TWI230064B - Anticonvulsant derivatives useful in treating chronic neurodegenerative disorders - Google Patents

Description

1230064 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明背景 式I化合物： 1斧奪丨

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 是構造新穎的抗癲癇化合物，在動物試驗中顯示其為高度 有效的抗驚厥劑（Maryanoff，B.E, Nortey，S.O·，Gardocki， J.F., Shank, R.p. and Dodgson, S.P. J Med. Chem. 30, 880- 887，1987 ; Maryanoff，B.E·，Costanzo，M.J·，Shank，R.P·， Schupsky, J.J.5 Ortegon, M.E., and Vaught J.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993)。關於此 類化合物有三種專利，分別是美國專利··第4,513,006、 Νο·5,242,942、及Ν〇·5,3 84,327號。此類化合物之一為 2,3:4,5-雙曱基亞乙基哌喃果糖氨磺酸酯（即 多比拉米（topiramate))，人類癲癇臨床試驗上已顯示在治 療簡單及複合性部份癲癇發作及次發性一般的癲癇發作上 可有效的作為附加治療或單一治療劑（E. FAUGHT，B.J. WILDER，R.E· RAMSEY，R.A. REIFE，L D· KRAMER，G.W. PLEDGER，R.M· KAR丨M et. al·，Epilepsia 36(S4)33，1995 ; S.K· SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE，P· LIM and G· PLEDGER，Epilepsia 36(S4)33，1995)，目前大約有二 十多個國豕（包括美國）在治療fgj早及含或不含次發性一般 的瘤痛發作之複合性部份瘤痛發作上有市場須求，並有數 個國家正在申請核准中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230064 A7 __B7____ 五、發明說明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I化合物最初發現在老鼠傳統的最適電擊癲癇發作 (MES)測試中，其具有抗驚厥的活性（SHANK，R.P·， GARDOCKI，J.F·，VAUGHT, J.L·，DAVIS，C.B·，SCHUPSKY， J.J·，RAFFA，R.B·，DODGSON，S.J·，NORTEY，S.O·，and MARYANOFF，Β·Ε·，Epilepsia 3-5 450-460, 1994)。後續的 研究中亦揭露在老鼠的MES測試中，式I化合物具有高 度效能。近來發現多比拉米（topiramate)能在數個齧齒動 物癲癇模式中（J. NAKAMURA，S. TAMURA，T· KANDA，A. ISHII，K.ISHIHARA，T.SER】KAWA，J.YAMADA，andM· SASA，Ειπ\ J. Pharmacol. 254 83-89, 1994)，及動物激動 的癲癇模式中（A· WAUQUIER and S· ZHOU，Epilepsy Res. 24 73-77,1996)有效地阻止癲癇發作。 最近的前臨床研究揭露多比拉米（topiramate)未為人知 的藥理性質，顯示多比拉米（topiramate)應能有效的治療 某些其他神經病症。此類病症為慢性的神經變性的病症， 例如：老年癡呆症、柏金森疾病、杭丁頓氏舞蹈病、多發 性硬化、糖尿病的神經變性病、視網膜病、頭部創傷或脊 髓的損傷引起的末梢神經損傷及腦及脊髓的神經變性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明揭示 因此，本案發現'下列式I化合物： ；7 ·' '

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !23〇〇64 較佳的具體實施例之詳細描述 本發明之氨確酸酯為下式（I).

Α7 五、發明說明（3 )

其中 X 為 Ο 或 CH2，Rf、r2、R 可用於治療慢性的神經變性的;4及R5之定義如下’ 柏金森疾病、杭丁頓氏舞老年癌呆症、 經變性病、視網膜病、頭部創:4硬^匕、糖尿病的神 神經損傷及腦及脊趙的神經變:y趟的#傷引起的末梢 .中彡.：

Crb - -1. υ -: 其中

1〜-J x為CH2或氧；

Ri為氫或烧基；以及 二2rR3、RAR5係獨立為氫或院基，當X為ch2時， 及\及:：，屬烴基團相聯形成苯環，當X為氧時，R 及汉3及/或R及R可並 5 /、门形成為以下式（II)之亞甲二氧 基· 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Re c !' Π /吠: 其中 x 297公釐） 本紙張尺度賴巾ii^^_(CNS)A4規格⑵f 1230064 A7 -------___ 五、發明說明（4 ) 尤其是氫或約丨至4個碳原子烷基，例如：甲基、 土及’、丙基。本說明書全文中烧基包括直鏈的及支鏈 的烧基汉3、R4、R5、R6及R7之烧基基團約i至3 個石厌原子，包括：曱基、乙基、異"·丙基及正-丙基。當X 為CH2時’ A及&可結合形成含X融合的卜員笨環，即 心及心之定義為烷三烯基團=C-CH=CH-CH=。 特定的式⑴化合物族群中X為氧，1及R3以及尺4及 h可共同形成為式（11)之亞曱二氧基基團，其中心及1 可均為氫，均為烷基或結合形成螺環戊基或環己基環，尤 其疋當I及R7均為烷基（例如曱基）時。第二群化合物中 X為CH2,汉4及Rs相聯形成苯環。第三群式⑴化合物中 R2及R3為氫。 式（I)化合物可用以下方法加以合成： (a)將刀子式為rch2OH之醇類與分子式為cls〇2NH2 或ClSC^NHRi之氣氨續酸酯在驗（例如钾α _丁氧化物或 氫化鈉）存在下、溫度約_2〇至25t：間及溶劑，例如：甲 苯、TFIF或二甲基甲醯胺，中反應，其中尺為具下式（^) 之基團： 二…

(b)將刀子式為rcH^OH之醇類與分子式為s〇2ci2之 硫醯基氯化物在鹼（例如：三乙胺或喳啶）存在下、溫度約 -40至25°C間及溶劑（例如：乙醚或亞甲基氯化物）中反應 ____ _6_ 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 訂·--------# 經濟部智慧財彥局員工消費合作社印製 1230064 A7 B7 五 、發明說明（5) 產生分子式為Rch2oso2ci之氯硫酸鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 然後將分子式為rch2oso2ci之氯硫酸鹽與分子式 R〗NH2之胺在溫度約_4〇至25它間及溶劑（例如：氣甲稀 或乙猜）中反應產生式⑴化合物。（b)之反應條件亦描述於 τ· Tsuchiya et al. in Tet· Letters，No· 36, ρ· 3365 至 3368(1978) 〇 (O將氣硫酸鹽RCH2〇s〇2C1與金屬疊氮化物（例如疊氮 化納）在溶劑（例如氯甲烯或乙腈）中反應產生其分子式為 RCH2〇S〇2N3之疊氮基硫酸鹽，描述於M· Hedayatullah in Tet· Lett· ρ· 2455-2458(1975)。然後將疊氮基硫酸鹽用催 化的氫化作用（例如貴重金屬及Η2或與銅金屬加熱），在 溶劑（例如甲醇）中還原成Ri為氫之式⑴化合物。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 分子式為RCH2〇H之起始材料其可商業購得或為此技 藝上已知者。例如，分子式為RCH2〇H其中R2及R3以及 4及均為相同，以及其分子式為（Η)之起始材料其可用 R. F. Brady in Carbohydrate Reaearch, Vol. 1 4, p. 3 5 to 4〇(1970)之方法得到或將三甲基矽烷基烯醇醚之r6c〇R7 酮或醛與果糖在溫度約25t：下，鹵素碳溶劑（例如氣甲烯） 中，在質子的酸（例如鹽酸或路易士酸，例如氯化鋅）存在 下反應得之。三曱基石夕烧基烯醇醚反應描述於G. L. “η⑽ et al in J. 〇rg. Cherrf. Volaa 38, No· 22, ρ· 3935(1973)。 進一步的，其分子式為RC〇〇H及RCH〇之羧酸及醛 可用標準還原技藝還原成其分子式為rch2oh之化合物， 例如與氫化鋁鋰、硼氫化鈉或硼烷-THF複合體在惰性溶 •7- 本紙張尺度適时關家鮮(CNS)A4規格（2i〇x 297公爱 1230064 經濟部智慧財J局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（6 ) Μ (丫 乙一醇一甲醚、丁HF或甲笨）中溫度約〇,至1〇〇 C 間反應例如描述於 Η·0· House in "Modern Synthetic

Reactions^, 2nd Ed. pages 45 to 144(1972) 〇 式1化口物·亦可用揭示於美國專利：No.4,5 13,006、 15,242,942，及Νο·5,384,32中之方法製作，全文在此并 入參考文獻。 式I化&物包括各種個別的異構物與其外消旋酸鹽， ，如各種α及/5接聯，即低於及高於R2，R3，R4&心在卜 員％上之繪圖平面。較佳者，亞甲二氧基上附著的氧與6_ 貝壞位於同一邊。 式I化合物治療慢性的神經變性的病症能力係基於發 現多比拉米（topiramate)在培養中能促進神經細胞之軸突 向外生長及在活體内内增進神經受損害後之再生及恢復功 能。 在體外研究中，從1 8天大胎兒的的小老鼠中建立老鼠 海馬的及大腦皮質的培養細胞。在各種濃度之多比拉米 (topiramateXO」毫微莫耳濃度_1〇〇微莫耳濃度）、或神經 營養因子BDNF(源自腦的神經營養因子，1〇毫微克）及 MSH(a -黑色素細胞刺激激素，5〇毫微莫耳濃度）、或載 劑（等張之鹽水）存在下，將細胞生長於培養孔（盤）中七天。 在種入細胞時，將各化合物添加至標示之一組培養孔之培 養液中，然後於四天後移除培養液並換上新鮮之培養液。 在培養的第七日，細胞用福馬林（組織固定劑）處理。然後 將細胞用螢光素標示的專一性的抗微小管相關的蛋白質_ ^----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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2(MAP-2)抗體處理（選擇的標識樹突）。分析的測定各孔 中螢光素-標記之抗體結合至MAP-2之量(FITC信號）。然後 用此資料計算各孔中細胞軸突向外生長的相對程度。當與 培養液僅含載劑之細胞生長相較之下，多比拉米 (topiramate)處理的細胞FITC信號顯著的較高，從而顯示多 比拉米（topiramate)可引發軸突向外生長之增加。海馬的細 胞中，濃度介於100毫微莫耳濃度至100微莫耳濃度（圖D 時，增加顯著的較高（Ρ<0·05)，但是，無清楚的觀察到濃 度-反應效應。 10 在100毫微莫耳濃度下，觀察到皮質的細胞顯著的增 加(對照組的119%)及在10微莫耳濃度下觀察到皮質的細 胞顯著的增加(對照組的119%Χρ<0·05)。無劑量_反應關係 的姐據，但在大多數多比拉米（t〇piramate)之研究濃度治療 下可造成軸突向外生長中度增加（範圍=對照組的106%至 15 119%) 〇 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 在體内研究中，以老鼠周邊神經損傷之顏面神經壓擠 拉式評估多比拉米（t〇piramate)。將老鼠麻醉，切除其皮膚 及肌肉找到顏面神經。用鑷子在將神經在尖端壓擠使其受 知。縫合創傷以及在投藥化合物前使老鼠康復。老鼠分成 2〇二組：载劑處理組、多比拉米（topiramate)處理組 完克/公斤）及a-MSHt處理組(s.c.，1毫克/公斤）。外科手術 後14天，每日投用兩次該化合物。顏面神經壓擠會引起 同一側的損傷位點髯肌肉麻痺。每日監測髯運動（損傷與 未損傷問之比較)是否康復為期14天。手術後早在第1〇 -9 - 89172A·接 本紙張尺度翻中關家標準(CNS)A4規格（210 X 297公髮） 1230064 五、發明說明（8) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 天即可偵深到自發的康復髯運動，13天後可完全康復。第 11及12天，多比拉米（topiramate)處理組之老鼠髯運動康 復之程度顯著的高於載劑處理組（第U曰之康復❹/〇;多比 拉米（topiramate) = 60%，載劑=19% ; ?<0.001)(第 12 曰之 康復％ ;多比拉米（t0piramate) = 92%，載劑=68%， ρ<〇·οι)。比較之下，在第n及12天〇： ]^811處理組之康 復率亦有較小的，無統計上顯著地增加（圖3)。 治療慢性的神經變性的症狀時，多比拉米（t〇piramate) 或其他之式⑴化合物可重覆口服的投用，劑量介於約i6 至256毫克’每月一次或每曰兩次。 為了製備本發明之醫藥組合物，一種或多種式(1)之氨 續酸醋化合物可與醫藥上的載體依據常見的醫藥學的複; 技藝緊密的混合，載體視職求之投_式而定可製備^ 各種形式，例如，可用適當的溶解劑製備iv.滅菌之、、主 射調製劑。單位劑量含約1()至咖毫克活性成分。目片 多比拉米（topiramate)之口服投藥的圓藥片中内含乃1 克、_毫克或200毫克之活性藥劑。該藥片含以下之： 1性成分：含水的乳糖' 前明膠化的㈣、微晶 素、羥乙酸鈉澱粉、硬脂酸鎂、純欢 β e I K、棕橺蠟、羥基丙其 甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙烯二醆人1 ^ ^ ，一知、合成的氧化鐵、# 聚花楸酸酯80。 ^ 10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） A7 1230064 B7 五、發明說明（9 ) 圖式簡單說明 圖1.為多比拉米（topiramate)劑量反應，老鼠海馬(7 die)軸 突向外生長-MAP2-FITC測定法 圖2.為多比拉米（topiramate)劑量反應，老鼠大腦皮質（7 5 die)軸突向外生長-MAP2-FITC測定法 圖3.為顏面神經壓擠模式中，於口服的投藥多比拉米 (topiramate)及Οί-MSH後之康復率 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1230064 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第89106372號 ROC Patent Appln. No.89106372 修正之申請專利範圍中文本-附件(二） Amended Claims in Chinese - EncL (ID (民國93年5月y日送呈） (Submitted on May ζ , 2004) 1. 一種治療慢性神經變性疾病之醫藥組成物，其係包括 一有效治療量之式I化合物：

其中 X 為CH2或氧； Ri為氮或Ci_6烧基，以及 R2、R3、R4及R5係獨立為氫或C卜6烷基以及，當X 為CH2時，R4及R5可為相聯形成苯環之c4烯屬 烴基團，以及，當X為氧時，R2及R3及/或R4及 R5可共同形成為下式(II)之亞甲二氧基： R6 1 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 〇 其中 116及117可為相同或不同，為氫、Cu烷基或為烷基以 及相聯形成環戊基或環己基環，為活性成分及一醫 藥上可接受之載劑。 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 89172B 接 1230064 3 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中式I化合 物是多比拉米（topiramate)。 3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中預期的有 效治療量介於約32至512毫克。 4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中口服投藥的劑 量介於約16至256毫克。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）