TWI295575B - Nitrosated imidazopyridines - Google Patents

Description

1295575 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎化合物，其係於醫藥工業中，作為製造 藥劑之活性化合物使用。 【先前技術】 在國際專利申請案W0 98/42707 (=美國專利6，197,783)，W0 98/54188, WO 00/17200, WO 00/26217, WO 00/63211，WO 01/72756, WO 01/72754， WO 01/72755及WO 01/72757中，係揭示具有極特殊取代型式之 三環狀咪嗤并p比淀衍生物，其應適用於治療胃與腸疾病。 在國際專利申請案 WO 94/04484、WO 94/12463、WO 00/72838 及 WO 01/66088中，係揭示各種會釋出NO之硝酸酯類，及其在 製造藥劑與治療疾病例如細菌感染上之用途。在國際專利 申請案WO 00/50037與WO 02/00166中，係揭示各種亞硝化與亞 硝醯基化之質子泵抑制劑。在J. Med. Chem· 2001，44, 3463-3468中 ，Marco L. Lolli等人描述具有消炎性質之會釋出NO之異丁苯 丙酸（Ibuprofen)衍生物。 【發明内容】 本發明係關於式1化合物 其中 84314 R3a R2

1295575 R1為氫、1_4C·烷基、3-7C-環烷基、3-7C-環烷基-1-4C-烷基、1-4C-燒氧基、1-40烷氧基_i_4C-燒基、i_4C-烷氧羰基、2-4C-烯 基、2-4C-炔基、氟基·ι_4〇燒基或羥基小4C-燒基， R2為氫、1-4C-烷基、芳基、3-7C-環烷基、3-70環烷基-1-4C-燒基、1-4C-烷氧羰基、羥基+40烷基、由素、2-4C-烯基 、2-4C-块基、氟基-1_40燒基、氰基甲基或R21，其中 R21 為-CH2 -0-C(0)-CH2 -(CH2 )X-N0y 或·〇ί2 -0-C2 H4 -(CH2 )x -NOy， 其中 X為2至6之整數，且 y為1至3之整數， R3a為氫、鹵素、氟基小4C-烷基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、羧基、-CO_MC_烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷 氧基-MC-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟基 -1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團-CO-NR31R32， R3b為氫、鹵素、氟基-1-4C-烷基、1-40烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、羧基、-C0-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷 氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基小4C·烷氧基-1-4C-烷基、氟基 -1_4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團-CO-NR31R32， 其中 R31為氫、1_7C-烷基、羥基-1-4C·烷基或1-4C-烷氧基-1-4C- 烷基，且 R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-40烷氧基-1-4C-烷基， 或其中 84314 1295575 R31與R32，包含此兩者所結合之氮原子，一起為四氫口比 咯基、六氫吡啶基或嗎福啉基， 取代基R4a與R4b之一為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、苯基或苯 -1-4C-烷基，而另一個為羥基、1-4C-烷氧基、酮基取代之 1-4C-烷氧基、3-7C-環烷氧基、3-7C-環烷基-1-4C-烷氧基、 羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C·烷氧基-1_4C-烷氧基、3-7C-環烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環烷基-1-4C-烷氧基-1-40烷氧基、1-4C-烷羰基氧基，完全 或主要經lS素取代之1-4C-烷氧基，基團R41或基團R42， 或其中R4a與R4b —起為0 (氧）或為1-7C-亞烷基， 其中 R41 為一種基團，羥基係在生理學條件下自其形成， 且其中 R42 g-0-(CH2)m-S(0)n-R6、-S(0)n-(CH2)m-0H、-S(0)n-(CH2)m- 0-R6、-S(0)n-(CH2)m-S(0)p-R6、-0-Alkl-S(0)n-R6、-S(0)n-R6 、-S(0)n-Alkl-0H、-S(0)n-Alkl_0-R6^-S(0)n-Alkl-S(0)p-R6, 其中 R6為1-70烷基、鹵基-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧 羰基-1-4C-烷基或二-1-4C·烷胺基-1-4C-烷基、Ar或 Ar-1_4G·烷基，其中Ar為苯基或經取代之苯基，具 有一、二或三個相同或不同取代基，選自包括1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷羰基、1-4C-烷氧羰 基、齒素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基 84314 -9- 1295575 、胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷 氧羰基胺基及硝基，

Alkl為被l-4C-fe基、罗坐基、酉同基、棱基、鹵素、胺基 、1-4C-烷氧羰基胺基或苯基取代之2-70次烷基或 3-4C-次烯基， m 為2至7之整數， η 為〇、1或2之數目，及 Ρ 為〇、1或2之數目， 取代基R5a與R5b之一為氫、1-7C-燒基、2-7C-晞基、苯基或苯 -1_4C-燒基，而另一個為氫、經基、1-4C-燒氧基、酮基取 代之1-4C_烷氧基、3-7C-環烷氧基、3-7C-環烷基-1-4C-烷氧 基、羥基-1_4C-烷氧基、1-4C-燒氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-燒 氧基-1—4C-燒氧基H燒氧基、3-7C-環烷氧基-1_4C-燒氧基 、3-7C-環燒基-1-4C-燒氧基-1-4C-燒氧基、1U完羰基氧基 ，完全或主要經鹵素取代之1-4C-烷氧基，基團R51、基 團R52或基團R53，或其中R5a與R5b—起為〇(氧）或為n— 亞烷基， 其中 R51為一種基團，羥基係在生理學條件下自其形成， R52 g-CKCHJq-SCCOr-RJ'-SCCOrXCHOq-OH'-SCCOrXCHJq-0-R7、-S(0)r-(CH2)q-S(0)t-R7、-0-Alk2-S(0)r-R7、-S(0)r-R7 、-S(0)r-Alk2-0H、-S(0)r-Alk2-0-R7 或-S(0)r-Alk2-S(0)t-R7， 其中 R7為1-7C_燒基、鹵基-1-4C-燒基、幾基_i_4c_燒基、ι_ 84314 -10- 1295575 4C-烷氧基_MC«烷基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧 羰基-1-4C-烷基或二-1-40烷胺基小40烷基、Ar或 Ar-1-4C-烷基，其中Ar為苯基或經取代之苯基，具 有一、二或三個相同或不同取代基，選自包括 40烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷羰基、1-40烷氧羰 基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基 、胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧基小4C_烷 氧羰基胺基及硝基，

Alk2為被1-4C-燒基、輕基、酮基、叛基、鹵素、胺基 、1-4C-烷氧羰基胺基或苯基取代之2-7C-次烷基或 3-4C-次烯基， q 為2至7之整數， r 為0、1或2之數目，及 t 為0、1或2之數目， 且其中 R53 為-0-0(0)-0¾-(CH2)x-NOy、·〇·〇(0)-0-(ΟΙ2)Χ-Ν0γ、-〇-C(0)-C6 H4 -CH2 -NOy 或-0-C2 Η4 -(CH2 )x -N0y， 其中 x為2至6之整數，且 y為1至3之整數， 或其中 一方面，取代基R4a與R4b之一，及另一方面，取代基R5a與 R5b之一，於各情況中，係為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、 苯基或苯-1-4C-燒基’而其他取代基，於各:情況中，係一 84314 -11 - 1295575 起形成1-4C-次烷二氧基，若需要，其係全部或部份經鹵 素取代，

Arom為單·或雙環狀芳族基團，被R8、R9、R1〇及R11取代， 其係選自包括苯基、莕基、吡哈基、吡η坐基、咪唑基、 1，2,3-三唑基、啕哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃 基、硫苯基（嘧吩基）、苯并硫苯基（苯并嘍吩基）、嘧唑 基、異噚唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基及異喹啉基， 其中 R8為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C_燒基、1-4C-烷氧基、2-4C-細氧基、l-4C-fe談基、叛基、1-4C-燒氧談基、幾基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-MC-烷基、函素、羥基、芳 基、芳基-1-40烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三 氟甲基、硝基、胺基、單·或二-1-4C-烷胺基、1-4C-烷 羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-40烷氧基-1-4C-烷 氧羰基胺基或磺醯基， R9為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素 、三氟甲基或羥基， R10為氫、1-4C·燒基或鹵素，及 R11為鼠、l-4C-fe基或鹵素’ 其中 芳基為苯基或經取代之苯基，具有一、二或三個相同或 不同取代基，來自包括1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧 基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟 甲氧基、羥基及氰基， ~ 84314 -12- 1295575 X為〇(氧）或NH， 及其鹽， 其附帶條件是以下任一個 - R2具有R21之意義，或R5a與R5b之一具有R53之意義，或 一 R2具有R21之意義’且R5a與R5b之一具有R53之意義。 MC-燒基表示具有1至4個碳原子之直鏈或分枝狀烷基。可 指出之實例為丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、丙 基、異丙基、乙基及甲基。 3-7C-環烷基表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚 基’其中環丙基、環丁基及環戊基為較佳。 3-7C-環燒基-l-4C-fe基表示前文所提及i_4C-燒基之一，其係 被前文所提及之3-7C-環烷基之一取代。可指出之實例為環丙 基甲基、環己基甲基及環己基乙基。 1-4C-燒氧基表示基團，其除了氧原子以外，含具有丨至4個 碳原子之直鏈或分枝狀烷基。可指出之實例為丁氧基、異 丁氧基、第二-丁氧基、第三-丁氧基、丙氧基、異丙氧基 ’且較佳為乙氧基與甲氧基。 1-4C-燒氧基-MC-烷基表示前文所提及MC-烷基之一，其係 被酌文所提及l-4C-fe氧基之一取代。可指出之實例為甲氧基 甲基、甲氧基乙基及丁氧基乙基。 1- 4C-燒氧羰基（-C0-1-4C-烷氧基）表示羰基，前文所提及MC_ 燒氧基之一係結合至其上。可指出之實例為甲氧羰基（CH3 〇_ C(〇H 與乙氧羰基（ch3 CH2 0-C(0>〇。 2- 4C-晞基表示具有2至4個碳原子之直鏈或分:枝狀缔基。可 84314 -13- 1295575 指出之實例為2· 丁缔基、3_ 丁烯基、丨_丙埽基及2_丙晞基（ 烯丙基）。 2-4C-炔基表示具有2至4個碳原子之直鏈或分枝狀炔基。可 指出之實例為2- 丁炔基、3_ 丁炔基，且較佳為2_丙炔基（炔 丙基）。 氟基-1-4C-烷基表示前文所提及1-4(：>烷基之一，其係被一或 多個氟原子取代。可指出之實例為三氟甲基。 羥基-1-4C-烷基表示前文所提及之以。烷基，其係被羥基取 代。可指出之實例為羥甲基、2_羥乙基及3_羥丙基。 1¾素’在本發明之意義内，係為溴基、氯基及氟基。 基團-NOy，其中y為數目1、2或3，表示能夠釋出一氧化 氮之基團。就此而論，較佳基團為-N〇3(_〇_N〇2=硝酸根）基 團。 1-4C-燒氧基-MC-燒氧基表示前文所提及Mc_烷氧基之一， 其係被另一個1-4C-烷氧基取代。可指出之實例為基團2_(甲氧 基）乙氧基（CH3 -0_CH2 -CH2 -〇-)與2-(乙氧基）乙氧基（CH3 -CH2七_ CH2-CH2-0-)。 1-4C-燒氧基-l-4C-fe氧基-1-4C-燒基表示前文所提及燒氧 基-1-4C-燒基之一，其係被前文所提及MC-烷氧基之一取代 。可指出之實例為基團2-(甲氧基）乙氧基甲基（CH3-〇_CH2_civ α〇ν)。 氟基_1-4C-统氧基·1_40-燒基表示前文所提及κ-燒基之一 ’其係被氟基-1-4C-燒氧基取代。氟基_i-4C-燒氧基，於此情 況中，係表示前文所提及1-4C-烷氧基之一，其係完全或主要 84314 -14- 1295575 被氟取代。可指出之完全或主要經氟取代之1-4C-烷氧基之實 例為1，1，1，3,3,3-ττ氟-2-丙氧基、2-三氟甲基_2_丙氧基、1，1，1_三 氟-2-丙氧基、全氟_第三丁氧基、2,2,3,3,4,4，‘七氟小丁氧基、 4,4,4-三氟-1-丁氧基、2,2,3,3,3_五氟丙氧基、全氟乙氧基、^2-二氟乙氧基’特別是1，1，2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、 三氟甲氧基，且較佳為二氟甲氧基。 1- 7C-燒基表示具有1至7個碳原子之直鏈或分枝狀烷基。可 指出之實例為庚基、異庚基（5-甲基己基）、己基、異己基（4_ 甲基戊基）、新己基（3,3-二甲基丁基）、戊基、異戊基（3_甲基 丁基）、新戊基（2,2-二甲基丙基）、丁基、異丁基、第二-丁 基、第三-丁基、丙基、異丙基、乙基及甲基。 2- 7C-知基表示具有2至7個碳原子之直鏈或分枝狀烯基。可 指出之實例為2- 丁晞基、3- 丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基（ 烯丙基）及乙晞基。前文所提及之2-4C_烯基為較佳。 苯-1-4C-燒基表示前文所提及1-4C-燒基之一，其係被苯基取 代。苯乙基且特別是苄基為較佳。 酉同基取代之1-4C-燒氧^基表不氧基’其含有談基代替 亞甲基。可指出之實例為2-酮基丙氧基。 3- 7C-環烷氧基表示環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己 氧基及環庚氧基，其中環丙氧基、環丁氧基及環戊氧基為 較佳。 3-7C-環烷基-1-4C-烷氧基表示前文所提及1-4C-燒氧基之一， 其係被前文所提及之3-7C-環燒基之一取代。可指出之實例為 環丙基甲氧基、環丁基甲氧基及環己基乙氧基。 84^14 -- 1295575 餐基小4C-燒氧基表示前文所提及之1-4C_烷氧基，其係被羥 基取代。可指出之較佳實例為2-羥乙氧基。MC-烷氧基小40 垸氧基-1-4C-燒氧基表示前文所提及mo烷氧基之一，其係 被别文所:及之1-4C-燒氧基-1-4C-燒氧基之一取代。可指出 之較佳實例為甲氧基乙氧基乙氧基。 3-7C-環燒氧基-1_4C·燒氧基表示前文所提及i«4C_燒氧基之一 ，其係被前文所提及之3-7C-環烷氧基之一取代。可指出之實 例為環丙氧基甲氧基、環丁氧基甲氧基及環己基氧基乙氧 基。 3-7C-環燒基-1-4C-燒氧基-1-4C-燒氧基表示前文所提及i_4C-燒 氧基之一，其係被前文所提及之3-7€：_環烷基小4(：_烷氧基之 一取代。可指出之實例為環丙基甲氧基乙氧基、環丁基甲 氧基乙氧基及環己基乙氧基乙氧基。 MC-燒羰基表示一種基團，其除了羰基以外，含有前文所 提及1-4C-燒基之一。可指出之實例為乙醯基。 1-4C-烷羰基氧基表示1-4C-烷羰基，其係結合至氧原子。可 指出之實例為乙醯氧基（CH3C0-0-)。 可主要地指出之完全或主要經鹵素取代之1-4C-烷氧基，係 為經鼠-及/或特別是經氣-取代之1-4C-燒氧基。可指出之_ 素取代之1-4C-烷氧基，其實例為2,2,2-三氯乙氧基、六氯異丙 氧基、五氣兴丙乳基、1，1，1-二氣-3,3,3-三氣-2-丙氧基、1，1，1-三 氯-2-甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氯-2-丙氧基、3-溴-1，1，1_三氟-2-丙 氧基、3-溴-1，1，1-三氟-2-丁氧基、4-溴-3,3,4,4-四氟小丁氧基、 氯基二氟甲氧基、1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙 84λ14 -16- 1295575 氧基、1，1，1-三氟_2-丙氧基、全氟-第三-丁氧基、2,2,3,3,4,4,4-七 氟小丁氧基、4,4,4-二氟-1-丁氧基、2,2,3,3,3-五氣丙氧基、全氟i 乙氧基、1，2,2-三氟乙氧基，特別是1，1，2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基，且較佳為二氟甲氧基。 1-7C-亞烷基表示前文所提及1-70烷基之一，但其係與雙键 結合。可指出之實例為亞異丙基（(CH3)2C=)，且特別是亞甲 基(H2c=)。 基團R41或R51，羥基係在生理學條件下自其形成，應明瞭 其係意謂一種基團-OR’，基團R’係在人類或動物身體中以水 解方式自其移除，伴隨著基團-0H及無毒性化合物R’OH之形 成。因此，基團R’亦可被稱為羥基保護基，或稱為’’前體藥 物’f基團。此種羥基保護基或”前體藥物”基團係為已知，特 別是來自專利申請案與專利DE 4308095、WO 95/14016、EP 694547 、W0 95/11884、WO 94/05282 及 US 5,432，183。可提及之實例為 具有一般結構-C(0)R、-C(0)NRaRb、-P(0)0Ra0Rb 或-S(0)20R 之 基團Rf，其中R、Ra及Rb表示任何所要之有機基團或視情況 為氫。於本發明之一項具體實施例中，R41與R51具有共同 羥基保護基Rf，於是其可具有例如結構-CRaRb-、-CRa(ORb)-、-C(ORa)(ORb)-或-P(0)0R-之一。 就本發明而論，欲以實例方式強調，而以基團R’指出之基 團，係為 -C(0)-NR12R13， -C(0)-alk-NR12R13， -C(0)-alk-C(0)-NR12R13， 84314 -17- 1295575 -p(o)(oh)2， S(0)2NR12R13， -C(0)-R12， -C(0)-C6H3R14R15， -C(0)-0R12， C(0)-alk-C(0)-R12， _C(0)-alk-C(0)-0R12， -C(0)-C(0)-R12， -C(0)-C(0)-0R12，及 -CH2-OR12， 其中

Aik為1-7C-次烷基， R12為氫、1_7C-烷基或1-4C-烷基，被鹵素、羧基、羥基、磺 酸基（-S03H)、胺磺醯基（-S02NH2)、胺甲醯基（-CONH2)、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧羰基取代， R13為氫或1-4C-烷基， R14為氫、鹵素、硝基、1-4C-烷基、1-40烷氧基、1-40烷氧 羰基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-40烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺 基或三氟甲基，及 R15為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。 1-7C-次烷基表示直鏈或分枝狀1-7C-次烷基，例如亞甲基（ -CH2-)、次乙基（-CH2CH2_)、三亞甲基（-CH2CH2CH2-)、四亞甲 基（-CH2CH2CH2CH2-)、1，2-二甲基次乙基 |>CH(CH3)-CH(CH3)-]、 1，1-二甲基次乙基[-C(CH3)2-CH2-]、2,2-二甲基次乙基[-CH2- 84314 -18- 1295575 c(ch3 )2 -]、亞異丙基[-C(CH3 )2 -]、1-甲基次乙基[-CH(CH3 )-CH2 -]、 五亞甲基(-ch2ch2ch2ch2ch2·)、六亞甲基(·αι2€Ή2αι2€Η2αί2〇Ή2 -) 及庚亞甲基（-ch2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)。 就此而論，以實例方式特別強調，而欲以基團R’指出之基 團，係為-〇：0)-1^(0^3)2、-〇：0)-风〇2115)2、-〇：0)以1^：2115、-〇：0)-CH2CH2NH2、-C(〇MCH2)3NH2、-C(0)-C(CH3)2NH2、-c(o)-CH2N(CH3)2、-C(0)-CH(NH2)-CH(CH3)2、-C(0)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5 、-C(0HCH2)6C(0)N(CH3)CH2CH2S03H、-P(0)(0H)2、-S(0)2NH2、 -c(o)-h、-c(o)-c(ch3)3、-c(o)-ch2ch2cooh、-c(o)-ch3、-c(o)- C2H5 ^ -C(0)-C6H5 ^ -C(0)-C6H4-4-N02 > -C(0)-C6H4-3-N02 ^ -C(0> C6H4-4-OCH3、-C(0)-C6H4-4-C(0)-0CH3、-c(o)-och3、-c(o)-o-蓋 基、-c(o)-ch2-c(o)-och3、-c(o)-ch2ch2-c(o)-och3、-c(o)-c(o)- OCH3、_C(0)-C(0)-OC2H5 及-CH2OCH(CH3)2，或（若 R41 與 R51 具 有共同羥基保護基）基團-c(ch3 )2 -、-P(〇)(〇H)-及-CH[C(CH3 )3 ]_。 關於取代基R42與R52，可指出作為舉例基團R6與R7者， 係為：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基 、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-羥乙基、3-羥丙基、甲氧基 甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、羧甲基、 竣乙基、叛基丙基、甲氧黢基甲基、二甲胺基乙基、二乙 胺基乙基、笨基、苄基、4-氯苯基、4-胺基苯基、4-氯苄基 、4-二氟甲氧苯基、4-三氟甲氧苯基、4-甲苄基、3-甲芊基、 2,‘二胺基苯基、2-甲基-4-第三丁基苯基、2-硝基-4-乙醯基苯 基、4-氟基苄基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、3-胺基苯基、2-甲氧羰基胺基各甲基苯基、2-甲氧基乙氧羰基胺基各甲基苯 84314 -19- 1295575 基、2-甲氧羰基胺基_6_甲芊基及2-甲氧基乙氧羰基胺基_6·甲 卞基。 在取代基R42與R52中，可指出之舉例次燒基與次烯基Alkl 與Alk2，係為：ι_甲基次乙基、2-甲基次乙基、1-苯基次乙基 、2-苯基次乙基、μ丙基次丙基、3-丙基次丙基、2-胺基次丙 基、2-第三-丁氧羰基胺基次丙基、2-羥基次丙基、2.基次 丙基、2-叛基次丙基、1-乙醯基-1，2-二甲基次乙基、2-乙醯基-1，2-二甲基次乙基、l，l-二甲基-2-酮基次乙基、1·酮基-2,2-二甲 基次乙基、1，3-二酮基次丁基、2,4-二酮基次丁基、1，2-二酮基 次丙基、2,3-二嗣基次丙基、次丙-1-缔基、次丙-2-缔基、次 丁 _1_綿基、次丁 -2-婦基、次丁 -3-婦基、次丁 -4-婦基、次丁 -1，3-二烯基、次丁 -2,4-二晞基、1·酮基次丁 -2-烯基、4-酮基丁 -2-烯 基、1-酮基-2,2-二氟次乙基、2-酮基-1，1-二氟次乙基、1-酮基 次丙基、3-酮基次丙基、1-羧次乙基及2-羧次乙基。 鹵基-1-4C-烷基表示前文所提及1-4C-烷基之一，其係被前文 所提及_原子之一取代。可指出之實例為3-氯丙基。 羧基-1-4C-烷基例如表示羧甲基（-CH2COOH)或羧乙基（-CH2CH2COOH)。 1-40燒氧黢基-1-4C-燒基表示前文所提及1_4C-燒基之一，其 係被前文所提及之1-4C-烷氧黢基之一取代。可指出之實例為 乙氧羰基甲基（CH3 CH2 oc(o)ch2 -)。 二-1-4C-垸胺基表示胺基，其係被兩個得自前文所提及 烷基之相同或不同基團取代。可指出之實例為二甲胺基、 二乙胺基及二異丙基胺基。 84314 -20- 1295575 二-1-40燒胺基_1-4C-燒基表示前文所提及1-4C-燒基之一， 其係被别文所提及二-1-4C-燒胺基之一取代。可指出之實例 為*一甲胺基甲基、一'甲胺基乙基及二乙胺基乙基。 AM-4C-燒基表示前文所提及Ar取代之1-4C-烷基之一，其中 Ar具有前文所提及之意義。可指出之實例為苯乙基與爷基。 1-4C-燒羰基表示一種基團，其除了羰基以外，含有前文所 提及1-4C-烷基之一。可指出之實例為乙醯基。 1-4C-燒氧羧基胺基表示胺基，其係被前文所提及燒氧 羰基之一取代。可指出之實例為乙氧羰基胺基與甲氧羰基 胺基。 1-4C-燒氧基-1-4C-燒氧羰基表示羰基，前文所提及MO·燒氧 基小4C-燒氧基之一係結合至其上。可指出之實例為2_(甲氧 基）乙氧羰基（CH3-0_CH2CH2-0-C0-)與2-(乙氧基）乙氧羰基 (CH3CH2-0CH2CH2-0-C0-)。 1- 4C-燒氧基-1-4C-燒氧羰基胺基表杀胺基，其係被前文所提 及l-4C-fe氧基-1-4C-燒氧談基之一取代。可指出之實例為2_( 甲氧基）乙氧羰基胺基與2-(乙氧基）乙氧羰基胺基。 2- 7C-次烷基表示直鏈或分枝狀2-7C-次烷基，例如次乙基 CH2-CH2_)、三亞甲基（-Ch2-Ch2_CH2_)、四亞甲基（_〇12-〇12-CH2-CH2_)、1，2-二甲基次乙基[_CH(CH3)-CH(CH3)-]、1，1-二甲基 次乙基[-C(CH3)2-CH2-]、2,2-二甲基次乙基[-CH2-C(CH3)2-]、亞 異丙基[_C(CH3)2·]、1-甲基次乙基[-CH(CH3)-CH2-]、五亞甲基（_ CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -ch2 -)、六亞甲基（-ch2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 及庚亞甲基（-CH2 -CH2 _CH2 _CH2 _CH2 _CH2 -CH2 -)。 84314 -21- 1295575 3-4C-次締基表示直鏈3_4C次缔基，例如卜次丙缔基、2_次 丙烯基、2-次丁缔基及3-次丁烯基。 1 4C /入:^ 一氧基，其若需要，係全部或部份經鹵素取代， 且可提及者為例如亞甲二氧基（_〇_〇11厂〇_)、次乙二氧基（_〇_ 0¾ -CH2 0-)或次丙二氧基（_acH2 _CH2 π% _〇_)，為未經取代基 團，為鹵素取代之基團，特別是氟取代之UC—次烷二氧基， 例如二氟次乙二氧基（_0-CF2_CH2_〇_)、四氟次乙二氧基（_〇_ CFrCFrO·)，且特別是二氟亞甲二氧基（-〇—CF2_〇_)與u，2_三氟 次乙一氧基（-0-CF2 CHF-0-)，且亦可指出氯三氟次乙二氧基。 2-4C-晞氧基表示一種基團，其除了氧原子以外，含有2_4C_ 晞基。可指出之實例為晞丙氧基。 芳基-1-4C-烷基表示芳基取代之烷基。可指出之實例為 苄基。 芳基-1-4C-燒氧基表示芳基取代之MO燒氧基。可指出之實 例為芊氧基。 單·或二-1-4C-烷胺基，除了氮原子以外，含有前文所提及 1-4C-燒基之一或兩個。二-1-4C-燒胺基為較佳，且於此處， 特別是二甲基-、二乙基-或二異丙基胺基。 1-40烷羰基胺基表示1-4C-烷羰基結合至其上之胺基。可指 出之實例為丙醒基胺基（C3 H7 C(O)NH-)與乙酿基胺基（乙酸胺 基)(CH3C(0)NH-)。 可指出之Arom基團係為例如下列取代基：4-乙醯氧基苯基 、4-乙醯胺基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、 3-芊氧基苯基、4-芊氧基苯基、3-芊氧基-4-甲氧苯基、4-芊氧 84314 -22- 1295575 甲氧苯墓、3,5-雙（三氟f基）苯基、4_丁氧基苯基、2_氯 丰基、3-氯苯基、4_氯苯基、2•氯基_6_氣苯基、3氯基_4_氣苯 基、2-氯基-5·硝基苯基、4_氯基_3_硝基苯基、叫氯基苯氧基） 苯基、2,4-二氯苯基、3,4·二氟苯基、2,4_二經苯基、2,6_二甲 氧基苯基、3,4_二甲氧基-5-羥苯基、2,5-二甲基苯基、3_乙氧 以-幾苯基、2.氟苯基、4_氟苯基、續苯基、緣基_5_硝基 苯基、3-甲氧基-2-確基苯基、3_硝基苯基、2,3,5_三氯苯基、2,4,6-二經苯基、2,3,4-三甲氧基苯基、2_羥基小萘基、2_甲氧基_卜 奈基、4-甲氧基-i_莕基、丨_甲基_2_吡咯基、2_吡咯基、甲基_ 2-吡咯基、3,4-二甲基-2_吡咯基、4_(2_甲氧羰基乙基»甲基_2 吡咯基、5-乙氧羰基_2,4_二甲基-3-吡咯基、3,4-二溴基-5-甲基 2-吡咯基、2,5-二甲基-1-苯基_3_吡咯基、复基乙基_4_甲基 2-吡咯基、3,5-二甲基-2-吡咯基、2,5-二甲基_1_(4_三氟甲基苯 基）-3_批咯基、1-(2,6-二氯斗三氟甲基苯基）-2•吡咯基、•硝 基芊基)-24咯基、1_(2_氟苯基)-2_被咯基、1_(4-三氟甲氧苯基)_2_ 口比哈基、1-(2•硝基爷基）-2·ρ比哈基、1-(4-乙氧黢基）_2,5_二甲基各 外匕哈基、5·氯基_1，3-二甲基—44。坐基、5-氯基-1·甲基各三氟甲 基-4-吡唑基、1-(4_氯苄基）-54唑基、1，3-二甲基-5-(4-氯苯氧基 )-4-吡唑基、1_甲基_3_三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基>4-吡唑基 、4-甲氧黢基-1-(2,6_二氯苯基）-5-外1：嗤基、5-晞丙氧基·ΐ_甲基_3_ 三氟甲基-4-叶1：0坐基、5-氯基-1-苯基-3-三氟甲基-4-外1：峻基、3,5-二甲基-1-苯基-4_咪吐基、4-溴基小甲基-5-咪嗤基、2-丁基咪 嗤基、1-苯基_1，2,3-三吨-4·基、3-崎嗓基、丨嗓基、7·β丨嗓基 、5-甲氧基-3-吲哚基、5-苄氧基-3-钊哚基、1_苄基-3-吲哚基、 84314 -23- 1295575 2_(4-氯苯基>3蚓哚基、7_苄氧基·3•吲哚基、卜苄氧基各啕哚 基、2-甲基-5-硝基各吲哚基、4,5,6,7_四氟基各吲哚基、^3,5_ 二氟苄基）-3蚓哚基、丨_甲基_2_(4_三氟苯氧基>3_吲哚基、丨_甲 基冬苯并咪唑基、5_硝基_2_呋喃基、孓羥甲基_2_呋喃基、孓呋 喃基、3-呋喃基、5-(2-硝基_4_三氟甲基苯基）_2_呋喃基、‘乙 氧羰基-5-甲基-2-呋喃基、5-(2_三氟甲基苯基>2_呋喃基、5_(4_ 甲氧基-2-硝基苯基>2-呋喃基、4_溴基-2_呋喃基、5_二甲胺基-2-吱喃基、5-溴基-2-呋喃基、5-磺酸基冬呋喃基、2_苯并呋喃 基、2-嘍吩基、3^塞吩基、3_甲基丨,塞吩基、本溴基丨嘧吩基 、5-溴基_2_遠吩基、5-硝基-2-P塞吩基、5-甲基-2-p塞吩基、5-(4_ 甲氧苯基）_2_遠吩基、4-甲基-2-噻吩基、3-苯氧基-2-嘧吩基、5-&基·2-ρ塞吩基、2,5_一氣·3_碟吩基、3-甲氧基-2-ρ塞吩基、2-苯 并嘧吩基、3-甲基-2-苯并嘧吩基、2-溴基-5-氯基-3-苯并噻吩 基、2-嘧唑基、2-胺基-4-氯基-5-遠唑基、2,4-二氯-5-魂咬基、2-一乙胺基隹吨基、3-甲基-4-硝基-5-異11号峻基、2-ρ比淀基、3_ 吡啶基、4-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-#垔基-5-輕甲基-2-甲基 -4-外b淀基、2,6-一鼠-4-峨淀基、3-氯基-5-三氟甲基-2-ρ比淀基、 4,6-二甲基-2-吡啶基、4-(4-氯苯基）-3-峨啶基、2-氯基-5-甲氧羰 基_6_甲基-4-苯基-3-ρ比淀基、2-氯基-3_p比途基、6-(3-三氟*甲基 苯氧基）各吨啶基、2-(4-氯基苯氧基）-3-池啶基、2,4-二甲氧基-5—密淀基、2-p奎p林基、3-p奎淋基、4-ρ奎淋基、2_氯基-3-p奎淋基 、2-氯基-6-甲氧基-3-p奎淋基、8-經基-2-峻琳基及4-異邊11林基。 式I化合物之可能鹽-依取代而定-係為尤其是所有酸加成 鹽。可特別指出者為習用於製藥學上之無機與有機酸之藥 84314 -24- 1295575 理學上容許之鹽。適當者為與酸之水溶性及水不溶性酸加 成鹽，該酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、酷酸 、擰檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羥苯τ醯基)苯甲酸、 丁酸、續基柳酸、順丁埽二酸、月桂酸、冑果酸、反丁婦 二酸、琥轴酸、草酸、酒石酸、雙幾茶酸、硬脂酸、甲苯 績酸、甲料酸或酸，其中係將此等酸使用於 鹽製備中-依所關切者為單-或者多元酸及依所要者為何種 鹽而定-以等莫耳定量比例或彼此不同。 藥理學上不容許之蜂，且 ^ 八在^工業規模製造根據本發明 化合物中’首先以例如製程產物獲得，該不容許之鹽係藉 由熟諳此藝者已知之方法轉化成藥理學上容許之鹽。 熟If此藝者已知，報擔太欢、 很據本發明<化合物及其鹽，若例如其 係以結晶形式單離，則可含有各種量之溶劑。因此，本發 明亦包括式1化合物之所有溶劑合物，且特別是所有水合物 、、及式I化口物鹽<所有溶劑合物，且特別是所有水合物。 式^化合物具有至高三個對掌中心在母結構中。因此，本 發明係關於所有想得到之立體異構物，對彼此呈任何所要 〜昆合比，包括純對掌異構物，其係為本發明之較佳主題。 :發明之一項具體實施例(具體實施例。係為式W合物， 其中 R2為肪， 2-7C-缔基、苯基或苯 1-4C-烷氧基、酮基取 燒基-l-4C_fe 氧 取代基R5a與獅之1氫、邮燒基、 -MC-燒基，而另—個為氫、羥基、 代之㈣氧基、3-7C-環燒氧基、 84314 -25- 1295575 基、羥基-Ί-40烷氧基、1-4C-烷氧基_1_40烷氧基、1-4C-烷 氧基-1-4C_烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環烷氧基-1-4C-烷氧基 、3-7C-環烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷羰基氧基 、完全或主要經鹵素取代之1-4C-烷氧基，基團R51或基 團R52，或其中R5a與R5b —起為0 (氧）或為1-7C-亞烷基， 且其中Rl、R3a、R3b、R4a、R4b、Arom及X均具有本文開 頭中所指示之意義， 及其鹽。 本發明之另一項具體實施例（具體實施例2)係為式1化合物 ，其中 R2為氳、1-4C-烷基、芳基、3-7C-環烷基、3-7C-環烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、羥基小4C-烷基、齒素、2-4C-烯基 、2-4C-炔基、氟基-1-4C-烷基或氰基甲基， 取代基R5a與R5b之一為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、苯基或苯 1-4C-烷基，而另一個為基團R53， 且其中Rl、R3a、R3b、R4a、R4b、Arom及X均具有本文開 頭中所指示之意義， 及其鹽。 本發明之進一步具體實施例（具體實施例3)係為式1化合物 ，其中 R2 為 R21， 取代基R5a與R5b之一為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、苯基或苯 -1-4C-烷基，而另一個為基團R53， 且其中Rl、R3a、R3b、R4a、R4b、Arom及X均具有本文開 84314 -26- 1295575 頭中所指示之:意義， 及其鹽。 欲被強調之化合物係為以下式1化合物，其中 R1為氫、1-4C-烷基、3-70環烷基、1-4C-烷氧基-MC-烷基、2-40 炔基或氟基-1-4C-烷基， R2為氫、1-4C-烷基、芳基、羥基-1-4C-烷基、鹵素、2-4C-烯 基、2-4C-炔基、氟基-1-4C-烷基或R21， 其中 R21 為-CH2 -0-C(0)-CH2 -(CH2 )x -N0y 或-CH2 -0-C2 H4 -(CH2 )x - NOy， 其中 X為2至6之整數，且 y為1至3之整數， R3a為風’ R3b為氫、鹵素、1-4C-烷基或基團-CO-NR31R32， 其中 R31為氫、1-7C-烷基、羥基小4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且 R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C·烷氧基-1-4C- 烷基， 或其中 R31與R32包含此兩者所結合之氮原子，一起為四氫υ比洛 基、六氫p比淀基或嗎福淋基， 取代基R4a與R4b之一為氳或1-4C-烷基，而另一個為羥基、μ 84314 -27- 1295575 40烷氧基、酮基取代之1-4C-烷氧基、3-70環烷氧基、3-7C-環烷基-1-4C-烷氧基、羥基-1_4C·烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基小4C-烷氧基，或其中R4a 與R4b—起為〇(氧）， 取代基R5a與R5b之一為氫或1-4C-燒基，而另一個為氫、羥基 、1-4C-烷氧基、酮基取代之1-4C-燒氧基、3-7C-環烷氧基 、3-7C-環烷基-1_4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧 基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基 團R53，或其中R5a與R5b —起為0 (氧）， 其中 R53 為-0-C(0)-CH2-(CH2)x-N0y、-0-C(0)-0-(CH2)x-N0y、-0-C(0)-C6 H4 -CH2 -N0y 或-0-C2 H4 -(CH2 )x -N0y， 其中 X為2至6之整數，且 y為1至3之整數，

Arom為單·或雙環狀芳族基團，被R8、R9、Ri〇及rii取代， 其係選自包括苯基、咬喃基及硫苯基（p塞吩基）， 其中 R8為氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、羥基、三氟 甲基、1-4C-烷羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷 氧基-1-4C-燒氧談基胺基或績酸基， R9為氫、1-40烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素 、三氟甲基或羥基， 84314 -28- 1295575 R10為氫，及 R11為氫 X為〇(氧）或NH， 及其鹽， 其附帶條件是以下任一個 -R2具有R21之意義，或R5a與R5b之一具有R53之意義，或 -R2具有R21之意義，且R5a與R5b之一具有R53之意義。 欲被特別強調之化合物係為以下式1化合物，其中 R1為1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基， R2為氫、1-4C-烷基、苯基、羥基-1-4C-烷基、鹵素或R21， 其中 R21 為-CH2-0-C(0)_CHr(CH2)x_N0y 或-CH2-0-C2H4-(CH2)x-N0y， 其中 X為2至4之整數，且 y為1至3之整數， R3a為氫， R3b為氫， 取代基R4a與R4b之一為氫，而另一個為羥基、1-4C-烷氧基、 羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-燒氧基-1-4C-烷氧基，或其中R4a與R4b —起為Ο (氧）， 取代基R5a與R5b之一為氫，而另一個為氫、羥基、1-4C-烷氧 基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基團R53， 其中 R53 為-0-C(0)-CH2-(CH2)x-N0y、-0-C(0)-CKCH2)x-N0y、-0- 84314 -29- 1295575 C(0)-C6 H4 -CH2 -NOy 或-0-C2 H4 -(CH2 )x -NOy， 其中 x為2至4之整數，且 y為1至3之整數，

Arom為苯基、呋喃基或硫苯基（噻吩基）， X 為0(氧）或NH， 及其鹽， 其附帶條件是以下任一個 -R2具有R21之意義，或R5a與R5b之一具有R53之意義，或 -R2具有R21之意義，且R5a與R5b之一具有R53之意義。 欲被特別強調之具體實施例1之化合物係為以下式1化合 物，其中 R1為1-4C-烷基或1·40烷氧基-1-4C-烷基， R2 為 R21， 其中 R21 為-012-0-(：(0)-012-(012：^>1〇7或-CH2-0-C2H4-(CH2)x-N0y， 其中 X為2至4之整數，且 y為1至3之整數， R3a為氫， R3b為氫， 取代基R4a與R4b之一為氫，而另一個為羥基、1-4C-烷氧基、 羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基小40烷氧基或1-4C-烷氧基-MC-烷氧基小4C-烷氧基，或其中R4a與R4b —起為0 (氡）， 84314 -30- 1295575 取代基R5a與R5b之一為虱，而另一個為氫、輕基、1-4C-境氧 基或1-4C-烷氧基-MC-烷氧基，

Arom為苯基、呋喃基或硫苯基（嘍吩基）， X 為0(氧）或NH， 及其鹽。 欲被特別強調之具體實施例2之化合物係為以下式1化合 物，其中 R1為1-4C-燒基或1-4C-燒氧基-1—4C-燒基， R2為氫、1-40烷基、苯基、羥基-i_4〇燒基或自素， R3a為氫， R3b為氫， 取代基R4a與R4b之一為氫，而另一個為羥基、1-4C-烷氧基、 無基-1-4C-燒氧基、1-4C-燒氧基-MC-燒氧基或1_40纟充氧基-1-4C-燒氧基-1-4C-燒氧基，或其中R4a與R4b —起為0 (氧）， 取代基R5a與R5b之一為氫，而另一個為基團R53， 其中 R53 g-0-C(0K：H2-(CH2)x-N0y、-0-C(0KKCH2)x-N0y、-0-C(0)_C6 H4 -CH2 -NOy 或 _0_C2 H4 -(CH2 )x -NOy， 其中 X為2至4之整數，且 y為1至3之整數，

Arom為苯基、呋喃基或硫苯基（嘧吩基）， X 為0(氧）或NH， 及其鹽。 84314 -31 - 1295575 欲被特別強調之具體實施例3之化合物係為以下式1化合 物，其中 R1為1-4C-烷基或1-4C-烷氧基小4C-烷基， R2 為 R21， 其中 R21 為-CH2-0-C(0)-CHr(CH2)x-N0y 或 _CH2-0_C2 H4-(CH2 )x _NOy， 其中 x為2至4之整數，且 y為1至3之整數， R3a為氫， R3b為氫， 取代基R4a與R4b之一為氫，而另一個為羥基、1-4C-烷氧基、 巍基燒氧基、1-4C-燒氧基-l-4C-fe氧基或l-4C-fe氧基-1-4C-烷氧基小4C-烷氧基，或其中R4a與R4b —起為0 (氧）， 取代基R5a與R5b之一為氫，而另一個為基團R53， 其中 R53 為-0-C(0)-CH2-(CH2)x-N0y、-0-C(0)-0-(CH2)x-N0y、-0-C(0)-C6 H4 -CH2 -NOy 或-0-C2 H4 -(CH2 )x -N0y， 其中 x為2至4之整數，且 y為1至3之整數，

Arom為苯基、唉喃基或硫苯基（p塞吩基）， X 為0(氧）或NH， 及其鹽。 84314 -32- 1295575 在根據本發:明之化合物中，包括具體實施例丨至3及欲被 強碉與欲被特別強調之化合物，式丨*光學上純化合物

係為較佳，具有R5b =氫者係為特佳。 較佳式1*化合物係為其中 R1為1-4C-垸基或1-4C-燒氧基_i_4C_燒基， R2為氫、1_4C-燒基、苯基、羥基小4C_燒基、自素或R21， 其中 R21 為-CH2-0-C(0)-CH2-(CH2)x-N0yiL -CH2-OC2H4 -(CH2)x-NOy， 其中 X為2至4之整數，且 y為1至3之整數， R3a為氫， R3b為氫， 取代基R4a與R4b之一為氫，而另一個為羥基、1-4C-烷氧基、 羥基-MC-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或1-40烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基， R5a為氫、羥基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基 團 R53， 其中 84314 -33- 1295575 R53 為-0-0(0)-012-(012 )x-NOy、-0-C(0)-0-(CH2)x-N0y、0-C(0)-C6 H4 -CH2 -N0y 或-0-C2 H4 -(CH2 )x -N0y， 其中 x為2至4之整數，且 y為1至3之整數， R5b為氫，

Arom為苯基、吱喃基或硫苯基（p塞吩基）， X 為0(氧）或NH， 及其鹽， 其附帶條件是以下任一個 -R2具有R21之意義，或R5a具有R53之意義，或 -R2具有R21之意義，且R5a具有R53之意義。 具有欲被特別強調之舉例取代基之化合物，係為以下式1* 化合物，其中 R1為氫、甲基、環丙基、甲氧基甲基或三氟甲基， R2為氫、甲基、苯基、羥甲基、氯基、溴基、乙炔基、三 氟甲基或R21， 其中 R21 為-ch2 -o-c(o)-ch2-(ch2)x-no3 或-ch2 -oc2 h4 -(ch2 )x -no3， 其中 x為2或3之整數， R3a為氫， R3b為氫、氟、甲基或基團-CO-N(CH3)2， 取代基R4a與R4b之一為氳’而另一個為經基、甲氧基、乙 84314 -34- 1295575 氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、羥乙氧基、甲氧基 乙氧基、甲氧基丙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、2-酮基 丙氧基、環丙基氧基或環丙基甲氧基， R5a為氫、經基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、甲氧基乙氧基乙 氧基、2-鋼基丙氧基、ϊ募丙基氧基、稼丙基甲氧基或基 團 R53， 其中 R53 為-0-C(0)-CH2-(CH2)-N03、-0-C(0)-0-(CH2)x-N03、-0-c(o)-c6 H4 -ch2 -no3 或-0-C2 H4 -(CH2 )x -N03， 其中 x為2至4之整數， R5b為氫，

Arom為苯基，及 X 為0(氧）或NH， 及其鹽， 其附帶條件是以下任一個 -R2具有R21之意義，或R5a具有R53之意義，或 -R2具有R21之意義，且R5a具有R53之意義。 較佳化合物為具體實施例2之化合物。 較佳舉例之式1*化合物，因此係為其中 R1為甲基， R2為氫、甲基或氯基， R3a為氳， 84314 -35- 1295575 R3b為氫， - 取代基R4a與R4b之一為氫，而另一個為羥基、甲氧基、乙 氧基、羥乙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基乙氧基乙氧基， R5a為基團R53， 其中 R53 為-0-C(0)-CH2-(CH2)x-N03、-0-C(0)-0-(CH2)x-N03、-0-c(o)-c6 H4 -ch2 -no3 或-0-C2 H4 -(ch2 )x -no3， 其中 X為2至4之整數， R5b為氫，

Arom為苯基，及 X 為0 (氧）或NH， 友其鹽。 特佳舉例之式1*化合物，係為其中 R1為甲基， R2為氫、甲基或氯基， R3a為氫， R3b為氫， 取代基R4a與R4b之一為氫，而另一個為甲氧基乙氧基， R5a為基團R53， 其中 R53 為-0-C(0)-CH2-(CH2)x-N03 或-0-C(0)-0-(CH2)x-N03， 其中 X為2至4之整數， 84314 -36- 1295575 R5b為氫， _

Arom為苯基，及 X 為0(氧）或NH， 及其鹽。 根據本發明之較佳式1*化合物，係為其中 R1為1-40烷基， R2為1-40烷基， R3a為氫， R3b為氫， 取代基R4a與R4b之一為氮’而另一個為l-4C-：fe氧基-l-4C-：fe 氧基， R5a為基團R53， 其中 R53 為-0-C(0)-CH2-(CH2)x-0-N02、-0-C(0)-C6H4-CH2-0-N024 -o-c(o)-o-(ch2)x-o-no2， 其中 x為2至4之整數， R5b為氫，

Arom為苯基，及 X 為0(氧）或NH， 及其鹽。 根據本發明之特佳式1*化合物，係為其中 R1為1-4C-烷基， R2為1-4C-烷基， 84314 -37- 1295575 R3a為氫， _ R3b為氫， 取代基R4a與R4b之一為氫，而另一個為1-4C-烷氧基-1-4C-烷 氧基， R5a為基團R53， 其中 R53 為-0-C(0)-CH2-(CH2)x-0-N02 或-0-C(0)-CKCH2)x-0-N02， 其中 X為2至4之整數， R5b為氫，

Arom為苯基，及 X 為0(氧）或NH， 友其鹽。 特佳舉例之化合物係為式1*化合物，其中R1為甲基，R3a 為氫，R3b為氫，R5b為氫，及Arom為苯基，且取代基與基 團R2、R4a、R4b、R5a及X均具有下表1中所予之意義， 84314 -38- 1295575 R2 R4a R4b R5a X ch3 H 〇ch2ch2〇ch3 〇C(〇)(CH2)3-N〇3 NH Η H 〇ch2ch2〇ch3 OC(0)(CH2)3-N〇3 NH Cl H OCH2CH20CH3 OC(0)(CH2)3-N〇3 NH ch3 H 〇CH2CH2OCH3 oc(〇)(ch2)4-n〇3 NH Η H 〇ch2ch2〇ch3 〇c(〇)(ch2)4-n〇3 NH Cl H och2ch2〇ch3 OC(0)(CH2)4-N〇3 NH ch3 H 〇ch2ch2〇ch3 〇C(〇)(CH2)3-N〇3 〇 H H OCH2CH20CH3 〇C(〇)(CH2)3-N〇3 〇 Cl H 〇ch2ch2〇ch3 OC(0)(CH2)3-N〇3 〇 ch3 H 〇ch2ch2〇ch3 〇C(〇)(CH2)4-N〇3 〇 H H 〇ch2ch2och3 〇c(〇)(ch2)4-n〇3 〇 Cl H och2ch2och3 〇C(〇)(CH2)4-N〇3 〇 ch3 H OCH2CH20CH3 〇c(〇)〇(ch2)2-n〇3 NH H H 〇ch2ch2〇ch3 OC(0)0(CH2)2-N〇3 NH Cl H och2ch2och3 OC(0)0(CH2)2-N〇3 NH ch3 H 〇ch2ch2〇ch3 〇C(〇)〇(CH2)3-N〇3 NH H H 〇ch2ch2〇ch3 〇C(〇)〇(CH2)3-N〇3 NH Cl H 〇ch2ch2〇ch3 〇C(〇)〇(CH2)3-N〇3 NH ch3 H OCH2CH20CH3 〇c(〇)〇(ch2)2-n〇3 〇 H H 〇ch2ch2〇ch3 〇c(〇)〇(ch2)2-n〇3 〇 Cl H OCH2CH20CH3 〇c(〇)〇(ch2)2-n〇3 〇 ch3 H 〇ch2ch2〇ch3 〇C(〇)〇(CH2)3-N〇3 〇 H H OCH2CH20CH3 〇c(〇)〇(ch2)3-n〇3 〇 Cl H 〇ch2ch2〇ch3 〇C(〇)〇(CH2)3-N〇3 〇 及此等化合物之鹽。 特佳者為在實例中以最後產物所予之化合物及其鹽，包括 在本發明範圍内之中間物及其鹽。 根據本發明之化合物可自其相應之式1起始化合物合成， 其中無論是R2為羥甲基，或R5a或R5b為羥基，或者R2為羥 甲基，且R5a或R5b為羥基。合成係以專業人士所已知，及 例如在國際專利申請案W0 00/50037中所述之方式進行。為獲 -39- 84314 1295575 得根據本發#之較佳硝酸鹽化合物（其中y = 3)，係使起始化 合物在第一個步騾中，以適當方式酯化或醚化，其方式是 與化合物 L-C(〇HCH2 )x _Hal 或 L-CH2 -(CH2 )x Hal 反應，其中L為羥基或適當脫離基，且Hal為函原子，然後 使所形成之中間化合物與適當硝酸鹽，特別是與硝酸銀反 應，而產生根據本發明之化合物。 式1之起始化合物，其中無論是R2為羥甲基，或R5a或R5b 為羥基，或者R2為羥甲基，且R5a或R5b為羥基，可按下文 實例中以實例方式所述之方式，或自相應起始化合物開始 ，使用類似處理步騾（參閱，例如WO 98/42707、W0 98/54188、 WO 00/17200、WO 00/26217、WO 00/632U、WO 01/72756、WO 01/72754 、WO 01/72755及WO 01/72757)，或按極一般性地概述於下文圖 式中之方式製成。 圖式1 : 化合物1之製備，其中X = NH，R4a或R4b =羥基，R5a/R5b = H ，及任何所要之取代基R3a與R3b

Arom-CHO

84314 -40- 1295575 於上文圖式:中之Prot係表示任何所要之保護基，例如三甲 基乙醯基。乙醯基之引進，與醛Arom-CHO之縮合，閉環作 用及還原作用，係以本質上已知之方式進行。在此之後， 若需要則衍生作用（例如使羥基轉化成烷氧基）係同樣以本 質上已知之方式進行，例如按國際專利申請案W0 00/17200中 以實例方式所述之方式。 圖式2 · 化合物1之製備，其中X = NH，R4a或R4b =羥基，R5a或R5b = 羥基，及任何所要之取代基R3a與R3b

c c

作為起始物質使用之7-乙酸基-8-胺基咪吐并外1:淀，係按圖 式1中所概述之方式製成。與圖式1比較之其他環氧化作用 ，係同樣以本質上已知之方式進行，例如使用過氧化氫作 為環氧化劑。替代圖式1與2，其中X = NH之化合物，亦可 根據國際專利申請案WO 98/42707之圖式8製成，可有利地進 行苯基異絲胺酸酯之羥基之保護，例如使用適當矽烷基， 84314 -41 - 1295575 或-若其中R5a/R5b = H之化合物係為所要的-則使用未具有2-羥基之相應丙酸衍生物。 雖然化合物1，其中X = 〇，R4a或R4b =羥基，R5a/R5b = H， 及任何所要之取代基R3a與R3b，可類似圖式1製成，但化合 物，其中X = 0，R4a或R4b = #呈基，R5a或R5b = #垔基，及任何 所要之取代基R3a與R3b，可有利地根據下文反應圖式3製成。 圖式3 :

1 ·氧化作用 1·保護基 之移除及 環化作用

Arrvrv\

1. 芳族親電子性取代 2. 轉變 3. 保護（Prot)基之移除

1. 保護作用 2. 還原作用 3. 烷基化 ProtO

上文圖式3以實例方式顯示7,8-二醇（R4a或R4b及R5a或R5b 糸各h況中為羥基）之對掌選擇性合成，若需要，其可接著 另外被k基化’或其遂基可以適當方式另外被衍化（例如_ 84314 -42- I295575 化或轉化成基:團R41/R51或R42/R52)。 在圖式3中之基團γ係為適當脫離基，例如由原子，較佳 ^氯二或κ燒氧基，較佳為甲氧基。酿化作用係以熟^此 #者習用之方式進行，若脫離基為氯原子，則較佳係使用 雙（二甲基矽烷基）鈉胺或鉀胺。 在醯化作用後之氧化作用，係同樣地於本質上習用之條件 下進行，使用四氯對酉昆、大氣氧、2,3_二氯_5,6_二氯基务苯 酉昆或二氧錢作為氧化劑。為進行保護基之後續移除與環 化作用，係針對欲被使用之輔助酸達成某些條件。可有利 地採用甲酸作為輔助酸。 遂原成二醇係同樣地_如已在根據圖式2之還原作用之情況 '在標準條件下進行（參閱，例如W098/54188)，例如採用硼 氫化麵作為還原劑，且其使用，可獲得特定7,8_反式_二醇超 過90%非對映異構物純度。隨後若需要時進行，i同樣以本 質上習用方式進行之醚化作用，會導致根據本發明之式p 化合物，其中R4a與R5b為氫。 關於其中R5a與R5b為氫之式！化合物之製備，代替圖式3 中《二氧伍圜’欲被使用之起始物f係為3々基丙酸衍生物 (於幾基上相應地經保護），其中γ(類似上文圖式）為適當脫 離基。 在關於根據圖式1至3進行之形成取代基R41或R51之合成 後’係進行，，前體藥物”基圏R，之引進，其意義是醯化反應 自式1化合物開始，其中基團R4a、R4b、R5a及R5b之至少 一個係為羥基，經由與式R|-Z化合物反應，其中2為適當脫 84314 -43- 1295575 離基，例如自原子。此反應係以本質上已知之方式進行， 較佳係於適當輔助鹼存在下。為製備式1化合物，其中R4a 或R4b為1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，且R5a或R5b 為基團R5h係使式1化合物，其中R4a或R4b為1-4C-烷氧基或 1-4C-垸氧基-MC-燒氧基，且R5a或R5b為輕基，與R’-Ζ化合物 反應。為製備式1化合物，其中R4a或R4b為羥基，且R5a或R5b 為基團R5’ ’係使式1化合物，其中R4a與R4b —起為〇 (氧）， 且R5a或R5b為禮基，與R’-Ζ化合物反應。然後，使酮基還原 成羥基。以類似方式，獲得式1化合物，其中，，前體藥物，，基 團係在7-位置上，且羥基或1_4〇烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-燒 氧基係在8-位置上。 根據圖式1至3所獲得化合物之燒基化作用，以獲得式j化 合物，其中R4a、R4b、R5a或R5b具有1-7C-烷基、2-7C-晞基、 苯基或苯-1-40庑基之意義，通常可根據下文圖式4與5進行。 圖式4 : 圖式4係一般性地概述化合物1之製備，其中R4a或R4b具 有1-70燒基、2-7C-稀基、苯基或苯小4C-燒基之意義。

基團R4a或R4b(簡短稱為R4)之引進於7_位置上，係經由與 適當有機金屬（M=金屬）化合物（例如甲基鋰、苯基鋰、溪化 2,2-二甲基乙晞鎂等）反應，以本質上已知之方式進行。8_〇h 84314 -44- 1295575 基團係視情況經保護，例如使用適當矽烷基。然後，若需 要，可使所獲得之經烷基化產物，按所述或以本質上已知 之方式進一步反應（醚化作用、引進”前體藥物π基團等）。 圖式5 : 圖式5係一般性地概述化合物之製備，其中R5a或R5b具有 1-7C-燒基、2-70晞基、苯基或苯-1_4C-烷基之意義。

基團R5a或R5b (縮寫為R5)之引進於8-位置上，係經由例如 與適當鹵化物（Hal =鹵素），例如破化甲燒、溴化爷等，在適 當而較佳為鹼性之條件下反應，以本質上已知之方式進行 。反應亦可有利地在相轉移條件下進行。然後，若需要， 可將所獲得經烷基化之產物，按所述或以本質上已知之方 式進一步反應（7-酮基之還原作用、醚化作用、引進’’前體藥 物π基團等）。 關於純對掌異構物之特定製備與單離，可參考例如 W0 00/17200中之相應細節。 於圖式1至3中所示之起始化合物係為已知（參閱，例如ΕΡ-A-299470, Kaminski 等人，J. Med. Chem. 1985, 2& 876-892,1989, 32, 1686-1700 及 1991，V，533-541 及 Angew. Chem. 1996, /紙 589-591)，或其可 以類似已知化合物之方式製成，例如根據下文反應圖式6。 圖式6 : 84314 -45- 1295575 根據圖式3所需要起始化合物之舉例製備，其中Rl，R2 =甲 基及各種取代基R3b。

、、、獲彳于8-芊氧基-6-溴基咪峻并峨淀之反應，係以譬如孰兹 此藝者p + “、、叫 节匕知乏方式進行。溴原子轉化成乙酯基團，可以夂 ▲万式進行，例如使用Heck反應（使用Pd(II)，一氧化碳盥乙 ’或藉由在6-位置上之金屬取代（使用鋰或鎂），及隨後

843U -46- 1295575 之Grignard反應：。此金屬取代作用亦提供引進其他所要基團 R3b於位置6上《可能性’例如氟、氯或幾基。自該醋基開 始，可將其他所要之基團R3b引進位置6中，例如幾基小扣 烷基（特剎疋羥甲基），藉由酯基與氫化鋰鋁之還原作用， 或1-4C-燒氧基-MC-燒基（特別是心燒氧基甲基），藉由隨後 之_化作用，如圖式6中所概述。 脫爷基化作用/還原作用係同樣以本質上已知之方式進行 ，例如使用氫/ Pd(〇)。若其中R3b = -c〇_NR31R32之化合物係 為所要的，則適當衍化作用可以本質上已知之方式（酯轉化 成醯胺），在8-苄氧基-6-乙氧羰基化合物之階段下，或在脫 卞基化作用/還原作用後，或者亦在稍後時點，例如在内醯 基脲之階段下進行（參閱圖式2與3)。 具有各種取代基R1與R2之起始化合物係為已知，或其可_ 例如以圖式6為基礎-以類似已知化合物之已知方式製成。 或者，衍化作用亦可在化合物丨之階段下進行。因此，例如 可自其中R2 = H之化合物開始，以製備一些化合物，其中 R2 = CH2〇H(藉由Vilsmeier反應及後續之還原作用），其中 R2 = C1或Br(藉由氯化作用或溴化作用），其中丙炔基（ 使用Sonogashira反應，得自其相應之溴基化合物）或其中们= 烷氧羰基（藉由Heck羰基化作用，得自其相應之溴基化合物）。 【實施方式】 下述實例係用以更詳細地說明本發明，而非限制之。同樣 地，其製備並未明確地描述之其他式丨化合物，可以類似方 式，或以熟諳此藝者本質上熟悉之方式，使用習用處理技 84314 -47- !295575 術製成。縮寫:min表示分鐘，h表示小時，及ee表示，，對掌異 構物過量’’。 實例 最後產物 1· (7R，8R，9R)-2,3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9_苯基_8·(5-硝基氧 基-戊酿基氧基)_7,8,9，1〇四氫[l，2-h】[l，7】蓁啶 將4.00克（7.54毫莫耳）(7R，8R，9R)-2,3:甲基_7-(2-甲氧基乙氧基 苯基各(5-溴-戊醯基氧基>7,8,9，10-四氫[1，2七][1，7]莕啶添加至 5_13克（30.20毫莫耳）硝酸銀在乙腈（1〇〇毫升）中之溶液内，並 將反應物於黑暗中，在25°C下攪拌20小時。然後，使混合物 在真空中濃縮，並藉層析純化（二異丙基醚/三乙胺：9/1)， 而得標題化合物（L80克/ 3.51毫莫耳/47%)，為無色固體， 具有熔點為87.rc (戊烷/二異丙基醚）。 2· (7R，8R，9R)_2,3c甲基_7_(2_甲氧基乙氧基)_9_苯基_8_(4_硝基氧 基丁醯基氧基)-7,8,9，10_四氫[l，2_h】[l，7]莕啶 將1.80克（3.48毫莫耳）(7民8民911)-2,3-二甲基_7_(2_甲氧基乙氧基 )-9-苯基-8·(4-溴-丁醯基氧基）-7,8,9，10-四氫[l，2-h][l，7]^:啶添加至 2.40克（14_1毫莫耳）硝酸銀在乙腈（16毫升）中之溶液内，並將 反應物於黑暗中，在25°C下攪拌72小時。然後，使混合物在 真空中濃縮，並藉層析純化（二異丙基醚/三乙胺：9/1)，而 得標題化合物（0·60克/ L20毫莫耳/ 35% )，為無色固體，具 有熔點為106.4°C (二異丙基醚）。 3· (711，8民911)_2,3-二甲基_7_(2-甲氧基乙氧基)_9-苯基-8_(5_硝基-氧 基·戊酿基氧基)-7H-8,9_二氫·喊喃基[2,3_c】味峻并[l，2-a】峨淀 84314 -48- 1295575 於2.80克（16.55毫莫耳）確酸銀在乙腈（2〇毫升）中之溶液内， 添加2·00克（3·76毫莫耳）(7氏8民911)-2,3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基 )-9-苯基-8-(5-溴·戊醯基氧基）_7Εμ8,…二氫哌喃[2,3_c]咪唑并[y-a] 外匕咬’並將反應物於黑暗中，在2yc下攪拌16小時。然後， 使混合物在真空中濃縮，並藉層析純化（二異丙基醚/三乙 胺·· 9/1)，而得標題化合物（1·37克/ 2·67毫莫耳/ 71% )，為 無色固體，具有熔點為124°c (乙醚）。 4· (7R，8R，9R)_2,3-二甲基_7_(2_甲氧基乙氧基)冬苯基各介硝基氧 基·2·氧-癸酿基氧基)_7,8,9，你四氫【12七】【17】茶啶 於3.00克（17.7毫莫耳）硝酸銀在乙腈（25毫升）中之溶液内， 添加1.90克（3.20毫莫耳）(7氏8民9幻_2,3_二甲基孚&甲氧基乙氧基 )-9-苯基-8-(6-琪基-2-氧-癸醯基氧基）_7,8,9，1〇_四氫莕啶 ，並將反應物於黑暗中，在25。(：下搅拌2小時。然後，使混 合物在真空中濃縮，並藉層析純化（二異丙基醚/三乙胺：9/1) ，而得標題化合物（1.25克/ 2·36毫莫耳/74%)，為無色固體 ，具有熔點為116°C (乙醚）。 5·仰观观处二甲基邻-甲氧基乙氧基外苯基各…硝基-氧 基甲基-苯甲醯乳基)-7,8,9，1〇-四氫[1，2_11】[1，7】茶淀 於2.25克（13.3毫莫耳）硝酸銀在乙腈（15毫升）中之溶液内， 添加1.50克（2.66毫莫耳X7R，8R，9R)_2,3-二甲基尽(2_甲氧基乙氧基 );苯基各(4•溴·甲基-苯甲醯氧基>7,8,9,取四氫[^邱丨巧莕啶， 並將反應物於黑暗中，在25°C下攪拌16小時。然後，使混合 物在真空中濃縮，並藉層析純化（二異丙基醚/三乙胺：9/ι) ，而得標題化合物（0.15克/0.27毫莫耳/1〇%)，為無色固體。 84314 49- 1295575 1H-NMR (200MHz，CDC13): (5 = 2·40 (s，6H)，3.25(s，3H)，3.48-3.55 (m，1H)， 3.67-3.73 (m，lH)，4.90(dd，2H)，5.45(s，2H)，5.90(t，lH)，6.90(d，lH)，7.23-7.50 (m，8H)，7.93 (d，2H)_ 中間物與起始化合物 A· 8_幾基_2,3-二甲基-9-(3-p塞吩基）_7,8,9，10-四氫味吐并[l，2_h][l，7】 β奈淀-7-8¾ 使1·1克8-胺基-7-[2,3-環氧基-1-S同基_3_(3-p塞吩基）丙基]-2,3-二 甲基咪唑并[l，2-a]吡啶，在室溫下溶於20毫升六氟異丙醇中 ，19小時後，汽提出溶劑，並使殘留物於矽膠上純化（溶離 劑：二氯甲烷/甲醇= 100/3)。獲得70毫克標題化合物，熔點 222_25°C (乙醚）。 B· 7,8_二羥基 _2,3_二甲基-9-(3-嘧吩基）_7,8,9，10_四氫咪唑并[l，2-h] [1，7]莕啶 使50晕克8-备基_2,3_二甲基-9-(3-0塞吩基）_7,8,9，10-四氯味唆并 [l，2-h][l，7]峰咬-7-酮懸浮於5毫升甲醇中，並在室溫下以1〇〇毫 克硼氫化鈉處理，且激烈攪拌。於室溫下攪拌1小時後，在 真2中汽提出溶劑，以一層5毫升水覆蓋殘留物，將混合物 以數滴半飽和鹽酸水溶液調整至pH i，然後使用飽和碳酸氫 鈉水溶液調整至pH8，以每次20毫升二氯甲烷萃取三次，使 合併之有機相在真空中濃縮至乾涸，並使其餘固體殘留物 於矽膠上純化（溶離劑：二氯甲烷/甲醇=13/1)。獲得45毫克 標題化合物，熔點134_38°C。 C· 2,3-一甲基斗(3_噻吩基)_7,8,9，10·四氫咪唑并[l，2-h][l，7]喑啶-7-酮 84314 -50- 1295575 將2.6克8-胺基-2,3-二甲基—7_[3_(3_,塞吩基）+酮基_2_丙烯基]咪 唑并陶吡啶，於室溫下，以20毫升7〇%濃度硫酸水溶液 處理，90分鐘後，傾倒在冰水（100毫升）上，以61^氫氧化鈉 水溶液中和，並以每次50毫升二氯甲烷萃取三次。將合併 之有機相以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，在真空中汽提出 溶劑’並將其餘黃色油與15毫升乙醚一起攪拌。濾出此處 所獲得之帶黃色固體’並在真空中乾燥。獲得18克標題化 合物，熔點176-77°C (乙醚）。 D· 9-(3_呋喃基）_8獲基-2,3_二曱基_7,8,9，1〇_四氫咪唑并丨以叩以】 嗜淀-7-嗣 類似實例A，70毫克標題化合物係經由使46〇毫克8•胺基冬 [2,3_環氧基小酮基·3_(3-吱喃基）丙基]·2,3_二甲基-7,8,9，10-四氫咪 唑并[l，2-a]吡啶在六氟異丙醇中溫熱而獲得。1 h-NMR (200MHz， DMSO) ： δ = 2.31 (s? 3H)? 2.36 (s5 3H)? 4.09-4.15 (m? 1H)? 4.62-4.67 (m? 1H)? 5.77-5.80 (d，1，OH)，6.53-6.54 (m，1H)，6.95-6.98 (d，1H)，7.44-7.48 (d，1H)， 7.55-7.63 (m? 4H incl. 1NH). E· 9_(3-咬喃基)-2,3-二甲基_7,8,9，10-四氫咪唑并[l，2-h】[l，7】嗉啶-7-嗣 類似實例C，550毫克標題化合物係經由以70%濃度之硫酸 ，處理1.5克8-胺基-2,3·二甲基-7-[3-(3-呋喃基）小酮基-2-丙烯基] 咪唑并[l，2-a]吡啶而獲得。1H-NMR (200MHz，DMSO): (5 = 2.31 (s，3H)， 2.35 (s，3H)，2.72-3.04 (m，2H)，4.85-4.92 (m，1H)，6.54-6.56 (m，1H)，6.94-6.98 (d，1H)，7.39-7.43 (d，1H)，7.50 (s，1H)，7.55-7.57 (m，1H)，7.79-7.80 (d，1NH)· F. (7R，8R，9R)_8_羧基_7-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基】-2,3-二甲基-9- 84314 -51 - 1295575 苯基_7,8,9，10·四氫咪唑并[l，2_h】[l，7】莕啶 使5克（7民8艮911)-7,8-二羥基-2,3-二甲基-9-苯基-7,8,9，10-四氫咪 唑并[1，2七][1，7]-荅啶溶於40毫升2-(2-甲氧基乙氧基）乙醇中，添 加3·2克硫酸（98%濃度），並使混合物在50°C下溫熱16小時。 然後，將其傾倒在冰上，添加100毫升二氯甲烷，並使用8N 氫氧化鋼水溶液將混合物調整至pH 7。於分離有機相後，將 水相每次使用50毫升二氯甲烷再萃取兩次，將合併之有機 相以100毫升水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中汽提 出溶劑。使殘留物於矽膠上純化（溶離劑：乙醚/ 2-丙醇=1〇/1) 。獲得 105 毫克標題化合物。1H-NMR (200MHz，DMSO) : (5 = 2.25 (s，3H)，2.33(s，3H)，3_23(s，3H)，3.32-3.47(m，6H)，3.59-3.69 (m，2H)，3.97- 4.07 (q, 1H), 4.44-4.47 (m? 2H)? 5.18-5.21 (d? 13 OH)5 5.85-5.86 (d? 1NH)? 6.74- 6.78 (d，1H)，7.19-7.45 (m，6H). G· (7S，8R，9R)_8_趣基_7-[2_(2_甲氧基乙氧基）乙氧基]·2,3-二曱基_9_ 苯基-7,8,9，10_四_氫咪唑并[l，2-h】[l，7]莕啶 使得自上述（7民811，911)_7,8-二羥基-2,3-二甲基-9-苯基-7,8,9，10_四 鼠咪嗅并[l，2-h][l，7]秦咬與2-(2-甲基氧基乙氧基）乙醇反應之粗 產物，於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑：乙醚/ 2-丙醇=1〇/1) ，獲得 350 毫克標題化合物。1H-NMR (200MHz，DMSO) : δ = 2.26 (s? 3H)? 2.33 (s5 3H)? 3.23 (s? 3H)? 3.39-4.01 (m9 8H)5 3.59-3.69 (m? 2H)9 4.25-4.26 (d? 1H)? 4.45-4.50 (m? 1H)5 4.64-4.68 (d5 1? OH), 5.94-5.95 (d? 1NH)? 6.76- 6.79 (d，1H)，7_24_7.44 (m，6H). H· (8R，9R)-8-#呈基-2_ 甲基 _9_苯基 _7,8,9，l〇_四氫咪唑并[i，2_h】[l，7]喑 淀-7-嗣 84314 -52- I295575 將30毫升濃禮酸，&、、西 上1 、、 、、 《至/皿下，在20为鐘期間内，逐滴添加 ^合於Μ升甲醇中之29_8克（73.1毫莫耳)(8R，9R)-8_(第三-丁 -甲基硬㈣氧基）_2_甲基_9_苯基_7,8,9，ig四氫咪峻并叩七] ’7]^τ、哫-7-酮内。將混合物於室溫下再攪拌邓分鐘。汽提出 醇並使用2Μ氫氧化鈉溶液，將其餘溶液之阳值調整至川 以每/入30笔升二氯甲烷萃取混合物三次，將合併之二氯 I虼相以30 *升水洗滌一次，並以硫酸鎂使有機相脫水乾 燥。濾出乾燥劑，使濾液濃縮，並使用乙醚使殘留物產生 結晶化作用。將結晶物以抽氣濾出，並在真空中，於5(rCT 乾燥。獲得12.2克（理論值之57% )標題化合物。 Ϊ· (711，811，9扣_7,8_二羥基_2-甲基-9-苯基-7,8,9，10_四氳咪唑并[1，2- ϊ»Πΐ，η審啶 使6克（20.5晕莫耳）(8R，9R)-8_經基-2-甲基-9-苯基-7,8,9，10-四氫 米吐并[l，2-h][l，7]嗜淀-7-嗣懸浮於30毫升2-丙醇與2毫升0.3% 濃度甲醇性甲醇鈉溶液中。於10°c下，在10分鐘期間内，逐 滴添加已溶於5毫升0.3%甲醇性甲醇鈉溶液中之〇·4克（ι〇·2毫 莫耳）硼氫化鈉。將反應混合物（懸浮液）於室溫下攪拌過夜（ 在此過程中形成溶液）。將反應溶液添加至90毫升水中，並 以每次30毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併之酷酸乙酯相以 水洗滌一次，及濃縮。使殘留物於矽膠上層析（醋酸乙酯/ 2-丙醇·95 : 5)。使產物溶離份濃縮，並使用乙醚結晶。以抽氣 濾出結晶，並於50°C下，在高真空中乾燥。獲得4.3克（理論 值之71%)標題化合物，熔點119°C (分解）。 j. (7S，8R，9R)-與（7R，8R，9R)各羥基-2-甲基_7_(2_甲氧基乙氧基）-9-84314 -53- 1295575 苯基-7,8,9，1Q_四氫咪也并丨以-叫丨以】萘淀 將6克（20.3毫莫耳）(7咖，叫7,8_二羥基_2_甲基_9_苯基_7,8,9，1〇_ 四氫咪唑并[U-hKU]蕃啶，於6yc下引進乃毫升乙二醇單甲 基醚中，以4.9克（50.8毫莫耳）甲烷磺酸處理，並將混合物在 65t下揽拌1.5小時。使反應溶液於迴轉式蒸發器中濃縮，並 將殘留物以50毫升二氯甲烷與50毫升水處理。冑由飽和碳 酸氯納溶液’將水相調整至pH8 ’分離有機相，並將水相使 用每次20毫升二氯甲烷萃取兩次。使合併之二氯甲烷相濃 縮，並使殘留物於矽膠上藉層析分離（醋酸乙酯/ 2_丙醇/ 濃胺水98: 2: 0.1)。使個別產物溶離份濃縮，並使產物於5〇 C下，在尚真空中乾燥。獲得1.7克（理論值之23% )(7S，8R,9R)· 8-¾基-2-甲基-7-(2-甲氧基乙氧基）冬苯基_7,8,9，1〇_四氫咪唑并 [1，2·，7]審咬（12a)，溶點 149_152t：，與 〇 9 克（理論值之 13% ) (7R，8R，9R)-8-經基-2-甲基-7-(2-甲氧基乙氧基>9_苯基_7,8 9，1〇_四氫 咪嗤并-[l，2-h][l，7]萘淀（12b)，溶點 1〇8-11〇。〇。 K· (7R，8R，9R)-3_溴基-8-幾基-7-(2_甲氧基乙氧基）冬甲基冬苯基_ 7,8,9，10-四氫咪唑并【1.2_h][l，7]莕啶 將3.30克（5·90 φ莫耳）(7R，8R，9R)-l〇-乙醯基_3_溴基_7_(2_甲氧基 乙氧基）-2-甲基冬苯基各三甲基乙醯基氧基_7,8,9，1〇_四氫咪唑 并[1.2七][1，7]莕啶、1.00毫升（6·〇〇毫莫耳）氫氧化鉀水溶液（6 N) 及2.00毫升（51.40晕莫耳）肼水合物在甲醇中之懸浮液，於6〇 °C下攪拌4小時。於真空中移除甲醇，並將反應混合物以水 稀釋。接著以二氯甲烷萃取混合物兩次。將合併之有機層 以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗 84314 -54- 1295575 產物藉管柱層:析純化（甲苯/二氧陸圜/醋酸：8/1/1)，而得 1.50克（3.47 *莫耳/ 59% )標題化合物，為淡黃色固體，具有 熔點153-154°C(丙酮）。 L· (7R，8R，9R)-3·氣基-8_羥基-7-(2_甲氧基乙氧基）冬甲基冬苯基_ 7,8,9，10-四氫咪唑并[1.2-h】[l，7]萘啶 將〇·27克（0.53 *：莫耳）(7R，8R，9R)_l〇-乙醯基各氯基_7_(2_甲氧基 乙氧基）-2-甲基_9_苯基各三甲基乙醯基氧基-7,8,9，1〇•四氫咪唑 并[1.2七][1，7]荅啶、0.10毫升（0_60毫莫耳）氳氧化鉀水溶液（6 N) 及0·20耄升（5.14耄莫耳）肼水合物在甲醇中之懸浮液，於 下攪拌4小時。於真空中移除甲醇，並將反應混合物以水稀 釋。接著以一氣甲燒萃取混合物兩次。將合併之有機層以 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產 物藉管柱層析純化（甲苯/二氧陸圜/醋酸：8/1/1)，提供〇 34 克（0·88耄莫耳/ 51% )標題化合物，為無色固體，具有溶點 123-126°C (丙酮）。 M· (7R，8R，9R)-3-氯基_8_幾基-7-(2_甲氧基乙氧基）_2甲基_9_苯基· 7Η-8,9_二氫-旅喃基[2,3-c]咪唑并[i，2-a]吡淀 將0.70克（1.48毫莫耳）(7R，8R，9R)_3_氯基-7_(2·甲氧基乙氧基>2-甲基-9-苯基-8-三甲基乙醯基氧基-7η_8,9•二氫_哌喃基[^介米 唑并[l，2-a]吡啶與0.10克（0.72毫莫耳）碳酸卸在甲醇中之懸浮 液，於25°C下攪拌18小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液使反 應淬滅。接著以二氯甲烷萃取混合物兩次。將合併之有機 層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發。使 粗產物藉管柱層析純化（醋酸乙酯），獲得〇·45克（1.16毫莫耳 84314 -55- 1295575 / 78% )標題化·合物，為無色固體，具有熔點146°C(丙酮）。 N· (7R，8R，9R)-8_羧基·7_(2_甲氧基乙氧基)-2_甲基冬苯基-7Η-8,9»二 氫-略喃基[2,3-c]咪唑并[l，2-a]吡啶 將1_〇〇克（2·28毫莫耳）(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基）-2-甲基冬 苯基-8_三甲基乙醯基氧基·7Η_8,9-二氫碌喃基[2,3-c]咪吐并[1，2-a]吡啶與〇.1〇克（1_30毫莫耳）破酸鉀在甲醇中之懸浮液，於25 C下攪拌18小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液使反應淬滅。 接著以一氣甲、虎萃取混合物兩次。將合併之有機層以鹽水 洗務，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物藉 管柱層析純化（醋酸乙酯），而得0·55克（1·55毫莫耳/ 68% )標 題化合物’為非晶質固體。1H-NMR (200MHz，fD6 ；] DMSC〇K26 (s? 3H)? 3.28 (s5 3H)? 3.48-3.53 (m5 2H)5 3.80-3.96 (m5 2H)3 3.98-4.18 (m5 1H)5 4.63 (d? 1H)5 5.04 (d3 1H)5 6.79 (d5 1H), 7.32-7.53 (m5 5H)? 7.61 (d5 1H)5 8.05 (d，lH)· O· (7R，8R，9R)-7,8_:幾基-2_ 甲基·9·苯基 _7H_8,9·二氫哌喃丨2,3-c】咪 唑并[l，2_a】吡啶 方；0.46克（1·43毫莫耳）(8R，9R)_8_甲酸氧基_2_甲基_9_苯基-7H-8,9_ 二氫4喃-7-酮[2>C]咪唑并[na]吡啶在甲醇中之懸浮液内， 添加60毫克（1.50毫莫耳）硼氫化鈉，並將混合物於25它下攪 拌1小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液使反應淬滅。接著以 二氯甲燒萃取混合物兩次。將合併之有機層以鹽水洗藤， 以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物藉管柱層 析純化（二氯甲烷/甲醇：13/1)，獲得〇.31克（1〇5毫莫耳/乃 % )標越化合物，為無色固體，具有熔點252_254。〇(丙酮）。 84314 -56- 1295575 Ρ· (7S，8R，9R)-7,8-二羥基_2_甲基冬苯基_7,8,9，1〇四氫咪唑并口 2· h][l，7】莕啶 於氫溴酸之o°c冷卻且經攪拌溶液中，添加1〇〇克（3 39毫莫 耳）(7民8R，9R)-7,8-:羥基-2-甲基-9-苯基_7.8.91〇_四氫咪唑并[丨2_h] Π，7]莕啶。0.5小時後，藉由添加冰與氨水溶液使反應淬滅， 直到反應混合物轉移至ΡΗ9.8為止。將已沉澱之固體分離， 以水洗滌，並在真空中，於6(rc下乾燥，提供標題化合物， 為非晶質固體。1 H-NMR (200MHz，[D6 ] DMSO) K30 (s，3H), 3.84 (m, 1H), 4.34 (t, 1H), 4.48 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.56 (d, 1H)? 7.73 (d? 1H). Q· (7R，8R，9R)_8-羥基-7_甲氧基_2_甲基_9_苯基-7,8,9，1〇-四氫咪唑 并[1.2-h】[l，7】-萘啶 於0.62克（2.10毫莫耳）(7\8民张>7,8_二羥基冬甲基；苯基-7,8,9，10-四氫咪咬并[1.2-11][1，7]莕啶在二甲氧基丙烷中之懸浮液 内’添加0.51克（26.2毫莫耳）對-甲苯績酸與丙酮（4·〇毫升）。 將混合物於60°C下攪拌6小時，及在25°C下96小時。藉由添 加飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。接著以二氯甲烷萃取 混合物兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物藉管柱層析純化（二氯甲 烷/甲醇：100/3)，而得0.12克（0.34毫莫耳/ 16% )標題化合物 ，為非晶質固體。1 H-NMR (200MHz，[D6 ] DMSO) : δ = 2.29 (s? 3H)5 3.25 (s，3H)，4.05 (q，1H)，4.32 (d，1H)，4.47 (dd，1H)，6.61 (d，1Η)，7.19-7.46 (m，5H)，7.54 (s，1H)，7.72 (d，1H). R· (7S，8R，9R)-8-羧基-7_曱氧基-2-甲基冬苯基-7,8,9，10_四氫咪唑并 84314 -57- 1295575 於0·62克（2.10毫莫耳）(7S，8R，9R)_7,8c羥基_2_甲基_9_苯基· 7,8,9，10-四氫咪嗤并[1·24ι][ΐ，η萘啶在二甲氧基丙烷中之懸浮液 内’添加0.51克（26.2毫莫耳）對-甲苯磺酸與丙酮（4 〇毫升）。 將混合物於60°C下攪拌6小時，及在25°C下96小時。藉由添 加飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。接著以二氯甲烷萃取 混合物兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物藉管柱層析純化（二氯甲 烷/甲醇：100/3)，獲得0.18克（0.52毫莫耳/25%)標題化合物 ，為非晶質固體。1 H_NMR (200MHz，[D6] DMSO) : 5 = 2.28 (s，3H)， 3.30 (s? 1H)? 3.09-4.03 (m? 1H)5 4.06 (d5 1H)5 4.49 (dd5 1H)5 6.67 (d? 1H)? 7.22- 7.44 (m，5H)，7.54 (d，1H)，7.69 (d，1H). S. (7R，8R，9R)-3·獲甲基各羥基_7_(2_甲氧基乙氧基）_2_甲基_9苯 基_7,8,9，10_四氫咪嗤并[1.2-11】[1，7】萘啶 將0.60克（1.10毫莫耳）(7R，8R，9R)_1〇_乙醯基_3_羥甲基_7_(2_甲氧 基乙氧基>2·甲基冬苯基_8_三甲基乙酸基氧基_7,8,9,細氮味 唆并[1.2-h][l，7]審淀與〇.30克（21〇毫莫耳）碳酸神在胺基乙醇中 之懸浮液，於90t下攪拌2小時。藉由添加飽和氯⑽水溶 液使反應淬滅。接著’以m完萃取混合物兩次。將合 併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空= 蒸發。使粗產物藉管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇：， 而得〇·20克（0.52毫莫耳/47%)標題化合物，為無色㈣，且 有熔點180_183°C(乙醚）。 旦 … 乙氧基甲基_9_苯基- Τ· (7R，8R，9R)_3-幾甲基_8_幾基々(2·幾 84314 -58- 1295575 7,8,9，10-四氫咪唑并[i.2_h][l，7]莕啶 將0.17克（0.30毫莫耳）(7R，8R，9R)_10-乙醯基-3-羥甲基-7-(2-羥乙 氧基）-2·甲基-9-苯基-8-三甲基乙醯基氧基-7,8,9，10-四氫咪唑并 [1·2-1ι][1，7]莕啶與0.30克（2.10毫莫耳）碳酸鉀在胺基乙醇中之懸 浮液’於90 C下搅拌2小時。藉由直接添加此混合物至石夕膠 使反應淬滅，藉管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇：13/1)，獲 得0_02克（0.06毫莫耳/ 19% )標題化合物，為非晶質固體。1沁 NMR (200MHz, [D6 ] DMSO) ： δ =2.29 (s? 1Η)? 3.30-3.44 (m, 2Η)5 3.46-3.65 (m，2Η)，4.01 (q，1Η)，4·47 (t，2Η)，4·70 (d，2Η)，6·79 (d，1Η)，7.20-7.43 (m，5Η)， 7.63 (d，1H). U· (7R，8R，9R)-2,3:甲基 _8_獲基-7·(2_巍乙氧基)_9_苯基 _7,8,9，ΐ(μ四 氫_咪唑并[1·24ι][1，7]莕啶 於 2.00 克（6.40 晕莫耳）(7R，8R，9R)-7,8-ji 幾基 _2,3-二甲基-9·•苯基 7,8,9，10_四氫咪唑并[1·2-ΐ!][1，7]莕啶在2_甲氧基乙醇（1〇〇毫升）中 之懸浮液内，添加1.26克（12·8毫莫耳）硫酸，並將混合物於％ °C下攪拌3小時。接著，將反應物傾倒至氳氧化鈉之〇它冷卻 水溶液(2N)中。以二氯甲烷萃取混合物兩次。將合併之有機 層以水洗滌四次，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。 使粗產物藉管柱層析純化（乙醚/ 2-丙醇：ι〇/1)，而得〇 %克 (0.99毫莫耳/ 16% )標題化合物，為無色固體，具有溶點為 107-109。!：（乙醚）。 ” V· (7民811，911)_3,9-二苯基-8_羥基-7-(2-甲氧基乙氧基）_2_甲基 7,8,9，10-四氫_咪唑并[i.2_h】[l，7】莕啶 將L14克（2.05毫莫耳）(7R，8R，9R)秦乙驢基妙二苯基_7_d 84314 -59- 1295575 氧基乙氧基）-2-甲基-8-三甲基乙醯基氧基_7,8,9，ι〇_四氫咪唑并 [1.2-h][l，7]奈淀與2.28克（16.5晕莫耳）碳酸匆在胺基乙醇中之懸 浮液’於60°C下攪拌4小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液使 反應泮滅。接著’以醋酸乙@旨年取混合物兩次。將合併之 有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發 。使粗產物藉管柱層析純化（乙醚/輕油醚：7/3)，獲得〇 52 克（1.21毫莫耳/ 60% )標題化合物，為無色固體，具有溶點 190-192 C (乙酸_) 〇 \¥.(8尺，911)-8_羥基-2_甲氧基甲基_3_甲基-9-苯基_798,9，10-四氫_咪 唑并[1，2-11】[1，7】喑啶-7-酮 將7.1克7_[(2R，3S)-2,3-0-亞異丙基-3-苯基丙小酮-1-基]甲氧基 甲基-3-甲基-8-二甲基乙醯基胺基咪吐并[i，2-a]p比淀添加至95 毫升70%硫酸中，並以冰冷卻。於添加完成後，移除冰浴， 並在％境溫度下持績授掉3天。將反應混合物傾倒在2〇〇克 碎冰上，並藉由添加10%氫氧化鈉溶液，將pH值調整至約·9 。以一氯甲燒萃取水相’將有機相以水洗務，並以無水硫 酸鈉脫水乾燥。於真空中蒸發溶劑，並使留下之殘留物自 乙醯/乙醚結晶，而得3.2克（65% )固體（ΒΥΚ236888，溶點丨68-173〇C)。 X. (711，811，911)-7,8_二羥基_2_甲氧基甲基-3-甲基_9_苯基_7,8?9，1〇-四 氫-咪唑并【l，2-h】[l，7]莕啶 使6.0克（8R，9R)-8_羥基-2-甲氧基甲基各甲基_9_苯基_7,8,9，10-四 氫-咪唑并[l，2-h]-[l，7]嗉啶-7-酮懸浮於40毫升甲醇中，並以少 量分次添加0.6克硼氫化鈉，歷經30分鐘期間。於環境溫度 84314 -60 - J295575 下1小時後，將反應混合物傾倒在60毫升冰水與2克氯化銨 上。分離有機層，並將水相以二氯甲烷萃取三次。以無水 ^酸鈉使合併之有機相脫水乾燥，及在真空中移除溶劑。 將殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑：二氯甲烷/甲 醇100 : 1)。自乙醚結晶，產生4_7克（78%)標題化合物，為淡 褐色固體（BYK237362，熔點 1〇2_1〇4。〇。 Y· (7S，8R，9R)_與（7R，8R，9R)-8_羥基·7_(2_甲氧基乙氧基）：甲氧基 甲基_3_曱基_9_苯基-7,8,9，10_四氫咪唑并萘啶 使2.0克（7R，8R，9R)-7,8c經基_2_甲氧基甲基—3-甲基-9-苯基_ 7,8,9，1〇-四氫-咪唑并莕啶溶於5〇毫升2_甲氧基乙醇中 ，並添加1耄升甲燒續酸。將反應物於55°c下加熱3小時 ’接著傾倒在80毫升冰水與1〇〇毫升二氯甲烷上。分離有機 層，並將水相以二氯甲烷萃取三次。以無水硫酸鈉使合併 之有機相脫水乾燥，及在真空中移除溶劑。使兩種非對映 異構物於石夕膠上藉管柱層析分離（溶離劑：乙醚），而得85〇 毫克（36% )(7S，8R，9R)-8_羥基_7-(2_甲氧基乙氧基）-2-甲氧基甲基各 甲基-9-苯基-7,8,9，10_四氳咪峻并[l，2-h][l，7]莕淀（28a，溶點63-65 °C)，與400毫克（17% )(7R，8R，9R)-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基>2-甲 氧基甲基各甲基-9-苯基_7,8,9，10_四氫咪唑并[l，2_h][l，7]莕啶（28b ，熔點 50-53°C)。 Z· (7S，8R，9R)_與（7R，8R，9R)-7_乙氧基-8·羥基_2_甲氧基甲基-3-甲 基-9-苯基_7,8,9，10_四氫咪唑并[l，2_h】[l，7】莕啶 標題化合物7S，8R，9R(29a)，熔點145-47°C (乙醚/丙酮），與 標題化合物7R，8R，9R (29b)，熔點188-90°C (丙酮），係類似實例 84314 -61 - 1295575 γ製成。 - AA.(8R，9R)-8-^t 基 _2_ 甲基 _9_苯基 _7η_8,9_ 二氳略喃冬酮[y-e]咪 唑并[l，2-a]吡啶 於2·08克（6.50耄莫耳）(8R，9R)-8-甲酿氧基-2-甲基-9-苯基·7Η-8,9-二氫-喊喃-7_酮[2,3-c]咪唑并[i，2_a]吡啶在甲醇（4〇毫升）中之〇。〇 冷卻懸浮液内，添加0.20克（L44毫莫耳）碳酸鉀，並於此溫 度下攪拌2小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液使反應淬滅。 接著以一氯甲fe萃取混合物兩次。將合併之有機層以鹽水 洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物藉 由自丙酮結晶而純化，提供1·5〇克（5.10毫莫耳/ 78% )標題化 合物，為無色固體，具有熔點173-175°C (丙酮）。 BB 7-乙酿基-2,3_ 一甲基_8_三曱基乙酿基胺基味攻并【i，2-a】〃比淀 將65.4克2,3_二甲基各三甲基乙醯基胺基咪唑并[l，2-a]吡啶在 1·4升乙醚中之經激烈攪拌溶液，於_78°c及氬氣保護氣體下 ，以500毫升市購可得之L5莫耳濃度第三-丁基鋰在正_戊烷 中之溶液逐滴處理，以致使溫度不會高於-70°C。然後，使 混合物於15分鐘期間内，冷卻至-90°C，並將54毫升氯化乙 醯逐滴添加至深紅色懸浮液中。接著，使混合物溫熱至《40 °C (30分鐘），以60毫升甲醇處理，將燒瓶之内容物傾倒在1 升冰水上，並將水相以每次150毫升二氯甲烷萃取三次。將 合併之有機相以每次1〇〇毫升水洗滌三次，以硫酸鈉脫水乾 燥，及在真空中汽提出溶劑。使殘留物於矽膠上純化（溶離 劑：醋酸乙酯/石油醚=3/7)。獲得23.2克標題化合物。 CC 7·乙醯基各胺基-2,3_二甲基咪唑并[l，2-a]毗啶 84314 -62- 1295575 將80.4克7-乙醯基-2,3-二甲基各三甲基乙醯基胺基咪唑并 [l，2-a]吡啶在720毫升甲醇中之經冷卻溶液，以496毫升濃硫 酸處理，並於回流下加熱2.5小時。然後，將其傾倒在1升冰 水上，添加400毫升二氯甲烷，並以ι〇Ν氫氧化鈉溶液，將 混合物調整至pH 7，及冷卻。分離液相後，將水相再次使用 每次300毫升二氯曱烷萃取兩次，將有機相共同以1升水洗 務’以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中汽提出溶劑。使固體 殘留物於矽膠上純化（溶離劑：醋酸乙酯）。獲得22.5克標題 化合物，熔點195-97°C (乙醚）。 DD 8-胺基_2,3_一甲基_7_[3_(3-ρ塞吩基）-1-嗣基-2-丙稀基]味峻并 [l，2-a]峨淀 將5克7-乙醯基-8_胺基-2,3-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶、2·9克嘍 吩-3-羧醛、1.6克氫氧化鈉及1〇〇毫升乙醇之混合物，於室溫 下攪拌3天。然後，使其在真空中濃縮至一半體積，傾倒在 100毫升飽和氯化銨水溶液上，並以每次1〇〇毫升二氯甲烷萃 取三次。以少量水洗滌合併之有機相，於真空中汽提出溶 劑，並將殘留物在乙醚中攪拌。過濾並於真空中乾燥後， 獲得4.6克標題化合物。 ΕΕ 8-胺基-7-[2,3_環氧基小酮基_3_(3_,塞吩基）丙基]-2^3-二甲基咪 唑并[l，2-a]吡啶 將2.6克8-胺基·2,3-二甲基-7-[3-(3-嘧吩基）_1_酮基-2-丙烯基]咪 唑并[l，2-a]吡啶在80毫升乙醇中之懸浮液，以5·2毫升6 N氳氧 化鈉水溶液與5毫升30%濃度過氧化氫水溶液連續處理，於 室溫下攪拌48小時，傾倒在200毫升冰水上，並以半飽和鹽 84314 -63- 1295575 酸水溶液調整:至pH 7-8。然後，以每次1〇〇亳升二氯甲烷萃取 混合物三次’將合併之有機相以飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌 -次’及以100毫升蒸餾水一次，在真空中汽提出溶劑，並 使殘留物於矽膠上純化（溶離劑：二氯甲烷/甲醇= ι〇〇/3)。 獲得1.2克標題化合物，熔點186_89°c (乙醚）。 FF 8-胺基-2,3_二甲基-7-[3-(3-呋喃基）+酮基_2_丙埽基】咪唑并 [l，2_a】吡啶 4.6克標題化合物，係類似實例DD，經由使5克 '乙醯基各 胺基-2,3-二甲基咪唑并[i，2-a]吡啶與2·9克呋喃各羧甲醛反應而 獲得。 GG8-胺基-7_[2,3_環氧基小酮基_3-(3_吱喃基）丙基】_2义二甲基· 7,8,9，10-四氫咪唑并[l，2-a】吡啶 類似實例EE，0.7克標題化合物係經由使2.4克8-胺基_2,3_二 甲基_7-[3_(3-呋喃基）_1·酮基_2_丙烯基]咪唑并[i，2-a]吡啶與過氧 化氫（30%濃度水溶液）反應而獲得。 HH2-甲基-6,7-二氮-5H-味峻并[l，2-a]峨淀-8-嗣 使60克（251.8毫莫耳）8-苄氧基-2-甲基咪峻并[l，2-a]p比淀 (Kaminski 等人，J· Med· Chem· 1985, 25, 876-892)於 Pd-碳上，在 400 毫 升甲醇中，於55巴氫壓力及70°C下氫化。於氫化作用完成後 ，濾出觸媒，並使濾液濃縮。使殘留物（38克）溶於二氯甲烷 中’並將此落液在室溫下’以二氧化4孟（109.5克）分次處理。 將反應混合物於室溫下攪拌22小時，然後經過矽膠過濾。 使濾液濃縮成殘留物，並使結晶物於60°C下，在真空中乾燥 。獲得25.13克（理論值之66% )標題化合物。 84314 -64- 1295575 II (8R，9R)-8-(第三·丁基二甲基矽燒基氧基）-2_甲基冬苯基· 5,6,7,8,9，10-六氫，咪唑并[lj-hniJH 啶 酮 將19.4克（128.3愛莫耳）2-甲基-6,7-二氫-5H_味唆并[l，2-a]p比淀_ 8-酮、42.07克（130.2毫莫耳）（2R，3R)-3-胺基-2-(第三—丁基二甲基 矽烷基氧基）-3_苯基丙酸乙酯及〇·65克對-甲苯磺酸單水合物 在100毫升無水甲苯中，於回流下，在水分離器中，煮滞1;5 小時。使各液冷卻至室溫’並以100毫升無水四氫吱喃處理 。然後，將154毫升2M LDA (鍾二異丙基胺）溶液（THF)逐滴添 加至反應溶液中，使其冷卻至_25°C。添加LDA後，使溫度上 升至0°C ’並將混合物於〇°c下再攪拌1小時。將反應溶液在 室溫下，以200毫升飽和氯化銨溶液洗滌一次，以5〇毫升飽 和鼠化銨溶液一次，及以水一次。使有機相濃縮，並於石夕 膠上層析（石油酸/醋酸乙酯2 : 1)。使濃縮之產物溶離份於 高真空中乾燥。獲得50.8克（理論值之97% )標題化合物。 JJ (8R，9R)_8_(第三丁基二甲基矽烷基氧基）_2-甲基_9苯基-7,8,9，10_四氫咪唑并_[i，2_h】丨1，7]喑啶-7_酮 將50.7克（123.8毫莫耳）(8R，9R)-8-(第三-丁基二甲基矽烷基氧 基）-2-甲基_9_苯基-5,6,7,8,9，10-六氫咪唆并[1，2_1!][1，7]喑啶_7-酮於5 t -10°C下，以35.6克（153.5毫莫耳）2,3·二氯-5,6-二氰基-對-苯醌 刀/入處理。於添加結束後，將反應混合物於室溫下攪拌2天 。以150晕升氫氧化鈉溶液與氫氧化鈉溶液萃取反應混合物 ，將分離出之液相以150毫升甲苯萃取，並以ι5〇毫升水洗務 合併之甲苯相。使有機相濃縮，並使殘留物於高真空中乾 燥過夜。將固體結晶依此方式在二異丙基醚中攪拌，以抽 84314 -65- 1295575 氣濾出，並在:真空中，於5(rc下乾燥。獲得1〇1克（理論值之 20%)標題化合物。 KK(7R，8R，9R)-10_乙醯基_3,9·二苯基_7必甲氧基乙氧基峰甲基_ 8_二甲基乙醯基氧基_7,8,9，1〇-四氫咪唑并【^七爪，7】莕啶 將2.61克（4.67耄莫耳）(7R，8R，9R)_l〇-乙醯基各溴基_7_(2-甲氧基

乙氧基）-2甲基冬苯基各三甲基乙醯基氧基_7,8,9，1〇_四氫咪唑 并[1.2-h][l，7]莕啶、〇·63克（5.14毫莫耳）苯基二羥基硼烷、〇 89 克（15.4 *莫耳）KF (經噴霧乾燥）、〇14克（〇15毫莫耳）p(^(dba)3 、〇·〇7克（0.36耄莫耳/ 1〇重量溶液，在己燒中）p(t_Bu)3及THF (30毫升），於氬氣下’添加至Schlenk管件中。然後，將Schlenk W件抽氣’並以冷；東泵-解;東循環技術’使用氬再充填三次 。將反應混合物於氬氣及25°C下攪拌2天。接著，藉由添加 醋酸乙酯將反應物稀釋，然後經過矽膠過濾。使已濃縮之 粗產物藉管柱層析純化（乙醚/輕油醚：6/4)，而得uo克（3.24 耄莫耳/ 70% )標題化合物，為非晶質無色固體。1H-NMR (200MHz，[D6] DMSO) : δ = 1.20 (s，9H)，2.20 (s，3H)，2·43 (s，3H)，3.30 (s， 3Η)，3.40-3.57 (m，2Η)，3·88 (t，2Η)，4.64 (d，1Η)，5.35 (t，1Η)，5·83 (d，1Η)， 7.00(d，lH)，7.10-7.30(m，5H)，7.41-7.68(m，5H)，8_24(d，lH)· LL(7R，8R，9R)-10-乙醯基-3-溴基-7-(2_甲氧基乙氧基）_2_甲基-9-苯 基-8-三甲基乙醯基氧基_7,8,9，10_四氫咪唑并【1·24ι】[1，7]莕啶 於2.20克（4_60毫莫耳）(7R，8R，9R)_10-乙醯基-7-(2-甲氧基乙氧基 )-2-甲基9-苯基-8·三甲基乙醯基氧基-7,8,9，10-四氫咪唑并[1.2-h] [1，7]莕啶在乙醇（20毫升）中之〇°C冷卻溶液内，添加0.84克（4.60 毫莫耳）NBS，並將混合物攪摔1小時。然後，藉由添加飽和 84314 -66- 1295575 碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，並以二氯甲烷萃取兩次。將 合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空 中蒸發。使粗產物藉由結晶化作用（環己烷）純化，獲得 '丨· ^ 克(2.86毫莫耳/62%)標題化合物，為無色固體，具有溶點 166-167°C(環己烷）。 MM (7R，8R，9R)_l〇_乙醯基·7_(2_甲氧基乙氧基)士甲基斗苯基各 二甲基乙醯基氧基-7,8,9，10-四氫咪唑并[12七][丨，7]萘啶 於7.40克（17.6毫莫耳）(7R，8R，9R)_l〇-乙醯基_7_羥基冬甲基冬苯 基-8-三甲基乙醯基氧基_7,8,9，10_四氫咪唑并[12七][丨⑺莕啶在二 氯甲(25毫升）與N-甲基·四氫p比p各酮（25毫升）中之—3〇。〇冷卻 溶液内，添加4.00克（19.3毫莫耳）三氟甲烷磺酸甲氧基乙酯 與1.40克（35·2晕莫耳）氫化鈉，並將其在此溫度下再揽拌2小 時。藉由添加飽和氯化銨水溶液使反應淬滅。接著以二氯 甲燒萃取混合物兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物藉管柱層析純 化（醋酸乙酯/環己烷/三乙胺：5/4/1)，而得7_50克（15.63毫 莫耳/ 89% )標題化合物，為黃色非晶質固體。1H-NMR (2〇〇ΜΗζ， [D6]DMSO):5=U9(S，9H)，2.15(s，3H)，2.38(s53H)，3.27(s，3H)53.45-3.57 (m，2H)，3·83_3·93 (m，2H)，4·60 (d，1H)，5·31 (t，1H)，5.79 (d，1H)，6·94 (s， 1H)，7.20 (s，5H)，7.74 (s，1H)，8_43 (d，1H). NN 7,8,9，10_四氫咪唑并[l.2_h】[l，7]莕啶 於1_00克（2_10毫莫耳）(7R，8R，9R)-10-乙醯基-7-(2-甲氧基乙氧基 )-2-甲基-9-苯基各三甲基乙醯基氧基_7,8,9，10-四氫咪唑并[1.2-11] [1，7]莕啶在乙醇（20毫升）中之〇°c冷卻溶液内，添加0·28克(2.10 84314 -67- 1295575 毫莫耳）NCS，：並將混合物攪拌2小時。然後，藉由添加飽和 碳酸氫鋼水溶液使反應淬滅，並以二氯甲烷萃取兩次。將 合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空 中蒸發。使粗產物藉管柱層析純化（醋酸乙酯/環己燒：1/;1) ，提供0·89克（1·73毫莫耳/ 82% )標題化合物，為無色固體， 具有熔點167-170。(：（環己烷）。 OO(7R,8R,9R)-10_乙酿基各溪基各(2-甲氧基乙氧基）_2·甲基冬苯 基_7_三甲基乙醯基氧基_7,8,9，10·四氫咪唑并荅啶 於0.40克（0.83毫莫耳）(7R，8R，9R)_10-乙醯基-8_(2-甲氧基乙氧基 )-2-甲基-9-苯基_7_三甲基乙醯基氧基-7,8,9，10-四氫咪唑并[丨二七] [1，7]奈淀在乙醇（5毫升）中之〇°c冷卻溶液内，添加〇·丨5克（0.83 毫莫耳）NBS ’並將混合物攪拌1小時。然後，藉由添加飽和 破酸氫鈉水溶液使反應淬滅，並以二氯甲燒萃取兩次。將 合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空 中蒸發。使粗產物藉管柱層析純化（醚/三乙胺：95/5)，提 供0.30克（0.53毫莫耳/ 65% )標題化合物，為非晶質固體。1沁 NMR (200MHz，[D6 ] DMSO) : 5 = 0·96 (s，9H)，2.09 (s，3H)，2.42 (s，3H)， 3.23 (s，3H)，3.40-3.53 (m，2H)，3.69-3.98 (m，2H)，4.23 (t5 1H)，5·75 (d，1H)， 6.02 (s，1H)，6.80 (d，1H)，7.16 (s，5H)，8.18 (d，1H). PP (7R，8R，9R)-10-乙酿基-7_經基-2-甲基_8-三甲基乙酿基氧基_9_ 苯基_7,8,9，10-四氫-咪唑并[1.2-h】[l，7】萘啶 於5.00克（11.9毫莫耳）(711，8氏911)-10_乙醯基-2-甲基冬苯基冬三 甲基乙醯基氧基-7,8,9，10-四氫咪唑并[1.2-h][l，7]喑啶-7-酮在2-丙 醇中之0°C冷卻懸浮液内，添加1.60克（23.80毫莫耳）氰基氫 84314 -68- 1295575 化鈉、甲基橙:(0.5毫升/含乙醇溶液）及含乙醇鹽酸，直到此 溶液顏色為持續紅色為止。將此混合物於〇°C下再攪拌2小時 。接著，藉由添加飽和竣酸氫鈉水溶液使反應淬滅，並以 一鼠甲燒年取兩次。將合併之有機層以鹽水洗〉條，以硫酸 鈉脫水乾燥及在真空中蒸發，提供4.90克（11.6毫莫耳/ 98% ) 標題化合物，為非晶質固體。1H-NMR(200MHz，[D6] DMSO) : 5 =1.21 (s，9H)，2·11 (s，3H)，2.37 (s，1H)，4.72 (t，1H)，5·04-5·10 (m，1H)，5·66 (d，1Η)，7.00 (d，1Η)，7·17 (s，5Η)，7·74 (s，1Η)，8.45 (d，1Η). QQ(8R，9R)_10-乙醯基_2-甲基冬苯基_8-三甲基乙醯基氧基-7,8,9，10_四氫咪唑并[1.2-h】[l，7】_嗉啶_7-酮 於7.00克（18.5毫莫耳）(8R，9R)冬甲基-9_苯基-8-三甲基乙醯基 氧基-7,8,9，10-四氫咪吐并[1.2-11][1，7]嗓淀-7-酮在甲苯（7〇毫升）中 之〇°C冷卻溶液内，添加4.10毫升（55·5毫莫耳）氯化乙醯與7.70 毫升（55.5毫莫耳）三乙胺，並將反應混合物於〇°c下攪拌1小 時。然後，將另外4.10毫升（55.5毫莫耳）氯化乙醯與7.70毫升 (55.5愛莫耳）三乙胺添力口至反應混合物中，並使其溫熱至25 C ’及在此溫度下攪拌1小時。接著，藉由添加飽和氯化铵 水溶液使反應淬滅。將此混合物以二氯甲烷萃取兩次。將 合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空 中蒸發。使粗產物自乙醚結晶，提供5_4克（12·7毫莫耳/ 70% ) 標題化合物，為無色固體，具有熔點168-169°C (乙醚）。 RR 2-甲基-7-丨(211，38)_2,3-0,0-亞異丙基-3-苯基丙-1-酮_1-基】_6,7_二 氫-SH·咪唑并_8_咪唑并丨i，2-a】吡啶各酮 於5.00克（33.3毫莫耳）2-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[i，2_a]吡啶各 84314 -69- 1295575 酮在THF (100毫升）中之懸浮液内，於10°C下，逐滴添加35 〇 毫升（1M，在THF中/ 35.0毫莫耳）NaHDMS與4.90毫升（35.0毫 莫耳）三乙胺。將反應混合物攪拌1小時。接著，使混合物 冷卻至-78°C，並慢慢添加8.42克（35.0毫莫耳）氯化（2氏3S)-2,3_ 0,0-亞異丙基-3-苯基"·丙酿。將反應物在-70至-60°C之間揽掉2 小時，並溫熱至25°C，及再攪拌4小時。藉由添加飽和氯化 銨水溶液使反應淬滅。將此混合物以醋酸乙酯萃取兩次。 將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真 空中蒸發。將粗產物於矽膠上過濾。使產物溶離份在真空 中濃縮，並自乙醚結晶，提供6.10克（17.2毫莫耳/ 51% )標題 化合物，為無色固體，具有熔點126°C (乙醚）。 88 2-甲基_7_[(2氏38)_2,3-0,0-亞異丙基各苯基丙小於，在_1_基】味 唑并_8_咪唑并[l，2-a】吡啶_8_醇 將20.5克（57.8毫莫耳）2-甲基-7-[(2r3S)-2,3-0,0-亞異丙基各苯基 丙小酮小基]-6,7_二氫_5H-咪唑并各咪唑并[丨知]吡啶各酮與14.2 克（57.8毫莫耳）四氯對醌在二氧陸圜2〇〇毫升）中之混合物， 於50 C下攪拌40小時。然後，於真空中蒸發溶劑，並使粗製 混合物藉管柱層析純化（甲苯/二氧陸圜/醋酸：8/1/1)。使 產物落離份在真空中濃縮，並自2_丙醇結晶，獲得所提供之 化合物，為淡黃色固體克（丨2·5毫莫耳/⑽），具有炫點 229°C (2-丙醇）。 TT 2·甲氧羰基各甲基各三甲基乙酿基胺基味嗅并叩外比淀 於30克2-胺基各三甲基乙醯基胺基吡啶在3〇〇毫升無水四氫 呋喃中I經攪拌溶液内，於氬氣下，逐滴添加4〇克3_溴基冬 84314 -70- 1295575 鲷基丁酸甲酿：。將褐色溶液於環境溫度下揽拌3天。將所形 成之懸浮液傾倒在冰水與醋酸乙酯之混合物上，並藉由添 加10M氫氧化鉤溶液使混合物中和。分離有機相，並將水層 以醋酸乙酿萃取兩次。將合併之有機相以水洗務，並以無 水硫酸㈣水乾燥。於真空中移除溶劑，並使帶藍色之殘 留物於韓上藉管柱層析純化，而得35克（78%)淡褐色固體 (熔點 132°c)。 UU 2-經甲基各甲I冬三甲基乙酿基胺基咪峻并似蝴匕啶 於36.6克2-甲氧羰基_3_甲基各三甲基乙醯基胺基咪唑并 峨咬在400毫升無水四氫吱喃中之溶液内，於環境溫度下， 添加5.5克氫化鋰鋁，歷經卜】、時期間。然後，以^毫升水與 16笔升15%氫氧仙溶液小心地使反應混合物水解。藉過滤 私除’儿嬴物，並以四氫呋喃充分洗滌。將濾液以丨㈨毫升飽 和氯：銨溶液洗滌，及在真空中濃縮。使殘留物溶於毫 升四風吱喃/甲苯1 : ；[ (v/v)中，並在赃下蒸館出溶劑。濾 出沉殿物，並在真空中乾燥，而產生27·2克（83%)標題化合 物（熔點 186-187°C)。 W 2_氣基甲基-3·甲基各三甲基乙酿基胺基味峻并m】吡啶 於13克2_殘甲基·3·甲基冰三甲基乙醯基胺基咪唑并[1,2々]吡 淀在500毫升無水二氯甲燒中之經揽拌懸浮液内，於阶下 ：L滴+加6.5克一氯化亞硫醯在5〇毫升無水二氯甲燒中之 溶液獲得透明κ色溶液。2小時後，藉由添力口 毫升於 冷卻下之飽和碳酸氫鈉溶液，使反應混合物水解。將所形 成之/m $物轉私至分液漏斗中，並激烈振盪。分離有機層 84314 -71- 1295575 ’以水洗務’：並以無水硫酸鈉脫水乾燥。於真空中移除溶 劑，而得12.7克（92% )標題化合物（溶點168。〇)。 WW 2_曱氧基甲基各曱基各三甲基乙醯基胺基咪唑并[]L，2-a】 吡啶 使12.8克2-氣基甲基各甲基_8_三甲基乙醯基胺基咪唑并[i，2-a] 峨咬在600毫升無水甲醇中之溶液，回流$小時。使反應混 合物在真空中濃縮至一半體積。於添加2〇〇毫升飽和碳酸氫 鈉溶液後’以乙醚萃取混合物。將有機相以水洗條，並以 無水硫酸鈉脫水乾燥。在真空中移除溶劑，產生12·5克（99% ) 標題化合物（熔點l〇4°C )。 XX 7-[(2R，3S)_2,3_0_亞異丙基-3-苯基丙-1-酮小基】_2_甲氧基甲基_ 3-甲基各三甲基乙醯基胺基咪唑并[以^】吡啶 將60耄升第三-丁基經溶液（ι·5 μ，在正-戊院中）於-9〇°C下 ’在排除水份及於氬大氣下，逐滴添加至5〇毫升無水乙醚 中。添加11.0克2-甲氧基甲基-3-甲基各三甲基乙醯基胺基咪 吐并[l，2-a]峨淀在220毫升無水乙醚中之溶液，其速率係致使 溫度保持在-90至-95°C下。15分鐘後，迅速添加（約1分鐘）21.7 克（2R，3S)-2,3-0-亞異丙基_3-苯基丙酸甲酯在2〇毫升乙_中之溶 液。於添加完成後，移除冷卻浴。在達到_35°c之内部溫度 時’添加40毫升甲醇。將混合物轉移至分液漏斗中，並以7〇〇 耄升水稀釋。於分離有機層後，以乙醚萃取水相兩次。將 合併之有機相以水洗滌，以無水硫酸鋼脫水乾燥，及在真 空中蒸發。使殘留物於矽膠上純化（溶離劑：乙醚），並使 如此獲得之產物溶離份進一步於矽膠上藉層析純化（溶離劑 84314 -72- 1295575 •乙如）。以C*如與一氣甲共条發殘留物兩次，並在真空 中乾燥，而得8·6克（45% )標題化合物，為黃色固體（溶點50—52 。。）。 YY (7R，8R，9R)-2,3_二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基）冬苯基斗(&溴戊 醯基氧基)_7,8,9，10_四氫[l，2_h】[l，7】莕啶 將10.0克（55.8毫莫耳）5-溴基戊酸與9·13克（56.3毫莫耳）N，N，-羰基二咪唑在THF中，於40°C下，攪拌3小時。接著，於25。(： 下，添加10.0克（27.2毫莫耳）（7R，8R，9R)-2,3_:甲基-8·羥基（2-甲 氧基乙氧基）冬苯基-7,8,9，10-四氫[l，2_h][l，7]莕啶與8.33毫升（55.8 耄莫耳）1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯，並將混合物再攪拌2 小時。藉由添加飽和碳酸氫鹽水溶液使反應淬滅。將混合 物以二氯甲烷萃取三次，並使合併之有機層在真空中濃縮 。使粗產物藉層析純化（二氯甲燒/甲醇：⑽至13八），提 供標題化合物，為無色固體（9.60克/ Ι8·ι毫莫耳/ 66% )，具 有溶點98.6°C (二異丙基醚）。 ZZ⑽雁观以-二甲基-^甲氧基乙氧基外苯基各⑷溴一丁 醯基氧基)_7,8,9，10_四氫[1，2-11】[1，7】蓁啶 將10.0克（56.0晕莫耳）4-溴丁酸與9·70克（56.0毫莫耳）n，N，-羰 基二咪唑在THF中，於4(TC下，攪拌3小時。接著於25〇c下， 添加10·0克（27.2毫莫耳）(711，811，911>2,3_二甲基_8_羥基_7_(2_甲氧基 乙氧基）-9-苯基-7,8,9，10-四氫[l,2-h][l，7]萘啶與8·70毫升（56 〇毫莫 耳）1，8-—氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯，並將混合物再攪拌2小時 。藉由添加飽和碳酸氫鹽水溶液使反應淬滅。將混合物以 二氯甲燒萃取三次，並使合併之有機層在真空中濃縮。使 84314 -73- 1295575 粗產物藉層析純化（二氯甲烷/甲醇：100/3至13/1)，提供標 題化合物，為無色固體（2.15克/ 4.16毫莫耳/ 15% )，具有熔 點114.4 C(二異丙基酸）。 AAA· (711，811，911)_2,3_二甲基-7_(2_甲氧基乙氧基）_9_苯基-8-(5_溴-戊酿基乳基)-7Η-8,9-二氫-旅喃基丨2,3-c】味也并[l，2-a】^淀 將3·33克（18.2毫莫耳）5-溴基戊酸與3.04克（18.2毫莫耳）N，N，-羧基二咪唑在THF中，於3〇°C下，攪拌2小時。接著於25°C下 ，添加3.29克（8_90毫莫耳）(7R，8R，9R)-2,3_:甲基·8_羥基-7-(2-甲氧 基乙氧基）冬苯基-711_8,9-二氫-旅喃基[2,3_c]咪唑并[l，2-a]吡啶與 2.77毫升（18.2毫莫耳）1，8_二氮雙環并[5A0]十一7_缔，並將混 合物再揽拌2小時。藉由添加飽和碳酸氫鹽水溶液使反應淬 滅。將混合物以二氯甲烷萃取三次，並使合併之有機層在 真空中濃縮。使粗產物藉層析純化（二氯甲垸/甲醇：1〇〇/3 至13/1) ’提供標題化合物，為無色固體（3·88克/ 7·3〇毫莫耳 / 82% )，具有熔點134-136°C (二氯甲烷/甲醇）。 AAB· (7R，8R，9R)-2,3c 甲基-7-(2-甲氧基乙氧基）_9_ 苯基-8-(6-碘 基_2-氧_癸酿基氧基)_7,8,9，10_四氫[1，2_11】[1，7】萘啶 於2.00克（4.00耄莫耳）(7R，8R，9R)-2,3:甲基-7_(2-甲氧基乙氧基 )-9-苯基·8-(6氯基-2-氧_癸醯基氧基）·7,8,9，10·四氫[i，2-h][l，7]莕啶 在丙酮中之溶液内，添加7·50克（37·9〇毫莫耳）碘化鈉，並將 混合物於25 C下擾拌56天。然後，使混合物在真空中濃縮， 並藉層析純化（二氯甲烷/甲醇：100/3)，而得標題化合物（195 克/ 3.28毫莫耳/ 82% )，為吸濕性泡沫物。 MS (MeOH/H2 0/HC00H : 80/20/0· 1，+，ESI) : m/z (%) = 594 (55) [Μ+Η] 84314 -74- 1295575 AAC. (711，8民911)_2,3-二甲基-7_(2-甲氧基乙氧基）_9_苯基各(6_氣 基-2-氧-癸醯基氧基)-7,8,9，10-四氫[l，2-h】[l，7】萘啶 於5.00克（13.6毫莫耳）(7民8民91〇-2,3-二甲基_8-羥基_7_(2-甲氧基 乙氧基）-9-苯基_7,8,9，10_四氫[l，2-h][l，7]蓁淀、5.8毫升（42.00毫莫 耳）三乙胺及〇·17克（1·40毫莫耳）二甲基外1：淀在二氯甲燒（5〇毫 升）中之溶液内，添加3.82毫升（27.2毫莫耳）氯甲酸4-氯-丁酉旨 ，並將反應物於25°C下攪拌18小時。接著，將混合物傾倒在 冰上，並以二氯甲燒萃取兩次。使合併之有機層在真空中 濃縮，並使粗產物藉層析純化（醋酸乙酯/輕油醚：1/1)，而 得標題化合物（3·30克/ 6·57毫莫耳/ 48% )，為無色固體，具 有熔點123.5°C (醋酸乙酯/輕油醚）。 AAD· (711，8民9抝_2,3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基）-9_苯基-8-(4_溴 基甲基-苯甲醯氧基)_7,8,9，10_四氫[l，2-h】[l，7]莕啶 於5.00克（13.6毫莫耳）(7艮811，911)-2,3-二甲基_8_羥基_7-(2-甲氧基 乙氧基）_9_苯基-7,8,9，10-四氫[l，2-h][l，7]萘啶、4.46 毫升（32.00 毫 莫耳）三乙胺及0·17克（1.40毫莫耳）二甲基吡啶在二氯甲烷（50 毫升）中之溶液内，於-10°C下，添加4·60克（16.0毫莫耳）溴化4-溴基甲基苯甲醯，並將反應物於_5°C下攪拌1小時。接著， 將混合物傾倒在冰上，並以二氯甲燒萃取兩次。將合併之 有機層以飽和NaHC03溶液洗務，在真空中濃縮，並使粗產 物藉層析純化（二氯甲烷/甲醇：100/3)，而得標題化合物（3.00 克/ 5.31毫莫耳/ 39% )，為無色固體。iH-NMRpOOMHz， [D6] DMSO) : 5 = 2.34 (d? 6H)? 3.07-3.30 (m? 5H)? 3.36-3.46 (m5 1H)? 4.72- 4.80 (m，3H)，4·92 (m，1H)，5.68 (t，1H)，6.49 (d，1H)，7.19-7.29 (m，3H)，7.80- 84314 -75- 1295575 7·87 (m，2H). : 商業利用性 式1化合物及其鹽具有有價值之藥理學性質，這使得彼等 為商業上可利用的。特定言之，一方面，其特徵可為酸泵 插抗劑（APA)，與具有可比擬結構之已知apa相較，其具有 較少副作用。另一方面，其特徵可為對螺旋桿菌具有顯著 活性之化合物，與具有此種活性之已知化合物相較，其具 有較少副作用。此外，式丨化合物之特徵可為_由於其]^〇(一 氧化氮）釋出活性_具有抗細菌活性之化合物，其中抵抗螺 旋桿菌之作用係由於此等化合物之抑^胃酸活性而被增效 地加強。 斗式1化合物在溫血㈣，特別是人類中，_示胃分泌之顯 者抑制作；^，與優越胃及腸保護作用。根據本發明之化合 物於此處之特徵為作用之高選擇性，作用之有利持久性， 特別艮好之腸活性’顯著副作用之不存在，及大的治療廣 X此外，式i化合物及其鹽抵抗螺旋桿菌之優越活性 :=類醫藥中’作為活性化合物，用於治療以螺旋桿 囷為基礎之疾病。 疋仟 就此而論，應明瞭”胃盥胳 療，特別是胃腸二 係意謂胃腸病之預防與治 .、胃炎、酸過多或醫藥有_ =療、， 因微生物(例如幽門螺旋桿菌)：性胃病）、、可例如 消炎劑與抗風濕藥)、化學品(例如^素、藥劑(例如某些 所造成。 4乙醇）、胃酸或壓力狀況 84314 -76- 1295575 於根據本發明化4 、 口 K炎越性質中，其在測定抗潰瘍生成 與抗分泌性質之各種握斗、Λ 、少 接式中’令人驚訏地証實係明顯地優 於得知自先前技藝之&人 化5物。由於此等性質，故式1化合物 及八木理子上合许义鹽，係卓越地適用於人類與獸醫醫藥 上其中其係特別用於治療及/或預防胃及/或腸之病症。 、0此纟發明㉟纟關於一種治療哺乳動物，特別是人類 〈方法其患有以同酸過多及/或螺旋桿菌存在為基礎之疾 病此方法包括對生病個體投予治療上有效且藥理學上容 許量之—或多種式1化合物及/或其藥理學上容許之鹽。 再者’本發明係關於幻化合物及其藥理學上容許之鹽， 用於治療以胃酸過多及/或螺旋桿菌之存在為基礎之疾病。 本發明亦包括式！化合物及其藥理學上容許之鹽在藥劑製 造上之用途’該藥劑係被採用以控制以胃酸過多及/或嫘旋 才干囷之存在為基礎之疾病。 本發明進一步關於用以控制螺旋桿菌之藥劑，其含有一或 多種通式1化合物及/或其藥理學上容許之蹢。 在螺旋桿菌菌種中，式"匕合物註實對其具有活性者，< 特別指出幽門螺旋桿菌菌種。 因此，本發明之另一項主題係為根據本發明之化合物，供 使用於治療及/或預防上文所提及之疾^病。 本發明同樣地包括根據本發明化合物於藥劑製造上之用途 ，該藥劑係被採用以治療及/或預防上文所浐及之疾病。 本發明進一步包括根據本發明化合物對於Ζ療及/=孩防 上文所提及疾病之用途。 84314 -77- 1295575 本發明乏_ —J員主題係為含有一或多種式1化合物及/或 其藥理學上容許鹽之藥劑。 Θ藥係藉由熟諳此藝者本質上已知且熟悉之方法製成。 $為藥;=,]之根據本發明藥理學活性化合物（=活性化合物）係 疋X本身或較佳係併用適當醫藥賦形劑或媒劑採用， 、、 曰片劑、膠囊、栓劑、貼藥（例如作成TTS)、乳 化敗、懸浮液或溶液形式，活性化合物含量可有利地在〇·1 與95%之間，且並 、、 且具可精由賦形劑與媒劑之適當選擇，以獲得 ' & F衾’舌性化合物及/或所要作用之展開及/或作用期 之if投藥形式（例如延遲釋出形式或腸溶性形式）。 、&叫此轟者基於其專業知識，係熟悉適用於所要醫藥配方 (4开ϋ或媒劑。p余了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基料、片 j武开〜j及其他活性化合物載劑以外，可使用例如抗氧化 J π刀政剑、礼化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑 著色训或特別是滲透促進劑與錯合劑（例如環糊精）。 活性化合物可以口服、非經腸或經皮方式投予。 瓜而Τ，在人類醫藥中，於口服投藥之情況中，以大約 〇_〇1至約20，較佳為0·05至5，特別是0.1至1.5毫克/公斤體 :之日服劑量，投予活性化合物，已証實是有利的，若： 當=呈多個，較佳為2至4個各別劑量之形式，以達成所要 ^果。在非經腸治療之情況中，可使用類似或（特別是在 靜脈内叙了活性化合物之情況中）通常為較低劑量。任何熟 爾此藝者可容易地基於其專業知識，確定各情況中所必須 <活性化合物之最適宜劑量與投藥方式。 '八 84314 -78- 1295575 若欲採用根據本發明之化合物及/或其鹽，以治療上文所 提及之疾病，則醫藥製劑亦可含有其他醫藥族群之一或多 種具藥理學活性成份。可指出之實例為：鎮定劑（例如來自 包括苯并二氮七圜類之族群，例如苯甲二氮萆）、解痙藥（ 例如苯喊乙胺酯（bietamiverine)或卡蜜羅吩（camylofin))、抗膽驗 能藥（例如氧苯環亞胺或苯卡巴胺）、局部麻醉劑（例如丁卡 因或普魯卡因）及亦視情況選用之酵素、維生素或胺基酸。 就此而論，特別欲被強調者為根據本發明之化合物併用會 抑制酸分泌之醫藥，例如H2阻斷劑（例如甲腈咪胍、瑞尼提 定（ranitidine))或 H+/K+ ATPase 抑制劑（例如歐美普唆（omeprazole) 、蘭梭普唆（lansoprazole)、拉貝普嗤（rabeprazole)，且特別是泛 托普嗤（pantoprazole))，或進一步併用促胃液素拮抗劑，其目 的是以加成或超加成意義增加主要作用，及/或排除或減少 副作用，或進一步併用其他抗細菌上活性之物質（例如頭孢 菌素類、四環素類、青霉素類、大環内酯類、硝基咪唑類 或者麵鹽類），以控制幽門螺旋桿菌。可指出之抗細菌上活 性之組合成份，係為例如美自洛霉素（Mezlocillin)、胺苄青霉 素、阿莫克霉素（amoxicillin)、西發洛辛（cefalothin)、頭孢噻吩 、西佛塔辛姆（cefotaxime)、衣米芊青霉素（imipenem)、健大霉 素、丁胺卡那霉素、紅霉素、西普弗薩辛（ciprofloxacin)、滅 滴靈（Metronidazole)、克拉利霉素（clarithromycin)、阿濟霉素 (azithromycin)及其組合（例如克拉利霉素（clarithromycin) +滅滴靈 (Metronidazole))。 藥理學 84314 -79- 1295575 根據本發明化合物之優越胃保護作用與抑制胃分泌作用， °在1動物只耘模式《研究中証實。在下文提及模式中所 研死之根據本發明化合物係具有編號，其係相應於此等化 合物在實例中之編號。 抑制分泌作用> 刊試 在下文表A中，根據本發明化合物在靜脈内投藥後之影嚮 ’係顯示於藉由活體内經灌注大Μ胃之五肽促胃酸激素 刺激之酸分泌上。

表A 編號 劑量 (微莫耳/公斤） 皮内 酸分泌之抑制（％) 1 1 100 2 1 100 3 1 100 4 1 100 操作法 將已麻醉之大白鼠（CD大白鼠，雌性，200-250克；1.5克/ 公斤肌肉内胺基甲酸酯）之腹部，在利用中間上腹部切割之 氣管切開術後打開，並將PVC導管經口固定在食道中，而另 一導管係經由幽門，以致使管件之末端正好凸出至胃腔管 中。從幽門前導之導管，係向外引導經過右腹壁中之側開 口 〇 充分沖洗（約50-100毫升）後，使37°C下之溫熱生理NaCl溶液 連續通過胃（0·5 毫升 / 分鐘，pH 6_8_6·9 ; Braun-Unita I)。pH (酸 84314 -80- 1295575 度計632，玻璃電極EA147 ; § = 5毫米，Metroto)，且經由以剛製 成之 0·01 N NaOH 溶液滴定至 pH 7 (Dosimat 665 Metrohm)，經分泌 之HC1係於各情況中，在15分鐘間隔下收集之流出物中測定。 胃分泌係於操作後（意即測定2個初步離份後）約30分鐘， 藉由連續灌注1微克/公斤165毫升/小時）靜脈内五肽促 胃酸激素（左股靜脈）進行刺激。欲被測試之物質係在五肽 促胃酸激素連續灌注開始後6〇分鐘，以2 5毫升/公斤液體 體積，以十二指腸内方式投予。 動物 < 體溫係藉由紅外線照射與加熱墊（利用直腸溫度感 測态之自動、播階次控制），保持在恒定37.8-38。〇下。 84314 -81 -

Claims (1)

1. $07390號專利申請案 申請專利範圍替換本(96年10月） 拾、申請專利範圍： 1. 一種式1化合物 年月曰修(更)正本 96, lOU

   (1) 其中 R1為氫、1-4C-烷基、3-7C-環烷基、3-70環烷基-1-4(3-烷基 、：1-40烷氧基、1-4C-烷氧基小40烷基、1-4C-烷氧羰基、 2-4C-缔基、2-4C-決基、氣-1-4C-虎基或技基-1-4C_燒基’ R2為氫、1-4C-烷基、芳基、3-70環烷基、3-7C-環烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、羥基-1-4C-烷基、卣素、2-40烯 基、2-4C-炔基、氟-1-40烷基、氰基甲基或R21， 其中 R21 為 -CH2 -0-C(0)-CH2 -(CH2 )x -NOy 或 -CH2-0_C2H4-(CH2)x_NOy， 其中 x為2至6之整數，且 y為1至3之整數， R3a為氫、鹵素、氟-1-4C-烷基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、羧基、-C0-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基_1-4C-烷基、1-4C-烷氧基小40烷氧基-1-4C-烷基、 84314-961031.doc 1295575 氟_1_4C-烷氧基小4C_烷基或基團-CO-NR31R32， R3b為氫、鹵素、氟_1-4C_烷基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-40 炔基、羧基、-C0-1-4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷基、1-40 烷氧基小4C-烷基、1-4C·烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、 氟小4C_烷氧基-1_4C-烷基或基團-CO_NR31R32， 其中 R31為氮、1-7C·坑基、經基-1-4C-燒基或1-4C-燒基-1-4C· 烷基，及 R32為氫、1-7C-烷基、羥基-1-40烷基或1-4C-烷氧基-1-4C- 燒基， 或其中 R31與R32，包含此兩者所結合之氮原子，一起為四氫 吡咯基、六氫吡啶基或嗎福啉基， 取代基R4a與R4b之一為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、苯基或 苯-1-4C-烷基，而另一個為羥基、1-4C-烷氧基、酮基取 代之1-4C-燒氧基、3-7C-環燒氧基、3-7C-餐纟充基-1-4C-燒 氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-40烷氧基-1-4C-烷氧基、1_4C-烷氧基-1-4C-烷氧基小4(：_烷氧基、3-7C-環烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環烷基-1-4C-烷氧基-1-4C·烷氧基、1-4C-烷 羰基氧基、完全或主要經鹵素取代之1-4C-烷氧基、基 團R41或基團R42，或其中R4a與R4b —起為0 (氧）或為 1-7C-亞烷基， 其中 R41為一種基團，羥基係在生理學條件下自其形成， 84314-961031.doc 1295575 且其中 R42 為-0-(CH2)m-S(0)n-R6 、 -S(0)n-(CH2)m-OH 、 -S(0)n -(CH2 )m -0-R6 、 -S(0)n -(CH2 )m -S(0)p -R6 、 -0-Alkl-S(0)n-R6 、 -S(0)n-R6 、 -S(0)n-Alkl-0H 、 -S(0)n-Alkl-0-R6 或-S(0)n-Alkl_S(0)n-R6， 其中 R6為1-7C-燒基、自基-1-4C-燒基、經基_1-4C-坑基、 1-4C-燒氧基 基、棱基-l-4C-fe 基、1-4C- 烷氧羰基小4C·烷基或二小4C-烷胺基-1-4C-烷基 、Ar或Ar-1-4C-烷基，其中Ar為苯基或經取代之 苯基，具有一、二或三個相同或不同取代基， 選自包括1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷羰基 、1-4C-燒氧羧基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧 基、三氟甲氧基、胺基、1_4C-燒氧羰基胺基、 1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基及硝基， Alkl被1-4C-烷基、羥基、酮基、羧基、_素、胺基 、1-4C_烷氧羰基胺基或苯基取代之2-7C-次烷基 或3-4C-次烯基， m 為2至7之整數， η 為0、1或2之數目，及 ρ 為0、1或2之數目， 取代基R5a與R5b之一為氳、1-7C·烷基、2-7C·#基、苯基或 苯-1-4C-烷基，而另一個為氫、羥基、1-40烷氧基、酮 基取代之l-4C-fe氧基、3-7C-?哀燒氧基、3-7C-J哀捉基-1-4C- 84314-961031.doc 1295575 烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、 1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-7C-環烷氧基 -1-4C-烷氧基、3-7C·環烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、 1-4C-燒羰基氧基、完全或主要經鹵素取代之i_4C j完氧 基、基團R51、基團R52或基團R53，或其中R5a與R5b 一起為〇 (氧）或為1-7C-亞烷基， 其中 R51為一種基團，羥基係在生理學條件下自其形成， R52 為-0-(CH2)q_S(0)r-R7 、 -S(0)r_(CH2)q_0H 、 · -S(0)r -(CH2 )q -0-R7 、 -S(0)r -(CH2 )q-S(0)t -R7 、 -0-Alk2-S(0)r-R7 、 -S(0)r-R7 、-S(0)r-Alk2-0H 、 -S(0)r -Alk2-0-R7 或-S(0)r -Alk2-S(0)t -R7， 其中 R7為1-7C-烷基、鹵基-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、 1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、1-40 燒氧欺基-l-4C-fe基或二-1-4C-燒*胺基-1-4C-燒基 、Ar或Ar-1-4C-烷基，其中Ar為苯基或經取代之 ® 苯基，具有一、二或三個相同或不同取代基， .選自包括1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷羰基 、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧 基、三氟甲氧基、胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、 1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧羰基胺基及硝基， Alk2為被1-40烷基、羥基、酮基、羧基、鹵素、胺 基、1-4C-烷氧羰基胺基或苯基取代之2-7C-次烷 84314-961031.doc -4 - 1295575 基或3-4C-次烯基， q 為2至7之整數， r 為0、1或2之數目，及 t 為0、1或2之數目， 且其中 R53 為-0-C(0)-CH2-(CH2)x-N0y、_ac(0)-0-(CH2)x-N0y、 -0-C(0)-C6 H4 -CH2 -NOy 或 _0-C2 H4 -(CH2 )x -NOy， 其中 x為2至6之整數，且 y為1至3之整數， 或其中 一方面，取代基R4a與R4b之一，及另一方面，取代基R5a 與R5b之一，於各情況中，係為氫、1-7C-烷基、2-7C-烯基、苯基或苯-1-4C-烷基，而其他取代基，於各情況 中，係一起形成1-4C-次烷二氧基，若需要，其係全部 或部份經自素取代， Airom為單-或雙環狀芳族基團，被R8、R9、R10及R11取代 ’其係選自包括苯基、莕基、峨洛基、峨吐基、咪吐 基、1，2,3-三也基、Η丨嗓基、苯并味峻基、咬喃基、苯 并呋喃基、硫苯基（嘧吩基）、苯并硫苯基（苯并嘧吩基 )、嘍唑基、異噚唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基及異 喹啉基， 其中 财為氫、1-4C-燒基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C- 84314-961031.doc 1295575 晞氧基、1-4C-燒羰基、羧基、1_4C·燒氧羰基、羧基 -1-4C-烷基、1-4C·烷氧羰基-1-4C-烷基、i素、羥基 、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧 基、三氟甲基、硝基、胺基、單-或二-1-4C-烷胺基 、：1-4C-烷羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-烷氧 基-1-4C-烷氧羰基胺基或磺醯基， R9為氫、1-40燒;基、1-4C-烷氧基、1-40烷氧羰基、鹵 素、三氟甲基或羥基， R10為氫、MC-烷基或自素，及 鲁 R11為氫、1-4C-烷基或鹵素， 其中 芳基為苯基或經取代之苯基，具有一、二或三個相同 或不同取代基，來自包括1-40烷基、1-4C-烷氧基、 羧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三 氟甲氧基、經基及氰基’ X 為0(氧）或NH， 及其鹽， ^ 其附帶條件是以下任一個 -R2具有R21之意義，或R5a與R5b之一具有R53之意義， 或 -R2具有R21之意義，且R5a與R5b之一具有R53之意義。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R53為 -0-C(0)-CH2 -(CH2 )x -N0y 、 -0-C(0)-0-(CH2 )x -N0y 或 -ac2H4-(CH2)x-N〇y。 84314-961031.doc 1295575 寺 3·根據申請專利範圍第1項之式1化合物，其中 R2 為 R21， 取代基R5a與R5b之一為氫、烷基、晞基、苯基或 苯-1-4C-垸基，而另一個為氫、羥基、烷氧基、酮 基取代之1-4C-烷氧基、3-7C-環烷氧基、3-7C-環烷基小4C-烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-40烷氧基-1-4C-烷氧基、 1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-燒氧基、3-7C-環烷氧基 -1-4C-烷氧基、3-7C-環烷基-l_4C-烷氧基小40烷氧基、 MC-燒羰基氧基、完全或主要經鹵素取代之MC_燒氧 基、基團R51或基團R52，或其中R5a與R5b —起為0 ( 氧）或為1-7C-亞烷基， 且其中Rl、R3a、IGb、IWa、IWb、Arom及X均具有申請專 利範圍第1項中所指示之意義， 及其鹽。 4·根據申請專利範圍第1項之式丨化合物，其中 R2為氳、1-4C-燒基、芳基' 3_7C-環烷基、3-7C-環烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、羥基-1—4C-烷基、_素、2-4C-稀 基、2-4C-炔基、氟-1-4C-烷基或氰基甲基， 取代基R5a與R5b之一為氫、1-7C-烷基、2-7C·烯基、苯基或 苯-1-4C_烷基，而另一個為基團R53， 且其中Rl、R3a、R3b、R4a、R4b、Arom及X均具有申請專 利範圍第1項中所指示之意義， 及其鹽。 5_根據申請專利範圍第1項之式1化合物，其中 843H-961031.doc 1295575 R2 為 R21， 取代基R5a與R5b之一為氫、1-7C-烷基、2-7C-晞基、苯基或 苯小4C-烷基，而另一個為基團R53， 且其中Rl、R3a、R3b、R4a、R4b、Arom及X均具有申請專 利範圍第1項中所指示之意義， 及其鹽。 6.根據申請專利範圍第1項之式1化合物，其中 R1為氮、1-4C-燒基、3-7C-5募燒基、1-4C-燒氧基基 、2-4C-決基或鼠_l-4C-fe基’ _ R2為氫、1-4C-烷基、芳基、羥基-1-4C-烷基、南素、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟-1-4C-烷基或R21， 其中 R21 為 -CH2 -0-C(0)-CH2 -(CH2 )x -NOy 或 -CH2-0-C2H4_(CH2)x-N0y， 其中 x為2至6之整數，且 y為1至3之整數， _ R3a為氫， R3b為氫、鹵素、1-4C-烷基或基團-CO-NR31R32， 其中 R31為氮、1-7C-坑基、經基基或1-4C-燒乳基-1-4C·* 烷基，且 R32為氯、1_7C-坑基、經基基或1-4C-燒氧基-1-4C- 燒基， 84314-961031.doc 1295575 或其中 R31與R32，包含此兩者所結合之氮原子，一起為四氫 比洛基、：7T氯卩比淀基或嗎福卩林基， 取代基R4a與R4b之一為氫或1-4C-烷基，而另一個為羥基、 1-4C-燒氧基、酮基取代之1-4C-烷氧基、3_7C-環烷氧基 、3-7C-環烷基小4C_烷氧基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷 氧基-1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-40烷氧基-1-4C-烷氧 基，或其中R4a與R4b —起為〇 (氧）， 取代基R5a與R5b之 ^為風或1-4C-挺》基，而另' —個為氫、經 基、1-4C-燒氧基、酮基取代之1-4C-烷氧基、3-70環烷 氧基、3-7C-環烷基_1-4C-烷氧基、羥基_1-40烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-40烷氧基-MC-烷氧基小4C-烷氧 基或基團R53，或其中R5a與R5b —起為〇 (氧）， 其中 R53 為-0-C(0)-CH2-(CH2)x-N0y、-OC(0)-0-(CH2)x-N0y、 -0-C(0)-C6 H4 -CH2 -N0y 或-0-C2 H4 (CH2 )x -NOy， 其中 x為2至6之整數，且 y為1至3之整數， Arom為單-或雙環狀芳族基團，被R8、R9、R10及R11取代 ，其係選自包括苯基、呋喃基及硫苯基（遠吩基）， 其中 R8為氫、1-40烷基、羥基小4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷羰基、羧基、1-4C-烷氧羰基、鹵素、羥基、三氟 84314-961031.doc -9- 1295575 甲基、1-4C-烷羰基胺基、1-4C-烷氧羰基胺基、1-4C-fe氧基小4C-fe氧談基胺基或續酿基’ R9為氫、1-4C-烷基、1-40烷氧基、1-4C-烷氧羰基、鹵 素、三氟甲基或羥基， R10為氫，及 R11為氫， X 為0(氧）或NH， 及其鹽， 其附帶條件是以下任一個 -R2具有R21之意義，或R5a與R5b之一具有R53之意義， 或 -R2具有R21之意義，且R5a與R5b之一具有R53之意義。 7.根據申請專利範圍第1項之式1化合物，其中 R1為1-4C-烷基或1-40烷氧基-1-4C-烷基， R2為氫、1-40燒基、苯基、羥基_1-4C_烷基、_素或R21， 其中 R21 為 -CH2 -0-C(0)-CH2 -(CH2 )x -N0y 或 -CH2-0-C2H4-(CH2)x-N0y， 其中 x為2至4之整數，且 y為1至3之整數， R3a為氫， R3b為氫， 取代基R4a與R4b之一為氫，而另一個為羥基、1-4C-烷氧基 84314-961031.doc -10- 1295575 、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-40烷氧基或1-4C-烷 氧基-1-4C-烷氧基小4C-烷氧基，或其中R4a與R4b —起為 〇(氧）， 取代基R5a與R5b之一為氫，而另一個為氫、羥基、1-4C_ 烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基團R53， 其中 R53 為-0-C(0)-CH2_(CH2)x-N0y、-0-C(0)-0(CH2 )x-N0y、 -0-C(0)-C6 H4 -CH2 -N0y 或-0-C2 H4 -(CH2 )x -N0y， 其中 x為2至4之整數，且 y為1至3之整數， Arom為苯基、咬喃基或硫苯基（p塞吩基）， X 為0(氧）或NH， 及其鹽， 其附帶條件是以下任一個 -R2具有R21之意義，或R5a與R5b之一具有R53之意義， 或 -R2具有R21之意義，且R5a與R5b之一具有R53之意義。 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵為通式1*， 84314-961031.doc -11 - (1*) (1*)1295575

   其中 R1為1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C·烷基， R2為氫、1-40烷基、苯基、羥基-1-4C-烷基、鹵素或R21， 其中 R21 為 -CH2 -0-C(0)-CH2 -(CH2 )x -NOy 或 -CH2-0-C2H4-(CH2)x-N0y， 其中 x為2至4之整數，且 y為1至3之整數， R3a為氫， R3b為氫， 取代基R4a與R4b之一為氫，而另一個為羥基、1-4C-烷氧基 、羥基_1-4C-烷氧基、1-40烷氧基-1-4C·烷氧基或1-4C-烷 氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基， R5a為氫、羥基、1-40烷氧基、1-4C-烷氧基小4C-烷氧基或 基團R53， 其中 R53 為-0-C(0)-CH2-(CH2)x-N0y、-0-C(0)-0-(CH2)x-N0y、 -0-C(0)-C6 H4 -CH2 -N0y 或-0-C2 H4 -(CH2 )x -NOy， 84314-961031.doc -12- 1295575 其中 x為2至4之整數，且 y為1至3之整數， R5b為氫， Arom為苯基、咬喃基或硫苯基（喧吩基）， X 為0(氧）或NH， 及其鹽， 其附帶條件是以下任一個 - 犯具有R21之意義，或R5a具有R53之意義，或 -R2具有R21之意義，且R5a具有R53之意義。 9·根據申請專利範圍第6或7或8項之化合物，其中R53為 -0-C(0)-CH2 -(CH2 )x -NOy 、 -〇-C(0)-0(CH2)x-NOy 或 -0-C2H4-(CH2)x-N0y。 10·根據申請專利範圍第l項之化合物，其特徵為根據申請專 利範圍第8項之式1*，其中 R1為氫、甲基、環丙基 '甲氧基甲基或三氟甲基， R2為氫、甲基、苯基、羥甲基、氯基、溴基、乙炔基、 三氟甲基或R21， 其中 R21 為 -ch2-o-c(o)-ch2-(ch2)x-no3 或 -CH] -O-C2 H4 -(CH2 )x _N〇3， 其中 X為2或3之整數， R3a為氫， 84314-961031.doc -13- 1295575 R3b為氫、氟、甲基或基團-CO-N(CH3)2， 取代基R4a與R4b之一為氫，而另一個為羥基、甲氧基、乙 氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、羥乙氧基、甲氧 基乙氧基、甲氧基丙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、2-酮基丙氧基、環丙基氧基或環丙基甲氧基， R5a為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 丁氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、甲氧基乙氧 基乙氧基、2-酮基丙氧基、環丙基氧基、環丙基甲氧 基或基團R53， 其中 R53 為-0-C(0)-CH2-(CH2)x-N03、-0-C(0)-0-(CH2 )x-N03 > -oc(o)-c6 h4 -ch2 -no3 或-0-C2 H4 -(CH2 )x -N03， 其中 x為2至4之整數， R5b為氫， Arom為苯基，及 X 為0(氧）或NH， 及其鹽， 其附帶條件是以下任一個 -R2具有R21之意義，或R5a具有R53之意義，或 -R2具有R21之意義，且R5a具有R53之意義。 11.根據申請專利範周第1項之化合物，其特徵為根據申請專 利範圍第8項之式1*，其中 R1為甲基， 84314-961031.doc -14- 1295575 R2為氫、甲基或氯基， R3a為氫， R3b為氫， 取代基R4a與R4b之一為氫，而另一個為羥基、甲氧基、乙 氧基、羥乙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基乙氧基乙氧 基， R5a為基團R53， 其中 R53 為-0-C(0)-CH2-(CH2)x-N03、-0-C(0)-0-(CH2)x-N03、 -o-c(o)_c6 H4 -ch2 -no3 或-0-C2 H4 -(ch2 )x no3， 其中 x為2至4之整數， R5b為氫， Arom為苯基，及 X 為Ό(氧）或NH， 及其鹽。 12. 根據申請專利範圍第10或11項之化合物，其中R53為 -o-c(〇)-ch2 -(ch2 )x -no3 、 -o-c(o)_o(ch2 )x _no3 或 -0-C2H4-(CH2)x-N03。 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵為根據申請專 利範圍第8項之式1*，其中 R1為甲基， R2為氫、甲基或氯基， R3a為氫， 84314-961031.doc -15- 1295575 R3b為氫， 取代基R4a與R4b之一為氫，而另一個為甲氧基乙氧基， R5a為基團R53， 其中 R53 為-o-c(o)-ch2-(ch2 )x-no3 或-o-c(o)-ckch2 )χ ·νο3， 其中 x為2至4之整數， R5b為氫， Arom為苯基，及 X 為0(氧）或NH， 及其鹽。 14.根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵為根據申請專 利範圍第8項之式1*，其中 R1 為 基’ R2為1-4C-烷基， R3a為氫， R3b為氫， 取代基R4a與R4b之一為氫，而另一個為1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基， R5a為基團R53， 其中 R53 為 _0-C(0)-CH2-(CH2)x-0-N02、-0-C(0)-C6H4-CH2-0-N02 或-o_c(o)-o(ch2)x-o_no2， 其中 84314-961031.doc -16- 1295575 x為2至4之整數， R5b為氫， Arom為苯基，及 X 為0(氧）或NH， 及其鹽。 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵為根據申請專 利範圍第8項之式1*，其中 R1為1-4C-烷基， R2為1-4C-烷基， R3a為氫， R3b為氫， 取代基R4a與R4b之一為氫，而另一個為1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基， R5a為基團R53， 其中 R53 為-0-C(0)-CHr(CH2)x-0-N02 或-0-C(0)-0-(CH2)x-0-N02， 其中 X為2至4之整數， R5b為氫， Arom為苯基，及 X 為0(氧）或NH， 及其鹽。 16. —種用於預防與治療胃腸病上之藥劑，其包含根據申請專 利範圍第1項之化合物，及/或其藥理學上容許之鹽，伴 84314-961031.doc -17- 1295575 隨著習用醫藥賦形劑及/或媒劑。 17. —種根據申請專利範圍第1項之化合物及其藥理學上容許 之鹽於製備可預防與治療胃腸病上之醫藥的用途。 84314-961031.doc 18 -