TWI223651B

TWI223651B - Phosphonic acid derivatives having inhibitory activity against carboxypeptidase B

Info

Publication number: TWI223651B
Application number: TW089118781A
Authority: TW
Inventors: Kenichi Fushihara; Chika Kikuchi; Tetsuya Matsushima; Kenichi Kanemoto; Eriko Satoh
Original assignee: Meiji Seika Kaisha
Priority date: 1999-09-14
Filing date: 2000-09-14
Publication date: 2004-11-11
Also published as: CN1187360C; CA2381801C; KR20020026268A; AU780542B2; DE60002558D1; CA2381801A1; EP1152004B1; ATE239741T1; KR100681632B1; US20030119787A1; MXPA02002671A; CN1373766A; BR0014615A; WO2001019836A1; ES2202171T3; EP1152004A1; EP1174434A1; DE60002558T2; JP3400798B2; US6737416B2

Description

1223651 A7 ___B7__ 五、發明說明（1 ) [詳細說明] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關具有羧基肽酶B抑制活性之膦酸衍生物化合物、含有至少一種該化合物作為有效成分而可有效的治療及預防各種血栓症、源自血管障礙之疾病以及伴隨著血纖維蛋白溶解降低而發生之臟器障礙的醫藥組成物。 [技術背景] 由於高齡人口增加及社會環境之變化因此罹患循環器官系疾病之患者增加。其中以因血栓而導致之腦梗塞•心肌梗塞等疾病有增加之傾向，而於臨床上施與種種抗血栓療法。抗血栓療法可大致區分為抗凝固療法、抗血小板療法以及血栓溶解療法。其中，血栓溶解療法係溶解所形成之金栓的療法。此係意味該方法與防止績發性血栓之生成· 進展之抗凝固療法相較，咸認為血检症治療劑法為更合理之方法。目前，臨床上係使用脲激酶、血纖維蛋白溶酶原活化劑等酵素劑作為金栓溶解劑而作為對血栓症患者之治療法之一，以提高臨床效果。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製另一方面’隨著生化學研究之進展，有關血纖維溶解之機制已有相當了解。有報告指出，以往揭示之伴隨著凝固刺激而活性化之血纖維溶解抑制因子TAFI (凝血酶活性化血纖維溶解抑制因子），與血漿叛基肽酶B係同一種物質 (J. Biol.Chem” 14477 (1995))。目前已知血漿羧基肽酶B 係藉由抑制於血栓（血纖維蛋白）溶解中發揮主要作用之血纖維溶解酵素，亦即抑制血纖維蛋白溶酶原與血栓結合而本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 311819 1223651 A7 濟部智慧財產局員工消费合作社印製五、發明說明（2 ) 抑制 jk 纖維之溶解（J. Clin. Invest·，2534(1995).，J. Chem·，1 6603 (1996)，Thromb. Haemost·，829 (1 998)， Circulation，1328 (1996))。由於血漿羧基肽酶B之抑制劑對血栓溶解具有增強作用，因此可作為抗血栓劑，而期望作為各種血栓症之治療及預防劑使用。又，迄今為止已知胰臟羧基肽酶B之抑制物質有 GEMSA (Biochemistry，401 (1978)·，Arch. Biochem· ’ Biophys·，487 (1979))、SQ 24798 (Biochemistry，1427 (1979))等。目前，臨床上使用血纖維蛋白溶酶原活化劑等作為血栓溶解劑，於血栓生成後急性期中確實有血栓溶解作用，但就出灰性副作用等安全方面、半衰期短等動態面而言，臨床治療上絕對無法令人滿意。 [發明之揭示] 本發明人等為尋求安全性更高之血栓溶解劑，對具有 .血楽·緩基狀酶B抑制活性之化合物進行探索，而發現膦酸衍生物具有強力之羧基肽酶B抑制活性。亦即，本發明係提供下列通式（I)所示之化合物： 0 R2 H R3 Οin

A

E 、co2h (l) [式中，R1示氫原子、烷基、經取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代之胺基、碳環基、經取代之本紙“度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q x 297公爱） 311819 ^ --------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1223651 A7 B7 五、發明說明（3 ) 碳環基、雜環基或經取代之雜環基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2及R3可相同或相異，各自分別示氫原子、烷基、經I 代之院基、烧氧基、經取代之烧氧基、胺基、經取代之胺基、碳環基、經取代之碳環基、雜環基或經取代之雜環基，或者亦可與相結合之碳原子共同形成5至7員碳環， X 示-CH2-、-0_或-NH-， A示下式基（Π):

[基中，R7及R8可相同或相異，各自分別示氫原子、烧基、醯基、烷氧羰基、芳氧羰基、胺基甲醯基、經取代之胺基甲醯基或脒基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R9及R1Q可相同或相異’各自分別不氫原子、齒原子、經基、苯基、娱:基、烧氧基、芳氧基、醯基、羧基、烧氧羰基、胺基甲醢基、經取代之胺基甲酿基、胺基、經取代之胺基、硝基、-SR11基（R11示烷基、苯基或經取代之苯基）、 -SOA12基（R12示烷基、苯基、經取代之苯基、烷氧基、芳氧基、胺基或經取代之胺基）或-SOR13基（Ri3示烷基、苯基、經取代之苯基、烷氧基、芳氧基、胺基或經取代之胺基）， m示1至8之整數， -(C)m-示飽和或不飽和之碳鏈]，或者下式基（III): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3 311819 1223651 Α7 Β7 五、發明說明（

[基中，R7及R8可相同或相異，各自分別示氫原子、烷基、醯基、烷氧羰基、芳氧羰基、胺基甲醯基、經取代之胺基甲醯基或脒基， R24、R25、R26及R27可相同或相異，各自分別示氫原子、鹵原子、羥基、烷基、胺基或經取代之胺基， p及q各自分別示〇至2之整數， _(C)p-及-(C)q-各自分別示單鍵或飽和或不飽和之碳鏈]， B示碳環基、經取代之碳環基、雜環基或經取代之雜環基]，或者下式基（IV): « R20—N: (，V) R29 ---I--— — — — — — — · I I I I I I I — — — — — — — 1^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [基中，R2G示氫原子、烧基、醯基、烧氧羰基、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基或脒基， R28及R29可相同或相異，各自分別示氫原子、鹵原子、經基、烷基、胺基或烷胺基， η及〇各自分別示〇至5之整數， r示0至4之整數，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 311819 1223651 A7 B7 五、發明說明（5 ) -(c)r-各自分別示單鍵或飽和或不飽和之碳鏈， Y示CH或氮原子]，或者下式基（XIV):

[基中，R7及R8可相同或相異，各自分別示氫原子、烷基、醯基、烷氧羰基、芳氡羰基、胺基甲醯基、經取代之胺基甲醯基或脒基， R30、R31、R32及R33可相同或相異，各自分別示氫原子、鹵原子、羥基、烷基、氧代基、胺基或烷胺基， s示0至3之整數， t示1至3之整數， -(c)s-及- (c)t-各自分別示單鍵或飽和或不飽和之碳鍵， V 示-0-或-NH-]， E示氫原子或示，且示與A共同形成之呢咬環基或N-取代哌啶環基]、或其藥理上容許之鹽、或此等之水合物或者溶劑合物。又，依據本發明係提供含有選自上述通式（I)所示之化合物或其藥理上容許之鹽以及此等之水合物或者溶齊丨合物之物質作為有效成分之醫藥，其較佳之樣式係提供含#Λ 述物質作為有效成分與藥理上容許之載劑的醫藥組成物形態之上述醫藥。此類醫藥可用以治療及/或預防血栓性疾病0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-I ϋ ϋ n ϋ H 一-0、· I ί ί I ϋ ϋ n I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5 311819 奶濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 ----------— B7 _— —__ 五、發明說明（6 ) 又，依據本發明係提供含有選自上述通式⑴及其藥理上谷許之鹽以及此等之水合物或者溶劑合物所成組群之物質作為有效成分之羧基肽酶B抑制劑。又依據本發明係提供使用選自上述通式（I)及其藥理上容許之鹽以及此等之水合物或者溶劑合物所成組群之物質以製造上述醫藥，以及治療及/或預防血栓性疾病之方法，包括對人類在内之哺乳類動物投與治療及/或預防有效量之選自上述通式（I)及其藥理上容許之鹽以及此等之水 δ物或者溶劑合物所成級群之物質的方法。 [實施發明之最佳形態】本》兑明書中’燒基或構成取代基（例如烧氧基）一部份之烷基，若未特別提及時意指CiW烷基，包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等為代表之直鏈烷基；異丙基、第二丁基、第三丁基、2_戊基、 3-戊基、l’l-二甲基丙基等支鏈烷基；環丙基 '環丁基、 •環戊基、環己基、環庚基等環狀烷基；或環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基等直鏈或支鏈烷基與環狀烷基組合而成之烧基。含烯基部分之基中，烯基部分所含雙鍵之數目並無特殊限定’烯基部分若未特別提及時可為直鏈狀、支鏈狀、環狀、或此等組合之任一者，較好為直鏈狀、支鍵狀。烯基部分所含之雙鍵為Z組態或E組態均可。本說明書中，醯基或構成取代基一部份之醯基係選自甲酿基、直鏈狀或支鏈狀之C2.1Q烷羰基、C7_15芳烷羰基、 C：4·7環烷羰基所成組群之基，可例舉如甲醯基、乙醯基、 ^--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 6 311819 1223651 A7 五、發明說明（7 ) 丙醢基、丁酿基、苯醢基基。鹵原子係指氟原子、氣原子、氟原子、氣原子)。，臭原子、峨原子(較好為本說明書中，芳基或構成取代基—部別提及時係指苯基、丨_萘基、2_萘基、方基；未特 ^員(單…環式州單環:〜:= 雜環係指除碳原子以外另含有^ 較選自氧原子、氮原子與硫原子之j種或2種雜原3個）員(較好為5-10員)之(單環式〜3環（較好為單；：之Μ 雜環’可例舉如㈣環、哦…二早：式〜2環式)1 唾環、啊環、嚷唾環、三唾環、D 比唾環、味環、二曙烧環、嗎啉環、建_ ^衣、0比咬環、哌咬产-此㈣4 衣、鳴咬環、D比哄環、哌畊二、二哄環等，較佳者可例舉如㈣環、三唾環哌啶環、嘧啶環、吡哄環、呢一部分之雜環係指上㈣環之殘^㈣或構成取代基碳環較佳者係指飽和或不飽和之5_7員環，可例舉如壤丙院、環丁院、環戊貌、環己院、環庚燒、苯環等。 m為2以上之整數時，上述標示係表示由益您 ,_ m個括符内所定義之，撐基以鏈狀相結 311819 &張尺度適財關家標準⑵Q χ 297公， 1223651 經，濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（8 ) 合而成之院撐基，m個甲撐基係各自分別存在於^固r9 及R中，各曱撐基係各自獨立，可相同亦可相異。上述標示不能解釋為同一個甲撐基之m個重複。有關p、q、r、 S或t所示之其他烷撐基亦同。式⑴中，R1、R2或R3所示之烷基，或R1、&2或r3 所示取代基上之烷基較好為Cw烷基，更好為Cw烷基，一最好為Cm烷基。R1、R2或R3所示之烷基為環狀烷基時較妤為C3_7環烧基’可例舉如環丙基、環丁基、環己基、環庚基等。 R1、！^或R3所示烷基中一個以上之氫原子可被取代，其取代基可例舉如經基、苯基、經取代之苯基、鹵原子、燒氧基、經取代之烷氧基、醯基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、胺基甲醯基、經取代之胺基甲醯基、胺基、經取代之胺基、硝基、氧代基、碳環基、經取代之碳環基、雜環基、經取代之雜環基、-SR4基（R4示烷基、苯基或經 >取代之苯基（取代基之例為c1-4烧基、c1-4^氧基等））、· SOR5基（R5示烷基、苯基、經取代之苯基（取代基之例為 Cm烧基、cv4烷氧基等）、烷氧基、胺基或烷胺基）或4〇2义6 基（R6示烷基、苯基、經取代之苯基（取代基之例為Ci 4烷基、C^4烷氧基等）、烷氧基、胺基或烷胺基）等。較佳之取代基可例舉如經基、苯基、經（經基、鹵原子、烧氧基、胺基）取代之苯基、齒原子、烷氧基、醯基（例如乙醯基等）、羧基、胺基、氧代基、雜環基。烷基上取代基之位置並盔特殊限制，院基上有2個以上取代基存在時，此等基可相本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 311819 — — — — — — — — — — — — — — — ^illl — Ι — (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1223651

五、發明說明（9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製同亦可相異。式（I)中，R1、R2或R3所示之烷氧基，或ri、r2或r3 所示取代基上之烷氧基較好為Ch8烷氧基，更好為Ci 6烧氧基，最好為Cy烷氧基。 R1、R2或R3所示烷氧基中一個以上之氫原子可被取代，其取代基可例舉如羥基、苯基、經取代之苯基、鹵原子、烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、胺基甲醯基、經取代之胺基甲酿基、胺基、經取代之胺基、-SR21基（R21示烧基、苯基或經取代之苯基 (取代基之例為CN4烷基、Cw烷氧基等））、_SOR22基（R22 示烷基、苯基、經取代之苯基（取代基之例為Ci 4烷基、 C!·4烷氧基等）、烷氧基、胺基或烷胺基）或_s〇2R23基（R23 示烷基、苯基、經取代之苯基（取代基之例為Ci 4烷基、 C^4烷氧基等）、烷氧基、胺基或烷胺基）等。較佳之取代基可例舉如苯基。烷氧基上取代基之位置並無特殊限制，烷氧基上有2個以上取代基存在時，此等基可相同亦可相異。式（I)中，R1、R2或R3所示胺基之1或2個氫原子可被取代，2個氩原子被取代時，該等取代基可相同亦可相異。取代基可例舉如烧基、婦基、酿基、酿烧基、烧氧基羰基、烷氧基羰烷基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、烷基磺醯烷基、芳基磺醯基、芳基磺醯烷基等。經取代之胺基可例舉如甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、烯丙基胺基、苯胺基、苯甲胺基、環己胺基、二甲胺基、烯丙基 ---------I-----------^-------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9 311819 1223651 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1G ) 甲胺基、烯丙基環己胺基、甲醯胺基、乙醯胺基、苯醯胺基、三甲基乙醯胺基、乙醯甲胺基、酞醯胺基、甲氧基羰胺基、異丙氧基羰胺基、甲氧基羰基甲胺基、苯甲氧基羰胺基、甲基續酿胺基、苯基績|區胺基、苯績酿胺基、甲基（甲基磺醯基）胺基，較好為甲胺基、烯丙基胺基、乙醯胺基、甲基磺醯胺基、二甲胺基、烯丙基甲胺基、苯醯胺基。式（I)中，R1、R2或R3所示之碳環，以及R2與R3以相丨結合之碳原子共同形成之碳環，亦可被鹵原子、烷基、烷氧基、氧代基、醯基、胺基甲醯基、胺基或經取代之胺基所取代，具體而言可例舉如1-(3，5-二氧代基）環己基。式⑴中’ R1、R2或R3所示之雜環，亦可被烷基、烷氧基、氧代基、醯基、胺基甲醯基 '胺基或經取代之胺基所取代。式（I)中，X所示之基或原子係以氧原子為佳。有關式（I)之A所示之基為基（π)、基（III)以及基（χιν)時， >其中之R7及R8所示之基可例舉如氫原子 '烷基、醯基、院氧幾基（例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等），芳氧基羰基（例如，苯氧基羰基等）、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基（例如，甲基胺基甲醯基、乙基胺基甲醯基、N，N-二甲基胺基甲醯基、n，N，-二甲基胺基甲醯基等）、芳烷基胺基甲醯基（例如，苯甲基胺基甲醯基等）或脒基，較好為氫原子、甲基、乙基、甲醯基、脒基，更好為氫原子、甲基。有關式（I)中A所示之基為基（Π)時，其中之R9或rio -----------I I ^----- ---^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ视公髮） 10 311819 1223651 A7 B7 五、發明說明（11 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所示之基可例舉如氫原子、鹵原？、經基、苯基、烧基、烷氧基、芳氧基（例如，苯氧基）、醯基、羧基、烷氧羰基（例如，甲氧基羰基、異丙氧基羰基等）、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基（例如，甲基胺基甲醯基、N，…二甲基胺基甲釀基等）、烯基胺基甲醯基（例如烯丙基胺基甲醯基等）、胺基、烧胺基（例如，甲胺基、乙胺基、二甲胺基等）、烯胺基（例如烯丙基甲胺基等）、醯胺基（例如，乙醯胺基、甲醯胺基、苯醯胺基等）、醯烷胺基（例如乙醯基甲胺基等）、烷氧基羰胺基（例如，甲氧基羰胺基等）、硝基、-SR11 *{R11 示烷基、苯基或經取代之苯基（取代基之例為烷基或 C^4烧氧基等）}、_s〇R12基{R12示烷基、苯基、經取代之苯基（取代基之例為Cl-4烷基或Cl_4烷氧基等）、烷氧基（例如，甲氧基、正丙氧基等）、芳氧基（例如苯氧基等）、胺基或烧胺基（例如，甲胺基、二甲胺基等）}或4〇21113基{Rls 示烷基、苯基、經取代之苯基（取代基之例為Ci4烷基或 G·4烷氧基等）、烷氧基（例如，甲氧基、正丙氧基等）、芳氧基（例如苯氧基等）、胺基或經取代之胺基（例如，甲胺基、二甲胺基等）}，較好為氫原子、氟原子、氣原子、甲基、乙基、乙醯基，更好為氫原子。式（I)中A所示之基為基（II)時，m所示之整數，較好為2-6 ’更好為4或5。式（I)中A所示之基（III)中，R24、Rh、R26及R27所示之基可例舉如氫原子、i原子、羥基、烷基、胺基或經取代之胺基（取代基之例為（^·4烷基等）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 311819 ^23651 M»濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 '^ -----B7 __ 五、發明說明（U ) 式（I)中A所示之基（III)中，B所示之碳環較好為環己统或苯環。B所示碳環中一個以上之氫原子可被取代，其取代基可例舉如羥基、齒原子、苯基、烷基、烷氧基、芳氧基（例如苯氧基等）、醯基（例如，甲醯基、乙醯基、笨醒基等）、竣基、烧氧基幾基 '胺基甲醯基、院基胺基甲醯基 (例如，甲基胺基甲醯基、N，N-二甲基胺基甲醯基等）、烯 .基胺基甲醯基（例如烯丙基胺基甲醯基等）、胺基、烷胺基 (例如，甲胺基、乙胺基、二甲胺基等）、烯胺基（例如烯丙基甲胺基等）、醯胺基（例如，乙醯胺基、甲醯胺基、苯醯胺基等）、醯烷胺基（例如乙醯基甲胺基等）、烷氧基羰胺基 (例如，甲氧基羰胺基等）、硝基、-SRl4基{RM示烷基、苯基或經取代之苯基（取代基之例為cl-4烷基或C14烷氧基等）}、-SOR15基{R15示烷基、苯基、經取代之苯基（取代基之例為C^4烷基或C^4烷氧基等）、烷氧基、胺基或烷胺基 (例如，甲胺基、二甲胺基等）}或-S〇2ri6基{R!6示烷基、 .苯基、經取代之苯基（取代基之例為Cl·4烷基或Ci4烷氧基等）、烷氧基、胺基或經取代之胺基（例如，甲胺基、二f 胺基等）}，較好為氫原子、氟原子、氣原子、甲基、乙基、乙醯基、胺基甲醯基、羧基、硝基。式（I)中A所示之基（III)中，B所示之雜環較好為咪唑環、三唑環、吡啶環、哌啶環、嘧啶環、吡哄環、哌哄環。 B所示之雜環中一個以上之氫原子可被取代，其取代基可例舉如羥基、鹵原子、苯基、烷基、烷氧基、芳氧基（例如本乳基等）、酿基（例如，甲醢基、乙醯基、笨酿基等）、竣 ---^ · I-----I ^---------^ f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙诋尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12 311819 1223651 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13 ) 基、烧氧基幾基、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基（例如，甲基胺基甲酿基、N，N-二甲基胺基甲醯基等）、烯基胺基曱酿基（例如烯丙基胺基甲醯基等）、胺基、烷胺基（例如，甲胺基、乙胺基、二甲胺基等）、烯胺基（例如烯丙胺基等）、釀胺基（例如，乙醜胺基、甲醯胺基、苯醯胺基等）、醯烷胺基（例如乙醯基甲胺基等）、烷氧基羰胺基（例如，甲氧基羰胺基等）、硝基、-SR17基{Ri7示烷基、苯基或經取代之苯基（取代基之例為CK4烷基或Cl_4烷氧基等）}、-SOR18 基{R18示燒基、苯基、經取代之苯基（取代基之例為Ci 4 烧基或Cw烷氧基等）、烷氧基、胺基或烷胺基（例如，甲胺基、二甲胺基等）}4_s〇2Rl9基{R!9示烷基、苯基、經取代之苯基（取代基之例為Ci4烷基或Ci4烷氧基等）、烷氧基、胺基或烧胺基（例如，甲胺基、二甲胺基等）丨，較好為氣原子、氟原子、氣原子、甲基、乙基、乙酿基、胺基甲醯基、羧基、硝基。式（I)中A所示之基（IV)中，R20所示之基可例舉如氫原子、烷基'醯基、烷氧羰基、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基（例如，甲基胺基甲醯基等）或脒基，較好為氫原子或脒基。式（I)中A所示之基（IV)中，R28或R29所示之基可例舉如氩原子、齒原子、經基、烧基、胺基、燒胺基等），較好為氩原子。式（I)中A所示之基（IV)中，Y所示之基或原子較好為 CH 〇 -------------· 11-----訂---------線 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 13 311819 1223651

五、發明說明（14 ) 式⑴中A所不之基v)中，n*〇所示之整數，較好總計為2。 Φ 經，濟部智慧財產局員工消費合作社印製式⑴中A所示之基（I v)中，r所示之整數，較好為]。式（I)中Α所示之基（XIV)中，R30、r3 1、R32及r33所示之基可例舉如氫原子、南原子、羥基、烷基、胺基、氧代基' 烧胺基等’較妤為氫原子、烷基或氧代基。式（I)中A所示之基（χΙν)中，v所示之基或原子較好為-0- 〇式（I)中Α所示之基（χΙν)中，3或t所示之整數較好為 1或2 〇式（I)中E與A共同表示之呢啶環之取代基可例舉如氫原子、烷基、經取代之烷基（取代基之例為羥基、鹵原子、胺基、烷胺基、醯胺基、烷氧羰胺基、胺基甲醯胺基、脈基、乳代基、脉基等）、酿基或脒基，較好為氫原子、胺烷基、帶有氧代基之胺烷基、或脒基。式⑴中，R1、R2或R3係示可具有烷基或烷氧基之取代基的經取代苯基時，該苯基之取代基可例舉如羥基、鹵原子、苯基、烷基（例如Cw烷基等）、烷氧基（例如Ci 4燒氧基等）、醯基（例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、苯醯基、三甲基乙醯基等）、羧基、烷氧羰基（例如，c 1-4 烷氧羰基等）、芳基烷氧羰基（例如苯甲氧羰基等）、芳氧幾基（例如苯氣幾基等）、胺基、烧胺基（例如，C〗4燒胺基、二甲胺基、環己胺基等）、烯胺基（例如烯丙基胺基、稀丙基甲胺基、烯丙基環己胺基等）、芳胺基（例如苯胺基等）、 II--^--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14 311819 1223651 A7 B7 五、發明說明（15 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 芳烷胺基（例如苯甲胺基等）、醯胺基（例如，甲醯胺基、乙醯胺基、苯醯胺基、三甲基乙醯胺基等）、醯烷胺基（例如乙醯基甲胺基、酞醯胺基等）、烷氧基羰胺基（例如，甲氧基幾胺基、異丙氧基幾胺基等）、芳氧基幾胺基（例如，苯甲氧基羰胺基等）、烷氧基羰烷胺基（例如，甲氧基羰甲胺基等）、烷基磺醯胺基（例如、甲基磺醯胺基、甲基（甲基磺醮基）胺基等）、烷基磺醯烷胺基、芳基磺醯胺基（例如，苯磺醯胺基等）、芳基磺醯烷胺基、胺基甲醯胺基、烷基胺基甲醯胺基（例如，甲基胺基甲醯基、乙基胺基甲醯基、N， N-二曱基胺基甲醯基、Ν’ Ν’-二甲基胺基甲醯基等）或硝基等，較好為羥基、鹵原子、烷氧基或胺基。式（I)中，R1、R2或R3係示可具有取代基之烷基或烷氧基之取代基的經取代烷氧基時，該烷氧基之取代基可例舉如Ci_4烷氧基，較好為甲氧基、異丙氧基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式⑴中，R1、R2或R3係示可具有烷基或烷氧基之取代基的經取代烷氧基羰基或芳氧基羰基時，該等取代基可例舉如C2-5烷氧羰基，苯甲氧羰基、苯氧羰基，較妤為甲氧羰基、異丙氧羰基。式（I)中，R1、R2或R3係示可具有烷基或烷氧基之取代基的經取代之胺基甲醯基時，可例舉如烷基）胺基甲應基、N，N-二（C^烷基）胺基甲醯基、N，N，-二（CN4烷基）胺基甲醯基，較好為甲基胺基甲醯基、N，N-二甲基胺基甲醯基。式（I)中，R1、R2或R3係示可具有烷基或烷氧基之取本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 15 311819 1223651 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（16 ) 代基的經取代之胺基時可例舉如烧胺基（例如，甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、環己胺基、二甲胺基等）、烯胺基（例如烯丙基胺基、烯丙基甲胺基、烯丙基環己胺基等）、芳胺基（例如苯胺基等）、芳烧胺基（例如苯甲胺基等）、醢胺基（例如，甲醯胺基、乙醯胺基、苯醯胺基、三甲基乙醯胺基、献醢胺基等）、醢院胺基（例如乙酿基甲胺基等）、烧氧基裁胺基（例如，甲氧基幾胺基、異丙氧基碳胺基等）、 I芳氧基羰胺基（例如，苯甲氧基羰胺基等）、烷氧基羰烷胺基（例如，曱氧基羰甲胺基等）、芳烷氧基羰胺基（例如，苯甲氧基羰胺基等）、烷基磺醯胺基（例如、甲基續醯胺基、甲基（甲基績醯基）胺基等）、娱;基績醯统胺基、芳基續醯胺基（例如，苯磺醢胺基等）、芳基磺醯烷胺基，較好為甲胺基、烯丙基胺基、乙醯胺基、甲基磺醯胺基。通式（I)所示化合物中，較佳之化合物群可例舉如χ為 -0-之化合物。 > 其他較佳之化合物群可例舉如A為基（II)之化合物。又，另外較佳之化合物群可例舉如E為-CH2Cii2-，且與A共同形成哌唆環或N -取代哌咬環之化合物。更佳之化合物群為R1示烷基、經取代之烷基、烧氧基、經取代之烧氧基、笨基、經取代之苯基、或雜環基，而R2及R3可相同或相異，各自分別示氩原子、烷基、經取代之烧基、本基或雜環基，或此等與結合之碳原子共同开>成5-7員碳環’ X為_〇_，a為基（II)，而£為氫原子或者E為-CH2 CH,-，且與a共同形成哌啶環或N•取代哌啶 - -----^ · I-----—4^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） 16 311819 1223651 A7 -------_____ 五、發明說明（17 ) 環之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 又其他更佳之化合物群為R1示烧基、經取代之燒基、烧氧基、經取代之烧氧基、苯基、經取代之苯基、或雜環基，而R2及R3可相同或相異，各自分別示氫原子、烷基、經取代之烧基、本基或雜環基，或此等基與結合之碳原子共同形成5-7員碳環，而X為_Cii2-、-〇-、或_ΝΗ-，A為 (a) R及R8為相同或相異，各自分別示氫原子、胺基甲醯基或脒基，而R9及R1G為相同或相異，各自分別示氫原子或烷基，m示1至8之整數，而_(〇m-為飽和碳鏈之基（π); (b) R7及R8均為氫原子，而R24、r25、R26及R27可相同咬相異’各自分別為氫原子或燒基，p及q各自分別為〇至2 之整數’ -(C)p -及-(C)q-各自分別為單鍵或飽和碳鍵，而b 為石反ί衣基之基（III) ’（c) R2G為氫原子而R28及r29可相同或相異’各自分別為氫原子或烧基，n及〇各自分別為〇至5 之整數，r為0至4之整數，-(C)r_各自分別為單鍵或飽和碳鏈，Y為CH之基（IV);或（d) R7及R8均為氫原子，而 R30、R31、R32及R33可相同或相異，各自分別為氫原子、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製烷基或氧代基，s為0至3之整數，t為1至3之整數，_(〇 _ 及- (c)t-各自分別為單鍵或飽和碳鍵，v為·〇_之基（χιν)，而E為氫原子或者E為-CH2 CIV，且與A共同形成呢唆環或N-取代哌啶環之化合物。更佳之化合物群可例舉如Ri為烷基、經取代之燒基、烷氧基、經取代之烷氧基、苯基、經取代之苯基或雜環基，而R2及R3可相同或相異，各自分別示氫原子、燒夷、經本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 311819 嫩濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 __ B7 五、發明說明（18 ) 取代之烷基、苯基或雜環基，或此等基與結合之碳原子共同形成5-7員碳環，X為-〇_，而a為（a)R7及R8可相同或相異，各自分別示氫原子、胺基甲醯基或脒基，而R9及 R10可相同或相異，各自分別示氫原子或烷基，m示1至8 之整數，而_(C)m-為飽和碳鏈之基（π);或（b) R7及R8均為氫原子，而R3G、R31、R32及R33可相同或相異，各自分別為氫原子、烷基或氧代基，s為〇至3之整數，t為1至3 之整數，-(Ch-及 _(C)t-各自分別為單鍵或飽和碳鏈，V為 -0_之基（XIV)，而E為氫原子或者E為-CH2 CH2-，且與A 共同形成哌啶環基或N -取代哌啶環之化合物。更佳之化合物群可例舉如Ri為烷基或苯烷基，而R2 及R3各自分別為相同或相異之烷基，X為-0-，而A為基 (II)(式中，R7及R8可相同或相異，各自分別示氫原子、胺基甲醯基或脒基，而R9及可相同或相異，各自分別示氫原子或烷基，m示1至8之整數，而-(C)m-為飽和碳 .鍵）’而E為氮原子之化合物。通式（I)所不化合物之較佳具體例如下： (S)-6-胺基-2-(((R)-l-(苯甲氧基羰胺基）乙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基- 2-((2 -甲基-1-(3 -苯基丙驢胺基）丙基）（經基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((2-乙基-1-(3 -笨基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-(( 1-(3-苯基丙醯胺基）乙基）（羥基膦醯基）氧 — — — — — — — — — — ^ i — — — — — — ^* — — — — 1 —--^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 18 311819 1223651 A7 五、發明說明（19 ) 基）己酸、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (S)-6-胺基-2-(((3_苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((環丙基（3_苯基丙醯胺基）曱基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-5_胺基-2-((2-甲基_1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）戊酸、 (S)-6-胺基-2-((1气3-苯基丙醯胺基）丁基羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((1-環己基4^3 _苯基丙醯胺基）甲基X羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((1-環丁基-丨气弘苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-4-胺基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）丁酸、 (S)-6-胺基-2-((3_甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 (S)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）-4-腺基丁酸、 (S)-6_胺基-2-(( 1-(3-苯基丙醯胺基）環己基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-2-((2 -甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）-5-脲基戊酸、 (S)-6-胺基-2-(( 1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（經基膦醯基）氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 19 311819 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 • B7 五、發明說明（20 ) 基）己酸、 (S)-4-胍基-2-((2 -甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）丁酸、 (S)-5-胍基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）戊酸、 (S)-6-胺基-2-((2-甲基-(1RH3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 > (S)-6-胺基-2-((1-(3-苯基丙醯胺基）環戊基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((2-甲基-(1SH3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 6-胺基-2-((2-甲基-1-(3 -苯基丙醯胺基）丙基）羥基膦醯基）甲基己酸、 (S)-6-胺基-2-((3 二甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 ί (S)-6-胺基-2-(2-甲基-1-(4-苯基丁醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2_((4,4,4_三氟-1-(3-苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-7-胺基-2-(( 1-(3-苯基丙醯胺基）環戊基）（羥基膦醯基）乳基）庚酸、 (R) -7-胺基-2_(( 1-(3-苯基丙醯胺基）環戊基）（羥基膦醯基）氧基）庚酸、 (S) -7-胺基-2-((2-甲基-(lR)-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20 311819 ^ II-----I ---- I ^ i I I I I--^ · I I I I I I--^ <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1223651 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21 ) 膦醯基）氧基）庚酸、 2- (2-甲基-(lR)-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）-4-(哌唆-4-基）丁酸、 1-(反式- (4-胺基曱基環己基））-1-(2 -甲基-(1R)-(3-苯基丙酿胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）乙酸、 3- 胺基乙醢氧基-2-(2-甲基-(1RH3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）丙酸、 8-胺基-2-(2-甲基-(lR)-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）辛酸、 (S)_6_胺基-2-((1-苯基-1-(3-苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-(( 1-(3-苯基丙醯胺基）-1-(四氩吡喃-4-基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-5-胺基-2-((3-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）戊酸、 (S>6-胺基-2-((2-羥基-1-(3-苯基丙醯胺基）乙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((1-環庚基-1-(3-苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((1-(哌啶-4-基）-1- (3-苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((4_胺基-1-(3-苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6 -胺基-2-((1-(4 -甲基環己基）-1-(3 -本基丙釀胺基）甲 --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公藿） 21 311819 您濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1223651 A7 - B7 五、發明說明（22 ) 基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-(((lR)-((2S)-胺基-3-苯基丙醯胺基）_2_甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((2-甲基苯基乙醯胺基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((l-((2R)-胺基-3-笨基丙醯胺基）_2•甲基丙基丙基）（羥基膦醢基）氧基）己酸' (8)-6_胺基-2-((1-(3-環戊基丙醯胺基）_2_甲基丙基）（經基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-(( 1-(2/-二氟苯醯胺基）_2_甲基丙基八羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((1_苯醯胺基-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基) 己酸、 (S)-6-胺基-2-((1-(3-(2-甲氧基笨基）丙醯胺基）_2_甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 ’（S)-6-胺基-2-((1-(4 -甲氧基苯基）乙醯胺基甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6_胺基-2-((1-庚醯胺基-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((l_(2-胺基-2 -苯基乙醯胺基）_2_甲基丙基）（經基膦醢基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((2 -甲基-1-((D比嘴-2-基）乙醯胺基）丙基）（經基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((1-(4 -甲氧基苯醢胺基）-2-甲基丙基）（經基膦 I-----I I I I--I ·1111111 ^ ·11111111 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 22 311819 1223651 經濟部智慧財產局消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（24 ) 基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((2-甲基-1-(吡啶-2-羰胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((2-甲基-1-(嗎啉-4-羰胺基）丙基）（羥基膦蘸基）氧基）己酸、 4-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）哌咬-4-護酸、 1-脒基-4-((2-甲基-1-(3 -苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）哌咬-4-緩酸、 1-((2 -胺基乙基）-4-((2 -甲基-1-(3 -苯基丙醢胺基）丙基）（經基膦醯基）氧基）哌啶-4-羧酸、胺基-2·((2-甲基-(lR)-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醢基）氧基）己酸、 7胺基-2-((2-甲基苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦酿基）氧基）甲基庚酸，但並非侷限於上述例中。又’上述式（I)所示之化合物具有丨或2個不對稱碳原子時，由於不對稱碳原子而有立體異構物（光學異構物或非對映立體異構物）存在。除純粹形態之異構物外，立體異構物之任意混合物、消旋體等任一者均包括於本發明範圍内，上述之任何物質均可作為本發明醫藥之有效成分使用此外，上述式（I)所示之化合物具有烯性雙鍵時，有z 體或E體之任-種幾何異構物、或此等之混合物存在，而任-者均包括於本發明範圍内’本發明醫藥之有效成分可使用純粹形態之幾何異構物，或其混合物均可。『本紙張尺度適用中國國家標準（CNb)A4規格（210 X 297公f 24 311819 -----------^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7

1223651 五、發明說明（25 ) 依據本發明之式⑴化合物中，式⑴中X為氧原子或· NH_時，可依據以下所示合成法⑴、合成法（11)或合成法（iii) 製造。又，X為_CH2·而E為氫原子時可依據以下所示合成法（IV)、合成法（V)、合成法（VI)或合成法（VII)製造。再者， X為_CIV，而E為_CH2-CH2·且示與A共同形成之哌咬環基或N-取代哌啶環基時，可依據合成法（VI)或合成法（VII) 合成。但是，本發明化合物之製造方法並非限定於此。以合成本發明式（I)之化合物為目的，以下所示合成法 (I)〜（VII)中所用之胺基（此處所定義之胺基係包括E與A共同形成之哌啶環上之胺基）、亞胺基及羧基可視需要加以保護。保護基可使用常用之保護基，為胺基或亞胺基時較好使用甲氧羰基、第三丁氧羰基、苯甲氧羰基、甲氧基苯甲氧羰基、硝基苯甲氧羰基、烯丙基苯甲氧羰基、乙醯基、三氟乙醯基、三氣乙醯基、苯醯基、酞醯基、三苯甲基、苯甲基、甲氧基苯甲基、稀丙基或甲醱基等，若為叛基時，可例舉如甲基、第三丁基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、石肖基苯甲基、烯丙基、二苯曱基或三苯甲基等。 ---------------------訂---------線 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 25 311819 1223651

r1^noh H2rr o 』 R3

-OH Λ (V) 2 (VI) OJl ， P—OH H R3 | Z (VII)

A (VII) + h—\r ' 您濟部智慧財產局員工消費合作社印製

E

sc〇2H (0 (VIII) [式中’ Rl、R2、R3、A及E與式⑴所定義者意義相同不氧原子或_NH_，z示氫原子、羥基或烷氧基]。式（VII)之化合物可依據 Tetrahe(jron Lett·，7333 (1991)、美國專利第4616〇〇5號說明書等所揭示之方法合成。具體而言，係使式（v)之化合物與式（VI)之化合物以 Ν,Ν、二環己基碳化二亞胺（Dcc)、苯并三唑氧基參（二甲堪基）鱗四氟磷酸醋（ΒΟΡ)等之脫水法，使用亞硫醯氣、草酿氣、磷酿氣等之醯基鹵化物法，使用三甲基乙醯氣 '氣甲酸乙酯等混合酸酐法等，於不參與反應之溶劑中，以〇 5 小時至72小時，較好以2小時至24小時之反應時間，紙 -7 8°C至100°C，較好於〇。(：至30°C反應溫度下進行縮合之方法。式（VI)之胺亦可使用市售之化合物，亦可依據 Synthesis，370(1998)，Liebigs. Ann· Chem·，861(1988)，J Chem. Soc. Perkin trans. 1，2845(1 984)等所記載之方法合成。式（VII)之化合物右z為風原子時於該階段係依據一姻本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 26 311819 ----------------漆 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1223651 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（27 ) 之氧化反應將其轉換成經基，此外視需要亦可將該經基轉換成為烷氧基。式（VII)之化合物與式（νιπ)之羧酸化合物的縮合反應可依據 J· Am. Chem. Soc. 297(1991)，J. Org. Chem.，658 (1994)，J. Med· Chem·，3303 (1998)，Synthesis，556 (1986)，J· Med. Chem·，1459 (1990)，Tetrahedron Lett·， 1751 (1986)等所記載之方法進行。具體而言，係將式（VII) 之化合物與式（VIII)之化合物以n_(二甲胺基丙基）-Ν’ -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、二環己基碳化二亞胺（DCC)、苯并三唑氧基參（二甲胺基）鱗四氟磷酸酯（ΒΟΡ)等之脫水法，使用亞硫醯氯、草醯氣、磷醯氯等之醯基齒化物法，使用三甲基乙醯氣、氣甲酸酯等之混合酸酐法等，於不參與反應之溶劑中，以0 · 5小時至7 2小時，較好以2小時至 24小時之反應時間，於-78°C至100°C，較好於〇°C至30 °C反應溫度下進行縮合之方法。縮合反應之後必要時可經由脫保護反應，或Z為氫原子時於縮合反應中繼續以常法進行氧化反應後，必要時可經由脫保護反應，而合成式（I) 之X為氧原子或-NH-之化合物。 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 27 311819 1223651 A7 B7 五、發明說明（28 ) 合成法（Π) R2 0 H2N，、p—OH + R3 丨 H—V\r ζ (V»)

A 、co2h Η〆 (VIH) R2 O "P—w’ R3 I z (IX)

A

E 、co2h (IX) (0 ❶ (V) 經- 濟部智慧財產局員 X 消费合作社印製 [式中’ R1、R2、R3、A、E、W及ζ如同前述意義]。依據上述合成法（I)所示之方法可合成式⑴之化合物。式（IX)之化合物若Z為氫原子時於此階段可依據一般之氧化反應將其轉換成經基，此外視需要亦可將該經基轉換成為烧氧基。式（V)化合物與式（IX)化合物之縮合反應可依據上述合成法（I)所示之方法，縮合反應之後必要時可經由脫保護反應’或Z為氫原子時於縮合反應中繼續以常法進行氧化反應後，必要時經由脫保護反應，而合成式⑴中x為氧原子或·ΝΗ-之化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 311819 ---11!! -裝· 11 I ! I 訂-I I I 11 I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1223651 A7 B7 五、發明說明（29 ) 金成法〔III)

A

E 、co2h ο HP—W"

E 、co2h z (VIII) (X) (X) R2 H2N〆

R2 A O R3

P—W

E 、co2h z (X«) (IX) (IX) (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貧工消費合作社印製 (V) [式中，1^、112、113、八、五、^¥及2如同前述意義]。式（X)之化合物可依據Tetrahedron Lett·，5457 (1996)，相同期刊，6073 (1996)等所記載之方法合成。具體而言，係使式（VIII)之化合物與2-氣-4H-1，3,2-苯并二曙膦-4_酮、2-氣-1，3,2-二噚磷烷、2-氰乙基Ν,Ν、二異丙基氣化膦酸阿米酸酯或三氣化磷等磷酸化劑，於不參與反應之溶劑中，以0.5小時至72小時，較好以2小時至24小時之反應時間，於-78°C至l〇〇°C，較好於-30°C至30°C反應溫度下作用，必要時藉由加水分解或醇分解即可製得Z 為羥基或烷氧基之式（X)化合物。式（X)中Z為羥基時，依據常法進行酯化反應可獲得Z為烷氧基之式（X)化合物。式（IX)之化合物可依據 Tetrahedron Lett.，5457 (1996) 等之方法合成。具體而言，係使式（X)之化合物與式（XI) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 29 311819 1223651

五、發明說明（3G ) 之化合物直接，或於超音波處一考於二氟化硼、氣化鈦、氣化錫或三氟甲磺酸釔#路易氏酸之存在下於不參與反應之溶劑中，以0.5小時至72 2小時，較好以2小時至 24小時之反應時間，於81至1 ftη ，匕主100 c，較好於-30〇C至60 °〇反應溫度ι作用’必要時可進行脫保護反應而製得z 為經基或院氧基之式（IX)化合物。式⑴之化合物可依據上述合成法⑴之方法合成。 ’ 合成法（IV) Λ R2

R1 OH H2N" (V) R3 I z (V!)

P—OH P R2 R3 2

•OH (VII) (VH) 0) 經濟部智慧財產局員工消#合作社印製 (XII) [式中，RhR2、；^及A之意義如同前述，z示氫原子]。依據上述合成法⑴所示之方法可合成式（νπ)之化合物0 式（VII)之化合物與式（ΧΙΙ)化合物之反應可依據 Bioorg. Med· Chem, Lett.，1257 (1966)、J· Med. Chem·， 1652 (1989)、J· Am. Chem· Soc. 297 (1991)、Tetrahedron Lett” 3375 (1998)、Tetrahedron Lett·，2933 (1990)、美國專利第357941號等所記載之方法進行。具體而言，係視需要使式（VII)之化合物藉由矽烷基等活性化或酯化而提高本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 30 311819 i — — !!!! — · — — — — — 篇 I t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1223651 A7 B7 五、發明說明（31 ) 式（VII)化合物之反應性後，與式（XII)之化合物於不參與反應之溶劑或無溶劑中，以0.5小時至72小時，較好以2小時至24小時之反應時間，於-78°C至l〇〇°C，較好於〇。(：至 5 0°C反應溫度下進行邁克加成反應（Michael-addition Reaction)之方法。邁克加成反應之後必要時可經由脫保護反應，而合成式（I)中X為-CH2-，而E為氫原子之化合物。式（XII)之化合物可依據j· Med. Chem·，2461 (1994)等記載之方法合成。合成法（V) R2 H2N"

Ο J R2

A R3

-OH

A

(ΧΠ)

J

Z co2h R3

、C02H

OH (VI) (xm) Λ (XIII) («) (V) ------------· I------訂------11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [式中，R、R2、r3&a之意義如同前述，z示氫原子]。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依據上述合成法（IV)所示之方法可合成式（XIII)之化合物。式(V)之化合物與式（xm)化合物之縮合反應可依據上述CT成法⑴所不之方法進行，縮合反應之後必要時可經由脫保護反應’而合成式⑴中X為_CH2·，E為氫原子之化合物。

合成法（VD 本紙張尺度適財S國_ (CNS〉A4li：i-^rQ χ 297敏 31 311819 1223651

Λ. R2 ri/\〇h Η2ίΓ R3

ΟJl POH 0 R2人Λ

ΟII (V) z (VI) R3

•OH

Z (VII)

A (VII) + HO、

E 、co2h Ο) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(Xvi) [式中，Ri、R2、R3及a之意義如同前述，E示氫原子或同形成之哌啶環基或N-取代哌啶 -CH2-CH2-、亦示與a共環基，Z示氩原子]。依據上述合成法（I)所不之方法可合成式（VII)之化合物。式（XVI)之化合物可依據J ,2461 (1994)等記載之方法合成。式（VII)與式（XVI)之縮合反應可依據Bi〇〇rg Med· Chem· Lett·，1629 (1996)中記載之方法進行。具體而言，係以三氟甲烧磺酸酐、甲烷磺醯氣、甲苯磺醯氯等將上之經基活性化或藉由常法以齒原子取代後，以及視需要以石夕烧基等將式（VII)化合物活性化或酯化而提高式（VII) 化合物之反應性後，於不參與反應之溶劑或無溶劑中，必要時可於三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫化鈉、二異丙基醯胺鋰等鹼之存在下，以0.5小時至72小時，較好以2小時至24小時之反應時本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 32 311819 I I I I I — I I — I — — — — — If — — · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1223651 A7 ___ B7______五、發明說明（33 ) 間，於-78至100°C，較好於_78。(：至60°C反應溫度下反應，必要時可經由脫保護反應，而合成式（I)中X為碳原子之化合物。合成法（VII) R2 h2n" R3 -OH + HO、

Z A E 、co2h

co2h (XV») (VI) (XVI) + (XVII) (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合社印製 311819 (V) [式中’ R1、R2、R3及A之意義如同前述，E示氫原子或-(：Ιί2-(：ίΙ2-、亦示與A共同形成之呢咬環基或&取代喊淀環基，Z示氫原子]。依據上述合成法（VI)所示之方法可合成式（χνπ)之化合物。式（v)之化合物與式（XVII)化合物之縮合反應可依據上述合成法（I)所示之方法，而縮合反應之後必要時可經由脫保護反應，而合成式⑴中χ為之化合物。包括式（I)在内之本發明化合物之具體製造方法示於本說明書之實施例中，因此業者參照上述之一般說明及實施例之具體說明，適當選擇反應原料、反應試劑、反應條件等，必要時亦可將此等方法另外加以適當之修飾或改變，即可谷易的製造包括式⑴在内之本發明化合物之任一本紙尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21Q X 297公爱) 级濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1223651 A7 ______ B7 五、發明說明（34 ) 者。本發明之式（I)化合物可以鹽之形式存在，較好係以藥理學上容許之鹽存在。此類鹽可例舉如醫學上容許之非毒性鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽等鹼金屬或鹼土金屬鹽，鹽酸鹽等齒化氩鹽，硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等無機酸鹽，甲炫績酸、苯磺酸等之磺酸鹽，富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、草酸或馬來酸等之有機酸鹽以及麵胺酸、天門冬醯胺酸等胺基酸鹽等。又，本發明之式（I)化合物亦可為水合物或溶劑合物之形式存在。較佳之溶劑合物可例舉如乙醇合物等。式（1)化合物之鹽、水合物及溶劑合物之任一者均包含於本發明之範圍内。本發明之式（I)化合物由於可抑制人類血漿羧基肽酶B 而呈現血栓溶解作用。因此，選自依據本發明之式⑴化合物及其樂理上容許之鹽、以及此等之水合物及溶劑合物組丨群之物質’係作為用於治療或預防心肌梗塞、腦梗塞、狹心症、肺栓塞、慢性動脈閉鎖症、急性動脈血栓•栓塞症、血管炎症候群、糖尿病性壞疽、血栓性靜脈炎、深部靜脈血栓症、血栓性血小板減少性紫斑症•溶血性尿毒素症候群、播種性血管内凝固症候群、抗磷脂質抗體症候群等各種血栓性疾病，咸認為伴隨著身體内血纖維溶解能之降低而引起血栓傾向之糖尿病、高脂血症、炎症等疾病之醫藥有效成分。此外，選自本發明之式（I)化合物及其藥理上容許之 I I! — — * ·!1 β--— — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 34 311819 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 ----— —_B7 五、發明說明（35 ) 一 ^ 鹽、以及&等之水合物及溶劑合物組群之物f，可作為有效之竣基肽酶B抑制劑。又，依據本發明之缓基狀酶5抑制劑可僅單獨使用上述物質，例如亦可利用作為酵素試劑。選自依據本發明之式⑴化合物及其藥理上容許之鹽、以及此等之水合物及溶劑合物組群之物質，本身即可作為醫藥使用。但是本發明之醫藥較好係提供包含上述物質與醫藥上容許之載劑而成的醫藥組成物，可採用經口或非經口（例如，靜脈注射、肌肉注射、皮下投藥、直腸投藥、經皮投藥等）之任一投藥方式，對人類及人類以外之動物投藥。醫藥組成物令亦可由2種以上之物質組合調配。含有選自本發明之式（I)化合物及其藥理上容許之鹽、以及此等之水合物及溶劑合物組群之物質作為有效成分之醫藥組成物，可視投藥方式而製成適當之劑型。具體而言係調製成主要作為靜脈投藥用或肌肉内投藥用等之注射劑、點滴劑、吸入劑、經皮吸收劑、經黏膜吸收劑、直腸投藥劑、油脂性塞劑、水性塞劑等非經口投藥用製劑、或者膠囊劑、錠劑、顆粒劑、粉末劑、丸劑、細粒劑、口含錠等經口投藥用製劑之任一種製劑形態。製造上述各種製劑所用之藥理學上容許之載劑，可使用對人類及人類以外之動物投藥時適宜之一種以上之固體或液體狀載劑。固體狀載劑可例舉如澱粉、乳糖、結晶孅維素、碳酸鈣等，液體狀載劑可例舉如生理食鹽水、乙醇等0 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 35 311819 1223651 A7 ---B7 五、發明說明（36 ----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 又亦可使用1種或2種以上常用之賦型劑、增量劑、結合劑、濕潤劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、分散劑、緩衝劑、保存劑、助溶劑、防腐劑、矮味橋臭劑、無痛化劑、安定化劑等藥理學上容許之載劑。可使用之無毒性載劑可例舉如，乳糖、果糖、葡萄糖、澱粉、明膠、碳酸鎂、合成石夕酸鎂、滑石、硬脂酸鎂、？基纖維素或其鹽、阿拉 I伯膠&乙一醇、糖漿、凡士林、乙醇、丙二醇'檸檬酸、氣化納、亞硫酸氫鈉、碟酸納等。醫藥組成物中所含選自本發明之式⑴化合物及其藥理上容許之鹽、以及此等之水合物及溶劑合物所成組群之物質的含有量係視其劑型而異，但一般對組成物總重量為 1重量％呈70重量％，較好為5重量％至50重量％範圍。 --線· 投藥量係考慮用法、患者之年齡、性別、症狀之程度而適當決定，用於血栓性疾病之治療時，通常為成人每日母人投與約0.1毫克至1000毫克，較妤為1毫克至300毫 1克，可每日一次或分數次投藥。 [實施例] 經- 濟部智慧財產局員工消費合作社印製以下依據實施例進一步說明本發明，但本發明之範圍並非受限於下列實施例。 m 1 ： (S)-6-胺基-2-((R)-H苯甲氧基羰胺基）乙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸 (a)將 Biochemistry，6294 (1989)記載之苯甲氧基羰胺基）乙基膦酸單甲酯（40.7毫克）溶解於四氫呋喃毫升）中，並添加三甲基乙醯氣（71·8毫克）、三乙胺（90.4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 36 311819 1223651 A7 _ B7 五、發明說明（37 ) (請先閱讀背面之注音P事項再填寫本頁) 毫克）。至溫下攪拌30分鐘後’添加chem. P harm. Bull.，62 1 (197 6)所記載由6-胺基-2-M基己酸依規定方法而得之（s)_ 2-羥基-6-(第三丁氧羰胺基）己酸甲酯（3 8·9毫克）的四氫咲喃（1毫升）溶液，室溫下授拌一夜。有機物以乙酸乙酯萃取’以飽和食鹽水洗滌後，有機層以無水硫酸鈉脫水。殘渣經矽膠薄層層析純化而獲得（S)-2-(( (R)-l-(苯甲氧基幾胺基）乙基）(曱氧基膦醯基）氧基）-6-(第三丁氧羰胺基）己酸甲酯（9·7毫克，1 3%)。該化合物經確認分子量後，即用於下^一個反應。 TSPMS (m/z) ： 517 (M++l). (b) 於上述（a)所得（S)-2-(( (R)-l-(苯甲氧基羰胺基）乙基）（甲氧基膦醯基）氧基）-6-(第三丁氧羰胺基）己酸甲酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (9 ·7毫克）之甲醇（1毫升）溶液中添加碳酸鉀（5 7毫克），室溫下攪拌3小時。以鹽酸調整至酸性後，有機物以乙酸乙醋萃取’以飽和食鹽水洗務後，有機層以無水硫酸納脫水，而獲得（S)-2-(( (R)-l-(苯甲氧基羰胺基）乙基）（羥基膦醯基）氧基）-6-(第三丁氧羰胺基）己酸（3.1毫克，34%)。該化合物不經上述純化步驟於確認分子量後，即用於下一個反應。 TSPMS (m/z) ·· 489 (M++1). (c) 於上述（b)所得（S)-2-(( (R)-l-(苯甲氧基羰胺基）乙基）（羥基膦醯基）氧基）-6-(第三丁氧羰胺基）己酸（3.1毫克）之二氣甲烷（0.5毫升）懸濁液中，於〇充下添加苯甲醚（0.05 毫升）、三氟乙酸（〇 · 5毫升），相同溫度下攪拌2小時。反應混合物濃縮後，殘渣以異丙基醚洗滌，而獲得標題化合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 37 311819 經· 濟部智懸財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 _B7^____ 五、發明說明（38 ) 物（S)-6-胺基-2-(((R)-l-(苯甲氧基羰胺基）乙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸之三氟乙酸鹽（3.0毫克，94%)。 UH-NMR (D20) : δ 1. 1-1. 8 (9Η, m), 2. 8-2. 9 (2 H，m)，3· 5 - 3. 7 (1Η, m) , 4· 1 - 4 · 2 (1 Η, m) , 4· 9 7 (2Η, s) , 7· 2 - 7. 5 (5Η, m). TSPMS (m/z) ： 389 (M++l). 實施例2 ： (S)-6-胺基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙 _基）（經基膦醯基）氧基）己酸 (a) 將依據 J. Chem· Soc· Perkin trans· 1，2845 (1984) 記載之方法合成之1-胺基-2-甲基丙基膦酸（99.8毫克）溶解於5N氫氧化鈉水溶液（〇·3毫升）中。於〇°C下添加3-苯基丙醯氣（0.1毫升），於〇°C下攪拌1小時，室溫下攪拌3小時。以鹽酸調整至酸性後，添加氯化納，有機物以乙酸乙醋萃取。以飽和氣化鈉水溶液洗滌後，有機層以無水硫酸鎂脫水，經餾除溶劑而獲得2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙 .基膦酸（162毫克，82%)。該化合物不經上述純化步驟，於確認分子量後，即用於下一個反應。 TSPMS (m/z) ： 270 (M++l). (b) 於氬氣籠罩下，於上述（a)所得2-甲基-1-(3-苯基丙酿胺基）丙基膦酸（162毫克）之二氣甲烷（15毫升）溶液中，添加 Chem. Pharm· Bull·，621 (1976)所記載由 6_胺基-2-經基己酸依據規定方法所得之（S)- 6-苯甲氧羰胺基_2_羥基己酸苯甲酯（228毫克）、N-(二甲胺基丙基）-N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（180毫克）、二甲胺基吡啶（3 8.7毫克），室溫 -----------I — · I - I I I I - ^ -----I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽x 297公爱5 38 311819 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 B7 五、發明說明（39 ) 下攪拌16小時。有機物以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗滌。以無水硫酸鎂脫水後，餾除溶劑，殘渣經矽膠管柱層析（10公克，氣仿-甲醇=10 : 1)純化而獲得（S)-6-(苯甲氧基羰胺基）_2-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）膦醯基氧基）己酸苯甲酯（11 7毫克，3 1 %)。該化合物於確認分子量後，即用於下一個反應。 TSPMS (m/z) ： 623 (M++l). 0)將上述（1))所得之（3)-6-(苯甲氧基羰胺基）-2-((2-甲基-1_(3·苯基丙醯胺基）丙基）膦醯基氧基）己酸笨甲酯（Π7 毫克）溶解於二噚烷（4.5毫升）-水（1 ·5毫升）之混合溶劑中，添加過碘酸鈉（40.4毫克），室溫下攪拌15小時。有機物以乙酸乙酯萃取，並依序以飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。以無水硫酸鎂脫水後，餾除溶劑而獲得 (S)-6-(苯甲氧基羰胺基）-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸苯甲酯（100.8毫克，84%)。該化合物不經上述純化步驟，於確認分子量後，直接用於下一個反應。 TSPMS (m/z) ·· 639 (M++1). (d)將上述（c)所得（s)_6-(苯甲氧基羰胺基）-2-((2-甲基_ 1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸苯甲酯 (85毫克）溶解於二噚烷（2 4毫升水（〇 8毫升）之混合溶劑中，添加氩氧化鈀（45· 8毫克），於氫氣籠罩下於室溫攪拌 24小時。反應液以矽藻土過濾後，濃縮之。殘渣以製HP_20(10亳升，甲醇_水=1 : 4〜i : 純化，獲得標題化本張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 39 311819 — I I I I I — — — — — — I— --I I--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1223651 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（* ) 合物（S)-6 -胺基-2-((2 -甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（經基膦醯基）氧基）己酸（25毫克，45%)(1 : 1之非對映立體異構物之混合物）。 Ή一NMR (D2〇）：δ 〇, 5 6 (3/2H, d)，0· 5 9 (3H, m), 0· 66 (3/2H, d) , 1· 2-1· 5 (2Η, m) , 1. 6 - 1. 8 (4 H, m) , 1· 8 - 2· 0 (1H, m) , 2· 5 —2· 7 (2H，m) , 2· 8 一 3· 0 (4Η，m) , 3· 7-3. 9 (1 Η, m)，4 · 3 - 4 · 5 (1Η, m) , 7· 1 - 7· 3 (5H, m). 3 丨 P —NMR (D2〇）：(5 18. 7 (1/2 P, s) , 19. 7 (1/2 P, s) · TSPMS (m/z) ： 415 (M++l).

[裤例3 : (S)-6-胺基-2-((2-乙基-1-(3-苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸以1 -胺基-2·乙基丁基膦酸作為原料，依據實施例2之方法而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-((2-乙基-1-(3-苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（1:1之非對映立體異 >構物之混合物）。 Ή — NMR (D2〇）：（5 0· 5 - 0, 8 (8H，m) , 1. 0 - 1· 2 (1 H, m) , 1. 2-1. 8 (8H, m) , 2. 4-2. 7 (2H, m) , 2. 7 一 3· 0 (4Η, m) , 3· 9 - 4· 1 (1Η, m) , 4· 3 -4· 5 (1Η， m) , 7 · 1 - 7 · 3 (5 Η, m) · 3丨P-NMR (D2〇）：(5 19· 5 (1/2Ρ, s)，20· 6 (1/2Ρ, s). TSPMS (m/z) ： 443 (M++l). 實典例，4: (S)-6-胺基-2-((1-(3-苯基丙醯胺基）乙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸 ^--------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 40 311819 ^23651 A7 --—--- 五、發明說明（41 ) 以1 -胺基乙基膦酸作為原料，依據實施例2之方法而獲得標題化合物（S)_6-胺基士（（1_(3_苯基丙酿胺基）乙基）（經基膦醯基）氧基）己酸（1: !之非對映立體異構物之混合物）。 'H-NMR (D20) ： (5 〇 9 P r〇 , 5 - 1 · 8 ( 4 H, m), Ο (4H, m), 3. 7 — 4. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) υ· y 2 (3/2H, dd)，0· 9 5 (3/ 2H，dd) , 1· 2- 1· 4 (2H, m) 2. 3-2· 5(2 H, m), 2· 7 — 3 〇 (1H, m)，4· 5 —4· 7 (1H, m) , 7 卜7· 3 (5H, m). f R (D2〇) :δ 20· 4 (1/2p, s) , 2〇 8 2 P, s). TSPMS (m/z) : 387 (M++l)· 例5 · (S)_6e胺基-2-(((夂笨基丙醯胺基）甲基）(羥基膦醯基）氧基）己酸以胺基甲基膦酸作為原料，依據實施例2之方法而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-(((3_苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸。 lH — NMR (〇2〇) L 2 —1· 4 (2H, m) , i 4-i 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4H，m)，2· 44 (2H，t)，2· 78 (2H，t)，2· 85 (2H，t)，3· 1 - 3· 3(2H，m)，4 3 一 4 4(1H, m)， 7· 1 - 7. 3 (5H，m). TSPMS (m/z) ·· 373 (ΝΓ+1). f -跑例6 : Ο6-胺基_2气（h環丙基（3-苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸以1_胺基-1-環丙基甲基膦酸作為原料，依據實施例2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297 ^7 41 311819 •經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1223651 五、發明說明（42 ) 之方法而獲得標題化合物（s)_6_胺基-2-((1_環丙基苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（1:1之非對映立體異構物之混合物）。 ^ — NMR (D20) : ό —〇·卜〇 2 (2H, m) , 〇 2一〇 4 (工 H, m) , 0· 4 - 0· 6 (1H, m) , 〇. 8 —1. 1 (1H, m)，X 3 —1· 6 (2H，m) , 1· 6 —ΐ· 9 (4H，m)，2· 5 —2· 7 (2Η m)，2· 8_3· 1 (4H，m), 3· 45 (0· 5Η, dd), 3· 56 (〇· • 5Η, dd) , 4· 4-4· 6 (1Η, m) , 7· 2-7· 5 (5Η, m) 3丨 P-NMR (D 2〇）·· δ 1 5. 6 (1/2Ρ，s) , 1 6· 4 (1/2Ρ, s). TSPMS (m/z) : 413 (Μ++1). t瘅例7 : (S)-5-胺基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）戊酸於實施例2之（b)中，使用（S)-5-苯甲氧基羰胺基-2·羥基戊酸苯甲酯替代（S)-6-苯甲氧基羰胺基-2-羥基己酸苯甲酯，依據實施例2之方法而獲得標題化合物（s)_5_胺基_2-I ((2 -甲基-1_(3 -本基丙醯胺基）丙基）（經基膦醯基）氧基）戊酸 (1 : 1之非對映立體異構物之混合物）。 ^-NMR (D 20) : δ 0. 50 (3/2Η, d) , 0. 52 (3H, d), 0· 58 (3/2H, d)，1· 4 一 1· 7 (4H, m), 1· 86 (1H, m), 2· 5 (2H, m)，2· 7 6 -2· 9 9 (4H, m)，3· 7 2 (1H, dd), 4. 37 (1H, m)，，7. 1 - 7· 2 (5H, m) · 31P — NMR (D2〇）：δ 18. 8 1 (1/2 P, s), 1 8. 82(1/2 P, s). TSPMS (m/z) : 401 (NT+1). 實施例8:(SV6-胺基·2-((1·(3_苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦 II--I ·1111111 ^ ---— II--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 42 311819 1223651 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（43 ) 醯基）氧基）己酸以！-胺基丁基膦酸作為原料，依據實施例2之方法而獲得標題化合物（S)-6-胺基_2_((1_(3·苯基丙酿胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸Π 4必丄 ^· 1之非對映立體異構物之混合物）。 !H~NMR (D 20) ： δ 0· 7-〇〇、 · 8 (3H, m) , 〇· 8 - 1· 0 (2 H, m) , 1. 2 - 1. 3 (1H, m) , X 〇 , Q . 〇 7 …τ 、丄·卜1· 9 (7Η，m) , 2· 6 一 2· 7 (2Η，m)，2· 9 — 3· 1 (4η m、〇 (4Η，m)，3· 9 - 4· 0 (1Η， m)，4· 4 一 4· 6 (1Η，m)，. 7· 2一7 4 (π ⑻ 3IP-NMR (D20) ： δ 19· 5 (1/2ρ 。 · “’2Ρ，s)，2〇· 2 (1/2Ρ, s ). TSPMS (m/z) ： 415 (M++l). 胺基·2·((1·環己基·1·(3·笨基丙酿胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸以1-胺基-1-環己基甲基膦酸作為原 q豕科，依據實施例2 之方法而獲得標題化合物（S)-6-胺基_2彳（瑗口 * , 长己基（3_苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（1:1令^ <非對映立體異構物之混合物）。 ^-NMR (D 20) : δ 0 · 4 — 0 · 7 (2 H, m) Λ 、，〇· 8-1· 〇 (1 Η, m)，1· 0 — 1· 2 (2 Η, m) , 1· 3 — 1 » (Λ , ' ^ (1 2Η, m) , 2. 6 — 2 · 8 (2 Η, m〉，2 · 9 — 3 · 1 (4 Η, m) , 3 〇 · 8-3· 9 (1Η, m), 4· 4 - 4· 5 (1Η, m), 7· 2-7. 4 (5¾ m) 31 P-NMR (D 20) : δ 18. 6 (1/2 Ρ, s) 、，1 9· 9 (1/2Ρ, s). TSPMS (m/z) ： 455 (M++l). 實施例10 : (S)_6-胺基-2-((1-環丁基甘、本基丙醯胺基）本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ --- 43 311819 ---------------------訂-----—線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1223651 A7

五、發明說明（44 ) 级濟部智慧財產局員工消費合作社印製甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸以1_胺基_1_環丁基甲基膦酸作為原料，依據實施例2 之方法而獲得標題化合物（S)_6_胺基_2_((環丁基&苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸。 •H^NMR (D20) ：, !. 3^1. 6 (5H> m) H，m)，2· 5 —2· 7 (3H, m) , 2 9 —3 ，:· 6-L 9 (7 -4· 〇 (1H, m) , 4· 6一4· 7 ( 4H，m)，3· 8 ^ m) . m)’ 7‘ 2_7· 4 (5H， ?-麵〇>2〇) :δ 18. 5 (1/2p, s)，i9」Μ”， TSPMS (m/z) : 427 (M++1). 豈^JLH: (S)-4_胺基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）丁酸於實施例2之（b)中，使用（S)-4-苯甲氧基羰胺基-2-羧基丁酸苯曱酯替代（S)-6-苯甲氧基羰胺基羥基己酸苯甲酯，依據實施例2之方法而獲得標題化合物（s)-4_胺基_2_ ((2 -甲基-1-(3-苯基丙酿胺基）丙基）（經基膦醢基）氧基）丁酸 (1 : 1之非對映立體異構物之混合物）。 iH-NMR (D 20) : (5 〇. 5 Ο (3/2H，d)，〇. 5 2 (3H, d)，〇· 58 (3/2H, d) , 1· 8 - 1· 9 (3H，m) , 2· 5 (2H, m), 2· 8 (2Η, m), 2· 9 (2Η, m), 3. 79 (1Η, dd), 4. 38 (1H，m) , 7· 1 —7· 2 (5H, m) · 31P-NMR (D20)：(5 19. 53(1/2P, s),20. 41(1/2 P, s). TSPMS (m/z) : 387 (M++1). 實施例1 2 ： (S)-6-胺基-2-((3-甲基_1-(3-苯基丙醯胺基）丁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 311819 -------------^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1223651 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（45 ) 基）（羥基膦醯基）氧基）己酸以1 -胺基-3-甲基丁基膦酸作為原料，依據實施例2之方法而獲得標題化合物（S)-6_胺基-2-((3 -甲基-1 -(3-苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（1:1之非對映立體異構物之混合物）。 !H-NMR (D20) : δ 〇. 6 7 (3 H, d) , 〇. 7-0. 8 (3 H, m), 0· 8-0· 9 (1Η, m)，1· 3 — 1· 6 (4Η, m), 1· 6-1· 8 (2 Η, m)，1· 8—1· 9 (2Η, m)，2· 5 —2· 6 (2Η, m)，2· 8 一 3· 0 (4Η，m)，3· 9—4· 1 (ιη, m)，4· 6-4· 7 (1Η, m) , 7 · 2 - 7 · 4 (5 Η，m). 3丨 P-NMR (D2〇）：(5 2 0· 6 (1/2Ρ，s)，20· 9 (1/2Ρ， s). TSPMS (m/z) ： 429 (M++l). 宜荈例1之:(S)-2_((2 -甲基-1_(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）-4-脲基丁酸於實施例11所得（S)-4-胺基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（經基膦醯基）氧基）丁酸（1〇〇毫克）之水溶液 (20毫升）中，於室溫下添加氰酸鉀（84毫克），60 °C下攪拌 4小時。餾除溶劑，以Diion製ΗΡ·20(水：甲醇=10 : 1) 純化，而獲得標題化合物（S)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（經基膦醯基）氧基）-4-脲基丁酸（1:1之非對映立體異構物之混合物）（95毫克）之鉀鹽。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 45 311819 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1223651 M..濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（46 ) Ή-NMR (D20) ： 6 〇· 5 1 (3/2H, d) , 0· 5 5 (3H, d), 0，60 (3/2H，d)，l. 7 —i 9 (3H, m) , 2· 5 (2H, m), 2· 8 (2H, m)，3· 〇 (2H, m) , 3· 74 (1H，dd)，4· 36 (1H，m)，7· 1 —7· 2 (5H, m) · TSPMS (m/z) : 430 (M++l) t鄉例14 ·· (S)_6_胺基-2-((1-(3-苯基丙醯胺基）環己基）（羥基膦醯基）氧基）己酸 > 以環己酮為原料，依據實施例2〇之方法而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-((1-(3_苯基丙醯胺基）環己基）（羥基膦醯基）氧基）己酸。 KH-NMR (D20) ·· d 〇· 7一〇 9 (2H, m) , 1· 〇 - 1. 1 (1 H，m)，1· 4 一 1. 6 (7H, m) , 1· 6 - 1· 8 (4H, m) , 2· 2 -2· 3 (2Η，m)，2· 61 (2Η, t) , 2· 94 (2Η, t) , 3· 0 3 (2Η, t)，4· 4 — 4· 5 (1Η, m) , 7· 2 - 7· 4 (5Η, m) · TSPMS (m/z) : 441 (1VT+1) I重例1 5 : (S)-2-((2 -甲基苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦酿基）氧基）-5-腺基戊酸以實施例7所得之（s)_5_胺基-2-((2 -甲基苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）戊酸為原料，依據實施例 13之方法而獲得標題化合物〇2_ ((2 _甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）_5_脲基戊酸（1 ·· 1之非對映立體異構物之混合物）之卸鹽。 -------------I ^ in-----^---------^ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 46 311819 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 — ___B7___ .- 五、發明說明（47 ) •H-NMR (D 2〇) ： δ 0· 5 6 (3/2Η, d)，0· 5 9 (3Η，d), 〇· 6 4 (3/2H, d)，1. 4 (2H, m) , 1· 6 5 (2H, brs), 1· 9 2 (1H, m) , 2. 5 9 (2H，m) , 2. 8 5 (2H, m) , 3. 0 〇 (2H，m), 3· 77 (1H, dd), 4. 39 (lH，m), 7. 1-7. 3 (5H, m). TSPMS (m/z) ： 444 (M++l). t施例1 6 ： (S)-6-胺基-2-(( 1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸以1 -胺基丙基膦酸為原料，依據實施例2之方法而獲得標題化合物（S)_6-胺基-2-(( 1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸之鈉鹽（1:1之非對映立體異構物之混合物）。 -NMR (D 20) : δ 0· 5 - 0· 7 (3Η, m) , 1. 2 —1· 9 (8 H, m) , 2. 5 - 2· 7 (2H, m) , 2· 8 - 3· Ο (4H, m) , 3· 7 一 3· 9 (1Η, m) , 4· 5-4· 6 (1Η, m) , 7· 2-7. 4 (5Η, m). 31P-NMR (D 20) : (5 19· 2 (1/2P, s), 19. 9 (1/2P, s ). TSPMS (m/z) ： 401 (M++l). 實施例17 : (S)-4-胍基-2-((2-甲基-1-(3 -苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）丁酸於實施例2之（b)中，使用（S)_4-(2，3-雙（苯甲氧基羰基）胍基）-2-羥基丁酸苯甲酯替代（3)-6_苯甲氧基羰胺基-2-羥基己酸苯甲酯，依據實施例2之方法而獲得標題化合物本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 47 311819 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1223651 A7 ____B7 _ 五、發明說明（你） (S)-4-胍基_2-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）丁酸（1 : 1之非對映立體異構物之混合物）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (D 20) : 6 0· 5 5 (3/2H，d)，0· 5 8 (3H，d), 〇. 63 (3/2H，d)，1· 8 - 1· 9 (3H，m), 2· 55 (2H, m), 2· 82 (2H, m)，3· 15 (2H, m) , 3· 79 (1H, dd) , 4· 3 9 (1H, m) , 7· 1 — 7· 2 (5H，m) · 3丨 P - NMR (D 2〇) : δ 1 9. 1 2 (1/2 P, s) , 2 0· 1 0 (1/2 P, s) · ^ TSPMS (m/z) ： 429 (M++l). 宜..典例18 : (S)-5-胍基-2-((2 -甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）戊酸於實施例2之（b)中，使用（S)-5-(2，3-雙（苯甲氧基羰基）胍基）_2-羥基戊酸苯甲酯替代（S)-6-苯甲氧基羰胺基-2-羥基己酸苯甲酯，依據實施例2之方法而獲得標題化合物 (S)-5-胍基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）戊酸（1 : 1之非對映立體異構物之混合物）。 ,iH-NMR (D2〇）：(5 〇· 52 (3/2H, d) , 〇· 56 (3H, d), 〇· 6 1 (3/2H, d) , 1· 5 (2H, m)，1 · 6 5 (2 Η, b r s)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1· 88 (lH，m), 2· 56 (2H，m)，2· 83 (2H，m), 3. 0 7 (2H, m), 3· 74 (1H, dd), 4· 37 (1H, m), 7. 1 — 7. 3 (5H, m). 3 丨 P-NMR (D2〇) ·· δ 18.77 (1/2P, s) , 1 9. 7 7 (1/2 P, s). TSPMS (m/z) ： 443 (M++l). 實施例19 :(3)_6_胺基-2-((2-甲基-(11^(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 48 311819 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 B7 五、發明說明（49 ) 以（1R)-胺基-2-甲基丙基膦酸為原料，依據實施例2 之方法而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-((2 -甲基-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸。 ^ 一NMR (D 2〇）：<5 0. 56 (3 H, d), 0. 6 5(3 H, d), 1. 2 - 1· 5 (2H，m)，1· 5 - 1· 8 (4H，m)，1· 8 - 2. 1 (1H, m)，2· 4 — 2. 7 (2H, m)，2· 7 — 3· 0 (4H, m) , 3· 7δί (1 Η, dd)，4· 41 (1Η，dt)，7· 1 —7· 3 (5Η, m) · .......2 0 ： (S)-6-胺基-2-(( 1-(3-苯基丙醯胺基）環戊基）（癸至基膦醯基）氧基）己酸 (a) 將二苯基甲胺（4.00毫升）及環戊酮（2.〇6毫升）於 120°C下攪拌3小時後回復至室溫，再添加四氫呋喃（2毫升）及膦酸（1.8公克）。室溫下攪拌3分鐘後，靜置17小時。於反應系中添加水（20毫升）後，濾取不溶物，不溶物以四氩呋喃洗淨，經乾燥而獲得1-(二苯基甲胺基）環戊基膦酸 (1 · 5 3公克）之粗產物。該化合物經確認分子量後，即用於下一個反應。 TSPMS (m/z) ： 316 (M++l). (b) 於上述（a)所得之1-(二苯基甲胺基）環戊基膦酸 (1.53公克）粗產物中添加47%之氫溴酸水溶液（20毫升），於1 00°C下攪拌2小時。自反應系減壓餾除溶劑後所得之殘渣，以水萃取反應生成物，水層以乙醚洗淨。將由水層濃縮而得之油狀物溶解於乙醇中，添加環氧丙烷（3毫升）及乙酸乙酯。濾取析出之結晶，經乾燥而獲得1 _胺基環戊基膦酸（462毫克，13%)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 49 311819 " ---------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1223651 A7 ---------B7_____ 五、發明說明（5〇 ) 丨 H-NMR (D2〇）·· 6 1· 6-1· 8 (6H, m) , 2· 0-2· 1 (2 H，m) , 6· 8 3 (1H, d). -------------M i — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) TSPMS (m/z) : 150 (M++1). (c)以上述（b)所得之1-胺基環戊基膦酸為原料，依據實施例2之方法而獲得標題化合物胺基-2-((1_(3_苯基丙酿胺基）環戊基）（羥基膦醯基）氧基）己酸α 丨H-NMR (D20) : (5 ι·斗一丄· 6 (6Η，m) , 1· 7-2· 0 (6 H, m) , 2. 0-2. 2 (2H, m) , 2. 55 (2H, t) , 2. 92 (2 H, t)，3· 02 (2H, t)，4· 5-4· 6 (1H, m) , 7. 2 - 7· 4 (5H, m) · TSPMS (m/z) ： 427 (M++l). 例21 : (S)·6·胺基-2-((2-甲基-(1 s)-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸以（1 S)-胺基-2-甲基丙基膦酸為原料，依據實施例2 之方法而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-((2 -甲基-(1 S)-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸。，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製】Η-NMR (D 20) : <5 0. 6 0 (6 H, d) , 1 · 2 - 1 · 5 (2 H, m), 1. 5 - 1. 8 (4H，m)，1· 8-2· 〇 (iH, m) , 2· 5-2· 7 (2 H, m) , 2· 8 - 3· 0 (4Η, m)，3· 79 (1Η, dd)，4· 41 (1 H，d t) , 7· 1 - 7· 4 (5H, m) · 31P-NMR (D 20) : δ 18· 6 (IP, s). FABMS (m/z) ： 415 (M++l). H例: 6-胺基-2_((2_甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）羥基膦醯基）甲基己酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 50 311819 1223651 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（51 ) (a) 將4-胺基-1-丁醇（5公克）溶解於水（50毫升）中，冷卻至0°C。依序添加1N氫氧化鈉水溶液（56.1毫升）、氣甲酸苯甲酯（8毫升），於室溫下攪拌23小時。另外追加5Ν 氫氧化鈉水溶液（22·4毫升）、氣甲酸苯甲酯（16毫升），再攪拌2小時。將反應系冷卻至〇艺，以5Ν鹽酸調整至ρΗ 4 後，有機物以乙酸乙指萃取之。有機層經減壓濃縮，析出之結晶以乙謎洗務’而獲得4 -苯甲氧基幾胺基-1-•丁醇（8 I? 公克，65%)。 lH-NMR (CDC \ z) : δ 1. 5 9 (4H, m) , 1 _ 7 3 (1 H, m), 3. 24(2 Η, dd), 3. 66(2 Η, dd), 4. 92(1 Η, s), 5. 09 (2Η, s), 7. 29-7. 40 (5 Η, m). EIMS (m/z) ： 223 (M+). (b) 將上述（a)所得之4·苯甲氧基羰胺基-1-丁醇（8 ·ι5公克）與四氣化碳（15.12公克）溶解於二氣甲烷（130.4毫升）中，冰冷之。添加三苯基膦（14.4公克），保持於室溫下授拌4小時。將反應系直接減壓濃縮，殘渣經矽膠管柱層析 (400公克，己烷-乙酸乙酯=5: 2)純化而獲得1-笨甲氧基羰胺基-4-溴丁烷（10.4公克，99.5%)。 JH~NMR (CDC l ,) ： δ 1. 58-1. 72 (2Η, m), 1. 84-1· 9 4 (2Η, m) , 3· 18-3. 2 8 (2 Η, d d)，3 · 4 2 (2 Η， d d) , 4. 8 0 (1 Η, s), 5· 10 (2 Η, s) , 7. 2 9 — 7. 39 (5 Η, m). EIMS (m/z) ： 286 (Μ+). (c) 於乙醇鈉（5·83公克）之乙醇（130.2毫升）溶液中添 --------^--------- Γ 请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 51 311819 經·濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 B7 五、發明說明（52 ) 加丙二酸二乙酯（13毫升），於室溫下攪拌5分鐘。於該溶液中添加上述（b)所得之卜苯甲氧基羰胺基-4-溴丁烷（4.9 公克）之乙酵（55·8毫升）溶液，40°C下攪拌20小時。將反應系直接減壓濃縮，於殘渣中添加飽和氣化銨水溶液，有機物以乙酸乙酯萃取。有機層經減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析（1.2公斤，己烷-乙酸乙酯=2 : 1)純化而獲得2-(4-苯甲氧基羰胺基丁基）丙二酸二乙酯（5·2公克，83%)。丨 !Η — NMR (CDC13) 1. 26 (6 H，t), 1· 30 — 1· 40 (2 H，m)，1 · 4 8 - 1 · 5 8 (2 H, m) , 1 · 8 7 - 1 · 9 4 (2 H，m)， 3. 19(2 H, dd), 3. 30(1 H, dd), 4. 19(4 Η, q), 4. 83 (1Η, s) , 5. 10 (2H，s) , 7. 2 8 — 7. 3 8 (5 H, m). FABMS (m/z) ： 366 (M"+l). (d)於上述（c)所得2-(4-苯甲氧基羰胺基丁基）丙二酸二乙酯（3.4公克）之乙醇（1〇·2毫升）溶液中添加氫氧化鉀 (5 84毫克）之乙醇（6.8毫升）溶液，於室溫下授拌26小時。 I將反應系直接減壓濃縮，於殘渣中添加水，水層以乙醚洗滌去除不純物。以1N鹽酸將水層調整至pH3後，以乙酸乙酯萃取有機物，有機層經減壓濃縮而獲得2-(4-苯甲氧基羰胺基丁基）丙二酸單乙酯（3.03公克，96.5%)。 «H-NMR (CDC I z) ： δ 1.27 (3Η, t) , 1. 3 2 - 1. 4 3 (2 H，m), 1· 48 — 1. 58 (2H, m), 1· 86 - 1. 96 (2H, m), 3. 11-3. 25 (2H, m), 3. 36 (1H, dd), 4· 20 (2H, Q) , 4· 9 1 (1H, s) , 5· 0 9 (2H, s) , 7· 28 — 7· 3 9(5 H, m)，7. 5 0 — 8. 3 5 (1 H, b r s). ----------- I--裝！1 訂-----II !線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 52 311819 1223651 A7 B7 五、發明說明（53 ) FABMS (m/z) ： 338 (M + +l). (e) 將上述（d)所得之2-(4-苯甲氧基羰胺基丁基）丙二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸單乙酯（3·03公克）冷卻至〇°C，先添加36%甲醛液（3毫升）’再添加二乙胺（3毫升），室溫下攪拌ι9 5小時。於反應系中添加乙酸乙酯以萃取有機物，有機層經減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析（150公克，己烷_丙酮=5 :丨）純化而獲知2-(4-笨甲氧基幾胺基丁基）丙烯酸乙酯（169公克， 62%) 〇 «H-NMR (CDC1 3) : δ X. 30 (3Η, t) , 1. 47-l. 56 (4 H,m)，2· 32 (2H，t)，3· 22 (2H, q), 4· 20 (2H, q), 4· 77 (1H, s) , 5· 10 (2H, s) , 5· 52 (1H s) 6 1 4UH, s), 7. 2 9-7. 3 7 (5H, m). TSPMS (m/z) ： 306 (M + +l). 經濟部智慧' 財產局員工消費合作社印製 (f) 於實施例2之（a)所得之2_甲基苯基丙醯基）胺基丙基膦酸（255毫克）中，添加六甲基二矽烷胺（〇3毫升），llOt下攪拌30分鐘後，添加上述（e)所得之2气4-笨甲氧基羰胺基丁基）丙烯酸乙酯（356毫克），相同溫度下再攪拌18小時。有機物以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂脫水。餾除溶劑後，殘渣通過交聯葡聚糖（Sephadex)LH-20(300 毫升，二氣甲烷：？醇=i : υ，Λ 而獲得苯甲氧基幾胺基_2_((2_甲基苯基丙醯胺基）丙基）羥基膦醯基）甲基己酸乙酯（222毫克，41%)之粗產物。該化合物不進行上述純化，即用於下一個反應。 (g) 將上述（f)所得之6_苯甲氧基羰胺基_2_((2_甲基·^ 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1223651 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --—__B7____ _ 五、發明說明（54 ) (3_笨基丙醯胺基）丙基）羥基膦醯基）甲基己酸乙酯（2 22毫克）粗產物溶解於乙醇-水（10: 7)之混合溶劑（3.4毫升）中。添加1N氫氧化鈉水溶液（0.6毫升），於室溫下攪拌3小時， 50°C下攪拌2小時，再於室溫下攪拌16小時。以鹽酸將反應液調至酸性後，有機物以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂脫水。殘渣經濃縮而獲得6-苯甲氧基羰胺基-2-((2-甲基_1-(3_苯基丙醯胺基）丙基）羥基膦醯 >基）甲基己酸（Γ81毫克，86%)之粗產物。該化合物不經上述純化步驟，於確認分子量後，直接使用於下一個反應。 TSPMS (m/z) ： 547 (M++l). (h)將上述(g)所得之6·苯甲氧基羰胺基-2-((2•甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）羥基膦醯基）甲基己酸（181毫克）粗產物溶解於二噚烷-水（1 : 1)之混合溶劑（4毫升）中。添加氫氧化鈀（37毫克），於氫氣籠罩下於室溫攪拌4小時。反應液以矽藻土過濾後，濃縮之。殘渣以Diion製HP-20(20 >毫升，甲醇-水=1 : 9〜丙酮-水=1 : 1)純化，而獲得標題化合物6 -胺基- 2-((2 -甲基-1-(3 -苯基丙酿胺基）丙基）經基膦醯基）甲基己酸（74毫克，54%)(3 : 1之非對映立體異構物之混合物）。 II----— — — — —--^ ·1111111 ^'— — 1 —--I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 54 311819 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 B7 五、發明說明（55 ) ,H-NMR (D 2〇）：（5 〇· 6 — 〇· 8 (6H, m) , 1. 2 — 1· 7 (8 H, m)，2· 0 - 2. 2 (1H，m) , 2· 4-2· 7 (3H, m) , 2. 8 -3· Ο (4H, m) , 3· 6 - 3 · 8 (1 Η, m) , 7. 1-7.3 (5 Η, m). 3丨 Ρ - NMR (D 20) : ό 3 7.9 (3/4 P, s) , 3 8. 3 (1/4P, s ). TSPMS (m/z) ： 413 (M++l). 實施例23 ： (S)-6-胺基-2-((3,3-二甲基-1-(3-苯基丙醯胺基) 丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸以1-胺基-3,3-二甲基丁基膦酸作為原料，依據實施例 2之方法而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-((3，3-二甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸。（1 : 1之非對映立體異構物之混合物）。 !H-NMR (D 20) : (5 〇. 77 (9/2H, s) , 0. 79 (9/2H, s) , 1. 3 - 1· 6 (3Η, m) , 1· 7-1· 9 (5Η, m) , 2. 5 - 2· 6 (2Η, m) , 2· 9 - 3· Ο (2Η, m) , 3· Ο 3 (2Η, t) , 4. 1 一 4. 2 (1 Η, m) , 4. 4 — 4. 5 (1 Η, m) , 7· 2 - 7· 4 (5Η, m). 31P-NMR (D 20) : δ 20. 1 (1/2 Ρ, s) , 2 0. 8 (1/2 Ρ, s). TSPMS (m/z) ： 443 (M++l). 實施例24 ： (S)-6-胺基-2-(2-甲基-1-(4-苯基丁醢胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸 (a)將 Chem. Pharm. Bull·，621 (1976)所記載由 6-胺基 -2-羥基己酸依據規定方法而得之（S)- 6-苯甲氧基羰胺基- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 55 311819 1223651 A7 B7 五、發明說明（56 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-海基己酸苯ψ酯（34公克）溶解於二氣甲燒（34毫升）中，於〇°C添加三氣化磷（3.43毫升）並攪拌1小時。於反應系中添加水再攪拌30分鐘後，有機物以乙酸乙酯萃取。有機層減壓濃縮，殘渣經矽膠管柱層析（1 70公克，己烷_乙酸乙酯=1 ·· 1〜氯仿·甲醇_乙酸=2 : 1 ·· 0.01)純化而獲得6·苯甲氧基羰胺基_2-((羥基膦醯基）氧基）己酸苯甲酯（3 公克，92%) 〇私1H-NMR (CDC1 3) ·· (5 1· 2 0]· 5 5 (4H, m) , 1· 5 6-1. 91 (2H，m), 2· 97 (2H, brs), 4· 77 (1H, brs), 4. 9 4 (1H, d)，5· 1 6 (1H, d)，5· 0 0 (2H, s) , 5· 6 7 (1H，b r s) , 6. 8 8 (1H，d) , 7· 1 6-7· 2 9 (1 OH, m). TSPMS (m/z) ： 436 (M++l). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b)於上述（a)所得6-苯甲氧基羰胺基-2-((羥基膦醯基) 氧基）己酸苯甲酯（2 ·97公克）之乙腈（29.7毫升）溶液中，添加苯甲醇（3.53毫升）、三甲基乙醯氣（4.20毫升）之吡啶（11.9 I毫升）-乙腈（11.9毫升）混合溶液，於室溫攪拌1小時。於反應系中添加飽和氣化錢水溶液後，有機物以乙酸乙酯萃取。有機層經減壓濃縮並與甲苯共沸以去除吡啶，殘渣以關東化學製矽膠（60Ν、球狀、中性）層析（3〇〇公克，己烷-乙酸乙酯=3 ·· 2)進行粗純化而獲得6_苯甲氧基羰胺基_2-((苯甲氧基膦醯基）氧基）己酸苯甲酯（2.45公克，68%)之粗產物。該化合物於測定分子量後不經上述純化步驟而直接使用於下一個反應。 TSPMS (m/z) ： 526 (M + +l). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公楚)' 56 311819 !223651 A7 B7 五、發明說明（57 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (c) 將異丁基醛（2.8毫升）溶解於四氫呋喃（1〇毫升），添加4 -甲氧基苯甲胺（1毫升）並於60。(3授拌2小時。以1H-NMR確認亞胺之生成後，減壓濃縮而獲得（4-甲氧基苯甲基）-N-(2 -甲基次丙基）胺之粗產物。 1H-NMR (CD C 1 3) · δ 1. 10 (6Η, d) , 2. 4 3 - 2. 5 6 (1 H, m) , 3. 7 9 (3 H, s) , 4. 4 9 (2 H, s) , 6. 8 6 (2 H, d), 7· 1 7 (2H, d) , 7. 6 3 (1H, d t). (d) 於上述（b)所得之6-苯甲氧基羰胺基_2-((苯甲氧基膦醯基）氧基）己酸苯曱酯（192.5毫克）粗產物中，添加上述 (c)所得（4-甲氧基苯甲基）·Ν-(2-曱基次丙基）胺粗產物之四氫呋喃（5.4毫升）溶液，室溫攪拌21小時。於反應系中添加10%檸檬酸水溶液後，有機物以乙酸乙酯萃取。有機層經減壓濃縮，殘渣以關東化學製矽膠、球狀、中性）層析（20公克，己烷-丙酮=2 : 1)進行粗純化而獲得（s)-6-苯甲氧基羰胺基-2-((1-((4-甲氧基）苯甲胺基）-2-曱基丙經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基）（苯甲氧基膦醯基）氧基）己酸苯甲酯粗產物（176.2毫克’ 67%)。該化合物於測定分子量後不經上述純化步驟直接用於下一個反應。 FABMS (m/z) : 717 (M + +1)· (e) 將上述（d)所得之（S)-6-苯甲氧基羰胺基-2-((1-((4-甲氧基）苯甲胺基）-2-甲基丙基）（苯甲氧基膦醯基）氧基）己酸苯甲酯粗產物（557.4毫克）溶解於乙腈-水（4: 1)之混合溶劑（5.6毫升）中。將硝酸銨鈽（IV)溶於乙腈-水（4 ··丨）之混合溶劑（5.6毫升）中，並添加至反應系中，於室溫攪拌1 5小本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 57 311819 級濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 ____B7 五、發明說明（58 ) 時。冷卻至o°c，添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，再於室溫攪拌30分鐘。有機物以乙酸乙酯萃取，有機層經減壓濃縮後’殘渣經矽膠管柱層析（2 5公克，己烷-乙酸乙酯-乙酸== 250: 50: 1.5〜氣仿-甲醇= 30: 1)進行粗純化而獲得（s)- 2-((1-胺基-2-甲基丙基）（苯甲氧基膦醯基）氧基）_6-苯甲氧基羰胺基己酸苯甲酯（271毫克，62%)之粗產物。該化合物於測定分子量後不經上述純化步驟直接用於下一個反應。 ESIMS (m/z) ： 597 (M++l). (f) 將4-苯基丁酸（58.2毫克）溶解於二氣甲烷（1毫升），添加二異丙基乙胺（92·6毫升）、苯并三唑-1-基氧基_ 三（二乙胺基）鱗六氟磷酸酯，於室溫下攪拌7分鐘。將上述（e)所得之（S)-2-((l-胺基-2-甲基丙基）（苯甲氧基膦醯基）氧基-6-苯甲氧基羰胺基己酸苯甲酯（105.7毫克）溶解於二氣甲烷（640毫升），並添加至上述混合物中，室溫下攪拌 22小時。添加飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取有機物 >後，有機層減壓濃縮。殘渣以薄層層析進行粗純化而獲得 (S)- 6-苯甲氧基羰胺基-2_((2-甲基-1-(4-苯基丁醯胺基）丙基）（苯甲氧基膦醯基）氧基）己酸苯甲酯（4 3.9毫克，33%)。該化合物於測定分子量後不經上述純化步驟即直接用於下一個反應。 TSPMS (m/z) ： 743 (M + +l). (g) 將上述（f)所得之（S)- 6-苯甲氧基羰胺基-2-((2-甲基 -1-(4-苯基丁醯胺基）丙基）（苯甲氧基膦醯基）氧基）己酸苯甲酯（43.9毫克）溶解於二噚烷-水（3 : 1)之混合溶劑（439毫 — — — — — ! i--— — — — — — — — — — — —--線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 58 311819 1223651 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___--- 五、發明說明（59 ) 升）中，添加氫氧化鈀（8.8毫克）後，於氫氟籠罩下於室溫攪拌1 8小時。反應混合物以矽藻土過濾，遽液經減壓濃縮。殘渣以Diion製HP-20(5公克，水-甲醇）純化，而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-(2-甲基-1-(4-苯基丁醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（17·5毫克，70%，1 : 1之非對映立體異構物之混合物）。 1 H-NMR (D 20) : 6 0. 74 — 0. 86 (6Η, m), 1. 16-1. 41 (2H, m)，1· 45 - 1· 59 (2H, m) , 1. 59 - 1· 67 (2 H，m)，1 · 7 3 - 1 · 8 4 (2 H，m) , 1 · 9 0 - 2 · 0 7 (1 H，m), 2· 12-2· 27 (2H，m), 2· 49-2· 5 7(2H，m), 2· 8 3 (2 Η, q) , 3· 3 7 — 3. 89 (1 Η, m) , 4. 32 — 4. 42(1 Η, m)，7· 10-7. 2 6 (5Η, m). 4 - NMR (D2〇）：δ 18· 64 (1/2Ρ, s), 19.62(1/2 Ρ, s ) · FABMS (m/z) : 429 (M++l). t苑例25 : 胺基-2_((4,4,心三氟-1-(3-苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸以1-胺基-4,4,4-三氟丁基膦酸為原料，依據實施例2 之方法而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-((4 4 4-三氣-1-(3-苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸〇:1之非對映立體異構物之混合物）。 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 59 311819 經. 濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 _____B7^__ 五、發明說明（60 ) ^-NMR (D 20) : δ 1.4 — 1. 9 (9Η，m) , 1· 9-2. Ο (1 Η，m) , 2· 6 —2· 7 (2Η, m) , 2. 9-3. 1 (4Η, m) , 3. 9 一 4· Ο (1Η, m) , 4· 5 —4· 6 (1Η, m)，7· 2 —7· 4 (5Η, m). 31 P-NMR (D 20) : δ 1 7· 7 (1/2 Ρ, s) , 1 8· 4 (1/2Ρ, s). TSPMS (m/z) : 469 (Μ++1). ^實施例26 ： (S)-6-胺基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸於實施例24之（f)中使用3-苯基丙酸替代4-苯基丁酸，依據實施例24之方法而獲得標題化合物〇6-胺基-2_((2_甲基苯基丙醯胺基）丙基）（經基膦醯基）氧基）己酸。所得化合物之圖譜數據顯示與實施例2相同之值。 lH-NMR (D 20) : δ 0· 5 6 (3/2Η, d)，0· 5 9 (3Η, m)， 0· 66 (3/2H，d) , 1· 2 - 1· 5 (2H，m) , 1. 6 - 1· 8 (4 I Η, m) , 1· 8 - 2· Ο (1Η，m) , 2· 5 —2· 7 (2Η, m)，2· 8 - 3. Ο (4Η，m)，3· 7-3. 9 (1Η, m)，4· 3 - 4· 5 (1Η, γπ) , 7. 1 一 7 · 3 ( 5 Η，γπ). 3lP-NMR (D 20) : δ 1 8. 7 (1/2 Ρ, s) , 1 9. 7 (1/2 Ρ, s). TSPMS (m/z) : 415 (Μ + +1)· 例27 : (S)-7_胺基-2-(( 1-(3-苯基丙醯胺基）環戊基）（羥基膦醯基）氧基）庚酸於實施例2之（b)中使用7_苯甲氧基羰胺基-2-羥基庚酸苯甲醋替代（S)_ 6-苯甲氧基羰胺基-2-羥基己酸苯 -------------裝--------訂·！-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格χ 297公髮） 60 311819 1223651 五、發明說明（& ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲醋’使用實施例20之（b)所得之1胺基環戊基膦酸，依 f實施例2之方法而獲得標題化合物⑻_7·胺基-2_((ι_(3_ 苯基丙醯胺基）¾戊基）（羥基膦醯基）氧基）庚酸。 'H-NMR (D20) ： (5 1 9 ., ,

丄· 25 — 1· 34 (6H, m), 1· 45 (2H m) , i. 5 5 (2H, m) i a r … 、 ’ ’，！· 6 5 (2H, m) , 1· 7 8 (2H, m), 1. 93 (2H, m), 2. 44(2H> m) , 2. 79 (2H, m) , 2. 8 9 (2H, m)，4. 40 (1H, m) , 7. 15-7. 27 (5H, m) 31P-NMR(D20) ：δ 2 3 4 1 (lp> g) TSPMS (m/z) ： 441 (M++l) 宜(R>7_胺基-2-((1-(3-苯基丙醯胺基）環戊基）（羥基膦醯基）氧基）庚酸於實施例2之（b)中使用化卜^苯甲氧基羰胺基_2-羥基庚酸苯甲醋替代（S)- 6-苯甲氧基羰胺基羥基己酸苯甲醋’使用實施例20之（b)所得之丨_胺基環戊基膦酸，依據實施例2之方法而獲得標題化合物（R)_7_胺基-2-(( 1-(3-苯基丙醯胺基）環戊基）（羥基膦醯基）氧基）庚酸。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H-NMR (D20) : δ 1· 2 5 - 1· 3 4 (6Η，m)，1· 4 5 (2Η, m)，1· 5 5 (2H，m) , 1· 6 5 (2H, m) , 1· 7 8 (2H, m)， 1· 9 3 (2H, m)，2· 4 4 (2H, m)，（ 2 H, m) , 2 · 7 9 (2 Η, m), 2· 89 (2H，m), 4. 40 (lH，m)，7· 15-7. 27 (5 H, m). 31P-NMR (D20) : δ 2 3· 4 1 (1 P, s) · TSPMS (m/z) : 441 (M + +1)· 實施例29 : (S)-7·胺基-2-((2-甲基-(1RH3-苯基丙醯胺基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 61 311819 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 ____ B7 五、發明說明（62 ) 丙基）（羥基膦醯基）氧基）庚酸於實施例2之（a)中使用（1R>胺基-2-甲基膦酸替代胺基-2-甲基膦酸，實施例2之（b)中使用（S)- 7-苯甲氧基羰胺基-2-羥基庚酸苯甲酯替代（S)- 6-苯甲氧基羰胺基羥基己酸苯甲酯，依據實施例2之方法而獲得標題化合物（s)-7-胺基-2-((2-甲基-(lR)-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）庚酸。 iH-NMR(D20):6 0. 61 (6H, m), 1. 24-1. 32 (4Η, m) , 1· 5 5 (4Η，m) , 1· 9 3 (1Η, m) , 2· 5 3 (2Η, m), 2· 83 (4Η，m)，3· 75 (1Η, dd)，4· 38 (1Η, m) , 7· 13 — 7. 27 (5Η, m). 31P-NMR (D20) : δ 1 9. 56 (IP, s). TSPMS (m/z) ： 429 (M++l). 實施例30: 2-(2-甲基-(1 R)-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）-4-(哌啶-4-基）丁酸於實施例2之（a)中使用（1R)-胺基-2-甲基膦酸替代胺基-2-甲基膦酸，實施例2之（b)中使用4-(1-苯甲氧基羰基哌啶-4-基）-2_羥基丁酸苯甲酯替代（S)- 6-苯甲氧基羰胺基 -2-羥基己酸苯甲酯，依據實施例2之方法而獲得標題化合物2-(2-甲基-(1RH3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醢基）氧基）-4-(哌啶-4-基）丁酸（1 : 1之非對映立體異構物之混合物）。 11 I I I I I I I I — I— - — 111 — — — ---I I I I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 62 311819 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 B7 五、發明說明（63 ) iH-NMR (D20) : δ 0·53—0·63(6Η,τη),1·27(4Η, m) , 1. 4 8 (1H, m) , 1. 6 4 (2H, m) , 1. 8 4 (3H, m), 2. 57 (2H，m) , 2· 8 4 (4 H, m)，3 · 2 5 (2 H, m)，2 · 7 2 (1H, m)，4· 3 7 (1H，b r s)，7· 1 4 - 7 . 2 7 (5 H，m) · 31P-NMR (D20) : δ 18. 49(1/2P, s), 19.50(1/ 2 P, s). TSPMS (m/z) ： 455 (M++l). f施例31 : 1-(反式-(4-胺基甲基環己基））-1-(2-甲基-(1 R)-(3-苯基丙醯胺基）丙基（羥基膦醯基）氧基）乙酸於實施例2之（a)中使用（1R)-胺基-2-甲基膦酸替代胺基-2-甲基膦酸，實施例2之（b)中使用1-(反式-(4-(苯甲氧基羰胺基甲基）環己基）-1-羥基乙酸替代（S)- 6-苯甲氧基羰胺基-2-羥基己酸苯甲酯，依據實施例2之方法而獲得標題化合物1-(反式-(4-胺基甲基環己基））-1-(2-甲基-(1R)_(3-苯基丙醯胺基）丙基（羥基膦醯基）氧基）乙酸（1: 1之非對映立體異構物之混合物）。 iH —NMR(D2〇）：δ 0· 53 — 0· 66 (6H，m), 〇. 92 (2Η, m)，1· 16 (2H, m) , 1· 4 9 - 1. 9 4 (7H, m)，2. 58 (2 H, m) , 2· 74 - 2· 87 (4H, m) , 3· 75 (1H, m)，4· 24 (1Η, m) , 7. 1 6 (5Η, m). 31P-NMR (D20) : δ 19.12 (1/2 P, s) , 20. 1 〇 (1/ 2 P, s). TSPMS (m/z) ： 455 (M"+l). 實施例32: 3-胺基乙醯氧基-2-(2-甲基-(1 RH3-苯基丙醯胺基）丙基（羥基膦醯基）氧基）丙酸於實施例2之（a)中使用（1R)-胺基-2-甲基膦酸替代胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 63 311819 --------------------訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 敗濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 B7 五、發明說明（64 ) 基-2 -甲基膦酸，實施例2之（b)中使用3_苯甲氧基羰胺基乙醯氧基-2-羥基丙酸苯甲酯替代（S)_ 6_苯甲氧基羰胺基_ 2-羥基己酸苯甲酯，依據實施例2之方法而獲得標題化合物3-胺基乙醯氧基-2-(2-甲基-(1RH3-苯基丙醯胺基）丙基 (羥基膦醯基）氧基）丙酸（1 : 1之非對映立體異構物之混合物）。 XH-NMR (D20) ： δ 0· 5 4 - 0· 6 4 (6Η，m)，2· 5 5 (2Η, m) , 2 · 8 6 (2 Η, m)，3 · 7 8 (3Η, m) , 3. 9 9 (2Η, m), 4. 3 5 (1 Η, m) , 7. 1 4 - 7 · 2 8 (5 Η, m) · 31P-NMR (D20) : δ 18· 7 7 (1/2 Ρ, s) , 1 9. 77(1/ 2 Ρ, s). TSPMS (m/z) ·· 431 (Μ++1). 實施例33 ： 8-胺基-2-(2-甲基-(1 R)-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）辛酸於實施例2之（a)中使用（1R)-胺基-2-甲基膦酸替代胺【基-2-甲基膦酸，實施例2之（b)中使用8-苯甲氧基羰胺基-2-羥基辛酸苯甲酯替代（S)- 6-苯甲氧基羰胺基-2-羥基己酸苯甲酯，依據實施例2之方法而獲得標題化合物8_胺基_ 2-(2 -甲基- (lR)-(3 -苯基丙醢胺基）丙基（經基膦釀基）氧基）辛酸（1 · 1之非對映立體異構物之混合物）。 Μ--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 64 311819 1223651 Α7 Β7 五、發明說明（65 ) lH-NMR (D20) ： δ 〇· 5 2 — 0· 6 3 (6Η, m) , 1· 1 5 — 1· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 24(6H，m), 1· 51 (4H，m)，1. 91 (1Η, m)，2: 55(2 H，m)，2· 83 (4H，m), 3· 74 (1Η, m), 4· 38 (1Η, m), 7. 13-7· 27(5H，m). 31P-NMR (D20) : δ 18.52 (1/2 P, s) , 19. 5 2 (1/ 2P, s) · TSPMS (m/z) : 443 (M++l). 宜_施例34 : (S)-6-胺基-2-((1-苯基-1 -(3-苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸以1-胺基-1-苯基甲基膦酸作為原料，依據實施例2之方法而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-((1-苯基-1 _(3_苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（3:5之非對映立體異構物之混合物）。 !H-NMR (D 20) : δ 1· 3-1· 5 (2H, m) , 1· 6-1· 8 (4 H, m) , 2· 6-2· 8 (2H, m) , 2· 8-3· Ο (4H, m) 4 0 - 4· 1 (1Η, m), 4· 4-4· 5 (1Η, m), 7·1 一 7· 3 (1〇Η m). ’ ύ 濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5/8 P, 31 P-NMR (D 20) : 6 1 5. 1 (3/8 P, s) , 1 6. s ). TSPMS (m/z) ： 449 (M++l). 實施例3 5 : (S)-6 -胺基- 2- ((1-(3 -苯基丙酿胺基）·ι·(四氮口比喃-4-基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸以1-胺基-1-(四氫吡喃-4_基）甲基膦酸作為原料，依據實施例2之方法而獲得標題化合物（S)-6·胺基(四氮 311819 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 _______B7___ 五、發明說明（66 ) 吡喃-4-基）-1- (3-苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（1 : 1之非對映立體異構物之混合物）。 ^-NMR (D 2〇) ： a 0· 8 - 1. 1 (2H，m)，1. 3 - 1· 6 (4 H, m) , 1· 6 — 2. Ο (5H, m) , 2· 6 - 2. 8 (2H，m)，2· 9 -3. 1 (4H, m)，3· 2 - 3· 4 (2H, m) , 3· 7 - 3· 9 (3H, m) , 4· 5-4. 6 (1Η, m) , Ί · 2 —7· 4 (5Η, m) · 31P-NMR (D 20) ： δ 17.4 (1/2 Ρ, s), 1 8. 6 (1/2Ρ, s ). FABMS (m/z) : 457 (Μ++1)· 實施例36 ： (S)-5-胺基-2-((3-甲基-1-(3 -苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）戊酸以1-胺基·3-甲基丁基膦酸作為原料，於實施例2之（b) 中使用（S)-5-苯甲氧基羰胺基_2-羥基戊酸苯甲酯替代（S)-6-苯甲氧基羰胺基-2-羥基己酸苯甲酯，依據實施例2之方法而獲得標題化合物（S)-5-胺基-2-((3-甲基-1- (3-苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）戊酸（1: 1之非對映立體 >異構物之混合物）。 ^-NMR (D20) ： δ Ο· 7 — 0. 8 (6Η，m) , 〇· 8 - 0· 9(1 Η，m)，1· 2 —1· 5 (2Η, m)，1· 7-1· 9 (4Η，m) , 2. 6 - 2· 7 (2Η, m) , 2. 9 - 3· 1 (4Η, m) , 4. 0-4. 1 (1 Η, m) , 4· 5-4· 6 (1Η, m) , 7· 3 - 7· 4 (5Η, m) · 31 P-NMR (D 20) : δ 2 0. 1 (1/2Ρ, s) , 2 0· 7 (1/2Ρ, s ). TSPMS (m/z) ： 415 (Μ++1). 實施例37 : (S)-6-胺基-2-((2-羥基-1-(3-苯基丙醯胺基）乙基）（每基膦醯基）氧基）己酸 ^--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 66 311819 1223651 A7 五、發明說明（67 ) 以1-胺基-2-苯甲氧基乙基膦酸作為原料，依據實施例 2之方法而獲得標題化合物胺基· 基丙醯胺基）乙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（ι:ι之非對映立體異構物之混合物）。 !H-NMR (D20) ： (5 4-1. 6 (2H, m) , χ. 6^i. 9 (4 H，m)，2· 6 - 2· 7 (2H, m) , 2· 9 - 3. 1 (4H, m)，3· 5 3· 7 (1H，m) , 3. 7 —3· 9 (1H, m)，4· 1—4. 2 (1H, m)，4· 5 —4· 6 (1H, m)，7· 3-7· 4 (5H, m) · 31 P-NMR (D20) ： δ 15. 9 (1/2P, s), 16. 4 (1/2P, s). TSPMS (m/z) ： 403 (M++l). I 訂實施例38 ： (S)-6-胺基-2-((1-環庚基-1-(3-苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸線以1-胺基-1-環庚基甲基膦酸作為原料，依據實施例2 之方法而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-((1-環庚基β1-(3_苯基丙醯胺基）乙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（1:1之非對映立體異構物之混合物）。 •H-NMR (D20) : <5 0. 7 —1. 0 (2H，m) , 1. 2 一1· 9 (1 7H, m) , 2. 6-2. 8 (2H, m) , 2. 9-3. 1 (4H, m) , 3. 8 - 4· 0 (1H, m) , 4· 4 - 4· 5 (1H, m) , 7· 3 - 7· 4 (5H, m). 3丨 Ρ - NMR (D2〇）：(5 18.8U/2P, s),19· 7(1/2 p， s ). TSPMS (m/z) ： 469 (M + +l). 實施例39 ： (S)-6-胺基-2-(( 1-(哌啶-4-基h1 _(3-苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸 ----------67 311819 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）缓濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 ^__ B7 _ 五、發明說明（68 ) 使用1-胺基-1-(1-(4-石肖基苯甲氧基幾基）呢咬_4_基）甲基膦酸作為原料，依據實施例2之方法而獲得標題化合物（s> 6-胺基-2-((1-(嚒咬-4-基）-1-(3-苯基丙醯胺基基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（1 : 1之非對映立體異構物之混合物）。 1Η — NMR (D 2Ο) : (5 0. 9 — 1. 5 (5Η, m), 1. 5 — 2· 0 (6 ' H, m)，2· 6 - 2· 9 (4H，m) , 2· 9 - 3. 0 (4H, m) , 3. 1 一 3 · 3 ( 2 H, m) , 3 . 8 - 3· 9 (1 H，m)，4 · 4 一 4 . 5 (1 Η, 0 m) , 7· 3 - 7· 4 (5Η, m). 3丨 Ρ - NMR (D20) :δ 1 6. 7 (1 / 2 P, s ) , 17. 8 (1 / 2 P, s ). TSPMS (m/z) ： 456 (M++l). 實施例40 ： (S)-6-胺基-2-((4•胺基-1-(3 -苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸使用1-胺基- 4- (4 -頌基苯甲氧基幾基）胺基丁基鱗酸作為原料，依據實施例2之方法而獲得標題化合物（S)-6-胺基- 2- ((4 -胺基-1-(3 -苯基丙酿胺基）丁基）（經基鱗酿基）氧基）己酸（4: 5之非對映立體異構物之混合物）。 -NMR (D 2〇）：δ 1· 1 - 1· 6 (5Η, m) , 1, 6 - 1· 8 (5 Η, m)，2· 6 - 2. 7 (4Η, m)，2. 9 - 3· Ο (4Η，m) , 3· 9 一4· Ο (1Η, m) , 4· 5 - 4· 6 (1Η, m) , 7. 3-7· 4 (5Η， m). 31 P-NMR (D 20) : (5 18· 3 (4/9Ρ, s) , 19· Ο (5/9Ρ, s). TSPMS (m/z) ： 430 (Μ"+1). 實施例41 ： (S)-6-胺基_2-(( 1-(4-甲基環己基）-1-(3-苯基丙 ^--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 68 311819 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 _____ B7 五、發明說明（69 ) 醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸使用1-胺基-1-(4-甲基環己基）甲基膦酸作為原料，依據實施例2之方法而獲得標題化合物（s)_卜胺基-2-(1-(4-甲基環己基）_ 1-(3-苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（1 · 1之非對映立體異構物之混合物）。 !H-NMR (D 20) ： δ 0· 4 - 0· 9 (7Η, m) , 1· 〇 - 1· 1 (丄 H, m) , 1· 3—1· 8 (1 1H，m) , 2· 6 —2· 8 (2H，m)，2. 9-3. 1 (4H，m) , 3. 8 - 3· 9 (1H，m) , 4· 4 - 4· 5 (1H, m) , 7· 2 - 7· 4 (5H, m) · P - NMR(D2〇) :δ 18. 7 (1/2P，s), 19· 9 (i/2p s ). TSPMS (m/z) ： 469 (M + +l). 實: (S)-6-胺基-2-(((lRH(2S)_胺基-3-苯基丙醯胺基）-2-甲基丙基）（經基膦酿基）氧基）己酸 (&)將笨甲氧基幾基苯基丙胺酸（56_3毫克）與實施例24之（e)所得之（S)-2-((l-胺基-2_甲基丙基）（苯甲氧基膦醯基）乳基）-6-苯甲氧基幾胺基己酸苯甲酯粗產物（936 毫克）溶解於二氣甲烷（1.5毫升）中，添加二異丙基乙胺 (54.6毫升）、苯并三唑-i·基氧基_三（二乙胺基）鱗六氟磷酸醋（83.3毫克），於氬氣籠罩下，於室溫攪拌22小時。於反應系中添加飽和氣化鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取有機物。有機層減壓濃縮並以薄層層析（氣仿··丙酮=5 ··丨）進行純化而獲得（S)-2-(l-(((2S)-苯甲氧基胺基苯基丙醯胺基）-2 -甲基丙基）（苯甲氧基膦醯基）氧基）苯甲氧基幾胺基己酸苯甲酯（105.8毫克，76.8%)。該化合物經確認分子 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' — — — — — — I— ^ « — — — — In — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 69 311819 1223651 28-1. 45 (2 H, m) A7 B7 五、發明說明（70 ) 量後不經上述純化步驟，直接用於下一個反應。 TSPMS (m/z) ： 878 (M + +l). (b)將上述（a)所得之（S)_2_(1-(((2S)-苯甲氧基胺基-3-苯基丙醯胺基）-2-甲基丙基）（苯甲氧基膦醯基）氧基）苯甲氧基羰胺基己酸苯甲酯（28.8毫克）溶解於二曙烷-水 =3 : 1之混合溶劑（288毫升）中，添加氫氧化鈀（58毫克）後，於氫氣籠罩下於室溫攪拌17小時。反應混合物以矽藻 > 土過渡，渡液經減壓濃縮。殘渣以薄層層析（乙酸乙酯··甲醇··水=2 : 2 : 1)與Dii〇n製HP20(水〜甲醇）純化，而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-(((lR)-((2S)-胺基-3-苯基丙醯胺基）-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（75毫克）。 'H-NMR (D20) :6 0. 8 2 (3H, d) , 0. 86 (3H, d) , 1. 50 — 1· 63 (2H, m), 1· 64 - 1· 78 (2H，m), 2· 04 —2· 15 (lH，m), 2· 90 (2Η, t), 2· 93 (1Η, dd)，3· 17 (1Η, dd)，3· 84 (1Η，dd)， 4· 09 (1H，dd)，4· 34 —4· 41 (1H，m) , 7· 22 - 7. 3 2 (5H，m). 31P-NMR (D20) : δ 1 8. 82 (ip, s). TSPMS (m/z) ' 430 (M + +i) 置·^例43 : (S)-6_胺基-2-((2-甲基-(1 R)-苯基乙醯胺基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸 (a)將實施例24之（e)所得之胺基-2_甲基丙基）（苯甲氧基膦醯基）氧基）_6_苯甲氧基羰胺基己酸苯甲酯粗產物（88.5亳克）溶解於二氣甲烷（177毫升）中，添加三乙胺（41.3微升）、苯乙醯氣（216微升），於氬氣籠罩下， -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經· 濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 公釐y 70 311819 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 _ B7 五、發明說明（w ) 於室溫攪拌19小時。於反應系中添加飽和氣化銨水溶液，並以乙酸乙醋萃取有機物後’有機層減壓濃縮。殘邊以薄層層析（氣仿：丙酮=5 ·· 1)進行純化而獲得（s)-6-苯甲氧基羰胺基-2-((2-甲基-1-苯基乙醯胺基丙基）（苯甲氧基膦醯基) 氧基）己酸苯甲SI (60.4毫克，56%)。該化合物經確認分子量後不經上述純化步驟，直接用於下一値反應。 TSPMS (m/z) ： 715 (M + +l). (b)以上述（a)所得之（S)- 6-苯甲氧基羰胺基-2-((2-甲基-1-苯基乙醯胺基丙基）（苯甲氧基膦醯基）氧基）己酸苯甲酯作為原料，依據實施例42(b)之方法，而獲得標題化合物 (S)-6-胺基- 2-((2 -甲基- (1R)-苯基乙醯胺基丙基）（羧基膦醯基）氧基）己酸。 lH-NMR (D20) : δ 0. 7 6 (3Η, d) , 〇. 8 1 (3Η, d) , 1. 20 - 1· 34 (2Η, m), 1· 48 — 1· 59 (2Η, m)，1· 60 — 1. 6 8 (2 Η, m) , 1.98 — 2· 1 1 (1 Η, m) , 2. 8 4 (2 Η, t), 3· 5 0 (1 Η, d) , 3. 5 9 (1Η, d)，3. 8 5 (1Η, dd)，4· 45 - 4· 51 (lH，m), 7· 21 - 7· 33 (5H，m). 31Ρ —NMR (D2〇）·· δ 19.43 (IP, s). FABMS (m/z) ： 401 (M++l). f施例44 ： (S)-6-胺基_2-((l-((2R)-胺基-3-苯基丙醯胺基）-2-甲基丙基）（經基膦醯基）氧基）己酸於實施例42之（a)中，使用苯甲氧基羰基-D-苯基丙胺酸替代笨甲氧基幾基_L -苯基丙胺酸，依據實施例42(a)之方法，而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-((l-((2R)-胺基-3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 71 311819 ----------------^ Aw. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1223651 Α7 Β7 五、發明說明（72 ) 苯基丙醯胺基）-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（5 : 2 之非對映立體異構物之混合物）。 'H-NMR (D20) : δ 0. 4 3-0· 5 1 (4Η，m) , 〇. 7 3-0· 84 (2Η, m) , 1. 2 3-1. 43 (2Η, m) , 1· 47 - 1· 6 (2Η, m) , 1 · 6 0 - 1 · 7 4 (2Η, m) , 1 · 8 0~2. 0 5 (1Η, m) , 2. 7 9 —2. 9 1 (2Η，m) , 2· 9 1-3· 1 4 (2Η, m)，3. 6 7-3. 7 6 (2/7Η, m) , 3· 7 9-3. 8 9 (2/7 Η, m) t 3. 9 8-4. 14 (1 Η, m) , 4. 3 2-4. 44 (1Η, m) , 7. 16-7. 33 (5 ι Η, m). 31P-NMR (D20) : δ 17. 90 (2/7P，s) ,19.37(5/ 7P，s). TSPMS (m/z) ： 430 (M++l). 實施例45:(S)-6-胺基環成某兩醯胺基）-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸於實施例43之（a)中，使用3-環戊基丙醯氯替代苯基乙醯氣，依據實施例43之方法，而獲得標題化合物（s)_6_ .胺基- 2-((1-(3-環戊基丙酿胺基）-2 -甲基丙基）（經基膦醯基）氧基）己酸（2· 5之非對映立體異構物之混合物）。 'H-NMR (D20) : δ 0· 7 8 - 0· 8 8 (6Η, m) , 1· 2 1 — ι 74 (17 Η, m), 1. 9 4 — 2. 13 (1Η, m)，2. 14 — 2.32(2 H, m)，2· 91 (2H, t) , 3 · 7 9 - 3 · 9 0 (1 H, m) , 4 · 3 6 -4· 4 6 (1 H, m). 31Ρ -NMR (D2〇）：δ 1 8· 7 6 (5/7 Ρ，s) , 1 9· 6 7 (2/ 7Ρ, s). TSPMS (m/z) ： 407 (Μ++1). -------------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· · -線- 级濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 72 311819 1223651 1223651 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______ B7 五、發明說明（73 ) 實施例_4A: (3)-6-胺基-2_((1-(2,4-二氟苯醯胺基）-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸 (a) 將2,4 -一氣本甲酸（153.5毫克）與實施例24之（e)戶斤得之（S)e2-((1-胺基-2-甲基丙基）（苯甲氧基膦酿基）氧基）_ 6 -本甲氧基|^胺基己酸本甲醋粗產物（144.8毫克）溶解於二甲基甲酿胺（3毫升）並將反應系冷卻至〇°c。添加二異丙基乙胺（250微升）、苯并三唑-基氧基_三（二乙胺基）鱗六氟磷酸酯（429.3毫克），於氬氣籠罩下於室溫攪拌2小時。於反應系中添加飽和氣化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取有機物。有機層減壓濃縮，殘渣經薄層層析（氣仿··丙酮=5 : 1)進行粗純化而獲得（S)- 6-苯甲氧基羰胺基-2-((1-(2,4-二氟苯醯胺基）-2-甲基丙基）（苯甲氧基膦醯基）氧基）己酸苯甲酯（77.8毫克，43.5%)。該化合物於確認分子量後不經上述純化步驟，直接用於下一個反應。 TSPMS (m/z) ： 737 (M++l). (b) 以上述（a)所得之6_苯甲氧基羰胺基_2-((1-(2,4-二氟苯醯胺基）-2-甲基丙基）（苯甲氧基膦醯基）氧基）己酸苯甲酯作為原料，依據實施例42(b)之方法，而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-((1-(2,4-二氟苯醯胺基）-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（1 : 2之非對映立體異構物之混合物）。 --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 73 311819 1223651 M.濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（74 ) ^-NMR (D20) ： δ 〇· 8 7 (2Η，d)，0· 9 2 (4Η，d) , 1. 20 - 1· 43 (2H, m)，1. 4 9 - 1. 59 (2Η, m), 1· 62-1. 71 (2H, m), 2. 05 〜2· 23 (1H, m), 2· 85 (2H，t), 4· 07 (2/3H, dd), 4· n (1/3H, dd), 4 38 —4 4 6 (1H, m), 6. 95 —7· 02 (3H m), 7 6〇 —7 69 (1 H, m). 31P-NMR (D20):<5 18. 03 (2/3P, s), 18.70(1/ 3 P, s) · ^ TSPMS (m/z) ： 423 (M++l). .實施例II : (S)-6-胺基·2-((ΐ-苯醯胺基_2_甲基丙基）（羥基膦醢基）氧基）己酸於實施例46之（a)中，使用苯甲酸替代2,4_二氟苯甲酸，依據實施例46之方法，而獲得標題化合物〇卜胺基 -2-((1-苯醯胺基-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（丨·· 8 之非對映立體異構物之混合物）。 'H-NMR (D20) : δ 0.8 7 (3Η, d) , 0. 9 4 (3 H, d) , 1. I 20 — 1· 41 (2H，m), ι· 43 - 1· 57 (2Η, m), 1··62-1· 7 1 (2Η, m) , 2· 0 3 — 2· 2 5 (1Η, m) , 2· 7 8 (2Η, t), 4· 06 (8/9Η，d), 4· 13 (1/9Η, d), 4· 4 0 — 4· 47 (1 H，m),7.45(2H，t),7.53(lH,t)，7.75(lH，d)· 31P-NMR (D20) : δ 18· 42 (8/9Ρ，s) , 19. 3 2(1/ 9Ρ，s). FABMS (m/z) : 387 (Μ++1)· 實施例48 ： (S)-6-胺基-2-(( 1-(3-(2-甲氧基苯基）丙醯胺基）-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸於實施例42之（a)中，使用3-(2-甲氧基苯基）丙酸替代 ^--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 74 311819 1223651 A7 B7________ 五、發明說明（75 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-苯甲氧基羰基-L-苯基丙胺酸，依據實施例42之方法，而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-(( 1-(3-(2-甲氧基苯基）丙醯胺基）-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（1 : 3之非對映立體異構物之混合物）。 W- NMR (D20) :(5 0· 53 - 0· 64 (6H, m)，1· 21 — 1· 42 (2 H，m), 1. 50 - 1· 61 (2 H, m), 1· 61 - 1· 69(2 H, m) , 1 · 8 卜 1 · 9 7 (1 H, m)，2 · 4 0 - 2 · 5 0 (1 H, m)， 2· 5 7-2· 6 4 (1Η, m) , 2· 7 5-2. 8 5 (2 Η, m) , 2 · 8 8 (2Η, t) , 3. 7 4 (3Η, s) , 3· 71 - 3· 79 (1Η, m) , 4· 3 5-4· 4 2 (1Η, m) , 6. 8 5 (1Η, t) , 6 · 9 2 (1 Η, d), 7. 1 1 (1Η, dd) , 7· 1 6 (1Η, t). 31P-NMR (D20) ： δ 1 8. 8 8 (3/4 Ρ, s) , 19· 70(1/ 4Ρ, s). TSPMS (m/z) ： 387 (Μ++1). f施例4 9 ·· (S)-6-胺基- 2-((1-(4 -甲氧基苯基）乙醢胺基）_2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於實施例42之（a)中，使用4-甲氧基苯基乙酸替代Ν· 苯甲氧基羰基_L-苯基丙胺酸，依據實施例42之方法，而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-((1-(4 -甲氧基苯基）乙酿胺基）-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（4 : 1之非對映立體異構物之混合物）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 75 311819 1223651 A7 B7 五、發明說明（76 ) xH-NMR (D20) : δ 0.73(3H，d),0.82(3H,d)，l· 22—l. 42 (2H.m>，1· 50 —1· 62 (2H，m), 1. 62-1. 7 1 (2Η, m) , 1· 9 5-2· 1 〇 (1 Η, m) , 2 · 9 0 (2 Η, t)， 3· 4 2 (1 Η, d) , 3· 54 (1Η，d) , 3. 7 3 (3 Η, s) · 3· 8 〇 — 3· 86 (lH，m), 4· 3 6 -4· 47 (lH，m)，6· 89 (2Η， d) , 7. 2 2 (2Η, d). 31P-NMR (D20) : δ 18. 5 1 (1/5 Ρ, s), 19.47(4/ 5 Ρ, s). TSPMS (m/z) ： 431 (M + +l). 實施例5 0 : (S)-6-胺基- 2-((1-庚酿胺基_2-甲基丙基）（經基膦醯基）氧基）己酸於實施例43之（a)中，使用正庚醯氣替代苯基乙醯氯，依據實施例4 3之方法’而獲得標題化合物（§) - 6 -胺基-2 -((1-庚醯胺基-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（4 : 5之非對映立體異構物之混合物）。 'H-NMR (D20) : (5 0· 7 3 (3H，t) , 〇. 8 0 (6H, d t), 1. 10 - 1· 40 (8H, m), 1· 40 - 1· 70 (6H，m), 1· 90 —2· 11 (1 Η, m) , 2. 12 - 2· 27 (2H，m), 2· 88 (2 Η, t) , 3. 7 6 — 3· 8 6 (1 Η, m) , 4· 3 3 - 4· 4 4 (1 Η，m) · 31P-NMR (D20) : δ 18. 8 6 (5/9 Η, s)，19. 71(4/ 9Η, s). TSPMS (m/z) ： 395 (M++l). 實施U_1 : (S)-6-胺基-2-((1-(2-胺基-2-苯基乙醯胺基）-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸於實施例42之⑷中，使用N-笨甲氧基羰基苯基甘本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 76 311819 -------------弟--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i i 缓濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 B7 五、發明說明（77 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺酸替代N-苯甲氧基羰基-L-苯基丙胺酸，依據實施例42 之方法，而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-((1-(2-胺基-2-苯基乙醯胺基）-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（3:4:2 : 1之非對映立體異構物之混合物）。 'H-NMR (D20) : δ 0· 4 6 — 0. 8 7 (6 H, m) , 1· 09 — 1· 40 (2Η，m)，1· 40 — 1· 72 (4Η, m)，1. 8 2-2. 13(1 Η, m)，2 · 7 6 - 2 · 9 1 (2 Η, m)，3 · 7 5 - 3 · 9 0 (1 Η，m), 4· 05 (0· 2Η, dQ)，4· 27 (0· 3Η，dq) , 4· 40 (0. 5 Η, dq), 4· 69 - 4· 90 (lH，m), 7· 28 - 7· 41 (5Η, m)· 31P-NMR (D20) : 6 2 0· 5 1 (3/1 0 Ρ，s) , 2 0· 6 7 (4 /10Ρ，s), 21· 03 (2/10Ρ, s), 21. 83 (1/10Ρ, s)· TSPMS (m/z) : 416 (M++1). 實施例52: (S)-6-胺基-2-((2-甲基-1-((D比啶-2-基）乙醯胺基) 丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於實施例42之（a)中，使用2-吡啶基乙酸鹽酸鹽替代 N_苯甲氧基羰基-L-苯基丙胺酸，依據實施例42之方法，而獲得標題化合物（S)_6-胺基-2-((2-甲基-1-((0比啶基）乙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（1:5之非對映立體異構物之混合物）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 77 311819 經-濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 __B7 五、發明說明（78 ) 'H-NMR (D20) ： δ 0.7 7 (3Η, d) , 0. 7 8 (3 H, d) , 1. 20 - 1· 42 (2H，m)，1· 46 - 1. 59 (2H，m), 1· 60-1· 71 (2H,m), 1. 93 — 2. 11 (1H, m), 2. 86 (2H, t), 3· 70 - 3. 79 (2H, m)，3· 80 - 3· 90 (1H, m) , 4· 36 一4· 4 6 (1H，m)，7· 2 9 (1H, dd) , 7. 3 7 (1H, d) , 7. 7 8 (1H, t) , 8· 3 8 (1H, d). 31P - NMR(D20) 18· 43 (5/6P, s)，19· i〇 (i/ 6 P, s) · 丨 TSPMS (m/z) : 402 (M++l). 實m2: (S)-6_胺基-2-((1-(4-甲氧基苯醯胺基）-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸於實施例46之（a)中，使用4-甲氧基苯甲酸替代2,4-二氟苯甲酸，依據實施例46之方法，而獲得標題化合物 (S)-6-胺基-2-((1-(4·甲氧基苯醯胺基）-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（5 : 1之非對映立體異構物之混合物）。 'H-NMR (D20) : δ 〇· 7 9 —0· 9 0 (6Η, m) , 1· 1 0 — 1· I 3 1 (2 Η, m) , 1· 36-1. 49 (2Η, m), 1. 54-1. 64 (2 Η, m) , 2· 06 - 2. 19 (1Η, m) , 2. 7 1 (2Η, t) , 3. 7 4 (3Η, s) , 3· 99 (1/6Η, dd) , 4· 05 (5/6Η, dd) , 4. 3 5-4· 4 3 (1Η, m) , 6· 9 5 (2Η, d) , 7. 68 (2Η, d) · 31P-NMR (D20) : δ 18·64(1/6Ρ, s)，19. 52(5/ 6Ρ, s). TSPMS (m/z) ： 417 (M++l). 實施例54 ： (S)-6-胺基_2_(((1R)_(4_甲氧基苯醯胺基）-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸 (a)將（1R)-胺基-2-甲基丙基膦酸（3 14.4毫克）溶解於 — — — — — — — — — i I I I I I — t — — — — — — — (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 78 311819 1223651

五、發明說明（79 ) 水：二噚烷=1 : 2之混合溶劑（943微升）中，冷卻至〇t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製添加5N氫氧化鈉水溶液（458 6微升）。繼之以1〇分鐘同時將5N氫氧化納水溶液（917.2微升）與4 -甲氧基苯醯氣 (782·2毫克）滴加至反應系中，就此於〇。〇下攪拌i小時，至’置下授拌3小時。添加5N鹽酸調整pH至2以下，有機物以乙酸乙酯萃取。有機層經減壓濃縮，析出之結晶以乙趟洗淨而獲得（lR)-(4-甲氧基苯醯胺基）_2_甲基丙基膦酸 (5 5 8.6毫克’ 89.8¾)。該化合物不經上述純化步驟，於確認分子量後直接用於下一個反應。 FABMS (m/z) : 272 (M++1)· (b)於實施例2之（b)中，使用上述（a)所得之（1R)_(心甲氧基苯醯胺基）-2-甲基丙基膦酸替代2 -甲基苯基丙醢胺基）-丙基膦酸，依據實施例2之方法，而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-(((lR)-(4_甲氧基苯醯胺基）_2_甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸。 'H-NMR (D20) : δ 〇· 8 9 (3Η，d)，0· 9 1 (3Η, d) , 1. 1 2 - 1 · 3 4 (2 H，m)，1 · 3 8 一 χ . 4 8 ( 2 H, m)，1 · 5 6 - 1 · 64 (2H，m)，2· 10-2· 21 (1H, m)，2· 73 (2H, t)， 3· 77 (3H，s)，4· 07，4· 11 (1H, d)，4. 38 — 4. 44 (1H, m) , 6· 9 7 (2H, d) , 7. 7 2 (2H，d) . · 31P-NMR (D20) : δ 19. 49 (IP, s). TSPMS (m/z) ： 417 (M + +l). 實(S)-6-胺基-2-((1•十二烷醯胺基_2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸於實施例43之（a)中，使用正十二烷醯氯替代苯基乙 I-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 79 311819 1223651 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8G ) 醢氣，依據實施例43之方法，而獲得標題化合物（s)_6_胺基-2-((1-十二烷醯胺基_2_甲基丙基X羥基膦醢基）氧基）己酸（1 : 1之非對映立體異構物之混合物）。 ^-NMR (D20) : 6 0. 73(3 H, t), 0. 78-0. 89(6 Η, m)，1· 10 - 1· 40 (18Η, m), 1· 41 - 1. 69 (6Η, m), 2· 0 0-2. 3 2 (3H，m) , 2· 87 (2H, m) , 3 78 一 3 93 (1H, m)，4· 30-4· 47 (1H, m) · 31P-NMR (D20) :6 18. 97 (1/2 P, s), 19. 80 (1/ 2P, s). TSPMS (m/z) ·· 465 (M++l)· 實A,例5 6 : (S)-2-((l·乙醯胺基-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）胺基己酸於實施例43之（a)中，使用乙醯氣替代苯基乙醯氣，依據實施例43之方法，而獲得標題化合物乙醯胺基-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）_6_胺基己酸（丨：3之非對映立體異構物之混合物）。 ^ ^-NMR (D20) : δ 0. 7 8 (3Η, d) , 0. 8 2 (3Η, d) , 1. 24-1· 46 (2Η, m), 1· 52 - 1· 62 (2H，m), 1· 63-1. 7 3 (2 H, m) , 1. 9 5 (3Η, s)，1. 9 5 - 2 · 0 7 (1 H，m)， 2 . 9 1 (2 H, t) , 3 . 75 - 3· 86 (1H，m)，4 · 3 6 - 4 · 4 6 (1H, m). 31P—NMR (D2〇）：<5 21· 19 (3/4P, s), 22. 30 (1/ 4P, s) · TSPMS (m/z) : 325 (M++1)· 實施例57 ： (S)-6-胺基-2-(( 1-(3-(4-胺基苯基）丙醯胺基l·2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己蠔 -------------^--------^------I--^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 80 311819 1223651 A7 B7 五、發明說明（81 ) (a) 將4-硝基苯甲醛（1公克）溶解於二氣甲烷（2〇毫升），反應系冷卻至0°C。添加乙氧羰基甲撐三苯基磷烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2.56公克）並於〇°c攪拌1小時。直接將反應系減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析（50公克，己烷：乙酸乙酯=4 :丨）進行純化而獲得3-(4-硝基苯基）丙烯酸乙酯（1 27毫克， 86%) 〇 'H-NMR (CDC 1 3) : δ 1. 3 6 (3 H, t) , 4. 3 0 (2 Η, q), 6· 56 (1Η, d)，7· 67 (1Η，d) , 7. 71 (1Η, d) , 8. 2 5 (1Η, d). EIMS (m/z) ： 221 (Μ+). (b) 將上述（a)所得之3_(仁硝基苯基）丙烯酸乙酯（512 8 毫克）溶解於二噚烷（5·1毫升）中，添加5Ν氫氧化鈉水溶液 (2.78毫升）並於室溫下攪拌35小時。藉由乙醚分液萃取而去除不純物’水層中添加5Ν鹽酸調整pH至2以下，濾取析出之結晶而獲得3_(4_硝基苯基）丙烯酸（27〇丨毫克， 60.3 %)。 'H-NMR (DM SO) ： δ 6. 7 5 (1 Η, d) , 7. 7 0 (1 Η, d), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7· 98 (1Η，d)，8· 24 (1Η, d) , 12· 7 (1Η, brs) · EIMS (m/z) ： 193 (Μ+). (C)將上述（b)所得之3-(4-硝基苯基）丙烯酸（99.7毫克）與實施例24之（e)所得之（S)-2-((l-胺基-2-甲基丙基）（苯甲氧基麟釀基）氧基）_6_苯甲氧基羰胺基己酸苯甲酯粗產物 (154.0毫克）溶解於二甲基甲醢胺：二甲基亞楓=1〇: }之混合溶劑（2.75毫升）中。依據下述實施例42(a)之方法，而又豕^準CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 81 311819 1223651 經，智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 ___B7 ____ 五、發明說明（82 ) 獲得（S)-6-苯甲氧基羰胺基-2-((2-甲基-(3-(4-硝基苯基）丙烯醯胺基）丙基）（苯甲氧基膦醯基）氧基）己酸苯甲酯（53毫克，26·6%) 〇 TSPMS (m/z) : 772 (M++1). ((1)以上述（〇)所得之（3)-6-苯甲氧基羰胺基-2-((2-甲基 -(3-(4-硝基苯基）丙烯醯胺基）丙基）（苯甲氧基膦醯基）氧基）己酸苯甲酯作為原料，依據上述實施例42(b)之方法，而獲 >得標題化合物（S)-6-胺基-2-(( 1-(3-(4-胺基苯基）丙醯胺基）-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（1 ·· 5之非對映立體異構物之混合物）。 - NMR (D20) : (5 0· 5 2 - 0. 6 5 (6H, m) , 1. 2 2-1. 4 5 (2H, m) , 1· 5 2-1. 62 (2Η, m) , 1- 6 4- 1. 7 2 (2 H, m) , 1 · 8 1 - 1. 9 8 (1 H, m) , 2 . 4 5 - 2 · 5 9 ( 2 H, m), 2. 6 8-2· 8 4 (2H, m) , 2. 9 0 (2H, t) , 3. 72 - 3. 81 (1Η, m) , 4· 3 5 —4. 4 3 (1Η, m) , 6· 72 (2Η, d)，7· ,〇 3 (2H，d). 31P-NMR (D20) : δ 18. 6 9 (5/6 P, s) , 19· 72(1/ 6P, s). TSPMS (m/z) ： 430 (M++l). 實施例58 ： (S)-6-胺基-2-(( 1-(3-(3-胺基苯基）丙醯胺基）-2- 甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸以3-硝基苯甲醛作為起始原料，依據實施例57之方法，而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-((1-(3-(3-胺基苯基）丙醯胺基）-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（1 : 4之非對映立體異構物之混合物）。 - " 311819 -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 B7__ 五、發明說明（83 ) 1H — NMR(D2〇）：δ 〇. 56-0. 67 (6H，m), 1. 21— 1· 46 1· 50—1· 64 (2H, m), 1. 64—1. 73 (2 H，m) , 1 · 8 0 - 2 · 3 0 (1 H, m)，2 · 4 5 - 2 . 6 2 ( 2 H，m), 2· 70-2. 84(2H，m), 2· 87-2· 93 (2H,m), 3. 73 一 3· 9 0 (1H, m) , 4. 36-4· 45 (lH，m)，6. 59 - 6· 7 1 (3H, m) , 7. 0 8 (1H，t). 31P-NMR (D2〇）：（5 18.65 (4/5 P, s) , 1 9, 7 2 (1/ 5P, s). TSPMS (m/z) ·· 430 (M + +1). 實施例59:(S)-6-胺基甲基·（三氟乙醯胺基）丙基）（經基膦醯基）氧基）己酸於實施例43之（a)中，使用三氟乙酸酐替代苯基乙醯氣，依據實施例43之方法，獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-((2-甲基-(三氟乙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸 (1 · 6之非對映立體異構物之混合物）。 'H-NMR (D20) : δ 〇. 8 5 (3Η, d) , 0· 8 8 (3Η, d) , 1· 26 - 1· 44 (2H，m), 50—1· 6 4(2Η, m), 1- 64—1· 76 (2Η, m)，2· 03 — 2. 15 (lH，m), 2· 88 (2Η, t), 3· 87 (1/7Η, dd)，3. 8 9 (6/7 Η, d d) , 4. 5 0-4. 6 0 (1Η, m). 31Ρ-NMR (D2〇）：δ 1 7· 0 4 (6/7P, s)，1 7· 3 3 (1/ 7P, s). TSPMS (m/z) ： 379 (M + +l). 實施例60 : (S)-6-胺基-2-((2-甲基_l-(3-苯基-(2SH3-苯基丙醯胺基）丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸 (a)將L-苯基丙胺酸（2公克）溶解於二噚烷：水=1 : 1 --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 83 311819 1223651 五、發明說明（84 之混合溶劑（20毫升）中，反應系冷卻至〇。恭加1 Ν氫氣化納水溶液毫升），再以25分鐘同時滴加ιν氮氧化鈉水溶液（12.1毫升）與氫化肉桂醯氣（198毫升）後，於〇 °C下攪拌2小時。添加1Ν鹽酸調整ρΗ至3，析出之結晶以水及乙醚洗淨，獲得3_苯基_ (2S)_(3_苯基丙醯胺基）丙s曰酸（2.9 公克，79.9%)。

W-NMR (DMSO-d6) :(5 2· 36 (2H, t), 2· 72 (2H t) , 2. 84 (1Η, dd) , 3. 04 (1 H, dd) , 4. 43 (1 Η, d dd)，7· 12 - 7· 29 (10Η, m) , 8. 18 (1Η, d) , 12· 6 6 (1H, b r s) . * TSPMS (m/z) : 298 (JVT+1). (b)於實施例46之（a)中，使用3-苯基-(2S)- (3-苯基丙醯胺基）丙酸替代2,4-二氟苯甲酸，依據實施例46之方法，而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-((2-甲基-1-(3-苯基-(2S)-(3-苯基丙醯胺基）丙醯胺基）丙基κ羥基膦醯基）氧基）己酸 (3 : 4之非對映立體異構物之混合物）。 iH —NMR (D2〇）：δ 0· 65 — 0· 84 (6H，m)， 1· 21 — 1· 41 (2Η, m)，1· 49 一 1· 61 (2Η, m), 1· 61 - 1· 71 (2 Η, m)，1· 93 - 2· 13 (1Η, m)，2. 33 - 2· 47 (2Η, m), 2. 5 8-2· 6 6 (2Η, m) , 2· 6 7 - 2. 7 7 (1 Η, m) , 2.8 2 - 2. 90 (2H，m), 2· 98 - 3· 1 4 (1 Η, m) , 3· 7 8-3. 8 9 (lH，m)，4· 35 - 4· 42 (lH，m), 4· 42 - 4· 55 (1Η, m), 6. 9 1-6. 9 8 (2Η, m) , 7. 0 8 - 7. 27 (8Η, m)· 31P~NMR (D20) ： δ 18· 2 5 (4/7 Ρ, s)，1 8. 96(3/ 7Ρ，s). --------------裝·！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線级濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 84 311819 1223651

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（85 ) TSPMS (m/z) : 562 (M + +l) 艾施例_AL · (S)_6_胺基-2-((2-甲基-1_(5-氧代己醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸 (a) 將4-氧代己酸（56 2微升）溶解於二氣甲烷（1 4毫升）中，添加二乙胺（98·5微升）、三甲基乙醯氣（58〇微升），於氬氣籠罩下於室溫攪拌15分鐘。將該反應物加至溶有實施例24之（e)所得（s)-2-((l-胺基-2-甲基丙基）（苯甲氧基膦酿基）氧基）-6-苯甲氧基羰胺基己酸笨甲酯粗產物（14〇5毫克）之二氣甲烷（1.4毫升）溶液中，再於室溫下攪拌4小時。添加飽和氣化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取有機物，有機層減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析（1 5公克，己烷：丙酮=3 ·· 1)進行純化而獲得（S)-6-苯甲氧基羰胺基-2-((2-甲基-1-(5-氧代己酿胺基）丙基苯甲氧基膦醯基）氧基）己酸苯甲酯 (105.4毫克，63.1%)。該化合物不經上述純化步驟，於確認分子量後直接用於下一個反應。 TSPMS (m/z) ： 709 (M++l). (b) 以上述（a)所得之（s)_ 6-苯甲氧基羰胺基-2-((2•甲基-1-(5-氧代己醯胺基）丙基X苯甲氧基膦醯基）氧基）己酸苯曱酯作為原料，依據實施例42(b)之方法，而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-((2-甲基-1-(5-氧代己醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（1 : 1之非對映立體異構物之混合物）。 -----lit--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 85 311819 1223651 M.濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（％ ) lH-NMR (D20) : (5 0. 76-0. 86(6H, m), 1.23-1. 5〇 (2H, m), 1· 51 — ι· 77 (4H, m), 1· 72 (2H，q), 1. 9 0 -2· 10 (1Η, m) , 2· 〇9 (3Η, s) , 2 ΐ3 —2 24 (2Η，m) , 2· 4 9 (1Η, t)，2· 5 0 (1Η, t) , 2· 8 9 (1Η, t)，2.90(lH, 1),3·78 — 3·87(1Η, m),4 35 — 4 4 5 (1Η，m) . · 31P-NMR (D20) : δ 18.56(1/2P，s),i9 63(1/ 2Ρ，s) · ^ TSPMS (m/z) ： 395 (M + +l). 宜施例6 2 . (S)-6 _胺基- 2-((1-((3 R)-經基丁酿胺基）_2_甲基丙基）（經基膦醢基）氧基）己酸於實施例42之（a)中，使用依據Helv. chem. Acta.，155 (1988)記載之方法所合成之3 R-苯甲氧基丁酸替代N-苯甲氧基羰基-L-苯基丙胺酸，依據實施例42之方法，而獲得標題化合物（S)-6-胺基-2_((1-((3R)_羥基丁醯胺基）-2 -甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸（1 : 1之非對映立體異構物之 ,混合物）。 NMR (D2〇）：(5 0· 7 7 - 0· 8 7 (6H, d) , 1. 1 2 (3H, d), 1· 25-1· 45 (2H, m), 1· 50-1‘ 62 (2H，m)，1. 6 2 — 1.72(2H,m),1.95 — 2.10(lH，m)，2.26-2. 4 0 (2Η, m)，2· 9 0 (2Η, t) , 3 · 8 5 (1 H, d d) , 4. 0 〇一 4· 15 (1Η, m) , 4· 3 6 - 4· 4 5 (1 H, m) · 31P-NMR (D20) : (5 18. 5 9 ( 1/2 P, s) , 1 9. 59(1/ 2 P, s). TSPMS (m/z) ： 369 (M + +l). -------------— II 訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86 311819 1223651 A7 B7 五、發明說明（87 ) (S)-6-胺基-2-((1_(3_甲氧基丙酸胺基）_2_甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (a) 將3-甲氧基丙酸公克）溶解於二氣甲烷（ιι毫升）中’添加亞硫醯氣（2.51公克），於4(rc下糌主應系直接減壓濃縮，獲得3_甲氧基丙酿氣:：:：時該：合物不經上述純化步驟，直接用於下一個反應。 (b) 於實施例43之（a)中，使用上述（a)所得之3_甲氧基丙酿氣替代本基乙酿氣，依據實施例4 3之方法，獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-((1-(3-甲氧基丙醯胺基）_2_甲基丙基）（經基鱗酿基）氧基）己酸（（1 · 1之非對映立體異構物之混合物）。 ^-NMR (D20) ： δ 0. 7 5 - 0. 8 6 (6Η, m) , 2 5-1 45 (2Η, m), 1· 51 — 1· 62 (2Η, m), ΐ· 62 - 1· 72 (2 Η, m)，1· 92 - 2. 11 (1 η, m)，2· 36-2· 52 (2Η m) 2. 8 9 (2 Η, t) , 3. 238 (3/2Η, s), 3. 242 (3/2Η s), 3. 56-3. 67 (2Η, m) , 3. 83, 3. 87 (1H, t) 4 3 5 — 4. 4 5 (1H, m). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 31P-NMR (D20) : δ 1 8. 5 7 (1/2 P, S) , 1 9. 6 1 (1/ 2P, s). TSPMS (m/z) : 369 (M + +1). 實施例64 ： (S)-6-胺基-2_((2-甲基-1_(3,4,5-三甲氧基苯醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸於實施例43之（a)中，使用3,4,5-三甲氧基苯醯氣替代苯基乙醢氣，依據實施例43之方法，獲得標題化合物（S)-6-胺基-2-((2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯醯胺基）丙基）（羥基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210>< 297公爱^ ~ 311819 1223651 經濟.部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（88 ) 膦醯基）氧基）己酸（1 : 1之非對映立體異構物之混合物）。 iH — NMR (D20) : <5 0. 8 5 -0. 93 (6H, m) , ι. 17-I. 3 6 (2H, m)，1· 3 9- 1· 5 4 (2H，m)，1· 6 0 — ! 72 (2 H，m)，2· 05 - 2· 17 (1Η, m)，2· 72 (1Η, t), 2 74 (1H, t), 3· 70 (3H, s), 3· 79 (6H，s), 4· 07 (1H, dt), 4· 51 - 4· 60 (lH，m), 7. 05 (2H, d). 31P-NMR (D20) : δ 18.98(1/2P，s)，19 58 (1/ 2P, s) · 1 TSPMS (m/z) ： 477 (M++l). i.施例6 5 : (S)-6-胺基-2-((1-(3-竣基丙醯胺基）_2-曱基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸於實施例61之（a)中，使用琥珀酸單苯甲酯替代扣氧代己酸，依據實施例61之方法，獲得標題化合物（s)_6_胺基-2-((1-(3 -羧基丙醯胺基）-2 -甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基) 己酸（1 ·· 1之非對映立體異構物之混合物）。 | — NMR (D2〇）:(5 〇· 76 — 0· 86 (6H, m), 1· 20 — 1· 42 (2Η, m), 1· 51 - 1· 61 (2Η, m), 1· 61 — 1. 70 (2 Η, m)，1. 9 3-2. 10 (1 Η, m) , 2. 36 (2 Η, d) , 2. 39 - 2· 5 6 (2 Η, m) , 2. 8 8 (2Η, t) , 3 · 7 7 - 3 · 8 8 (1 Η, m)，4· 3 3-4. 4 5 (1Η, m) · 31Ρ-NMR(D20) :(5 18· 86 (1/2Ρ, s), 19· 96 (1/ 2 Ρ, s). TSPMS (m/z) ： 383 (Μ++1). 實施例66 ： (S)-6-胺基-2-((2-甲基-1-(吡啶-2-羰胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸 ϋ I n n I l n n 1 ϋ ϋ I I · n n n n n i an 一0I n n m ·ϋ ϋ ϋ ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 88 311819 1223651 A7 五、發明說明（89 ) 於實施例61之⑷中，使用吡啶羧酸替代4-氧代己酸，依據實施例61之方法，獲得標題化合物(S)-6-胺基-2· 甲基眼咬I幾胺基）丙基）（經基膦酿基）氧基）己酸（4: 5 之非對映立體異構物之混合物）。 ^-NMR (D20) ： (5 〇 86 6 5 (6 H, m) , 2 · Ο 6、2 2. 76(1 0/9Η, t) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇· 94(6Η, m), 1· 1〇-1， 2 5 (1Η，m) , 2· 7 1 (8/9Η，t)， ’ 4· 05 (1Η，dt), 4. 34 - 4· 42 (1 Η, brm)，7· 5 1 (1 η κ 、， Λ b rm) ,7.8 7-7.9 5 (2Η, b rm), 8· 49 - 8· 51 (1Η, brs)· 31P-NMR (D20) ： δ 1 R 9 Λ 、 i 8. 2 0 (5/9 P, s) , 18. 9 4 (4/ 9 P, s). TSPMS (m/z) ： 388 (M++l) 實施H : (S)-6_胺基-2_((2-曱基-1-(嗎琳_4-羰胺基）丙基）（經基膦醯基）氧基）己酸於實施例43之（a)中，使用仁嗎啉羰醯氣替代苯基乙醯氣，依據實施例43之方法，獲得標題化合物（s)-6-胺基 -2-((2 -甲基-1-(嗎啉-4-羰胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）_6-胺基己酸（3 : 4之非對映立體異構物之混合物）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η - NMR(D2〇）·δ 〇，73 - 0· 85 (6H, m), 1. 24-1· 46 (2H, m), 1· 49 - ι· 71 (4H, m), 1. 84 - 2· 09 (1 H, m)，2· 8 9 (2H，d t) , 3. 2 5-3· 3 9 (4H, m)，3. 5 9 一 3. 65 (4H，m), 3· 76 (1H, dt), 4· 33 - 4. 43 (1 H, m). 31P-NMR (D20) ： δ 19· 85 (4/7P, s) ,20.76 (3/ 7 P, s) · TSPMS (m/z) : 396 (M++1), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 89 311819 1223651 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（90 ) f施例6 8 : 4-((2 -甲基-1-(3 -苯基丙醯胺基）丙基）（經基膦酉莲基）氧基）喊咬-4-幾酸 (a) 將 Tetrahedron，7925 (1999)所記載之 4-氰基-1·乙氧羰基-4-羥基哌啶（3 04毫克）溶解於50%硫酸（3毫升）中，回流1 9小時。反應混合物以水稀釋後，以室町化學工業製 Muromac AG50WX8 (20毫升，以氨水溶離）進行粗純化而獲得4-羥基哌啶-4-羧酸之粗產物。該4-羥基哌啶·4-緩酸粗產物於確認分子量後，不經上述純化步驟即直接用於下一個反應。 TSPMS (m/z) ： 146 (M++l). (b) 將上述（a)所得之4_經基脈咬-4-叛酸粗產物溶解於 1N氫氧化鈉水溶液（1 4毫升）與四氫呋喃（2毫升）之混合溶劑中後，添加氣甲酸苯甲酯（〇」毫升）。室溫下攪拌2小時 3〇分鐘後，反應混合物以鹽酸調整至酸性，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂脫水，餾除溶劑而獲得1-笨甲氧基羰基_‘羥基哌啶-4_羧酸之粗產物該笨甲氧基羰基_4_羥基哌啶-4-羧酸粗產物於確認分子量後，不經上述純化步驟即直接用於下一個反鹿。 TSPMS (m/z) ·· 280 (M + +1). " (Ο於上述（b)所得1-苯甲氧基羰基羥基哌啶_4_羧酸粗產物之N，N-二甲S甲醯胺溶液（3毫升）中，添加碳酸卸 (121毫克）、笨甲基溴（〇」毫升），室溫下攪拌小時。有機物以乙酸乙醋萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂脫水。餾除溶劑後，殘渣經矽膠管柱層析（10公克，己 ^張尺度適財國國家規格297公i1) ^ d ⑽ 311819 • ^--------^---------^ Γ請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 螇濟邡智慧財虞扃員工消费合作社印製 A7 B7 玉、發明說明（91 ) 烷-乙酸乙酯=2 : 1〜1 :丨）純化而獲得卜苯甲氧基羰基-4-羥基哌啶-4-羧酸苯甲酯〇 1〇亳克，19〇/〇(3步驟））。 H-NMR (CDC13) : d 1. 5-1. 7 (2H, m), 1. 9-2. 1 (2H, m)，3· 1 - 3· 3 (2H, m) , 3· 9-4· 2 (2H, m) , 5. 13 (2Η, brs)，5· 21 (2Η, s), 7· 3 —7. 4 (10Η, m)· (d)於實施例2之，使用上述所得之丨-苯甲氧基羰基-4-羥基六氫吡啶-4-羧酸苯甲酯替代（s)-6-苯甲氧基幾胺基-2-經基己酸笨甲酯，依據實施例2之方法，獲得標題化合物4-((2-甲基_；μ(3-苯基丙醯胺基）丙基)（羥基膦醯基）氧基）六氫吼咬_4-叛酸。 ^-NMR (D20) ： (5 〇. 6 5 (3 H, d) , 0. 6 6 (3 H, d) , 1. 9 - 2· 13 (3H，m)，2· 15-2· 3 (2H, m)，2. 5 - 2· 75 (2Η，m)，2· 8-3· 〇 (2Η, m)，3· 76 (1Η，dd)，7· 1 8 (1H，t)，7· 2 3 —7· 3 5 (4H，m) · TSPMS (m/z) : 413 (M + +1)· 货H,69: 1_脒基_4-((2_甲基_i-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）六氫吡啶-4-羧酸 (a)將實施例68之（a)所得之4-羧基哌咬_4_叛酸（279 毫克）與三乙胺（0.6毫升）溶解於四氫呋喃（6毫升）與水（6毫升）之混合溶劑中，添加Tetrahedron Lett·，3 389 (1993)所記載之WN1，N2-雙苯甲氧基羰脒基）批唑（728毫克），於室溫下授拌1 7 · 5小時。於反應混合物_添加餘和碳酸氫納水溶液後，以乙酸乙酯洗滌。以鹽酸調整至酸性，有機物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 91 311819 ----I-------i I I---丨訂丨丨丨 — 丨- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1223651 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（92 ) 酸鎂脫水。餾除溶劑而獲得卜（Nl ’ N2-雙笨甲氧基羰脒基）-4-羥基哌啶-4-羧酸（404毫克’ 46%)。 'H-NMR (CDC 1 3) : δ 1.6 5 (2Η, d) , 2. 1 4 (2 H, d d), 3· 4 1 (2H, d d) , 4· 0 0 (2H，d) , 5. 1 3 (4H, s) , 7· 2 - 7. 4 (1 OH, m) , 7. 8-8· 3 (1H, b r s). TSPMS (m/z) ： 456 (M++l). (b) 於上述（a)所得l^N1，N2-雙笨甲氧基羰眯基）_4-羥 ) 基哌啶-4-羧酸（72毫克）之N，N-二甲基曱醯胺（〇 ·5毫升）溶液中，添加碳酸鉀（27毫克）、苯甲基溴（20微升）。室溫下攪拌14小時後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗務。以無水硫酸鎮脫水後，顧除溶劑。殘潰經石夕膠管柱層析（1 5公克，己烷-乙酸乙酯==1 ·· 1)純化而獲得^ (Ν1，Ν2-雙苯甲氧基羰脒基）-4-羥基哌啶-4-羧酸苯甲酯（64 毫克，74%)。 —NMR (DMSO~d6) : <5 1. 68 (2 H, s), 1 88 (2H dd) , 3· 2 Ο (2H，dd) , 3· 7 - 3· 9 (2Η, m) , 4. 9-5. 1 (2 Η, m) , 5. 15 (2Η, s), 7. 3 — 7. 5 (15Η m) TSPMS (m/z) ： 546 (M + +l). (c) 於實施例2之（b)中，使用上述（b)所得之^(Ni，N2· 雙苯甲氧基羰脉基）-4-羥基哌啶-4 _羧酸苯甲醋替代（s)_6_ 苯甲氧基羰胺基-2 -羥基己酸苯甲酯，依據實施例2之方法，獲得標題化合物1-脒基-4-((2_甲基(弘苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）哌啶-4-羧酸。 ------裝！ I訂·！！線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 92 311819 Ϊ223651 A7 B7 五、發明說明（93 ) 屮一 NMR(CD3〇D) 〇· 85一丄〇 (6H m),王 9卜2 3 (5H，m)，3· 4 - 3· 8 (8H, m) , 3· 9 - 4· Ο (1H, m), 7. 1-7. 3 (5 H, m). TSPMS (m/z) : 455 (Μ++ι)· 例7〇:丨彳2-胺基乙基）_4_((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（經基膦酿基）氧基）呢咬_4-叛酸 (a) 將實施例68之（a)所得之仁羥基哌啶_4_羧酸（118毫克）溶解於1N鹽酸之乙醇（5毫升）溶液中，於室溫下攪拌 17小時、回流下攪拌6小時。反應溶液經濃縮而獲得4_ 羥基哌啶-4-羧酸乙酯之粗產物。該仁羥基哌啶羧酸乙酯粗產物不經純化即直接用於下一個反應。 (b) 於上述（a)所得4-羥基哌啶綾酸乙酯粗產物之 N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）溶液中，添加依規定方法由胺基乙醇所得之對甲苯磺酸（2-苯甲氧羰胺基）乙酯（3 u毫克）與碳酸鉀（245毫克），於室溫下攪拌14小時、5(rc下擾拌。有機物以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水後，餾除溶劑。殘渣先經矽膠管柱層析，再以Sephadex製LH-20純化而獲得ι_(2·苯甲氧羰胺基乙基）_4_羥基哌啶-4-羧酸乙酯（118毫克，42%(2步驟））。 lH-NMR (CDC \z) ： δ 1· 2 9 (3Η，t)，1· 6 1 (2Η，d), 2. 05(2 Η, dd), 2. 39(2 Η, dd), 2. 50(2 Η, t), 2· 69(2 Η, d), 3· 31 (2 Η, d), 4. 22 (2 Η, q),5. 10(2 Η, s), 5. 4 4 (1 Η, brs), 7. 3 - 7· 4 (5Η, m). TSPMS (m/z) ： 351 (M++l). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 93 311819 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1223651 五、發明說明（94 (c) 將上述（b)所得之1-(2-苯甲氧基羰基胺基乙基）-4-羥基哌啶-4-羧酸乙酯（〗18毫克）溶解於四氫呋喃（0.5毫升）中’添加1N氫氧化鈉水溶液（〇 35毫升）。室溫下攪拌4 小時後，反應混合物以Dii〇n製HP-20 (80毫升，甲醇-水 : 1)純化而獲得苯甲氧基羰胺基乙基>4-羥基哌啶 -4-羧酸之鈉鹽（91毫克）。 'H-NMR (D2〇) ： δ ι· 5 2 (2Η, d) , 1· 9 4 (2Η, dd)， 2· 38 (2Η，dd) , 2· 53 (2Η, t) , 2· 78 (2Η, d) , 3· 23 (2Η，d)，5· 〇ι (2Η, s) , 7· 2 - 7· 4 (5Η, m) · TSPMS (m/z) : 323 (Μ + +1)· (d) 於上述（c)所得1-(2-苯甲氧基羰胺基乙基）-4-羥基哌啶-4-羧酸鈉鹽（91毫克）之n，N-二甲基甲醯胺（2.5毫升）溶液中，添加碳酸鈉（27毫克）、苯甲基溴（3 5微莫爾），室溫下攪拌25小時。有機物以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂脫水後，餾除溶劑。殘渣先經矽膠管柱層析（8公克，二氣甲烷甲醇=1〇:1)，再經Dii〇n製HP-20 (80毫升，二氣甲烷-甲醇=1: 1)純化而獲得1_(2_苯甲氧基羰胺基乙基）_4_羥基哌啶-4-羧酸苯甲酯（66毫克，61〇/〇)。 iH — NMRtCDCls) :δ 1. 62 (2Η, d), 2. 07 (2H, dd), 2· 3 8 (2H, d d) , 2· 48 (2H，t)，2. 6 8 (2 H, d)，3 · 29(2 H, t), 5. 09(2 H, s), 5. 20(2 H, s), 5. 38(1 H, b r s)，7. 2 - 7· 4 (1 OH, m). TSPMS (m/z) ： 413 (M++l). (e) 將Synthesis 370 (1988)記載之胺基-2-甲基丙基 -裝！ ---訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 94 311819 1223651 A7 五、發明說明（95 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 膦酸（2.7公克）溶解於水（27毫升）中，添加5N氫氧化鈉水溶液（1〇·5毫升）、3-苯基丙醯氣（2 6毫升），於室溫下攪拌 1 6小時。反應混合物以乙醚洗滌後，以鹽酸調整至酸性。有機物以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨而獲得2_曱基 -1-(3-苯基丙醯胺基）丙基膦酸（554毫克，η%)。 ^-NMR (CDC13) ： δ 〇. 8 2 (3 H, d) , 0. 8 4 (3 Η, d), 2· 0-2· 2 (1Η，m)，2· 5 —2· 7 (2Η，m) , 2 9一3 〇 (2 Η, m)，4· 1 一 4· 2 (1Η，m) , 6· 70 (1Η, d) , 7· 1 — 7· 3 (5Η, m). TSPMS (m/z) ： 286 (M++l). (f) 於上述（d)所得1-(2-苯甲氧基羰胺基乙基）-4-羥基哌咬-4-竣酸苯甲酯〇〇9毫克）之二氯甲烷（〇 4毫升）溶液中，添加上述（e)所得之2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基膦酸（96毫克）與N-(二甲胺基丙乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（86晕；克）’室溫下攪拌25.5小時。反應混合物以Sephadex 製LH-2 0 (3 00毫升，二氣甲烷-甲醇=1 : 〇純化而獲得 (2-苯甲氧基羰胺基乙基）-4-((2-甲基-1-(3 -苯基丙醯胺基）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製丙基）（羥基膦醯基）氧基）哌啶-4-羧酸苯甲酯（56毫克， 26%) 〇 'H-NMR (CDC13):5 0. 79(6 H, d), 2. 0-2.5 (5 Η, m)，2· 8-3· 5 (1 2Η，m)，3. 9 - 4· 1 (1 Η, m) , 5. 0 5 (2Η，s)，5· 〇7 (2Η, s) , 7· 1-7. 3 (15Η, m) · TSPMS (m/z) ： 680 (M + +l). (g) 將上述（f)所得1-(2-苯甲氧基羰胺基乙基）-4-((2-甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 95 311819 1223651 經-濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（96 ) 基el_(3_苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）哌啶羧酸苯甲酯（56毫克）溶解於二噚烷（15毫升）與水（〇·5毫升）之混合溶劑中，添加氫氧化鈀（13毫克）。於氫氣籠罩下於室溫攪拌3小時。反應混合物以矽藻土過濾後，蒸餾去除溶劑。殘渣以Diion製HP-20(40毫升，甲醇-水=(1 : 〇〜丙酿1-水==(1 : 4))純化，而獲得標題化合物i-(2-胺基乙基）-4-((2-甲基-1-(3 -苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧 >基）哌啶-4-羧酸（32毫克，84%)。 'H-NMR (D20) : δ 〇· 6 1 (6Η，d)，1. 8 - 2· 1 5 (3Η, m)，2· 15 - 2· 4 (2Η, m), 2· 5-2· 7 (2Η, m), 2· 75 —2· 95 (2Η, m), 3· 2-3· 5 (8Η, m)，3· 70 (1Η, dd), 7. 1-7. 3 (5 Η, m). 31P-NMR (D20) : δ 18. 7 (IP, s). FABMS (m/z) ： 456 (M++l). 實施例7 1 · (R)-6-胺基- 2-((2 -甲基- (lR)-(3 -苯基丙釀胺基） >丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸於實施例2之（a)中，使用（1R)-胺基-2-甲基膦酸替代胺基·2·甲基膦酸，於實施例2之（b)中，使用（R)-6-苯甲氧基羰胺基_2_羥基己酸苯甲酯替代（S)_6-苯甲氧基羰胺基-2_羥基己酸苯甲酯，依據實施例2之方法，獲得標題化合物（R)-6-胺基_2-((2-甲基-(lR)-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸。 !! I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） % 311819 1223651 A7 B7 五、發明說明（97 ) !H-NMR (D 20) ： δ 〇· 6 Ο (6Η, d) , 1· 2 —1. 5 (2Η, m), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 5 - 1· 8 (4Η, m) , 1.8-2. 0(1 Η, m), 2. 5-2. 7(2 Η, m) , 2· 8-3· 0 (4Η, m) , 3. 79 (1Η, dd) , 4· 41 (1 Η, dt) , 7· 1 — 7. 4 (5 Η, m). 3,P-NMR (D20) : δ 1 8. 6 (1 Ρ, s). FABMS (m/z) : 415 (M++l)· 實施例7 2: 7-胺基-2-((2 -甲基-1-(3-苯基丙酿胺基）丙基）（經基膦醯基）甲基庚酸於實施例22之（a)中，使用5 -胺基-1-戊醇替代4 -胺基 -1_丁醇，依據實施例22之方法，獲得標題化合物7-胺基 -2-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）甲基庚酸（1 : 3之非對映立體異構物之混合物）。 !H —NMR (D 20) : δ 〇· 6-0. 7 (6H，m) , 1· 1 一工? (1 0H，m)，1. 9 — 2· 1 (1H，m)，2· 4 —2· 5 (iH, m) 2 5 - 2· 7 (2H, m), 2. 7-2· 9 (4H, m), 3· 6-3· 7 (1H m)，7. 1 - 7. 3 (5H, m). ’ 3,P~NMR (D 20) : δ 3 8. 3 (1/4P, s) , 3 7. 9 (3/4p s ). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 TSPMS (m/z) : 427 (M++1). f—施例73 : (S)-6-胺基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸於實施例70之（f)中，使用（S)-6-苯甲氧基幾胺基_2_ 羥基己酸苯甲酯替代1-(2-苯甲氧基羰胺基乙基）_4_經基^ 氩吡啶-4-羧酸苯甲酯，依據實施例70之方法，獲得伊題化合物（S)-6 -胺基- 2- ((2 -甲基-1-(3 -苯基丙醯胺基）丙晨）（_ 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^97^ ----- 311819 1223651 A7 _B7_ 五、發明說明（98 ) 基膦醯基）氧基）己酸。所得化合物之圖譜係與實施例2所示之值相同。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !H-NMR (D 20) : δ 0.5 6(1. 5Η, d) , 0. 5 9 (3H, m), 0· 6 6(1. 5H, d) , 1· 2 - 1· 5 (2Η, m) , 1. 6 - 1· 8 (4 Η, m) , 1. 8 —2· 0 (1Η，m) , 2· 5 — 2· 7 (2Η，m) , 2. 8 一 3· 0 (4Η，m) , 3· 7-3. 9 (1Η, m)，4. 3-4. 5 (1 Η, m)，7 · 1 - 7 · 3 (5 Η, m) · I 31 P-NMR (D 20) : δ 18. 7(0. 5P, s), 19. 7(0. 5P, s ). TSPMS (m/z) : 415 (M++1). 實施例1至73之標題化合物其化學構造式如下述。經. 濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 98 311819 1223651 A7 _B7_ 五、發明說明（99 ) 實施例編號化學構造式實施例編號化學構造式

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

------------- I-------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 99 311819 1223651 A7 B7 五、發明說明（100) 實施例編號化學構造式實施例編號化學構造式 •經·濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 100 311819 1223651 A7 B7 五、發明說明（1G1) 實施例編號化學構造式實施例編號化學構造式 NH? 25

31 26 (Χ^Ά：

NH2 32

27

33 28

34 29 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 35 36

------------—-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 101 311819 1223651 A7 _B7_ 五、發明說明（102 ) 實施例編號化學構造式實施例編號化學構造式

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-------------^--------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 102 311819 1223651 A7 B7 五、發明說明（1G3) 實施例編號化學構造式實施例編號化學構造式經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 103 311819 1223651 A7 B7 五、發明說明（104 ) 實施例編號化學構造式實施例編號化學構造式

nh2

，經·濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 104 311819 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223651 A7 B7 五、發明說明（105 ) 實施例編號化學構造式

藥理試驗例：羧基肽酶B抑制作用有關本發明化合物對羧基肽酶B抑制作用之測定，係依據Thromb. Haemost. 371 (1998)記載之方法如下述般進行。 (a) 得自人類血漿之羧基肽酶B前驅體（pro-CPB)之部分純4匕於檸檬酸採血之人類血漿中添加80mM氯化鋇，於4 °C處理30分鐘。以含有0.15M莫爾氣化鈉之20mMHEPES 緩衝液（ρΗ7·4)對經10，OOOrpm離心20分鐘所得之上清液進行透析。再將30%至80%硫銨區分之蛋白質以卩-Sepharose管柱進行層析（以50mM Tris-緩衝液（ρΗ7·4)至 0.5Μ之氣化鈉梯度進行洗提）而部分純化之。 (b) pro-CPB之活性化

於20// 1 pro-CPB中添加20# 1凝血調節素液（凝血調節素：將源自兔肺，American Diagnostia公司製，編號#237 之製品溶解於緩衝液A:含有0.1%Lubro卜0.1%BSA、0.15M 氣化納之50mM Tris-緩衝液（ρΗ7·4)中，使成為300ng/ml 之濃度），於；2 5°C處理3分鐘後，添加20 el凝血酶（凝血酶：將源自人類血漿，Sigma公司製，編號T8885之製品溶解於緩衝液B :含有0.1%BSA、0.15M氣化鈉、10mM (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------- —訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 105 311819 1223651 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7____ 五、發明說明（106 ) 氣化鈣之50mM Tris-緩衝液（pH7.4)中，使成為3u/ml之濃度），於2 5 °C處理3 0分鐘使活性化（* 1)。 (c)CPB抑制活性測定法使用微皿，於4/zl檢體中添加ι〇#1以41//1緩衝液 C(0.1 M Tris_緩衝液（pH7.6))與 25# 1 基質溶液（Hip-Ai*g : 將Sigma公司製之H2508溶解於緩衝液C使成為4mM之濃度）之混合液活化之CPB液（*1)並充分混合，於25t反 >應60分鐘。繼之，添加100//1含有12 5%Tween之〇 2M PIPES緩衝液（ρΗ7·5)以停止反應。5分鐘後添加1〇〇 #丨發色液（含1%乳腺酿氣之2 -甲氧基乙醇），室溫下放置μ分鐘後’以微皿讀出器（Bio Rad Model 3550)測定405nm之吸光度。 A為未添加待驗物質時之吸光度，b為添加待驗物質 (500ΠΜ)時之吸光度，A，、B，分別為對非活性化酵素之吸光度，叛基肽HB之抑制活性係依據下式計算其抑制率。 I 抑制率（％) = [1·{(Β-Β，)/(Α-Α，）}] χ 1〇〇有關本發明化合物進行上述試驗所得之測定結果，依據上式計算出羧基肽酶Β之抑制率，姓一、、，σ禾不於表1。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 311819 I I----— — 111 — · · I I I I I I I .1111111- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 106 1223651 五、發明說明（107 ) 表物合匕 ^12345689024690345457901 ^ 111112222333344 待驗物質500nM下之羧基肽酶B抑制率％ 3 0 >9 0 >9 0 >9 0 3 0 >9 0 >9 0 >9 0 >9 0 >9 0 >9 0 >9 0 >9 0 >9 0 5 0 >9 0 8 0 4 0 >9 0 7 0 >9 0 3 0 >9 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - . · ϋ ·1 ϋ ·1 ϋ ·_1 J,J0 1 ϋ ϋ ϋ ^1 β— ι [皁次投藥之毒性試驗例] 將依據本發明實施例1 9之化合物溶解於生理食鹽水中’對6隻5週齡之ICR系雄鼠由靜脈投藥。實施例19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物之投藥量為1公克/公斤，全部試驗例均未發現死亡或嚴重毒性。製劑例1 將依據本發明實施例19之化合物（25公克）溶解於注射用水（450毫升），添加氫氧化鈉（16公克）作成注射用水 (5 00毫升）。將經無菌過濾用濾器處理之注射液注入安瓶中每安瓿各1.0毫升。該物以規定方法凍結乾燥，而獲得含私紙張尺度適用？國國家標準（CNS)A4規格(21() x 297公麓）---—— 1223651 A7 ___ B7 一… _ 丨丨丨 -»" 丨謂丨·丨一… 1 "―1 — 五、發明說明（108 ) 有實施例1 9之化合物（50毫克）的凍結乾燥安瓿製劑。所得製劑可溶解於生理食鹽水而靜脈内投藥，或將該溶解液與生理食鹽水（100毫升）等配合而由靜脈内輸液。製劑例2 將依據本發明實施例1 9之化合物（5公克）溶解於注射用水（450毫升），添加磷酸氫二鈉（2.6公克）作成注射用水 (5 00毫升）。將經無菌過濾用濾器處理之注射液注入安瓿中 •齡每安瓿各1·0毫升。該物以規定方法凍結乾燥，而獲得含有實施例19化合物（1〇毫克）之凍結乾燥安瓿製劑。所得製劑可溶解於生理食鹽水而靜脈内投藥，或將該溶解液與生理食鹽水（100毫升）等配合而由靜脈内輸液。裝--------訂. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線- 經.濟·部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 108 311819

Claims

1223651

第891 1 878 1號專利申請案申請專利範圍修正本

一種下列通式（I)所示之化合物其水合物或溶劑合物， (93年1月20曰）或其藥理上容許之鹽、或

R2

OH A

煩請委員明 t

正後是 I [式中，R1示氫原子、Cl_】0烷基、經函素、羥基、氧代基、cv6烷氧基、羧基、Cl_4烷氧苯基、胺基苯基、胺基、苯基C“烷基羰胺基、c5 7碳環、吡啶環基取代之. 烷基、經苯基取代之Cw烷氧基、7碳環基、經 iS素、c"烷氧基取代之C”碳環基、吡啶環基或嗎啉環基， R2及R3可相同或相異，各自分別示氫原子、烷某、· 經胺基、齒素、輕基取代之Ciin烷基、C57碳環基、經烷基取代之C%7碳環基、四氫吡喃基或哌啶環基，或者此等基亦可與相結合之碳原子共同形成5至7員碳環， X 示-CH2-、-〇-， A示下式之基（II):

質

(修正本）3】1819 1 1223651

[基中，R7及R8可相同或相異，各自分別示氫原子、胺基甲醯基或脒基， R9及R1G示氫原子， m示1至8之整數， -(C)m-示飽和碳鏈]’或者下式基（III): R7 R24 R26

[基中，R7及R8示氫原子， R24、R25、R26及R27示氫原子， p示 1至2，q示 0， -(c)p-示飽和碳鏈，-(c)q-示單鍵， B示C5_7碳環基]，或者下式基（IV):

2 (修正本）3] 1819 1223651 [&中，R2G示氫原子， R2 8及R29示氫原子， η 〃及〇 4自分別示2或3之整數， r 下1 JL 4之整數， -(CT：)r-示飽和碳鏈， Υ示CK]，或者下式基（XIV):

R 、R1不氫原子或共同形成氧代基， R3 2及R33示氫原子， s二^ 〇至3之整數， t两1至3之整數，不早鍵或飽和碳鏈，-(C)「示飽和碳鏈， V 示-〇·或一]， Ε示氫原子或與烷基取代之/、同形成可經1個眯基、胺基c, n之戰啶環基]。 2 ·如申請專利範圍 m Λ -ν . 、化合物或其藥理上容許之呈或其水合物或溶劑合物， 3·如中請專利範圍第1jPp ，、中x為者。，之鹽、式# , 、或弟2項之化合物或其藥理上 7合物或溶劑合物，其中A為基（Π)者 (修正本）311819 妒申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥理上容許之鹽、或其水合物或溶劑合物，其中E與A麩同形成 <經1個脒基、胺基c16烷基取代之哌啶環基者。如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽、或其水合物或溶劑合物，其中Ri為C1 _ 1 〇烷基、經鹵素、經基、氧代基、Cl_6烷氧基、羧基、Cl_6烷氧笨基、胺基苯基、胺基、苯基Cl_6烷基羰胺基、C5_7碳環、吡咬環基取代之烷基、經苯基取代之Cl lG烷氧基、苯基、經鹵素、Cw烷氧基取代之苯基、吡啶環基或嗎啉環基， R2及R3為相同或相異，各自分別為氫原子、Ci i()烷基、經胺基、_素、羥基取代之c1-1G烷基、苯基、四氫吡喃基或噼咬環基，或者此等基與相結合之碳原子共同形成5至7員碳環， X 為-0-， A為基（II)，而E為氫原子或£與八共同形成可經丨個脒基、胺基ci·ό烷基取代之哌啶環基者。如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽、或其水合物或溶劑合物，其中R1為ci 6烷基、經又巫 l卜6坑军基、胺基苯基、胺基、苯基Cu烷基羰胺基、^^碳王: 吡啶環基取代之Ci_lG烷基、經苯基取代之烷】基苯基、經鹵素、C】·6烷氧基取代之笨基、吡啶天或嗎啉環基， (修正本）311819 4 1223651 R2及R3可相同或相異，各自分 S刀別不虱原子、Ch1〇烷基、經胺基、函素、經基取代之c] i。院基、苯基、四氫〇比喃基或吡哌環基，或者此等基與相結合之碳原子共同妒成5至7員碳環，乂 X 不· C Η 2 -、* 0 -， Α為：各自分別為氫原子、胺基甲 (a) R7及R8為相同或相異醯基或脒基， R9及R1G為氫原子， m為1至8之整數， -(C)m-為飽和碳鏈之基（η); (b) R7及R8均為氫原子， R24、R25、R26及r27為氫原子，芏2，q為0， -(C)p-為飽和碳鏈，气c)厂為單鍵， B為C5_7碳環基之基（m); (c) R2G為氫原子， R28及R29為氫原子， η及〇各自分別為2或3之整數， r為1至4之整數， -(C)r-為飽和碳鏈， Y為CH之基（IV) ;或者 (d) R7及R8均為氫原子， R3°、R31為氫原子或共同形成氧代基，R32及為氫原 (修正本）3118】9 5 1223651 s為〇至3之整數， t為1至3之整數， -(c)s為單鍵或飽和碳鏈，-(c)「為飽和碳鏈 V 為之基（XIV); 而Ε為氫原子或者Ε與Α共同形成基Cl·6烷基取代之暧啶環基者。如申4專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽、或其水合物或溶劑合物，其中…為Gw烷基、經齒素备基、氧代基、基基、胺基苯基、胺基、苯基Ci_6烷基羰胺基、C5·?碳環、吼心取代之基、經苯基取代之％烧氧基、 =其嶋、Ci.6炫氧基取代之苯基、吼咬環基或嗎 D林％基，马相同或相異’各自分別為氫原子、Cw 經胺基、齒素、款< ^ 喃美i? _ A二工土弋之C】-10烷基、苯基、四氫I 喃基或哌啶環基，戋至7員碳環，次此寺基與結合之碳原子共同形成 X 為-Ο-， A為：同或相異各自分別示氫原子、胺基f (a)R7及R8為相酿基或脒基， R及R1G為氳原子， m示1至8之整數，或一（C)m-為飽和碳鏈之基（11); (修正本）3]】819 (b) R7及R8均為氫原子， R30、R 31 去友為氣原子或共同形成顏#其子，成乳代基，R32及R33為氫原 s為〇至3之整數， t為1至3之整數， (C)r為單鍵或飽和碳鏈，〜之基(XIV)， ν為飽和碳鏈，而E為氫原子或者E與A共同基C ^ A ^ , 仏成可經1個脒基、胺 1 -6坑基取代之哌啶環基者。如申請專利範圍第丨項之化合或复太人札々 4其樂理上容許之鹽、，、水合物或溶劑合物，其中 CY1G烷基，為烧基或笨基 R及RJ為相同或相異，各自分基，為氫原子或。烷 X 為-〇 -， A為基（II): [但是，R7及R8為相同或相異，其审自分別不氮原子、胺 I甲醯基或眯基， T 丁妝 R9及R1G為氫原子， m示1至8之整數， -(C)m-為飽和碳鏈〕，而 E為氫原子者。 9·如申請專利範圍第丨項之化合物赜、々廿t 4其樂理上容許之 ^ 或，、水合物或溶劑合物，係為· (修正本）311819 7 (S)-6-胺基苯甲氧基羰胺基）乙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((2-甲基-i-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((2-乙基_i-(3-苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-(( 1-(3-苯基丙醯胺基）乙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-(((3-苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((環丙基（3-苯基丙醯胺基）甲基X羥基膦酸基）氧基）己酸、 (S)_5-胺基-2-((2-曱基-1—(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦酿基）氧基）戊酸、 (S)-6-胺基-2-(( 1-(3-苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((1-環己基苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((1-環丁基苯基丙醯胺基）甲基）（羥基鱗基）氧基）己酸、 (S)-4-胺基-2-((2-曱基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦酿基）氧基）丁酸、 (S)-6-胺基-2-((3-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 8 (修正本）311819 (S)-2-((2 -甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（經基膦醯基）氧基）-4-脲基丁酸、 (S)-6-胺基-2-((1-(3-苯基丙醯胺基）環己基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-2-((2 -曱基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）-5-脲基戊酸、 (S)-6-胺基- 2-((1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-4-胍基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）丁酸、 (S)-5-胍基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）戊酸、 (S)-6-胺基-2-((2-曱基-(lR)-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (s)-6-胺基-2-((1-(3-苯基丙醯胺基）環戊基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((2-曱基-(lS)-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 6-胺基- 2- ((2 -甲基-1-(3 -苯基丙驢胺基）丙基）經基膦酸基）曱基己酸、 (S)-6-胺基-2-((3^3-二甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丁基） (經基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-(2 -甲基-1-(4-苯基丁醯胺基）丙基）（羥基膦驢基）氧基）己酸、 9 (修正本）3】18]9 (S)-6-胺基-2-((4,4,4-三氟-1-(3-苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-7-胺基-2-(( 1-(3-苯基丙醯胺基）環戊基）（羥基膦醯基）氧基）庚酸、 (R) -7-胺基-2-(( 1-(3-苯基丙醯胺基）環戊基）（羥基膦醯基）氧基）庚酸、 (S) -7-胺基-2-((2-曱基-(lR)-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）庚酸、 2- (2-甲基-(1R)_(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）-4-(暖咬-4-基）丁酸、 1-(反式-(4-胺基曱基環己基））-1-(2-曱基-(1RH3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）乙酸、 3- 胺基乙醯氧基-2-(2-甲基-(lR)-(3-苯基丙醯胺基）丙基） (羥基膦醯基）氧基）丙酸、 8-胺基-2-(2-甲基-(1R)_(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）辛酸、 (S)-6-胺基_2-((1-苯基-1-(3-笨基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6 -胺基- 2- ((1-(3 -苯基丙醯胺基）-1-(四氫D比喃-4 -基）曱基）（¾基鱗酿基）氧基）己酸、 (S)-5-胺基-2-((3 -甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）戊酸、 (S)-6-胺基-2-((2-羥基-1-(3-苯基丙醯胺基）乙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 10 (修正本）31]819 (S)-6-胺基-2-(( 1-環庚基-1-(3-苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6 -胺基- 2- ((1-(哑咬-4-基）-1- (3 -苯基丙酉脸胺基）甲基） (羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((4-胺基-1-(3-苯基丙醯胺基）丁基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-(( 1-(4-甲基環己基）-1-(3-苯基丙醯胺基）甲基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-(((lR)-((2S)-胺基-3-苯基丙醯胺基）-2-曱基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((2-曱基-(1R)-苯基乙醯胺基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((1-((2R)-胺基-3-苯基丙醯胺基）-2 -甲基丙基丙基）（經基膦酸基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-(( 1-(3-環戊基丙醯胺基甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (3)-6-胺基-2-((1-(2>4-二氟苯醯胺基）_2_甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((1-苯醯胺基甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((1-(3_(2_曱氧基笨基）丙醯胺基）_2_甲基丙基K羥基膦醯基）氧基）己酸、 ^ (S)-6 -胺基- 2- ((1-(4-甲藍其# f w & & #、 U Θ T虱基本基）乙醯胺基）-2-甲基丙基） (羥基膦醯基）氧基）己酸、 (修正本）3】】8】9 1223651 (S)-6-胺基-2-((1庚酿胺基-2-甲基丙基）（經基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-(( 1-(2-胺基-2-苯基乙醯胺基甲基丙基） (羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((2-甲基-1-((吡啶基）乙醯胺基）丙基） (罗里基鱗酿基）氧基）己酸、 (8)-6-胺基-2-((1-(4-甲氧基苯醯胺基）-2_甲基丙基）（羥基膊酿基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-(((lR)-(4-甲氧基苯醯胺基）-2_甲基丙基） (备基鱗酸基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((1-十二烷胺基甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-2-((l-乙醯胺基-2-甲基丙基羥基膦醯基）氧基）胺基己酸、 (8)-6-胺基-2-((1-(3-(4_胺基苯基）丙醯胺基）-2-甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-(( 1-(3-(3 -胺基笨基）丙醯胺基）甲基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((2-甲基-1-(三氟乙醯胺基）丙基κ羥基膦酿基）氧基）己酸、 (S )-6-胺基-2-((2-甲基-1-(3-笨基_(2S)_(3-苯基丙醯胺基）丙驗胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((2-甲基-1-(5-氧代己醯胺基）丙基）（羥基膦酸基）氧基）己酸、 12 (修正本）3118】9 1223651 (S)-6-胺基- 2-((1-((3 R)-經基丁驢胺基）-2 -甲基丙基）（經基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基- 2-((1-(3-甲氧基丙醯胺基）-2-甲基丙基）（經基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((2-曱基-1-(3，4,5-三甲氧基苯醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 (S)-6-胺基-2-((1-(3羧基丙醯胺基）-2-曱基丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 _ (S)-6-胺基- 2-((2 -甲基-1 - (D比唆-2-羰胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）己酸、 . (S)-6 -胺基-2- ((2_曱基- i- (嗎琳_4_戴胺基）丙基）（經基膦醯基）氧基）己酸、 4_((2_甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）哌啶-4-羧酸、 1-脒基- 4-((2 -曱基- ΐ·(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）六氫吼。定-4-羧酸、春 1-((2-胺基乙基）-4-((2-甲基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基） (羥基膦醯基）氧基）六氫吡啶羧酸、 · (R)-6-胺基-2-((2-甲基-(lR)-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥，基膦si基）氧基）己酸，以及 7胺基-2-((2-曱基-1-(3-苯基丙醯胺基）丙基）（羥基膦醯基）氧基）甲基庚酸者。 1 0 · —種血栓性疾病用醫藥組成物，係包含選自申請專利範圍第1項至第9項任一項之化合物或其藥理上容許之 13 (修正本）3]]819 鹽、或其水合物或溶劑合物所成組群之物質作為有效成分者。 _ 11·如申請專利範圍帛1G項之血栓性疾病用醫藥組成物，係另含藥理學上容許之載體者。 12·如申請專利範圍第10項之血栓性係用於斜旺疾病用醫藥組成物，預防血栓性疾病者。又”有效！以治療或 (修正本）311819 14