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TWI237563B - Pharmaceutical composition elevating pyruvate dehydrogenase (PDH) activity and process for their preparation - Google Patents

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TWI237563B
TWI237563B TW088108926A TW88108926A TWI237563B TW I237563 B TWI237563 B TW I237563B TW 088108926 A TW088108926 A TW 088108926A TW 88108926 A TW88108926 A TW 88108926A TW I237563 B TWI237563 B TW I237563B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
phenyl
alkyl
methyl
formula
Prior art date
Application number
TW088108926A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger John Butlin
Jeremy Nicholas Burrows
Michael Howard Block
Thorsten Nowak
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
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1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------- B7_ 五、發明說明（1 ) 本發明係有關可升高丙酮酸酯脱氫酶（PDH)活性之化合 物’其製法、含其作爲活性成分之醫藥組合物、治療與降 低PDH活性有關疾病狀況之方法，其醫藥及其用以製造供 溫血動物如人類中升高PDH活性之醫藥之用途。 組織中，腺甞三磷酸酯（ATP)提供合成複合分子之能量 ，及於肌肉中，提供收縮之能量。ATP產生自富含能量之 基質如葡萄糖或長鏈游離脂肪酸之斷裂。在氧化態組織如 肌肉中，主要之ATP係源自乙醯基c〇A，其進入檸檬酸 循環中’因此供應乙醯基C〇A爲氧化態組織中ATP產生 之重要決足因素。乙醯基CoA係由脂肪酸卢·氧化反應或 葡萄糖藉糖解途徑代謝結果所產生者。控制自葡萄糖形成 乙醯基CoA速率之主要調節酶爲Pdh，其可催化丙酮酸 醋氧化成乙醯基Co A及二氧化碳，同時使菸鹼醯胺腺嘌呤 二核苷（NAD)還原NADH。 在疾病況態如非胰島素相關性（NIDDM)及胰島素相關 性糖尿病（IDDM)兩者中，脂質氧化作用隨葡萄糖利用之減 少而增加，其造高血糖症。在IDDM及NIDDM兩者中葡 萄糖利用減少伴隨著PDH活性降低。此外，降低pdh活 性之進一步結果可能爲丙酮酸酯濃度增加導致作爲肝葡 萄糖解之基質之乳酸酯增加利用性。此合理地預期增加 PDH活性可增加葡萄糖氧化速率且因此除了降低肝葡萄 糖輸出以外，亦增加整個葡萄糖利用性。造成糖尿病另一 因素爲受損之胰島素分泌，其已顯示在胰卢-細胞中伴隨 著降低之P D Η活性（在齧齒類糖尿病模型中，z h 〇 u等人 -4 - ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）------ --------^---------ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2 ) (1996)糖尿病 45 · 580-586)。 葡萄糖之氧化作用比脂肪酸之氧化作用每莫耳氧產生 更多分子之ATP。在能量需求超過能量供應之情況下，如 心肌絕血、間歇跋、腦絕血及再灌流之情況下等 人 199 8，J，Neurochem. 70 : 23 3-24 1)，藉升高 pDH 活性 有利於葡萄糖代謝之基質利用性平衡之移動預期可改良 維持ATP量且因而改良功能之能力。 可升高PDH活性之藥劑亦可預期有利於治療其中乳酸 於某種敗血症之例中過度循環之病況。 對動物急性投藥後可增加PDH活性之藥劑二氯乙酸 (DCA)(Vary 等人’ 1988 ; Cire· Shock，24 : 3-18)已顯系 在減少血糖方面具有預測效果（Stacpoole等人，1978 ; N. Engl. J. Med. 298 ： 526-530)且可用以治療心肌絕血 (Bersiη 及 Stacpoole 1997， American Heart Journal, 13^ :841-855)及乳酸酸血症（Stacpoole 等人，1983 ; N. Engl. J. Med. 309 : 390-396) 〇 PDH爲粒腺體内多酶複合物，係由包含三種酶活性E 1 ，E2及E3之數個次單位所組成之多數個複製，爲完成两 酮酸酯轉化成乙醯基CoA所需者（Patel及Roche 1990 ; FASEB J·，4 : 3224-3233)。El可催化自丙酮酸酯非可逆 地移除C02 ; E2形成乙醯基CoA及E3使NAD還原成 NADH。該複合物伴隨著兩種額外酶活性：可在3個絲氨 酸殘基上使E1磷醯化之特異激酶及可逆轉該磷醯化反應 之鬆弛性伴隨之特異磷酸酶。三個絲氨酸之單一磷醯化賦 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------tr------—線 (請先間讀背面之法意事頊再填寫本買) 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 ) 與E 1不活化。其活化（脱磷醯化）狀態中PDH比例係由激 酶與磷酸酶活性間平衡所決定。激酶活性在活體内可受相 對濃度之代謝基質如NAD/NADH、CoA/乙醯基CoA及腺 嘌呤二磷酸酯（ADP)/ATP所調節以及受丙酮酸酯本身利 用性所調節。 歐洲專利公報617010及524781描述可舒緩膀胱平滑肌 且可用以治療尿失禁之化合物。已發現本發明化合物具有 非常良好的升高PDH活性，此未揭示於EP 0617010及EP 524781 者。 本發明基於意外發現某種化合物可升高PDH活性，而爲 治療因葡萄糖利用性障礙所伴隨之病況如糖尿病、肥胖 (Curto 等人，1997 ; Int.J.Obes· 21 : 1 137-1 142)及乳酸 酸血症之性質指標。此外，此化合物預期對組織供應富金 能量之基質受限之疾病具利用性，如末梢血管疾病（包含 間歇跛）、心臟哀竭及某種心肌病、肌肉變弱、高血脂症 及動脈硬化（Stacpoole 等人，1978 ; N. Engl. J· Med 998 :526-530)。可活化PDH之化合物亦可用以治療阿滋海默 氏疾病（AD)(J. Neural Transm(1998)l〇5，855-870) 〇 依據本發明一目的，係提供式⑴化合物及其鹽，及該式 (I)化合物之醫藥可接受性活體内可斷裂之前藥及該化人 物或該前藥之醫藥可接受性鹽用以製造供用於溫血動物 如人類中增高PDH活性之醫藥之用途： -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ ---~__ --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7
R3 五、發明說明（4 )
R4 其中： 環C定義如（a)或（b); R1如（c)或（d)定義； η爲1或2 ; R2及R3如（e)或（f)定義； A-B如（g)或（h)定義；及 R4如⑴或⑴定義； 其中： (a) 環C爲苯基或選自p比咬基、哺咕| ^ 、 开基、嘴啶基及嗒畊基 之碳键聯之雜方基，其中該苯基或雜^_ t 、、^ $万基在相對於A_B附 接位置爲間位之一或兩位置之碳上* * 工或在對A-B附接位置 爲對位之碳上經P1或P2(其中？1及？2如後文定義）取代， 又其中孩苯基或雜芳基在任何剩餘間-位或對位之碳上視 情況經P1或P3(其中f及P3如後文定義）所取代； (b) 環C係選自下列5個組群： (1)苯基或選自吡啶基、吡畊基、嘧啶基及嗒畊基之碳键聯 4雜芳基，其中該苯基或雜芳基除了（Rl)n以外爲未取代， 其中R1及η如後文定義； (Π)在相對於Α-Β附接之間或對位之環碳上視情況經選自 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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個取代基取代之碳鍵聯三呼，其中 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 1237563 五、發明說明（5 ) P1、P2、P3 及 p4 之 P1、P2、P3及P4如後文定義； (iii) 含1至3個氮原子之6-員碳键聯之雜芳基，其中一戈 多個環氮原子經氧化形成N-氧化物，該雜芳基在相對a B附接之任何間或對位上視情況經選自pl、p2、及p4 之1至3個取代基取代，其中pi、p2、p3及p4如後文定 義； (iv) 苯基或選自吡啶基、吡畊基、嘧啶基及嗒呼基之碳键 聯之雜芳基，其中該苯基或雜芳基在相對於A_B附接之間 或對-位上經1個選自P3及P4之取代基取代，其中p3及p4 如後文定義； (V)苯基或選自吡啶基、吡畊基、嘧啶基及嗒畊基之碳鍵聯 之雜芳基，其中該苯基或雜芳基在相對於A_B附接之任何 間或對位上經2至3個選自P1、p2、p3及p4之取代基取 代’但若一或多個取代基爲p 1或P2，則其他取代基至少 一個爲P4，其中pi、P2、P3及P4如後文定義； P1爲氰基、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基或三氟甲硫基； P爲-Y Ar ，其中Ar1係選自苯基，含J至2個氮原子之 碳键聯6-員雜芳環及含1至2個獨立選自〇、N及s之雜 原子之碳键聯5 -員雜芳環所組成之組群，其中該苯基或雜 芳環在碳原子上視情況經1至4個選自q 1之取代基（Q1如 後文足義）取代；及Y1係選自_C〇-、_^〇_及_^〇2-; P3爲Cw烷基、鹵基C2·4烷基、Cw烷氧基、鹵基Cw烷 氧基、C2_4烯氧基、鹵基或羥基；
8- 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6 ) P4係選自下列8個組群： 1)鹵磺醯基，氰基硫基； ，其中 X1 爲化學键，-〇_，-s-，-so-，-so2-， -0S02-，-S〇2〇-，-NR6-，-N + O R6-，-CO-，-COO-，-0C0-，-CONR7-，-NR8CO-，-OCONR9-，-CONR10SO2-，-nr"so2-，-CH2-，_NR12COO…CSNR13-，_NR14CS·，-NR15CSNR16_ ，-nr17conr18_或 _NR19CONR20SO2-，（其中 R6，r7，R8 ，R9，R10，R11，r12，R13，R14，R15，R16，r17， R18，R19及R2G各獨立代表氫或Cm烷基，該Cw烷基可 視情況經一或多個選自羥基、胺基、鹵基、Ci-4烷氧羰基 、羧基，烷氧基或Ci_3烷硫基之取代基所取代）及r5 係選自氫、Cw烷基、C3_7環烷基、C2-6烯基及C2_6炔基 ，該Cw烷基、（：3_7環烷基、C2_6烯基或C2_6炔基係視情 況經一或多個選自遂基、胺基、卣基、Cl _4燒氧藏基、瘦 基、CL6烷氧基及羥基Ci_6烷基之取代基所取代，但P4 不爲三氟甲硫基、經基、燒基、鹵基Ci_4燒基、Cl-4 烷氧基、鹵基Cw烷氧基或C2_4烯氧基； 烷基-X2-R21，其中X1如前述定義，X2爲化學 鍵，-0-，-S-，-SO-，-S02-，-0S02-，-S020-，-NR22-， -N + OR22-，-CO-，-COO-，-OCO-，-CONR23_，-NR24CO- ，-nr25coo-，-so2nr26-，-nr27so2-，_ch2-，-so2nr28co-，-OCONR29-，-CSNR30·，-NR31CS- , -NR32CSNR33-， -NR34CONR35·，-CONR36S〇2-，-NR37CONR38S〇2-， -S02NR39CONR40-或-SO2NR39CNNR40-(其中 R22，R23， -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） " --------訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 五、發明說明（7 ,25 • 26 ,27 ,28 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 R24，R25，R26 , R2,，R-，R ，R34，R35，R 或C! _4烷基，該C! _4烷基可視情況經一或多個選自羥基、 胺基、鹵基、c i _4虎氧黢基、幾基，C 1 -6燒氧基或C 1 -3燒 硫基之取代基取代）及R 爲氯或C 1 _4燒基，該c 1 -4坑基視 情況經一或多個選自羥基、胺基、鹵基、C i _4烷氧羰基、 羧基、Cw烷氧基及羥基Cw烷基之取代基所取代，或R21 爲R41其中R41爲苯基或含1至4個獨立選自ο、N及S之 雜原子之4-12員雜環，該雜環可爲芳族或非芳族且該苯基 或雜環視情況經1至6個選自Q3之取代基取代（q3如後文 定義，但P4不爲Cw烷基、鹵基烷基、Cw烷氧基或 _基C 1 - 4坑氧i基， 烯基-x2-r21，其中X1、X2及如前述定義， 但P4不爲C2_4烯氧基； ShXLCw炔基_x2-r21，其中X1、X2及R2i如前述定義； 環烷基-X2-R21，其中X1、X2及R21如前述定義； Tj-XLCu 坑基 C3-7 壤悦基-X2-R21，其中 X1、X2 及 1 如前述定義；及 8)-Y2Ar2，其中Y2爲X1，其中X1如前述定義及Ar2係選 自下列6组群： ⑴苯基，含1至2個氮原子之碳键聯之6_員雜芳環及本^ 至2個獨立選自〇、N及S之雜原子之後鍵聯5_員雜芳環 ，其中該苯基或雜芳環在碳原子上經1至4個選自q !及 Q2(包含至少一個選自Q2之取代基）取代基取代，其中Ql ,29 R30，R31
R
R 33 35 - n36，R37，r38，r39及r4g各獨立代表氫 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8 ) 及Q2如後文定義； (ii)碳键聯之三畊或含3至4個獨立遽自0、N及S之雜原 子之碳键聯之5-員雜芳環；其中該雜芳環視情況經1至4 個選自Q1及Q2之取代基取代，其中Q1及Q2如後文定義； (以）含1至4個獨立選自0、！^及§之雜原子之4_12員非 芳族雜環，其中該雜芳環視情況經1至6個選自Q3之取代 基取代，其中Q3如後文定義，但若Ar2爲氮键聯之雜環， 則Y不爲-S〇2-; (iv)含1至4個獨立選自Ο、N及S之雜原子之5_員雜芳 環，該雜芳環含有至少一個經選自下列基取代之氮原子： Ci_6燒基、Ci-6板S盛基、Ci_6燒續酿基、Cl-6彡元氧致基、 胺甲醯基、NjCu烷基）胺甲醯基、Ν,Ν-βυ烷基）2胺甲 醯基、苯甲醯基及苯磺醯基，且該雜芳環視情況經1至3 個選自Q3之取代基取代，其中Q3如後文定義； (ν)含有1至4個獨立選自Ο、Ν及S之雜原子之碳鍵聯之 7-12員芳族雜環，其中該雜環視情況經1至6個選自Q3 之取代基取代，其中Q3如後文定義；及 (vi)Ar1，但若Ar2具有Ar1之値，則Υ2不爲-C0_，-SO-或 -S 0 2 -; Q爲Ci-4坑基、卣基Ci_4燒基、Ci-4燒氧基、卣基Ci_4 烷氧基、C2-4烯氧基、氰基、硝基、鹵基或三氟甲硫基； Q2係選自下列組群： 1)氧（當鍵聯至環碳時形成氧代基及當環氮經氧化時形成 N-氧化物）； -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1237563 ______B7_ 五、發明說明（9 ) 2) 鹵績醯基、氰基硫基； 3) -X3-R5，其中 X3 爲化學键，-〇-，-s-，-SO-，-S02-， -0S02-，-S020-，-NR42-，-N + 0R42-，-C0-，-C00-，-0C0- ，-CONR43-，-NR44CO-，-NR45COO·，-S02NR46-，-NR47S02· ，-CH2-，·802Νϊ148(：0-，-OCONR49·，-CSNR50-，-NR51CS- ，_nr52csnr53_，_nr54conr55_，-conr56so2_， nr57conr58so2·，_so2nr57cnnr58·或 _so2nr59conr60- (其中 R42，R43，R44，R45 , R46，R47，R48，R49，r50 ，R51，R52，R53，R54、r55，R56，R57，R58，R59 及R各獨立代表氫或C i _4貌基，該C i ·4燒基可視情況經 一或多個選自羥基、胺基、自基、（:w烷氧羰基、幾基、 Ci_6烷氧基或烷硫基之取代基取代）及R5如前述定義 ，但Q2不爲三氟甲硫基、Cw烷基、鹵基Cw烷基、 Cw烷氧基、_基Cw烷氧基或C2_4烯氧基； 4) R41，其中R41如前述定義； 烷基-X2-R21，其中X3、X2及R21如前述定義， 但Q2不爲Ci_4燒基、鹵基Ch虎基、Ci_4燒氧基或卣基 Cl-4垸氧基； 6) -X3-C2_6烯基-X2-R21，其中X3、X2及R21如前述定義， 但Q2不爲C2_4烯氧基； 7) _X、C2_6炔基-X2-R21，其中X3、X2及R21如前述定義； 8) -X3_C3_7環烷基-X2-R21，其中X3、X2及R21如前述定義； 烷基 C3_7 環烷基 _X2-R21，其中 X3、X2 及 如前述定義；及 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（) 1 〇)-X3-R41，其中R41及X3如前述定義； Q3係選自下列4個組群： 1) 氧（當鍵聯至根峡時形成氧代基及當環氮經氧化時形成 N -氧化物）； 2) 氰基、硝基或卣基； 3) 鹵磺醯基、氰基硫基；及 4) -X4-R61，其中 X4 爲化學键，〇·，，-SO-，-S〇2-， -oso2-，-so2o，，-nr62-，_n+ctr62-，-co_，-coo-，-oco ，-CONR63-，-NR64CO-，_NR65COO_，-S02NR66_，-NR67S〇2_ ，-CH2-，-S02NR68C0-，-OCONR69-，-CSNR70-，-NR71CS- ，-nr72csnr73-，-nr74conr75-，-CONR76S〇2-， -nr77conr78so2-，-so2nr79cnnr80-或-so2nr79conr80- (其中 R62，R63，R64，R65，R66，R67，R68，R69，R70 ，R71，R72，R73，R74、R75，R76，R77，R78，R79 及R8G各獨立代表氫或Ch4烷基，該Ci-4烷基可視情況經 一或多個選自羥基、胺基、自基、Ci_4烷氧羰基、羧基、 Cw烷氧基或<^_3烷硫基之取代基取代）及R61係選自氬、 Ci_6烷基、C3_7環烷基、C2_6烯基及C2_6炔基，該Ci_6烷 基、C3_7環烷基、C2_6烯基或C2_6炔基視情況經一或多個 選自羥基、胺基、_基、（^_4烷氧羰基、羧基、Ci·6烷氧 基及羥基Cw烷基之取代基所取代； (c)R1係键結至環C相對於A-B附接之鄰位之碳上且係 選自Cw烷基、鹵基CN4烷基、C!_4烷氧基、鹵基烷 氧基、C2_4烯氧基、氰基、硝基、鹵基、三氟甲硫基及羥 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（11 ) 基所成之組群； (d)R1係鍵聯至環C相對於α·β附接之鄰位環碳原子上 且係選自下列兩組組群： 5 8 1 1) -X -R ’其中 X5 爲化學鍵，-〇-，，-S0·，-S〇2-， _0S02· ’ -S020_，-NR82-，_c〇-，-C00_，-oco-，-CONR83-，-NR84CO-，-NR85COO-，-S02NR86-，-NR87S〇2-，-CH2· ，-S02NR88C0-，-OCONR89·，-CSNR90-，-NR91CS-， NR92CSNR93-，-NR94CONR95_，-CONR96S〇2-， _NR97C0NR98S02·，-S02NR99C丽R100-或-SC^NR^CONR100· (其中 R82，R83，R84，R85，r86，r87，r88，r89，r90 ，R91，R92，R93，R94、R95，R96，R97，R98，r99 及R1gg各獨立代表氫或Gy烷基，該Cw烷基可視情況經 一或多個選自羥基、胺基、鹵基、Cl_4烷氧羰基、羧基、 Cl·6燒氧基或Ci_3規硫基之取代基取代）及RS1係選自氫、 Ci-6坑基、C3-7環坑基、C2-6晞基及C2-6块基，該Ci_6^ 基、C3·7環烷基、C2_6烯基或C2_6炔基係視情況經一或多 個選自羥基、胺基、自基、Cu4烷氧羰基、羧基、Cl_6烷 氧基及羥基C i _6烷基之取代基取代，但R1不爲三氟甲硫基 、羥基、Ci-4烷基、鹵基Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、鹵基Cw 烷氧基或c2_4烯氧基；及 2) -\6-111()1，其中1^6係選自化學鍵、-(：0-，-〇_，-〇(^2-，-S-，_S0·，-S02_ 及-NR102-(其中 R102 爲氫或 Cl-4 烷基，該C i _4烷基可視情況經一或多個選自羥基、胺 基、鹵基、Ci-4烷氧羰基、羧基、Cu烷氧基或Cu烷 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1237563 五、發明說明（12 ) 硫基之取代基取代）及R 1爲视情況經丨至4個選自氰基、 硝基、三氟曱硫基、Ci-6烷基、_基c"烷基、c"烷氧 基、齒基“燒氧基、C2_6#氧基、_基、㈣及胺基之 取代基取代之苯基； η爲1或2 ; (e) R2及R3之一獨立爲視情況經1至1+1個選自氟及氣 原子取代之Cl_W基，# h爲該k燒基中碳原子數， 但R2及R3不同時爲甲基；
或R2及R3與其所附接之碳原子—起形成視情況經U 2m-2個氟原子取代之3-5貞環境環，其中m爲該環碳原子 數； (f) R2及R3同時爲甲基或R2與R3之一爲氫或_基及另一 者爲卣基或視情I經1 i 2k+1個選自氟及氯之原子取代 iCw烷基，其中k爲該Cw烷基中之碳原子數，但當R2 及R之一爲鹵基，則R不爲羥基，及當R2*R3之一爲氫 ，則R4不爲氫； (g) A-B 係選自-NHCO-，-〇CH2-，n，-NHCH2·，& iL-伸乙烯基及伸乙炔基； / (h) A-B 爲-NHCS-或-COCH2-; (i) R4爲羥基； (j) R爲氫、鹵基、胺基或甲基； 但排除其中環C係選自（a)及Ri僅選自（勾及R2與R3係 選自（e)及A-B係選自（g)及R4係選自⑴之化合物及其鹽。 較好Q1爲Cw烷基、鹵基C!—2烷基、Cw烷氧基、氰基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂--------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 五、發明說明（13) 或鹵基。 本發明一具體例中，Ar1爲苯基或4-吡啶基且視情況經 前述定義之取代基取代。 本發明另一具體例中，Ar1爲苯基且視情況經前述定義 之取代基取代。 較好γΐ爲-S〇2·或_S0-，更好爲-S02-。 較好 X1 爲化學鍵，_0-，-S-，-S0，-S02-，_NR6_，_C0 ，-COO-，-0C0-，-CONR7-，-NR8CO-，-OCONR9-， -CONR10SO2_，-NRuS02-，-CH2_，-NR12COO-，-CSNR13· ，-nr14cs- ， -nr15csnr16- ， -NR17CONR18-及 _NR19CONR20SO2-(其中 R6，R7，R8，R9，R10，R11， R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19 及 R2。各獨 立代表氫或C 1 -2 fe基或C 1 _2 fe氧基乙基）。 更好 X1 爲-0-’·S0-’ -S02-’NR-’"C00-’-C0NR7-，-NR8CO-，-NRnS02-，-CH2-，及-NR12COO-(其中 r6， R7，R8，R11，R12各獨立代表氫、Ci_2烷基或Cb2烷氧 基乙基）。 更好X1爲-SO-及-S02·。 R5宜選自氫、Cb4烷基、C3_7環烷基、C2_4晞基及c2_4 炔基，該Cm烷基、C3-7環烷基、Cm烯基或C2_4炔基視 情況經前述定義之取代基取代。 較好R5係選自氫、Cw烷基及Cw環烷基，該（^_4烷基 或C3_7環烷基視情況經前述定義之取代基取代。 X2 宜爲〇·、-NR22-、-S-、-SO-及-S02-(其中 R22 爲氫或 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線"^1^" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 五、發明說明（14 )Cl-4烷基）。 較好 X2 爲·〇-、·ΝΙ^2_、_s·、_s〇j_s〇2_(其中 r22 爲氫或Cw烷基）。更好X爲-O-及 _NR22_(其中R22爲氫或Ci 2烷基）。X4宜爲化學鍵，-〇_
S so
-S〇2- ’ -NR -CO-
，-COO-， _so2nr66·， ，-CSNR70· ，-C0NR76S02-，_NR77C0NR78S02-及-SC^NR^CONR80-(其 中R _〇C〇_ , _CONR63_，_NR64CO_，_NR65COO_， -NR67S〇2_，_CH2-，-S02NR68CO-，-OCONR69 ，-nr71cs_，_nr72csnr73_，-nr74conr75 62 R63，R64，R65，R66，R67
R 68 ，
R 72
R 73
R 74
R 75
R 76
R 77
R R 69 78
R R 70 79 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及R各獨立代表氫、Cw烷基或Cw烷氧基乙基）。 較好 X4 爲-Ο-，-s-，-SO_，-S02-，-NR62·，-COO-， -CONR63-，-NR64CO-及-NR67S02_(其中 R62，R63，R64 及 R07各獨立代表氫，烷基或烷氧乙基）。 更好 X4 爲 _0_、-S-、-so-及-so2-。本發明另一目的，更好X4爲-0-、-8-、40-、-(：0>^63-及 S Ο 2 - 〇R61宜選自氫、Cm烷基、C3_7環烷基、C2-4晞基及C2-4 炔基，該Cw烷基、C3_7環烷基、C2_4烯基或C2·4玦基視 情況經前述定義之取代基取代。 較好R61係選自氫、Ci_4烷基及C3_7環嫁基’該Cl-4坑 基或C3-7環烷基視情況經前述定義之取代基取代。 Q3宜選自下列三個組群： 表紙張尺度適用+國國家標^^S)A4規格（21〇x 297公釐） --------t---------^ i^i (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 1237563
五、發明說明（15 1)氧（當鍵聯至環碳時形《氧代基及當環氮經氧化時則形 成N_氧化物）； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (ii) 氰基、硝基或鹵基；及 (iii) _X4-R61，其中X4及r61如前述定義。 R41罝爲苯基，含丨至4個獨立選自〇、N&s之雜原子 之5-6員雜環芳族環或含1至2個獨立選自〇、N及s之 雜原子之5-7員雜環非芳族環，該苯基、雜環芳族環或雜 環非芳族環視情況經前述定義之取代基取代。 R21宜爲氫或c i _4燒基。 X3 宜爲化學鍵，-0-，4-，40-，-802-，屮1142-，-(：0-，-C00-，_0C0_，_conr43_，_NR44CO_，_NR45COO_， -S02NR46-，-NR47S02-，-CH2-，_S02NR48C0-，-0C0NR49-，-csnr50_，_nr51cs_，_nr52csnr53-，_nr54conr55-，-conr56so2·，_nr57conr58so2-或-so2nr59conr60-(其 中 R42，R43，R44，R45，R46 , R47，r48，R49 , R50 ，R51，R52，R53，R54、R55，r56，r57，R58 ? R59 及R6G各獨立代表氫、Ci-2燒基或Ci-2院氧基乙基）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 較好 X3 爲0-，-S-，-SO-，-S〇2-，-NR42-，-COO-， -CONR43-，-nr44co·，-so2nr46-，-nr47so2-，-so2nr48co-或-C0NR56S02-(其中 R42，R43，R44，R46，R47，R48 及R56各獨立代表氫、Ci_2烷基或Cu烷氧基乙基）。 Q2宜選自下列7個組群： 1)氧（當键聯至環碳時形成氧代基及當環氮經氧化時形成 N-氧化物）； -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 五、發明說明（16) 2) 鹵磺醯基、氰基硫基； 3) -x3-r5，其中X3及r5如前述定義，但q2不爲三氟甲硫 基、Cu烷基、鹵基Ci-4烷基、Cb4烷氧基、_基Cl_4垸 氧基或C2-4蹄氧基’ 4) R41，其中R41如前述定義； 5) -X3_Ci-4烷基-X2_r21，其中X3、X2及R21如前述定義； 6) -X3_C3_7環烷基-X2_r2i，其中X3、X2及R21如前述定義； 7) -x3_r41，其中R41及X3如前述定義。 較好Q2爲-X -R ’其中X及R5如前述定義，但q2不 爲三氟甲硫基、Cw燒基、鹵基c^4烷基、d_4烷氧基、 鹵基CN4烷氧基或C2-4烯氧基。
Ar2宜選自下列兩組群： 1) 苯基，含1-2個氣原子之碳鍵聯之6-員雜芳環及含1-2 個獨立選自0、Ν及S之雜原子之碳鍵聯之5-員雜芳環， 其中該苯基或雜芳環在碳原子上經1-4個選自Q1及Q2 ( 包含至少一個選自Q2之取代基）之取代基取代，其中Q1 及Q2如後文定義；及 2) Ar1，但若 Ar 爲 Ar ’ 則 Y 不爲-c〇-，-SO-或-S〇2-， 較好Ar2爲經一個選自Q2之取代基取代之苯基。 P4宜選自下列5個組群： 1)鹵續醯基，氰基硫基； SVXLR5，其中xl&R；>如前述定義，但P4不爲三氟甲基 、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羥基、c i _4烷基、鹵基C i _4 烷基、Ci-4烷氧基、鹵基Ci-4烷氧基或C2_4晞氧基； -19 - 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） " "" " --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) A7 1237563 ___一 R7___ 五、發明說明（17 ) 3)-xi-c卜4炕基·χ2-ίΐ21，其中X1、X2及R21如前述定義； q-xLcu環嫁基_x、r21，其中χ1、X2及r21如前述定義 ;及 5)_Y2Ar2，其中γ2及Ar2如前述定義。 ,較好P4係選自下列三組群： 1) 鹵磺醯基，氰基硫基； 2) _X、R5，其中X1及R5如前述定義，但P4不爲三氟甲基 、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羥基、Ci-4競*基、鹵基Cl-4 烷基、Ci-4烷氧基、卣基<^-4烷氧基或C2-4烯氧基；及 3) -Y2Ar2，其中γ2及Al’2如前述定義。 R101宜爲視情況經1-4個選自氰基、硝基、三氟甲硫基 、Cw烷基、鹵基Ci-4烷基、Cw烷氧基、鹵基Cw烷氧 基、C2_4烯氧基、鹵基、羥基及胺基之取代基取代之苯基。 X6 宜選自化學键、_c〇_、-0-、-〇CH2-、-S-、_so-、-so2•及-nr102-(其中R1G2爲氫或Cw烷基）。 R81宜選自氫、Cb4烷基、c3_7環烷基，C2_4烯基及C2-4 炔基，該Ci-4烷基、Cp環烷基、c2_4烯基或c2_4炔基視 情況如前述般經取代。 較好R81選自氫、Ci_4烷基及C3 7環烷基，該Ci-4烷基 及C3·7環燒基視情況如前述般經取代。 X5 宜爲化學键，-0-，_8-，-30-，-802-，^1182-，-(：0-，_C00- , _0C0_，-CONR83-，_NR84CO_，_NR85COO_， -so2nr86_，-nr87so2-，_CH2-，-S02NR88C0·，-OCONR89_ ，-csnr90_，_nr91cs_，-NR92CSNR93_，_nr94conr95- -20- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公髮） 1237563 A7 B7 五 、發明說明（18 ，-C0NR6S02-，·Νί197(：0ΝΚ98302-或 _SO2NR99CONR100_ (其中 R82，R83，R84，R85，r86，r87，r88，r89，r90 ，R91，R92，R93 , R94、R95，R96，R97，R98，R99 及R1GG各獨立代表氫、Cw烷基或Cm烷氧基乙基）。 較好 X5 爲化學鍵，-Ο-，-NR82-，-CO-，-COO-，_CONR83-,_NR84CO_，_NR87S02_(其中，R82，R83，R84，及 R87 各獨立代表氫、Cw烷基或Cw烷氧基乙基）。 (c)群中R1宜爲Cw烷基、Cw鹵烷基、Cu烷氧基、 氰基、硝基、自基及邊基。 (c)群中R1較好爲Ci_2烷基、Ci_2烷氧基、氰基、硝基 、鹵基及經基。 (c)群中R1更好爲甲基、甲氧基、硝基、氟、氯、溴及 超基。 (c)群中R1尤佳爲甲氧基、硝基、氟、氯、溴及羥基。 本發明一目的中，較好R1係選自鹵基、硝基、Ci-4坑基 、Ci-4烷氧基、C2_4烯基、C2_4炔基及氫。 本發明另一目的，較好R1係選自Cw烷氧基、鹵基、硝 基或R1爲X5_R81，其中X5爲化學鍵、-NH-、-NHCO-、 -SO-、-S02-、-NHS02-、及 R81 爲 Η、Cu 烷基、C2_6 烯 基、C2-6块基或R1爲-X6-R101，其中-X6爲-CO -及R 爲 經鹵基取代之苯基。 本發明又一目的，較好R1係選自氟及氯。 本發明又一目的，較好R1不爲氫。 較好η爲1。 -21 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --------B7___ 五、發明說明（19 ) ^ ^ (g)群中A-B較佳爲NHCO。 (a)群中環c宜爲： 苯基或碳鍵聯之峨淀基，其中該苯基或p比症基如前述教細 取代。 又、、变 (a)群中環c更宜爲： 本基或碳鍵聯之p比淀基，其中該苯基或P比淀基在相對A拉 附接位置爲對位之碳上經選自氰基、三氟曱基、硝基、二 氣甲氧基、三氟甲硫基及P2基取代（其中A-B及P2如前迷 定義）。 (a)群中環c更好爲： 苯基或後鍵聯之吡啶基，其中該苯基或吡啶基在相對於 A-B附接位置爲對位之碳上經選自氰基、三氟甲基、确基 、及P2基取代（其中A-B及P2如前述定義）。 (a)群中環C更好爲： 苯基或碳鍵聯之吡啶基，其中該苯基或吡啶基在相對於 A-B附接位置爲對位之碳上經p2基取代（其中A-B及p2基 如前述定義）。 (a)群中環c尤佳爲經前述般取代之苯基。 (a) 群中環C更尤佳爲在相對於a-b附接位置爲對位之 碳上經p2基取代之苯基（其中A-B及P2如前述定義）。 (b) 群中環c宜爲： (0苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基除了經（Ri)n取代 以外爲未經取代（其中Ri及η如前述定義）； 00在相對Α-Β附接爲對位之環碳上視情況經1個選自pi --------- -22 - 本紙張尺錢科 (CNS)A4 ^^21〇7797 )------- -------------餐--------訂---------線+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7
1237563 五、發明說明（20) 、P 、P3及P4之取代基取代之碳键聯之三畊基，其中 、p1、p2、P3及p4如前述定義； (iii)含1-3個氮原子之6_員碳键聯之雜芳基，其中—或多 個環氮原子經氧化形成N-氧化物，該雜芳基在相對於A_ B附接爲對位上视情況經1個選自P1、P2、P3及P4之取 代基取代，其中A-B、P1、P2、P3及P4如前述定義； (IV)苯基或碳鍵聯之毗啶基，其中該苯基或吡啶基在相對 於A-B附接爲對位上經i個選自p3及p4之取代基取代， 其中A_B、P3及p4如前述定義；及 (v)苯基或碳鍵聯之吡啶基，其中該苯基或吡啶基在相對於 A-B附接爲間或對位之任何位置上經2-3個選自P1、p2、 P3及P4之取代基取代；但若一或多個取代基爲P1或P2， 則至少一個其他取代基爲P4，其中A-B、P1、P2、p3及 P4如前述定義。 更好（b)群中環c爲： ⑴苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基除了（以八以外爲 未經取代，其中R1及η如前述定義； (ii) 含1-3個氮原子之6-員碳键聯之雜芳基，其中一或多個 環氮原子經氧化形成N-氧化物，該雜芳基在相對於A-B 附接爲對位上視情況經1個選自P1、P2、P3及P4之取代 基取代，其中A-B、P1、P2、P3及P4如前述定義；及 (iii) 苯基或碳鍵聯之蚱匕淀基，其中該苯基或叶匕淀基在相對 於A-B附接爲對位上經1個選自P3及P4之取代基取代’ 其中A-B、P3及p4如前述定義。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21) 較好（b)群中環c爲： (0苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基除了（R^n以外， 爲未經取代，其中R1及η如前述定義；及 (h) 苯基或碳鍵聯之吡啶基，其中該苯基或吡啶基在相對 於A-B附接爲對位上經1個選自p3及p4之取代基取代， 其中A_B，P3及p4如前述定義。 更好（b)群中環c爲： (i) 苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基除了（Ι^)η以外， 爲未經取代，其中R1及η如前述定義； (ii)苯基或碳键聯之吡啶基，其中該苯基或吡啶基在相對 於A-B附接爲對位上經·υ2Αγ2取代，其中a-B、Y2及Ar2 如前述定義。 (b)群中環C尤佳爲苯基，其中該苯基在相對於A-B附接 爲對位上經-Υ2-Αγ2取代，其中A-B、Y2及Ar2如前述定 義。 本發明又一特徵中，較好環C爲經1個選自P4之基取代 之苯基，其中P4如前述定義。 更好環C爲在相對於A-B爲對位上經選自下列基取代之 苯基： lVX^R5，其中 X1 爲化學键，-〇_、-S〇-、_S〇2-、 -NR6-或-CONR7-(其中R6及r7獨立代表氫或Cw烷基，該 C1 _4虎基可視情況經一或多個選自羥基或c i _6烷氧基之基 取代）及V係選自氫及（^_6烷基，該烷基視情況經一 或多個選自羥基及Cl6烷氧基及羥基Cl_6烷基之基取代， ____ _ -24- _ 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) """""" --------訂---------線 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1237563
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 但不爲羥基、Cw烷基或Ci 4烷氧基； 烷基-X2_R21，其中 χΐ 爲化學鍵，_〇_、_s_、 、-S〇2-、-NR6-或-C0NR7-(其中R6及R7獨立代表氫或〔 烷基，該c i _4烷基可視情況經一或多個選自羥基或c 氣基之基取代）’又2爲化學鍵，_〇_、-8-、_8〇_、8〇 "> •NR22-或-C0NR1(其中及R23各獨立代表氫或c^_烷 基，该C ! _4坑基可視情況經一或多個選自藉基 基之基取代）及f爲氫或Ci_4燒基，該Gy燒基視 —或多個選自羥基或Cw烷氧基之基取代或爲，: 中R41如前述定義，但_X1-C1_6烷基·xtyi ，其 CU充氧基； 遠基或 3)-Y2_Ar2，其中γ2爲χ1，其中X1爲化學键，-〇— -S0 …一 S〇2-、_NR6-或-C〇nr7·(其中 R6 及 y 夂厂、 氫或Ci·4烷基，該Cw烷基可视情況鉍 口 乂代表 或Cw烷氧基之基取代）及Ar2如前述定義。 &自禮基 宜爲當選自（e)群時，R2及R3獨 = 個選自氣及氯之原子取代〜==丄= 基中之碳原子數，但R2及R3不同時爲甲基；或认 R2與R3與其所附接之碳原子合 個氟原子取代之環丙料。^成H兄經上至4 較好當選自⑷群時，R2及立爲視情況經m+i ::原子取代之Cl-3燒基，其中k爲該k燒基中之竣原 子數，但V及R3不同時爲甲基；或 R2與R3與其所附接之碳原子合而形成視情況經i至4 --------^---------^ —^1 C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} •25- I237563 五、發明說明（23 個氟原子取代之環丙烷環。 尸更好當選自（e)群時，R2及R3獨立爲甲基、氟甲基、二 ^甲基、二氟甲基、2,2，2-二氟甲基及全氟乙基，但R2及 R3不同時爲曱基；或 R及R3與其所附接之碳原子合而形成視情況經工至4 個氟原子取代之環丙烷環。 尸尤其當選自（e)群時，R2及R3獨立爲甲基、氟甲基、二 氟甲2基及三氟甲基，但…及R3不同時爲甲基；或 R及R與其所附接之碳原子合而形成視情況經丨至4 個氟原子取代之環丙烷環。 且馬當選自（f)群時，R2及R3均爲甲基或R2及R3之一 爲氫或齒基及另一者爲齒基或視情況經i至2k+1個選自 氯之原子取代之C1_3燒基，纟中k爲該吖3燒基中之 峡原子數，但當r^r3之一爲南基 當R2或R3之-爲氫，則6爲氫。T从基’及 一^爲當選自（f)群時，r2及r3均爲甲基或r2及r3之 -爲氳或氯及另-者爲氯或甲基，但當尺2或 ，fR不爲幾基，及當…之-爲氯，則〜气乳 =選自(f)群時，心3均爲甲基或:二 R或尺均馬氯，則V不爲羥基。 ^谭 更好田選自（f)群，則R2及R3均爲甲基。 較好當選自⑴群時，R4爲氫。 性:時 R-組怨通常代表式⑴化合物之較佳立體化學 訂 線 尺度用中 -26- (210 X 297 公釐) 1237563 A7 B7 五、發明說明（24) 較好R1係選自上述定義之（c)群。 較好A-B係選自上述定義之（g)群。 較好R4係選自上述定義之⑴群。 本發明另一目的中，較好R4爲羥基、氫或甲基。 環C宜選自下列（a)群： 在相對於A-B附接爲對位上經-Ylr1取代之苯基，其中 Y爲_S0 -或- SO〗 -及Ar1爲苯基或3-p比淀基’该冬基或 吡啶基如前述定義般經取代； 或選自（b)群： (i) 除了（R1：^以外爲未取代之苯基，其中R1及η如前述定 義及； (ii) 在相對於Α·Β附接爲對位上經1個選自Ρ3及Ρ4之取代 基取代之苯基，其中Ρ3及Ρ4如前述定義。 更宜環C係選自下列（a)群： 在相對於A-B附接爲對位上經- Y^Ar1取代之苯基，其 中Y1爲-SO-或-S02-及Ar1爲苯基或3-吡啶基，該苯基或 峨淀基視情況如前述般經取代； 或選自下列（b)群： (i) 除了（R1：^以外爲未取代之苯基，其中R1及η如前述定 義及； (ii) 在相對於Α-Β附接爲對位上經1個選自鹵基及Ρ4取代 基取代之苯基，其中P4係選自下列三群： 1)鹵績酸基、氰基硫基； ，其中X1及R5如前述定義，但P4不爲三氟甲基 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 _ R7____ 五、發明說明（25 ) 、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羥基、Ci-4烷基、鹵基Ch 烷基、Cw烷氧基、鹵基Ci_4烷氧基或C2-4烯氧基；及 3)-Y2Ar2，其中γ2及Ar2如前述定義。 較好環C係選自下列（a)群： 在相對於A-B附接爲對位上經-Ykr1取代之苯基’其中 Y1爲-SO-或- S02-及Ar1爲苯基或3-峨淀基，該苯基或^比淀 基視情況如前述般經取代； 或選自下列（b)群： (i) 除了（Ι^)η以外爲未取代之苯基，其中R1及η如前述定 義；及 (ii) 在相對於Α-Β附接爲對位上經1個選自鹵基及Ρ4取代 基取代之苯基，其中P4係選自下列三群： 1)鹵續醯基； ，其中X1及R5如前述定義，但P4不爲三氟甲基 、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羥基、Ci_4烷基、卣基CK4 烷基、Cw烷氧基、鹵基（:^4烷氧基或C2_4烯氧基；及 3)-Y2Ar2，其中 (i) Ar2爲苯基或3-吡啶基，其中該苯基或吡啶基在碳上經 1-4個選自Q1及Q2(包含至少一個選自Q2之取代基）之取代 基取代，其中Q1及Q2如前述定義，及γ2爲-S-、_s〇-、、 S02·或-CONR7·其中R7爲氫、Cu烷基或Ci_3烷氧基c2_3 烷基；或 (ii) Ar2爲苯基或3-吡啶基，其中該苯基或吡啶基在碳上經 1-4個選自Q1之取代基取代，其中Q1如前述定義及Y2爲 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（26) -S-或-CONR7，其中R7爲氫、Cb4燒基或Ci_3燒氧基c2_3 燒基。 較好R2及R3係選自下列⑷群： R2及R3各獨立爲甲基、氟甲基、二氟甲基及三氟甲基 但R2及R3不同時甲基；或 R2及R3係選自⑴群： R2及R3均爲甲基。 更好R2及R3之一爲三氟甲基及另一者爲甲基或R2及R3 均爲甲基。 本發明一目的中，較好R2及R3獨立爲視情況經1至2k+1 個選自氟及氣原子取代之Ck燒基，其中k爲1-3， 或R2與R3與其所附接之碳原子合而形成3 _員環垸環。 本發明另一目的中，較好R2及R3獨立爲視情況經1至 2k+l個選自氟及氯原子取代之Ck烷基，其中k爲1-3。 依據本發明另一目的，係提供作爲醫藥用途之前述定義 之式（I)化合物及其鹽；及該式（I)化合物可於活體内斷裂之 醫藥可接受性前藥；及該化合物或該前藥之醫藥可接受性 鹽；但排除下列化合物：2-羥基-N-(2-甲氧苯基）-2_甲基丙 酿胺；2-¾基甲基苯基）-2-甲基丙醯胺；2-輕基 (2-甲基苯基）丙醯胺；N-(2,4-二甲基苯基）-2-羥基丙醯胺 ;N-(2,5-二甲基苯基羥基丙醯胺；Ν·(2,6-二甲基苯 基）-2-羥基丙醯胺；ν-(2-氯苯基）-2-羥基丙醯胺；2-羥基 -N-(2-甲氧基苯基）丙醯胺；Ν·(2,5-二甲氧基苯基）_2-羥 基丙醯胺；Ν-(2_乙氧基苯基）-2-羥基丙醯胺；二 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 —^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（27 甲氧基苯基）-2-羥基-2-甲基丙醯胺；N-(2-乙氧基苯基）-2-羥基-2-甲基丙醯胺；3-氯-N-(2,5-二氯苯基）-2-羥基-2-甲基丙醯胺；3-氯-N-(2,4-二氯苯基）-2·羥基-2-甲基丙醯 胺；N-(2,3-二氯-5-硝基苯基）-2-羥基-2-甲基丙醯胺；2-1基-2-甲基·Ν-(2,3,4 -三氯苯基）丙g盔胺；1-(2,5-二輕基 苯基）-3-羥基-3-甲基丁-1-烯；1·(2,4-二氯苯基）-3-羥基-4,4,‘三氯_3-三氟曱基丁-1_烯；2-羥基·Ν-(5_甲氧羰基-2-甲基苯基）-2-甲基丙胺；1_(2,6-二甲氧基苯氧基）_2_異 丙基丙-2-醇；1-(2,6-二甲氧基苯氧基）-2-甲基丙-2·醇； 1-(2,6-二甲氧基苯氧基）_2_甲基丁-2_醇；1(2,5-二甲氧 基苯氧基）-2_甲基戊-2-醇；1-(2,4-二甲氧基苯氧基）-2-甲 基戊-2-醇；1-(2,3-二甲氧基苯氧基）_2_甲基戊_2_醇；ΐ-Ο,6-— 甲氧基苯氧基 ）-2-乙基丁 -2_ 醇； 2-乙基-1_(2-甲基 苯氧基）丁-2-醇；1-(2-[2-乙基-2-羥基丁氧基]苯氧基卜2_ 丁基丁-2·醇；2-乙基-1-(2-甲氧基苯氧基）丁_2·醇；卜（2- 甲氧苯苯氧基）-2-甲基丁 -2-醇及2-乙基-1-(2_甲氧基苯氧 基）戊-2-醇。 依據本發明又一目的，係提供前述定義之式⑴化合物； 及其鹽；及該式（I)化合物於活體内可斷裂之醫藥可接受性 前樂；及該化合物或該前藥之醫藥可接受性鹽，但： (Ο環C在相對於A-B附接爲對位上帶有氫以外之基； (11)當 Α·Β 爲-COCH2-、-SCH2-、-0CH2-、4^-伸乙晞基 或伸乙块基時，環C在相對於A_B附接之鄰位上不具有氧 原子； ^ μ -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7
A~B附接之兩鄰 附接之兩鄰位 (iii)當A-B爲伸乙块基時，璜Γ 衣L在相對於 位上不具有氟原子； 、 (iv)當A-B爲H伸乙烯基時，環c 兩鄰位上不帶有甲基且在相對於 相對於A-B附接之 有甲醯基； 附接 < 鄰位上不帶 (v) 當A-B爲-COCH2-時，環相對於A j 上不帶有甲基； ' ~ (vi) 當A-B爲-〇CH2-時，環c在相對於Δ L H , 目野万；附接之兩鄰位 上不具有鼠原子且相對於Α.Β附接兩鄰位上不帶有硝基； (vii) 當Α-Β爲-NHCH2·時，環^在相對於α_β附接之鄰及 對位上不帶有兩個硝基且在相對於A R叫4、，_ „ # W j力、Α_β附接爲間及對位 上不帶有兩個甲基；及 (viii) 當Α-Β爲_SCH2_時，環C同時在相對於Α-Β附接爲鄰 位上不帶有胺基及在相對於Α_Β附接爲對位上不帶有硝 基； 且排除下列化合物：Ν -( 4 -氯-2 -硝基苯基）_ 2 -輕基-2 -甲基 丙醯胺；Ν-(4,5-二氯-2-(2·羥基_2-甲基丙醯胺基）苯基）_ 2-¾基-2-甲基丙醯胺；ν_(4-氯-2-苯甲醯基苯基）-2-幾基 -2-甲基丙醯胺；N-(2,4-二甲基苯基）-2-羥基丙醯胺；3-氯-Ν·(2,4-二氯苯基）-2-羥基-2-甲基丙醯胺，· 2-羥基-2-甲 基-N_(2,3,4-三氯苯基）丙醯胺；1-(2,4-二氯苯基）-3-羥基-4,4,4 -二鼠_3_三氣甲基丁 -1-婦；1·(4_溪-2 -氣苯基）_3-巍 基-3_甲基丁-1·块；1-(2 -氣-4 -戊-1-缔基苯基）-)-¾基- 3-甲基丁-1-炔；1·(4-[3·羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基]-2-苯基 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -囔--------AtT---------率 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 Β7 五、發明說明（29 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯基）-3-羥基-3-甲基丁-i-炔；1-(2-氟戊氧基苯基）_3_ 羥基-3·甲基丁-1-決；ι·(2-氟-4-三氟甲基苯基）_3-羥基·3_ 甲基丁 _1_炔；1_(2,5-二甲基_4-[3-羥基_3_甲基丁-卜炔-卜 基]苯基）-3-羥基_3_甲基丁 _1_炔；1-(2,4·二[3_羥基_3-甲 基丁 _1_块-1-块-1-基]苯基）-3-¾基-3_甲基丁 _卜块；3-¾ 基-3-甲基- l-(2,4,5-三[3-羥基-3·甲基丁 _ι_炔-基]苯基） 丁-1-炔；3-喪基-3_曱基-1-(2,3,4,5_四[3-羥基-3_甲基丁_ 1- 炔-1-基]苯基）戊q•炔及3_羥基_3_甲基 [3-輕基-3-甲基丁-1-炔-〖-基]苯基）丁-丨_块及其鹽。 本發明又一目的係提供前述定義之式⑴化合物；及其鹽 ;及該式（I)化合物於活體内可斷裂之醫藥可接受性前藥 ;及該化合物或該前藥之醫藥可接受性鹽；其中A-B爲 -NHCO·但環C在相對於A-B附接爲對位上帶有氫以外之 基且下列化合物除外：N_(‘氯_2-硝基苯基）_2_羥基_2_甲 基丙醱胺·，Ν·(4,5·二氯_2_(2·羥基_2_甲基丙醯胺基）苯基）_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2- 羥基·2-甲基丙醯胺；Ν_(4_氣_2_苯甲醯基苯基羥基 -2-甲基丙醯胺；Ν-(2,4_二甲基苯基）_2_羥基丙醯胺；％ 氯-Ν-(2,4-二氯苯基）-2-羥基-2-甲基丙醯胺及2-羥基-2-甲 基-Ν-(2,3,4·三氯苯基）丙醯胺。 依據本發明又一目的，係提供式（1)化合物及其鹽，及該 式⑴化合物活體内可斷裂之醫藥可接受性前藥及該化合 物或該前藥之醫藥可接受性鹽用以製造供用於溫血動物 如人類中增高PDH活性之醫藥之用途： -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1237563 A7
R2
R3 R4 五、發明說明（30)
A—B (I) 其中： 環C定義如（a)或（b);
Rl如（c)或（d)定義； n爲1或2 ; R2及R3如（e)或（f)定義； A-B如（g)或（h)定義；及 R4如⑴或⑴定義； 其中： ‘ (a) 環C爲苯基或選自地淀基、P比畊基、嘧啶基及成呼基 之碳鍵聯之雜芳基；其中該苯基或雜芳基在相對於;4附 接位置爲間位之一或兩位置之碳上或在對a_b所接位置 爲對位之碳上經P1或P2(其中P1及P2如後文定義）取代， 又其中該苯基或雜芳基在任何剩餘間-位或對位之碳上視 情況經P1或P3(其中P1及P3如後文定義）所取代； (b) 環C係選自下列5個組群·· ⑴苯基或選自吡哫基、峨畊基、嘧啶基及嗒畊基之碳鍵聯 之雜芳基，其中該苯基或雜芳基除了（Rl)n以外爲未取代， 其中R1及η如後文定義； (η)在相對於Α-Β附接之間或對位之環碳上視情況經選自 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210^7^· --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 五、發明說明（31 ) pl、p2、p3及p4之一個取代基取代之碳键聯三畊，其中 pl、p2、p3及p4如後文定義； (iii) 含1至3個氮原子之6-員碳鍵聯之雜芳基，其中〜或 多個環氮原子經氧化形成N-氧化物，該雜芳基在相對A_ B附接之任何間或對位上視情況經選自R1、P2、P3及p4 之1至3個取代基取代，其中p1、p2、P3及P4如後文定 義； (iv) 冬基或選自p比淀基、p比p井基、p密淀基及塔p井基之礙鍵 聯之雜芳基，其中該苯基或雜芳基在相對於A-B附接之任 何間或對-位上經1個選自P3及P4之取代基取代，其中p3 及P4如後文定義； (v) 苯基或選自吡啶基、吡畊基、嘧啶基及嗒畊基之碳鍵聯 之雜芳基’其中該苯基或雜芳基在相對於A-B附接之任何 間或對位上經2至3個選自P1、p2、p3及p4之取代基取 代，但若一或多個取代基爲P1或p2，則其他取代基至少 一個爲P4，其中pi、P2、P3及P4如後文定義； p爲氰基、二氟甲基、硝基、三氟甲氧基或三氟甲硫基； P爲-Y Ar ，其中Ar1係選自苯基，含i至2個氮原子之 碳键聯6-員雜芳環及含1至2個獨立選自〇、N及$之雜 原子之碳键聯5_員雜芳環所組成之組群，其中該苯基或雜 芳環在碳原子上視情況經1至4個選自屮之取代基（(^如 後文定義）取代；及Y1係選自_c〇_、_s〇U〇” ； p3爲Cb4垸基、卣基C2_4燒基、&燒氧基、齒基。烷 氧基、Cm烯氧基、鹵基或羥基； (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} •餐----- 訂---------_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 五、發明說明（32) P4係選自下列5個組群： 1) 鹵績酿基，氯基硫基； 2) -Xi-R5，其中 X1 爲化學键，-Ο-，-S-，-SO-，-S02-， -nr6-，_co-，-coo_，-oco-，-conr7-，-nr8co-，-oconr9- ，-CONR10S〇2-，-NRnS02-，-CH2-，-NR12COO_，-CSNR13· ，-nr14cs- ， -nr15csnr16- ， -nr17conr18-或 -NR19CONR20S〇2·，（其中 R6，r7，r8，R9，R10，Rn ，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19 及 R20 各獨立代表氫、Ci_4烷基或烷氧基C2-3烷基）及R5係 選自氫、<^_6烷基、C3_7環烷基、C2_6烯基及C2_6块基， 該C!_6烷基、C3_7環烷基、C2_6烯基或C2_6炔基係視情況 經一或多個選自羥基、胺基鹵基、Cw烷氧羰基、羧基、 Cu烷氧基及羥基Cu烷基之取代基所取代，但P4不爲三 氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羥基、Cw烷基、鹵 基Cw烷基、Ci_4烷氧基、鹵基Cw烷氧基或C2_4烯氧基； W-Xi-Cu烷基-X2-R21，其中X1如前述定義，X2爲化學 鍵，-〇，，-SO-，-S〇2-，-NR22-，-CO-，-COO-’-OCO- ，-conr23-，_nr24co-，-nr25coo-，-so2nr26_，-nr27so2- ，-CH2-，-S02NR28C0-，-OCONR29·，-CSNR30-，-NR31CS-， -NR32CSNR33- , -NR34CONR35- ， -CONR36S〇2-， -NR37CONR38S02-或-S02NR39CONR40·(其中 R22， R23， R24，R25，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32，R33 ，R34 及 R35，R36，R37，R38，R39 及 R4G 各獨立代表氫 、Cw烷基或Ci_3烷氧基C2-3烷基）及R21爲氫、Cw烷基 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 五、發明說明（33) 或R41，其中R41爲苯基或含1至4個獨立選自ο、N及S 之雜原子之4- 12員雜環，該雜環可爲芳族或非芳族且該苯 基或雜環視情況經1至6個選自Q3之取代基取代（Q3如後 文定義）； 4) 0^-(：3_7環烷基，其中χΐ、Χ2及如前述定義； 5) -Y2Ai·2，其中Y2爲X1，其中χΐ如前述定義及Ar2係選 自下列4組群： (i) 苯基，含1至2個氮原子之碳鍵聯之6-員雜芳環及含1 至2個獨立選自Ο、N及S之雜原子之碳键聯5-員雜芳環 ，其中該苯基或雜芳環在碳原子上經1至4個選自Q1及 Q2(包含至少一個選自Q2之取代基）取代基取代，其中Q1 及Q2如後文定義； (ii) 碳键聯之三畊或含3至4個獨立選自〇、N及S之雜原 子之碳键聯之5-員雜芳環；其中該雜芳環視情況經丨至4 個選自Q1及Q2之取代基取代，其中Q1及Q2如後文定義； (以）含1至4個獨立選自〇、1^及8之雜原子之4-12員非 芳族雜環，其中該雜環視情況經1至6個選自Q3之取代基 取代，其中Q3如後文定義，但若Ar2爲氮鍵聯之雜環，則 Y2 不爲-so2-; (iv)Ar1，但若Ar2具有Ar1之値，貝1J Y2不爲-CO-，-SO-或 -S〇2-; Q1爲Ci-4燒基、鹵基Ci-4燒基、Cn燒氧基、鹵基Ci-4 烷氧基、c2-4烯氧基、氰基、硝基、鹵基或三氟曱硫基； Q2係選自下列組群： -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（34 ) 1) 氧（當键聯至環碳時形成氧代基及當環氮經氧化時形成 N-氧化物）； 2) 鹵磺醯基、氰基硫基； 3) -X3-R5，其中 X3 爲化學鍵，_〇_，，-S〇-，_s〇2_， -NR42-，_C0_，_CO〇_，_〇c〇_，_c〇NR43_，_NR44CO_， _NR45COO_，-SC^NR46-，-NR47S02-，-CH2-，-sc^nWo· ，_OCONR49·，_CSNR50_，_NR51CS_，_NR52CSNR53_， -NR54CONR55- ， -C〇NR56S〇2- ， _nr57conr58so2，或 -SO2NR59CONR60-(其中 R42，r43，r44，r45，R46，R47 ，R48，R49，R50，R51，R52 , r53，R54 λ r55 , R56 ，R57，R58，R59及R6G各獨立代表氫、Ci4烷基或Cl_3 烷氧基C2_3烷基）及R5如前述定義，但Q2不爲三氟甲硫基 、Cw烷基、鹵基Cw烷基、Cl_4烷氧基、鹵基Cw烷氧 基或C2_4婦氧基； 4) R41，其中R41如前述定義； 5) -X3-Cb6烷基-X2_R21，其中X3、χ2及r2i如前述定義； 6) -X3-C3_7環抗基-X2-R21，其中X3、χ2及r21如前述定義； 7) -X3_R41，其中R41及X3如前述定義； Q3係選自下列4個組群： 1) 氧（當键聯至環碳時形成氧代基及當環氮經氧化時形成 N-氧化物）； 2) 氰基、硝基或卣基； 3) 鹵續酸基、基硫基；及 4) -X4-R61，其中 X4 爲化學鍵，-〇-，-s-，-SO-，-S02-， -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公爱） --------^---------^ —^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1237563 B7__ 五、發明說明（35) -NR62-，_C0_，-COO-，·〇(：0，-CONR63-，-NR64CO_， -NR6：)COO- ^ -S02NR66- ^ -NR67S〇2- ^ -CH2- ^ -S02NR68C0-，-OCONR69-，-CSNR70-，_NR71CS_，_NR72CSNR73_， _NR74CONR7\ ， -conr76so2_ ， _nr77conr78so2_ 或 SO2NR79CONR80_(其中 R62，，r64，R65，r66，R67 ，R68，R69，R70，R71，r72，R73，R74、R7 5，R76 ，R77，R78，R79及R8G各獨立代表氫、Cl4烷基或Cl_3 烷氧基Cw烷基）及R61係選自氫、Cl6烷基、C37環烷基 、C2_6烯基及C2_6炔基，該Cu烷基、C3_7環烷基、C2_6 烯基或CM炔基視情況經一或多個選自羥基、胺基、鹵基 、Cw烷氧羰基、羧基、C!_6烷氧基及羥基烷基之取 代基所取代； (c) R1係鍵結至環C相對於A-B附接之鄰位之碳上且係 選自Cw烷基、鹵基Cw烷基、Cw烷氧基、鹵基Cw烷 氧基、Cm烯氧基、氰基、硝基、鹵基、三氟甲硫基及羥 經基所成之組群； (d) R1係键聯至環C相對於A-B附接之鄰位環碳原子上 且係選自下列兩組組群： 1)-X5-R81 ，其中 X5 爲化學键，-〇-，-S-，-SO·，-S02-， NR82·，_C0_，-COO-，_0C0_，-CONR83-，_NR84CO_， -nr85coo-，-so2nr86-，-nr87so2-，-ch2-，-so2nr88co- ，-OCONR89-，_CSNR90·，_NR91CS_，_NR92CSNR93_， _nr94conr95_ ， _conr96so2· ， _nr97conr98so2-或 -S02NR99CONR100-(其中 R82，R83，R84，R85，R86，R87 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 1^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 ，R88，R89，R9〇 丨 97 98 96 五、發明說明（36 )
R91，R92 , RW , R94、R95，R
Ry/ 9 〇98 99 p ’ R及R100各獨立代表氫、Cw烷基或c卜3 k乳基、q·3燒基）及RS1係選自氫、Cw烷基、c3_7環烷基 / C二烯基及c2_6炔基，該烷基、c3_7環烷基、CV6 〆/ 2 6块基視情況經一或多個選自護基、胺基、鹵基 、Cl·4烷氧叛基、羧基、Cw烷氧基及羥基Cu烷基之取 代基取代，但R1不爲三氟甲硫基、羥基、C1_4烷基、鹵基
Cl-4烷基；Cl-4烷氧基、鹵基Cw烷氧基或c2_4烯氧基； 及 2)-χ6·^101 ’ 其中 R6 係選自化學鍵，-C0-，-0-，-OCHr ’ -s-’i^so-’ -S〇2_&_NRl02_(其中 r102 爲氫或 Ci_4 烷基） 及R爲視焰況經1至4個選自氰基、硝基、三氟甲膝 :Cl-6烷基、自基Cl-6燒基、Cu燒氧基、自基Ci-6祝 氧基、C2_6埽氧基、鹵基、羥基及胺基之取代基取代之苯 基； n爲1或2 ; (e)R及R3之一獨立爲視情況經i至及州個選自氟及氯 原子取代〈c"烷基，纟中k爲該Ci 3烷基中碳原子數， 但R2及R3不同時爲甲基； 或及R與其所附接之碳原子一起形成視情況經11 2m-2個氟原子取代之3_5員環烷環，其中历爲該環碳原子 數； (OR2及R3同時爲甲基或以與尺3之一爲氫或_基及另一 者爲鹵基或視情況經1至2k+l個選自氟及氯之原子取代 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線-4^" (請先閱讀背面之涑意事項再填寫本貢〕 A7
1237563 五、發明說明（37 ) iCw烷基，其中k爲該Cl_3烷基中之碳原子數，但當R2 或R I 一爲鹵基’則R4不爲羥基，及當R2或r3之一爲心 ，則R4不爲氫； 上 (g) A-B 係選自-NHCO·，-〇ch2-，-SCH2-，-NHCH2-，反 式-伸乙晞基及伸乙炔基； (h) A-B 爲-NHCS·或-C〇CH2-; (i) R4爲巍基； (j) R4爲氫、鹵基或甲基； 但排除其中環C係選自⑷及Ri僅選自⑷及R2與R3係 選自（e)及A-B係選自（g)及R4係選自⑴之化合物及其鹽。 本發明又另一目的係提供式（Γ)化合物；及其鹽；及該 式⑴化合物之活體内可斷裂之醫藥可接受性前藥；及該化 合物或該前藥之醫藥可接受性鹽：
其中： η爲1或2 ;
Ra爲氯、氟、溴、硝基或甲氧基；
Rb爲視情況經一個或多個選自羥基、胺基、鹵基、Γ 土 ^1-4 烷氧羰基、羧基或Ci·6烷氧基之基取代之C^6烷基或R6 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（38 爲苯基，含1-2個氮原子之碳键聯之6_員雜芳環或含卜3 個獨立選自Ο、N及S之雜原子之碳鍵聯之5 _員雜芳環， 其中該苯基或雜芳環經一或多個選自O — iii)之基取代及視 情況又經選自iv)之基取代： i)-Xa-RC，其中 Xa 爲化學鍵，_〇_、j、-S〇_、_s〇2_、 -NRd-及-CONRe-(其中…及Re各獨立代表氫或ci4烷基， 該Cw烷基視情況經一個或多個選自羥基或4烷氧基之 基取代）及R係選自氫或Cw烷基，該Cw烷基視情況經 一或多個每基或（^_4烷氧基之基取代，但_xa_RC不爲Cl 4 燒基或Cw烷氧基； 11)含1-4個獨立選自〇、N及s之4_12員雜環，該雜環可 爲芳族或非芳族且視情況經一或多個選自羥基、闺基、 Ci·4：^乳基、Ci·4燒基或氰基之基取代； lllhX'Cu烷基-Xb-Rc，其中Xa及Rc如前述定義及xb爲 -S-、_SO_或-S〇2_ ; iv)氰基、邊基、自基、Cl 4烷氧基、Ci 4烷基。 式（Γ)化合物較佳基如下： 較好Ra爲氯或氟。 更好Ra爲氯。 較好Rb爲視情況經一或多個羥基取代之Cl_4烷基或Rb 爲苯基，含1-2個氮原子之碳键聯之6-員雜芳環或含1-2 個雜原子之碳鍵聯5-員雜芳環，其中該苯基或雜芳環係經 一或多個選自i)-iii)之基取代： i)-Xa-Rc，其中 Xa 爲-SO-、-S02-、-NRd·或-CONRe-(其中 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（39 ) R及Re各獨立代表氫或Cw烷基）及Re係選自氫或Cu垸 基’孩Cl_6燒基视情況經一或多個羥基取代； ii)各1 4個獨乂選自〇、n及s之雜原子之4· 12員雜環， 該雜環可爲芳族或非芳族； llO-Xa-Ci·6垸基_Xb_RC，其中^及RC如前述定義及…爲 -S-。 更好R爲視情況經羥基取代之Ci_4烷基或Rb爲苯基， 其中該苯基經選自之一個基取代： ，其中 xa 爲 _SO_、_S02·、-NRd-或·CONR、（其中 以及Re各獨立代表氫或Cl·4烷基）及R。係選自氫或c1-6烷 基，該C!4烷基視情況經一或多個羥基取代； ii)含I·4個獨立選自〇、N及S之雜原子之4-12員雜環， 該雜環可爲芳族或非芳族； iiO-X'Cu烷基_xb_Re，其中xa及RC如前述定義及Xb爲 -S- 〇 尤佳1^爲乙基、2-羥基乙基、4_N，N-二甲基胺基甲酶 基苯基、4-(2-羥乙胺基）苯基）、4-甲基亞磺醯基苯基、 4-甲磺醯基苯基、4-胺基苯基、4_(2_氧代吡咯啶-1-基）苯 基及4-(2_甲基硫乙胺基）苯基。 本發明一目的中，較好η爲1。 本發明另一目的中，較好η爲2。 本發明一目的中，較好Rb-S(0)n-基對-NH-C(O)-基爲對 位0 本發明另一目的中，較好Rb-S(0)n-基對-NH-C(O)-基爲 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 i^w— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 五、發明說明（4〇) 間位。 較好式（Γ)之三級中心-C(0H)(CF3)(Me)具有R立體化學 性。 較好式（I)或（Γ)化合物爲實例14、43、63、71、74 、87、128、144、215及355之化合物及其鹽；及該式 (I)化合物於活體内可斷裂之醫藥可接受性前藥；及該化合 物及該前藥之醫藥可接受性鹽。 本發明化合物包含： N-(2,6_二甲基苯基）-2-羥基-2-甲基_3,3,3-三氟丙醯胺； N-(2_羥基苯基）-2•羥基-2-甲基-3,3,3_三氟丙醯胺； ^4-2-氯-4_[(2-經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺基）苯基-2-護 基-2_甲基-3,3,3-三氟丙醯胺； N-2·硝基-4-[(2-經基-2 -甲基_3,3，3_三氟丙驢胺基）苯基-2-羥基_2_甲基_3,3,3-三氟丙醯胺； N-[2-(4-氯苯甲醯基）苯基]_2·羥基-2 -甲基-3,3,3-三氟丙醯 胺； N-[2-叛基- (4 -苯續甲Si基）苯基]-2-¾基-2 -甲基-3,3,3 -三 氟丙醯胺； N-(4-溴·2-氯苯基）-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺； N-(2,4-二氯苯基）-2_羥基_2_甲基-3,3,3-三氟丙醯胺； N-(2_氣苯基）-2-羥基-2_曱基-3,3,3-三氟丙醯胺； N-(2_氟苯基）-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺； N-(聯苯-2-基）-2-羥基-2-甲基-3，3,3-三氟丙醯胺； N-(2-乙醯基苯基）-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺； -43· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1237563 ___B7 _ 五、發明說明（41 ) N-(2-破苯基）-2-¾基-2 -甲基-3，3,3-三氟丙醯胺； -溴表基）-2-無基_2 -甲基- 3,3,3-三氟丙酿胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-羥基-2-甲基-N-[2-(苯基磺醯基）苯基卜3,3,3_三氟丙醯胺； N-(2-甲氧基苯基）-2-羥基·2-甲基_3,3,3-三氟丙醯胺； Ν-(2-羥基苯基）-2-羥基-2·甲基-3,3,3-三氟丙醯胺； (11)-1^-(4-溴-2,6-二氯苯基）-2-輕基-2-甲基_3,3,3_三氟丙 醯胺； (R) -N-[2-氯-4-(苯基硫基）苯基]-2-超基_2_甲基_3,3,3-三氟 丙醯胺； (S) -N-[2-氯-4_(苯基硫基）苯基]-2-¾基_2_甲基_3,3 3-三氟 丙醯胺； (R)-N-[2-氟-4-(苯基硫基）苯基]-2-¾基_2·甲基_3,3 3-三氟 丙酿胺； (幻-N_(4_溴_2_甲基苯基）·2·經基·2_甲基_3,3,3_三氟丙醯 胺； Ν-[2 -氯- 4- (苯基續醯基）苯基]-2-幾基丙酿胺； N-（2 -氣-4 -破苯基）-2-¾基丙酿胺； 1^-{4-[(爷氧窥基）胺基]-2 -氟苯基}_2-經基-2 -甲基-3 3 3_ 三氟丙醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[2-(#基甲基）-4-硤苯基]-2-經基_2_甲基_3,3 3-二氣丙 醯胺； N-(4-芊基-2-甲基苯基）-2-羥基-2-甲基_3,3,3_三氟丙醯胺； N-(2-胺基甲酿基_4-破苯基）-2-¾基心·甲基_3 3 3二氣丙 酿胺； 44 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（42) N-(4-碘-2-甲氧羰基苯基）-2•羥基_2_甲基-3,3,3-三氟丙醯 胺； N-(4-碘-2_硝基苯基）-2·羥基-2-甲基_333_三氟丙醯胺； N-(2-溴-4-甲氧羰基苯基）-2-羥基甲基·3,3,3-三氟丙醯 胺； Ν-(4-溴-2-甲基苯基）-2-羥基-2-甲基_3,3,3_三氟丙醯胺； N-[2-氯_4-(苯甲醯胺基）苯基]_2-輕基_2_甲基丙醯胺； N-2-氯-4-[(苯基續酸基）胺基]苯基_2-幾基-2 -甲基丙醯胺； N-(4-氣-2-甲氧基苯基）·2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺； 2-羥基-Ν-(4·甲氧基-2 _甲基苯基）-2-甲基-3,3,3·三氟丙醯 胺； N-(2，3·二甲基苯基）-2-¾基·2 -甲基-3，3,3-三氟丙酿胺； Ν-(3·氯-2_甲基苯基）-2•經基·2·甲基·3,3,3-三氟丙酸胺； Ν-(4-溴-2-三氟甲基苯基）-2-¾基-2 -甲基-3,3,3-三氟丙醯 胺； N-(4 -氯-2-苯甲酸基苯基）-2_輕基-2-甲基- 3,3,3-三氟丙醯 胺； N-(4-氣-2-三氟甲基苯基）-2·#呈基-2-甲基- 3,3,3-三氟丙醯 胺； 仏（4-氯-2_甲基苯基）_2-經基_2-曱基-3,3,3-三氟丙醯胺； N-[4 -氯-2-(2 -氯苯甲縫基）表基]-2-¾基-2 -甲基- 3,3，3 -三 氟丙醯胺； N-(2 -氯-4-曱續醯基苯基）-2-巍基-2-甲基- 3,3,3·三氟丙_ 胺； -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1237563 __B7__ 五、發明說明（43 ) N-(2 -氯_4_氟續醯：基苯基）-2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酿 胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν·(2,4 -二礎苯基）-2-¾基-2-甲基- 3,3,3-三氣丙酿胺； !\[_(2_溴_4 -甲基苯基）_2-經基_2·甲基- 3,3,3-三氣丙酿胺； N-(2-溴-4-丁基苯基）-2-羥基-2-甲基-3，3,3-三氟丙醯胺； N-(2 -氯-4-硫代氨酸基苯基）-2 -襄基-2-甲基- 3,3,3-三氟丙 醯胺； N-[2_氟-4-(晞丙氧後基）苯基]-2-幾基-2 -曱基-3,3,3_三氟 丙si胺； Ν·[2·氟-4-{Ν-[(1，3-二乙氧羰基）苯基]胺甲醯基}苯基]·2_ 羥基-2-甲基·3,3,3-三氟丙醯胺； Ν-(4 -胺基-2-氯苯基）-2-¾基-2-甲基丙酿胺； N-[2-氯-4-(4-胺苯基硫基）苯基]-2-羥基-2-甲基丙醯胺； 及實例 106、108、110-113、149、151、171、173、 197 及 205 ; 及其鹽；及該化合物之活體内可斷裂之醫藥可接受性醋或 硫醚；及該化合物或醋或硫醚之醫藥可接受性鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明較佳化合物包括實例1 8 4 -1 8 6及其鹽；及該化合 物之活體内可斷裂之醫藥可接受性酯或硫醚；及該化合物 或酯或硫醚之醫藥可接受性鹽。 本發明較佳化合物包括實例15、114、171、172及 182及其鹽；及該化合物之活體内可斷裂之醫藥可接受性 酯或硫醚；及該化合物或酯或硫醚之醫藥可接受性鹽。 本發明更佳化合物包括實例14及87及其鹽；及該化合 46- 1237563 A7 五、發明說明（44 ) 物之活體内可斷裂之醫藥可接受性酯或硫醚；及該化合物 或酯或硫醚之醫藥可接受性鹽。 本發明尤佳之化合物包括實例i、2、13、16、54、 86、1〇4、212、213及214及其鹽；及該化合物之活體 内可斷裂之醫藥可接受性酯或硫醚；及該化合物或酯或= 醚之醫藥可接受性鹽。 ％ 本發明另一目的中，本發明較佳化合物爲實例b428任 一者及其鹽；及該式（I)化合物之活體内可斷裂之醫藥可接 文性如藥；及該化合物或該前藥之醫藥可接受性鹽。 本發明較佳目的係與該化合物或其醫藥可接受性賤關者。 |百 本説明書中，”烷基"一詞包含直鏈及支鏈烷基兩者，但 個別烷基如”丙基”僅對直鏈變體爲特異者。類似用法亦運 用於其他詞彙。除非另有説明，否則，，烷基”宜代表含 個碳原子，較好1-4個碳原子者。 本説明書中，”烷氧基”一詞表示連接至氧原子之上述定 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 義之烷基。 本説明書中 本説明書中 定義之環烷基 本説明書中 有説明。 本説明書中 ’環烷基”一詞表示環狀非芳族環。 ’環烷氧基’’一詞表示連接至氧原子之上述 鹵基’’ 一詞表示氟 氯 溴及碘，除非另 齒烷基"一詞表示經一或多個自基取代之 前述定義之烷基，包含例如三氟甲基 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅P事項再填寫本頁) 1237563
五、 發明說明（45 本説明書中，”羥烷基”一詞包含經一或多個羥基取代之 前述定義之烷基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *本説明書中，，，芳基”一詞包含若需要及除非另有説明可 帶有一或多個選自闺基、烷基、烷氧基'氰基、硝基或三 氟甲基之取代基（其中烷基及烷氧基如前述定義）之 芳基。適宜芳基包含苯基及莕基。 ，芳氧基”一詞表示連接至氧原子之上述定義之芳基。適 宜芳氧基包含苯氧基及蓁-1-基氧基。 "雜芳基”一詞表示含一或多個選自〇、N及s之雜原子 之上述定義之芳基。 適宜之”含1-3個氮原子之6-員碳鍵聯雜芳基，其中一或 多個氮原子經氧化形成N-氧化物，，包含吡啶基·N_氧化物 、嘧啶基氧化物及吡畊基氧化物。 適宜之"含1 -2個氮原子之碳鍵聯6-員雜芳基”包含吡啶 基、嘧啶基、吡畊基及嗒畊基。 適罝之”含1 ·2個獨立選自〇、N及S之雜原子之碳键聯 5-員雜芳基”包含呋喃基、嘧吩基、吡咯基、ρ塞唑基、異崎 峰基、嘮唑基、咪唑基及吡唑基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 適立之含3·4個獨立選自〇、Ν及S之雜原子之碳键聯 5 -員雜芳基”包含崎二唆基、吱咕基、三峻基及ρ塞二峻基。 適宜之”含1-4個獨立選自〇、Ν及S之雜原子之5-6員 雜芳基”包含呋喃基、嘍吩基、吡咯基、噻唑基、異嘮唑 基、噚唑基及吡唑基、四唑基、咪唑基、哼二唑基、呋咕 基、三唑基、嘍二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基及嗒畊 _____48_ 本紙張尺度適財國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) 一 1237563 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（46 基。 適宜之”含1-2個獨立選自ο、N及s之雜原子之5_7員 4非芳族基包含嗎琳基、喊p井基、喊淀基、高旅p井基、 嘮唑啶基、嘧唑啉基、嘮唑啉基、二氫吡喃基及四氫吡喃 基。 適宜之”含1-4個獨立選自〇、N & s之雜原子之5_員雜 芳基包含峨17各基、吱喃基、P塞吩基、P比峻基、咪吐基、 三峻基及四峻基。 適宜之’’含1-3個雜原子之碳键聯5_員雜芳基”包含吡咯 基、吱喃基、P塞吩基、P比峻基、咪吃基及三岭基。 適S之’’含1-4個獨立選自〇、N及s之雜原子之7-i2 員芳族雜環基”包含吲哚基、苯幷呋喃基、苯弁噻吩基、 苯幷咪哇基、嘌呤基、喹啉基及異喹啉基。 ”含1_4個獨立選自〇、n及S之雜原子之4-12員雜環 且孩雜環可爲芳族或非芳族者”爲飽和、部分飽和或不飽 和（包含芳族）單環或雙環，除非另有説明，其可爲碳或氮 鍵聯’及除非另有説明，任何（視情況）取代基可爲在環碳 或氮上之取代基（其中該環爲含有-NH•部分之環，該取代 基因而置換該氫），其中_CH2-基可視情況經卜置換， 壤氮原子可視情況帶有（^_6烷基並形成四級化合物，或環 氮及/或硫原子可視情況氧化形成仏氧化物及/或s-氧化物 _ 基適Jl 5例爲嗎琳基、ρ底咬基、p比淀基、p比喃基 、峨略基、異嘧岭基、嘮唑啉基、嘮唑啶基、㈣丨哚基、喹 琳基、p塞吩基、1，3 -苯幷二氧雜環己基、遠二峻基、喊畊 ____ - 49 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵Q χ挪公差） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 五、發明說明（47 ) 基、嘧唑啶基、吡咯啶基、硫嗎啉基、吡咯啉基、高哌畊 基、四氫说喃基、咪也基、喊淀基、p比畊基、卷畊基、異 崎峻P林基、N-甲基峨P各基、4-峨淀酮、1-異TT奎琳酮、2-吡咯烷酮、4-嘧唑烷酮、吡啶氧化物及喹啉-N-氧化物。 ”含1-4個獨立選自〇、N及S之雜原子之4-12員非芳 族雜環”如前一段落所定義，但排除完全爲芳族者。 本説明書中，”非芳族”包含完全飽和環及部分飽和環， 但不包含方族不飽和環。 ’’雜環”包含含一或多個選自〇、N及s之雜原子之芳族 及非芳族環狀部分。 本説明書中，除非另有説明，否則”烯基，，一詞包含直鏈 及支鏈晞基兩者，但個別烯基如2-丁烯基僅對直鏈變體爲 特異者。本説明書中，除非另有説明，否則"块基，，一詞包 含直鏈及支鏈炔基兩者，但個別烯基如2_丁炔基僅對直鏈 變體爲特異者。 線 =避免8懷疑而言，需了解當X1爲例如式-nr8c〇_之基時 ’帶有R8基之氮原子附接至環c i羧基附接至r5，而各 χ1爲例如式-C0NR7_之基時，羰基附接至環c且爷有 基之氮原子附接至V。當X1爲·Νκ1、時，帶有R11基 之氮原子附接至環C且㈣基附接至r5。類似用法亦^ ==囊。當χ1爲指、，帶有尺6基之氮原子附接
至'…。當x爲-〇c〇-時，第-個氧原子附接至環C 且羰基附接至R5。杏χ1爲Γη^此 丁伐芏衣L s 田x馬_c〇〇-時，羰基附接至環C且 另一個乳原子附接至R5。類似用法亦運用於其他基。又 50- 本紙張尺度適用t^ii^NS)A4規^^^ 1237563 A7 B7 五、發明說明（48 需了解當X1代表-NR6-及R6炱Γ h ^甘。 、、、水 叹1v馬C〗-3烷乳基C2_3烷基時， C 2 - 3燒基邵分键聯至X 1 3JL -rt U . 他美 足柳主人 < 虱原子及類似用法亦運用於其 當 X3 爲-OCONR49·時，第一徊条；5 2 Μ _ ， 0才弟個乳原子鍵聯至Ar2及羰基 而氮原子键聯至羰基、R49及R5。 當X3爲-NR47S〇2·時，氮原子鍵聯至Ar2、R47及磺醯基 以及磺醯基鍵聯至R5。類似用法亦運用於其他基。 就避免懷疑而言，需了解當c5-6烷基帶有c"烷氧羰基 取代基時，該羰基部分係連接s c5 6垸基。類似用法亦運 用於其他基。 線 、本發明中，需了解式⑴化合物或其言可呈現互變異構物 之現象且本發明中之結構圖可僅代表一種可能之互變異 構物悲。需了解本發明包含任何可升高PDH活性之互變異 構物態且不僅限於本發明中所利用之任一種互變異構物 態。此説明書中之結構圖可僅代表一種可能之互變異構物 悲且須了解本説明書包含所有可畫出之互變異構物態，而 不限於説明書中所可能繪出者。 熟悉本技藝者將了解某種式⑴化合物含有不對稱取代 I羰及/或硫原子，且據此可出現或分離出光學活性或消 旋態。有些化合物可出現多晶態。需了解本發明包含形成 可用於升高PDH活性之性質之任何消旋、光學活性、多晶 或乂體兴構您或其混合物，本技藝者悉知如何至備光學活 性態（例如藉再結晶技術解析消旋態、由光學活性起始物 合成、藉對掌性合成、藉酵素解析（例如W0 9738 124)、藉 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297·公釐） A7 1237563 五、發明說明（49 ) 生物轉形或使用對掌性固定相之層析分離法）及如何藉後 文所述之標準測試定升高PDH活性之效率。 ‘ 式⑴化合物之活體内可斷裂之前藥包含例如含有羧基 之式（I)化合物之活體内可水解之酯，例如可於人體或動物 體内水解產生原酸之醫藥可接受性醋，例如與C"燒醇如 甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇或丁醇或與紛或苯甲醇如酉分或 苯甲醇或經取代之酚或苯甲醇（其中取代基爲_基（例如氟 或氯）、Cm烷基（如甲基）或Cl_4烷氧基（如甲氧基））行巷 之醫藥可接受性酯。 式（I)化合物之活體内可斷裂之前藥亦包含例如含有羧 基之式（I)化合物之活體内可水解之醯胺，例如N_Cw烷基 或N，N-二_Cl-0燒基醯胺如N_甲基、N_乙基、N_丙基、 N，N<甲基、N-乙基甲基或N，N-二乙基醯胺。 亦而了解某些式（I)化合物及其鹽呈現溶劑化態及非溶 劑化態，例如成水合態。需了解本發明包含所有可升高pDH 活性之所有此種溶劑化態。 本發明 < 式⑴化合物或其鹽及其他化合物可藉用以製 備化學相關化合物之任何已知方法製備。此種方法包本例 如説明於歐洲專利申請案公告號〇524781 、〇617〇1〇、 0625516 及 GB 2278054、W0 9323358 及 W0 9738124 者。 本發明另一目的係提供一種製備式⑴化合物或其醫藥 可接爻性鹽或其活體内可水解之酯之方法，該方法除非另 有説明否則包括： (a)對其中R4爲羥基之式⑴化合物：使式（η)之經保護化合 --------訂---------線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製
297公釐） 1237563 Α7 Β7 五、發明說明（50 物脱保護：
R2 R3 其中Pg爲醇保護基； (b)對其中Y1、Y2或X1爲-C(0)-之式（I)化合物··使式（III) 之對應醇氧化··
R2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R3 其中環D1可爲前述環C定義之任何基，但環C上之一個 可能取代基可經ArCH(OH)取代及Ral爲附接至Y1、Y2或 X1之基（如前述定義）； (c)對其中Y1、Y2或X1爲-C(0)-之式（I)化合物：使式（IV) 之對應化合物脱保護： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 η
R R2 4 R3 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
五、
〇 R
消 費 合 作 社 印 I237563 發明說明（51) 其中）哀D可爲前述環c定義之任何基，但環c上之一個 可能取代基可經Ar-C(_〇_(CH2)3-〇-)取代及如前述定 義； (d)對其中環C具有附接至其上之Ra2_CH2·取代基（其中Ra2 爲經由-CHr附接至環C之基（如前述定義））之式⑴化合物 :使式（III)或（V)化合物還原： R2 R’4 R3 其中環D可爲前述環c定義之任何基，但環c上之一個 可能取代基可經ArC(O)·取代； (e)對其中環C具有Ra3-C(〇)_取代基（其中Ra3爲芳族基或 烯严（如前述定義））之式⑴化合物：以一氧化碳及具式 (R )piSn(Ra3)p2(其中R6爲c1-4烷基及p1+p2 = 4)之錫化合物 或具式（R )P3Al(Ra、）P4(其中R6爲c1-4貌基及p3+p4 = 3)之鋁 化合物處理式（VI)化合物： 經 濟 部 智 慧 財 產 局 其中環D3可爲前述環C定義之任何基，但環c上之一個 --------^--------- (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁) -54- 1237563 A7 _B7_五、發明說明（52 ) 可能取代基可經G1取代及G1爲離去基； (f) 對其中環C具有Ra4S(0)-或Ra4S(0)2-取代基（其中Ra4 爲經由亞颯或颯部份附接之基（如前述定義））且A-B不爲 SCH2或NHCH2之式（I)化合物：使式中G1爲Ra4S之式（VI) 化合物氧化； (g) 對其中A-B爲-NHC(O)-之式（I)化合物：使式（VII)化合 物：
其中J爲NH2，與式（VIII)之酸偶合：
(VIII) --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X爲OH ; (h) 對其中A-B爲-NHC(O)-之式（I)化合物：使其中J爲-NH2 之式（VII)苯胺與式（VIII)之活化酸衍生物偶合： (i) 對其中A-B爲-NHC(0)_4-NHC(S)-及R4爲經基之式（I) 化合物：使式（IX)化合物： -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 五、發明說明（53
(IX) 其中X爲0或S ;與鹼反應產生二陰離子，再於還原劑存 在下以氧處理該二陰離子；或以過氧酸處理； ⑴對其中A-B爲-NHC(O)·之式（I)化合物：使其中J爲氯或 氟之式（VII)化合物與式（X)之鹼金屬醯胺陰離子反應：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M+ 其中Μ爲鹼金屬； (k)對不含羰基、· R4爲羥基·及R2 = R3之式（I)化合物··使式 (XI)化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OR4 56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（54) 其中R4爲C^4烷基、與式R2MgBr或R2MgCl之格林納試 劑或式LiR2之有機鋰試劑反應； 0)對不含有羰基且R4爲羥基之式⑴化合物：使式（XII)化 合物：
(XII) 與式R2M化合物（其中Μ爲鹼金屬）或式R2MgBr或R2MgCl 之格林納化合物反應； (m)對具有附接至環c之N-鍵聯磺醯胺、N-键聯之N-烷基 硫基或亞磺酸酯取代基之式（I)化合物：以磺醯氯處理式 (XIII)對應化合物··
(XIII) 其中環D3具有前述環c之任何定義，但環C上之一個可 能取代基經G2取代，其中G2爲胺基或羥基； (η)對其中A-B爲伸乙炔基及R4不爲氯且當R4爲經保護之 羥基時之式（I)化合物：使其中J爲離去基之對應式（VII) -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1237563 7 Α7 Β7 五、發明說明（55 化合物與對應之式（XIV)乙炔偶合 H- R2 (XIV)； (〇)對其中Α·Β爲伸乙炔基及R4爲羥基之式（I)化合物··使 式（XV)之對應炔與鹼反應：
Ζ 其中Ζ爲氫，再以式（XVI)之酮處理 〇 R^^R3 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (xvi)； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (P)對其中A-B爲反式-伸乙晞基之式⑴化合物：以適宜還 原劑使其中A-B爲伸乙炔基之對應式（I)化合物還原； (q)對其中A-B爲反式·伸乙烯基之式（I)化合物Μ吏式（XVII) 化合物脱水： -58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 Α7 Β7 五、發明說明（56
R2 R3 ⑴對其中A-B爲反式-伸乙烯基及R4爲羥基之式（I)化合物 :使式（XVIII)之環氧化物進行鹼催化開環：
(XVIII)； (s) 對其中A-B爲-NHCH2-之式（I)化合物··使其中A-B爲-NHC(O)-之對應式（I)化合物還原； (t) 對其中A-B爲-OCH2-、-SCH2-或·NHCH2-之式（I)化合物 ••使式（XIX)之環氧乙烷·· --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2 V7^ 〇 (XIX) R3 與其中J爲-OH、_SH或·ΝΗ2之對應式（VII)化合物反應； 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 五、發明說明（57 ) (u) 對其中A-B爲_NHC(S)_之式（I)化合物：使其中A_B爲· NHC(O)-之式（I)化合物與磺化劑反應； (v) 對其中環C經ArC(O)-取代（其中Ar爲芳基（如前述式（I) 中之定義））及A-B爲-NHCO-之式（I)化合物：使式（I)化合 物醯化； ’ (w) 對其中A-B爲-C(0)CH2·及R4爲羥基之式（I)化合物： 使式（XX)之酮：
與強鹼反應再與式（XVI)之酮反應； (X)對其中A-B爲-C(0)CH2-及R4爲羥基之式（I)化合物：使 式（XXI)化合物：
(XXI) 其中R”爲Cw烷基；與式（XVI)之酮反應；· (y)對其中A-B爲_C(0)CH2-之式（I)化合物：使其中J爲Li -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 五、發明說明（58) 之式（VII)化合物與式（XXII)化合物反應： 〇
(z)對其中A-B爲-C(0)CH2-之式（I)化合物：使式（XXIII)化 合物： (XXIII) 與式（XXIV)化合物反應
(a 1)對其中環C具PhS-取代基之式（I)化合物：在觸媒存在 下以硫酚處理其中G1爲離去基之式（VI)化合物； (bl)對其中環C具有ArS-取代基（其中Ar如前述定義）之式 (I)化合物：以含可置換基之芳族化合物在觸媒存在下處理 其中G1爲SH之式（VI)化合物； -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ——___B7__ 五、發明說明（59 ) (cl)對其中環c具有ArS-取代基（其中Ar如前述定義）及 A-B不爲NHCO之式（I)化合物：在鹼存在下以式ArSH 合物處理其中G1爲離去基之式（VI)化合物； (dl)對其中環C具有Ra2-NC(0)-取代基（其中Ra2爲麵由氛 胺鍵聯基附接之基（如前述定義））之式⑴化合物：以—氧' 碳及式_NRa2之胺處理其中環D3具有前述環c任何定義作 環C上一個可能取代基可經G1取代且G1爲離去基之气 (VI)化合物；及 $ (el)對其中環C具有Ra2-OS〇2·取代基（其中爲經由亞 續酸醋鍵聯基附接之基（如前述定義））之式⑴化合物：以气 0Ra2之醇處理其中環D3具有前述環C之任何定義但環^ 上一個可能取代基以G1取代且G1爲續酸氣ci〇2S-•之气 (VI)化合物，及隨後若需要： i) 使式（I)化合物轉化成另一式（I)化合物； ii) 移除任何保護基；或 iii) 形成醫藥可接受性鹽或活體内可水解酯。 式⑴化合物轉化成另一個式⑴化合物之反應實例爲本 技藝已知。例如包含： i) 藉使對應烷醚或醯氧酯斷裂而在芳基或雜芳基上形成幾 基作爲取代基。便利之方法包含例如使用三溴化硼使甲氧 基斷裂及使用三氟乙酸使第三丁氧基斷裂；及使用例如氯 氧化鋰在低碳醇（如甲醇或乙醇）中使乙酸酯基斷裂； ii) 形成R4之羥基。例如其中R4爲氯之式⑴化合物可藉其 中R4爲每基之式⑴化合物與試劑如亞續酿氯於適宜溶劑 ___ -62- 本ί氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱) "" ^ ---------------------訂---------線 C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6〇 ) 如二氯甲烷或四氫呋喃中及在〇至70 °C溫度範圍内反應 而製備。反應可視情況在觸媒如N，N-二甲基甲醯胺存在下 進行。
Pg爲之醇保護基適用於Pg者如苄基、矽烷基或乙醯基 保護基。 當G1爲離去基時，適宜基爲溴、碘或三氟甲磺酸酯。 當式（VIII)爲活化酸衍生物時，X之適宜基包含鹵基（例 如氯或溴）、酸酐及芳氧基（例如苯氧基或五氟苯氧基）。 式（X)中Μ爲鹼金屬，μ適宜基包含鈉或鋰。式（ΧΠ)中 Μ適宜基包含鋰。 式（VII)中J爲離去基時，宜爲溴、碘或三氟甲磺酸酯。 上述反應特定條件如下： (a) 適於使式（Π)之醇脱保護之試劑實例爲： 1) 當Pg爲芊基： (1)在/竣觸媒存在下之氯，亦即氫解反應；或 (ii)溴化氫或碘化氫； 2) 當Pg爲矽烷基保護基： (i) 氟化四丁銨；或 (ii) 含水氫氟酸； 3) 當Pg爲乙醯基： (i)溫和含水驗例如氫氧化麵。 反應可在適且洛劑如乙醇、甲醇、乙腈或二甲基亞砜中 進行且宜在-40至1〇〇 X：之溫度範圍進行。 (b) 藏等條件爲本技藝悉知者，例如可使用適宜氧化劑如重 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -63- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563
路酸吡啶鹽及溶劑如甲醇或二氯甲烷。 (c) 對此脱保護反應宜使用飽和含水酸如草酸或無機酸如 鹽酸或硫酸。此反應可便利地在〇至1〇〇 t溫度範圍内於 溶劑如低碳醇（如甲醇或乙醇）或溶劑對之混合物如水/二 氯甲fe、水/四氫吱喃或水/丙酮中進行。 (d) 可使用還原劑如硼氫化鈉（對產生式（ΠΙ)化合物之式 (v)化合物而言）及三乙基矽烷（對式（ΙΠ)化合物而言）。涉 及硼氫化鈉之還原反應宜在溶劑例如低碳醇（如甲醇或乙 醇）中進行及使用三乙基矽烷之還原反應宜在溶劑如三氟 甲磺酸中進行。 (e) 與錫化合物之反應宜在適宜觸媒例如二氯化雙（三苯膦） 鈀存在下，及在0至100。(：之溫度範圍及於溶劑例如四L 呋喃、1，3_二甲基-3,4,5,6·四氫_2(1Η)_嘧啶酮或二甲基亞 砜中進行。與鋁化合物之反應宜在類似觸媒存在下在類似 溫度及溶劑中例如乙醚、苯、甲苯或四氫呋喃中進行。 (f) 適苴氧化劑包含過錳酸鉀、〇χ〇ΝΕ、過碘酸鈉、第三 丁基過氧化氫（甲苯溶液）、過氧酸（例如3_氯過氧苯甲酸） ^過氧化氫、TPAP(過釕酸四丙銨）或氧。此反應可在適宜 落劑如乙醚、二氯甲力完、甲醇、乙醇、水、乙酸或兩種或 ^種為等溶劑之混合物中進行。反應宜在至丨t之 溫度範圍進行。 (g) 此反應可在適宜偶合劑存在下進行。可使用本技藝已知 之標準胜肽偶合劑作爲適宜偶合劑例如二環己基碳二醯 亞胺，視情況在觸媒如二甲胺基吡啶或4_吡咯啶酮吡啶 L________- 64 _ 本紙張尺度適用r _家標準（CNS)A4規彳：⑵Q χ视公璧）
-----------9------ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線· 1237563
五、發明說明（62) 17比淀或2，6 - 一^燒基峨淀 二丁基说淀）或2,6 -二苯基 二甲基乙醯胺、二氯甲烷 。此偶合反應宜在_4〇至 在下’視情況在驗例如三乙胺 (如2,6-二甲基吡啶或2,6_二-第_ 外匕淀存在下進行。適宜溶劑包含 、苯、四氫呋喃及二甲基甲醯胺 40 °C之溫度範圍進行。 (h)此偶合可視情況在驗例如三乙胺、p比淀、2,二_垸夷 吡哫（如2,6-二甲基吡啶或2,6-二_第三丁基吡啶）或2,6_二 苯基说淀存在下達成。適宜溶劑包含二甲基乙醯胺、二氯 甲烷、苯、四氫呋喃及二甲基甲醯胺。此偶合反應宜在 -40至40 °C之溫度範圍進行。 ⑴產生一陰離子之適宜驗爲強驗如二燒基醯胺鐘（例如二 異丙基醯胺鍾）。適宜還原劑包含三苯膦。適宜過氧酸包 含3-氯過氧苯甲酸。此反應宜在_1〇〇χ：至室溫之溫度範圍 於適宜溶劑如四氫呋喃或乙醚中進行。 ⑴此反應宜在-40至1〇〇 X：溫度範圍内及在適宜溶劑如二 甲基甲醯基、DMSO、或四氫呋喃中進行。當R4爲声美 時’形成對應之二陰離子。 (k) 此反應宜在-100至20Ό之溫度範圍，較好在_2〇至2〇 °C之溫度範圍，於適宜溶劑如四氫呋喃或乙醚中進行。 (l) 此反應宜在-100至25。(：之溫度範圍及在溶劑如四"氫呋 喃、乙醚或1,2-二甲氧基乙烷中進行。 (m) 此反應宜在鹼例如吡啶、三乙胺或碳酸鉀存在下，在〇 至120 C溫度範圍内於適宜溶劑例如N，N-二甲基甲釀胺 或乙腈中進行。對N_键聯之N·烷基磺醯胺而言，接著以 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 —AVI (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 五、發明說明（63 ) 例如烷基碘或烷基溴進行烷化反應。此烷化反應宜在〇至 12 0 C之溫度範圍，於適宜溶劑如n，N ·二甲基甲酿胺或丙 酮中，在驗例如碳酸钾存在下進行。 (η)此反應宜在觸媒如碘化亞銅及二氯化雙（三苯膦）赵咬 乙酸鈀（II)之組合存在下進行。此反應可在惰性溶劑如^ 氫吱喃、苯或甲基’或於驗性溶劑如二乙胺（DEA)或三乙 胺（TEA)中，在-20至110 X：之溫度範圍進行。 (〇)適宜驗包含二異丙基醯胺鋰（LDA)、正丁基鋰或第三丁 基鋰。此反應可在-100至_40 °c之溫度範圍，較好在_70 至-40 C之溫度範圍内，及在溶劑如四氫呋喃、乙醚或 二甲氧基乙烷中進行。 ’ (P)適宜還原劑爲例如氫化鋰鋁或雙（甲氧基乙氧基）鋁氫 化鈉。此反應可在適宜溶劑如四氳呋喃或乙醚中，及在 至50 °C溫度範圍内進行。 (q)此反應宜在酸觸媒（例如對_甲笨磺酸）存在下，在溶劑 如甲苯或二氯甲燒中，在〇至2〇〇χ：之溫度範園，較好在 20至100 °C之溫度範圍進行。 ⑴開環可在適宜有機溶劑例如醚或甲苯中進行。以醚如 氫夫南車乂佳。適宜鹼包含第三丁醇鉀或氫化鈉。此開環 在_50至100X：，較好〇至5〇。(：之溫度範圍内進行。 ()適且返原釗包含氫化鋰鋁或硼烷。此反應宜於〇。。至 流之溫度範圍，在溶劑例如乙醚、四氫呋喃或U-二甲 基乙烷中進行。 ⑴當J爲领或·SH時；此反應宜在㈣如氫化納或三 0 線 四 可 回 氧 乙 5氏張尺度gT關家標f(CNS)A4規格i 66- 297 1237563 五、發明說明（64) 胺存在下進行。此反應可在〇至回流之溫度，於溶劑如 一軋甲烷、四氫呋喃或乙醚中進行。當J爲_NH2時·，此反 應宜藉JOC(1999)，政，第287_289所述程序，使用三氣 甲磺酸銅（I)作爲觸媒進行。 (u) 通苴磺化劑爲例如五硫化磷或勞森氏試劑^心雙（心甲 氧基苯基）-1，3-二嚷-2,心二磷垸_2,4_二硫酸）。此反應可視 情況在適宜驗例如峨淀或三乙胺存在下進行。此反應之適 宜溶劑包含例如甲苯、四氫呋喃、二嘮烷或乙腈。此 反應$在0 °c至回流之溫度範圍進行。 (v) 在通罝活化劑例如聚磷酸存在下可使用醯化劑如羧酸 或其衍生物。此反應宜在〇至2〇〇χ：之溫度範圍，若需要 ，使用溶劑如Ν，Ν·二甲基甲醯胺、二甲基_3,4,5,6_四 氫-20扪-嘧啶酮、DMS〇或乙二醇進行，接著如前述（§) 或（h)所述形成醯胺（Staskum B ;⑴g ο%” ^ 2856-2860 ； Ohnmacht C.? J. Med. Chem. (1996), 39 4592-4601) 〇 ~ (w)適宜強鹼爲例如： 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 0於適宜溶劑如四氫呋喃或N，小二甲基甲醯胺中之氫化 鈉。反應宜在-78 X：至25。(：之溫度範圍内進行。 ii)於適宜溶劑如四氫呋喃中之二異丙基醯胺鋰。此反應宜 在·78 °C至25 °C之溫度範圍進行。 (X ) R :較好爲甲基。此反應可在路易士酸如四氯化鈦存在下 在適且岭劑如二氯甲烷中進行。此反應宜在_78 t至Μ °C之溫度範圍進行。 -67- 本紙張尺度適用中國國
五、發明說明（65) =)此反應較好在適宜溶劑例如四氫吱喃中在·78。€至⑽ c之溫度内進行。 ⑷此反應宜在標準弗菜德克菲特⑻edel_crafts)條件下 2行’例如在三氯化銘存在下在溶劑如二氯甲㈣確基苯 中，在0至150。(：之溫度進行。 川適宜m某包含肆（三苯膦）免⑼、氯化亞銅或化學計量 〈氧化亞銅。此反應宜在適宜惰性溶劑如低碳醇、吡啶與 奎林之/m 口物、一甲基甲酿胺、N_甲基峨略燒嗣或甲苯中 及視情況在鹼例如甲醇鈉或碳酸鉀存在下進行。 bl)適:£可置換基包含卣基或三氟甲續酸醋。適宜觸媒包 含肆（三苯膦）鈀（0)、氯化亞銅或化學計量之氧化亞銅。此 反應宜在惰性溶劑如低碳醇或吡啶與喹啉之混合物或N 甲基峨洛烷酮或二甲基甲酿胺中及在鹼例如甲氧化納存 在下及若需要在25-180 °C之溫度進行。 C1)適宜離去基爲氟。適宜鹼爲碳酸鉀。此反應宜在3〇至 200 C心溫度範圍及在溶劑如N，N_:甲基甲醯胺、1，夂二 甲基-3,4,5,6_四氫-2(1叩-嘧啶酮、£^8〇或乙二醇中進行。 dl)與胺之反應宜在適宜觸媒例如二氯化雙（三苯膦）鈀或 二氯雙（三苯膦）鈀（Π)存在下，及在0Ό至回流之溫度範園 及在溶劑例如四氫呋喃、i，3·二甲基_3,4,5,6·四氫_2(ιη)_ 嘧哫酮、二甲基亞砜中或使用胺作爲所需之溶劑例如三丁 胺中進行。 e2)此反應宜在鹼如吡啶、三乙胺或碳酸鉀存在下，在〇 至120 C之溫度範圍於適宜溶劑例如二氯甲烷、乙醚、 -68-
1237563 五、發明說明（66) n，n-二甲基甲醯胺或乙腈中進行。 若非商業購得，則前述程序之必要起始物可藉選自標準 有機化學技術，類似於已知結構類似化合物之合成技術， 或類似於上述程序或實例所逑程序之技術製得。 一例如，將了解本發明化合物中某種情況之芳族取代基可 藉標準芳族取代反應導入或在前述程序之前或即接續其 後藉習知官能基改質作用產生，且其包含於本發明方法目 的中。此種反應及改質作用包含例如藉芳族取代反應之方 式導入取代基、取代基還原、取代基烷化及取代基氧化反 應。此程序之試劑及反應條件爲化學領域悉知者，芳族取 代反應之特別實例包含使用濃硝酸導入硝基，使用例如酸 基鹵及路易士酸（如三氯化鋁）在弗萊德-克菲特條件下導 入醯胺；使用烷基_及路易士酸（如三氯化鋁）在弗莱德_ 克非特條件下導入纟元基’及導入_基。改質作用特別實例 包含藉鎳觸媒之催化氫化反應或在鹽酸存在下加熱以鐵 處理’使硝基還原成胺基；使用例如過氧化氫在加熱乙酸 中或在3 -氯過氧苯甲酸使烷硫基氧化成烷亞績醯基或烷 績醯基。 用以製造上述起始物之技術特定實例説明如下（但不限 於此），其中變數基如式（I)之定義，除非另有説明。 1)製備式（Π)化合物。 a)其中A-B爲-OCH2-、-SCH2-或-NHCH2-之式（II)化合物可 藉由在驗如驗金屬氫化物（如氫化鈉）存在下在溶劑如四氫 呋喃、二甲基亞颯、二甲基甲醯胺或1，3_二甲基- •69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） --------------------訂------—線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 五、發明說明（67) 3，4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮中及在室溫至回流之溫度下， 以式（XXV)化合物：
飞 (XXV) (其中Z爲離去基例如甲磺酸酯）處理其中J爲-OH、-SH或 -NH2i對應式（VII)化合物。 其中Z爲甲磺酸酯之式（XXV)化合物可藉使其中Z爲0H 之式（XXV)化合物與甲磺醯氯在鹼如三乙胺存在下，在溶 劑如二氯甲烷中及在約-78至25 °C之溫度下反應而製得。 其中Z爲0H之式（XXV)化合物之製備可藉適宜還原劑 如氫化鋰鋁在溶劑如乙醚或四氫吱喃中，在〇至約25 °C之 溫度，使其中X爲0H及R4爲經保護羥基之式（VIII)化合 物還原或使式（XXVI)化合物還原： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁·)
(XXVI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中E爲羧基保護基（如Me)及R4爲經保護羥基。 b)其中Α·Β爲-NHC(O)-之式（II)化合物可依類似於前述製 備式（I)化合物之程序（g)或（h)之方式，使其中J爲-NH2之 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 ___B7_ 五、發明說明（68 ) 式（VII)化合物與其中X爲OH及R4爲經译護羥基之式 (VIII)化合物偶合而製得。 其中X爲OH及R4爲經保護羥基之式（VIII)化合物可藉 習知程序製得。例如其中E爲羧基保護基（如Me)之式 (XXVI)化合物之酯基在標準條件下如溫和鹼條件下例如 氫氧化鋰水溶液下斷裂。 其中R4爲經保護羥基之式（XXVI)化合物可藉與如苄基 氣或苄基溴反應（在適宜鹼如氫化鈉及視情況之觸媒如碘 化鈉或碘化銨存在下反應以提供苄基保護基）或藉此目的 已知且使用之習知矽烷化劑（例如2-三甲基矽烷基乙氧基 甲基氯，在適宜鹼如三乙胺視情況在觸媒如N，N-二甲胺基 吡啶存在下）反應以保護其中R4爲羥基之式（XXVI)化合物 而製備。 其中R4爲羥基之式（XXVI)化合物可藉習知酯化程序如 在酸媒（例如硫酸）存在下與醇（如甲醇）反應使其中X 爲OH之式（VIII)化合物酯化而製備。 c)其中A-B爲伸乙块基之式（II)化合物可藉使其中J爲離去 基如溴·碘或三氟甲磺酸酯之式（VII)化合物與式（XXVII) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 块 乙 之
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（69 在觸媒如碘化亞銅（I)與二氯化雙（三苯膦）鈀或乙酸鉋 <組合存在下反應而製備。此反應可在情況溶劑如四氫 喃、苯或甲苯中或在鹼性溶劑如二乙胺或三乙胺中及 -20至11〇 °c之溫度範圍進行。 其中R4爲經保護羥基之式（XXVII)化合物可藉使其中Μ 爲OH之式（XXVII)化合物與習知羥基保護基試劑前文 及後文所述者）反應而製得。 d)其中A-B爲反式-伸乙烯基之式（„)化合物可藉使式 (XXVIII)化合物： 工
(XXVIII) 其中Μ爲燒基金屬基如三燒基錫（例如三丁基錫或三甲基 錫）或雙烷氧基硼烷（例如兒茶酚硼烷）及R4爲經保護經基 ’與其中J爲離去基例如破、溴或三氟甲續酸酯之式（VII) 化合物，在觸媒如二氯化雙（三苯膦）鈀或肆（三苯膦）鈀（0) 存在下反應而製得。此反應宜在適宜惰性溶劑如四氫吱喃 或二甲基甲酸胺中，在0至150 °C溫度下在惰性氮體中進 行。 式（XXVIII)化合物之製備可由使式（XXVII)化合物： i)與如兒茶酚硼烷之試劑反應，形成其中Μ爲兒荼酚硼烷 之式（XXVIII)乙晞基硼燒化合物；或 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公® ) ' "一 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563
五、發明說明（7〇)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑴在催化量游離基鏈起始劑如4 _雙_異丁腈存在下盘三f 基錫氫化物反應，或使用以強驗(如燒基旬及氰化亞銅(Γ) 預處理之三垸基錫氫化物，或使用過渡金屬觸媒如肆(三 苯膦）免⑼而形成其中河爲三燒基錫之式（xxVIII)化合物Ϊ 該等反應宜在適宜惰性溶劑如四氯咬★、甲苯或二甲苯 在0-150 C溫度下於惰性氣體中進行。 式(XXVII)化合物可藉使式(XVI)化合物與鹼金屬乙炔 化物(例*乙炔化鋰)或鹼土金屬乙炔化物(例Μ炔化鎂) 反應而製得。此反應可在溶劑如四氫呋喃、乙醚或丨，2-二 甲氧基乙:fe及在-100至25。(：之溫度範園進行。 2)式（IV)化合物之製備： a)其中A-B爲伸乙炔基及〇H之式(IV)化合物可藉使 式（XXIX)對應化合物： η (其中J哀D具有則述環c之任何定義，但環c上一個可能 取代經Ar(-C-0-(CH2)3-0-)取代）與鹼如烷基鋰（例如丁基 鋰）反應，接著添加式（xvi)之酮而製備。此反應可在約-i〇〇 至約-40 °C之溫度及在溶劑如四氫呋喃、二甲醚或i，2-二 甲氧基乙烷中進行。 b)其中A-B爲反式-伸乙烯基之式（IV)化合物可藉以適宜 -73 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297--------- ------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（71 ) 還原劑如氫化鋰鋁或雙（2_甲氧基乙氧基）鋁鈉在溶劑如四 氫呋喃中使其中A-B爲伸乙炔基之對應式（IV)化合物還原 而製得。此反應可在約-40至約40 °C之溫度進行。 c)式（XXIX)可藉以1，3 -丙二醇在酸觸媒如對-甲苯續酸 (TsOH)存在下及在溶劑如甲苯回流下使用丁斯達克裝置 或乾分子篩處理對應之酮而製得。 3)式（VI)化合物之製備： a) 其中G1爲鹵基如溴或碘之式（VI)化合物可藉由（丨）以 還原劑如氯化錫（II)在含水酸如乙酸之存在下處理其中G1 爲硝基之式（VI)對應化合物，而得對應胺，接著（2)再以硝 酸及硫酸或第三丁腈之組合處理該胺以進行重氮化反應 ，且隨後（3)以對應銅（I)鹵化物例如溴化亞銅或碘化抑處 理重氮化化合物而製得。 b) 其中G1爲SH之式（VI)化合物可如下製得： (1) 使其中G1爲離去基如鹵基或三氟甲磺酸酯之式（VI)化 合物與三異丙基矽烷硫酸酯在鈀觸媒下如Arnould等人於 Tet. Let. (1996)，11 (26)，第45 23頁所述般偶合，再以氟 化四丁銨在溶劑如四氫呋喃中於-78至約25 °C之溫度進行 脱保護；或 (2) 藉 Tet· Let· (1984)，(17)，第 1753 頁所述使其中 G1 爲CH3S(0)-之式（VI)化合物（由其中G1爲離去基如鹵基或 三氟甲磺酸酯之式（VI)化合物製得）進行普馬拉 (Pummerer)重排，使用飽催化如Zheng等人於J. Org· Chem. (1998)，63_，第9606頁所述與甲硫醇偶合，接著使用例如 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------------丨訂---------^ i^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 第三丁基過氧化氫作爲氧化劑使所 之亞颯；或 爪化物氧化成對應 (3)使用稍過量之例如三苯膦於溶劑例如二^ 、 媒例如二甲基甲醯胺存在下使磺醯氯乳Jj70中在觸 爲SOsCl之式（VI)化合物，接著以酸性社 …、 、、’。來反應。 C)其中G爲S〇2C丨之式（VI)化合物可在檩 — 磺酸處理其中G1爲H之式（VI)化合物而製得。.15 以鼠 4) 式（XII)化合物之製備。 其中广A-B馬伸乙块基之式（XII)化合物可藉以氣以 (例如氟化四丁銨（TBAF))及< R3_C0_C1之酿氯處理並中z 爲保護基如三曱矽烷基之式(XV)對應化合物， 需化合物。 1 5) 式（VII)化合物之製備。 其中J爲卣基之式（VII)化合物可藉⑴以氯化锡⑼或 鐵粉及含濃鹽酸之95%乙醇處理其中j爲硝基之式叩對 應化合物而製得；（2)該胺接著以例如腈（如第三丁腈或腈 鈉在無機酸存在下）處理而形成對應之重氮鑕鹽，其再^ 銅（I)鹽（如溴化銅（I)或氯化銅（1))或碘化鉀處理。此重氮化 及置換反應可在溶劑如乙腈中在〇至25 C之溫度進行。 6) 式（XIV)化合物之製備。 其中R4爲0H之式（XIV)化合物可藉具有式（χνι)之對應 酮與鹼金屬乙炔化物（例如乙炔鋰）或鹼土金屬乙块化物 (例如乙块鍰）反應而製得。此反應可在溶劑如四氫吱喃、 乙醚或1，2·二甲氧基乙垸中及在約_1〇〇至約25°c之溫度 --------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -75- 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 ______B7 _ 五、發明說明（73 ) 進行。 7) 式（XIII)化合物之製備。 其中G2爲胺基及A-B爲NHCO之式（χΠΙ)化合物可在標 準條件下例如以還原劑如氯化錫（11)或鐵粉與濃酸組合或 使用擔持在碳上之鈀金屬及氫氧，在溶劑如低碳醇（甲醇 或乙醇）或乙酸乙酯中處理其中G2爲硝基之式（χιπ)化合 物而製得。 8) 式（VII)化合物之製備。 0其中R1爲鄰-卣基或鄰·經基及j爲_ΝΗ2之式（νπ)化合物 可藉由（1)以硝酸與硫酸或第三丁腈組合處理式（XXX)化 合物： r?T2 \^7^νο2 (XXX) (其中胺基位於硝基之鄰位上），以進行重氮化反應，隨後 (2)以對應銅（I)卣化物例如溴化或破化亞銅處理重氮化化 合物或於稀鹽酸中加熱，形成對應之酚，接著（3)使硝基還 原（參見8)ii)或7))。重氮化及置換反應可在溶劑如乙腈中 及在自0-25 Ό之溫度進行。式（XXX)化合物可依據例如類 似於 J· Med· Chem·，（1975)，JX 1164 之程序製得。 ϋ)其中J爲NH2之式（VII)化合物可在標準條件下，例如以 還原劑如氯化錫（II)或鐵粉與濃酸組合，或使用擔持在碳 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •76- 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（74) 上之鈀金屬與氫氣在溶劑如低碳醇（甲醇或乙醇）或乙酸乙 酯中，使式（XXXI)化合物還原而製得： \^)~Ν02 (XXXI) iii)其中J爲NH2，R1爲·Ν〇2及環C經ArS〇2取代之式 (VII)化合物：式（χχχπ)化合物：
(其中環D4具有前述環C之定義但環c上一個可能位置經 Ai:S〇2取代）與硝酸反應，再於溫和鹼性條件（亦即使用驗 例如氫氧化鐘）下處理該硝化化合物，使乙酸酯基斷裂， 產生胺。 iv)其中J爲-〇H之式（VII)化合物可在標準條件下使其中j 爲-NH2之式（VII)化合物重氮化，接著在稀硫酸中加熱所 得化合物而製備。 $其中J爲-SH之式（VII)化合物可藉其中j爲離去基（例如 氟或氯）之式（VII)化合物與過量甲硫醇在氫化鈉存在下反 應而製備。 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅Ρ事項再填寫本頁) -77- 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（75 vi)其中J爲Li之式（VII)化合物可如下製備· a) 自素金屬交換。例如以有機鋰試劑如正丁基鋰或第三丁 基裡在溶劑如四氮咬喃中在-100至_5〇。〇之溫度處理$中 J爲Br或I之式（VII)化合物。 b) 其中R1爲鄰位直接金屬化取代基之化合物，係以烷基鋰 鹼處理式（XXIII)化合物。此反應類型見於Snieckus chem Rev, 1990，90，978-933 ° 9) 其中X爲OH之式（VIII)化合物製備。 若需要解析之酸，可藉由製備光學活性態之任何已知方 法（例如以對掌性鹽再結晶{例如WO9”^24}，藉酶解析 ，藉生物轉形或利用對掌性固定相之層析分離）製備。例 如若需要（R)_(+)-解析之酸，其可藉世界專利申請公告w〇 9738124號反應圖式之製備（S)_(_)酸之方法製備，亦即使 用歐洲專利申請公告EP 052478 i亦用以製備（8)_(-)酸之典 型解析方法製備，但可使用（1S，2R)-原麻黃素替代（SH-)· 1_苯乙胺。 10) 式（XV)化合物之製備。 其中Z爲Η之式（XV)化合物可藉其中j爲離去基如溴、 琪或二氟甲續酸g旨之式（VII)化合物與三甲基石夕燒乙炔在 觸媒如二氣化雙（三苯膦）鈀及碘化銅⑴之組合存在下於 二乙胺或三乙胺中反應，接著以鹼（例如碳酸鉀）於 醇（如甲醇）作爲溶劑中處理以移除三甲矽烷基而製備。 11) 式（XVII)化合物之製備。 式（XVII)化合物可在標準條件下例如使用氫化物如硼 --------訂---------線-^1 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} -78- 1237563 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（76) 氫化鈉以式（XXXIII)化合物還原而製備：
式（XXXIII)化合物可藉由以強鹼少j如二異丙基醯胺n 在有機溶劑例如四氫呋喃中，在-78 °C至100 °C之溫度下 使其中J爲Me之式（VII)化合物去質子化，接著添加式 (XXXIV)化合物而製備： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
其中R19及R2()各獨立爲Cu燒基，較好爲甲基，或與其 所附接之原子合而形成5-7員環。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（XXXIV)之醯胺可由式（VII)化合物或其反應性衍生 物與式R19(R2G〇)NH之羥胺在標準條件下（如述於前述製 備式（I)化合物之製程（g)或（h)反應而製備。 12)、式（XVIII)化合物之製備。 式（XVIII)化合物可使用適宜脱水劑例如雙[α·雙（三 - 79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇 R 19 、N
五、發明說明（77) 氟甲基）苯甲硫醇基]二苯硫醚，由式（XXXV)之二醇製備：
(XXXV) 13) 式（XIX)化合物之製備。 式（XIX)化合物可以三甲基磺酸鑌鹽（如^三甲基磺酸碘） 及驗（如驗金屬氫氧化物）在溶劑如二氯甲虎中處理式 (XVI)化合物而製得。 14) 式（XX)化合物之製備。 式（XX)化合物可藉本技藝悉知之合成條件製得，例如： i) 在上述（z)所述條件下，以乙醯氯進行式（XXIII)化合物之 弗菜德克菲特醯化反應。 ii) 在前述8)vi)b)所述條件下使其中J爲Li之式（VII)化合 物與式（XXXVI)之醯胺反應： R-0 (XXXVI) iii)使式（XXXVII)化合物氧化： -80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 Α7 Β7 經¾部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（78 )
(XXXVII) 15) 式（XIX)化合物之製備。 式（XXI)化合物可由式（XX)化合物以鹼如二異丙基醯胺 鋰或三乙胺及矽烷化劑如三甲基矽烷氯於溶劑如四氫呋 喃或三氟甲磺酸三甲基矽烷酯中於溶劑如二氯甲烷中處 理而製備。此反應宜在-78至70 X：之溫度進行。 16) 式（ΧΧΠ)化合物之製備。 式（XXII)化合物可由式（ΧχχνΐΙΙ)之酸或其反應性衍生 物，藉與式R19(R2G0)0H之羥胺在前述製備式⑴化合物之 製程（g)或（h)之標準條件下反應而製備。 R2 A-r3 〇 (XXXVIII) 依據本發明又一特徵，係提供一種使用製程a)、f)、g) 、h)、1)或1)任一者製備式（Γ)化合物之方法；及隨後若需 要： i) 使式（Γ)化合物轉化成另一種式（I，）化合物； ii) 移除任何保護基；或 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公Μ ) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1237563
五、發明說明（79
Ui)形成醫藥可接受性鹽或活體内可斷裂之酯。 //、注W則述口成方法之起始物可商業購得及/或廣泛報 導於科學文獻巾，或可使用科學文獻巾報導之製程由市售 化合物製得。 亦需了解本文所述有些反應中，必需/較好保護化合物 中4任何敏感基。在需要或較好有保護反應時，保護反應 (通：£方法爲本技藝悉知者。因此，若反應物包含如胺基 、奴基或嫂基心基時，前述有些反應中較好保護該基。 胺基或烷胺基之適宜保護基爲例如㈣，例如烷醯基如 ^驗基，減羰基，例如ψ氧羰基、乙氧羧基或第三丁氧 談基\芳基甲氧羰基如f氧羧基或芳酿基如$甲酿基。上 述保護基之脱保護條件須視保護基之選擇而定。例如醯基 如烷酸基或烷氧羰基或芳醯基可藉例如以適宜鹼如鹼金 屬氫氧化物如氫氧化鋰或鈉水解而移除。或者醯基如第三 丁氧羰基可以適宜酸如冑酸、4酸或㈣或三R乙酸處理 而私，及芳甲氧羰基例如苄氧羰基可藉例如在觸媒如鈀 /碳上氫化或藉路易士酸例如參（三氟乙酸）硼處理而移除 。一級胺基之另一適宜保護基爲可藉烷胺例如二甲胺基 丙胺或以聯胺處理而移除。 羥基之適罝保護基爲例如醯基如烷醯基例如乙醯基，芳 醯基例如苯甲醯基，或芳甲基例如芊基。上述保護基之脱 保濩仏件知視保護基之選擇而定。例如醯基如燒醯基或芳 醯基可藉例如以適宜鹼如鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰或 納水解而移除。或者芳甲基如苄基可藉例如在觸媒如鈀/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -82- 1237563 A7 B7 五、發明說明（8〇 碳上氮化而移除。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 酉分之適i保護基爲例如烷醚如甲醚、矽烷醚，例如三甲 基矽烷醚或第三丁基二甲基矽烷醚，氧烷醚例如甲氧甲醚 或甲氧乙氧甲醚或酯例如乙酸酯或苯甲酸酯。上述保護基 之脱保屋條件係視保護基之選用而定。因此例如燒醚可藉 適宜試劑如破三甲基矽烷或適宜於路易士酸如三溴化硼 處理而移除。或者矽烷醚可藉酸_或氟_離子催化水解而移 除。或者氧燒醚可藉適宜酸如乙酸或鹽酸處理而移除。或 者酯可藉適宜酸或鹼水解而移除。 瘦基之適宜保護基爲例如酯化基例如可藉鹼如氫氧化 鋼水解移除之甲基或乙基，或例如可以酸例如有機酸如三 氟乙酸處理而移除之第三丁基，或例如可在觸媒如鈀/碳 上氫化而移除之苄基。 保護基可在合成之任何便利階段使用化學領域悉知之 習知技術移除。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（Ϊ)化合物爲足夠驗性或酸性以形成適宜酸性或驗性 鹽時，宜以化合物之鹽投藥，且可藉下述之習知方法製成 醫藥可接受性鹽。適宜醫藥可接受性鹽爲與可形成生理可 接受性陰離子之酸形成之有機酸加成鹽，例如甲苯續酸鹽 、甲磺酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、擰檬酸鹽、琥拍酸鹽、 苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α -酮基麩胺酸鹽及α -甘油基磷 酸鹽。亦可形成適宜無機酸鹽如硫酸鹽、硝酸鹽及鹽酸鹽。 使用本技藝悉知之標準技術可得到醫藥可接受性鹽，例 如使充分驗性之式（I)化合物（或其鹽）與可產生醫藥可接 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐) '" 1237563 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 發明說明（81 〈通且魬反應。亦可使式⑴化合物 以一當量鹼金屬或鹼土令凰气备仆此+ t ^呼馬西日） a屬m化物或醇鹽（如水 醇鹽或甲醇鹽）處理，接著進行習知純化技收 而使大部份本發明化合物製成對應之驗金屬（如納、神了或 鋰）或鹼土金屬（如鈣）鹽。 鉀次 本發明化合物之活體$可斷裂之醋可藉與醫藥可 性羧酸或其活化衍生物偶合而製得。例如，此偶合可：： S酸氯（例如乙醯氯、丙醯氣或苯甲醯氯）或酸奸（例如^ 酐、丙酸酐或苯甲酸酐）在適宜鹼如三乙胺存在下處理式 ⑴化合物而進行。本技藝者將了解形成活體内可斷酯之其 他通罝羧酸（包含其活化衍生物）爲本技藝已知且其亦欲包 含於本發明範園内。亦可利用觸媒如仁二甲胺基吡啶。 本文界疋之許多中間物爲新穎且爲本發明又一特徵。 了升咼P D Η活性之化合物鑑定爲本發明目的。該等性質 可使用一或多種下述程序分析： (Α)活體外PDH活性升高 此分析測定測試化合物升高PDH活性之能力。可藉聚合 酶鏈反應（PCR)獲得cDNA編碼之PDH激酶且隨後選殖， 此可於適宜表現系統中表現，獲得具PDh激酶活性之多胜 肤。例如藉於埃氏大腸桿菌（E c〇li)中表現重組蛋白質所 得之老鼠PDH激酶II(rPDHKII)發現可展現PDH激酶活性。 在rPDHKII(基因銀行登記號m〇357)之例中，藉PCR自 老鼠肝cDNA單離編碼蛋白質之1.3 kb片段並選殖入載體 (例如pQE32-Quiagen公司）中。重組艟架構物轉形至大腸 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -84 -
1237563 五、發明說明（82) 杯菌（例如Ml5pRep4-Quiagen公司）中。鑑定重組體選殖物 ’單離質體DNA並進行DNA序列分析，選擇具有預期核 菩酸序列之一選殖物進行表現工作。裝配重組體DNA分 子之方法及細菌系中重組體蛋白質表現之細節具於標準 參考書中’例如Sambrook等人，1989之分子選殖-實驗室 手册’第2版，冷泉港實驗室出版。用於分析之其他已知 PDH激酶可依類方法選殖及表現。 就表現rPDHKII活性而言，以含rPDHKII cDNA之pQE32 載體使埃氏大腸桿菌菌株M15pRep4細胞轉形。此載體在 其N_端將b_His tag併入蛋白質。E. coli生長至0.6(600 nM)之光學密度及藉添加1〇 異丙硫基一-半乳糖苷謗 發蛋白質表現。細胞在18 °C生長18小時並藉離心收取。 再懸浮之細胞糊藉均質化作用溶菌並在24000xg離心1小 時移除不溶物。使用以20 mM參（羥甲基）胺基甲烷-氯化氫 、20 mM咪唑、〇·5 M氯化鈉（ρΗ 8·〇)洗滌之鎳螫合氮川 二乙 fe:樹脂（Ni_NTA : Quiagen 公司）基質（Quiagen 公司） 自上澄液移除6-His標記之蛋白質，之後使用含20 mM參 (謹甲基）胺基甲烷-氯化氫、200 mM咪唑、0.15M氯化鈉 (pH 8·0)之緩衝液溶洗結合之蛋白質。收集含6_His蛋白質 之溶洗部份並以整數份貯存於_8〇 °C 1 〇%之甘油中。 於分析中滴定各新批次之原料酶以測定在分析條件下 得到約90% PDH抑制作用之濃度。對典型批次而言，原 料酶稀釋至7·5微克/毫升。 對分析新化合物活性而言，化合物以10%二甲基亞颯 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1237563 A7 B7 五、發明說明（83) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (DMSO)稀釋並以10微升轉移至96-洞分析盤之各洞中， 。對照組洞含有20微升10% DMSO替代化合物。含50 mM 磷酸鉀緩衝液（pH 7.0)、10 mM乙二醇-雙（/?-胺基乙醚） N，N，N，N-四乙酸（EGTA)、1 mM苯甲脒、1 mM苯甲基磺 醯氟（PMSF)、0.3 mM甲苯磺醯基賴胺酸氯甲基酮 (TLCK)、2 mM二硫蘇醇（DTT)之40微升緩衝液、重組體 rPDHKII及化合物在PDH激酶存在下於室溫培育45分鐘 。爲了測定PDH反應最大速率，包含第二系列對照組洞以 含10% DMSO替代化合物及略去rPDHKII激酶。藉添加總 體積50微升之5 μΜ ATP、2 mM氯化鎂及0.04 U/毫升 PDH(豬心PDH，Sigma P7032)而開始PDH激酶活性且該 盤在周圍溫度再培育45分鐘。藉添加總體積80微升之基 質（2.5 mM輔酶A、2.5 mM硫胺焦磷酸鹽（輔羧酸酶）、2.5 mM丙酮酸鈉、6 mM NAD)測定PDH殘留活性且該盤在周 圍溫度培育90分鐘。使用盤讀取分光光度計測量340 nm 之光學密度建立還原之NAD(NADH)產生量。使用自化合 物12個濃度所得結果以一般方式測定測試化合物之ED50。 (b)於單離之初期細胞中活體外PDH活性升高 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此分析測定化合物於初期老鼠肝細胞中刺激丙酮酸酉旨 氧化作用之能力。 藉 Seglen(Methods Cell Biol· (1976) 13, 29-33)所述兩步 驟膠原酶消化程序單離肝細胞並以每洞600000可見細胞 平舖於6-洞培養盤（Falcon Primaria)於含10%胎牛血清 (FCS)、10%青黴素/鏈黴素（GibcoBRL)及10%非必需胺基 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 五、發明說明（84) 酸（NEAA ， Gibco BRL)之杜貝克氏改質鷹氏培養基 (DMEM，Gibco BRL)中。在 37 °C 之 5% C02 中培育 4 小 時後，以除了 10 nM地塞米松及10 nM胰島素以外尚含如 上述之NEAA及青黴素/鏈黴素之最少必需培養基（MEM， Gibco BRL)替代原培養基。 在下列天數細胞以磷酸鹽緩衝之食鹽液（PBS)洗滌及培 養基以含所需濃度待測化合物之0.1% DMSO之1 mM HEPES-緩衝之克利伯（Krebs)溶液（25mMHEPES、0.15M 氯化鈉、25 mM碳酸氫鈉、5 mM氣化卸、2 mM氯化#5 、1 mM硫酸鍰、1 mM磷酸二氫_ )替代。對照組洞僅含 有0· 1% DMSO並使用已知活性化合物1〇 μΜ處理測定最 大反應。在37 t 5% C02中預培育40分鐘後，洞以丙酉同 酸鈉輸送至終濃度0.5 mM(含1-14C丙酮酸鈉（Amersham產 品CFA 85)，0.18 Ci/毫莫耳）歷時12分鐘。接著移除培養 基並移至管中立即以含懸浮中心洞之塞子密封。中心洞内 之吸附劑以50%苯乙胺飽和並藉添加〇·2微升60%(w/v) 過氯酸（PCA)釋出培養基中之C〇2。藉液體閃爍計數測定 捕捉於吸附劑中之釋出14C〇2。使用7種濃度之化合物所 得結果以一般方式測定測試化合物之ED5〇。 (c)活體内PDH活性升高 化合物在老鼠相關組織中增加PDH活性之能之使用後 述測試方法測量。典型上其活性成分中PDH比例增加，可 在單次投與活性化合物後在肌肉、心臟、肝及脂肪組織中 偵測到單磷醯化態。例如單次腹膜内投與C〇A ! 50毫克/ ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -87-
1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（85 ) 公斤（爲已知可藉抑制PDH激酶活性PDH之化合物 (Whitehouse，Cooper 及 Randle (1974) Biochem· J· 141， 761-774)，將增加其活化態之pDH比例（Vary等人（1988)， Circ. Shock 24, 3-1 8)且重複投藥後，血漿中葡萄糖明顯降 低（Evans 及 Stacpoole (1982) Biochem. Pharmacol· 31， 1295-1300) 〇 老鼠群（重量140· 180克）藉於適宜載體中以口服胃管灌 食法以單劑量或多劑量受試化合物處理。對照組老鼠僅以 載體處理。最終投與化合物固定時間後，動物經末端麻醉 ，移除組織並於液態氮中冷凍。對測定PDH活性而言，肌 肉樣品在液態氮中粉碎後，藉於多轉子均質機中於4體積 之含40mM磷酸鉀（pH7·0)、5mMEDTA、2mMDTT、 1% Triton X-100、1〇 mM丙酮酸鈉、1〇 μΜ苯甲橫醯氯 (PMSF)及2微克/毫升各亮肽素、抑肽素及抑肽酶之緩衝 液中藉1 / 3秒朋裂而均質化。分析前離心萃取液部份萃取 液以藉 Siess 及 Wieland(Eur. J· Biochem(1972) 26, 96)之方 法由豬心製備之PDH磷酸酶處理：20微升萃取液、40微 升磷酸酶（1 _· 20稀釋倍數），於含25 mM氯化鎂、1 mM 氯化#5之終體積12 5微升中。未處理樣品活性與所製備之 去嶙化萃取液之活性比較。藉Stansbie等人（Biochem. J. (1976) 154，225)之方法分析pdh活性。50微升萃取液在 20微克/毫升對_(對_胺基苯基偶氮）苯磺酸（AabS)及50 mM/毫升芳基胺轉移酶（aat)存在下，以0.75 mM NAD、 0·2 mM CoA、1.5 mM噻胺焦磷酸酯（TPP)及1.5 mM丙酮 -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 五、發明說明（86 ) 酸鈉，在含lOOmM參（羥基甲基）胺基甲烷、〇.5mMEDTA 、50 mM氟化鈉、5 mM 2·毓基乙醇及〗mM氯化鎂之緩 衝液（？117.8)中培育。藉1^13〇1：等人之方法（1
Biol. Chem. (1953) 204, 127)自鴿子肝臟製備AAT。藉AABS還原速率 (由460 nm之光學密度降低而表示）測定乙醯基c〇A形成 速率。 以员貝上類似之方法製備肝樣品，但自萃取緩衝液中排 除丙酮酸鈉並添加至磷酸酶中培育至終濃度5 mM。 以活性化合物處理動物導致組織中PDh錯合物活性增 加。此可由活性PDH量增加顯示（由未處理萃取液活性對 以铸酸酶處理後之相同萃取液中總PDh活性之百分比測 定）。 本發明另一目的係提供一種醫藥組合物，包括前述定義 之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽與鹽藥可接受性賦形 劑或載體一起使用。 本發明又一目的係提供一種醫藥組合物，包括前述定義 之式（Γ)化合物或其醫藥可接受性鹽與鹽藥可接受性賦形 劑或載體一起使用。 此組合物可呈適於口服劑型，例如錠劑或膠囊、非經腸 道注射劑型（包含靜脈内、皮下、肌肉内、血管内或灌注） ’例如無菌溶液、懸浮液或乳液，供局部投藥用劑型例如 軟霄或乳霜，或供直腸投藥用劑型如栓劑。通常上述組合 物可使用習知賦型劑依習知方式製備。 本發明組合物宜以單位劑型存在。此化合物通常對溫血 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -89 1237563 五、發明說明（87) 動物投藥之單位劑量爲動物 亳吞铭阁士 、 丨乃不母肢面積在5至5000 克靶園内，斫即约〇·1至100亳克/公斤 量銘圓^ μ f 毛兄/ A斤。可預見單位劑 靶園局例如1_100毫克/公斤， 般係以治療有效劑量接…= 笔克/公斤且- ^.r 捻么、单位劑型如錠劑或膠囊一般本 有例如1-250毫克之活性成分。 /農 本發明又—目的係提供前述定義之式⑴化合物或其醫 _可接文性鹽用於治療人類或動物體之方法中。一 ^發明再-目的係提供前料義之式（r)化合物或 头可接受性鹽用於治療人類或動物體之方法中。 糖見本發明化合物可升高PDH活性且因此對其血 糖降低效果具有興趣。 ,本發明X -特徵爲式⑴化合物或其I藥可接受性鹽作 爲醫藥之用it，宜冑式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽;爲 對溫血動物如人類產生PDH活性升高之醫藥之用途。 線 ^本發明又一特徵爲式（1，）化合物或其醫藥可接受性鹽作 爲醫藥之用途，宜爲式（Γ)化合物或其醫藥可接受性鹽作 爲對溫血動物如人類產生PDH活性升高之醫藥之用途。 一因此本發明又一目的係提供式⑴化合物或其醫藥可接 受性鹽用以製造可作爲對溫血動物如人類產生pDH活性 升高之醫藥之用途。 ^ 因此本發明又一目的係提供式（1，）化合物或其醫藥可接 受性鹽用以製造可作爲對溫血動物如人類產生PDh活性 升高之醫藥之用途。 本發明再一目的係提供一種於需此治療之溫血動物如 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（88 人類中產生PDH活性升古+、 旦士义、—差、士 < 万法，包括對該動物投與有效 里^(、；⑴化合物或其醫藥可接受性鹽。 ,，：：、:治ί或預防處理特定疾病狀態所須之劑量大 、 胃王奴樂途徑及欲治療疾病之嚴重性而 足0較好使用日劑量範圍良】〜丄 里靶固馬1-50耄克/公斤。但日劑量將 視欲治療之宿主、投藥徐你π α、，、 、 头^ ^及奴治燎疾病之嚴重性而定。 據此，最適宜之劑量可由户底 、 田，口療任何特疋病患之醫師決定。 本文所述之PDH活性升离w w 开回可以早一治療應用，或除了本 發明目的以外，可台本—^ ^ 口 或夕種其他物質及/或治療。此 種聯合處理可藉同時、依序或分別投與個別治療成分而達 成。例如，治療糖尿病中，化學療法可包含下列主要類之 治療： i)胰島素； U) 胰島素分泌劑，稱爲刺激胰島素分泌（例如優降糖、甲 糖寧、其他磺醯脲）； in) 口服降血糖劑如降糖片及嘍唑啶二酮； iv)降低腸吸收血糖之藥劑（例如阿卡糖（acarb〇se)); V) 治療長期血糖過高併發症之藥劑； vi) 用以治療乳酸酸血症之其他藥劑； vii) 脂肪酸氧化反應之抑制劑； viii) 脂質降低劑； IX) 用以治療冠狀心臟疾病及末梢血管疾病之藥劑如阿斯 匹盈 己明可可且驗、希洛他峻（cilostazol);及/或 X) 硫胺。 -91 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -92- A7 五、發明說明（89 ) 如前所述，對本發明定義之化合物有興趣者爲其升高 PDH活性4把力。因此本發明此化合物可用於治療之疾病 狀態包含糖尿病、夫招A^ γ ^人 木稍血官疾病（包含間歇跋）、心臟衰竭 及某種心肌病、心肌絕血、腦絕血及再灌注、肌肉變弱、 血脂過高症、阿茲海默氏疾病及動脈硬化。 除了其用於治療醫藥之用途以外，式⑴化合物及其醫藥 可接又性丄亦可作爲發展活體外及活體内測試系統之藥 理工具供評估實驗動物如雜、狗、兔子、猴子、老氣及小 鼠之PDH活性升高劑之效果。 需了解”醚”一詞在本文中表示乙醚。 本發明現在將以下列非限制性實例加以説明，除非另有 説明，否則其中： (1)溫度爲攝氏度（°C )，·操作係在室溫或周圍溫度進行，亦 即，在18-25 °C之溫度範圍及在惰性氣體如氬氛圍中進行； (η)有機溶劑係以無水硫酸鎂脱水；溶劑之蒸發係使用旋 轉悉發器在減壓（600_4000帕斯卡；4.5_3〇 mmHg)以浴溫 達6 0 °C下進行； (iii) 層析法意指於碎膠上之快速層析法；薄層層析法（TLC) 係在；?夕膠板上進行；其中碎膠Mega Elut管柱表示含有1〇 或20克40微米粒徑矽膠之管柱，矽膠可含於6〇毫升可丟 棄針筒中並由多孔盤支撑，以商品名” Mega Bond Elut SI，， 得自美國加州哈伯市之Varian公司；”Mega Bond Elut，，爲 商品名； (iv) 其中Chem Elut管柱表示用以吸附含水物質之”水合基 M氏張尺沒中酬家標準（CNS)A4規格⑽ X 297公釐） ---------------------訂---------線- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9〇) 質”萃取筒，亦即含有特級支流體鍛燒、高純度惰性矽藻 土（預緩衝至pH 4.5或9.0)之聚丙烯管，併入相分離過濾 材料，依據製造商指示使用，以商品名”Extube Chem Eiut” 得自美國加州哈伯市之Varian公司；"Extube"爲國際吸附 技術股份有限公司之註册商標； (v)其中ISOLUTE管柱表示用以吸附驗性或酸性物質之” 離子X換”萃取筒’亦即含有特級離子交換吸附劑、高純 度、表面至pH約7之聚丙烯管，併入相分離過濾材料， 依據製造商指示使用，以商品名"Extube Chem Elut ISOLUTE"得自美國加州哈伯市之varian公司；，，Extube" 爲國際吸附技術股份有限公司之註册商標； (VI)通常反應過程係以TLC追蹤及反應時間僅爲説明用途； (vii)溶點未校正且（dec)表示分解；所給之溶點係所製備物 質所得者；有些製備中多晶型可導致具有不同熔點之物質 分離； (via)終產物具有令人滿意之質子核磁共振（nmr)光譜及/ 或質譜數據； (IX) 產率僅爲説明用，且未必可藉謹愼製程發展可得者； 若需要多種物質則重複製備； (X) 若有NMR數據，則係以主要特徵質子之δ値表示，以 相對於作爲内邵標準之四甲基矽烷（TMS)每百萬份數 (ppm)表示，除非另有説明，否則係使用過氘化二甲基亞 颯（DMSO-δ6)作爲溶劑在300 MHz測量，其他溶劑（説明書 中另有説明）包含氘化氯仿-CDC13及氘化乙酸AcOH-54 ; -93- 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1237563 五、發明說明（91) 偶合系數⑴爲Hz ;當作鑑定時&表示芳族質子； ⑻化學符號具有其-般意義；使用SI單位及符號； ㈣減壓爲以帕斯卡（Pa)計切對壓力；高壓爲以巴（ 計之錶壓； (xiii)溶劑比爲容積比··容積（v/v)名詞； (Xiv)質譜（MS)係使用直接暴露探針以7〇電子伏特之電子 能量依化學離予化（CI)模式進行；其中所示之離子化係藉 電子衝擊⑻）Ά速原子轟擊（FAB)或電子噴霧（Esp)進行 ;値以m/z表示；其中僅列出表示母核質子之離子且除非 另有説明，否則引用之値爲（M-η); (XV)〇X〇ne爲E·〗·杜邦股份有限公司之商標且表示過氧單 璘酸鉀； (xvi)使用下列縮寫： EA 元素分析； DMF N，N-二甲基甲醯胺； DMA N，N-二甲基乙醯胺； TFA 三氟乙酸； NMP N-甲基吡洛淀-2-酮 SM 起始物； DCM 二氣甲烷；及 THF 四氫吱喃； (xvii)説明書中表示之HPLC方法如下： 方法a及b LC/MS方法： -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 —^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 五 發明說明（92) 機械型號 HP1100 管柱 4.6 mm X 10 cm Hichrom RPB 波長 254 nm 注射 10微升 流速 1毫升/分鐘 溶劑A 0.1〇/〇甲酸/水 溶劑B 0.1%甲酸/乙腈 A ο ο 方法a之溶劑梯度： 時間/分鐘 —----^ A% B% 0.00 95 5 1.50 95 5 7.50 5 95 9.00 5 95 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法b之溶劑梯度： 時間/分鐘 A% B% 0.00 95 5 1.50 95 5 11.50 5 95 13.50 5 95 訂---------線· 方法c : 管柱 7.5 mm X 25 cm Dynamax-60A C 18 流速 1毫升/分鐘 -95- ο 2 贿 3 8
C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563
万法C之溶劑梯度 時間/分鐘 °/〇MeCN 於水中 +0.1%TFA 0 10 2 10 32 90
方法d :
管柱 4.5 mm X 10 cm HIRPB 流速 1毫升/分鐘 溶劑梯度 50-70%MeOH於水中+0.1% TFA歷時1〇八广 (xvm)在名稱一開始引用（R)*(s)立體化學性時，除二= 有説明，否則需了解所示之立體化學性表示式⑴所厂之 A-B-C*(R2)(R3)(R4)中心。 # 實例1 於含（R)-N-[2-氯-4-(2-氟苯磺醯基）苯基卜2_羥基_2_甲爲 -3,3,3-三氟丙醯胺（方法63)(0.15克）之ΝΜΡ(1·5亳升）溶液 中添加甲硫醇鈉（49.5毫克）且混合物在12〇 t加熱18小時 接著冷卻。添加飽和氯化銨水溶液（15毫升）且混合物以乙 酸乙酯（2 X 50毫升）萃取。合併有機萃取物，以食鹽水洗 滌並脱水。蒸餾移除揮發性物質且殘留物於矽膠 Bond Elut管柱上，以0-20%乙酸乙酯/己烷溶離進行層析 法純化，得固體之標的化合物（〇· 1 〇克）。NMR : (cdC13) -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 C請先閲讀背面Μ涑意事頊再填寫本買) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 五、發明說明（94 ) :1.75(s，3H)，2.4(s，3H), 3.6(brs，1H)，7.3(t，1H)，7.35(t， 1H)，7.55(m，1H)，7.9(dd，1H)，8.05(d，1H)，8.25(dd，1H)， 8.6(d，1H)，9.25(brs，1H) ; MS(ESP_) : 452。 實例2-12 依循實例1之程序並使用適宜起始物，至得下列化合物。 實例 化合物 NMR(CDC13) MS SM 2 (R)-N-[2-氯-4-(4-甲基硫 基苯磺醯基)苯基]-2-羥基 -2-甲基_3,3,3-三氣丙酿胺 1.75(s，3H)，2.5(s，3H)， 3.7(s，1H)，7.28(d，2H)， 7.8(d, 2H)，7.83(dd，1H)， 7.98(d，1H)，8.6(d, 1H)， 9.25(brs? 1H) 452 方法 69 3 (R)-N-{2_ 氯-4-[2-(乙基硫 基)苯績Si：基]苯基}-2-經 基-2-甲基-3,3,3-二氣丙酿 胺 1.25(t，3H)，1.75(s，3H)， 2.90(q，2H)，3.75(s，1H)， 7.30-7.35(m, 2HX 7.45-7.50(m，1H), 7.90-7.95 (m，1H)，8.10(d，1H)， 8.25(d，1H)，8.60(d，1H)， 9.30(s5 1H) 466 方法 63 4 (R)_N-[2_氯·4_(3·甲基硫 基苯磺醯基)苯基]-2-羥基 -2-甲基·3,3,3-三氟丙醯胺 1.75(s，3H)，2.25(s，3H), 3.5(s, 1H)? 7.37-7.41 (m, 2H)? 7.6-7.65(m, 1H)? 7.75(s，1H)，7.85(d，1H)， 8.0(d，1H), 8.60(d, 1H)， 9.2(s，1H) 452 方法 70 5 (R)-N-[2·氯·4_(4_ 甲基硫 基苯亞磺醯基)苯 基]-2-經基-2-甲基·3,3,3- 三氟丙醯胺 1.72(s, 3H), 2.5(s, 3H)? 4.45(2xbrs，1H)，7.3 (d，2H)，7.49(m, 1H)， 7.5(d，2H)，7.7(m，1H)， 8.5(2xd，1H)，9.2 (2xbrs，1H) 436 方法 75 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 五、發明說明（95 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 (R)-N-{2-氯 _4_[4·(異丙基 硫基)苯磺醯基]苯 基}-2-經基-2-甲基·3,3,3_ 三氟丙醯胺 1.35(d，6H)，1.7(s，3H)， 3.5(m，1H), 5.35(s，1H), 7.35(d? 2H), 7.75-7.85 (m, 3H)，8.0(dd, 1H), 8.6(d, 1H)，9.5(brs，1H) 480 方法 69 7 (R)_N-[2·氯斗(4·乙基硫 基苯磺醯基)苯基]-2-羥基 -2-甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 1.35(t 3H)，1.7(s，3H)， 3.0(q，2H)，5.2(s，1H), 7.3(m, 1H)? 7.7-8.0 (m5 5H)，8.6(d，1H)， 9.45(brs, 1H) 466 方法 69 8 (R)_N-[2-氯-4-(3_ 氯斗甲 基硫基苯續酿基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 1.75(s? 3H)5 2.5(s? 3H)5 3.80(s，1H), 7.2(d，1H)， 7.75(dd? 1HX 7.8-7.85 (m，2H)，7.95(d，1H)， 8.6(d, 1H), 9.30(brs? 1H) 488 (M+H)+ 方法 72 9 (R)-N_[2_ 氯-4_(3-氣-4-甲 基硫基苯續BS基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 1.75(s，3H)，2.5(s，3H)， 3.6(s，1H)，7.25(m，1HX 7.5(dd，1H)，7.65(d，1H)， 7.85(dd，1H)，7.95(d，1H), 8.6(d，1H)，9.25(brs，1H) 470 方法 66 10 (R)_N-[2-鼠-4-(4-乙基硫 基苯磺醯基)苯基]-2_羥基 •2-甲基-3,3,3-三氣丙酸胺 450 方法 71 11, (R)-N-[2-甲基硫基-4-(2_ 甲基硫基苯磺醯基)苯基 ]-2-經基-2-甲基-3,3,3-二 氟丙醯胺 R.f.=0.37;l:l iso_hexane:Ethyl acetate 方法 64 12 (11>抓[2-氟_4-(2-甲基硫 基苯磺醯基)苯基]-2-羥基 -2-甲基-3,3,3-三氣丙酿胺 436 方法 64 註1添加三當量之甲硫醇鈉。 -98 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 ________B7___ 五、發明說明（96 ) 13 氣甲基亞續醯基）茉續醯基1苯基卜2-經基 1^1^基-3,3,3-三氟丙疃胺 於含（R)-N-[2-氯-4-(2-甲基硫基苯磺醯基）苯基]-2-羥基 -2-甲基_3,3,3-三氟丙醯胺（實例1)(〇 3 84克）之DCM(40毫 升）溶液中，添加間-氯過氧苯甲酸（50%，0.293克）。混合 物在周圍溫度攪;掉6小時接著以飽和碳酸氫納水溶液（3 χ 100毫升）、水（1〇〇毫升）及食鹽水洗滌且接著脱水。蒸餾 移除揮發性物質且殘留物於矽膠Mega Bond Elut管柱上， 以50-70%乙酸乙醋/己燒溶離進行層析法純化，得固體之 標的化合物（0.26 克）。Mp 118_120 X： ; NMR(CDC13): 1.70(s，3H)，3.0(m，3H)，4.85(brs，1H)，7.75(t，1H)，7.85(m， 2H)，8.0(m，1H)，8.15(d，1H)，8.3(d，1H)，8.65(dd，1H)， 9.40(brs, 1H); MS(ESP ): 468 ; EA 實測値：C，443;H3.7 ;N，26%; CnHisQFsNC^O.mC^CVO.SC^oO計算値：C，44.64 ; H， 3.81 ; N，2·78%。 實例14-15 依循實例13之程序並使用適宜起始物，至得下列化合物。 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物 NMR(CDC13) MS SM 141 (R)-N-[2-氯-4-(4-甲基續 醯基苯亞磺醯基)苯基]-2-羥基-2_甲基_3,3,3_三氟丙 醯胺 1.72(s，3H)，3,02(s，3H)， 3.9(brs，1H)，7.58(m，1Η), 7.72(m，1H), 7.82(d, 2H), 8.05(d，2H)，8.58(m，1H)， 9.2(brs, 1H) 468 實例 87 -99 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) 1237563
五、發明說明（97 N-(2-氟_4_苯基亞磺醯基 苯基)-2-#呈基-2-甲基丙醯 胺 1.35(s，6H)，6.0(brs，1H)， 7.5-7.56(m, 4H), 7.64 (d，1H)，7.7(m，2H)， 8.18(t? 1H)? 9.4(brs? 1H), 320 實例 205 註1 4小時後添加第二次莫耳當量之間_氯過氧苯甲酸並使 反應於周圍溫度再進行1 8小時。 狂2使用30-50%乙酸乙酯/己烷進行層析並以乙醚分散所 得物質。 t±l 16 -丨2·鼠- 4- (2 -甲基續醯基茉橫酸基）苯基〗·2-巍基-2 -甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羞」3,3,3-三氟丙酿胳 於含（R)-N - [2-氣-4-(2-甲基硫基苯橫8盛基）苯基]-2-¾基 -2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺（實例"（υ克）之DCM(100毫升） 溶液中，添加間-氯過氧苯甲酸（5〇〇/0，2.39克），混合物在 周園溫度攪拌3小時。再添加間-氯過氧苯甲酸（0.82克）且 混合物授拌24小時接著以飽和碳酸氫鈉水溶液（3 X 70毫 升）、水（5 0毫升）及食鹽水洗滌且接著脱水。蒸餾移除揮發 性物質且殘留物藉快速層析法，以50%乙酸乙酯/己烷溶離 而純化，得固體之標的化合物（0.606克）。Mp 114-116 °C ;NMR(CDC13) : 1.75(s, 3H), 3.45(s，3H), 3.65(brs，1H)， 7.8_7.95(m，3H), 8.10(d，1H)，8.35(dd, 1H), 8,55(dd，1H)， 8.60(d，1H)，9.30(brs，1H) ; MS(ESP〇 : 484 ; EA 實測値 :C，42.3 ; H，3.3 ; N，2.6%; C17H15C1F3N06S2 理論値 :C，42.02 ; H，3·11 ; N，2.88%。 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —----訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) A7 1237563 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（98 ) 實例17·53 依循實例16之程序並使用適宜起始物，至得下列化合物。 實例 化合物 NMR MS SM 17 (R)-N_{2-氯-4-[2-(乙基橫 醯基)苯續醯基]苯基}_2_ 經基-2-甲基-3,3,3·二氣丙 醯胺 (CDCl3)1.25(t，3H)，1·75 (s，3Η): 3.70(q，2Η)， 3.75(brs，1H)，7.80-7.95 (m，3H)，8.10(s, 1H)， 8.30(d，1H)，8.60(d，2H)， 9.25(s? 1H) 498 實例 3 18 (化)_1^-{2-氯-4-[4_(2-每基 乙基續i盡基)苯績s盡基]豕 基}-2-經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDCls+trace of DMSO-86) 1.59(s，3H)，3.29(t, 2H), 3.85(m, 2HX 4.0(m, 1H), 7.3(s，1H)，7.78(dd，1H)， 7.9(d, 1H)? 8.0(s? 4H), 8.6(d, 1H)? 9.72(brs5 1H) 514 實例 284 19 (R)-N_{2-氯-4_[2_(2-經基 乙基續s盔基)苯續si：基]苯 基}-2_無基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13+AcOH-54)1.71 (s, 3H), 4.0(t, 2H)? 4.08 (t，2H)，7.8-7.95(m，3HX 8.08(d，1H), 8.31(d，1H)， 8.52(d，1H)，8.62(d，1H) 514 實例 290 20 (R)_N-[2-氯-4_(3-甲磺醯 基苯磺醯基)苯基]-2-羥基 -2-甲基-3,3,3-二氣丙酿胺 (CDC13)1.75(s，3H)，3.08 (s5 3H)? 3.5(s? 1HX 7.75 (t，1H)，7.88(dd，1H)， 8.01(d, 1H)，8.17(dd，1H)， 8.48(s，1H)，8.67(d，1H)， 9.3(brs，1H) 484 實例 4 21 (R)-N_[2-氯-4-(4-苯甲醯 胺基苯續酿基)苯基]-2-¾ 基-2-甲基-3,3,3-二氣丙酿 胺 1.6(s，3H)，7.6(m，3H), 8.0(m, 8H)9 8.1(s? 1H), 8.3(d, 1H), 9.9(s，1H)， 10.6(s, 1H) 525 實例 337 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1237563 B7 五、發明說明（99 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 22 (R)-N-{2·氯-4_[4-(第三丁 基窥胺基)苯績酿基]本基 )-2-¾ 基-2-甲基-3,3,3-三 氟丙醯胺 1.2(s, 9H)，1.6(s，3H)， 7.9(s，5H)，8.1(s，1H)， 8.3(d? 1H)? 9.6(s5 1H) 505 實例 338 23 (R)-N-{2-氯-4-[4-(4-苯曱 酿胺基)苯續酸基]苯基}-2-¾基_2_曱基_3,3,3_三氟 丙醯胺 1.6(s? 3H)? 7.6(d5 2H)? 8.0(m, 8H)? 8.1(s? 1H), 8.3(d, 1H)，9.9(s，1H)， 10.7(s，1H) 559 實例 339 24 (R)_N_{2-氯 _4·[4-(2-甲氧 乙醯胺基)苯磺醯基]苯基 }-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三 氟丙醯胺 1.6(s，3H)，3.3(s，3H)5 4.0(s，2H)，7.9(m，6H)， 8.1(s，1H)，8.3(d，1H)， 10.2(s, 1H) 493 實例 340 25 (R)-N-{2·氯·4_[4-(1-氧基 外匕淀-3-基羰胺基)苯績醯 基]苯基}-2-經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，8.0(m，8H)， 8.1(s，1H)，8.3(d，1H)， 8.4(d，2H)，9.9(s，1H)， 10.75(s? 1H) 542 實例 341 26 (R)-N-[2-氯-4-(4·脲基苯 績酸基）苯基]-2-經基-2-甲基_3,3,3_三氟丙酿胺 1.6(s，3H)，4.0(d，1H)， 6.1(s，2H)，7.6(d，2H)， 7.8(d，2H)，7.9(d，1H)， 8.0(s, 1H)，8.3(d，1H)， 9.0(s，1H), 9.8(s，1H) 464 實例 174 27 (R)-N-[2-氣-4-(2_脲基苯 橫酸基）苯基]-2-海基-2-甲基_3,3,3_三氣丙酸胺 1.6(s，3H)，6.7(s，2H)， 7.2(t，1H)，7.6(m，2H)， 8.0(m，3H)，8.2(d，2H)， 8.3(s? 1H)5 9.9(s, 1H) 464 實例 175 28 (R)-N-[2_氯_4-(2_ 甲磺醯 胺基苯續醯基)苯基>2-羥 基·2·甲基-3,3,3-二氣丙酿 胺 1.6(s，3H)，3.3(s5 3H)， 7.4(t，1H)，7.5(d，1H)， 7.7(t，1H)，8.0(m, 4H)， 8.3(d? 1H)? 9.1(s, 1H), 9.9(s? 1H) 499 實例 342 -102- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（100) 29 (R)_N_[2_氯-4-(2-乙醯胺 基苯磺醯基)苯基]-2-羥基 •2-甲基-3,3,3-三氣丙酸胺 1.6(s，3H)，2.0(s，3H)， 7.4(m，1H)，7.7(d，2H)， 7.9 (d? 1H), 8.0(d? 2H)? 8.1(d，1H)，8.3(d，1H)， 9.4(s5 1HX 9.9(s? 1H) 463 實例 343 30 (幻_乂[2-氯_4_(乂 甲基-4- 甲磺醯胺基苯磺醯基)苯 基]-2-¾ 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6(s，3H), 3.0(s，3H)， 3.3(s，3H)，7.6(d, 2H)， 8.0(m, 4H)，8.1(s，1H)， 8.3(d，1H)，9.9(s，1H) 513 實例 263 31 (R)-N_[2_氯_4-(4·甲磺醯 胺基苯磺醯基)苯基]_2-羥 基-2-甲基·3,3,3-二氣丙酿 胺 1.6(s，3H)，3.1(s，3H), 7.4(d，2H)，7.9(m，3H)， 8.0(s，1HX 8.1(s，1H)， 8.3(d，1H)，9.9(s，1H)， 10.48(s，1H) 499 實例 344 32 (R)-N-{2_ 氯·4-[4-(苯磺醯 胺基)苯續酸基]苯基}-2-羥基-2-甲基_3,3,3_三氟丙 醯胺 1.6(s，3H)，7.2(d，2H)， 7.6(m，3H)，7.8(m，5H)， 8.0(d? 2H), 8.2(d? 1H)? 9.9(s，lH)，11.0(s，1H) 561 實例 345 33 (R)-N-[2-氯-4-(4-乙烯基 磺醯胺基苯磺醯基)苯 基]-2-¾ 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，6.1(d，1H)， 6.2(d，1H)，6.9(m，1H)， 7.3(d，2H)，7.9(d，3H)， 8.0(s，1H)，8.1(s，1H)， 8.3(d，1H)，9.9(s，1H)， 10.75(s，1H) 511 實例 346 34 (R)_N-[2_ 氯-4-(3-甲續酿 胺基苯橫醯基)苯基]-2_羥 基-2_甲基-3,3,3-二氣丙SS 胺 1.6(s，3H)，3.0(s，3H)， 7.5(d，1H)，7.6(t，1H)， 7.7(m，2H)，8.0(m，3H)， 8.3(d，1H)，9.9(s，1H)， 10.2(s，1H) 499 實例 347 -103- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237563 B7 五、發明說明（101) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 35 (R)-N-[2_氟·4·(4·甲磺醯 胺基苯磺醯基)苯基>2-羥 基-2-甲基-3,3,3-二氣丙酸 胺 1.6(s，3Η)，3.2(s，3Η)， 7.3(d，2H)，7.7(m，2H)， 7.9(m，3H)，8.0(t，1H)， 9.9(s，1H)，10.5(s，1H) 483 實例 348 36 (R)-N_[2-氣-4-(4-乙酿胺 基苯磺醯基)苯基]-2-羥基 -2-甲基·3,3,3·二氣丙酿胺 1.6(s53H)，2.1(s，3H)， 7.7(m，4H), 7.8(m，3H)， 8.0(t，1H)，9.9(s，1H)， 10.35(s，1H) 447 實例 349 37 (R)_N-{2·氯·4-[4-(2氯乙 酿胺基)苯績SS基]苯基}-2-¾基-2·甲基-3,3,3-三氟 丙醯胺 1.6(s，3H)，4.3(s，2H)， 7.8(d，2H)，8.0(m，4H)， 8.1(s，1H)，8.3(d，1H)， 9.9(s，1H)，10.72(s，1H) 497 實例 177 38 (R)-N-(2-氯·4-{4·[2-(Ν，- 氧基-Ν’，Ν’-二甲胺基）乙 醯胺基]苯磺醯基}苯基)-2-羥基-2-甲基_3,3,3_三氟 丙醯胺 1.6(s，3H)，3.2(s，6H)， 4.0(s? 2H)? 7.7(d? 2H), 7.9(m，4H)，8.0(s, 1H)， 8.3(d，1H) 522 實例 353 39 (R)-N_{2_ 氯-4-[4-(3·第三 丁基脲基)苯磺醯基]苯 基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.2(s，9H)，1.6(s，3H)， 6.2(s，1H)，7.5(d，2H)， 7.8(d，2H)，7.9(d，1H)， 8.0(d，2H)，8.2(d，1H)， 8.8(s, 1H)，9.9(s，1H) 520 實例 179 40 (R)_N-{2_ 氯_4-[4-(3 -苯基 月尿基)苯績酿基]苯基}-2-無基-2_甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 1.6(s，3H)，7.0(t，1H)， 7.3(t，2H), 7.4(d，2H)， 7.7(d，2H)，7.9(m，4H)， 8.0(s，1H), 8.3(d，1H)， 8.8(s，1H)，9.2(s，1H)， 9.8(s, 1H) 540 實例 180 41 (R)-N-[2·氯-4-(2,3·Η·2-氧 代-3-曱基苯幷哼唑_6-基 續酸基)苯基]-2-卷基-2-甲基_3,3,3_三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，3.3(s，3H)， 7.4(d, 1H), 7.9(m, 3H), 8.1(s9 1H), 8.2(d, 1H)? 9.9(s，1H) 477 實例 265 -104- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 五、發明說明（1〇2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 42 (R)-N-[2-氯-4-(2-氧代-1，3-二甲基苯并咪唑啶-5-基績酸基)苯基]-2-¾基-2-甲基·3,3,3_二鼠丙SS胺 1.5(s，3H)，3.3(d，6H)， 7.3(d，1H)，7.7(t，2H)， 8.0(t，2H)，8.1(s，1H)， 8.2(d9 1H)? 9.9(s, 1H) 490 實例 266 43 (R)-N_{2-氯·4_[4-(2·氧代 吡咯啶_1_基)苯磺醯基]苯 基}-2-每基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，2.1(m，2H)， 2.5(t? 2H), 3.9(t, 2H), 7.9(m，6H)，8,l(s，1H)， 8.3(d，1H)，9.9(s，1H) 489 實例 267 44 (R)-N-[2·氯-4-(1，2,3,4-Η-1，3-二甲基-2,4-二氧代喹 峻琳-6-基續S盛基)苯基]-2-¾基-2-甲基·3,3,3-三氟 丙醯胺 1.6(s，3H)，3.2(s，3H)， 3.5(s，3H)，7.6(d5 1H)， 8.0(d? 2H)? 8.2(s? 1H)? 8.3(m，2H)，8.5(s，1H), 9.9(s，1H) 518 實例 268 45 (R)-N-{2-氯·4-[4-(4,5-二 苯基-2_嘮唑基磺醯基]苯 基}-2-每基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13)1.75(s，3H)，3.8 (brs, 1H)，7.3_7.45(m，6H)， 7.5-7.65(m，4H)，8.1 (dd，1H)，8.2(d，1H), 8.75 (d，1H)，9.4(brs，1H) 551 (M+H)+ 實例 272 46 (R)_N-{2_氯·4·(1-乙基四 唑-5-基磺醯基)苯基}-2· 羥基-2-曱基-3,3,3-三氟丙 醯胺 (CDCl3)1.65(t, 3H)? 1.75 (s, 3H)? 3.7(brs? 1H), 4.85 (q，2H)，8.05(dd，1H)，8.2 (d，1H)，8.8(d，1H)，9.5 (brs, 1H) 428 (M+H)+ 實例 273 47 (R)_N_ {2_ 氯-4-(4-異丙基-4,5-二氫lH·l，2,4-三唑-5-酉同-3_基續酸基)苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟 丙醯胺 (CDCl3)1.55(d，6H)，1.75 (s? 3H), 3.8(brs, 1H), 4.8 (m, 1H)，7.9(dd, 1H)，8.05 (d，1H)，8.8(d，1H)，9.45 (brs? 1H), 10.2(brs? 1H) 457 (M+H)+ 實例 274 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線""4^" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 五、發明說明（103) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 48 (1^)-1^-{2-氯-4-[3-氣-4-(2· 經基乙基績基)苯續酸 基]苯基}-2-备基-2-甲基_ 3,3,3-三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，3.55-3.65 (m，2H)，3.65-3.8(m，2H)， 4.80(m，1H), 8.00-8.15 (m，4H)，8.15-8.3(m，2H)， 8.35(d，1H), 9.95(brs，1H) 532 實例 311 49 (R)-N_[2-氣·4·(3·氯冰甲 磺醯基苯磺醯基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 (CDC13)1.75(s，3H)，3.25 (s，3H)，3.45(brs，1H)，7.9 (dd，1H)，7.95-8. l(m, 2H)， 8·1@，1H)，8.3(d，1H)， 8.56(d，1H)，9.3(brs，1H) 518 實例 8 50 (R)-N-[2·氯·4·(3_ 氟-4-甲 續酿基苯續酸基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 (CDC13)1.75(s，3H)，3·2 (s，3H)，3.4(s，1H)，7.8 (dd，1H)，7.9(dd，2H)，8.0 (d，1H)，8.1-8· 15(m，1H)， 8.7(d，1H)，9.3(brs，1H) 502 實例 9 51 (R)-N-{2·氯 _4·(3-第三丁 氧羰基胺丙基磺醯基)苯 基}-2-護基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13):1.55(s, 9H), 1.78 (s，3H)，1.86_1.97(m，2H)， 3· 13(t，2H)，3.21-3.26 (m，2H)，3.86(s，1H)，4.65 (t, 1H), 7.80-7.82(m, 1H), 8.04(s，1H)，8.68(d，1H)， 9.34(s, 1H) 487 實例 405 52 (R)-N-{2-氯 _4-(2Η-苯幷 味咬·2· §同-5 -基續酿基)苯 基}-2-每基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 I. 6(s，3H)，7.1(d，1H)， 7.4(s，1H)，7.6(d，1H)， 7.9(d，1H)，8.0(s，1H)， 8.2(d, lH), 11.0(s, 1H), II. 2(s, 1H) 462 實例 269 53 (R)-N-{2-氯·4·(4·乙醯基 本續酿基)苯基}-2-經基-2-甲基-3,3,3-二氣丙驢胺 1.6(s, 3H)? 2.6(s? 3HX 8.0(s5 2H)9 8.1(s, 3H)? 8.2(s, 1H)，8.3(d，1H)， 9.9(s, 1H) 448 實例 270 -106· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 五、發明說明（1〇4) tjH54 二{2-氯-4-[2-(2-羥基乙胺某）苯磺醯某1苽某丨_2_羥基_ 1^^基-3,3,3-三氟丙醯胺於含（R)-N-[2^ _4-(2_氟苯橫醯基）苯基]_2_藏基-2-甲基 •3,3,3_三氟丙醯胺（方法63)(0.1〇克）之NMP( 1.5毫升）溶液 中添加乙醇胺（0.014毫升）且混合物在12〇 加熱18小時 接著冷卻。添加飽和氯化銨水溶液（丨〇毫升）且混合物以乙 酸乙酯（2 X 20毫升）萃取。合併有機萃取物，以食鹽水洗 滌並脱水。蒸餾移除揮發性物質且殘留物於矽膠Mega Bond Elut管柱上，以0-50%乙酸乙酯/己烷溶離進行層析 法純化，得固體之標的化合物（〇 074克）。Mp 68-70 °C ; NMR(CDC13) ： 1.75(s, 3H)，3.3(q，2H)，3.90(m，2H)， 3.95(brs，1H)，6.50(brt，1H)，6.70(d，1H)，6.80(m，1H), 7.4(m，1H)，7.85(m，2H)，8.00(d，1H)，8.55(d，1H)，9.25(brs， 1H) ; MS(ESP-) : 465 ; EA :實測値：c，46.6 ; H，4.0 ;N，5.8%; Ci8H18C1F3N205S 理論値：c，46.31 ; H，3.89 ;N，6.00% 〇 實例5 5 - 8 5 依循實例54之程序並使用適宜起始物，至得下列化合物。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) - I I Μι* ϋ 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 107 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線丨Ψ---------------------- 1237563 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（105) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物 NMR MS 55 (R)-N-{2·氣-4-[4-(3-羥基 丙胺基)苯續si基]苯基}-2-¾ 基-2-甲基·3,3,3-二氟 丙醯胺 1.6(s，3H)，1.66(m，2H)， 3.1(m, 2H), 3.46(m? 2H)? 4.45(t，1H)，6.64(d，2H)， 6.74(t，1H)，7.6(d，2H)， 7.82(dd，1H)，7.98(d，1H)， 8.2(d，1H)，9.8(brs，1H) 479 56 (R)-N_{2_ 氯 _4-[4·(2-羥基 丙胺基)苯績i盔基]苯基}-2-¾基-2-甲基·3,3,3·三氟 丙酿胺 1.09(d，3H)，1.6(s，3H)， 3.0(m，2H)，3.77(m，1H)， 4.72(d，lHV6.7(d，2H)， 6.74(t, 1HX 7.59(d，2HX 7.85(dd，1H), 7.96(d，1H)， 8.22(d，1H)，9.8(brs，1H) 479 57 (R)-N-{2-氯斗[4·(2-乙醯 胺基乙胺基)苯磺醯基]苯 基}-2-護基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，1.79(s，3H)， 3.15(m，4H)，6.69(d，2H)， 6.82(m? 1H)? 7.63(d, 2H)? 7.85(dd，1H)，7.93(m, 1H)， 8.0(d，1H)，8.2(d，1H)， 9.8(brs，1H) 506 58 (R)-N-(2-氯-4·{4-[2·(2·羥 基乙氧基)乙胺基]苯磺醯 基}苯基)-2-經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，3.25(m，2H)， 3.4-3.6(m，6H)，4.59 (m，1H)，6.7(d，2H)， 6.79(t，1H)，7.68(d，2H)， 7.88(dd，1H)，7.99(d，1HX 8.22(d，1H)，9.8(brs，1H) 511 (M+H)+ 59 (R)_N-{2-氯 _4-[4·(4-羥基 丁胺基)苯磺醯基]苯基}· 2-¾基-2-甲基_3,3,3-三氟 丙酸胺 1.4-1.63(m，7H)，3.04 (m, 2H)，3.4(m，2H)， 4.38(t，lH)，6.62(d，2H)， 6.76(t，1H)，7.6(d, 2H), 7.82(dd? lH), 7.46(d, 1H)5 8.22(d，1H)，9.78(brs，1H) 495 (M+H)+ -108- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（10δ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 60 (R)-N-{2-氯·4_[4-(2,2-二 甲基-3-羥基丙胺基)苯績 醯基]苯基}-2-羥基-2·甲 基-3,3,3-二氣丙酿胺 0.84(s，6H)，1.59(s，3H)， 2.97(d, 2H)，3.19(d，2H)， 4.59(m，1H)，6.52(m, 1H)， 6.72(d，2H), 7.59(d，2H)， 7.83(dd，1H)，7.94(d，1H)， 8.21(d, 1H)? 9.8(brs, 1H) 509 (M+H)+ 61 (R)-N-{2-氯-4-[4-(2,3-二 羥基丙胺基)苯磺醯基]苯 基}-2-無基-2-甲基-3,3,3-三氟丙S&胺 1.59(s, 3H)，2.99(m，1H)， 3.2(m，1H)，3.3(m，partially obscured by water peak), 3.59(m，1H)，4.63(t, 1H), 4.83(d，1H)，6.7(d，2H)， 6.78(t，1H)，7.6(d，2H), 7.84(dd，1H)，7.99(d，1H), 8.2(d，1H), 9.85(brs，1H) 495 62 (R)-N-{2-氯-4-[4-(1,3·二 經基丙-2-基胺基)苯續酿 基]苯基}-2-義基-2-甲基-3,3,3_三氟丙醯胺 1.45(s，3H)，3.3(brs，5H)， 4.5(brs，2H)，6.3(d，1H)， 6.59(4 2H)，7.47(d，2H)， 7.7(dd，1H)，7.83(d，1H)， 8.08(d，1H)，9.7(brs，1H) 495 63 (R)-N_{2-氣-4-[4_(2-經基 乙胺基)苯磺醯基]苯基}_ 2-¾基-2-甲基_3,3,3_三氟 丙酸胺 (CDC13)1.69(s，3H)，2.84 (t，1H)，3.27-3.33(m，2H)， 3·8·3·86(ιη，2H), 5.9 (t，1H)，6.59(d，1H)，6.75 (s，1H), 7.60-7.68(m，4H), 8.53(t, 1H)? 9.27(s, 1H) 449 64 (R)-N-{2-氯-4-[2-(3-技基 p比洛淀-1-基)苯續縫基]苯 基}-2-無基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13)1.75(s，3H)5 1.85-1.95(m，lH)，2.1-2.25(m，1H), 2.9(q, 1H), 3.05-3.2(m? 3H), 3.75 (d? 1H), 4.48(brs? 1H)5 7.27-7.32(m, 2H)? 7.55 (t，1H)，7.8(t，1H)，8.07 (dd5 1H)，8.14(d，1H)， 8.5(d，1H)，9.2(brs，1H) 491 -109- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 五、發明說明（107 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 65 (R)-N-{2-氯-4-[2-(N，N-二 甲胺基乙胺基)苯磺醯基] 苯基}-2-經基-2·甲基· 3,3,3-三氟丙醯胺 (CDCU)1.75(s，3H)，2.3 (s，6H)，2.6(t，2H)， 3.14(q, 2H)? 6.5(brt, 1H)? 6.6(d，1H)，6.72(t，1H)， 7.35(t, 1H)? 7.86(t, 2H), 8.0(d，1H)，8.55(d，1HX 9.3(brs，1H) 492 66 (R)-N-{2-氯-4-[2-嗎淋基 苯續酿基]苯基)-2-¾基-2-甲基_3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13)1.76(s，3H)，2.8 (brs，4H)，3.6(brs，1H)， 3.74(brs，4H)，7.3(d，lH)， 7.4(t，1H)，7.62(t，1H)， 7.75(d, 1H)? 8.1(s? 1H)? 8.27(d，1H)，8.52(d，1H)， 9.2(brs，1H) 491 67 (R)-N-{2-氯 _4_[2-(4-甲基 旅p井-1-基)苯橫酸基]苯 基}-2-喪基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13)1.75(s，3H)，2.32 (s，3H)，2.5(brs，4H)， 2.83(t，4H)，7.3(d，2H)， 7.37(t，1H)，7.6(t，1H)， 7.72(dd，1H)，8.1(s，1H)， 8.25(d，aH)，8.53(d，1H)， 9.4(brs? 1H) 504 68 (R)-N-[2-氯-4-(4-苄胺基 苯確酿基)苯基]-2-經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.74(s，3H)，4.35(s，2H)， 6.58-6.63(m, 2H), 7.26-7.39(m? 5H)5 7.62-7.70 (m，2H)，7.72-7.80(m，1H)， 7.94(s，1H)，8.50-8.57 (m，1H)，9.18(brs，1H) 511 69 (R)-N-[2-氯-4-(3-氯-4-(2- 羥基乙胺基)苯磺醯基)苯 基]-2-¾ 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDCl3)1.75(s? 3HX 3.4 (q，2H)，3.5(s，1H)， 3.85(q，2H)，5.25(m，1H)， 6.65(d，1H)，7.65(dd，1H), 7.75-7.85(m，2H)，7.95 (d，1H)，8.55(d, 1H)， 9.15(brs，1H) 501 (M+H)+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ___-110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^-------------------------------- 1237563 A7 B7 五、發明說明（108) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 70 (R)-N-[2_ 氯-4-(3•氟 _4·(2· 羥基乙胺基)苯磺醯基)苯 基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3· 三氟丙醯胺 (CDC13)1.75(s，3Η)，3.35 (q，2H)，3.65(s，1H)， 3.9(t，2H)，4.8(m，1H)， 6.7(t9 1H), 7.5(dd, 1H), 7.60(dd，1H)，7.8(dd，1H)， 7.9(d，1H)，8.55(d，1H)， 9.2(brs，1H) 485 (M+H)+ 71 (R)-N-{ 2-氯·4-[4-(2_ 無基 乙胺基)苯磺醯基]苯基}-2-¾基_2_甲基_3,3,3_三氟 丙醯胺 (CDC13+DMS0-66)1.6 (s，3H)，3.2(q，2H)，3.7 (m，3H), 5.15(t，1H), 6.51(d，2H)，7.14(s，1H)， 7.58(d, 2H)? 7.68(d5 1H), 7.83(d，1H)，8.49(d，1H)， 9.64(brs? 1H) 465 72 (R)-N-{2-氯-4-[4-(2-甲氧 基乙胺基)苯磺醯基]苯基 }-2-每基-2-甲基-3,3,3-二 氟丙醯胺 (CDC13)1.76(s，3H)，3.29-3.28(m? 2H), 3.39(s, 3H), 3.6(t，2H)，3.75(s，1H)， 4.64(t，1H)，6.59(d，2H), 7.69(d? 2H), 7.8(dd, 1H)? 7.94(d，1H)，8.54(d，1H)， 9.2(brs，1H) 481 (M+H)+ 73 (幻-化{2_氯-4_[4·嗎啉基 苯續酸基]苯基}-2-經基-2-甲基_3,3,3-三氟丙醯 (CDC13)1.73(s? 3H)? 3.25-3.34(m，4H)，3.8-3.9 (m，5H)，6.99(d，2H)， 7.72-7.86(m，3H)，7.96 (d，1H)，8.57(d，1H)， 9.29(brs，1H) 493 (M+H)+ 74 (R)_N-{2_ 氯-4_[4·(2_ 甲基 硫基乙胺基)苯磺醯基]苯 基}-2·^ 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13)1.74(s，3H)，2.1 (s，3H)，2.76(t，2H)， 3.36(q，2H)，3.7(s，1H)， 4.72(t，1H)，6.6(d，2H)， 7.7(d，2H)，7.79(dd，1H)， 7.94(d，lH), 8.54(d，1HX 9.21(brs? 1H) 497 (M+H)+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -Awm--------^--------------------------------- 1237563 A7 B7 五、發明說明（109 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 75 (R)-N-{2-氣-4-[4_(2-呋喃 基甲胺基)苯磺醯基]苯基 }-2-經基-2-曱基-3,3,3·二 氟丙醯胺 (CDC13)1.78(s，3H)，3.66 (brs，1H)，4.34(d，2H)， 4.63(t，1H)，6.22(m，1H)， 6.35/m，1H)，6.66(d，2H)， 7.36(d，1H)，7.69(d，2H)， 7.8(dd, 1H), 7.93(d, 1H), 8.55(d, 1H)? 9.2(brs? 1H) 501 76 (R)-N-{2_ 氯冬[4-({1_ 乙 基p比洛淀-2_基}甲胺基) 苯續酿基]苯基)-2-¾基-2·甲基·3,3,3-三氟丙醯胺 (CDCl3)l.l(t，3H)，1.73 (s，3H)，3.4(t，1H)，5.4 (brs，1H)，6.59(d，2H)， 7.68(d，2H)，7.7-7.8 (m，1H)，7.93(d，1H)， 8.54(d，1H), 9.36(brs，1H) 532 771 (R)_N-{2-氯 _4·[4_(異丙胺 基)苯磺醯基]苯基}-2-羥 基-2-甲基-3,3,3-二氣丙酿 胺 1.12(s，3H), 1.14(s, 3H)， 1.6(s，3H)，3.61(m，1H)， 6.62(m，3H)，7.6(d，2H), 7.83(dd? 1H)? 7.97(d? 1H)? 8.20(d? 1H), 9.86(brs, 1H) 463 781 (R)_N-{2-氯-4-[4-(壤丙基 甲胺基)苯績酿基]苯基卜 2-羥基-2-甲基·3,3,3-三氟 丙醯胺 0.18(m，2H)，0.46(m，2H)， 0.99(m，1H)，1.58(s，3H)， 2.9(m，2H)，6.65(d, 2H)， 6.90(t，1HX 7.60(d，2H)， 7.83(dd，1H)，7.95(m，2H)， 8.19(d，1H)，9.87(brs，1H) 475 791 (R)-N-{2·氯-4-[4-(吡咯啶 -1-基)苯續酸基]苯基}-2-羥基_2_甲基-3,3,3_三氟丙 醯胺 1.6(s，3H)，1.94(m，4H)， 3.28(m，4H)，6.62(d，2H)， 7.7(d，2H)，7.85(dd，lH)， 7.9-8.02(brs? 1H), 7.99 (d，1H)，8.2(d，1H)， 9_86(brs，1H) 475 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — — — —AVI — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 1237563 A7 B7 五、發明說明（110) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 80 (R)-N-{2_ 氯-4·[4-(3•羥基 ρ比洛淀· 1 _基)苯續酸基]苯 基}-2-喪基-2-甲基-3,3,3· 三氟丙醯胺 1.68(s，3Η)，1.99(m，1Η)， 2.08(m，1H)，3.2(d，1H)， 3.37-3.42(m，2H), 4.47 (brs, 1H), 5.04(d, 1H), 6.66(d，2H)，7.75(d，2H)， 7.9(dd? 1HX 8.04(d5 1H)? 8.26(d，1H)，9.9(brs，1H) 491 81 (R)-N-{2·氯-4-[4-(4-喪基 旅淀-1_基)苯確酸基]苯基 }-2-經基-2-曱基·3,353·二 氟丙醯胺 1.42(m，2H)，1.68(s, 3H), 1.80(m? 2H)? 3.12(m? 2H), 3.75(m，3H), 4.77(d，1H)， 7.08(d，2H), 7.79(d，2H)， 7.9-8. l(brs)，7.94(dd，1H)， 8.09(d，1H)，8.3(d，1H)， 9,9(brs，1H) 505 82 (R)_N-{2-氯·4_[4-硫嗎啉 基苯續酿基]苯基}-2-喪 基-2-甲基_3,3,3-二氣丙酿 胺 1.59(s，3H)，2.6(m，4H)， 3.78(m，4H)，7.0(d，2H)， 7.71(d，2H)，7.88(dd，1H)， 8.0(brs 1H)，8.02(d，1H)， 8.25(d，1H)，9.87(brs，1H) 509 (M+H)+ 83 (R)_N_{2-氯-4_[4·(4-羥基 甲基哌啶-1-基)苯磺醯基] 苯基}_2_每基-2-甲基-3,3,3·三氟丙醯胺 1.15(m，2H)，1.6(s，3H)， 1.69(m5 2H), 2.82(m, 2H)? 3.27(m，2H)，3.9(m，2H), 4.45(t，1H)，7.0(d，2H)， 7.69(d, 2H)，7.89(dd，1H)， 8.0(d，1H)，8.22(d，1H)， 9.85(brs，1H) 519 84 (R)-N-{2-氯-4_[4·(3-羥基 甲基哌啶小基)苯磺醯基] 苯基}-2_經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.27(m，1H)，1.5(m，1H)， 1.69(s，3H)，1.7(m，3H)， 2.76(m，2H)，2.94(m，1H)， 3.89(m，2H)，4.6(t, 1H)， 7.03(d，2H)，7.77(d，2H)， 7.94(dd, 1H), 8.09(d，1H)， 8.3(d，1H)，9.92(brs，1H) 519 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------^ ------------------------ 1237563 A7
85 (R)-N- { 2-氯-4- [4·(4· { 2-罗里 1.15(m，2H), 1.6(s，3H)， 534 基乙基}哌畊-1-基)苯磺 1.69(m? 2H), 2.82(m, 2H), 醯基]苯基}-2-羥基-2·甲 3.27(m? 2H), 3.9(m, 2H)5 基_3,3,3_三氟丙酸胺 4.45(t，1H)，7.0(d，2H)， 7.69(d，2H), 7.89(dd，1H)， 8.0(d，1H)，8.22(d，1H)， 9.85(brs，1H)
註1反應係在密封管中進行。 實例86 ^R)-N-{2 -氣·4-[4·(曱基亞績醯基）苯橫醯基1苯基卜2-與轰 -2 -曱基- 3,3,3-三氟丙醯月矣 於含（幻-.{2-氯_4-[4-(甲基硫基）苯磺醯基]苯基卜2·幾 基_2_甲基_3,3,3·三氟丙醯胺（實例2)(〇·247克）及d-l〇_樟 腦續酸（〇·〇 12克）之氯仿（5毫升）溶液中，添加第三丁基過 氧化氫（〇·36毫升之3M甲苯溶液）且混合物在周圍溫度擾 掉64小時。反應混合物直接移至矽膠Mega Bond Elut管 柱上，以0-80%乙酸乙酯/己烷溶離，得泡沫之標的化合物 (0.237 克）。NMR(CDC13) : 1.74(s，3H)5 2.74(s，3H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 4.2(brs，1H)，7.79(d，2H)，7.89(dd，1H)，8.0(m，1H)，8.1(d， 2H)，8.65(d，1H)，9.38(brs, 1H) ; MS(ESP ) : 468 ; EA : 實測値：C，43·3 ; H，3·1 ; N，2.98%; C17H15C1F3N05S2 理論値：C, 43.3 ; H，3.1 ; N，2.8%。 實例87-103 依循實例86之程序並使用適宜起始物，至得下列化合物。 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 五、發明說明（112 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 實例 化合物 NMR(CDC13) MS SM 871 (R)-N-{2-氯-4-[4-(甲基亞 續酿基)苯亞績驢基]苯基} -2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氟 丙酉產胺 1.72(s，3H)，2.76(s，3H)， 5.0(brm，1H)，7·53 (m, 1H)，7.7-7.82(m，5H)， 8.56(m，1H)，9.35(brs，1H) 452 實例 189 88 (R)-N-{2-氯-4-[3-(甲基亞 磺醯基)苯磺醯基]苯基}-2-羥基_2_甲基-3,3,3_三氟 丙酸胺 1.70(s，3H)，2.80(s，3H), 5.60(brs，1H)，7.70-7.75 (m，1H)，7.85(d，2H)， 8.00(s, 1H)，8.05(d，1H)， 8.20(s? 1H)? 8.65(d? 1H)? 9.55(s，1H) 468 實例 4 89 (R)-N_[2-氯 _4-(4-髮基亞 續酿基)苯基]-2-¾基-2-甲 基-3,3,3_三氟丙酸胺 (DMSO-56)1.6(s, 3HX 6.9-7.0(m，3H)，7.5 (d，2H)，7.6(dd，1H), 7.8(s，1H)，7.9(s，1H)， 8.1(d，lH), 9.8(s, 1H) 406 實例 252 90 (R)-N-{2-氯-4-[4-(甲基亞 磺醯基)苯硫基]苯基}-2-無基-2_甲基-3,3,3-二氟1丙 醯胺 1.72(2, 3H)，2.73(m，3H)， 4.72(m，1H)，7.34(d，2H)， 7.41(d5 1H)5 7.5-7.6 (m，3H)，8.45(d，2H)， 9.2(brd，1H) 436 實例 189 91 (R)-N-{2-氯-4·[4·(2·羥基 乙基亞橫醯基)苯續S盔基] 苯基}-2-經基_2_甲基· 3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13+DMS0-66)1.58 (s，3H)，2.84(m，1Η)，2·98 (m，1H)，3.75(m，1H)， 3.94(m，1H)，4.66(t，1H)， 7.45(s，1H)，7.73(d，2H)， 7.76(dd，1H)，7.91(d，1H)， 7.99((d，2H), 8.6(d, 1H)， 9.72(brs, 1H) 498 實例 284 92 (R)_N-(2-氯斗甲基亞磺醯 基苯基)-2-每基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.77(s，3H)，2.74(s，3H)， 4·7 and 4.75(2xbrs，1H)， 7.49(t，1H)，7.74(d，1H)， 8.59(m，1H)，9.3(brd，1H) 328 實例 191 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---- ___- 115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線Φ----------------------- 1237563 A7 B7 五、發明說明（113) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 93 (R)-N-(2-氟-4_乙基亞磺醯 基苯基)-2-每基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (DMSO-86)1.〇9-1.18 (m? 3H)? 1.68(s? 3H)? 2.65-2.76(m，1H)，2.78 2.86(m，1H)，4.54(s，1H)， 7.21-7.28(m，lH)，7.34-7.43(m，1H)，8.42-8.50 (m, 1H), 8.85(brs, 1H) 326 實例 424 94 (R)-N-(2·氟-4-甲基亞磺醯 基苯基)-2-經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (DMSO-56)1.68(s? 3H)? 2.65(s，3H)，4.50(s, 1H)， 7.26-7.32(m，1H)， 7.42-7.50(m5 1H)5 8.47 (t，1H), 8.85(s，1H) 312 實例 196 95 (R)-N_[2_ 氯-4-(3-羥基丙 基亞績S盛基)苯基]-2-¾基 -2-甲基-3,3,3_二鼠丙酸胺 (DMSO-56)1.44-1.56 (m，1H)，1.6(s，3H), 1.69-1.78(m，lH)，2.77-2.87(m，1H)，2.98-3.08 (m，1H), 3.43(t，2H)， 7.65(d，1H)，7.81(s，1H)， 7.92(s，1H)，8.18(d，1H)， 9.85(s，1H) 372 實例 328 96 (R)_N-[2-氯冰(環己基亞 績酸基)苯基]-2-¾基-2-甲 基·3,3,3-三氟丙酸胺 1.20-1.26(m，6H)，1.76 (s，3H), 1.80-1.86(m，4H)， 2.52-2.60(m, 1H), 4.60 and 4.89(2xs, 1H)? 7.36-7.44(m，1H)，7.57 and 7.68 (2xs, 1H)? 8.50-8.55 (m, 1H)? 9.21 and 9.23 (2xs，1H) 396 實例 417 97 (R)-N-[2_ 鼠-4_(4-乙基亞 磺醯基苯磺醯基)苯基]-2_ 羥基_2_甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 (DMSO-56)0.98(t, 3H), 1.56(s，3H)，2.73-2.81 (m，1H)，3.02-3.13 (m, 1H)，7.84-7.86 (m，2H)，7.94-8.05 (m，2H), 8.14(d, 2H) 466 實例 1 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線 —1^------------------------ 1237563 A7 B7 五、發明說明（114) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 98 (R)-N_{2-氯-4·[3-氯-4-(2- 羥基乙基亞績si：基）苯續 酿基]苯基)-2-¾基-2-甲基 -3,3,3-三氣丙酿胺 1.75(s，3Η)，2.55(t, 1Η), 2.85-2.95(m，lH)，3.40-3.55(m? 2H), 4.05-4.15 (m，1H)，7.95(dd，1Η)， 7.95(d, 1H), 8.00-8.15 (m，3H)，8.65(d，1H)， 9.3(brs? 1H) 532 實例 310 99 (R)-N-{2-氯-4-[3·氣 _4-(2· 羥基乙基亞續酿基)苯續 酸基]苯基}-2-經基-2-甲基 ·3,3,3·三氟丙醯胺 (DMSO-56)1.6(s, 3H)? 2.9_3.0(m，1H)，3· 1-3.23 (m，1H), 3.65-3.85 (m，2H),5.1(t，1H), 7.95(t，1H)，8·0_8.15 (m，3H)，8.2(m，1H)， 8.3(d，1H)，9.9(brs，1H) 518 (M+H)+ 1 實例 311 j ! 100 (R)-N-[2-氯 _4-(3_ 氯-4-甲 基亞續S&基苯續醯基)苯 基]-2-喪基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.75(s，3H)，2.85(s，3H)， 3.65(brs，1H)，7.9(m，1H)， 7.95(s? 1H)? 8.0-8.1 (m，2H)，8.15(d，1H)， 8.65(d，1H)，9.3(brs，1H) 504 j實例 (M+H)+| 8 i ί j l _!_ 101 (R)-N-[2-氯 _4·(3-氟 _4·甲 基亞橫S盛基苯續酸基)苯 基]-2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.74(s，3H)，2.85(s，3H)， 3.95(d, 1H), 7.70(d，1H)， 7.8-8· l(m，4H)，8.65 (d，lH)，9.35 (brs，1H) 488 ； (M+H)+| ! 實例 9 102 (R)-N-[2_ 氯·4-(4·Ν,Ν_ 二 乙基胺甲醯基苯亞磺醯 基)苯基]-2-羥基-2-甲基· 3,3,3·三氟丙醯胺 (DMSO-56)1.〇-1.1 (m5 3H)? l.l-1.20(m, 3H), 1.6(s，3H), 3.1-3.2(m，2H)， 3.3-3.4(m，2H)，7.5 (d，2H)，7.7-7.80(m，3H), 7.85-7.95(m，2H)， 8.2(d，1H), 9.85(s，1H) 491 (M+H)+ 1 \ 實例 234 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 __________ B7 五、發明說明（115 ) 103 (R)-N_[2·氯·4·(4·{3_ 羥基 (DMSO-56)l. 1-U5 519 實例 哌啶-1-基羰基}苯亞磺醯 基)苯基]-2-¾基-2-曱基-3,3,3-三氟丙驢胺 (m，4H)，1.6(s，3H)， 2.9(s，1H)，3.5(s，1H)， 3.7- 3.9(m，4H)，7.5 (d，2H)，7.85(s，1H)， 7.7- 7.9(m, 3H), 7.95 (s，1H)，8.2(d，1H)， 9.8(s，1H) (M+H)+ 238 註1 1 8小時後再添加莫耳當量之第三丁基過氧化氫且純化 反應所用之溶離液爲0-100%乙酸乙酯/己烷。 實例104 iRVN_『4-(4•乙醯胺基苯磺醯基）-2-氣苯某卜2-羥基-2·甲基 -3,3,3-三氟丙醯胺 於含（R)-( + )-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸（方法 9)(0.077克）及DMF(1滴）之DCM(2.5毫升）之攪拌懸浮液 中，添加草醯氣（0.047毫升）。混合物再周圍溫度攪拌2小 時且接著添加至含4-(4-乙醯胺基苯磺醯基）·2-氣苯胺（方 法10)(0.160克）之DCM(2.5毫升）溶液中，再攪掉2小時。 添加醚（50毫升）且混合物以水（2 X 50毫升）及食鹽水洗| 接著脱水。蒸除揮發物質且殘留物於♦膠Mega Bond Elut 管柱上’以0-70%乙酸乙酯/甲苯溶離進行層析而純化，得 固體之標的化合物（0.025 克）°NMR: i 6(s，3H), 2.05(s， 3H)，7.1-7.3(brm，lH)，7.8(d，2H),7.9(m，3H)，7.97-8.05(brs，2H)，8.25(d，1H)，10.36(brs，1H) ; MS(ESP-): 463 ; EA :實測値：C，47.8 ; H，36 ; N，54% ;
Ci8H16ClF3N2O5S，0.2C7H8 理論値：C，48.2 ; H，3.7 ; N，5.8%。 118- 麥紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 B7 五、發明說明（ f 例 105-112 依循實例104之程序並使用適宜起始物’至得下列化合 物0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 請 i 先 i ! 1 s 意 事 項1 再2 填癱 本 _ 頁 1 一 1 1 1 1 1 1 訂 1 1 1 1 1 1 1 ▲ 寺 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 實例 化合物 NMR MS 105 (R)-N-{2·氯_4-[2_(甲氧羰基)苯 硫基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 432 106 (R)-N-{2-氣冬[2-(乙氧羰基)苯 硫基]苯基}_2_ #呈基_2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.3(t，3H)，1.6(s，3H)，4.3(q，2H)， 6.85 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.35-7.55 (m，2H)，7.7(d，lH)，7.9(dd，2H)， 8.15 (d, 1H), 9.8 (brs, 1H) 446 107 ⑻-N-(2_氟_4_苯硫基苯基)_2-經 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸胺 1.55 (s，3H)，7.1 (d，1H), 7.2 (m，1H)， 7.3-7.5 (m，5H)，7.6°(s，1H)，7·7 (t， 1H), 9.65 (s, 1H) 358 108丨 N-(2,4-二甲氧基苯基)-2-羥基-2-甲基_3,3,3_三氟丙醯胺 1.6 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.55 (dd, 1H)? 6.7 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.3 (brs, 1H) 292 1091 N-[4_氯-2-(2-氣苯甲酿基)苯基]-2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙g盛胺 1.6 (s, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.5-7.57 (m, 1H)? 7.6-7.7 (m, 4H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (brs, 1H), 8.7 (d, 1H), 12.2 (brs, 1H) 404 110丨 f Nj2-甲氧基-4-甲氧羰基苯基> 2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 1.6 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.93 (s, 1H)? 8.37 (d, 1H), 9.7 (brs, 1H) 320 1 ^ -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1237563 A7 B7 五、發明說明（117) 1111 N-[2_溴斗(異丙基)苯基]冬羥基 -2-甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 1.2 (d，6H)，1.6 (s, 3H)，2.9 (m，1H)， 7.28 (dd，1H), 7.5 (d，1H)，7·75 (brs， 1H), 7.9(d, lH),9.6(brs, 1H) 352 及 354 1121 N-[2-氯·4-(第三丁基)苯基]-2-羥 基-2-甲基-3,3,3·三氟丙酿胺 1.25 (s, 9H), 1.6 (s, 3H), 7.4 (dd, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.7 (brs, 1H), 7.9 (d, 1H), 9.6 (brs, 1H) 322 1131 Ν-(2_溴-4-乙基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸胺 1.2 (t, 3H), 1.6 (s, 3H), 2.6 (q, 2H), 7.2 (dd,lH)? 7.5(d, 1H), 7.7(brs,lH), 7.9 (d, 1H), 9.6 (brs, 1H) -：------ 338 340 註1使用消旋2·羥基-2-甲基_3,3,3·三氟丙胺 實例114 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν-(2-氟-4-苯磺醯基笨基）-2-羥基-2-甲基丙醯胺 於含Ν-(2-氟-4-苯硫基苯基）-2-羥基-2-甲基丙醯胺（實
I 例205)(0.34克）之冰醋酸（1.1毫升）之溶液中添加過氧化氫 (0.45毫升之30 wt%水溶液）且混合物在1〇〇 °C加熱擾拌2 小時接著冷卻。於所得沉澱物中添加水（2毫升）並收集固 體，再以水（2 X 5毫升）洗滌及於60 X：眞空中.脱水，得固 體之標的化合物（0.347 克）。Mp 155.5-156.5 X： ; NMR : 1.34(s，6H)，6.08(brs，1H), 7.56-7.7(m，3H)，7.8(d，1H)， 7.9(d，1H)，7.96(d，2H)，8.31(t，1H)，9.5(s，1H) ; MS(ESP-) :3 3 6 ; E A ··實測値：C，5 7 · 1 ; H，4 · 7 ; N，4 · 1 ; S，9 · 7 % ;C16H16FN04S 理論値：C，57.0 ; H，4.8 ; N，4.2 ; S， 9.5% 〇 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) --- 1237563 五、發明說明（118) 實例 115-170 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依循實例114之程序，使用適宜之起始物且若必要時使 用萃取接著層析而單離及純化產物，製得下列化合物。 實例 化合物 NMR MS SM 115 R)-N-{2-氣冬[4-(二甲胺基磺 酿基)苯績酿基]苯基}-2-經基->甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 7.9-7.95 (d? 3H)? 8.0 (dd? 1H), 8.2-8.25 (m,3H), 8.35 (d? lH)，9.3(s，1H) 513 實例 251 116 (R)-N-[2-氣-4-(4-胺磺醯基苯 續酿基)苯基]-2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.70(s，3H)，6.40(brs，2H)， 7.20(s，lH)，7.80(d，1H)， 7.95 (s，1H)，8.00-8.10 (m， 4H)? 8.7 (d? 1H)?9.80 (s? 1H) 485 實例 254 117 (R)-N- { 2-氣-4-[4-(脈基確 g盛 基)苯磺醯基]苯基羥基-2-甲基-3,3,3_三氟丙醯胺 1.60(s，3H)，6.7(s，4H)，7.15 (d，2H),7.25(d，lH)，7.65-7.70 (m，3H)5 7.90 (s，1H)， 8.1 (d，1H)，9.75 (s5 1H) 527 實例 255 118 (R)-N- { 2-氯-4- [4七比洛淀-1 -基 續酿基)苯續酿基]苯基}-2-#呈 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 (CDC13) 1.75 (s,3H)? 1.8-1.85 (m，4H)，3.2-3.3 (m， 4H)，3.55 (s，1H)，7.85 (dd， 1H)，7.95 (d，2H)，8.05 (d， 1H)，8.1 (d，2H)，8.65(d，1H)， 9.3 (s5 1H) 539 實例. 250 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 五、發明說明（119) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 119 (R)-N-[2-氣-4-(4-羥基苯磺醯 基)苯基]-2-羥基-2-甲基_3,3,3-三氟丙醯胺 1.6 (s，3H)，6.95 (d，2H)，7.8 (d，2H)，7.9 (dd，1H)，8.05 (dd, 2H), 9.9 (s, 1H)? 10.7 (s, 1H) 422 實例 252 120 (R)_N-{2-氣冬[4-(乙氧羰基） 苯續酿基]苯基)-2-¾基-2-甲 基-3,3,3-三氟丙酿胺 1.4 (t?3H), 1.76 (s, 3H), 3.6 (s, 1H)? 4.4 (q, 2H), 7.88 (dd, 1H)，7.99 (m，3H)，8.18 (d， 2H)，8.64 (d，1H)，9.3 (brs， 1H) 478 實例 190 121 ⑻[2-氯-4-(4-羧基苯罐醯 基)苯基]-2:¾基·2-甲基-3,3,3- 三氟丙醯胺 1.79(s，3H)，8.19(dd，2H)， 8.32 (s，4H)，8.36 (d，1H)， 8.52(d，1H)，10·1 (brs，1H)， 13.7 (brs, 1H) 450 實例 291 122 ⑻-N-{2-氯-4-[4_(l，l-二氧代 硫嗎啉羰基)苯磺醯基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯 胺 1.61 (s，3H)，3.1-3.4 (brs， 4H)，3.6(brs，2H)，4.0(brs， 2H)，7.73 (d，2H)，8.02 (dd， 1H)，8.09 (d，2H)5 8.2 (d，1H)， 8.32 (d, 1H)?9.9 (brs, 1H) 567 實例 300 123 (R)-N-[2_氯4-(1-甲基咪唑冬 基磺醯基)苯基]-2-羥基-2-甲 基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.7 (s，3H)，4.01 (s，3H)，7.18 (d，1H)，7.56 (d，1H)，8.05 (dd，1H)，8.13 (d，1H)，8.42 (d, 1H), 10.0 (brs, 1H) 410 實例 257 -122- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 五、發明說明（120) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 124 (R)_N- { 2-氯-4- [4-( 1，1 -二氧代 噻唑啶各基羰基)苯確醯基]苯 基}-2-經基_2_甲基-3,3,3_三氟 丙S盛胺 1.6(s，3H)，3.45(m，2H)， 4.02 (brs5 2H), 4.64 (s? 2H), 7.74 (d? 2H),8.02 (dd, 1H), 8.1 (d，2H)，8.19 (d，1H)，8.33 (d，1H)，9.9 (brs，1H) 553 實例 301 125 (R)-N_ [2_氣-4-(2-羧基苯續醯 基)苯基]-2-¾基-2-甲基-3,3,3· 三氟丙醯胺 1.60 (s,3H), 7.47-7.57 (m, 2H)，7.63-7.68 (m，1Η)，·7·98 (d，1H)，8.06 (d，1H)，8.22 (d， 1H)，8.27 (s，1H)，9.92 (s，1H) 450 實例 292 126 (R)_N-(2-氟-4-乙基磺醯基苯 基)·2_羥基-2-甲基_3,3,3_三氟 丙醯胺 (DMSO-56 + AcOH-54) 1.07 (t，3H)，1.81(s，3H)，3.17-3.23 (q，2H)，7.67-7.75 (m， 2H)，8.15-8.21 (t，2H) 342 實例 93 127 (R)-N-(2-氟-4-甲續醯基苯基)-2-¾基·2-甲基-3,3,3-三氣丙酿 胺 1.57 (s，3H)，3.23 (s，3H)， 7.73-7.76 (m，2H)，7·85 (d， 1H)，8.03 (d, 1H)，9.92 (s， 1H) 328 實例 196 128 (R)-N-[2-氯-4_(2_羥基乙基磺 醯基）苯基]-2-¾基-2_甲基-3,3,3-三氟丙酸胺 1.60(s，3H)，3.5(t，2H)，3.65-3.71 (m, 2H), 4.84 (t, 1H), 7.86-7.89 (m，lH)，8.05(s， 1H)，8.31 (d，lH)，9.89(brs， 1H) 374 實例 415 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 五、發明說明（12〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 129 ⑻-N-[2-氯-4-(環丙基甲續鏟 基)苯基]-2-¾基-2·甲基-3,3,3- 三氟丙醯胺 0.11-0.14(111, 1H), 0.43-0.45 (m, 1H), 0.81-0.87 (m? 1H)? 1.61 (s，3H)，3.32(d，2H)， 7.85-7.90 (m，1H)，8.01 (m， lH)，8.34(d，1H) 384 實例 416 130 (R)_N-[2_ 氯-4-(3-¾ 基丙基續 酿基）苯基]-2-技基-2-甲基-3,3,3_三氟丙醯胺 1.61 (s,3H), 1.64-1.71 (m5 2H), 3.32-3.43 (m, 4H), 7.87-7.90 (m? 1H)?8.03 (s, 1H), i 8.34 (d，lH) , 388 實例 328 131 ⑻-N-[2_氣-4-(N-甲基胺甲醯 基甲磺醯基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氣丙酸胺 1.63 (s?3H), 2.52 (d,3H), 4.28 (s3 2H), 7.83 (d, 1H)? 8.10-8.13 (m5 1H),8.29 (d, 1H) 401 實例 420 132 (R)-N-[2-氣冬(異丙基磺醯基） 苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三 氟丙醯胺 1.10-1.13 (d，6H)，1.60 (s， 3H)? 3.34-3.42 (m, 1H), 7.8-7.82(d，lH)，8.92(s，1H)， 8.41 (d，1H). 372 實例 421 133 (R)-N-[2-氯-4-(環戊基績S盛基） 本基]-2-¾ 基 _2-甲基-3,3,3-二 氟丙醯胺 1.55-1.60 (m, 7H)? 1.76-1.86 (m，4H)，3.81-3.89 (m，1H)， 7.86-7.89 (m? 1H)? 8.02 (s, lH)，8.34(d，1H)· 398 實例 422 134 (R)-N-[2-氯-4-(異丁基績g蠢基） 苯基]-2-羥基-2_甲基-3,3,3-三 氟丙醯胺 0.97 (s，6H). 1.61 (s，3H)， 1.97^2.05 (m, 1H), 3.26-3.34 (m, 2H), 7.68-7.92 (m, 1H), 8.05 (s? 1H),8.31 (d5 1H)? 9.92 (s, 1H) 386 實例 423 -124- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 五、發明說明（122 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 135 (R)-N-[2-氯-4-(環己基磺醯基） 苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三 氟丙醯胺 1.13-1.26 (m，6H)，1.61 (s， 3H)? 1.7M.76 (m? 2H)? 1.84-1.88 (m, 2H)? 3.31-3.35 (m, 1H)，7.80-7.84 (m，1H)，7.92 (s，lH)，8.34(d，1H) 412 實例 96 136 (R)-N-[2-敦-4-(4-甲續酿基苯 磺醯基)苯基]-2-羥基-2_甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 3.26 (s，3H)，6.42 (t，2H)， 7.85-7.94 (m，2H)，8.01 (d， 1H)，8.14 (d，1H)，8.25 (d, 1H) 486 實例 200 137 (R)-N-{2_ 氣-4-[4-(2-每基乙基 績驢基)苯績Si基]苯基}-2_輕 基-2-甲基-3,3,3-三氣丙酿胺 1.57(s, 3H), 3.54 (t, 2H)? 3.65-3.71 (m，2H)，4.66 (t， 1H)，7.86 (d，1H)，7.97-8.05 (m，2H), 8.07 (d，1H)，8.21 (d, 1H) 498 實例 309 138 (R)-N-[2-氟-4-(4-乙基續酿基 苯績酿基)苯基]-2-經基-2-甲 基-3,3,3_三氟丙醯胺 1.05-1.10 (t，3H)，1.55 (s， 3H), 3.31-3.39 (q? 2H), 7.87 (d，1H)，7.98-8.05 (m，1H)， 8.11 (d，2H)5 8.24 (d，2H) 482 實例 97 139 (R)-N-{2-氟-4-[4-(N-甲基胺甲 醯基甲磺醯基)苯磺醯基]苯 基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟 丙醯胺 1.57 (s,3H), 2.5 (d, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.86 (d, 1H)? 8.0-8.02 (m? 1H), 8.07-8.13 (m, 3H), 8.23 (d, 2H) 525 實例 308 140 (R)-N-[2-溪-4-(4-甲續 g蠢基苯 磺醯基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6 (s, 3H)?3.27 (s5 3H), 8.02-8.08 (m5 2H), 8.15 (d? 2H)5 8.26 (d? 2H), 8.33 (s? 1H), 8.36(s, 1H),9.91 (s, 1H) 528 實例 201 -125- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 R7 五、發明說明（123) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 141 (R)-N-[2-氣·4-(Ν，Ν-二甲基胺 曱醯基甲磺醯基)苯基]-2-羥基 -2·甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.68(s，3H)，2.85(s，3H)， 3.05 (s, 3H)?4.72 (s, 2H)? 7.93 (d，2H)，8.08 (s，1H)， 8.44 (d，1H) 415 實例 402 142 (R)-N-[2-氣-4-(甲氧羰基甲磺 醯基）苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.62 (s，3H)，3.6(s，3H)，4.74 (s，2H)，7.9 (d，2H)，8.07 (s， 1H)，8.33 (d，1H)， 402 實例 403 143 (R)-N-[2-甲續酿基-4-(2-甲橫 酿基苯續酿基)苯基]-2-經基-2-甲基-3,3,3-二氣丙酿胺 1.6(s,3H)，3.28(s，3H)，3.5 (s, 3H), 8.02-8.05 (m, 2H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.39 (s? 1H), 8.5-8.53 (d, 1H), 8.62 (d? 1H)，11.1 (brs，1H) 528 實例 11 144 (R)-N-(2-氯-4-乙基磺醯基苯 基)-2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氣 丙酿胺 1.07 (t,3H), 1.6 (s,3H)? 3.32 (q, 2H), 7.85 (d5 1H), 8.01 (s, lH)，8.32(d，1H) 358 實例 327 145 (R)-N-{2·氯-4-[4_扣-甲基胺甲 醯基甲基磺醯基)苯磺醯基]苯 基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟 丙酿胺 1.60(s，3H)，3.3 (3H,s)，4.35 (s, 2H)? 8.0-8.40 (m, 7H), 9.95 (bs, 1H) 541 實例 288 -126- 睛 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 五、發明說明（124) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 146 (R)-N-[2-氯-4-(4-環丙基甲基 續Si基苯續酿基)苯基]-2-¾基 -2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 0.15 (q，2H)，0.55 (q，2H)， 0.9-1.00 (m，1H)，1.75 (s, 3H)，3.05(d，2H)，3.65(s， lH)，7.9(dd，lH)，8.(dd，1H)， 8.05-8.15 (m，4H), 8.65 (d， 1H)，9.35 (brs，1H) 524 實例 287 147 (Χ)-Ν-[2_氣-4-(4-乙基績酸基 本崎S盛基）本基]-2-經基-2-甲 基_3,3,3_三氟丙酿胺 1.25(t，3H)，1.75 (s，3H), 3.1 (q, 2H)?3.5 (s, 1H)? 7.9 (dd, 1H)，8.0-8.15 (m，5H)，8.65 (d，1H)，9.3 (brs，1H) 498 實例 7 148 (R)-N-{2-氯-4-[4-(異丙基續酿 基)苯續S盛基]苯基}-2-經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸 1.3 (d，6H)，1.75 (s，3H)，3.2 (m，1H)，3.95 (s，1H)，7.9 (dd， 1H)，8.05 (m，3H)，8.1 (dd， 2H), 8.7 (dd, 1H), 9.4 (brs 1H). 512 實例 6 1491 N-(2·氯_4·苯磺醯基苯基)二氯 乙醯胺 6.86 (s, 1H), 7.5-7.75 (m5 3H), 7.9-8.03 (m,4H), 10.47 (brs, 1H) 376及 378 見1 1501 N-(2-氯-4-苯績醯：基苯基)-2,2_ 二甲基丙醯胺 1.2(s，9H)，7.6(t，2H)，7.7(t， 1H)，7.84-7.92 (m，2H)，8.0 (d，2H)，8.05(d，1Η)，9·1 (brs， 1H) 350 見1 1511 N-(2-氯-4-苯磺醯基苯基)環 #基甲醯胺 0.8 (m, 4H), 2.1 (m? 1H), 7.6-7.72 (m，3H)，7.85 (dd，1H)， 7.95 (d，2H)，8.03 (s，1H)，8.1 (d, 1H), 9.9 (brs, 1H) 334 見， --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237563 _____B7 五、發明說明（125) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1521 Ν-(2-氣-4-苯續Si：基苯基)-2- 氯丙醯胺 1.6 (d，3H)，4.95 (q5 1H)，7.6 (t，2H)，7.7(t，lH)，7.9(dd， lH)，8.0(d，2H)，8.05-8.1(m， 2H)，10.09 (brs，1H) 356 and 358 見i 1531 N-(2-氯_4-苯橫酷基幕基)-2_ 甲基丙酿胺 1.1 (d，6H)，2.8(m，1H)，7.6 (t，2H)，7.7 (t，1H)，7.85 (dd， 1H)，7.95 (d，2H)，8.0-8.1 (m， 2H)，9.6(s，1H) ， 336 見i 154 (R)-N-[2_氟-4-(2-甲磺醯基苯 績酿基)苯基]-2-控基-2-曱基-3,3,3-三氟丙酸胺 1.55(s，3H)，3.5(s，3H)， 7.73-7.78 (m，2H)，7.85 (dd， 1H)，7.98 (d，1H)，8.0-8.06 (m，2H)，8.2 (m，1H)，8·5 (m， lH)，9.9(brs，1H) 468 實例 12 155 (R)_N-[2-氟冬(4·甲磺醯基苯 績酿基)苯基]-2-經基-2-曱基-3,3,3-三氟丙醯胺 t 1.6(s，3H)，3.3(s，3H)，7.78 (s, 1H), 7.9 (d, 1H)? 7.95-8.1 (m，2H)，8.15 (d，2H)，8.25 (d，2H)，9.85(s，1H) 468 實倒 194 156 (R)-N-{2-氯-4-[2-(N，N-二乙 基胺甲醯基)苯績S盛基]苯基 卜2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟 丙醯胺 1.06(m，3H)，1.25(m，3H)， 1.59 (s?3H),3.08 (m, 2H), 3.39(m，lH)，3.67(m，1H)，‘ 7.41 (d，1H)，7.66 (t，1H)， 7.78(t，lH)，7.98(d，1H)， 8.16(m，2H)，8.27(d，1H), 9.90 (brs5 1H) 505 實例 232 --------------------訂---------線"^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 _B7 五、發明說明（126) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 157 (R)-N-[2-氯-4-(2,3_ 二輕基丙 基)績醯基苯基]·2-幾基-2-甲 基-3,3,3-二氣丙酿胺 1.60 (s,3H)? 3.15-3.23 (m, 2H), 3.36-3.44 (m? 2H), 3.36-3.44 (m, 2H)? 3.81-3.89 (m, 1H)，4.86 (t，1H), 4.94 (d， 1H)，7.86-7.89 (m，1H)，8.02 (s，1Η)，8·31 (d，lH)，9.89(s， 1H) 404 實例 425 158 (R)-N-[2-氣_4_(2_經基丙基)確 醯基苯基]-2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.11 (d，3H)，1.60 (s，3H)， 3.39-3.44 (m, 2H), 4.00-4.05 (m，lH)，4.84(d，lH)，7.86-7.89(m，lH)，8.02(s，1H)，‘ 8·31 (d，lH)，9.89(s，1H) 388 實例 426 159 (R)-N_[2-氯-4-第三丁基磺醯 基本基]-2-經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 1.26 (s5 9H), 1.63 (s? 3H), 7.81-7.84 (m, 1H)5 7.89 (s, lH)，8.39(d，1H) 386 實例 427 160 (R)-N-[2-氣-4·(4-{3_ 羥基丙氧 基}苯基磺醯基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟(丙酿胺 (CDC13) 1.75 (s，3H)，2.1-2.2 (m，2H)，3.8-3.9 (m，1H)， 4.05-4.2 (m, 2H), 4.2-4.25 (m，1H)，4.65 (s，1H)5 7.0 (d， 2H)，7.7-7.85 (m，3H)，7.9 (s， 1H), 8.6 (d, 2H), 9.4 (s, 1H) 480 實例 397 --------------------訂---------線"^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -129- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（127) 161 (R)-N-[2_氣冬(4-{胺甲醯基 甲氧基}苯基磺醯基)苯基]-2-經基·2-甲基_3,3,3_三氟丙酿 胺 1.6(s,3H)? 4.55 (s, 2H)?7.1- 7.2 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.5 (s，1H)，7.85-7.95 (m，3H)， 8.0 (s, 1H)?8.1 (s, 1H)?8.2- 8.3 (m, 1H)?9.85 (s, 1H) 481 (M+H)+ 實例 399 162 (R)-N-[2-氯-4-(4-{Ν，Ν_ 二甲 基胺甲醯基甲氧基}苯磺醯 基）苯基]-2-輕基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13) 1.75 (s?3H), 3.0 (s, 3H),3.1 (s,3H),4.75 (s, 2H)5 6.9 (d5 1H), 7.0 (d? 1H)? 7.8- 7.9 (m, 3H)? 8.0 (s, 1H)? 8.6 (d，2,H)，9.3(s，lH) 507 實例 400 163 (R)-N-(2_ 氣 _4_ {4-[2_(Ν-氧嗎 ρ林基)乙胺基藏基]苯續si：基 }苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟*丙醯胺 1.6(s，3H)，3.1(d，2H)，3.2-3.3 (m，2H)，3.3-3.4 (m，2H)， 3.7(d，2H)，3.8(d，2H)，4.1-4.2 (m，2H)，7.9-8.0 (m，5H)， 8.K8.2(m，3H)，8.3(d，1H)， 10.6 (s，1H) 580 (M+H)+ 實例 237 164 (R)-N-[2-氣-4-(4-{3·羥基哌啶 -1-基窥基}苯績酿基)苯基]-2-無基-2_甲基-3,3,3-三氟丙酿 胺 1.3-1.5 (2H, m)，1.6 (s，3H)， 1.7-1.9 (m，2H)，2.8-3.0 (m， 2H)，3.4-3.6 (m，2H)，3.6-3.7 (m，1Η)，4·1 (d，lH)，7.6(d， 2Η)，8·0-8·1 (m，4H)，8.2(s， lH)，8.3(d，lH)，9.9(s，1H) 535 (M+H)+ 實例 238 165 ⑻-Ν_ [2-氟-4-(4-甲績gf基苯 基續酿基)苯基]_2_經基-2-三 氟甲基-3,3,3-三轨丙酿胺 3.33(s,3H)? 7.72-7.77 (m5 1H)，7.86-7.91 (m，lH); 8.02 (d，1H)，8.16 (d，2H)，8.27 (d， 2H), 9.91 (s, 1H)； 10.6 (s, 1H) 522 實例 413 --------------------訂---------線 (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本買〕 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 五、發明說明（128) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 166 (^R)-N-{2-氯-4-(2-無基丁基 磺醯基)苯基卜2-羥基-2-甲基 -3,3,3-二氣丙酿胺 0.80 (t，3H)，1.28-1.33 (m, 1H), 1.4M.50(m? 1H), 1.61 (s，3H)，3.40(d，2H)，3.78-3.80(m，lH)，4.80(d，1H)， 7.86-7.89 (m，1H)，8.02 (s, 1H), 8.29 (d, 1H) 402 實例 408 167 (R)-N-{2·氯斗(2-羥基-2-甲 基丙基磺醯基)苯基}-2-羥基 -2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.25 (s，6H)，1.61 (s，3H)， 3.47 (s，2H)，7.86-7.89 (m， 1H)，8.01 (s，lH)，8.29(d， 1H) 402 實例 409 168 (R)-N-{2_氯-4·丙基磺醯基苯 基}-2-喪基-2-甲基-3,3,3·三氣 丙酿胺 0.90 (t,3H)? 1.26-1.35 (m, 2H)? 1.61 (s? 3H)? 3.32-3.38 (m，2H)，7.86-7.89 (m，1H)， 8.02 (s5 lH),8.32(d, 1H), 9.88 (s，1H) 372 實例 410 169 (R)-N-{2-氯-4-( 丁基磺醯基） 苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三 氟丙酿胺 0.82 (t, 3H), 1.26-1.35 (m? 2H)? 1.45-1.55 (m5 2H)? 1.61 (s，3H)，3.31-3.41 (m，2H)， 7.86-7.90 (m, 1H), 8.02 (s, lH)，8.32(d，1H) 386 實例 411 170 (R)-N- { 2-氣-4-(3 -竣基苯基績 醯基）苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 1.58 (s,3H), 7.76 (t? 1H), 8.03 (d，2H)，8.22 (m，3H)， 8.3 (d, 1H),8.4 (s? 1H), 9.88 (s, 1H) 450 —---- 實例 293 ~ — 註J使用方法23之程序，以適宜醯氯使2_氯苯基疏基 苯胺醯化（方法5)而製備起始物。在氬氣中移除溶劑且中 間物未經純化即使用。 -131 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 五、發明說明（129) f #] 17 1 N-[2 -氣-4-(4-乙酿胺基苯基績酿基）苯基]·2 -無碁_ 丙醯胺 於含N-[2-氯-4-(4-乙醯胺基苯基磺醯基）苯基]乙醯 氧基-2-甲基丙醯胺（方法16)(0.23 0克）之甲醇（2毫升）攪拌 溶液中，添加含氫氧化鋰單水合物（〇· 1〇6克）之水（1亳升） 溶液，且混合物在周圍溫度攪拌2小時。添加水（5毫升） 且溶液以1M鹽酸酸化至pH2-3。添加乙酸乙酯（20毫升） 且有機層以水（20毫升）及食鹽水洗滌並脱水。蒸發移除揮 發物質且以乙醚洗滌灰白色固體，得固體之標的化合物 (0.150 克）。NMR(CDC13) : 1.3(s，6H)，2.2(s，3H)，7.4(s， 1H)，7.7(d，2H)，7.8(m，3H), 7.9(s，1H), 8.7(d，1H)，9,6(s， 1H) ; MS(ESP ) ： 409。 實例 172-181 依循實例17 1之程序並使用適宜之起始物，製得下列化 合物。 實例 化合物 NMR MS "SM^' 172 N-{2-氣-4-[4-Ν-(2,2·二甲基丙 醯胺)苯磺醯基]苯基}-2-羥基-2-甲基丙醯胺 (CDC13) 1.3 (s，9H)，1.6(s，6H)， 7.5-7.9 (m, 7H), 8.6 (d5 1H)? 9.6 (s, 1H) 451 方w 25 173 Ν-(2-氣-4-苯績酿基苯基)·2-輕 基-2-甲基丙醯胺 1.37 (s, 6H), 6.26 (s5 1H)? 7.6-7.7 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 3H)? 8.1 (d, 1H)? 8.51 (d,lH)? 9.8 (brs?lH) 352 方F 33 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁> .¾----1 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 五、發明說明（130) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 174 4(R)-N-[2-氯·4_(4_脈基苯硫基 )苯基]-2-¾基-2-甲基-3,3,3- 三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，5.9(s，2H)，7.1 (d， lH)，7.2(s，lH)，7.3(d，2H)，7.5 (d，2H),7.7(s，lH)，7.8(d，1H)， 8.7(s，lH)，9.6(s，1H) 432〜 ----- 方法 34 175 (R)-N-[2-氯_4_(2_腺基苯硫基 )苯基]-2-羥基-2-甲基_3,3> 三氟丙醯胺 432 方法 35 176 (R)-N-[2-氣-4_(4_硝基苯硫基， )苯基]-2_羥基-2-甲基-3,3,3-| 三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，7.3(d，2H)，7.4(d， lH)，7.6(d，lH)，7.9(t，1H)，8.2 (d, 2H) 403 万法 39 177 (R)-N-{2-氯 _4-[4-(2-氯乙醯： 胺基)本硫基]本基)-2-¾基-2-甲基_3,3,3_三氟丙驗胺 465 方 19 178 (R)-N-{2_氣冰[4-(2_嗎啉基 乙醯胺基）苯硫基]苯基}-2-，羥基；甲基；θ，3,3-三氟丙醯 胺 1.6(s，3H)，3.2(s, 6H)，3.8(s， 4H)，7.2(d，lH)，7.3(s，1H)，7.4 (d5 2H)，7.7 (d，2H)，7·8 (s，1H)， 7.9 (d, 1H), 9.7 (s? 1H) 516 ----- 方法 41 179 ⑻-N-{2-氯冰[4-(3_第三丁 基脲基)苯硫基]苯基卜2-羥 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.2(s，9H)，1.6(s，3H)，6.1 (s， 1Η)，7·1 (d，lH)，7.2(s，1H)，7.3 (d，2H)，7.4(d，2H)，7.7(s，lH)， 7.8(d，lH)，8.6(s，lH)，9.6(s, 1H) 488 方: 43 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 _ B7 五、發明說明（131 ) 180 (R)-N-{2_ 氯·4·[4-(3-苯基脲 基)苯硫基]苯基卜2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟)丙酿胺 1.6(s，3H)，7.0(t，1H)，7.1 (d， lH)，7.3(m，3H)，7.4(t,4H)，7.6 (d，2H)，7·8 (s，1H)，7.9 (d，ίΗ) 8.8(s，lH)，9.0(s，lH)9.6(s，1H) 508 方法 44 181 (R)-N_(2-氯-4-{3-第三丁 氧基-2-羥基丙胺基}苯基)-2_羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13) 1.23 (s? 9H), 1.73 (s, 3H)，2.55(d，lH)，3.12(m, 1H)， 3.27 (m, 1H)? 3.4 (m, 1H),3.5 (m, lH)，3.95(s，2H),4.24(s，1H)， 6.53(dd，1H)，6.67 (s，1H)，7.95 (d, lH)，8.34(s，1H) 411 方法 50 -------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 實例182 . Ν-[2·氯-4-(4 -甲續酿胺基苯基續酿基）苯基1-2 -每基-2 -甲 基丙醯胺 線 於含N-[2-氯- 4- (4 -甲橫酿胺基苯基硫基）苯基]-2-¾基-2-甲基丙醯胺（實例207)(0.22克）之DCM(5毫升）溶液中， 添加間-氣過氧苯甲酸（50%，0.55克）且混合物在周圍溫 度攪摔15小時。添加DCM(10毫升）接著添加飽和碳酸鈉 水溶液（20毫升）且混合物倒於Varian Chem Elut管柱上。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3分鐘後管柱以DCM(20毫升）洗滌且濃縮有機部分。殘留 物以快速層析法以40-70%乙酸乙酯/己烷溶離而純化，得 泡沫之標的化合物（0· 15 克）。NMR(CDC13) : 1.8(s，6H)， 3.1(s? 3H), 7.3(m, 3H), 7.9(m? 4H)? 9.6(m? 2H) ； MS(ESP ) :445 ; EA :實測値：C，45.1 ; H，4.4 ; N，6.2% ; -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 Α7 Β7 五、發明說明（132) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C17H19C1N206S2.0.3H20 理論値：C，45·1 ; Η，4·4 ; N， 6.2% 〇 實例183 依循實例182之程序並使用適宜之起始物，製得下列化 合物。 實例 化合物 NMR MS SM 183 (R)-N-(l-氧基-6-甲基—5-苯磺 醯基吡啶-2_基)-2-羥基-2-甲. 基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，2.5(s，3H)，7.7(m， 3H)，7.9(s，2H)，8.1 (m，2H)， 8.4 (d, 1H) 403 實例 211 實例184 仏『2_胺基-4-（苯續酸基）苯基]-2讎每基-2-甲基-3,3,3-三氟 丙醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氬氣中，於含10%鈀/碳（〇·〇3克）之甲醇（2毫升）攪拌 懸浮液中，添加含N - [ 2 -硝基-4 -(苯續醯基）苯基]-2 -經基-2·甲基-3,3,3·三氟丙醯胺（J. Med. Chem.，1996，39, 4592)(0.293克）之甲醇（5毫升）懸浮液。添加含甲酸銨 (0· 176克）之水（2毫升）溶液且混合物加熱回流2小時接著 冷卻。添加乙酸乙酯（20毫升）且混合物經石夕藻土過遽。滤 紙以乙酸乙酯（2 X 10毫升）洗滌並合併濾液，以水及食鹽 水洗條接著脱水。蒸發移除揮發物質得固體之標的化合物 (0.261 克）。NMR _· !.55(s，3H), 5.3(s，2H)，7.1(dd，1H)， 7.3(d，1H)，7.4(m，2H)，7.5-7.7(m，3H)，7.85(d, 2H)，9.6(s， -135- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ' 1237563 A7 ___B7____五、發明說明（133) 1H) ; MS(ESP ) : 387。 實例185 Ν - [ 2 -乙酿胺基-4 -(冬增酿基）冬基1 - 2 -岁空基-2 -甲基-3，3，3 -三氟丙醯胺 於含N-[2 -胺基-4-(豕續酿基）冬基]-2-遂基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺（實例184)(0.097克）之吡啶（1毫升）冰冷 卻溶液中，添加乙醯氣（0·0 18毫升）且溫度於2小時内回溫 至周圍溫度。添加水且混合物以乙酸乙酯萃取。合併有機 萃取物，以食鹽水洗滌及脱水。蒸發移除揮發物質且殘留 物於石夕膠Mega Bond Elut管柱上層析，以1〇-4〇%乙酸乙 酯/己烷溶離而純化，得固體之標題化合物（0.89克）。Mp 205-207 °C ； NMR ： 1.5(s, 3H)5 2.1(s, 3H), 7.57-7.75(m, 4H)，7.8-7.9(m，2H)，7.9,8.05(m，3H), 9.8(brs，1H)， 10.1(brs5 1H) ; MS(ESP ) : 429。 實例186 依循實例1 85之程序並使用甲娱磺醯氯替代乙醯氯，製 得下列化合物。 I I-------------------訂 i --------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物 NMR MS 186 2-¾基-2-甲基-N-[2-甲續8盛胺 基-4-(苯磺醯基)苯基]-3,3,3- 三氟丙醯胺 1.55 (s，3H)，3.0 (s，3H)，7.5-7.75 (m，3H)，7.8-8.0 (m，5H)，8.3 (d， 1H), 9.6 (brs, 1H), 10.1 (brs? 1H) 465 136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1237563 A7 B7
五、發明說明（134) 實例187 (R)-N-[2_氯_4-(2_氟革基硫基）苯基卜2_蕤篡_2_甲基3 三氟丙醯胺 於含（R)-N_(2·氯破苯基）_2_經基+甲基_3,3,3_三氣 丙醯胺（實例197)(1.0克）、2_氟硫酚（〇 263亳升）及甲醇納 (0.288克）之乙醇（50毫升）脱氧混合物中，添加肆（三苯鱗） 鈀（0)(0.147克）。混合物再藉抽眞空脱氧並再填入氬（三次 循環），接著在氬氣中加熱回流攪拌18小時。混合再以 肆（三苯膦）她（0)(0· 147克）處理，再加熱24小時接著冷卻 並過濾。蒸發移除揮發物質且殘留物以快速層析法，以20% 乙酸乙酯/己烷溶離而純化，得油狀之標題化合物（0.906克） 。NMR(CDC13) : 1.75(s，3H)，3,58(s，1H)，7.1(t，2H)， 7.2-7.35(m, 3H)? 7.37(d? 1H)? 8.3(d, 1H)? 8.82(brs, 1H); MS(ESP ) ： 392。 實例 188-196 依循實例187之程序並使用適宜之起始物，製得下列化 合物。 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 ti 線
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 賁例 化合物 NMR 及 MS 188 (R)-N42-氯_4-(4_氟苯基硫基)苯基]_2-羥 基-2-甲基·3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13): 1.74 (s? 3H), 3.79 (s, 1H)5 7.04 (t，2H)，7.2 (dd，1H)，7.27 (d， 1H)，7.38 (dd，2H)，8.27 (d，lH)， 8.87 (brs, 1H); MS (ESP+): 394 (M+H)+. -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 B7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（135) 189 (R)-N-[2-氣-4_{4-(曱基硫基)苯基硫基} 苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1·57 (s，3H)，3.29 (s，3H)，7.2-7.4 (m， 6H)，7.8(brs，lH)，7.9(d，1H)，9.7 (brs, 1H) 1901 (R)-N-[2-氯-4-{4-(乙氧羰基)苯基硫基} 苯基]-2-¾基-2-甲基-3,3,3-二氣丙酿胺 (CDC13》1.4 (t，3H)，1.79 (s，3H)， 3.68(s，1H)，4.35 (q，2H)，7.24 (d， 2H)，7.41 (dd，1H)，7.51 (d，1H)， 7.92 (d, 2H)? 8.42 (d, 1H), 9.0 (brs, 1H) 1912 (R)-N-[2-氯斗甲基硫基苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 (CDCI3): 1.76 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.82 (brs, 1H), 7.19 (dd, 1H)? 7.3 (d, 1H)，8.28 (d，1H)，8.8 (brs，1H) 192 (R)-N-[2_氯-4七比淀-4-基硫基)苯基]-2_ 無基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 (CDCI3): 1.68 (s, 3H), 6.98 (m, 2H)? 7.26(s，lH)，7.5(dd，lH)，7.6(d， 1H), 8.32 (m, 2H)? 8.56 (d? 1H), 9.38 (brs, 1H) 193 (R)-N-[2-氟-4-(4-氟苯基硫基)苯基]-2-羥 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDCI3): 1.73 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 7.02-7.07 (m，4H)，7.36-7.42 (m， 2H)? 8.19-8.23 (m, 1H)? 8.50 (s, 1H); MS (ESP'): 376. 194 (R)-N-[2-氟-4-(4-甲基硫基苯基硫基)苯 基]-2-¾基-2-曱基-3,3,3-三氟丙酿胺 1.6 (s，3H)，7.05 (d，1H)，7.1 (d，1H)， 7.3 (d，2H)，7.35 (d，2H)，7.5-7.7 (m， 2H), 9.6 (s? 1H); MS (ESP*): 404. 195 (R)-N-[2-氣-4-(2-說苯基硫基)苯基]-2-經 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙g虽胺 1.6 (s53H), 7.1 (d, 1H)? 7.15-7.5 (brm，5H)，7.6 (brs，1H)，7.7 (t，1H)， 9.6 (brs，1H); MS (ESP·): 376. 1 -138- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（136) 1962 (11)1[2-說冰(甲基硫基)苯基]-2-禮基《· (CDC13) 1.73 (s，3Η)，2.47 (s，3Η)， 1甲基-3,3,3·三氟丙醯胺 3.63 (s，1H)，7.0-7.05 (m，2H)，8.17 (t, 1 Η), 8.83 (s, 1Η) 設1作爲起始物之硫醇爲4-氫硫基苯甲酸甲酯。 話2使用甲硫醇鈉替代硫醇作爲起始物。 tjtl 197 氣-4-碘茉某）-2·羥基-2-甲基-3,3,3_三氟丙醯胺 於含（R)-( + )-2-羥基-2-甲基_3,3,3_·三氟丙酸（方法 9)(1·95克）之DCM(42毫升）及DMF(0.8毫升）之攪拌懸浮 液中，滴加草醯氣（1.07毫升）。混合物在周圍溫度攪拌2 小時接著以35分鐘内添加至含2_氯-4-碘苯胺（2·5克）及 2,6-二第三丁基吡啶（2.94毫升）之〇〇^4(40毫升）溶液中再 攪拌1 8小時。蒸發移除揮發物質且殘留物以矽膠快速層 析法，以DCM溶離而純化，得固體之標題化合物（2.85克 )0 NMR : 1.6(s，3Η)，7.7(m，2Η)，7.8(d，1Η)，7.9(brs，1Η) ;MS(ESP ) ： 392 〇 實例 198-201 ^ 依循實例197之程序並使用適宜之起始物，製得下列化 合物。 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------------訂---------線·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 五、發明說明（137) 實例 化合物
NMR
MS
SM 198 199 2001 20Γ (R)-N-(2-氣-4-苄基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯 胺 (R)-N-[2-氟-4-礎苯基]-2-經 基-2-曱基_3,3,3_三敦丙醯胺 (R)-N_[2-氟-4-(4_曱基硫基苯 硫基)苯基]經基-2-二氟甲 基-3,3_二敦丙酿胺 (R)-N-[2-溴斗{4-甲基硫基 冬硫基}苯基]-2-龜基-2-二氣 甲基-3,3,3-三氟甲基丙醯胺 1.7 (s，3H)，3.75 (brs，1H)， 3.95 (s，2H), 7.1-7.25 (m， 7H)，8.15 (d，1H)，8.75 (brs，1H) (CDC13) 1.56 (s，3H)，3.57 (s，1H)，7.44-7.50 (m，2H)， 8.08 (t，2H)，8.56 (brs，1H) (CDC13)2.47(s，3H)，3.94 (brs，2H)，6.15 (t，1H)， 6.94-7.00 (d3 1H), 7.02-7.05 (d, 1H), 7.18-7.21 (d, 2H)，7.28-7.31 (d，2H)， 8.15(t，lH)，8.52(s，1H) (CDC13) 1.76 (s, 3H),2.5 (s，3H)，3.66 (s，1H)，7.2 (d， 2H), 7.3-7.33 (m? 3H), 7.47 (d，1H)，8.25 (d，1H), 9.8 (s, 1H) 358 376 422 466 方法 30 2_氟_4_ 碘苯胺 方法 6 方法 11 (請先閱讀背面之注音^事項再填寫本頁) _J本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 註1使用2-二氟甲基-2-羥基-3,3-二氟丙酸（由W.J.
Middleton 及 R.V. Lindsey Jnr，J.Am· Chem. Soc·，1964，86, 4948所述般製備）替代（R)_(+)_2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟 丙酸。 往使用2，6 -二苯基p比淀替代2，6 -二第三丁基p比症。 -140- 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1237563 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（138) 膏例202 ("R)-N-{2-氯-4-([5 -乙氣幾基- 症基1硫基）冬基 -2 -甲基- 3,3,3-三氟丙驢脉 ' !- 在氬氣中，於含（R)-N-[2-氯-4-(三異丙基矽燒基硬基） 苯基]-2-經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙驢胺（〇·74克）（方法28) 之無水DMA(5毫升）溶液中，添加氟化铯（0.26克）且混合 物授拌17小時。添加氯化亞銅（1)(0.17克）再添加3-漠 羰乙氧基吡啶（〇·37克）且混合物加熱至155 °C 4小時並冷 卻至周圍溫度。添加乙酸乙酯（20毫升）及食鹽水（20亳升） 且混合物經矽藻土墊過濾，以乙酸乙酯（3 X 50毫升）洗絡 。合併濾液，以食鹽水（3 X 50毫升）洗滌並脱水。蒸發移 除揮發物質且殘留物於矽膠Mega Bond Elut管柱上層析， 以10-40%乙酸乙酯/異己烷溶離而純化，得泡沫之標題化 合物（產率 53%)。NMR(CDC13) ·· 1.3 9(t，3H)，1.57(s，3H)， 4.00(s，1H)，4.40(q, 2H)，7·34-7·37(ιη，1H)，7.46(d，1H)， 8.18(s，1H)，8.42(d，1H)，8.62(s，1H)，9.03(s, 1H)，9.04(s， 1H) ; MS(ESP ) ·· 447 〇 實例203 依循實例2 0 2之程序並使用適宜起始物，製得下列化合 物。 -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ' ί I --------訂---------^ Aw-------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1237563 A7 B7 五、發明說明（139 ) 實例 化合物 NMR MS SM 203 (R)-N-{2-氣-4-(4-{嘧啶-2-基} 务基硫基)表基}-2-經基-2-甲 基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.61 (s，3H)，7.38-7.52 (m，4H)， 7.65(d，lH)，7.9(brs，1H)，8,06 (d，1H)，8.38 (d，2H)，8.9 (d， 2H)，9.79(brs，1H) 452 實例 197 及方法 52 實例204 依循方法22之程序（見下文）並使用實例197作爲起始物 ，製得下列化合物。 請 先 閱 讀 背 © 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 t 實例 化合私 NMR 一 '—- 204 (R)-N-[2_氣-4·{4-硝基苯基硫 基}苯基]-2-經基-2-甲基-， 3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13) 1.8 (s，3Η.)，5.0 (s，1Η)，7.2 (d， 2H)，7·5 (d，1H)，7.6 (s5 1H)，8.1 (d， 2H)，8.6(d，lH)，9.3(s，lH). 訂 實例205 N_(2 -氣_4·苯基硫基苯基）_2-經基 2-甲基丙酿胺 於含2 -襄-4·苯基硫基苯胺（方法7)(0.64克）及峨咬（028 毫升）之DCM( 10毫升）溶液中，添加2-乙醯氧基·2_甲基丙 醯氯（0.47毫升）。溶液在周圍溫度攪拌90分鐘接著蒸發移 除揮發物質。殘留物溶於甲醇（20毫升）中並添加氫氧化鐘 單水合物（0· 3 78克）水（2 · 5毫升）溶液。再繼續撗;拌1小時 且混合物以2Μ鹽酸酸化至pH 1並蒸發濃縮至約5毫升。 添加水（10毫升）且產物以乙酸乙酯萃取。有機層以食鹽水 -142- Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1237563 五、發明說明（140) 洗滌接著合併並脱水。蒸發移除揮發物質且殘留物於碎勝 Mega Bond Elut管柱上層析，以10-20%乙酸乙酯/己燒溶 離而純化’得固體之棵題化合物（〇 a 7 8 4克）。Mp 9 1 - 92 5 °C ; NMR ·· 1.34(s，6d)，5.96(s，1H)，7」5(d，1H)，7.23(d, 1H)，7.27-7.4(m，5H)，8.02(t，1H)，9.3(s，1H” MS(ESP ) :304 ; EA··實測値：C，62.8 ; H，5.3 ; N，4.5 ; S，10.5% ;C16H16FN02S 理論:直：C9 62.9 ; H, 5.3 ; N? 4.6 ; S 10.5%。 實例206 依循實例205之程序並使用適宜起始物，製得下列化合 物。 實例 化合物 HPLC MS SM 206 (R)-N-[2_氯硝基苯胺基） 苯基]-2-龜基-2-甲基-3,3,3-三 氟丙酿胺 8.08分鐘 (HPLC 万法 d) 402 方法 47 實例207 N-[2-氯-4-(4-甲磺醯胺基苯基硫基）苯基Ί·2_羥基_2·甲基 丙醯胺 於含Ν-{2-氯-4-[4·(Ν，Ν-二甲磺醯胺基）苯基硫基]苯基卜 2·乙醯氧基-2-甲基丙醯胺（方法26)(0.45克）之甲醇（3.5毫 升）攪拌溶液中，添加氫氧化鋰單水合物（〇 i 77克）水（18 毫升）溶液且混合物在周圍溫度攪拌4小時。添加水（3毫升 •143 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 --------^--------- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 1237563 A7 R7 五、發明說明（141 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) )且混合物以1]\1鹽酸酸化至0112-3。添加〇€^1(2〇毫升） 且有機層以水（20毫升）及食鹽水洗條及脱水。蒸發移除揮 發物質且殘留物以快速層析法，以30-70%乙酸乙酯/己烷 溶離而純化，得固體之標題化合物（0.30克）。Mp 138-140 Ό ; NMR(CDC13): 1.5(s，6H)，3.0(s，3H)，7.1-7.4(m，7H)， 8.4(d，1H)，9.3(s，1H) ; MS(ESP ) : 413 ; EA :實測値： C，48.9 ; Η, 4·4 ; N，6.5%; C17H19C1N204S2 理論値 C， 49·2 ; H，4·6 ; N，6·8% 〇 實例 208-209 依循方法30之程序（見下文）並使用適宜起始物，製得下 列化合物。 實例 化合物 NMR MS SM 208 (R)-N-(2-氯-4-胺基苯基)-2一 #基-2-甲基_3,3,3-三氟丙醯 胺 1.53(s，3H)，5.32(s，2H)，6.50 (d，1H)，6.66 (s，1H)，7.39 (d， lH)，7.45(s，lH)，9.30(s，1H) 281 方法~ 60 209 ⑻-N-(2-甲基·4-胺基苯基)_ 2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 (CDC13) 1.69 (s，3H)，2.15 (s， 3H)，3.60 (brs，2H)，4.02 (brs， 1H), 6.48-6.57 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 1H)? 7.62 (brs, 1H). 261 方"5^ 62 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 f 例 2 10 氯_4_氮硫基笨基）-2 -經基-2_甲基二&丙 藥胺 於（R)-N-(2-氯-4-曱基亞磺醯基苯基）-2-羥基-2-甲基- -144-本紙張用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 五、發明說明（142) 3，3,3-三氟丙醯胺（實例92)(0.188克）中添加三氟乙酸酐（5 毫升）。混合物回流加熱攪拌45分鐘接著冷卻並蒸發至乾 。於殘留物中添加三乙胺（5毫升）及甲醇（5毫升），混合物 再攪拌45分鐘接著蒸發至乾。殘氧物溶於氯仿（50毫升） 中，以飽和氯化銨水溶液（50毫升）洗滌，脱水及蒸發濃縮 ，得膠狀之標的化合物（〇.177克），其不經純化。“8(£8?_) ：298 〇 實例2 11 使用實例250之方法使所示起始物與適宜硫醇或鹵化物 偶合並使用實例197之程序醯化。 實例 化合物 MS SM 211 (R)-N-[6-甲基-5-苯基硫基吡啶-2_基]-2-羥基_2_甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 357 (M+H)+ 2-甲基-3·溪-6- 胺基外匕淀 實例212 依循方法6 3 (見下文）並使用適宜起始劑，製備下列化合 物0 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物 NMR SM 2121 (R)-N_[2-氣-4-(4-甲基績酿基 苯基績醯基)苯基]-2-¾基-2-甲基·3,3,3-三氟丙酿胺 (CDC13) 1.73 (s，3H)，3.08 (S， 3H),3.7(brs, 1H), 7.89 (dd, 1H)? 8.02 (d，、H)，8.08-8.15 (m，4H)， 8.67 (d? 1H)? 9.33 (brs, 1H) 實例 189 註1 5當量之間-氯過氧苯甲酸。 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237563 ___B7____ 五、發明說明（143) 實例 213-214 依循方法13 (見下文）並使用適宜起始劑，製備下列化合 物0 實例 化合物. NMR MS SM 213 ⑻-N-{2·氣_4_[2_(甲氧羰基） 苯基磺醯基]苯基}-2-羥基-2_甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，3.85(s，3H)，7.6(m，丨 1H)，7.8-7.9 (m，2H)，7.95 (dd，1H)， 7.9-8.05 (brs, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.2-8.35 (m，2H)，9.9 (brs，1H) 464 實例 105 214 (R)-N-{2_ 氯-4-[2-(乙氧羰基） 苯基磺醯基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3·三氟丙醯胺 ί 1—.3(t，3H)，1.58(s，.3H)，4.3(q， 2H)，7.65 (dd，1H)，7.8 (m，2H)， 7·95 (dd，1H)，9.0 (brs，1H)，8.1 (d， lH)，8.2(dd，1H)，8.3 (d，1H)，9.95 (brs, 1H) 478 實例 106 實例215 〇〇_1^_{2_氯-4-『4_(队化二曱基胺甲醯基）苯基磺醯基1苯基} 2-羥基_2_甲基_3,3,3_三氟丙醯胺 於含（R)-N-[2 -氯·4-(4-瘦基苯基續酸基）苯基]-2-¾基-2_ 甲基-3,3,3_三氟丙醯胺（實例121)(1.81克）及DMF(10滴） 之DCM( 100毫升）攪拌懸浮液中添加草醯氯（0.45毫升）。 混合物擾拌5小時接著添加二甲胺溶液（4 · 2毫升，2M甲醇 落液）’且落液擾摔隔夜。反應混合物以稀鹽酸溶液（2 X 25毫升）洗滌並脱水。蒸發移除揮發物質且殘留物於矽膠 Mega Bond Elut管柱上層析，以0-10%甲醇/DCM溶離而 -146- 本纸張尺度適用中國國家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公爱) " --- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 _______B7____五、發明說明（144) - * 純化，得固體之標題化合物（0.68克）。Μ·ρ. 120.5 °C (Mettler FP62 裝置）；NMR :(CDC13) : 1.7〇(s，3H)，2.90(s， 3H)，3.10(s，3H)，5.20(s，1H), 7.55(d，2H)，7.85(d，1H)， 7.90-8.00(m，3H), 8.60(d, 1H)，9.40(s，1H) ; MS(ESP ): 477 〇 實例 216-249 依循實例2 15之程序並使用適宜起始物，製得下列化合 物0 實例 216 217 化合物 (R)-N-{2-氣-4·[4-(Ν，Ν-二 乙基胺甲醯基)苯基磺醯 基]苯基卜2-羥基-2-甲基-3,3,3·三氟丙酿胺 (R)-N-(2-氯-4-{4-[N-(3-^ 基丙基)胺甲醯基]苯基磺 醯基}苯基)-2-羥基-2-甲基 -3,3,3-三氟丙醯胺
NMR (CDC13) 1.05-1.15 (brm, 3H), 1.2-1.3(brm，3H)，1.7 (s，3H)，3.1-3.3 (m，2H)，3.5-3.65 (m，2H)，5.1 (s， lH)，7.5(d,2H),7.85(d，lH)，7.95-8.0 (m5 3H), 8.6 (d? 1H), 9.4 (brs, 1H) 1.65 (s,3H), 1.7-1.75 (m, 2H), 3.25-3.35 (m5 2H)? 3.4-3.5 (m, 2H)? 4.45 (dd，1H)，7.95-8.05 (m，4H)， 8.1 (d，2H)，8.2(s，lH)，8.35(d， 1H)，8.6-8.7 (m，1H)，9.9 (brs, 1H)
MS 505 507 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
SM 實例 121 實例 121 ▲ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 218 (R)-N_(2-氣-4_{4-[N-(2,3- 二羥基丙基)胺甲醯基]苯 基續酿基}苯基)-2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 2H)5 3.6-3.7 (m5 2H)5 7.85 (brs, 1H)，7.95-8.0 (m，1H)，8.05-8.10 (m，3H)，8.10-8.15 (m，1H)，8.2 (d， lH)，8.3(d，lH)，8.7(dd，1Η)，9·9 (s，1H) 523 實例 121 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -147- 1237563 A7 B7 五、發明說明（145) 219 220 221 222 (R)-N-[2_氣斗(4-胺甲醯 基苯基磺醯基)苯基]·2-羥 基-2-甲基-3,3,3-三氣丙酿 胺 ⑻-N-{2-氯+[4-(4•第三 丁氧羰基哌畊-1-基羰基） 苯基磺醯基]苯基}-2-羥基 _2_甲基·3,3,3-三氟丙醯胺 (R)-N-(2-氣-4-{4-[N-(3-輕 基-1，1_二甲基乙基)胺甲 醯基]苯基磺醯基}苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟 丙醯胺 (R)-N- { 2-氯·4· [4-(N- 口密咬 2-基胺甲S&基）苯基績酿 ，基]苯基基甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13) 1.65 (s，3Η)，7.60 (s，1Η), 7.95 (dd, 1H), 8.0-8.05 (m, 4H), 8.05-8.1 (m? 1H), 8.1-8.2 (m, 2H), 8.3 (d? 1H),9.9 (s5 1H) (CDC13) 1.45 (s，9H)，1.7 (s，3H)， 3.25-3.55 (bmi? 7H), 3.7-3.8 (m? 2H), 7.5 {d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.95-8.0 (m, 3H)? 8.6 (d? 1H)5 9.35 (s, 1H) ’ 1.25(s，6H)，1.6(s，3H)，3.5(d， 2H)，4.8 (dd，1H)，7.75 (s，1Η)，7·9 (d，2H)，7·95 (dd;2H)，8.05 (d，2H)， 8.15(d，2H)，8.3(d，lH)，9.90(s， 1H) (CDC13) 1.75 (s, 3H), 5.2 (brs, 1H), 6.6 (dd? 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.8-7.9 (m? 1H)58.0 (d, 1H)?8.05 (s, 1H), 8.25 (d? 2H)? 8.60-8.7 (m, 3H), 9.05 (s, 1H), 9.6 (s, 1H) 449 618 521 527 (請先閱讀背面之注意事頊存填寫本頁〕 一例. 一實 實例 121 I ϋ ί ϋ ϋ ϋ y^_ -H ·ϋ n ϋ n ·1 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 223 (R)-N-{2-氯-4-[4-(Ν-甲基 胺甲醯基)苯基磺醯基]苯 基}_2_羥基-2-甲基-3,3,3_ 三氟丙醯胺 (CDC13) 1·7 (s，3H)，3·0 (d，3H)，4·2 (s, 1H)，6·2 (brs，1H)，7.8-7:9 (m， 3H)5 7.9-8.0 (m，3H)，8.6 (d，1H)， 9.35 (brs, 1H) 463 實例 121 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 五、發明說明（146) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 224 (R)-N-{2-氯-4-[2-(4-甲基 口瓜^-1-基談基)苯基績縫 基]苯基}-2-為基-2-甲基· 3,3,3-三氟丙醯胺 (DMSO-56 + AcOH-54) 1.55 (s, 3H)，2.68 (brs，3H)，2.97-3.02 (brm， 2H)，3.10-3.13 (bmi，2H)，3.30-3.32 (brm，2H)，3.84-3.86 (brm，2H)， 7.40 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.89-7.94 (m，1H)，8.05-8.07 (m， 2H)，8.32(d，1H)- 532 實例 125 225 (R)-N- { 2_ 氣-4-[2-(嗎琳疑 基)苯基磺醯基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 (DMSO-δ, + AcOH-54) 1.55 (s， 3H), 3.02-3.07 (m, 2H)? 3.52-3.94 (m，6H)，7.35 (d，1H), 7.58 (t，1H)， 7.89-7.92 (m? 1H), 8.03 (d, 1H), 8.10 (s5 lH),8.32(d5 1H); 519 實例 125 226 (反)-N-{2-氯-4-[2_( 口塞淀·3_ 基羰基)苯基磺醯基]苯基 )-2-¾基-2-甲基·3,3,3-三 氟丙醯胺 (At 373K): 1.64 (s，3H)，3.0-3.06 (brm，2H)，3.40-3.45 (brm，1H)， 3.87-3.9 (brm，1H)，4.12-4.2 (brm， 1H)，4.61-4.67 (brm，1H)，7.47 (d， 1H), 7.68 (t, 1H), 7.78 (t, 1H)?7.95 (d5 1H)，8.09-8.12 (m，lH)，8.31 (d， 1H)，9.71 (brs，1H) 521 實例 125 227 (R)-N-[2-氣-4·(Ν,Ν-二乙 基胺甲醯基甲基磺醯基） 苯基]-2-經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 0.92-0.97 (t，3H)，1.06-1.1 (t，3H)， 1.62 (s, 3H), 3.15-3.2 (q, 2H), 3.33-3.38 (q，2H)，4.68 (s，2H)，7.86-7.9 (m，1H)，8.02 (s，1H)，8.29 (d，1H)， 9.94 (s? 1H) 445 實例 314 228 (R)-N-[2-氣冰(胺甲醯基 甲基磺醯基)苯基>2-羥基 -2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.62 (s, 3H), 4.29 (s, 2H)5 7.86 (d, 1H),8.0 (s, 1H)?8.3 (d? 1H)? 9.92 (s5 1H) 387 實例 314 -149 - --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237563 _B7 五、發明說明（147) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 229 (R)-N-{2-氯-4-[N-(2_ 羥基 乙基)胺基曱醯基甲基磺， 酿基]苯基)-2-¾基-2-甲基 -3,3,3-三氟丙酿胺 1.63 (s,3H), 3.02-3.07 (m, 2H), 3.28-3.34 (m, 2H), 4.44 (s, 2H)? 4.65 (t, 1H)? 7.84-7.86 (m, 2H)? 8.0 (s, 1H)?8.31 (d, 1H). 431 實例 314 230 (R)-N-[2-氯-4-(N-異丙基 胺甲醯基甲基績醯基）苯 基]-2-羥基_2_甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 0.97 (d? 6H), 1.63 (s5 3H), 3.65-3.73 (m? 1H), 4.26 (s5 2H), 7.81-7.84 (m, 1H)?7.92 (s^ 1H), 8.31 (d5 ，1H). * 429 實例 314 231 (R)_N_[2·氯-4·(Ν·嘧啶-2- 基胺甲醯基甲基磺醯基） 苯基]-2-經基-2-甲基· 3,3,3-三氟(丙酿胺 1.62 (s, 3H), 4.81 (s, 2H)5 6.51-6.55 (m, 2H), 7.2-7.23 (m, 1H)? 7.88-7.91 (m，1H)，7.97 (s，lH)，8.33 (d， lH)，9.95(s，1H)，10.9(s，1H) 467 (M+H)+ 實例 314 232 (R)-N-{2-氣冰[2-(Ν，Ν-二 乙基胺基甲醯基）苯基硫 基]苯基}_2_羥基-2-曱基-3,3,3-三氟丙酸胺 1.0(t，3H)，1.14(t，3H)，1.60(s， 3H)，3.05(q，2H)，3.44(m，2H)， 7.30 (m，3H), 7.41 (m, 2H)，7.49 (s5 1H)，7.86 (brs，1H), 7.95 (d5 1H)， 9.73 (brs，1H) 473 實例 292 233 (R)-N-[2·氯-4·(4-胺甲醯 基苯基亞確S备基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 1.60(s，3H)，7.3 (d，2H)，7.4(d， 2H)，7.50 (dd，lH)，7.65 (d，lH)， 7.8-8.0 (m，3HX 8·1 (d，1H)，9.80 (s，1H) 435 (M+H)+ 實例 280 - 150- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237563 ______B7 五、發明說明（148) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 234 (R)-N-[2-氯-4-(4-N，N-二 乙基胺基甲醯基苯基硫基 )苯基]-2-羥基_2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13) 1.05-1.25 (m? 6H), 1.7 (s, 3H)? 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 5.25 (s, 1H)? 7.2-7.3 (m, 3H),' 7.35 (d，1H)，7.45-7.5 (m，1H), 7.95 (dd5 1H), 8.4 (d, 1H),9.2 (s? 1H) 475 (M+H)+ 實例 291 235 (R)-N_[2-氣冬(4-N，N-二 甲基胺基甲醯基苯基亞磺 酿基)苯基]-2-經基_2_甲基 -3,3,3-三氟丙醯胺 1.60(s，3H)，2.95(d，6H)，7.3(d， 2H)，7.35 -7.4 (m，3H)，7.6 (s，1H)， 7.8-8.0 (m, 1H)?8.05 (d5 1H), 9.8 (s，1H) 464 (M+H)+ 實例 280 236 (R)-N-[2-氯-4-(4-(2-羥基 乙氧羰基)苯基亞磺醯基） 苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6 (s5 3H), 1.75 (s5 1H)? 3.9-4.0 (m，2H)，4.4-4.5 (m，2H)，7.35 (d， 2H)，7.5(d，lH)，7.7(s，lH)，7.8-8.0 (m，3H)，8.1 (d，1H)，9·8 (s，1H) 480 (M+H)+ 實例 280 237 (R)-N-[2_ 氣-4-(4-{2-嗎 基乙胺羰基}苯基硫基)苯 基]-2-羥基_2_甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13) L75 (s5 3H), 2.4-2.6 (m, 4H)，2.6-2.7 (rn，2H)，3.5-3.6 (m， 2H)? 3.7-3.8 (rn, 4H), 6.8-6.9 (s, 1H)，7.2-7.3 (m，3H)，7.35 (dd，1H)， 7.5 (s，1H)，7.65 (d，2H)，8.4 (d， 1H)，9.25(s，1H) 532 (M+H)+ 實例 291 238 (R)-N-[2-氯-4-(4-{3·輕基 旅淀-1-基談基}苯基硫基） 苯基]-2-經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.0- 1.05 (m，1H)，1.05-1.10 (m， 4H)，1.3-1.4(s，2H)，1.6(s，3H)， 4.0- 4.1 (m，3H)，7.25-7.4 (m，4H), 7.4-7.45 (m，1H)，7·6 (s，1H), 7.85 (s，lH)，8.05(d，lH)，9.80(s，1H) 503 (M+H)+ 實例 291 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 囔 訂---------_ -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（149) 239 (R)-N-[2-—氯·4-(4-{Ν-[5-甲 基吡唑-3-基]胺甲醯基}苯 基硫基)苯基]-2-¾基-2-甲 基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13) 1.75 (s,3H)?2.2 (s, 3H)? 5.35 (s, 1H), 5.6 (brs, 2H)? 7.2-7.25 (m，3H)，7.45 (dd，1H)5 7.55 (d， lH)，8.0(d，2H)，8.4(d，lH)，9.0(s， 1H) 497 (M+H)+ 實例 291 240 (R)-N-[2-氯冰(4-{N_[異哼 唑-3-基]胺甲醯基}苯基硫 基)苯基]-2-羥基-2·甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 1.6 (s，3H)，5.5 (s，2H)，5.85 (d， lH)，7.35(d，2H)，7.5(d，1H)，7.95 (d，lH)，8.1(d，lH)，8.3(d，2H)，8.8 (s，lH)，9.8(s，1H) 484 實例 291 241 (R)-N_{2-氯-4-[3-(4-甲基 咬呼-1-基談基)苯基績S盛 基]苯基}-2-每基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6 (s? 3H), 2.23 (m, 5H), 2.36 (brs, lH)，3.2(brs，2H)，3.6(brs，2H)， 7.7 (d? 2H), 7.9-8.13 (m, 4H)? 8.23 (s，1H)，8.31 (d,lH)，9.9 (brs，1H) 532 實例 170 242 (R)-N-{2_ 氯-4-[3-(N_ 甲基 胺甲醯基)苯基磺醯基]苯 基}-2-經基-2-甲基-3,3,3- 三氟丙si：胺 1.58(s，3H)，2.8(d，3H)，7.71 (t， lH)，8.0(d，1H)，8.12 (m，3H)，8.3 (d，1H)，8.38 (s，1H)，8.7 (d，1H) 463 實例 170 243 (R)-N-{2-氯-4-[3-(吡咯啶- 1-基羰基)笨基磺醯基]苯 基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-.三氟丙醯胺 1.59 (s，3H)，1.84 (m，4H)，3.32 (m， 2H)，3.48 (t，2H)，7.68 (t，1H)，7_83 (d，1H)，7.98-8.1 (m，3H)，8.19(s， lH)，8.3(d，1H) 505 (M+H)+ 實例 170 244 (R)-N-{2-氯-4_[3-胺基甲 醯基苯基磺醯基]苯基}-2-羥基冬曱基-3,3,3_三氟丙 醯胺 1.58 (s,3H), 7.6 (s5 1H)? 7.7 (t, 1H), 8.0 (d，1H)5 8·13 (m，3H)，8.25 (brs， 1H), 8.3 (d，1H)，8.41 (s5 1H) 449 實例 170 -152- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（15〇) 245 (R)-N-{2-氯-4·{3-[Ν’-(2-Ν,Ν-二甲基胺乙基)胺基 甲基]苯基橫酿基}•苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟 丙醯胺 ， 1.58 (s, 3Η), 2.20 (s, 6H), 2.44 (m, 2H)?3.37(m, 2H), 7.71 (t, 1H)? 7.99 (dd, 1H)? 8.14 (m?3H), 8.32 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.7(t, 1H) 522 實例 170 246 (R)-N-{2-氯-4-[3-Ν，Ν-二 甲基胺甲醯基苯基磺醯基 ]苯基}-2-羥基-2-曱基-3,3,3-三氟丙酿胺 (CDC13) 1.71 (s, 3H)? 2.98 (s? 3H), 3.12(s，3H)，4.35(s，lH)，7.6(m， 2H)，7.84(dd，lH)，7.98(m，3H)， 8.6 (d, 1H)?9.23 (s5 1H) 477 實例 170 247 (R)-N-{2·氯-4-[3·(吡咯咤- 1-基羰基)苯基磺醯基]苯 基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 滯留時間25.39分鐘 (HPLC 方法 c) 533 實例 170 248 (R)-N-{2-氯-4-[3-(嗎啉羰 基)苯基罐基]苯基}-2-每基-2-曱基-3,3,3-三氣丙 醯胺 滯留時間27.28分鐘 (HPLC 方法 c) 、、 / Ί 519 實例 170 249 (R)-N-{2_ 氯-4_[3·(硫嗎啉 羰基)苯基磺醯基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟 丙酿胺 滯留時間29.70分鐘 (HPLC 方法 c) 535 實例 170 -153- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1237563 A7 五、發明說明（彳51) 實例250 lg^N-{2-氯-4-丨4·(吡咯啶-1-基磺醯基）苯某硫基1苯基卜2_ M-2-甲基·3,3,3·三氟丙醯胺 於含（R)-N-(2·氯-4-氫硫基苯基基-2 -甲基·3,3,3_ 三氟丙醯胺（實例210)(0.21克）、Ν-(4-碘苯基磺醯基）吡咯 啶（0.258克）及甲醇鈉（〇·〇42克）之DMA(5毫升）混合物中添 加氯化亞銅（Ι)(0·038克）。混合物在150 °C加熱攪拌4小時 接著冷卻並藉蒸發移除DMA。添·力口乙酸乙酯（20毫升）及水 (20毫升）並過濾混合物。以乙酸乙酯（3x20毫升）萃取水層 並合併有機層及脱水。蒸發移除揮發物質且殘留物於矽膠 Me名a Bond Elut管柱上層析，以0-10%甲醇/DCM溶離而純 化，得固體之標題化合物（0·16克）。NMR(CDC13) : 1.75(s，3H)， 1.75-1.85(m，4H)，3.2-3.3(m，4H)，4.0(s，lH)，7.2-7.3(m，2H)57.4-7.45(m，1H)，7.6(s，1H)，7.7(d，2H)，8.45(d，1H)，9.15(s，1H) ;MS(ESP〇 ·· 507 0 實例 251-279 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依循實例250之程序並使用適宜起始物，製得下列化合 物_ 貧例 Id 化合物 NMR "ms "SM 251 ^R)-N-{2-氣斗[4-(二甲胺 基磺醯基)苯基硫基]苯基}-2-羥基-2-甲基_3,3,3-三氟丙醯 胺 (CDC13) 1.75 (s, 3H), 2.7 (s, 6H), 3.6 (s, 1H), 7.25 (d，2H)，7.45 (dd，1H)，7.6 (d，1H)，7.7 (d，2H)，8.45 (d，1H)，9·1 (s，1H) 481 貪例 210 252 (R)-N-[2-氣-4-(4-幾基苯基硫 基）苯基]-2-禮基-2-甲基- 3,3,3-三氟丙酿胺 (CDC13) 1.75 (s，3H)，4.1 (s，1H)，6.75 (d，2H)，6.85 (d，2H)，7.3-7.4 (m，3H)， 8.2(d，1H)，8.9(s，1H) 190 實例 197 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 五、發明說明（152) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 253 ^ rr >4 (R)善[2-氯冰(3-轨苯基硫基 )苯基]-2_經基·2·甲基-3,3,3_ :三氟丙醯胺 (CDC13) 1.75 (s,3H), 4 3.75 (s, 1H)? 6.9-7.0 (m, 2H)，7.05 (d，lH)，7.2-7.3 (m，lH)，7.35(dd，1H)， 7.45 (d，1H)，8.4 (d，1H)， 9.0 (s, 1H) 392~ 實例 210 254 (R)_N-[2_氯冰(4_胺磺醯基笨！ 基硫基)苯基]-2-經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13) 1.7(s，3H)，5.2 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.2-7.25 (m, 2H)5 7.4 (dd, lH)，7.5(d，lH)，7.8(d， 2H)，8.5 (d，1H)，9.55 (s， 1H) ~453~~' 實例 210 1 255 t (R)-N-{2-氣-4-[4«·(脈基績酿· 基)卒基硫基]+基}經基-•2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6 (s,3H), 6.75 (s,4H)? 7.35(d，2H)，7.5(d，1H)， 7.6-7.7 (m，3H)，7.9 (s， 1H)，8.1 (d，m)，9.8(s， 1H) "495 實例 210 256 ⑻-Ν-[2·氯-4-( p塞峻-2-基破 基）苯基]-2-經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.62 (s5 3H)，7.64 (dd， 1H), 7.75 (d3 1H), 7.82 (d3 1H)，7.87 (d，1H)，8.12 (d， 1H)，9.8 (brs，1H) 383 (M+H)+ 實例 197 257 ‘ (R)-N-[2-氣-4-(1-甲基咪唑-2- 基硫基)苯基]_2-經基-2-曱基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，3.64(s，3H)， 7.1 (dd，1H)，7.12 (d，1H)， 7.23 (d，lH)，7.49(d，1H)， 7.86(d，lH)，9.7(brs，1H) 380 (M+H)+ 實例 197 -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 五、發明說明（153) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 258 (R>N_[2-氯-4-(5-甲基-1，3,4-, 々塞二峻-2-基硫基)苯基]-2-¾ 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 1.63 (s，3H)，2.66 (s，3H)， 7.7 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.7(brs? 1H) 396 實例 197 259 ⑻_N-[2-氯-4-(嘧啶_2_基硫 基）苯基]-2-巍基-2-甲基· 3,3,3-三氟丙酿胺 1.64 (s?3H), 7.29 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.83 (d? ‘ 1H)? 7.9 (brs, 1H)?8.1 (d? 1H)?8.63 (d, 2H)?9.8 (brs, 1H) 378 (M+H)+ 實例 197 260 (R)-N-[2-氯冬(咪峻-2_基硫 基）苯基]-2-輕基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6 (s5 3H), 7.2 (d? 1H)? 7.3 (s，2H)，7,.75 (d，1H)， 7.87 (dd，1H)，9.7 (brs， 1H)，12.9(brs，1H) 364 實例 197 261 ! (R)-N-[2_ 氣-4-(苯幷 p塞峻-2-基硫基)七基]_2_技基-2-甲基-3,3,3·三氟丙酿胺 (CDC13) 1.8(s，3H)，3.9 (s，1H)，7.25-7.3 (m，lH)， 7.4 (t，1H)，7.7 (dd，2H)， 7.8 (dd，1H)，7·9 (d，1H)， 8.5 (d，1H)，9.2 (brs，1H) 433 (M+H)+ 實例 197 262 ⑻善[2_氯-4-(5-氯苯幷p塞咬 -2-基硫基)苯基]-2-¾基-2"•甲 基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13) L75 (s, 3H)? 2.7 (s，6H)，3.6 (s，1H)，7.25 (d, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.6 (d，1H)，7.7 (d，2H)，8.45 (d，1Η)，9·1 (s，1H) 467 (M+H)+ 實例 210 263 (R)-N-[2-氣-4-(N-甲基-4-甲 磺醯胺基苯基硫基)苯基]-2-起基-2_曱基_3,3,3-三氟丙酿 胺 1.6(s，3H)，2.9(s，3H)， 3.2(s，3H)，7.4(m，5H)， 7.5(s，lH)，7.8(s，lH)， 8.0 (d，1H) 481 實例 210 -156 .紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7
五、發明說明（154 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 264 (R)-N-|>氣-4-(2-硝基苯基硫 基）苯基]-2-爽基_2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 419 實例 210 265 丨，2 (R)-N-[2-氯-4-(2,3-H-2-氧代- 3-甲基苯幷哼唑-6_基硫基)苯 基]-2_羥基_2·甲基_3,3,3·三氟 丙醯胺 1.6(s, 3H)，3.4(s，3H)， 7.2(d，lH)，7.4(m，3H)， 7.5 (s, 1H), 7.8 (s5 1H)? 7.9 (d, 1H)? 9.7 (s, 1H) 445 實例 210 2661，3 (R)善[2-氯-4_(2·氧代 _ 1，3-二 甲基苯幷咪唑啶-5-基硫基） 苯基]_2_羥基-2-曱基-3,3,3-三 氟丙醯胺 458 實例 210 2671，4 (R)-N-{2-氣冰[4-(2-氧代吡 咯啶-1-基)苯基硫基]苯基卜 2-羥基-2-曱基-3,3,3-三氟丙 醯胺 1.6(s，3H)，2.0(m，2H)， 2.7(s, lH)，2.9(s，1H)， 3,8(t，2H)，7.2(d，1H)， 7.3(s，lH)，7.4(d，2H)， 7.7 (d，2H)，7.9 (d，1H) 457 實例 210 268 ⑻-Ν·[2-氣-4-(1，2,3,4_Η-1，3-二甲基-2,4-二氧代τι奎峻琳-6-基硫基)苯基]-2-¾基_2_甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6 (s? 3H)?3.2 (s,3H), 3.5 (s,3H), 7.3 (d? 1H)? 7.5 (m，2H)，7.8 (d，2H)， 7.9 (s，1H)，8.0 (d，2H) 486 實例 210 及 方法 54 269 (R)-N_{；2-氣-4-(2H-苯幷咪唑-•2-酮_5-基硫基)苯基}-2-羥基-.2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 > 1.6(s，3H)，7.0(m，2H)， 7.1 (m, 3H)，7.7(s，1H)， 7_8(d，lH)，9.6(s，1H) 10.7 (s，1H)，10.8 (s，1H) 430 實例 210 及 方法 58 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 五、發明說明（155 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 270 (R)-N-{2-氯-4-(4-乙酿基苯基 硫基）本基)-2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 1.6(s，3H)，2.6(s，3H), 7.3 (d, 2H), 7.5 (d, 1H)? 7.7 (s, 1H)? 7.9 (d, 2H), 8.1 (d, 1H) 416 實例 210 271 (R)-N-{2_ 氯-4-(4-胺基 _3-複 基苯基硫基)苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3_三氟丙酿胺 1.6 (s,3H)? 6.8 (d, 1H)? 7.0 (d, 1H)?7.1 (s? 1H), 7.4 (d, 1H), 7.7 (s5 1H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 9.6 (s, 1H) 433 實例 210 272 (R)-N-{2-氯-4-(4,5-二苯基-2- 噚唑基硫基)苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯月安 (CDC13) 1.75 (s,3H), 4.0 (s, 1H)5 7.25-7.4 (m, 6H)3 7.45-7.55 (m? 2H)5 7.65 (dd5 3H)，7.75 (d，1H)， 8.45 (d, 1H)? 9.1 (brs? 1H) 519 (M+H)+ 實例 197 273 (R)-N-{2-氯-4-(1-乙基四峻· 5-基硫基)本基)-2-¾基-2-甲. 基-3,3,3-三氟丙酿胺 (CDCI3) 1.55 (t5 3H), 1.75 (s，3H)，4.40 (q，2H)，4.55 (s，1H)，7.5 (dd5 1H)，7.65 (d，1H)，8.45 (d，1H)5 9.20 (brs, 1H) 396 (M+H)+ 實例 197 274 (R)-N-{2-氯-4-(4-異丙基-4,5-二鼠-lH-l，2,4-二χ7坐-5-嗣-3-基硫基)苯基}-2-羥基-2-甲基 -3,3,3-三氟1丙酿胺 (CDCI3) 1.55 (d, 6H)5 1.8 (s，3H)，3.7(brs，1H)，4.8 (m，1H)，7.9 (m，1H)， 8.05(d，lH)，8.8(d，1H)， 9.45 (brs，1H)，10.15 (brs，， 1H) 457 (M+H)+ 實例 197 275 (R)_N-{2-氯-4-(3-氯-4-氟苯 基硫基)私基)-2-¾基-2-甲基 -3,3,3-三氟丙醯胺 1.75 (s，3H), 3.55 (s，1H)， 7.1 (t, 1H)? 7.2-7.3 (m, 2H)，7.33-7.45 (m，2H)， 8.35 (d? 1H), 8.9 (brs, 1H) 428 (M+H)+ 實例 197 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563
五、發明說明（156) 276 (R)-N-{2-氯-4·(3,4-二敦苯基 硫基）冬基}-2·經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13) 1.75 (s，3H)，3.7 (s，1H)，7.0-7.1 (m，3H)， 7.3 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H),· 8.35 (d, 1H), 8.95 (brs, 1H) 實例 197 及方法 51 277 278" 279" (R)-N气2-氯-4-(4-乙氧羧基咪 唑-2-基硫基)苯基}-2_羥基-2-甲基-3,3>三氟丙醯胺 (R)-N-{2_ 氯冰(4-{3-甲基-1，2,4-哼二唑各基}苯基硫基） 苯基}-2_無基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸胺 (R)-N-{2_氯冰(4气5-甲基-1,2,4-嘮二唑各基}苯基硫基） 苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3- 三氟丙醯胺 1.25 (t,3H)? 1.4 (s,3H), 4.2 (q，2H)，7.25 (d，1H)， 7.45 (s/lH), 7.8 (s, 1H), 7.90(d，lH)，8.0(s，1H)， 9.7 (s, 1H)5 13.35 (s, 1H) 1.62 (s，3H)，.2.41 (s，3H)， 7.38 (d5 2H)? 7.56 (dd, 1H)，7.77 (d，1H)，7.97 (brs，1H)，8.02 (d，2H)， 8.15 (d, 1H),9.82 (brs5 1H) 438 456 實例 197 實例 21〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.6(s，3H)，2.68(s，3H)， 7.4(d，2H)，7.5(dd，1H)， 7.70 (d，lH)，7.95 (m, 3H)，8.09 (d，1H)，9.8 (brs3 1H) 456 f例 21〇 -----------—--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 註1使用碳酸鉀及DMF替代曱醇鈉及DMA。 拄2作爲起始物之6-碘』3-甲基-2(3Ή)_苯弁吟峻酮係如歐 洲專利申請號 ΕΡ 90-401759、CA 1 16 : 128665、RN 考 139487-06-2所述般製備。 -159 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 【237563 A7 B7 五 、發明說明（157) 纟、 3 "王作爲起始物之1，3_二氫-5-碘-1,3-二甲基-2H-苯并咪唑 係如歐洲專利申請號EP 90-401759 、CA 116 : 128665、RN 139487-04-0 所述般製備。 〉、 4 作爲起始物之1_(4_碘苯基）-2-吡咯啶酮係如歐洲專利 申請號 EP 89-402046、CA 1 15 : 183096、RN 7661-34-9 所述般製備。 註5作爲起始物之崎二唑基苯基碘係如英國專利申請案 92-18334所述般製備。
Aj^28j0 αΐΐίίιϋ氣-4-(4-羧基苯基亞磺醯某）笟某1-2-蕤基-2-甲某 ---------------ί ! (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三氟丙酸胺 於含（R)-N-[2-氯-4-(4-瘦基苯基硫基）苯基]-2-羥基-2_甲 基_3,3,3-三氟丙醯胺（實例291)(1克）之甲醇（25毫升）混合 物中，添加Oxone(1.47克）之1M乙酸鈉溶液（12毫升）並授 拌2小時。過濾、反應混合物且固體以水洗及於眞空中脱水 ，得到含9%對應颯之固體標的化合物（1.02克）。NMR : 1.6(s，3H)，7.75(d，lH)，7.8-7.9(m，3H)，7.95(d，lH)，8.0-8.05(m，3H)，8.15(d，1H)，9.8(s，1H) ; MS(ESP ) ; 434 〇 實例 281-283 依循實例280之程序（但產物以乙酸乙酯/己烷作爲溶離 液而層析純化）及使用適宜起始物，製備下列化合物。 -160- I I訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 五、發明說明（158) 實例 化合物 NMR MS SM 281 (R)-N-[2_|l_4-(5-曱基 1，3,4- 噻二唑-2-基亞磺醯基)苯基] -2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 (CDC13) 1.76 (s,3H)? 2.81 (s, 3H)?3.9 and 3.91 (2xs5 1H), 7.7-7.78 (m, 1H), 7.87-7.9 (m，lH)，8.69(d，1Η)，9·23 (brs，lH)- 412 實例 258 282 (R)-N-[2-氣-4-(5-甲基 1，3,4- 嘧二唑-2-基磺醯基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯 胺 1.62(s，3H)，2.84(s，3H)， 8.12 (dd5 1H),8.22 (d, 1H)? 8.44 (d，1H)，9.9 (brs，1H) 428 實例 281 283 (R)-N-[2-氯-4-(4•乙烯基磺— 醯基)苯基]-2-羥基-2_甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 (CDC13) 1.76 (s，3H)，3.05 (s， lH)，6.07(d，lH)，6.46(d， 1H), 6.57-6.68 (dd, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.92 (s? 1H)，8.65 (d，1H)，9.52 (s， 1H) ' 356 實例， 419 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例284 (幻小_{2-氯-4-丨4-(2-羥某乙基硫基）苯基磺醯基1苯基}-2- 樂基-2 -甲基_ 3,3，3 -三氟丙疏胺 於含氫化鈉（0.205克）之NMP(6毫升）冰/水冷卻之懸浮 液中添加2-氫硫基乙醇（0.358毫升）。停止冒泡後，移除冷 卻並再攪拌15分鐘。添加（化)-1^-[2-氯_4-(4-氟苯基磺醯基） -161 - 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 1237563 A7 _______B7___ 五、發明說明（159) 苯基卜2·羥基_2·甲基-3,3,3_三氟丙醯胺（方法69)(1.556克） 且混合物在11 8 °C加熱2小時接著冷卻並倒至飽和氯化鈉 水溶液（60毫升）中。混合物以乙酸乙酯（2 X 200毫升）萃取 且有機萃取物以食鹽水（3 00毫升）洗滌及脱水。蒸除揮發 物質且殘留物以層析法以60%乙酸乙酯/己烷溶離而純化 ，得固體之標的化合物。NMR(CDC13) ·· 1.74(s，3H)， 1.91(t，1H)，3.19(t，2H)，3.62(s，1H), 3.82(q，21H)，7.4(d， 2H)，7.8(d，2H)，7.83(dd，1H)，7:97(d，1H)，8.59(d，2H)， 9.25(brs，1H) ; MS(ESP ) ; 482 ; ΈΑ :實測値：C，44.6 ;3.6 ; N，2.7%; C18H17C1F3N05S2 理論値：C5 44.7 ;H，3.5 ; N，2.9%。 實例 285-290 ’ 依循實例284之程序及使用適宜起始物，製得下列化合 物0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ I ϋ ϋ ϋ n 一：0、_ ·ϋ ϋ ·ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物1 NMR MS SM 2851 (R)-N-[2-氣-4-0 比啶-4_ 基硫 基苯績醯基)苯基]-2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氟(丙醯胺 (CDC13 + DMSO-56) 1.58 (s, 3H), 7.06 (d, 2H), 7.49 (brm, 3H)? 7.75 (dd? 1H)? 7.83 (d, 2H)? 7.9 (d, lH)?8.35(d? 2H)? 8.57 (d? 1H), 9.73 (brs, 1H) 515 方法 69 "286 (R)-N-{2_ 氯-4-[4_(N，N-二甲 胺基乙基硫基)苯基續醯基] 苯基}-2-經基-2-曱基-3,3,3- 三氟丙St胺 (CDC13) 1.7(s,3H),2.3 (s, 6H), 2.6 (t? 2h),3.1 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.75-7.7 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 8.6(d, 1H), 9.4 (brs, 1H) 511 (M+H)+ 方法 69 -162- !線* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1237563 A7 _ B7 五、發明說明（160) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 287 (R)-N-{2-氣-4·[4-(環丙基甲 基硫基)苯基磺醯基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯 胺 / 0.3 (q? 2H), 0.6 (q, 2H)? 1.05 (m? 1H)，1.7(s，3H)，3.5(d，2H)，4.9 (s，1H)，7.35 (d，2H), 7.8 (d，2H)， 7.9(m，2H)，8.6(d，1H),9.4 (brs，1H) 492 ---- 方法 69 288 (R)，N-{2-氣-4_[4-(Ν-甲基胺. 甲醯基甲基硫基)苯基磺醯基 ]苯基)-2-¾ 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.75 (s，3H)，2.8 (d，3H)，3.70 (s， 2H)，4.7(s，lH)，6.65(m，1H)， 7.3 (d，2H)，7.7 (m，3H)，7.95 (dd，1H)，8.6 (d5 1H)，9.45 (brs， 1H) 509 方法 69 289 (R>N_{2-氯-4·[4·(Ν，Ν·二乙 胺基乙基硫基)苯基績S盛基] 苯基}-2-羥基-2-甲基_3,3,3_ 三氟丙醯胺 1.05(t，6H)，1.8(s，3H)，2.6(q， 4H)? 2.85 (t? 2H),3.1 (t, 2H)? 7.3 (d，2H)，7·7-7·85 (m，3H)，7.95 (dd，1H)，8.6 (d，1H)，9.5 (brs， 1H) 537 ] 方法 69 290 (R)-N-{2-氣-4_[2-(2-幾基乙 基硫基)苯基磺醯基]苯基}-2-. 每基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯 胺 (CDC13) 1.75 (s,3H)5 2.67 (brt, 1H), 3.12(t, 2H),3.65 (q, 2H)? 3.75 (brs, 1H), 7.4-7.47 (m? 1H), 7.5-7.6 (m，2H)，7·86 (dd，1H), 8.07 (d，1H), 8.26 (d，1H)，8.6 (d, 1H)? 9.3 (brs, 1H) 482 63 註1使用2當量氫化鈉及4-氫硫基峨淀 -163- 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} --------訂---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7__ 五、發明說明（161 ) 氯基苯硫基）苯基1-2·羥基-2-甲^2^1： S氟丙醯胺 4 -氫硫基苯甲酸（0.308克）、（R)-N-(2 -氯-4-破苯基）_2_ 羥基-2_曱基-3，3,3-三氟丙醯胺（實例197)(0.78 6克）及氧化 亞銅（Ι)(0· 143克）之DMF(5毫升）混合物回流加熱攪拌1小 時。再添加4-氫硫基苯甲酸（0.308克）並繼續再加熱2小時 。冷卻混合物、過滤且滤液以DMF(5毫升）洗滌。濾、液蒸 發濃縮且殘留固體以沸騰之乙酸乙酯（2 X 60毫升）萃取。 萃取物吸附至去活化之矽膠上（以1 〇%水處理而去活化之 矽膠）並以層析法以5%甲醇/乙酸乙酯溶離而純化，得固體 之標的化合物（0.803 克）。NMR : 1.63(s，3H)，7.3 1(d，2H), 7.5(dd，1H)，7.68(d, 1H)，7.89(d，2H), 8.22(d，1H), 9.8(brs， 1H) ; MS(ESP ) ·· 418 ; EA :實測値：C，48.2 ; H，3.1 ；N? 3.2% ； C17H13NC1F304S 理論値：C，48.6 ; H，3.1 ;N，3.3%。 實例 292-293 依循實例291之程序及使用適宜起始物，製得下列化合 物0 -------! — 訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 -164- $紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 _____B7 五、發明說明（162) 實例 化合物 NMR MS 292 (11)-1^[2-氣-4-{2-瘦基苯硫 基}苯基]-2-羥基-2-甲基一 3,3,3-三氟丙8盛胺 1.6 (s，3H)，6.52 (d，1H)，7.24 (t， 1H), 7.40 (t? 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.89-7.92 (m? 1H),8.15 (d，lH)，9.8(s，1H) 418 293 ⑻-N- { 2-氣-4-(3 -竣基苯硫 基）苯基)-2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氣丙酿胺 T58ls；"3H)? 7.39 (d? 1H)? 7.48-7.59^ (m，3H)，7.83 (m，3H)，8.01 (d，1H)， 9.72 (s, 1H) 418 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例294 (RVN-{2-氯-4-丨4-(N-2-羥基乙基胺甲醯基）苯硫基1苯基 2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含1，1’-羰基二咪唑（0.169克）及（R)-N-[2-氯-4-(4-羧基苯 磺醯基）苯基]-2-羥基-2·甲基-3,3,3-三氟丙醯胺（實例 121)(0.30克）之DMF(1毫升）/乙酸乙酯（9毫升）溶液在50 °C加熱30分鐘。添加乙醇胺（0.055毫升）且混合物再加熱 攪拌1 7小時。冷卻混合物，以乙酸乙酯（50毫升）稀釋，以 稀鹽酸水溶液（25毫升）、水（25毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶 液（25毫升）及食鹽水洗)條接著脱水。蒸除揮發物質且殘留 物以層析法以2.5 %甲醇/乙酸乙酯溶離而純化，得固體之 標的化合物（0.25 克）。NMR(CDC13 + DMS046) : 1.58(s， 3H)，3.44(m，2H)，3.62(m，2H)，4.26(t，1H)，7.05(s，1H)， 7.76(dd，1H)，7.83-8.01(m，6H)，8.56(d，1H)，9,73(brs，1H) -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（163) ;MS(ESP ) ： 495 〇 實例 295-303 依循實例294之程序及使用適宜起始物，製得下列化合 物0 實例 化合物 NMR MS SM 295 (R)-N-(2-氣-4-{4-[N，-(2-N，N- 二甲胺基乙基)胺甲醯基]苯磺 醯基}苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3·三氟i丙Si：胺 (CDC13 + DMSO-56) 1.6 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.47 (m, 2H)? 3.43 (m,2H), 7.48 (s, 1H), 7.75 (m，1H)，7.82-7.98 (m，5H)，‘ 8.54 (d, 1H), 9.73 (brs, 1H) 520 實例 121 296 (R)-N-{2_ 氯-4-[4-(嗎 p林基談 基)苯磺醯基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三亂丙酸胺 (DMSO-56 + AcOH-64) 1.62 (s, 3H)，3.4 (s，4H), 3.58 (m，4H)， 7.6 (d，2H)，7.9-8.1 (m，4H)， 8.35 (d, 1H) 519 實例 121 297 (R)-N_{2-氯 _4-[4_(4-甲基喊喷 小基羰基)苯磺醯基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯 胺 (DMSO-56 + AcOH-54) 1.6 (s, 3H)，2.35(s，lH)，2.68(m，4H)， 3.5(brs，4H)，7.58(d，2H)，7.85-8.05 (m，4H)，8.38 (d，1H) 532 實例 121 298 (R)-N- { 2-氣-4- [4-( 口比洛淀·* 1- 基羰基)苯磺醯基]苯基}- 2- 羥基-2-甲基-3,3,3-三氟 丙酿胺 1.58 (s，3H), 1.7-1.89 (m，4H)， 3.23 (m，2H)，3.41 (m，2H)，7.7 (d, 2H)?8.0 (m, 4H),8.18(s? lH)，8.3(d，lH)，9.88(brs，1H) 503 實例 121 299 (R)-N-(2-氣-4-{4-[N-(2-曱氧 基乙基)胺甲醯基]苯磺醯基} 苯基)-2-羥基_2_甲基-3,3,3-三 氟丙醯胺 1.57(s，3H)，3.22(m，2H)，3.4 (m，2H)，7.9-8.02 (m，4H)，8.08 (d，2H)，8.14(s，lH)，8.3(d， 1H),8.72 (m, 1H)?9.9 (brs, 1H) 507 實例 121 -166- -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本.!) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1237563 A7 __B7五、發明說明（164 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 300 (R)-N-{2-氯·4-[4·(硫嗎啉基 藏基)苯績酿基]苯基卜2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 1.59(s，3H)，2.52(brs，2H)， 2.64 (brs，2H), 3.42 (brs，2H)， 3.81 (brs，2H), 7.72 d，.2H)5 7.96-8.1 (m，4H)，8.17 (s，1H)， 8.31 (d, 1H), 9.8.9 (brs, 1H) 535 實例 121 301 (R)-N-{2-氯-4-[4-( 口塞吐淀-3· 基羰基)苯磺醯基]苯基}-2-羥 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 1.59 (s，3H)，2.96 (brs，1H)， 3.03 (brs，1H)，3.6 (brs，1H)，3.8 (brs，1H)，4.42 (brs，1H)，4.62 (brs, 1H)，7.76 (d，2H)，8.02 (m, 2H), 8.06 (d, 2H)?8.18(s, 1H)? 8.32 (d? 1H)59.9 (brs, 1H) 521 實例 121 302 (R)-N-(2-氯-4-{2-[N-(2-羥基 乙基)胺甲醯基]苯磺醯基}苯 基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3_三氟 丙醯胺 1.65 (s，3H)，3.3-3.5 (m，4H)， 4.7 (t, 1H), 7.55 (d, 1H)? 7.7-7.82 (m，2H)，8.05-8.1 (m，2H)， 8.1 (dd，1H)5 8.28 (d，1H)，8.34 (d，1H)，8.55 (brt，1H)，9.97 (brs, 1H) 493 實例 125 303 (R)-N-(2-•氯-4_{4-[N-(2-經基_ 1-甲基乙基)胺甲酿基]苯基亞 石頁酿基}本基)-2-經基-2-曱基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.0-1.1 (m，3H)，1.6 (s，3H)， 3.3-3.4 (m, 1H)? 4.6-4.7 (m, 2H)，6.8(d，lH)，7.3(d，1H),7.7 (d? 1H)? 7.7-7.8 (m, 1H), 7.9-7.95 (m，3H)，8.0-8.2 (m，3H)， 9.8 (s, 1H) 493 (M+H)+ 實例 280 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1237563 實例304 (R)-N-丨2-氯-4-(4-苯胺基羰基苯碁續一醯基）苯基1·2_羥基二 曱基-3,3,3-三氟丙醯胺 於含4-(二甲胺基）吡啶（0.25克）、（R)_N-[2-氯-4-(4-羧基 苯基磺醯基）苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺（實例 121)(0.317克）及苯胺（0.075毫升）之DCM(30毫升）溶液中 添加1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（0.195 克）且混合物攪拌6天。蒸除溶劑且殘留物分配於乙酸乙酯 (50毫升）及稀鹽酸水溶液（25毫升）之間。水層再以乙酸乙 酯（50毫升）萃取。合併有機萃取物，以食鹽水洗滌及脱水 。蒸除揮發物質且殘留物以層析法以40%乙酸乙酯/己烷 溶離而純化，得固體之標的化合物（0.179克）。 NMR(CDCl3+DMSO-56) ： 1.59(s，3H), 7.03(t，1H)，7.25(t， 2H)，7.48(brs，1H)，7.64(d, 2H)，7.78(dd，1H), 7.92(m，3H)， 8.06(d，2H)，8.56(d，1H)，9.72(s，1H)，9.9(s，1H); MS(ESP ) ： 525。 實例 305-306 依循實例304之程序及使用實例125作爲起始物，製得 下列化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1®^--------訂-------—線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 168 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 -----一 B7 五、發明說明（166) 實例 化合物 NMR MS 305 (R)-N-{2-氯-4-[2·( p比哈淀 基援基)苯績S盛基]苯基}-2-輕 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.59 (s, 3H), 1.76-1.89 (m, 4H), 3.02 (t, 2H)，3.47 (t，2H)，7.44-7.47 (m，1H)， 7.63-7.68 (m，lH)，7.97-8.0 (m，1H)， 8.12 (d, 1H)，8.18 (s，1H)，8.24 (d，1H) 503 3061 "(R)-N-(2- a -4-{2-[Nf-(2-N,N~ 一甲胺基乙基)胺曱酿基]苯橫 醯基}苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺鹽酸鹽 t (DMSO-56 + AcOH-64): 1.56 (s? 3H), 2.85 (s，6H)，3.30 (t，2H)，3·62 (t，2H)， 7.52 (d,.lH), 7.64-7.73 (m? 2H)? 7.96-8.00 (m，1H)，8.07-8.1 (m，1H)，8.15 (s， lH)，8.15(d，1H) 520 註1最初形成之產物以氯化氫（乙酸乙酯溶液）處理。 實例307 (R)-N二J2-氯-4-(4-嘧吩-2-基甲某碏醯基）笨基卜2-羥基-2-甲基_3,3,3_三氟丙醯胺 於含（R)-N-[2-氯·4_(4-嘧吩-2-基甲基磺醯胺基）苯基]-2-羥基-2·甲基-3,3,3-三氟丙醯胺（實例418)(0.085克）之脱氧 化乙腈（10毫升）溶液中添加N·甲基嗎，林_N-氧化物（0.75克） 及4埃分子篩（0.2 15克）且混合物攪拌5分鐘。接著添加過 釕酸四丙基銨（0.03 7克）且混合物在45 °C加熱2.5小時接 著冷卻。添加乙酸乙酯（50毫升），過濾混合物且蒸除揮發 物質。殘留物於矽膠Mega Bond Elxxt管柱上層析，以20· 50%乙乙酯/異己燒溶離而純化，得黃色固體之標題化合 物（0.034 克）。NMR(CDC13) : 1.61(s，3H)，5.05(d，2H): 6.94(s，1H)，6·98-7·0(ιη，1H)，7.53(d, 1H)，7.91(s，1H): -169 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 五、發明說明（167) 8.28(d, 1H)，9.94(s, 1H) ; MS(ESP ) : 426。 實饷308 (R)-N-{2-氟-4-[4-(N-甲某胺甲醯基甲基硫基）苯磺醯某I芨 基}_2_羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 於含氫硫基乙醯胺（0.14毫升）及甲醇鈉（0.0,8克）之無水 NMP(2毫升）脱氧化混合物中添加（R)-N-[2-氟-4-(4_氟苯 基磺醯基）苯基]-2-羥基-2-甲基-3，3,3-三氟丙醯胺（0·65克） (方法71)。反應混合物加熱至140 °C 6小時接著冷卻，以 乙醚（80毫升）稀釋，以飽和氯化銨水溶液（100毫升）洗滌 及脱水。蒸除揮發物質且殘留物於矽# Mega Bond Elut 管柱上層析，以10-60%乙酸乙酯/己烷溶離而純化，得膠 狀之標題化合物（0.46 克）。NMR(CDC13) : 1.75(s，3H)， 2.8(d，3H)，3.69(s，2H)，7.3(d，2H)，7.69_7.75(m，2H)， 7.83(d，1H)，8.8-8.85(m，1H)，9.0(s, 1H) ; MS(ESP ) : 493 〇 實例 309-3 1 1 依循實例308之程序及使用適宜化合物，製得下列化合 物0 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 赏例 化合物 NMR MS SM 309 ⑻·Ν_{2_ 氟-4-[4-(2-羥基 乙基硫基)苯磺醯基]苯基 卜2-羥基-2-甲基-3,3,3-三 氟丙酿胺 (CDC13) 1.73 (s, 3H), 3.18 (t, 2H)? 3.52 (s? 1H), 3.8-3.84 (m5 2H)5 7.39 (d, 2H)? 7.65-7.73 (m, 1H)? 7.78 (d5 1H), 8.5-8.55 (m? 1H)? 8.84 (s? 1H) 466 方法 71 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 1237563 _______Β7 五、發明說明（168) 310 (R)-N-{2-氯-4-[3-氯-4_(2- 羧基乙基硫基)苯續S盛基] 苯基羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13) 1.75 (s，3H)，1.95 (t，1H)， 3.2 (t, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.9 (q? 2H), 7.35 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.8-7.9 (m，2H)，7.95 (d，1H)，8.60 (d，1H)， 9.3 (s，1H) 516 方法 72 311 (R)-N-{2-氯-4-[3-氟-4-(2- 輕基乙基硫基)苯續S&基] 苯基}-2-羥基_2_甲基-3,3,3-三氟丙驢胺 1.6 (s，3H)，3.15 (t，2H)，3.6 (q，2H)， 5 0 (t 1H), 7.65 (t5 1H)? 7.75 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.90-8.1 (m, 2H)，8.2(d，lH)，8.3(d，1H)，9.9 (brs, 1H) 500 方法 66 ------- (請先閲讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂 f 例 312 i
I 氯-4-(Ν，Ν·二甲胺基乙基磺醯基）苯基1-2-蕤1- ' ----線· 2 -甲基- 3,3,3-三氟丙酸胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於含（R)-N-[2 -氯-4-(乙缔基續S&基）苯基]-2-¾基-2-甲 基-3,3，3-三氟丙醯胺（實例283)(0.044克）之無水THF(1毫 升）脱氧化溶液中添加二甲胺之2 Μ無水曱4醇溶液（〇.〇6亳 升）。使混合物在氧氣終於周圍溫度擾摔2小時接著蒸除揮 發物質獲得固體之標的化合物（產率89%)。NMR : 1.69(s，3Η)，2.65(s，6H>，2.55(t，2Η)，3.55(t，2Η)，7.9(d， 1H)，8.08(s，1H)，8.34(d，1H) ; MS(ESP ) : 403 〇 -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（169) 膏例313 (R)-N-[2-乙烯基-4-(4-甲磺醯基苯磺醯基）策基1-2-羥基·2· 甲基_3,3,3-三氟丙酿胺 於含（R)-N-[2-溴-4-(4-甲磺醯基苯磺醯基）苯基]-2-羥基 -2 -甲基_3,3,3-三氟丙酸胺（實例140)(0.50克）及三（二亞节 基丙酮）二鈀（〇)(〇·〇5克）之無水甲苯（1〇毫升）脱氧化懸浮 液中添加二丁基乙缔基錫（0 · 2 8宅升）。混合物加熱回流授 拌。14小時後再添加三（二亞苄基丙酮）二(〇)(〇〇5克） 及三丁基乙晞基錫（0.2 8毫升）再繼續加熱7小時。使反應 混合物冷卻並蒸除揮發物質。殘留物於矽膠Mega Bond Elut管柱上層析，以5-50%乙酸乙酯/己烷溶離而純化，得 固體之標題化合物（0.146 克）。NMR(CDC13) : 1.74(s，3H)， 3.06(s，3H), 5.65_5.82(dd，2H)，6.67_6.77(dd，lH)，7.86· 7.89(dd，1H)，7.95(s，1H)，8.06-8.16(m，4H)，8.35(d，1H), 8.79(s，1H) ; MS(ESP-) : 477。 實例314 (RVN-[2-氣-4-(羧基甲基磺醯基）苯基1-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 於含（R)-N-[2-氯-4-(甲氧羰基甲基磺醯基）苯基]-2-羥基 -2 -甲基-3,3，3-三氟丙酿胺（實例142)(0.36克）之甲醇（6毫升） 攪摔溶液中添加氫氧化鈉（2.5毫升之2 Μ水溶液）且混合 物攪拌1小時。添加鹽酸（3毫升2 Μ水溶液）及蒸除揮發物 質。添加乙酸乙酯（80毫升）且混合物以食鹽水（50毫升）洗 滌，脱水及蒸除揮發物質。殘留物溶於DCM(50毫升），以 -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------ -B7______ 五、發明說明（17〇) 飽和碳氫鋼溶液（1 〇 〇毫升）洗務。水層以鹽酸（2 5毫升， 10% v/v)處理並萃取入乙酸乙酯X 1〇()毫升）及脱水。蒸 除揮發物質得泡沫之標的化合物（0.28克）。NMR : 1.62(s，3H)，4.57(s，2H)，7.9(d，2H)，8.02(s, 1H)，8.06(s， 1H)，8.32(d，1H)，9.92(s，1H) ; MS(ESP ) : 388。 實例3 15 氯-4-χΝ，Ν-二甲胺基丙基磺醯基）苯基1-2-羥^ 甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 於含（R)-N-[2-氣-4·(3_Ν，Ν-二甲胺基丙基硫基）苯基]_2_ 羥基·2-甲基_3,3,3_三氟丙醯胺（實例404)(0.198克）之冰醋 酸（10毫升）攪拌溶液中添加過錳酸鉀（〇12克）水（8毫升） 溶液。反應混合物攪拌30分鐘接著添加亞硫酸鈉直至混 合物變透明且無色。添加乙酸乙酯（1 〇〇毫升）且混合物以 食鹽水（2 X 50毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（15〇毫升）洗 翁接著脱水。蒸除揮發物質且殘留物於石夕膠Mega Bond Elut管柱上層析，以〇-15%甲醇/乙酸乙酯溶離而純化，得 固體之標題化合物（產率33%)。NMR ： 1.61(s，3H)， 1.61-1.68(m? 2H), 2.05(s5 6H), 2.23(t? 2H), 3.28-3.36(m, 2H)，7.89(d，1H)，8.04(s，1H)，8.33(d，1H) ; MS(ESP ): 415 〇 實例 3 16-326 依循實例3 15之程序及使用適宜起始物，製備下列化合 物0 -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 ____Β7五、發明說明（171) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物 NMR MS SM 316 (R)-N_ [2-氯-4-(苯弁p塞峻_ 2_基磺醯基)苯基]-2_羥基__ 2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺1 (CDC13) 1.75 (s，3Η)，3.4 (brs，1Η)， 7.5-7.6 (m，2H)，7·95 (dd, 1H)，8.1 (dd，1H)，8.15 (dd，1H)，8.2 (d，1H)， 8.7(d，lH)，9.3(brs，1H) 465 (M+H)+ 實例 261 317 (R)_N-[2-氯-4·(5-氯苯并 嘧唑-2-基磺醯基)苯基]-2-羥基冬甲基·3,3,3-三氟丙 醯胺 (CDC13) 1.75 (s，3H)，3.4 (s，1H)， 7.5-7.55 (m, 2H)? 8.0-8.15 (m? 2H), 8.2 (d, 1H), 8.7(d, 1H), 9.35 (brs? 1H) ， 498 (M+H)+ 實例 262 318 (R)-N-[2-氯-4-(4-{Ν-[5-甲 基吡唑_3_基]胺甲醯基}苯 磺醯基)苯基]-2-羥基-2-甲 基-3,3,3-三敦丙醯胺 1.65 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 5.4 (brs, 2H)5 5.6 (s, 1H), 7.95-8.05 (m, 2H), 8.1-8.2 (m, 5H), 8.3 (d, 1H), 9.90 (s, 1H) 530 (M+H)+ t例 239. 319 (R)-N-[2-氣-4-(4- {Ν-[異崎 峻基]胺曱酿基}苯績酿 基)苯基]_2-義基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6 (s,3H), 7.0 (s? 1H), 8.0 (d, 2H)? 8.05 (d? 1H), 8.1-8.15 (m5 3H), 8.2 (d，1H)，8.3 (d，1H)，8.85 (d，1H)， 9.90 (s，1H)，11.65 (s，1H) 516 實例 240 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) _ - 174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） A7 1237563 __B7 五、發明說明（172) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 320 (化)-1^[2_氯-4-(4_乙氧羰 基咪唑-2-基磺醯基)苯基 ]-2_羥基-2-甲基-3,3,3-三 氟丙酿胺 — I. 25 (t, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.25 (q, 2H)，8.0(dd，1H)，8.1 (s，1H)，8.15 (d，2H)，8.4(d，lH)，9.95(s，1H)， II. 95 and 14.55 (2xbrs, 1H) 470 (M+H)+ 實例 277 321 (R)-N-{2-氯-4-[4·(1’，Γ-二 氧代硫嗎啉基)苯磺醯基] 苯基}-2- 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸胺 1.6 (s，3H)，3.12 (brs，4H)，3.9 (brs， 4H)? 7.14 (d, 2H)? 7.78 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 8.06 (d? 1H), 8.22 (d? 1H), 9.9 (brs，1H) ^ 539 實例 82 322 (R)-N-{2-氯-4-(4-{3-甲基-1，2,4-哼二唑-5-基}苯磺醯 基)苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6 (s，3H)，2.43 (s，3H)，8.04 (dd， 2H), 8.20 - 8.25 (m? 3H), 8.27 - 8.37 (m，3H)，9.94(brs，1H) 488 實例 278 323 (R)-N-(2-氣 4-(4_{5_ 曱基-1,2,4-噚二唑-3-基}苯磺醯 基)苯基)-2-¾基-2-曱基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.61 (s，3H)，2.69 (s，3H)，8.02 (dd， 1H) :8.15-8.25 (m，5H)，8.34 (d， 1H), 9.9 (brs, 1H) 488 實例 279 324 (R)-N-{2-鼠-4·(4-卩密淀-2~ 基苯績S&基)苯基卜2-¾基 -2-甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 (CDC13) 1.76 (s, 3H)? 3.82 (s, 1H)? 7.28 (m? 1H)? 7.9 (dd, 1H)? 8.0-8.08 (m? 3H), 8.58-8.67 (m5 3H), 8.85 (d, 2H)? 9.3 (brs, 1H) 484 實例 203 -175- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 五、發明說明（173) 325 326 (R)-N-{2_ 氯_4_(3·乙醯胺 基丙基績酿基)苯基}-2-輕 1-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯 胺 (R)-N_{2-氯冬([5_乙氧羰 基-3-吡啶基]磺醯基)苯 基}-2-每基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (DMSO-56+AcOD-d4): 1.59 (s, 3H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 3.25-3.31 (m, 2H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.39 (s, 1H) 1.34 (t,3H)? 1.59 (s,3H), 4.37 (q, 2H),8.07 (s, 1H), 8.12(d, 1H), 8.33-8.36 (m, 2H), 8.69 (s5 1H), 9.30(s，1H)，9.43 (s，1H)，9.93 (s， 1H) 429 479 實例 406 實例 202 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例327 (R)-N-[2-氯_4_(乙基硫基）苯基1-2_羥基-2-J基·3,3,3-三氟 丙醯胺 於含（R)_N-(2·氯-4-破苯基）-2-羥基-2-甲基_3,3,3_三氟 丙醯胺（實例197)(2.0克）之喹啉（6毫升）及吡啶（1.5毫升） 脱氧化溶液中依序添加氯化亞銅（ι)(〇.5克）及乙硫醇鋼 (0.54克）。混合物在氬氣終於200 °C„加熱18小時，冷卻並 溶於乙酸乙酯（200毫升）中，以稀鹽酸水溶液（2 X 100毫 升）及食鹽水（2 X 50毫升）洗滌接著脱水。蒸除揮發物質且 殘留物於矽膠上層析，以10-40%乙酸乙酯/異己烷溶離而 純化，得.膠狀之標題化合物（1·4克）。NMR(CDC13): 1.29(t，3H)，1.57(s，3H)，2.91(q, 2H)，3.69(s，1H)，7.24(d, -176- , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公愛1 ’ _ --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)I : 1237563 A7 B7 1H)，7.35(s，lH)，8.24(( 1H)，8.77(s，1H) ; MS(ESP ) : 326。 實例328 依循實例327之程序及使用適宜起始物，製備下列化合 物0 (R)-N-[2-氯-4-(3-幾基丙基. 硫基)苯基]-2-羥基-2_甲基. 3,3,3-三氟丙酿胺 NMR (CDCI3) 1 74 (s, 3H), 1.86-1.92 (m, 2H), 3.00-3.05 (t, 2H), 3.75-3.83 (t5 2H), 7.27 (d5 1H), 7.39 (s? 1H)? 8.28 (d? 1H), 8.83 (brs, 1H). 註1以適宜硫醇替代乙硫醇鈉並於混合物中添加甲醇鈉。 實例329 (R)-N-{2-氯-4-[4-(N'甲基胺甲醯基甲基亞磺醯基）苯基磺 1^1 *^1 ϋ B·— ϋ n n ϋ ϋ tmK ·ϋ Βϋ ^1 11 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸基]苯基}-2-輕基-2-甲基- 3,3,3·三氟丙酸胺 (R)-N-{2 -氣-4·[4·(Ν-甲基胺甲醯基甲基硫基）苯基確酿 基]苯基}-2-羥基-2·甲基-3,3,3_三氟丙醯胺（實例288)樣品 於空氣中靜置約一週接著於矽膠上以0-5%甲醇/DCM溶離 而層析純化，得固體之標的化合物（產率10%)。 NMR(CDC13) ·· 1.7(s? 3H), 2.8(d, 3H), 3.4(d, 1H), 3.75(d, 1H)，3.9(s，1H)，6.6(m，1H)，7.75(d，2H)，7.85(m，1H)， 8.0(dd，1H), 8.1(d, 2H)，8.65(d，1H)，9.35(brs，1H); MS(ESP〇 : 525 〇 -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 五、發明說明（175) 實例3 3 0 依循實例329之程序及使用'適宜起始物，製備下列化合 物。 實例 化合物 NMR MS SM 3301 (R)-N_[2-氣-4-(4-環丙基 甲基亞磺醯基苯基磺醯 基)苯基>2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13) 0.3 (m，2H)，0·65 (m，2H)，0.9-1.0 (m，1Η)，1.7 (s，3Η)，2.65-2.8 (m， 1H)，2.8-2.95 (m5 1H)，5.64 (d，1H)， 7.7-7.9 (m, 3H)； 7.95 (m? 1H), 8.05-8.1 (d，2H)，8.65 (d，1H)，9.6 (brs，1H) 508 實例 287 註1層析用之溶離液爲25-100% DCM7己烷。 實例33 1 (R)-N-丨2-氣-4-(3-硝基苯基硫基）苯基1-2-羥基-2-甲基-3,3,3_三氟丙醯胺 含3-硝基苯基二硫化物（0.176克）及(R)-N-(2-氯-4-碘苯 基）-2-羥基-2-甲基-3,3,3_三氟丙醯胺（實例197)(0.15克）之 二苯醚（5毫升）混合物在250 °C加熱攪拌2天。冷卻反應混 合物，以異己烷（5毫升）稀釋並以10-100%DCM/己烷溶離 而層析純化，得油狀標的化合物（0·05克）。NMR(CDC13) :1.8(s，3H)，3.6(s，1H)，7.4-7.55(m，4H)，8.1(brs，2H)， 8.45(d，1H)，9.05(brs，1H) ; MS(ESP + ) : 421(M+H)+。 實例332 (R)-N_[2 -氯-4_(N -苯基胺甲酸基）苯基1_2-禮基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------tr---------線 (請先閱讀背面之涑意事頊再填寫本頁) A7 1237563 _________B7__ 五、發明說明（176) 含（R)-N-(2-氯-4_硤苯基）-2-¾基-2 -甲基·3,3,3-三亂丙 酿胺（實例197)(0.35克）、苯胺（0.117毫升）、三丁胺（〇 232 毫升）及二氣雙（三苯膦）鈀（11)(0.009克）之混合物在一氧化 碳氣體終於1 〇〇 t加熱4小時。添加乙酸乙酯（丨〇毫升）且 混合物以水及食鹽水洗滌及脱水。蒸除揮發物質且殘留物 於矽膠Mega Bond Elut管柱上層析，以5-50%乙酸乙酯/ 己燒溶離接著通過Varian Isolute SCX管柱而純化，得固 體之標題化合物（0.17 克）。NMR ·· 1.6(s，3H)，7.1(t，1H)， 7.35(t，2H), 7.75(d，2H)，7.92(s，1H)，7.98(dd，1H)，8.12(d， 1H)，8.2(d，1H)，9.8(s，1H)，10.26(brs/lH) ; MS(ESP-): 386 〇 實例 333-334 * 藉實例332之方法及使用實例197作爲起始物，製備下 列化合物。 實例 化合物 NMR MS 333 (R)-N-[2-氣-4-(N-正丁基胺甲醯 基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3·三 乳丙酸胺 0.88 (t, 3H)? 1.3 (m, 2H), 1.48 (m, 2H)，1.6 (s，3H)，3.2 (t，2H)，7.83 (dd， lH)，7.9(s，lH)，8.0(d，lH)，8.12(d， 1H), 8.5(brt, 1H), 9.8 (s, 1H) 365 334 (幻-1^[2_氣_4-(哌啶小基羰基） 苯基>2-羥基-2-甲基-3,3,3_三氟 丙S&胺 (DMSO-56+ AcOH-54? at 373K): 1.5 (m，4H)，1.6 (m，4H)，3.44 (m，4H)， 7.35 (d，1H)，7.46 (s，1H)，8.15 (d，1H) 377 -179- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 Α7 ______Β7_________- 五、發明說明（177) 實例3 3 5 基-3-甲基-1·(2 -氟-4·笨基績酸基苯基）丁-1-块 於含2-甲基-3-丁炔-2_醇（0.11毫升）及2-氟-4_苯磺醯基 溴苯（方法1)(0.548克）之三乙胺（3毫升）及DMF(1毫升）之 溶液中添加氯化雙（三苯膦）鈀（11)(0.03 4克）且混合物在7〇 °C加熱1 8小時。混合物倒入水（50毫升）中並以乙酸乙酯（2 X 50毫升）萃取。萃取物以食鹽水洗滌並脱水。蒸除揮發 物質且殘留物於矽膠Mega Bond Elut管柱上層析，以40-100%乙酸乙酯/己烷溶離而純化接著以己烷分散，得固體 之標題化合物（0.112 *pNMR(CDCl3):1.6(s，6H)，7.5-7.7(m, 6H), 7.9(d，2H) ; MS(EI) : 318(M + ) 〇 實例3 3 6 (R)-N-{2-氯-4-[2·(異丙胺基黢基）笨績醯基1苯基丨-2-蕤甚 -2 -甲基-3,3，3·三氟丙酿胺 在〇 °C下，於含（R)-N-[2-氯-4-(2-羧基苯磺醯基）苯基]_ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 2·羥基-2-甲基·3,3,3_三氟丙醯胺（實例125)(0.10克）及2_ 丙胺（0.024耄升）之DCM(20毫升）溶液中添加N-曱基嗎淋 (1.22毫升）及〇_苯并三唑_1_基-N，N，N，5N，_四甲基脲鐵六氟 磷酸鹽（0.092克）。反應混合物在周圍溫度攪拌3〇分鐘接 著溫至室溫’再擾拌3小時並蒸發至乾。殘留物於碎膠 Mega Bond Elut管柱上層析，以50%乙酸乙酯/己烷溶離而 純化接著以乙醚/己燒分散，得固體之標題化合物（〇 克） 。NMR(CDC13): 1.3(d，6H)，1.6(s，3H)，4·2·4·32(ιη，1H)， 5.8(brd，1Η)，7.4(d，1Η)，7.5_7.7(m，3Η)，7.9(dd，1Η) -180- 未紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 χ~297公釐） 广請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 — 1237563 ______B7______ 五、發明說明（178) 8.05-8.13(m? 2H), 8.6(d, 1H), 9.3(brs? 1H) ; MS(ESP')： 491。 實例 337-349 苯胺起始物藉方法17之程序以適宜醯氣醯化或藉方法 26之程序以適宜磺醯氯磺醯化接著依實例17 1之程序水解 ，製得下列化合物。 貧例 化合物 t NMR MS 337 (R)-N-[2-氣·4-(4-苯甲醯基胺 基苯硫基)苯基]-2-羥基-2-甲 基-3,3,3_三氟丙酿胺 1.6 (s, 3Η), 7.2 (d? 1H), 7.3 (s，1H)，7.5 (m，5H)，7.9 (m，6H)，10·4 (s，1H) 793 12 138 (R)-N-[2_氯+(4-第三丁基羰 基胺基苯硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.2 (s, 9H), 1.6 (s5 3H), 7.2 (d，1H)，7.3 (s，1H)，7.4 (d， 2H)，7.7 (d，2H)，7.9 (d， m)，9.3(s，lH)，9.7(s， 1H) 473 — -—. 方法 12 339 (R)-N-{2-氯-4-[4-(4-氣苯甲醯 基胺基)苯硫基]苯基} -2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，7.2(d，1Η)，7·3 (s，1H)，7.4 (d，2H)，7.6 (d， 2H), 7.9 (m5 6H), 9.7 (s, 1H)，10.4(s，1H) 527 12 340 (R)-N_{2-氯-4_[4-(2·甲氧基乙 醯基胺基)苯硫基]苯基}-2-羥 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺. 1.5(s,3H),3.3 (s? 3H)?4.0 (s，2H)，7.2(d，lH)，7.3(s， 1H), 7.4 (d, 2H), 7.7 (d5 3H)，7.9(d，lH),9.6(s, 1H), 9.9 (s? 1H) 461 12 -181 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂·--------線 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -^^1237563
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 341 (R)-N-{2-氯-4-[4-( ?比淀-3-基 羰基胺基)苯硫基]苯基}-2-經 基-2-甲基-3,3,3-三氟j丙酿胺 1.6 (s, 3H),7.2 (d, 1H), 7.3 (s，lH)，7.5(d，2H)，7.7(s， lH)，7.8(m，4H)，7.9(d, lH)，8.8(d，2H)，9.7(s， 1H)? 10.6 (s, 1H) 494 12 342 (R)-N-[2_氯-4-(2-甲磺醯胺基 苯橫S&胺基)苯基]-2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，3.0(s，3H)，7.4 (m，7H)，7.8(s，1Η)，8·0 (d, lH),9.7(s, 1H) 467 36 343 (R)-N-[2_氯《4-(2-乙i盛胺基笨 硫基）苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，2.0(s，3H)，7.2 (m，2H)，7.3 (m，3H)，7.6 (d，lH)，7.8(s，lH)，7.9(d， 1H), 9.5 (s?lH),9.7 (s, 1H) 431 36 344 (R)-N-[2-氣-4-(4·甲磺醯胺基 苯硫基)苯基]-2-¾基-2-甲基-一 1.6 (s,3H),3.0 (s,3H)? 7.2 (m,3H),7.3 (s, 1H), 7.2 (d，2H)，7.8(s，lH)，7.9(d， lH)，9.7(s，lH)，9.9(s， 1H) 467 方法~ 12 345 (R)-N-{2-氯-4-[4·(苯續醯基 胺基)苯硫基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 1.6 (s,3H)? 7.1 (t,3H)5 7.2 (s，1Η)，7·3 (d，2H)，7.6 (m，3H)，7.8 (m; 3H)，7.9 (d，1H)，9.7 (s，1H)，10.5 (s，1H) 529 12 346 (R)-N-{2^^；冰[4·(乙烯基績~ 醯基胺基)苯硫基]苯基}-2-羥 基冬曱基_3,3,3-三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，6.1 (m，2H)， 7.8 (q? 1H)3 7.2 (m, 3H), 7.4(m，3H)，7.8(s，1H)， 7.9(d，lH)，9.7(s，lH)， 10.25 (s，lH) ( 479 —----- 方法 12 C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------訂---------線 1237563 A7 B7 五、發明說明（18G) 347 (R)-N-[2-氯冰(3-甲磺醯胺基 本硫基)本基]-2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6(s,3H)，3.0(s，3H)，7.0 (d? 1H), 7.1 (d, 2H)? 7.3 (m，2H)，7.5(s，lH)，7.8(s， lH)，8.0(s，lH)，9.7(s， 1H)59.8(s，1H). 467 方 37 348 (R)-N-[2-氟-4-(4-甲續g盛胺基 苯硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3_三氟丙酿胺 1.6(s，3H)，3.0(s，3H)，7.1 (m? 2H), 7.2 (d, 2H)? 7.4 (d，2H)，7.6 (m，2H)，9.6 (s，1H)，10.0(s5 JH) 451 方法、 38 349 (R)-N-[2_氟-4-(4-乙磺醯胺基 苯硫基)苯基]-2-技基-2-甲基-3,3,3·三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，2.1 (s，3H)，7.0 (m，2H)，7.4 (d，2H)，7.6 (m，4H), 10.1 (s，1H) 415 ~' .38 註1使用2-氣乙基磺醯氯進行磺醯化；於水解步驟中消去 HC1。 實例 350-352 〃 依循方法10之程序並使用適宜起始物，製備下列化合 物0 * ---------------------訂---------^ f請先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237563 B7 _ - . 丨丨 — 五、發明說明（181) 實例 化合物 NMR MS *SM ^〜 350 (R)-N-[2-氟-4-(4-胺基苯 ♦酿基)苯基]-2·經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6 (s,3H), 6.2 (s? 2H)? 6.6 (d, 2H)，7.5 (d，2H)，7.7 (q，3H)，7·9 (9t，lH)，9.8(s，1H) 405 351 ⑻-N-[2_氯-4-(2-胺基苯 磺醯基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三敦丙醯胺 1.6 (s，3H)，6.2 (s，2H)，6.6 (t， 1H)，6.8 (d，1H)，7.3 (t，1H)，7.7 ; (d，1H)，7.9 (m，2H)，8.1 (s，1H)， 8.2(d，lH)，9.9(s，1H) 421 方法 67 352 ⑻-N-[2-氣-4-(3-胺基苯 磺醯基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 ---—---- 1.59 (s?3H),5.65 (s, 2H), 6.78 (d，1Η)，7·01 (d，lH)，7.07(s， lH)，7.2(t，lH)，7.88(d，1H)， 7.98 (s, 1H)?8.27 (d, 1H) 421 方IF 68 ---— 實例353 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (R)-N-[2_氯-4-(4-二甲胺基乙醯胺基苯硫基）苯基]-2-羥基
-2二甲基-3,3,3•三氟丙醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於含（R)-N_{2-氯_4-[4_(2-氯乙醯胺基）苯硫基]苯基卜2-羥 基-2_甲基_3,3,3-三氟丙醯胺（方法19)(0,25克）之丙酮（1.5 毫升）溶液中添加二甲胺（0.17毫升之40%水溶液）。24小 時後蒸除揮發物質且殘留物溶於乙酸乙酯中，以水洗滌且 有機層倒入Varian Chem Elut管柱上，以乙酸乙酯溶離得 泡沫狀之標題化合物（〇 25克）。NMR : 1.6(s，3H)，3.1(s， 2H)，3.3(s，6H)，7.2(d，1H)，7.3(s，1H)，7.4(d，2H)，7.7(m， 3H)，7,9(d，1H)，9.7(s，1H)，9.9(s，1H) ; MS(ESP ) : 474。 184- 本紙張尺度適用中國國定煙淮，λ : ___~ ； '从 Μ 公 yy X 1υ u 玩 J/ ο 1Ν 3 V 卞 κ- 、 1237563 A7 B7 五、發明說明（182) 會例354氯_4-[4·(3 -乙基月尿基）苯確酸基I装基丨-2·經基-2· 甲某-3,3,3-三氟丙醯胺(R)-2,3,4,5-H4-3-{2 -氯_4-[4_(3 -乙基脲基,）苯繞基]苯基卜 2,4-二氧代-5 -甲基-5-三氟甲基哼唑（方法42)藉方法63之 程序氧化接著以實例171之方法水解，得標題化合物。 NMR ·· l.〇(s，3H)，1.6(s，3H)，3.1(s，2H)，6.2(s，1H)，7.6(d，2H)，7.9(m，5H)，8.2(d，1H)，9.0(s，1H)，9.8(s，1H); MS(ESP ) : 492 〇實例355 ’ 依實例354之程序使用適宜起始物，製得下列化合物。 貧例 化合物 lVMR — MS SM (R)-N-[2-氣-4_(4-胺基本 磺醯基）苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯月安 (CDC13) 1.8 (s, 3Hj, 3.8 (s, 1H), 4.2 (s，2H)‘ 6.6 (d，3H)，7.7 (d， 2H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.6 (d，1H)，9.3 (s，1H) 421 方法40 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂—-------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 356-380 苯胺起始物藉方法17之程序以適宜醯氯醯化或藉方法 26之程序以適宜磺醯氯磺醯化，製得下列化合物。 -185- 1237563 A7 B7 五、發明說明（183 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物 NMR 或 HPLC MS SM 356 (R)-N-[2_氣斗(4-甲基苯 基硫基)苯基]-2_羥基甲 基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.55 (s,3H), 2.33 (s,3H)? 7.08 (d, 1H)? 7.18 (s, 1H)? 7.38 (m, 2H), 7.68 (m5 4H), 9.54 (s? 1H)? 10.43 (brs, 1H) —435 實例 208 357 (R)-N-[2-氯-4-(苯基硫基） 苯基]-2-經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙感胺 (CDC13) 1.72 (s, 3H), 3.55 (s5 1H), 6.52 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.30 (s? lH)，7.50(t，2H)，7.59(m，1H)， 7.78 (d，2H)，8.24 (d，1H)，8.80 (s， 1H) 423 (M+H)+ 實例 208 358 (R)-N-[2-氯-4-(4-甲氧基 苯基硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.55 (s, 3H),3.80 (s3 3H)? 7.09 (m，3H)，7.19(s，lH)，7.65(s， 1H)，7.73 (m，3H)，9.56 (s，1H) 451 實例 208 359 (R)-N-[2-氯·4-(4-乙醯胺 基苯基硫基)苯基]-2-羥基 -2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺， 1.55 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 7.08 (d, lH),7.19(s, 1H)? 7.70 (m5l6H), 9.53 (s, 1H)? 10.27 (s? 1H), 10.36 (brs，1H) 478 實例 208 -186 - 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 五、發明說明（184) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 360 (R)-N-[2-氣-4·(4-第三丁 基冬基硫基)本基]-2-經基 _2_甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 11.46分鐘(HPLC方法b) 479 (IvH-H)+ 實例 208 361 (R)-N-[2-氯-4-(3,4-二甲氧 基苯基硫基)苯基]-2-羥基， -2-甲基-3,3,3-三氟丙Si：胺 8.02分鐘(HPLC方法a) ' 483 (M+H)+ 會例 208 362 氯-4-(4-氟苯基 硫基)苯基]-2·羥基冬甲基 -3,3,3-三氟丙醯胺 8.28分鐘(HPLC方法a) 439 實例 208 363 (R)-N-[2-氯-4-(2-氯苯基 硫基)木基]-2-¾基-2-甲基 -3,3,3-三氟丙醯胺 8.34分鐘(HPLC方法a) 455 —實例 208 364 (R)-N-[2-氯-4-(2-甲基苯 基硫基)苯基]-2-羥基-2-甲 •基-3,3,3•三氟丙醯胺 8.35分鐘(HPLC方法a) 435 實例 208 365 ^R)-N-[2-氯-4-(4-甲氧基 苯甲醯胺基)苯基]-2-羥基 -2_甲基_3,3,3_三氟丙醯胺 8.27分鐘(HPLC方法a) 415 實例 208 366 (R)-N-[2-氯冰（第三丁基 羧醯胺基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 8.3分鐘(HPLC方法a) 365 實例 208 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t _187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱_) --------訂---------線- A7 1237563 B7 五、發明說明（185) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 367 (R)-N-(2_氣-4-乙酿胺基苯 基)-2-¾基-2_ 甲基-3,3,3- 三氟丙醯胺 7.21分鐘(HPLC方法a) 323 實例 208 368 (R)-N-[2-氯·4-(苄基羧醯 胺基)苯基]-2-羥基-2-甲基 -3,3,3_三氟丙酿胺 8.28分鐘(HPLC方法a) 399 實例 208 369 (R)-N-[2_氣-4_(2_氯吡啶各 基羧醯胺基)苯基>2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 7.76分鐘(HPLC方法a) 421 實例 208 3701 (R)-N-[2-氯-4-(異崎唑-5- 基羧醯胺基)苯基]-2-羥基 -2-甲基-3,3,3-三氣1丙醯胺 A41分鐘(HPLC方法b) 376 實例 208 371 (R)-N-[2-氯-4-(N’-(3_ 甲基 硫基丙基)-2-甲續酿基苯 硫基)苯基]-2-¾基-2-曱基 -3,3,3-三氟丙醯胺 1.62(m，1H)，1.96 (s，.3H)，2.50 (m，2H)，3.41 (s5 3H)，3.88 (t，2H)， 7.29 (dd? 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80-8.03 (m，5H)，8.27 (d，1H)，9.73 (s，1H) 587 實例 390 372 (R)-N_[2-氯·4-(Ν’-(3-甲基 硫基丙基)苯硫基)苯基]-2-羧基-2·甲基-3,3,3-三氟 丙醯胺 . '， '； 1.58(m，5H)，1.95 (s，3H)，2.45 (m，2H)，3.61 (t，2H)，7.10(dd， 1H)?7.28 (s5 1H), 7.63 (m, 4H)? 7.75 (m，1H)，7.90 (brs，lH)，8.00 (d，1H)，9.73 (brs，1H)· 509 實例 390 -188 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1237563 A7 ____B7 五、發明說明（186) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 373 (R)-N-{2-氯-4·[Ν’-(3-甲基 硫基丙基)-4-甲續醯基苯 硫基]苯基}-2-技基-2-甲基 -3,3,3•三氟丙醯胺 1.60 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 2.46 (m，5H)，3.60(t，2H)，7.08(dd， lH)，7.30(s，lH)，7.43(q，4H)， 7.80 (brs, 1H),7.97 (d, 1H), 9.71 (brs, 1H) 523 實例 390 374 ⑻-N-[2-甲基-4-(苯硫基） 苯基]-2-經基-2-甲基-3,3,3-二氟丙酿胺 (CDC13) 1.71 (s，3H)，2.21 (s，3H)， 3.62 (s，1H)，6.41 (brs，1H)，6.83 (dd，1H)，6.98 (m，1H)，7.40-7.48 (m, 2H)? 7.50-7.60 (m, 1H)? 7.65-7.70 (s，1H)，7.71-7.7 9m，1H)， 8.00 (brs, 1H). 402 實例 209 375 (R)-N-[2-甲基-4-(2·苯基- Ε-乙烯基硫基)苯基]-2-羥 基冬甲基-3,3,3-三氟丙醯 胺 (CDC13) 1-6 (s5 3H)? 2.22 (s, 3H), 3.75 (brs, 1H),6.48 (brs, 1H), 6.75 (d，lH)，6.99-7.06 (m，lH)， 7.07-7.10 (m，1H)，7.30-7.42 (m， 5H), 7.55 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H)，8.06 (brs，1H). 427 實例 209 376 (R)-N-[2-甲基-4-(4-甲基 苯硫基)苯基]-2-羥基-2-甲 基-3,3,3-三氟丙酿胺 (CDCI3) 1.66 (s, 3H), 2.17 (s5 3H)5 2.38 (s, 3H), 3.70 (brs, 1H), 6.53 (brs, 1H), 6.80-6.85 (m? 1H), 6.95-6.98 (m? 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.61-7.69 (m? 3H)? 8.05 (brs, 1H). 415 實例 209 377 (R)-N-[2-甲基-4-(2-甲磺 醯基苯硫基)苯基]-2-羥基 -2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDCI3) 1.68 (s? 3H), 2.15 (s, 3H)5 3.48(s，3H)，3.65(s，lH)，6.97-7.04 (m，2H), 7.59-7.88 (m，3H)， 7.94-8.11 (m，2H)，8.11 (brs，1H)， 8.30-8.33 (m? 1H). 479 實W 209 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1237563 ____B7 五、發明說明（187) 378 (R)_N-[2-甲基-4-(2-三氟 甲基苯硫基)苯基]-2-羥基 -2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13) 1.50 (s，3H)，2.18 (s，3H)， 3.60 (s, 1H), 6.61 (brs, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H)? 6.98-7.02 (m, 1H), 7.50-7.75 (m，3H)，7.84-7.92 (m， 1H), 7.97-8.10 (m5 2H). 469 實例 209 379 (R)-N-(2-曱基4-甲磺醯基 胺基苯基)-2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13) 1.75 (s，3H)，2.27 (s，3H)， 3.00 (s, 3H), 3.62 (brs, 1H)?6.28 (brs, 1H)? 7.08-7.14 (m? 1H)? 7.11-7.14 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, lH)，8.06(brs，1H)· 339 實例~ 209 380 (R)-N-[2-甲基-4-(2_ 氯苯 硫基)苯基]-2-經基-2-甲基 -3,3,3-三氟丙酿胺 (CDC13) 1.72 (s，3H)，2.22 (s，3H)， 3.67 (s, 1H), 5.91-5.98 (m, 1H), 6.21-6.29 (m? 1H), 6.38 (brs, 1H), 6.48-6.58 (m, 1H), 6.93-7.00 (m9 1H), 7.01-7.05 (m5 1H)? 7.70-7.78 (m，1H)，8·05 (brs，1H). 351 實例 209 註1收集形成之沉澱產物並以DCM洗滌。 實例381 (幻氺-丨2-氣-4-(3-苯基脲基）苯基]_2-羥基_2_甲基-3,3,3-三 氟丙醯胺 含（R)_N-[2-氯-4胺基苯基]_2_羥基_2'甲基_3,3,3-三氟丙 醯胺（實例208)(0.198克）及異氰酸苯酯（〇.〇9毫升）之乙醚 (10毫升）混合物攪拌22小時接著蒸發至乾。殘留物分配於 水（25亳升）及乙酸乙酯（5〇毫升）之間。有機相以食鹽水（25 毫升）洗鲦、脱水及蒸發濃縮得泡沫狀之標的化合物（17 〇 -190- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱1 -- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1237563 ______ B7__ 五、發明說明（188) 毫克）。NMR : 1.66(s，3H)，7.04(t，1H)，7.35(m，3H)， 7.52(d，1H)，7.71(s，1H)，7.86(m，2H)，8.77(s，1H)，8.92(s， 1H)，9.63(s，1H) ; MS(ESP-) : 400 〇 實例382 (^、-]^4 2-氣-4-丨1^(4-甲基茉某磺醯基）（>^甲基）胺基1苯基 }_2-輕基_2-甲基-3,3,3_三氟丙醯胺 含（R)-N-[2-氯-4-(4-甲基苯基硫基）苯基]-2-羥基-2-甲基 -3,3,3_三氟丙醯胺（實例356)(0.137克）、無水碳酸鉀（0.043 克）及碘甲烷（〇·〇38毫升）之丙酮（8毫升）混合物攪拌64小 時。蒸除揮發物質且殘留物溶於乙酸乙酯，以水及食鹽水 洗滌並脱水。蒸除揮發物質且殘留物經由Varian Isolute 矽膠10克管柱以30%乙酸乙酯/己烷爲溶離液溶離而純化 ，得標的化合物（0 079 克）。NMR : 1.60(s? 3H), 2.38(s? 3H)，3.11(s，3H)，7.11(d，3H)，7.32(s，1H)，7.43(m，4H)， 7.94(d，1H), 9.67(brs，1H) ; MS(ESP ) : 449 〇 實例 383-387 依實例382之方法及使用適宜起始物，製得下列化合物。 --------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 f例 化合物 HPLC MS SM 383 (R)-N_{2-氣-4-[N-(4-第三丁基苯基磺醯 基)(Ν-甲基)胺基]苯基羥基-2-甲基-3,3,3_三氟丙醯胺 12.36分鐘 (HPLC 方法 b) 493 (Μ+ΗΓ 實例 360 384 ⑻-Ν-{2-氯-4_[Ν-(3,4-二甲氧基苯基續醯 基)(Ν-甲基)胺基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氣丙酿胺 1〇·7分鐘 (HPLC 方法 b) 497 (Μ+Η)+ 實例 361 -191 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7五、發明說明（189) ^85 W-N-{2-氯-4-[N-(4-氟苯基磺醯基χΝ-甲 基)胺基]苯基卜2_經基_2_甲基·3,3,3-三氟 丙醯胺 11.14务鐘 (HPLC 方法 b) 455 (M+H)+ 實例 362 ^386 (R)-N-{2-氯-4-[Ν-(2-氣苯磺醯基)(Ν-甲基 )胺基]苯基}-2-超基_2_甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 11.24务鐘 (HPLC 方法 b) 471 (M+H)+ 貪例 363 "387 (R)-N-{2-氣-4-[Ν·(2-曱基苯基磺醯基)(Ν-甲基)胺基]苯基}-2·羥基·2·甲基_3,3,3·三 氟丙醯胺 11.3分鐘 (HPLC 方法 b) 449 實例 364 實例 388-389 依方法3 0之程序（見下文）並使用適宜起始物，製得下列 化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一實例 化合物 NMR MS SM ^3Sf ⑻_N-[2-氣_4·(2-胺基苯 胺基)豕基]-2-經基-2-甲 基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.56 (s，3H), 4.76 (s，2H)，6.56(t， 1H)，6.66 (m，2H)，6.75 (d, 1H)， 6.89(t，1H)，6.97 (d，1H)，7.40 (s， 1H)，7.52 (m，2H)，9.39 (s，1H) 372 實例 206 189 (R)-N-(2-甲氧基-4-胺基 苯基)-2-每基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13) 1.51 (s，3H)，3.74 (s，3H)， 5.00 (brs, 2H), 6.05-6.15 (m5 1H)? 6.28-6.37 (m，1H)，7.53 (brs，1H)， 7.72-7.78 (m? 1H), 9.08 (brs, 1H) 277 方法 61 ---------------------------—^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -192- 度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公ίΓ A7 1237563 五、發明說明（190) 實例390 氯-4-(3 -甲基硫基丙胺基）苯基1-2-羥基-2-甲基-h3,3-三氟丙酿脖 於含3-甲基硫基丙醛（〇·ι毫升）及（r)—n-(2-氯-4-胺基苯 基）_2_羥基-2·甲基_3,3,3_三氟丙醯胺（實例208)(0.282克） 之1，2 - —"氣乙fe (6毫升）溶液中添加三乙縫氧基测氮化納 (0.297克）。混合物攪捽16小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶 液（25毫升）且混合物以乙酸乙酯（4〇毫升）萃取。萃取物以 食鹽水（15毫升）洗滌接著脱水。蒸除揮發物f且殘留物經 由Varian Isolute矽膠管柱以25%乙酸乙酯/己烷爲溶離液 溶離而純化，得固體之標的化合物（0.089 克）。NMR·· 1.54(s，3H)，1.78(m，2H)，2.05(s，3H)，2.55(q，2H)，3.09(q， 2H)，5.93(t，1H)，6.54(dd，1H)，6.65(s，1H)，7.46(m，2H)， 9.33(s，1H) ; MS(ESP〇 : 369。 實例 391-393 依實例390之方法及使用適宜起始物及實例208之化合 物，製得下列化合物。 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 豐 I I I I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物 ' NMR . MS 391 ，(R)-N-[2-氯 _4_( f 基胺基）苯 基經基_2_甲基-3,3,3-三氟 丙醯胺 1.54 (s, 3H), 4.26 (d, 2H)? 6.53 (m5 2H), 6.65 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.40 (d, 1H)；7.45 (s, 1H)? 9.30 (s, 1H) 371 -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱了 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（191) 392 (R)-N-[2_ 氯-4-(1-甲基吡咯-2- 基甲基胺基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氣丙酿胺 1.56 (s，3H)，3.55 (s，3H)，4.15 (d，2H)， 5.88 (m，1H)，5·97 (m，1H)，6.13 (t，1H)， 6.65 (m，2H)，6.77 (s，1H)，7.46 (d，2H)， 9.37 (brs, 1H) 374 3931 (R)-N-[2-氯-4-(p比淀-4-基甲基 胺基）苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 1.54 (s，3H)，4.34 (d，2H)，6.53 (dd，1H)， 6.65 (s，1H)，6.69 (t，1H)，7.33 (d，2H)， 7.41 (d，1H)，7.53 (brs，1H)，8.48 (d， 2H), 9.37 (s? 1H) 372 註1首先形成之產物爲Schiff鹼，其接著以方法30之程序 還原得所示之化合物。 實例394 (R)-N -丨2 -氯- 4- (苯基績酿基）苯基]-2 -胺基丙酿胺 於含（R)-N-[2_氯-4_(苯基磺醯基）苯基]·2-(丁氧羰基胺基） 丙醯胺（方法2)(0.090克）之無水DCM(5毫升）溶液中滴加 TFA(0.5毫升）。所得混合物在室溫揽掉3小時。蒸除揮發 物質。所得殘留物再溶於DCM( 10毫升）中並蒸除揮發物質 。重複一次，所得殘留物於高眞空管中脱水3 0分鐘。殘 留物接著溶於DCM中且通過含驗性殘留物之Varian Isolute SPE管柱，以DCM作爲溶離液，得膠狀之標的化 合物（0.067 克）。NMR(CDC13) : 1.32-1.40(d，3H)， 1.52(brs，2H)，3.51-3.64(q，1H)，7·40-7·55(ιη，3H)，7.71- 7.80(m， 1Η), 7.81-7.95(m, 3Η)， 8.58-8.65(m， 1H)， 10.46(brs，1H) ; MS(ESP + ) : 339·3(Μ + Η)、 -194- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 五、發明說明（192) 實例 395-396 依實例3 94之方法及使用適宜起始物，製得下列化合物。 實例 化合物 NMR MS SM 395 (R)-N-{2-氯-4-[4-(哌畊- 1-基羧基)苯績醯基]苯基 }-2_無基-2-甲基-3,3,3·三 氟丙酿胺 1.65(s，3H)，2.65(brs，2H)，2.8 (brs, 2H), 3.2 (brs, 2H), 3.6 (brs5 2H), 7.65 (d, 2H), 8.0-8.15 (m, 4H)? 8.2 (s, 1H),8.4 (d5 2H)? 9.6 (s, 1H) 518 實例 220 ^396 ⑻_Ν-{2-氟_4-(3·胺基苯· 基磺醯基)苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯 胺 1.56(s, 3H)? 1.61-1.66 (m, 2H)? 2.62 (t，2H)，3.34-3.39 (t，2H)， 7.78-7.82 (m，1H)，7.94 (s，1H)， 8.35 (d，1H) 387 實例 51 實例397 (R)-N-[2-氣-4-(4-(3-羥基丙氧基丨苯基亞磺醯基）苯基1-2-岁莖基-2-甲基- 3,3,3_三氟丙酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在〇°C下，於含（R)-N-[2-氣-4-(4-羥基苯基亞磺醯基）苯 基]_2_#呈基_2 -甲基-3,3,3·三氟丙酸胺（實例89)(0.5克）之 DMF(5毫升）溶液中添加氫化鈉（0 06克之60%油懸浮液） 。混合物攪拌15分鐘接著添加含3_溴丙醇（012毫升）之 DMF(3毫升）溶液。混合物在周圍溫度攪拌μ小時。蒸除 揮發物質且殘留物於;5夕膠Mega Bond Elut管柱上層析，以 0-10%甲醇/DCM溶離而純化，得膠狀之標題化合物（〇34 克）。NMR(CDC13) : 1.25(dd，2H), 1.7(s，3H)，1.8(S，1H)， __- 195- 本紙張尺錢财関家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 ___B7__五、發明說明（193) 3.8-3.9(m，2H)，4.1-4.2(m，2H)，5.1(s，1H)，6.95(d，2H)， 7.4(d，1H)，7.5(d，2H)，7.6-7.65(m，1H)，8_45_8.55(m, 1H)， 9.3(s，1H) ; MS(ESP-) : 464 〇 f 例 398-400 依實例397之方法及使用實例89作爲起始物，製得下列 化合物。 j例 化合物 NMR MS 3981 (R)-N-[2-氯-4-(4-{3-胺基丙氧 基}苯基亞磺醯基)苯基]-2-羥 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6 (s，3H)，1.95-2.0 (m，2H)，2.90-3.0 (m, 2H)，4.0-4.1 (m，2H)，7.1 (m，2H)， 7.6-7.7 (m? 3H)； 7.7-7.9 (m? 4H)? 8.1 (d，1Η)，9·85 (s, 1H) 465 (M+H)+ 399 (R)-N-[2-氯-4-(4·{胺基曱隨 基甲氧基}苯基亞磺醯基)苯 基]-2-羥基_2_曱基-3,3,3-三氟 丙酿胺 1.6 (s，3H)，4.45 (d，2H)，6.9-7.0 (m， 1H)，7.0-7.2 (m，2H), 7·3-7·5 (m，2H)， 7.5-7.6 (m，1H)，7.6-7.7 (m，2H)，7.8 (s，1Η)，8·1 (d，lH)，9.8(s，1H) 463 一400 / _(R)-N_[2-氯-4-(4-{Ν，Ν_ 二甲 基胺基甲醯基甲氧基}苯基亞 ♦酿基)苯基]-2-¾基-2-曱基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，2.8(s，3H)，3.0(s，3H)， 4.8-5.0 (m，2H)，6.8 (d，1H)，7.0-7.1 (m，2H)，7.35 (d，1H)，7.5-7.6 (d，2H)， 7.8(d，1H)，8.15 (d，1H)，9.8 (s，1H) 491 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 註1多使用1莫耳當量之氫化鈉。卣化物爲3-胺基丙基溴 氫溴酸鹽。 實例401 依方法26(見下文）之程序及使用實例396作爲起始物， 製得下列化合物。 -196 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） A7 1237563 _______B7 五、發明說明（194) 實例 化合物 NMR MS 一401 (R)-N-{2-氣-4-(3_ 甲續酿 胺基丙基磺醯基)苯基卜./ 2-羥基-2-甲基-3,3,3-三 氟丙醯胺 1.61 (s, 3H)? L67-1.77 (m5 2H), 2.84 (s, 3H), 2.96-3.02 (m, 2H), 3.36-3.42 (m? 2H)? 7.02 (t, 1H), 7.86-7.9 (m, 1H)? 8.02 (s5 1H),8.34 (d, 1H),9.92 (s? 1H) 465 實例402 (RVN-丨2-氣-4-(N，N-二甲基胺甲醯基甲基硫基）苯基卜2-羥 基·2_甲基_3,3,3-三氟丙醯胺 在-70 °C下，於含（R)-N-[2-氣-4-(三異丙基矽烷基硫基） 苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3_三氟丙醯胺（方法28)(0.50克） 之無水THF(5毫升）中添加氟化四丁銨（11毫升之THF 溶液）。15分鐘後添加2-氯二甲基乙醯胺（〇. 17毫升）且使 混合物終止反應接著在周圍溫度攪拌45分鐘。添加乙酸 乙酯（80毫升）且混合物以食鹽水（1〇〇毫升）洗滌接著脱水 且蒸除揮發物質。殘留物於碎膠Mega Bond Elut管柱上層 析，以10_50%乙酸乙酯/己燒溶離而純化，得固體之標題 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物（0.30 克）。NMR(CDC13) : 1.72(s，3H)，2.97(s，3H)， 3.08(s，3H)，3.71(s，2H)，4.76(s，1H)，7.32-7.36(m，1H)， 7.53(d，1H)，8.32(d，1H)，9.05(s，1H) ; MS(ESP-) : 383。 實例 403-412 依實例402之方法及使用適宜起始物，製得下列化合物。 -197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 Α7 , Β7 五、發明說明（19δ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物 NMR MS SM 403 (R)-N-[2-氯冰(甲氧羰 基甲基硫基)苯基]-2-羥基_2_甲基-3,3,3-三 氟丙醯胺 (CDC13) 1.75 (s，3H)，3.55 (s，3H)， 3.72 (s，2H)，7.33-7.37 (m，1H)， 7.49(s，lH)，8.32(d，lH)，8.85(s， 1H) 370 方法 28 404 (R)-N-[2-氯-4-({3-N，N-二甲基胺基丙 基}硫基)苯基]-2-羥基 -2-甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 ， (CDC13) 1.76 (s，3H)，1.78-1.83 (m，2H)，2.24 (s，6H)，2.43 (t，2H)， 2.93 (t，2H)，7.24 (d，1H), 7.36 (s， 1H)，8.30 (d，1H)，9.25 (s，1H) 383 方法 28 4051 (R)-N-[2_ 氯_4-(3_ 第三 丁氧羰基胺基丙基硫 基)本基]-2-¾基-2-甲 基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13):1.44 (s, 9H)? 1.76 (s, 3H), 1.81 (t, 2H)?2.92 (t, 2H)? 3.20-3.26 (m? 2H), 3.97 (s? 1H)? 4.60 (s, 1H)? 7.23-7.28 (m, lH)?7.36(s? 1HX 8.28 (d，1H)，8.86 (s，1H) 455 方法28 及方法 20 4061 (R)-N_{2-氯-4-(3-乙酿 胺基丙基硫基)苯基}-2-羥基-2-甲基_3,3,3_ 三氟丙醯胺 (CDC13): 1.75 (s，3H)，1.83 (t，2H)， 2.05 (s，3H)，2.91 (t，2H)，3.33-3.4 (m，2H)，5.63 (brs，1H)，7.25-7.27 (m，1H)，7.36 (s，1H)，8.3 (d，<lH)， 9.06 (s，lH) 397 方法28 及方法 21 -198- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 五、發明說明（196) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4071 (R)-N-{2-氣-4-(2-丙婦 基硫基)苯基)-2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 (CDC13) 1.76 (s53H), 3.52-3.60 (m? 2H)? 5.07-5.15 (m, 2H), 5.78-6.10 (m, 1H)5 7.27-7.28 (m? 1H), · 7.40 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.78 (s? 1H) 338 方法28 及晞丙 基溴 4082 (R)-N-{2-氯斗(2_羥基 丁基硫基)苯基}-2-羥 基-2-甲基-3,3,3-三敦 丙酿胺 (CDC13) 0.97 (t, 3H)? 1.47-(CDC13) 1.62 (m，3H)，1.74 (s，3H)，2.25 (d， 1H)，2.28-2.29 (m，1H)，3.09-3.14 (m，1H)，7.29-7.34 (m，1H)，7.44 (s，1H)，7·44 (s，1H)，8.30 (d，1H)， 8.86 (s，1H) 370 28 4093 (R)-N-{2-氣-4-(2-羥基 -2·甲基丙基硫基）苯 基}-2-喪基-2-甲基-3,3,3-三氟丙Si胺 (CDC13) 1.31 (s，6H)，1.71 (s，3H)， 3·09 (s，2H)，7.32-7.36 (m，1H)， 7.46 (s，1H)，8.23 (d，lH)，8.81 (s， 1H) 370 28 410m (R)-N_{2-氯-4-丙基硫 基苯基}-2-無基-2-甲 基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDCI3) 1.02 (t53H)? 1.62-1.69 (m，2H)，1.75 (s，3H)，2.87 (t，2H)， 3.66 (s，1H)，7.24-7.27 (m, 1H)， 7·36 (s，1H)，8.25 (d，lH)，8.77 (s， 1H) 340 28 4111，4 (R)-N-{：2-氯冬（正丁 基硫基)苯基} -2-¾基· 2-甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 (CDC13) 0.92 (t，3H), 1.38-1.50 (m，2H)，1.59-1.66 (m，2H)，1.74 (s，3H)，2.89(t，2H)，3.65(s，1H)， 7.23-7.26 (m，1H)，7.36 (s，1H)， 1 8.25 (d，lH)，8.76 (s，lH) 354 — 万法 28 -199- --------------------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
(R)-N-[2-乙決基·4-(4- 甲磺醯基苯磺醯基)苯 基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 1237563 A7 _ B7 五、發明說明（197) (CDCI3+I drop DMSO-56) 1.84 (s, 3H)，3.05(s，3H)，3.64(s，lH)， 6.60 (s，1H)，7.92 (m，1H)，8.05 (d， 1H)，8.09-8.13 (m，4H)，8.68 (d， 1Η)，9·91 (s，1H) ~474~ 方法 57 註1燒化反應於回流加熱下及添加破化鋼而進行。 註2烷化反應：加熱回流且以1，2-環氧丁烷替代烷基鹵。 註3烷化反應··加熱回流且使用1，2-環氧基2-甲基丙烷。 註4單離並純化硫醇中間物；隨後之反應步驟中使用甲醇 納作爲驗。 註5僅進行脱矽烷化反應。 實例4 13 N-_[2-氟-4-(4-甲基硫基苯基硫基）笨基1-2-巍基-2-甲基一 3.3.3- 三氟丙醢胺 在氬氣中及-78 °C下，於含N-[2-氟-4-(4-甲基硫基苯基 硫基）苯基]_2-(第三丁基二甲基石夕氧基）_2_(三氟甲基）_ 3.3.3- 三氟丙醯胺（0.278克）（方法55)之無水THF(5毫升） 授掉丨谷液中添加氣化四正丁按（0.48毫升之THF溶液） 。3 0分鐘後添加乙酸乙酯（5 〇毫升）且混合物以鹽酸水溶 液（2 Μ，30毫升）及食鹽水（3〇毫升）洗滌。蒸除揮發物質 且殘留物於矽膠Mega Bond Elut管柱上層析，以ι〇-3〇0/。 乙紅乙g旨/兴己坑溶離而純化，得淡黃色固體之標題化合 物（0199 克）。NMR(CDCi3): 2.50(s，3H)，5.12(s, 1H)， -200- 本紙張尺度涵家標準（5ts)A4規格⑽x 297公髮） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 1237563 ___ B7__ 五、發明說明（198) 6.98(d，1H)，7.05(d，1H)，7.23(d，2H)，7.35(d，2H)，8.05_ 8.08(m，1H) ; MS(ESP ) : 458 〇 實例4 14 (R)-N-{2-氯_4-(2-丙晞基續酸基）苯基}-2 -經基-2-甲基· 3,3,3-三氟丙醯胺 於含（R)-N-{2-氯-4-(2-丙烯基硫基）苯基}-2·羥基-2-甲 基-3,3,3-三氟丙醯胺（實例407)(0.389克）之甲醇（15毫升） 溶液中添加〇x〇ne( 1.44克）之水（15毫升）溶液。混合物攪 拌1.5小時。添加水（50毫升）且混合物萃取至乙酸乙酯（1〇〇 毫升）中並脱水。蒸除揮發物質且殘留物於碎膠Mega Bond Elut管柱上層析，以20-30%乙酸乙酯/異己烷溶離而純化 ，得泡沫之標題化合物（0· 180克）。NMR : 1.61(s，3H)， 4.18(d，2H)，5.18-5.32(m，2H)，5.61-5.75(m，lH)，7.82-7.85(m，1H)，7.98(s，1H)，8.01(s，1H)，8.33(d，1H), 9.91(s， 1H) ; MS(ESP ) : 370 〇 實例415 (R)-N-[2 -氯-4-(2-¾基乙基硫基）苯基〗-2-經基-2-甲某_ 3,3,3-二氣丙酿胺 於含2-氫硫基乙醇（0.18毫升）、甲醇鈉（0.14克）及氯化 亞銅（1)(0.2克）之喹啉（2毫升）及吡啶（2毫升）之脱氧化溶 液中添加含（R)-N-[2 -氯-4 -破苯基]_2_輕基-2_甲基-3 3 3_ 三氟丙醯胺（實例197)(0.8克）之吡啶（1毫升）溶液。混合物 在氬氣中加熱至190 °C 18小時。混合物冷卻至室溫接著溶 於乙酸乙酯（100毫升）中，以稀鹽酸水溶液（2 X 50毫升） -201 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 _____ Β7_五、發明說明（199) 及食鹽水（2 x 50毫升）洗滌並脱水。蒸除揮發物質且殘留 物於矽膠Mega Bond Elut管柱上層析，以ι〇-60〇/〇乙酸乙 酯/異己燒溶離而純化，得膠狀之標題化合物。 NMR(CDC13) ·_ 1.76(s, 3H)，3.10(t，2H)，3.75-3.80(m，2H)， 7.31-7.34(m，1H)，7.47(s5 1H)，8.31(d，1H)，8.86(s, 1H); MS(ESP-) ： 342。 實例 416-427 依實例415之程序及使用適宜起始物，製得下列化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物 NMR (CDC13) MS 416 (R)_N-[2:氯-4-(環丙基甲基硫 基)冬基]-2-¾基-2-甲基-3,3,3- 三Ιι丙酷胺 0.10-0.13 (m, 1H), 0.5-0.55 (m5 1H)? 0.81-0.89 (m, 1H)? 1.76 (s, 3H), 2.84 (d, 2H), 7.26-7.30 (m5 1H)? 7.42 (s? lH)，8.26(d，lH)，8.78，（s，1H) 352 417 (R)-N-[2-氣-4-(環己基硫基） 苯基]-2-羥基-2_甲基-3,3,3-三 說丙醯胺 "L 1.23-1.31 (m, 6H), 1.57 (s, 3H), 1.73-1.76 (m，4H)，3.02-3.10 (m，1H)， 7.31-7.34 (m，1H)，7.44 (s，1H)，8.28 (d, 1H)，8_81 (s，1H) 380 418 (R)-N-[2-氯-4-(ρ塞吩-2-基甲基 硫基）苯基]-2-喪基-2-甲基-3,3,3-三氣丙酿胺 1·77 (s，3H)，3.66 (s，1H)，4.27 (s， 2H)，6.83-6.90 (m，2H)，7.16-7.19 (d， 1H)，7.17 (d，1H)，7.38 (s，1H)，8·28 (d，1H)，8.86 (brs，1H) 394 419 (反)-!^[2_氯-4-队斗二甲基胺· 基乙基硫基)苯基]·2-羥基-2-甲基^一义三敦丙酿胺 1.73 (s，3H)，2.26 (s，6H)，2.55 (t， 2H), 3.02 (t, 2H), 7.26-7.28 (m, 1H) 7.40(s，1H), 8.31 (d，1H)，8.07 (s， 1H) 369 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -202· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） A7 1237563 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2〇〇) 420 (R)-N_[2-氯-4_(N_甲基胺甲醯 基甲基硫基)苯基]-2-羥基-2-: 曱基-3,3,3_三氟丙醯胺 1·73 (s，3H)，2·84 (d，3H)，3.6 (s，2H)， 6·65 (brs，1H)，7.21-7.26 (m，1H)， 7.34(s，1H)，8.34 (d，1H), 8.92 (s， 1H) 369 421 (R)-N-[2-氯-4-(異丙基硫基） 苯基]-2_羥基-2-甲基-3,3,3·三 氟丙醯胺 1.23-1.30 (m, 6H), 1.73 (s, 3H)? 3.28-3.36 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H)? 7.44 (s, 1H), 7.78 (d, 1H)5 8.84 (brs, 1H) 340 422 (R)-N-[2-氣-4-(環戊基硫基） 本基]-2-¾基-2-甲基-3,3,3-三 氣丙醯胺 1.52- 1.63 (m, 7H)? 1.7M.78 (m, 4H), 3.52- 3.57 (m，1H)，7.26-7.28 (m，1H)， 7.2 (s，1H)，8.26 (d，1H)，8.78 (s，1H) 366 423 (R)-N-[2-氯冰(異丁基硫基） 苯基]-2_羥基-2-甲基-3,3,3-三 氟丙醯胺 1.02 (s，6H)，1.73 (s,3H)，1·8Μ·89 (m, lH)，2.8(d，2H)，3.67(s，1H)， 7.26-7.31 (m? 1H), 7.36 (s, 1H), 8.26 (d，lH)，8.76(s，1H) 354 424丨 (R)-N-[2-氟-4-乙基橫酿胺基 苯基]-2-¾基-2-甲基-3,3,3-三 氟丙醯胺 1.20 (t，3H)，1.65 (s，3H)，2.81-2.89 (q，2H)，3.60 (s，1H)，7.00-7.05 (m， 2H), 8.13(t, 1H)? 8.40 (brs5 1H) 310 425 (R)-N-[2-氯-4-(2,3_ 二超基丙 基)硫基苯基>2-羥基-2-甲基-3,3,3·三氟丙醯胺 1.71 (s, 3H), 3.00-3.05 (m5 2H), 3.52-3.60 (m，1H)，3.68-3.78 (m，2H)，6.65 (s，1H)，7.28-7.31 (m，1H)，7.44 (s， lH)，8.34(d，lH)，9.42(s，1H) 372 -203- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237563 A7 B7五、發明說明（2〇1) 426 427 (RHH2-氣_4_(2·羥基丙基)硫 勞苯基]·2_羥基-2-甲基-3,3,3- 三氟丙酸胺 (R)-N-[2-氯-4-第三丁基硫基 本基]-2-¾基-2_甲基-3,3,3-三 氟丙醯胺 1.28 (d，3H)，1.76 (s，3H)，2.81-2.92 (m，1H)，3.02-3.1 (m，1H)，3.65 (s， 1H)，3.81-3.89 (m，1H)，7.34 (d, 1H)， 7.44(s，1H)，8.31 (d，1H), 8.84 (s， 1H) 1.28(s，9H)，1.76(s，3H)，3.57(s， 1H)，7.44-7.47 (m，1H)，7.60 (s，1H)， 8·63 (d，1H)，8.92 (s，1H) 356 354 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本 註1使用乙硫醇鈉替代硫醇及甲醇鈉。 實例428 (R)-N_(2 -氯- 4-{(4-乙酿胺基苯氧基）續酿基丨苯基）-2-¾基 •2 -甲基-3,3三氟丙醯胺 於含4-乙醯胺基酚（151毫克，1.00毫莫耳）、二曱胺基 吡啶（10毫克，0.08毫莫耳）及吡啶（0.45毫升，2.0毫莫耳） 之DCM(25毫升）攪拌溶液中添加含（R)-N_{2-氯-4·[4-氯磺 醯基]苯基}-2-幾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺（方法 73)(366毫克，1·〇〇毫莫耳）之DCM(25毫升）溶液。所得混 合物在周園溫度攪拌隔夜，蒸發至乾且殘留物以1Μ鹽酸 水溶液（25毫升）處理。水溶液以乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯 層以飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌、脱水並蒸發，得 泡沫狀之標的化合物（450毫克，0.94毫莫耳）。NMR : 1.6(s，3Η)，2.0(s，3Η)，7.00(d，2Η)，7.55(d，2Η)，7.8(dd，1Η)， 8.0(s，1H)，8.1(s，1H)，8.4(d，1H)，9.9(s，1H)，i〇.03(s, m) --------訂---------線. -204 1237563 A7 五、發明說明（2〇2) ;MS : m/z 479 〇 起始物之製備 上述實例之起始物可商業講得或易由已知物質依標準 方法製得。例如下列反應用以説明（但不限於）上述反應所 用某些起始物之製備。 方法1-2 依方法63(見下文）之程序並使用適宜起始物，製得下列 化合物。 方法 T— 合物 ~~ —NMR " -- "SM 2-氟-4-苯基績醯基溴苯 (CDC13): 7.5-7.75 (m5 6H), 7.91 (d, 2H) 方法 8 JL ⑻-Ν-[2-氣-4-(苯基續 醯基)苯基]-2-(第三丁氧 談基胺基)丙酿胺 (CDC13): 1.32-1.41 (m? 12HX 4.20-4.32 (m，1H)，4·71·4·80 (m，1H)，7.40-7.54 (m，3H)，7.70-7.78 (m5 3H)，7.82-7.92 (m3 1H), 8.94 (s? br? 1H) 方法 48 註使粗產物通過含鹼性殘留物之ISOLUTE SPE管柱使用 DCM而純化。 方法3-8 依實例187之程序並使用適宜起始物（SM1及SM2)，製 得下列化合物。 205 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I----訂----I--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 五、發明說明（203) 2-氯-4_苯基硫基苯胺 2_氟-4-(4-(甲基硫基)苯基 硫基)苯胺 化合物 2-氯-4-(2-甲氧基談基)苯 基硫基苯胺 2_氯-4-(2-乙氧基羰基)苯 基硫基苯胺 SMi^"— --- SM2 厶氣_4·峨笨胺 硫代水楊酸甲醋 厶氯·4-碼笨胺 ~~ —^ _______ 硫代水楊酸甲酿 __一-一 2-氣冰礎苯胺 硫驗 一 —----—_ 2·氟·4·硤苯胺 4-(甲基硫基） 硫盼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 2-氟·4-苯基硫基苯胺 2-氟-4-碘苯胺 硫驗 82 2-氟-4-礎溴苯 硫驗 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 註1使用甲醇替代乙醇作爲反應溶劑。 註2使用雙倍量之鈀觸媒。產物直接使用不純化。 方法9 (R) -( + )-2-羥基_2-甲基-3,3,3·三氟丙酸 依據歐洲專利申請案ΕΡ 524781所述之解析方法（製備 (S) -(-)所述者）解析，但使用（1S，2R)-原麻黃驗替代（1ί1，2^ 原麻黃鹼或（S)-(-)_l-苯乙胺。在（R)-( + )-l_苯乙胺存在下酸 之NMR分析顯示對應異構純度>98% ; (R)·對應異構物之 NMR(CDC13) : 1.27(S? 3H)，（R)-對應異構物之 NMR(CDC13) : 1.21(s，3H) 〇 方法10 4-(4-乙醯胺基苯基磺醯基）-2-氣苯胺_ 於含4-(4-乙醯胺基苯基磺醯基）-2-氯硝基苯（方/夫 -206- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂-------—線· !237563 A7 B7 五、發明說明（2〇4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 13)(0.67克）、水（2毫升）、濃鹽酸（0.5毫升）及乙醇（1〇毫 升）之攪拌混合物中添加鐵粉（2.5克）。混合物回流加熱1 小時接著蒸發幾近乾燥並分配於乙酸乙酯及水之間。分離 有機層，水層以乙酸乙酯（3 X 15毫升）萃取。合併有機萃 取物並脱水。蒸除揮發物質且殘留物於矽膠Mega Bond Elut管柱上層析，以0-20%甲醇/DCM,溶離而純化，得固 體之標題化合物（0.18 克）。NMR : 2.05(s，3H)，6.4(s，2H)， 6.8(d，1H)，7.5(d, 1H), 7.6(d，1H)，7.8(q，4H)，l〇.3(brs，1H) ;MS(ESP') ： 323 〇 方法11-12 依方法10之程序及使用適宜起始物，製得下列化合物。 ^-- 方法 1化合物 NMR ~ 11 2-溴-4-(4-甲基硫基苯基硫1 基)苯胺 (CDC13) 2.44 (s，3Η)，4.2 (s，2Η)，6.73 (d, 1H)? 7.05-7.22 (m? 5H), 7.52 (d, 1H) ^----_ 万法 27 12 (R)_N-[2-氣·4-{4-胺基苯基 硫基}苯基]-2-乙醯氧基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.8 (s，3H), 2.2 (s，3H)，5.5 (s，2H)，6·6~ (d，2H)，7.0 (m，3H)，7·2 (d，2H)，9.8 (s， 1H) ~·---- 方法 18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法13 4 _( 4 -乙酿胺基苯基硫基）-2 -氣硝基冬 於含4-(4-乙醯胺基苯基硫基）-2-氯硝基苯（方法 14)(0.78克）之冰醋酸（5毫升）溶液中添加過氧化氫（〇·9毫 升之30 wt. %水溶液）且混合物在95 °C加熱攪拌75分鐘接 • 207 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2〇5) 著倒入水（15毫升）中並以乙酸乙酯（3 X 1〇毫升）萃取。合 併有機萃取物，以食鹽水洗滌並脱水。蒸除揮發物質且殘 留物於石夕膠Mega Bond Elut管柱上層析，以〇_5〇%乙酸乙 酯/己烷溶離而純化，得標題化合物（0.68克）。NMR : 2.〇5(s，3H)，7.8(d，2H)，7.98(d，2H)，8.2-8.3(m，2H)， 8.35_8.45(m，1H), 10.4(brs，1H) ; MS(ESP ) . 353。 方法14 乙醯胺基笨某硫基）-2-氣硝基苯 口 2-胺基- 4- (4 -乙醯胺基苯基硫基）硝基苯（方法15)(2.4 克）之溫冰醋酸（15毫升）溶液倒至冰（24毫升）上。添加濃鹽 酸（4.5毫升）且混合物攪拌並冷卻至5 °C以下。以7分鐘内 添加亞硝酸鈉（0.601克）之水（5毫升）溶液且混合物在〇_5 C攪:掉2小時。添加胺續酸水溶液（1 〇% w/v)直到觀察到負 値之殿粉碘。於另一燒瓶中，於氯化亞銅（〇 · 8 5 2克）之水（1.2 毫升）及濃鹽酸（1.3毫升）溶液中添加甲苯且混合物冷卻至 0 C以下。接著於冷卻5分鐘之氯化亞銅混合物中添加第 一製劑（重氮鑌鹽）且所得混合物在周圍溫度攪拌18小時 。分離有機層且水層以甲苯（3 X 10毫升）萃取。合併有機 萃取物，以水及食鹽水洗滌並脱水。蒸除揮發物質且殘留 物於石夕膠Mega Bond Elut管柱上層析，以〇 15%乙酸乙酯 /己烷溶離而純化，得標題化合物（0.789克）。NMR : 2.1(s， 3H)，7.1(dd，1H)，7.3(d，1H)，7.5(d，2H)，7.7(d，2H)，7.95(d, 1H), l〇.2(brs, 1H) ° -208 - 本紙張尺度顧+關家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2〇6) 方法15 匕胺基-4-(4·乙醯脉某茉某硫基）硝基苯 於乙醇（20毫升）中添加鈉（0.269克）且所得溶液冷卻至 周園溫度並添加4-乙醯胺基硫酚（1.94克）。混合物攪拌5 分鐘並添加5-氯-2-硝基苯胺（2克）。接著混合物在氬氣中 加熱回流3小時並另其冷卻。過濾收集所得固體，以乙醇 洗滌接著脱水得固體之標題化合物（2.46克）。NMR : 2.05(s，3Η)，6.3(dd，1Η), 6.6(s, 1Η)，7.4(brs，2Η)，7.5(d， 2H)，7.7(d，2H)，7.9(d，1H) ; MS(ESP + ) : 304(M + H)+。 方法16 Ν·[2_氯_4-(4-乙醯胺基苯基磺醯基）苯基1-2-乙醯氫某-2- 甲基丙醯胺 於含N_[2 -氣-4-(4 -乙酷胺基苯基硫基）苯基]-2-乙酿氧 基·2-甲基丙醯胺（方法17)(0.3 0克）之DCM( 10毫升）溶液中 添加間·氯過氧苯甲酸（50%，0·735克）且混合物在周圍溫度 攪拌15小時。添加乙酸乙酯（20毫升）且溶液以飽和碳酸鋼 水溶液（10毫升）及食鹽水洗滌及脱水。蒸除揮發物質且殘 留物以50-80%乙酸乙酯/己烷溶離進行快速層析而純化， 得固體之標題化合物（0.29克）。NMR(CDC13): 1.7(S，6H)， 2.2(2xs，2x3H)，7.5(s，1H)，7.7(d, 2H)，7.8(m，3H)，8.0(m， lH)，8.6(m，2H); MS(ESP-): 451 ; EA:實測値：C，52.9 ;H，4·4 ; N，6.1% ; C2〇H21C1N206S 理論値：C，53.0 ; H，4·6 ; N，6.2% 0 -209- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) !237563 A7 : ' -----B7_ —_ 五、發明說明（207) 方法1 7 U 2鼠-4_(4-乙醯胺基苯基硫基）苯基卜2-乙驢氧某^_2_甲 基丙S&胺 Ν-[2-氯-4·(4-胺基苯基硫基）苯基]-2-乙醯氧基_2_甲基 丙酿胺（方法22)(0.50克）溶於DCM( 10毫升）中並於冰浴中 冷卻至0·5 °C。添加三乙胺（0.46毫升）接著滴加乙醯氯（〇工 毫升）且使混合物於2小時内溫至周圍溫度。添^加乙酸乙酉旨 (20毫升）且溶液以水（2 X 1〇毫升）及食鹽水洗滌接著脱水 。蒸除揮發物質且殘留物以40-80%乙酸乙酯/己烷溶離進 行快速層析而純化，得固體之標題化合物（0 47〇克）。 NMR(CDC13) ： 1.8(S，6H)，2.2(d，6H)，7.2-7.3(m，5H)， 7.5(d，2H)，8.3(d，1H)，8.4(s，1H) ; MS(ESP-) : 419 ; EA :實測値：C，56·7 ; H，5·0 ; N, 6.0% ; C20H21ClN2O4S.0.4EtOAc 理論値：C，56.91 ; H，5.3 ; N，6.1%。 方法18_21 依方法17之程序及使用適宜起始物，製得下列化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 方法 1化合物 NMR SM 18 (R)-N-[2-氯 _4-{4-硝基 苯基硫基}苯基]-2-乙酸 氧基-2-甲基-3,3,3_三顧 丙醯胺 1.8(s，3H)，2.2(s，3H)，7.4(t， 3H)，7.6(d，2H)，7.8(s，1H)，8.2 (d，2H)，9.8(s，1H). 實例 204 -210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 Α7 五、發明說明（2〇8) 19 nn 1,2 (R)-N-[2-氣 _4-{4-(2-氣 乙酿胺基)苯基硫基}苯 基]-2-乙醯氧基·2_甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.8(s，3H)，2.2(s，3H),4.3 (s， 2Η)，7·1 (s，2H)，7.2(s，1Η)，7·4 (d，2H)，7.7(d，2H)，9.9(s，1Η)， 10.45 (s，1 Η) 方法 12 ZU 1 2 3-(弟二丁氧幾基胺基)· 1-溴丙烷 (CDC13): 1.44 (s, 9H), 2.00-2.09, (m, 2H)? 3.33-3.30 (m, 2H), 3.42 (t, 2H) 3-胺基丙 基溴.HBr 21 乙醯胺棊-1-溴丙烷 (CDC13): 1.96 (s3 3H)? 2.01-2.1 (m5 2H), 3.34-3.46 (m, 4H), 5.65-5.75 (brs, 1H) 3-胺基丙… 基溴.HBr 註1醯化劑爲二碳酸二第三丁酯。 註2使用又1當量三乙胺。 方法22 N_『2_氣·4_(4_胺基苯基硫基）苯基]-2 -乙酿氧基·2_甲基丙 醯胺 於含N-[2 -氯-4 -破苯基]·2 -乙酿乳基-3·甲基丙酿胺（方 法23)(8.3克）、4-胺基硫驗（1·07克）及碳酸鉀（9.1克）之 DMF( 100毫升）混合物中添加氯化亞銅（Ι)(〇·90克）。混合物 在氬氣終於135 °C加熱攪拌3小時，冷卻接著經由矽藻土 過濾。濾液以乙酸乙酯（3 x 20毫升）洗滌及合併濾液並以 水（50毫升）及食鹽水洗滌及脱水。蒸除揮發物質且殘留物 以20·40%乙酸乙醋/己燒溶離進行快速層析而純化，得固 體之標題化合物（4·99 克）。MP 13〇-132°C ; NMR(CDCl3) -211 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐 —-----------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 1237563 A7 五、發明說明（2〇9) ：1.7(S, 6H), 2.1(S? 3H)? 3.8(s? 2H), 6.6(d, 2H), 7.1(m9 2H)? 7.2(m，2H)，8.2(d，1H)，8.4(s，1H) ·，MS(ESP ) : 377。 方法2_1N-丨2_氯土硤苯基卜2-乙醯氧基甲基丙醯胺 2-氯-4-碘苯胺（5克）溶於DCM(1〇〇毫升）中並於冰浴中 冷卻至0-5 °C。添加吡啶（2J毫升）接著滴加2_乙醯氧基_ 2-甲基丙醯氯（3.44毫升）且使混合物溫至周圍溫度歷時15 小時。蒸除溶劑且殘留物以10-5〇%乙酸乙酯/己烷溶離進 行快速層析而純化，得標題化合物（7.5克）。Mp 156-158 〇C ; NMR(CDC13) ： 1.7(s，6H)，2.2(s, 3H)，7.6(d，1H)， 7.7(d，1H)，8.2(d，1H)，8.4(s，1H) ; MS(ESP-) : 380 〇 方法24 依方法23之程序及使用適宜起始物，製擰下列化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 方法 24 化合物
NMR
SM (R)-N-[2-氯-4-硝基苯基]-2-乙醯氧基-2-甲基-3,3,3-三 氟丙醯胺 1.8(s，3H)，2.2(s，3H)，7.58(d， lH)，8.26(d，1H)，8.41 (s，1H)， 10.23 (s，1 Η) 2_氣-4-硝 基苯基及 方法49 --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法25 依方法23、22、17及16之程序及使用適宜起始物， 製得下列化合物。 方法 化合物 251 Ν_[2·氣-4_{4_N_(2,2-二甲基丙醯胺基)苯基磺醯基}苯基>2-乙醯 氧基-2-甲基丙醯胺 -212- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21〇) 柱1起始物爲2-氯-4-破苯胺；方法17 ·_使用2,2-二甲基 丙醯氯替代乙醯氯。 方法26 n-[H_-4-{4-(N，N-二甲磺醯基胺基）苯基硫基！苯某卜 醯氧基-2-甲基丙醯胺 N-[2-氯-4-(4-胺基苯基硫基）苯基]—2-乙醯氧基_2_甲基 丙酿胺（方法22)(0.50克）落於DCM(10毫升）中並於冰浴中 冷卻至0-5 °C。添加三乙胺（〇·55毫升）接著滴加甲磺醯氯 (0.11毫升）且使混合物於2小時内溫至周圍溫度。濃縮溶 液接著固體溶於DCM(5毫升）中並添加水（5毫升）。溶液負 載至Varian Chem Elut管柱上且3分鐘後以DCM(20亳升） 洗滌。濃縮DCM層且固體以醚洗滌並過濾，得固體標題 化合物（0.58 克）。NMR(CDC13): 1.7(s，6H)，2.2(s，3H)， 3.4(s，6H)，7.2(s，4H)，7.4(d，1H)，7.5(d，1H)，8.4(d，1H)， 8.5(d，1H) ; MS(ESP-) : 533 ; EA :實測値：C, 44.4 ; H，4.5 ; N，5.1%; C20H23CIN2O7S3 理論値：C，44.9 ; H 4·3 ; N，5.2% 〇 方法27 2-溴-4-(4-甲某硫基苯基硫基）硝基苯 在0X：下，於溴化銅（11)(4.4克）之乙腈（85毫升）漿液中 添加亞硝酸第三丁酯（3 · 1毫升）。於5分鐘内滴加2-胺基-4-(4-甲基硫基苯基硫基）硝基苯（5.09克）（由J. Med. Chem.， 1975, 18, 1 164所述之製備2-硝基-5-苯磺醯胺基苯胺之方 法，但使用4-甲基硫基硫酚替代硫酚而製備）且混合物在0。〇 -213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 €格（210 X 297公爱)~两 ' 1 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 五、發明說明（211 ) 再攪拌2小時，使其溫至周圍溫度並再攪掉16小時。蒸除 揮發物質且殘留物以1〇_3〇%乙酸乙酯/己烷溶離進行快速 層析而純化，得固體之標題化合物（4.5克）。NMR(CDCl3) :2.:>2(s，3H)，7.03-7.08(m，1H)，7.3(d，2H)，7·36·7.38(ιη， 1Η)，7.44(d，2Η)，7.77(d，1Η)。 方法2 8 (^_)-N-(2-氯-4-(ϋ丙基矽烷基硫基）苯基-羥基_2_甲 羞_3,3,3_三氟丙醯脖 訂 線 在氬氣中’於冷卻至〇 °C之含氫化鈉（6〇%礦油分散液， 〇·53克）之無水THF(40毫升）攪拌懸浮液中添加三異丙基 矽烷硫醇（2.8毫升）。15分鐘後，在此溫度添加肆（三苯膦） 免（0)(1.21克）且此溶液添加至含（R)_N-(2-氯_4_碘苯基>2· 羥基-2-甲基-3,3,3·三氟丙醯胺（實例197)(2 5克）之無水甲 苯（40毫升）中，且混合物加熱至85 t 2小時。使混合物冷 卻至周圍溫度，添加乙酸乙酯（200毫升）且混合物以食鹽 水（100毫升）洗滌並脱水。蒸除揮發物質且殘留物以1-20% 乙酸乙醋/己烷溶離進行快速層析而純化，得膠狀之標題 化合物（6.51 克）。NMR(CDC13)·· 1.07-1.l(d，18H)，1.20_ 1.28(m, 3H)，1.74(s，3H)，3.64(s，1H), 7.39-7.42(m，1H)， 7.53(s，1H)，8.23(d, 1H), 8.81(s, 1H) ; MS(ESP ) : 454。 方法29 2 -氯-4-节基硝基苯 於含3-氯-4-硝基二苯甲酮（2·〇克）（由R.B. Davis及J.D. Benigni 之 J· Org .Chem.，1962, 27，1605 所述般製備）之乙 -214 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（212) 醇溶液中添加硼氫化鈉（1.45克）且混合物攪拌1 8小時。蒸 除揮發物質且殘留物懸浮於水（100毫升）中並謹愼以稀鹽 酸水溶液（50毫升）酸化並再攪拌2小時。反應混合物以2M 氫氧化鈉水溶液鹼化並以DCM萃取。合併萃取物、脱水 及悉發濃縮得到油狀物。其在冰浴冷卻下溶於T F A ( 12 · 1 毫升）接著滴加三乙基矽烷（5.05毫升）處理並攪拌隔夜。此 反應混合物倒入碳酸鈉水溶液中並以DCM萃取。合併萃 取物、脱水及蒸發濃縮得到油狀物。其以20-50%乙酸乙 酯/己烷溶離而層析純化，得油狀標題化合物（0.60克）。 NMR(CDC13) : 4.0(s，3H)，7·1·7·4(πι，8H) ; MS(CI)： 247(M + ) 〇 方法3 0 2-氣-4-苄基苯胺 含2-氯-4-苄基硝基苯（方法29)(0.60克）之乙酸乙酯溶液 在氬氣中以10%Pd/C(0.06克）處理。混合物在氫氣中攪拌 10小時。混合物在氬氣中過濾並以鹽酸水溶液（50% v/v， 5〇毫升）萃取。分離水層，以2Μ NaOΗ水溶液驗化並以乙 酸乙酯萃取得油狀標題化合物（0.237克）。NMR : 3.6(s， 2H)，5.1(brs，2H), 6.7(d，1H)，6.9(dd，1H)，7.0(d，1H)， 7.1-7.3(m, 5H); MS(CI): 218(M + )〇 方法31-32 依方法30之程序及使用適宜起始物，製得下列化合物。 -215- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 Α7 Β7 五、發明說明（213) 方法 化合物 1VMR~- ' —MS— "SM 〇 JL / 3-氯-4-[二-(第三丁氧羰基） 胺基]苯胺 1 ·33 (s，18H)，5.42 (s，2H)，6.48 (dd, 1H)? 6.62 (s, 1H), 6.89 (d, 1H) 341 方法 45 (R>N-(2_tr4_ 脸基笨基)-2-乙醯氧基-2-甲基-3,3,3-三 氟丙醯胺 1.78 (s，3H),2.15,(s，3H)，5.46 (brs，2H)，6.50 (d，1H)，6.64 (s， lH)，6:80(d，lH)，9.53(s，1H) 325 方法 24 方法3 3 Ν·『2-氣·4-苯磺醯基苯基〗-2-乙醯氣基-2-甲基丙醯胺 2-氯-4-苯硫基苯胺（方法5)藉方法23之程序以2-乙醯氧 基夕-甲基丙醯氯醯化接著粗產物以實例114之程序氧化 ，得黏狀固體之標的化合物（產率91%)。NMR : 1.57(s， 6H)，2.05(s，3H)，7.6-7.75(m，4H)，7.8(d，1H)，7.92(dd，1H), 8.0(外觀 d，2H)，8.08(d，1H)，9.4(s，1H)。 方法34 (R)-N-丨2-氯脲基苯基硫基i笨基乙醯氧基·2-甲 基-3,3,3-三氟丙醯胺 於含（R)-N-[2·氯-4-{4-胺基萃》基硫基} 基]-2_乙酿氧基 -2·甲基·3,3,3-三氟丙醯胺（0.432克）（方法22)之THF(0.8毫 升）溶液中添加水（0.34毫升）、乙酸（0.54毫升）及氰酸鈉 (0.104克溶於0.3毫升水）。混合物攪拌2小時接著以水（5 毫升）稀釋並以乙酸乙酯（2 X 20毫升）萃取。萃取物倒於 Varian Chem Elut管柱上以乙酸乙酯溶離而純化。蒸除揮 -216- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} — - ------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（214) 發物質且殘留物以乙醚分散，得固體之標題化合物（0.3 1 克）。NMR : 1.8(s，3H)，2.2(s，3H)，5.9(s，2H)，7· l(s，3H)， 7.4(d, 2H), 7.5(d, 2H), 8.8(s? 1H), 9.9(s, 1H) ; MS(ESP ) :474 〇 方法35 依方法34之程序及使用適宜起始物，製得下列化合物。 方法 化合物 MS SM 35 (R)-N-[2-氯-4-{2-脲基苯基硫基}苯基]-2-乙醯 氧基-2_甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 476(M+H)+ 方法36 方法36-40 使用實例250之方法，使所示起始物與適宜硫醇或鹵化 物偶合，使用方法17之程序醯化接著以方法1〇之程序還 原得下列化合物。 方法 化合物 NMR MS SM 36 (R)-N-[2-氣-4-{2-胺基苯 基硫基}苯基]-2-乙酿氧 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 431 實例 210 -217- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 【237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（215) 37^' (R)-N-[2-氣-4-{3-胺基苯 基硫基}苯基]-2-乙醯氧 基-2-甲基-3,3,3_三氟丙 醯胺 1.8 (s, 13H), 2.2 (s, 3H)，5.3 (s，2H)，6.5 (t， 2H), 6.6 (s, 1H), 7.0 (t, lH)，7.2(m，3H)，9.9(s， 1H). 431 實例 210 38 1 (R)_N-[2·氟_4-{4-胺基苯. 基硫基}苯基]-2-乙醯氧 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 1.8(s,3H), 2.2 (s,3H)? 5.6(s，2H), 6.6(d，2H)， 6.8(m，2H)，7.1 (t，1H)， 7.2 (d，2H)，9.9 (s，1H) 415 2_ 氟-4- 碘苯胺 (R)-N-[2-敦·4-{4-硝基苯 基硫基}木基]-2-乙酿氧 基_2_甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 (R)-2,3,4,5-H4_3_[2-氯_4~ {4-胺基苯基硫基}苯基]-2,4-二氧代基-5-甲基-5-三氟曱基嘮唑 1.8(s,3H)，2.2(s，3H)， 7.4 (m，4H)，7.6 (d， 1H)，8.2 (d，2H)，10.12 (s, 1H) 445 2-氟-4- 碘苯胺 7CDC13) 1.9 (s?3H)53.9 (s，2H)，6.7(d，2H)，7.1 (m，3H)，7.4 (d，2H) 415 實例 197 註1使用（S)-2_乙醯氧基·2-甲基-3,3,3_三氟甲基丙醯氯（方 法49)，依實例197之方法醯化。 註2略去還原步驟。 註3使用4-氫硫基苯胺依方法22之程序使硫醇偶合並以氯 甲基烯丙酯醯化。 方法41 ^ 【R)_-N-[2-氟-4·{4-(2·嗎啉基乙醯胺基）苯基硫基丨苯基卜2-乙醯氧基-2_甲基-3,3,3_三氟丙醯胺 -218- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） --------------------訂---------線Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 五、發明說明（216) 依實例353之程序但使用嗎啉替代二甲胺水溶液，得泡 沫之標題化合物（0·25 克）。NMR : 1.8(s，3H)，2.2(s，3H)， 3.1(s，2H)，3.3(s，4H)，3.6(m，4H), 7.1(s，2H)，7.2(s5 1H)， 7.4(d，2H)，7.7(d，2H)，9.9(s，2H) ; MS(ESP ) : 558。 立法42 氯乙基脲基）苯基硫基1苯基 4-二氧代基-5-甲基-5-三氟甲基崎峻 於含（R)-2,3,4,5-H4_3_[2-氣-4_(4_胺基苯基硫基）苯基卜 2，4-二氧代基-5-甲基-5-三氟曱基崎峻（方法40)(0.3克）之 無水乙醚（0.5毫升）及THF(2毫升）溶液中添加異氰酸乙酯 (〇·062毫升）且混合物攪拌24小時。蒸除揮發物質且殘留 物於矽膠Mega Bond Elut管柱上以5-60%乙酸乙酯/己烷溶 離而層析純化，得黏狀固體之標題化合物（0.29克）。NMR ：1.8(q, 2H)? 2.0(s? 3H)? 3.1(m? 3H)9 6.1(t, 1H)5 7.2(d? 2H)? 7.5(d，2H)，7.6(d，2H)，7.6(d，1H)，8.7(s, 1H) ; MS(ESP-) :486 〇 方法43-44 使用方法42之程序，使用適宜起始物，得下列化合物。 --------^---------^ . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -219- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ϊ237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（217) 化合物 NMR MS "SM 43 9 Λ A (R)-N-[2-氣-4-{4_(3-第三 丁基脲基)苯基硫基}苯基]-· 2-乙醯氧基-2-甲基-3,3,3- · 三氟丙醯胺 1.3(s，9H)，1.8(s，3H)，2.2(s， 3Η)，6·1 (s，1H)，7.1 (s，3H)， 7.4 (d，2H)，7.5 (d，2H)，8.5 (s， lH)，9.9(s，1H) 530~ ------ 方法 12 44 ⑻-N-[2-氯-4-{4-(3-苯基 脲基)苯基硫基}苯基]-2-乙 醯氧基_2_甲基-3,3,3-三氟 丙醯胺 -----—--- 1.8(s，3H)，2.2(s，3H)，7.0(t， 1H)，7.1 (d，3H)，7.3 (t，2H)， 7.4 (m，4H)，7.6 (d，2H)，8.7 (s， lH)，8.9(s，lH)，9.9(s，m) 550 方法— 12 *—— 方法45 也N-二_(第三丁氧羰基）-2-氯-4-硝基苯胺 於含二碳酸二第三丁酯（2.401克）之THF(50毫升）冰冷 卻溶液中添加2 ·氯-4 -硝基苯胺（1 · 7 2 6克）。使混合物溫至 A溫。添加4 -二甲胺基ρ比淀（0 · 0 1愛克）且溶液再禮拌19 小時接著在6 0 °C加熱2 6小時。蒸除揮發私質且殘留物分 配於水（100毫升）及DCM(200毫升）之間。有機相以食鹽水 洗滌接著脱水並濃縮。殘留物於矽膠上層析純化得固體之 標題化合物（1.261 克）。NMR : 1.35(s，18H)，7.78(d，1H)， 8.22(dd，1H)，8.42(s，1H) ; MS : 372(M + ) 〇 方法46 1A.-4-[二(第三丁氧羰基）胺基]-1_(2-硝某！胺基）采 1，1’-雙（二苯基膦醯基）二茂絡鐵（01克）及乙酸鈀 (ΙΙ)(〇·〇28克）之甲苯（4毫升）混合物在i〇(Kc氬氣中擾拌1 ---------------------訂---------線-4^ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) •220- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 Δ7 Α7 _— Β7 五、發明說明（218) 小時。其添加至含無水碳酸铯（0.912克）、3-氯-4-[二-(第 三丁氧羰基）胺基]苯胺（方法3 1)(0.822克）及2-溴-1-硝基 苯（0.404克）之甲苯（7毫升）混合物中。混合物在1〇〇 °c氬 氣中攪拌23小時接著冷卻，過濾並蒸發濃縮。殘留物溶 於乙酸乙酯（75毫升）中，以1M鹽酸水溶液（2 X 5毫升）、 水（25毫升）及食鹽水（25毫升）洗滌接著脱水。蒸除揮發物 質且殘留物於矽膠Mega Bond Elut管柱上以10%乙酸乙酯 /己烷溶離而層析純化，得膠狀固體之標題化合物（0.889 克” NMR : 1.40(s? 18H), 7.00(t, 1H)? 7.27(m? 2H)3 7.36(d，1H)，7.45(s，1H)，7,58(t，1H)，8.10(d，1H)，9.28(s， 1H) ; MS(ESP') ： 462 〇 方法47 2-氣-4-(2-硝基苯胺基）苯胺 於含3-氣-4-[二-(第三丁氧羰基）胺基]-1-(2-硝基苯胺基） 苯（方法46)(0.88克）之DCM(15毫升）溶液中添加TFA(3毫 升）。2小時後，溶液蒸發至乾。殘留物溶於乙酸乙酯（100 毫升），以1M氫氧化納水溶液（50毫升）、水（50毫升）及食 鹽水（50毫升）洗滌接著脱水並再濃縮得固體之標題化合 物（0.45 克）；MS(ESP + ): 264(M + H)+。 方法48 (RVN42-氣-4-(苯基硫基）苯基卜2-(第三丁氧基羰胺基）丙 醯胺（依據 Villeneuve，G. B.等人之 Tetrahedron Letters(1997), 38(37)，6489 之程序） 於含六氯丙酮（〇·18毫升）及N-丁氧羰基-2-甲基苯胺 -221 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（219) (0·441克）之無水DCM(15毫升）冷卻（-78 °C )溶液中在氬氣 下添加三苯膦（0.612克）。所得混合物在低溫攪摔20分鐘 ，接著添加2-氯-4-(苯基硫基）苯胺（〇·5克）（方法5)及無水 三乙胺（〇·33毫升）。所得混合物在氬氣中緩慢溫至室溫後 在室溫攪拌1小時。添加飽和氯化銨水溶液（15毫升）且混 合物以DCM(2 X 50毫升）萃取。合併有機萃取物，以食鹽 水洗滌及脱水。蒸除揮發物質且殘留物於矽膠管柱上以2% 乙酸乙酯/DCM溶離而層析純化，得標題化合物。 NMR(CDC13) : 1.40-1.45(m，12H)5 4.29-4.40(m? 1H), 4.86-4.95(m，1H)，7.20-7.40(m，7H)，8.30-8.38(m，1H)， 8.64(brs，1H) ; MS(ESP-) : 405。 方法49 (5)-2-乙醯氧基細2晒甲基-3,3,3_三氟丙酸氣 於含（11)_2-#基_2_甲基_3,3,3_三氟丙酸（i〇克）（方法9) 之甲苯（100毫升）在冰浴中冷卻之攪拌溶液中滴加乙醯氯 (11 ·7毫升）。混合物接著加熱至80 °C且懸浮液溶解得透明 溶液。2小時後冷卻反應混合物且濃縮得油狀物。此由再 溶於DCM(140毫升）及添加DMF(4滴）接著添加草醯氯（6 毫升）。溶液激烈發泡並使反應混合物攪拌15小時。所得 標的化合物溶液未經純化直接使用。 方法50 (R)-N-(2-氯-4-丨3--第三丁氧基-2-羥基丙胺某}苯基）_2^ 酿氧基-2·甲基_3,3,3_三氟丙S盛胺 於含（R)-N-(2·氯-4-胺苯基）_2_乙酸氧基-2 -甲基-3,3,3_ -222- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 " " ------— --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音S事項再填寫本頁) A7 1237563 五、發明說明（22〇) 二氟丙醯胺（0.325克）（方法32)之乙醚（5毫升）溶液中恭加 第二丁基縮水甘油醚（0.19毫升）及三氟甲烷磺酸銅 (Π)(〇· 〇 18克）。混合物授拌40小時接著蒸除揮發物質且殘 留物以層析法純化，得泡珠之標題化合物（〇 14丨克）； MS(ESP-) : 453。 方法5 1 3,4-二氟茇硫醢 含三苯膦（37·0克）及DMF(2毫升）之DCM(100毫升）溶液 以冰浴維持在20 °C，期間添加3,4-二氟苯磺醯氯（10克） 。混合物在室溫攪拌2小時接著添加鹽酸水溶液（5 〇毫升 1M溶液），混合物再攪拌丨小時。分離有機層，脱水及蒸 除溶劑，得油狀標的化合物，其未經純化直接使用。 方法52 h_(4-三異丙基矽烷基硫基苯基）嘧畦 於含2-(4-溴苯基）嘧啶（1.751克）（由美國專利申請案us 96-692869(CA 129 : 136175)所述般製備）之甲苯（4〇毫升） 落液中添加肆（三苯膦）鈀（〇)(〇·28克）且混合物在8〇 氬 氣中攪拌1小時。於以冰/水冷卻之含氫化鈉⑺4克之6〇% 油懸浮液）之無水THF(20毫升）攪拌懸浮液中滴加三異丙 基石夕烷硫醇（2· 14毫升）。移開冷卻浴且混合物攪拌1 〇分鐘 得透明落液。此溶液加至甲苯試劑中且混合物加熱回流16 小時接著冷卻。添加水（50毫升）且混合物以乙酸乙酯（3 X 50毫升）萃取。合併萃取物，以食鹽水（1〇〇毫升）洗滌及脱 水。蒸除揮發物質且殘留物於矽膠管柱上以2〇%乙酸乙酯 --------tr---------$φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -223 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 A7 B7 五、發明說明（221) /己烷溶離而層析純化，得固體之標題化合物（1.49克）。 NMR(at 343K) : 0.86_1.07(m，21H)，7.4(t，1H), 7.7(m，2H)， 8.39(m，2H)，8.87(m，2H) ; MS(EI) : 344(M + ) 〇 方法53 6 -破口奎峻淋二酮 2-胺基_5-碘苯甲酸（3.5克）及脲（l·56克）之NMP(15毫升) 之混合物在160 °C攪拌6小時接著冷卻。添加水（200毫升） 並收集所得沉澱，以水洗滌及脱水，得固體之標題化合物 (3.35 克）。MS(CI + ): 289(M+H)+。 方法54 1，3 - 一·曱基-6 -石典峻也p林二酉同 於含6-碘喹唑啉二酮（0.58克）（方法53)及碘甲烷（0.63毫 升）之DMF( 10毫升）攪拌溶液中逐次添加氫化鈉（0.24克之 60%油懸浮液）。混合物攪拌1小時接著謹愼添加至飽和氯 化銨水溶液（200毫升）中。以乙酸乙酯萃取接著自乙醇及 少量氯仿中再結晶得固體之標的化合物（0.48克）。 MS(CI + ) : 317(M + H)、 方法55 N-丨2-氟-4·(4-甲基硫基苯基硫基）苯基1-2-第三丁基二甲某 矽氧基-2-三氟甲基-3，3,3-三氟丙醯胺 於含2-第三丁基二甲基矽氧基-2-三氟甲基-3,3,3·三氟 丙酸第三丁基二甲基矽烷酯（方法56)(1.05克）之DCM(10 毫升）攪拌溶液中添加DMF(2滴）及草醯氯（〇·23毫升）。反 應混合物攪拌17小時且添加至含2-氟-4-(4-甲基硫基苯基 _ - 224 ϋ紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（222) 硫基）苯胺（方法6)(0.63克）之〇CM(5毫升）及吡啶（0.22毫 升）;谷液中。反應混合物在周圍溫度授摔4 8小時，減壓蒸 發且殘留物於矽膠Mega Bond Elut管柱上以5-20%乙酸乙 酯/異己烷溶離而層析純化，得黃色膠狀之標題化合物 (0.278 克）。NMR(CDC13) : 0.29(s5 6H), 〇.98(s? 9H), 2.48(s，3H)，6.96-7.0(m，1H)，7.06(d，1H)，7.2(d，2H)， 7.31(d，2H)，8.23(t，1H)，8.62(brs，1H)。 方法56 2-弟二工基一甲基石夕氧基-2-三氟甲基-3,3,3-三氟丙酸第 三丁基二甲基矽烷酯 含2·羥基_2_三氟甲基_3,3,3_三氟丙酸（2.26克）之 DMF(11愛升）揽掉溶液再氯氣中以第三丁基二甲基碎就 氯（3.37克）再以咪唑（3.02克）處理。反應混合物攪拌17小 時接著以異己烷（3 X 100毫升）萃取且有機相以竣酸氫鈉 溶液（2 X 200毫升）洗滌並脱水。蒸除揮發物質得油狀標題 化合物（3.09 克）。NMR(CDC13): 0,01(s，6H)，0.87(s，9H) ;MS(EI + ) : 383(M_C4H9) 〇 方法57 (R)-N·丨2-(2-三甲基石夕燒基乙块基）-4-(4-甲確醯基苯基續 醯基）苯基1-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 在氬氣中，於含（R)-N-[2-溴-4_(4-甲磺醯基苯基磺醯基） 苯基]-2-羥基·2_甲基-3,3,3-三氟丙醯胺（實例140)(0·311 克）之無水THF( 10毫升）溶液中添加氯化雙（三苯膦）I巴 (11)(0.01克）、三苯膦（0.0038克）、三甲基矽烷基乙炔（0.17 -225- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1237563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -----B7____ 五、發明說明（223) 毫升）、三乙胺（〇·16毫升）及氣化亞銅〇)(〇 〇〇 13克）。混合 物在50 °C加熱3小時接著再添加氯化雙（三苯膦）鈀 (ΙΙ)(0·01克）及三甲基矽烷基乙炔（〇 17毫升）並再繼續加熱 3小時。使反應混合物冷卻，添加乙酸乙酯（5〇毫升）且混 合物經由矽藻土墊過濾以乙酸乙酯X 2〇毫升）洗滌。合 併;慮液並游除揮發物質。殘留物以1 〇 _ 4 〇 %乙酸乙醋/異己 烷溶離而層析純化，得固體之標題化合物（產率89%)。 NMR(CDC13) ： 0.29(S，9H)，1.74(s，3H)，3.05(s，3H)， 3.69(s，1H)，7.88-7.92(m，1H)，8.02(d，1H), 8.05-8.13(m， 4H)，8.61(d，1H)，9.46(s，1H) ; MS(ESP·) : 546。 方法58 5 -破- 2H_苯幷咪峻_2 -酮 含單氣化碘及2H-苯弁咪唑-2-酮（0.67克）（方法59)之冰 醋酸（8毫升）混合物在8(rc攪拌1小時接著冷卻。混合物 分配於飽和亞硫酸鈉水溶液及DCM之間。有機層蒸發至 乾接著再溶於乙酸乙酯中，水層以乙酸乙酯萃取並合併所 有乙酸乙醋萃取物並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及食鹽水 洗務。有機萃取液通過Varian Chem Elut管柱並以乙酸乙 醋洗務。蒸除揮發物質得固體之標題化合物（〇 36克），其 未經純化直接使用。MS(ESP + ): 261(M+H)+。 方法5 9 2H-苯弁咪唑_2-s因 苯二胺（6.48克）之無水THF( 150毫升）溶液冷卻至5 °C。 以15分鐘内溫度維持在低於1〇 t下，於此溶液中添加 ______ - 226 - 紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵G χ 297公爱） - ~ --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1237563 五、發明說明（224) 羰基二咪唑（10.7克）之THF(100毫升）懸浮液。混合物攪掉 16小時且收集所得固體並乾燥，得標題化合物（4.5克）； NMR ·· 6.9(s，4H)，10.5(s，2H) ; MS(ESP + ) : 135(M+H)、 方法60-62 依實例197程序並使用適宜起始物，製得下列化合物。 方法 化合物 NMR , MS SM 60 (R)-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 1.64 (s，3H)，8.13 (s，1H)， 8.28 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.0 (s, 1H) 311 2'氯-4- 硝基苯胺 61 (R)-N-(2-甲氧基_4_硝基苯 基基-2-甲基·3,3,3·三 氟丙醢胺 (CDC13) 1.75 (s，3H)，4.07 (s, 3H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.88-7.97 (m, 1H), 8.50-8.58 (m, 1H)? 9.27 (brs, 1H) 307 2-甲乳基-4- 硝基苯胺， 62 (R)-N-(2-曱基冰硝基苯基) -2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟 丙醯胺 (CDC13) 1.77 (s, 3H), 2.39 (s，3H)，3.5(s，lH)，8.09-8.15 (m, 2H), 8.30-8.38 (m, 1H), 8.65 (brs, 1H) 291 ‘ 2-甲基-4- 硝基苯胺 方法63 (R)_N-丨2-氣_4-(2-氟苯基磺醯基）苯基1_2·羥基-2-甲基- 3,3,3-三敦丙醯胺 於含（R)-N-[2-氯-4-(2-氟苯基硫基）苯基]-2-羥基-2-甲基 -227 - 冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~~_ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------訂-----------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1237563 _____Β7 五、發明說明（225) -3,3,3-三氟丙醯胺（實例187)(0.906克）之DCM(60毫升）溶 液中添加間-氣過氧苯甲酸（55%，2·39克）且混合物在周圍 溫度攪拌6小時。混合物以飽和碳酸舉鋼水溶液（3 X丨〇〇 毫升）、水（1 〇〇毫升）及食鹽水洗滌接著脱水。蒸除揮發物 質且殘留物以己燒分散得固體之標的化合物（0.808克）。 Mp 90-92 〇C ; NMR(CDC13) : 1.75(s, 3H)，3.65(brs，1H)， 7.15(t，1H)，7.35(t，1H), 7.60(m，1H)，7.95(d，1H), 8.10(m， 2H)，8.60(d，1H)，9.30(brs，1H) ; MS(ESP ) : 424 〇 方法64-66 依方法63之程序並使用適宜起始物，製得下列化合物。 -------------------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 方法 化合物 NMR SM 64 (R>N-[2-氣冬{2-氟苯基磺醯 基}苯基]-2-每基-2-甲基· 3,3,3-三氟丙醯胺 1.59 (s,3H), 7.38-7.55 (m, 2H), 7.7-7.9 (m, 4H), 8.05 (q, 2H), 9.85 (brs, 1H) 實例195 65 (R)-N-[2-氟-4-(4-硝基苯基磺 醯基）苯基]-2-幾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.58 (s,3H), 7.75 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.0 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.4 (d, 2H), 9.9 (brs, 1H) 實例 176 66 ⑻善[2-氯_4-(3,4-二氟苯基 績醯基)苯基]護基-2-甲基-3,3,3-二氣丙酿胺 (CDC13) 1.75 (s, 3H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.65-7.9 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.6 (d, 1H), 9.3 (brs, 1H) 實例 276 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !237563 Α7 B7 五、發明說明（22δ) 方法67-68 依方法16之程序並使用適宜起始物，製得下列化合物。 方法 化合物 NMR SM 67 ⑻-Ν-[2-氣4-{2-硝基苯基磺 醯基}苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酿胺 1.6 (s, 3Η), 8.0 (m? 5H),8.1 (s, lH)，8.4(m，2II)，9.9(s，.lH) 實例 264 〇〇 ⑻-Ν-[2_氣4-{3-硝基苯基續 醯基}苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13) 2.75 (s，3H)，3.55 (s，lH)， 7.75 (t, 1H), 7.9 (dd, 1H),8.1 (s, lH),8.25(d，1H)，8.45 (d，1H)，8.7 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.3 (brs, 1H) &實例 331 方法69 (R)-N-〖2·氣-4-(4·氣苯基磺醯基）苯基1-2-羥基_2_甲基麵 3,3,3-三氟丙醯胺 於含（R)-N-[2-氣-4-(4-氟苯基硫基）苯基]-2-羥基-2-甲基 _3,3,3·三氟丙醯胺（實例188)(〇.283克）之冰醋酸（i.O亳升） 溶液中添加過氧化氳（0.3毫升之30 wt %水溶液）且混合物 在100 °C加熱攪拌80分鐘接著使其冷卻。添加乙酸乙酯（40 愛升）且溶液以水（20毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（20毫升） 及食鹽水洗滌接著脱水。蒸除揮發物質且殘留物於矽膠 Mega Bond Elut管柱上以0-25%乙酸乙酯/己烷溶離而層析 純化，得固體之標的化合物（0.261克；72%)。Mpl31_133 °C ; NMR : l.6(s，3H)，7.46(t，2H)，8.0(dd，1H)，8.08(m， 2H)，8.15(d，1H)，8.3(d，1H)，9.85(brs，1H) ; MS(ESP + ): •j -229- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂1 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（227) 426(M + H)+ 〇 方法70-72 依方法69之程序並使用適宜起始物，製得下列化合物。 方法 化合物 NMR SM 70 (R)-N-[2-氣 4-{3-氣苯基 績酿基}苯基]-2-¾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13) 1.75 (s，3H)，3.75 (s，1H)， 7.10 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.50-7.70 (m，1H)，7.90 (d，1H)，8.05-8.10 (m，2H)，8·65 (d，1H)，9.40 (s，1H) 實例 253 71 (R)-N-[2-氟 4-{4-氟苯基 績酿基}苯基]-2-無基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.73(s，3H)，4.26(s，lH)，7.18(t， 2H), 7.8 (t, 2H), 7.89-7.94 (m, 2H), 8.56 (t, 2H), 9.0 (s? 1H) 實例 193 72 (R)_N-[2-氣 4-{3-氣-4-氟 苯基續醯基}苯基]-2-羥 基-2-甲基-3,3,3-三氟(丙 醯胺 (CDC13) 1.75 (s, 3H), 5.1 (brs, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.6-7.9 (m, 2H), 7.95-8.0 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 9.5 (brs，1H) 實例 275 方法73 (10^-(2-氣4-氯磺醯基苯基）_2_羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙 酿胺
(R)-N-(2·氯苯基）-2-羥基·2_甲基-3,3,3_三氟丙醯胺（方 法74)(13.8克，52毫莫耳）以15分鐘内逐次添加至氯磺酸冷 卻（0 °C )溶液（25毫升）中且混合物加熱至85 °C。4·5小時 後反應混合物於冰浴中冷卻接著非常缓慢地倒至攪拌之 冰-水混合物上。攪拌15分鐘後，混合物以乙酸乙酯（2 X -230 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —1 ϋ Βϋ n I I aim ί n I iai ϋ ϋ』0、I —a— ϋ ϋ ϋ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1237563
、發明說明（228) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /00毫升）萃取且合併之有機層以食鹽水洗滌、脱水及濃縮 知棕色油。此油使用i 0 : 1異己烷：乙酸乙酯進行快速管 枉層析而純化’得淡黃色固體之標的化合物（u克，3 〇亳 莫耳）。NMR ： 1.6(S? 3H)? 7.55(dd? 1H)? 7.6(d? 1H)， 7.95(d，1H)5 9.7(brs，1H) ’ MS : 364。 方法74
於冰浴冷卻下之含（R)_2_羥基_2甲基_3,3,弘三氟丙酸 (方法9)(10克’ 63毫莫耳）之甲苯（1〇〇毫升）攪拌溶液中， 添加乙醯氯（11.7克，164毫莫耳）。接著混合物加熱至80 c且懸浮液落解得透明溶液。2小時後冷卻反應混合物接 著濃縮得淡棕色油。此油再溶於DCM( 140毫升）中並添加 DMF(4滴）及草醯氣（6毫升，69毫莫耳）。溶液激烈冒泡並 使反應混合物檀拌。15小時後此反應混合物緩慢添加至 2-氣苯胺（8.7克，68毫莫耳）及吡啶（5 5毫升，68毫莫耳）之 DCM(150耄升）攪拌溶液中。在室溫攪拌15小時後，濃縮 所得混合物且殘留物溶於甲醇（5〇〇毫升）中。接著添加氫 氧化鋰單水合物（7.8克，0.19莫耳）之水（120毫升）溶液且混 合物擺拌4小時。濃縮混合物且殘留物酸化至ph2(藉添加 鹽酸）。添加乙酸乙酯（150毫升）且混合物以水（2 X 1〇〇毫 升）及食鹽水洗滌，脱水並蒸發至乾。殘留物使用6: 1異 己坑：乙酸乙酯進行快速管柱層析而純化，得白色固體之 標的化合物（13·8克，52毫莫耳）。NMR : 1.6(s，3Η)， 7.1-7.25(m，1H)，7·3·7·4(ηι，1H)，7.55(dd，1H)，7.8(s，1H)， -231 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237563 Α7 Β7 五、發明說明（229) 8.0(dd，1H)，9.7(brs, 1H) ; MS : 266 〇 方法75 依方法63之程序並使用適宜起始物，製得下列化合物。 方法 化合物 NMR 及 MS SM 75 (R)-N-[2-氯 4-(4-氟苯基 亞磺醯基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-二氣丙酉盈 胺 (CDCI3): 1.74 (s,3H)? 4.16 and 4.24 (2xbr s, 1H), 7.19(1, 2H), 7.49 (d, 1H)，7.63 (dd，2H)，7.7 (d,lH)，8.52 (m, 1H), 9.2 (br s, 1H); MS 408 實例 188 實例429 下列説明含式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽（後文稱化 合物X)之代表性醫藥劑型供人類預防或治療用途： ⑻錠劑I 毫克/錠劑 化合物X 100 乳糖 Ph. Eur 182.75 交聯羧甲基纖維素鈉 12.0 玉米澱粉糊(5% w/v糊） 2.25 硬脂酸鎂 3.0 (b)錠劑II 毫克/錠劑 化合物X 50 乳糖 Ph. Eur 223.75 交聯羧甲基纖維素鈉 6.0 玉米澱粉 15.0 聚乙烯吡咯啶酮(5% w/v糊） 2·25〜 •232- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（230) 硬脂酸鎂 (c) 錠劑III 化合物X 乳糖Ph. Eur 交聯羧甲基纖維素鈉 玉米澱粉糊(5%w/v糊) 硬脂酸鎂 (d) 膠囊 化合物X 乳糖Ph. Eur 硬脂酸鎂 (e) 注射劑I 化合物X 1N氫氧化鈉溶液 0.1N鹽酸 聚乙二醇400 注射用水 (f) 注射劑Π 化合物X 碍酸鋼BP 1N氫氧化鈉溶液 注射用水 (g) 注射劑III 化合物X 3.0 毫克/鍵齊j 1.0 93.25 4.0 0.75 1.0 毫克/膠囊 10 488.5 1.5 (50毫克/毫升） 5.0% w/v 15.0% v/v (調整至pH7.6) 4.5% w/v 至 100% (10毫克/毫升） 1,0% w/v 3.6% w/v 15.0% v/v 至 100% (1毫克/毫升，緩衝至pH6) 0.1% w/v -233- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237563 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（231) 磷酸鋼BP 擰檬酸 聚乙二醇400 注射用水 2.26% w/v 0.38% w/v 3.5% w/v 至 100% 藉醫藥領域悉知之習知程序獲得上述調配物。錠劑（a)-(c)可藉習知方式包覆腸衣膜，例如提供纖維素乙酸g旨§太酸 酉旨之包衣膜。 234- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線·

Claims (1)

12375§388108926號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(91年4月） '~—"..一〜他六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
1· 一種用以製造供溫血動物如人類中丄 > '增向PDH活性之醫藥 之醫藥組合物，其包含式（I)化合物及其碌 '
其中： 環C定義如（a)或（b); R1如⑷或（d)定義； η為1或2 ; R2及R3如（e)或⑴定義； A-B如（g)或（h)定義；及 R4如⑴或⑴定義； 其中： ^環c為其中該苯基在相對於A_B附接位置為 對位 < 碳上經P (其中P2如後文定義）取代； (b)環C係選自下列3個組群： (I) 含1至3個氮原子之6_員碳鍵聯之雜芳基，其。 多個環氮原子經氧化形成N-氧化物，該雜芳基:或 附接之任何間或對位上視情況經選自P2及p3、纣A B 取代基取代，其中P2及p3如後文定義； 又1至3個 (II) 苯基’其中該苯基在相對於A-B附接之門 1個選自P3及〆之取代基取代，其中P3H對、位上經 p如後文定 -1 _ 本紙張尺度適财關家A4規格(21G X ^^ 1237563
義；. (:)選自吡戌基《碳鍵聯之雜芳基，#中該 於A-B附接之任何間或對位上經…個選自p3: 之2取代基取代，其中P、p4如後文定義； P為-Υ Αι*ι，並中Ατ*ι在、印2 八 “選自苯基，含1至2個氮原子之 灭鍵％ 6-員雜万;衣及含j至2個獨立選自〇,及s之雜 原子之碳鍵聯5-員雜芳環所組成之組群，其中該苯基或 雜芳環在碳原子上視情況經4 4個選自《之取代基⑼ 如後文定義）取代；及Υι係選自_s〇_及·s〇2_; P3為c"烷基、c丨·4烷氧基、或南基； Ρ4係選自下列5個組群： 1)-X -R，其中 X 為化學鍵，s·，s〇，，_s〇2〇， -NR - ’ -CO- ’ -COO- ’ -CONR7:，-NR8C0-，-NRuS02- 或-NR17CONR18-，（其巾 R6，r7，r8，r11，r17 及 r18 各獨互代表氫或Ci·4烷基，該Ci 4烷基可視情況經一或 多個Ci·3烷硫基所取代）及R5係選自氫、Cu烷基、 %烷基及C2-6烯基，該Ci·6.烷基、C3 7環烷基或c2 6烯 基係視情沉經一或多個選自羥基、鹵基、及c16烷氧基 之取代基所取代，但P4不為三氟甲硫基、Ci 4烷基或鹵 基c Μ燒》基； 烷基-X2-R21，其中X1如前述定義，χ2為化學 鍵，-0-，_S_， -NR22- » -N + 0'R22- , -COO- j -CONR23- 5 -NR24C〇·，-NRhCOO-或 _NR27S〇2-(其中 R22，R23，R24， R25及R27各獨立代表氫或Cl_4烷基）及Rn為氫或Cl_4烷 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8
!237563 六、申請專利範圍 基’孩C"板基視情況經一或多個幾基所取代，或r21 為R41其中R41為苯基或本1至加 丞及〇1土4個獨立選自〇、N及S 之雜原子之4-12員雜環’該雜環可為芳族或非芳族且該 苯基或雜環視情況經i至6個選自Q3之取代基取代，其 中Q3如後文定義，但P4不為Cl 4烷基； 3)〇^-〇：2-6 晞基-X2-，RU,其中 χ1、χ2& r21 如前述定義， 但P4不為C2_4晞氧基； ^-Χ1·^3-7環烷基-X2-Rh，其中χ1、χ2及Rh如前述定義； 及 5)-Y Ar，其中Υ為X1，其中χι如前述定義及Ar2係選 自下列6個組群： ⑴苯基，含1至2個氮原子之碳鍵聯之6-員雜芳環及含j 至2個獨立選自Ο、Ν及S之雜原子之碳鍵聯5_員雜芳 環’其中該苯基或雜芳環在碳原子上經1至4個選自Q1 及Q2(包含至少一個選自Q2之取代基）取代基取代，其中 Q1及Q2如後文定義； (ii) 含3至4個獨立選自〇、Ν及S之雜原子之碳鍵聯之 5-員雜芳環；其中該雜芳環視情況經1至4個選自Q1及 Q2之取代基取代，其中Q1及Q2如後文定義； (iii) 含1至4個獨立選自〇、Ν及S之雜原子之4-12員非 芳族雜環，其中該雜芳環視情況經1至6個選自Q3之取 代基取代，其中Q3如後文定義，但若Ar2為氮鍵聯之雜 環，貝1J Υ2不為-S02-; (iv) 含1至4個獨立選自〇、N及S之雜原子之5-員雜芳 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1237563 六、申請專利範圍 環，該雜芳環含有至少一個 子：Cl-6燒基； 固-選自下列基取代之氮原 (V)含有1至4個獨立選自〇、 之7-12S#这^ 、、 及雜原子之碳鍵聯 3 、 ，衣，，、中該雜環視情況經1至ό個選自 Q冬取代基取代，其中Q3如後文定義；及 (vi)Ar1，但若Αι·2具有Ar1々伯 θϊ 2 Μ < 值’則 γ2 不為-C〇_ , _s〇_ 或-S Ο 2 -， Ql為Cl·4烷基、c"烷氧基、硝基或自基； Q2係選自下列5個組群： 1) -X3-R5，其中 X3 為化學鍵、，_s_，_s〇_，_s〇2_， •NR _ , -C〇-，-COO- , -CONR43-，-NR44CO-， -so2nr 6- , -nr47so2- ，-nr54c〇nr55-，或 -S02NR57CNHNR5S-(其中 R42，R43，r44，，R47，r54、 R55， r57及r58各獨立代表氳或c"烷基）及R5如前述 足義，但Q2不為氫、三氟甲硫基、Ci_4烷基、鹵基Ci 4 烷基、Cm烷氧基、鹵基cU4烷氧基或C2 4烯氧基； 2) R41，其中R41如前述定義； 3) -X3-CN6烷基-X2-R21，其中Χ3、χ2及r2i如前述定義， 但Q2不為C!-4燒基、鹵基CU4烷基、（^_4烷氧基或鹵基 C 1 · 4 fe氧基； 烷基 C3-7 環烷基-X2-R21，其中 χ3、χ2 及 R21 如前述定義；及 5)-X3-R41，其中R41及X3如前述定義； Q3係選自下列3個組群： 1)氧（當鍵聯至環碳時形成氧代基及當環氮經氧化時形成 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公袭·） AB CD 1237563 六、申請專利範圍 N-氧化物）； 2) 鹵基； 3) -X4-R61，其中X4為化 ^ 予鍵或-〇·及R61係選自氫、Cb6 少元基’孩C丨·6燒基視情沉細 ^ ^ 、、^•一或多個羥基所取代； (c) R係鍵結至環C相對 、 、 于於A-B附接之鄰位之碳上且係 選自CL4垸基、C“4燒氧其B A 丨 虱暴及自基所成之組群； (d) R係鍵聯至環c相黏认Λ Ώ 5于於Α-Β附接之鄰位環碳原子上 且係選自下列2個組群： 1) X-R ’ 其中 X 為化學鍵，4·，_s〇2_，_nr82。 -nr84c〇-或-NR87so2- ’ (其中 r82，r84 及 r87 各獨 氫）及R8丨係選自氫、Cl 6烷其Γ Ώ ^ L M·6心基、晞基及c2_6炔基；及 2) -X6-Ri〇i，其中r6係選自_c〇•，及R⑻為視情況經丄 土 4個選自自基之取代基取代之苯基； η為1 ; (e) R及R3之一獨立為視情況經i至2k+1個選自氟及 氯原子取代之c10烷基，其中k為該Ci_3烷基中碳原子 數，但R2及R3不同時為甲基； 或R2及R3與其所附接之碳原子一起形成3_5員環垸 環； (f) R2及R3同時為甲基或R2與R3之一為氫或卣基及另 一者為函基或Cu烷基，但當R2及R3之一為鹵基，則 R不為基，及當R2或R3之一為氫，則R4不為氫； (g) A-B係選自-NHCO-及伸乙炔基； (h) R4為輕基； -5- 本紙張尺度適财® ®家標準(CNS) A4規格(21GX 297公爱）
(i)R為氫、鹵基·、胺基或甲基； 但排除其中環c係選自（a)及R1僅選自（c)及R2與r3 係選自（e)及r4係選自之化合物。 2·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中R1係選自 Cl·4烷氧基、鹵基或R1為X5-R81，其中X5為化學鍵、 -NH…-NHc〇…、nhs〇2·及 r81 為 η、c“ 烷基、 C2-6埽基、（：2·6炔基或R1為-X、Rl〇l，其中_χ6為-C〇-及 R Q 1為經卣基取代之苯基。 3·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中R1係 選自氟及氯。 4·根3據申請專利範圍第i或2項之醫藥組合物，其中以及 R3獨立為視情況經i至2k+1個選自氟之原子取代之Ck 烷基，其中k為1-3。 5. 根據中請專利範圍第i或2項之醫藥組合物，其中^及 R之一為甲基及另一者為三氟甲基。 6. 根據申請專利範圍第！ & 2項之醫藥組合物，其中尺4為 經基、氫或曱基。 7·根據申請專利範圍第i < 2項之醫藥組合物，其中 藉基。 、 ' 8. 根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，其中^為工。 9. 根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物^其中環^ 為經1個選自P4之基取代之苯基，其中4 衣 圍第〗項之定義。 、中。如申請專利範 10. 根據申請專利範圍第i或2項之醫藥組合物，其中環c ______ -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） !237563 申請專利範圍 為在相對於A-B對位上經選自下列其 咖其…化學鍵二:代之苯^^^ 或w(其中R^R7獨立代表氫-c-瓜-、卿-係選自氫及Cl_6烷基，該ei6u _ Cl.4健基）及R5 自t基及Cl_6烷氧基之基取代，但_χ1 選 -s〇2- ^ -nr6.^ .conr,(^ c；4 尤土）又為化學鍵，-〇-、4_、_贱22”戈4〇 4 基，孩C"垸基視情況經一或多1^ :： •X -Cw烷基-Xlr2i不為cN4烷基； 1一 3)W，其中YUxl ’其中χ1為化學鍵，_ -smC0NR7_(其中以及r7各獨立代表二-、 Cm烷基）及Ar2如申請專利範圍第j項之定義 虱或 11.根據中請專利範圍第i或2項之醫藥組合^，° 為-NHC(O)-。 /、甲 A-B 12·—種（Γ)化合物，及其鹽： R-S(〇)； -Η 〇 'hr ，Me R3 H iHCF3 (I，） 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董） Ϊ237563
其中： η為1或2 ; Ra為氯、氟、溴、硝基或甲氧基； R為視情況經一個或多個選自幾基、胺基、自芙 ^ 烷氧羰基、羧基或Cu烷氧基之基取代之C1 6严美戋R6 為苯基，含1-2個氮原子之碳鍵聯之6_員雜芳環或=卜3 個獨立選自0、N及S之雜原子之碳鍵聯之員雜^環， 其中該苯基或雜芳環經一或多個選自1)七1)之基取代及 視情況又經選自iv)之基取代： i) ，Xa-Rc，其中 為化學鍵，_〇_、_s_ -S〇 、_nrcL 及-CONR、（其中Rd及Re各獨立代表氫或c丨4燒2基）及RC 係選自氫或C t_6燒基’該c i-6烷基視情況經—或多個經 基或C 1 ·4 ί元氧基之基取代’但-X -Re不為氫、I 坡基或 C 1.4坑氧》基； ii) 含1-4個獨立選自〇、n及S之4-12員雜環，該雜環 可為芳族或非芳族且視情況經一或多個選自基、鹵 基、C〗_4烷氧基或cN4烷基之基取代； iiO-X'Ci·6烷基-Xb-Rc，其中Xa及Rc如前述定義及Xb 為-S-或-S02-; iv)羥基、鹵基、Cn4烷氧基、Cl_4烷基。 13.根據申請專利範圍第12項之式（Γ)化合物，其中Ra為氯 或氟。 14·根據申請專利範圍第12或13項之式（Γ)化合物，其中Rb 為視情況經羥基取代之C! _4烷基或Rb為苯基，其中該苯 ___ -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1237563 六、申請專利範圍
基選自i)-iii)之一個基取代·· l) -Xa-RC，其中 Xa 為 _s〇…·3〇2-、NRd 或 _c〇NRe (其中 R及^各獨立代表氫或Cb4烷基）及Re係選自氫或Cl，6 燒基’該Cu烷基視情況經一或多個羥基取代； H)含1-4個獨立選自〇、N及S之雜原子之4-12員雜環， 該雜環可為芳族或非芳族； m) -Xa-CN6烷基，其中xa及RC如前述定義及χΐ5 為-S-o 15·根據申請專利範圍第12或13項之式（〗，）化合物，係選自 下列組群： (R)-N-[2-氯-4-(4-曱磺醯基苯基亞磺醯基）苯基]-2-羥基 -2-曱基-3,3,3-三氟丙醯胺； (R)-N- {2-氯-4-[4-(2-氧代基吡咯啶-1 -基）苯基磺醯基]苯 基卜2-羥基-2-曱基-3,3,3-三氟丙醯胺； (R)-N- {2-氟-4-[4-(2-羥基乙胺基）苯基磺醯基]苯基卜2-羥 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺； (R)-N- {2-氯-4-[4-(2-羥基乙胺基）苯基磺醯基]苯基} -2-羥 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺； (R)-N-{2·氯-4-[4-(2-甲基硫基乙胺基）苯基磺醯基]苯 基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺； (R)-N-{2 -氣- 4-[4·(曱基亞續醯基）苯基亞續臨基]苯基}_2-喪基-2-甲基- 3,3，3-三氟丙醯胺，； (R)-N-[2-氯-4-(2-羥基乙基磺醯基）苯基]-2-羥基-2-曱基 -3,3,3-三氟丙醯胺； -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) 1237563 六、申請專利範圍 as Β8 C8 D8 (R)-N-(2,氯冰乙基爲說其 氣丙醯胺； ^基冬基）-2-經基I甲基-3,3,3-三 (R)-N-{2-氯 4-(N N-- # I χ 9 一甲基胺基甲醯基）苯基磺醯基] 本基KM基-2-甲基_3,3,3_三氣丙酿胺； ⑻善[一2-氯邻-胺基苯基續酿基）苯基]-2-經基-2-甲基 -3,3,3-二氟丙酿胺； 及其鹽。 裝 16種用以供姐血動物如人類中增高pDH活性之醫藥組合 物，包^根據申請專利範圍第12< 13項之式（r)化合物 或其醫藥可#受性鹽以&醫藥可接受性賦型齊卜戈载體。 17·、種製備根據申請專利範圍第12或13項之式（〗，）化合物 或其醫藥可接受性鹽或其活體内可水解酯之方法，該方 法（其中各基如式（1，）之可變基，除非另有說明）包括： (a)使式（II，）之經保護化合物脫保護：
R's(〇)r£^T (II，） 其中P g為鮮保護基； (b)使式（ΥΓ)之化合物氧化：
-10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1237563 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 (C)使式（Vir)化合物：
Η (其中J為νη2)與式（viir)之酸偶合 〇
X〆 OH J(viir) (其中X為OH);(d) 使其中J為-NH2之式（Vir)苯胺與式（Viir)之活化酸衍 生物偶合； (e) 使式（IX’）化合物： R-S(O)
與鹼反應產生二陰離子，接著再還原劑存在下以氧處理 -11
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A BCD 1237563 六、申請專利範圍 該二陰離子；或以過氧酸處理；或 (f)使式（ΧΙΓ)之化合物：
(ΧΙΓ) 與式RyM(其中Μ為鹼金屬）之化合物或與式RyMgBr或 RyMgCl之格林納化合物反應，其中Rx及Ry之一為CF3 及另一者為OMe ; 即隨後若需要： i) 使式（Γ)化合物轉化成另一式（Γ)化合物； ii) 移除任何保護基； iii) 形成醫藥可接受性鹽或活體内可水解之酯。 18. 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其係用以製 造治療溫血動物如人類中糖尿病、末梢血管疾病（包含間 歇跛）、心臟衰竭及某種心肌病、心肌絕血、腦絕血及再 灌注、肌肉變弱、血脂過高症、阿茲海默氏疾病及動脈 硬化之醫藥。 19. 根據申請專利範圍第16項之，藥組合物，其係用以製造 治療溫血動物如人類中糖尿病、末梢血管疾病（包含間歇 跛）、心臟衰竭及某種心肌病、心肌絕血、腦絕血及再灌 注、肌肉變弱、血脂過高症、阿茲海默氏疾病及動脈硬 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1237563 - C8 D8 六、申請專利範圍 化之醫藥。 20. 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其係用以製 造治療糖尿病之醫藥。 21. 根據申請專利範圍第1 6項之醫藥組合物，其係用以治療 糖尿病。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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