TWI224505B - A novel pharmaceutical composition comprising Modafinil and its D/L enantiomers as active components - Google Patents

Description

1224505 A7 -------[ __ 五、發明說明（1 ) 發明所屬技術領域 本發明涉及莫達芬尼（M〇dafinil)及其D/L對映體的新 用途，尤其涉及在制藥領域中的新用途。更詳細地說，本 發明涉及莫達芬尼在製備雄性哺乳動物的精子數量和質量 增強促進劑、雌性哺乳動物子宮受孕力增強促進劑、雄性 不月低月症及雌性不孕低孕症治療劑、以及性功能增強劑 中的用途。 背景技術 莫達芬尼及其D/L對映體是已知的化合物，最早記載 於美國專利US Patent 4，177,290中。 莫達芬尼的常用英文名稱ModafinU，其英文化學名為 2-[(Diphenyl-methyl)-sulfinyl]-N—Acetamide，中文化學名 為2一 [(二苯基甲基）亞石黃酰]- N-乙醜胺，結構式如下： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分子式為C15 H15N02S，白色或類白色結晶狀，分子量為 273.35，熔點為163 — 165°C，不溶於水及環己烷，微溶或 稍溶於曱醇及丙酮。莫達芬尼的D/L對映體也具有相同的 化學性質。 在《 1987年第5屆國際睡眠研究大會論文彙編》第470 頁中記載（Proceedings of the Meeting of the 5th _ 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224505 A7 五、發明說明（2 ) '

International Congress of Sleep Research. Copenhagen, European Sleep Research Society. June 28-July 3,1987:470) ，莫達芬尼可做為促醒劑使用，主要用於治療陣發性嗜睡 症原發性睡眠過多症等。在英國、法國、美國已批准上 市，其適應症主要是陣發性嗜睡症、原發性睡眠過多症等 並未見有報導莫達芬尼在治療不育低育症、不孕低孕症 和性功能障礙中的應用。 發明概述 本發明的目的是提供莫達芬尼及其D/L異構體的新用 途。詳細地說是提供莫達芬尼在製備雄性哺乳動物的精子 數量和質量增強促進劑、雌性哺乳動物子宮受孕力增強促 進劑、雄性不育低育症及雌性不孕低孕症治療劑、以及性 功能增強劑中的用途。 發明詳細說明 本發明中使用的莫達尼可通過將二笨甲醇與硫脲及氣 乙酸縮合，經氧化、酰胺化等反應步驟製成，具體可參照 美國專利US Patent 4,177,290中實施例1記載的方法製備。 以下給出藥理實驗例說明莫達芬尼對大鼠的藥理作用 ’由於大鼠是接近於人類的哺乳類動物，可以由此推斷莫 達芬尼對人類也具有同樣的作用。 實驗例1 :莫達芬尼及其D/L對映體對雄性大鼠生殖腺 的影響 1·實驗動物：SD系雄性大鼠，2月齡，體重2l〇_26〇g 。先適應性飼養一周，觀察體重、進食時、血象等指標後 本紙張尺度適用中關家標準（CNSd4規格咖χ 297公楚） —5 — — — — — — — — — — — _11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . --線· 1224505 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3) 隨機分為5組，每組1〇只。在室溫2〇-25。(：下飼養，自由攝 食、飲水。 2.實驗設計：對照組每天灌服3%澱粉糊液2mi/只，連 續灌服30天。4個給藥組按200、400、600、800mg/kg/日的 劑量對4組大鼠給藥。給藥方法是，將按上述美國專利uS Patent4，177,290中實施例1的方法獲得的莫達芬尼結晶在 實驗當天磨成粉末，用3%澱粉糊製成灌服藥液，每天灌服 2ml/只，連續灌服30天。 3·觀察指標··給藥組大鼠於第31天活殺，取附睾尾精 液’觀察大鼠的精子數、活力和形態。對睾丸及前列腺組 織切片進行組織學檢查。 4·實驗結果：各給藥組大鼠均比對照組大鼠的精子數 量及質量明顯提高。精子數量增加的結果示於下表1中。 表1 ·莫達芬尼對大鼠精子數量的影響（平均精子數/克） 對照組 給藥組(mg/kg/日） 0 200 400 600 800 487.5±310.5 819.81295.6 1753.81540.6 1706.0±379.9 1656.7±165.8 組織學檢查各給藥組大鼠曲精管内正常精子發生的各 勿期明顯，與對照組相比精子發生更有規律。同步減數分 裂相明顯清晰。所有曲精細管的管腔中都充盈了大量成熟 的正常精子。在精子的發生過程中精細胞無退化現象。 貫驗證明莫達芬尼及其D/L對、映體可明顯促進雄性哺 乳類動物正常精子的生成和精子質量的提高。 本紙張尺度朝中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 6

τ ' --------tr---------^^90 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224505 A7 B7 .濟 部 智 -慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 例1 五、發明說明（4) 實驗例2 :莫達芬尼及其d/L對映體對雄性及雌性大鼠 性功能的影響 1 ·實驗動物··大鼠品系、給藥方法、給藥時間同實驗 例1。大鼠60只，雌雄各半，實驗前分開飼養。 2·實驗設計：對照組雌、雄性大鼠各15只，每天灌服3 %殿粉糊2ml/只。給藥組雌、雄性大鼠各15只，按200mg/kg/ 曰的劑量給藥。給藥方法是，將按上述美國專利US Patent4,177,290中實施例1的方法獲得的莫達芬尼結晶在 實驗當天磨成粉末，用3%澱粉糊製成灌服藥液，每天灌服 2ml/只，連續灌服15天。 3 ·觀察指標：連續給藥15天後，於第16天夜間，將雌 雄各1只隨機配對合籠（採用30個英國進口的性行為觀察專 用籠）。觀察給藥組和對照組動物合籠後最初2小時内交配 的次數（只計雌性動物接受交配的次數）。 4·實驗結果：給藥組動物交配的次數平均為5〇±1 2次 /2小時，對照組平均為3·ι±0·9次/2小時。給藥組為對照組 的 161% 〇 實驗證明給藥組大鼠交配的次數明顯提高，說明莫達 芬尼及其D/L對映體有明顯增強性功能的作用。 實驗例3 :莫達芬尼及其D/L對映體對雌性大鼠子宮重量、 影響 ^ 1.貫驗動物·大鼠品系、給藥方法和給藥時間同實施 雌性幼大鼠日齡25天，共30只。 2.實驗設計：對照組雌性幼大鼠15只，每天每只灌服3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----I----- · I ! ! I 訂·11!1!· -^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224505 A7 ________B7_____ 五、發明說明（5 ) %澱粉糊液2ml，連續灌服15天。給藥組雌性幼大鼠15只 ，按200mg/kg/日的劑量給藥。將按上述美國專利us Patent4，177,290中實施如1的方法獲得的莫達芬尼結晶在 實驗當天磨成粉末，用3%澱粉糊製成灌服藥液，每天灌服 2ml/只，連續灌服15天。 3.觀察指標：連續給藥15天後，於第16天活殺，觀察 比較給藥組和對照組動物子宮重量的差異。 4·實驗結果：對照組子宮平均重量為〇 265±〇 〇57g;給 藥組子宮平均重量為0.418±0.082g。給藥組子宮平均重量 為對照組的158%。 實驗證明莫達芬尼及其D/L對映體有明顯使子宮增重 的作用’表明莫達芬尼及其D/L對映體有增強雌性動物子 宮受孕能力的作用。 劑型及用量：莫達芬尼及其D/L對映體可按常規方法 製成口服片劑或膠囊，對此沒有特別限制。成人每曰口服 劑量200-400mg，分1·2次服用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) $ mMa§ tM9 n am§ ί ϋ ϋ^參0_ · Βϋ mmamw ϋ I I mmae I I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 第089108043號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正曰期：92年7月 1· 一種用於增強/促進雄性哺乳動物精子數量和質量之醫 藥組合物，其係、包含莫達芬尼及其D/L對映體為活性成 份。 2·種用於增強雌性哺乳動物子宮受孕力之醫藥組合 物，其係包含莫達芬尼及其D/L對映體為活性成份。 | 3. -種用於治療雄性n甫乳動物不育低育症及雖性哺乳動 |物不孕低孕症之醫藥組合物，其係包含莫達芬尼及其 % D/L對映體為活性成份。 土4·如中請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中雄性哺乳動 |物不育低育症係通過增加精子的數量和質量可以治療 |者。 |5·如Φ請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中雌性哺乳動 妾物不孕低孕症係通過增加子宮重量可以治療者。 |6. -種用於增強哺乳動物性功能之醫藥組合物，其係包含 §莫達芬尼及其D/L對映體為活性成份。 7·如申請專利範圍第1JL6項中任一項之醫藥組合物，其中 所說的哺乳動物是人^