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TWI343819B - Flavouring-containing pharmaceutical formulations with improved pharmaceutical properties - Google Patents

Flavouring-containing pharmaceutical formulations with improved pharmaceutical properties Download PDF

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TWI343819B
TWI343819B TW093133413A TW93133413A TWI343819B TW I343819 B TWI343819 B TW I343819B TW 093133413 A TW093133413 A TW 093133413A TW 93133413 A TW93133413 A TW 93133413A TW I343819 B TWI343819 B TW I343819B
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TW
Taiwan
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weight
flavoring agent
acid
patent application
cerium oxide
Prior art date
Application number
TW093133413A
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English (en)
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TW200517144A (en
Inventor
Sabine Becker
Venkata-Rangarao Kanikanti
Original Assignee
Bayer Animal Health Gmbh
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Publication date
Application filed by Bayer Animal Health Gmbh filed Critical Bayer Animal Health Gmbh
Publication of TW200517144A publication Critical patent/TW200517144A/zh
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Description

1343819 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種具有改良之醫藥性質的含調味劑醫 藥配製物，以及其製造方法。 5 【先前技術】 動物藥品領域中在醫藥配製物内添加調味劑已漸趨重 要。添加調味劑的目的為使動物的固體劑型更易於投藥， 特別是犬或貓。例如 Trigarol Bayopal P®(Haarmann und Reimer GmbH, Holzminder, D)或 Artificial Beef 10 Flavor(Pharma Chemie，Syracuse,美國内布拉斯加州）可購 自市場的調味劑對錠劑之醫藥性質具有不良的影響。釋出 速率或材料硬度對錠劑的硬度（測定錠劑的硬度說明於 Bauer, Kurt Η. ； Fromming, Karl-Heinz ； Fuhrer, Claus ： Lehrbuch der Pharmazeutischen 科技公司，1999 年第六修訂 15 版)或穩定性有直接的關係。上述性質的改變將造成醫藥產 品之性質的不良影響。
Botzolakis、Harris 和 Nesbitt 在 Pharm. Res.(1988 年， S253，第1〇號，第5頁補充文件)和EP-A 0345787或US 04910023中曾述及其配製物内含有適口性差的活性成分以 2〇 及製造時不易加工的缺點。 適合投與動物的固態醫藥配製物必需符合若干條件·· *極佳的動物接受度，最好能夠主動攝食 ♦極佳的儲存穩定性，特別是不易受潮 1343819
劑的硬度 \、' VI調味劑可增加其接受度#心 的問題為影響固態配製物的醫：性質„ 5 目二已^ a牙地發現添加大量二氧化卿體 SlllC〇n Choxide)可降低或完全消除上述 ^且其所製造的固態醫藥配製物具有良好 劑’但是事實上其對調味劑的影響極小。 為心 10 【發明内容】 因此本發明係關於一種固態醫藥配製物，其含有一活 ， 性醫藥成分、一調味劑和根據配製物成品總重以重量計至 少1.5%的二氧化矽膠體。 本發明醫藥配製物的活性醫藥成分含量通常為以重量· 15 計 0.001 〜90%。 適合的活性成分包括一般常用的動物藥品。常見的實 # 施例為：喹啉闕(quinolone)抗生素，以及治療癌症的藥物， 其特別指基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑。 喹啉酮抗生素的說明可見於下列文件：US 4670444 20 (拜耳公司）、US 4472405(李克實驗室）、US 4730000(亞培 藥廠）、US 4861779(輝瑞藥廠）、US 4382892 (第一製藥）、 US 4704459(富山製藥）’喹啉酮抗生素的常見實施例為： 環丙沙星（咖1*〇11(^也）、恩諾沙星（6111*0^0仰(^11)、依巴沙 星（ibafloxacin)、沙拉沙星（sarafl〇xacin)、二氟沙星 6 1343819 10 (difloxacin)、 (danofloxacin) (benofloxacin) (orbifloxacin) (temafloxacin) (norfloxacin) 賓氟沙星（binfloxacin)、達氣沙星 ，麻保沙星（marbofloxacin)、比諾、、少星 、氧氟沙星（ofloxacin)、奥比沙星 托氟沙星（tosufloxacin)、替馬，、,丨、$ 0比嘧啶酸（pipemidic acid)、諾氟沙星 培氟沙星（pefloxacin)、左旋氧氣沙星 (levofloxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)。其他常見的啥琳綱^ 生素為述於W097/31001中的化合物’其特別指下式的 氰基·環丙基-7·(( 1 S，6S)-2,8-二氮雙環[4,3 .〇]壬 _6_ 氟·丨，4_二_ 經-4-氧-3-喹啉羧酸)培多沙星(prad〇fl〇xacin): 15
式(I)和(II)為一般常見的較佳喹啉酮抗生素
(0 (D 20 1343819 其中 A 氮基或=C-R4; R4為氫、氟基、氯基、氰基、硝基或甲基； B 為 5
以及 10 R5 為氫、具有1至4個碳原子的分支或無分支烷基，其 可視情況被羥基或曱氧基選擇性取代； R6 為氫、甲基或苯基； R7 為氫、曱基； 15 R8 為胺基、烷基具有1或2個碳原子的烷基胺基或二烷 胺基、胺曱基、烷基具有1或2個碳原子的烷胺曱基 或二烧胺曱基； R1 為具有1至3個碳原子的烷基、環丙基、2-氟乙基、 乙烯基、曱氧基、4-氟苯基或曱胺基； R2 為氫、具有1至6個碳原子的烷基，以及環己基、苯 甲基、2-氧丙基、苯甲醯甲基和乙氧基羰基甲基； R3 為氫、曱基或乙基； Z 為氧、經曱基或笨基取代之氮，以及-CH2-; 以及其醫藥上可用的鹽類。 較佳的活性成分為式(la)之啥琳_叛酸以及其衍生物： 20 1343819
5 其中 B 為
10 以及 A、R2、R5、R6和R7具有上述相同的定義。 最佳的活性成分為式(la)之喧琳酮缓酸以及其衍生物： 15
其中 R2 為氫、具有1至4個碳原子的烷基，以及苯甲基、2-氧丙基、苯曱醯甲基和乙氧基羰基曱基； B 為
9 20 1343819 R5為氫、甲基或乙基； f R 為氫或甲基； R7為氫或甲基；以及 A具有上述相同的定義。 5 下列喹啉_羧酸和其衍生物為較值得注意的活性成 · 分： ， 環丙基-6-就-1，4-二氫-4-氧底σ井基）噎琳·3·幾 酸（環丙沙星）；環丙基-6-氟-14-二氫_4_氧_7_(4甲基“· φ 哌畊基)喹啉-3-羧酸；1-環丙基-6υ，4_二氫_4_氧_7胃(4·乙 1〇 基-1·哌畊基）喹啉-3-羧酸(恩諾沙星）；丨_乙基-心氟一，‘二氫 -4-氧-7-(4-甲基-i_哌畊基）喹啉_3_羧酸；卜乙基_6氟 二氣-4-氧-7-(1-娘畊基）_ι，8_喑啶_3_羧酸；9_氟_3•甲基 ’ -10-(4-甲基小哌畊基）_7_氧-2,3二氫_7H_吡啶並' -[1，2,3-de]-1,4-苯并噚畊_6_羥酸和其醫藥上可用的鹽類，以· 15 及此等化合物之甲基和乙基輯。 最常使用者為恩諾沙星和培多沙星(prad〇fl〇xacin)，以 及其醫藥上可用的鹽類。 常使用的醫藥上可用鹽類為生理上耐酸性加成鹽類， 以及含鹼基的鹽類。其為習知的鹽類或可利用類似習知的 20 方法製備之。 常用酸類的實施例為：鹽酸、硫酸、磷酸、有機酸如 曱酸、醋酸、乳酸、蘋果酸、反丁烯二酸、檸檬酸、異抗 壞血酸、琥珀酸、酒石酸、丙二酸、順丁烯二酸、恩貝酸 (embonic acid)。較佳為鹽酸、醋酸、乳酸恩貝酸。 1343819 含鹼基鹽類的實施例為以羧酸為基礎的鹼金屬、鹼土 金屬、銀和胍鹽。合適鹼類的實施例為無機鹼類如Na〇H、 KOH、Ca(OH)2、氨；有機驗類如單、雙、三炫基胺之胺 類，如乙醇胺之經取代胺，如嗎啡、六氫吡畊之環形胺； 鹼性胺基酸如精胺酸、離胺酸、膽鹼、N_甲基糖胺。 較佳之鹼類為NaOH、KOH、乙醇胺、離胺酸、N-甲 基糖胺。 最佳之驗類為NaOH、KOH。 ι〇 可使用醫藥上可接受的溶劑合物，其特別指活性成分 的水合物或其鹽類等。 其為習知的活性成分或可利用類似習知的方法製備 之。 15 適合的MMP抑制劑述於w〇 96/15096，其已說明於 本文件中。其所述的化合物中，較佳為具有鹼性的聯苯構 造；最佳的實施例為化合物泰洛瑪斯特(tan〇mastat):
2〇 同樣可利用其醫藥上可接受的鹽類、水合物等。 根據本發明所使用的調味劑組成經特殊處理之蛋白 質、脂肪和碳水化合物的混合物。較常用者為Haarmann 和 Reimer 公司的 Trigarol Bay0pai P®，以及 ph_a chemie 公司（Syracuse，美國内布拉斯加州）的Artificid Beef 11 1343819
Flavor®。用於本發明醫藥配製物内之調味劑的含量為根據 配製物成品總重以重量計1〜40%，較佳為以重量計 2.5〜30% ’最佳為以重量計4〜20%。 二氧化矽膠體述於例如歐洲藥典（歐洲藥典，二氧化 矽，無水膠體）或美國藥典(USP,二氧化矽膠體）。商業用 產品的實例為Aerosil(德古薩公司）、Diss〇lvur〇1或 Entero-Teknosal。 10 15 本發明之固態醫藥配製物内含有根據配製物成品總重 以重量計至少1.5%的二氧化矽膠體，其較佳含量為根據配 製物成品總重以重量計至少25%，最佳為以重量計至少 4%。本發明之g)態醫餘製物的二氧化⑪膠體通常含量不 超過以重董^· 15%，較佳為以重量計不超過1()%。在上述 ，限制範圍内’已證明二氧化㈣體對調味劑重量比為！： 至1 : 1時在二氧化石夕膠體加工上具有極大的優點。 亦已發現本發明固態醫藥配製物的製造方法， 下㈣適合本㈣$製造方法： 將#未別和—氧化;^膠體加人混合物（即，含其他 成为的顆粒）内，在適备宏 20 m ^ ^ -v ^ 均备°°内通過如0.5〜2毫米孔徑之篩 _師紅後將固態成分混合2〜30分鐘； 粉、用^或含如殿粉(玉米殿粉、米殿粉、小麥搬 凝豚:2蓍;;J :質澱粉(預糊化澱粉、羥乙基澱粉)、 纖維素、羥丙某、 纖維素、羥丙基曱基 、、、”、羧甲基纖維素鈉）或聚乙烯吡咯啶 12
鋼的黏合溶液將混合二氧化矽膠體的調味劑進行水性顆粒 化’並將該顆粒加入混合物（即’含其他成分的顆粒）内， 並進一步顆粒化； *將混合二氧化矽膠體的調味劑進行酒精性(如，乙 醇)顆粒化，並將該顆粒加入混合物内，並進一步顆粒化； #利用黏合劑將混合二氧化矽膠體的調味劑進行顆 叙化’然後將該顆粒加入混合物内並進一步顆粒化； •將混合二氧化矽膠體的調味劑加入顆粒化的活性魯 成分内，其可進一步添加賦形劑如填料、分解劑或黏著劑。 可在南速混合機内進行顆粒化而將其製成濕顆粒，並 在含惰性氣體之40〜120t：溫度的液化床或乾燥盤内進行 乾燥’或在流化製粒包衣機内進行顆粒化。 本發明之醫藥配製物適合做為動物藥品的用途，例如 *· 用於家畜飼養的家畜管理上。其可使用於畜牧業、動物園、 · 實驗室和試驗動物，以及寵物。 在農業和飼養家畜的使用範圍包括哺乳類如牛、馬、 鲁 羊、豬、山羊、絡乾、水牛、驢、兔、梅花鹿(fall〇w deer)、 制鹿(reindeer);毛皮動物如貂、灰鼠(chinchilia)、浣熊； 鳥類如雞、鵝、火雞、鴨、鴿和養於家中和動物園内的烏 類。 實驗室和試驗動物包括小白鼠、大鼠、天竺鼠、黃金 倉氣、犬和編。 寵物包括犬和猶。 本發明之固態醫藥配製物較佳為旋劑。然而，亦可使 13 用其他固態製備物，例如，粉末、預拌劑或濃縮物、顆粒、、 團杈、丸劑、膠囊、喷霧劑和吸入劑。 本發明之固態醫藥配製物可進一步含有醫藥上可接受 的添加物和如載體之賦形劑，以及詳述於後之賦形劑。 所述之載體均為生理上可忍受的惰性固體。其可使用 ‘ ，機和有機物質。無機物質的實施例為氯化鈉、碳酸鹽如、 炭峻鈣、重碳酸鹽、氧化鋁、二氧化矽、氧化鋁、磷酸鹽。 有機物質的實施例為糖、乳糖、甘露糖醇、纖維素，籲 类貝或動物食物如奶粉、動物飼料、研磨和磨碎榖粒、澱 如，形劑為核准用於動物的抗氧化劑溶液或懸浮液，例 ，抗壞血酸、生育酚、色素。 駿錄其形劑包括潤滑劑和滑動劑’例如，硬脂 粉)粉（玉綠粉、米_、小麥澱粉、馬鈴薯殿 改質殿粉（預糊化澱粉、羥乙 主 生物(甲基纖維素'‘;基纖維素： 黏合劑如微2=維素鈉）❹㈣轉销’以及乾燥 1343819 【實施方式】 實施例 I.恩諾沙星錠劑
配製物的含量： 錠劑組成分[毫克/每粒錠劑] 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 成分 標準 5% Bayopal 10% Bayopal 15% Bayopal 10%人工 牛肉調味劑 恩諾沙星 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 乳糖 31.0 31.0 31.0 31.0 31.0 玉米澱粉 27.0 27.0 L 27.0 27.0 27.0 PVP25 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 微晶織維素 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 Bayopal® 6.0 12.0 18.0 Artificial Beef Flavor® 12.0 二氧化矽膠體 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 硬脂酸鎂 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 如第1圖所示，當增加調味劑的含量時其所產生的錠 劑硬度。 添加大量的二氧化石夕膠體(如，Aerosil 200®)及添加其 15 他賦形劑可改善錠劑的硬度（第2圖）。 15 1343819 f 表2 實施例2 實施例5 實施例6 成分 標準 10% Bayopal 10% Bayopal +10% Aerosil 額外MCC 恩諾沙星. 50.0 50.0 50.0. 50.0 乳糖 31.0 31.0 31.0 31.0 玉米澱粉 27.0 27.0 27.0 27.0 PVP25 3.0 3.0 3.0 3.0 微晶織維素 8.0 8.0 8.0 28.0 Bayopal® 12.0 12.0 17.5 二氧化矽膠體 0.2 0.2 12.0 10.0 交聯羧甲基纖維素鈉 7.0 硬脂酸鎂 0.8 0.8 0.8 0.8
成分含量單位為毫克/每粒鍵劑
製成培多沙星（構造式）的各種配製物，然後測試添加 調味劑對錠劑性質的影響。 16 15 1343819 表3 以甘露糖醇為基礎的配製物: 實施例7 實施例8 實施例9 實施例10 實施例11 培多沙星 100 100 100 100 100 微晶纖維素 20 20 20 20 20 甘露糖醇 157.5 157.5 157.5 157.5 157.5 PVP25 15 15 15 15 15 Artificial Beef Flavor 15 Bayopal® 15 15 15 交聯羧甲基纖維紊鈉 6 6 6 6 6 二氧化矽膠體 15 3.75 15 硬脂酸鎂 1.5 1.5 ,1.5 1.5 1.5 撓曲強度/混合比例 2.13xl0'3 2.00x10'3 3.03xl0·3 2.36x10'3 2.30x1 〇'3 成分含量單位為毫克/每粒錠劑 錠劑形狀：楕圓14x6r5[毫米] 添力σ Bayopal®可降低鍵:劑的硬度（以硬度=撓曲強度/ 混合比例表示）。和無調味劑配製物比較，可降低楕圓鍵劑 φ 的撓曲強度。添加二氧化矽膠體可明顯增加錠劑的硬度， 1° .其在鍵劑的製程(運輸、包裝)和投藥上均具有優點。 含一氧化矽膠體之配製物的其他優點呈現於在潮濕環 境下儲存時。在濕度>80%的環境下儲存一週之後，全部含 調味劑的錠劑均降低其橈曲強度。如第3圖所示，使用大 量的二氧化石夕膠體可減少其撓曲強度至可接受的程度。 17 15 1343819 表4 以微晶纖維素為基礎的配製物： 實施例12 實施例13 實施例14 實施例15 實施例16 培多沙星 100 100 100 100 100 微晶纖維素 152.8 152.8 152.8 152.8 152.8 PVP25 30 30 30 30 30 Artificial Beef Flavor 15 Bayopal® 15 15 15 交聯羧甲基織維素鈉 15 15 15 15 15 二氧化矽膠體 0.9 0.9 15.9 4.65 15.9 硬脂酸鎂 1.35 1.35 1.35 1.35 1.35 撓曲強度/混合比例 6.53xl〇·3 4.25X10'3 5.29xl0'3 4.68xl03 ----— 6·46χ1〇'3 成分含量單位為毫克/每粒錠劑 錠劑形狀··楕圓14x6r5[毫米] 已多次重覆敘述於上之改善錠劑硬度的原理亦適用於 _ 以微晶纖維素為基礎的培多沙星配製物。如上表所示，添 加調味劑對其錠劑之硬度有極大的影響，但其添加二: 矽膠體後即可獲得明顯的改善。 一 3乳糖和微晶纖維素的培多沙星鍵劑： 下列混合物可壓製成各種大小的錠劑： 18 1343819 表5 培多沙星 15.0% 微晶織維素 __ 35.0% 乳糖 一—— 24.0% PVP 25 5.0% Artificial Beef Flavor 10.0% 交聯羧甲基纖維素納 7.5% 二氧化矽膠體 2.5% 硬脂酸鎂 1.0% 例如’可將錠劑壓製成下列的大小和劑型： 小 =積_對濕度極為敏感。將實施例17 =蔓”放空間時其具有保持足夠硬度的大小，其;； 以及則述培多沙星錠劑之實施例中獲得證實。 ίΛ 在85%相對濕度的開放空間儲存15天之後的錠劑硬 度： 錠劑形狀 8x4r4.5[毫米] 14χ7γ6[毫米] 18x8r6[毫米] 劑型 實施例17 實施例18 實施例19 培多沙星 15毫克 60毫克 120毫克 10 1343819 施加之負荷 _ 開放空間儲存後的錠劑硬 度[N] 9 32 12 34 13.5 36 III.泰洛瑪斯特錠劑
以各種最適味覺錠劑的形式測試泰洛瑪斯特（構造 式）。 ίο 表 7 ' 含 Artificial Beef Flavor 的配製物： 實施例20 實施例21 實施例22 實施例23 泰洛瑪斯特 200.0 200.0 200.0 200.0 乳糖 121.20 121.20 121.20 121.20 微晶織維素 60.8 60.8 60.8 60.8 月桂基硫酸鈉 2.0 2.0 2.0 2.0 Artificial Beef Flavor - 40.0 40.0 20.0 交聯羧甲基織維素鈉 12.0 12.0 12.0 12.0 二氧化矽膠體 - - 10.0 20.0 硬脂酸鎂 4.0 4.0 4.0 4.0
成分含量單位為毫克/每粒錠劑 20 1343819 實施例20為做為比較之無調味劑的對照配製物。在潮 濕環境下儲存含調味劑的配製物時，其如第4圖所示會吸 收環境的水分。此缺點可藉由添加大量的二氧化矽膠體而 獲得改善。 5 在儲存期間，錠劑明顯繼續喪失其硬度，其將造成上 市時的困擾（遭致客戶的抱怨）。利用本發明之方法亦可改 善此問題(請看第5圖）。 實施例23的配製物可壓製成各種大小的錠劑，其例示 於下表： 表8 實施例23 實施例24 實施例25 實施例26 泰洛瑪斯特 200.0 50.0 300.0 400.0 乳糖 121.20 30.3 181.8 242.4 微晶織維素 60.8 15.2 91.2 121.6 月桂基硫酸鈉 2.0 0.5 3.0 4.0 Artificial Beef Flavor 20.0 5.0 30.0 40.0 交聯羧甲基纖維素鈉 12.0 3.0 18.0 24.0 二氧化矽膠體 20.0 5.0 30.0 40.0 硬脂酸鎂 4.0 1.0 6.0 8.0 錠劑形狀 16x6r5 9x4r4.5 17x7r6 18x8r6 成分含量單位為毫克/每粒錠劑；錠劑形狀為以毫米計 全部儲存於潮濕環境下的配製物均具有如上所述的優 1343819 配製物： 實施例20 實施例27 實施例28 實施例29 實施例30 桊洛瑪斯紅 -- 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 乳糖 121.20 121.20 121.20 121.20 121.20 微晶織維素 60.8 60.8 60.8 60.8 60.8 月桂基 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 Bayopal® ·. —--- - 40.0 40.0 40.0 40.0 Μ叛維素鈉 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 二氧化矽膠敢 - 40.0 20.0 10.0 硬脂酸鎂 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 成分含量單位為毫克/每粒錠劑 添加Bayopal使配製物喪失硬度。添加二氧化楚」膠體 可避免如前所述因其他活性成分和調味劑導致硬度喪失的 問題(請看第6圖）。 除喪失錠劑硬度的不良影響之外，調味劑亦會造成分 解作用和釋放性質的劣化。利用本發明所述的方法亦可降 低該不良影響。 除改善錠劑硬度之外，含二氧化矽膠體之旋劑較含調 味劑之無二氧化矽膠體錠劑更快崩解（第7圖）。 在潮濕環境下儲存8週之後，製成含50毫克活性成分 之類似實施例28和30組成物的錠劑而顯示若添加大量的 二氧化矽膠體可改善釋放速率（第8圖）。 IV.犬的接受度試驗 以40隻犬測試實施例23和24的配製物。比較ep 22 1343819 00345787或US 04910023中所述的味覺遮蔽效果，92.5ο/0 之試驗犬隻主動攝取測試配製物，此證明所添加之調味劑 仍未喪失其效果。 5 10 v.製造過程的影響 全部配製物可選擇各種的製造過程： *將調味劑和二氧化矽膠體加入混合物； ♦將混合二氧化矽膠體的調味劑進行水性顆粒化，並 將該顆粒加入混合物内，並進一步顆粒化；
15 机1C*吵膠篮的讲1^剛進作酒精性（如，2 醇)顆粒化，並將該顆粒加入混合物内，並進一步顆粒化 籲利用黏合劑將混合二氧化矽膠體的調味劑進行菊 粒化，然後將該顆粒加入混合物内並進一步顆粒化： • U一氧化石夕膠體的調味劑加入顆粒化的活伯 成分内’其可進一步添加賦形劑如填料、分解劑或黏著劑 述、過程可產生具有相同性質的錠劑9圖薄 ^ =例28之組成物利用各種不同造粒法所製造之敍
20 y料過_妓出之實有 相间的負荷/硬度值（第10圖）。 ㈣石夕飘t述資料稽明含調味劑找製物若添加大量〉氧化 之醫藥性質的效果 或製旋過程仍具有改善鍵劑 23 1343819 【圖式簡單說明】 ’ 第1圖為實施例1至4與標準樣本比較之抗粉碎阻力 [N]與施加之負荷[kN]之間的關係。 第2圖為實施例2、5和6與標準樣本比較之抗粉碎阻 力[N]與施加之負荷[kN]之間的關係。 第3圖顯示實施例7至11的撓曲強度[N]。 - 第4圖為實施例20至23在7天期間的吸水量[%]。 第5圖為實施例20至23之鍵劑硬度[%]的降低程度。_ 第6圖為實施例20與27至30之抗粉碎阻力[N]與施 加之負荷[kN]之間的關係。 第7圖為實施例20與27至30之崩解時間[分]與抗粉 碎阻力[N]之間的關係；其顯示可接受崩解時間的上限。 為保證全部錠劑均符合所要求之限制，故歐洲藥典規定該 崩解時間應遠低於15分鐘之上限。因此，可接受之崩解 時間應為低於10分鐘。 ,第8圖為實施例28和30在儲存於潮濕環境下8週之 後從錠劑釋出的動力學。其相對時間繪出釋出活性成分 百分比。 第9圖為各種方法製備之實施例μ組成物的抗粉碎阻 力[N]與施加之負荷[kN]間關係。 第10圖為各種方法製備之實施例30組成物的抗粉碎 阻力[N]與施加之負荷_間關係。 【元件代表符號簡單說明】 鼓 24

Claims (1)

1343819 ._• ;公告本•拾、申請專利範圍：1. 一種固態醫藥配製物 -喹唯酮抗生素作為活 專利申諳案第93133413號 ROC Patent Appln. No. 93133413 修正後無釗線之申請專利範圍中文本替換頁-附件(二) Amended Claims in Chinese - Enel, ΠΠ (Submitted (民國9」年9月丨0日送 l S^tem^ei τ 10
，其包含 性醫藥成分， 4 /〇至2 0 /〇重畺比之調味劑，以終配製物總重為基準，該調味劑包含蛋白質、脂肪及碳 水化合物之混合物，及 製物總重為依據’二氧化矽膠體與調味劑係 以1:4至1:1之重量存在。 10 J /。玍1 ：>%重量比之 2. 根據申請專利範圍第1項之固態醫藥配製物，其包含 : = 恩諾沙星鹽類或恩諾沙星水合物或其鹽類 作為活性醫樂成分。 參 6. 20 1343819 行顆粒化。 7. —種根據申請專利範圍第1至5項中任一項 之固態醫藥配製物於製造用於獸醫學上醫藥 品的用途。 5 8.根據申請專利範圍第7項之用途，其係用於 製造狗或貓之醫藥品。
2
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