TWI358299B - Improved toleration iron supplement compositions - Google Patents

Description

1358299 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明疋關於治療或預防哺乳類動物(更明確地說是人類)之缺鐵 症的組合物’本發明是藉㈣包含有效冑丨量之藥學上可接受的亞鐵鹽 以及多醣鐵錯合物的組合物，施加在缺鐵'或潛在性缺鐵的哺乳類動 物0 【先前技術】 缺鐵性貧血是最為常見的貧血症，且或許是全世界最普遍的營養缺 乏症。缺鐵性貧血與飲食中的鐵不足、身體吸收鐵不佳，和(或)失血有 關。這些情形通常是因為下列發生在人類或其它哺乳動物的多種生理 事件之影響或與其相關，例如生長、懷孕、餘，又或者與多種病理 事件相關，譬如出血、食物缺乏。缺鐵性貧血影響約2〇%的女性、約 50%懷孕女性以及約3〇〇/0的男性。 由於儲存在體内的鐵被耗損會發展成貧血，且女性體内的鐵儲量一 般較男性少(由於月經增加其鐵的流失），女性受貧血影響的風險要比男 性高。然而，如果男性和停經後女性由於潰瘍或某種癌症，或者使用 非類固醇抗發炎藥物(NSAIDS)所導致腸胃失血，亦為貧血症高風險 群。此外，病患接受紅血球生成素(Erythropoietin，EPO)療法(例如：串 有各類腎臟病的病患）時’由於製造新紅血球使得鐵的用量增加而耗損 鐵的存量，使他們亦易患有缺血性貧血症。因此貧血症的^風險群= 括停經前女性、懷孕或哺乳婦女(因為鐵的需求增加）、嬰兒、孩童或迅 速成長(也因此增加鐵的需求)的青少年、飲食上對鐵的攝取不^二男性 和女性、具有會導致腸胃失血之疾病或情形的病患，與高瑟氏病 (Gaucher disease)的患者。 若血液内沒有充足的鐵，紅血球無法有效率地攜帶氧流經身體，這 氧是細胞之正常功能所必需。常見的貧血症狀包括以下一項戋多項这 蒼白、疲勞、急躁、虛弱、呼吸急促，舌發酸、指曱易斷、異食症dud food cravings)、食慾不振、頭疼、鞏膜發藍。缺鐵性貧血的診斷一般藉 由下列症狀確認：低血容比及血紅素、小紅血球、低鐵蛋白J， 5 1358299 蛋白飽和度、低血清鐵濃度、高的鐵結合力、和血便。 除了辨別缺鐵的原因，貧血的治療一般牵涉到施予鐵補充物，通常 配上同時投藥維他命c以增進鐵的吸收。雖說鐵補充劑的施用視需要 可藉由靜脈沒射或肌肉注射’或最好是藉由高埘受性的口服劑形式。 鐵離子(亞鐵)口服劑形式，譬如通常使用硫酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、號 拍酸亞鐵和反丁烯二酸亞鐵，是因為亞鐵形式的鐵比起較不易溶解的 鐵型式具有較佳的吸收力，後者會在人體内沉殿 ° Schmitt, J. of Renal &Μ〇η，2, 126-128 (1992)。這些亞鐵補充物在空腹時的吸收率是最好 的。然而對許多人來說因為腸胃副作用並無法忍受這種補充物；有些 φ 人會和食物一起採口服型式製劑。然而，某些種類的食物(例如牛奶製 品和其它含高鈣食品)會減少鐵的吸收效率，且對患者來說，此腸胃副 作用限制其可服用之鐵補充物的數量。此外，維他命C對某些病患來 說最好能避免(特別是接受透析的病患）。 另一種鐵離子口服劑形式為多醣體鐵錯合物（PIC)，已知其增進血 紅素和血比容值如硫酸亞鐵和(或)反丁烯二酸亞鐵具同等效力，但更具 耐受度。Newton et al” Clinical Trials Journal，17,106-111 (1980); Piccinni et al” Pan. Med_，24,210-220 (1982)。PIC是鐵離子和醣的合成複合物。 PIC並不會受到亞鐵離子補充物之缺點所影響，不會迅速地離子化並且 與腸道内抑制基質結合，仍能保持溶解狀態足以越過腸道的黏膜障 Φ 壁。據信PIC可經由主動運送機構被吸收，其中鐵是在腸黏膜的表面 運送至載體以便運送到血流裡。和硫酸亞鐵相比，PZC亦產生較少的腸 胃副作用。Johnson et al.，“A Prospective Open-Label Study Evaluating the Efficacy and Adverse Reactions of the use of Niferex®”。然而 PIC 和亞鐵 離子補充物相比是相對昂貴的。 因此’雖然已知亞鐵鹽和PIC均是能有效治療缺鐵性貧血的口服鐵 補充物’兩者被視為可替換的治療方法：如果病患對於使用較便宜的 亞鐵鹽有腸胃副作用的困擾’則其食物療法可用較貴卻有較佳耐受性 的PIC食物療法取而代之以達到相同的效果。如果病患缺乏必需的载 體而影響PIC的吸收，則可使用亞鐵鹽食物療法。 6 1358299 【發明内容】 • 本發明人發現’施予含有亞鐵鹽以及Pic兩者的口服鐵補充物，可 提供一種出奇耐受的治療缺血性貧血之方法，且提出一種可施予多種 病患的組合物’而不論其經由特定生理機構吸收鐵的能力。具體來說， 本發明之組合物可提供具療效之血鐵濃度，不論患者經由特定吸收機 構所吸收鐵的能力，而有意想不到的更多耐受性。如果病患無法吸收 亞鐵鹽(例如，由於抗壞血酸濃度低、腸胃副作用等等），則可從本發明 之組合物所施予的PIC獲得充足的鐵。如果病患因為後段消化道(腸道) 缺乏運鐵蛋白以致無法吸收PIC，則藉由施予亞鐵鹽可獲取充份的鐵。 • 依此發現，本發明疋關於用來治療或預防缺鐵症的口服鐵補充物， 包括： 有效劑量的藥學上可接受之亞鐵鹽；以及 有效劑量之多醣鐵錯合物。 本發明亦關於一種治療或預防缺鐵症的方法，包括： 對病患施予有效劑量之組合物，其包括 一有效劑量的藥學上可接受之亞鐵鹽；以及 一有效劑量之多醣鐵錯合物。 g 【實施方式】 承上所述，本發明是關於有效劑量的藥學上可接受之亞鐵鹽；以及 有效劑量^多醣鐵錯合物。此組合物亦包含有效劑量之鐵=散增進 劑’如抗壞血酸及藥學上可接受之載體、黏結劑或賦形劑，譬如微晶 型纖維素、甘醇酸澱粉鈉(sodium starch glyco丨ate)、硬脂酸鎮乙醇、 水或其衍生物β 該亞鐵鹽可為任何傳統上用來治療缺鐵貧血症的亞鐵鹽，但最好是 由反丁烯二酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、硫酸亞鐵和 組群所選出。已知反丁缚二酸亞鐵可得到特別合適的結果:组= 的總重量為基準，亞鐵鹽-般約以30威到32辦％範圍的數量呈現， 7 1358299 更具體為20 wt°/。到25 wt°/。範圍呈現。 此多醣鐵錯合物(PIC)可包括適用於鐵補充物的任一適當PIC化合 物，譬如 Niferex®所賣的 FerUs 150、Iferex 150、Ferrex 150、Myferon 150 和 Polyiron 150°PIC —般以 38 wt°/〇到 46 wt°/〇的鐵存於pic 中呈現， 更明確地說是以該組合物的80 wt%到85 wt%所呈現。 如組合物中有鐵增進劑，以組合物的總重量為基準，最好是以介於 5 wt%到10 wt°/〇範圍間。或者另一替換方式，可和亞鐵離子_pic組合 物分開來另外施予鐵增進劑。

如果組合物中有黏合劑、載體、或賦形劑，以組合物的總重量為基 準，其數量介於5 wt%到10 wt%範圍間。 為了表現出藉由使用亞鐵鹽和PIC可獲得意想不到之有利結果，並 為了進一步解釋本發明的組合物和方法，依發明人之指示進行以下諸 試驗。 範例 為比較反丁烯二酸亞鐵之鐵吸收和耐受性特徵，施予487mg/mL的 組合物(比較組合物)’以及348 mg/mL含有反丁稀二酸亞鐵和pIC的組 合物(本發明的組合物）’並將SpragueDawley Crl : CD(SD)實驗用大鼠 隨機指派成三個群組，如以下表格所示：

表格 編號 動物編號 測試材料 劑 量 (mgFe/kg) 劑 量 (mL/kg) 劑 量 (mgFe/mL) 公 母 1 10 10 RO水 0 7.7 〇 2 10 10 反丁烯二酸亞錯 500 6.42 77.92 3 10 10 反丁烯二酸亞鐵 250 3.2 77.92 — PIC 250 4.5 55.68 測試材料溶液或載具控制每天以口服灌食 動物最新的體重資料做計算基準。 < 每曰執行一般健康/死亡和垂死查驗兩次， 一次，且各個劑量以每個 且於第1、8和15天下藥 8 仔細臨床觀察。於第丨、7和14天時評估動物的血液學參數β ，在這些天數裡執行採血以供血清鐵濃度計算，並且當動物被輕微異 氟醚麻醉時經由眼血管叢獲得血液樣本。所有動物依排定的安樂死經 完整驗屍檢驗。 用於血液學測試的血液樣本控制在200#L，於試管内含有抗擬劑 fEDTA ’並4算紅血球數量(Rgc)、血紅素阳b)濃度血容比(Hct)、 平均紅血球容積(MCV)、平均紅金球血紅素量(]^(：11) '綱狀紅血球計數 (Retie)、紅血球形態學、白血球數量(WBC)、嗜中性球數量叫淋 巴球數量(Lymph)、單核球數量(Mono)、嗜酸性球數量(Eos)和嗜鹼性球 數置(Baso)。在血清分離器試管中抽取11血液樣本測量血清鐵。 分葉嗜中性球、血小板和淋巴球以類似方法在群組2和3改變，表 示對亞鐵的免疫反應和本發明的組合物是大約相同的。群組2和3在 血清鐵亦顯示相似的顯著增加。然而，群組2展現出和群組3不同的 總整内部變化，主要像是體脂肪消耗、甲狀腺瘤、紅腫下顎淋巴結、 紅腫的胃黏膜、小胸腺、胸腺的病灶和深色糞便的問題。對照之下， 群組3所顯示之總體内部觀察結果只有變紅的胸腺和深色糞便的問 題。以這些結果作為基礎，結論是這兩種組合物對增加血清鐵濃度提 供相同的效率’但群組3的材料(也就是本發明的組合物)比起只使用反 丁烯二酸亞鐵有顯著較佳的耐受性，即使反丁烯二酸亞鐵的劑量濃度 在這兩個組合物令是相同的。換句話說，該結果支持以下結論：額外 添加PIC到反丁烯二酸亞鐵裡出乎意料地可讓相同濃度的反丁烯二酸 亞鐵比起沒有添加PIC有更好的耐受性 不受限於任何特定理論，本發明之組合物所表現出的耐受性增加， 據信是由於該組合物中的總鐵含量分配於不同化合物所導致，藉由兩 個不同的機構將鐵供給病患血流。藉由直接溶解並由血流吸收亞鐵離 子，該亞鐵離子鹽迅速地在前段消化道(胃内)被吸收。從PIC而來的鐵 是在腸道經由主動蛋白(active protein)運輸機構被吸收。雖然吸收機構 的如此差異所導致耐受性增加的原因還不是很清楚，咸信其結果可推 廣至與PIC合併施用時的任何藥學上可接受之離子鐵鹽。 1358299

本發明組合物之施用劑量最好是起自4.0 mg/kg的亞鐵鹽(也就是反 . 丁烯二酸亞鐵），以及4.0 mg/kg的PIC，更明確地是起自1〇.〇 mg/kg的 亞鐵鹽以及10.0 mg/kg的PIC，以便使血清鐵濃度的上升有更好的效 率’同時避免逆反應。此組合物一般來說是以液體或酏劑施行，並與 乙醇和水為賦形劑結合，濃度約為20mg/ml到600mg/ml的反丁稀二 酸亞鐵’以及約為20 mg/ml到600 mg/ml的PIC。熟知本技藝之人士 應能理解，所施用之各個成分的濃度視缺鐵症程度而定。然而總施行 量不應超過反丁烯二酸亞鐵(約200-250 mg/kg)或PIC(約500 mg/kg)的 毒性閥限。 • 【圖式簡單說明】 & 【主要元件符號說明】 無

Claims (1)

1. 十、申請專利範園： — 1. 一種做為治療或預防缺鐵症的可口服鐵補充組合物係包括： 一有效劑量的藥學上可接受之亞鐵鹽；以及 46 劑量之多醣鐵錯合物，其中該多醣鐵錯合物含有38奶％至 2.如申„月專利範圍第j項之組合物其中衍生自該藥學上 鐵鹽的鐵含量與街生自該多醣鐵錯合物的鐵含量相同。 申叫專彳丨範圍第丨項之組合物’進-步包括藥學上可接受結 劑、賦形劑或載體。 4. 利範圍第1項之組合物’其中進—步包括有效劑量之鐵吸 5. 組合物’其中該鐵吸收增進劑是抗壞血酸 6· 第4項之組合物’其中該鐵吸收增進劑的含量以該 、s物之總重《為基準，範_為5福到IGwt%之間。 7. ^申，專利範圍第丨項之組合物，其中該亞鐵鹽是選自*硫酸亞鐵、 反丁細二酸亞鐵、琥峨亞鐵和㈣糖酸亞鐵所組成之群組。 8. 如申睛專她圍第7項之組合物，其巾亞鐵鹽是反丁稀二酸亞鐵。 11