TWI297275B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- TWI297275B TWI297275B TW091138148A TW91138148A TWI297275B TW I297275 B TWI297275 B TW I297275B TW 091138148 A TW091138148 A TW 091138148A TW 91138148 A TW91138148 A TW 91138148A TW I297275 B TWI297275 B TW I297275B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- peg
- pharmaceutical composition
- plga
- temperature
- positive integer
- Prior art date
Links
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 15
- 229920006022 Poly(L-lactide-co-glycolide)-b-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 claims description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 7
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229920000436 Poly(lactide-co-glycolide)-block-poly(ethylene glycol)-block-poly(lactide-co-glycolide) Polymers 0.000 claims 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 claims 1
- 235000018650 Solanum gilo Nutrition 0.000 claims 1
- 244000258044 Solanum gilo Species 0.000 claims 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002646 long chain fatty acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 claims 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 claims 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 10
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 9
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N hexamethylene diisocyanate Chemical compound O=C=NCCCCCCN=C=O RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- -1 poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 239000005057 Hexamethylene diisocyanate Substances 0.000 description 1
- ISKQADXMHQSTHK-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(CN)C=C1 ISKQADXMHQSTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003278 egg shell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940094938 stannous 2-ethylhexanoate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L tin(ii) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1297275 UP f物（例如蛋白質）的處理，因此這方面的應用較受 ^ ;、、丨而近幾年來多種水膠（hydrogel)高分子陸續被開 ，由於大部分成分為水分子，可以安全地處理蛋 人貝C物’應用性因而大幅擴展。然同時亦因為其成分 a =大里水分子，因五有些水溶性佳的分子很溶液隨著 水/刀擴散出來，而在注人體内的初期迅速釋放出大量藥 物二此即所謂的bum effect，這對於藥效較強的藥物而言 可肊曰對使用者產生很大的副作用。除了避免釋放初期 的burSteffect之外，接下來如何以接近 放藥物亦是所有投㈣統的目標之一。 Μ謂 $生物活性因子（如細胞、藥物、生長因子等）的傳輸在 、、且織工鞋、細胞治療、及疾病藥物治療等生物醫學應用 相當重要，這些作為傳輸載體的材料需要具備生物相容 f生及生物可分解性，以便作為植人體内應用，此外該材 料需要在體外能夠輕㈣流動，與生物活性因子混合均 勻後能夠透過導管或内視鏡注射進體内，進入體内後能 夠迅速改變形態，成為類似膠體的物質，以便將生物活 性因子固定在需要的組織區塊。目前可以使用的傳輸材 料非常少’其中有些是需要透過化學反應才能成為膠 體，可能會影響所欲傳輸的生物活性因子的活性，而會 對植入部位的組織有所傷害；有些材料雖然有很好的^ 度敏感及成膠性，卻不具有生物可分解性，因此也無法 做體内植入的應用。 1297275 =液您，而於成膠溫度以上時選擇性地呈膠態。其中溫 感丨生回刀子具有在體外為液體，注入體内後因溫度改變 而成膠為固體的特性。譬如以pEG_plga_peg為例，高 分子結構係如式（1):
PLGA-PEG 其中x為5_20之正整數；y為20-40之正整數； Z為5 20之正整數，汉為C2_C1◦之直鏈或側鍊具取 代基之烧基。另外如diblock copolymer peg-plga，高分子結構係如式（π): 0 〇H3C—f-〇CH2CH^)—，，X ' Η
CH
〇一C——C· h2,
-OH y (n) 其中n為5_20之正整數；x為20-40之正整數；y為 5-20之正整數。或是另一種tdbl〇ck c〇p〇lyme】 P〇l〇xamer 407,高分子結構係如式（m):
HO—f-CH2CH2〇) 1297275 具有低溫呈水溶液態，溫度改變後成膠為固體， 皆可應用於本系統。此外油相載體可以為長鏈脂肪 酉文酉0類較佳為油性峨（lipi〇cj〇l)、大豆油、芝麻油、蓖 麻油、葵花油或維他命E油。 本發明主要是將生物活性物質（包括小分子或蛋白 質大分子藥物）包埋在油相當中，在注射之前與具有溫 度敏感性相變化（temperature-sensitive phase transition) 特性之水膠混合，組成一乳化液劑型（emulsion)的投藥系 統，此系統在室溫為液體，而注入身體後因溫度升高的 關係而迅速成膠。此組成可以改變藥物的釋放趨勢，成 膠後藥物緩慢釋放，避免burst effect的發生，可以長期以 接近線性方式釋放藥物。另外，本發明之傳遞系統可以 包埋疏水性、親水性藥物，或同時包埋多種藥物，藉著 藥物存在不同相中，可以控制不同的釋放速度。隨著水 膠在體内逐漸分解變化，也能夠同時以非入侵方法 (non-invasive)偵測，進行診斷本傳遞系統在體内之位置 及大小。 本發明使用合成之溫感高分子，藉其雙性及界面活 性的特性，與油相混合注入體内，除了能提高水膠的溫 度敏感性外，也同樣具有隨溫度產生相變化的性質，藥 物則可以溶解、固體懸浮或包埋於内部水滴（w/〇2 double emulsion)中，達成調空藥物釋放之趨勢，並特別 能夠避免注射初期的burst effect，也能長期以接近零級方 式釋放藥物。 10 1297275 四、實施方式 為能讓貴審查委員能更瞭解本發明之技術内容，特 舉七較佳具體實施例說明如下。 實施例一、PEG-PLGA聚合反應 組裝設備為一枝冷凝管，將此冷凝管包裹加熱帶裝 置，可以把反應過程中析出的單體回熔，反應器為一 25OmL之柱狀玻璃器（8cm X 8cm X 1 Ocm)，加熱器和溫控 器各一台，使用機械攪拌進行聚合反應，聚合前先升溫 至100°C以上，並通氮氣30分鐘，以除去雜質、水氣。24.02g poly(ethylene glycol) (PEG,分子量 550g/mole)、50g Lactide及11.35g Glycolide依序加入反應器中，缓慢升高 溫度，直至完全溶解。溫度計序升高至110°C，此時加入 觸媒（Stannous 2-ethyl_Hexanoate) 47.7//1，反應溫度為 150 °C。聚合反應進行8小時，產物以Diethyl ether/ n-Hexane (v/v=l:l)沈澱，為半透光膠質，重複清洗殘留 單體3次，在40°C之溫度下，真空乾燥24小時，分子結構 與分子量以NMR與GPC測定。 實施例二、PEG-PLGA-PEG聚合反應 取實施例一之產物20g置於250mL之圓底燒瓶中，加 入除水甲苯200mL，升溫至45 °C使之完全溶解後，取 1.73mL( 10.67 mmoles) 之 HMDI(Hexamethylene diisocyanate)與 0.71//1 Dibutyltin diacetate(起始劑）溶於 lmL之Toluene中，擾拌均勻再力口入燒瓶中。升溫至60°C， 11 1297275 反應 12小時後，產物以Diethyl ether/n-Hexane (v/v=l:l) 沈澱，重複清洗殘留尾反應物3次，在50°C之溫度下，真 空乾燥，分子結構與分子量以NMR(如圖1所示）與GPC測 定。結果產物為如式（I)之聚合物。 實施例三、PEG-PLGA-PEG的溶膠-凝膠（sol-gel)轉換溫度 測定：inverting vial method
在4mL透明玻璃瓶中以去離子水分別配製15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 w/v%之PEG-PLGA-PEG水膠，然後保藏於4 °C冰箱中待測，利用可控溫水浴槽來測定其sol-gel轉換 溫度，起始溫度由10°C開始，溫度間隔為2°C，其步驟是 把玻璃瓶置入水浴槽中5分鐘，待樣品之熱平衡後，取出 倒立於水平之桌面約10-15秒，觀察其流動現象。經過上 述步驟後，若樣品仍會流動稱為Sol，反之則稱為gel，結 果見圖2。 實施例四、PEG-PLGA的溶膠-凝膠（sol-gel)轉換溫度測 0 定：inverting vial method 在4mL透明玻璃瓶中以去離子水分別配製15, 20, 25， 30, 35, 40, 45 w/v%之PEG-PLGA水膠，然後保藏於4°C 冰 * 箱中待測，利用可控溫水浴槽來測定其sol-gel轉換溫 、 度，起始溫度由10°C開始，溫度間隔為2°C，其步驟是把 玻璃瓶置入水浴槽中5分鐘，待樣品之熱平衡後，取出倒 立於水平之桌面約10-15秒，觀察其流動現象。經過上述 12 1297275 步驟後，若樣品仍會流動稱為So卜反之則稱為ge卜結果 見圖3。 實施例五、PEG-PLGA-PEG水膠之體外成膠時間測定及 溫度的影響 以Brookfield DVIII + cone and plate流變儀測定水 膠之體外成膠時間，每次測定前流變儀均以黏度標準液 (100，5000及lOOOOcP)校正，取0.5mL水膠置於溫度設定 為10°C以下的平板（plate)中心，中心底部設有熱電偶以量 測樣品溫度，使用52號椎體（cone，#CPD52)為探針。開始 量測時將38°C (或更高，不高於50°C)溫水通入平板内部， 平板溫度快速上升至36-38°C，同時間流變儀專用軟體 Rheocalc)開始記錄水膠黏度對時間、熱電偶溫度、流變 儀轉速及扭力（torque)等數據。測量過程軟體自動調整轉 速使扭力維持在8CM00%之間，如此可獲得可信之實驗數 據。水膠成膠時間由實驗數據中黏度起始值上升達 lOOOOcP所需時間。而單一水膠劑型與溫度關係分別如圖 4所示。 實施例六、PEG-PLGA-PEG高分子水膠與油相混合乳化 液升溫成膠實驗 5mL，30% PEG-PLGA-PEG 水膠與 4 mL Lipiodol混合後， 以votex震盪混合成為乳化劑型，以Brookfield DVIII + cone and plate流變儀測定此乳化液隨溫度變化的黏度變 13 1297275 化情形，每次測定前流變儀均以黏度標準液（100,5000及 lOOOOcP)校正，取〇.5mL水膠置於溫度設定為1〇。〇以下的 平板（plate)中心，中心底部設有熱電偶以量測樣品溫度， 使用5 2號椎體（c 〇 n e# C P D 5 2)為探針。開始量測時將3 (或更高，不高於50°C )溫水通入平板内部，平板溫度快速 上升至36-38°C，同時間流變儀專用軟體Rhe〇calc)開始記 錄水膠黏度對熱電偶溫度、流變儀轉速及扭力（t〇r叫e)等 數據。測量過程軟體自動調整轉速使扭力維持在8〇-1〇〇% 之間，如此可獲得可信之實驗數據。水膠成膠時間由實 驗數據中黏度起始值上升達10000cPK需時間。而此乳化 液劑型與溫度關係分別如圖5所示。 貫施例七、PEG-PLGA高分子水膠與油相混合乳化液升溫 成膠實驗 5mL ’ 40% PEG-PLGA水膠與 2 mL Lipiodol混合後，以 votex震盪混合成為乳化劑型，然後保藏於4它冰箱中待 測，利用可控溫水浴槽來測定其s〇1_gel轉換溫度，起始 lot開始’溫度間隔為’其步驟是把玻璃瓶置 入水/谷乜中5刀|里，待樣品之熱平衡後，取出倒立於水平 之桌面約10-15秒，觀察其流動現象。經過上述步驟後， 右樣品不會流動則稱為成膠，結果顯示此乳化劑型，在 溫度高於30°C時，即顯示成膠現象。 1297275 實施例八、Poloxamer 407高分子水膠與油相混合乳化液 升溫成膠實驗 5mL，35% Poloxamer 407水膠與 2 mL Lipiodol 混合後， 以votex震盪_混合成為乳化劑型，然後保藏於4°C冰箱中待 測，利用可控溫水浴槽來測定其sol-gel轉換溫度，起始 溫度由10°C開始，溫度間隔為2°C，其步驟是把玻璃瓶置 入水浴槽中5分鐘，待樣品之熱平衡後，取出倒立於水平 之桌面約10-15秒，觀察其流動現象。經過上述步驟後， 若樣品不會流動則稱為成膠，結果顯示此乳化劑型，在 溫度高於30°C時，即顯示成膠現象。表示溫感乳化亦可 使用不同溫感高分子與油相混合，成為溫感性乳化劑型。 實施例九、紫杉醇在水膠劑型中的釋放實驗
保持在低溫下，混合不同成分的PEG-PLGA-PEG成 為水膠溶液，再加入定量的紫杉醇藥物，使用Vortex震盪 混合，將紫杉醇粉末均勻懸浮於溶液中，過程中盡量保 持低溫，維持高分子水膠仍在溶液流動的狀態下，吸取 0.2mL力口入特別訂製的Release Cell，放置於Thermstate Module上，定溫37.0 ±1.0°C靜置10分鐘，將隔網及攪拌 子（15cm)裝好，並力σ入預熱之5mLRelease Medium(37 °C)，設定攪拌速度約100 rpm，開始釋放實驗，於預定時 間點更換新的Release Medium，並收集樣品進行分析。分 析結果如圖6(A)及6(B)所示。圖6(A)顯示33天内，從高分 子水膠中釋放藥物的累積量。圖中顯示80的藥物會在 15 1297275 2〇_30天左右釋放出来，古 慢，故阿为子的含量越高，釋放速率越 k故為主要控制釋放速率的變因、= 上對藥物釋放速率影塑 柒里夕泰基本 速率，以最初含藥心百⑻為藥物每曰的釋放 初一、盾肉t仏/、里、分比表示。速率曲線顯示在最 幾天i放：率較快釋出，特別在釋放實驗開始的前 定但偏低，、1=時 的現象，然後再降低為第出:速率上生 掊庐ΠΓΙΙ久罘一週的速率水準，有些配方則 的、、曲译牛PLC的分析方法中幾乎測不出所釋放藥物 的7辰度。此時，亦顧千古八、曲 ’ ..…、间刀子》辰度是決定釋放速率的關 鍵口素，而含藥量的影響則相對較低。 實把例十兔杉醇在乳化液水膠劑型中的釋放試驗 保:持在低溫下，加入定量的紫杉醇藥物於一dol ，紫杉醇粉末均勻懸浮在油相中，混合不同比例 peg-PLGA_peg水膠並使用v〇nex震堡混合成為乳化溶 液。過程中盡量保持低溫，維持乳化液水膠仍在溶液流 動的狀態下’吸取〇.2扯加人特別訂製的㈣咖㈣，放 置於 Thermstate Module 上，定溫 37〇 ±i(rc 靜置 1〇分 鐘，將隔網及授拌子（15cm)裝好，並加入預熱之5乱 Release MediUm(37°C)，設定攪拌速度約1〇〇 rpm，開始 釋放實驗’於預定時間點更換新的Release Medium，並收 集樣品進行分析。 分析結果如圖7(A)以及7(B)所示。圖7(A)顯示33天 内，從乳化液水膠中釋放藥物的累積量。顯示8〇的藥物 16 1297275 圖6(B)係本發明實施例五之單一水膠劑型之紫杉醇在33 天實驗中之每日釋放量。 圖7(A)係本發明實施例六之乳化液水膠劑型之紫杉醇在 33天實驗中之累積釋放量。 3圖3 7天(:::發Μ施例六之乳化液水膠劑型之紫杉醇在
33天η驗中之母日釋放量。 19
Claims (1)
1297275 拾、申請專利範圍 申請專利範圍修正本 1. 一種溫度敏感性生物活性物質醫藥組成物，主要 包括： 一生物可分解之溫度敏感性水相高分子， 至少一種生物活性成分；以及 —生體可接受（physiologically accepted)之油相載 體’該油相載體係包埋該該生物活性成分， 其中，該油相載體與該溫度敏感性高分子彼此混合 為乳化液，該混合之乳化液並於一成膠溫度以下時 呈液態，而於該成膠溫度以上時選性地呈膠態； 其中生物活性物質釋放模式可以避免Burst effect， 並且達到穩定釋放速率的效果。 2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該 生物活性成分係以溶解、固體懸浮或水/油/水雙層 乳化方式包埋於該油相載體中。 3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該 溫感高分子係選自一群組包括：PEG-PLGA-PEG、 PLGA-PEG-PLGA、PEG-PLGA及 poloxamor 407。 4. 如申請專利範圍第3項所述之醫藥組成物，其中該 PEG-PLGA-PEG係如式（I):
PEG LA GA PLGA-PEG (I) 其中x為5-20之正整數；y為20-40之正整數； 20 1297275 Z 為 5 - 2 0 之正整致· P 么 r ^ -μ- Ai JL> . J 双，R為c 2 - c 1Q之直鏈或側鍊 具取代基之烷基。 5.如申請專利範圍第3項所述之醫藥組成物，其中該 PEG-PLGA係如式（II) ··
其中X為5-20之正整數；丫為2〇_4〇之正整數； z為5-20之正整數。 6·如申巧專利範圍第3項所述之醫藥組成物，其中 Poloxamer 407其結構：
口月 範圍第1項所述之醫藥組成物，其 生體可接受油相載體為長鏈脂肪酸酯類。 8· 如申睛專利範圍第7項所述之醫藥組成物，其 ^體可接受油相載體為油性則ipiQdQl)、大^ 之麻油、昆麻油、葵花油、礦物油或維他命E 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，苴中 物活性成分係至少一選自由蛋白f、胜肽 酉夂夕醣、碳水化合物、脂質、醣蛋白、 成份所組成之群組。 21 9· 1297275 ίο. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其係用於 皮下注射、肌肉注射、腫瘤注射或血管拴塞劑。
22
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW091138148A TW200410717A (en) | 2002-12-31 | 2002-12-31 | Delivery system for control release of temperature sensitive bioactive material |
| US10/748,192 US20040219175A1 (en) | 2002-12-31 | 2003-12-31 | Thermogelling emulsions for sustained release of bioactive substances |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW091138148A TW200410717A (en) | 2002-12-31 | 2002-12-31 | Delivery system for control release of temperature sensitive bioactive material |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW200410717A TW200410717A (en) | 2004-07-01 |
| TWI297275B true TWI297275B (zh) | 2008-06-01 |
Family
ID=33308898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW091138148A TW200410717A (en) | 2002-12-31 | 2002-12-31 | Delivery system for control release of temperature sensitive bioactive material |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040219175A1 (zh) |
| TW (1) | TW200410717A (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5196760B2 (ja) * | 2006-10-27 | 2013-05-15 | 一般財団法人 九州医療資源財団 | Ｗ／ｏ／ｗ型エマルジョン組成物 |
| US20090202642A1 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Xiao Huang | Drug Delivery System Comprising Microparticles and Gelation System |
| TWI388591B (zh) * | 2008-03-28 | 2013-03-11 | Ind Tech Res Inst | 溫度敏感性材料 |
| US20090304771A1 (en) * | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Drexel University | Local Delivery System for the Chemotherapeutic Drug Paclitaxel |
| US8652506B2 (en) * | 2008-06-05 | 2014-02-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Bio-degradable block co-polymers for controlled release |
| TWI374903B (en) * | 2008-12-31 | 2012-10-21 | Ind Tech Res Inst | Biodegradable copolymer hydrogel materials |
| CN112336682B (zh) * | 2020-09-28 | 2022-07-08 | 浙江大学 | 具有缓控释药物作用的可注射复合载体与组合物及制备方法 |
| CN116196461B (zh) * | 2023-03-08 | 2024-05-24 | 华中科技大学 | 一种长效超声显影性温敏纳米凝胶介入栓塞材料的制备方法及应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5543158A (en) * | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
| SE9601421D0 (sv) * | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Astra Ab | New composition |
| US6841617B2 (en) * | 2000-09-28 | 2005-01-11 | Battelle Memorial Institute | Thermogelling biodegradable aqueous polymer solution |
| US6632457B1 (en) * | 1998-08-14 | 2003-10-14 | Incept Llc | Composite hydrogel drug delivery systems |
| US6592889B1 (en) * | 2000-07-17 | 2003-07-15 | Southwest Technologies Inc. | Gel dressing |
| US6592899B2 (en) * | 2001-10-03 | 2003-07-15 | Macromed Incorporated | PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water |
-
2002
- 2002-12-31 TW TW091138148A patent/TW200410717A/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-31 US US10/748,192 patent/US20040219175A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040219175A1 (en) | 2004-11-04 |
| TW200410717A (en) | 2004-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ye et al. | Self-healing pH-sensitive cytosine-and guanosine-modified hyaluronic acid hydrogels via hydrogen bonding | |
| EP1348451B1 (en) | Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable liquid polymers | |
| KR101061383B1 (ko) | 주사가능한 의료용 미세 분산액 | |
| ES2606951T3 (es) | Formulaciones de liberación prolongada mejoradas | |
| Buwalda et al. | Influence of amide versus ester linkages on the properties of eight-armed PEG-PLA star block copolymer hydrogels | |
| Wu et al. | Engineering bioresponsive hydrogels toward healthcare applications | |
| DK2521534T3 (en) | FUNCTIONALIZED TRIBLE COPOLYMERS AND COMPOSITIONS CONTAINING SUCH POLYMERS | |
| US6703477B2 (en) | Acid end group poly(D,L-lactide-co-glycolide) copolymers with high glycolide content | |
| CA2423990C (en) | Bone replacement materials utilizing bioabsorbable liquid polymers | |
| CN102731791B (zh) | 温度敏感型嵌段共聚物及其水凝胶和其用途 | |
| US8858998B2 (en) | Thermoresponsive arginine-based hydrogels as biologic carriers | |
| KR100668046B1 (ko) | 생체적합성 및 온도감응성의 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터블록 공중합체 및 이의 제조방법 | |
| TWI297275B (zh) | ||
| WO2013055331A1 (en) | Pentablock polymers | |
| EP2204397A2 (en) | Biodegradable copolymer hydrogels | |
| Khaing et al. | Localized and sustained release of brain-derived neurotrophic factor from injectable hydrogel/microparticle composites fosters spinal learning after spinal cord injury | |
| CN101283966A (zh) | 一种生物降解性水凝胶控释制剂及其制备方法和应用 | |
| Zou et al. | Temperature-sensitive biodegradable mixed star-shaped block copolymers hydrogels for an injection application | |
| US20040057970A1 (en) | Polyanhydrides | |
| CN102344559B (zh) | 一种可注射温敏水凝胶及其制备方法 | |
| JP2002537418A (ja) | 生分解可能で注射可能なオリゴマー−ポリマー組成物 | |
| Park et al. | Injectable and sustained delivery of human growth hormone using chemically modified Pluronic copolymer hydrogels | |
| CN113197842A (zh) | 一种大麻二酚可注射水凝胶、制备方法及其用途 | |
| JP6176998B2 (ja) | 温度応答性生分解性高分子組成物及びその製造方法 | |
| JP6222984B2 (ja) | 温度応答性生分解性高分子組成物及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiration of patent term of an invention patent |