TWI222878B - Pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

1222878 五、發明說明（1) 本發明係關於新穎醫藥組合物：（1S，4R) —順—4〜[2—胺美 -6(環丙胺基）〜9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-甲醇。 土 在歐洲專利申請第〇43 445 0號描述了（is，4R)〜順式一4 -[2 -胺基-6(環丙胺基）— 9H-嘌呤-9 -基]-2 -環戊烯q—甲醇 及它的抗病毒用途，特別是它的抗H丨V感染性。在 WO9 6/ 0 6 844 中還描述了 〇s，4R)—順式—4—[2—胺 胺基）—9H_嘌呤_9_基]_2_環戊烯曱醇的琥^酸睡, 二中^了尸⑻—順式—…-胺基^:丙胺 基）9H不^9-基]一2—環戊烯q-曱醇的半硫酸睡。 查」（ls，4R)—順—[2_胺基_6(環丙胺：⑽一嘴 7 土 ％戊烯一 1_曱醇普遍用作抗-HIV荜南1。^ + 合物需製成溶液形式，例如用於兒科。樂J故種化 (IS 4R)-順式—[2〜胺基_6(環丙胺 -2-環戊烯Μ-甲醇的溶液有苦 1 : 7—9-基] 和遮味劑。鈇而 ,^ ^ 就而要添加增甜劑 順式-4-[2-胺基—6(/ 3有—C〇〇H基團的物料與（1S，4R)- -1-甲醇的混溶性存基= 丙胺基）-9H-嘌' (S，4R)順式—[2-胺基-6(環 配方。例如，葡翁土 2娘戊烯一 1 -甲醇難以形成溶液 基—6(環丙胺基）與置換了（1S，4R)—順式-4-[2-胺 戊烯環上甲醇基的二〜―9 —基]—2_環戊烯-1-甲醇上的環 順-4-[2-胺基〜6(产0^形成加合物。已經發現（lS，4I〇- 甲醇與蔗糖（降解基）—9H—嘌呤—9-基卜2-環戊烯-卜 '溶。 成葡萄糖和果糖）以及葡萄糖配伍不相

1222878 五、發明說明（2) 含=山梨糖醇的（1S，4R)—順式—4_[2_胺基_丙 生二基"―環戊稀+甲醇溶液會侧.5-6.5發 生顏色變化而且生成深色顆粒。 八：二卜，丙，醇濃度對顏色出現有一定影冑，而具有較高 各里的丙一醇（1 〇 % )就會使顏色出現。 我們發現’ 0^梨糖醇或糖精或山梨糖醇與糖精結合都鱼 产，rm'4-[2—胺基—6(環丙胺基)-9H-臂呤-9-基" 衣戍烯-卜曱醇配伍相容而不會與 將PH降低至4 〇合除丰多s &錄儿i 为夕卜 ，目旦： V 變化和顆粒的生成。我們還發 、亞速分（acesulfame)和糖精的結合物與（ls 順式[2—胺基-6(環丙胺基嗓呤—9-基]_2_環戊^ 曱醇配伍相谷。另外，我們發現a匕a c a v丨Γ在大約2 · 〇至 4^5和大約6·6至7·5的pH下穩定。pH為3 8至4· 5也很有 益。我們也發現添加金屬螯合劑（如檸檬酸鹽）增加了 abacavir在溶液中的穩定性。 根據本發明的第一個方面，是提供了在pH大約2· 〇至大 約4· 5下含有（1S，4R)-順式_4-[2—胺基-6(環丙胺基）—9h — 嘌呤-9 -基]-2-¾戊烯—1—甲醇和山梨糖醇的一種醫藥組合 物，p Η 4 · 0時較為有益，在另一個可替代具體實例中，提 供了 ρ Η範圍在大約2 · 〇至大約4 · 5 (較佳在4 · 1時）含有 (IS, 4R) -順式-4-[2 -胺基—6(環丙胺基）—9Η-嘌呤_9_基]一2 -環戊烯-1-甲醇和山梨糖醇的一種醫藥組合物。這種醫藥 組合物還可在pH大約2·〇至大約4.5時同時含有山梨糖醇和 、、糖精，ρ Η為4 · 1時更為有益。

第5頁 1222878 五、發明說明（3) 本發明的另一個方面是它在pH大約6. 6至大約7, 5(較佳 在7·0時）含有（1S，4R) -順式-4-[2 -胺基-6(環丙胺基）-9H - 嗓吟〜9、基]-2 -環戊烯-1-甲醇和山梨糖醇和/或糖精。在 PH大約7時組合物可包括丙二醇或其他適合的溶劑以改良 其溶解性。 本發明的另外一個方面是，它提供了含有（IS，4R) -順式 4 [2〜胺基-6(環丙胺基）-9H -嘌呤-9~基]-2 -環戊烯-1-曱 醇和與（1S，4R) -順式_4-[2-胺基-6(環丙胺基）-9H-嘌呤 一 9 —基]-2 -環戊烯―丨―曱醇在PH大約2· 〇至大約4. 5互混相溶 的增甜劑組合物。 本發明的更進一方面是提供了一種含有（ls，4R)—順式 —ί—[2—胺基—6(環丙胺基）—9H-嘌呤-9-基]—2—環戊烯q 一 Ί ，和果糖及亞速芬（acesuHame)和糖精的醫藥組合物，ρ ίΐΓ乂至△約4.5，ρΗ4·0更有益。另-個可替代的方 ^疋本發明组合物在㈤大約㈠至以以佳為^範⑴配 根據本發明的又 至“含有(1S，4R)—順式：―[2Τ基 呤〜q A 1 9 π丄 巷b( k丙胺基）-9Η-唓 7 9-基]-21戊稀+甲醇、山梨糖⑽不

的醫藥組合物。檸檬酸鹽離子 J 和棒檬酸鹽 約0.13M。使用檸檬酸納和擰檬酸 為大40.01M至大 本發明還可包括一種或多種醫藥上為可有二的 例如丙二醇、聚丙二醇、 接又的有機溶劑， '的醇包括，乙醇㈣及2可接受 〇知及其類似物；

第6頁 1222878 五、發明說明（4) 抗氧化劑包括乙二脸 _ 稀二酸）或焦亞硫酸納及並酸；^、蘋果酸、富馬酸（反丁 括：鹽酸、乙酸、檸浐萨:：，醫藥可接受的酸包 面活性劑及其類似^酸、硫酸及其類似物；以及油或表 本發明組合物還可㊅衽 ^ 香味劑，例如：阿斯巴/、醫樂可接受的增甜劑和/或 (sucralose)及其類似（^Partame)、蘇克糖 焦糖(醬色）、巧克力薄2櫻桃香精、人工香蔑香精、 盆子香精、野櫻i::何香科、葡萄香精、草莓香精、覆 (菠蘿香精、、柑桔香精、橙子香精、鳳梨香精 二香？ ir(citrus 1㈣)香精、柑橘乳(―s 精及其ΪΞ物香草香精、薄荷（⑽“me秦）香 這= 物還：使用經基苯甲酸(對經基苯甲酸醋)或 基對苯姓:口 ~，匕括甲基和丙基對苯結合或者丁基和丙 ^(0· 05-0° 2%w"vh； " ί I t 〇· 5%W/V) ^ ^ ;讣苟防腐劑（保存劑、抗菌劑）。 羥基另：方^ ’是提供了含有羥基苯甲酸曱酯和對 _9Ht热人""丙§日的（1S，4R)—順式―4 —[2 一胺基—6(環丙胺基） =广9_基]-2-環戊稀-卜甲醇的組合物。對口服溶液 '心'手液而s ，對輕基苯甲酸甲酯的濃度範圍為 〇·15_〇·2%(1.5毫克/毫升至2毫克/毫升），而對經基苯甲 酸丙酯的濃度範圍在〇. 01% —0. 〇2%(〇. i至〇· 2毫克/毫升）之 間。 '根據本發明另一方面，可以使用任何適合的緩衝劑使

五、發明說明（5) l ，佳可使用檸檬酸鈉或磷酸鈉。為使pH在大約 丁嫌—祕、4·5的範圍内，較佳可使用檸檬酸、富馬酸（反 石辦:、戊二酸、蘋果酸、馬來酸（順丁烯二酸）、酒 毁或乙酸。 [2本月包^的醫藥可接受的鹽、酯或（1S，4R)_順式_4 一 的、丄土 6(ί衣丙胺基）— 9H—嘌呤-9 -基]-2 -環戊烯-1-甲醇 醋鹽及其他化合物以安全方式給藥，而且這種化合 $以又/σ療人的治療有效量能夠提供（直接或間接）抗病毒 ，舌性的代謝產物或殘基。 根據本^明選用的酯類可獨立地以下各酯中選出：（^) 酸醋叛酸位置的非酰基部份可選用直鏈或支鏈的：烷基 &甲基正—丙基、第三-丁基或正—丁基）、環烷基、烷 ，基烧基（t甲氧甲基）、芳烧基（如与基）、芳氧烧基（如苯 =甲基）芳基（如用鹵素、Ch烷基或Cij烷氧基取代的苯 ς或胺基；（2)磺酸酯如烷基-或芳烷磺酰（如甲烷磺 ,(3)胺基酸酯（如L—異戊纈胺酰或L—異亮氨酰广（4) 磷酸醋。在這些醋中，除特殊例外，任何烷基部份較佳應 含有1至18。個碳原子，尤其含有1至6個碳原子，更可以含 有1至4個碳原子。這類酯中的環烷基部份較佳應含有3至6 個碳原子。這類酯中的芳基部份較佳應含有苯基。任何上 述有關的化合物也包括其生理可接受的鹽。 1 592U89的較佳衍生物為〇R，4S)—9 —[4—羥甲基一2-環戊 烯-1-基]鳥嘌呤[Carb〇virj。 ..1 592U89生理可接受的鹽及生理可接受的衍生物的聲可

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五、發明說明（6) 用適宜的鹼轉化，例如鹼金屬（如鈉）、鹼土金屬（如鎂）、 銨和NX4+(其中X gCi4烷基）。生理上可接受的氫鹽或胺基 鹽包括有機羧酸（如乙酸、乳酸（2 -羥基丙酸）、蘋果酸（羥 基丁 一酸）、酒石酸（2，3 -二輕基丁 一酸）、备乙續酸、乳 糖酸和琥珀酸（丁二酸）、有機績酸（如曱續酸、乙石黃酸、 苯磺酸和甲苯磺酸）和無機酸（如鹽酸、硫酸、磷酸和胺 基磺酸）。生理上可接受羥基化合物的鹽包括該化合物的 陰離子與適合陽離子[如Na+、NH4+和NX/其中X為(；_4烷基] 的結合物。 出於治療的需要，1 592U8 9的鹽在生理上是可接受的， 即它們是由生理上可接受的酸式或鹼轉化而來。然而我們 也發現了生理上不可接受酸或鹼的鹽的用途，例如用於生 理可接雙化合物的製備和提純，所有的鹽類，無論是否由 生理可接受的酸或鹼轉化，均在本發明的範圍内。 1 5 92U89的較佳鹽類為琥珀酸鹽和半硫酸鹽。 藥根= 方可以各種適應的形式用於直接口腔給 還可用其他；筚。接t =、懸浮液或溶液。本發明配方 本發明組載體作為配方的常用賦形劑。 和技術進行配制 f 5組合物理性質和化學性質的方法 員完成。（瑞明衣頓，—醫般，二口：劑㈣ 醫藥治療上。 -市的科子與實踐，1 9 95年第19版）在 根據本發明的組合物盥1 '治療UK愛滋病病毒）感染、合治療的製劑一起用於 " =如核脊逆轉的轉錄酶核糖 1222878 五、發明說明（7) 核酸）抑制劑（如奇多定（zidovudine)、賽塔本 (zalcitabine)、狄丹辛（didanosine)、史塔弗丁 (3七8¥11(1丨116)5-氯-2’3’-二脫氧-3’-氟尿核替（氟尿。密咬 核苷）和（2R，5S)-5-氟-1- [2-(羥曱基）1，3 -氧雜二硫雜環 己烧-5 -基]胞，淀。非核苷逆轉轉錄（核糖核酸）抑制劑如 HEPT或TIB0的衍生物、亞弗丁（atevirdine)、L -氧氟沙星 (ofloxacin)、L-6 9 7，6 3 9、L- 6 9 7 - 6 6 1，尼拉平 (nevirapine)(BI-RG-587)、浴弗得（Loviride) (α-ΑΡΑ)、朵里丁（delavuridine)(BHAP)，膦酰基曱酸、 (-）-6 -氯-4-環丙乙炔基-4-三氟甲基-l，4 -二氫-2H-3，1- 笨並噁嘻-2 -酮（L-743, 726或DMP-266)有及異丙基（2S)-7-

氟—3，4-二氫-2-乙-3-氧-1-(2}〇- 噚啉經酸S旨（HBY 1 29 3 ) ; HIV蛋白黴酶抑制劑，如賽昆氟（saquinavir)、英 納弗（indinavir)、里納弗（ritonavir)、尼芬弗 、 (nelfinavir)和141W94 ;其他的抗—HIV制劑如可溶性 CD4 ;免疫調節劑如間白細胞n、促紅血球生戍素、特卡 素（tucaresol);以及干擾素，例如α_干擾素。 另一方面，本發明提供了 一種動物感染愛滋病毒的户 方法，例如’哺乳動物（包括人類），同時也包括本發^的 組合物治療感染病毒的動物。 此處之治療延伸至預防以及治療已形成之❹ 才目=，床情況如AIDS相關症候群(ARC)，+波 及 及A I D S癡呆。 j々 '本發明亦提供同前所述組合物於製備用於治療及/或

O:\57\57027.PTD 第 10 1222878 五、發明說明（8) 防Η I V感染及上述相關聯臨床情況之藥劑之用途。 通常，1 5 92U89對人類給藥治療HIV感染的劑量為〇工 120毫克/每公斤體重，較佳為每日每公斤3至9〇毫· ^ 佳為每曰每公斤體重5至60毫克。 最 否則尤對醫樂本身的活性成分重量進行換管，★田 1 5 9 2 U 8 9的生理機能衍生物或溶劑化物，勃不疋 双子1成適冬 例增加。較佳應採取每天1、2、3、4、5、6或更夕 比 量間歇給藥。這些重複劑量可用單劑量形式^藥夕重複劑 位劑量活性成分可含有1至1 5 0 0毫克，較^/在° ?'。如每單 克，最佳為10至70 0毫克。如果接受治療000毫 還可選擇連續注入方式用藥。 僚者的條件許可， 根據本發明的醫藥組合物可含有—種或多種@ 4 的載體或賦形劑。若需要還可含有其他的商=:接受 能夠與其他的配方成分相容同時對受者無害。载肢必須 本發明的醫藥組合物還可以單位劑量；；存 適合單位劑量含有的活性成分數量為每單位5〇毫«為 克，例如1 0 0毫克至2克。 兄主3 1 5 92U89的半硫酸鹽在ρΗ大約2.0至士从」。0士 為卜⑽毫克/毫升。 至大約4. 5時的濃度可 單位劑量形式可用熟悉的醫藥技藝方法生產。、二 體現了本發明的特點，其步驟是將二性成含$種方法 多種附屬成分的載體結合。一般生產級合物是ς =種或 與流體載體或細碎固體載體或同時將 κ / I成分 .後視需要將其加工成產品。 ”句勻緊密結合，然

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1222878 發明說明（9) 杈佳的單位劑量組合物是如前所述， 其含有-曰劑量或一曰分次劑量的活性成；…級使 為病人開具醫藥組合物的處方常 人包裹形式'一般是泡包裝 二3:個療程的"病 方有一個優點，¥劑師將供认病A 病/包袤較傳統處 樣病人就有機會使用包含在病人 J ^ 而正常地省略了值絲声古 < 甲的包裹插入物，從 從醫囑，以、t w ^ ί "" 已夾雜物有助於促使病人遵 伙w屬 以達到更成功的治療。 、 立卜ΐ應，，上述本發明組合物可包括傳統技藝中的 其他成刀例如，口腔給藥的適合成分可進一 劑、增稠劑和芳香劑。 逆/已祜i日甜 1 5 92U89可用歐洲申請專利第〇43 445 〇號（Eur〇pean

Patent Speciflcatl〇n)或pCT 專利第GB95/〇〇 2 25 號所述的 方法生產’特將其合、併於此以供參考。 1592U89的琥j白酸鹽可用pcT申請專利第GB95/〇2〇14所述 的方法生產，亦將其合併參考。 下列實例僅對本發明進行說明，並未以任何方式限制本 發明的範圍。 實例1 U—S，410：：^^ —4 —[ 2 —胺某一6(環丙胺D —9H_ 嘌呤-9-m —環戍_烯一 1 —曱醇丰絲醅轉的劁借 將水（2 5毫升）和異丙醇（I p a )( 1 〇 〇毫升）的混合物攪拌 加熱至45C至55C，然後加入（1S，4R)~順式_4 - [2-胺基 .-6(環丙胺基）—9H-嘌呤-9-基]-2 -環戊烯-1-曱醇琥珀酸鹽

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1222878 五、發明說明（π)

Α.組合物A 成 分 級別 (USP/NF ) 數量/單位劑 量 作用 1592U89半硫酸鹽 23. 41 藥用活性 山梨糖醇2·3 NF 344.4 增甜劑 糖精納3 USP 0.3 增甜劑 人造草莓 2.0 香味劑 香味劑3 人造香蕉香精 2.0 香味劑 檸檬酸鈉（二水） USP 10.0 pH調節劑 檸檬酸(無水） USP 7.0 pH調節劑 對羥基苯甲酸甲脂 NF 1.5 保存劑 對羥基苯曱酸甲脂 NF 0.18 保存劑 丙二醇 USP 50.0 溶劑增強劑 稀釋氫氯酸 氫氧化納溶液 NF 至 ρΗ4· 05 pH調節劑 純水4 USP 至1.0毫升 媒介

注釋： 1 ·轉化為鹼的半硫酸鹽用係數1 . 1 7修正為純品。 2· USP山梨糖醇溶液或非結晶NF山梨糖醇溶液可用NF山 梨糖醇代替。 3 .以上所列數量可在±1 〇 %範圍内變化。

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。.在整個生產過程中，可用USP注射用水代替_淨化 水 pH在3· 8-4. 5範圍内 B.製備 毫克（IS, 4R)-順式〜^ - 環成烯-1-甲^ L-^_g山梨糖容液 將4 0%的USP丙二醇加入到適當大小 ^ 將NF對羥基甲酸甲酯和NF對羥基苯甲酸助容器中。再 二醇中。並攪拌直至溶解。將usp純水裝知一加入至USP丙 產罐中（並配備一個適合的攪拌器）至大田個不銹鋼生 40%。將適當體積的USP山梨糖醇溶液分、=終批容量的 攪拌同時，加入1 592U89半硫酸鹽並攪拌月1生產罐中。在 授拌，加入對羥基苯甲酸醋/二醇溶液，^浴解。繼續 醇、人造草每香精、人造香焦香精，肝糖=的USP丙二 檸檬酸以及二水檸檬酸鈉並攪拌直至溶了，、USP無水 體積為5 0 0升-。再攪拌直到形成均相容。停止攪拌使其 ，定其PH值。用Na0H或HC1溶液調節pH則。對，液取樣旧並 溶液通過一個澄清濾器濾入到—個 ·.。，取終 中。使潔淨壓縮的過濾空氣吹入瓶中：、的收集容器 1 5 9 2U89半硫酸鹽口服液，蓋上蓋子旋緊、。瓶子充滿 水。另外在整個生產過程中可用U “水代替USP純化 1222878 五、發明說明（13) 作為替代的方法，可用NF山梨 溶液。將USP純水加入到一個不鱗鋼代替USP山梨糖醇 約m。it配備一個適合的攪拌器：，中至批，的, 溶解。邊授拌邊加入i 5 92U8 = 至NF山梨糖醇 拌，加入對經基苯甲醇醋/二醇溶；鹽；；溶解。繼續攪 ΐ檬tUSP f、人造香煮香*、NF糖精納、㈣水 ^ # 一 r / ς 一 #棣酸鈉，同時攪拌直到溶解。停止攪 拌使命液在5 0 0升體積，繼續攪拌得 ff測。定溶液_值。用隨㈣溶液將^值相調^至取 容v，，終二…^ 。 將你淨、壓縮的過濾空氣吹入瓶子 滿1 5 9 2U89半硫酸鹽口服溶液，蓋上蓋子旋緊。將其充 實例3

O:\57\57027.PTD 第16頁 1222878 五、發明說明（14)

A.組合物B 成 分 數量/單位劑量（毫克/毫 升） 1592U89半硫酸鹽 23. 41 果糖 200.0 糖精鈉 1.0 亞速芬K 5.0 人造香蕉香精 2.0 人造草莓香精 2.0 檸檬酸鈉（二水） 10.0 檸檬酸(無水） 7.0 對羥基苯甲酸曱脂 1.5 對羥基苯甲酸甲脂 0.18 丙二醇 50· 0 稀釋氫氯酸或 氫氧化納溶液 至 ρΗ4· 0 純水 至1.0毫升 1轉化爲鹼的半硫酸鹽用係數1 · 17校正爲純品。 B製備 將4 0%的USP丙二醇加入到近似大小的輔助容器中，將 NF羥基苯曱酸曱酯和羥基苯曱酸丙酯加入到USP丙二醇溶 液中，並攪拌直至溶解。USP純水以大約70%的批量體積加 入到不錄鋼生產罐中，並配備一個適合的攪拌器。攪拌時 加入USP果糖直至攪拌溶解。再加入1 5 9 2U89半硫酸鹽直到

O:\57\57027.PTD 第17頁 1222878 五、發明說明（15) 繼續攪拌溶解。繼 液’剩餘的USP丙」 精、NF糖精釣、亞 鈉’攪拌直到溶解 攪拌形成均相溶液 溶液將ρ Η調節至3 .； 入到一個相似體積 空氣吹入瓶子並將 上蓋子旋緊。 在整個生產過 水。 實例4 續攪拌，加入羥基苯甲酸酯/丙二 Γ醇溶液、人造草莓香精、人造香萑香 迷分無水檸檬酸USP和USP二水擰檬酸 。關上攪拌器使體積溶液為5〇〇升，再 取樣亚測定溶液的ρΗ值。用Na0H/Hcl 8-4.5。最終的溶液用一個澄清濾器濾 〇小的收集容器中，使潔淨壓縮的過濾 其充入1 5 92U89半硫酸鹽口服溶液，蓋 程中，還可用USP注射用水代替USP純 -製備（1 S，4 R ) 一川盲式―ζΐ — Γο η — 一 — Q Γμ, 1 Γ〇 - 基- 6 -(每丙胺土）— 9 Η -嘌呤 ——基]- 戊締—i —甲醇 順式—4-[2-胺基-6-氣-9Η—嘌呤-9—基]_2 一 烯—卜甲醇鹽酸鹽（ΕΡ〇43445〇(8〇克））在工業甲基化酒 精與環丙胺(1·10毫升）中加熱回流5小時。㉟合物冷卻至 7 0 ^ ΐ"7 5 C然後滴加氫氧化鈉水溶液（1 Q Μ，5 5毫升，2莫 耳當夏）。生成的懸浮液冷卻至2 〇至2 5後過 固體用IMS(2 Χ60毫升n取。#人μ、者、六』：: ^ 开先/it、。化合的；慮液和洗蘇用活性厌 和助濾劑哈伯萊特（^^以丨丨丨㈧^㈠克）處理，並加熱至 40至50 C。〇· 5小時後，使混合物卻至15至2〇它，通過過 濾將固體分離’用I MS ( 2 X 1 6 0毫升和1 X 8 0毫升）洗滌化合 •'的渡液和洗液經減壓蒸餾濃縮，得到的殘餘液大約為2 4 〇 第18頁 1222878 五、發明說明（16) · ----一^ 笔升/加入1 MS ( 5 6 0笔升），將混合物減壓濃縮得到大約 24 0毫升體積的殘餘液。重複稀釋和濃縮操作得到的濃縮 液用IMS( 240毫升）稀釋，加入得到完全可溶的溶液，將其 分為四等份。 、將其中的一部分減壓蒸餾濃縮至大約60毫升體積的殘 餘液。加入丙酮（1 4 0耄升），混合物重新濃縮至大約6 〇毫 升。這種稀釋和濃縮過程再重複兩次，得到大約8〇毫升的 流體體積。。量得到的懸浮液冷卻至〇至5 〇c，將產物過濾， 用冷（0至5C)丙酮（2X40毫升）洗滌，經真空乾燥的目標 化合物為橙色固體（1 6. 8克，90%) ; iH-NMR(D20) 5 ·· 7.71(s ’1 ’ 嗓呤CH) ’6.22(m ，1 ，二CH) ，5.93(m ，1 ， 二CH) ， 5. 37(m ， 1 ， NCH) ， 3. 61(m ， 2 ， OCH2)， 3· 04(br m，1，環丙基的CH)，2· 82(br m，i，CH)， 2.80-2.7〇(m ，1 ，CH) ，1·58-1.50(m ，1 ，CH)， 0.90-0.60(in，4，環丙基的 4，2XCH2)。 實例5 l備（1S，4R) -順式-4-「2 -胺基-6-(環丙胺基）—9H - p票吟 -9-基]-2 -環戊嫌-1-曱醇半硫酸鹽 將水（25毫升）和異丙醇（ΙΡΑ)(1〇〇毫升）的攪拌混合物 加熱到45至55°C，然後加入（1S，4R)-順式-4-[2-胺基 -6-(環丙胺基）-9H- °票σ令-9 -基]-2 -環戊烯-1-甲醇玻拍酸 鹽（W09 6/ 0 6844 ( 5 0克）），用ΙΡΑ(12·5毫升）洗滌。將混合 物加熱回流大約0 · 5小時得到澄清的溶液，然後冷卻至6 5 .至75°C，加入濃硫酸（6.07克）溶於（12·5毫升）水的溶液，

O:\57\57027.PTD 第19頁 1222878 五、發明說明（17) 使溶液冷卻至45至55°C，向基中加入可靠（is，4R)-順式 - 4-[2 -胺基-6-(環丙胺基）-9H-嘌呤-9 -基]-2 -環戊烯-1- 曱醇半硫酸鹽的晶種。在此溫度範圍内攪拌大約1小時， 使其產生結晶。再加入I PA ( 3 〇 0毫升），同時將溫度保持在 大約4 5至5 5 °C，懸浮液冷卻到〇至5它超過2小時，將產物 過滤，用異丙醇（IPA) (2 X 75毫升）洗滌，在40至45 °C真空 乾燥’得到的化合物為淺褐色粉末（34. 3克，90%);熔點 為 224-22 5 °C(分解）JH-NMR(DMSO-d6) δ : 10· 76(br m，1，嘌呤NH)，8· 53(vbr m，1，NH)， 7· 80(s，1，嘌呤CH)，6· 67(br m，1，NH2)，6. 13(m， 1 ’ 二CH)，5.87(m，1，：CH)，5·40(πι，1，NCH)， 3· 45(d，J二5· 8Hz，2，QCH2)，2· 96(br m ，1 ，環丙基的 CH) ，2.87(m ，1 ，CH) ，2·67-2.57(m ，1 ，CH)， 1. 65-1· 55(ra，1，CH)，〇· 84-0· 64(m，4，環丙基的2 X CH2)。 實例6 i備（1S，4R)-」i丨員式-4-XI-胺基—6 —(環丙胺基）-9H-嘌呤 -見-基1 - 2 -環戊烯-1 -曱醇半硫酸贛 將（1S，4R)-順式-4-[2 -胺基-6-(環丙胺基）-9H -嘌呤 -9-基]-2-環戊烯-1-曱醇琥珀酸鹽（¥〇96/〇 6844 ( 1 〇〇〇克）） 在工業曱基化酒精（丨MS) ( 7 〇 〇 〇毫升）中加熱回流大約〇 . 5小 時得到澄清的溶液。溶液冷卻至大約7 〇 t後加入濃硫酸 (121克）溶於IMS(1000毫升）的溶液。在加入可靠（1S，4R)-.順式-4-[2 -胺基-6_(環丙胺基）—9H一嘌呤_9—基]_2一環戊烯

O:\57\57027.PTD 第20頁 1222878

-1-曱醇半硫酸鹽的晶種後，混合物在大約7〇。〇攪拌使產 物結晶。0. 5小時後，混合物冷卻至2〇至3〇大約2小時以 上。混合物過濾，濾餅用IMS(2x2〇〇〇毫升）洗滌，在4〇至 45 C真二乾燥’付到的標題化合物為淺褐色粉末（764克， 92%)光譜與實例5的產物相同。 實例7 -(環丙胺某）-QH-螵呤 - 9 -基]-—1-環戊締-]^曱醇半石奋§参_ 將（1S，“）—順式—4—[2-胺基-6-(環丙胺基）-9H-嘌呤 -9 -基]-2-環戊烯-i〜甲醇琥珀酸鹽（1〇克）在工業曱基化酒 精（IMS)(30毫升）和水（5毫升）的懸浮液中回流加熱0. 5小 時得到澄清的溶液。溶液冷卻到55至65，加入濃硫酸 (1· 21克）浴於水（2. 5毫升）的溶液，隨後加入IMS(?· 5毫 升）和水(j · 5宅升）溶液。再將溶液冷卻到4 5至5 5。〇，加入 丙嗣（8 0笔升）使混合物保持在此溫度範圍内大約〇 . 2 5小 時、。生成物懸浮液冷卻到〇至5°C大約1小時以上。將產物 過濾。用丙酮（2 X 1〇毫升）洗滌，在4〇至45真空乾燥， 產生的標題化合物為淺黃褐色粉末，（6. 28克，82%)，其 光错與貫例5的產物相同。 實例8 基-6-(環丙胺基）-9H-嘌呤 —2 一環戊酸鹽

將（1S，jR)—順式—4—[2 -胺基-6-(環丙胺基）-9H-嘌呤 9-基]-2 -壞戍稀-；[〜曱醇（中間體1 )(5· 98克）分散於IMS

1222878 五、發明說明（19) --- (40毫升）中，懸浮液加熱回流大約〇·5小時。混合物冷卻 到70至75 °C，滴加濃硫酸於IMS(10M，1· 〇3毫升，〇 5莫耳 當量）溶液和IMS(10毫升）的混合物。酸液進$一步用ims^i〇 毫升）洗滌，生成物懸浮液冷卻到〇至5它， 7 , ^ T lr ^ / 屋物過；慮分 離，用IMS(2 X 12毫升）洗滌，在4〇至45 t真空乾燥，產生 的標題化合物為淺黃色固體（6· 15克，88%) 與與 例5的產物相同。 〃。曰〃貝 實例9 -9 Η -嘌呤 製....僮（15,4!〇-順式-4-[2-胺某-6-(瑗 基)

- 9 -基]- 2 -環戊婶-1 -曱醇丰硫醢轉 將另一部份中間體1的IMS溶液加熱到75至8〇。〇確保溶 液/谷解元全。將其冷卻到7 0至7 5 C，滴加濃硫酸（3 · 9 克) 溶於IMS( 30毫升）的溶液，得到橙色懸浮液，混合物冷卻 到0至5 °C大約2小時以上將產物過濾，用IMS(2 χ4〇毫升） 洗滌並在40至45 °C真空中乾燥，得到的標題化合物為黃色 /燈色固體（17.7克’76%)，其光譜與實例5的產物相同。

將此產物（5 · 0克）懸浮於異丙醇（I p a )(4 0毫升）和水 (1 0毫升）的混合物中，加熱回流大約〇 · 5小時，使其冷卻 到5 5至6 0 °C，向其中加入可靠（1 S，4 R)-順式-4 - [ 2 -胺基 - 6-(環丙胺基）-9H-嘌吟-9-基]-2 -環戊稀-1-甲醇半疏酸 鹽的晶種。懸浮液進一步冷卻到〇至5 °C，使溫度保持大約 1小時。將固體過濾，用IPA(2 X 5毫升）洗滌，在40至45 真空乾無’產生的標題化合物為米黃色粉末（4.4克， .8 8 %)’其光譜與實例5的產物相同。

第22頁

O:\57\57027.PTD 1222878 五、發明說明（20) 實例1 0 一製,.備（1 s，4 R 順式-4 -「2 -胺某-6 -(環丙胺基）~ 二9 -基]-2 -環戊烯-1 -曱醇笨曱酸轉 將（1S，4R) -順式-4-[2 -胺基-6-(環丙胺基）-9H -嗓呤 - 9 -基]-2 -環戊烯-1-曱醇鹽酸鹽（ep0434450)(70克）與環 丙胺基（94· 5毫升）在IMS( 70 0毫升）中加熱回流大約4小 時’溶液冷卻到4 5至5 0 °C，用過濾助劑H a r b 〇 r 1 i t e J 2 (3 · 5克）和活性炭（7克）處理，混合物冷卻到2 〇至2 5 °C後過 慮。固體用I M S ( 2 X 1 4 0宅升）洗條，混合濾、液及洗務減壓 蒸餾濃縮至體積大約2 1 0毫升。用I MS ( 4 9 0毫升）稀釋後， 再將浴液重新ί農縮至大約2 1 0毫升。再進行稀釋和重新濃 縮一次，將最終的濃縮液分成7個等份。將其中一部份用 I MS ( 8 0毫升）稀釋，溫熱得到完全的溶液。加入苯曱酸 (4 · 8 5克），混合物加熱到7 0至7 5 °C得到完全的溶液，然後 使其’(¾慢冷卻。在4 0至4 5 °C時，放入可靠（1 S，4 R)-順式 -4-[2 -胺基-6-(環丙胺基）-9H-嘌呤-9 -基]-2 -環戊烯-卜 曱醇苯曱酸鹽的晶種，使混合物進一步冷卻〇至5。〇，將固 體過濾，用IMS(2X20毫升）洗務，在4〇至45°C真空乾燥得 到的標題化合物為白色固體（8· 7克，64%)，熔點156-157 °C JH-NMIUDMSO-d6)6 :7.95(m，2，苯曱酸鹽CH)， 7.63(m，1，苯甲酸鹽CH)，7.61(s，1，嘌呤CH)， 7·50(πι，2，苯甲酸鹽CH)，7.28(br m，1，NH)， 6·11(πι ’1 ’：⑶）’5.86(m ’1，二ch)，5.81(br m，1， OH)，5.39(m，1，NCH)，3.45(d，J = 60Hz，2，〇CH2)，

O:\57\57027.PTD 第23頁 1222878 、發明說明（21) 0Η) ， 5·39(m 3· 〇4(br m， 2· 65-2·55(m 0·7〇-0·54(m XMI 1 ’ 1 2，NCH)，3· 45(d，>60Hz，2，〇CH2)， 1，環丙基的CH)，2.87(br m，1，CH)， ，1，CH)，1· 63-1· 53(m，1，CH)， ’ 4 ’環丙基的2 x CH2)。 PALIS’ 410二^；!_式—4-「2 —胺基-6 —(嘌 j 一 9〜環戊-甲醇丰硫醢轉

將（1S，4R)〜順式—4—[2 —胺基—6一（環丙胺基）—9H -嘌呤 —9 -基]-2 -環戊烯—；[—曱醇苯曱酸鹽（5克）分散於ΐρΑ(25· 升）的懸浮液溫熱至6〇至65它。加入濃硫酸（〇· 64克）溶於 水（1 · 2 5毫升）的溶液，然後將得到的混濁懸浮液溫熱到7 〇 至7 5 °C。使混合物冷卻至2 〇至2 5 °C後過濾。固體用IP A (2 X 1〇毫升）洗滌，在4〇至45它真空中乾燥得到的標題化 合物為白色固體（3· 57克，87%)，其光譜與實例5的產物相 同〇 复例12 里備（1 S，4 R )二順式- 4-「2 -胺基-6-(環丙胺基）-9H -嘴呤

1 基]-2 -環戊烯一 1—甲醇戊二酸鹱 將（1S，4R) -順式-4-[2 -胺基-6-(環丙胺基）—9H -嘌呤 -9 -基]-2 -環戊烯-1-甲醇鹽酸鹽（EP〇43445〇)(8〇克）與環 丙胺（108毫升）在IMS( 8 0 0毫升）中加熱回流大約3· 5小時' 溶液冷卻到45至5 0 °C後用活性炭（8克）和過濾—助劑 HarborHte J2(4克）。大約1小時後，混合物冷卻到2〇至 2 5 C過濾。固體用I M S ( 2 X 1 6 0宅升）洗膝，混合物的瀘液 !222878 五、發明說明（22) 古先膝經減壓蒸顧；辰縮至大約2 4 〇毫升。混合物用I % s ( 5 6 0 稀釋並重新濃縮至大約24〇毫升。重複這種稀釋和重 \濃縮過程兩次以上。最終的濃縮液分成四個相等的部 ^。將其中一部份加熱到70至75。〇得到一種溶液。向此溶 、之中加入預熱到70至75 °C的戊二酸（8. 75克）溶於水（144毫 升）的溶液。混合物冷卻到6 0至6 5 °C，放入可靠（1 s 4 R )-順式-4-[2 -胺基-6-(環丙胺基）-9H -嘌呤-9 -基]-2 -環戊稀 一 1〜曱醇戊二酸鹽的晶種。混合物冷卻到〇至5。〇後過濾， 產物用水與IMS(4 ·· 1，2 X 36毫升）的混合物洗滌，在40至 45 °c真空乾燥，得到的標題化合物為淺棕色固體（19. 9 克，80%) ; m· ρ· 1 84-1 8 8 DC ; l-NMIUDMSO-d6) 5 : 7.60(s，1，嘌呤CH)，7.27(br m，1，NH)，6.1〇(m，1， -CH) ’5.86 (m，1，二CH)，5.82(br m，1，0H)， 5.39(m，1，NCH)，3.44(d，J:5.9Hz，2，0CH2)， 3· 〇4(br m， 1，環丙基的CH)，2. 87(br m，1，CH)， 2.65-2.55(m，1，CH)，2.24(t，J 二7·2Ηζ，4，戊二酸鹽 2 x CH2)，1· 7〇(m，J二7· 2Hz，2，戊酸鹽的CH2)， 1·62-1·54(πι，1，CH)，0·68-0·54(ιπ，4，環丙基的 2 X CH2)。 實例1 3 製備（IS，4R) -順式-4-「2 -胺基-6-(環丙胺基）-9H-嘌呤 -9 -基卜2 -環成烯甲醇半硫酸鹽 將（IS, 4R)-順式-4-[2 -胺基-6-(環丙胺基）-9H-嘌呤 、-9 -基]-2 -環戊烯-1-曱醇戊二酸鹽（10克）溶於IPA (50毫

第25頁 A222878 五、發明說明（23) 的懸^液加熱到⑽至“艺，加入濃硫酸（118克）溶於 水（2 · 5宅升）的溶液，生成的懸浮液溫熱到7 〇至7 5 〇c。然 後冷卻20至25°c，將產物過濾。用IPA(2x 20毫升）洗滌： 在40至45 C真空乾燥得到的標題化合物為淺棕色固體 (6· 78克，85%)，其光譜與實例5的產物相同。 1 4

將（IS，4R) -順式-4-[2-胺基-6-(環丙胺基）—9H—嘌呤 J -基]-2 -環戊烯-1—甲醇的琥珀酸鹽及對映體懸浮於異丙 醇（IP A)( 3 0 2毫升）和水（6 7毫升）中，並加熱回流得到澄清 的溶液，其中琥珀酸鹽與對映體的比率由手性肝K顯示為 97.5 : 2·5(洗脫液（1·0ν/ν乙腈溶於水合〇 〇5M磷酸鉀緩衝 液，pH6.5 ; ChromTech Chiral-AGP柱，1〇〇χ4·〇 毫米；

流速1· 0毫升/分鐘；在22 0納米處檢測）。溶液冷卻到75至 80 C，加入濃硫酸（1 6· 26克）溶於水（33· 5毫升）的溶液， 將溶液經熱過濾變為澄清，並用丨p A ( 3 : 1，1 3 4毫升）π 合物通過過濾器，濾液和洗液冷卻到4 5至5 〇 〇c，玫入可= (18,41〇-順式-4-[2-胺基—6 —(環丙胺基）—911—嘌呤〜9—^ -2-環戊烯-1-曱醇半硫酸鹽晶種。在此溫度下再加入土 IP A ( 8 0 4 φ升），得到的懸浮液冷卻到〇 _ 5 〇c。將懸浮液尚 濾’產物用IPA(2x 200毫升）洗滌，在4〇至45。〇真空乾° '、燥，得到的標題化合物為白色晶體（75克，68%) 了工L

1222878 五、發明說明（24) 用手性HPLC法分析（條件如上述），產物與對映異構體的 比率為99.2 :0.8 。 用相同的試驗方案，以不同的對映體比率及琥珀酸鹽給 料下’稱量8克進行類似的試驗。其結果以表的形式在下 列出： 恶窄酸騎给料 W映體的比切 ills 99.5:0.5 99.87 0.1 99.0:1.0 99.72 0.3 98.0:2.0 99.47 0.5 %.〇:4.〇 99.87 1,0 . 實例1 5 在對映11_存在,：〇^-4^酸鹽製備（15,41〇-順式-4-「2-腙 基-6-(環一^验基立- 9-基卜2 -環戊烯-1-甲醇丰疏 酸鹽 將手性HPLC法（條件如上實例1 4)顯示具有對映體比率 為98·6 :1·4的（1S，4R)〜順式—4—[2 —胺基_6 —(環丙胺基） -9H -嗓吟-9 -基]-2 -環戊烯―丨―甲醇戊酸鹽及其對映體懸浮 於異丙醇（IPA)(400宅升）和水（1〇〇毫升）中，加熱回流得 一種澄清的溶液。溶液冷卻到7〇至75艽後，加入濃硫酸 (12. 01克）溶於水（25毫升）的溶液，隨後加入IpA與水（4 :

第27頁 I222878 五、發明說明（25) 1 ’ 1 0 0毫升）的混合物，然後加入I P A ( 1 〇 〇毫升）。溶液冷 卻到50至55°C，放入可靠（1S，4R)-順式-4-[2-胺基〜6 —環 丙胺基）-9H-嗓吟-9-基]-2 -環戊烯-1-甲醇半硫酸鹽的曰 ^ 曰曰 90%)。 種。在此溫度下加入IPA(800毫升），得到的懸浮液冷卻到 0至5 °C。懸浮液過濾，產物用ίρΑ(2 X 2〇〇毫升）洗梅，在 40至45 °C乾燥，得到的標題化合物為白色晶體（72克， 通過手性HPLC(條件如實例丨 映體的比率為99.6 :〇,4。

方法對產物進行分析，對 份可作為隨後申請優先權益的基 了此處所述的一些特點和一 4b姓 級合物、生產方法或用途申請的 列申請專利。

第28頁

Claims (1)

1222878 _案號88101534 年月 日 修正_ 六、申請專利範圍 1 . 一種具改良安定性之醫藥組合物，其係在pH 2 . 0至4. 5 範圍内包括（1S，4R) -順式-4-[2 -胺基- 6- (環丙胺基）-9H-嘌呤-9 -基]-2 -環戊烯-1 -甲醇或其半硫酸鹽、琥珀酸鹽、 氫氯酸鹽、苯甲酸鹽或戊二酸鹽，一金屬螯合劑及至少一 種增甜劑，其係選自由山梨糖醇、糖精、亞速芬 (acesulfame)、果糖、蘇克糖（sucralose)和阿斯巴甜 (a s p a r ΐ a m e )組成之君羊組。 2 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中增甜劑 包括至少一種選自山梨糖醇及糖精之增甜劑。 3 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用於口 服給藥，其中的增甜劑為糖精，且該組合物可進一步包括0 果糖和亞速芬（acesulfame)。 4.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組合物， 其包括（IS, 4R) -順式-4-[2 -胺基-6-(環丙胺基）-9H- σ票吟 -9 -基]-2 -環戊烯-1-甲醇之半硫酸鹽。 5 .根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組合物， 其中該金屬螯合劑為檸檬酸（鹽）。 6 .根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組合物， 其中pH範圍在3. 8至4. 5間。 7 ·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組合物， 其 p Η 為 4 · 1 。 I 8 .根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組合物， 其中增甜劑包括山梨糖醇且ρ Η為4. 0。 9 .根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其係進一步

O:\57\57027-930412.ptc 第30頁 1222878 _案號88101534 年斗月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 包括糖精。 1 0 .根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組合 物，其中增甜劑包括果糖、糖精及亞速芬（a c e s u 1 f a m e )且 p H 為 4 · 0 o 1 1 .根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中的檸檬 酸根離子濃度在0 . 0 1 Μ至0 . 1 Μ之間。 1 2 .根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組合 物，其係用於口服給藥。 1 3 .根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組合 物，其係呈溶液形式。 1 4. 一種具改良安定性之溶液形式之醫藥組合物，其係 0 在ΡΗ6.6至7.5範圍内包括（1S，4R) -順式-4-[2 -胺基-6-（環 丙胺基）-9H -嘌呤-9 -基]-2 -環戊烯-1-甲醇或其半硫酸 鹽、號J6酸鹽、氫氯酸鹽、苯曱酸鹽或戊二酸鹽，一金屬 螯合劑及至少一種選自山梨糖醇及糖精之增甜劑。 1 5 .根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物，其係用於 口服給藥，其中的增甜劑為糖精，且該組合物可進一步包 括果糖和亞速芬（acesulfame)。

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