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TWI342308B - Substituted phenyl methanone derivatives - Google Patents

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TWI342308B
TWI342308B TW096122343A TW96122343A TWI342308B TW I342308 B TWI342308 B TW I342308B TW 096122343 A TW096122343 A TW 096122343A TW 96122343 A TW96122343 A TW 96122343A TW I342308 B TWI342308 B TW I342308B
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TW
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racemic
compound
phenyl
formula
ethoxy
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TW096122343A
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English (en)
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TW200808784A (en
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Synese Jolidon
Robert Narquizian
Roger Norcross
Emmanuel Pinard
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38474053&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI342308(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200808784A publication Critical patent/TW200808784A/zh
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Description

1342308 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於以下通式之化合物，
O D
其中 • R1係-OR1’、雜環烷基、芳基或雜芳基，其未經取代或經 較低碳數烷基或鹵素取代； R係較低碳數烷基、經ii素取代之較低碳數烷基、或係 -(CH2)。-環烷基； R2係-S(O)2·較低碳數烷基、-s(〇)2NH-較低碳數烷基、 N〇2 或 CN ; R3係芳基或雜芳基，其未經取代或經一至三個選自下列 各基組成之群之取代基取代：較低碳數烧基、較低碳 # 數烷氧基、CN、N〇2、鹵素、經鹵素取代之較低碳數 烷基、經自素取代之較低碳數烷氧基、芳基或磺醯 胺； X 係一鍵結、-CH2-、-NH-、-CH20-或-OCH2-; η 係1或2 ; m 係1或2 ; 〇 係0或1 ; 且係關於其醫藥上可接受之酸加成鹽。 I21930.doc 1342308 本發明係關於通式i之化合物、關於包含該等之醫藥組 合物及其在治療神經學疾病及神經精神疾病中之用途。已 出人意料地發現，通式I之化合物係甘胺酸轉運體1 (GlyT_ 1 ) 的良好抑制劑，且其對甘胺酸轉運體2(GlyT-2)抑制劑具有 良好選擇性。 【先前技術】 精神分裂症係一種進行性及破壞性神經學疾病，其特徵 在於陣發性正性症狀（例如’妄想、幻覺、思維障礙及精 神病）及持續性負性症狀（例如’冷漠感情、注意力受損及 社父退縮及 έ忍知缺陷）（Lewis DA及 Lieberman JA，A/'eMrcm， U25-33，20⑽）。幾十年來’研究集中在導致治療性幹預 (包括夕巴·此糸統阻斷）的"多巴胺能多動"假說（van(jenberg R]反 Mihrey KR·，Exp_ Opin. Ther. Targets, 5(4):507-5]8，2001; Nakazato A及Okuyama S,等人，仏户.办〜77^·尸加⑼仏川⑺. U-i^，2000)。該藥理學方法不能很好地解決負性及認知症 狀’而該等症狀係功能預後之預報器（Sharma τ，Br.j.
Psychiatry, 174(suppl‘ 28) : 44-51，1999)。 , 20世紀60年代中期，人們根據麩胺酸鹽系統受到諸如苯 環利定（phencyclidine)(PCP)等化合物及作為非競爭性 NMDA受體拮抗劑的相關藥劑（氣胺酮（ketamine))之阻斷而 引發的擬精神病行為提出了精神分裂症之互補模型。令人 感興趣地’在健康志願者中，PCP_誘發的擬精神病行為包 括正性及負性症狀及認知功能障礙，因而接近類似於患者 的精神分裂症（javitt DC等人，Biol. I21930.doc 1342308 67P，/外9)。此外，表現低水平NMDAR1亞單位之轉基因 小鼠展示類似於在精神分裂症之藥理誘導模型中所觀察之 彼等行為異常，此支持一其中NMDA受體活性降低導致類 精神分裂症行為之模型（Mohn AR等人，cw/, 1999) 〇 ’ 麵胺酸鹽神經傳遞（尤其NMDA受體活性）在突觸塑性、 學習及s己憶中扮演重要角色’因而NMDA受體似乎作為一 分級開關用以控制突觸塑性及記憶形成之臨限值（wiley NY; Bliss TV 及 Collingridge GL, _5(5厂.37-39 MW)。過表現NMDA NR2B亞單位之轉基因小鼠展示增強 之突觸塑性及較高的學習與記憶能力（Tang JP等人，…⑴以 401-63-69,1999)。 因此’若麵胺酸鹽不足與精神分裂症之病理生理學有 關’則預計增強麩胺酸鹽傳遞（具體而言，經由NMDa受體 活化）將產生抗精神病及認知增強兩種效果。 已知胺基酸甘胺酸在CNS中具有至少兩種重要功能。其 可作為一抑制胺基酸，結合至士的寧（strychnine)敏感性甘 胺酸受體上’且其亦影響興奮性活動，可與麵胺酸鹽一起 作為基本共激動劑用於义曱基_D_天冬胺酸鹽（NMda)受體 功能。儘管麩胺酸鹽係以活性依賴性方式自突觸末端釋 放，但顯然甘胺酸係以一較恆定水平存在且似乎可因其對 麩胺酸鹽之響應而可調節/控制該受體。 一種控制神經遞質突觸濃度的最有效方法係影響其在突 觸處的再攝取。神經遞質轉運體係藉由自細胞外空間移除 121930.doc Λ 1342308 神經遞質起作用’ i可控制其細胞外壽命並藉此調節突觸 傳遞之水平（Gainetdinov RR等人，7>e„心μ户 23(8): 367-373, 2002) 〇 甘胺酸轉運體（glycine transp〇rter)構成神經遞質轉運體 之鈉與氣化物家族的一部分，其在終止突觸後甘胺酸作用 及藉由將甘胺酸再攝取入突觸前神經末稍及周圍微細神經 膠質突起中來維持低細胞外甘胺酸濃度方面扮演重要角 色。 人們已自哺乳動物大腦選殖出兩種戴然不同的甘胺酸轉 運體基因（GlyT-l及GlyT-2)，其產生兩種具有約5〇%胺基 酸序列同源性之轉運體。GlyT-1存在四種因交替剪接及交 替使用啟動子產生的同型異構體（la、lb、1〇及1句。在蓄 齒類動物大腦中只發現了該等同型異構體中的兩種（GlyT_ la及GlyT-lb)。GlyT-2亦存在一定程度的異源性。在蓄齒 類動物大腦中已鑑別出兩種GlyT-2同型異構體（2a及2b)。 已知GlyT-1係位於CNS及周邊組織中，而GlyT-2則特定位 於CNS。GlyT-1主要分佈於神經膠質中且不僅可在對應於 士的甯敏感性甘胺酸受體之區域中發現，且亦可在該等區 域外部發現’人們已假定其在該等區域中參與NMD A受體
功能調節（Lopez-Corcuera B 20, 2007)。因此，一種增強NMDA受體活性的方法係藉由 抑制GlyT-1轉運體來增加突觸NMDA受體局部微環境中的 甘胺酸濃度（Bergereon R.等人’尸/oc.施". 15730-15734，\99X., Chen "L.專尺，J. Newophysiol.，89(2): 69]-703, 121930.doc 1342308
2003) 〇 甘胺酸轉運體抑制劑適用於治療神經學疾病及神經精神 疾病。相關的大多數疾病k精神病、精神分裂症（Armer RE及Miller DJ，Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001) > 精神病情感障礙例如重鬱症、與精神病性障礙相關的情感 障礙（例如急性躁狂症或抑鬱症）、與雙相情感障礙相關的 情感障礙和與精神分裂症相關的情感障礙（Pralong E丁等 人，蝸狀咖0/_, 67: 773-撕，、孤獨症（Carlss〇n Ml， 乂 7^似，.7仍.· /9对）、認知障礙（例如癡呆 症，包含年齡相關性癡呆和阿茲海默氏型老年性癡呆）、 哺乳動物(包含人類)中的記憶障礙、注意力缺陷障礙和疼 痛（A職r REAMiUer Ό】，£χρ ㈣w⑷: 563-572, 200】）。 因此，經由GlyT-l抑制增加NMDA受體活化可產生治療 精神病、精神分裂症、癡呆症及其中認知過程受損之其他 疾病(例如’注意力缺陷障礙或阿兹海默氏症)之藥劑。 【發明内容】 可接受之鹽於製備心 一…具醫藥上 " 「制⑴”·1來治療與NMDA受體活 :::::::藥物中的用•、其製備、基於本發明化合 精產及式1化合物在控制或預防疾病(例如， …及¥習功能障礙、精神分裂症 中認知過程受損之1 癡呆症及其 海默氏症）方面的用途。病例如注意力缺陷陣礙或阿兹 12I930.doc 1342308 使用本發明化合物之較佳適應症係精神分裂症、認知損 傷及阿茲海默氏症。 、 此外，本發明包含所有外消旋混合物、所有其相應的對 映異構體及/或光學異構體。
本文所用術語"較低碳數烷基''代表含有1至6個碳原子之 飽和直鏈或支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、2丁基、第三丁基及諸如：類：較 佳的烧基係具有1至4個碳原子之基團。 本文所用術語"環炫基"代表含有3至6個碳原子之飽和 環。 本文所用術™碳數烷氧基"代表上述含有⑴個碳 原子，其經由氧原子連接之飽和直鏈或支鏈基團。 術語"鹵素"代表氣、碘、氟及溴。 少有一個環本 ’例如笨基' 術语”芳基”代表由一或兩個稠合環（其中至 質上係芳香族環）組成之單價環芳香族烴基 苄基、萘基或聯苯。 術語••雜芳基"代表 丁丨只乃货衩碳環基 團’ t包含至少一個雜原子，例如吡。定基、吡嗪基…密咬 基、°答嗪基、。比唑基或丨，3,5-三嗪基。 術語’’雜環烷基"代表一或兩個稠合環之非芳香族烴基> 其包含至少一個雜原子，例如氧雜丁環基、四氫呋喃基、 四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、二氫 。比嗪基、嗎啉基或琉嗎啉基。 /S 1 'Ϊ _素取代之统基係指（例如）以下基图·匚卩、 121930.doc 1342308 chf2 ' ch2f、CH2CF3、ch2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、 CH2CH2CH2CF3、CH2CH2C1、CH2CF2CF3 ' CH2CF2CHF2、 CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、ch(ch3)cf3或CH(CH2F)CH2F。 術語’’醫藥上可接受之酸加成鹽，，包含無機及有機酸，例 如鹽酸、硝酸、硫醆、磷酸、檸檬酸、曱酸、富馬酸、馬 來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及 諸如此類之鹽。 本申請案之較佳化合物係式J化合物，其中X係一鍵結且 R3係苯基，其未經取代或經一至三個選自由下列組成之群 之取代基取代：較低碳數烷基、較低碳數烷氧基、CN、 N〇2、鹵素、經鹵素取代之較低碳數烷基、經鹵素取代之 較低碳數烷氧基、芳基或磺醯胺，例如以下化合物外消 旋-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯 基]-[3-(4-三氟甲基-苯基比咯啶-1-基]-曱酮。 本申請案之較佳化合物進一步係彼等下述化合物，其中 X係-CH2-且R3係苯基，其未經取代或經一至三個選自由下 列組成之群之取代基取代：較低碳數烷基、較低碳數烷氧 基、CN、N〇2、鹵素、經鹵素取代之較低碳數烷基、經鹵 素取代之較低碳數烷氧基、芳基或磺醯胺，例如以下化合 物外消旋-[5-曱烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基）-苯基]-[3-(4-三氟曱基-苄基比咯啶-1-基]-曱酮， 外消旋-[5-曱烷磺醯基-2-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基）·苯基]-[3-(4-三氟甲基-苄基）_吡咯啶-1_基]-甲酮， 外消旋-(4'-氟-4-曱烷磺醯基-聯苯-2-基）-[3-(4-三氟甲 12I930.doc • 13 · 1342308 基-苄基）-吡咯啶-1 _基]_甲酮， 外消旋-(2-環丁基曱氧基-5_甲烷磺醯基-苯基）_[3_(4-三 敗甲基-苄基）-吡咯啶—卜基]_曱酮或 外消旋-(2-環戊氧基_5_曱烷磺醯基-苯基）_[3_(4·三氟曱 基-苄基）-吡咯啶-1 _基]_曱酮。 本申請案之較佳化合物進一步係彼等下述化合物，其中 X係-OCH2-且R3係笨基，其未經取代或經一至三個選自由 下列組成之群之取代基取代：較低碳數烷基、較低碳數烷 氧基、CN、N〇2、鹵素、經鹵素取代之較低碳數烷基、經 鹵素取代之較低碳數烷氧基、芳基或磺醯胺，例如以下化 合物外消旋-[3-(4-氣-苯氧甲基）-。比洛咬-1 -基]-[5-甲烧續醯 基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-笨基]_甲_， 外消旋-[5- f烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基）-苯基]-(3-對-曱苯氧基曱基-吼咯啶-i_基）-甲綱， 外消旋-[3-(聯苯-4-基氧基甲基）比咯啶-1-基]-[5_甲院石黃 醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_苯基]-曱酮， 外消旋-4-{l-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙 氧基）-苯曱醯基]比咯啶-3-基曱氧基}-苄腈， 外消旋-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基）-苯基]-[3-(4-;ε肖基-苯氧甲基）-»比略咬-1·基]-甲酮， 外消旋-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基_乙氧 基）-苯基]-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧甲基）比洛咬-1基]_甲 gig， 外消旋-[3 - (3，4 -二氣-苯氧曱基）-β比略咬-1 _基]_ [ 5 _甲烧石黃 121930.doc * 14 -
丄J叶ZJVJO S盘基 ..., ’，二氟-1·甲基-乙氧基）-苯基]-甲酮或 外消碇、「5 Ψ p 1 i、— T沉石頁醯基-2-(0)-2,2,2-三氟-1_甲基-乙氧 I)-本基]-[3_门审条# 1
、r乳基-笨氧甲基）-吡咯啶-1-基]-甲酮。 本發明之另一杳A T "^例係其中X係-NH-或-CH20-之化合 物。 【實施方式】 直:^由此項技術中已知之方法製備本發明式1化合物及 ”西藥上可接文之鹽，例如藉由下文所述之方法⑷-⑷， 此方法包括： a)使下式之化合物
-K R- 'X'
II 與下式之化合物
O R
在一諸如TBTU(2-(1H-苯並三唑-1_基）^3,3-四曱基脲四 氤硼酸鹽）之活化劑存在下反應得到下式之化合物，
O R1 R
其中’取代基R、R2及R3係如上文所定義，且爪和η彼此獨 121930.doc -15- 1342308 立地係1或2 ; b)使下式之化合物
在膦存在下於Mitsunobu條件下反應得糾卞 O R1
其中，取代基R1、…及反3係如上文所定義，X : m和η彼此獨立地係1或2 ; 係'〇CW2~且
c)使下式之化合物 0 R1
與下式之化合物 KH2-Hal 其中Hal係如氣、溴、碘等齒素原子 在一諸如第一丁醇鈉等鹼之存在下反應得到下式之化合 物， I2l930.doc 16- 丄 其中 取代基R1、 O R1
R及R3係如上文所定義 m和η彼此獨立地係1或2 ; 且 X係-CH20-且
若需要 成鹽。 將所獲得之化合物轉 化為醫藥上可接受 之酸加 下反應圖1 - 3製 、或是可根據此 式1化合物可《⑷-⑷之方法變體及以 備。原料可購得、或者自化學文獻中已知 項技術中習知之方法製備。 反應圊1
通式I之化合物可藉由使式π之胺衍生物與式m之適當取 代的酸在-諸如ΤΒτυ(2_(1Η·笨並三唾小基）u，3,3四甲 基脲咖酸鹽)之活化劑及一諸如N_乙基二異丙胺之驗 存在下反應來製備（反應圖1)。 式Π之胺化合物可購得、或者自化學文獻中已知、或可 採用此項技術中習知之多種方法製備。 式之酸或是在化學文獻中已知，《是可採用此項技術 中習知之多種方法製備。 121930.doc -17- 1342308 反應圊2 trt;—卜
-PL VI +
HO
III Q R1
RJ IV TBTU 、\言 || --fA)m 丨丨 驗
-OH
Misunobu
二苯基-2-吡啶膦，偶氮二 曱酸二-第三丁酯 通式I之化合物亦可藉由在反應圖2中顯示之替代路徑製 備。例如，式I(X: OCH2)之化合物可藉由使式…之羥基化 合物與式R3-OH之醇在一諸如三苯基膦或二苯基_2_吡啶膦 等膦及一諸如偶氮二曱酸二-第三-丁酯或偶氮二甲酸二乙 S曰專偶氮一甲酸-一烧基酿存在下於Mitsunobu反應條件下 反應來製備。式IV之化合物可藉由使式…之胺與式ΠΙ之適 當取代的酸在一諸如TBTU(2-(1 Η-笨並三。坐_ι_基）_ι，ι，3,3-四曱基脲四氟硼酸鹽）等活化劑及一諸如Ν-乙基二異丙胺 等鹼存在下反應來製備。 I21930.doc • 18· 1342308
反應圖3
R3CH2-Hal 第三丁醇鈉
通式！之化合物亦可藉由在反應圖3中顯Μ替代路徑製 備。例如’式I(X: CH2〇)之化合物可藉由使式乂之羥基化 合物與式R3-CH2-Hal(其中Hal係例如氣、演、蛾等齒素原 子）之烧基化試劑在-諸如第三了醇料驗存在下反應來 製備。式v之化合物可藉由使式νπ之胺與式山之適當取代 的酸在-諸如加喂叫苯並三^基）_u，3,3四尹基 脲四氟蝴酸鹽）等活化劑及一諸如N_乙基二異丙胺等驗存 在下反應來製備。 化合物之離析及純化 右而要，本文所述之化合物及中間體之離析及純化可藉 2任:適宜的分離或純化方法達成，例如過濾、萃取、結 _ s柱層析、薄層層析法、厚層層析法、製備性低壓或 高壓液態；k ,+ 〇- 曰析法或該等方法之組合。參考下文製備及實例 121930.doc •19- 可獲知關於適宜分離及離析 使用苴仙堂4 去的具體說明。但當然亦可 便用V、他4效的分離戎齡私十、丄 ^ ^ ^ 〆 斤方法。可使用對掌性HPLC分 離式1之對掌性化合物之外消旋混合物。 式I化合物之鹽 式I化合物在（例如）多美3 4 m 包含-驗性基IS (例如，脂肪 力矢或方族胺部分）之彳主 )U况下可係鹼性的。在該等情況下， 式I化合物可轉化為相應的酸加成鹽。 έ玄轉化係藉由用至少一化學 θ ^ 亿子at里置的適宜酸進行處理來 完成’例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此 類’及有機g文，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙嗣酸、草 酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石 酸、#樣酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺 酸、對-甲苯磺酸、水楊酸及諸如此類。通常，遊離鹼溶 解於惰性有機溶劑中，例如乙醚、乙酸乙酯、氣仿、乙醇 或曱醇及諸如此類，且酸可添加於同樣的溶劑中。溫度維 持在0 C與50 C之間。所得鹽可自發沉殿或用極性較小的 溶劑自溶液中析出。 式I鹼性化合物之酸加成鹽可藉由用至少—化學計量當 量的適宜鹼處理而轉化為相應的遊離鹼’例如用氫氧化鈉 或凰|氧化卸、*反酸卸、碳酸氮納、氣水及諸如此類處理。 式I化合物及其醫藥上可用的酸加成鹽具有頗有價值的 藥理特性。具體而言，已發現本發明化合物係甘胺酸轉運 體1 (GlyT-1)之良好抑制劑。 根據下文給出的試驗研究該等化合物。 121930.doc -20- 1342308 溶液及材料 DMEM完全培養基：營養素混合物F_i2(Gibco Life-technologies)、 5%胎 牛血清（FBS)(Gibco life technologies) 、 1% 青徽素（Penicillin)/鍵黴素（Streptomycin) (Gibco life technologies)、 0.6 宅克 / 毫升潮徵素（Hygromycin)(Gibco life technologies) ' 1 mM麵胺酿胺（Gibco life technologies)
攝取緩衝液（UB) . 150 mM NaCl、10 mM Hepes-Tris、pH 7_4、1 mM CaCl2、2.5 mM KCM、2.5 mM MgS04、10 mM (+ ) D-葡萄糖。 用 mGlyT-lb cDNA穩定轉染的 Flp-inTM-CHO(Invitr〇gen 目錄號為R758-07)細胞。 甘胺酸攝取抑制分析（mGlyT-lb) 第1天’將用mGlyT-1 b cDNA轉染的哺乳動物細胞 inTM-CHO)以40,000個細胞/孔之密度鋪板於完全F_12培養 基中，在96-孔培養板中無潮黴素。第2天，抽吸該培養基 並用攝取緩衝液（ub)將該等細胞洗滌兩次。然後，於2；rc 及下列情況下將該等細胞培養20分鐘：（i)無潛在競爭者； (Π)用10 mM非放射性甘胺酸；（iii)用一定濃度之潛在抑制 劑。使用一系列濃度的潛在抑制劑以獲得用於計算導致 50%效果之抑制劑濃度的數據（例如ICw，即可抑制5〇%甘 胺酸攝取之競爭者濃度）。隨後，立即添加包含60 nM (11 至16 Cl/毫莫耳）[3H]_甘胺酸及25 μΜ非放射性甘胺酸之溶 液邊輕祕振盪該等板邊進行培養並藉由抽吸現合物且用 冰冷的UB洗滌（三次）終止反應。細胞用閃爍液裂解、振盪 121930.doc 1342308 、、用Μ爍计數器計數細胞中的放射性。 較佳化合物顯示對GlyT]之〜㈣介於〇 〇9與㈣之 間’如下表所顯示。
• 幻化°物及式1化合物之醫藥上可接受的鹽可作為藥物 使用，例如以醫筚r二 . i 瓜物之形式。此等醫藥配製物可經口 方式給樂’例如，g付U ’衣旋劑、糖衣藥丸、硬明勝 及軟明膠躍囊、·玄、在 4 ^ 襄冷液、礼液或懸浮液之形式。然而，該給 樂亦可=直腸（例如呈栓劑形式）實施或以非經腸方式（例如 呈注射溶液形式）實施。 式！化合物可使用醫藥上惰性的無機或有機載體處理來 生產醫樂配製物。乳糖、玉米殺粉或其衍生物、滑石粉、 蒙硬脂酸或其鹽及諸如此類皆可用作載體，例如可用作錄 劑、糖衣鍵劑、糖衣藥丸、硬明勝膠囊之該等載體。舉例 而言，軟明膠耀囊的適合載體係植物油、壤、脂肪、半固 態及液態多元醇及諸如此類。然而，端視活性物質之性質 Γ定用在軟明廢膠囊的情況下通常不需要載體。舉例而 吕，用於生產溶液及糖漿的合適裁體係水'多元醇、甘 油、植物油及諸如此類。舉例而言，適合於栓 體 天然或硬化油1、脂肪、半液態或液態多元醇及諸如= 類0 I21930.doc 22- 1342308 此外’該等醫藥配製物可包含防腐劑、 劑、潤渴南丨、於卞丨 德疋 變、… 甜味劑、著色劑、調味劑、用於改 鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可包含 , 更夕其他有治療價值的物質。 包含式I化合物或並盤孩pie < ·* . ^ a —柰上可接受的鹽及治療惰性| # ,:樂劑亦係本發明之標的，其生產方法亦係本發二； :接該生產方法包括將-或多種式^化合物及/或醫藥： • 々此_ 1右而要）—或多種其他有治療價值 之物寊與一或多種治療 形式。 康丨^生載體共同製成蓋倫製劑給藥 依照本發明之最佳適應症係彼等包括中樞神經系統障礙 之疾病，例如精神分裂症、認知損傷及阿茲海默氏症之治 療或預防。 其劑量可在較寬範圍内變化，當然，其必須適應每一且 體病例之個體需要。在口服給藥情況下，成人劑量可從每 • 天約°·。1毫克至約觸毫克通式1化合物或其對應量的醫藥 上可接受之鹽之間變化。每日劑量可以單次給藥或分次給 . 藥形式施予，且另外，在治療需要時亦可超越其上限。 ' 錠劑調配物（濕法製粒） 毫克/旋劑 5毫克 5 125 6 30 1 167 項目成份 25毫克 25 105 6 30 1 167 100毫克 100 30 6 30 1 167 500毫克 500 150 30 150 1 831
1·式I化合物 2·無水乳糖DTG 3. Sta-Rx 1500 4. 微晶纖維素 5·硬脂酸鎂 總量 I21930.doc -23 - 3423〇8 製造步驟 1. 將第1、2、 3及4項混合並用純淨水製粒 0 2. 在5〇°C下乾燥顆粒。 3. 使顆粒通過適宜的碾磨設備。 4. 添加第5項並混合三分鐘；於 一適當的壓製機 膠囊調配物 項目成份 毫克/膠囊 5毫克 25毫克 100毫克 1. 式I化合物 5 25 100 2. 含水乳糖 159 123 148 3. 玉米澱粉 25 35 40 4. 滑石粉 10 15 10 5· 硬脂酸鎂 1 2 2 總量 200 200 300 500毫克 500 70 25 5 600 製造步驟 1. 在一適當的混合器中將第1、2及3項混合3 〇分鐘。 2. 添加第4及第5項並混合3分鐘。 3. 裝入適宜的膠囊中。 • 以下實例係用於闡述本發明而非意欲限制本發明之範 園°在貫例中採用以下縮寫：TBTU : 2-(1Η-笨並三唑_1_ 基）-1，1，3,3-四曱基脲四氟硼酸鹽； * 式ϋ中間體之合成 實例Α1 外消旋-3-(4-三氟甲基-苯基比咯啶 a)外消旋-3-羥基-3-(4-三氟甲基_苯基）_0比洛啶甲酸乙酯 12l930.doc -24- 1342308
F
下將364毫克鎮懸浮在2毫相中。添加i5_4_ =並^化物並接著在室溫下經1Q分鐘逐滴滴加⑴毫 、4-〆臭本並三敗化物存於】，5毫升峻中之溶液 溫和地放熱並變為紅褐色，同時在丨w # ,Λ U岈在5小時之攪拌期間形 成格^咖_試劑。將該混合物冷卻至代。逐滴滴加 12.5笔莫耳w-乙氧羰基_3_吡咯啶_存於μ毫升醚中之溶 液。使該反應混合物達到室溫並攪拌2小時3〇分鐘。在吖 下逐滴滴加20〇/〇 NH4C1决纹，!·兮c Α ~來終止泫反應。將此混合物加熱至 室溫。將含水層用鱗萃取二呤 平取—-人組合有機相用水和鹽水洗 條：經由Na2S〇4乾燥並蒸發之。將殘留物在石夕膠(溶離 劑.庚烧-乙酸乙g旨\ / \ \ V Al· ^ ύ. μ- λ. υ上·4化產生黃色固體狀標題化合 物（61%)。MS (m/e): 362·2 ([μ+59]，1〇〇%)。 b)外消旋-3-(4_三氟甲基_苯基）〇比咯啶_3醇 F ^ 〇
向1.98毫莫耳外消旋_3·羥基_3⑷三氟甲基·笨基)·吡咯啶_ 1-甲δ夂乙S日存於15 $升二氧雜環己^之溶液中滴加$毫 0·5ΝΚ〇Η存於丁醇中之溶液。將溶液在回流下授心小 時。在真空下除去溶劑且將殘留物溶解在水中。將水相用 二氯甲炫萃取3次。組合有機相經由Na2s〇4乾燥蒸發並 I21930.doc -25- 1342308 乾燥。將該化合物懸浮在己烧/ _ (約2:1)中，過渡並用己 烧沖洗產生淡褐色固體狀標題化合物（57%) Ms (m/e): 232.1 ([M+l], 100%) 〇 c) 3-(4-三氟曱基-苯基）_2,5_二氫-iji-吡咯
F F——
F 在氬氣下向0.43毫莫耳外消旋·3_(4_三氟甲基_苯基）_吡咯 啶-3-醇存於0.4毫升二氣甲烷中之懸浮液中添加〇.4毫升 TFA。將反應混合物在回流下攪拌5天並濃縮。將殘留物 溶解在乙酸乙酷中並添加2 N Na〇H直至ρΗ 9_10。有機相 經由NajO4乾燥並蒸發產生油狀標題化合物（1 8%) (m/e): 214.2 ([M+1], 100%)。 d) 3_(4_三敗甲基-苯基）_u比洛咬
將0.08毫莫耳3-(4-三氟甲基-苯基）_2,5_二氫_]化吡咯溶解 在MeOH中並添加HC1(在鍵中）直至pH 1。授拌5分鐘後， 蒸發溶劑。在氬氣下向該鹽存於0 _ 7毫升甲醇之溶液中添 加2毫克Pd/C 1 0%且在室溫、氫氣之常壓下將該混合物氫 化4小時。將該混合物冷卻、用氬氣沖洗、用甲醇稀釋、 過/慮並在真空中除去溶劑產生油狀標題化合物（64%)。MS (m/e): 216.3 ([M+l], 100%) 〇 實例A2 I2l930.doc «26- 1342308 外消旋-3-鄰-曱苯基-吡咯啶 a)外消旋-3-羥基-3-鄰-甲苯基-吡咯啶-1-F酸第三丁基酯
以類似於實例Al(a)之方式由N-boc-3-吼咯啶酮及鄰曱苯 基-溴化鎂製備產生淡黃色油狀標題化合物。MS(m/e): 278.2(M + H+，100%)。 b) 3-鄰甲苯基-2,5-二氫-1H-吡咯
以類似於實例Al(c)之方式由外消旋-3-羥基-3-鄰甲苯基-吡 咯啶-1 -曱酸第三丁酯製備產生橘黃色油狀標題化合物。 MS(m/e): 160.2(M+H+，100%)。 Ο外消旋-3-鄰甲苯基比咯啶
以類似於實例B3之方式由3-鄰曱苯基-2,5-二氫-1H-吡咯製 備產生黃色油狀標題化合物。MS(m/e) ·· 162.3(M+H+， 100%) 〇 實例A3 外消旋-3-(4-三氟甲基-苄基）-0比咯啶乙酸 I2l930.doc •27·
1342308 以類似於實例A1(d)之方式由苄基_3_(4_三氟曱基_苄基）_ 0比略。定（CAS: 336 182-64-0)藉由用乙酸替換HC1產生淡褐色 油狀標題化合物。MS(m/e) : 230.4(M + H+，1 00%)。 實例A4 外消旋-3-(3-氟-苄基）^比咯啶
以類似於實例Al(d)之方式由1-苄基·3-(3-氟-苄基）-吡咯啶 製備產生無色油狀標題化合物^ MS(m/e) : 180(Μ+Η+， 100%)° 實例Α5 外消旋比咯啶-3-基-(4-三氟甲基-苯基）_胺鹽酸鹽
以類似於實例Al(d)之方式由（1-苄基-β比咯啶_3-基）-(4-三氟 曱基-苯基）-胺（CAS: 8 16468-46-9)製備產生白色固體狀標 題化合物。MS(m/e) : 230.9 (M + H+，100%)。 實例B1 41-氟-4-甲烧續酿基-聯苯_2_甲酸 12l930.doc -28- 1342308
將6.1毫莫耳2-碘-5-曱烷磺醯基-苯曱酸（CAS: 845 616-08- 2) ' 12.2毫莫耳4-氟苯硼酸、18·4毫莫耳碳酸鈉及0.3毫莫 耳乙酸鈀（II)存於30毫升水中之混合物於室溫下攪拌48小 時。將該混合物過濾且濾液用37% HC1酸化。將此混合物 在至/mt下攪拌3 0分鐘。過遽固體、用水洗務並經乾燥得到 標題化合物（92。/〇)。黃色固體。MS(m/e) : 293.2([M-H]， 1 00〇/〇) 〇 實例B2 5 -甲烧續醢基- 2-(4 -曱基比嗤-1-基）_苯甲酸 a) 5-曱坑績醯基-2-(4-曱基比唑-1-基）_苯曱酸甲g旨
在一玻璃管中相繼添加0.29毫莫耳2-碘-5-甲烷項酿基-苯 甲酸甲酯（CAS : 847547-09-5)、0.35毫莫耳4-甲基吡唾' 0.59毫莫耳碳酸鉀、〇.〇6毫莫耳CuI及0.12毫莫耳反式_丨2_ 二胺環己烷存於毫升二氧雜環己烷（經脫氣）中之溶液。 將§亥管充滿氣氣並用一蓋在'封。將此反應混合物在12 〇。匸 添加二氯甲烷和 下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫， 121930.doc -29- 1342308 水°將水相用二氣曱烧萃取兩次。經由硫酸納乾燥組合有 機相並蒸發之。經1 〇 g Flashpack柱體純化粗化合物。溶離 劑：庚烷/乙酸乙酯，得到淡黃色油狀標題化合物（57%)。 MS(m/e) : 295·0([Μ+Η]+，100%)。 (b)甲烷磺醯基-2-(4-甲基-吼唑-1-基）-苯甲酸
0
向2.08毫莫耳5-曱烷磺醯基-2-(4-甲基-吡唑-1-基）-苯曱酸 曱酯存於2.2毫升THF及2_2毫升水中之混合物中添加3.1 2毫 莫耳氫氧化鋰並將此反應混合物在室溫下攪拌2小時。該 時間後在真空中除去溶劑，將殘留物溶解在水中並藉由添 加3 N HC1酸化，過濾後得到白色固體狀標題化合物 (88%)。MS(m/e) : 279.1([M-H]，100%)。 實例B3 5-曱烷項醯基-2-(四氫-D比喃-4-基）-苯甲酸
0=1=0 Ο 在氬氣下向0.07毫莫耳2-(3,6-二氫- 2H-吼喃-4-基）· 5·曱烧 石黃酿基-笨甲酸（C AS: 847547-05-1)存於0·5毫升曱醇之混 合物中添加2 0毫克P d / C ’繼而添加〇. 〇 7毫莫耳曱酸敍。將 I2I930.doc -30- 1342308 反應混合物回流30分鐘，過濾並蒸發之。添加水並將溶液 用2 N HC1酸化至pH 1。用二氣甲烷萃取水相。經由硫酸 鈉乾燥組合之有機相並蒸發，得到無色油狀標題化合物。 MS(m/e) : 283·2([Μ-Η]，100%)。 實例C1
外消旋-(3-羥甲基比咯啶-1-基）-[5-甲烷磺酿基_2_((s)_2,2,2 三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-甲酮
向0.01莫耳5-甲烷磺醯基-2_((s)_2,2,2_三氟甲基-乙氧
基）-苯甲酸（〇八8:845616-82-2)存於40毫升队义二甲基甲醯 胺之溶液中相繼添加3,57克TBTU、8.5毫升N-乙基二異丙 胺及1克外消旋-吼咯啶_3_基_曱醇（CAS : 5〇82 7仁6)。將 該反應混合物在室溫下攪拌丨6小時且隨後在真空中濃縮 之。將該混合物溶解在乙酸乙醋中並用水洗滌兩次及用飽 和NaHCOs洗滌兩次。經由叫⑽4乾燥有機相，並過遽。 蒸發溶劑。經㈣（溶離劑：乙酸乙㈤純化粗製油得到灰 白色發泡體狀標題化合物。MS(m/e) : 396丨， 100%)。 式I化合物之合成 與實例C 1類似 衍生物製備： 下表中之化合物1至27由酸衍生物和胺 121930.doc •31 - 1342308 實例號 結構 系統名 MW試驗值[M+H+] 原料 MW 1 0 0^^ fz==\ o=s=o Q 1 外消旋-(2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基)-(3-苯基-。比咯啶-1-基)-甲 酮 388.3 外消旋-3-苯基比 咯啶(CAS: 936-44-7)及2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯甲酸 (CAS: 845616-02-6) 387.4 2 〇=广〇 外消旋-[5-曱烷磺醯 基-2-((S)-2,2,2-三氣-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯啶-1-基]-曱酮 510.2 外消旋-3-(4-三氟曱 基-苯基)-。比咯啶(實 例AI)及5-甲烷磺醯 基-2-((S)-2,2,2-三 氟-】-曱基-乙氧基)-苯甲酸（CAS: 845616-82-2) 509.4 3 〇— 〇=|=〇 外消旋-[5-甲烷磺醞 基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基)-苯基]-[3-(2-甲氧基-笨基)-吼 咯啶-1-基]-甲酮 472.2 外消旋-3-(2-甲氧 基-苯基）-吼咯啶 (CAS: 91246-24-1) 及5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟小曱 基-乙氧基)-笨甲酸 (CAS: 845616-82-2) 471.4 4 _0 0=1=0 外消旋-[5-曱烷磺醯 基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(3-曱氧基-苯基)-。比 咯啶-1-基]-甲酮 472.2 外消旋-3-(3-曱氧 基-苯基）-吼n各咬 (CAS: 38175-35-8) 及5-曱烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三 *1-1-曱 基-乙氧基)-苯甲酸 (CAS: 845616-82-2) 471.4 5 听咬' 0 = 1=0 外消旋-[5-甲烷磺醯 基-2-((S)-2,2,2-二氣-1-曱基-乙氧基)-苯基]-(3-鄰-曱苯基比咯啶-1-基)-甲酮 456.4 外消旋-外消旋-3-鄰-甲苯基-吡咯啶 (實例A2)及5-甲烷 磺醯基-2-((S)-2,2,2-二氟-1-曱基-乙氧 基）-苯甲酸（CAS: 845616-82-2) 455.4 121930.doc 32- 1342308 實例號 結構 系統名 MW試驗值[M+H+] 原料 MW 6 外消旋-(2-異丙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基)-[3-(3-甲基-苄基)-批咯啶-1-基]-曱酮 416 外消旋-3-(3-甲基-苄基)-。比咯啶(C AS: 887594-96-9 )及 2-異丙氧基-5-甲烷磺 醯基-苯曱酸(CAS: 845616-02-6) 415.5 7 p V 〇r 0=r° 外消旋-(3-苄基比咯 咬-1-基)-(2-異丙氧基-5-曱烷磺醞基-苯基)-曱酮 402.3 外消旋-3-苄基-。比 咯啶（CAS:170304-83-3 )及2-異丙氧 基-5-甲烷磺醯基-苯曱酸 （CAS: 845616-02-6) 401.5 8 ϊϊ \—/ 〇=ϊ=〇 外消旋-[3-(4-氟-苄基)-。比略咬-1 -基]-(2-異丙 氧基-5-甲烷磺醯基-苯 基)-曱酮 420.2 外消旋-3-(4-氟-苄 基）-。比。各。定 (CAS:193220-]7-6) 及2-異丙氧基-5-曱 烷磺IS基-苯甲酸 (CAS: 845616-02-6) 419.5 9 外消旋-[3-(3-氟-苄基)-°比洛〇定-1 -基]-(2-異丙 氧基-5-甲烷磺醯基-苯 基)-曱酮 420.2 外消旋-3-(3-氟-苄 基）-。比咯啶（實例 A4)及2-異丙氧基-5-曱烷磺醯基-苯曱 酸（CAS: 419.5 10 p \_/ 〇=ί=〇 外消旋-(2-異丙氧基-5-甲烷磺醞基-苯基)-[3-(4-甲基-苄基)-吡咯啶-1-基]-甲酮 416.3 外消旋-3-(4-甲基-苄基)-nb咯啶(CAS: 193220-16-5)及 2-異 丙氧基-5-曱炫1石黃8蓝 基-苯甲酸（CAS: 845616-02-6) 415.5 11 外消旋-[5-曱烷磺醯 基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基)-笨基]-[3-(4-三氟曱基-节基)-吡咯啶-1-基]-曱酮 524.3 外消旋-3-(4-三氟甲 基-苄基)-吼咯啶乙 酸（實例A3)及5-甲 烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯曱酸 (CAS: 845616-82-2) 523.4 121930.doc -33- 1342308 實例號 結構 系統名 MW試驗值[M+H+1 原料 MW 12 外消旋-(2-異丙氧基-5-曱烷磺醯基-苯基)-[3-(4-三氟甲基-苄基)-。比 洛淀-1 -基]-曱鋼 470.2 外消旋-3-(4-三氟甲 基-苄基)-。比咯啶乙 酸（實例A3)及2-異 丙氧基-5-曱烷磺醯 基-苯曱酸（CAS: 845616-02-6) 469.5 13 rfO~^ 外消旋-[5-甲烷磺醯 基-2-(2,2,3,3,3-五氟-丙 氧基)-苯基]-[3-(4-三敗 曱基-苄基)-吡咯啶-1-基]-甲酮 560.2 外消旋-3-(4-三氟曱 基-苄基)-吡咯啶乙 酸（實例A3)及5-曱 烧項酿基-2-(2,2,3,3,3-五氟-丙 氧基)-苯甲酸(CAS: 845616-42-4) 559.4 14 ^ ° 外消旋-(4’-氟-4-甲烷 磺醯基-聯苯基-2-基)-[3-(4-三氟甲基-节基)-吡咯啶-1-基]-甲酮 506.2 外消旋-3-(4-三氟曱 基-苄基)-°比咯啶乙 酸(實例A3)及4'-氟-4-甲烷磺醖基-聯苯 基-2-曱酸(實例B1) 505.5 15 ^ 0 外消旋-(2-環丁基甲氧 基-5-曱炫!項8盘基-本 基)-[3-(4-三氟甲基-¥ 基)-吡咯啶-1-基]-甲酮 496.3 外消旋-3-(4-三氟曱 基-苄基)-。比咯啶乙 酸（實例A3)及2-環 丁基曱氧基-5-曱烷 磺醯基-苯曱酸 (CAS: 845616-33-3) 495.5 16 ? 'ί~Ό^ 外消旋-(2-環戊氧基-5-曱烷磺醯基-苯基)-[3-(4-三氟甲基-节基)-"比 洛咬-1 -基]-曱闕 496.3 外消旋-3-(4-三氟曱 基-苄基)-。比咯啶乙 酸（實例A3)及2-環 戊氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸（CAS: 845616-05-9) 495.5 17 外消旋-(5-甲烷磺醞 基-2-嗎琳-4-基-名基)-[3-(4-三氟甲基-节基)-吡咯啶-1-基]-甲酮 497.3 外消旋-3-(4-三氟甲 基-苄基)-°比咯啶乙 酸（實例A3)及5-甲 烷磺醖基-2-嗎啉-4-基-苯曱酸（CAS: 847971-96-4) 496.5 121930.doc -34 - 1342308 實例號 結構 系統名 MW試驗值[M+H+l 原料 MW 18 外消旋-[5-甲烷磺醯 基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-[3-(4-三氟曱 基-卞基）-B比°各咬-1 -基]-曱酮 492.2 外消旋-3-(4-三氟甲 基-苄基)-σ比°各咬乙 酸（實例A3)及5-曱 烷磺醯基-2-(4-曱 基-。比唑-1-基)-苯曱 酸(實例B2) 491.5 19 外消旋-[5-甲烷磺醞 基-2-(四氮-。比α南-4-基)-苯基HH4-三氟甲基-苄基)-»比咯啶-1-基]-曱 酮 496.3 外消旋-3-(4-三氟曱 基-苄基)-。比咯啶乙 酸（實例A3)及5-曱 烧績酿基-2-(四鼠-。比喃-4-基)-苯甲酸 (實例B3) 495.5 20 Λ rfO^ 外消旋-4-異丁氧基-3-[3-(4-三氟甲基-节基)-〇比咯啶-1-羰基]-苄腈 431.3 外消旋-3-(4-三氟甲 基-苄基)-°比咯啶乙 酸（實例A3)及5-氰 基-2-異丁氧基-苯 曱 酸 （CAS: 845616-16-2) 430.4 21 ^XX-。 外消旋-(2-嗎啉-4-基-5-硝基-苯基)-[3-(4-三 氟甲基-¥基)-。比咯啶-1-基]-甲酮 464. 3 外消旋-3-(4-三氟曱 基-苄基)-。比咯啶乙 酸（實例A3)及2-嗎 嚇 -4-基-5-硝基-苯 曱酸（CAS: 4036-83-3 ) 463.4 22 'fO~^ 外消旋-(5-曱烷磺醞 基-2-°比咯啶-1-基-苯 基)-[3-(4-三氟甲基-苄 基)-吡咯啶-1-基]-曱鲷 481.3 外消旋-3-(4-三氟曱 基-苄基)-。比咯啶乙 酸（實例A3)及5-甲 烧續酿基-2-。比。各 啶-1-基-苯甲酸 (CAS: 847971-88-4) 480.5 23 F+f 〇YCi^ 外消旋-N-甲基-4-三氟 曱氧基-3-[3-(4-三氟曱 基-苄基)-吡咯啶-1-羰 基]-苯項酿胺 511.3 外消旋-3-(4-三氟甲 基-苄基)-。比咯啶乙 酸（實例A3)及5-曱 烷磺醯基-2-三氟甲 氧基-苯曱酸(CAS: 845616-28-6) 510.4 I21930.doc -35 - 1342308 實例號 24 25 26 27 結構 系統名 MW試驗值丨M+H+j 原料 MW 〇0 外消旋-(5-曱烷磺醞 基-2-嗎啦-4-基-苯基)-[3-(4-三氟曱基-笨基胺 基)-吡咯啶小基]-甲酮 498.0 外消旋-°比洛°定-3-基-(4-三氟曱基-苯 基)-胺鹽酸鹽(實例 A5)及5-甲烷磺醞 基-2-嗎啉-4-基-苯 曱酸(CAS: 847971-96-4) 497.5 so (2-嗎啉-4-基-5-硝基-笨基)-(4-苯基1-六氫。比 啶-1-基)-甲酮 396.2 1-甲基-4-苯基-六氫 吡啶（市售品）及2-嗎琳-4-基-5-硝基_ 苯甲酸(CAS: 4036-83-3) 395.4 Cu〇\) 〇=s=o ----- (4-苄基-六氫。比〇定·1· 基)-(2-異丙氧基-5-甲 烷磺醯基-苯基)-甲嗣 416.4 4-苄基六氫°比。定(市 售品）及2-異丙氧 基-5-曱烷磺醞基-苯曱酸（CAS: 845616-02-6) 415.5 -- 4-[1-(2-異丙氧基-5-甲 烷磺醯基-苯甲醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-苯 ·*黃酿胺 511.2 (M+OAc) 4-氮雜環丁烷-3-基-苯磺醯胺及2-異丙 氧基-5-甲烷磺醯 基-苯甲酸（CAS: 845616-02-6) 452.5 向7〇毫克外消旋-(3-羥甲基-吡咯啶-1-基）-[5_甲烷磺醯 土 '2_((S)·2,2,2·三氟曱基-乙氧基）-苯基]-曱酮（實例C1) 子；M毫升四氫呋喃之溶液中添加30毫克4-羥基苯並三氟 121930.doc
外消旋 實例28 甲烷磺醯基-2-((s)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯 基]-丨3-(4_三氟甲基-苯氧甲基）-吼咯啶-1-基]-甲酮 【5.
•36- 1342308 化物及50毫克二笨基_2_。比啶膦。添加43毫克偶氮二-曱酸 二·第三_ 丁酯。將該混合物在701下攪拌23小時。在真空 中除去溶劑。經矽膠（溶離劑：乙酸乙酯）純化油得到黃色 膠狀物。將橡膠溶解在乙酸乙酯中。將溶液用5 N HC1洗 滌三次、用水洗滌一次、經由NajSO4乾燥、過濾且在真空 中濃縮’得到淡黃色發泡體狀標題化合物。: 540.3 (M+H+，100%)。 與實例28類似，下表中之化合物29至39由外消旋_(3_經 甲基-吡咯啶-1-基）-[5_甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟_；!_曱 基-乙氧基）-苯基l·甲酮（實例C1)及酚試劑製備：
實例號 結構 系統名 MW試驗值丨M+H+1 原料 MW 29 外消旋-[3-(4-氣-苯氧 曱基)-吡咯啶-1-基]-[5·甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱 基-乙氧基)·苯基]-甲 酮 506.1 4-氯酚及外消旋-(3· 經甲基比略啶-1-基M5-甲烷磺醯基-2-((3)-2,2,2-三氟-1_ 甲基1-乙氧基)-苯 基]-曱酮(實例C1) 505.9 30 〇s 嘗0 外消旋-[5-曱烷磺醯 基-2-((S)-2,2,2-三氟-卜甲基-乙氧基)-苯 基]-(3-對-甲苯氧基 甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮 486.2 對-曱酚及外消旋-(3-羥曱基-吡咯啶-1-基）-[5-甲烷磺醯 基-2-((S)-2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基)-笨基]-甲酮(實例C1) 485.5 31 ©·»*〇 外消旋-[3-(聯苯基-4-基氧基甲基)-°比咯啶- 1- 基]-[5·甲烷磺醯基- 2- ((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮 548.3 4-聯笨酚及外消旋-(3-羥甲基-吡咯啶-1-基)-[5-曱烷磺醯 基-2-((S>2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實例C1) 547.5 _____J 12l930.doc •37· 1342308 實例號 結構 系統名 MW試驗值[Μ+Η+] 原料 MW 32 〇*»〇 外消旋-4-{l-[5-曱烷 磺醞基-2-((S)-2,2,2-三氣-1-曱基-乙氧 基)-苯甲醯基]比咯 啶-3-基甲氧基}-苄腈 497.0 4-羥基苄腈及外消 旋-(3-羥曱基-吡咯 咬-1-基)-[5-曱烧石黃 醯基-2-((S)-2,2,2-三 亂-1-曱基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實例C1) 496.5 33 0=^0 外消旋-[5-甲烷磺醞 基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯 基]-[3-(4-硝基-苯氧 曱基)-吡咯啶-1-基]-曱酮 517.1 4-硝基酚及外消旋-(3-經曱基-"比°各咬-1-基）-[5-甲烷磺醯 基-2-((S)-2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲闕（實例 C1) 516.4 34 o=s=o 外消旋-[5-曱烷磺醯 基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基)-苯 基]-[3-(4-曱氧基-苯 氧甲基）-°比略咬-1-基]-甲酮 502.0 對苯二酚-單甲基醚 及外消旋-(3-羥曱 基-°比洛咬-1 -基)-[5· 甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基)-苯基]-甲酮 (實例C1) 501.5 35 〇c«>0 外消旋-[5-曱烷磺醯 基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯 基]-[3-(4-三氟甲氧 基-苯氧曱基)-。比咯 啶-1-基]-曱酮 556.1 4-三氟甲氧基-苯酚 及外消旋-(3-羥曱 基-。比 咬-1 -基)-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基)-苯基]-甲嗣 (實例C1) 555.4 36 〇»广〇 外消旋-[3-(3,4-二氣-苯氧曱基)-吡咯啶-1-基]-[5-甲烧續酿基-2-((5)-2,2,2-三|1-；1-曱 基-乙氧基)-苯基]-曱 酮 540.2 3,4-二氣苯酚及外消 旋-(3-經曱基-D比p各 °定-1 -基)-[5-曱烧石黃 醯基-2-((S)-2,2,2-三 氟-I-甲基-乙氧基)-苯基]-曱酮(實例C1) 540.3 121930.doc -38- 1342308
實例號 結構 系統名 MW試驗值[Μ+Η+] 原料 MW 37 〇B^9〇 外消旋-[5-甲烷磺醯 基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-笨 基]-[3-(3-曱氧基-笨 氧曱基）-。比咯。定-1-基]-曱酮 502.0 3-曱氧基苯酚及外 消旋-(3-羥甲基-吡 咯啶-1-基)-[5-曱烷 磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基)-苯基]-甲酮（實 例C1) 501.5 38 0=1=0 外消旋-[5-曱烷磺醯 基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯 基]-[3-(2-甲氧基-苯 氧曱基）-。比略咬-1-基]-曱酮 502.0 2-曱氧基苯酚及外 消旋-(3-羥曱基-。比 咯啶-1-基)-[5-曱烷 磺醯基·2-((3)-2,2,2-二1-1-曱基-乙氧 基)-苯基]-曱胴（實 例C1) 501.5 39 外消旋-[5-曱烷磺醯 基-2-((S)-2,2,2-三氟-卜曱基-乙氧基）-苯 基]-[3-(5-三氟甲基-吡咯啶-2-基氧基甲 基)-。比0各。定-1 -基]-曱 酮 541.1 5-三氟甲基-吼。各0 2-醇及外消旋-(3-羥 曱基-。比咯啶-1-基)-[5-甲烷磺醯基-2-((3)-2,2,2-三氟-1-曱 基-乙氧基)-苯基]-曱酮(實例C1) 540.4 ❿ 實例40 外消旋-[5-甲烷磺醯基-2-((S)_2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯 基]-[3-(4-三氟甲基-苄氧基）-η比咯啶-1-基卜甲酮 a)外消旋-(3-羥基比咯啶-1-基）-[5-曱烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-曱酮
121930.doc •39· 1342308 U類似於實例Cl之方式由5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2_ = 2 ψ ^ 一*'氣- 暴-乙氧基）_苯曱酸（CAS: 845616-82-2)及外消焚·3。比 11各醇製備。粗物質用二氣曱烷結晶，得到白色固體狀標題 化合物。MS(m/e) : 382.3 (Μ+Η+，100%)。 b)外消旋-丨5-甲烷磺醯基_2-((S)_2,2,2_三氟4-甲基乙氣 基）-苯基]-[3-(4-三氟甲基-苄氧基比咯啶_]μ基卜甲_
在0°C及氬氣下向一 1〇〇毫克外消旋-(3-羥基-吡咯啶-基）_ [5_甲烧磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]_曱 酮存於1毫升DMF中之溶液添加0.042毫升4-(三氟曱基）节 基氣，繼而添加3 1.2毫克第三丁醇鈉。將反應混合物在室 溫下攪拌兩天並蒸發之。將殘留物溶解在乙酸乙酯中並用 水萃取兩次。有機相經由Na2S04乾燥並蒸發之。經矽膠 (溶離劑：乙酸乙酯）純化殘留物得到油狀標題化合物。 MS(m/e) : 540·2(Μ + Η+，100%)。 121930.doc 40-

Claims (1)

  1. p42308 第利申請案 P中替換本("年10月） 十、申請專利範園/: 1 ·—種以下通式以匕合物’
    其中
    R1係-OR】，、嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯啶基、苯基或 吡唑基，其未經取代或經C i ·6-炫•基或_素取代’ R1,係Cu-烷基、經鹵素取代之Cm-烷基或係-(CH2)〇_C3-6- 環烷基； R2 係-S(0)2-C,-6-烷基、-S(0)2NH-Ci-6-烷基、no2 或 CN ； R3係苯基或吡啶基，其未經取代或經一至三個選自由 下列組成之群之取代基取代：Ci-6-烷基、Ci_6-烷氧 基、CN、N02、鹵素、經鹵素取代之C丨-6-烷基、經 # 鹵素取代之cN6-烷氧基、笨基或磺醯胺； X 係-CH2-、-NH-、-CH20-或-〇CH2-; n 係1或2 ; ” m係1或2 ; 0 係〇或1 ; 或其醫藥上可接受之酸加成鹽。 2·如請求項1之式ί化合物，其中χ係_(：1^_且]^係笨基，其 未二取代或經一至三個選自由下列組成之群之取代基取 代.烷基、（：丨-6-烷氧基、CN、Ν〇2、齒素 '經鹵素 121930-991015.doc 1342308 取代之C1·6-烷基'、經鹵素取代之氧基、苯基或磺 酿胺。 3. 如請求項2之式I化合物，該化合物係 外消旋-[5-曱烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟―丨—曱基_乙氧 基）笨基]-[3-(4-三氟甲基-苄基）_。比咯啶基]_甲_， 外消旋-[5-甲烷磺醯基_2-(2,2,3,3,3-五氟·丙氧基）_苯 基]-[3-(4·三氟曱基-苄基）^比咯啶-丨_基]甲綱， 外消旋-(4，·氟-4-甲烷磺醯基-聯苯-2jH3:(4_,i氟甲 基_苄基）-°比0各咬-1-基]-曱酮， 外消旋-(2-環丁基曱氧基-5-曱烷磺醯基-笨基）_[3_(4-三 氟曱基··苄基）比咯啶_丨_基]•曱酮，或 外消旋-(2-環戊氧基-5-曱烷磺醯基-苯基）_[3_(4_三氟甲 基-苄基）-°比咯啶-1-基]-甲酮。 4. 如明求項1之式I化合物，其中X係_〇(^2_且R3係笨基， 其未經取代或經一至三個選自由下列組成之群之取代基 取代· Cu-院基、Cn烧氧基、CN、N〇2、鹵素、經齒 素取代之匕·6-烷基、經鹵素取代之^ 6_烷氧基、苯基或 磺醯胺。 5. 如請求項4之式^匕合物，該化合物係 外消旋-[3-(4-氣-苯氧甲基）-吼咯啶-卜基]-[5-甲烷磺醯 基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基]-曱酮， 外消旋-[5- f烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基）-苯基]-(3-對-曱苯氧曱基比咯啶-卜基）—甲酮， 外4方疋-[3-(聯苯-4-基氧基甲基）_D比η各。定-1 ·基]-[5-甲院 121930-991015.doc •2· 1342308 磺醢基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-笨基]_曱酮， 外消旋-4-{卜[5_曱烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基· 乙氧基）-笨曱酿基]比0各咬-3-基曱氧基}-节猜， 外消旋-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基）-笨基]-[3-(4-硝基-笨氧甲基）-°比》各咬-1-基]-甲酮， 外消旋-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基）-苯基]-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧甲基）_吼咯啶_1_基]_甲 酮，
    外消旋-[3-(3,4-二氣-苯氧曱基）比略啶_丨_基]_[5_甲烧 磺醯基-2-((S)-2’2,2-三氟甲基_乙氧基卜苯基]_曱酮， 或 外消旋-[5-曱烷磺醯基_2_((s)_2,2,2_三氟―丨―甲基_乙氧 基）笨基][3-(3-f氧基_苯氧甲基卜吼^各喷-丨基]甲酮。 ，其中X係-NH-。 ’其中X係-CH2〇_。
    6.如請求項1之式工化合物 7·如請求項1之式j化合物 8. 一種用於製備如請求項 括： 1之式I化合物之方法，該方法包 a)使下式之化合物 Η
    與下式之化合物 121930-991015.doc III1342308 HO
    在一諸如TBTU(2-(1H-苯並三嗤小基m，133四曱基脲 四氟硼酸鹽）之活化劑的存在下反應得到下式之化合物， 0 R1
    且m和π 其中，取代基R1、R2及R3係如請求項1所定義 彼此獨立係1或2 ; b)使下式之化合物 與下式之化合物
    IV 在膦存在下於Mitsunobu條件下 反應得到
    -OCH2-且m和η彼此獨立係1或2 ; 下式之化合物， 1所定義，X係 121930-991015.doc 134-2308 C)使下式之化合物 V 與下式之化合物 R3-CH2-Hal (其中Hal係諸如氣、溴、碘之鹵素原子）
    0 R1
    在一諸如第三丁醇鈉之鹼存在下反應得到下式之化合 物， Ο R1
    其中，取代基R1、…及尺3係如請求項i所定義，乂係 彼此獨立係1或2 ; 且 右需要肖所獲仔之化合物轉化為醫藥上可接受之酸 加成鹽。 9· 一種含有一或多種如 如吻求項1之化合物及 賦形劑之藥物。 10·如請求項9之藥物，其係 醫藥上可接受 劑之疾病。 η.如請求項1〇之藥物， 用於治療基於甘胺酸攝取抑制 其中該等疾病係精神病、疼痛、記 121930-991015.d〇, 12. 憶與學習機能障礙、精神分裂症、癡呆症及其”'知過 ，受損之其他疾病、注意力缺陷障礙或阿兹海默氏症。 療：t請求項1之化合物之用途，其係用於製備用於治 二到病疼痛、"己憶與學習神經變性機能障礙、精神 2二療呆症及其中認知過程受損之其他疾病、注意 力缺b障礙或阿兹海默氏症之藥物。 121930-991015.doc
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2601326A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 F.Hoffmann-La Roche Ag 2,5-disubstituted phenyl methanone derivatives as glycine transporter 1(glyt-i) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
US9012489B2 (en) * 2011-08-03 2015-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones and the use thereof as medicament
EP3134406A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Substituted 2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole and 4,5,6,7-tetrahydro-2h-pyrazolo [4,3-c]pyridine compounds as glyt1 inhibitors
US10040759B2 (en) 2014-11-05 2018-08-07 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Substituted azetidinyl compounds as GlyT1 inhibitors
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WO2025106383A1 (en) * 2023-11-17 2025-05-22 Merck Sharp & Dohme Llc Pyrrolidinyl derivatives useful as hcn1/hcn 2 modulators

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI243173B (en) * 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
DK1656361T3 (da) * 2003-08-11 2008-05-05 Hoffmann La Roche Piperazin med OR-substitueret phenylgruppe og anvendelse deraf som GLYT1-inhibitorer
CN100522171C (zh) * 2003-09-09 2009-08-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为甘氨酸摄取抑制剂、用于治疗精神病的1-苯甲酰基哌嗪衍生物
US7745630B2 (en) * 2003-12-22 2010-06-29 Justin Stephen Bryans Triazolyl piperidine arginine vasopressin receptor modulators
US7485637B2 (en) 2005-01-04 2009-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoyl-tetrahydropiperidine derivatives
CA2601326A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 F.Hoffmann-La Roche Ag 2,5-disubstituted phenyl methanone derivatives as glycine transporter 1(glyt-i) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders

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