TWI361070B

TWI361070B - Novel pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative

Info

Publication number: TWI361070B
Application number: TW94104015A
Authority: TW
Inventors: Unchalee Kositprapa; Robert I Goldfarb; John R Cardinal; Avinash Nangia
Original assignee: Andrx Labs Llc
Priority date: 2004-02-12
Filing date: 2005-02-05
Publication date: 2012-04-01
Also published as: TW200529831A; MY146095A

Description

1361070 九、發明說明：本案係2003年9月19日所申請之美國專利申請案序號10/664,803之部分連續案，亦為2002年9月20日申請之美國專利申請案序號60/412,180與60/412，181之臨時申請案。【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種醫藥劑型，其包括抗高血糖籲（antihyperglycemic)藥物，與噻唑啶二酮衍生物 (thiazolidinedione derivative)之組合。更具體地，本發明係關於一種口服劑型’包括雙胍類（biguanide)例如二甲雙胍 (metformin)或丁基雙胍（buformin)或其醫藥可接受之鹽類 - 如二甲雙胍鹽酸鹽或詳述於美國專利第3,957,853及 4,〇80,472號之二曱雙胍鹽類，此處以參考文獻合併於本文’與嗟唾啶二酮衍生物之組合該嘆唑咬二酮衍生物係詳述於美國專利第4,687,777號，此處亦以參考文獻合併於. 本文。【先前技術】許多技術已用於提供控制釋放及緩釋之醫藥劑型 (dosage f〇rm)以維持藥物之治療性血清濃度並減少因病人服從性不足所致之未服用藥物後果。例如’已知緩釋錢劑具有滲透壓活性之藥物核心’外圍為半通透膜。這類錠劑藉由使水性成分之液體（例如胃或 1361070 腸液）穿透包覆.膜且溶解活性成分，使得所得之藥物溶液可透過包覆膜通路（passageway)釋出而作用。或者若該活性成分不溶於滲透液，其可藉由膨服劑handing agent)如水凝膠經由通路將其推卜這類渗錢㈣統的代表性實例可見於美國專利第 3,845,77〇、3,916,899、4 〇34 758、 4,077’407、以及4,783,337號。美國專利3 952 741號說明 -種滲透性裝置’纟中活性藥劑只在膜内達到足夠爆炸或破壞膜t脆弱部分之壓力後自由半通透媒包圍之核心釋出。上述專利中該基本的滲透性裝置業已經進一步努力以 .獲得對活性成分釋出的更佳控制。例如，美國專利第 4,777,049以及4,85 1，229號描述一種滲透劑型，其包括一種圍繞核心之半通壁。該核心含有活性成分與調節劑其中，該調節劑可使活性成分以脈衝方式穿過半通透膜通路而釋出。進一步的調整包括修正圍繞該活性核心之半通透 φ膜，例如改變形成該外膜之成份的比例，例如美國專利第 5，178,867、4,587，117以及4,522,625冑，或者增加圍繞該活性核心之包衣數，如美國專利第5 65〇17〇以及4,892 739 號。某些採用抗高血糖藥物如二曱雙胍鹽酸鹽之控制釋放與持續釋放配方已受限於使用膨脹劑或凝膠劑（geUing agent)來控制藥物自劑型之釋出。此經限制之研究說明於 WO 96/08243 之教示以及購自 Brist〇卜Myers Squibb c〇的

控制釋放之二曱雙胍鹽酸鹽產品中之GLUCOPHAGEtmXR ⑧ 1361070 . 產品說明。噻唑啶一酮何生物已詳述於美國專利第々Mm? 號。這類化合物於組合治療中的治療價值已進一步閣述於美國專利第 5,859，G37、5,952,356、5 965 584 ' 615〇 384 以及6’172’09()號1而’此等專利皆未敘述具有本發明優點之劑型。含有抗高血糖藥物與噻唑啶二酮衍生物之組合的醫藥鲁劑型已於先則技藝中提出。例如’ Ep〇〇 749 751 (此處以參考文獻合併於本文）說明一種醫藥組成物，其包括胰島素增敏劑，其可為噻唑啶二酮化合物，加上其他抗糖尿病藥物。更具體地，EP〇 0 749 751說明較佳的胰島素增敏劑為 . 吡格列酮（Pioglitizone)，其可與他種抗糖尿病藥物諸如二甲雙胍、苯乙雙胍（phenformin)或丁基雙胍組合，這些藥物可進一步與傳統上的賦形劑結合（混合及/或包覆）以提供掩蓋味道或持續釋放的行為。抗高血糖藥物與嗟峻咬二酮衍 φ 生物組合之其他實例為美國專利第6,011，049號（此處以參考文獻合併於本文）。此專利說明一種緩釋劑型之單一醫藥組成物’其.含有°比格列_或糖尿病藥物Rezulin (tr〇Htaz〇ne) 及一曱雙脈’諸如滲透幫浦與皮膚貼布（skin patch)。其他抗高血糖藥物與嗔唑啶二酮衍生物組合之實例可見於美國專利第 6,524,621、6,475,521、6,451，342、與 6，153,632 號及PCT專利申請WO 01/3594與W0 01/3594，此處皆以參 .考文獻合併於本文。先前技藝中亦已知W0 99/47125與美國專利第 1361070 6,〇99,862號揭示一種二甲雙胍滲透性錠劑，其經一種含抗间血糖或低血糖藥物之立即釋放包衣予以包覆。雖然先前技藝已揭示含有抗高血糖化合物與噻唑啶二酮衍生物二者之醫藥劑量配方，但本發明可提供超過先前技藝甚多的優點且將說明於後。本發明之目的係提供一種包括第一種活性藥物的劑型’其係經調配以提供經控制或持續釋放遞送。第一種活性藥物較佳為抗向血糖化合物。本發明進一步提供第二種活|±藥物其較佳為噻唑啶二酮衍生物。此處所述之新穎劑型提供第—種與第二種活性藥物的遞送使得任一藥物的生體可用率不受食物的存在而減少。本發明之另一目的，即提供一種劑型，如同上述包遞送第種活性藥物，為控制或持續釋放配方的抗高血 2化合物’其中該控制或持續釋放的機制並非由膨脹劑聚合物所調冑，與以立即釋放之包括售㈣二酮衍生物之第一種活性藥物之組合。本發明之再一目的，如同上述，即提供一種劑型，包遞送第種活性藥物，為控制或持續釋放配方的抗高血〇物，與以立即釋放之包括嗟唑啶二酮衍生物之第二 ^ ^ &藥物之組合’其係以持續且非脈衝性的方式在8至 4】、時期間提供足夠治療濃度的該抗高血糖藥物給需要類治療的動物或人類。本發月之又一目的為提供一種劑型，包括遞送第一種活杜藥物，為控制或持續釋放配方的抗高血糖化合物 1361070 以立即釋放之包括噻唑啶二酮衍生物之第二種活性藥物之組合，其係在施用後得到約8至12小時之抗高血糖化合物的高峰血漿濃度，且在施用後得到約丨至4小時之噻唑啶一嗣衍生物的高峰血楽_濃度。本發明之又另一目的為提供一種劑型，包括呈控制或持續釋放之醫藥核心錠劑之第一種活性藥物，其具有均質之滲透核心，其中該滲透核心成分可採用一般的錠劑壓縮技術予以製備。本發明之又再一目的為提供一種劑型，包括遞送第一種活性藥物，為控制或持續釋放配方的抗高血糖化合物，與以立即釋放方式遞送包括嘆唾咬二嗣衍生物之第二種活性藥物之組合’其係在施用後得到約8至12小時之抗高血糖化合物的高蜂血漿濃度，且在施用後得到約1至4小時之噻唑啶二酮衍生物的高峰血漿濃度。本發明之再一目的為提供一種劑型，包括抗呈控制或持續釋放成分的高血糖藥物，以及呈立即釋放成分之噻唑啶二酮衍生物，其中不小於噻唑啶二酮衍生物總量的8 5%，係在施用45分鐘或以内，由此劑型釋出。本發明之再又一目的為提供一種常溫狀態下保存 (shelf-stable)的劑型，其包含呈控制或持續釋放成分之抗高血糖藥物以及呈立即釋放成分之噻唑啶二酮衍生物，其中與噻唑啶二酮有關之化合物或不純物的總量，在儲存兩年後不超過0.6%且無超過0.2%之個別相關之化合物或不純 !36l〇7〇【發明内容】本發明係關於一種醫藥劑型，其包括第一種活性藥物，較佳為抗高血糖藥物，與第二種活性藥物，較佳為噻唾咬二_衍生物之組合。更具體地，本發明係關於一種口服劑型，其包括第一種活性藥物，包含雙胍類如二甲雙胍或丁基雙胍或其醫藥上可接受的鹽類如二甲雙胍鹽酸鹽或一甲雙胍鹽類，與包含噻唑啶二酮衍生物之第二種活性藥 $ 物之組合。前述目的可藉著包括第一種與第二種活性藥物之劑型來達成，其中第一種活性藥物係調配成控制釋放的核心， - 較佳為滲透錠劑，可使用或不使用凝膠劑或膨脹劑聚合物。第二種活性成分可為部分之控制釋放核心，或較佳以提供立即釋放之第二種活性藥物成分的方式與控制釋放的核心結合。例如，第二種活性成分可與施用至該核心的外膜合併，或第二種活性成分可施用於經包覆或未經包覆之 _ 控制釋放核心。於一具體實施例中’第二種活性藥物，其可為噻唑啶二_衍生物，於該劑型中係以立即釋放之配方提供，而於該劑型中抗高血糖成分係以控制釋放之配方提供。該配方之嘆。坐啶二酮衍生物之立即釋放部分應提供丨至12小時之尚峰血漿濃度（Peak Plasma levels，Tmax)，較佳為1至4小時’而該配方之抗高血糖成分的控制釋放部分可提供8至 12小時之高峰血漿濃度（Tmax)。根據本發明該劑型較佳為每天施用一次，較佳為用餐 1361070 •時或用餐後’更加為晚餐時或晚餐後。本發明之劑型於施支可&供8至12小時之該技高血糖藥物之高峰血漿濃度 (Tmax)亦即提供一整曰之該高峰血漿濃度為治療濃度。【實施方式】本主題發明係與一種醫藥配方或劑型有關，其包括含有抗高血糖藥物之第一種活性藥物與含有噻唑啶二酮衍生 φ 物之第二種活性藥物之組合。抗高血糖藥物較佳為雙胍類如二甲雙胍或丁基雙胍或其醫藥上可接受的鹽類藥物。抗尚血糖藥物由錠劑核心以控釋之方式遞送，較佳為具有或不具有凝膠劑或膨脹劑之滲透錠劑核心。該錠劑核心應包括抗高血糖藥物及至少一種醫藥上可接受的賦型劑。於本發明之一具體實施例中，該錠劑核心包括抗高血糖藥物、結合劑以及吸收增強劑（adsorpti〇n enhancers)，且該鍵劑枝心較佳為以聚合物包衣包覆俾形成外膜圍繞之錠劑且經過 φ 鑽通以在外膜兩側形成通路。第二種活性藥物包括嗔唾咬二酮衍生物’較佳為應用在錠劑核心的外膜上而提供立即釋放或控制釋放之嘆唾咬二酮衍生物。本說明書中使用之抗高血糖一詞係指可用來控制或管理非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM)之藥物。抗高血糖藥物包括雙胍類如二甲雙胍、苯乙雙胍或丁基雙胍等，以及其醫藥上可接受的鹽類、異構體或衍生物。本說明書中使用之噻唑啶二酮衍生物一詞係指可用來 .控制或管理NIDDM之藥物。這些藥物包括，但不受限於， 11 1361070 胰島素增敏劑（TrogHtazone)、羅格列酮（rosiglitaz〇ne)、吡格列嗣（pioglitazone)、環格列飼（cigiitazone)等，以及并醫藥上可接受的鹽類、異構體或衍生物。結合劑係指任何傳統上已知的醫藥上可接受之結合劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮（p〇lyvinyl pyrr〇lid〇ne)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、乙基纖維素、聚曱基丙烯酸酯、聚乙烯醇、蠟等。亦可使用前述結合劑之混合物。較佳的結合劑為水溶性材料如具平均分子量為 25，000至3，000,000之聚乙稀u比洛咬嗣。結合劑可佔該核心總重之約0%至約40%，較佳約佔該核心總重之約3%至約 1 5%。於一具體實施例中，該核心申之結合劑的使用為選 .擇性的。於一較佳具體實施例中，該核心可選擇性地包括吸收增強劑。該吸收增強劑可為此技藝中常見之任何形式的吸收增強劑例如脂肪酸、界面活性劑（陰離子、陽離子、兩性 • 的）、螯合劑、膽鹽或其混合物。某些較佳的吸收增強劑之貫例為印填脂；脂肪酸如癸酸（Capric acid)、油酸（〇ieic acid) 及其單甘酯（Monoglyceride);界面活性劑如十二院硫酸納 (Sodium lauryl sulfate)、牛磺膽酸鈉（s〇diuni taurocholate) 及聚山梨醇酯80 (Polysorbate-80);螯合劑如檸檬酸、植酸、乙二胺四乙酸（EDTA)及乙二醇-雙·（冷·胺基乙基驗）N，N，N’-四乙酸（EGTA)。以該核心之總重為基準，該核心可包括約0至約20%之吸收增強劑，最佳為佔核心總重之約2%至約10%。 12 1361070 於本發明之不採用凝膠劑或膨脹劑聚合物的實施例中，本發明之核心較佳由抗高血糖藥物加上結合劑形成粒狀，並壓縮這些顆粒，加入潤滑劑與吸收増強劑以形成錠劑。該核心亦可藉由將核心成分通過乾式造粒機（r〇Uer compactor)進行乾燥造粒’並於錠劑中加入潤滑劑而壓縮這些顆粒而形成該核心。直接壓縮亦可用來製錠。其他一般造粒步驟係屬習知。而且，其他賦型劑如潤滑劑、色素或染劑亦可用於本發明的製劑過程。凝膠劑或膨脹劑聚合物係指於水或生物液體存在時可膠化、膨脹或展延的聚合物》凝膠劑或膨脹劑聚合物的代表性實例為高分子量的經丙基甲基纖維素（如 METHOCEL® K100M，購自 Dow Chemical 公司）以及高分子量的聚環氧乙烧類（如POLYOX WSR 301，WSR 303或 WSR COAGULANT)。其他凝膠劑或膨脹劑聚合物係詳述於美國專利第4,522,625號（此處以參考文獻合併於本文）。此處敘述所形成的核心，可覆以外膜或持續釋放之包衣。用於形成外膜或持續釋放包衣的材料為乙基纖維素、纖維酯類、纖維素二酯類、纖維素三酯類、纖維素醚類、纖維素醚-醋、纖維素酿醋（cellul〇se aCylate)、纖維素二酿酯（cellulose diacylate)、纖維素三醢酯（cellulose triacylate)、纖維素醋酸酯、纖維素二醋酸酯、纖維素三醋酸醋、醋酸丙酸纖維素（cellulose, acetate propionate)以及醋酸丁酸纖維素（cellulose acetate butyrate) »其他合適的聚合物係詳述於美國專利第3,845,770、3,916,899、4,008,719、 ⑧ 1361070 ' 4,036,228及4，川，008號（此處皆以參考文獻合併於本文）。最佳的外膜或持續釋放包衣材料為纖維素醋酸酯，其包括含量為39.3至40.3%之乙酿基，且可構自Eastm^Fin、e Chemicals 公司。於另一具體實施例中，外膜或持續釋放包衣可包含一種上述聚合物及増流劑（flux_enhancing agent)。此增流劑可增加該核心接受液體之體積，以使該劑型實質上可經過通 φ路及7或此多孔膜而分散所有的抗高血糖藥物。增流劑可為水溶性材料或腸的材料。較可作為增流劑之較佳材料的實例為氣化鈉、氣化卸、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙 .二醇（PEG)、丙二醇、經丙基纖維素、經丙基甲基纖維素、 . 羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸酯鄰笨二曱酸酯（cellulose acetate phthaUte)、聚乙烯醇曱基丙烯酸共聚物、帕洛沙姆（P〇丨oxamer)(如 LUTROL F68、LUTROL F127、LUTROL F108，可購自BASF)及其混合物等。較佳 φ 的增流劑為PEG 400 » 增流劑亦可為水溶性藥物，如二甲雙胍或其醫藥上可接文之鹽類，或者該增流劑可為在腸内環境下可溶解的藥物。若增流劑為藥物，本發明之劑型具有提供藥物立即釋放之附加的優點，該藥物經挑選作為增流劑。增流劑佔包衣總重之約〇至約4〇%，最佳佔外衣總重之約2%至約20%。增流劑由外膜或持續釋放包衣開始溶解或溶遽’而在外膜或持續釋放包衣中形成通道（channels)使液體進入核心並溶解活性成分。 1361070 • 該外膜或持續釋放包衣亦可利用習知之賦型劑如增塑劑（plasticizer)來形成。一些習知之增塑劑包含己二酸醋、壬二酸醋（azelate)、安息香酸醋（benzoate)、棒檬酸酿、硬脂酸酯（stearate)、愛索布凱（isoebucate)、癸二酸西^ (sebacate)、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三正丁酯、乙醯基棒樣酸三正丁酯（acetyl tri-n-butyl citrate)、檸檬酸酯以及詳述於JohnWiley & Sons出版的聚合物科學及科技百科全奎 (Encyclopedia of Polymer Science and Technology)第 i〇卷 ^ 中所列者。較佳之增塑劑為醋酸甘油酯（triacetin)、乙酿化單甘油酯（acetylated monoglyceride)、葡萄子油、撖欖油、芝麻油、檸檬酸乙醯基三丁酷、檸檬酸乙醯基三乙醋、甘油、山梨醇、草酸二乙醋、頻果酸二乙醋、富馬酸二乙酿、丁二酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰笨二甲酸二辛酯、癸二酸二丁醋、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三丁酸甘油醋 (glycerol tributyrate)等。根據特定之增塑劑，以外膜或持 _ 續釋放包衣之總重為基準’該增塑劑之含量為約〇至約 25%，較佳為約2%至約15%。一般而s，該核心周圍之外膜或持續釋放包衣佔核心與包衣總重之約1 〇/0至約1 〇〇/。，較佳約2%至約5%。於一較佳具體實施例中，該核心周圍之外膜或持續釋放包衣可進一步包括通路，該通路可使受控制釋放之藥物由核心釋出。此處通路一詞包含穿孔（aperture)、開口 (〇rifiCe)、孔（bore)、洞、脆弱區域或沖蝕區，如明膠栓塞受腐蝕成為滲透通路以由該劑型釋放出抗高血糖藥物。本 15 ⑧ 1361070 發明使用之通路係屬習知者且與詳述於美國專利第 3风770、3,916,899、4，G34,758、4，G77 4G7、4 783 337 及5，07 1，607號者一致。與抗高血糖藥物無關者係第二種活性藥物，較佳為噻嗤咬二萌衍生物。此第二種活性藥物可經調配俾提供可立即釋放之❹$二酮衍生物。於本發明之—具體實施例中，該㈣咬二酮衍生物係利用結合劑&其他習知之醫藥賦型劑(例如吸收增強劑、界面活性劑、增塑劑、防泡劑 (antifoaming agents)及前述物質之組合）以層狀形式施用至含有層狀抗高A糖藥物之控制釋放或持續釋放核心。售咕咬二酮衍生物層巾錄增強劑的含量可高達約娜咖之 ❹㈣生物重量°結合劑的含量可高達約150% w/w 之噻唑啶二_衍生物重量。第二種活性藥物的立即釋放配方可藉由傳統方法包覆至該劑型的外膜或持續釋放包衣上以。併為單一劑型。或者，其亦可經由任何醫藥上可接受的方法與第一種活性藥物合併成單一劑型。合併第二種活性藥物的方法可選自下列程序，但不受限於此：如藥物成層、^層、乾燥麗縮、沉殺（dep〇siu〇n)與印花（prinUng)。當噻唑啶二酮衍生物經包覆至滲透錠劑核心的外膜或持續釋放包衣上時’該㈣咬二綱衍生物包衣層應由採用 .水性溶劑、有機溶劑或水性與有機溶劑之混合物的包衣溶液或懸浮液來進行包覆。典型的有機溶劑包括丙酮、異丙醇、甲醇及乙醇。若使用水性與有機溶劑之混合物，水與有機溶劑之比例應由98:2至2:98，較佳為5〇 5〇至Ml ⑧ 16 070 最佳為30:70至20:80以及理想中為約25:75至2〇:8〇。若使用混合溶劑系統’將嗟唾咬二酮衍生物包覆至該外膜或持續釋放包衣上時所需之結合劑的份量可以減少。例如，已自混合溶劑系統得到成功的包衣，其中結合劑對噻唑啶二嗣衍生物的比例為1:9至1:11。雖然噻唑啶二酮衍生物包衣可直接施用在外膜或持續釋放包衣上而得到可接受之包衣’較佳的做法為在施用噻唑啶二酮衍生物包衣前先以封裝包衣（seal coat)包覆該外膜或持續釋放包衣。封裝包衣係指不含活性醫藥成分且可迅速分散或溶解在水中的包衣。噻唑啶二酮衍生物包衣溶液或懸浮液亦可含有界面活性劑與成孔劑（pore f0rming agent)。成孔劑較佳為水溶物質如氣化鈉、氣化鉀、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、聚乙二醇 (PEG)、丙二醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、帕洛沙姆（如 F68、LUTROL F127 與 LUTROL F108，可購自 BASF)及其混合物等。另一具體實施例中，本發明之劑型亦可包括有效立即釋放量之抗高血糖藥物。此有效立即釋放量之抗高血糖藥物，可塗覆該劑型之外膜或持續釋放包衣上，或者，其可合併於外膜或持續釋放包衣中。另外’可使用各種揭露於Remington’s Pharmaceutical

Sciences (1995)之稀釋劑、賦型劑、潤滑劑 '染料、色素、分散劑等，俾用來最;適化上述所列舉之本發明之配方。 1361070 雙胍類，如二甲雙胍經常以500毫克、750毫克、850 毫克、及10 00毫克之劑型投予。噻唑啶二酮衍生物，例如吡格列酮，則經常以1 5毫克、30毫克及45毫克之劑型投予。本發明欲包括上述列舉之治療組合，但並不明確提供化合物之各種可能的組合及其代表劑量之特定實例。該劑型之較佳具體實施例將具有下列組成：

第一種活性藥物核心. 含量(佔核心之°/〇) 藥物 50 至 98 % (較佳為75至95%) 結合劑 0.1 至 40 % (較佳為3至15%) 吸收增強劑 0 至 20 % (較佳為2至10%) 潤滑劑 0至5 % (較佳為〇_5至1%) 外膜：含量(佔外膜之％) 聚合物 50 至 99 % (較佳為75至95%) 增流劑 0 至 40 % (較佳為2至20%) 增塑劑 0 至 25 % (較佳為2至15%) 第二種活性藥物含量(佔總劑型之°/〇) 藥物 0.1 至 20 % (較佳為1至10%) 結合劑 0.1 至 30 % (較佳為1至15%) 界面活性劑 0 至 20 % (較佳為0.1至15%) 成孔劑 0 至 25 % (較佳為0.1至15%) 聚合物(視需要） 0 至 30 % (較佳為0.1至20%) 1361070 當以USP Type 2裝置於37°c，75 rpm，900毫升之仿腸液（pH7.5磷酸鹽緩衝液）中測試時，根據本發明所製備之劑型可表現出下列溶離基本資料（dissolution profile): 釋出第一種活性藥物時間(小時）釋出％ 2 0 至 25 % (較佳為0至15%) 4 10 至 45 v (較佳為20至40%) 8 30 至 90 % (較佳為45至90%) 12 NLT 50 % (較佳為NLT60%) 16 NLT 60 % (較佳為NLT 70%) 20 NLT 70 % (較佳為NLT80%) NLT :不少於（not less than) 釋出第二種活性藥物時間(小時）釋出％ 0.5 NLT 60% (較佳為75%) 已發現用於該劑型之噻唑啶二酮成分中賦型劑之選擇，可顯著地影響噻唑啶二酮之釋放特性、效力與安定性。因此，於本發明之另一具體實施例，本發明之噻唑啶二酮成分的組成應經過挑選，俾當根據美國藥典（United States Pharmacopeia，USP) 26 版，以裝置 1，於 37°C，75 rpm， 900毫升之0.3M KCl-HCM，pH 2.0緩衝液測試時，於45分丄jo丄υ/υ 鐘内，較佳為40分鐘内，最佳為3〇分鐘内，由該劑型釋出之噻唑啶一酮不小於85% ,較佳為不小於9〇%及最佳為不小於95%。再者，該劑型之噻唑啶二鲷成分令所使用之賦型劑應經過挑選，俾使噻唑啶二酮相關之化合物或不純物的總量在最終之劑型内的含量不超過0 6%，較佳為不超過〇 5〇/。及最佳為不超過0.25%且各噻唑啶二酮衍生物相關之化合物或不純物在最終之劑型内不超過〇 25% ,較佳為不超過〇 2% 及最佳為不超過〇.1%β該噻唑啶二酮相關之化合物或不純物在最終之劑型内的含量係由高效能液相層析（HpLC)所定量’採用 5 微米、120A、4‘6 X 250 毫米之 YMC-ODS-AQ，或類似管柱’移動相為〇1M乙酸銨緩衝液：乙腈：冰醋酸 (25 . 25 : 1);注射體積為4〇微升；流速為〇 7毫升/分鐘；管柱溫度為25°C以及UV偵測器波長為269奈米。

【實施例】下列提供之實施例僅作為範例而非用於限制本發明之範圍。會施例1 採下列方式製備含有85〇毫克之二曱雙胍鹽酸鹽及15 毫克之吡格列_之控制釋放錠劑。 20 ⑧ 1361070 (佔核心組成之〇/〇) 90.54 % 4.38 % 4.58 % 第一種活性藥物 I.核心：二曱雙胍鹽酸鹽

聚維輞(Povidoi^K-SO1，USP 鱗酸鈉，三鹽基性(Sodium Tribasic Phosphate) 硬月旨酸鎮_ 0.5 〇/〇 1估計分子量為50,000 ;動態黏度（於2〇，10% w/v溶

液）=5.5-8.5 mPa . s 〇 (a) 製粒將二甲雙胍鹽酸鹽以40網孔之篩網過篩，濾除結塊且 . 收集於乾淨的聚乙烯-内襯容器内。將聚維酮K-30與三鹽基性碟酸鈉溶於純水中。將去除結塊之二曱雙胍鹽酸鹽加入至上喷"流動床造粒機（top-spray fluidized bed granulator)，並於下列條件下喷灑聚維酮與三鹽基性磷酸鈉結合溶液進行製粒：入口空氣溫度為50至70°C，霧化氣 φ 壓為1至3 bars且喷灑速率為1〇至1〇〇毫升/分鐘。當結合溶液用完後’製成之顆粒在製粒器劑内乾燥直到乾燥後失重小於2%。乾燥顆粒以配有相當於18網孔之篩網的粉碎機（comil)過篩。 (b) 製錠將硬脂酸鎂以40網孔之不鏽鋼篩網過篩且與二甲雙胍鹽酸鹽顆粒混攪約5分鐘，混攪後以配有15/32”圓形標準凹型打贫機（concave punches)裝置（平滑的下錠孔，上敍:孔具有約1毫米的壓痕針）的輪壓機（r〇tary press)壓縮。 21 1361070 如上述，此孔口可藉一般製藥業使用的任何方法予以形成。 (c) 封裝包衣（選擇性的）核心錠劑可用Opadry材料或其他適合的水溶性的材料封裝包覆，首先將Opadry材料，較佳為〇padryClear溶於純水。然後於下列條件下將該〇padry溶液以包衣盤（pan water)喷灑於核心錠劑：排氣溫度為38 42充；霧化氣壓為 28至4〇psi且噴灑速率為10至15毫升/分鐘。該核心錠劑可用封裝溶液包覆直到達成約2至4%之理論上的包覆量。 (佔外膜組成之％) 85% 5% 10% Π.外膜纖維素醋酸酯(398-10)2 三醋酸甘油S旨(triacetin> PEG 400 乙醯基含量39.3至40.3%

(a) 外膜包覆程序將纖維素醋酸酯溶解於丙酮同時以均質器攪拌。於該纖維素醋酸酯溶液中加入聚乙二醇pEG 4〇〇及三醋酸甘油西曰且繼續攪拌直到溶液透明。然後採用下列條件將此透明之外旗塗層溶液以流動床包衣機（fluidized bed __喷灑於經封裝包覆之鍵劑：產物溫度為16至22°C ;霧化氣壓為約3 ba且噴灑速率為120至150毫升/分鐘。將經封裝之核心錠劑進行包覆直到得到約3%之理論上的包覆量。 ⑧ 1361070 (佔第二成份之％) 43.5 % 2.0 % 54.5 % III.第二種活性藥物層 °比格列酮鹽酸鹽 Tween 80 羥丙基甲基纖維素將Tween 80與經丙基甲基纖維素溶解於纯水。然後將吡格列酮鹽酸鹽分散於此溶液中。將所得之懸浮液喷灑於上述經覆以外膜之錠劑。實施例2 採下列方式製備含有850毫克之二甲雙胍鹽酸鹽及15 毫克之吡格列酮之控制釋放錠劑。第一種活性藥物 I·核心：二曱雙胍鹽酸鹽聚維酮K-901，USP 十二烷基硫酸鈉硬脂酸鎂 (佔核心組成之％) 88.555 % 6.368 % 4.577 % 0.5 % 23 1 估計分子量=1,000,000 ;於20°C動態黏度（10% w/v溶液）為 300 至 700 mPa . s。 (a) 製粒將二曱雙胍鹽酸鹽與十二烷基硫酸鈉以40網孔之篩網過篩，濾除結塊且收集於乾淨的聚乙烯-内襯容器内。將聚 1361070 維酮K-90溶於純水中。將去除結塊之二甲雙胍鹽酸鹽與十二烷基硫酸鈉加入至上喷流動床造粒機，並於下列條件下喷灑聚維酮之結合溶液進行製粒：入口空氣溫度為5〇至 70C,霧化氣壓為1至3 bars且喷灑速率為1〇至1〇〇毫升 /分鐘。當結合溶液用完後，製成之顆粒在製粒器内乾燥直到乾燥後失重小於2%。乾燥之顆粒以配有相當於丨8網孔之篩網的粉碎機.過篩。 (b) 製鍵將硬脂酸鎂以40網孔之不鏽鋼篩網過篩且與二曱雙胍 - 鹽酸鹽顆粒混攪約5分鐘，混攪後以配有1 5/32”圓形標準凹型打錠機裝置（平滑的下錠孔，上錠孔具有約i公厘的壓痕針）的輪壓機壓縮。如同上述’此孔口可藉一般製藥業使用的任何方法予以形成。 • (C) 封裝包衣（選擇性的）該核心鍵劑係以Opadry材料或其他適合的水溶性材料進行封裝包覆，首先將Opadry材料，較佳為〇padryClear '合於純水。然後於下列條件下將此Opadry溶液以包衣盤喷麗於核心錠劑上：排氣溫度為38至42〇c ;霧化氣壓為28 至40 psi且噴灑速率為至Η毫升/分鐘。核心錠劑係以封裝溶液包覆直到達成約2%之理論上的包覆量。 ⑧ 1361070 II.生區（佔外膜組成之％) 纖維素醋酸酯（398-10)4 4 85 % 三醋酸甘油酯 5% PEG 400 10% 4乙醯基含量為39.3至40.3% (a) 外膜包覆程序將纖維素醋酸酯溶解於丙酮同時以均質器攪拌。於該纖維素醋酸酯溶液中加入聚乙二醇400及三醋酸甘油酯以及攪拌。然後於採用下列條件下將此包覆溶液以流動床包衣機喷灑於經封裝包覆之錠劑上：產物溫度為16至22°C ; 霧化氣壓為3 bars且喷灑速率為120至150毫升/分鐘。將經封裝之核心錠劑進行包覆直到得到約3%之理論上的包覆量。 III.第二種活性藥物層 °比格列酮鹽酸鹽 Tween 80 羥丙基甲基纖維素 (佔第二種成份組成之％) 43.5 % 2.0 % 54.5 % 將Tween 80與經丙基甲基纖維素溶解於纯水。然後將吡格列酮鹽酸鹽分散於此溶液中。然後將所得之懸浮液喷灑於上述錠劑。實施例3 ⑧ 1361070 採下列方式製備含有500毫克之二曱雙胍鹽酸鹽及15 毫克之吡格列酮之控制釋放錠劑。 I.第一種活性藥物如實施例2所述之方式製備含有5 00毫克二甲雙胍之經外膜包覆之錠劑，但其在製造錠劑時係使用化合物量杯模具。此500毫克二甲雙胍之經外膜包覆之錠劑具有下列

成分：核心二曱雙胍鹽酸鹽 500毫克/鍵聚維酮K-90，USP 35.96毫克/錠十二烷基硫酸鈉，NF 25.84毫克/錠硬脂酸鎂，NF 2.82毫克/銳封裝包衣 Opadry Clear (YS-1-7006) 23.53毫克/錠外膜包衣纖維素醋酸酯，398-10，NF 23.56毫克/錠三醋酸甘油酯，USP 1.39毫克/鍵聚乙二醇400，NF 2.77毫克/錠總重 615.87毫克/鍵 II.第二種活性藥物層將立即釋放量之吡格列酮鹽酸鹽施用於步驟I製備之含5 00毫克二曱雙胍鹽酸鹽之經外膜包覆之錠劑。最終之錠劑具有下列成分： 26 ⑧ 1361070 含二甲雙胍鹽酸鹽之經外膜包覆之錠劑 615.87毫克/疑。比格列酮包衣。比格列酮鹽酸鹽 16.53毫克/錠 Tween 80 2.0毫克/鍵 Polyplasdone XL 15.0毫克/疑 Opadry Clear (YS-1-7006) 8.47毫克/鍵彩色包衣 Opadry White 10.0毫克/鍵光滑包衣堪地里拉(Candelilla)蠟粉 2.0毫克/旋

吡格列酮包衣係直接施用於500毫克二曱雙胍鹽酸鹽之經外膜包覆之錠劑上。吡格列酮包衣係藉由使用均質器將0.252公斤之Opadry Clear、0.269公斤之交聯聚維酮 (Polyplasdone) XL 以及 0_036 公斤之 Tween 80 溶解於 9.908 公斤之純水中製備而成。一旦這些原料都溶解了，將0.296 公斤之吡格列酮鹽酸鹽分散至此溶液並均質化。經均質化之分散液繼而以24” O’Hara Labcoat III包衣盤於下列條件下施用至500毫克二甲雙胍鹽酸鹽之經外膜包覆之錠劑喷灑速率排氣溫度霧化氣壓包衣盤之速度入口氣流

15至27毫升/分鐘 42 至 47°C 25 psi 5 至 9 rpm 300 至 400 CFM ⑧ 1361070 一旦將吡格列酮包衣施用至500毫克二甲雙胍鹽酸鹽之經外膜包覆之錠劑上，可將Opadry White美觀的或彩色包衣施用至該經吡格列酮包覆之錠劑上。彩色包衣係藉由將0.179公斤之Opadry White分散於1.791公斤之纯水中而製備。此Opadry White懸浮液繼而以24”0’Hara Labcoat III包衣盤於下列條件下施用至該經吡格列酮包覆之錠劑：

喷灑速率 20至35毫升/分鐘排氣溫度 35 至 45°C 霧化氣壓 25 psi 包衣盤之速度 9 rpm 入口氣流 390 至 500 CFM

當施用彩色包衣後，將該錠劑以0.036公斤之堪地里拉壞粉磨光。實施例Λ_ 採下列方式製備含有500毫克之二曱雙胍鹽酸鹽及15 毫克之。比格列酮之控制釋放錠劑。 l- 種活性藥物如實施例2所述之方式製備含有5〇〇毫克二曱雙胍之經外膜包覆之錠劑’但其在製造錠劑時係使用化合物量杯模具°此500毫克二甲雙胍之經外膜包覆之錠劑具有下列成分： ⑧ 1361070 核心二甲雙胍鹽酸鹽 500毫克/錠聚維酮K-90，USP 35.96毫克/錠十二烷基硫酸鈉，NF 25.84毫克/錠硬脂酸鎂，NF 2.82毫克/錠封裝包衣 Opadry Clear (YS-1-7006) 23.53毫克/錠外膜包衣纖維素醋酸酯，398-10，NF 23.56毫克/錠三醋酸甘油酯，USP 1.39毫克/錠聚乙二醇400，NF 2.77毫克/錠總重 615.87毫克/錠 II.第二種活性藥物層將立即釋放量之吡格列酮鹽酸鹽施用於步驟i製備之含5 00毫克二曱雙胍鹽酸鹽之經封裝包覆之錠劑。最終之錠劑具有下列成分： 615.87毫克/錠 13.8毫克/錠 16.53毫克/錠 2.0毫克/錠 4.27毫克/鍵 8.47毫克/錠 8.10毫克/錠 0.2毫克/録：含二甲雙胍鹽酸鹽之經外膜包覆之錠劑 •封裝包衣

Opadry Clear (YS-1-7006) 吡格列酮包衣 °比格列酮鹽酸鹽 Tween 80 氯化鈉

Opadry Clear (YS-1-7006) 彩色包衣 Opadry White 光滑包衣堪地里拉蠟粉 29 ⑧ 1361070 封裝包衣溶液係藉由將0.258公斤之Opadry Clear溶解於2.576公斤之純水中而製備以及使用 24” O’Hara Labcoat III包衣盤將該溶液喷灑於約12.088公斤之500毫克二甲雙胍鹽酸鹽經外膜包覆之錠劑上。該封裝包衣係於下列條件下施用喷灑速率排氣溫度霧化氣壓包衣盤之速度入口氣流 20至35毫升/分鐘 35 至 45。。 25 psi 9 rpm

390 至 500 CFM - 吡格列酮包衣係施用於500毫克二曱雙胍鹽酸鹽之經外膜包覆之錠劑上。吡格列酮包衣係藉由使用均質器將 0.040公斤之Opadry Clear、0.085公斤之氣化納以及0.040 公斤之Tween 80溶解於4.915公斤之純水中製備而成。一旦這些原料都溶解了，將0.328公斤之吡格列酮鹽酸鹽分 • 散至此溶液並均質化。經均質化之分散液繼而以 24” O’Hara Labcoat III包衣盤於下列條件下施用至500毫克二曱雙胍鹽酸鹽之經外膜包覆之錠劑上：喷灑速率排氣溫度霧化氣壓典型氣壓(Pattern Air Pressure) 包衣盤之速度入口氣流 10至30毫升/喷射器/分鐘

35 至 45°C 20 至 40 psi 20 至 40 psi 8 至 12 rpm

250 至 450 CFM 30 1361070 一旦將吡格列酮包衣施用至5 00毫克二甲雙胍鹽酸鹽之經外膜包覆之錠劑上，可將Opadry White美觀的或彩色包衣施用至該經吡格列酮包覆之錠劑上。彩色包衣係藉由將0.159公斤之Opadry White分散於1.5 85公斤之纯水中而製備。此Opadry White懸浮液繼而以類似上述施用封裝包衣之條件施用至該經吡格列酮包覆之錠劑。當施用彩色包衣後，將該錠劑以0.004公斤之堪地里拉蠟粉磨光。實施例5 採下列方式製備含有1000毫克之二甲雙胍鹽酸鹽及 30毫克之吡格列酮之控制釋放錠劑。 I.第一種活性藥物如實施例3所述之方式製備含有1000毫克二曱雙胍之經外膜包覆之錠劑。該1〇〇〇毫克二甲雙胍之經外膜包覆之錠劑具有下列成分：

核心二曱雙胍鹽酸鹽 1000毫克/錠聚維酮K-90，USP 78.0毫克/錠十二烷基疏酸鈉，NF 51.69毫克/錠硬脂酸鎂，NF 5.66毫克/錠封裝包衣 Opadry Clear (YS-1-7006) 47.05毫克/錠外膜包衣纖維素醋酸酯，398-10，NF 15.77毫克/旋三醋酸甘油酯，USP 0.92毫克/錠聚乙二醇400，NF 1.85毫克/錠總重 1201.0毫克/錠 ⑧ 1361070 II.第二種活性藥物將立即釋故量之吡格列酮鹽酸鹽施用於步驟I製備之含1000毫克二甲雙胍鹽酸鹽之經外膜包覆之錠劑。最終之錠劑具有下列成分：含二甲雙胍鹽酸鹽之經外膜包覆之錠劑 1201.0毫克/錠封裝包衣 16.0毫克/疑 33.06毫克/錠 4.27毫克/敍： 3.0毫克/鍵 20.27毫克/錠 0.40毫克/疑

Opadry Clear (YS-1-7006) 吡格列酮包衣 °比格列酮鹽酸鹽氣化納

Opadry Clear (YS-1-7006) 彩色包衣

Opadry II White (Y-22-7719) 光滑包衣堪地里拉蠟粉封裝包衣係藉由將〇. 174公斤之Opadry Clear分散於 3.478公斤之乙醇中且混合該分散液1 5分鐘而製備。然後使用 24” O’Hara Labcoat III包衣盤將該分散液喷灑於約 13.174公斤之1000毫克二曱雙胍鹽酸鹽經外膜包覆之錠劑上。該封裝包衣係於下列條件下施用至該1000毫克二曱雙胍鹽酸鹽經外膜包覆之錠劑： 32 ⑧ 1361070

喷灑速率 10至30毫升/喷射器/分鐘排氣溫度 25 至 45°C 霧化氣壓 20 至 40 psi 包衣盤之速度 6 至 12 rpm 典型氣壓 20 至 40 psi 入口氣流 250 至 450 CFM 然後將吡格列酮包衣施用至1 〇〇〇毫克二曱雙胍鹽酸鹽之經外膜包覆之錠劑上。吡格列酮包衣係藉由使用均質器將0.036公斤之Op adry Clear及0.046公斤之氣化納溶解於 5.344公斤之乙醇中製備而成。一旦這些原料都溶解了，將 0.359公斤K I歹_鹽酸鹽分^:至此ί容液並均質化。經均質化之分散液繼而以24” O’Hara Labcoat III包衣盤於下列條件下施用至經封裝包覆之1000毫克二曱雙胍鹽酸鹽之經外膜包覆之錠劑上：喷灑速率排氣溫度霧化氣壓包衣盤之速度典型氣壓入口氣流 10至30毫升/喷射器/分鐘

25 至 45°C 20 至 40 psi 6 至.12 rpm 20 至 40 psi

250 至 450 CFM 一旦施用該°比+格列_包衣，可將Opadry White美觀的或彩色包衣施用至該經吡格列酮包覆之錠劑上。彩色包衣 ⑧ 1361070 係藉由將0.220公斤之Opadry II White分散於4.407公斤之乙醇中而製備。此Opadry II White懸浮液繼而以類似上述封裝包衣之條件使用24” O’Hara Labcoat III包衣盤施用至該經吡格列酮包覆之錠劑上。當施用彩色包衣後，將該錠劑以0.004公斤之堪地里拉蠟粉磨光。實施例6 採下列方式製備含有1000毫克之二甲雙胍鹽酸鹽及 3 0毫克之吡格列酮之控制釋放錠劑。 I.第一種活性藥物如實施例3所述之方式製備含有1000毫克二曱雙胍之經外膜包覆之錠劑。該1000毫克二曱雙胍之經外膜包覆之錠劑具有下列成分：二曱雙胍鹽酸鹽聚維酮K-90，USP 十二烷基硫酸鈉，NF 硬脂酸鎂，NF 封裝包衣 Opadry Clear (YS-1-7006) 外膜包衣纖維素醋酸酯，398-10，NF 三醋酸甘油酯，USP 聚乙二醇400，NF 總重 1000毫克/錠 78.0毫克/錠 51.69毫克/敍： 5.65毫克/錠 47.05毫克/錠 15.77毫克/敍： 0.92毫克/錠 1.85毫克/錠 1201.0毫克/錠 ⑧ 1361070 II.第二種活性藥物將立即釋故量之吡格列酮鹽酸鹽施用於步驟I製備之含1000毫克二甲雙脈.鹽酸鹽之經外膜包覆之錠劑。最終之錠劑具有下列成分：含二曱雙胍鹽酸鹽之經外膜包覆之錠劑封裝包衣 Opadry Clear (YS-1-7006) 吡格列酮包衣 °比格列酮鹽酸鹽氣化納 Opadry Clear (YS-1-7006) 彩色包衣 Opadry II White (Y-22-7719) 光滑包衣堪地里拉蠟粉 1201.0毫克/錠 21.0毫克/錢 33.06毫克/錠 5.0毫克/錠 3.7毫克/鍵 21.54毫克/錠 0.40毫克/鍵封裝包衣係施用於該1000毫克二甲雙胍鹽酸鹽經外膜包覆之錠劑。封裝包衣係藉由將0.229公斤之Opadry Clear分散於4.5 73公斤之酒精USP且分散15分鐘製備而成。然後於下列條件使用24”0’Hara Labcoat III包衣盤以噴嘴尖頭設定於4±2”由固定床上方（top of the static bed)喷灑此分散液至約13.08公斤之1000毫克二甲雙胍鹽酸鹽錠 35 ⑧ 1361070 劑核心上：喷灑速率 25±10毫升/噴射器/分鐘排氣溫度 25〇C+5〇C 霧化氣壓 10 至 40 psi 包衣盤之速度 4 至 9 rpm 供應氣流 200+100 CFM 典型氣壓 10 至 40 psi 於包覆程序中持續攪拌該封裝包衣分散液直到使用完畢0 然後將。比格列酮包衣施用至該經封裝包覆之1 〇〇〇毫克二甲雙胍鹽酸鹽之經外膜包覆之錠劑。該吡格列酮包衣係藉由混合4_434公斤之酒精USP與1.250公斤之纯水（乙醇與纯水之比例約為78:22)，再緩慢將〇〇4〇公斤之Opadry Clear分散至該溶劑混合物中製備而成。當分散〇padry Clear時，進行均質化處理約1〇分鐘。當均質化該〇padry Clear分散液時’於該分散液中加入〇〇54公斤之氣化鈉，且將其均質化约2分鐘。氣化鈉均質化後，緩慢地將〇 36〇公斤之》比格列酮鹽酸鹽分散至該溶劑混合物，然後進行均質化約10分鐘。當吡格列酮鹽酸鹽均質化後，由混合容器中取出均質器，改置入空氣擾拌器（air mixer)，繼續再擾拌 1 5分鐘。包覆程序中持續攪拌該吡格列酮懸浮液直到該懸浮液使用完畢。於下列條件下使用24” 〇，Hara Labcoat hi 包衣盤以喷嘴尖頭設定於4±2”由固定床上方將該。比格列酮 36 1361070 鹽酸鹽懸浮液施用至1000毫克二甲雙胍鹽酸鹽之經外膜包覆之錠劑核心：喷灑速率排氣溫度霧化氣壓包衣盤之速度典型氣壓供應氣流

25±10毫升/喷射器/分鐘 25〇C±5〇C 10 至 40 psi 4 至 9 rpm 10 至 40 psi 200±100 CFM 當該吡格列酮包衣施用至經封裝包覆之1000毫克二甲雙胍鹽酸鹽之經外膜包覆之錠劑後，可將Opadry II White美觀的包衣施用至該經吡格列酮包覆之錠劑上。該美觀的包衣係藉由將 0.235 公斤之 Opadry II White (YS-22-7719)分散於4.691公斤之酒精USP且混合該分散液約一小時後製備而成。然後於下列條件下使用 24” O’Hara Labcoat III包衣盤以喷嘴尖頭設定於4±2”由固定床上方將該Opadry II White分散液喷灑至該經吡格列酮鹽酸鹽包覆之錠劑 25±10毫升/喷射器/分鐘 25〇C±5〇C 10 至 40 psi 4 至 9 rpm 200+100 CFM 10 至 40 psi 喷灑速率排氣溫度霧化氣壓包衣盤之速度供應氣流典型氣壓 ⑧ 1361070 於包覆程序中持續攪拌該彩色包衣分散液直到該分散液使用完畢。當使用完該美觀之包衣懸浮液後，將該錠劑以包衣盤轉速約2至8 rpm與排氣溫度為25〇c±5<t的條件下於包衣盤中進行乾燥約5分鐘》當錠劑乾燥後，關閉排氣口並調整包衣盤之轉速至3至4 rpm，以及將經過6〇網孔篩網過篩之0.004公斤的堪地里拉蠟粉喷灑至該錠劑。當錠劑在蠟粉中轉動約5分鐘之後打開排氣口再繼續轉動1〇分鐘。磨光完成後之錠劑以USP裝置！型於1〇〇rpm、pH2 〇 HC1-0.3MKC1緩衝液中進行測試時，可顯示出下列吡格列酮鹽酸鹽之溶離基本資料：時間吡格列酮釋出％ 10分鐘 42% 20分鐘 79% 30分鐘 95% 45分鐘 102 %

.使用5微米、120A、4.6 X 250毫米之 YM ODS 移動相為〇lM乙酸按緩衝液：乙猜：冰醋酸（25 : 25 . 1、 .〇 ,注射體積為40微升；流速為〇 7毫升 /分鐘；管枝温。度為25 C且UV偵測器波長為269争米之 IIPIX進行测詁不、术時’磨光後的鍵劑亦含有下列η比格列酮相關 ⑧ 1361070 化合物。名稱相對滯留時間 ----- ------------ 含量 RS-1 0.7 N.D.* 0比格列酮 1.0 RS-2 1.5 0.03 RS-3 3.4 0.04 RS-4 1.2 0.03 RS-5 2.8 0.04 *N.D.=未測得

RS -1為（+/-)-5-[p-[2-(5-乙基-2-n比咬基）乙氧基]苯甲基]-5-羥基-2,4-噻唑啶二酮。 RS-2為（ζ)-5-[Ρ-[2-(5·乙基-2-。比啶基）乙氧基]苯亞甲基]-2,4-噻唑啶二酮。 RS-3為（+/-)-5-[ρ-[2-(5-乙基-2-»比啶基）乙氧基]苯曱基]-3-[2-(5-乙基-2-吡啶基）乙基]_2,4-噻唑啶二酮。 RS-4 為（+/-)-乙基·2-氨基甲醯基硫 (carbamoyltio)-3-[4-[2-(5 -乙基- 2-° 比咬基）乙氧基]苯基 _]丙酸酯。 RS-5為乙基-3-p-[2-(5-乙基-2-吡啶基）乙氧基]苯基·丙酸酯* 將最後經磨光的鍵劑包裝於100 cc之HDPE瓶，其含有 2 克之 SORB-IT®乾燥小筒（desiccant canister)且於 40 1361070 °C，75°/。相對濕度之加速安定條件芮仔二個月。儲存後，將該最後經磨光的錠劑以USP裝置]荆， 1 型（type 1)於 100 rpm、PH 2.〇、HC1-0.3M KC1 緩衝液中逸仁 w T進仃測試，可顯示出下列°比格列酮鹽酸之溶離基本資料：麵吡格列飼釋*〇人 10分鐘 38% 20分鐘 73% 30分鐘 92% 45分鐘 101 % 當藉由使用 5 微米、120A、4 YMC-ODS-AQ管柱；移動相為

冰醋酸（25 : 25 : 1) /分鐘；管柱溫度為 .6 X 250 毫米之 0-1Μ乙酸錄緩衝液：乙腈： :注射體積為40微升；流速為〇·7毫升 25C且UV偵測器波長為269奈米之

HPLC進订測試時，該經儲存之經最後磨光的鍵劑亦含有下列0比格列酮相關化合物。時間含量(％) 0.7 N.D.* 1.0 1.5 0.03 3.4 0.05 1.2 0.02 2.8 0.04 名稱 RS-1 吡格列酮 RS-2 RS-3 RS-4 RS-5 N.D. =未測得 1361070 前述本發明之特定較佳且替代實施例係用以闡明本發明，熟悉此技藝者可對已揭示之具體實施例進行修飾。因此，隨附之申請專利範圍係涵蓋本發明之所有具體實施例及在不悖離本發明之精神及範疇下所進行之修飾。

Claims

丄邛1070

專利範圍： -種具有第—種與第二種活性藥包括：物之醫藥劑型，該劑型 U)控制釋放核心，包含⑴一核心复 /、包含至少一醫藥可接受之賦型劑及單一活性藥物张物其由二甲雙胍 (metformin)鹽酸組成；以及⑴）— v ;岜圍該核心的持續釋放包衣；

(b)選擇性的一第一封裝包衣，其包圍該持續不含有一活性醫藥成分並且快速地分散中；及釋放包衣且或溶解於水

⑷立即釋放之吡格列酮鹽酸鹽層，其包圍該持續釋放包衣或該第-封裝包衣，如果該第一封震包衣存在，其包含吡格列酮鹽酸鹽層及一結合劑，其中該立即釋放之比格列網鹽酸鹽層不含界面活性劑，且當根據美國藥典（United States Pharmacopeia，USP) 26 版，以裝置 I 於 100 rpm、37eC 及 900 毫升之〇.3M KC1_HQ、 PH2.0緩衝液中進行測試時，於3〇分鐘内有不少於 90%之吨格列酮鹽酸鹽自該劑型被释出，並且於4〇 C，75%相對濕度之條件下儲存三個月後，以高效能液相層析測定該劑型中的β比格列酮相關化合物或不純物之總量不超過0.6%，且每一個別之噻唑啶二酮相關化合物或不純物於最終劑型内之總量不超過 0.25% > 其中該°比格列酮相關化合物或不純物為： 42 1361070 ., 2011年6月修正) (i) (+/-)-5-[p-[2-(5 -乙基- 2-0比咬基）乙氧基]爷基]_5-經基 _2,4_噻唑啶二酮； (ii) (z)-5-[p-[2-(5-乙基-2-。比咬基）乙氧基]亞节基]·5-經基 -2,4-噻唑啶二酮； (iii) (+/-)-5-[p-[2-(5-乙基-2-"比啶基）乙氧基]苄基]3-[2-(5-乙基_2-〇比咬基）乙基]-2,4-嗟唾咬二明； (iv) (+/-) -乙基-氨基甲醯基硫（carbamoyltio)-3-[4-[2-(5-乙基-2-°比啶基）乙氧基]苯基-]丙酸酯；及 Φ (v)乙基-3_P-[2-(5-乙基-2-°比啶基）乙氧基]苯基-丙酸酯。 2.如申請專利範圍第1項之醫藥劑型，其中當根據美國藥典（USP)26版以裝置1於100 rpm、37°C及900毫升之、〇·3Μ KC1-HC1、pH2.0缓衝液中進行測試時，於45分 - 鐘内有不少於100%之°比格列_鹽酸鹽自該劑型釋出。 3 ·如申請專利範圍第1項之醫藥劑型，其中該β比格列_相關化合物之總量不超過0.5 %。 _ 4.如申請專利範圍第3項之醫藥劑型，其中各個吡格列酮相關化合物或不純物於最終劑型内之含量不超過 0.20% 〇 5. 如申請專利範圍第4項之醫藥劑型，其中各個售唑咬二嗣相關化合物或不純物於最終劑型内之含量不超過 0.1 0〇/〇。 6. 如申請專利範圍第1項之醫藥劑型，其中該控制釋放核〜為滲透性錠劑（〇 s m 〇 t丨c t a b 1 e t)。 7. 如申請專利範圍第6項所述之醫藥劑型，其中該渗透性 43 1361070 2011年6月修正) 錠劑基本上由下列成分組成： (a) 核心，其基本上由下列成分組成： (i) 50至98%之二甲雙胍或其醫藥可接受之鹽類； (ii) 0.1至40%之結合劑； (iii) 0 至 20%之吸收增強劑（absorption enhancer);以及 (iv) 0至5%之潤滑劑； (b) 選擇性的以封裝包衣（seai coat)包覆該核心；以及 (c) 持續釋放外膜（sustained release membrane)，其包括： ⑴ 50至99%之聚合物； (ii) 0 至 40%之增流劑（fiux enhancer)以及 (iii) 0至25%之增塑劑（plasticizer)，該外膜具有至少一個形成於其中之通路（passageway)以釋出該二曱雙胍（metformin)或其醫藥可接受之鹽類。 8. 如申請專利範圍第1項之醫藥劑型，其中該核心實質上不含任何凝膠（gelling)或膨脹（eXpanding)聚合物。 9. 如申請專利範圍第1項之醫藥劑型，其中該二甲雙胍 (metformin)鹽酸鹽之控制釋放作用之Tmax為8至12 小時。 1 0.如申請專利範圍第1項之醫藥劑塑，其中該〇比格列酮鹽酸鹽之釋放作用之Tmax為1至12小時。 11.如申請專利範圍第1〇項之醫藥劑型，其中該吼格列酮鹽酸鹽之釋放作用之Tmax為1至4小時。 12· 一種醫藥劑型，包含： 44 1361070 2011年6月修正) (A) —控制釋放滲透性錠劑，包含： (i) 一核心’其包含至少一醫藥可接受之賦型劑及單一活性藥物其由二甲雙胍（metformin)鹽酸鹽組成；以及（η) 一包圍該核心的持續釋放包衣；其中當該控制釋放滲透性錠劑於USP第2型裝置，以75 rpm、37°C及900毫升之模擬腸的流體中進行測試時呈現下列溶離表現：在2小時後〇至25%二曱雙胍鹽酸鹽被釋出；在4小時後1〇至45%二甲雙胍鹽酸鹽被釋出；在8小時後30至90%二甲雙胍鹽酸鹽被釋出；在12小時後不少於50%的二甲雙胍鹽酸鹽被釋出；在16小時後不少於60%的二甲雙胍鹽酸鹽被釋出；及在20小時後不少於70%的二甲雙胍鹽酸鹽被釋出；及 (B) 選擇性的一第一封裝包衣，其包圍該持續釋放包衣且不含有一活性醫藥成分並且快速地分散或溶解於水中；及 (C)立即釋放之吡格列酮鹽酸鹽層，其包圍該控制釋放滲透性錠劑的持續釋放包衣或該第一封裝包衣，如果該第一封裝包衣存在’其包含β比格列酮鹽酸鹽層及一結合劑，其中該立即釋放之吡格列酮鹽酸鹽層不含界面活性劑’且當根據美國樂典（United States Pharmacopeia，USP) 26版，以裝置1於100 rpm、37°C及900毫升之〇.3M KC1-HC1、ρΗ2·0緩衝液中進行測試時，於3〇分鐘内有不少於90%之吡格列酮鹽酸鹽自該劑型被釋出，並且該劑型含有不超過0.25%的下列化合物： 45 1361070 " 2011年6月修正) (i) (+/-)-5-[p-[2-(5 -乙基_2-0比咬基）乙氧基]爷基]-5-經基 _2,4-噻唑啶二酮； (ii) (z)-5 - [p-[2-(5 -乙基比咬基）乙氧基]亞节基]-5 -經基 _2,4-嘆吐啶二酮； (iii) (+/-)-5-[p-[2-(5-乙基-2-n 比啶基）乙氧基]苄基]3-[2-(5 -乙基-2-»比啶基）〇基]-2,4-噻唑啶二酮； (iv) (+/-) -乙基-氨基甲酿基硫（carbamoyltio)-3-[4-[2-(5-乙基-2-°比啶基）乙氧基]苯基-]丙酸酯；及 (v) 乙基- 3- p- [2-(5 -乙基- 2-n比咬基）乙氧基]苯基-丙酸g旨。 13. 如申請專利範圍第12項之醫藥劑型，其中當根據美國藥典（United States Pharmacopeia，USP) 26 版，以裝置 • 1 於 100 rpm、37°c 及 900 毫升之 0.3M KC1-HCM、pH2.0 . 緩衝液中進行測試時，於3 0分鐘内有不少於9 5 %之吡格列酮鹽酸鹽自該劑型被釋出。 14. 如申請專利範圍第12項之醫藥劑型，其中當根據美國藥典（United States Pharmacopeia，USP) 26 版，以裝置 _ 1 於 100 rPm、37°C 及 900 毫升之〇.3M KC1-HC卜 pH2.0 緩衝液中進行測試時，於30分鐘内有不少於} 〇〇%之。比格列酮鹽酸鹽自該劑型被釋出。 15. 如申請專利範圍第12項之醫藥劑型，其中該滲透性錠劑核心不含有任何任何凝膠（gelHng)或膨脹（expanding) 聚合物》 16. 如申請專利範圍第12項之醫藥劑型，其中當該滲透性錠劑核心於USP第2型裝置，以75 rpm、37τ及9〇〇 46 1361070 2011年6月修正) 毫升之模擬腸的流體中進行測試時呈現下列溶離表現：在2小時後0至1 5%二曱雙胍鹽酸鹽被釋出；在4小時後20至40%二甲雙胍鹽酸鹽被釋出；在8小時後45至90%二甲雙胍鹽酸鹽被釋出；在12小時後不少於60%的二甲雙胍鹽酸鹽被釋出；在16小時後不少於70%的二曱雙胍鹽酸鹽被釋出；及在20小時後不少於80%的二甲雙胍鹽酸鹽被釋出。 17. 如申請專利範圍第12項之醫藥劑型，其含有少於0.2% • 的下列化合物： (i) (+/-)-5-[p-[2-(5-乙基-2-«tb啶基）乙氧基]苄基]-5-羥基 -2,4 -嗟峻咬二酮； • ⑻⑵-5-[ρ·[2-(5-乙基-2->>比啶基）乙氧基]亞苄基]-5-羥基 - -2,4-噻唑啶二酮； (iii) (+/-)-5-[p-[2-(5-乙基-2-吼啶基）乙氧基]苄基]3-[2-(5 -乙基-2-0比咬基）乙基]-2;4-嘆唾咬二嗣； (iv) (+/-) -乙基-氨基甲酿基硫（Carbamoyltio)-3-[4-[2-(5-乙基-2-n比啶基）乙氧基]苯基_]丙酸酯；及 (v) 乙基-3-p-[2-(5 -乙基-2-π比唆基）乙氧基]苯基-丙酸醋。 18. 如申請專利範圍第12項之醫藥劑型，其含有少於0>1 % 的下列化合.物： (i) (+/-)-5-[ρ-[2-(5-乙基-2-»比啶基）乙氧基]苄基]_5_羥基 -2,4-噻唑啶二酮； (iiHz)-5-[p-[2-(5-乙基-2-"比啶基）乙氧基]亞苄基]_5-羥基 -2,4-噻唑啶二酮； 1361070 ： , 2011年6月修正) (iii) ( + /-)-5-[p-[2-(5-乙基-2-n比啶基）乙氧基]苄基]3-[2-(5 -乙基-2-°比咬基）乙基]-2，4-嗟嗤咬二嗣； (iv) ( + /-) -乙基-氨基甲酿基硫（carbamoyltio)-3·[4-[2-(5· 乙基-2-吼啶基）乙氧基]苯基-]丙酸酯；及 (v) 乙基- 3·ρ-[2-(5 -乙基-2-°比咬基）乙氧基]苯基-丙酸S旨。

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