TWI359661B

TWI359661B - Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inh

Info

Publication number: TWI359661B
Application number: TW098120639A
Authority: TW
Inventors: Tetsuro Kikuchi; Taro Iwamoto; Tsuyoshi Hirose
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2002-12-27
Filing date: 2003-12-24
Publication date: 2012-03-11
Also published as: CN101879166A; AR098599A2; SG154337A1; TW200940058A; TWI315669B; UA84692C2; CA2716966A1; TW200507846A; GEP20074225B; MY139551A; GEP20104888B; CN101879166B; US8759350B2; AR042806A1; CA2716966C; US20060154938A1

Description

1359661 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明提供醫藥組成物，其包含作爲多巴胺-血清素系統安定劑的2-羥喹啉衍生物’其與血清素再吸收抑制劑組合於醫藥上可接受的載體中。進一步地’本發明提供使用本發明組成物治療心境障礙例如抑鬱和重大抑鬱障礙之方法。【先前技術】因爲很多原因例如社會壓力、失業、疾病和貧窮，患有心境障礙例如重大抑鬱障礙，和顯示各種抑鬱症狀之病人每年逐漸增加。抑鬱爲遍及世界的重大社會問題。例如，在日本大於65歲的世代之抑鬱發生率爲5%或以上，包括重大抑鬱障礙。一些此抑鬱人口係有關與表現與痴呆和神經症有關的老人疾病之心智干擾。許多抑鬱病人顯示高再發生率，及嚴重抑鬱症狀爲自殺和藥物濫用的主要原因 (Nishimura Ken，“NIPPON RONEN IG A K U Z A S S Η I”，第 33 冊，第 5 03 -5 04 頁（1 996 ))。從1 95 0期間，三環抗抑鬱藥物（例如，丙咪嗨（ imipramine )、地昔帕明（desipramine )、阿米替林（ amitriptyline )等）已發展用以抑制單元胺再吸收。他們時常用於治療罹患心境障礙，例如抑鬱和重大抑鬱障礙之病人。然而，這些藥物具有副作用例如下列：口乾、眼朦、排尿困難、便秘 '認知障礙等等，由於抗膽鹼能活性； t S1 -5- 1359661 .心臟血管副作用例如，直立低血壓，心跳過速等等，根據 α -腎上腺素受體拮抗劑活性：副作用例如，鎭靜，體重增加等等，根據組織胺受體拮抗劑活性。從1 98 0以後，已發展血清素再吸收抑制劑，包括但不限制於氟西汀（fluoxetine)、杜羅西汀（duloxetine) 、文拉法辛（venlafaxine )、米那西藍（milnacipran )、西耿普蘭（citalopram)、氟伏沙明（fluvoxamine)、帕羅西汀（paroxetine)和舍曲林（sertraline)，且這些抑制劑具有副作用例如認知障礙、睡覺障礙及焦慮和精神激越的excerbation。額外地，這些抑制劑也具有消化器官之其他副作用，例如反胃、嘔吐等等。爲了該原因，心境障礙例如抑鬱症狀、抑鬱等等爲具有嚴重強烈精神病之疾病，根據這些副作用的新症狀之顯示在心境障礙的治療中是相當嚴重的問題（Shioe Kunihiko, Kariya Tetsuhiko， “SHINKEI SEISHIN YAKURI”，第 11 冊，第 3 7-48 頁（ 1 989) ; Yamada Mitsuhiko ， Ueshima Kunitoshi ， “RINSHOU SEISHIN YAKURI”，第 1 冊，第 3 5 5 -3 63 頁（ 1 998))。雖然包括抑鬱及重大抑鬱障礙之心境障礙爲雜相（ heterogenous )疾病，且不是完全了解這些疾病的原因，可能由血清素、去甲腎上腺素和多巴胺等等引起的單胺激能中央神經系統的失常，和各種激素和肽之失常以及各種 stressors爲抑鬱和各種心境障礙的原因（Kubota Masaharu 等人，“RINSHOU SEISHIN IGAKU”，第 29 冊，第 89 卜 1359661 899頁（2 00 0))。爲了這些原因，甚至使用抗抑鬱藥物， ▼ 例如三環抗憂鬱劑和血清素再吸收抑制劑，這些藥物在治療所有抑鬱病人不總是有效。約30%之抑鬱病人對主要地選擇的抗憂鬱劑不反應（Nelson，J. C等人，J，Clin.精神病學，55，第12-19頁（19 94))。進一步地，當第二或第三種抗抑鬱劑投予到這些病人時，這些病人之約10%發生不足的症狀改善（Inoeu Takeshi，Koyama Tsukasa， • “RINSHOU SEISHIN IGAKU”，38 冊，第 868-870 頁 • (1 996))。這些病人稱爲反拗抑鬱病人。在某些情況中，電休克治療用來治療反拗抑鬱，且這個治療的功效已經被報告。然而，事實上，很多病人的情況沒有改進（Inoue Takeshi, Koyama Tsukasa, “RINSHOU SEISHIN YAKURI”，第 2 冊，第 979-984 頁（1 999))。額外地，這些病人經驗心理苦悶和他們家人認爲使用電休克治療可能是嚴重的。 • 新治療試驗包括使用非常型抗精神病藥物，例如奧拉立平（olanzepine)，其爲一種治療精神裂症之藥劑（抗精神病藥），與抗抑鬱藥例如血清素再吸收抑制劑（ EP 0 3 67 1 4 1，WO 98/ 1 1 89 7，W099/6 1 02 7 > W099/62 522 ，美國200 2/0 123490A1等等）的建議之組合治療。然而，市售非常型反精神病藥具有有關其安全之重要問題。例如，氯扎平（clozapin)，奧蘭扎平和夸替平（quetiapine )增加體重及提高糖尿病的危險（Newcomer，J. W.(由

Aoba Anri 監督翻譯），“RINSHOU SEISHIN YAKURI”， 1359661 第 5 冊，第 9 1 1 -925 頁（2002); Haupt，D. W.和 Newcomer， J. W (由 Fuji Yasuo 和 Misawa Fuminari 翻譯）， “RINSHOU SEISHIN YAKURI”，第 5 冊，第 1 063 - 1 082 頁 (2002))。事實上，在日本已發出由奧蘭扎平和夸替平引起的與高血糖、糖尿病和糖尿病的昏迷有關之緊急安全警戒，指示這些藥物進行具有糖尿病之病人和具有糖尿病的病歷之病人的劑量禁忌徵。利螺環酮（risperidone)引起血清催乳激素含量增加和在高劑量產生的錐體外副作用。齊拉西酮（ziprasidone)提高嚴重心律不整的危險，根據 cardio-QTc延伸作用。進一步地，氯扎平誘發粒性白血球缺乏症，所以其臨床使用被嚴密限制（van Kammen, D. P. (由 Murasaki Mitsuroh 監督下編譯），‘‘RINSHOU SEISHIN YAKURI”，第 4 冊，第 483-492 頁（2001 ))。因此需要可用於治療心境障礙（特別地，抑鬱和重大抑鬱障礙）之新穎組成，其爲有率的且不引起與先前技藝化合物有關的有害副作用物》【發明內容】本發明藉由提供新穎組成物和使用這些組成物治療心境障礙（特別是抑鬱或重大抑鬱障礙）的方法來解決上述問題。本發明提供上述問題的決解方法，且証明心境障礙例如抑鬱或重大抑鬱障礙等等可藉由將一種包含至少一種多巴胺-血清素系統安定劑的2-羥喹啉衍生物和至少一種血 -8- 1359661 清素再吸收抑制劑組合於醫藥上可接受的載體中之醫藥組成物投予至患有心境障礙（特別是抑鬱或重大抑鬱障礙）之病人而有效治療。其爲多巴胺-血清素系統安定劑之本發明的較佳2-羥 D奎啉衍生物爲阿立派哩（aripiprazole)或其代謝物。其爲多巴胺-血清素系統安定劑之本發明另外一較佳2-羥喹啉衍生物爲稱爲脫氫阿立派哩（dehydroaripiprazole)之阿立派唑的代謝物，也已知爲 OPC-14857。包含在本發明中的其他該類阿立派唑的代謝物顯示在圖8中。較佳代謝物爲以下列名稱指示顯示於於圖 8者：OPC- 1 48 5 7、DM-1458、DM-145 1 > DM-1452、DM-1454 和 DCPP。阿立派唑，也稱爲7-(4-〔 4-(2,3-二氯苯基）-1-哌畊基〕丁氧基）-3,4-二氫-2 (1H)-喹啉酮，爲一種2-羥曈啉化合物且可使用治療精神分裂（EP 0 347 141，美國專利第5,00 6,528號）。阿立派唑是也已知爲7-〔4-〔4-(2,3-二氯苯基）-1-哌哄基〕丁氧基〕-3，4-二氫-2-羥喹啉、阿必力非（Abilify) 、OPC-14597、0PC-31 和 EMS-33703 9。阿立派唑具有5-HT1A受體促動劑活性，且已知可用於治療抑鬱和反拗抑鬱的類型，例如內源性抑鬱、重大抑鬱、憂鬱病和相似病（WO 02/060423 A2 ;美國專利申請案2002/0173513A1)。阿立派唑具有作爲在血清素受體和多巴胺受體之促動劑的活性，和作爲在血清素5-HT1 A 受體之促動劑或部分促動劑和作爲在多巴胺D2受體之促動劑或部分促動劑。阿立派唑爲多巴胺-血清素系統安定 [S 3 -9 - 1359661 劑。阿立派唑的代謝物包含在本發明的範圍中。一種該類阿立派唑的代謝物叫做脫氫阿立派唑》其他包含在本發明中的該類阿立派唑的代謝物顯示在圖8中。較佳代謝物爲以下列名稱指示顯示於圖8者：OPC-14857、DM-1458、 DM- 1 45 1 ' DM-1452、DM-1454 和 DCPP。至少一種使用於本發明的血清素再吸收抑制劑包括但不限制於下列：氟西汀、杜羅西汀、文拉法辛、米那西藍、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林和其鹽。在一較佳具體實施例中，醫藥組成物包含在醫藥上可接受的載體中的阿立派唑和西酞普蘭。本發明之新穎組成物包含在醫藥上可接受的載體中的至少一種具有作爲多巴胺-血清素系統安定劑的活性之2-羥唯啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑，可合倂於劑量形式，例如藥九。或者至少一種具有作爲多巴胺-血清素系統安定劑的活性之2-羥喹啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑可於分開之劑量形式，各於醫藥上可接受的載體中。這些組成物以有效治療心境障礙之量和劑量服法投予至患有心境障礙（特別地抑鬱或重大抑鬱障礙）的病人。因此，本發明之目的爲提供一種可用於治療心境障礙之醫藥組成物》本發明之一目的爲提供一種可用於治療心境障礙之醫藥組成物，其中心境障礙爲抑鬱或重大抑鬱障礙。本發明另一目的爲提供一種醫藥組成物，其包含在醫 -10- 1359661 藥上可接受的載體中的至少—種具有作爲血清素-多巴胺安定劑的活性之2-羥喹啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑。本發明另一目的爲提供一種醫藥組成物，其包含在醫藥上可接受的載體中的至少一種具有作爲血清素-多巴胺安定劑的活性之2-羥曈啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑，其中2-羥鸣啉衍生物爲阿立派唑或其代謝物。本發明另一目的爲提供一種醫藥組成物，其包含在醫藥上可接受的載體中的至少一種具有作爲血清素-多巴胺安定劑的活性之2-羥喹啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑，其中2-羥喹啉衍生物爲阿立派唑和血清素再吸收抑制劑爲西酞普蘭。本發明另一目的爲提供一種醫藥組成物，其包含至少一種具有作爲血清素-多巴胺安定劑的活性之2-羥哇啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑，其中具有作爲多巴胺-血清素系統安定劑的活性之2 -羥喹啉衍生物爲阿立派唑的代謝物且爲脫氫阿立派唑（OPC-14857) 、DM-1458 、DM-1 45 1 ' DM-1452、DM-1454 或 DCPP。本發明另一目的爲提供一種醫藥組成物，其包含至少一種具有作爲血清素-多巴胺安定劑的活性之2-羥喹啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑，其中2 -羥喹啉衍生物爲脫氫阿立派唑。本發明一目的爲提供一種可用於治療心境障礙之組成物於製備治療心境障礙之藥物的用途，其中心境障礙爲抑 [S】 -11 - 1359661 鬱或重大抑鬱障礙。本發明另一目的爲提供一種組成物於製備治療心境障礙之藥物的用途，該組成物包含在醫藥上可接受的載體中的至少一種具有作爲血清素-多巴胺安定劑的活性之2-羥喹啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑。本發明另一目的爲提供一種組成物於製備治療心境障礙之藥物的用途，該組成物包含在醫藥上可接受的載體中的至少一種具有作爲血清素-多巴胺安定劑的活性之2-羥喹啉衍生物和.至少一種血清素再吸收抑制劑，其中2-羥D奎啉衍生物爲阿立派唑或其代謝物。本發明另一目的爲提供一種組成物於製備治療心境障礙之藥物的用途，該組成物包含在醫藥上可接受的載體中的至少一種具有作爲多血清素-多巴胺安定劑的活性之2_ 羥喹啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑，其中至少一種2-羥喳啉衍生物爲阿立派唑和至少一種血清素再吸收抑制劑爲西酞普蘭。本發明另一目的爲提供一種組成物於製備治療心境障礙之藥物的用途，該組成物包含在醫藥上可接受的至少一種具有作爲血清素-多巴胺安定劑的活性之2-羥喹啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑，其中具有作爲血清素-多巴胺安定劑的活性之2-羥喹啉衍生物爲阿立派唑的代謝物且爲脫氫阿立派唑（OPC-14857) 、DM-1458、 DM-1 45 1 ' DM-1452、DM-1454 或 DCPP。本發明另一目的爲提供一種組成物於製備治療心境障 -12- 1359661 礙之藥物的用途，該組成物包含在醫藥上可接受的載體中的至少一種具有作爲血清素-多巴胺安定劑的活性之2-羥 D奎啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑，其中阿立派唑的代謝物爲脫氫阿立派唑。本發明一目的爲提供一種治療心境障礙之方法。本發明另一目的爲提供一種治療心境障礙之方法，其中心境障礙爲抑鬱或重大抑鬱障礙。本發明另一目的爲提供一種治療心境障礙之方法，其包含藉由將一種包含在醫藥上可接受的載體中的至少一種具有作爲血清素-多巴胺安定劑的活性之2-羥喹啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑之醫藥組成物投予至患有心境障礙之病人。本發明另一目的爲提供一種治療心境障礙之方法，其包含將一種包含在醫藥上可接受的載體中的至少一種具有作爲血清素-多巴胺安定劑的活性之2-羥喹啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑之醫藥組成物投予至患有心境障礙之病人，其中2-羥喹啉衍生物爲阿立派唑或其代謝物〇本發明另一目的爲提供一種治療心境障礙之方法，其包含將一種包含至少一種具有作爲血清素-多巴胺安定劑的活性之2-羥喹啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑與醫藥上可接受的載體之醫藥組成物投予至患有心境障礙之病人，其中2-羥喹琳衍生物爲阿立派唑和血清素再吸收抑制劑爲西酞普蘭》 -13- 1359661 本發明另一目的爲提供一種治療心境障礙之方法，其包含將一種包含在醫藥上可接受的載體中的至少一種具有作爲血清素-多巴胺安定劑的活性之2-羥喹啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑之醫藥組成物投予至患有心境障礙之病人，其中2_羥喹琳衍生物爲阿立派唑的代謝物且爲脫氫阿立派唑（OPC-14857) 、DM-1458、DM-1451、 DM- 1 452、DM- 1 45 4 或 DCPP。本發明另一目的爲提供一種治療重大抑鬱障礙之方法，其包含將一種包含在醫藥上可接受的載體中的至少一種具有作爲血清素·多巴胺安定劑的活性之2-羥Q奎啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑之醫藥組成物投予至患有重大心境障礙之病人，其中心境障礙爲重大抑鬱障礙》本發明另一目的爲提供一種治療重大抑鬱障礙之方法，其包含將一種包含在醫藥上可接受的載體中的至少一種具有作爲血清素-多巴胺安定劑的活性之2-羥曈啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑之醫藥組成物投予至患有重大抑鬱障礙之病人。本發明另一目的爲提供一種治療重大抑鬱障礙之方法，其包含將一種包含至少一種具有作爲血清素-多巴胺安定劑的活性之2-羥喹啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑與醫藥上可接受的載體之醫藥組成物投予至患有重大抑鬱障礙之病人，其中2·羥曈啉衍生物爲阿立派唑或其代謝物。本發明另一目的爲提供一種治療重大抑鬱障礙之方法

-14- 1359661 ，其包含將一種包含在醫藥上可接受的載體中的至少一種具有作爲血清素-多巴胺安定劑的活性之2-羥D奎啉衍生物和至少一種血清素再吸收抑制劑之醫藥組成物投予至患有重大抑鬱障礙之病人，其中2-羥曈琳衍生物爲阿立派唑的代謝物且爲脫氫阿立派唑（OPC- 1 4857 )、DM- 1 45 8、 DM- 1 45 1 ' DM- 1452、DM- 1454 或 DCPP。熟習該項技者在閱讀較佳具體實施例和所附的申請專利範圍之詳細說明之後，本發明的這些和其他目的、優點和用途本身將顯示。【實施方式】本發明的醫藥組成物包含第一種成分，其包含有效作爲血清素-多巴胺系統安定劑之2-羥喹啉衍生物和第二種成分，其包含血清素再吸收抑制劑，在醫藥上可接受的載體中。 • 本發明的醫藥組成物可用於治療心境障礙，包括抑鬱和重大抑鬱障礙。醫藥組成物：第一種成分第一種成分包含有效作爲血清素-多巴胺系統安定劑之2-羥喹啉衍生物。該2-羥哮啉衍生物具有作爲在一些血清素受體和一些多巴胺受體之促動劑或有部分促動劑，較佳作爲在血清素5 -HT 1 A受體作爲促動劑或部分促動劑和作爲在多巴胺D2受體之促動劑或部分促動劑的活性。2- [S 3 -15- 1359661 羥喹啉衍生物揭述於美國專利第5,006,52 8號和公告之美國專利申請案2002/0173513A1中。在本發明的一具體實施例中，使用以下式（1 )表示的2-羥喹啉衍生物：

其中在2-羥D奎啉主結構中之3-和4-位置之間的碳-碳鍵爲單鍵或雙鍵。在一較佳具體實施例中，此2-羥喹啉衍生物的活性爲作爲在5-HT1A.受體之促動劑或部分促動劑和在多巴胺D2 受體亞族之促動劑或部分的促動劑。在另外一較佳具體實施例中，欲作爲本發明中第一種成分使用之2-羥D奎啉衍生物爲阿立派唑，或其代謝衍生物。阿立派唑的代謝衍生物包括但不限制於脫氫阿立派唑，也稱爲OPC- 1 48 5 7。阿立派唑的其他代謝衍生物包括但不限制於圖8中所示的化學結構如 OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。所有上述之2-羥喹啉衍生物在本發明實務中都可作爲第一種成分使用。阿立派唑，也稱爲7- (4-〔 4- ( 2,3-二氯苯基）-1-哌畊基〕丁氧基）-3,4 -二氫-2 (1H)-鸣啉酮，爲一種可作爲治療精神分裂的有效成分使用之2-羥喳琳化合物（JP-A-2- 1 91 256，美國專利第5,006,528號）。阿立派唑也已知爲7-〔4-〔4-(2,3-二氯苯基）-1-哌畊基〕丁氧基〕- -16- 1359661 3,4-二氫-2-羥喳啉、阿必力非（八13丨1丨£丫）、0?(：-14597、 0PC-31和EMS-337039。阿立派唑具有5-HT1A受體促動劑活性，且已知爲一種可用於治療抑鬱和反拗抑鬱的類型，例如內源性抑鬱、重大抑鬱、憂鬱病和相似病（W0 02 / 060423A2 ;約旦等人，美國專利申請案 2002 / 0173513A1)。阿立派唑具有作爲在血清素受體和多巴胺受體之促動劑的活性，和作爲在血清素5-HT1 A受體之促動劑或部分促動劑和作爲在多巴胺D2受體之促動劑或部分促動劑。阿立派唑爲一種具有與其他非常型抗精神病藥不同的新作用機制之抗精神病藥。有效之典型和非常型抗精神病藥作用爲在多巴胺-D2受體之拮抗劑。對照上，阿立派唑作用爲多巴胺D2受體之部分促動劑（Ishigooka Jyunya和 Inada Ken, RINSHO SEISHIN YAKURI，第 4 冊，第 1 653 · 1 664 頁（2001) ; Burris, K. D.等人，J，PhaΓmacol.Exp· Ther·，3 02，第 3 8 1 -3 89 頁（2 002))。除於多巴胺-D2 受體的部分促動劑作用之外，阿立派唑具有作爲血清素5-HT1A受體的部分促動劑，以及在血清素5-HT2A受體的拮抗劑作用之活性。因此，阿立派唑爲一種屬於定義多巴胺-血清素系統安定劑的新種類之藥物（多巴胺-血清素神經系統安定劑（Burris, K. D.等人，J. Pharmacol, Exp. Ther., 3 02，第 3 8 1 - 3 8 9 頁，2 0 0 2 ;約旦，S .等人，£111··】· Pharmacol. 441，第 1 3 7- 1 40 Μ , 2002 )。製備阿立派唑的方法 [S] -17- 1359661 欲使用於本發明之阿立派唑和阿立派哩代謝物可於任何形式’例如’游離鹼，結晶的每個類型的多晶型，水合物，鹽（酸加成鹽等）等等。在這些形式之中，無水阿立派唑結晶B爲較佳形式。致於製備無水阿立派哩結晶B之方法，例如其如下藉由加熱阿立派唑水合物A製備。

阿立派唑水合物A 阿立派唑水合物A具有顯示於下列（丨）- (5)之物理化學性質： (1) 其具有和圖1所示的熱重/差式熱分析（加熱速率5 °C/分鐘）吸熱曲線實質上相同的吸熱曲線。詳而言之，其特徵在出現於約71 °C之小峰和在60 °C附近到120 °C之逐漸吸熱峰。 (2) 其具有和圖2所示的 j-NMR光譜（DMSO-d6 ，TMS)實質上相同的W-NMR光譜。詳而言之，其具有在 1.55-1.63 ppm (m，2H)， 1.68 - 1.78 ppm ( m，2H) ，2.35-2.46 ppm ( m，4H)， 2.48-2.5 6 ppm ( m，4H + DMSO) ，2.78 ppm ( t，J = 7.4Hz ，2H) ’ 2.97 ppm ( brt，J = 4.6Hz，4 H ) ’ 3.92 ppm ( t， J = 6.3Hz，2H ) ，6.43 ppm ( d，J = 2.4Hz，1H) ，6.49 ppm ( dd，J = 8.4Hz，J = 2.4Hz，1H ) ，7.04 ppm ( d， J = 8_lHz，1H) > 7.11-7.17 ppm ( m > 1H ) ，7.28-7.32 ppm(m，2H)和 10_00ppm(s，1H)之特性峰。 1359661 (3) 其具有和圖3所示的粉末X射線繞射光譜實質上相同的粉末X射線繞射光譜。詳而言之，其具有在20 = 12. 6°、15.4。、17_3。、18.0。、18.6。、22.5。和 24.8。之特性峰。 (4) 其具有在 IR ( KBr)光譜之 2951、2822、1692 、1577、1447、1378、1187、963 和 784 公分-1 的清楚紅外線吸收帶。 φ (5)其有5〇em或更少之平均粒度。製備阿立派唑水合物A之方法阿立派唑水合物A係藉由硏磨習知阿立派唑水合物製備。習知硏磨方法可用來硏磨習知阿立派唑水合物。例如 ’習知阿立派唑水合物可在硏磨機硏磨。可使用廣泛使用的硏磨機例如霧化器，針式硏磨機，噴射式硏磨機或球磨機。在這些之中，較佳使用霧化器。 # 當使用霧化器時，關於特定硏磨條件，5000-15000 rpm的速度能夠使用於主軸，例如，具有10_30 rpm的進料旋轉和1 - 5毫米的篩孔大小。藉由硏磨獲得之阿立派唑水合物A的平均粒度正常可爲50//m或更少，較佳3〇em或更少。平均粒度可藉由下文所述粒度測量方法確定。

無水阿立派嗖結晶B 本發明的“無水阿立派唑結晶B，，具有給予於下列（6 t S ] -19- 1359661 )- (i〇)之物理化學性質。 (6 )他們具有和圖4所顯示的1H-NMR光譜（ DMSO-d6 > TMS)實質上相同的 W-NMR光譜。詳而言之，他們具有在 1.55-1.63 ppm (m，2H) > 1.68-1.78 ppm ( m » 2 Η ) ，2 · 3 5 - 2.4 6 pp m ( m，4 Η ) > 2.48-2.56 ppm ( m ，4H + DMSO) . 2.78 pp m ( t，J = 7 · 4 H z ’ 2 H ) ，2.97 ppm (brt，J = 4.6Hz，4H ) ’ 3.92 ppm ( t 5 J = 6.3Hz ’ 2H ) > 6.43 ppm ( d，J = 2.4Hz ' 1H ) ，6.49 ppm ( dd，J = 8.4Hz， J = 2.4Hz，1 H ) ，7.04 ppm ( d，J = 8.1Hz，1 H ) ，7.11- 7.17 ppm ( m » 1 H ) ，7.2 8 - 7.3 2 ppm ( m，2 H )和 10.00 ppm之特性峰。 (7) 他們具有和圖5所顯示的粉末X射線繞射光譜實質上相同的粉末X射線繞射光譜。詳而言之，他們具有在 20=11.0°、16.6°、19.3°、20.3° 和 22.Γ 之特性峰。 (8) 他們具有在IR(KBr)光譜之 2945、2812、 1678、1627、1448、1377、1173、960 和 779 公分-1 的清楚紅外線吸收帶。 (9) 他們在熱重/差式熱分析（加熱速率5 °C/分鐘 )中顯示接近約141.5 °C的吸熱峰。 (10) 他們在差式掃描量熱法（加熱速率5 °C/分鐘 )中顯示接近約l4〇.7°C的吸熱峰。當固態製劑（例如錠劑和包括例如閃熔調配物之其他固體調配物）需要小粒度時，平均粒度較佳爲50/zm或更少。 -20- 1359661 製備無水阿立派唑結晶B之方法本發明的無水阿立派唑結晶B係例如藉由在9 0 · 1 2 5 t 加熱上述阿立派唑水合物A製備。加熱時間通常爲約3-5〇小時’但是不能說是無條件的，因爲其差異視加熱溫度而定。加熱時間和加熱溫度成反比，所以例如當加熱時間比較長時，則加熱溫度較低，及當加熱溫度較高時則加熱 φ 時間較短。詳而言之，如果阿立派唑水合物A的加熱溫度爲1 0 0 °c ’則加熱時間可爲1 8小時或更多，或較佳約2 4 小時。另一方面，如果阿立派唑水合物A的加熱溫度爲 1 2 0 °C ’則加熱時間可爲約3小時。本發明的無水阿立派唑結晶B可藉由於1 〇〇°C加熱阿立派嗖水合物A約1 8小時’和然後在1 2 0 °C加熱約3小時而確定地製備。如果加熱時間仍進一步延長’則也可獲得本發明的無水阿立派唑結晶B，但是這個方法可能不經濟。 # 當調配物不需要小粒度時，例如，當藥物物質製備成可注射或口服溶液調配物時，無水阿立派唑結晶B也可藉由下列方法獲得。本發明的無水阿立派唑結晶B係例如藉由在9 0 - 1 2 5 °C 加熱習知無水阿立派唑結晶而製備。加熱時間通常爲約3-5 0小時’但是不能說是無條件的，因爲其差異視加熱溫度而定。加熱時間和加熱溫度成反比，所以例如如果加熱時間比較長時’則加熱溫度較低’及如果加熱溫度較高時則加熱時間較短。詳而言之，如果無水阿立派唑結晶的加熱 -21 - 1359661 溫度爲1 ο 0 °C ’則加熱時間可爲4小時，及如果無水阿立派哗結晶的加熱溫度爲1 2(TC，則加熱時間可爲約3小時〇此外’本發明的無水阿立派唑結晶B係例如藉由在 90-125 °C加熱習知阿立派唑水合物而製備。加熱時間通常爲約3 - 5 G小時’但是不能說是無條件的，因爲其差異視加熱溫度而定。加熱時間和加熱溫度成反比，所以例如如果加熱時間比較長時’則加熱溫度較低，及如果加熱溫度較高時則加熱時間較短。詳而言之，如果阿立派唑水合物的加熱溫度爲1 00°C，則加熱時間可爲24小時，及如果加熱溫度爲1 2 0 °C，則加熱時間可爲約3小時。製備本發明的無水阿立派唑結晶B之原料的無水阿立派唑結晶例如係藉由下列方法a或b製備。 “方法a” ：製備阿立派唑的粗結晶之方法習知無水阿立派唑結晶係藉由如日本未審查專利公開第1 91 256/1 990號的實施例1所述之已知方法製備。 7- ( 4·溴丁氧基）-3,4-二氫-2-羥喹啉與1- ( 2,3-二氯苯基）哌哄反應及從乙醇再結晶如此獲得的粗阿立派唑結晶。 “方法b” ：製備習知無水阿立派唑之方法方法 b 係描述在 Proceedings of the 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology ( -22- 1359661 1996 年 10 月 6-8 日）。製備本發明的無水阿立派唑結晶B之原料的阿立派唑水合物例如藉由下述方法c製備。方法c’’·製備習知阿立派哩水合物之方法阿立派哩水合物藉由將上述方法a獲得的無水阿立派哩結晶溶解在含水溶劑中，和加熱及然後冷卻所產生的溶 φ 液而容易地獲得。使用這個方法，阿立派唑水合物以結晶沈澱在含水溶劑中。包含水之有機溶劑通常作爲含水溶劑使用。有機溶劑可爲與水互溶的較佳者，例如醇類例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇’酮類例如丙酮，醚類例如四氫呋喃、二甲基甲醯胺，或其混合物’乙醇是特別地令人想要的。含水溶劑中的水量可爲溶劑的10-25體積％，或較佳接近20體積％〇 # 阿立派唑可容易地與醫藥上可接受的酸形成酸加成鹽。對於該等酸，例如可舉例爲無機酸，例如硫酸、硝酸、鹽酸、磷酸、氫溴酸等；有機酸例如，乙酸、P-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、順-丁烯二酸、反-丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸等。類似游離形狀的阿立派唑，這些酸加成鹽也可作爲本發明的活性成分化合物使用。如此經由每一個製備步驟而獲得之標的化合物，藉由平常分離方法從反應系統分離，且可較進一步純化。對於分離和純化方法，例如可舉例蒸餾方法、溶劑萃取方法、 t S 3 -23- 1359661 稀釋法、再結晶方法、管柱色層分析法、離子交換色層分析法、凝膠色層分析、親和力色層分析法、製備級薄層色層分析等等。醫藥組成物：第二種成分在本發明的組成物中，使用血清素再吸收抑制劑作爲第二種成分。其功能如血清素再吸收抑制劑的化合物可廣泛地使用作爲血清素再吸收抑制劑且爲熟習該平常技術者已知的。在血清素再吸收抑制劑之中，具有以 Wong等人的方法(Neuropsych〇pharmacο 1〇g, 8,第 3 3 7-344 頁（ 1 993)) ，標準藥理學化驗方法，測量之IC5〇値（藥物抑制血清素再吸收約5 0%的濃度）爲約ΙΟΟΟηΜ或更低爲較佳。致於該等血清素再吸收抑制劑，例如，可使用氟伏沙明（5-甲氧基-1-〔4-(三氟甲基）苯基〕-1-戊酮- 0-(2-胺基乙基）肟、氟西汀（N -甲基- 3-(p -三氟甲基苯氧基）-3-苯丙基胺）、帕羅西汀（反式-(-)-3-〔（1，3-苯並二噁茂-5-基氧基）甲基〕-4-(4-氟苯基）哌啶、舍曲林（13-順式）-4-(3,4-二氯苯基）-1,2,3,4-四氫-：^-甲基-1-萘基胺鹽酸鹽）、文拉法辛、米那西藍（Ν,Ν-二乙基-2-胺甲基-1-苯基環丙烷羧醯胺）、西酞普蘭、杜羅西汀等等。血清素再吸收抑制劑可於游離鹼或鹽（酸加成鹽或相似物）之形式。進一步地，血清素再吸收抑制劑可爲消旋修正或R和S鏡像異構物。

-24- 1359661 血清素再吸收抑制劑可爲一個血清素再吸收抑制劑的單一使用，和如需要，二或更多血清素再吸收抑制劑可組合使用，使用一個血清素再吸收抑制劑爲較佳。血清素再吸收抑制劑可與用醫藥上可接受的酸容易地形成酸加成鹽。致於該酸，例如，可舉例無機酸，例如硫酸、硝酸、鹽酸、磷酸 '氫溴酸等；有機酸例如、乙酸、 p -甲苯-擴酸、甲擴酸、草酸、順-丁條二酸、反-丁緒二酸、蘋果酸、酒石酸' 檸檬酸、苯甲酸等。類似於游離形式的血清素再吸收抑制劑，這些酸加成鹽也可作爲本發明之活性成分化合物使用。在血清素再吸收抑制劑之中，具有酸基之化合物可藉由與醫藥上可接受的鹼性化合物反應而容易地形成鹽。致於該鹼化合物’可舉例金屬氫氧化物，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣等等；鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等等 :金屬醇化物，例如甲醇鈉，乙醇鉀等等。如此獲得之血清素再吸收抑制劑的鹽形式藉由平常分離方法從反應系統分離，且可較進一步純化。對於分離和純化方法’例如可舉例蒸餾方法、溶劑萃取方法、稀釋法、再結晶方法、管柱色層分析法、離子交換色層分析法、凝膠色層分析、親和力色層分析法、製備級薄層色層分析等等。第— 種成分與第二種成分的組合

C -25- 1359661 致於具有作爲血清素·多巴胺安定劑活性的2-羥喹啉衍生物的組合，阿立派唑和脫氫阿立派唑的非限制例子描述在本文中。當阿立派唑與至少一種血清素再吸收抑制劑合倂時，下列爲該等組合的非限制例子：阿立派唑/氟西汀、阿立派唑/杜羅西汀、阿立派唑/文拉法辛、阿立派唑/米那西藍、阿立派唑/西酞普蘭、阿立派唑/氟伏沙明、阿立派唑/帕羅西汀、和阿立派唑/舍曲林。較佳具體實施例包含阿立派唑/西酞普蘭的組合。在本發明另一具體實施例中，阿立派唑，或其代謝物可與一種以上之血清素再吸收抑制劑合倂。可使用於本發明的阿立派唑之代謝物包括但不限制於如圖 8所示的 OPC- 1 4 8 5 7、DM- 1 458、DM-1451、DM- 1 452、DM- 1 454 和 DC PP。這些代謝物的任何一個可使用於本發明中。下列句子描述脫氫阿立派唑與特定血清素再吸收抑制劑的組合，然而應了解 DMP-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454 或DCP的任何一個，如圖8所示，可代取代所揭示之這些組合的脫氫阿立派唑。脫氫阿立派唑（在圖8中也稱爲 OPC-14857)爲阿立派唑的較佳代謝物。致於脫氫阿立派唑與血清素再吸收抑制劑的組合，下列爲該等組合的非限制例子：脫氫阿立派唑/氟西汀、脫氫阿立派唑/杜羅西汀、脫氫阿立派唑/文拉法辛、脫氫阿立派唑/米那西藍、脫氫阿立派唑/西酞普蘭' 脫氫阿立派唑/氟伏沙明、脫氫阿立派哩/帕羅西汀和脫氫阿立派哩/舍曲林。較佳具體實施例包含脫氫阿立派唑和西酞普蘭的組合。 -26- 1359661 治療心境障礙，特別是重大抑鬱障礙的方法患有心境障礙的病人可以本發明的組成物治療。以本發明的方法和組成物治療的較佳疾病爲抑鬱或重大抑鬱障礙。治療包含將本發明組成物以有效治療心境障礙之量和劑量服法投予到患有心境障礙例如抑鬱或重大抑鬱障礙的病人。劑量使用於本發明的藥物之劑量藉由考慮合倂之各構成藥物的性質，藥物在組合之後的性質和病人的症狀（除心境障礙例如抑鬱或重大抑鬱障礙之外的其他疾病之存在）決定。一般的劑量大綱可應用下列指導。阿立派唑或代謝物，例如脫氫阿立派唑、DM- 1 45 8、 DM- 145 1 ' DM-1452、DM-1454 或 DCPP:通常約 0.1 到 100毫克/ 一天一次（或約0.05到約50毫克/ 一天兩次 )，較佳約1到3 0毫克/ —天一次（或約0.5到約1 5毫克/ 一天兩次）。阿立派唑，或其代謝物關於，可與至少一種下列任何 SRI合倂於所指示之劑量範圍：氟西汀：通常約1到約80毫克/ 一天一次，較佳約 10到約40毫克/ —天一次；杜羅西汀：通常約1到160毫克/ —天一次（或80毫克/ —天兩次），較佳大約5到約2 0毫克/ —天一次； [ -27- 1359661 文拉法辛：通常約10到150毫克/ —天1到3次，較佳約25到125毫克/ —天3次；米那西藍：通常約10到100毫克/ —天1到2次，較佳約25到約50毫克/ —天兩次；西酞普蘭：通常約5到約50毫克/ 一天一次，較佳約10到約30毫克/ —天一次；氣伏沙明：通常約20到500毫克/ —天一次，較佳約50到3 00毫克/ —天一次；帕羅西汀：通常約20到約50毫克/ —天一次，較佳約20到約30毫克/ —天一次；或舍曲林：通常，約20到約500毫克/ 一天一次，較佳約50到約200毫克/ —天一次》通常，第一種成分對第二種成分的重量比例根據上述的指引選擇。致於第一種成分和第二種成分的比例，如果第一種成分爲約1重量份對前者，則第二種成分使用約 0.01到約5 00重量份，較佳約0.1到約100重量份。醫藥上可接受的載體醫藥上可接受的載體包括通常使用於醫藥製劑之稀釋劑和媒液，例如塡充劑、增量劑、黏合劑、潤濕劑、崩散劑、界面活性劑和潤滑劑。本發明的醫藥組成物可調配成平常的醫藥製劑，例如於錠劑、閃熔錠劑、藥九、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒、膠囊、栓劑或注射劑（液體、懸浮液等）、片劑、 -28- 1359661 鼻內噴霧經皮片等等之形式。在成形爲錠劑調配物之情形中，可使用在這個領域已知的廣泛多樣之載體。例子包括乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、木糖醇、甘露醇、丁四醇、山梨糖醇、碳酸釣、高嶺土、結晶纖維素、水楊酸和其他的賦形劑 :水、乙醇、丙醇、簡單的糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維、蟲漆、甲基纖維素、磷酸鉀、 φ 聚乙烯沘咯啶酮和其他黏合劑；乾燥澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙撐山梨糖醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸甘油酯、澱粉、乳糖和其他崩散劑；白糖、三硬脂酸甘油酯、椰子油、氫化油和其他的崩散抑制劑；季銨鹽、月桂基硫酸鈉和其他吸收加速劑；甘油、澱粉和其他保溼劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體矽酸和其他的吸收劑；和精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇和其他的潤滑劑及相似物。如果需 φ 要，錠劑也可調配成具有平常塗層的錠劑，例如糖衣錠、明膠錠、腸衣錠和膜衣錠，以及雙層錠和多層錠。在成形爲藥九之情形中，可使用在這個領域已知的廣泛多樣之載體。例子包括葡萄糖，乳糖、澱粉、椰子油、硬化植物油、高嶺土、滑石和其他的賦形劑；阿拉伯膠粉、黃蓍膠（traganth )粉、明膠、乙醇和其他的黏合劑；和昆布糖、瓊脂和其他的崩散劑等等。在成形爲栓劑調配物之情形中，可使用在這個領域已知的廣泛多樣之載體。例子包括聚乙二醇、椰子油、高級 t -29- 1359661 醇、高級醇的酯、明膠半合成甘油脂等等。膠囊係依照平常的方法藉由混合作爲第一種成分的2-羥喹啉衍生物例如無水阿立派唑結晶和作爲第二種成分的血清素再吸收抑制劑，及上述各種載體，且將其包裝在硬明膠囊，軟膠囊羥丙基甲基纖維素膠囊（HPMC膠囊）等等中而製得。此外，著色劑、防腐劑、香料、調味料、甜味劑和些相似物以及其他的藥物可包含在醫藥組成物中。包含在本發明的醫藥組成物中之第一種成分和第二種成分的量視欲治療的疾病從廣泛範圍適合地選擇。通常，約1到70重量份，較佳約1到30重量份的第一種成分和第二種成分，以醫藥組成物之總量爲基礎。本發明醫藥組成物之投予方法不明確地限制》組成物視每個製劑形式的類型，和病人的年齡、性別和其他的情況（疾病的程度和情況等）而定。例如，錠劑、藥九、液體、懸浮液、乳液、顆粒和膠囊口服投予。在爲注射製劑之情形中，以一個一個地或與一般輔助液體例如葡萄糖或胺基酸的溶液混合靜脈內投予。進一步地，如果需要，注射製劑以一個一個地皮內、皮下或腹膜內投予。在栓劑之情形中，其以直腸內投予。本發明醫藥組成物的投予形式可爲任何的類型，藉此 2-羥_啉衍生物和血清素再吸收抑制劑二者之有效含量可同時提供在活體內，在一具體實施例中，2 -羥D奎啉衍生物和血清素再吸收抑制劑包含在一個醫藥組成物中且此組成 -30- 1359661 物可被投予。另一方面，每一個2 -羥曈啉衍生再吸收抑制劑分別包含在個別醫藥製劑中，且每一個可同時或在適當的間隔投予。治療和改良抑鬱或重大抑鬱障礙的本發明之劑量可使用於較小量，因爲該組成物具有優因此組成物具較少的副作用和優良的安全分佈本發明的醫藥組成物對於治療或改良心境鬱症狀、抑鬱、反拗抑鬱、重大抑鬱障礙等等本發明的醫藥組成物在廣泛範圍的神經傳可爲顯然的，且也可對許多神經系統中的反常生較好的效果。可被本發明的醫藥組成物治療之心境障礙類在由美國精神病醫生協會出版之“心境障礙計手冊”第四版（DSM-4 )中的心境障礙。這包括，例如，重大抑鬱障礙、所有的心境障礙障礙、具有抑鬱的症狀的痴呆等等。欲以本發佳障礙爲重大抑鬱障礙。本發明的醫藥組成物可用於治療重大抑鬱性抑鬱、憂鬱病、合倂精神病偶發的抑鬱、具之兩極障礙、反拗抑鬱、具有抑鬱症狀的阿耳痴呆、具有抑鬱症狀的帕金森氏症、老年痴呆有關之心境障礙和頭傷害後之心境障礙等等。的治療方法之外，設計臨床硏究之額外揭f Clin.精神病學，2002，63 : (12)，第 1164-1 .物和血清素這些製備的醫藥組成物良的功效。〇障礙例如抑非常有效。導調節作用神經傳導產包括該等分之診斷和統些心境障礙、情感分裂明治療的較障礙、內源有抑鬱階段滋海默型的、與腦血管除本文所述民提供於J. 170 頁；J. -31 - 1359661

Clin.精神病學，2002，63: (8)，第 733-736 頁；和 j. Clin.精神病學，2002，63 : (5)，第 39 1 -395 頁。實例本發明將藉由說明參考例、實例和調配樣品例更詳細地解釋。首先，解釋分析方法。分析的方法 (1) iH-NMR光譜係藉由使用TMS作爲標準品測量在 DMSO-d6 中。 (2) 粉末X射線繞射藉由使用由Rigaku Denki製造之RAD-2B繞射計，粉末X射線繞射圖式在室溫下藉由使用Cu Ka塡充管（35 仟伏20毫安培）作爲X射線來源，其有寬角測角器、i。散射光柵、0.15毫米截光光柵、石墨二級單色器和閃爍計數器。於20連續掃描模態以5°/分鐘的掃描速度、〇.〇2。的掃描階段進行收集3°到40°範圍內之數據。 (3 ) IR光譜係藉由KBr方法測量。 (4)熱重/差式熱分析熱重/差式熱分析係藉由使用由Seiko公司製造的 SSC 5 200控制單元和TG/ DTA 220同時差式熱/熱重測量單元測量。樣品（5 -1 0毫克）放置在開放鋁盤中和在乾氮氣下'以5°C /分鐘之加熱速率從20°C到加熱200°C。α -氧化鋁作爲標準物質使用。 -32- 1359661 (5)差式掃描量熱法熱重/差式熱分析係藉由使用由Seiko公司製造的 SSC 5200控制單元和DSC 220C差式掃描量熱器測量。樣品（5-10毫克）放置在捲曲鋁盤中和在乾氮氣下以5。(：/ 分鐘之加熱速率從20°C到加熱200°C。α -氧化鋁作爲標準物質使用。 (6 )粒度測量欲測量的粒子（0 . 1克）懸浮在0 · 5克大豆卵磷脂的 20毫升正己烷溶液中且粒度藉由使用大小分佈測量計（ Microtrack HRA，由 Microtrack 公司製造）製造。參考例1 7-(4-氯丁氧基）-3,4-二氫-2-羥喹啉單鹽酸鹽（19.4 克）和16.2克的1-(2,3 -二氯苯基）哌啶1鹽酸鹽加至溶解在140毫升水中的8_39克碳酸鉀之溶液，和在攪拌下回流3小時。反應完全之後，冷卻混合物和藉由過濾收集沈澱的結晶。這些結晶溶解在3 5 0毫升之乙酸乙酯中，和在回流下除去約210毫升的水/乙酸乙酯共沸物。冷卻其餘溶液及藉由過濾收集沈澱的結晶。所得結晶在60°C乾燥 14 小時以獲得 20.4 克（74.2% )的阿立派唑（ aripiprazole )之粗產物。依照日本未審查專利申請案公開號1 9 1 256/ 1 990中所述之方法從450毫升的乙醇再結晶上述所得之阿立派唑的粗產物（3 0克），和所得結晶在8 0 °C下乾燥4 0小時以】 -33- 1359661 獲得無水阿立派唑結晶。產率爲29.4克（98.0%)。這些無水阿立派唑結晶之熔點（mp)爲140。(：，其與曰本未審查專利申請案公開號19125 6/1990中所述之無水阿立派唑結晶之熔點相同。參考例2 參考例1中所得之阿立派唑的粗產物（6 9 3 0克）依照 Proceedings of the 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology所提出之方法，藉由在138升含水乙醇（水含量20體積％)中加熱而熱溶解，溶液逐漸地 (2-3小時）冷卻到室溫，然後冷凍到接近〇 °C。藉由過濾收集沈澱的結晶，約7200克的阿立派唑水合物（濕狀態）。上述所得之濕狀態阿立派唑水合物結晶於8 0 °C乾燥 30小時以獲得6480克（93.5% )的無水阿立派唑結晶。這些結晶之熔點（mp)爲139.5°C。結晶的水含量以卡爾費雪方法確認，水分値爲0.03% ，因此該結晶確認爲無水產物。參考例3 從參考例2獲得之濕狀態阿立派唑水合物（820克）於50°C乾燥2小時以獲得780克的阿立派唑水合物結晶。依照K ar 1費雪方法測量結晶的水分値具有水分値爲3.8 2 % 。如圖6所示’熱重/差式熱分析顯示於75.0，123.5和 1359661 140.5°C的吸熱峰。因爲接近於70°C開始脫水，所以沒有觀察到清楚熔點（mp )。如圖7所示，藉由此方法獲得之阿立派唑水合物的粉末X射線繞射光譜顯示在20=12.6、15.1°、17.4°、18.2° 、18.7°、24.8°和 27.5。之特性峰。此阿立派唑水合物的粉末 X射線繞射光譜和 Proceedings of the 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology所提出之阿立派哩水合物的粉末 X射線繞射光譜相同。參考例4 參考例3中所得的阿立派唑水合物結晶（5 0 0.3克）藉由使用樣品硏磨機（小尺寸霧化器）硏磨。主軸旋轉速率設定在1 2,000rpm和進料旋轉速率設定在17 rpm，和使用1.0公厘人字形餘子。在3分鐘內完成硏磨，和獲得 474.6克（94.9%)的阿立派唑水合物A。這樣所得之阿立派唑水合物A (粉）具有2〇_25微米之平均粒度。因爲觀察到在接近70°C開始脫水作用，所以熔點（mp)未測得。上述所得之阿立派唑水合物A (粉末）顯示和圖2所示的1H-NMR光譜實質上相同的1H-NMR ( DMSO-d6， TMS )光譜。詳而言之，其有在1.55-1.63 ppm(m，2H) ’ 1.68- 1.78 ppm ( m > 2H) > 2.3 5 -2.46 ppm ( m > 4H) > 2-48-2.56 ppm ( m > 4H + DMSO) > 2.78 ppm ( t > J = 7.4Hz -35- 1359661 ，2H) ，2.97 ppm ( brt，J = 4.6Hz，4H ) ，3.92 ppm ( t， J = 6.3Hz，2H ) > 6.43 ppm ( d，J = 2.4Hz > 1H ) ，6.49 ppm ( dd ’ J = 8.4Hz，J = 2.4Hz > 1H ) ，7.04 ppm ( d， J = 8. 1 Hz > 1H ) > 7.11-7.17 ppm ( m > 1H) . 7.28-7.32 ppm(m，2H)和 10.00ppm(s，1H)之特性峰。上述所得之阿立派唑水合物A (粉末）具有和圖3所示的粉末X射線繞射光譜實質上相同的粉末X射線繞射光譜。詳而言之，其有在 20=12.60°、15.4°、17.3°、18.0 °、18.6°、22.5 0°和24.8°之特性峰。此圖式與圖7所示的未硏磨阿立派唑水合物的粉末X射線光譜不同。上述所得之阿立派唑水合物A (粉末）具有在IR( KBr )光譜之 295 1 、 2822、1692、1 577、1447、1 3 78、 1187、963和784公分μ的紅外線吸收帶。如圖1所示，上述所得之阿立派唑水合物A (粉末）在熱重/差式熱分析中具有在71.3°C之弱峰和在60- 1 20°C 之間的寬吸熱峰（觀察到的重量損對應於一分子的水）’ 其與未硏磨阿立派唑水合物吸熱曲線明顯不同（參見圖6 )° 應了解其他具體實施例和使用對於熟習該項術者胃，顯而易知的且本發明不限制於這些特定說明例中。實例1 在參考例所獲得之阿立派唑水合物A (粉末）（44·29 公斤）藉由使用熱空氣乾燥器在1〇〇 °C乾燥24小時和進一 -36- 1359661 步在12(TC加熱3小時’獲得42 46公斤（產率；99 3 %) 的無水阿立派唑結晶B。這些無水阿立派唑結晶B具有熔點（mp) 139.7°C。上述所得之無水阿立派唑結晶B具有與圖4中所示的 H-NMR光譜實質上相同之iH-N]V[r光譜（DMSO-d6， TMS)。詳而言之，他們具有在丨55_i 63 ppm ( m，2h) « 1.68- 1.78 ppm ( m . 2H) - 2.3 5 -2.46 ppm ( m - 4H )-2.4 8 -2.5 6 ppm ( m » 4H + DMS0) > 2.78 ppm ( t - J = 7.4Hz ’ 2H) ’ 2.97 ppm ( brt， J = 4.6Hz，4H) » 3.92 ppm ( t ， J-6·3Ηζ ’ 2Η) ，6.43 ppm ( d ，J = 2.4Hz，1 Η )， 6. 49 PP m ( dd，J=8.4Hz，J = 2.4Hz 1H ) ，7.04 ppm ( d 5 J = 8 _ 1 Hz，1 H ) ' 7.11-7.17 pp m (m ，1H )， 7.28- -7. 32 PP m ( m ’ 2 H )及 1 〇 · 〇〇 p p m ( s » 3 IH) 之特性峰 ο 上述所得之無水阿立派哩結晶 B具有與圖. 5所示的粉末 X射線繞射光譜實質上相同[ 的: 粉末 X射線繞射光譜〇詳而言之，他們具有在20=11. 0。 ' 16 .6° ' 19.3 °、20, .3。和 22.Γ之特性峰。上述所得之無水阿立派唑結晶 B具有在IR (KBr ) 光 =36 口曰之 2945、 2812、 1678、 1627 、 1448 、1377、 1173、 960 和 779公分^的顯著紅外線吸收帶〇上述所得之無水阿立派唑結晶B在熱重/差式熱分析中顯示接近約141.5 °C之吸熱峰》上述所得之無水阿立派唑結晶B顯示在熱重/差式熱分析中顯示接近大約140.7 °C之吸熱峰。 t S3 -37- 1359661 實例2 在5-HT1 A受體的受體結合 K材料和方法 1 · 1測試化合物使用7-{4-〔 4- ( 2,3-二氯苯基）-1-哌哄基〕 } -3,4-二氫-2·羥喳啉（阿立派唑）作爲測試化合 1 · 2參考化合物使用血清素（5-ΗΤ)和 WAY-100635 (Ν-〔 2-甲氧苯基）-1-哌畊基〕乙基〕-ν_(2-沘啶基）羧醯胺’ 5-HT1A受體拮抗劑，由RBI (Natick，製造，作爲參考化合物。 1.3媒液使用由Sigma化學公司（St. Louis. Μο·)製亞砚（DMSO)作爲媒液。 1.4測試和參考化合物的製備測試化合物溶解在100%二甲亞碾（DMSO) 1 00//M儲存溶液（在所有包含測試化合物的管《之最後濃度爲1%，ν/ν)。所有其他參考化合物法使用兩倍-蒸餾水而非DMSO製備。 1.5 〔35S〕GTPrS結合化驗的實驗步驟硏究於10個不同濃度（0.01、0.1、1、5、 100、1 000、1 0000 和 50000nM)之一組三個的測化合物對結合到h5-HTlA CHO細胞膜的基本〔35 -丁氧基物。 2-(4-( -環己烷 Mass.) 造之二甲中以產生中 DMSO 以相同方 10、 50、試和參考 s ] GTP r -38- 1359661 S之效果。反應在5毫升玻璃試管中進行，該試管包含與 792 β 1 之包含 GDP(1//M) 、〔35S〕GTPTS，S(0.1 nM)和h5-HTlA CHO細胞膜（i〇"g蛋白質/反應； NEN生命科學產品，波士頓，Mass·;目錄#CRM035，批 # 50 1 -60024, GenBank # X 1 3 5 5 6 )的緩衝液（2 5 mM Tris HC1、50 mM NaCl、5 mM MgCl2、0.1 mM EGTA， PH = 7.4)混合之8/zl的測試/參考藥物。反應在室溫下進行60分鐘和藉由經過Whatman GF/B濾紙迅速過濾終止 ’使用Brande丨收獲器和4x3毫升冰凍緩衝液洗滌。使用液態閃爍計算（1272 Clinigamma，LKB/Wallach)測量結合到濾紙之35S輻射-活性。 1 . 6測定測試化合物（阿立派唑）在 h5 -HT 1 A受體的結合親和力之實驗步驟硏究於1〇個不同濃度（0.01、0.1、1、5、10、50、 100、500、5000和ΙΟΟΟΟηΜ)之一組三個的測試化合物以測定其之〔3H〕8-OH-DPAT ( 1 nM ; NEN生命科學；目錄 # NET 929，批# 346035，特異性活性=124.9 Ci / 毫莫耳）結合到CHO細胞膜（15-20 μ g蛋白質；NEN生命科學產品，目錄 #CRM035，批 #501-60024)的 h5-HTlA 受體的置換。膜（396 yl)在5毫升玻璃試管中培養，該玻璃管包含〔3H〕8-OH-DPAT ( 3 96 μ 1 )、測試化合物或媒液（8// 1)和緩衝液 A ( 50 mM Tris.HCl、10 mM MgS04

、〇,5 mM EDTA、0.1%(w/v)抗壞血酸，pH = 7.4)。所有的化驗在室溫下進彳了 60分鐘和藉由經過Whatman GF/B -39- 1359661 濾紙（預浸泡在緩衝液B中；50 mM Tris.HCl，pH= 7.4 )迅速過濾終止，使用Brandel收獲器和4x1毫升具有繪衝液B冰冷卻洗滌液。在10yM(+) 8-OH-DPAT存在下測定非特異性結合。 1.7測定之參數血清素（5-HT)爲一種完全5-HT1A受體促動劑，其刺激結合至重組子CHO細胞膜之h5-HTl A受體的基本〔 3 5 S〕GTP r S之增加。測試化合物以1 〇個濃度硏究以測定對基本〔35S〕GTPT S結合之效果，相對於由10/zM 5-HT 所產生的效果。藉由完全濃度-效果數據之電腦化非線性回歸分析計算每個化合物的相對效力（E C 5 〇，9 5 %置信範圍）和固有促動劑活性（1 0 /z M5-HT之Emax的％ )。測試化合物在h5-HTlA受體的結合親和力藉由其防止〔3H〕8-OH-DPAT結合到表現此受體之CHO細胞膜的能力測定。競爭結合數據的非線性回歸分析用來計算抑制常數（IC50 ’ 9 5 %置信範圍），其爲測試化合物佔領一半的被〔3 Η〕 8-OH-DPAT特異性結合之h5-HTl Α位置的濃度。以方程式，Ki= ( IC50 ) / ( 1+ (〔〔 3H〕8-OH-DPAT〕/ Kd ) 計算測試化合物的11541'1八受體之親和力（1^，95%置信範圍），其中〔3H〕8-OH-DPAT 在 h5-HTlA 的 Kd = 0·69ηΜ (NEN生命科學）^所有在h5-HTlA受體之藥物結合親和力、效力和固有功效的評估係使用視窗（ GraphPad 軟體 ’ San Diego，Calif.)的 GraphPad Prism 第 3版計算。 -40- 1359661 2.結果測試化合物和5-HT產生之濃度-依賴增加上述基本〔 35S〕GTPT S結合。1% DMSO測試單獨對基本或藥物-誘發之〔35S〕GTP, S結合沒有影響。測試化合物（EC5g = 2.12 nM) ，5-HT ( EC5()，3,67 nM )，有效地刺激基本〔35S〕GTPr S結合。效力和固有促動劑功效估計在每個情況中係得自具有與> 0 · 9 8之關係係數（r2 )之非線性回歸分析（表1 )。測試化合物發揮在6 5 -70%範圍之部分促動劑功效。WAY- 1 00635在所有測試濃度沒有產生基本〔35S〕GTPrS結合之顯著改變（未成對Student t-測試）（表1)。然而，WAY-100635確實完全地抑制5-HT及測試化合物對〔”S〕（jTPr S結合到 CHO細胞膜之h5-HTlA受體之效果（表2)。表1和2在顯示在下文。測試化合物証明結合到CHO細胞膜中的h5-HTlA受體之_親和力（1〇5() = 4_03 111^1，95%置信範圍=2,67到6.08 nM ; Ki = l ·65 nM，95%置信範圍=1 ·〇9 到 2.48 nM )。 -41 - 1359661 表1 在h5-HTlA〔 35s〕GTPr S CHO-細胞膜結合化驗中測試化合物和參考藥物之效力（IC5Q)和固有促動劑功效（Emax) 〇藥物 ECso.nM (95%置信範圍） Emax (% 士 SEM) 擬合良好性 ir2) 測試化合物 2.12 (0.87 至 5.16) 68.13+3.16 0.986 5-HT 3.67 (1.56 至 8.63) 98.35+4.47 0.986 WAY-100635 - - _ 表2 在h5-HTlA〔35S〕GTPT S CHO-細胞膜結合化驗中 WAY-100635對1/z Μ濃度之5-HT和測試化合物的 _抑制效力（IC50 )。藥物組合 WAY-100635 的抑制效力，EC5〇，nM (95%置信範圍）擬合良好性 (r2) 5-HT + WAY-100635 217.1 (127.4 至 369.7) 0.988 測試化合物+ WAY-100635 392.2 (224.1 至 686.2) 0.989 實例3 藥理學測試由Porsolt等人建議之強迫游泳測試（Porsolt，R. D. 等人：Arch. Int. Pharmacodyn., 229, 327-3 3 6，1 977 )在臨床情況中廣泛地作爲預知抗抑鬱活性的實驗動物模型使用。在此實驗模型中，測試老鼠放在其中包含適當量的水之的圓筒中，和藉由測量老鼠所顯示之不能動的狀態時間檢

-42- 1359661 測測試藥物的抗抑鬱作用，作爲指示。報告狀態時間之作用與臨床上觀察的抗抑鬱作用 Willner，P.:心理藥理學，83 : 1-16，1 984 ) 與血清素5-HT1A受體神經傳導作用的降低本發明人已發現影響血清素系統的抗憂鬱劑可使用以WAY- 100635 (其爲選擇性血清素拮抗劑）完成之不能動的狀態時間之延長更事實。以WAY- 1 0063 5完成之不能動的狀態義爲指示。在此方式中，測試抗憂鬱劑的抗由取得強迫游泳測試中以WAY- 1 0063 5完成態時間之延長作爲指示而測定。在一圓筒（直徑：9公分，高20公分）中高至9.5公分之高度，從底部，然後ICR 置在圓筒中。老鼠放在圓筒之後，測量6分狀態時間。在測試期間，水溫保持於23到物在老鼠放進水中之前1或2個小時口服 WAY- 1 0063 5在老鼠放進水中之前30分鐘以〇在此測試期間，阿立派唑與西酞普蘭、法辛或米那西藍倂用。該等組合投予之後，使用之各阿立派唑、西酞普蘭、氟西汀、文西藍的情形比較，觀察到減少不能動的狀態劑活性）。進一步地，與投予可利用之非常型抗精縮短不能動的有相互關係（。抑鬱的危機非常有關，且之抗抑鬱作用 5-HT1A受體精確地檢測之時間之延長定抑鬱作用係藉之不能動的狀中，水倒入其品種的老鼠放鐘之不能動的 24°C。測試藥投予至老鼠。皮下予到老鼠氟西汀、文拉分別地與單一拉法辛或米那時間（抗抑鬱神病藥物例如 [S] -43- 1359661 奧蘭扎平、夸替平（quetiapine)和利螺環酮與西酿普蘭、氟西汀、文拉法辛或米那西藍併用比較，當阿立派唑與西酞普蘭、氟西汀、文拉法辛或米那西藍倂用時，觀察到不能動的狀態時間（抗抑鬱劑活性）之減少。實例4 調配例在下文中提出幾個阿立派唑、脫氫阿立派唑和其他代謝物與血清素再吸收抑制劑的非限制調配例。調配樣品例1 無水阿立派唑結晶B 5毫克氟西汀 20毫克澱粉 131毫克硬脂酸鎂 4毫克乳糖 60毫克總計 220毫克依照具有該技藝一般技術者已知的製備方法，製備包含上述調配物的錠劑。調配樣品例2 無水阿立派唑結晶B 5毫克杜羅西汀 20毫克澱粉 131毫克

-44- 1359661

硬脂酸鎂 4毫克乳糖 60毫克總計 220毫克依照一般方法1 ，製備包含上述調配物的錠劑。調配樣品例3 無水阿立派唑結晶B 5毫克文拉法辛 75毫克澱粉 131毫克硬脂酸鎂 4毫克乳糖 60毫克總計 27 5毫克依照一般方法，製備包含上述調配物的錠劑。調配樣品例4 無水阿立派唑結晶B 5毫克米那西藍 50毫克澱粉 131毫克硬脂酸鎂 4毫克乳糖 60毫克總計 25 0毫克

-45- 1359661 依照一般方法，製備包含上述調配物的錠劑。調配樣品例5 無水阿立派唑結晶B 5毫克西酞普蘭 20毫克澱粉 131毫克硬脂酸鎂 4毫克乳糖 60毫克總計 220毫克依照一般方法，製備包含上述調配物的錠劑。調配樣品例6 無水阿立派唑結晶B 5毫克氟伏沙明 ' 50毫克澱粉 131毫克硬脂酸鎂 4毫克乳糖 60毫克總計 2 5 0毫克依照一般方法，製備包含上述調配物的錠劑。調配樣品例7 無水阿立派唑結晶B 5毫克 -46- 1359661 帕羅西汀 20毫克澱粉 131毫克硬脂酸鎂 4毫克乳糖 60毫克總計 220毫克依照〜般方法，製備包含上述調配物的錠劑。調配樣品例8 無水阿立派唑結晶B 5毫克舍曲林 50毫克澱粉 131毫克硬脂酸鎂 4毫克乳糖 60毫克總計 2 5 0毫克收抑制 145 1、可代取依照一般方法，製備包含上述調配物的錠劑。在下文中提出幾個脫氫阿立派唑和血清素再吸劑的非限制調配例。應了解任何DM-14S8、DM-DM-1452、DM-1454 或 DCPP 之一，如圖 8 所示，代在這些所揭示之調配物中的脫氫阿立派唑。 5毫克調配樣品例9 脫氫阿立派唑 -47- 1359661 氟西汀 20毫克澱粉 13 1毫克硬脂酸鎂 4毫克乳糖 60毫克總計 220毫克依照具有該技藝一般技術者已知的製備方法，製備包含上述調配物的錠劑 • 調配樣品例1 0 脫氫阿立派唑 5毫克杜羅西汀 20毫克澱粉 131毫克硬脂酸鎂 4毫克乳糖 60毫克總計 220毫克鲁依照一般方法，製備包含上述調配物的錠劑。調配樣品例η 脫氫阿立派唑 5毫克文拉法辛 75毫克澱粉 131毫克硬脂酸鎂 4毫克 -48- (g 48- 1359661 乳糖 60毫克總計 275毫克依照一般方法，製備包含上述調配物的錠劑。調配樣品例1 2 脫氫阿立派唑 5毫克米那西藍 50毫克澱粉 131毫克硬脂酸鎂 4毫克乳糖 60毫克總計 25 0毫克依照一般方法，製備包含上述調配物的錠劑。調配樣品例1 3 脫氫阿立派唑 5毫克西酞普蘭 20毫克澱粉 131毫克硬脂酸鎂 4毫克乳糖 60毫克總計 220毫克依照一般方法，製備包含上述調配物的錠劑。 -49- 1359661 調配樣品例1 4 脫氫阿立派唑 5毫克氟伏沙明 50毫克澱粉 131毫克硬脂酸鎂 4毫克乳糖 60毫克總計 250毫克依照一般方法，製備包含上述調配物的錠劑。調配樣品例1 5 脫氫阿立派唑 5毫克帕羅西汀 20毫克澱粉 13 1毫克硬脂酸鎂 4毫克乳糖 60毫克總計 220毫克依照一般方法，製備包含上述調配.物的錠劑。調配樣品例1 6 脫氫阿立派唑 5毫克舍曲林 5 0毫克 50- 1359661 澱粉 131毫克硬脂酸鎂 4毫克乳糖 60毫克總計 25 0毫克依照一般方法，製備包含上述調配物的錠劑。實例5 治療診斷患有重大抑鬱障礙的病人之方法，該病人先前對抗抑鬱藥物非反應或部份反應評估阿立派唑作爲患有重大抑鬱障礙的抑鬱病人之增加治療，該病人先前對包含血清素再吸收抑制劑的抗抑鬱藥物非反應或部份反應。這些病人目前經由投予血清素再吸收抑制劑接受治療。評估從1 8到ό 5歲年齡範圍的診斷患有重大抑鬱障礙且正接受血清素再吸收抑制劑治療之病人以確定他們具有 14或更局的抑鬱（第17項）之基本哈彌爾頓（Hamilton )分數。只有具有該哈彌爾頓分數的病人接受治療。檢視這些病人以獲得完全藥物和病理歷史。阿立派唑首先以10 毫克/天的劑量投予且增加到30毫克/天，如監視精神病醫師的意見需要的話。阿立派唑以從10毫克/天劑量至30毫克/天投予到這些病人，經至少四星期，和對於在前四個星期期間對此治療反應良好之病人，高至八個星期。

[S 1 -51 - 1359661 如在阿立派唑投予期間之中和之後所完成之試驗的結果所示，在這些病人在投予阿立派唑之後觀察到抑鬱症狀的減輕之進步。抑鬱之哈彌爾頓測試和其他措施例如臨床通用印象（CGI)、反常不隨意運動等級（AIMS )、 Simpson Angus 等級（SAS)和 Barnes akathesia 等級（ Barnes )，對於熟習該技者爲普遍知道的，施用到這些病人。實例6 治療患有新診斷之重大抑鬱障礙的病人之方法評估阿立派唑和至少一種血清素再吸收抑制劑之組合物作爲患有新診斷之重大抑鬱障礙的病人之抑鬱的治療。評估從18到65歲年齡範圍的診斷患有重大抑鬱障礙之病人以確定他們具有14或更高的抑鬱之基本哈彌爾頓分數 (第17項）。只有有具有該哈彌爾頓分數的病人接受治療。檢視這些病人以獲得完全藥物和病理歷史。阿立派唑首先以10毫克/天的劑量投予且增加到30毫克/天，如監視精神病醫師的意見需要的話。阿立派唑以從10毫克 /天劑量至30毫克/天投予到這些病人，經至少四星期，和對於前四個星期期間對此治療反應良好之病人，高至八個星期。阿立派唑與至少一種血清素再吸收抑制劑一起投予，其中血清素再吸收抑制劑爲氟西汀、杜羅西汀、文拉法辛、米那西藍、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀或舍曲林。該等血清素再吸收抑制劑的欲使用之劑量提供在此 -52- 1359661 專利申請案之別處。阿立派唑可以一個劑量形式（例如錠劑）投予，和血清素再吸收抑制劑可以分開劑量形式（例如錠劑）投予。投予可發生在大約相同時間或在同一天中之不同時間。或者，可投予包含阿立派唑與至少一種血清素再吸收抑制劑組合的劑量形式。該等組合包括但沒有限制下列：阿立派唑/氟西汀、阿立派唑/杜羅西汀、阿立派唑/文拉法辛、阿立派唑/米那西藍、阿立派唑/西酞普蘭、阿立派唑/氟伏沙明、阿立派唑/帕羅西汀和阿立派唑/舍曲林。較佳具體實施例包含阿立派唑和西酞普蘭的組合。如在阿立派唑和血清素再吸收抑制劑投予期間之中和之後所完成之試驗的結果所示，在這些病人在投予阿立派唑和一個或更多的血清素再吸收抑制劑之後觀察到抑鬱症狀的減輕之進步。抑鬱之哈彌爾頓測試和其他措施例如 CGI、AIMS、S AS和Barnes，對於熟習該技者爲普遍知道的，施用到這些病人。結果証明抑鬱症狀的減輕。實例7 治療診斷患有重大抑鬱障礙的病人之方法，該病人先前對抗抑鬱藥物非反應或部份反應評估脫氫阿立派唑（阿立派唑的活性代謝物）作爲患有重大抑鬱障礙的抑鬱病人之增加治療，該病人先前對包含血清素再吸收抑制劑的抗抑鬱藥物非反應或部份反應。這些病人目前經由投予血清素再吸收抑制劑接受治療。 1359661 評估從18到65歲年齡範圍的診斷患有重大抑鬱障礙且正接受血清素再吸收抑制劑治療之病人以確定他們具有 14或更高的抑鬱之基本哈彌爾頓分數（第17項）。只有具有該哈彌爾頓分數的病人接受治療。檢視這些病人以獲得完全藥物和病理歷史。脫氫阿立派唑首先以1〇毫克/ 天的劑量投予且增加到3 0毫克/天，如監視精神病醫師的意見需要的話。脫氫阿立派唑以從1〇毫克/天劑量至 30毫克/天投予到這些病人，經至少四星期，和對於在前四個星期期間對此治療反應良好之病人，高至八個星期。如在阿立派唑投予期間之中和之後所完成之試驗的結果所示，在這些病人在投予阿立派唑之後觀察到抑鬱症狀的減輕之進步。抑鬱之哈彌爾頓測試和其他措施例如臨床通用印象（CGI)、反常不隨意運動（AIMS) 、Simpson Angus 等級（SAS)和 Barnes akathesia 等級（Barnes)，對於熟習該技者爲普遍知道的，施用到這些病人。實例8 治療患有新診斷之重大抑戀障礙的病人之方法評估脫氫阿立派唑和至少一種血清素再吸收抑制劑之組合物作爲患有新診斷之重大抑鬱障礙的病人之抑鬱的治療。評估從18到65歲年齡範圍的診斷患有重大抑鬱障礙之病人以確定他們具有14或更高的抑鬱之基本哈彌爾頓分數（第17項）。只有具有該哈彌爾頓分數的病人接受治療。檢視這些病人以獲得完全藥物和病理歷史。脫氫阿 -54 - 1359661 立派唑首先以10毫克/天的劑量投予且增加到30毫克/ 天，如監視精神病醫師的意見需要的話。脫氫阿立派唑以從10毫克/天劑量至30毫克/天投予到這些病人，經至少四星期，和對於前四個星期期間對此治療反應良好之病人，高至八個星期。脫氫阿立派唑與至少一種血清素再吸收抑制劑一起投予，其中血清素再吸收抑制劑爲氟西汀、杜羅西汀、文拉法辛、米那西藍、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀或舍曲林。阿立派唑可以一個劑量形式（例如錠劑）投予，和血清素再吸收抑制劑可以分開劑量形式（例如錠劑）投予。投予可發生在大約相同時間或在同一天中之不同時間。或者，可投予包含阿立派唑與至少一種血清素再吸收抑制劑組合的劑量形式。該等組合包括但沒有限制下列：脫氫阿立派唑/氟西汀、脫氫阿立派唑/杜羅西汀、脫氫阿立派唑/文拉法辛、脫氫阿立派唑/米那西藍、脫氫阿立派唑/西酞普蘭、脫氫阿立派唑/氟伏沙明、脫氫阿立派唑/帕羅西汀和脫氫阿立派唑/舍曲林。較佳具體實施例包含脫氫阿立派唑和西酞普蘭的組合。如在脫氫阿立派唑和血清素再吸收抑制劑投予期間之中和之後所完成之試驗的結果所示，在這些病人在投予脫氫阿立派唑和一個或更多的血清素再吸收抑制劑之後觀察到抑鬱症狀的減輕之進步。抑鬱之哈彌爾頓測試和其他措施例如 CGI、AIMS、SAS和B arne s，對於熟習該技者爲普遍知道的，施用到這些病人。結果証明抑鬱症狀的減輕 -55- 1359661 本文所提及之所有專利、專利申請案、科學和醫學刊物因此以引用之方式合倂其全文。當然，應了解前文只有關本發明的較佳具體實施例和很多的修正或變更可在其中而沒有離開如後附申請專利範圍所述之本發明的精神和範圍。實例9 藥理學測試尾懸掛測試（TST)本來由Steru等人描述（ 1 9 8 5 )"。其尾部被懸掛的老鼠顯示神激越和不能動的狀態之週期。測試藥物的抗抑鬱劑活性可以短化不能動的狀態時間之指數檢測。此測試廣泛地用於臨床情況中預知測試藥物的抗抑鬱劑活性之實驗動物模型。進行TST自動裝置由TST ( 1989)的作者發展2)。我們改良這個裝置且發展成我們自己的裝置，其合併電平衡、A / D轉換器、測試箱（ 30x25x25公分），和個人電腦。以尾端施用20公分膠帶將老鼠懸掛在測試箱天花板之鉤上。以電腦測量開始懸掛之後1 5分鐘週期的不能動的狀態期間。評估1 0分鐘週期 (5 -1 5分鐘）的不能動的狀態時間。實驗在隔音室中進行〇阿立派唑懸浮在0.5%阿拉伯膠-0.9%鹽溶液及西酞普蘭溶解在0.9%鹽溶液中。阿立派唑（3毫克/公斤）和西酞普蘭（3毫克/公斤）在懸掛開始之前60分鐘口服投予 -56- 1359661 到老鼠。在這個測試中，阿立派唑與西酞普蘭的組合之不能動的狀態時間的減少爲具統計意義的協乘效果，與阿立派唑-和西酞普蘭-治療組之效果比較（表3)。參考資料 1 ) Steru L.等人：在尾懸掛測試：在老鼠中篩選抗憂鬱劑的新方法。心理藥理學85，367 ( 1985)。 2) Steru L.和 Porsolt R. D. 自動化尾部懸掛測試：用於評估影響精神的（ psychotropic )活性輪廓的電腦化裝置。Jpn J Clin Pharmacol Ther 2 0, 77 ( 1 989 ) ° 表3 阿立派唑和西酞普蘭在尾部懸掛測試中對老鼠不能動的狀態期間的影響藥物劑量 (mg/kg,p.o.) 不能動的狀態時間 (秒，平均±SE) 不能動的狀態時間之縮短％媒液 - 499.2士 13.6 阿立派唑(Aripi.) 3 486.4±12.3 3 西駄普蘭(Citalo.) 3 468.7士 24.2 6 Aripi.+ Citalo. 3+3 380.6±19.2**##$ 24 N = 7-9，**p< 0.01對媒液組（二-尾小測試），# # p< 0.01對阿立派唑單獨（二-尾-t-測試），$p<0.05對西酞普蘭單獨（二-尾-t-測試）。阿立派唑與西酞普蘭的組合之不能動的狀態時間的減少爲具統計意義的協乘效果，與阿立派唑-和西酞普蘭-治療組之效果比較（ρ<〇·〇5，單方 AN0VA )。 -57- 1359661 【圖式簡單說明】圖1爲在參考例4中所得之阿立派唑水合物A的熱重 /差式熱解重量分析圖。圖2爲在參考例4所得之阿立派哩水合物a的1H· NMR 光譜（DMSO-d6，TMS)。圖3爲在參考例4中所得之阿立派唑水合物a的粉末 X射線繞射圖。圖4爲在實施例1中所得之無水阿立派唑結晶B的 ^H-NMR 光譜（DMSO-d6，TMS )。圖5爲在實施例1中所得之無水阿立派唑結晶b的粉末X射線繞射圖。圖6爲在參考例3中所得之阿立派唑水合物a的熱重 /差式熱解重量分析圖。圖7爲在參考例3中所得之阿立派唑水合物A的粉末 X射線繞射圖。圖8爲阿立派唑和其代謝物之化學結構的圖示法。一些代謝物可經由其他可能的路徑形成；例如，DM-143 1能夠由DM-1451和DM-1459的N-去烷基化作用形成。

Claims

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七、申請專利範圍：種用於治療心境障礙之醫藥組成物，包含（a) 選自阿立派哩（aripiprazole )或脫氫阿立派哩（ dehydr〇aripiprazole)之化合物合併（b)至少一種選自艾司西酞普蘭（escitalopram )和其鹽之血清素再吸收抑制劑。 2. 如申請專利範圍第1項之組成物，包含阿立派唑合 • 倂至少—種選自艾司西酞普蘭和其鹽之血清素再吸收抑制劑。 3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中阿立派唑爲無水阿立派唑結晶B。 4. 如申請專利範圍第1項之組成物，包含脫氫阿立派唑合倂至少一種選自艾司西酞普蘭和其鹽之血清素再吸收抑制劑。 5. 如申請專利範圍第1項之組成物，進一步包含至少 • 一種醫藥上可接受的載體。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之組成物，其中該心境障礙爲抑鬱或重大抑鬱障礙。 7 ·如申請專利範圍第1至5項中任一項之組成物，其中該心境障礙爲重大抑鬱障礙、所有的心境障礙' 情感分裂障礙或具有抑鬱症狀的痴呆。 8.如申請專利範圍第1至5項中任一項之組成物，其可用於治療重大抑鬱障礙、內源性抑鬱、憂鬱病、合倂精神病偶發的抑鬱、具有抑鬱階段之兩極障礙、反拗抑鬱、 1359661 具有抑鬱症狀的阿耳滋海默型的痴呆、具有抑鬱症狀的帕金森氏症、老年痴呆、與腦血管有關之心境障礙、和頭部傷害後之心境障礙。 9. 一種包含（a)選自阿立派唑或脫氫阿立派唑之化合物合倂（b)至少一種選自艾司西酞普蘭和其鹽之血清素再吸收抑制劑的醫藥組成物之用途，係用於製備治療心境障礙的藥物。 10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該組成物包含阿立派唑合倂至少一種選自艾司西酞普蘭和其鹽之血清素再吸收抑制劑。 11·如申請專利範圍第9項之用途，其中阿立派哩爲無水阿立派哩結晶B。 12. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該組成物包含脫氫阿立派唑合倂至少一種選自艾司西酞普蘭和其鹽之血清素再吸收抑制劑。 13. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該醫藥組成物進一步包含至少一種醫藥上可接受的載體。 14_如申請專利範圍第9至13項中任一項之用途，其中該心境障礙爲抑鬱或重大抑鬱障礙。 15. 如申請專利範圍第9至13項中任一項之用途，其中該心境障礙爲重大抑鬱障礙、所有的心境障礙、情感分裂障礙或具有抑鬱症狀的痴呆。 16. 如申請專利範圍第9至13項中任一項之用途，其中該心境障礙爲重大抑鬱障礙、內源性抑鬱、憂鬱病、合 -60- 1359661

倂精神病偶發的抑鬱、具有抑鬱階段之兩極障礙、反拗抑鬱、具有抑鬱症狀的阿耳滋海默型的痴呆、具有抑鬱症狀的帕金森氏症、老年痴呆、與腦血管有關之心境障礙、和頭部傷害後之心境障礙。 -61 -