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TWI342214B - Amide derivatives - Google Patents

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Publication number
TWI342214B
TWI342214B TW093139710A TW93139710A TWI342214B TW I342214 B TWI342214 B TW I342214B TW 093139710 A TW093139710 A TW 093139710A TW 93139710 A TW93139710 A TW 93139710A TW I342214 B TWI342214 B TW I342214B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
amino
cyclopropyl
cyclopropylamino
Prior art date
Application number
TW093139710A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200524620A (en
Inventor
Dearg Sutherland Brown
John Graham Cumming
Ian Alun Nash
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30776197&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI342214(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of TW200524620A publication Critical patent/TW200524620A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI342214B publication Critical patent/TWI342214B/zh

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Description

342214 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醯胺衍生物或其藥學上可接受之鹽，其可 作為細胞活素所媒介疾病之抑制劑使用。本發明亦關於製 造該醯胺衍生物之方法，含有該醯胺衍生物之醫藥組合 物，及其在治療方法上之用途，例如由於抑制細胞活素所 媒介之疾病》 【先前技術】 於本發明中所揭示之酿胺衍生物，係為細胞活素譬如腫 瘤壞死因子（後文TNF)，例如TNFo：，與間白血球活素（後文 IL)族群之各種成員例如jl-1、IL-6及IL-8生產之抑制劑。因 此’本發明之醯胺衍生物將可用於治療其中發生細胞活素 生產過1：之疾病或醫療症狀，例如α或IL_i之生產過 量。已知細胞活素係藉由極多種細胞產生，譬如單細胞與 巨嗔細胞’且其會導致咸認在疾病或醫療症狀譬如發炎與 免疫調節上很重要之多種生理作用。例如，胃^；及IL-1係 牽連細胞發出訊息階式反應，咸認其係助長譬如炎性與過 敏性疾病之疾病狀態病理學及細胞活素所引致之毒性。亦 已知在某些細胞系統中，TNFa之生產係先於其他細胞活素 譬如IL-1之生產，並媒介之。 異常細胞活素含量亦已牽連例如生理學上活性類花生酸 譬如前列腺素與白三烯素之生產，刺激蛋白分解酵素譬如 膠原酶之釋出，免疫系統之活化作用’例如藉由T-輔助細 胞之刺激，破骨細胞活性之活化作用，導致約之耗損，刺 97945 1342214 激蛋白多酿自例如軟骨釋出，細胞增生之刺激及企管生成。 咸認細胞活素亦牽連疾病狀態譬如炎性與過敏 產生與發展，例如關節發炎（尤其是風祕關節炎、骨關節 炎及痛風）、胃腸道發炎（尤其是炎性腸疾病、潰❸生結腸 炎、克隆氏病及胃炎）、皮膚病（尤其是牛皮癬、滿療及皮 膚炎）及呼吸道疾病（尤其是氣喘、枝氣管炎、過敏性鼻炎、 k性阻塞肺病及成人呼吸困難徵候簇），且牽連以下病症之 產生與發展，各種心血管與腦A管病症，譬如鬱血性：衰 竭、急性心臟衰竭、心肌梗塞、動脈粥瘤硬化斑之形成、 高血壓、血小板凝集、絞痛、中風、再灌注損傷，血管損 傷’包括再狹窄與末梢血管疾病，及例如各種骨質新陳代 謝病症’ #如骨質疏鬆症（包括老年與斷經後骨質疏家 :)、柏哲德氏病、骨質轉移'血約過高症、副甲狀腺機能 几進月硬化、骨質疏鬆病及齒周膜炎，及在骨質新陳代 謝上之異常改變，其可伴隨風濕性關節炎與骨關節炎。過 量之細胞活素生產亦已牵連媒介細菌、真菌及/或病毒感染 之某些併發症’譬如内毒素休克、敗血性休克及毒性休克 徵候蕉，及媒介CNS手術或損傷之某些併發症，譬如神峻 外傷與絕血性中風。過量之細胞活素生產亦已牵連媒介或 加重疾病之發展，該疾病係涉及軟骨或肌肉耗損、肺纖唯 變性' 肝硬化、腎纖維變性’在某些慢性疾病譬如惡性疾 病與後天免疫不全徵候簇(細)中所發現之惡病質，慢性阻 塞肺病、腫瘤侵入性與腫瘤轉移及多發性硬化。過量之細 胞活素生產亦已牽連疼痛。 97945 1342214 TNF α在會導致風濕性關節炎之細胞發出訊息階式反應 上扮演令樞角色之証據，係藉由在抗體之臨床研究中 之功效提供（22^^，1994,扭，1125 ,與英國風湛症-；»：,丨 1995, M，334卜 因此，咸認細胞活素譬如XNFa與IL·!係為大量範圍之疾 病與醫療症狀之重要介體。因此，預期此等細胞活素之生 產及/或作用之抑制，將有利於預防、控制或治療此種疾病 與醫療症狀。 在不希望意謂本發明中所揭示之酿胺衍生物僅由於對單 一生物學過程之作用而具有藥理學活性下，咸認該醯胺衍 生物係由於抑制酵素p38激酶而抑制細胞活素之作用。扣8 激酶，另稱為細胞活素壓抑結合蛋白質（後文CSBp)與再活 化激酶（後文RK)，其係為酵素之有絲分裂原活化蛋白質（後 文MAP)激酶族群之一個成員，已知其係因生理壓力而被活 化’譬如藉由離子化放射、細胞毒劑及毒素例如内毒素， 譬如細菌脂多糖，及藉由多種藥劑譬如細胞活素例如胃^ 與IL-1所引致者。已知p38激酶會使某些涉及酵素步驟階式 反應之胞内蛋白質磷醯基化，這會導致細胞活素譬如 與IL-1之生物合成與排泄。P38激酶之已知抑制劑已於 2000, 10(1)，25-37 中回顧。已知 p38 激酶係 以經確認為ρ38 α與p38 /3之異構重組物存在。 於本發明中所揭示之醢胺衍生物，係為細胞活素譬如 TNF，特別是TNFa與各種間白血球活素特別是id生產之 抑制劑。 97945 1342214 自國際專利申請案WO 00/07980得知，某些醯胺衍生物係 為細胞活素譬如TNF與各種間白血球活素生產之抑制齊丨。 所揭示化合物之一為N-環丁基-3-(3,4-二甲氡基笨甲酿胺 基)-4-甲基笨甲醯胺（比較物化合物X)。 在此文件中並未揭示在中央6-甲基苯基核心之3_位置處 帶有環丙胺基羰基取代基之醯胺衍生物。吾人目前已發現 此種化合物具有有效細胞活素抑制活性，並具有所要之.·舌 性作用形態。 隨後，國際專利申請案WO 2004/071440已揭示在中央&甲 基笨基核心之3-位置處帶有環烷胺基羰基取代基之醯胺衍 生物。但疋’此申请案係揭示u塞β坐基為基礎之化合物，其 中噻唑環主要係被經取代之胺基所取代。 【發明内容】 根據本發明係提供式I化合物
其中
Qa為笨基或雜芳基，且Qa可視情況帶有丨或2個取代基，選 自羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、胺基、（1_6C)院基、（2_6C) 烯基、（2-6C)块基、（1-6C)烷氧基、烧胺基、二烷 基]胺基及（1-6C)烷氧羰基； 97945 1342214
Ri與R2各獨立選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基及（2-6C)炔基；而 Qb為苯基、雜芳基或雜環基，且Qb可視情況帶有1或2個取 代基，選自羥基、鹵基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 (3-6C)環烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C) 烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（2-6C)烷醯基、 胺基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、鹵基-(1-6C)烷基、 羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、 胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺 基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷 基磺醯基、胺基磺醯基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C) 烷基]胺磺醯基及（3-6C)環烷基磺醯基； 且其中於前文所定義之Qa4Qb上之任何取代基，其包含連 接至2個碳原子之CH2基團或連接至一個碳原子之CH3基 團，可視情況於各該CH2或CH3基團上帶有一或多個取代 基，選自羥基、氰基、胺基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（1-6C) 烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基； 或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明之另一方面，其係提供式I化合物，其中 Qa為苯基、p比咬基、哎咬基、咐°井基或塔呼基，且Qa可視 情況帶有1或2個選自鹵基、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基之取代 基； 心與R2各獨立選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基及（2-6C)炔基；而 Qb為苯基、雜芳基或雜環基，且Qb可視情況帶有1或2個取 代基，選自羥基、鹵基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 97945 -10- 1342214 (3-6C)環烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)坑基、（1-6C)烷氧基、（3-6C) 一 環烷氧基、（3-6C)環烷基-(1-6C)炫氧基、羧基、（1-6C)烷氧羰 ， 基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、 (2-6C)院酿基、胺基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、鹵 基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C：)烷基、氱 基-(1-6C)烧基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二 -[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯
基、（1-6C)烷基磺醯基、胺基磺醯基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、 Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基及（3-6C)環烷基磺醯基； 且其中於前文所定義之Qa4Qb上之任何取代基，其包含連 接至2個碳原子之CH2基團或連接至一個碳原子之CH3基 團，可視情況於各該CH2或CH3基團上帶有一或多個取代 基’選自羥基、氱基、胺基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（1-6C) 烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基； 或其藥學上可接受之鹽。 在本專利說明書中，（1-6C)烷基一詞包括直鏈與分枝鏈烷 基，譬如丙基、異丙基及第三-丁基。對個別烷基譬如”丙 基•'之指稱，係僅對直鏈變型專一，對個別分枝鏈烷基譬如 ••異丙基”之指稱’係僅對分枝鍵變型專一。在本專利說明 書中，（3-6C)環烷氧基一詞包括環丙氧基、環丁氧基 '環戊 氧基及環己氧基。對個別環烷基譬如"環戊基”之指稱係僅 對5-員壤專一。 應明瞭的是’就上文所定義之某些式I化合物由於一或多 個不對稱碳原子故可以光學活性或外消旋形式存在而論， 97945 -11 - 1342214 本發明以其定義係包括具有抑制細胞活素特別是·之性 質之任何此種光學活性或外消旋形式。光學活性形式之合 成’可藉此項技藝中所習知之有機化學標準技術進行，例 如經由從光學活性起始物質合成或藉由外消旋形式之解 析》同樣地，針對TNF之抑制性質可使用後文引述之標準 實驗室技術評估。 上文所指總稱基團之適當意義，係包括下文所陳述者。
Qa或Qb之適當意義，當其為雜芳基時，係為例如芳族& 或6-員單環狀環、9·或1〇·員雙環狀環或13或14·員三環狀 環，各具有至高五個環雜原子，選自氧、氮及硫，例如咬 味基、吡咯基、噻吩基' 吟唑基、異呤唑基、咪唑基、吡 唑基、噹唑基、異嘍唑基、哼二唑基、嘍二唑基、三唑基、 四唑基、吡啶基、嗒啡基、嘧啶基、吡畊基、似三氮烯 基、苯并呋喃基、峭哚基、苯并嘧吩基、苯并啰唑基、苯 开味唾基' 苯并口塞吐基卜坐基、苯并咬咕基、口奎琳基、 異喳啉基、喳唑啉基、喳喏啉基、唓啉基、嗉啶基、咔唑 基一笨并呋喃基、二笨并苯硫基、S，S_二酮基二苯并笨硫 基”山基、二苯并-1，4-二氧陸園稀基、苯氧硫陸園烯基、啡 ^井基、二苯并硫陸園埽基、啡^井基”塞嗯基、苯并咬 味并峨咬基”比咬并+朵基”丫咬基或㈣基’較佳為呋 南基、嘍吩基、《•亏唑基、異呤唑基、咪唑基、吡啶并[l，2_a] 米唑基、吡唑基 '嘍二唑基、異噻唑基、吡啶基、嗒畊基、 «基或Π井基’更佳為吱喃基、異W基”塞唾基、吡 97945 •12- 1342214 吡畊基。 W適當意義’當其為雜環基時’係'為例如非芳族飽和 或部份飽和3·至1G_員單環狀或雙環狀環或5_至7_員單環狀 環，各具有至高五個雜原子，選自氧、氮及硫，例如環氧 乙烧基、環氧丙烧基、一氮四圜基、四氫呋喃基、四氫喊 喃基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、二氫咪唑基、四氫咪唑 基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、u-二氧化異嘧唑啶基、嗎 福啉基、硫代嗎福啉基、四氫丨，4-嘧畊基、u二酮基四氩4 + 嘍畊基、六氫吡啶基、高六氫吡啶基、六氫吡畊基、高六 氫吡畊基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基或四氫 喷°定基或其本并讨生物’譬如2,3-二氮苯并p夫π南基、2,3-二氣 苯并'^塞吩基、二氫Μ丨嗓基、異Μ丨嗓琳基、咬基及異p克基， 較佳為一氮四圜-1-基、3-吡咯-1-基、四氬吡咯_丨_基、四氫吨 咯-2-基、1，1-二氧化異塞唑啶-2-基、嗎福琳基、1，1_二酮基四 氫-4H-l，4-t»塞u井-4-基、六氫ρ比咬-3-基、六氫ρ比咬·4·基、高六氫 1:1比咬-1-基、六氳ρ比唆基、六氣峨哨· -1-基或高六氫ρ比》井-1-基。 帶有1或2個酮基或硫酮基取代基之此種基團之適當意 義，係為例如2-酮基四氫吡咯基、2-硫酮基四氫吡咯基、2-酮基啼°生淋咬基、2-硫嗣基四氫味°坐基、2-酮基六氫ρ比咬 基、2,5-二酮基四氫吡咯基、2,5-二酮基咪唑啶基或2,6-二酮 基六氳比咬基。 於仏或仏上之各種取代基或心與1^之適當意義包括：_ 對鹵基： 氟基、氣基、溴基及碘基； 對（1-6C)烧基： 甲基、乙基、丙基、異丙基 及第三-丁基； 97945 • 13· 1342214 對（2-6C)烯基： 對（2-6C)炔基： 對（1-6C)烷氧基： 對（1-6C)烷氧羰基： 對N-(1-6C)烷基胺曱醯基： 對N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醢 基： 對（2-6C)烷醯基： 對（1-6C)烷胺基： 對二-[(1-6C)烷基]胺基： 對鹵基-(1-6C)烷基： 對羥基-(1-6C)烷基： 對（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基： 對氰基-(1-6C)烷基： 對胺基-(1-6C)烷基： 對（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基： 乙烯基與烯丙基； 乙炔基與2-丙炔基； 甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基及丁氧基； 曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧 羰基及第三-丁氧羰基； N-曱基胺曱醯基、N-乙基胺甲 醯基及N-丙基胺甲醯基； N，N-二甲基胺曱醯基、N-乙基 -N-甲基胺曱醯基及Ν,Ν-二乙 基胺甲醯基； 乙醯基與丙醯基； 甲胺基、乙胺基及丙胺基； 二甲胺基、二乙胺基及Ν-乙 基曱胺基； 氟基甲基、氣基甲基、溴基 甲基、二氟甲基、二氯基甲 基、二溴基甲基、2-氟基乙 基、2-氣乙基及2->臭基乙基； 羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基 及3-羥丙基； 甲氧基曱基、乙氧基甲基、 1-甲氧基乙基、2-曱氧基乙 基、2-乙氧基乙基及3-甲氧基 丙基； 氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰 基乙基及3-氰基丙基； 胺基甲基、2-胺基乙基、1-胺 基乙基及3-胺基丙基； 曱胺基甲基、乙胺基甲基、 1-曱胺基乙基、2-曱胺基乙 基、2-乙胺基乙基及3-甲胺基
97945 -14- 1342214 對二-[(1-6C)烧基]胺基-(1-6C) 烧基· 對（2-6C)烷醯氧基： 對（1-6C)烷醯胺基： 對羧基-(1-6C)烷基： 對（1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基： 對（1-6C)烷硫基： 對（1-6C)烷基亞磺醯基： 對（1-6C)烷基磺醯基： 對N-(1-6C)烷基胺磺醯基： 對N，N-二-[(1-6C)烷基]胺續醯 基： 丙基； 二甲胺基甲基、二乙胺基甲 基、1-二曱胺基乙基、2-二甲 胺基乙基及3-二甲胺基丙基； 乙醯氧基與丙醯氧基； 曱醯胺基、乙醯胺基及丙醯 胺基； 羧甲基、1-羧乙基、2-羧乙 基、3-羧基丙基及4-羧基丁 基； 甲氧羰基甲基、乙氧羰基曱 基、第三丁氧羰基甲基、1-甲氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙 基、2-甲氧羰基乙基、2-乙氧 羰基乙基、3-甲氧羰基丙基及 3-乙氧羰基丙基； 甲硫基、乙硫基及丙硫基； 甲基亞績酿基、乙基亞石黃酿 基及丙基亞續醯基； 曱基磺醯基、乙基磺醯基及 丙基磺醯基； N-甲基胺磺醯基與N_乙基胺 續醢基； N，N-二甲基胺磺醢基； MQb上之取代基之適當意義，當其為（3_6C)環烷基時，係 為例如飽和單環狀3-至6-員碳環，譬如環丙基、環丁基、 環戊基或環己基，較佳為環丙基、環戊基或環己基，更佳 為環丙基。 於Qb上之取代基之適當意義，當其為（3_6C)環烷基_(16c) 97945 •15· Ϊ342214 烷基時’係為例如環丙基曱基、環丁基曱基、環戊基曱基、 環己基甲基、環@基[基，較佳為^基甲基或環丙基乙 基’更佳為環丙基甲基。
式I化合物之適當藥學上可接受之鹽，例如足夠鹼性之式 I化合物之酸加成鹽，例如具有無機或有機酸之酸加成鹽， 該酸譬如鹽酸、氩溴酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、檸樣酸、 順丁烯二酸、酒石酸、反丁烯二酸、半反丁烯二酸、琥珀 酸、半琥珀酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、二曱烷磺酸、乙烷 -1,2-磺酸、苯磺酸、柳酸或4-甲笨磺酸。
Qa、Qb、Ri及R2之進一步意義如下。此種意義可在適當 情況下，伴隨著前文或後文界定之任何定義、請求項或具 體實施例一起使用。
Qa為苯基或雜芳基，且Qa可視情況帶有1或2個取代基， 選自羥基、自基、三氟甲基、氰基、胺基、（1-6C)烷基、（2_6C)
烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烧氧基、（1-6C)烧胺基、二-[(1-6C)烧 基]胺基及（1-6C)烷氧羰基。
Qa為雜芳基’且Qa可視情況帶有1或2個取代基，選自羥 基、鹵基、三氟甲基、氰基、胺基、（1_6C)院基、（2-6C)稀基、 (2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基 及（1-6C)烷氧羰基。
Qa為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基或嗒畊基，且Qa可 視情況帶有1或2個取代基，選自羥基、函基、三氟甲基、 氰基、胺基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧 基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基及（1-6C)烷氧羰基。 97945 •16· 1342214
Qa為苯基或雜芳基’且Qa可視情況帶有1或2個取代基， 選自鹵基、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基。
Qa為笨基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基或嗒畊基，且4可 視情況帶有1或2個取代基，選自羥基、鹵基、gac)烷基及 (1-6C)烷氧基。
Qa為笨基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基或嗒畊基，且Qa可
視情況帶有1或2個取代基，選自齒基、（1_6Q烷基及（1_6Q 烷氧基。
Qa為苯基、峨咬基或嘴咬基，Μ可視情沉帶有個l 取代基，選自自基、（1-6C)烷基及（16C)烷氧基。
Qa為笨基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基或嗒畊基，且仏可 視情況帶有1或2個取代基，選自羥基與_基。
Qa為笨基、❹基、喷絲”㈣基或，且仏可 視情況帶有1或2個取代基，選自經基、氣基及氣基。
Qa為苯基，且Qa可視情況帶有個取代基，選自羥 基、氣基及氟基。
Qa為笨基，且Qa可視情況帶有1或2耗基取代基。 t 仏為笨基’其視情況帶有1或2個取代基，選㈣基、（1·6〇 炫基及（1-6C)炫氧基。
Qa為雜方基，其視情识邀士 阆况帶有1或2個取代基，選自鹵基 (1-6C)炫基及（i-6C)烷氧基。
Qa為本基或雜芳基，且以 儿％可視情況帶有1或2個取代基 選自氟基、氣基、甲基及甲氧基。 氣
Qa為苯基，其視情況帶^古T 1 / 帝有1或2個取代基，選自氟基、 97945 ，17- 1342214 基、曱基及甲氧基。
Qa為雜芳基，其視情況帶有1或2個取代基，選自氟基、 氣基、甲基及曱氧基。
Qa為苯基、吡啶基或嘧啶基，其帶有1或2個取代基，選 自氟基、氣基、甲基及曱氧基。 (^為苯基或雜芳基，其帶有1或2個取代基，選自氟基、 氣基、甲基及甲氧基。
Qb為苯基、雜芳基或雜環基，且Qb可視情況帶有1或2個 取代基，選自羥基、齒基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C) 炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、 (3-6C)環烷氧基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、（1-6C)烷 氧羰基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯 基、（2-6C)烷醯基、胺基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、 氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及 二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基。
Qb為苯基或雜芳基，且Qb可視情況帶有1或2個取代基， 選自羥基、鹵基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C) 環烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（3-6C)環烷 氧基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、（1-6C)烷氧羰基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（2-6C) 烷醯基、胺基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、鹵基-(1-6C) 烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C) 97945 -18- 1342214 烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)烷基磺醢基、胺基磺醯基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基及（3-6C)環烷基磺醯基；且其中於Qb 上之任何取代基，其包含連接至2個碳原子之CH2基團或連 接至一個碳原子之CH3基團，可視情況於各該CH2或CH3基 團上，帶有一或多個取代基，選自羥基、氰基、胺基、（1-6C) 烷基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基。
Qb為苯基或雜芳基，且Qb可視情況帶有1或2個取代基， 選自羥基、鹵基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C) 環烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（3-6C)環烷 氧基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、（1-6C)烷氧羰基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醢基、（2-6C) 烷醯基、胺基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、鹵基-(1-6C) 烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C) 烷基]胺基-(1-6C)烷基。
Qb為笨基、p比咬基、哎咬基、p比井基、。荅p井基' u塞吐基、 β塞二唾基、咪。坐基、異17等。坐基、号唾基、吱喃基、-塞吩基、 苯并咪唑基、異喳啉基、喳啉基、苯并嘧唑基或吡啶并[1,2-a] 咪唑基，且Qb可視情況帶有1或2個取代基，選自羥基、鹵 基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C) 環烷基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（3-6C)環烷氧基、（3-6C)環 烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺曱 醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（2-6C)烷醯基、胺基、（1-6C) 97945 -19- 1342214 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、 胺基磺醯基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺 醯基及（3-6C)環烷基磺醯基；
且其中於Qb上之任何取代基，其包含連接至2個碳原子 之CH2基團或連接至一個碳原子之CH3基團，可視情況於各 該CH2或CH3基團上帶有一或多個取代基，選自羥基、氰基、 胺基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷 基]胺基。
Λ
Qb為笨基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡啶并[l，2-a]咪唑 基、塞二σ坐基、吟°坐基、異吟嗤基、六氫峨咬基、六氫p比 畊基或四氫吡咯基，且Qb可視情況帶有1或2個取代基，選 自羥基、鹵基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C) 環烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（3-6C)環烷 氧基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、（1-6C)烷氧羰基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（2-6C) 烷醯基、胺基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、鹵基-(1-6C) 烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C) 烷基]胺基-(1-6C)烷基。
Qb為苯基、ρ比。定基、p塞唾基、咬喃基、ρ比咬并[l，2-a]ff4^。坐 基、嘧二唑基、呤唑基或異噚唑基，且Qb可視情況帶有1 97945 -20- ^342214 或2個取代基，選自羥基、函基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、 (2-6C)快基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷 氧基、（3-6C)環烷氧基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、（1-6C) 烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯 基、（2-6C)烷醯基、胺基、（1-6C)烷胺基 '二-[(1-6C)烷基]胺基、 鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、 氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及 二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基。
Qb為苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡啶并[l，2-a]咪唑 基、嘍二唑基、噚唑基或異呤唑基，且Qb可視情況帶有1 或2個取代基，選自羥基、氟基、氣基、甲基、乙基、異丙 基、甲氧基、乙氧基、甲氧羰基及乙氧羰基。
Ri與R2各獨立選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基及（2-6C)炔基； 心與r2各獨立選自氫與（1-6C)烷基。 心與R2為氫。 本發明之特定新穎化合物包括例如式I醯胺衍生物或其 藥學上可接受之鹽，其中： ⑻ Qa為苯基或雜芳基，且Qa可視情況帶有1或2個取代 基，選自羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、胺基、（1-6C)烷基、 (2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C) 烷基]胺基及（1-6C)烷氧羰基；
Qb為苯基、雜芳基或雜環基，且Qb可視情況帶有1或2個取 代基，選自羥基、鹵基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 (3-6C)環烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（3-6C) 97945 -21 - 1342214 環烷氧基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、（1-6C)烷氧羰 基' N-(1-6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、 (2-6C)烷醯基、胺基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、鹵 基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烧基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰 基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二 -[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基，且心與化為氫。
(b) Qa為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基或嗒啡基，且Qa 可視情況帶有1或2個取代基，選自羥基、齒基、三氟曱基、 氰基、胺基' (1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧 基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基及（1-6C)烷氧羰基；
Qb為苯基、吡啶基、嘍唑基、呋喃基、吡啶并[l，2-a]咪唑基、 p塞二吐基、崎。坐基、異p号嗤基、六氫P比咬基、六氫P比啡基 或四氫吡咯基，且Qb可視情況帶有1或2個取代基，選自羥 基、鹵基、（1-6C)烷基' (2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、 (3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（3-6C)環烷氧基、（3-6C) 環烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺 甲醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（2-6C)烷醯基、胺基、 (1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、鹵基-(1-6C)烷基、羥基 -(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基 -(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基 -(1-6C)烷基，且心與^為氫。 (c) Qa為苯基，其視情況帶有1或2個選自鹵基、（1-6C)烷基 及（1-6C)烷氧基之取代基；Qb為苯基、吡啶基、嘧唑基、呋 喃基、p比咬并[1，24]咪σ坐基、P塞二。坐基、吟。坐基或異17号嗤基， 97945 -22- 1342214 且Qb可視情況帶有1或2個取代基，選自羥基、鹵基、（1-6C) ^ 烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷氧基、（3-6C)環烷氧基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷 氧基、羧基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、胺基、（1-6C)烷胺基、
二-[(1-6C)烷基]胺基、鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基' (1-6C) 烷氡基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基，且心與 ⑼Qa為笨基，其視情況帶有1或2個取代基，選自氟基、 氣基、甲基及曱氧基；Qb為苯基、s比咬基、p塞唾基、吱味 基、吡啶并[l，2-a]咪唑基、嘍二唑基、呤唑基或異呤唑基， 且Qb可視情沉帶有1或2個取代基，選自羥基、氟基、氣基' 甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧羰基及乙氧 羰基，且R!與R2為氫。 本發明之特定較佳化合物係為例如：- 3_{[4-(节氧基）笨甲醞基]胺基}_N_環丙基斗甲基苯甲醯胺； 卞氧基）笨甲醞基]胺基卜N_環丙基_4_甲基苯曱醯胺； 4_(下氧基）-N-{5-[(環丙胺基）羰基]_2_甲基苯基卜3_甲基笨甲 酿胺； 4_(下氧基）-3-氟-N-{5-[(環丙胺基）缓基]·2_甲基笨基丨苯甲醯 胺； 4 (下氧基）-3-氣-Ν-{5-[(環丙胺基）羰基]_2_甲基笨基}苯甲醯 胺； 97945 •23- 1342214 N-環丙基-4-甲基-3-{[4-(ρ比咬-2-基甲氧基）苯甲酿基]胺基）笨 甲醯胺； N-環丙基-4-曱基-3-{[4-(1，3->»塞吐-4-基甲氧基）笨甲酿基]胺 基）苯甲醯胺； Ν-環丙基-4-甲基·3-{[4-(峨啶-3-基甲氧基）笨甲醯基]胺基} 苯曱醯胺； Ν-環丙基-4-甲基-3-({4-[(5-甲基異噚唑-3-基）甲氧基]笨甲酿 基}胺基）苯甲醯胺； Μ{4-[(5-氣基-1，2,3-嘍二唑-4-基）甲氧基]苯甲醯基}胺基）_Ν· 環丙基-4-甲基苯甲醯胺； Ν-環丙基-3-{[4十米唑并[l，2-a]吡啶-2-基曱氧基）笨甲醯基]胺 基）-4-甲基笨曱醯胺； N-環丙基-4-甲基-3-({4-[(2-甲基-1,3-嘧唑-4-基）甲氧基]笨甲 醯基}胺基）苯甲醯胺； N-環丙基-3-({4_[(3,5-二曱基異咩唑-4-基）甲氧基]笨甲醯基} 胺基）-4-甲基笨甲酿胺； N-環丙基-4-曱基-3-{[4-(l，2,5-嘧二唑-3-基曱氧基）笨甲醯基] 胺基）苯甲醯胺； 5-({4-[({5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基笨基}胺基）羰基]笨氧基} 曱基）-2-咬喃甲酸甲醋； 3- ({4-[(2-氣基-1，3-嘍唑-5-基）甲氧基]苯甲醯基}胺基)-N-環丙 基-4-甲基苯甲醯胺； 4- (羊氧基)-N-{5-[(環丙胺基）擬基]-2-曱基苯基}-3-甲氧基笨 甲醯胺； • 24- 97945 1342214 N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯基}-3-甲氧基-4-(吡啶-2-基 甲氧基）苯甲醯胺； Ν·{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基笨基}-3-曱氧基-4-(1,3-嘧唑-4- 基甲氧基）苯甲醯胺； N-環丙基-4-曱基-3-{[3-曱基-4七比咬-2-基曱氧基）苯甲酿基] 胺基}笨甲醯胺； N-環丙基-4-甲基-3-{[3-曱基-4-(1,3-違嗤-4-基甲氧基）苯甲醯
基]胺基}苯甲醯胺； N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基笨基}-3-氟基-4-(吡啶-2-基甲 氧基）笨甲醯胺； N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基笨基}-3-氟基-4-[(2-甲基-1,3-嘧 唑-4-基）甲氧基]苯甲醯胺； N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯基卜4-[(3,5-二甲基異哼唑-4-基）曱氡基]-3-氟基笨甲醯胺；
队{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯基}-3-氟基-4-(1，2,5-嘍二唑 -3-基甲氧基）苯甲醯胺； N-環丙基-4-曱基-3-{[3-(1，3-<»塞峻-4-基甲氧基）苯甲醢基]胺 基}笨甲醯胺； N-環丙基-4-曱基-3-{[3-[(2-甲基-1,3-嘍唑-4-基）甲氧基]苯曱 酿基}胺基）苯甲醯胺； N·環丙基斗甲基-3-{[3-(吡啶-2-基甲氧基）苯曱醯基]胺基）苯 甲醯胺； Ν·{5·[(環丙胺基）羰基]-2-曱基笨基}-3-氟基-4-(1,3-嘧唑-4-基 甲氧基）笨甲醯胺； 97945 •25· 1342214 N_環丙基·4·甲基-3-({3·甲基-4-[(2-甲基-1，3-嘧唑-4-基）甲氧 基]笨甲酿基}胺基）苯甲醯胺； N-{5-[(環丙胺基）羰基]_2_甲基苯基}-4-[(3,5-二甲基異嘮唑·4_ · 基）甲氧基]-3-甲基笨甲醯胺； . Ν-環丙基斗甲基_3·{[3_曱基-‘(up塞二唑_3_基曱氧基）苯 曱醯基]胺基）苯甲醯胺； 5_(+[({5-[(環丙胺基）叛基]_2-甲基苯基}胺基）羰基]·2·甲基 笨氧基}曱基）-2-呋喃甲酸甲酯； 3-氣-N-{5-[(環丙胺基）幾基]-2-甲基笨基}-4-(吡啶-2-基甲氧 % 基）笨甲醯胺； 3-氣-N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯基}-4-(1，3-嘍唑-4-基甲 氧基）笨甲醢胺； N-環丙基-3-({3-[(3,5-二甲基異嘮唑-4-基）甲氧基]苯甲醯基} 胺基）-4-甲基笨曱醯胺；
N-ί哀丙基-4-甲基-3-{[3-(1，2,5-ρ塞二。坐-3-基甲氧基）笨ψ酿基] 胺基}笨甲醯胺； 3_({3-[(2-氣基·1，3-嘧唑-5-基）甲氧基]苯甲醯基}胺基）-Ν-環丙 基-4-甲基苯甲醯胺； Ν-{5·[(環丙胺基）羰基]-2-甲基笨基}-3-氟基-4-(咪唑并[l，2-a] 吡啶-2-基甲氧基）苯甲醯胺； N-環丙基-3-({4-[(4-甲氧基吡啶-2-基）甲氧基]苯甲醯基}胺 基）-4-曱基苯甲醯胺； N-環丙基-4-甲基-3-{[4-(l-吡啶-2-基乙氧基）苯曱醯基]胺基） 笨甲醯胺； 97945 •26· 1342214 N-環丙基-3-({3-[(4-曱氧基吡啶-2-基）甲氧基]苯甲醯基}胺 基）_4_甲基苯甲酿胺； N-環丙基-3-[(4-{[5-(羥曱基）吡啶-2-基]曱氧基}笨曱醯基）胺 基]-4-曱基笨曱酿胺； N-環丙基-3-[(4-{[5-(l-經基-1-甲基乙基风啶-2-基]甲氧基}笨 甲醯基）胺基H-曱基笨甲醯胺； N_環丙基-3·{[4-({5-[(異丙基胺基）甲基 >比啶_2-基}曱氡基）笨 曱醯基]胺基}-4-甲基苯甲醯胺；
Ν-環丙基-3-{[4-({5-[(二甲胺基）甲基]，比啶-2-基}甲氧基）笨曱 酿基]胺基}^-4-甲基笨甲酿胺； 6-({4-[({5-[(環丙胺基）幾基]-2-曱基苯基}胺基）幾基]苯氧基} 甲基）菸鹼酸曱酯； N-環丙基-3-{[4-({5-[2-(二甲胺基）乙氧基]峨啶-2-基}曱氧基） 笨甲醯基]胺基}-4-曱基苯曱醯胺；
N-環丙基-3-[(4-{[5-(l，3-二氧伍圜-2-基甲氧基）峨啶-2-基甲氧 基}苯甲醯基）胺基]-4-曱基苯甲醯胺； N-環丙基·3-({4-[(5-羥基吡啶-2-基）甲氧基]苯甲醯基}胺 基）-4-曱基苯曱醯胺； 6-({4-[({5-[(環丙胺基）艘基]-2-曱基笨基}胺基）缓基]苯氧基} 曱基）吼啶-2-羧酸甲酯； N-環丙基-3-[(4-{[6·(羥曱基）吡啶-2-基]甲氧基}苯甲醯基）胺 基]-4-甲基苯甲醯胺； Ν-環丙基-3-[(4-{[6-(卜羥基-1-曱基乙基）吡啶-2-基]曱氧基}苯 甲醯基）胺基]-4-甲基苯甲醯胺； 97945 -27- N-環丙基-3-({4-[(6-{[2-(二乙胺基）乙氧基]甲基}峨啶_2_基）甲 氧基]笨曱醯基}胺基）-4-曱基笨甲醯胺； N-環丙基-3-({4-[(6-{[2-(二曱胺基）乙氧基]曱基比啶_2_基）甲 氧基]笨甲醯基}胺基）-4-曱基苯曱醯胺； N-環丙基斗曱基-3-( {4-[(1-氧化吡啶基）甲氧基]苯曱醯基} 胺基）笨曱醯胺； N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基笨基卜2-(咪嗅并[l，2-a]吡啶_2· 基曱氧基）嘧啶-5-羧醯胺； N-{5-[(環丙胺基）幾基]-2-曱基笨基卜2-(1,3-塞唑-2-基曱氧基） 嘧啶-5-羧醯胺； N-{5-[(環丙胺基）幾基]-2-曱基苯基}-2-(嘧啶-2-基曱氧基）嘴 咬-5-繞醯胺； N-{5_[(環丙胺基）羰基]-2-曱基苯基}·2-[(1-甲基-1H·^嗤_2_ 基）甲氧基]嘧啶-5-羧醯胺； N-{5-[(環丙胺基）幾基]-2-曱基苯基}·2-[(ΐ，5-二甲基·ιη-ρ比b坐 -3-基）甲氧基]嘧啶_5_羧醯胺； [(環丙胺基）羰基]-2-曱基笨基}-2-[(1，3-二甲基_1Η_Ρ比唆 -5-基）甲氧基]嘧啶_5·羧醯胺； Ν-{5-[(環丙胺基）幾基]-2-曱基苯基}-2-[(3-甲基ρ比咬_2-基）甲 氧基]嘧啶-5-羧醯胺； Ν」5·[(環丙胺基）幾基]-2-甲基苯基}-2-[(1-甲基-1Η_苯并„米嗤 -2-基）甲氧基]嘧啶-5-羧醯胺； Ν~{5·[(環丙胺基）幾基]-2-曱基苯基}-2-(異喹啉+基甲氧基） 咬-5-羧醯胺； 97945 -28- 1342214 N-(5·[(環丙胺基）幾基]-2-甲基苯基}-2十奎啉-2-基甲氧基）痛 咬-5-叛酿胺； Λ 2-(U-笨并嘍唑-2-基甲氧基）_N_{5_[(環丙胺基）羰基]·2·甲基 -苯基}嘧啶-5-羧醯胺； » Ν_{5-[(環丙胺基）幾基]-2-甲基苯基比啶-2·基乙氧基） 嘧啶-5-鲮醯胺； Ν_{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯基}-2-(1，3-嘧唑-4-基甲氧基） 嘧啶-5-羧醯胺； Ν_{5-[(環丙胺基）羰基]-2-曱基笨基}-2-(吡啶-2-基曱氧基）嘴 % 咬-5-叛酿胺； Ν-環丙基-3-({4-[(5-環丙基-U，4-v塞二唑-2-基）曱氧基]苯曱醯 基}胺基）-4-曱基苯甲醯胺； N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-曱基苯基}-6-(吡啶-2·基甲氧基）菸 驗醯胺；
N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-曱基苯基卜5-(吡啶-2-基曱氧基）吡 畊-2-羧醯胺； 3_({4-[(6-溴基毗啶-2-基）甲氧基]苯甲醯基}胺基）-N-環丙基 -4-曱基笨曱醯胺； N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-曱基苯基}-3,5-二氟-4-(吡啶-2-基甲 氧基）笨甲醯胺； N-環丙基-4-曱基-3-({4-[(6-甲基吡啶-2-基）甲氧基]苯曱醯基} 胺基）苯曱醯胺； N-環丙基-4-曱基-3-({4-[(3-甲基吡啶-2-基）甲氧基]苯甲醯基} 胺基）苯甲醯胺； 97945 -29· 1342214 N-環丙基-4-曱基-3-{[4-(嘧啶-2-基曱氧基）苯曱醯基]胺基} 笨笮醯胺； N-環丙基-4-甲基-3-{[4-(嗒啩-3-基甲氧基）苯曱醯基]胺基} 笨甲醯胺； N-環丙基-3-{[4-({6-[(2-甲氧基乙基）胺基]17比啶_2_基丨甲氧基） 本甲酿基]胺基}-4-甲基笨甲酿胺； N-環丙基-3-({4-[(6-{[2仁甲胺基）乙基]胺基风啶_2_基）甲氧 基]本甲酿基}胺基）-4-甲基笨甲酿胺； 5-(芊氧基>N-{5-[(環丙胺基）羰基]_2_甲基苯基卜比啶_2•羧醢 胺； N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯基卜5-(吡啶-2-基甲氧基）吡 啶-2-羧醞胺；及 N_環丙基斗甲基-3_[(4·{[4-(甲磺醯基）苄基]氧基}苯f醯基） 胺基]苯甲酿胺； 或其藥學上可接受之鹽。 式I化合物或其藥學上可接受之鹽可藉已知可應用於製 備化學上相關化合物之任何方法製成。適當方法係藉由例 在W〇〇〇/07980尹所說明者。此種方法當用以製備新賴式I 化合物時’係被提供作為本發明之進—步㈣，且_由 下述代表性變型方法說明…除非另有述及，否則J、 :可3=具有前文所定義之任何意義。必須之起始、 错由有機化學之標準程序獲得。此種起始物質之製備 ’’ ’、下述代表性變型方法私 述。或者H 並於隨文所附之實例中描 須之起始物質可藉由類似所說明之程序獲得，
9794S -30- 1342214 其係在有機化學師之一般技術範圍内。 ()弋1化。物或其藥學上可接受之鹽可經由使笨曱 酸或其活化衍生物
H2N—<] 與式III胺
III 於仏準酿胺鍵結形成條件下反應而製成，其中、Qb、Ri 及R2均如前文定義，且其中任何宫能基係視情況經保護， 並且： (0移除任何保護基；及 (ii)視情況形成藥學上可接受之鹽。 文之適g活化衍生物為例如函化醒，例如藉由酸與
‘，，、機酸氣化物例如二氣化亞硫醯之反應所形成之氣化醒； 混合針’例如藉由酸與氣甲㈣譬如氣甲酸異丁醋之反應 y成之if，活性酿，例如藉由酸與紛譬如五I基盼，醋 。如一氟醋馱五氟苯酯，或醇譬如N_羥基笨并三唑之反應 斤/成之S曰，醯基疊氮化物，例如藉由酸與疊氮化物譬如 疊氮化二笨基磷醯之反應所形成之疊氮化物；醯基氰化 物例如藉由酸與氛化物譬如氛化二乙基碌酿之反應所形 成之氰化物；或醆與碳化二亞胺譬如二環己基碳化二亞胺 之反應產物。 97945 -31 - 1342214 此反應較佳係於適當驗存在下進行，例如驗金屬或驗土 金屬碳酸鹽、烧氧化物'氫氧化物或氫化物，例如碳酸納、 碳酸卸、乙賴、謂_ '聽钱、氫氧⑽' 氣化納 或氫化鉀，或有機金屬鹼，譬如烷基鋰，例如正丁基·經， 或二烷胺基鋰，例如鋰二異丙基胺，或例如有機胺鹼，例 如口比唆、2,6-二曱基，比咬、三甲基峨咬、4_二甲胺基吼咬、 三乙胺、嗎福琳或二氮雙環并[5‘4.G]十—_7_稀。反應較佳亦 在適當惰性溶劑或稀釋劑中，例如四氫呋喃、二氣甲烷、 1，2-二甲氧基6烧、N，N_二曱基f醯胺、n，n_二甲基乙酿胺、 N-甲基四氫吡咯-2-酮 '二甲亞颯或丙酮，且於溫度在例如 至150C之範圍内，合宜地在於或接近環境溫度下進行。 碳化二亞胺偶合試劑典型上係於有機溶劑（較佳為無水 極性非質子性有機溶劑）存在下，在非極端溫度例如在_ι〇 至40°C之區域，典型上在約2〇°c之環境溫度下使用。 保護基一般可選自文獻中所述或熟練化學師所已知為適 合用於保s蒦討論中基團之任何基團，並可藉習用方法弓丨 進。保護基可藉由如文獻中所述或熟練化學師所已知為適 合移除討論中之保護基之任何合宜方法移除，此種方法係 經選擇，以在分子中別處基團之最低限度干擾下，達成保 護基之移除。 為了方便起見，保護基之特殊實例係示於下文，其中 ”低碳”，如在例如低碳烷基中，係表示其所施用之基團較 佳係具有Μ個碳原子。應明瞭的是，此等實例並非毫無遺 漏的。其中保護基移除方法之特殊實例係示於下文，其係 97945 •32- 1342214 同樣地並非毫無遺漏。未明確指出之保護基與去除保護方， 法之使用，當然係在本發明之範圍内。 羧基保濩基可為可形成酯之脂族或芳基脂族醇或可形成 醋之碎院醇（該醇或矽烷醇較佳係含有i_2〇個碳原子）之殘 · 基。羧基保護基之實例包括直鏈或分枝鏈（M2C)烷基（例如 異丙基、第三-丁基）；低碳烷氧基低碳烷基（例如甲氧基甲 基、乙氧基曱基、異丁氧基曱基）；低碳脂族醯氧基低碳烷 基（例如乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、丁醯基氧基甲基' 二甲基乙醯基氧基甲基）；低碳烷氧基羰基氧基低碳烷基$ (例如1-甲氧羰基氧基乙基、丨_乙氧羰基氧基乙基）；芳基低 碳烷基（例如芊基 '對-甲氧基芊基、鄰_硕基苄基、對_確基 卞基、二苯曱基及酞基）；三（低碳烷基）石夕烷基（例如三甲基 矽烷基與第三·丁基二曱基矽烷基）；三（低碳烷基）矽烷基低 碳烷基（例如三甲基矽烷基乙基）；及（2_6C)烯基（例如烯丙基 與乙稀基乙基）。特別適於羧基保護基移除之方法，包括例 如以酸、鹼、金屬或酵素方式催化之水解作用。 羥基保護基之實例包括低碳烷基（例如第 三-丁 基)、低碳薦 烯基（例如烯丙基）；低碳烷醯基（例如乙醯基）；低碳烷氧基 幾基（例如第三-丁氧羰基）；低碳烯基氧基羰基（例如烯丙氧 基羰基）；芳基低碳烷氧基羰基（例如苯甲醯氧基羰基、對_ 曱氧基苄氧羰基、鄰-硝基芊基氧基羰基、對-硝基苄氧幾 ， 基）；三低碳烷基矽烷基（例如三曱基矽烷基、第三_丁基二 甲基石夕烧基）及芳基低碳烧基（例如爷基）。 胺基保護基之實例包括甲醯基、芳烷基（例如苄基與經取 97945 •33· 1342214 代之芊基、對-甲氧基芊基、硝基芊基及2,4-二甲氧基芊基， 以及三笨曱基）；二-對-對甲氧苯基甲基與呋喃基甲基；低 碳烷氧基羰基（例如第三丁氧羰基）；低碳烯基氧基羰基（例 如烯丙氧基羰基）；芳基低碳烷氧基羰基（例如苄氧羰基、 對·甲氧基芊氧羰基、鄰-端基苄基氧基羰基、對-瑞基字氧 羰基；三烧基石夕烧基（例如三甲基石夕烧基與第三-丁基二甲 基矽烷基）；亞烷基（例如亞甲基）；笨亞曱基及經取代之苯 亞曱基。
適於超基與胺基保遵基移除之方法，包括例如對於譬如 對-硝基节氧幾基之基團，係以酸、驗、金屬或酵素方式催 化之水解作用’對於譬如芊基之基團，為氫化作用，及對 於譬如鄰-确基苄基氧基羰基之基團，為光解方式。 關於反應條件與試劑之一般指示，讀者可參閱高等有機 化學，第 4 版，Jerry March，由 John Wiley & Sons 出版，1992。關於保 護基之一般指示，讀者可參閱有機合成之保護基，第3版 Green 與 Wuts，由 John Wiley & Sons 出版。 式II苯甲酸可藉由其相應酯 經由使式IV酸，其中Qa、Qb、 如前文定義之活化衍生物 R2 p Qb――〇-Qa^( 、 0-H Ri
之分裂而製成，該酯依次可 Rl及汉2均如前文定義，或其 與式V苯胺 97945 -34-
IV 1342214
co2r 其中R為例如低碳烧基或字基’在如前文定義之適當酿胺 鍵結形成條件下反應而製成。 典型條件包括使式IV化合物之羧基活化，例如經由以鹵 基試劑（例如氣化草醯）處理，以在有機溶劑中，於環境溫 度下形成函化醯，然後，使經活化之化合物與式V笨胺反 應。任何宫能基係按需要經保護並去除保護。 (b)式I化合物或其藥學上可接受之鹽，可經由使如前文定 義之式IV酸或其活化衍生物
與式VI苯胺
在如前文定義之標準醯胺鍵結形成條件 中Qa、Qb、Ri及Rz均如前文定義，且其 條件下反應而製成，其 且其中任何官能基係視 情況經保護，並且： (i) 移除任何保護基； (ii) 視情況形成藥學上可接受 里 97945 •35· 1342214 式νι笨胺可使用習用程序，譬如於實例中所說明者，藉 由其相應硝基化合物之還原作用而製成。典型之反應條件 包括於觸媒（例如鈀/碳）存在下，在有機溶劑（較佳為極性 質子性溶劑）存在下，使用曱酸銨或氫氣，較佳係伴隨著加 熱，例如至約60°C。任何官能基係按需要經保護並去除保 護。 ⑹式I化合物，其中於Qa或Qb上之取代基為（1-6C)烷氡基或 經取代之（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基或 經取代之（1-6C)烧胺基’可合宜地於如前文所定義之適當驗 存在下，藉由式I醯胺衍生物之烷基化而製成，其中在^ 或Qb上之取代基為羥基或胺基，按適當方式而定。 此反應較佳係於適當惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，例 如南化溶劑譬如二氣甲烷、氣仿或四氣化碳，醚譬如四氫 呋喃或1，4-二氧陸圜，芳族溶劑譬如曱苯，或偶極性非質子 性溶劑譬如N，N-二甲基甲醯胺、n，N-二甲基乙醯胺、N_甲基 四氫吡咯-2-酮或二甲亞砜。反應係合宜地於溫度在例如1〇 至150°C之範圍内，較佳在20至80°C之範圍内進行。 適當烧基化劑為例如此項技藝中已知之任何作用劑，以 在如前文所定義之適當鹼存在下，用於使羥基烷基化成烷 氧基或經取代之烷氧基，或使巯基烷基化成烷硫基，或使 胺基烷基化成烷胺基或經取代之烷胺基，或使羥基烷基化 成雜環基氧基，例如烷基或經取代之烷基自化物，例如 (1-6C)烧基氯化物、漠化物或埃化物，或經取代之⑴叱膝基 氯化物、溴化物或碘化物，或雜環基氣化物、溴化物或碘 97945 • 36· 化物。 (d) 式I化合物，其中於仏或仏上之取代基為（uc)烷醯胺基 或經取代之（2-6C)烷醯胺基，可藉由式i化合物之醯化作用製 成’其中於Qa4Qb上之取代基為胺基。 適當醯化劑為例如此項技藝中已知使胺基醯化成醯基胺 基之任何作用劑，例如_化醯，例如（1_6C)烷醯基氣化物或 >臭化物’合宜地於如前文所定義之適當鹼存在下，烷酸酐 或混合酐，例如（1-6C)烷酸酐，譬如醋酸酐，或藉由烷酸與 (1-6C)燒氧截基鹵化物例如（1_6C)烷氧羰基氣化物之反應所 形成之混合酐，於如前文所定義之適當鹼存在下。一般而 言，酿化作用係在如前文所定義之適當惰性溶劑或稀釋劑 中，且於溫度在例如-30至120°C之範圍内，合宜地在於或接 近環境溫度下進行》 (e) 式1化合物，其中於Qb上之取代基為（1-6C)烷磺醯基胺 基，可藉由式I化合物，其中於Qb上之取代基為胺基，與 (1-6C)院續酸或其活化衍生物之反應而製成。 (1-6C)院續酸之適當活化衍生物為例如院續醯基鹵化 物’例如藉由磺酸與無機酸氣化物例如二氣化亞硫醯之反 應所形成之氣化烷磺醯。此反應較佳係於如前文所定義之 適當驗特別是吡啶存在下，且在如前文所定義之適當惰性 溶劑或稀釋劑特別是二氣甲烷中進行。 (0式1化合物，其中於Qa或Qb上之取代基為胺基-(i_6C)烷 基、（1-6C)炫胺基-(i_6C)烧基、二-[(1-6(3)¾ 基]胺基-(1-6C)炫基， 可藉由式I化合物’其中於(^上之取代基為式_(1_6C)次烷基 97945 -37- 1342214 -z基團，其中z為可置換基團，與適當胺之反應而製成。 適當可置換基團Z為例如齒基，譬如氟基、氣基或漠基， (1-6C)烷磺醯基氧基，譬如曱烷磺醯基氧基’或芳基磺醯基 氧基’譬如4-甲苯磺醯氧基。 反應係合宜地於如前文所定義之適當鹼存在下，且於如 前文所定義之適當惰性稀釋劑或載劑存在下進行。反應係 合宜地於溫度在1〇至酿之範圍内，較佳為在於或接近5〇 °C下進行》 ⑻式I化合物，其中於Qa或Qb上之取代基為胺基，可藉由 式I化合物之還原而製成，纟中於仏或⑶上之取代基為硝 基。 ,、反應條件包括於觸媒存在下，例如金屬觸媒，譬如 把/¼，使用甲Sit録或氫氣。或者，可進行溶解金屬還原作 用，例如於酸存在下，例如無機或有機酸，譬如鹽酸、氮 演酸、硫酸或醋酸’使用鐵。反應係合宜地於有機溶劑（較 佳為極性質子性溶劑）存在下，且較佳係伴隨著加熱進行， 例如至約6(TC。任何官能基係、按需要經保護並去除保護。 下列生物學檢測與實例係用以說明本發明。 生物李檢谢 下列檢測可用以度量式j化合物之p38激酶抑制、娜抑制 及抗關節炎作用： 薄·趙外酵素檢測 評估待測化合物抑制酵素㈣激酶之能力。測定待測化合 物針對酵素之各P如與柳異構重組物之活性。 97945 -38- 1342214
使人類重組MKK6 (基因銀行收受號碼G1209672)自影像 (Image)無性繁殖系 45578 (Genomics, 1996, M，151)單離，並用以 在pGEX載體中，使用類似由J. Han等人，生物化學期刊，1996, 271.2886-2891所揭示之程序，產生呈GST融合蛋白質形式之 蛋白質。使ρ38 α (基因銀行收受號碼G529039)與p38冷（基因 銀行收受號碼G1469305)藉由人類類淋巴胚細胞cDNA (基因 銀行收受號碼GM1416)與人類胎兒腦部cDNA [使用Gibco上 標cDNA合成套件，自mRNA (Clontech，目錄編號6525-1)合成] 之PCR放大而單離，個別使用關於人類ρ38α與p38yS基因之 5’與3·末端所設計之募核苷酸，使用類似由J. Han等人， Biochimica et Biophvsica Acta, 1995,1265,224-227 與 Υ· Jiang 等人，生 物化學期刊,1996, 271, 17920-17926所述之程序。
兩種p38蛋白質異構重組物係在PET載體中表現於大腸桿 菌内。人類重組ρ38 α與p38 /3異構重組物係以5'c-myc，6His標 記之蛋白質產生。使用標準擬案，使MKK6與p38蛋白質兩 者純化：GST MKK6係使用谷胱甘肽瓊脂糖管柱純化，而p38 蛋白質係使用鎳螯合物管柱純化。 在使用之前，使p38酵素於30°C下，經由與MKK6 —起培 養3小時而被活化。使未經活化之大腸桿菌所表現之MKK6 保有足夠活性，以使p38之兩種異構重組物充分活化。對於 ρ38α，活化作用培養物包含ρ38α (50微升，10毫克/毫升）、 ΜΚΚ6 (5微升，12毫克/毫升）、"激酶緩衝劑” [550微升；pH 7.4 緩衝劑，包含 Tris HC1 (50 mM)、EGTA (0.1 mM)、正釩酸鈉（0.1 mM) 及 /3-酼基乙醇（0.1%)]、Mg [75 微升，100 mM Mg(OCOCH3)2]及 97945 • 39· 1342214 ATP (75微升，1 mM)。對於p38沒之活化作用培養物係類似上 述，惟含有P38/3酵素（82微升，在3.05毫克/毫升下）與518微 升”激酶緩衝劑"。ρ38α與p38/3活化作用培養物係無論是剛 製成使用，或分成數液份並於-80°C下儲存。 使待測化合物增溶於DMSO (10 mM)中，並將DMSO中之1 : 3 連續稀釋液在聚丙烯板（Costar 3365)中進行。然後，將化合 物稀釋液在''激酶緩衝劑"中，以1 : 10稀釋，並將10微升轉 移至微滴定檢測板（Costar3596)中。對照井含有10微升（在激 酶緩衝劑中之1 : 10稀釋液）DMS0。接著，添加"激酶檢測 混合物"[30微升；包含髓磷脂鹼性蛋白質（Sigma M-1891 ; 0.5 毫升在"激酶緩衝劑"中之6.66毫克/毫升溶液）、經活化之 ρ38 α酵素（3.8微升）及”激酶緩衝劑"(2.55毫升）]。於各板上之 對照井無論是含有上述”激酶檢測混合物”(η=6複製），或是 含有”激酶檢測混合物”，其中經活化之ρ38酵素係被激酶緩 衝劑（η=6複製）置換。然後，將''經標識之ΑΤΡ"添加至所有 井[10 微升；包含 50 μΜΑΤΡ、5 /zCi33PATP(Amersham國際目錄 編號 AH9968)及50mMMg(OCOCH3)2]中。對於 p38/3，係將23 微升經活化之p38 /3酵素與”激酶緩衝劑"(2.53毫升）包含在 ”激酶檢測混合物”中。待測化合物之最後濃度為2.4 /zM-0.001 //Μ (n=2複製）。將微滴定板於環境溫度下培養（且溫和 攪拌）60分鐘，並藉由添加20%三氣醋酸（TCA)(50微升）使反 應停止。使用Packard Filtermate採集器（2% TCA洗液），於慮板 (PerkinElmer 6005174)上捕獲蛋白質沉澱物，然後，使其乾燥 過夜，並將 25 微升 MICROSCINT 0 (Packard 06013611)添加至各 -40- 97945 1342214 井中。將板於Top Count閃爍計數器上計數。劑量回應曲線係 使用自用之自動化數據分析套裝軟體與Origin曲線吻合套 裝軟體而產生。
活體外細胞系檢測 (i)PBMC 待測化合物抑制TNFa生產之能力，係利用人類末梢血液 單核細胞評估，當以脂多糖（LPS)刺激時，該細胞會合成並 分泌TNF α。 末梢血液單核細胞（PBMC)係自經肝燐脂化（10單位/毫升 肝素）人類血液，藉由密度離心（LymphoprepTM ; Nycomed)單 離。使單核細胞再懸浮於''培養基”[RPMI 1640培養基（Sigma R0883)，含有50單位/毫升青霉素、50微克/毫升鏈霉素及 2 mM麩醯胺，補充1%熱失活人類AB血清（Sigma H-1513)]中。 於20 mM之濃度下，使化合物增溶於DMSO中，在"培養基” 中稀釋成1 : 1〇〇，且連續稀釋液係在含有1% DMSO之”培養 基"中進行。將PBMC (2.2xl05個細胞，在160微升培養基中） 與20微升不同濃度之待測化合物（複製培養物）或含有 1% DMSO之20微升培養基（對照井），於37°C下，在潮濕 (5% C02/95%空氣）培養器（Coming 3595; 96井平底組織培養板） 中一起培養30分鐘。將已增溶於’’培養基"中之20微升脂多 糖[LPS大腸桿菌0111 : B4 (SigmaL-4130)，最後濃度0.1微克/ 毫升]添加至適當井中。將20微升培養基添加至"單獨培養 基"之對照井中。六個π單獨LPS "與六個"單獨培養基"對照 組係被包含在各96井板中。 97945 41 1342214 在最後濃度劑量範圍20 /Μ-0.0001 //Μ下，測試待測化合物 之TNFa抑制活性。各試驗包含已知TNFα抑制劑，意即 ρ38 ΜΑΡΚ 抑制劑，SB203580 (Lee，J.C.，等人，（1994) Nature 372 第 739-746頁）。將板在37°C下培養24小時（潮濕培養器），然後， 將100微升上層清液移離各井，並儲存於-8(TC下（96井圓底 板；Coming 3799)。TNFa含量係於各試樣中，使用人類TNFa ELISA (使用R&D系統成對抗體，MAB610與BAF210)測得》
%抑制=(單獨LPS -單獨培養基)-(試驗濃度-單獨培養基)x 1〇〇 (單獨LPS-單獨培養基） ㈤人類全血液 待測化合物抑制TNF α生產之能力，亦在人類全血液檢測 中評估。當以LPS刺激時，人類全血液會分泌TNFa。
從自願者獲得經肝燐脂化（10單位/毫升）之人類血液。將 160微升全血液添加至96井圓底板（Coming 3799)中。在10 mM 之濃度下，使化合物增溶於DMSO中，在”培養基"[RPMI 1640 培養基（Sigma)，含有50單位/毫升青霉素、50微克/毫升鏈 霉素及2 mM麩醯胺]中稀釋成1: 100，接著，於含有1% DMSO 之培養基中製成連續稀釋液。將20微升各試驗濃度添加至 適當井（三份複製培養物）（最後濃度劑量範圍10 ^-0.0001 //M)。將含有1% DMSO之20微升RPMI培養基添加至對照井 中〇 於37°C下，將板培養30分鐘（潮濕培養器），然後添加20 微升LPS (最後濃度10微克/毫升）。將培養基添加至對照井 中。六個"單獨LPS "與六個”單獨培養基"對照組係包含於 97945 -42- 1342214 各板上。一種已知TNF α合成/分泌抑制劑係被包含在各試 驗中。於37°C下，將板培養6小時（潮濕培養器）。使板離心 (2000rpm，歷經10分鐘），並移除80微升血漿，且於-80°C (Coming 3799板）下儲存。TNFa含量係藉由ELISA，使用得自 R&D系統之成對抗體（目錄編號MAB610與BAF210)度量。 活體内評估
待測化合物抑制TNFa活體内合成之能力，係在大白鼠脂 多糖（LPS)激發模式中評估。簡言之，在以LPS激發之前， 於適當時間點，使雌性WistarAlderley Park (AP)大白鼠（80-100 克）以口服方式服用化合物（100-0.3毫克/公斤，在20% DMSO (Sigma D-2650)/60% PEG 400 (Fisher Scientific P/3676/08)/20% 無菌去 離子化水中；每組5隻動物）。對照動物（每組10隻）僅服用 媒劑。以靜脈内方式（30微克，在0.2毫升無菌生理食鹽水 (Phoenix Pharma 公司）中）投予 LPS (LPS 大腸桿菌 0111: B4; Sigma L-4130)。將對照組以0.2毫升無菌生理食鹽水激發^ 60分鐘
後，自已麻醉動物獲得血液，並於環境溫度下培養2小時 後’使血清單離（Sarstedt血清分離器1毫升微試管，參考 41.1500.005) ’及離心分離。將血清試樣儲存於_8〇。(：下，然後， 藉由ELISA (R&D系統大白鼠xnF a Quantikine套件，目錄編號 SRTA00)測定TNFq：含量。％TNFa抑制係按以下計算而得 100 -[(經化合物處理-食鹽水對照組)/ LPS對照組-食鹽水對照組)x 10〇] 作為抗關節炎倒^試驗 化合物係在大白鼠鏈球菌細胞壁所引致之關節炎模式 (SCW)中測試活性[關於進一步資訊’參閱Carlson，R P.與 97945 .43- 1342214
Jacobsen, P.B. (1999)，在大白鼠中佐劑與鏈球菌細胞壁所引致 之關節炎之比較，在發炎之活體内模式，Morgan，D.W.與 Marshall 編著，L.A.，Birkhauser Verlag，Basel, Switzerland 中]。 簡言之，藉由關節内注射20微升無菌生理食鹽水中之5 微克鏈球菌細胞壁（Lee Labs, PG-PS 100P)至左腳踩中，使雌性 路易士大白鼠（160-180克）敏化。於3天後評估回應性，並將 動物隨機區分。於敏化作用（指定為第0天）21天後，藉由靜 脈内注射100微克sew (在500微升無菌生理食鹽水中）引致 關節炎。於無論是疾病開始前（-1天）或後（+1天），以口服方 式服用化合物（50-1毫克/公斤，每曰一次）(4毫升/公斤）（每 試驗組10隻動物；媒劑0.5% (w/v) HPMC與0.1% (w/v)聚花楸酸 酯80)。對照動物（n=10)僅接受媒劑。亦包含服用媒劑之"未 經引致，，對照動物（每組5隻動物）。將動物自_丨天起，以每 曰為基礎稱重，並自-1天起，以每日為基礎，使用游標尺 測徑器度量腳踩直徑。於第6天終止時，將左後肢移除，並 固定於10%福馬林中，供組織學評估。 雖然式I化合物之藥理學性質係如預期隨著結構變化而 改變，但一般而言，式I化合物在濃度低於丨下，獲得ρ38α 及/或ρ38 /3之超過50%抑制作用。在關於本發明所測試化合 物之有效劑量令，未發現任何生理學上無法令人接受之毒 性。 下表顯示關於根據本發明化合物之代表性選擇，以及當 於上文檢測中測試時，關於揭示於〇〇/〇798〇中之比較物 化合物X之IC5G數值： 97945 •44· 1342214 __人類全 4A >10 0.007 〇.〇7 001 0.52 0.006 〇14 0.007 0.30 0.059 1 8 0.Π !.7 比較物化合物X 5[ac] 5[e] 5[y] 5[z] 8 23[a] 根據本發明之另-方面，係、提供_種醫藥組合物，其包 含式1化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受 之稀釋劑或載劑《 根據本發明之另-方面，係提供_種用於治療藉由細胞 活素所媒介疾病之醫藥組合物，其包含式Μ合物或其藥學 上可接受之鹽’伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 本發明之組合物可呈適用於以下用途之形式，口服用途 …如作成片劑、旋劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、 礼化液、可分散粉末或顆粒m㈣丨）、局部用途（例 如作成士膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液)、藉 :及入投藥(例如作成細分粉末或液體氣溶膠)、藉吹入投藥 例如作成細分粉末）或非經腸投藥（例如作成無菌水性或 :由性溶液’供靜脈内、皮下、肌内或肌内服藥，或作成栓 劑’供直腸服藥）。 本發明之組合物可藉由習用程序，使用此項技藝中所習 。之習用醫藥賦形劑獲得。目此，欲供口服使用之組合物 可含有例如—或多種著色、增甜、端味及/或防腐劑。 併用-或多種賦形劑以製造單一劑型之活性成份之量， 97945 -45 - 1342214 將必須依待治療之宿主及特定投藥途徑而改變β例如，欲 供對人類口服投藥之配方，一般係含有例如0.5毫克至0.5克 活性劑，與適當且合宜量之賦形劑摻配，其可從全部組合 物重量之約5改變至約98百分比。 供治療或預防目的用之本發明式I化合物之劑量大小，當 然係依據所習知之醫樂原理’根據症狀之性質與嚴重性、 動物或病患之年齡與性別及投藥途徑而改變。 在式I化合物用於治療或預防目的中，一般係將其投藥， 以致使接受每公斤體重在例如0.5毫克至75毫克範圍内之 曰服劑量，若需要，則以分離劑量給予。一般而言，當採 用非經腸途徑時，將投予較低劑量。因此，例如對於靜脈 内投藥，一般將使用每公斤體重在例如〇·5毫克至3〇毫克範 圍内之劑量。同樣地，對於藉吸入投藥，將使用每公斤體 重在例如0.5毫克至25毫克範圍内之劑量。但是，口服投藥 為較佳，特別是以片劑形式。典型上，單位劑型將含有約^ 毫克至500毫克之本發明化合物。 根據本發明之另一方面，係提供式i化合物或其藥學上可 接受之鹽’供使用於藉由療法以治療人類或動物身體之方 學上可 學上可 之藥劑 根據本發明之另一方面，係提供式〖化合物或其藥 接受之鹽在藥劑製造上之用途。 ” 根據本發明之另一方面，係提供式丨化合物或其_ 接欠之鹽在用於治療藉由細胞活素所媒介醫療症并 製造上之用途β 97945 -46- 於進一步方面，本發明係提供一種治療藉由細胞活素所 媒介疾病或醫療症狀之方法，其包括對溫血動物投予有效 量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。 於進一步方面，本發明係提供一種治療藉由細胞活素所 媒介疾病或醫療症狀之方法，其包括對有需要之溫血動物 投予細胞活素抑制量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。 於進一步方面，本發明係提供一種治療藉由細胞活素之 生產或作用所媒介疾病或醫療症狀之方法，其包括對有需 要之溫血動物投予細胞活素抑制量之式丨化合物或其藥學 上可接受之鹽。 於本發明上之進一步方面，係提供—種在有需要之溫血 動物中抑制細胞活素生產或作用之方法，其係投予p38激酶 抑制量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。 於進一步方面，本發明係提供式丨化合物或其藥學上可接 受之鹽在藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療藉由 TNF、IL-1、IL-6或IL-8所媒介之疾病或醫療症狀。 於進一步方面，本發明係提供一種治療藉由' ^、 IL-6或IL-8所媒介疾病或醫療症狀之方法，其包括對溫血動 物投予有效量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。 於進一步方面，本發明係提供式丨化合物或其藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療藉由警 所媒介之疾病或醫療症狀。 於進-步方面’本發明係提供一種治療曹藉由所媒介 疾病或醫療症狀之方法，其包括對溫血動物投予有效量之 97945 -47- 1342214 式i化合物或其藥學上可接受之鹽。 於進步方面，本發明係提供式ί化合物或其藥學上可接 丈之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制、 IL-l、IL-6 或 IL-8。 於進一步方面，本發明係提供一種抑制TNp、IL1、il_6 或IL-8之方法，其包括對溫血動物投予有效量之式〗化合物 或其藥學上可接受之鹽。 於進一步方面，本發明係提供式丨化合物或其藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制_。 於進一步方面，本發明係提供一種抑制1>41?之方法，其 包括對溫血動物投予有效量之式I化合物或其藥學上可接 受之鹽。 ^於進一步方面，本發明係提供式I化合物或其藥學上可接 又之鹽，於藥劑之製造上，用於治療藉由P38激酶所媒介之 疾病或醫療症狀。 八；進步方面，本發明係提供一種治療藉由p38激酶所媒 疾病或醫療症狀之方法，其包括對溫血動物投予有效量 之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。 成於進一步方面’本發明係提供式丨化合物或其藥學上可接 It鹽於藥劑製造上之用途’該藥劑係用於產生P38激酶抑 之於進一步方面，本發明係提供—種提供p38激酶抑制 方去’其包括對溫血動物投予有效量之式工化合 學上可接受之鹽。 4 97945 • 48- 1342214 於進一步方面，本發明係提供式i化合物或其藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用途’該筚 》辨劑係用於治療風濕性關 節炎、氣喘、慢性阻塞肺病、炎性腸疾病、多發性硬化、 後天免疫不全症候群、敗血性休克、鬱血性心衰竭、絕血 性心臟疾病或牛皮癬。
於進一步方面，树明係提供一種治療風濕性關節炎、 氣喘、慢性阻塞肺病、炎性腸疾病、多發性硬化、後天免 疫不全症候群、敗錢休克1血性心衰竭、絕▲性心臟 疾病或牛皮癬之方法’其包括對溫血動物投予有效量之式! 化合物或其藥學上可接受之鹽。
式I化合物可併用被使用於治療將得利於抑制細胞活素 (特別疋TNF與IL-1)之疾病狀態之其他藥物與療法。例如， 式I化合物可併用被使用於治療以下疾病之藥物與療法該 疾病包括風居性關節炎、氣喘、慢性阻塞肺病、炎性腸疾 病夕發丨生硬化、後天免疫不全症候群、敗血性休克、鬱 血性心衰竭、絕血性心臟疾病、牛皮癬及在本專利說明書 中之前文所提及之其他疾病狀態。 例如，由於式I化合物抑制細胞活素之能力，故其在某些 ^ f生與非炎性疾病之治療上，係為有價值的，該疾病目前 係以裱氧化酶抑制性非類固醇消炎藥物治療，譬如 5卜衣吳薩辛（indomethacin)、酮洛拉克（ketorolac)、乙醯基柳酸、 、丁笨丙1 (ibuprofen)、沙林達克（suiindac)、四苯酿峨β各乙酸 (_〇lmetm)及吡氧胺（Piroxicam)。本發明式I化合物與NSAID之共 钗藥，可造成為產生治療效果所需要之後述藥劑之量減 97945 -49- 1342214 少。於是，來自NSAID之不利副作用譬如胃腸作用之可能 性係被減低。因此，根據本發明之進一步特徵，係提供一 種醫藥組合物，其包含式I化合物或其藥學上可接受之鹽， 與環氧化酶抑制性非類固醇消炎劑併用或混合，及藥學上 可接受之稀釋劑或載劑。 式I化合物亦可與消炎劑一起使用，譬如酵素5-脂肪氧化 酶之抑制劑。 式I化合物亦可在譬如風濕性關節炎症狀之治療上，併用 抗關節炎藥劑，譬如金、胺曱喋呤、類固醇及青霉胺，而 在譬如骨關節炎之症狀上，併用類固醇。 式I化合物亦可在降解性疾病例如骨關節炎中，與保護軟 骨、抗降解及/或修復劑，譬如二阿涉漢（Diacerhein)，玻尿 酸配方，譬如海阿連（Hyalan)、路馬隆（Rumalon)、阿貼巴隆 (Arteparon)，及葡萄糖胺譬安垂爾（Antril)，一起投藥。 式I化合物可用於治療氣喘，且併用治氣喘藥劑，譬如類 固醇、枝氣管擴張藥及白三烯素拮抗劑。 特定言之，對於炎性疾病風濕性關節炎、牛皮癖、炎性 腸疾病、慢性阻塞肺病、氣喘及過敏性鼻炎之治療，本發 明化合物可併用藥劑譬如TNF-α抑制劑，譬如抗TNF單株抗 體（譬如瑞米卡得（Remicade)、CDP-870 及 D.sub2.E.sub7.)與 TNF 受體免疫球蛋白分子（譬如恩布瑞爾（Enbrel).reg.)，非選擇性 C0X-1/C0X-2抑制劑（（譬如p比氧胺（piroxicam)、二可吩拿克 (diclofenac)，丙酸類譬如那丙新(naproxen)、弗必普吩（flubiprofen) 、菲诺丙吩（fenoprofen)、_基丙吩（ketoprofen)及異丁苯丙酸 97945 -50- 1342214 (ibuprofen)，滅酸醋類譬如甲滅酸、^丨>»朵美薩辛（indomethacin)、 沙林達克（sulindac)、炎爽痛（apazone)，p比吐β弄類譬如苯基保 泰松(phenylbutazone)，柳酸鹽譬如阿斯匹靈））、COX-2抑制劑 (譬如美氧胺（meloxicam)、塞拉庫西比（celecoxib)、羅費庫西比 (rofecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)及依托庫西比（etoricoxib))、 低劑量胺甲嗓°令、列吱諾醯胺（leflmomide);西列松奈得 (ciclesonide);經氣峻、d-青霉胺、歐蘭諾吩（auranofm)，或非經
腸或口服金。
本發明又再進一步關於式I化合物與白三烯素生物合成 抑制劑，5-脂肪氧化酶（5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋 白質（FLAR)拮抗劑之組合，譬如吉留通（zileuton) ; ABT-761 ; 吩留通（fenleuton);提波沙林（tepoxalin) ; Abbott-79175 ; Abbott-85761 ， N-(5-取代 塞吩 -2-烧 基續酿 胺類； 2,6-二-第三-丁基盼 腙；曱氧基四氫哌喃，譬如Zeneca ZD-2138;化合物SB-210661 ; 吡啶基取代之2-氰基莕化合物，譬如L-739,010 ; 2-氰基喹啉 化合物，譬如L-746,530;吲哚與喹啉化合物，譬如MK-591、 MK-886 及 BAYxl005 » 本發明又再進一步關於式I化合物與對於白三烯素 LTB.sub4.、LTC.sub4. ' LTD.sub4.及 LTE.sub4.之受體括抗劑一起 之組合，該拮抗劑選自包括酚嘍畊-3-酮類，譬如L-651，392 ; 曱脒基化合物，譬如CGS-25019c ;笨并草胺類，譬如翁塔唑 斯特（ontazolast);苯羧醯亞胺醯胺，譬如BIIL 284/260 ;及化合 物譬如雜咬路卡斯特(zafirlukast)、阿布路卡斯特(ablukast)、蒙 帖路卡斯特（montelukast)、普朗路卡斯特（pranlukast)、勃路卡 97945 -51 - 1342214 斯特（verlukast)(MK-679) ' RG-12525、Ro-245913、衣拉路卡斯特 (iralukast)(CGP 45715A)及 BAY x 7195。 本發明又再進一步關於式I化合物與PDE4抑制劑，包括異 構重組物PDE4D之抑制劑一起之組合。
本發明又再進一步關於式I化合物與抗組胺藥H.subl.受體 結抗劑一起之組合，該拮抗劑譬如西替利p井（cetirizine)、羅 拉他汀（loratadin)、迪羅拉塔定（desloratadine)、非克索吩拿定 (fexofenadine)、阿斯特米唑（astemizole)、阿皆杈斯丁㈣^诚⑹) 及氣笨 比胺（chlorpheniramine) 〇 本發明又再進一步關於式I化合物與胃保護H.sub2.受體 拮抗劑一起之組合。
本發明又再進一步關於式I化合物與a.subl.-與a.sub2.-腎 上腺素受體催動劑血管緊縮劑擬交感劑一起之組合，該藥 劑譬如氫化脫氧麻黃驗、苯腎上腺素、苯丙醇胺、假麻黃 鹼、莕唑啉(naphazoline)鹽酸鹽、氧基美塔唑啉(〇xymetaz〇iine) 鹽酸鹽、四氫芊唑啉鹽酸鹽、丁苄唑啉鹽酸鹽及乙基去甲 腎上腺素鹽酸鹽。 本發明又再進一步關於式I化合物與抗膽鹼能劑譬如溴 化依普拉搓品（ipratropium bromide);漠化提歐多平（tiotropium bromide);漠化奥克西搓品（oxitropium bromide);皮瑞吉平 (pirenzepine);及帖連吉平（telenzepine) — 起之組合 6 本發明又再進一步關於式I化合物與/Ssubl.-至尽sub4.-腎 上腺素受體催動劑一起之組合，該催動劑譬如間丙特瑞醇 (metaproterenol)、異丙基腎上腺素、異丙腎上腺素、舒喘寧 97945 -52- 1342214 (albuterol)、經甲第三丁腎上腺素（salbutamol)、弗莫特醇 (formoterol)、沙美特醇（salmeterol)、間經第三丁腎上腺素 (terbutaline)、間經異丙腎上腺素、必托特醇（bitolterol)甲烧續 酸鹽及p比丁特醇(pirbuterol);或曱基蒼耳素（xanthanine)，包括 茶鹼與胺基非林；可洛莫葛來酸鈉；或蠅蕈鹼受體（Ml、 M2及M3)拮抗劑。 本發明又再進一步關於式I化合物與似胰島素生長因子 類型I (IGF-1)擬似物一起之組合。 本發明又再進一步關於式I化合物與具有減低系統副作 用之吸入類皮質糖一起之組合，該皮質糖譬如潑尼松、氫 化潑尼松 '氟尼梭來、丙酮化氟羥脫氫皮留醇、二丙酸氣 地米松、布蝶松化物、丙酸福路替卡松（fluticasone propionate) 及糠酸莫美塔松。 本發明又再進一步關於式I化合物與間質金屬蛋白酶 (MMP)抑制劑一起之組合，該蛋白酶意即基質溶素、膠原酶 及明膠酶，以及聚集酶；尤其是膠原酶-1 (MMP1)、膠原酶-2 (MMP-8)、膠原酶-3 (NEAP-13)、基質溶素-1 (MMP-3)、基質溶 素-2 (MMP-10)及基質溶素-3 (MMP-11)，以及 MMP-12。 本發明又再進一步關於式I化合物與具有化學細胞活素 受體功能之其他調制劑一起之組合，該受體譬如CCR1， CCR2, CCR2A，CCR2B，CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 及 CCR11 (對於 C-C 族群）；CXCIU，CXCR3，CXCR4 及 CXCR5(對於C-X-C族群），以及CX3CR1，對於C-X3-C族群。 本發明又再進一步關於式I化合物與抗病毒劑，譬如維拉 97945 -53- 1342214 西普特（Viracept)、ΑΖΤ、阿西環維爾（aciclovir)及發西環維爾 (famciclovir)，以及防腐化合物，譬如威仁特（Valant) —起之組 合0 本發明又再進一步關於式I化合物與心血管藥劑，譬如鈣 通道阻斷劑，脂質降低劑，譬如制菌素、纖維酸酯、/3-阻 斷劑、Ace抑制劑、血管收縮素-2受體拮抗劑及血小板凝集 抑制劑一起之組合。 本發明又再進一步關於式I化合物與CNS劑，譬如抗抑鬱 劑（譬如色他林（sertraline))，抗巴金生氏病藥物（（譬如地普瑞 尼（deprenyl)、L-dopa、瑞奎伯（requip)、米拉佩斯（mirapex)，MAOB 抑制劑，譬如些列精（selegine)與稼沙吉林(rasagiline)，comP抑 制劑，譬如塔斯馬（Tasmar)，A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制 劑、NMDA拮抗劑、於驗催動劑、多巴胺催動劑及神經元 氧化氮合成酶之抑制劑）），及抗阿耳滋海默氏藥物，譬如 多臬佩吉（donepezil)、塔克林(tacrine)、C0X-2抑制劑、丙戊飛 林(propentofyiline)或美脆風臬特（metryfonate) —起之組合。 本發明又再進一步關於式I化合物與以下藥劑一起之組 合，⑴類胰朊酶抑制劑；（ii)血小板活化因子（PAF)拮抗劑； (iii)間白血球活素轉化酶（ICE)抑制劑；（iv) IMPDH抑制劑；（v) 黏連分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；（vi)組織蛋白酶； (vii) MAP激酶抑制劑；（viii)葡萄糖-6瑞酸鹽脫氫酶抑制劑； (ix)激肽-B.subl.-與B.sub2.-受體拮抗劑；（X)抗痛風劑，例如秋 水仙素；（xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如異嘌吟醇；（xii)促 尿酸排泄劑，例如缓苯績胺（probenecid)、沙芬ρ比宗 97945 -54- 1342214 (sulfinpyrazone)及苯并漠·阿嗣（benzbromarone) ; (xiii)生長激素促 分泌素；（xiv)轉變生長因子（TGF/5) ; (xv)血小板衍生之生長 因子（PDGF); (xvi)成纖維細胞生長因子，例如鹼性成纖維細 胞生長因子（bFGF) ; (xvii)粒性血球巨嗔細胞菌落刺激因子 (GM-CSF); (xviii)辣椒素乳膏；（xix)速激肽 NK.subl.與 NK.sub3. 受體拮抗劑，選自包括NKP-608C ; SB-233412(塔尼坦特 (talnetant));及D-4418; (XX)彈性蛋白酶抑制劑，選自包括UT-77 與ZD-0892 ; (xxi) TNF?轉化酶抑制劑（TACE); (xxii)經引致之氧 化氮合成酶抑制劑（iNOS)，或（xxiii)表現於TH2細胞上之化學 吸引劑-受體同系分子（CRTH2拮抗劑）》 式I化合物亦可併用骨質疏鬆症劑，譬如羅洛西吩 (roloxifene)、卓洛西吩（droloxifene)、拉索西吩(lasofoxifene)或發 索美斯（fosomax)，及免疫抑制劑’譬如FK-506、雷帕霉素、 環孢素、硝基脒唑硫嘌呤及胺甲喋呤。 式I化合物亦可與現行用於骨關節炎治療之治療劑併 用。欲供併用之適當藥劑包括標準非類固醇消炎劑（後文 NSAID)，譬如峨氧胺(piroxicam)、二可吩拿克(diclofenac)，丙 酸類，譬如那丙新（naproxen)、弗必普吩（flubiprofen)、菲諸丙 吩(fenoprofen)、_ 基丙吩(ketoprofen)及異丁 苯丙酸（ibuprofen) ’ 滅酸酯類，譬如甲滅酸，丨p朵美薩辛（indomethacin)、沙林達 克（sulindac)、炎爽痛（apazone)，p比嗤。弄類，譬如苯基保泰松 (phenylbutazone)，柳酸鹽譬如阿斯匹靈，C0X-2抑制劑，譬如 塞拉庫西比（celecoxib) '維德庫西比（valdecoxib)、羅費庫西比 (rofecoxib)及依托庫西比（etoricoxib)，止痛劑與關節内治療 97945 •55- 1342214 劑，譬如皮質類固醇，及玻尿酸類，譬如玻尿干（hyalgan)與 新維斯克（synvisc)，以及P2X7受體拮抗劑。 式I化合物亦可與現行用於癌症治療之治療劑併用。欲供 併用之適當藥劑包括： (i) 抗增生/抗贅瘤藥物及其組合，如使用於醫療腫瘤學中 者，譬如烷基化劑（例如順氣胺鉑、碳氯胺鉑、環磷醯胺、 氮芥、苯丙胺酸氮芥、笨丁酸氣茶（chlorambucil)、白血福恩 (busulphan)及亞硝基脲）；抗代謝物（例如抗葉酸鹽，譬如氟 基嘧啶，例如5-氟尿嘧啶與提佳弗（tegafUr)，瑞提崔斯得 (raltitrexed)、胺甲喋吟、阿拉伯糖胞芬、經基脉、真西塔賓 (gemcitabine)及培克里他索（paclitaxel)(Taxol®);抗腫瘤抗生素 (例如E環素，譬如亞德里亞霉素、博來霉素、多克索紅菌 素、道諾霉素、表紅菌素、依達紅菌素、絲裂霉素-c、達 克汀霉素及光神霉素）；抗有絲分裂劑（例如長春花植物 鹼，譬如長春新鹼、長春花鹼、長春花素及威諾賓 (vinorelbine)，與類紅豆杉物質，例如紅豆杉醇與紅豆杉帖里 (taxotere));及拓樸異構酶抑制劑（例如表鬼臼脂素，譬如衣 托糖嘗（etoposide)與天尼嘗（teniposide)，阿姆薩素（amsacrine)、 拓波提肯（topotecan)及喜樹驗）； (ii) 細胞抑制劑，譬如抗雌激素（例如他摩西吩（tamoxifen) ' 托里米吩（toremifene)、瑞洛西吩（raloxifene)、卓洛西吩 (droloxifene)及埃氧吩（iodoxyfene))、雌激素受體向下調節劑（例 如弗爾威斯傳（fUlvestrant))、抗雄激素物質（例如二卡如醯胺 (bicalutamide)、弗如醯胺（flutamide)、尼如醢胺（nilutamide)及環 97945 -56- 1342214 丙氣地孕酮醋酸鹽）、LHRH拮抗劑或LHRH催動劑（例如郭 捨瑞林(goserelin)、留普瑞林(leuprorelin)及布捨瑞林(buserelin))、 孕激素類（例如曱地孕酮醋酸鹽）、芳香酶抑制劑（例如作為 安那史唑（anastrozole)、列特羅唑（letrozole)、玻拉唑（voraz〇le) 及約克美斯烷（exemestane)) ’以及5 還原酶之抑制劑，譬如 菲那史替來（finasteride); (iii) 抑制癌細胞侵襲之藥劑（例如金屬蛋白酶抑制劑，譬如 馬利制菌素（marimastat)，與尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑 受體功能之抑制劑）； (iv) 生長因子功能抑制劑，例如以下抑制劑，包括生長因子 抗體、生長因子受體抗體（例如抗erbb2抗體搓史圖諸馬伯 (trastuzumab)[HerceptinTM]與抗 _erbbl 抗體些圖西馬伯（cetuximab) [C225])、法呢基轉移酶抑制劑、酷胺酸激酶抑制劑及絲胺 酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子族群之抑制劑 (例如EGFR族群酪胺酸激酶抑制劑，譬如N_(3_氣基·4_氟苯 基）-7-甲氧基-6-(3-嗎福琳基丙氧基）ρ奎吐琳_4-胺（吉非汀尼伯 (gefitidb)，ZD1839)、N-(3-乙炔基笨基)-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基） 喹唑啉斗胺（婀羅提尼伯（eri〇tinib)，OSI_774)及6-丙烯醯胺基 -N-(3-氣基-4-氟苯基）-7-(3-嗎福啉基丙氧基）喳唑啉-4-胺 (CI 1033》，例如血小板衍生之生長因子族群之抑制劑，及例 如肝細胞生長因子族群之抑制劑； (v) 抗血管生成劑，譬如抑制血管内皮生長因子之作用者（例 如抗血管内皮細胞生長因子抗體貝發西馬伯（bevacizumab) [AvastinTM] ’譬如在國際專利中請案 wo 9*7/22596, WO 97/30035, 97945 -57· 1342214 W097/32856及W098/13354中所揭示之化合物），及藉由其他 機制發生作用之化合物（例如里諾醯胺（lin〇mide)、整合素咖 炽功能之抑制劑及制血管生成素）； (vi)血管傷害劑，譬如風車子制菌素A4 ’與揭示於國際專利 申請案 W0 99/02166, W0 00/40529, WO 00/41669, W0 01/92224， WO 02/04434 及 WO 02/08213 中之化合物； (vii) 反有思義治療劑’例如針對上文所列示之標的者，譬如 ISIS 25〇3 ’為一種抗ras反有意義治療劑； (viii) 基因療法途徑，包括例如置換迷行基因譬如迷行p53或 迷行BRCA1或BRCA2之途徑，GDEPT(基因導引酵素前體藥 物療法）途徑’譬如使用胞嘧啶脫胺基酶、胸腺核苷激酶或 細菌頌基還原酶，及增加病患對化學療法或放射療法之容 忍度之途徑’譬如多抗藥性基因療法；及
(lx)免疫療法途徑，包括例如增加病患腫瘤細胞之致免疫性 之活趙外與活體内途徑，譬如以細胞活素譬如間白血球活 素2、間白血球活素4或粒性細胞-巨噬細胞菌落刺激因子 之轉移感染，降低T-細胞能量之途徑，使用經轉染之免疫 細胞譬如經細胞活素轉染之樹突細胞之途徑，使用經細胞 活素轉染之腫瘤細胞系之途徑，及使用抗遺傳性型抗體之 途徑。 若被調配成固定劑量，則此種組合產物係採用本文中所 述劑量範圍内之式I化合物，與其他在其許可劑量範圍内之 具醫藥活性劑。當組合配方為不適當時，連續使用係為預 期。 97945 -58- 1342214 雖然式i化合物主要係有價值地作為治療劑，供使用奸 血動物（包括人類）令，但其亦可於需要之任何時候，用Γ 抑制細胞活素之作用。因此’其可作為藥理學標準物使用， 供使用於㈣生物學試驗之發展及新_理劑 【實施方式】 現在，將於下述非限制性實例中說明本發明，其中除非 另有述及，否則： (I) 操作係於環境溫度下，意即在17至25。〇之範圍内且 於惰性氣體譬如氬之大氣下進行，除非另有述及； (II) 洛發係藉迴轉式蒸發在真空中進行，而處理程序係在 藉過濾移除殘留固體後進行； (iii) &柱層析（藉急驟式程序）與中麼液相層析（Mplc)係 於得自 E_ Merck (Darmstadt，Germany)之 Merck Kieselgel 矽膠（品號 9385)或Merck Lichroprep RP-18 (品號9303)逆相矽膠上進行，或 高壓液相層析（HPLC)係於C18逆相矽膠上進行，例如在 〇)^11^(：-18 60人預備逆相管柱上； (iv) 所予之產率僅為說明，未必是可達到之最大值； (v) 本發明式I化合物之結構係藉由核磁共振⑼mr)與質 譜技術確認；快速原子撞擊(FAB)質譜數據係使用平台光譜 儀獲得’並於適當情況下，收集正離子數據或者負離子數 據；NMR化學位移值係以5尺度度量[質子磁共振光譜係使 用Varian Gemini 2000光譜儀測得，在場強度為300 MHz下操作， 或使用Bruker AM250光譜儀，在場強度為250 MHz下操作]; 下列縮寫已被使用：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q， 97945 •59· 1342214 四重峰；m，多重峰；br，寬廣； (vi)熔點係未經校正，且係使用Mettler SP62自動熔點測定 裝置或油浴裝置測得；及 (vii)下列縮寫已被使用： DMA N，N-二甲基乙醯胺 DMF N，N-二曱基甲醯胺 DCM 二氣曱烷 DMSO 二甲亞砜 THF 四氫吱喃 HATU 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-N，N，N，，N，- 四甲基錁 DIPEA N，N'-二異丙基乙胺 Η0ΒΤ 1-羥基苯并三唑水合物 EDAC 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺 實例1 3-{[4-(爷氧基）苯甲醢基】胺基}養環丙基-4_甲基苯甲醢胺 於4-芊氧基笨甲酸（11.〇克，48毫莫耳）在DCM (1〇〇毫升）中 之溶液内，於〇C下添加氣化草酿（8.4毫升，96毫莫耳），接 著為DMF (兩滴卜將所形成之混合物於室溫下授拌2小時。 使混合物洛發’獲得白色固體’使其溶於DCm (5〇毫升）中。 於〇 C下，將所形成之溶液分次添加至3_胺基_N_環丙基4·甲 基苯曱醯胺（7.61克，4〇毫莫耳）與吡啶(7 76毫升，％毫莫耳） 在DCM(U)G毫升）t之經搜拌溶液内。將所形成之混合物於 室溫下攪拌2小時。藉過濾收集固體，並以DCM洗滌三次， 97945 •60- 1342214 而得標題化合物，為白色固體（丨3.9克，87%);應^ : (DMSOd6) 0.60 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.39 (m, 6H), 7.63 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.82 (s, 1H)；質譜 ’· M+H+399, 作為起始物質使用之3-胺基-N-環丙基-4-甲基笨甲醯胺係 按下述製成：
A) 於氣化4-甲基-3-硝基笨甲酿（2〇克）在二氣曱烧（2〇〇毫 升）中之經攪拌溶液内，於〇eC下添加環丙基胺（7.62毫升）與 三乙胺（28毫升）之混合物。使混合物溫熱至室溫並再攪拌 16小時。使反應混合物於真空中蒸發，並添加飽和碳酸氫 鈉水溶液。將已沉澱之固體濾出，並以異己烷洗滌，及脫 水乾燥（硫酸鎂）’而得N-環丙基-4·甲基-3-硝基苯甲醯胺， 為無色固體（22.9 克）；NMR If. ： (DMS0d6) 0.60 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.41 (ds 1H), 8.67 (d, 1H)；質譜：M+H+221.
B) 使N-環丙基-4-甲基-3-硝基苯甲醯胺（22.92克）與10%鈀/ 碳（2克）在無水醇（500毫升）中之懸浮液，於氫大氣下，攪拌 16小時。使反應混合物經過矽藻土（cdite®)過濾，並使濾液 蒸發至乾涸，而得標題化合物，為無色固體（17.1克）；NMR iLH.: (DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)；質譜:M+H+ 191. 實例2 使用類似實例1中所述之程序，使適當起始物質與氯化 草醯’接著與3-胺基-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺反應，而得 97945 1342214 表丨中所述之化合物 表1
V
R R3 R4 方法 註 芊氧基 Η 實例1 a 甲氧基 芊氧基 實例1 b 甲基 芊氧基 實例1 c 氟基 苄氧基 實例1 d U_ a) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6)0.57(m, 2H),0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.42 (m, 7H), 7.62 (τη, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.99 (s, 1H)；質譜：M-H*399. b) 產物獲得下列數據；NMR光譜:(DMSOd6)0.57(m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.86 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.41 (m, 6H), 7.63 (m, 3H), 7.79 (m, 1H)} 8.37 (m, 1H), 9.86 (s, 1H)；質譜: M-H*429 作為起始物質使用之4-(苄氧基）_3_甲氧基笨甲酸係按下 述製成： 於4-羥基-3-甲氧基苯曱酸(5克，3〇毫莫耳）在THF (丨5毫升） 中之經攪拌浴·液内，添加氩氧化鈉（3克）在水（37 5毫升）中 之溶液。使所形成之混合物冷卻至’並添加氣化节(41 毫升简莫耳)在THF(15毫升)十之溶液。使所形成之混 合物溫熱至室③’然後加熱至7(rc，歷經18小時，接著加 97945 -62- 1342214 熱至90°C，歷經4小時。使混合物冷卻，並蒸發。將殘留之 含水混合物以異己烷洗滌，然後，以2M鹽酸溶液酸化。將 所形成之沉澱物藉過濾收集，以異己烷洗滌，及乾燥，獲 得標題化合物（5.76 克，74%); NMR 来諶:(DMSOd6) 3.83 (s，3H)， 5.19 (s，2H)，7.14 (m，1H)，7.40 (m，6H)，7.55 (dd，1H)，12.69 (m，1H); 質譜：M+H'257. c) 產物獲得下列數據；NMR 光譜:(DMSOd6) 0.57 (τη, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (m, 6H), 2.85 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 9.84 (s, 1H)；質譜:M+H+415. d) 產物獲得下列數據；NMR光譜:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.42 (m, 7H), 7.65 (dd, 1H), 7.83 (m, 3H), 8.41 (d, 1H), 9.97 (s, 1H))；質譜：M+H+419, 作為起始物質使用之4-(苄氧基）-3-氟苯甲酸係使用類似 用以製備4-(芊氧基）-3-甲氧基苯甲酸之程序，製自4-羥基-3-氟苯甲酸；_ 光譜：(DMSOd6) 5.24 (s, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.71 (m，2H);質譜：M-H'245. 實例3 4_(节氧基)-3-氣環丙胺基)擬基1-2-甲基苯基】苯甲醢胺 於4-(苄氧基）-3-氣苯甲酸（1.5克，5.73毫莫耳）在DMF (11.5 毫升）中之溶液内，添加1-(3-二甲胺基丙基）_3·乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽（2.2克’ 11.5毫莫耳）、羥基笨并三唑（155克，u.5 毫莫耳）及N-甲基-嗎福啉（2.28毫升），接著添加3·胺基_N-環 丙基斗曱基笨甲醯胺（1·09克，5.73毫莫耳）。將所形成之混 97945 -63- 1342214 合物於室溫下攪拌48小時。使混合物蒸發。添加飽和碳酸_ 鉀水溶液，將所形成之沉澱物藉過濾收集，以稀鹽酸洗滌， 然後以飽和碳酸鉀水溶液洗務’接著以乙趟研製，獲得標 題化合物，為固體（2.0 克，81%); NMR 来譜：(DMSOd6)0.57(m, ， 2H), 0.69 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.39 (m, 5H), 7.51 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 10.01 (s, 1H)；質譜：M+H+435. 作為起始物質使用之4-(苄氧基）-3-氣笨甲酸係使用類似 用以製備4-(芊氧基）-3-甲氧基笨甲酸（實例2註解段落中之 | 段落（b))之程序，製自4-羥基-3-氣苯曱酸。NMR光譜： (DMSOd6) 5.21 (s, 2H), 7.14 (d, 1H),7.34 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H),7.92 (d, 1H)；質譜:M-H'261. 實例4 N-環丙基-4-甲基-3-{丨4十比啶-2-基甲氧基）苯甲醯基丨胺基}苯甲 醯胺
於N-環丙基-3-[(4-羥苯甲醯基）胺基]-4-甲基苯甲醯胺（500 毫克’ 1.61毫莫耳）在DMF (2.5毫升）中之經攪拌溶液内，添 加碳酸鉀（446毫克，3.22毫莫耳）。將所形成之混合物於室 溫下攪拌15分鐘。添加2-氣基甲基-吡啶鹽酸鹽（291毫克， 1_78毫莫耳），並攪拌所形成之混合物，及加熱至5〇°C，歷 經18小時。使混合物冷卻至室溫，並添加飽和碳酸鉀水溶 液（15毫升）與醋酸乙酯（5毫升）。將所形成之混合物攪拌20 分鐘。藉過濾收集固體，以飽和碳酸鉀水溶液、醋酸乙酯 及異己烷洗滌，及乾燥，獲得標題化合物，為固體(425毫 97945 -64 - 1342214 克，60%); NMR 光譜=(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.16 (m, 2H),7.34 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (s, 1H),7.86 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.60 (m, lH),10.00(s, 1H)；質譜：M+H+401. 作為起始物質使用之N-環丙基-3-[(4-羥苯曱醯基）胺基]-4-甲基苯甲醯胺係按下述製成： 於3-{[4-(芊氧基）笨曱醯基]胺基卜N-環丙基-4-甲基苯甲醯
胺（11_5克’ 28.8毫莫耳）在甲醇（250毫升）中之經攪拌溶液 内’於氬氣下，添加10%鈀/碳（1.1克）。以氩（氣瓶）置換氬 大氣，並將所形成之混合物於室溫下攪拌18小時。經過矽 薄土（Celite®)過濾混合物，並使濾液蒸發至乾涸，而得標題 化合物，為無色固體（8.26克，92%) ; NMR光譜:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)；質譜：M-H'3〇9.
實例S 使用類似實例4中所述之裎序，使適當起始物質反應’ 而得表2中所述之化合物β 表2
97945 -65- 1342214
R3 R4 方法 註 Η 1,3-噻唑-4-基甲氧基 實例4 A Η 吡啶-3-基甲氧基 實例4 B Η (5-甲基異吟唑-3-基） 甲氧基 實例4 C Η (5-氣基-1，2,3-嘍二唑-4-基）甲氧基 實例4 D Η 咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基 甲氧基 實例4 E Η (2-甲基-1，3-嘍唑-4-基） 甲氧基 實例4 F Η (3,5-二甲基異哼唑-4-基）甲氧基 實例4 G Η 1,2,5-嘍二唑-3-基甲氧基 實例4 Η Η (2-甲氧羰基-咬喃-5-基）甲氧基 實例4 I Η (2-氣基-1,3-嘧唑-5-基） 曱氧基 實例4 J 1,3-噻唑-4-基甲氧基 Η 實例4 K (2-甲基-1,3-嘧唑-4-基）甲氧基 Η 實例4 L 吡啶-2-基曱氧基 Η 實例4 Μ (3,5-二甲基異噚唑 -4-基）甲氧基 Η 實例4 N 1,2,5-嘧二唑-3-基 甲氧基 Η 實例4 0 (2-氣基·1，3-ρ塞。坐-5-基）甲氧基 Η 實例4 P 曱氧基 吡啶-2-基甲氧基 實例4 0 甲氧基 1，3-嘍唑-4-基甲氧基 實例4 R 甲基 吡啶-2-基甲氧基 實例4 S 甲基 1，3-噻唑-4-基甲氧基 實例4 T 97945 -66-
(2·甲基-l，3-u塞α坐_4_基） L氧基 實例4
U
(3,5-二甲基異》号唾_4-氧基 H5·嘍二唑·3_基甲氧 基 ----------- ---- (2-甲氧幾基-咳喃-5- 氧基 -2-基甲氧基 實例4
實例4
V
Y
(2-甲基-1,3-嘍唑-4-基） 氧基 (3,5-二甲基異呤唑-4-基）甲氧基 1，2,5-口塞二唑-3-基甲氧 1,3-嘍唑-4-基甲氧基 實例4 實例4
Z
A ab ac 咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基 曱氧基 實例4 ad
a) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.58 (m，2H)，0·68 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 97945 -67- 1342214 7.64 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 8.39 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.90 (s, 1H)；質譜：M-H'406. b) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 9.85 (s, 1H)；質譜:M+H+402. c) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m,2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 10.40 (s, 1H)；質譜：M-H 404. d) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.95 (s, 1H)；質譜： M-H'441. e) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.56 (m,2H), 0.66 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 8.38 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 9.94 (s, 1H)；質譜:M+H+441. f) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.56 (m,2H), 0.67 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.88 (s, 1H)；質譜：M+H+422. g) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.58 (m，2H), 0.69 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.26 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 97945 -68- 1342214 7.15 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.85 (s, 1H)；質譜：M+H+420. h) 產物獲得下列數據；NMR光譜1 (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.37 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.87 (s, 1H);質譜：M-H-407. i) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6 )0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.88 (s, 1H)；質譜：M-H-447. j) 產物獲得下列數據；NMR光譜=(DMSOd6 )0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.87 (s, 1H)；質譜：M-H-440. k) 產物獲得下列數據；NMR光譜=(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 9.15 (m, 1H), 9.99 (s, 1H)；質譜：M+H+408. 作為起始物質使用之N-環丙基-3-[(3-羥苯甲醯基）胺基:1_4-曱基苯曱醯胺，係使用類似用以製備N-環丙基-3-[(4-羥苯甲 醯基）胺基]-4-曱基苯甲醯胺（實例4之方法段落）之程序，製 自3-{[3-(苄氧基）苯甲醯基]胺基}-N-環丙基-4-甲基苯曱醯 胺。產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (ms2H), 0.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.37 (dd, 4H), 7.64 (dd, •69·
97945 1342214 1H), 7.80 (d, 1H), 837 (d, 1H), 9.80 (d, 2H)；質譜：M-H 309. l) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.67 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 9.99 (s, 1H)；質譜:M+H+422. m) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m,2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.81 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.98 (m, 1H)；質譜:M+H+402. n) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m,2H), 0.69 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.97 (s, 1H)；質譜：M+H+442. 〇) 產物獲得下列數據；質譜：M-H'407. P) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m,2H), 0.69 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.82 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.98 (s, 1H)；質譜： M+H+409· q) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6 )0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.79 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.98 (s, 1H)；質譜:M+H+432. 作為起始物質使用之N-{5·[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯 基}-4-羥基-3-甲氧基苯甲醯胺係使用類似用以製備N-環丙基 97945 -70-
1342214 I -3-[(4-羥苯甲醯基）胺基]-4-曱基苯甲醯胺（實例4之方法段 落）之程序’製自4-(苄氧基）-N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯 基}-3-甲氧基笨甲醯胺》產物獲得下列數據；NMR光譜: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.88 (d5 1H), 7.33 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.74 (s, 1H)；質譜:M+H+341. r) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.81 (m, 2H), 8.42 (m, 1H), 9.16 (m, 1H), 10.04 (s, 1H)；質譜：M+H+438. s) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.83 (m, 4H), 8.36 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 9.81 (s, 1H)；質譜:M+H+416. 作為起始物質使用之N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯 基}-4-羥基-3-曱基苯曱醯胺，係使用類似用以製備N-環丙基 -3-[(4,羥苯甲醯基）胺基]-4-甲基苯曱醯胺（實例4之方法段 落）之程序，製自4-(苄氧基）-N-(5-[(環丙胺基）羰基]-2-曱基笨 基）-3-甲基苯曱醯胺。產物獲得下列數據；NMR光譜： (DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (d, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.79 (s, 2H), 8.40 (m, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.02 (s, 1H)；質譜：M+H+325. t) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m52H), 0.69 (m, 2H), 2.26 (m, 6H), 2.86 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 97945 • 71 - 1342214 7.63 (m, 1H), 7.83 (m, 4H), 8.37 (m, 1H), 9.15 (m, 1H), 9.84 (s, 1H)；質譜: M+H+422. u) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (m, 6H), 2.68 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 9.85 (s, 1H)；質譜:M+H+436. v) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70
(m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 8.43 (m, 1H), 9.84 (m, 1H)；質譜·· M+H+434. w) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.41 (m, 1H), 9.03 (s, 1H),9.87 (s, 1H)；質譜：M+H+423. x) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m,2H), 0.69
(m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.25 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.81 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 9.87 (s, 1H)；質譜：M+H+463. y) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m,2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.84 (m, 4H), 8.40 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 10.04 (m, 1H)； 質譜：M+H+420. 作為起始物質使用之N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯 基丨-3-氟基-4-羥基笨甲醯胺，係使用類似用以製備N-環丙基 97945 -72- 1342214 -3-[(4·羥苯甲醯基）胺基]-4-甲基苯曱醯胺（實例4之方法段 落）之程序，製自4-(苄氧基）·3·氟-Ν-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲 基苯基}苯甲醯胺。產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.60 (m, 1H)；質譜：M-H'327. z) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6)0.57(m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 9.99 (s, 1H)；質譜： M+H+440. aa) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.95 (m, 1H)；質譜:M+H+438. ab) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.97 (s, 1H)；質譜：M-H-425. ac) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m,2H), 0.69 (m, 2H)} 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.86 (m, 3H), 8.37 (m, 1H), 9.16 (m, 1H), 9.94 (m, 1H)；質譜：M-H'424. ad) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m,2H), 0.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.91 (td, 1H), 7.27 (ddd, -73- 97945 1342214 1H), 7.34 (m, 1H),.7.55 (t, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.55 (m, 1H), 9.91 (s, 1H)；質譜：M+H+459 ae)產物獲得下列數據；NMR光諶:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 9.98 (m, 1H)；質譜:M+H+436. 作為起始物質使用之3-氣-N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯 基}-4-羥基苯甲醯胺，係使用類似用以製備N-環丙基-3-[(4-羥笨甲醯基）胺基]-4-甲基苯甲醯胺（實例4之方法段落）之程 序，製自4-(苄氧基）-3-氣-N-{5-[(環丙胺基）幾基]-2-曱基苯基} 苯甲醯胺，惟醋酸乙酯係替代甲醇，作為溶劑使用。產物 獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.79 (m, 1H)；質譜： M-H'343, af) 產物獲得下列數據；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m,2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 9.98 (s, 1H)；質譜:Μ-Η·424· ag) 產物獲得下列數據：NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.90 (s, 1H)；質譜:M+H+449. ah)產物獲得下列數據：NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m,2H), 0.69 -74- 97945 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.86 (s, 1H)；質譜 z M+H+482. ai) 產物獲得下列數據：NMR光譜：(DMSOd6 )0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.83 (s, 1H)；質譜：M+H+416. aj) 產物獲得下列數據：NMR光譜：(DMSOd6 )0.62 (m,2H), 0.85 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.88 (m5 1H), 3.07 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.40 (s, 1H)；質譜：M+Na+501. ak) 產物獲得下列數據：NMR 光譜：(DMSOd6) 0.56 (m,2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.35 (m, 2H), 9.09 (s, 1H), 9.82 (s, 1H);質譜:M+H+460. 作為起始物質使用之2·氣基曱基菸鹼酸甲酯係根據 Chem. Ber. Π 987) 120, 649 製成》 實例6 Ν-環丙基_3-({4-[(4-甲氧基ρ比咬-2-基）甲氧基]苯甲斑基}胺 基)-4-甲基苯甲醯胺 於N-環丙基-3-[(4-羥苯甲醯基）胺基]·4·甲基苯甲醯胺（2〇〇 毫克，0.64毫莫耳）與4-甲氧基-2-羥甲基吡啶（5〇〇毫克，3 6 毫莫耳）在無水THF (25毫升）中之經攪拌溶液内，於氬大氣 下連續添加三丁基膦（500毫克，2.5毫莫耳）與偶氮二羧酸二 97945 -75- 1342214 異丙酯（500毫克，2.5毫莫耳）。將混合物於20°C下攪拌16小 時，然後，於減壓下蒸發溶劑，並使殘留物藉由矽膠管柱 層析純化，以0至10%甲醇在醋酸乙酯中之梯度液溶離，而 得標題化合物，為白色固體（100毫克）；NMR光譜:(DMSOd6) 1.55 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7‘80 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.35 (d，1H)，8.40 (寬廣 s，1H), 9.80 (s, 1H); 質譜：M+H+432. 作為起始物質使用之4-甲氡基-2-羥甲基吡啶係根據 / Med. CAem· (1995) M，4910 製成。 實例7 N-{5-丨(環丙胺基）截基1-2-甲基苯基}-3,5-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧 基）苯甲醯胺 將N-{5-[(環丙胺基）碳基]-2-甲基笨基}-3,4,5-三氟苯甲醯胺 (100毫克，0.29毫莫耳）、2-吡啶基甲醇（400微升）及第三·丁 醇鉀（32毫克，0.29毫莫耳）在NMP (6〇〇微升）中之混合物，於 180°C下，在微波爐中加熱1.5小時。使反應混合物冷卻，並 於飽和碳酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯之間作分液處理。以稀 檸檬酸水溶液洗滌有機相。蒸發醋酸乙酯，獲得不純產物， 使其於矽膠管柱層析上純化，以異己烷中之〇至1〇〇〇/。醋酸 乙酯溶離。蒸發溶劑’獲得殘留物，使其溶於醋酸乙酯中， 然後，以稀鹽酸萃取。使含水萃液以飽和碳酸氩鈉水溶液 鹼化，然後’以醋酸乙酯萃取，而得標題化合物，為固體 (29 毫克 ’ 23%);匪歧(DMS〇d6) 〇 58 (m，2H)，〇 69 (m，2H)，2 25 -76- 97945 1342214 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.84 (m, 4H), 8.40 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 10.14 (s, 1H)；質譜：M-H'436. 作為起始物質使用之N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯 基}-3,4,5-三氟苯曱醯胺係按下述製成： 於3-胺基-N-環丙基-4-曱基笨甲醯胺（1.06克，5.58毫莫耳） 在DMF (11毫升）中之溶液内，添加三氟苯甲酸（0.983毫克， 5.58毫莫耳）、HOBT(1.51克，11.2毫莫耳）及EDAC鹽酸鹽（2.14 克，11·2毫莫耳），並將所形成之混合物授拌16小時。添加 飽和碳酸氫鈉水溶液，並濾出標題化合物（1.70克，88%)。 實例8 Ν-環丙基-4-甲基-3·({4-[(3-甲基比咬-2-基）甲氧基]苯甲酸基}胺 基）苯甲醯胺 於DCM (5毫升）中之(3-甲基吡啶-2-基）甲醇（157毫克，1.272 毫莫耳）内’添加二氣化亞硫醯（200微升），並攪拌混合物， 及在回流下加熱4小時。使混合物蒸發至乾涸。於殘留物 中’添加乙腈（5毫升）中之Ν-環丙基-3-[(4-羥苯甲醯基）胺基]-4-甲基苯甲醯胺（197毫克，0.636毫莫耳）與碳酸鉀（176毫克， 1.27毫莫耳）’並將所形成之混合物在8〇。(：下加熱16小時。 使反應混合物冷卻’並於飽和碳酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯 之間作分液處理。於減壓下濃縮有機相。以DCM在乙醚中 沉澱，獲得標題化合物，為固體（270毫克）；NMR光譜: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.39 (m, 2H), 9.81 (s, 1H)；質譜:M+H+416. -77- 97945 1342214 實例9 N-環丙基-4-甲基-3-{[4-(嘧啶-2·基甲氧基）笨甲醯基】胺基}笨甲 醢胺 標題化合物係根據用以製備實例8之方法，製自2-嘧啶甲 醇與Ν-環丙基-3-[(4-羥笨曱醯基）胺基]-4-甲基苯甲醯胺，而得 標題化合物，為固體（149毫克，58%); NMR光譜：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.35 (m, 1H), 8.83 (m, 2H), 9.80 (s, 1H)；質譜：M+H+403. 實例10 N-環丙基-4-甲基-3-{丨4·(塔畊-3-基甲氧基)苯甲醯基1胺基}苯甲 醯胺 於3-嗒畊基曱醇（140毫克，1.27毫莫耳）在DCM (5毫升）中 之溶液内，添加二氣化亞硫醯（103微升，1.42毫莫耳），並 將所形成之混合物於室溫下搜掉4小時。於減壓下蒸發溶 劑’然後，在DMSO (4毫升）中之殘留物内，添加Ν-環丙基 -3-[(4-羥苯曱醯基）胺基]_4_甲基笨甲醯胺（197毫克，0.636毫莫 耳）' 碳酸鉋（621毫克，1.91毫莫耳）及四丁基銨碘化物（235 毫克’ 0.636毫莫耳），並將所形成之混合物於6〇艺下攪拌16 小時。將反應混合物添加至20克SCX管柱中，並以曱醇溶 離產物。於減壓下濃縮，獲得不純產物，使其於矽膠管枉 層析上進一步純化’以0_20%甲醇/1%氫氧化銨犯〇88，在 醋酸乙酯中溶離。蒸發，並以DCM與乙醚研製，及過濾， 獲得標題化合物，為固體（15毫克，5_9%); nmr^ ： (DMSOd6) 97945 -78- 1342214 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.24 (m, 1H), 9.86 (s, 1H)；質譜：M-H*401. 實例11 N-環丙基-3-({3-[(4-甲氧基吡啶-2-基）甲氧基]苯甲醯基}胺 基)-4-甲基苯甲醯胺 於N-環丙基-3-[(3-經笨甲醯基）胺基]-4-甲基苯甲醯胺（2〇〇 毫克’ 0.65毫莫耳）在乙腈（50毫升）中之經攪拌溶液内，添 加無水碳酸鉀（220毫克，1.59毫莫耳）與4-甲氧基-2-氣基甲基 -峨啶鹽酸鹽（150毫克，0.75毫莫耳）。將混合物於回流下攪 拌16小時，然後過濾，並於減壓下蒸發溶劑，而得膠狀物， 使其溶於醋酸乙酯/甲醇（19 : 1，20毫升）中，及在矽膠上藉 層析純化，以醋酸乙酯/甲醇（9 : 1)溶離，而得化合物，為 白色固體（250 毫克，90%); NMR光譜：(CDC13) 0.60 (m，2H)，0.80 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.40 (d, 1H)；質 f番:M+H+ 432. 作為起始物質使用之4-甲乳基-2-氣基甲基-p比咬鹽酸鹽係 根據 J. (1995) 38, 4913 製成。 實例12 N-環丙基-3-({4-[(5-羥基吡啶-2-基）甲氧基I苯甲醢基丨胺基)_4-甲基苯甲醯胺氩溴酸鹽 於N-環丙基-4-曱基-3-{[4-(5-芊氧基吡啶-2-基甲氧基）苯甲 97945 -79- 1342214 酿基]胺基}苯甲醯胺（1.0克，1.97毫莫耳）在冰醋酸（10毫升） 中之經攪拌溶液内，添加HBr溶液（醋酸中之48〇/〇，30毫升）。 6小時後’於25°C下’將溶液以醚（1〇〇毫升）稀釋，並濾出所 形成之沉殿物’及乾無’而得標題化合物，為淡黃色固體 (610 毫克，62%);腿民光譜· (DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.78-7.84 (m, 3H), 8.00 (d, 2H), 8.36 (m, 2H), 9.86 (s, 1H)；質議: M+H+418.
作為起始物質使用之N-環丙基-4-甲基-3-{[4-(5-苄氧基吡啶 -2-基甲氧基）苯甲醯基]胺基}笨甲醯胺，係根據用以製備N_ 環丙基-3-[(4-{[5-(l，3-二氧伍園-2-基甲氧基 >比咬·2_基]甲氧基} 苯甲醢基）胺基]-4-甲基笨曱胺（實例14)之程序，製自5-字 氧基'咬-2-基甲醇（根據《/· Λ/e^· c/zew. (1977), 20,1261 製成）與 N-環丙基-3-[(4-經苯曱酿基）胺基]-4-甲基苯甲酿胺。 實例13
N-環丙基-4-甲基-3-({4-[(l-氧化吡啶-2-基）甲氧基】苯甲醯基}胺 基）苯甲醯胺 使N·環丙基斗甲基-3-{[4-(峨啶-2-基甲氧基）苯甲醯基]胺 基}笨甲醯胺（200毫克，0.5毫莫耳）溶於二氣甲烷（5〇毫升） t ’並攪拌’同時添加3-氣過笨曱酸（85%，200毫克）。於25 C下’將溶液攪拌一小時，然後’以碳酸氫鈉溶液洗滌兩 次’及乾燥。蒸發溶劑，而得標題化合物，為白色固體（12〇 毫克）；哑迟光差_: (DMSOd6) 0.56 (m，2H)，0.68 (m，2H)，2.24 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.60 (m, 97945 -80* 1342214 2H), 7.78 (m, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.36 (m, 2H), 9.84 (s, 1H)；質譜：M+H+ 418. 會例14 N-環丙基-3-丨(4-{丨5-(1，3-二氧伍圜-2-基甲氧基),比啶-2-基1甲氧 基}苯甲醢基）胺基1-4-甲基苯甲醯胺 於N-環丙基-3-[(4-羥笨甲醯基）胺基]-4-甲基苯甲醯胺（3.1 克，10毫莫耳）在無水THF (200毫升）中之經攪拌溶液内，於 25°C下，添加[5-(1,3-二氧伍圜-2-基曱氧基）-吡啶_2_基]甲醇（2.4 克’ 11毫莫耳）、三苯膦（2.9克，U毫莫耳）及偶氮二羧酸二 -第三-丁酯（2.6克，11毫莫耳）。將溶液攪拌16小時，然後蒸 發溶劑’並使殘留物溶於醋酸乙酯/曱醇（19 : 1，50毫升） 中’及在矽膠上藉層析純化，以5-20%甲醇在醋酸乙酯中之 梯度液溶離，而得標題化合物，為白色固體（3.8克，76%)。 光譜_ : (DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.20 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.78 (s, iH), 7.95 (d, 2H), 8.30 (s, lH),8.35(d, 1H), 9.80 (s5 1H)；質譜:M+H+504. 作為起始物質使用之[5-(1,3-二氧伍園-2-基曱氧基）-吡啶-2-基]甲醇係按下述製成： 於醋酸[5-(1,3-二氧伍園-2-基曱氧基风啶-2-基]甲酯（6.5 克’ 25.7毫莫耳）在乙醇（1〇〇毫升）中之經攪拌溶液内，添加 氮氧化鈉（1.2克’ 30毫莫耳），並使混合物回流1小時。於減 壓下蒸發溶劑，並使殘留物於水（100毫升）與醋酸乙酯（1〇〇 毫升）之間作分液處理。分離有機層’脫水乾燥，及蒸發而 97945 -81- 1342214 得標題化合物，為固體（5.4克，99%); NMR光譜：(DMSOd6) 3.84 (m，2H)，3.95 (m，2H)，4.06 (m，2H)，4.48 (d，2H)，5.19 (t，1H)，5·28 (寬廣 t, lH),7.37(m, 2H), 8.18 (s,lH)；質譜：M+H+212. 作為起始物質使用之醋酸[5-(l，3-二氧伍圜-2-基甲氧基）吡 啶-2-基]甲酯係按下述製成： 將5-(1，3-二氧伍園-2-基甲氧基）-2-甲基吡啶1-氧化物（1〇 克，47.4毫莫耳）在醋酸酐（100毫升）中之溶液，於回流下攪 拌2小時。使反應物冷卻，並於減壓下蒸發溶劑。使殘留物 於矽膠上藉層析純化，以50%己烷/醋酸乙酯溶離，而得油 狀物（6.8克，57%); NMR光譜=(CDC13) 2.12 (s, 3H), 3.94-4.10 (m, 6H), 5.15 (s, 2H), 5.28 (t, 1H), 7.16 (m, 2H), 8.32 (d, 1H)；質譜：M+H+254. 作為起始物質使用之5-(l，3-二氧伍圜-2-基甲氧基）·2·甲基 吡啶1-氧化物係按下述製成： 在10分鐘期間，於5-(1,3-二氧伍圜-2-基甲氧基）-2-甲基吡啶 (20克，0.1莫耳）在二氯甲烷(200毫升）中之經攪拌溶液内， 分次添加3-氣過苯曱酸(〜80%過酸，24克，0.11莫耳）^將混 合物攪拌1小時，以2N氫氧化鈉（100毫升）洗滌兩次，及使 有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得標題化合 物，為白色固體（15.4 克，73%); NMR光譜:(DMSOd6)2.24 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 5.16 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.08 (d, 1H)；質譜:M+H+212. 作為起始物質使用之5-(l，3-二氧伍圜-2-基甲氧基）-2-甲基 吡啶係按下述製成： 在10分鐘期間，於2-甲基-5-羥基吡啶（16.0克，0.147莫耳） 97945 -82· 1342214
在無水DMF (100毫升）中之經攪拌溶液内，於25乞下，分次 添加氩化鈉（在油中之60%分散液，6 〇克，〇15莫耳）。於混 合物中添加2-溴基甲基_ι，3-二氧伍圜（16 〇毫升，〇丨54莫耳）， 並將所形成之混合物在1〇〇。(3下加熱12小時，冷卻至25°C， 及以冰/水（400克）稀釋。使產物萃取於乙醚(4〇〇毫升）中， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑，而得標題 化合物’為油狀物（25 克，87%); NMR光譜：(CDC13) 2.50 (s, 3H), 3.94-4.04 (m, 6H), 5.27 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H)； 質譜：M+H+196.
實例IS N-環丙基-3-{[4-({5-丨2-(二甲胺基）乙氧基i,比咬_2_基丨甲氧基）苯 甲醢基1胺基}-4-甲基苯甲醢胺
於N-環丙基-3_[(4-{[5-(1，3·二氧伍園-2-基甲氧基）吡啶-2-基] 曱氧基}苯甲醯基）胺基]-4-甲基苯甲醯胺（1.〇克，2毫莫耳） 在曱醇（20毫升）中之經攪拌溶液内，添加鹽酸（36%水溶 液’ 1〇毫升）。2小時後，藉由添加2Ν氫氧化鈉（55毫升）使 溶液鹼化。將沉澱物濾出’並溶於THF (1〇0毫升）中，然後 攪拌，同時添加二甲胺溶液（2Μ，在THF中，2毫升，4毫莫 耳）、異丙醇鈦（3毫升，10毫莫耳）及三-乙醯氧基硼氩化鈉 (2.2克’ 1〇毫莫耳ρ 16小時後，使混合物以2Ν氫氧化鈉鹼 化，攪拌10分鐘，及傾析頂層。將下層與THF (50毫升）一起 授拌’並再一次傾析，使合併之頂層以硫酸鎂脫水乾燥。 使標題化合物於矽膠上藉層析單離，以〇·3〇%曱醇在醋酸乙 醋中之梯度液溶離，而得膠狀物（120毫克）；NMR光譜： 97945 •83- 1342214 (CDC13) 0.60 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.82 (t, 2H), 2.90 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.26 (dd, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.32 (s, 1H)；質譜:M+H+489. 實例16 5-(苄氧基）-N-{5-【(環丙胺基）幾基】-2-甲基苯基㈣啶-2-羧醢胺 標題化合物係根據關於實例1所述之方法，製自5-(苄氧
基）吡啶-2-羧酸與3-胺基-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺；NMR光 n_ ： (DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.16 (s, 1H)；質譜:M+Na+424. 實例17 Ν·{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯基卜5十比啶-2-基甲氧基)峨啶 -2-羧酿胺
標題化合物係根據關於實例4所述之方法，製自N-{5-[(環 丙胺基）羰基]-2-甲基苯基}-5-羥基吡啶-2-羧醯胺與2-氣基甲 基-吡啶鹽酸鹽；NMR 光譜：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 10.14 (s, 1H)；質譜:M+H+403. 作為起始物質使用之N-{5-[(環丙胺基）幾基]-2-甲基苯基}-5-羥基吡啶-2-羧醯胺，係根據用以製備N-環丙基-3-[(4-經苯曱 醯基）胺基]-4-甲基苯甲醯胺3-{[4-(芊氧基）苯甲醯基]胺基卜N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺（實例4之方法段落）之方法，製自 97945 -84- 1342214 5·(¥氧基）-N-{H(環丙胺基）幾基]-2-甲基笨基}峨啶-2-羧醯 胺。 實例18 N_{5_1(環丙胺基)羰基丨-2-甲基苯基}-5-(峨啶-2-基甲氧基)说啩 -2-羧醢胺 於2^比咬基甲醇（3〇〇微升）中，在惰性大氣下，添加氫化 納於油中之60%分散液(2〇毫克，1.39毫莫耳），並將混合物 於室溫下攪拌1〇分鐘。然後，添加NMP (6⑻微升），接著為 5-氣-N-{5-[(環丙胺基）幾基]_2·曱基苯基卜2-峨畊羧醯胺（1〇〇毫 克’ 0.303毫莫耳），並將所形成之混合物攪拌48小時。於減 壓下蒸發溶劑，並使殘留物在飽和碳酸氫鈉水溶液與DCM 之間作分液處理。蒸發DCM，以乙醚與異己烷沉澱，及過 濾，獲得標題化合物，為固體（25毫克，20%) ; NMR糸諶： (DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.76 (s, 1H)；質譜:M+H+404· 作為起始物質使用之5-氣-N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯 基}-2-吡畊羧醯胺係按下述製成： 於5-羥基吡畊-2-羧酸（1克’ U4毫莫耳）中，添加氣化磷醯 (10毫升）與五氣化磷(4.91克）。於最初反應已平息後，將混 合物加熱至100°C ’並搜拌16小時。使混合物冷卻，並添加 甲酸（347毫升，9.19毫莫耳），以使所有過量之五氣化磷轉 化成氣化磷醯’然後’小心蒸離過量之氣化磷醯，獲得殘 留物，使其溶於DCM (50毫升）中。添加三乙胺（1〇毫升）與3_ •85·
97945 1342214 胺基-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺（1·307克），並將所形成之混 合物於室溫下授拌16小時。於減壓下蒸發溶劑，並使殘留 物在20克矽膠層析管柱上純化，以20%甲醇/1%氫氧化錢 SG 0.88，在醋酸乙酯中溶離。使粗產物溶於DCm中，並以 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，及蒸發至乾涸，而得標題化合 物’為固體（1.24 克，52,6%); NMR光譜:(DMSOde) 0.62 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 9.18 (m, 1H), 10.44 (s, 1H) ； f If : M-H'329. 實例19 [(環丙胺基）幾基】-2-甲基苯基卜6十比啶_2_基甲氧基）於鹼 醢胺 於2-吡啶基甲醇（1毫升）中，在惰性大氣下，添加氫化鈉 於油中之60%分散液（122毫克，3.05毫莫耳），並將所形成之 混合物攪拌10分鐘，然後，添加至6-氣-N-{5-[(環丙胺基）幾 基]-2-甲基苯基}於驗醯胺（334毫克，1.02毫莫耳）與蛾化銅（I) 在三曱基吡啶（3毫升）中之混合物内。將所形成之混合物於 室溫下攪拌30分鐘，然後，在l〇〇°C下攪拌4小時。使混合 物冷卻至室溫，添加醋酸乙酯，及過濾混合物。使濾液於 減壓下濃縮，並藉由石夕膠管柱層析純化，以異己炫中之〇 至100%醋酸乙酯溶離。以乙醚研製，獲得標題化合物，為 無色固體（105.6 毫克，26%); NMR光譜：(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.29 (m, 1H), 8.37 (m, IH), 8.58 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 9.99 (s, 1H)；質譜:M+H+403· -86- 97945 1342214 作為起始物質使用之6-氣-Ν·{5-[(環丙胺基）羰基]_2_曱基苯 基}菸鹼醯胺係按下述製成： 於氣化6-氣基於驗酿（7.5克’ 42.61毫莫耳）在DCM (125毫 升）中’已於冰中冷卻之溶液内’添加3-胺基-N-環丙基-4-甲 基笨甲醯胺（5克，26.31毫莫耳）與三乙胺（11.30毫升，81〇7 毫莫耳）在DCM (125毫升）中之混合物。將所形成之混合物 於室溫下攪拌16小時。於減壓下濃縮混合物，並使殘留物 在DCM與飽和碳酸钟水溶液之間作分液處理。使有機相於 減壓下濃縮，並將殘留物以乙醚與異己烷研製，及過滤， 而得標題化合物，為固體（10.56克）；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.98 (s, 1H), 10.24 (s, 1H) ； f 言酱: M-H*328. 實例20 N-{5-丨(環丙胺基）叛基1_2-甲基苯基}·2十比啶-2-基甲氧基）嘴啶 -5-羧醯胺 於2-吡啶基甲醇（258微升，2.67毫莫耳）在THF (50毫升） 中’已於冰浴中冷卻至0°C之溶液内，逐滴添加六甲基二矽 氮化鋰（1M溶液，在THF中，2.67毫升，2.67毫莫耳），並於〇 °C下，將所形成之混合物攪拌30分鐘。添加N-{5-[(環丙胺基） 羰基]-2-曱基苯基}-2-(甲績醯基定-5-羧醯胺（1克，2.67毫莫 耳），並於室溫下，將所形成之混合物攪拌16小時。於減壓 下濃縮反應混合物，並使殘留物在水與DCM之間作分液處 理。使有機相於減壓下濃縮，並自乙腈結晶，獲得標題化 97945 -87· 1342214 合物，為無色固體（132毫克，12%); NMR光譜：(DMSOd6)0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 9.16 (s, 2H), 10.16 (s, 1H)；質譜:M+H+404. 作為起始物質使用之N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯 基}-2-(甲磺醯基）嘧啶-5-羧醯胺係按下述製成： 於N-{5-[(環丙胺基）幾基]-2-甲基苯基}-2-(甲硫基）嘴啶-5-羧 醯胺（3_04克，8.82毫莫耳）在曱醇（160毫升）中已於冰浴中冷 卻至0°C之混合物内，慢慢添加〇x〇ne®(11.93克，19,40毫莫耳） 在水（57毫升）中之溶液，保持溫度低於i〇°c，並在室溫下， 將所形成之混合物攪拌16小時。蒸發甲醇，並使殘留物於 水與醋酸乙酯之間作分液處理》將有機相以鹽水洗滌，並 於減壓下濃縮，而得標題化合物，為固體（2.385克，72%); 光譜：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (ms 2H), 233 (s, 3H), 2.86 (τη, 1H), 3.49 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 9.54 (s, 2H), 10.56 (s, 1H)；質譜：M-H'373. 作為起始物質使用之N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯 基}-2-(曱硫基）嘧啶-5-羧醯胺係按下述製成·· 於2-(甲硫基）嘴啶-5-羧酸（1.50克，8.82毫莫耳）與3-胺基-N-環丙基-4-甲基笨曱醯胺（1.68克’ 8.82毫莫耳）在DMF (7.5毫 升）中之溶液内，添加HATU(3.69克，9.70毫莫耳）與dipea (4.30毫升，26.46毫莫耳）’並於室溫下，將所形成之混合物 攪拌16小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以醋 酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，及在減壓下濃縮，而得標題化 97945 -88 - 1342214 合物，為固體（3.04 克 ’ 100%); NMRj6 (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.65 (m, IH), 7.85 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 9.12 (s, 2H), 10.18 (m, 1H)；質譜:M-H' 341. 作為起始物質使用之2-(甲硫基）嘧啶-5-羧酸係按下述製 成： 於2-(甲硫基）-5-嘧啶羧酸乙酯（2.68克，13.53毫莫耳）在乙醇 (18.6毫升）中之溶液内，添力σ氫氧化卸（1.304克，23.28毫莫 耳），並於室溫下，將所形成之混合物攪拌20分鐘。於減壓 下蒸發溶劑，並使殘留物在水與乙醚之間作分液處理。然 後’使水相以稀鹽酸水溶液酸化，並濾出所形成之固體， 而得標題化合物，為固體（1.96克，85.2%); NMR糸播:(DMSOd6) 2.58 (m, 3H), 9.01 (s, 2H), 13.54 (m, 1H). 作為起始物質使用之2-(甲硫基）-5·嘴咬叛酸乙酯係按下 述製成： 於4-氣基-2-曱基硫基嘧啶-5-羧酸乙酯（5克，21.49毫莫耳） 在THF (25毫升）中之溶液内’小心添加鋅粉（4 2U克，64 46 宅莫耳）’並將所形成之混合物加熱至回流。添加冰醋酸 (1.23毫升’ 21.49毫莫耳），並攪拌反應混合物，及加熱6小 時。使混合物冷卻，並經過矽藻土（Cdite®)過濾，及蒸發濾 液至乾涸，而得固體殘留物，將其以與異己烷研製。 使濾液崧發至乾涸，而得標題化合物，為固體（2 68克，63%); MMEJLil· (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.35 (q, 2H), 9.03 (s, 2H). 實例21 97945 -89- 1342214 N-{5-丨(環丙胺基）幾基】-2-甲基苯基}-2-(咪唑并[1，2神比啶-2-基 甲氧基）嘧啶-5-羧醯胺 將N-{5-[(環丙胺基）幾基]-2-甲基苯基卜2-(曱磺醯基）嘧啶-5-羧醯胺（120毫克，0.32毫莫耳）、咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醇(48 毫克’ 0.32毫莫耳）及碳酸鉀(44毫克，0.32毫莫耳）在THF (5 毫升）中之混合物加熱至67°C，歷經3.5小時。使混合物冷卻 至室溫，並於DCM與水之間作分液處理，及分離液層。以 DCM萃取水層，並使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS04)，過 濾’及於減壓下濃縮，而得黃色油。使此物質藉由矽膠管 柱層析純化，以0至8%甲醇在DCM中之梯度液溶離，而得 標題化合物，為白色固體（33毫克，23%); NMR光譜:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.78 (d51H), 7.83 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.17 (s, 2H), 10.16 (s, 1H)；質譜：M-H'441,M+H+ 443. 作為起始物質使用之咪唑并[l，2-a]p比咬-2-甲醇係按下述 製成： 於咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（500毫克，2.63毫莫耳）在 THF (10毫升）中之混合物内，於5°C及氬氣下逐滴添加THF 中之1MUA1H4(2.63毫升，2.63毫莫耳）。將混合物於5t下攪 拌1小時，然後，藉由添加醋酸乙酯（5毫升）使反應淬滅， 並再攪拌15分鐘。使混合物於DCM與水之間作分液處理， 並分離液層。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過 濾，及在減壓下濃縮，而得黃色油》使此物質藉由矽膠管 97945 •90· 1342214 柱層析純化，以0至10%曱醇在DCM中之梯度液溶離，而得 標題化合物，為無色油（130毫克，33%); NMR光譜：(CDC13)； 3,30 (br s，1H)，4.85 (s，2H)，6.77 (t，1H)，7.16 (1H，dt)，7,54 (1H，s)，7.57 (1H, s), 8.08 (d, 1H). 實例22 Ν-{5·[(環丙胺基）擬基]-2_甲基苯基}-2-(l，3-在唑-4-基甲氧基)鳴 啶-5-羧醢胺 於嘍唑-4-甲醇（79毫克）在THF (1毫升）中之溶液内，於0°c 及氬氣下，添加THF (0.35毫升）中之1M鋰雙（三甲基矽烷基） 胺。30分鐘後，添加THF (3毫升）中之N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-曱基笨基}-2-(甲磺醯基）嘧啶-5-羧醯胺（127毫克，0.34毫莫 耳），並使反應物溫熱至室溫，及攪拌5小時。使反應混合 物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，以鹽水洗滌有機相， 脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。使殘留物於12克矽膠藥筒上藉 急驟式層析純化，以0至5%甲醇/DCM中之梯度液溶離，而 得標題化合物，為固體（31毫克，23%); NMR光譜：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.83 (dd, 2H), 8.49 (d, 1H), 9.14 (m, 2H), 10.14 (s, 1H)； 質譜：M+H+410· 作為起始物質使用之4唑-4-甲醇係按下述製成： 將氫化鋰鋁（1M THF溶液，1·5毫升）慢慢添加至嘧唑斗羧 酸乙酯（224毫克）在THF (4毫升）中之經攪拌溶液内，冷卻至 〇°C。攪拌反應混合物，並使其溫熱至室溫，歷經1小時。 將醋酸乙酯（20毫升）添加至反應混合物中，接著添加水（1 97945 -91 -
^42214 I 毫升）、2MNaOH溶液（2毫升），然後添加水（3毫升）^形成 沉澱物，使其經過Celite®濾出。濃縮濾液，而得標題化合物 (150 毫克，92%); NMR^ tf ： (DMSOd6) 4.12 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 9.03 (s, 1H). 實例23 使用類似實例22中所述之程序，使適當起始物質與 N-{5-[(環丙胺基）羰基]_2_甲基苯基卜2-(曱磺醯基）嘧啶-5·羧醯 胺反應’而得表3中所述之化合物。 表3 X H /v R4 方法 註 嘍唑-2-基甲氧基 實例22 a 嘧啶-2-基曱氧基 實例22 b (1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲氧基 實例22 c (1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基 實例22 d (1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基）甲氧基 實例22 e (3-曱基吡啶-2-基）曱氧基 實例22 f (1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）甲氧基 實例22 _ 異奎p林-1-基甲氧基 實例22 h 喳啉-2·基甲氧基 實例22 i 1，3-苯并噻唑-2-基曱氧基 實例22 i_ 1-(2-吡啶基）乙氧基 實例22 k a) 產物獲得下列數據：質譜:M+H+410. 97945 -92- 1342214 b) 產物獲得下列數據：NMR光譜：(DMSOd6) 0.50 (m,2H), 0.61 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.78 (s, 1H)S 8.28 (d, 1H), 8.71 (d, 2H), 9.05 (s, 1H), 10.07 (s, 1H)； 質譜= Μ+Η+405. c) 產物獲得下列數據： 質譜= Μ+Η+407. d) 產物獲得下列數據： 質譜： Μ+Η+421. e) 產物獲得下列數據： 質譜： M+HM21. f)產物獲得下列數據：質譜：M+H+418. g) 產物獲得下列數據： 質譜= Μ+Η+457· b) 產物獲得下列數據： 質譜： Μ+Η+454. i) 產物獲得下列數據：NMR光譜：(DMSOd6 )0.53 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 7.34,(d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.15 (s, 2H), 10.12 (s, 1H)；質譜：M+H+421. j) 產物獲得下列數據：NMR光譜：(DMSOd6 )0.57 (m,2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 7.34,(d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)；質譜：M-H'458. k) 產物獲得下列數據：質譜:M+H+418. 實例24 N-環丙基斗甲基-3-{[4-(l-峨啶-2-基乙氧基）苯甲醯基]胺基}苯 甲醢胺 於DCM (20毫升）中之3-{[4-(羥基）苯甲醯基]胺基}-N-環丙基 •4-甲基笨甲醯胺（150毫克，0.484毫莫耳）内，添加聚合體所 •93-
97945 1342214 承載之三苯膦(937毫克，1.45毫莫耳）與1-吡啶-2-基乙醇（45 毫克，0.363毫莫耳）。然後，逐滴添加偶氮二羧酸二乙酯（126 毫克，0.726毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌17小時，然後， 過濾’並蒸發濾液。使粗製殘留物藉由急驟式矽膠層析純 化’使用異己烷中之醋酸乙酯（5-100%)作為溶離劑，而得標 題化合物，為無色油（22毫克，11%); NMR光譜：(DMSOd6 )0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.64 (d, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 5.60 (q, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.75 (s, 1H)；質譜:M+H+416. 作為起始物質使用之1-吡啶-2-基乙醇係按下述製成： 於甲醇（10毫升）中之卜吡啶-2-基乙酮（600毫克，3.18毫莫耳） 内’添加聚合體所承載之硼氫化鈉（3.0克，9.92毫莫耳），並 將反應物在室溫下攪拌72小時。過濾反應物，並蒸發濾液， 而得1-吡啶-2-基乙醇’為無色油（630毫克，定量）；NMR光譜: (DMSOd6) i.38 (d, 3H), 4.71 (q, 1H), 5.30 (br, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.50 (d, 1H),7.75 (m, 1H), 8.47 (1H, d)；質譜:M+H+192.
實例2S N-環丙基-3-[(4-{[5-(羥甲基 >比啶-2-基]甲氧基}苯甲醯基）胺 基】-4-甲基苯甲醯胺 於6-({4-[({5-[(環丙胺基）幾基]-2-甲基苯基}胺基）截基]苯氧 基}甲基）菸鹼酸曱酯（200毫克，0.436)在THF (10毫升）中之溶 液内’添加LiAlH4(33毫克，0.871毫莫耳）。添加額外之THF (7 毫升），並將混合物於室溫下攪拌16小時。添加格勞伯氏鹽 (Na2S〇4.10H20)(l_0克，3.11毫莫耳），並將反應物再攪拌16 97945 • 94- 1342214 小時。過濾混合物，並以甲醇（40毫升）洗滌固體。蒸發濾 液，並使所形成之粗製物質藉由SCX藥筒純化，而得標題 化合物，為白色固體（150毫克，80%); NMR光譜：(DMSOd6)0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 4.56 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.59 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.97 (m} 2H), 8.37 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.83 (s, 1H)；質譜:M+H+ 432. 實例26 N-環丙基-3-[(4-{丨5-(1-羥基-1-甲基乙基>r比啶-2-基】甲氧基}苯甲 醯基)胺基H-甲基笨甲醯胺 於在THF (10毫升）中之6-({4-[({5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯 基}胺基）碳基]苯氧基}甲基)終驗酸甲醋（300毫克，0.654)内， 在〇°C下逐滴添加溴化曱基鎂在乙醚中之3M溶液（0.54毫 升，1.62毫莫耳）’並攪拌所形成之混合物，同時使其溫熱 至環境溫度。3小時後’反應物係在室溫下，並逐滴添加溴 化甲基鎂在乙醚中之3M溶液(0.54毫升，1.62毫莫耳）》將反 應物於至溫下搜拌2小時，然後’小心添加飽和氣化敍水溶 液（15毫升）。以OCM (3 X 20毫升）萃取混合物’並將有機層 合併，過濾，及蒸發濾液。使所形成之粗產物藉矽膠急驟 式層析純化’使用醋酸乙酯作為溶離劑，而得產物與其相 應甲基酮之混合物。使此物質溶於DCM(5毫升）中，並添加 聚合體所承載之曱苯磺醯基胼(4〇〇毫克，1〇7毫莫耳）與醋 酸（1滴）。於室溫下攪拌16小時後，在反應物中添加Mp碳 酸酯（275毫克，〇.751毫莫耳），並於室溫下攪拌3〇分鐘。過 97945 -95- 1342214 濾混合物，並以曱醇洗滌固體。將濾液與洗液合併，並蒸 發，而得標題化合物，為白色固體（65毫克，22%) ; NMR光 ： (DMSOd6) 0.62 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7,38 (d, IH), 7.52 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.88 (s, 1H)；質譜：M+H+460. 實例27 N-環丙基-3-{[4·({5-丨(二甲胺基）甲基H啶-2-基}甲氧基 >苯甲醢 基1胺基}-4_甲基苯甲醢胺 於DCM (10毫升）中之N-環丙基-3-[(4-{[5-(羥甲基Η啶-2-基] 曱氧基}苯甲醯基）胺基]-4-甲基笨甲醯胺（1〇〇毫克，0.232毫莫 耳）内，添加Dess-Martin過碘烷（197毫克，0.464毫莫耳），並 將反應物在室溫下搜拌3小時。將反應物以DCM (40毫升） 稀釋’以2N NaOH (3 X 15毫升）洗滌，然後，以飽和鹽水溶液 (20毫升）洗滌。使醛之DCM溶液以硫酸鎂脫水乾燥，然後， 於減壓下濃縮至大約10毫升β於此溶液中，添加二甲胺 (2Μ ’在THF中，0.13毫升，0.260毫莫耳）、醋酸（2滴）及異 丙氧化欽（132毫克’ 0.464毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌 1小時’然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（123毫克，〇 580毫 莫耳）。於室溫下，將反應物攪拌18小時。添加水（4滴）， 並使反應物蒸發至乾涸。使殘留物藉由鹼性預備之HPLC純 化’而得標題化合物，為白色固體（3〇毫克，28%);丽尺光 ： (DMSOd6) 0.62 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), ·%· 97945 1342214 7.68 (dd, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.88 (s, 1H)；質譜=M+H+459. 實例28 N-環丙基-3-{【4-({5-[(異丙基胺基）甲基卜比啶-2-基}甲氧基）苯甲 醯基]胺基}-4-甲基苯甲醯胺 使用類似實例27中所述之程序，使N-環丙基-3-[(4-{[5-(羥甲 基）吡啶-2-基]甲氧基}苯甲醯基）胺基]-4-甲基苯甲醯胺氧 化，並使所形成之搭與異丙胺反應，而得標題化合物；NMR 光譜：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.00 (d, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.33 (d, iH), 7.49 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.87 (s, 1H)；質譜:M+H+473. 實例29 N-環丙基-3·丨(4-{丨6-(羥甲基）》比啶-2-基1甲氧基}苯甲醯基）胺 基]-4-甲基苯甲醢胺 將M[4-(經基）笨甲醯基]胺基}-N-環丙基-4-甲基苯f醯胺 (100毫克，0.323毫莫耳）、[6-(溴基甲基）吡啶-2-基]甲醇（71毫 克’ 0.355毫莫耳）及碳酸鉀(49毫克，0.355毫莫耳），在乙腈 (3毫升）中混合，並將反應物於室溫下攪拌16小時。然後， 將反應物於100°C下，在微波爐中加熱1〇分鐘。添加水（1〇 毫升）’並以DCM (3x15毫升）萃取混合物。合併有機層，並 蒸發，而得白色固體，將其以DCM研製，而得標題化合物， 為白色固體（80 毫克 ’ 58%); NMR光譜：(DMSOd6)0.58(m,2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.16 (d, 97945 -97-
1342214 I 2H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.36 (d, 1H), 9.82 (s, 1H)；質譜:M+H+432· 實例30 6·({4-[({5-[(環丙胺基）擬基]-2-甲基苯基}胺基）援基】苯氧基}甲 基）吡啶-2-羧酸甲酯
將3-{[4-(經基）苯甲醯基]胺基}-N-環丙基-4-曱基苯曱醯胺 (200毫克，0.626毫莫耳）、吡啶（164毫克，0.710毫莫耳）及碳 酸鉀（98毫克，0.710毫莫耳），在乙腈（6毫升）中混合，並將 反應物於室溫下攪拌16小時。然後，將反應物於l〇〇°C下， 在微波爐中加熱20分鐘。添加水（10毫升），並以DCM (3 X 20 毫升）萃取混合物。合併有機層，並蒸發，而得白色固體， 將其以DCM研製，而得標題化合物，為白色固體（220毫克， 74%) ； NMR 光譜：(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.05 (m, 4H), 8.38 (d, 1H), 9.85 (s, 1H)；質譜：M+H+
460. 實例31 N-環丙基·3-[(4-{[6-(1-經基-1-甲基乙基)(》比咬-2-基丨甲氧基}苯甲 醢基)胺基1-4-甲基苯甲醯胺 於THF (5毫升）中之6-({4-[({5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基笨基} 胺基）羰基]苯氧基}甲基）吡啶-2-羧酸曱酯（139毫克，0.303毫 莫耳）内，在0°C下逐滴添加溴化曱基鎂在乙醚中之3Μ溶液 (0.44毫升’ 1.32毫莫耳）。於正在熔解之冰浴中攪拌混合物。 3小時後，反應係在室溫下，並逐滴添加溴化甲基鎂在乙醚 97945 •98- 1342214 中之3M溶液（0.50宅升，1.50毫莫耳）。將反應物於室溫下搜 拌72小時’然後’小心添加飽和氯化銨水溶液（ι5毫升）。 以DCM(3x20毫升）萃取混合物，並將有機層合併，過渡， 及蒸發濾液。使此粗製固體溶於DCM(5毫升）中，並添加聚 合體所承載之甲笨磺醯基肼（1〇〇毫克，0.268毫莫耳）與醋酸 (2滴）’及將混合物攪拌1小時。過濾反應物，並以甲醇（1〇 毫升）洗滌固體，且將濾液與洗液合併，及蒸發至乾涸。使 所形成之粗產物藉矽膠急驟式層析純化，使用異己烷中之 醋酸乙酯（50至100%)作為溶離劑，而得標題化合物，為白色 固體(47 毫克，34%) ; NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 9.81 (s, 1H)；質譜:M+H+460. 實例32 N-環丙基-3-({4-丨(6-{【2-(二乙胺基）已氧基丨甲基冰啶基）甲氧 基】苯甲醢基}胺基)-4-甲基笨甲醯胺 在DMA(4毫升）中，於NaH在礦油中之6〇%分散液（25毫 克’ 0.625毫莫耳）内’添加N，N_二乙基乙醇胺（24毫克，〇 2〇5 毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌20分鐘。將3_[(4-{[6·(演基 曱基）峨咬-2-基]曱氧基}苯甲醯基）胺基]_N_環丙基斗曱基笨 甲醯胺（77毫克，0.155毫莫耳）在DMA(2毫升）中之溶液，逐 滴添加至反應物中，然後，將其在室溫下攪拌丨小時。藉由 添加水（1毫升）使反應淬滅，並藉預備之HPLC純化，而得標 題化合物’為白色固體（29毫克，35。/〇); nmR异.謌:(DMSOd6) 97945 •99- 1342214 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 0.96 (t, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.64 (t, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.59 (t, 2H), 4.59 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.36 (d, 1H), 9.83 (s, 1H)；質譜：M+H+531. 作為起始物質使用之3-[(4-{[6-(溴基甲基）吡啶-2-基]甲氧 基}苯甲醯基）胺基]-N-環丙基-4-甲基笨甲醯胺係按下述製 成： 於正在回流之乙腈（20毫升）中之3-{[4-(羥基）苯甲醯基]胺 基}-N-環丙基-4-甲基苯甲酿胺（1.50克，4.84毫莫耳）與碳酸鉀 (3.34克’ 24.2毫莫耳）内，添加2,6-雙（漠基甲基 >比啶（5.13克， 19.4毫莫耳）在乙腈（1〇毫升）中之溶液，歷經25分鐘。使反 應物冷卻至室温，並添加水（20毫升）。以DCM (3 X 30毫升） 萃取混合物’並將有機層合併，及蒸發，留下固體，將其 以熱醋酸乙酯研製，而得3-[(4-{[6-(溴基甲基 >比啶-2-基]曱氧 基}笨甲醯基）胺基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺，為白色固體 (1.449 克，61%); (DMSOd6)0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (m, 1H),4.73 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.81 (s, 1H),7.90 (t, 1H)7.98 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.85 (s, 1H)；質譜:M+H+494,496 Br 型式， 實例33 N_環丙基_3-({4-丨(6-{[2-(二甲胺基）乙氧基丨甲基丨,比啶_2基）甲氧 基1苯甲醯基}胺基)-4-甲基笨甲醮胺 使用類似實例32中所述之程序，使2_二甲胺基乙醇與 3-[(4-{[6-(>臭基曱基)吡啶-2-基]甲氧基丨苯甲醯基）胺基]_N_環丙 97945 •100· 1342214 基-4-甲基苯曱醯胺反應，而得標題化合物；NMR光锩： (DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.50 (ms 2H), 2.86 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 4.60 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.37 (d, 1H), 9.83 (s, 1H)；質譜：M+H+503. 實例34 N-環丙基-3-{【4-({6-【(2-甲氧基乙基）胺基】ι»比咬-2-基}甲氣基）苯 甲醯基1胺基}-4-甲基苯甲醯胺 將N-環丙基-4-甲基_3-({4-[(6·溴基-2-吡啶基）甲氧基]苯甲醯 基}胺基）苯甲醯胺（100毫克，0.21毫莫耳）、2-甲氧基乙胺（500 微升）及NMP (500微升）之混合物，於微波爐中加熱至190 °C ’歷經90分鐘。使已冷卻之反應混合物以異己烷，然後 以醋酸乙酯經過矽膠藥筒溶離，而得粗產物，將其以乙醚 研製，而得標題化合物，為固體（36毫克）；NMR光譜: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 6.61 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.97 (m, 2H)S 8.37 (m, 1H), 9.84 (s, 1H)；質譜:M+H+475. 實例35 N-環丙基-3-({4-丨(6-{丨2-(二甲胺基）已基]胺基卜比咬基）甲氧基】 苯甲醯基}胺基)冰甲基苯甲醯胺 使用類似實例34中所述之程序，使2-二甲胺基乙胺與N-環丙基-4-曱基-3-({4-[(6-演基-2-吡啶基）甲氧基]苯甲醯基}胺 基）苯甲酿胺反應’而得標題化合物；NMR光譜:(DMSOd6 )0.57 97945 • 101 · 1342214 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.43 (t, 2H), 2.86 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.38 (t, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.36 (m, 1H), 9.83 (s, 1H)； 質譜：M+H+488. 實例36 N-環丙基-4-甲基-3-({4-丨(S-甲基異哼唑-3-基）甲氧基]苯甲醯基} 胺基）苯甲醯胺鹽酸鹽 於N-環丙基-4-甲基-3-( {4-[(5-甲基異哼唑-3-基）甲氧基]苯曱 醯基}胺基）苯甲醯胺（20毫克，0.05毫莫耳）在1 : 1 DCM與甲 醇（2.0毫升）中之溶液内，添加鹽酸（0.05毫莫耳）》蒸發溶 劑，而得標題化合物；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.82 (s, 1H)；質譜:M-H.404, M+Na+428. 實例37 N-環丙基-4-甲基-3-({4-【(5-甲基異哼唑-3-基）甲氧基1苯甲醢基} 胺基）苯甲醯胺氫溴睃鹽 使用類似實例36中所述之程序，使N-環丙基-4-甲基 -3-({4-[(5-甲基異啰唑-3-基）甲氧基]苯甲醯基}胺基）苯甲醯胺 與氩溴酸反應，而得標題化合物；NMR光譜：(DMSOd6 )0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.82 (s, 1H)；質譜：M-H'404, M+Na+428. 實例38 97945 -102· N-環丙基-4-甲基-3-({4-[(5-甲基異噚唑-3-基）甲氧基]苯甲醢基} 胺基）苯甲醯胺甲烷磺酸鹽 使用類似實例36中所述之程序，使N-環丙基-4-曱基 -3-( {4-[(5-甲基異等唑-3-基）甲氧基]笨甲醯基}胺基）苯曱醯胺 與甲炫•績酸反應，而得標題化合物；NMR朵,諸：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), B.37 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H)； 質譜：M-H-404,M+Na+428. 實例39 N-環丙基斗甲基·θ·{[4十比啶-2-基甲氧基）苯甲醯基]胺基}苯甲 醯胺鹽酸鹽 使用類似實例36中所述之程序，使N-環丙基-4-甲基 -3-{[4-(吡啶-2-基甲氧基）笨甲醯基]胺基}苯甲醯胺與鹽酸反 應，而得標題化合物；NMR光譜：(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.86 (m, IH), 5.44 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.19 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.73 (m, 1H), 9.85 (s, 1H)；質譜：M+H+401. 實例40 N-環丙基斗甲基㈣啶-2-基甲氧基）苯甲醢基丨胺基}苯甲 醯胺硫酸鹽 使用類似實例36中所述之程序，使N-環丙基-4-甲基 -3-{[4-(峨咬-2-基曱氧基）苯甲酿基]胺基}苯甲酿胺與續SIL反 應’而得標題化合物；NMR光譜(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 97945 •103· 1342214 2H), 2.24 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.36 (m, 2H), 8.80 (m, 1H), 9.85 (s, 1H)；質譜：M+H+401. 實例41 N-{5-[(環丙胺基）羰基1-2-曱基笨基}-3-氟基-4-(τ比啶-2-基甲氧 基）苯甲醯胺嫌酸鹽 使用類似實例36中所述之程序，使Ν-{5·[(環丙胺基）羰 基]-2-甲基苯基卜3-氟基-4-(吡啶-2-基曱氧基）苯甲醯胺與鹽酸 反應，而得標題化合物；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.84 (m, 5H), 8.40 (m, 2H), 8.83 (m, 1H), 10.07 (br s, 1H)； 質譜：M+H+420. 實例42 N-{S-K環丙胺基）擬基】-2-甲基苯基}-3-氟基冬(峨啶：基甲氧 基）苯甲醯胺氫溴酸鹽 使用類似實例36中所述之程序，使N-{5-[(環丙胺基）羰 基]-2-甲基苯基}-3-氟基-4七比啶-2-基甲氧基）苯甲醯胺與氫溴 酸反應，而得標題化合物；NMR光譜：(DMSOd6)0.57(m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (S> 3H), 2.86 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (m, 4H), 8.17 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 9.92 (s, 1H)；質譜:M+H+420· 實例43 N-{5-丨(環丙胺基）羰基1-2-甲基苯基卜3-氟基-4十比啶-2-基甲氧 基）苯甲醯胺甲烷磺酸鹽 97945 • 104- 1342214 使用類似實例36中所述之程序，使N-{5-[(環丙胺基）叛 基]-2-甲基苯基}-3-氟基-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯甲醯胺與甲烷 磺酸反應，而得標題化合物；NMR光譜：(DMSOd6) 0.57 (m, 2H)， 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.86 (m, 3H), 8.25 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 9.95 (s, 1H)；質譜:M+H+420. 實例44
2-(1,3-苯并嘍唑-2-基甲氧基)-N-{5-【(環丙胺基）羰基丨-2-甲基苯 基}嘧啶-5-羧醯胺氫溴酸鹽 使用類似實例36中所述之程序，使2-(1,3-笨并喳唑-2-基曱 氧基）-Ν-{5·[(環丙胺基）幾基]-2-甲基苯基}嘧啶-5-羧醯胺與氫 溴酸反應，而得標題化合物；NMR光譜：(DMSOdJ 0.57 (m, 2Η)， 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.34,(d, 1H) 7.49 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 9.19,(s, 1H), 10.09 (s, 1H)；質譜：Μ-Η·458·
實例45 2-(1,3-苯并嘧唑-2-基甲氧基)-N-{5-[(環丙胺基）羰基】-2-甲基苯 基丨嘧啶-5-羧醯胺甲烷磺酸鹽
使用類似實例36中所述之程序，使2-(1，3-苯并嘍唑-2-基甲 氧基)-N-{5-[(環丙胺基）幾基]-2-曱基苯基}嚷啶-5-羧醯胺與甲 烷磺酸反應’而得標題化合物；NMR光譜：(DMSOd6)0.57(m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 7.34, (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 9.17,(s, 1H), 10.17 (s, 1H), 10.7B 97945 -105· 1342214 (brs，lH);質譜:M-H 458. 實例46 Ν-{5·丨(環丙胺基）獄基]-2-甲基苯基卜5♦比啶_2_基甲氧基)峨啶 -2-羧醸胺氫溴酸鹽 使用類似實例36中所述之程序，使ν·{5-[(環丙胺基）羰 基]-2-甲基苯基}-5-(吡啶-2-基甲氧基）吡啶-2-羧醯胺與氫溴酸 反應，而得標題化合物；NMR来譜：(DMSOd6) 0.58 (m,2H), 0.69 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.34 (m, 2H), 8.53 (m, 1H), 8.82 (m, 1H), 10.13 (s, 1H)；質譜:M+H+403. 97945 -106·

Claims (1)

1342214 第093139710號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(100年1月） 广^年/月修正本 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，
r2 Qb--Ο—Q. Ri 其中 Qa為苯基或雜芳基，且Qa可視情況帶有1或2個取代基，選 自羥基、鹵基、三氟曱基、氰基、胺基、（1-6C)烷基、（2-6C) 烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基] 胺基及（1-6C)烷氧羰基； 心與R2各獨立選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基及（2-6C)炔基； 而 Qb為苯基、雜芳基或雜環基，且Qb可視情況帶有1或2個 取代基，選自羥基、鹵基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C) 炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、 (3-6C)環烷氧基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、（1-6C)烷 氧羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯 基、（2-6C)烷醯基、胺基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C) 烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C) 烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、胺基磺醯基、N-(1-6C) 烷基胺磺醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基及（3-6C)環烷基 97945-1000112.doc 1342214 磺醯基； 且其中於前文所定義之Qa4Qb上之任何取代基，其包含連 接至2個碳原子之CH2基團或連接至一個碳原子之CH3基 團，可視情況於各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個取代 基，選自羥基、氰基、胺基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（1-6C) 烧胺基及二-[(1-6C)炫基]胺基； 或其藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之式I化合物，其中 Qa為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基或嗒畊基，且Qa可視 情況帶有1或2個取代基，選自鹵基、（1-6C)烷基及（1-6C)烷 氧基； &與R2各獨立選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基及（2-6C)炔基； 而 Qb為苯基、雜芳基或雜環基，且Qb可視情況帶有1或2個 取代基，選自羥基、i基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C) 炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、 (3-6C)環烷氧基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、（1-6C)烷 氧羰基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯 基、（2-6C)烷醯基、胺基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、_基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C) 烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C) 烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 烧基亞續酿基、（1-6C)烧基續酿基、胺基續酿基、N-(1-6C) 烷基胺磺醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基及（3-6C)環烷基 97945-1000112.doc 1342214 磺醯基； 且其中於前文所定義之Qa$Qb上之任何取代基，其包含連 接至2個碳原子之CH2基團或連接至一個碳原子之CH3基 團，可視情況於各該CH2或CH3基團上，帶有一或多個取代 基，選自羥基、氱基、胺基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（1-6C) 烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基； 或其藥學上可接受之鹽。 3. 如請求項1或2之式I化合物，其中 Qa為苯基、p比咬基、。密。定基、p比p井基或塔p井基，且Qa可視 情況帶有1或2個取代基，選自羥基、ii基、（1-6C)烷基及 (1-6C)烷氧基；或其藥學上可接受之鹽。 4. 如請求項1或2之式I化合物，其中 Qb為苯基或雜芳基，且Qb可視情況帶有1或2個取代基， 選自羥基、鹵基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C) 環烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（3-6C)環烷 氧基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、（1-6C)烷氧羰基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（2-6C) 烷醯基、胺基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、鹵基-(1-6C) 烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氡基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C) 烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)烷基磺醯基、胺基磺醯基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基及（3-6C)環烷基磺醯基； 且其中於Qb上之任何取代基，其包含連接至2個碳原子 97945-1000112.doc 1342214 之CH2基團或連接至一個碳原子之CH3基團，可視情況於各 該CH2或CH3基團上，帶有一或多個取代基，選自羥基、氰 基、胺基、（i-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C) 烷基]胺基；或其藥學上可接受之鹽。 5.如請求項1或2之式I化合物，其中 Qb為苯基、吹σ定基、°密°定基、。比p井基、塔p井基、癌α坐基、 違二唾基、咪。坐基、異4唾基、唑基、吱喃基、峰吩基、 苯并咪唑基、異喳啉基、喹啉基、苯并噻唑基或吡啶并[1,2-a] 咪唑基，且Qb可視情況帶有1或2個取代基，選自羥基、 鹵基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、 (3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（3-6C)環烷氧基、（3-6C) 環烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基 胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（2-6C)烷釅基、胺 基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、鹵基-(1-6C)烷基、 羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、 胺基-(1-6C)烷基' (1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基] 胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、胺基磺醯基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、Ν,Ν-二 -[(1-6C)烷基]胺磺醯基及（3-6C)環烷基磺醯基； 且其中於Qb上之任何取代基，其包含連接至2個碳原子之 CH2基團或連接至一個碳原子之CH3基團，可視情況於各該 CH2或CH3基團上，帶有一或多個取代基，選自羥基、氰基、 胺基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C) 烷基]胺基；或其藥學上可接受之鹽。 97945-1000112.doc 1342214 6. 如請求項1或2之式I化合物，其中 R!與r2各獨立選自氫、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基及（2-6C)炔基； 或其藥學上可接受之鹽。 7. 如請求項1或2之式I化合物，其中心與R2各獨立選自氫與 (1-6C)烷基；或其藥學上可接受之鹽。 8. 如請求項1之式I化合物，其中 Qa為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基或嗒畊基，且Qa可視 情況帶有1或2個選自鹵基、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基之取 代基； R丨與R2各獨立選自氫與（1-6C)烷基；而 Qb為苯基、P比咬基、σ密。定基、咐p井基、·»荅p井基、P塞。坐基、 P塞二。坐基、'^ α坐基、異1^号α坐基、θ σ坐基、p夫α南基、P塞吩基、 苯并咪唑基、異喳啉基、喳啉基、苯并嘧唑基或吡啶并[1,2-a] 咪唑基，且Qb可視情況帶有1或2個取代基，選自羥基、 鹵基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、 (3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（3-6C)環烷氧基、（3-6C) 環烷基-(1-6C)烷氡基、羧基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基 胺甲醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（2-6C)烷醯基、胺 基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、鹵基-(1-6C)烷基、 羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、 胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基] 胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、胺基磺醯基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、Ν，Ν-二 -[(1-6C)烷基]胺磺醯基及（3-6C)環烷基磺醯基； 97945-1000112.doc 1342214 且其中於Qb上之任何取代基，其包含連接至2個碳原子之 CH2基團或連接至一個碳原子之CH〗基團可視情況於各該 CH2或CHS基團上，帶有一或多個取代基，選自羥基、氰基、 胺基、（1-6C)烷基、（i_6C)烷氧基、（1_6C)烷胺基及二_[(1_6C) 炫•基]胺基；或其藥學上可接受之鹽。 9.如請求項】或2之式〗化合物，其係選自： 3-{[4-(卞氧基）苯甲醯基]胺基卜N_環丙基_4曱基笨曱醯胺； 3- {[3-(字氧基）苯甲醯基]胺基)_N_環丙基_4_甲基苯甲醯胺； 4- (苄氧基）-N-{5-[(環丙胺基）羰基]_2_曱基苯基卜3曱基笨甲醯 胺； 4-(卞氧基）-3-氟-N-{5-[(環丙胺基）幾基]_2_曱基苯基丨苯甲醯 胺； 4-(芊氧基）-3-氣-Ν·{5-[(環丙胺基）羰基]_2_曱基苯基丨笨甲醯 胺； Ν-環丙基-4-曱基-3-{[4七比啶_2_基甲氡基）笨甲醯基]胺基}笨 甲醯胺； Ν-環丙基-4-甲基-3-{[4-(1，3-,塞唑-4-基甲氧基）笨甲醯基]胺基} 苯曱醯胺； Ν-環丙基-4-曱基-3-{[4-(吡啶_3_基曱氧基）笨甲醯基]胺基}苯 甲醯胺； Ν-環丙基-4-甲基-3·{[4-[(5-甲基異呤唑_3·基）甲氧基]苯曱醯 基}胺基）笨甲醯胺； 3-({4-[(5-氣基-1，2,3-4二唑斗基）甲氧基]笨甲醯基}胺基）况環 丙基-4-曱基苯甲醯胺； 97945-1000112.doc -6 - 1342214 N-環丙基-3j[4_(味峻并[丨，2_φ比啶_2_基甲氧基）苯甲醯基]胺 基}-4-甲基苯f醯胺； N-環丙基-4-甲基-3-({4-[(2-甲基-1，3-p塞唾-4-基）甲氧基]苯甲醯 基}胺基）笨甲醯胺； N_環丙基_3-({4-[(3,5·二甲基異σ号唑冰基）甲氧基]笨甲醯基} 胺基）-4-甲基苯曱醯胺； N-環丙基·4-曱基-3-{[4-(1，2,5-p塞二唑-3-基甲氧基）苯甲醯基]胺 基}苯甲醯胺； 5-({4_[({5-[(環丙胺基）幾基]-2-甲基苯基丨胺基德基]苯氧基} 曱基）-2-呋喃甲酸曱酯； 3_({4-[(2-氣基-1，3-〇塞唑-5-基）甲氧基]苯曱醯基}胺基）·Ν_環丙 基-4-曱基苯甲醯胺； 4-(苄氧基）-Ν-(5-[(環丙胺基）截基]-2-甲基笨基}-3-甲氧基苯曱 醯胺； Ν-{5-[(環丙胺基）幾基]-2-甲基苯基}-3-曱氧基-4七比啶-2-基甲 氧基）苯甲醯胺； Ν-{5-[(環丙胺基）裁基]-2·甲基苯基}-3-甲氧基-4-(1,3-違唑-4-基 曱氧基）笨甲醯胺； N-環丙基-4-甲基-3-{[3-甲基-4-0比啶-2-基甲氧基）笨甲醯基]胺 基}苯甲醯胺； N-環丙基_4-曱基-3-{[3-甲基-4-(1,3-«·塞唑-4-基甲氧基）苯甲醯 基]胺基}笨甲醯胺； N-{5-[(環丙胺基博基]-2-甲基苯基}-3-氟基-4七比啶-2-基曱氧 基）苯甲醯胺； 97945-10001 l2.d〇, I342214 ΝΆ[(環丙胺基）幾基]-2-甲基苯基}-3-氟基-4-[(2-甲基-1,3-v塞 唾-4-基）曱氧基]苯甲醯胺； N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯基}-4-[(3,5-二曱基異=咢唆-4-基）曱氧基]-3-氟基苯曱醯胺； [(環丙胺基）羰基]-2-曱基苯基}-3-氟基-4-(1,2,5-嘍二唑-3-基甲氧基）苯曱醯胺； N-環丙基斗曱基-3-{[3-(l,3-嘧唑-4-基甲氧基）苯曱醯基]胺基） 苯曱醯胺； N-環丙基_4·曱基-3-({3-[(2-甲基-1,3-嘧唑-4-基）甲氧基]苯甲醯 基}胺基）笨甲醯胺； N-環丙基斗曱基-3-{[3-(吡啶-2-基甲氧基）苯曱醯基]胺基）苯 甲酸胺； (環丙胺基）幾基]-2-曱基苯基}-3-氟基-4-(1,3-鳴唑-4-基曱 氧基）笨曱醯胺； N-環丙基斗曱基-3-({3-曱基-4-[(2-曱基-1,3-嘧唑斗基）曱氡基] 苯甲醯基}胺基）笨曱醯胺； Ν·{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯基}-4-[(3,5-二甲基異„号。坐_4_ 基）甲氡基]-3-甲基苯甲醯胺； Ν-環丙基斗甲基-3-{[3-曱基-4-(1，2,5-嘍二唑-3-基曱氧基）笨甲 醯基]胺基}苯曱醯胺； 5·({4-[({5-[(環丙胺基)羰基]_2_曱基苯基}胺基)羰基曱基笨 氧基}曱基）-2^矢喃甲酸曱酯； 3-氣-N-{5-[(環丙胺基）幾基]·2-曱基苯基}-4-(吡啶_2_基甲氧基） 笨曱醯胺； 97945-1000112.doc 1342214 3-氣-N-{5-[(環丙胺基）叛基]·2-曱基苯基}·4-(ΐ,3_β塞唑冰基甲氧 基）笨甲醯胺； 队環丙基_3_({3_[(3,5_二甲基異呤唑斗基）曱氧基]苯甲醯基} 胺基）-4-曱基苯曱醯胺； N-環丙基-4-甲基-3-{[3-(1，2,5-«»塞二唑-3-基甲氧基）苯曱醯基]胺 基胺基）笨曱醯胺； 3-({3-[(2-氣基-ΐ，3-α塞。圭-5-基）甲氧基]笨曱醢基）胺基）_Ν_環丙 基-4-曱基苯甲醯胺； Ν-{5·[(環丙胺基）獄基]-2-甲基苯基}-3-1基-4-(咪。坐并[i，2-a]u比 啶-2-基甲氧基）苯甲醯胺； N-環丙基_3_({4_[(4-甲氧基吡啶_2_基）甲氧基]笨甲醯基}胺 基）-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-4-甲基-3-{[4-(l-吡啶-2-基乙氧基）苯甲醯基]胺基） 苯曱醯胺； N-環丙基-3-({3-[(4-甲氧基吡啶-2-基）甲氧基]苯甲醯基}胺 基）-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-[(4-{[5-(羥甲基 >比啶-2-基曱氧基}苯曱醯基）胺 基]-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-[(4-{[5-(l-羥基-1-甲基乙基风啶_2_基]甲氧基）笨 甲醯基）胺基]-4-甲基笨甲醯胺； N-%丙基-3-{[4-({5-[(異丙基胺基）曱基]u比咬_2_基}曱氧茂）笨 曱醯基]胺基}-4-甲基苯曱醯胺； N-環丙基-3-{[4-({5-[(二甲胺基）甲基]吨咬_2_基）甲氧基）笨甲 醯基]胺基）-4-曱基苯甲醯胺； 97945-1000J12.doc 1342214 6-({4-[({5-[(環丙胺基）羰基]_2_曱基苯基}胺基）羰基]苯氧基} 甲基）菸鹼酸甲酯； N-環π基-3-{[4-({5-[2-(二曱胺基）乙氧基]ρ比唆-2-基}甲氧基） 苯甲醯基]胺基）-4-甲基苯曱醯胺； N-環丙基-3-[(4-{[5-(l，3-二氧伍圜-2-基甲氧基比啶-2-基]甲氧 基}笨曱醯基）胺基H-曱基苯曱醯胺； N-環丙基-3-({4-[(5-羥基吡啶-2-基）曱氧基]笨曱醯基丨胺基）斗 甲基苯甲醯胺； 6-({4-[({5-[(環丙胺基）幾基]-2-曱基苯基}胺基）幾基]笨氧基} 曱基）吡啶-2-羧酸甲酯； N-環丙基-3-[(4-{[6-(羥曱基风啶-2-基]曱氧基}苯甲醯基）胺 基]-4-曱基苯曱醯胺； N-環丙基-3-[(4-{[6-(l-經基-1-甲基乙基）υ比咬_2-基]曱氧基}苯 曱醯基）胺基]-4-甲基苯曱醯胺； N-環丙基-3-({4-[(6-{[2-(二乙胺基）乙氧基]甲基}吡啶_2_基）甲 氡基]苯甲醯基}胺基）-4-甲基笨甲醯胺； N-環丙基-3-({4-[(6-{[2-(二曱胺基）乙氡基]曱基p比啶_2_基）曱 氧基]苯曱酿基}胺基）-4-曱基苯曱酷胺； N-環丙基-4-甲基-3-({4-[(l-氧化吡啶_2-基）甲氧基]苯甲醯基} 胺基）苯甲醯胺； [(環丙胺基）艘基]-2-甲基苯基卜2七米唑并[12_a]吡啶冬基 甲氧基）嘧啶-5-羧醯胺； N-(5-[(環丙胺基）幾基]-2-曱基苯基卜2-(1，3-。塞〇坐_2·基曱氧基） 嘧啶-5-羧醯胺； 97945-1000U2.doc .]〇. 1342214 N]5-[(環丙胺基）幾基]-2-曱基苯基}-2十密啶-2-基甲氧基密啶 -5-缓胺； [(環丙胺基）幾基]-2-曱基苯基卜2-[(1-曱基-1H-咪唑-2-基） 甲氧基]嘧啶-5-羧醯胺； [(環丙胺基）叛基]-2-曱基苯基}-2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基]嘧啶-5-羧醯胺； N]5-[(環丙胺基）幾基]-2-甲基苯基}-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑，5-基）甲氧基]嘧啶-5-羧醯胺； Ν·(5-[(環丙胺基）幾基]-2-甲基笨基}-2-[(3-甲基吡啶-2-基）曱氧 基]嘧啶-5-羧醯胺； ΝΆ[(環丙胺基）幾基]-2-甲基苯基}-2-[(1-曱基-1Η-笨并咪唑 _2·基）甲氧基]嘧啶-5-羧醯胺； Ν]5'[(環丙胺基）幾基]-2-甲基苯基}-2-(異喳啉-1-基曱氧基）喂 。定-5-羧醯胺； Ν_(5·[(環丙胺基）叛基]-2-甲基苯基卜2七奎啉-2-基曱氧基）嘴啶 _5~竣酿胺； 2'(1，3-笨并p塞唑_2-基甲氧基）_N_{5_[(環丙胺基）羰基]_2_曱基苯 基h密啶-5-羧醯胺； Ν]5~[(環丙胺基德基]-2-曱基苯基卜2-(1-,比啶-2-基乙氡基）η密 咬-5-羧醯胺； Ν_(5-[(環丙胺基）綠基]-2-甲基苯基卜2-(1,3-嘍唑-4-基曱氧基） 嘴啶-5-羧醯胺； N]5-[(環丙胺基）幾基]-2-甲基笨基丨_2_(吡啶-2-基曱氧基 >密啶 _5-羧醯胺； 97945-1000,12d〇c 1342214 N-環丙基-3-({4-[(5-環丙基-1，3,4-p塞二嗤-2-基）甲氡基]苯甲酿 基}胺基）_4_甲基苯曱醯胺； Ν·{5·[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯基卜6七比啶-2-基甲氧基）於驗 醯胺； Ν-{5-[(環丙胺基）叛基]-2-曱基苯基}_5-(ρ比咬-2-基曱氧基㈣。井 -2-羧醯胺； 3-({4-[(6-溴基ρ比咬-2-基）曱氧基]笨曱§基基}胺基）_Ν_環丙基_4_ 甲基苯曱醯胺； Ν-{5-[(環丙胺基）幾基]-2-甲基苯基}-3,5-二氟-4-0比啶-2-基甲 氧基）苯曱醯胺； Ν-環丙基-4-曱基-3-({4-[(6-曱基ρ比啶-2-基）曱氧基]苯曱醯基} 胺基）苯曱醯胺； Ν-環丙基-4-曱基-3-({4-[(3-曱基吡啶-2-基）甲氧基]苯甲醯基} 胺基）苯甲醯胺； Ν-環丙基-4-曱基-3-{[4-(。密啶-2-基曱氡基）笨甲醯基]胺基}苯 曱醯胺； Ν-環丙基-4-曱基-3-{[4-(嗒畊-3-基曱氡基）苯甲醯基]胺基}笨 曱醯胺； Ν-環丙基-3-{[4-({6-[(2-曱氧基乙基）胺基]吡啶-2-基}曱氧基） 苯甲醯基]胺基}-4-曱基苯曱醯胺； Ν-環丙基-3-({4-[(6-{[2-(二曱胺基）乙基]胺基}吡啶-2-基）甲氧 基]苯曱醯基}胺基）-4-曱基苯甲醯胺； 5-(苄氧基）-N-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-曱基苯基}p比啶-2-羧醯 胺； 97945-1000112.doc -12- 1342214 N-{5_[(環丙胺基）幾基]_2_甲基笨基}_5七比啶·2_基甲氧基㈣咬 -2-緩酿胺；及 Ν-環丙基·4_甲基_3·[(4_{[4_(甲磺醯基）节基】氧基}笨甲醯基）胺 基]苯甲醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 10.如請求項1至9中任一項之式Ϊ化合物或其藥學上可接受之 鹽’其係用於藉由療法以治療人類或動物身體之方法。 11·如請求項丨至9中任一項之式ζ化合物或其藥學上可接受之 鹽’其係用於藥劑之製造。 12.如請求項1至9中任一項之式I化合物或其藥學上可接受之 鹽’其係用於藥劑之製造’該藥劑係用於治療藉由細胞活 素所媒介之醫療症狀。 13 · 一種製備式I化合物或其藥學上可接受鹽之方法，其包括： 0)使式π苯甲酸或其活化衍生物
與式III胺 η2ν — 、汉應，其中Qa、Qb、心及尺2均 且其中何官能基係視情況經 於標準醯胺鍵結形成條件下反應 如請求項1或2中之定義，且其中 保護，並且： (1)移除任何保護基；及 97945-1000H2.doc 丄丄 4 (ϋ)視情況形成藥學上可接受之鹽； ⑼使式IV酸或其活化衍生物 R2 IV Qb--〇——
Ri 〇~H
VI 於in準臨胺鍵結形成條件下反應，其中、Qb、&及R2均 士。月求項1或2中之定義’且其中任何官能&係視情況經保 護，並且： CO 移除任何保護基； GO視情況形成藥學上可接受之鹽； ⑷為製備式I化合物，其中於仏或Qb上之取代基為（i 6c) 烷氧基或經取代之（1_6C)烷氧基、〇_6c)烷胺基、二_[〇_6c) 烷基]胺基或經取代之〇_6C)烷胺基，係使其中於仏或仏上 之取代基為羥基或胺基之式I醯胺衍生物烷基化。 14‘一種用於治療藉由細胞活素所媒介疾病之醫藥組合物，其 包含如請求項1至9中任一項之式I化合物或其藥學上可接 受之鹽’伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 15. 一種如請求項〗至9中任一項之式I化合物或其藥學上可 接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療由細胞 97945-1000I12.doc 14 U42214 /舌素所媒介疾病或醫療症狀。 —種如請求項丨至9中任一項之式I _ 受之鹽於藥劑製造i之用途，t^/t匕合物或其藥學上讀 活素之生產或作用所媒介之疾二劍係用於治療藉由細胞 17· - # ^ Ji I ^ ^ 、为或醫療症狀。 文明衣項】至9中任一項之式Η 之鹽於藥劑|；j #卜 S物或藥學上可接受 d展每上之用途，該藥劑係 炎、氣喘 '慢性阻夷牀广,^ 0用於、療風濕性關節 天免疫不全症候5„ 屎病、多發性硬化、後 夕又+王症候群、敗血性休克、鬱 心臟疾病或牛皮癖。 心农竭、絕血性 97945-1000H2.doc
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0308185D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
RU2342365C2 (ru) 2003-05-01 2008-12-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Арилзамещенные пиразоламиды в качестве ингибиторов киназ
GB0324790D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
EP2468717B1 (en) 2006-10-27 2013-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic Amide Compounds Useful as Kinase Inhibitors
US20090281150A1 (en) * 2008-04-09 2009-11-12 Nicola Frances Bateman Compound 249
WO2009138778A1 (en) * 2008-05-12 2009-11-19 Astrazeneca Ab Cyclopropyl benzamide derivatives as intermediates for cytokine inhibitors
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
WO2011010132A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Astrazeneca Ab Sustained-release composition comprising compound 600
WO2016001452A1 (en) * 2014-07-04 2016-01-07 Universität Zürich Compounds, in particular for use in the treatment of a disease or condition for which a bromodomain inhibitor is indicated
EP3585768A4 (en) * 2017-02-24 2020-12-23 Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. SULFONAMIDE OR AMIDE COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR THE PROPHYLAXIS AND / OR TREATMENT OF AUTOIMMUNE, INFLAMMATORY, OR INFECTIOUS DISEASES
EP4572758A1 (en) * 2022-08-19 2025-06-25 Purdue Research Foundation Protein:protein interaction inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9816837D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US7772432B2 (en) * 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
EP1062210B1 (en) * 1998-03-09 2005-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1,2-diazepane derivatives as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
GB2336362A (en) * 1998-04-17 1999-10-20 Xenova Ltd Cytokine production inhibitors
US5985837A (en) * 1998-07-08 1999-11-16 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin 15 derivatives
MY138097A (en) * 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
EP1594854B1 (en) * 2003-02-06 2010-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors
US7263483B2 (en) 2003-04-28 2007-08-28 Dictaphone Corporation USB dictation device
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives

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