TWI238821B - Process for preparation of 3-isochromanone - Google Patents

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1238821 五、發明說明（1) 本發明係關於一種化學方法，更特別關於一種製備3 -異 色滿酮之方法，該酮 3 -異色滿酮為一種 法述於化學文獻中 含一種鄰-二 水在有機溶 反應，然後 佳為一種無 Org. C hem. 而，這些參 羰基化及羧 因此，根 二曱苯-α 劑中於一 以一種酸 機鹼。胺 [1993] 考資料係 酸鹽之製 據本發明 法，其包含一種鄰-二 在一種催化劑及一種 之液體介質中接觸。 可用於製造某些農業產物。 眾所周知之化合物，其製備之許多方 一種方法特別述於W0 9 7/ 0 0 8 5 0，其包 ，α ’ -二函化物衍生物與一氧化碳及 種催化劑及一種鹵化氫捕捉劑存在下 處理。在此方法中，鹵化氫捕捉劑較 闬於鈀催化之羰基化反應中討論於J. 58， 1 5 38-4 5 及US 4, 7 1 3, 4 84 中。然 關於烯丙基磷酸酯及醋酸酯之烷氧； 備。 ，提供一種製備3 -異色滿酮之改良方 二曱苯-α，α ’ -二鹵化物與一氧化石炭 受阻胺鹼存在下於一種含水及三級醇 鄰 曱苯-α，α’-二鹵化物起始物質具有下通式（I):

ch2x (I)

CH，X 其中X為一鹵素原子，如氯，溴，或碘，特別是氣或溴 鄰 質 甲苯-α，α ’ -二氣化物為一種特別方便之起始物 本發明之方法係於一種含水及三級醇之液體介質中進 行。適合之三級醇為下式（I I )之一羥，二羥，或多羥醇 _隱圓國11111 1ΙΙ1ΙΙΙΙΙ 1238821 五、發明說明（2) R1 R—C-OH (Π) l3

R 其中R1，R2及R3獨立為Ci_8烷基（適合為<^_6烷基，典型為Ci_4 烷基），R1，R2及R3之一或多個選擇性經一苯環或一羥基取 代，該羥基連接於一個碳原子，其直接連接於三個其他碳 原子。 特別有利為式（I I)之脂族一羥及二羥三級醇，其中R1， R2及R·3獨立為（^4烷基，其中(^_4烷基包括甲基，乙基，正-及異-丙基，及正-，異-，第二-及第三-丁基，R1，R2及 之一選擇性經一經基取代，該經基連接於一個碳原子，其 直接連接於三個其他碳原子。實例為2-甲基丙-2-醇（第三 丁醇），2-甲基丁-2 -醇（第三戊醇），2, 3 -二甲基丁-2-醇，2-曱基戊-2 -醇，2-甲基己-2-醇及3-曱基己-3-醇， 2,3-二甲基丁-2,3-二醇（pinacol)，及2,4-二曱基戊 -2, 4-二醇。最有利為式（I I )之一羥醇，其中R1，R2及R3獨 立為CV4烧基。第三丁醇及第三戊醇為較佳，衹要在商業 上可得。 液體介質一般包含二相，至少為反應之一部份，依三 醇之水溶解度而定。當二相存在時，較佳劇烈攪拌。 水三級醇之莫耳比適合在1 : 5 0至5 0 : 1範圍内，較佳為 1 : 1至2 0 ·· 1 ，典型為1 : 1至1 0 : 1 ，例如約2 : 1至7 : 1。 ， 一般為莫耳過量之水對於一定量之鄰-二曱苯-α，α ’ -二鹵化物起始物質。水··鄰-二曱笨-α，α ’ -二函化物之

第7頁 1238821 五、發明說明（3) 莫耳比較佳在1 0 0 : 1至i : 如約3 0 : 1至5 :；[。 範圍内，典型為50:1至4:1 例 大氣Ϊ ΐ Ϊ 一股分散於液體介質中，在大氣壓或在怯1 η 行之穿’例如1至10大氣壓。所選擇之壓力依反、户0 灯之裝置及所需反應速率及產率而定- 4迤 任何適合之幾基化催化劑可用於本發明方法中， 特別 \ I I I私（第一，第二及第三個三元組）金屬催化劑，例列是 鈀，鈷，或鐵催化劑。特別適合為鈀催化劑，仞如如 及=(11)催化劑，其可為水溶性或非水溶性，載於〜〇) 如碳，矽石或碳酸鈣，聚合物或其他惰性固體上，或，體 體。載體催化劑具有方便催化劑回收及再循環之優點…、 位體（如二苯膦）可與某些纪催化劑連合使用，或有利、 或另一適合還原劑預先還原催化劑。 以 適合之水〉谷性纪催化劑之鱗複合物形式述於例如j Kiji et al·， Chem， Lett·, 957-960 (1988)。適合 水溶性鈀複合物包括二氣化雙（三苯膦）鈀及四（三笨鱗） (0)，述於L· Cassar et al·，J· Organometallic Chem·， 121 (1976)， C55-56於DE-A-2526046 ，及 §己 氣 之非 絶 X· Huang et al·， Chem· & Ind.， 3 Sep· 1990， 548 。 鈀（II)催化之羰基化反應亦討論於V. Grushin et ai.，®〇rganometallics，12 (5)，1 8 9 0 - 1 9 0 1 ( 1 9 93 )=載體上之 羰基化催化劑之鈀黑形式之使用述於T. I to et al .，Bull. Chem· Soc. Japan， 48 (7)， 2091-2094 (1975)。 使用可溶性三苯膦配位體以活化鈀催化劑述於D ·

1238821 五、發明說明（4)

Bergbreiter et a 1. , J. Mol. Catalysis, 74 (1992 )， 4 0 9 -4 1 9。適合催化劑之典型實例為氯化鈀（呈固體，或於 鹽酸溶液中，或呈氣化鈉水溶液），二氫四氯鈀，二鈉四 氯鈀，四（三苯膦）鈀（0)，二氣雙（三苯膦）鈀（II)，鈀/ 炭，纪於碳酸#5上，及纪於Μ ο n t m 〇 r i 1 1 ο n i t eTM上。其他適 合催化劑及配位體，包括水溶性者，述於W097/008 50。配 位體可用量達鈀之1 000莫耳當量，適合在鈀之1至200莫耳 當量範圍内，例如1 0至3 0莫耳當量。所用鈀催化劑之量可 在鄰-二甲苯-α，α’ -二鹵化物之0.000001至0.5莫耳當量 範圍内。 若一種配位體（如三苯膦）與纪催化劑合併.使用，配位體 可與催化劑加入反應混合物中，或催化劑-配位體混合物 可預先形成而用於反應中。例如，三苯膦及氣化鈀 (PdCl2)或氣亞鈀酸鈉（Na2PdCl4)之熔解物可固化，並研磨 成粉末而用於反應中。已發現，預先形成之催化劑-配位 體混合物可加速一氧化碳於反應期間吸收，可提供產量利 益。鈀對磷之莫耳比典型為1 : 1 0至1 : 3 0，例如1 : 1 1或 1:22。 受阻胺驗一般為具有至少二個脂族基，較佳為分支之 族基，或環脂族基者，或N原子在環脂族環或芳族環中 以引發立體結構於N原子周圍之方式取代者。其典型為低 水溶性，具有共軛酸之pKa約1 0。因此，其可為雜芳族 鹼，如吡啶或經取代之吡啶，例如2，6 -二曱基吡啶。或其 可為一種二級胺，但其在立體上充分受阻。適合二級胺之

第9頁 1238821 五、發明說明（5) 一實例為2，2，6，6 -四曱基-六氫吡啶。然而，其較佳為一 種式之三級胺，其中V，R2及R3獨立為(νΐ(}烷基（特別 是(^_6烷基），C3_6環烷基，芳基（特別是笨基，但亦為吡啶 基），或芳基（1_4)烷基（特別是苯甲基），或其中R1，R2及R3 中二或三個與相接之氮原子一起形成一，二成三個5，6或 7員脂環族環選擇性稠合及選擇性含有第二個環氮原子。 烷基為直鏈或分支鏈，除非另外說明，含有1至1 0個， 尤其是1至6個，特別是1至4個，碳原子。實例為甲基，乙 基，異丙基，正丙基，正丁基，第二丁基，及第三丁基。 環烷基包含3至6個碳原子，選擇性經CV6烷基取代。實例· 為環己基，2 -甲基環己基，及2-乙基環己基。 適合之式RiR2R3N之三級胺為例如N，N-二異丙基乙基胺 (Hlinig氏鹼），N，N -二甲基苯胺，三乙胺，第三丁基二甲 基胺，N，N-二異丙基曱基胺，N，N-二異丙基異丁基胺， N，N-二異丙基-2-乙基丁基胺，三正丁基胺，N，N-二環己 基曱基胺，N，N-二環己基乙基胺，N -第三丁基環己基胺， N，N -二曱基環己基胺，1，5 -二氮雜雙環[4. 3· 0 ]壬-5 -烯， 1，4 -二氮雜雙環[2· 2· 2 ]辛烷，或2 -或4 -二曱基胺基吡 咬。 一般使用莫耳過量之受阻胺驗對一定量之鄰-二曱笨-α，α ’ -二鹵化物起始物質。胺··鄰-二曱笨-α，α ’ -二鹵 化物之莫取比較佳在1 0 : 1至1 : 1範圍内，典型為5 : 1至 2 : 1 ，例如4 : 1至2. 5 : 1。然而，胺：鄰-二甲苯-a，J -二 鹵化物之比例可降低至低於1 : 1，甚至低至約1 : 1 0 0，但可

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五、發明說s月（6) 另上使用-種無機鹼，％鹼金屬氫氣化物，例如氫氧化鈉 切。鹼之總量應維持在每莫耳n笨U， 一二^盘化物為1莫耳，較佳在2莫耳或以上。 山田此方法於二相系統中進行時，有利可包括一種相轉移 催t ΐ。術語「相轉移催化劑」意為一種物質至少部份存 在方、第（一般為有機）相中或以第一相潤濕，可促進第一 相中種反應物與一種由第二（一般為水溶液，但有時為 固1!)/目轉移入第一相之反應物間反應者。在反應後，相 轉#夕倍化创釋出用於轉移其他反應物。相轉移催化劑論述 ^;Ε· V. Dehmlow, Angewante Chemie (International

Edltion)， 13 (3)， i7〇 ( 1 974 )。其他討論述於 jozef D〇ckx， Synthesis (1973)， 44卜456及C· Μ· Starks， JACS·，（93) 1，jan u 1971，i95'199。 相轉移催化劑適合為一種四級銨或鎮鹽，較佳含有龐大 有機基’ 一般為烷基或芳烷基，使其溶於有機相中。相轉 移催化劑較佳為一種四烷基或芳烷基（例如苯曱基）三烷基 錢或&鹽’其中接於各氮或磷原子之碳原子之總數至少為 4。總數而於7 〇極少利益。總數特佳應在丨6至4 〇範圍内。 四級敍鹽之實例為：氨化四曱基銨，溴化鲸蠟基三曱基 銨’氣化二鯨蠟基二曱基銨，溴化辛基三丁基銨，氣化 =基曱基銨（可得自AllQuatTM 33 6 )，氣化苯甲基二曱基月 才土基链’氣化苯甲基三乙基銨，氣化二月桂基二曱基銨， 溴化四丁基銨，及氣化二廿烷基二曱基銨。四級辚鹽之實 例為）臭化綠蠟基三丙基鎮及溴化三笨基乙基鎮。其他適合

1238821 五、發明說明（7) 相轉移催化劑包括冠狀醚及聚乙二醇變異物。若使周，相 轉移催化劑存在量可在鄰-二曱笨-α，α ’ -二鹵化物之 0.001至0.5莫耳當量範圍内。 此方法可在2 0 °C至1 2 0 °C範圍内之任何適合溫度進行， 較佳為6 0 °C至1 0 0 °C ，典型為7 0 °C至9 0 °C ，例如在約7 0 °C。 在反應完全後，3 -異色滿酮可由加入鹼水溶液形成對應 羥酸之鹽而萃取。三級醇及胺可以蒸餾殘餘之有機相回 收，殘餘物提供回收催化劑之來源。水層以適合pH調節， 例如以鹽酸酸化，可再生3 -異色滿酮，萃取入適合溶劑· (如二曱苯）中。以脫氣之驗水溶液在惰性氣體（如氮或一 氧化碳）覆蓋下進行驗化可減少焦油狀物質之形成。在3 -異色滿酮再生前，三級醇及胺可由例如鹼水溶液層蒸餾回 收而再使用。催化劑亦可回收而再使用。 在反應結束時，3 -異色滿酮可以蒸餾回收。因此，在第 一方法中，反應混合物以鹼如鹼金屬氫氧化物處理，水層 分離，3 -異色滿酮由pH調節而再生，萃取入適合溶劑如二 曱笨中，如上述。然後有機萃取物蒸餾以移除溶劑及回收 3 -異色滿酮。或者，在第二方法中，最終反應混合物酸彳^ 以使胺轉移入水相。然後生成之含3 -異色滿_，三級醇β 催化劑之有機相蒸餾以分別回收三級醇及3 -異色滿酮。催 化劑可由蒸餾殘餘物回收，或可在酸化期間沉澱出催化劑 . 之鹽，例如纪鹽，並在蒸鶴前以過渡回收。 3 -異色滿酮特別可用作製造農業產物，特別是 ·

第12頁 1238821_ 五、發明說明（8) s t r 〇 b i 1 u r i η類殺真菌劑，例如E P - A - 2 7 8 5 9 5中所述者，之 中間物。 本發明係以下列實例例示，其中： 克 gc =氣相層析 mmol =毫莫耳 °C =攝氏度數 psi =碎/平方叶 JRV=具套層之反應器 以’ b a r · g ’單位記錄之壓力為表規（g a u g e )測量值，非絕對 值。因此，例如4 bar. g等於5巴絕對值。 實例1 鄰-二甲苯-α，α’-二氯化物（7.0克，39.9毫莫耳），· Ν，Ν -二異丙基乙基胺（15. 63克，119. 7毫莫耳），氯化鈀 (PdCl2)催化劑（0· 021 克，0· 1 197 毫莫耳），水（7· 18 克， 399毫莫耳），三苯膦（0.47克，1·76毫莫耳）及第三丁醇 (11.9克，159. 6毫莫耳）裝人100毫升圓底燒瓶中，一氧化 碳經一注射筒針冒泡通入。反應混合物加熱至7 0 °C並迅速 攪拌，同時一氧化碳冒泡通入。在3小時後樣品以定性gc 分析測試顯示反應完全。 氫氧化鈉（6 · 3 8克，1 0 0%濃度）及水（1 6 · 5克）加入反應混 合物中，然後在6 0 °C攪拌1小時，然後分離有機層A ( 2 6 . 6 ^ 克）及水層。濃鹽酸（1 2 . 3 1克，3 5. 5 %濃度）及鄰-二曱笨_ (2 1克）加入水層中，在6 0 °C攪拌1小時；然後分離二曱苯 溶液Β(26·94克）及水層C(40.35克）°定量gc分析顯示3 -異 色滿酮存在，如下述： 有機層A 0· 04% (0· 18%產率）

第13頁 1238821_ 五、發明說明（9) 二曱笨溶液B 15.01% ( 6 8. 48%產率） 水層C 0· 2% (1· 4%產率） 3 -異色滿酮之總產率7 0 . 0 6 % 實例2 氯化鈀（0.043克，0.24毫莫耳），三苯膦（0.93克，4毫 莫耳），N，N-二異丙基乙基胺（31克，240毫莫耳），水（ 14.4克，800毫莫耳），鄰-二甲苯-α，α’-二氯化物（14 克，80毫莫耳），及第三戊醇（33.8克，384毫莫耳）裝入一 個310毫升PARR反應器中，其中裝設一攪拌器及一氧化碳 加入系統。在溫度調節至70 °C及壓力增加至4 bar. g ( 60# P s i g)後打開攪拌器。反應器壓力使用一氧化碳維持在6 0 psig，溫度以加熱/冷卻維持在7 0- 7 5 °C之間。當一氧化碳 吸收停止時，壓力釋放回至大氣壓，3 -異色滿酮產物由有 機相使用氫氧化鈉水溶液（12. 8克，100%濃度，3 2 0毫莫 耳）萃取。3 -異色滿酮由加入鹽酸（7 · 3克，3 5 · 5 %濃度， 200毫莫耳）再生，萃取入鄰-二甲苯（42.5克，400毫莫 耳）。生成之溶液分析3-異色滿酮，發現含有16. 8%重量/ 重量。此表示由鄰-二曱苯-α，α’-二氯化物產生75. 4%產 率之3_異色滿嗣。 實例3 鄰-二曱笨-α，α ’ -二氣化物（14. 7克，95%濃度，80毫 莫耳），Ν，Ν-二異丙基乙基胺（31 . 4克，99%濃度，2 5 0毫莫 耳），二氫四氣鈀（H2PdCl4)催化劑之水溶液（0· 1271克， 5 3. 8%濃度，0· 27毫莫耳），第三戊醇（28. 2克，95%濃度，

苐14頁 1238821 五、發明說明（10) 300毫莫耳），水（14.4克，800毫莫耳）’及三笨膦（〇·93 克，99%濃度，3·5毫莫耳）裝入300毫升InconelTM熱壓器 中。熱壓器在5 bar. g以一氧化碳氣沖洗三次，然後最終 加壓至約4 b a r _ g。反應混合物輕快地攪拌（約9 〇 〇 r p m ) ’ 加熱至70 °C。反應混合物在70 °C攪拌的4小時，壓力維持 在約4 bar· g，注應一氧化碳之吸收速率。當無一氧化碳 消耗時，判斷反應完全。然後反應混合物迅速冷卻至低於 4 0 °C，取樣以gc測試起始物質之存在。水（3 3克）及氫氧化 鈉（2 7 · 4克，4 7 %濃度）以一份裝入打開之熱壓器内，然後 密封，以一氧化碳氣在5 b a r · g沖洗三次，然後最終加壓# 至1 b a r. g。然後反應混合物在6 0 °C於1 - 2 b a r · g ( C 0壓 力）下攪拌約1小時。然後二相移入一熱分離器中（於空氣 中），在6 0 °C分離，水相移出以進一步處理。 水相小心地加入鄰-二曱苯（4 1 · 4克）及濃鹽酸（1 9 · 8克， 3 6%濃度）在6 0 t (於空氣中）之貯存溶液内。然後混合物在 6 〇 C稅掉1小時’然後分離’獲得廢水流及含有產物3 _異 色滿酮之二甲苯溶液；產率8 3 · 7 %。 重複實驗獲得產率83. 9%。 實例4 鄰-二曱笨- α，α ’ -二氣化物（1 4 · 7克，9 5 %濃度，8 0毫 莫耳）’Ν，Ν_二異丙基乙基胺（25.5克’99%濃度，2 00¾莫 耳），二氫四氣鈀（H2P dC 14)催化劑之水溶液（〇 · 〇 5 8 6克， 53· 8%濃度，0· 126毫莫耳），第三戊醇（14. 1克，163毫莫 耳），水（2 8 · 8克，1 6 0 0毫莫耳），及三笨膦（2 . 1克，9 5 %濃

苐15頁 1238821 五、發明說明（ίο 度，8.0毫莫耳）裝人300毫升Inconel1^熱壓器中。熱壓器 在5 ba r. g以一氧化碳氣沖洗三次，然後最终加壓至約4 b a r · g。反應混合物輕快地授拌（約9 0 0 r p m)，加熱至7 0 °C。反應混合物在7 0 °C攪拌的4小時，壓力維持在約4 bar. g，注意一氧化碳氣之吸收速率。當無一氧化碳消耗 時，判斷反應完全。然後反應混合物迅速冷卻至低於4 0 °C，取樣以g c測試起始物質之存在。水（3 3克）及氫氧.化納 (2 7. 4克，4 7 %濃度）以一份裝入打開之熱壓器内，然後密 封，以一氧化碳氣在5 b ar. g沖洗三次，然後最終加壓至1 bar. g。然後反應混合物在60 °C於卜2 bar· g (C0壓力）下 攪拌的1小時。然後二相移入一熱分離器中（於空氣中）， 在6 0 °C分離，水相移出以進一步處理。 水相小心地加入鄰-二曱苯（4 1 . 4克）及濃鹽酸（1 9 . 8克， 3 6%濃度）在6 0 °C (於空氣中）之攪拌溶液内。然後混合物在 6 0 °C攪拌1小時，然後分離，獲得廢水流及含有產物3 -異 色滿酮之二曱苯溶液；產率7 5 . 8 實例5 鄰-二曱苯-α，α ’ -二氣化物（14. 7克，95%濃度，80毫 莫耳），Ν，Ν-二異丙基乙基銨（ 2 9. 24克，99%濃度，2 24毫 莫耳），二氫四氣鈀（H2PdCl4)催化劑之水溶液（0· 0 7 5克， 5 3 . 8%濃度，0 · 1 6毫莫耳），第三戊醇（2 1. 3 7克，9 9 %濃 度，240毫莫耳），水（25.2克，1400毫莫耳），及三笨膦 (2. 1 1克，99%濃度，8毫莫耳）裝入一個31 0毫升PARR熱壓 器中，其中裝設一搜拌器及一氧化碳加人系統。熱壓器以

第16頁 1238821 五、發明說明（12) 一氧化碳加壓至6 0 p s i，此壓力維持整個反應期間，在7 0 °C進行。當無一氧化碳消耗時，判斷反應完全。 熱壓器之内容物移入一燒杯中，取出反應混合物之樣 品。熱壓器撤空，反應混合物再裝入熱反器中，由真空置 換。氫氧化鈉溶液於相同燒杯中以小粒氫氧化鈉（1 2. 8 克，100%濃度）及水（ 22. 32克）製備。其亦移入熱壓器中， 由真空置換。混合物現在於6 0 °C在1 5 ps i攪拌1小時，然 後内容物移入一分液漏斗中。二相分離，獲得水層，其進 行酸處理，有機層為46. 99克。水層加入二甲苯（42. 46克） 於60°C及濃鹽酸（ 2 0. 5 6克，35. 5%濃度）之攪拌混合物中# 混合物在6 0 °C攪拌1小時，然後分離，獲得水層（7 7 . 5 6克） 及二甲苯溶液（53. 25克）。定量分析顯示46. 99克3-異色滿 酮，0· 03% (0· 12%產率）於有機層中，77. 5 6克3 -異色滿 酮，0· 19% (0· 25%產率）於水層中，及53· 25克3 -異色滿 酮，18. 0 4% (81 · 1 3%產率）於二甲苯溶液中：總化學產率 為 8 2 · 5 % 〇 實例6 鄰-二·曱苯-α，α ’ -二氣化物（14· 7克，95%濃度，80毫 莫耳），Ν，Ν-二異丙基乙基胺（31 · 4克，99%濃度，2 4 0毫^ 耳，氣脫氣），第三戊醇（33.8克，100%濃度，384毫莫® 耳，氮脫氣），氣化鈀（PdCl2)催化劑（0· 04 3克，99%濃 度，〇· 24毫莫耳），三笨膦（2· 12克，99%濃度，8毫莫 耳），及水（14.4克，800毫莫耳，氮脫氣）裝入310毫升 I nc〇ne lTVl熱壓器中。熱壓器在5 bar. g以一氧化碳（技術

第17頁 1238821 五、發明說明（13) 級）沖洗三次，然後最終加壓至4 bar. g。反應液在1000 rpm攪拌，加熱至7 0 °C。反應溫度維持在7 0 °C約4小時，一 氧化碳壓力維持在約4 b ar . g於整個反應期間，注應一氧 化碳之吸收速率。當無一氧化碳消耗時，反應視為完全。 反應液之攪拌樣品由熱壓器移出，以gc測試鄰-二甲苯-α，α ’ -二氧化物之存在。 熱壓器冷卻至6 0 °C，停止攪拌，熱壓器棑氣至約1 bar· g。殘餘壓力用於將反應液體（透明，琥珀色，單相） 卸入一個具套層之反應器（JRV)中，其已先達60 °C並以氮 沖洗。氮之正流在J R V中維持於處理期間以去除氧之侵 # 人。氫氧化鈉水溶液（6 0 . 9克，2 1 %濃度，氮脫氣）經一個 以氮沖洗之平衡滴液漏斗加入攪拌之反應液體中。生成之 液體攪拌約1小時，然後使之沉降以使相分離發生。其包 括上層透明紅色有機相，下層透明紅色鹼水相，及一淡黑 色分散液位於介面。下層鹼水相稱重，貯存以供稍後處 理。在卸出下層相時可見黑色分散液附著於JRV壁。然後 使空氣吹於攪拌之上層有機相以使空氣侵入。在1至2分鐘 内可見有機相嚴重塗覆焦油，證明在處理期間事實上需要 排除氣以避免塗覆焦油。然後有機相卸出。鹼水相於空 中再加人-清潔之j R V中，其已力σ熱至6 G °C並在4 Q Q r p m 拌。 鄰-二曱笨（42. 5克，1 00%濃度，4 0 0毫莫耳）加入JRV 中，然後小心加入鹽酸（2 0 . 3克，3 6 %濃度，0 . 2毫莫耳）。 發煙產生，液體攪拌約1小時。然後液體在6 0 °C靜置以使

第18頁 1238821 五、發明說明（14) 二相分離。下層透明酸性水相稱重，然後上層透明紅色/ 琥珀色之3-異色滿酮之鄰-二甲笨溶液稱重（約1 8%重量/重 量）。上述回收之有機相，酸性水相，及鄰-二曱笨溶液以 gc分析3 -異色滿酮；產率：有機相0 . 37%，酸性水相 1. 56%，鄰-二甲笨溶液73. 9 % ;總共75. 8%。 實例7 鄰-二甲苯-α，-二氯化物（7· 35克，95%濃度，40毫 莫耳），Ν，Ν-二異丙基乙基胺（15. 7克，99%濃度，1 20毫莫 耳），二氫四氣鈀（H2PdCl4)催化劑之水溶液（0· 0 6 5 1克， 5 3. 8%濃度，0. 14毫莫耳），第三戊醇（14. 1克，95%濃度® 150毫莫耳），水（14.4克，800毫莫耳），及三苯膦（1·1 克，99%濃度，4毫莫耳）裝入100毫升圓底燒瓶中。燒瓶密 封，以一氧化碳氣體真空沖洗三次。反應器之内容物輕快 地攪拌（約9 0 0 r pm )，加熱至7 0 °C，一氧化碳穩定冒泡通 入混合物。反應混合物在7 0 °C攪拌的2. 2 5小時，維持穩定 冒泡。反應混合物取樣以g c測試起始物質之存在。 氫氧化鈉溶液（3 0 . 2克，2 1 %濃度）以一份裝入燒瓶中， 密封。然後一氧化碳再冒泡通入混合物。反應混合物在6 0 °C攪拌，並穩定冒泡約1小時。二相移人一熱分離器中（於咸 空氣中），在6 0 °C分離，水相移出以進一步處理。有機相 保留以供再彳盾壤反應（參見循壞1 ) ° 水相小心地加入二曱笨（2 0 · 7克）及〉農鹽駿（9 · 9克’ 3 6 % 濃度）在6 0 °C (於空氣中）之攪拌溶液内。混合物在6 0 t攪 拌1小時，然後分離，獲得廢水流及含有產物3 -異色滿酮

第19頁 1238821 五、發明說明（15) 之二曱笨溶液。 循環1 上述獲得之有機相裝入1 0 0毫升圚底燒瓶中。相同量之 鄰-二曱苯-α，α ’ -二氯化物，三苯膦，水，及纪酸鹽催 化劑如上述，裝入相同燒瓶中。燒瓶密封，以一氧化锬氣 體真空沖洗三次。反應器之内容物輕快地攪拌（約9 0 0 r p m )，加熱至7 0 °C，一氧化碳穩定冒泡通入混合物。反應 混合物在7 0 °C攪拌約2小時，維持穩定冒泡。反應混合物 取樣以g c測試起始物質之存在。 氫氧化鈉溶液（3 0. 2克，2 1 %濃度）以一份裝入燒瓶中，# 密封。一氧化碳再冒泡通入混合物。反應混合物在6 (TC攪 拌，並穩定冒泡約1小時。二相移入一熱分離器中（於空氣 中），在6 0 t：分離，水相移出以進一步處理。有機相保留’ 以供再循環反應（參見循環2 )。 水相小心地加入二甲苯（2 0 · 7克）及濃鹽酸（9 · 9克，3 6 % 濃度）在6 0 °C (於空氣中）之攪拌溶液内。混合物在6 0 t攪 拌1小時，然後分離，獲得廢水流及含有產物3 -異色滿酮 之二曱笨溶液。 循環2 循環1獲得之有機相裝入1 0 0毫升圓底燒瓶中。才目同量之· 鄰-二曱苯-α，α’-二氣化物，三笨膦，及水如上述裝入 相同燒瓶中。燒瓶密封，以一氧化碳氣體真空沖洗三次。 反應器之内容物輕供地搜拌（約9 0 0 r p m )，加熱至7 Ο I ， 一氧化碳穩定冒泡通入混合物。反應混合物在7 0 °C攪拌約

第20頁 1238821 五、發明說明（16) 2小時，維持穩定冒泡。反應混合物取樣以gC測试起始物 質之存在。 氫氧化鈉溶液以一份裝入燒瓶中，密封。一乳化碳再冒 泡通入混合物。反應混合物在6 0 °C攪拌’並穩定W泡約1 小時。二相移人一熱分離器中（於空氣中），在6 0 c分離， 水相移出以進一步處理（註：塗覆焦油在此時可見）。 水相小心地加入二甲苯（20· 7克）及濃鹽酸（9· 9克，36?/〇 濃度）在6 0 °C (於空氣中）之攪拌溶液内。混合物在6 0 t攪 拌1小時，然後分離，獲得廢水流及含有產物3 -異色滿酮 之二甲苯溶液 產率··初實驗，82· 3% ;循環1，69· 9% ;循環2，73· 7%。 實例8 鄰-二甲苯-α，α，-二氣化物（14· 24克，98· 3%濃度，80 毫莫耳），Ν，Ν_二異丙基乙基胺（31.33克，99%濃度，240 毫莫耳），第三戊醇（21. 37克，99%濃度，24 0毫莫耳），水 (2 8 · 8克，1 6 0 0毫莫耳），及如下述預先形成之催化劑混合 物（1.065克，獲得3. 52毫莫耳三苯膦及0.16毫莫耳催化 劑）裝入310毫升“3161丨〇，熱壓器中。熱壓器在75?5：1以 一氧化碳（高級）沖洗三次，然後最終加壓至3 0 p s i。反 液體在1 0 0 0 rpm攪拌，同時加熱至7 〇 °C。反應溫度保持^ 7 0 °C,，在整個反應期間壓力維持在3 0 ps i。當一氧化碳吸 收停止時反應視為完全。反應器棑氣至約1 5 p s i，混合物 加熱至1 0 0 °C以促進鈀之沉澱。反應混合物在5 〇 〇 r pm於 100°C攪拌1小時，然後移入一個氮覆蓋之jRV。氫氧化納

第21頁 1238821 五、發明說明（17) 水溶液（ 6 0. 5 9克，21%濃度）加入JRV中，在60 °C攪拌1小 時，維持氮氣層。進行分離以獲得下面水層，其保留用於 進一步處理，及上面有機層（48. 32克）。水層與二甲笨 (42· 46克）及濃鹽酸（ 2 0. 5 6克，35. 5%濃度）再裝入反應器 中。此混合物在6 0 °C攪拌1小時，然後分離，獲得下面水 層（97.0克；3-異色滿酮濃度0.22 % ; 1.8 %產率）及上層3-異色滿酮之二甲苯溶液（5 2. 5 9克；3 -異色滿酮濃度 17. 84% ; 79. 15%產率）。以gc定量分析獲得總化學產率為 8 0.95%。 預先形成之催化劑混合物之製備 三苯膦（10. 1010克，38.1毫莫耳）裝入三頸100毫升圓底 燒瓶中，加熱至9 0 °C並迅速攪拌以產生熔解物。氯亞鈀酸 鈉（Na2PdCl4)溶液（1. 4 594克，1. 732毫莫耳）逐滴加入熔解 物中，反應混合物攪拌至產生催化劑混合物之黃色漿液為 止。混合物冷卻，催化劑固化。固體由燒瓶移出，使用研 缽及研杵形成粉末。此催化劑直接用於上述羰基化反應 中。若定量化基產率為1 0 0 %，催化劑具有鈀濃度為1. 6 0 % 重量/重量（鈀對磷之莫耳比為1:22)。 實例Θ 反應器使用氣於1 b a r G之壓力沖洗及排氣四次。在反 器中裝入第三戊醇（4 8公斤，0. 5 5公斤莫耳），去離子水 (9 2公斤，5公斤莫耳），鄰-二曱笨-α，α ’ -二氣化物（4 5 公斤，0. 2 5公斤莫耳），第三戊醇（1 0公斤，0. 1 1公斤莫 耳），殘餘之鄰-二曱苯-α , α ’ -二氣化物經一系列洗，氣

la

II

苐22頁 1238821 五、發明說明（18) 化銳-三苯膦催化劑種類在加入前使用下列方法形成c t化劑之製楚 二笨膦（1.50公斤，0.0057公斤莫耳）裝入2升反應器 中 加熱至9 〇 C並迅速攪掉以產生炫解物。氯化纪於鹽酸 溶液中（0 · 1 2 5公斤，〇. 〇 0 〇 2 5公斤莫耳）逐滴加入熔解物 中’反應混合物攪拌至產生催化劑之黃色漿液為止。2升 反應器由熱源移除，黃色漿液倒Apyrex盤中。催化劑經 易固化，然後使用研缽及研杵粉碎，以粉末用於反應中。 重複上述方法，第二次裝入三笨膦（丨· 5公斤，〇 · 〇 〇 5 7公斤 莫耳），若定量化學產率為1 〇 〇%，催化劑具有把濃度為 · 1 · 6 6 %。 反應器使用氮於1 bar G之壓力沖洗及排氣四次。在反應 器中裝入N，N -二異丙基乙基胺（99公斤，〇.75公斤莫耳）及 第二戊醇（1〇公斤，〇·11公斤莫耳），殘餘之N，N -二異丙基 乙基胺經一系列洗。反應器使用氮於1 barG之壓力沖洗及 排氣四次’然後使用一氧化碳於4 barG之壓力沖洗及排氣 一-人。反應為在3-3.5 barG壓力於一氧化碳下加熱至40 C。反應放熱使批料溫度升高至7〇它。然後批料使用加壓 之熱水控制於7 0 °C至± 5 DC内，直到一氧化碳吸收停止（約 1 0公斤）為止。反應器之壓力由一氧化壤排放放大氣中而· 降低’反應器之溫度降低至4〇它。反應器使用氮於1 barG 之壓力沖洗及棑氣四次。反應器之内容物以gc分析反應之 結束。 反應為使用一氧化碳於4 b a r G之壓力沖洗及#氣二次，

苐23頁 1238821 五、發明說明（19) 使闬一氧化碳殘餘1 barG之壓力。反應器加熱至100 °C ， 保持在此溫度1小時，反應器之壓力由一氧化碳排放於大 氣中而降低。反應器冷卻至5 5 - 6 0 °〇，使用氮於1匕3^之 壓力沖洗及排氣四次。在反應器中裝入去離子水（1 0 8公 斤，6公斤莫耳）及47%氫氧化鈉（87公斤，1. 0 2 5公斤莫 耳）。反應器在5 5 - 6 0 °C保持3 0分鐘，然後在攪拌停止後使 内容物沉降。下層水相分離，經Pa 1 1篩筒過濾，在攪拌開 始後，有機相卸入一個土製桶中。 水相在5 0 m m H g真空下於5 5 °C之溫度蒸鶴直到蒸館液之 表觀出現變化為止。然後蒸餾液卸入一個土製桶中。在残Φ 餘之水相中裝入鄰-二甲苯（1 3 0公斤，1. 2 8公斤莫耳）及鹽 酸（6 5公斤，0. 6 4公斤莫耳），在加入過程期間反應器維持 在5 5 - 6 0 °C之溫度。反應器在5 5 - 6 0 °C攪拌1小時，然後分 析p Η (< 2 )。然後在攪拌停止後使内容物沉降1小時，水相 及鄰-二曱苯相分離裝入各土製桶中。3 -異色滿酮於鄰-二 曱笨中之溶液（1 6 6 . 5公斤）經分析為1 8. 3 7%重量/重量濃度 ( 3 0. 5 9公斤於100%重量）。此表示分離產率為8 2. 58 %。此 方法之化學產率經分析為8 4 . 5 3%。

苐24頁 ?2年/月/3曰 案號：88114613 修正步學

Un p (以上各爛由本局填註） 發明專利說明書 中文 製備3-異色滿酮之方法 一 、 發明名稱 英文 PROCESS FOR PREPARATION OF 3-IS0CHR0MAN0NE (fx) 發明人 申請人 姓名 (英文)

艾倫約翰懷頓 科林約翰班尼 3. 大衛約給里齊 4. 珍妮佛安懷特 TTALAN JOHN WHITTON 2. COLIN JOHN BENNIE 3. DAVID JOHN RITCHIE 4. JENNIFER ANN WHITE # 姓名(IS 姓名 (名稱） (英文） 國籍 住、居所 (事務所5 代表人 姓名 (中文） 1.英國2.英國3.英國4.英國__ 5·英國格蘭吉茅斯市賴路捷利康格蘭吉纖 I;㈣

1.SYNGENTA LIMITED 1.英國 1.英國雪瑞郡古爾佛德市普利^ 1·喬安那卡曼查德勒

1. JOANNA CARMEN CHANDLER

代表人 姓名 (英文）

O:\60\60i37.ptc 1238821 , α _案號88114613_//年d月iyf曰 修正 圖式簡單說明 ill 第25頁 O:\60\60137.ptc

Claims (1)

1238821 案號 88114613

六、申請專利範圍 1 . 一種製備3 -異色滿酮之方法，其包含 苯- α，α ’ -二鹵化物與一氧化碳在一種鈀催化劑（與三苯 膦配位體組合使用）及Ν，Ν-二異丙基乙基胺存在下於一種 含水及三級醇之液體介質中接觸，該三級醇具有式（II): -R* R I -C 一〇Η 丨3 , R3 (II) 其中R1，R2及R3獨立為Ci_8烷基，R1，R2及R3之一或多個 選擇性經一苯環或一羥基取代，該羥基連接於一個碳原 子，其直接連接於三個其他碳原子，其中水：三級醇之莫 耳比在1 : 1至2 0 : 1之範圍内，及三苯膦配位體與鈀催化劑 在1至200膦對鈀之莫耳當量之範圍内組合使用。 2 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中鄰-二曱苯- 鹵化物為鄰 甲苯-α，α’-二氯化物 3. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中三級醇為第 三戊醇或第三丁醇。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中水：鄰-二 曱苯-〇:，α’-二鹵化物之莫耳比在100:1至1:1之範圍内。 5 .根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中Ν，Ν -二異丙 基乙基胺：鄰-二甲苯_二1¾化物之莫耳比在10:1 至1 : 1之範圍内。 6 .根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中催化劑存在 量為鄰-二甲苯-α，α’-二鹵化物之0.000001至0.5莫耳當

O:\60\60137-930206.ptc 第26頁 1238821 _案號 88114613 六、申請專利範圍 修正 量。 7. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中三苯膦配位體 及鈀催化劑以預先形成之混合物使用。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中有一種相轉 移催化劑存在。 9. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其係在2 0 °C至 2 0 0 °C之溫度進行。

O:\60\60137-930206.ptc 第27頁