理想效果。當經口投服 -31 - (29) 1361693 該組成物時需要較大量之活性劑來產生與經由腸胃道外途 • 徑投服之較少量相同的效果。此化合物之使用方式同於與 . 其相當之治療劑，且其劑量水準與這些其他治療劑之一般 使用量的級數相同。 在一種較佳之實施態樣中，本發明化合物的投服量爲 每日每公斤體重從約1毫克至約1〇〇毫克，宜爲每日每公 斤體重從約1毫克至約10毫克。此劑量攝生法可由醫師 φ 調整’以提供理想之治療反應。需要本發明化合物之患者 可以至少5 0毫克/天之本發明化合物的劑量進行治療，較 合適的爲至少200毫克/天，更合適的爲至少300毫克/ 天’最合適的爲至少400毫克/天。一般而言，需要本發 - 明化合物之患者可以最多6克/天之本發明化合物的劑量 ， 進行治療’較合適的爲最多1克/天，最合適的爲最多600 毫克/天。然而’在一些情況中可能需要較高或較低之劑 量。 • 在另一種較佳之實施態樣中，每日劑量係逐漸增加， 直到達到預定之每日劑量，並在進一步之治療中維持此劑 量。 而在另一種較佳之實施態樣中，可每日投服數個分割 之劑量。例如：可每日投服三劑，宜爲每日投服二劑。更 合適的爲每日投服一劑。 在另一種實施態樣中，投服之本發明化合物的量可產 生0.1至15微克/毫升（谷底）和5至18.5微克/毫升（尖峰） 的血漿濃度（此爲在大多數受治療之實驗對象中所計算出

< S -32- (30) (30)1361693 之平均値）。 式（lb)或/及（lib)之化合物可以習知方法投服，如：經 由口、靜脈內（水溶性者）、肌肉內、鞘內或皮下途徑。經 由口或/及靜脈內投服較佳。 本發明藥學組成物可製備成供上述之治療攝生法用， 尤其是供以上述劑量治療的攝生法用，以在將此藥學組成 物依如上述之本發明的實施態樣中所具體描述的投服期或 /及投服途徑投服後可產生如上述之血漿濃度。 在另一種較佳之實施態樣中，如上述之用於治療哺乳 動物（包括需要此治療之人類）的本發明方法包含將本發明 化合物與另一用於預防、緩和或/及治療震顫之活性劑一 起投服。本發明化合物與另一活性劑可一起投服，即：以 單一劑型投服，或可分開投服，即，以分開之劑型投服。 因此，本發明之藥學組成物可含有如上述之本發明化合 物，還可含有另一用於預防、緩和或/及治療震顫之活性 劑。該藥學組成物可含有單一劑型，或含有分開之劑型， 此分開之劑型含有一包含如上述定義之本發明化合物的第 一組成物，和一包含其他活性劑之第二組成物。 本發明化合物可用來製備如上述之藥學組成物。 式（lb)或/及（lib)之化合物可經口投服，例如：以惰性 稀釋劑或以可吸收之食用載體投服，或者，其可包含在硬 或軟殼膠囊內，或其可壓製成錠劑，或直接倂入飲食之食 物中。在口服之治療性投藥方面，式（lb)或/及（lib)之活性 化合物可與賦形劑合倂，並以可吞嚥之錠劑、口腔錠劑、 -33- ' (31) 1361693 ' 喉片、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、扁片，等型式使用。 . 這類組成物和製劑應含有至少1%式（lb)或/及（lib)之活性 化合物。當然，這類組成物和製劑之百分比可有所變化， 並可適當地介於該單位之約5至80 %重量間。在這類治療 上有用之組成物中的式（lb)或/及（lib)之活性化合物的量爲 可取得合適劑量的量。根據本發明之較佳組成物或製劑含 有介於約10毫克和6克間的式（lb)或/及（lib)的活性化合 • 物。 錠劑、喉片、藥九、膠囊，等亦可含有下列：結合 劑’如：特拉加康斯樹膠、金合歡膠、玉米粉或明膠；賦 形劑’如：磷酸二鈣；崩散劑，如：玉米粉、馬鈴薯粉、 .藻酸，等；潤滑劑，如：硬脂酸鎂；並可加入甜味劑， 如：蔗糖、乳糖或糖精，或調味劑，如：薄荷、冬綠樹油 或櫻桃口味。當劑量單位型式爲膠囊時，除了上述類型之 物質外，還可含有液態載體。 φ 其他不同物質可以塗覆層型式呈現，或可修改該劑量 單位之物理型式。例如：可以蟲膠、糖或此二者塗覆錠 劑、藥九或膠囊。糖漿或酏劑可含有活性化合物、作爲甜 味劑之蔗糖、作爲防腐劑之對-過苯甲酸甲酯和對-過苯甲 酸丙酯、染料及味道，如：櫻桃或橘子口味。當然，用於 製備任何劑量單位型式之任何物質應爲製藥上純質的，且 在該用量中大體上無毒性。另外，可將該活性化合物倂入 持續釋出之製劑和調和物中。例如：可考慮其中該活性成 分係結合至離子交換樹脂的持續釋出劑型，此劑型可再隨 -34- (32) 1361693 意地以擴散障礙塗覆層加以塗覆，以修改樹 質。 活性化合物亦可經由腸胃道外或腹膜內途 散液亦可在甘油、液態聚乙二醇及其混合物中 備。在一般之貯存和使用條件下，這些製劑含 生物生長的防腐劑。 適合注射用之製藥型式包括無菌水溶液（j 或分散液，以及用於即時製備無菌注射溶液或 菌粉末。在所有情況中，劑型必須爲無菌，且 以針筒注射的流體。其在製造和貯存條件下必 必須防止微生物（如：細菌和黴菌）之污染作用 含有，如：水、乙醇、多元醇（如：甘油、丙 丙二醇，等），及其合適之混合物，和蔬菜油 散介質。適當的流動性可經由，如：在分散液 用塗覆層（如：卵磷脂）來維持所需之顆粒大小 用界面活性劑來維持。藉由多種不同之抗細菌 劑，如：對位過苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚 '山 羅沙（thiemerosal)，等可預防微生物之作用。 中，較合適的爲包括等張劑，如：糖類或氯化 組成物中使用延遲吸收之作用劑，如：一硬酯 可延長可注射之組成物的吸收。 無菌注射溶液係藉由在合適溶劑中依需要 活性化合物與多種不同之上述其他成分合倂， 過濾來製備。一般而言，分散液係藉由將不同 脂之釋出性 徑投服。分 ，和油中製 有可預防微 寒水溶性者） 分散液之無 必須爲容易 須穩定，且 。載體可爲 二醇和液態 的溶劑或分 的情況中使 ，和經由使 劑和抗黴菌 梨酸、西美 在許多情況 鈉。經由在 酸鋁和明膠 將所需量之 再進行無菌 之無菌活性 -35- (33) (33)1361693 成分倂入含有基礎分散介質之無菌載劑，和所需之多種不 同的上述其他成分中來製備。在用於製備無菌注射溶液之 無菌紛末的情況中，較佳之製備方法爲從加上任何其他所 需成分之其先前無菌過濾的溶液進行真空乾燥的冷凍乾燥 技術。 此文所使用之"藥學上可接受的載體"包括本技藝所熟 知之任何及所有用於藥學活性物質之溶劑、分散介質、塗 覆層、抗細菌劑和抗黴菌劑、等張劑和延遲吸收劑。任何 習知介質或作用劑除了考量與該活性成分是否相容外，亦 需考量其於治療性組成物中之用途。亦可將補充性之活性 成分倂入組成物中。特別有利的爲將非經腸胃道組成物配 製劑量單位型式，或容易投服和一致之劑量。此文所使用 之劑量單位型式係指適合作爲欲治療之哺乳動物個體的單 一劑量的生理上不連續單位；各單位中含有計算過可與需 要之藥學載體一起產生療效之預定量的活性物質。本發明 之新穎劑量單位型式的特色係由（a)活性物質之獨特特徵 (欲取得之特殊療效），和（b)合成，如：用於治療具有不良 狀況（其中之身體健康係如此文中所詳述般受損）之存活個 體中的疾病的活性物質的技藝中的固有限制來規定和直接 決定。 主要之活性成分係與合適之藥學上可接受的載體化合 成如前述之劑量單位型式，以方便並有效地投服有效量。 劑量單位型式可，如：含有在約10毫克至約6克之範圍 內的主要活性化合物。以比例表示，活性化合物之存在量 -36- (34) (34)1361693 通常爲從約1至約750毫克/毫升載體。在含有補充性活 性成分之組成物的情況中’劑量係參考該成分之慣用劑量 和投服方式而定。 此文所使用之"患者"或"實驗對象"一詞係指温血動 物，宜爲哺乳動物，如：貓、狗、馬、牛、猪、小鼠、大 鼠和靈長類’包括：人類。較佳之患者爲人類。 此文所使用之"治療"一詞係指緩解與疾病或狀況相關 之疼痛’治癒或減輕患者之疾病或狀況。 本發明之化合物係以有效量來投給受苦於前述失調之 患者。這些量等於前述之治療有效量。 下列實例顯示SPM 927減輕大鼠體內由二氫駱駝蓬 鹼所引起之震顫的性質。 所使用之物質爲SPM 927，其爲郝克西來德 (Harkoseride)之同義字。標準之化學命名爲（r)-2-乙醯胺 基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺。SPM 927之國際非專利權名 稱爲來可沙邁（lacosamide)。 【實施方式】 實例：SPM 927對大鼠體內由二氫駱駝蓬鹼所引起之 震顫的效果 目標 本硏究之目標爲顯示出SPM 927可減輕大鼠體內由 二氫駱駝蓬鹼所引起之震顫。 方法大綱 -37- (35) 1361693 1 .動物 雄性史普威·道利（Sprague-Dawley)大鼠（法國查爾斯 河實驗室）。在適應環境期間，將動物飼養在第ffl型馬克 隆（Makrolon)籠內之動物房（温度：2〇±2。(：，溼度：最低 4 5 % ’空氣交換：每小時> 1 2，明/暗週期爲1 2小時/ 1 2小 時[早上7: GO點亮])中’每一籠內2隻動物。在實驗前 讓動物至少適應環境5天。 隨意地讓動物接受認證之食物（瑞士 Provimi-Kliba Nafag，參考編號3433)和水（在水瓶中之自來水）。每個月 分析一次水是否受到化學污染，至少每三個月分析一次是 否受到細菌污染。將大鼠置於其籠內之認證過的鋸屑寢墊 (法國維格尼市GoldchipsLitalabo，參考編號891022，

Trouw Nutrition France)上。 2. 投藥 將鹽酸二氫駱駝蓬鹼（史格馬（Sigma))在生理食鹽水中 稀釋，並以20毫克/公斤，經由腹膜內途徑注射。在投服 二氫駱駝蓬鹼前 30分鐘，將參考化合物，心得安 (propranolol)以20毫克/公斤，經由腹膜內途徑注射。在 投服二氫駱駝蓬鹼前3 0分鐘，以3、10和3 0毫克/公 斤，經由腹膜內途徑投給SPM 92 7。 3. 由二氫駱駝蓬鹼所引起之震顫 由無視於動物之處理的觀察者評估下列參數。 .強度：從〇至4(0:無震顫’1:輕微震顫’2:中 度之間歇震顫，3:中度之持續震顫，4:明確之嚴重震

(S -38- (36) (36)1361693 顫）。在投服二氫駱駝蓬鹼後，每30分鐘記錄一次強度， 共120分鐘。 •發作開始之潛伏期 •震顫之總期間（最長之觀察時間：1 20分鐘） •顯現震顫之大鼠％ 結果

-39- (37) (37)1361693 表1 SPM 92 7對由二氫駱駝蓬鹼所引起之震顫強度 的效果 處理 投月 +30分鐘 平均値±S.E.M. !二氫駱駝逢鹼後 +60分鐘 平均値±S.E.M. 之震顫強度⑽ +90分鐘 平均値±S.E.M. 子） +120分鐘 平均値±S.E.M. 對照組 〇.〇+〇.〇 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 載劑，2 毫升/公斤 2·8±0_1 3.010.3 W 2.8±0.2 / VV 2.9±0·3 " / 心得安20 毫克/公斤 1.6±〇,2** 2.3±0.3* 1.6±0_3* 1.410.3** SPM927,3 毫克/公斤 2·0±0.4* 2.0±0.3* 2.1±0.4 1.810.4* SPM927,l〇 毫克/公斤 2.0+0.2** 1·1±0·3 … 2.2±0.4 1.310.3** SPM927,30 毫克/公斤 0.9±0.4** 1.110.3** 1.4±0.3** 1.2±0.2** / / / : p<0.001相對於陰性對照組 * : p<0.05， : ρ<〇_〇1 ,…：ρ<〇·〇〇1，相對於載 劑組。 表1顯示投服二氫駱駝蓬鹼後所引起之震顫在短暫劇 烈震顫後突然消失，再偶爾重新出現。投服二氫駱駝蓬鹼 120分鐘後，於結束觀察時仍有震顫出現。 投服3、10、30毫克/公斤之SPM 927可以劑量倚賴 -40- (38) 1361693 ' 方式減輕由二氫駱駝蓬鹼所引起之震顫。在測試之最高劑 . 量下，此效果在各測試時間點均爲統計上有意義（相對於 經二氫駱駝蓬鹼處理組，p<〇.〇1)，且最大效力較陽性參 考化合物心得安之效力爲高。投服20毫克/公斤之參考化 合物心得安（根據文獻資料之最有效劑量）可在各觀察時間 點以統計上有意義的方式減輕震顫強度。 既然由二氫駱駝蓬鹼所引起之震顫被視爲有效之特發 Φ 性震顫的動物模型，因此，這些結果表示SPM 927可用 來治療特發性震顫。再者，由於不同震顫之重疊病理生理 學，因此，可使用SPM 927來治療其他震顫，如，但不 限於：生理性震顫、增強之生理性震顫、未定之震顫徵候 < 群、原發性直立性震顫、張力障礙性震顫、工作-及位置- 特異性震顫、巴金森氏震顫徵候群、小腦震顫徵候群、霍 姆斯震顫、腭震顫、神經病性震顫徵候群、藥物-誘導性 及毒物性震顫徵候群、精神性震顫或/及肌律。 -41 -

Claims (1)

1361693 r

附件3 .A 年月，丨晗(更)正本 m 8. 一 :第094121028號申請專利範圍修正本 民國100年8月1日修正 十、申請專利範圍 1.—種化合物（R)-2-乙醯胺基-Ν-苄基-3·甲氧基丙醯 胺或其藥學上可接受之鹽於製備用於預防、緩和或/及治 療震顫之藥學組成物之用途。 ' 2.如申請專利範圍第1項之用途，其中該震顫爲特發 # 性震顫、生理性震顫、增強之生理性震顫、未定之震顫徵 候群、原發性直立性震顫、張力障礙·性震顫、工作-及位 置-特異性震顗、巴金森氏震顫徵候群、小腦震顫徵候 群、霍姆斯（Holmes)震顫、聘震顫、神經病性震顫徵候 群、藥物-誘導性及毒物性震顫徵候群、精神性震顫、肌 律、靜止震顫、動作震顫、姿勢震顫、動時震·顫、工作_ 或位置-特異性震顫或/及等長震顫。 3 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物爲 ® 實質上鏡像純質。 4.如申請專利範圍第1-2項中任一項之用途，其中 該藥學組成物係經製備以供治療，該化合物的劑量爲至少 1 〇〇毫克/天。 5 如申請專利範圍第1 -2項中任一項之用途，其中該 藥學組成物係經製備以供治療，該化合物的劑量爲至少2 〇 〇 毫克/天。 6.如申請專利範圍第1 -2項中任一項之用途，其中 該藥學組成物係經製備以供治療，該化合物的劑量爲最多 1361693 600毫克/天。 7. 如申請專利範圔第1-2項中任一項之用途，其中 該藥學組成物係經製備以供治療，該藥學組成物逐漸增加 每曰劑量直至達到預定之每日劑量，且在進一步之治療期 間維持此劑量。 8. 如申請專利範圍第1·2項中任一項之用途，其中 該藥學組成物係經製備以供每日一或二劑治療。 9_如申請專利範圍第1-2項中任一項之用途，其中 φ 該藥學組成物係經製備以供投服而產生0.1至15微克/毫 升（谷底）和5至18.5微克/毫升（尖峰）的血漿濃度（此爲在 大多數受治療之對象中所計算之平均値）。 10.如申請專利範圍第1-2項中任一項之用途，其中 該藥學組成物係經製備以供口服或靜脈內投服。 1 1 ·如申請專利範圍第1 -2項中任一項之用途，其中 該藥學組成物更包含用於預防、緩和或/及治療震顫之活 性劑。 # 12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該藥學組 成物包含單一劑型或包含分開劑型，該分開劑型包含第一 組成物和第二組成物，該第一組成物包含（R)-2-乙醯胺基-N-苄基·3-甲氧基丙醯胺或其藥學上可接受之鹽，且第二 組成物包含其他之活性劑。 13. 如申請專利範圍第1-2項中任一項之用途’其中 該藥學組成物係經製備以供哺乳動物投服* 14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該藥學組 -2- 1361693

成物係經製備以供人投服。 1 5 . —種藥學組成物，其包含 (a) (R)-2-乙醯胺基-Ν-苄基-3-甲氧基丙醯胺或其藥學 上可接受之鹽，及 (b) 用於預防、緩和或/及治療震顫之其他活性劑。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之藥學組成物，其爲單 一劑型或包含分開劑型，該分開劑型包含第一組成物和第 二組成物，該第一組成物包含該化合物（a)，且第二組成 物包含該其他活性劑（b) »