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TWI293881B - 4-aminopyrimidine-5-one - Google Patents

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TWI293881B
TWI293881B TW093102771A TW93102771A TWI293881B TW I293881 B TWI293881 B TW I293881B TW 093102771 A TW093102771 A TW 093102771A TW 93102771 A TW93102771 A TW 93102771A TW I293881 B TWI293881 B TW I293881B
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TW
Taiwan
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amino
methoxy
phenyl
group
methanone
Prior art date
Application number
TW093102771A
Other languages
English (en)
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TW200423940A (en
Inventor
David Joseph Bartkovitz
Xin-Jie Chu
Qingjie Ding
Nan Jiang
Allen John Lovey
John Anthony Moliterni
John Guilfoyle Mullin Jr
Binh Thanh Vu
Peter Michael Wovkulich
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200423940A publication Critical patent/TW200423940A/zh
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Description

I293881 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明係揭示新穎4_胺基㈣相衍生物。此等化合物會 ，環素依賴㈣酶，最特別是環素依賴性激酶4(弧4)。 =、、’式！化合物及其藥學上可接受之鹽類與酿類均具有抗 曰/舌性’且尤其是可用於治療或控制癌I，特別是固態 腫瘤。本發明亦關於含有此種化合物之醫藥組合物，及治 療或_癌症之方法，最特別是治療或控制乳房、肺臟、 結腸及前列腺腫瘤。最後’本發明亦針對新穎中間化合物 ’其可用於製備.本文所揭示之新類二胺基ρ密淀。 【先前技術】 未經控制之細胞增生為癌症之正字標記。癌腫瘤細胞典型 上具有對於直接或間接調節細胞分裂循環之基因之某種傷 害形式。 細胞經過各種細胞循環期之進展係藉由一系列包含調節蛋 白質、環素及激酶之多酵素複合物調節。此等激酶係稱為 環素依賴性激酶（Cdk)。Cdk係在整個細胞循環中表現，然而 環素之含量係依細胞循環之階段而改變。 細胞循環控制之四種主要時期一般係被描述為Gi、S、& 及Μ。關於細胞循環控制之一些必須酵素顯示係為環素 D/Cdk4、環素 D/Cdk6、環素 E/Cdk2、環素 A/Cdk2 及環素 B/Cdkl (亦稱為Cdc2/環素B)。環素D/Cdk4、環素D/Cdk6及環素E/Cdk2 係藉由視網膜胚細胞瘤磷蛋白質pRb之磷醯化作用，控制經 過^-期及G!-至S-期轉移之通路。環素A/Cdk2係調節經過s_ 90740 1293881 期之通路，而環素B/Cdkl係控制G2查核點，並調節進入M (有絲分裂）期。: 當細胞交付胞質分裂時，細胞循環進展係藉由Cdkl (cdc2) 與Cdk2調節，過了早期q。因此，此等Cdk之藥物抑制可能 不僅會遏制細胞增生，而且會觸發細胞凋零之細胞死亡。 一旦細胞通過Gi限制點且交付S期，其即變得與關於持續細 胞循環進展之生長因子刺激無關。 在DNA複製完成之後，細胞係進入細胞循環之〇2期，以準 備供Μ期與胞質分裂用。Cdkl已被証實會伴隨著環素A與B 兩者，一起調節細胞通過細胞循環之此等梢後期。Cdkl之 完全活化作用需要環素結合與專一磷醯化作用兩者（Morgan， D.O·，De Bondt，Η· L·，Cwrr. φζ·η· Ce//. 1994, 6, 239-246)。一 旦被活 化，Cdkl·/環素複合物即準備使細胞在Μ期間進行分裂。 如上述，從Gi期至S期之轉移係藉由Cdk4與環素D，Cdk2 與環素E之複合物調節。此等複合物係使腫瘤抑制基因蛋白 質視網膜胚細胞瘤（pRb)磷酸基化，釋出轉錄因子E2F，並允 許 S 期中所需要之基因表現（Nevins，J. R. Sdence 1992, 255,424-429 ;Lavia，Ρ·所1999, 2/，221-230)。阻斷 Cdk4 / 環素 D 與 Cdk2 /環素E複合物之活性，會在Gi期中遏制細胞循環。例如， INK4族群之蛋白質，包括pl6INK4a，其係阻斷Cdk4 /環素D複 合物之激酶活性，會在G!中造成遏制（Sherr，C. J· iSdence 1996, 274, 1672-1677)。專一阻斷已被回顧（Vidal，A· Gene 2000,247, 1-15)。 最近實驗顯示Cdk4與環素D3之複合物亦在經過G2期之細 胞循環進展中扮演一項角色。此複合物之抑制，無論是藉 90740 1293881 由pl6或使用顯性負Cdk4，會在不表現pRb之細胞中，造成遏 制 G2 期（Gabrielli，B. G.等人，/· 5幻/· C/zem· 1999, 13961-13969)。 於pRb途徑中之許多缺陷已被註實係涉及各種癌症。例如 ，Cdk4之過度表現已被發於現遺傳性黑色素瘤之病例中 (Webster，K. R.沿:/λ (9；7z>z_ Zwasl 1998, 7, 865-887);環素 D 係在許 多人類癌症中過度表現（Sherr，C. J. ⑼π 1996, W，1672-1677); ρ16係在許多腫瘤中突變或缺失（\\^8丨61'，1^1^£^.(9/^>2.//2呢1^· 1998, 7, 865-887);及pRb功能係在許多人類癌症中經過突 變或缺失而喪失（Weinberg，R. A. Ce//1995,幻，323-330)。此途徑中 之缺陷亦已被証實對於預後具有作用。例如，pl6之喪失係 與非小細胞肺癌（NSCLC)及惡性黑色素瘤中之不良預後有關 聯（Tsihlias，J_ 等人也⑽· MW· 1999, 50，401-423)。環素 D1 及 / 或 pRb在基因及/或表現層次上之異常，係存在於超過90%之 一系列非小細胞肺癌試樣中，這顯示環素D1及/或pRb係代 表肺臟腫瘤發生中之重要步驟（Marchetti，A.等人/狀J· 1998, 75, 573-582)。在來自 50 件胰癌之 49 件（98% )中，pRb/pl6 途 徑係只經過有關聯之pl6基因與環素D之失活而被消除 (Schutte，M.等人 1998, 57, 3126-3134)。關於許多組織中 pRb與環素/環素依賴性激酶之表現間關係之回顧，可參閱 Teicher，B. A·· Cancer 2000, 4(5, 293-304。 由於Cdk4 /環素D / pRb途徑係經過其在調節細胞循環從A 至S期之進展上之角色，而涉及人類癌症，以及得自調制此 途徑之潛在治療利益，故在抑制或促進此途徑要件之藥劑 上，已有相當可觀之興趣。例如，對於癌細胞之作用已使 90740 1293881 用抗體、反有意義寡核苷酸以及涉及該途徑之蛋白質之過 度表現或添加而被狂實。參閱，例如Lukas，J.等人，TVaiwre 1995, 79, 573-582 ; Nevins，J. R·1992, 25(5, 424-429 ; Lim，I. Κ·等人，分子 致癌# 蓆 1998, Μ，25-35 ; Tam，S. W_ 等人，致痨差尽 1994, 9, 2663-2674·，Oiciscoll，B·等人，4m· J. Physiol· 1997, 273 (Lung Ceil· Mol· PhysioL)， L941-L949 ;及 Sang, J·等人，c/n>2n" 1999, « 541-54句。 因此’ cdk在細胞增生調節上之角色係經良好建立。例如 ，如上文所示，有廣泛群體之文獻確認在Cdk4、Cdk2及Cdk.l 途徑中抑制標的之化合物作為抗增生治療劑之用途。因此 ’細胞增生之抑·制劑係充作可逆細胞抑制劑，其可用於治 療特徵為異常細胞生長之疾病過程，譬如癌症及其他細胞 增生病症’包括例如發炎（例如良性前列腺增生、家族性腺 瘤病、息肉病、神經纖維瘤病、動脈粥瘤硬化、肺纖維變 性、關節炎、牛皮癖、炎性腸疾病、移植排斥感染）、病毒 感染（包括但不限於苞療病毒、痘病毒、愛氏嘲-巴爾（EpStein-Barr)病毒）、自身免疫性疾病（例如狼瘡、風濕性關節炎、牛 皮癬、炎性腸疾病）、神經變性病症（包括但不限於阿耳滋 海默氏疾病）及神經變性疾病（例如巴金生氏病、肌萎縮性 側索硬化、色素性视網膜炎、脊柱肌肉萎縮及大腦變性）。 有數種獨特小分子種類已被確認為Cdk之抑制劑：歐羅莫 辛（Olomoucine)及其他嘌呤類似物、黃酮吡啶醇、星形孢素、 UCN-01及其他啕哚并咔唑類、9-羥基橢圓玫瑰樹鹼、靛玉紅 、波爾酮（paullone)、二芳基脲、喳唑啉、啕哚吡唑、[2χ吡 淀并淀、法斯卡伯素（faSCaplySin)、胺基魂也、二胺基Ρ塞峻 90740 -10 - 1293881 W09118887 (Smith Kline Beecham)係關於下式二胺基嘧啶
經敛述為會抑制胃分泌。 W00039101 (Astra Zeneca)係關於下式嘧啶化合物
Qr
Rx
經敘述為充作抗癌劑。 WO0164653 (Astra Zeneca)係關於下式嘧啶化合物
被描述為充作Cdk抑制劑與FAK抑制劑。
WOO 164654 (Astra Zeneca)係關於下式嘧啶化合物
HN
/Q1 被描述為充作Cdk抑制劑與FAK抑制劑。 此夕卜，WOO 16465 6 (Astra Zeneca)係關於下式口密淀化合物
HN
90740 -12- 1293881 亦被描述為Cdk抑制劑與FAK抑制劑。 關於抑制Cdk4 /環素D途徑之化合物之回顧，可參閱： Harris W.與 Wilkinson，S·，淨禮之襄 #·. 2000, 5, 287-297; Dumas，J.，五印· Ορίη. Ther. Patents. 2001511, 405-429 ； Sielecki, T. ψ A Med. Chem.. 2000,仏 1-18。 【發明内容】 本發明係關於下式新穎4-胺基嘧啶-5-酮衍生物 NH.〇
其中 R1係選.自包括 雜環與低碳烷基-雜環，其中在兩種情況中之雜環部份基 團，可視情況被至高四個取代基取代，取代基獨立選自 Η， 低碳燒基， 低碳烷基，被酮基、OR12、C02R12、NR5R6、S(0)nR15 或 C(0)NR5R6 取代， C02R7， COR12， COR11， C(0)NR13R14， S(0)nR15， 90740 -13- 1293881 酮基， OR12，或 NR5R6 ； 芳基； 被以下基團取代之芳基 Η， -S(0)n-R15， NR5R6， 羰基， 羰基，被低碳烷基、OR12或NR5R6取代， 低碳烷基， 低碳烷基，被OR1G或NR5R6取代， OR8，或 鹵素； 環烷基； 環烷基，被OR7、NR5R6或S(0)nR15取代； 低碳烷基；與 被以下基團取代之低碳烷基 NR5R6， NRHSC^R15， co2r10， S(0)nR15， 雜環， 被以下基團取代之雜環 90740 -14- 1293881 低碳烷基， co2r12，或 S02R15， 雜芳基， 被以下基團取代之雜芳基 低碳烷基， C02R12，或 S02R15， 芳基，與 被以下基團取代之芳基 低竣燒基， 鹵素， NR5R6， COR12，或 co2r12 ; R2係選自包括 芳基、雜芳基、環烷基及雜環，其中各可被至高四個取 代基取代，取代基獨立選自包括 低碳燒基， 低碳烷基，被i素或〇R1G取代， 鹵素， OR12， N02， CN， 90740 -15- 1293881 NR5R6， S(0)n-R9_，及 so2-nr16r17 ; R5與R6各獨立選自包括 Η ； 低碳烷基； 低碳烷基，被酮基、C02R12、OR12、NR13R14、C(0)NR13R14 、so2r15、nso2r12、雜芳基、雜環、或經酮基取代之雜 環取代； 環烷基； 環烷基，被co2r12、OR12、nr13r14、c(o)nr13r14或so2r15 取代； 芳基 被以下基團取代之芳基，NR13R14、OR12、C02R12、 C(0)NR13R14、S02R15、鹵素、低碳烷基，或被鹵素、OR12 、酮基、C02R12、C(0)NR13R14或NR13R14取代之低碳烷基； so2r15 ； co2r12 ； COR12 ;及 〇R12 R11〇、I /〇
P 或者，-NR5 R6可形成具有3至7個環原子之環，該環視情況 包含一或多個另外之N或0環原子或基團s〇2，且視情況被〇H 、酮基、NRURM、低碳烷基及被〇Ri2取代之低碳烷基取代； 90740 -16- 1293881 R?係選自包括 Η ； 低碳烷基； 低碳烷基，被〇R12、co2r12、nr5r6或c(o)nr5r6取代； 鹵素； 酉同基； 芳基； 芳基，被至高三個獨立選自低碳烷基、鹵素及nr5 R6之 取代基取代， 環坑基， 環烷基，被、酮基或NH2取代； S02R15 ;及 COR12 ； R8係選自包括 Η ； 低碳烷基； 低碳烷基，被NR5 R6取代； 雜環；及 雜環，被低破燒基、C〇2 R12或S02 R15取代’ R9係選自包括 Η ;與低碳烷基； R1()係選自包括 低碳烷基；芳基；及被画素或NR5 r6取代之芳基； R11係選自包括 90740 -17- !293881 Η ;低碳燒基；及被酮基或i素取代之低碳燒基’ R12係選自包括 H;低碳烷基；及被NR5R6或OR11取代之低碳燒基； R13與R14各獨立選自包括 Η ； 低竣燒基； 被以下基團取代之低碳烷基，C02R12、OR12、NR5R6、 C(0)NR5R6、SC^R15、NSO〆2、雜芳基、雜環或被酮基 取代之雜環； 環坑基， 環烷基，被co2r12、OR12、nr5r6、c(o)nr5r6或so2r15 取代； 芳基·； 被以下基團取代之芳基，nr5r6、OR12、co2r12、conr5r6 、S〇2 R1 5、鹵素、低碳燒基，及被鹵素、ORl 2、酮基、 co2r12、c(o)nr5r6或NR5R6取代之低碳烷基； S02R15 ; co2r12 ; COR12 ;及 OR12 R11〇、
P 〇 或者，-nr13rm可形成具有3至7個環原子之環，該環視情況 包含一或多個另外之\或0環原子，且視情況被〇H、酮基、 NR5 R6、低碳燒基及被qrI 2取代之低碳燒基取代； 90740 -18 - 1293881 R15係選自包括 芳基；_ 被以下基團取代之芳基，鹵素、CO2R12、SC^R10、COR12 、低碳烷基，及被鹵素、OR12、酮基、C02R12、C(0)NR5R6 或NR5 R6取代之低碳燒基； 雜芳基； 被以下基團取代之雜芳基，鹵素、CC^R12、SC^R1 0、COR12 、低碳烷基，及被鹵素、OR12、酮基、CC^R12、C(0)NR5R6 或NR5 R6取代之低碳燒基； nr5r6 ； 低碳燒基； 低碳燒基，被貞素、OR12、嗣基、C02 R1 2、C(0)NR5 R6或 NR5R6取代； 雜5幕’及 雜環’被基團 C〇2 R12、COR12、S02 R12、COR12、低碳烷 基、C(0)NR5R6或 NR5R6取代； R16與R17各獨立選自包括 Η ;與低碳烷基； 或者，基團-NR16R17可形成具有3至7個環原子之環，該環視 情況包含-或多個另外之料〇環原子，且視情況被低碳坡 基、0H、酮基及NH2取代；且 η 為0、1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽類或酯類。 發明詳述 90740 -19- 1293881 本發明係關於新穎下式二胺基嘧啶
R2 其中 R1係選自包括 雜環與低碳烷基-雜環，其中在兩種情況中之雜環部份基 團，可視情況被至高四個取代基取代，取代基獨立選自 Η， 低碳烷基， 低碳烷基，被酮基、OR12、C02R12、NR5R6、S(0)nR15 或·CCCONW取代， C02R7， COR12， COR11， C(0)NR13R14， S(0)nR15， 酮基， OR12，或 NR5R6 ； 芳基； 被以下基團取代之芳基 Η， 90740 -20- 1293881 _S(0)n_R15， NR5R6， 羰基， 羰基，被低碳烷基、OR12或NR5R6取代， 低竣烷基， 低碳烷基，被0R1G或NR5R6取代， OR8，或 鹵素； 環烷基； 環烷基，被OR7、NR5R6或S(0)nR15取代； 低碳燒基；與 被以下基團取代之低碳烷基 NR5R6， NRnS02R15， C02R10， S(〇)nR15， 雜環， 被以下基團取代之雜環 低碳烷基， C02R12，或 S〇2R15， 雜芳基， 被以下基團取代之雜芳基 低竣烷基， 90740 -21 - 1293881 co2r12，或 S02R15， 芳基，及 被以下基團取代之芳基 低碳烷基， 鹵素， NR5R6， COR12，或 co2r12 ; R2係選自包括. 芳基、雜芳基、環烷基及雜環，其中各可被至高四個取 代基取代，取代基獨立選自包括 低·碳烷基， 低碳烷基，被i素或OR1G取代， 鹵素， OR12， N02， CN， NR5R6， S(0)n-R9，及 so2-nr16r17 ; R5與R6各獨立選自包括 Η ； 低疲燒基； 90740 -22- 1293881 低碳烷基，被酮基、co2r12、OR12、nr13r14、c(o)nr13r14 、so2r15、nso2r12、雜芳基、雜環或被酮基取代之雜環 取代； 環烷基； 環烷基，被co2r12、OR12、nr13r14、c(o)nr13r14或so2r15 取代； 芳基； 被以下基團取代之芳基，NR13R14、OR12、C02R12、 QC^NR13 R14、S〇2 R15、鹵素、低碳燒基，或被鹵素、OR12 、酮基、C02R12、C(0)NR13Ri4aNRi3Ri4 取代之低碳烷基； S02R15 ; co2r12 ; COR12 ;及 OR12 R11a
P
或者，-NR5 R6可形成具有3至7個環原子之環，該環視情況 包含一或多個另外之N或〇環原子或基團s〇2，且視情況被〇H 、酮基、NR13R14、低碳烷基及被〇Rl2取代之低碳烷基取代； R7係選自包括 Η ； 低碳烷基； 低石炭坑基，被OR12、CC^R1〗、nr5r6或c(〇)NR5R6取代； 鹵素； 酮基； 90740 -23 - 1293881 芳基； 芳基，被至高三個獨立選自低碳烷基、li素及NR5 R6之 取代基取代； 環烷基； 環烷基，被0H、酮基或NH2取代； so2r15 ;及 COR12 ; R8係選自包括 Η ； 低碳烷基；. 低竣烷基，被NR5 R6取代； 雜環；及 雜環·，被低碳烷基、C02R12或S02R15取代； R9係選自包括 Η ;與低碳烷基； R1G係選自包括 低碳烷基；芳基；及被_素或NR5 R6取代之芳基； R11係選自包括 Η ;低碳烷基；及被酮基或_素取代之低碳烷基； R12係選自包括 Η ;低碳J完基；及被NR5 R6或OR11取代之低碳燒基； R13與R14各獨立選自包括 Η ； 低碳燒基； 90740 -24- 1293881 低碳烷基，被co2r12、OR12、nr5r6、c(o)nr5r6、S02R15 、NS02R12'雜芳基、雜環或被酮基取代之雜環取代； 環烷基； 環烷基，被co2r12、OR12、nr5r6、c(o)nr5r6或 so2r15 取代； 芳基； 被以下基團取代之芳基，NR5R6、OR12、C02R12、CONR5R6 、S02R15、鹵素、低碳烷基，及被鹵素、〇Ri2、酮基、 co2r12、c(o)nr5r6或nr5r6取代之低碳烷基； S02R15 ; co2r12 ; COR12 ;及 OR12 或者，-NRURI4可形成具有3至7個環原子之環，該環視情況 包含一或多個另外之N或0環原子’且視情況被〇H、酮基、 NR5R6、低碳烷基及被0R12取代之低碳烷基取代； R15係選自包括 芳基； 被以下基團取代之芳基，鹵素、c〇2R12、s〇2Rl〇、c()Rl2 、低碳烷基，及被鹵素、0R12、酮基、c〇2r12、 或NR5R6取代之低碳烷基； 雜芳基； 被以下基團取代之雜芳基 鹵素、C02R12、s〇2Rl0、c〇r12 90740 -25- 1293881 、低碳燒基，及被鹵素、OR12、酉同基、C02 R12、NR5 R6 或NR5R6取代之低碳烷基； nr5r6 ; 低碳烷基； 低碳垸基，被鹵素、OR12、嗣基、C02 R12、C(0)NR5 R6或 NR5R6取代； 雜環，及 雜環’被基團 C02R12、COR12 ' S02R12、COR12、低碳烷 基、C(0)NR5R6 或 NR5R6取代； R16與R17各獨立選自包括 Η ;與低碳烷基； 或者，基團-NR16R17可形成具有3至7個環原子之環，該環視 情況包含一或多個另外之N4〇環原子，且視情況被低碳烷 基、0H、酮基及]^2取代；且 η 為〇、1或2; 或其藥學上可接受之鹽類或酯類。 此等化合物係抑制環素依賴性激酶，最特別是Cdk4。此等 化合物及其藥學上可接受之鹽類與醋類均具有抗增生活性 ，並可用於治療或控制癌症，特別是固態腫瘤。 本發明亦關於醫藥組合物，其包含一或多種本發明之化合 物或其藥學上可接受之鹽或酯，及藥學上可接受 ； 賦形劑。 义 本發明進-步關於一種治療或控制癌症之方法，更特別是 治療或控制固態腫瘤’最特別是治療或控制乳房、肺臟與 90740 -26 - 1293881 結腸及前列腺腫瘤，其方式是對需要此種治療之病患投予 治療上有效量之式I化合物或其藥學上鹽或醋。 最後’本發明亦關於一種製備式I化合物之方法，及可用 於製備式I化合物之新穎中間化合物。 當於本文中使用時，下列術語係具有下述定義。 ”芳基”係意謂單價、單環狀或雙環狀芳族碳環狀烴基，較 佳為6-10員芳族環系統。較佳芳基包括但不限於苯基、蓁基 、甲苯基及二甲苯基。 π羰基”係意謂基團c=0。 ”環垸基•，係意謂非芳&、部份或完全飽和單料狀煙基， 含有3至8個原子。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環 戊基及環己基。 ”有效量"係意謂有效預防、減輕或改善疾病之病徵，或延 長被治療病患之存活之量。 ，’齒素"係意謂氟、氯、溴或碘，較佳為氟或氯。 Π雜原子Π係意謂選自N、〇及3之原子。 "雜芳基"係意謂含有至高兩個環之芳族雜環系統。較佳雜 方基包括但不限於嘧吩基、吱喃基，基”比咯基”比 咬基m井基、崎吐基”塞嗅基、如林基、㈣基 、咪峻基、苯并呋喃基及四唑基。 料2、雜，基”係意謂3至8個環原子之飽和或部份不 s(o)(L:^%狀基團’其中1至3個環原子為選自氮、氧 、S(〇)n(其中n為整數〇至 口艾唸原子，其餘環原子 為車乂佳雜^實例為六氯㈣、六氯十井、四氯峨咯、 90740 -27- 1293881 嗎福淋、二氫啊、四氫喊喃基、硫代嗎福p林基、五亞甲 基硫化物及五亞甲基砜。 "IC5〇”係指根據本發明之特定化合物抑制5()%特定經度量 活性所需要之濃度。IC可經度量，
50 里 凡具疋按下文實例390A 中所述。 係指配位體/抑制劑（意即根據本發明之化合物）對標 :蛋白質之熱力學結合之—種度量方式。&可經度量，尤其 是按下文實例390B中所述。 低奴虼基單獨或搭配另一個術語，例如低碳烷基-雜環 係表直鏈或分枝狀飽和脂族烴，具有丨至6個，較佳為工 至4個碳原子。典型低碳燒基，包括甲基、乙基、丙基、異 丙基 丁基、弟二_ 丁基、2-丁基、戊基、己基等。 π酮基係意謂=〇。 藥學上可接受之酯”係指具有羧基而以習用方式酯化之式 I化合物，該酯類係保持式〗化合物之生物有效性與性質， 且在活體内（在生物體中）分裂成其相應之活性羧酸。在活 月且内刀灰（於本情況中為水解）成其相應之幾酸類（r4〇c(=〇)〇h) 之酯基實例為低碳烷基酯類，其可被_11142取代，其中R4! 與R42為低碳烷基，或其中_1圮2一起採用而形成單環狀脂 族雜環，譬如四氫吡咯、六氫吡啶、嗎福啉、沣甲基六氫 峨呼等；式R4GCK))0CHR430C(=0)R44之醯氧基烷基酯類，其 中R43為氫或甲基，且R44為低碳烷基或環烷基；式 oc(k))〇r45之碳酸酯類，其中R43為氫或甲基 ’且R45為低碳燒基或環燒基；SR4GC(=〇)〇CH2c(=〇)NR41R42 90740 •28- 1293881 之胺基羰基甲基酯類，其中與R42為氫或低碳烷基，或其 中NR41R42—起採用而形成單環狀脂族雜環，譬如四氫吡咯 、六氫P比淀、嗎福琳、N-甲基六氫P比P井等。 低碳烷基酯類之實例為甲基、乙基及正-丙基酯類等。被 Nr4 1 r42取代之低碳烷基酯類之實例為二乙胺基乙基、2_(4_ 嗎福啉基）乙基、2-(4-甲基六氫吡畊_丨_基）乙基酯類等。醯氧 基烷基酯類之實例為三甲基乙醯氧基甲基、丨_乙醯氧基乙基 及乙醯氧基甲基酯類。碳酸酯類之實例為丨_(乙氧羰基氧基） 乙基與1-(環己基氧基羰基氧基）乙基酯類。胺基羰基甲基酯 類之貫例為N，N-二甲基胺甲醯基甲基與胺甲醯基甲基酯類。 關於酯類之實例及其傳輸醫藥化合物之用途之進一步訊息 ，可在前體藥物之設計，Bundgaard Η編著（Elsevier，1985)中取得 。亦參閱Η· Ansel等人，醫藥劑型與藥物傳輸系統（第6版，1995) 在第108-109頁’ Krogsgaard-Larsen等人，藥物設計與發展教科書 (第 2 版，1996)在第 152-191 頁。 ’’藥學上可接受之鹽”係指習用酸加成鹽或鹼加成鹽，其係 保持式I化合物之生物有效性與性質，且製自適當無毒性有 機或無機酸或有機或無機鹼。酸加成鹽實例包括衍生自無 機酸颏者’譬如鹽酸、氳溴酸、氫碘酸、4酸、胺基磺酸 、％酸及硝酸’與衍生自有機酸類者，譬如對甲苯績酸、 柳酸、甲烷磧、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸 反丁烯一酸等。鹼加成鹽實例包括衍生自銨、鉀、鈉及 四、、及銨氫氧化物例如氫氧化四甲基銨者。醫藥化合物（意即 术物）之化子改貝成鹽係為醫藥化學師所習知之技術，以獲 90740 -29- 1293881 得化合物之經改良物理與化學安定性、吸濕性、流動性及 溶解度。參閱，例如H_ Ansel等人，醫藥劑型與藥物傳輸系統 (第 6 版，1995)在第 196 與 1456-1457 頁。 ’’藥學上可接受π，譬如藥學上可接受之載劑、賦形劑等， 係意謂對於被投予特定化合物之病患為藥理學上可接受且 實質上無毒性。 ”經取代”，譬如在經取代之烷基中，係意謂取代可發生在 一或多個位置上，且除非另有指出，否則在各取代位置上 之取代基係獨立選自所指定之選擇。 π治療上有效量”係意謂至少一種式I化合物或其藥學上可 接受鹽或酯之量，其顯著地抑制增生，及/或預防人類腫瘤 細胞，包括人類腫瘤細胞系之分化。 於一項·具體實施例中，本發明係關於式I化合物 NH,〇
HN N 或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R1與R2均如上文定 義。 於式I化合物之一項較佳具體實施例中，R2為苯基，較佳 為被_素（最佳為F)或0R12取代之苯基，其中R12為低碳烷基 。於一項最佳具體實施例中，R2為被一或兩個F分子與一個 OR12基團取代之苯基，其中Ri2為低碳烷基，較佳為甲基。 於式I化合物之另一項較佳具體實施例中，R2係如上文定 90740 -30- 1293881 義，且R1係選自
其中 R3係選自包括 Η， 低碳烷基， 低碳烷基，被酮基、OR12、C02R12、NR5R6、S02R15或 C(〇)NR5R6取代， C〇2R7， COR12， 90740 -31 - 1293881 c(o)nr5r6，及 so2r15 ; R4係選自包括 Η， OR11， 低碳烷基， NR5R6， N02， 酮基， CN，及 鹵素； R4'係選自包括 Η， OR11， 低碳烷基， NR5R6， N02， CN，及 鹵素； R5與R6各獨立選自包括 Η， 低後烷基， 低碳烷基，被酮基、C02R12、OR12、NR13R14、C(0)NR13R14 、so2r15、nso2r12、雜芳基、雜環或被酮基取代之雜環 90740 -32- 1293881 取代基取代， 環燒基’ 環烷基，被0H、酮基或NH2取代’ S02R15，及 COR12 ； R8係選自包括 Η， 低碳烷基， 被NR5R6取代之低碳烷基， 雜環，及 雜環，被低碳烷基、C02R12或S02R15取代； R1G係選自包括 低碳烷基、芳基及被i素或NR5R6取代之芳基； R11係選自包括 Η、低碳烷基及被酮基與_素取代之低碳烷基； R12係選自包括 Η、低碳烷基及被_素、酮基、nrSr6或〇Ri 1取代之低碳 燒基； R13與R14係獨立選自包括 Η， 低碳烷基， 低碳垸基，被 C〇2 R12、OR12、R6、c(〇)NR5 R6、S02 R15 、NSC>2Rl2、雜芳基、雜環或被酮基取代之雜環取代， 環烷基， 90740 -34- 1293881 ?衣烷基，被 C02Rl2、OR12、nr5r6、C(0)NR5R6 或 so2r15 取代， 芳基， 被以下基團取代之芳基，NR5R6、OR12、co2r12、c(o)nr5r6 S〇2R 、鹵素、低碳烷基，及被鹵素、0R12、酮基、 C：〇2：R 、取代之低碳烷基； so2r15 . C02R12， COR12，及 OR12 R110,
P ,〇 或者，·ΝΚ R“可形成具有3至7個環原予之環，該環視情況 包含-或多個另外之N或〇環原子，且視情況被〇H、嗣基、 NR5R6、低碳燒基及被ORu取代之低㈣基取代； R15係選自包括 芳基， 被以下基團取代之芳基，鹵素、co2r12、S02R10、匚01112 、低碳烷基，及被_素、OR12、酮基、c〇2Rl2、c(〇)nr5r6 或nr5r6取代之低碳烷基， 雜芳基， 被以下基團取代之雜芳基，_素、C〇2R12、s〇2R10、c〇r12 、低碳烷基’及被鹵素、OR12、酮基、C〇2Ri2、c(())nr5r6 或nr5r6取代之低碳烷基， NR5R6， 90740 -35- 1293881 低碳烷基， 低碳烷基，被鹵素、0Rl2、酮基、c〇2Rl2、c(o)nr5r6或 NR5R6基團取代’ 雜環，及 雜環，被基團 C〇2R12、CORl2、s〇2R12、低碳烷基、c(0)NR5R6 或nr5r6取代； X 係選自包括 S、so、so2 及 〇 ;且 η 為0、1或2 ; 或其藥學上可接.受之鹽類或醋類。 於另一項較佳具體實施例中，本發明係關於下式化合物
R3 其中R3與R4均如上文定義，且R1S、R19、R2〇及R2!各獨立選 自低碳烷基、鹵素及ORU。R3較佳係選自c〇2R7、c〇Rl2及 S02R15 ο R3最佳為S〇2R15，且Ri5為低碳烷基或nw。較佳R4基團 包括H、〇Rn及低碳烷基。較佳^與妒基團為其中基團—nw /成/、有3 土 7個環原子之環，該環視情況包含一或多個另 外之N或0環原子，且視情況被〇H、嗣基及叫、低竣燒基 90740 -36- 1293881 或被OR1 2取代之低碳烷基取代。 式I⑷化合物之實例包括： 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小羧 酸乙酯（實例9)， 4-[4-胺基-5-(2,6-二氟-苯甲酸基）密症-2-基胺基]-六氫峨咬小致 酸乙酯（實例16)， 4-[4-胺基-5-(5-氣基-2-甲氧基-苯甲酸基）密淀基胺基]-六氮p比 啶小羧酸乙酯（實例51)， 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2-基胺基]-六氫吡啶一1-基l·乙酮（實例20).， 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫吡啶小 基]丙-1-酮（實例21)， 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶_2_基胺基]_六氫吡啶小 基]-丁-1-酮（實例22)， 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶_2_基胺基；]六氫吡啶小 基]-3-甲基-丁小酮（實例23)， 1_[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基卜嘧啶_2_基胺基]_六氫吡啶+ 基]-3-二乙胺基-丙-l-g同（實例24)， 4-[4-胺基-5-(2-甲基-苯甲醯基）_嘧啶冬基胺基 >六氫吡啶小羧酸 乙酯（實例35)， 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基嘧啶-2_基胺基六氫吡啶小羧 酸甲酯（實例Π)， 4-[4-胺基_5-(2-曱氧基·苯甲醯基密啶基胺基六氫吡啶小羧 丙酉旨（實例18)， 90740 -37- 1293881 4 [4胺基-5-(2-甲氧基-苯甲酿基）密淀基胺基]-六氫峨淀-μ幾 酸異丁酯（實例19)， 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基_苯甲醯基卜嘧啶-2_基胺基六氫吡啶小羧 酸甲基醯胺（實例25)， 4-[4-胺基-5_(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 >六氫吡啶小羧 酸乙基醯胺（實例26)， 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 >六 氫吡啶-1-羧 酸丙基醯胺（實例27)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶斗基胺基）·嘧啶_5_基]_(2•甲 氧基-苯基）-甲酮（.實例28)， [4-胺基-2-0乙烷續醯基_六氲吡啶冬基胺基 >嘧啶_5_基]_(2_甲 氧基-苯基）-甲酮（實例29)， [4-胺基-241-(丙烷-1-磺醯基）_六氫吡啶冬基胺基^密淀_孓基K2_ 甲氧基-苯基）-甲酮（實例30)， H4_[4-胺基-5-(5-氟基-2_甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶丨基胺基]_六氫 p比淀-1-基]-乙嗣（實例62)， 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2·«甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫吡 啶小羧酸甲酯（實例60)， 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶基胺基]_六氫吡 啶-1-羧酸丙酯（實例61)， 1-[4-[4-胺基-5·(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）·嘧啶_2_基胺基]_六氫 吡啶-1-基]-丙-1·酮（實例63)， Η4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-笨甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫 吡啶-1-基]-丁 -1-酮（實例64)， 90740 -38- 1293881 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶-μ叛 酸二甲基醯胺（實例57)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氮吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟 基冬甲氧基-苯基）·甲酮（實例65)， [4-胺基-2-(1•乙烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）-嘧啶-5_基]-(5_氟 基_2·甲氧基-苯基）-甲酮（實例66)， [4-胺基-2-[1-(丙燒-1-績酸基氫p比淀-4-基胺基]-tj密淀-5-基]-(5_ 氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例67)， [4·胺基-2-(1-甲燒績縫基虱口比淀-4-基胺基）-口密淀_5_基]_(2_氟 苯基）-甲酮（實例41)， [4·胺基_2-(1-乙烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）·嘧啶_5_基]_(2-氟 苯基）-甲酮（實例42)， 4-[4-胺基-5-(2-氟-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小幾酸乙 酯（實例4〇)， [4-胺基-2-(1-三氟甲燒磺酿基-六氫峨淀_4_基胺基）_ρ密淀基]_ (5_氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮（實例68)， 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲酸基咬_2_基胺基六氣外匕 啶-1-磺酸二甲基醯胺（實例16〇)， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫 吡啶-1-基]_2_二甲胺基-乙酮（實例81)， 1 [4 [4胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶基胺基]-六氫 吡啶小基]-2·二乙胺基-乙酮（實例幻）， H4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基·苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫 吡啶小基]-2-嗎福啉冰基-乙酮（實例83)， 90740 -39- 1293881 l-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫 外匕淀小基]-3-二甲胺基-丙小酮（實例84)， 1-[4-[4-胺基-5_(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶_2_基胺基]-六氫 叶匕淀-1_基]-3-二乙胺基-丙-1-酮（實例85)， 1-[4-[4-胺基-5_(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫 叶匕徒-1-基]-3-六氫p比淀-1-基-丙酮（實例86)， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫 叶匕淀小基]各嗎福琳-4_基-丙-1-酮（實例87)， [4-胺基-2_[1-(3,5-二甲基-異呤唑斗磺醯基六氫吡啶斗基胺基]· 嘧啶-:5-基]-〇氟基-2·甲氧基-苯基）_甲酮（實例161)， [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫 叶匕淀-1-基]-醋酸甲醋（實例159)， 1-[4-[4-胺·基-5-(2,6·二氟-3-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶-2-基胺基]-六 氫吡啶-1-基]-乙酮（實例90)， [4-胺基-2-(1-甲燒磺酸基-六氫ρ比淀-4-基胺基）-喊淀-5-基]-(2,6-二 氟》-3-甲氧基-苯基）_甲酮（實例91)， 4-[4-胺基-5-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯甲酿基）-响淀-2-基胺基]-六氫 吡啶-1-羧酸甲酯（實例9句， 1-[4-[4-胺基-5-(2-乙氧基苯甲Si基）…密淀-2-基胺基]-六氫p比啶小 基]-乙酮（實例97)， [4-胺基-2-[1_(嘧吩-3-磺醯基）-六氫吡啶-4-基胺基]•嘧啶_5-基]_(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮（實例153)， [4_胺基-2-[1·(苯并[b]隹吩-3-績醯基）-六氫峨啶_4_基胺基]•喊淀 基H5-氟基-2-曱氧基-苯基）-甲酮（實例154)， 90740 -40- 1293881 [4-胺基-2_[1-(1，3,5-二甲基巧η-p比嗤-4-磺基）·六氫p比淀-4-基胺基 ]-嘧淀-5-基H5-氟基-2-甲氧基_苯基 > 甲酮（實例155)， 3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基1甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶—2-基胺基;μ六氫 吡啶-1-續醯基]•嘧吩-2-羧酸甲酯（實例156)， [4-胺基_2-[1-(2,5-二甲基^塞吩·3_磺醯基六氫吡啶斗基胺基]_嘧 啶_5-基>(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮（實例152)， 4_[4_胺基-5·(5·氟基冬甲氧基-苯甲醯基）-.啶冬基胺基]·六氫吡 啶-1-羧酸環己基醯胺（實例145)， 1_[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2·基胺基]-六 風p比淀-1-基]-乙銅（實例104)， [4-胺基-2-(1-甲燒橫醯基-六氫峨淀-4-基胺基密淀-5-基]-(2,3-二 氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例1〇5)， [4-胺基K六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基）_甲酮 (實例11)， [4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5_基]-(5-氟基-2-曱氧基-苯 基）-甲酮（實例59)， [4·胺基-2-(六氫砟匕淀-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯 基）-甲酮（實例107)， H4-[4-胺基·5-(2,3,4-三氟-6-甲氧基·苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]_六 氫吡啶-1-基]-乙酮（實例204)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]_(3,4,5-三氟-2-甲氧基-苯基）_甲酮（實例206)， 卜胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶_5_基]_(2,3,4_ 三氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮（實例2〇7)， 90740 -41 - 1293881 [4-胺基-2-〇(2-甲烷磺醯基-乙基）_六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶_5_ 基]_(5_氟基_2_甲氧基-苯基）_甲酮（實例2〇9)， Η4-[4-胺基1(5-氟基-2-甲基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫外匕 啶-1-基]-乙酮（實例211)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟 基-2_甲基-苯基）-甲酮（實例213)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基>(5-氟 基_2_三氟甲基-苯基）-甲酮（實例214)， [4-胺基-2-(1-甲燒磺酸基-六氫p比淀·4·基胺基）-u密淀-5-基]-(5-氟 基_2_異丙氧基-苯.基）-甲酮（實例215)， [4·胺基-2_(1_甲燒績酸基-六氫p比淀-4-基胺基）-p密淀-5-基]-(2•乙 氧基-5-氟苯基）_甲酮（實例216)， [4-胺基-2·-(1-甲稼績酸基-六氫p比淀-4-基胺基）-口密咬-5-基]-(2-乙 基-5-氟苯基）·甲酮（實例217)， [4-胺基-2-(1-甲燒績驢基-六氫π比淀冬基胺基密咬_5_基]-(2-甲 氧基冰三氟甲基-苯基）_甲酮（實例218)， 4_[4-胺基-5-(2_氟基-6-甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫晚 啶]·幾酸第三-丁酯（實例222)， [4-胺基氫ττ比淀-4-基胺基）-ρ密淀-5-基]-(2-氟基-6-甲氧基-苯 基）-甲酮（實例223)， [4-胺基-2-(1-甲燒績gf基-六氫ρ比淀—4-基胺基）·喊咬j基]_(2_氟 基各甲氧基-苯基）_甲酮（實例224)， 1-[4-[4-胺基j(2-氟基-6-甲氧基-苯甲醯基 >密 < 基胺基 >六氣 叶匕啶小基]_2,2,2·三氟-乙酮（實例225)， 90740 -42- 1293881 [4-胺基-2-[l-(3-氯丙烷小磺醯基）-六氫吡啶斗基胺基]-嘧啶-5-基 ]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例226)， (4-胺基-2-[l-|>(2-幾基-1-甲基-乙胺基）-丙燒-1-績酸基]-六氫吡違 -4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例227)， (4-胺基-2-[l-〇(4-甲基-六氫吡畊—1-基）-丙燒-μ續醯基]-六氫吡啶 -4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例228)， (4-胺基-2-[>[3-((R)-l-羥甲基-丙胺基）_丙烷-1-磺醯基]-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例229)， [4-胺基_2-[1-(3-經基丙烷_1_續醯基）_六氫吡啶_4_基胺基]-嘧啶-5-基H2,3-二氟-6-甲氡基-苯基）_甲酮（實例230)， [4-胺基_2-[1_(3_四氫吡咯-1-基-丙烷_1_磺醯基六氫吡啶-4-基胺 基]-嘧啶_5_基]-(2,3-二氟-6_甲氧基_苯基）-甲酮（實例231)， [4-月士基-2-[l-(3-嗎福琳_4_基-丙燒-1-績酸基）-六氯p比淀-4-基胺基]-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例232)， [4-胺基-2-(l-[3-[4-(2-羥基乙基）-六氫吡畊-1-基]-丙燒小續醯基]- 六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶_5_基H2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（ 實例233)， [4-胺基-2-(l-[3-[(2-甲氧基-乙基甲基-胺基]-丙烷小磺醯基]-六 氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5-基]_(2,3_二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實 例 234)， (4-胺基-2-[l-[3-(2-羥基-ΐ，ι_二甲基-乙胺基）_丙燒小續酸基]-六氫 峨啶冰基胺基]-嘧啶_5_基二氟各甲氧基·苯基 > 甲酮（實例 235)， (4-胺基-2-[l-[3-(2-羥基-丙胺基）_丙烷-μ磺醯基]-六氫吡啶基胺 90740 -43- 1293881 基;Η密淀-5-基）-(2,3-二氟_6_甲氧基-苯基）_甲酮（實例236)， (4-胺基-2-[l_|>((S>*2,基小甲基-乙胺基）_丙烷小磺醯基]-六氫 峨呢-4-基胺基]-嘧啶·5-基）_(2,3-二氟_6_甲氧基苯基 > 甲酮（實例 237)， (4_胺基-2_[1_[3_((R)-：U羥甲基_2_甲基-丙胺基）_丙烷小磺醯基]-六 氫峨淀-4_基胺基]嘧啶_5•基二氟各甲氧基_苯基》甲酮（實 例 238)， (4-胺基-2-[l-[3-((R)-2_羥基-μ甲基-乙胺基）_丙烷+磺醯基]-六氫 外匕呢冰基胺基]-嘧啶_5_基χ2,3_二氟_6_甲氧基-苯基 > 甲酮（實例 239)， (4-胺基_2_[l-[3-((SH-羥甲基-丙胺基）_丙燒小磺酿基]_六氫毗淀一 4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟_6_甲氧基-苯基）_甲酮（實例240)， [4-胺基-2-(l_[3-[3-羥基-1-(2-羥基-乙基）-丙胺基]_丙烷小磺醯基]_ 六氫峨呢-4-基胺基）-嘧啶_5_基]-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基）_甲酮 (實例241)， [4-胺基-2_[1·(3-氯·丙烷小磺醯基）-六氫吡啶冰基胺基 >嘧啶基 ]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮（實例242)， [4-胺基-2·(1_[3-[(2-甲氧基-乙基）-甲基-胺基]—丙燒小績聽基]_六 氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮（實 例 243)， [4-胺基-2-(1-[3-[4_(2-經基_乙基）-六氫ρ比唯基]_丙燒]·磺醯基]_ 穴氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-曱氧基-苯基）_甲酮（ 實例244)， (4-胺基-2-[l_[3_((S)-2_羥基小甲基_乙胺基）_丙烷小磺醯基]_六氫 90740 -44 - 1293881 口比淀-4-基胺基]-嘧啶士基）_(5_氟基_2_甲氧基-苯基）_甲酮（實例 245)， ' (4_胺基-2-[l-[3_((^R)-l_务甲基_丙胺基）_丙燒小橫驢基]-7T氫p比淀-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例246)， (4-胺基-2-[1-[3-(2-經基-丙胺基）_丙烷小磺醯基]-六氫吡啶-4-基胺 基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例247)， (4-胺基·2-|>[3-((Κ)-1-羥甲基_2_甲基-丙胺基）_丙烷-1-磺醯基]-六 氫外I：啶-4-基胺基]-嘧啶_5_基）-(5-氟基_2_甲氧基-苯基）_甲酮（實 例 248)， (4-胺基-2-[l-[3_(2-甲氧基小甲基_乙胺基）_丙烷小磺醯基]-六氫吡 啶-4-基胺基]-嘧啶_5_基）_(5_氟基-2-甲氧基-苯基)-甲酮（實例249)， (4-胺基-2-[1-[3_(2_羥基-1，1-二甲基-乙胺基）-丙烷-1-磺醯基]-六氫 吡啶-4-基胺基]-嘧啶_5_基）_(5_氟基_2_甲氧基-苯基）-甲酮（實例 250) ， (4-胺基-2-[l-[3-((R)-2-輕基-1·甲基·乙胺基）-丙燒-1-績疏基]-六氣 吡啶斗基胺基]-嘧啶_5_基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例 251) ， (4-胺基-2-[l-[3_((S)-l-經甲基-丙胺基）-丙-1·績驢基]-六氫p比咬_ 4-基胺基]-响咬-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例252)， [4-胺基_2-[ 1-(4-¾基-丁燒小績酸基）-六氫ρ比淀-4-基胺基]•喃淀_5_ 基H5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例253)， [4-胺基-2-[l-(4-氯-丁燒-1-績驢基）-六氫峨淀-4-基胺基]淀_5_基 ]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例255)， (4-胺基-2-[l-[4-(4-甲基·六氫说p井小基）_丁燒-1-續酿基]-六氫p比淀 90740 -45- 1293881 -4-基胺基l·嘧啶-5-基H5-氟基-2-甲氧基·苯基）-甲酮（實例256)， [4-胺基-2-[l-(4-四氫ρ比咯-1-基-丁燒_1_續酸基）-六氫p比淀-4-基胺 基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例257)， (4-胺基·2-[1-[4-(2-巍基-丙胺基）-丁燒-1-磺驢基]-六氫p比症-4-基胺 基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例258)， [4-胺基-2-(1-甲燒績酿基-六氫p比淀-4-基胺基密淀-5-基]-(2,3-二 氟-5,6-二甲氧基-苯基）-甲酮（實例261)， [4-胺基-2-(1-甲燒續驢基-六氫p比淀-4-基胺基） 口密淀-5-基]-(2,3-二 氟-6-¾基-5-甲氧基-苯基）甲酮（實例262)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶-5-基]-(2,3-二 氟-5,6-二羥基-苯基）-甲酮（實例263)， [4-胺基-2-(1-甲燒績酸基-六氫p比淀-‘基胺基）-口密淀-5-基]-(2,3-二 氟羥基、6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例271)， [4-胺基-2-[l-(3-氯-丙烷-1-磺醯基）-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶_5·基 ]-(5_氟基-2_甲氧基-苯基）_甲酮（實例272)， [4-胺基-2-[1·(3-四氫吡咯一1-基-丙烷-1-磺醯基）-六氫吡啶-4-基胺 基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例273)， 醋酸3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基；μ κ氮ρ比淀-1-績酿基]-丙酉旨（實例274)， [4-胺基_2-[1-(3-#呈基-丙燒小續縫基）六氫ρ比淀-4-基胺基]π密淀-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基_苯基）-甲酮（實例275)， [4月it基-2_[1-(3-嗎福^林-4-基-丙坑-1-㈣酿基）-7^氣ρ比咬-4-基胺基]-嘧啶_5_基]-(5_氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例276)， N-(3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]•六 90740 -46- 1293881 氫吡啶-1-磺醯基]-丙基）-甲烷磺醯胺（實例277)， (4-胺基-2-[l-|>(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-丙烷-1-續醯基]-六氫吡啶 -4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例278)， [4-胺基_2-(1-曱烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二 氟-6-羥基-苯基）-甲酮（實例279)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-苯基-甲酮（實例283)， 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2·»基胺基]-六氫 吡啶小羧甲醛（實例284)， 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6·甲氧基-苯甲酿基）-p密淀-2-基胺基]-六氫 外匕途-1-績酿胺（實例285)， 4-[4-胺基-5-(2,3-二氣-6-甲氧基-苯甲酸基）-p密淀-2-基胺基]-六氫 吡啶-1-磺酸乙醯基-醯胺（實例286)， 外消旋-[4_胺基-2-(3-羥基小甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧 淀_5_基]_(2,3·二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例306)， 外消旋-[4-胺基-2-(3-羥基-1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧 啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例310)， 外消旋-[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-3-甲氧基-六氫吡啶·4·基胺基）-嘧啶基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例313)， 外消旋-4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺 基Η-甲烷續醯基-六氫吡啶-3-酮（實例314)， 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-5-曱基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫 吡啶小基]乙酮（實例326)， [4-胺基-2-(1·甲烷磺醯基-六氫吡遠基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-甲 90740 -47- 1293881 氧基-5-甲基-苯基）-甲酮（實例327)， (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5_基>(2,5_二甲氧基_苯基）_甲酮（實例 328)， 、 1-[4-[4-胺基-5-(2,5-二甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫吡 啶小基]-乙酮（實例330)， [4-胺基-2-(1-甲燒磺醯基-六氫吡啶斗基胺基 >嘧啶基]_(2,5_二 甲氧基-苯基）-甲酮（實例331)， 1-[4-[4-胺基-5-(2,6-二甲氧基·苯甲醯基）_嘧啶基胺基]_六氫吡 啶-1-基]-乙酮（實例33句， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5_基]_(2,6_二 甲氧基-苯基）-甲酮（實例335)， 1-[4-[4_胺基-5-(5•氟基_2_甲氧基-4-甲基-苯甲醯基）…密咬基胺 基]-六氫吡啶小基]-乙酮（實例342)， [4-胺基-2-(1-甲燒績醯基-六氫外匕咬-4-基胺基）-嘧淀-5-基]-(5-氟 基-2-甲氧基-4-甲基_苯基）-甲酮（實例343)， [4-胺基-2-(1-甲燒績醯基-六氫口比淀_4_基胺基）-口密读：基]-(3-氟 基-2,6-二甲氧基-苯基）-甲酮（實例348)， [4-胺基-2-(1-甲燒續醯基-六氫p比淀-4-基胺基）-p密淀_5·基]-(2-乙 氧基各氟基-6-曱氧基-苯基）-甲酮（實例349)， 1-[4-[4-胺基-5-(3-氟基-6-甲氧基-2-甲基-苯甲醯基）-嘧啶基胺 基]-六氫吡啶-1-基]_乙酮（實例351)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]_(3一氟 基-6-甲氧基_2·甲基-苯基）-甲酮（實例352)， 1-[4-[4-胺基-5-(4-甲基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小基 90740 -48- 1293881 ]-乙嗣（實例355)， [4-胺基-2-(1-甲燒績酸基-六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶净基]_對_甲 苯基-甲酮（實例356)， 1-[4-[4-胺基-5-(4-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶_2_基胺基]_六氫吡啶小 基]-乙酮（實例359)， [4-胺基-2-(1-甲院磺醯基六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶基]_(4_甲 氧基-苯基）-甲酮（實例360)， 1-[4-[4-胺基-5-(4-氯-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶_丨_基]_ 乙酮（實例363)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基 >嘧啶_5_基]_(4_氯 苯基）-甲酮（實例364)， 1-[4-[4-胺基-5-(4-氟-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶_丨_基]_ 乙酮（實例367)， [4-胺基-2-(1-甲燒磺醯基-六氫吡啶冬基胺基）-嘧啶_5-基]_(4_氟 苯基）-甲酮（實例368)， [4-胺基-2-(1-甲烷續醯基一六氫吡啶4-基胺基）-嘧淀_5_基]-(5_氟 基_2,4_二甲氧基-苯基）_甲酮（實例369)， [4-胺基-2-(1-甲貌績醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧咬_5_基]_(4_乙 氧基-5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例370)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶基]_(3_氟 基-4-甲氧基-苯基）_甲酮（實例373)， 4-[4-胺基-5_(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]— 六氫吡啶-1_羧酸第三·丁酯（實例374)， [4-胺基-2-(1-甲烷績醯基-六氫吡啶_4·基胺基）_嘧咬_5_基扣(‘氯 90740 -49- 1293881 基-5-氟基-2-甲氧基-苯基甲酮（實例378)， [4-胺基-2-(1_甲燒績酿基_六氮p比淀-4-基胺基密唉_5_基]_(3 5•-氟_2_甲氧基-苯基）-甲酮（實例381)， [4-胺基-2-(1-甲燒續酸基_六氫p比淀—4-基胺基）-p密唉基]_(2_氣 基-5-甲氧基-4-甲基-苯基 >甲酮（實例385)，及 [4-肢基-2-(1-甲燒績酸基-六氫p比淀_4-基胺基）-p密淀基]_(5_氟 基-2-甲氧基-3-甲基-苯基）_甲酮（實例388)。 本發明之另一項較佳具體實施例係關於下式化合物
較佳R18、RW、R2〇及R2!係各獨立選自低碳烷基、_素及 OR12，且R12為氫或低碳烷基。 幸乂佳者為其他式I(e)化合物，其中R5與R6係獨立選自H、 COR12及SC^R15，且尺12與Rl5為氫或低碳烷基。 此種化合物之實例，包括： 反式-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶-2_基胺基 ]-環己基]-胺甲基酸第三-丁酉旨（實例113)， 反式件胺基-2-(4-胺基-環己胺基密啶士基]-(5_氟基_2_甲氧 90740 -50- 1293881 基-苯基)-甲酮（實例114)， 反式-N-[4-[4-胺基-5-(5-氣基-2-甲氧基-苯甲酿基）_喃咬_2_基胺 基]-環己基l·乙醯胺（實例119)， N-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基-P密淀-2-基胺基]_環 己基]-甲烷磺醯胺（實例115)， 乙燒績酸[4-[4-胺基-5-(5-敦基-2-甲氧基-苯甲酿基）-p密淀_2_基 胺基]-環己基]-醯胺（實例116)， [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基·苯甲酸基）-p密途-2-基胺基]衰己 基]-胺甲基酸乙酯（實例117)， [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基··苯甲醯基）-u密淀-2-基胺基]_環己 基]-胺甲基酸異丙酯（實例149)， [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲酸基）-p密淀-2-基胺基]««環己 基]-胺甲基酸2-甲氧基-乙酯（實例118)， 反式-N-[4-[4-胺基-5-(2,3-二敦-6-甲氧基-苯甲酸基）-p密淀_2-基 胺基]-環己基l·乙醯胺（實例121)， 反式-N-[4-[4-胺基-5-(2,3·二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基 胺基]-環己基]-甲烷磺醯胺（實例124)， 反式-[4-胺基-2_[4-(2-羥基-乙胺基）-環己胺基]-嘧啶-5-基]<2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例290)， 反式-(4-胺基_2-[4-[雙-(2·羥基-乙基）-胺基]-環己胺基]-嘧啶_5_ 基）-(2,3-二氟-6-甲氧基_苯基）_甲酮（實例291)， 反式-N-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基 胺基]-環己基]-I蠢胺丁酸（實例292)， 反式-3_氯-丙烷小磺酸[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-笨甲醯 -51 - 90740 1293881 基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]-醯胺（實例293)， 反式-3_嗎福淋-4-基-丙燒-1·績酸[4-[4-胺基-5-(2,3-二氣-6-f乳 基-苯甲醯基）-嘧啶-2_基胺基]-環己基]-醯胺（實例294)， 反式-3_(4-甲基-六氫吡畊_1_基）-丙烷_1_磺酸[4-[4-胺基-5-(2,3-二 氟-6-甲氧基-苯甲醯基)-嘧啶-2-基胺基]-環己基]-醯胺（實例295)， 反式-3-四氫吡咯-1-基-丙烷-1·磺酸[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟各甲 氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]-醯胺（實例296)， 反式-3-羥基-丙烷小磺酸[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲 醯基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]-醯胺（實例297)， 反式-[4-胺基-2-[4-(l，l-二酮基-1又6-異p塞峻淀-2-基）_環己胺基]· 嘧啶-5-基]-(2,3_二氟-6-甲氧基苯基）_甲酮（實例298)， 反式-[4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-環己胺基]-嘧啶_5-基]_(2,3_二氟_6_甲氧基-苯基）-甲酮（實例299)， 反式-[4_胺基_2-(4-四氫被咯-1-基-環己胺基）_p密淀基]-(2,3-二 氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例300)， 反式_[4_胺基-2_(4-二甲胺基-環己胺基）_嘧啶_5_基H2,3_二氟·6_ 甲氧基-苯基）-甲酮（實例301)， [4并胺基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲醯基）·嘧啶_2_基胺基 >環己 基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例336)， [4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）-嘧啶-5-基]_(2•曱氧基各甲基_苯 基）-曱酮（實例337)， N-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲醯基）_嘧啶基胺基]_環 己基]-乙醯胺（實例338)， N-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲醯基）_嘧啶冬基胺基]_環 90740 -52- 1293881 己基]•甲烷磺醯胺（實例339)， [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-4_甲基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺 基l·環己基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例344)， [4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基_4_甲 基-苯基）-甲酮（實例345)， N-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基·苯甲醯基）-嘧淀-2-基 胺基]-環己基]·乙醯胺（實例346)，及 N-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基 胺基]-環己基]-甲烷磺醯胺（實例347)。 本發明之另一項較佳具體實施例係關於下式化合物
其中R4’、R5、R6、RU、R!9、圮〇及R2!均如上文定義。 RU、R19、R2〇及R2!較佳係各獨立選自低碳烷基、卣素及 OR12。 較佳R4基團包括Η、OR11及低碳烷基。較佳R5與R6基團為 其中基團-NR5R6形成具有3至7個環原子之環，該環視情況 包含一或多個另外之N或〇環原子，且視情況被〇H、酮基、 NH2、低碳烷基或被OR12取代之低碳烷基取代。 90740 -53- 1293881 此種化合物之實例，包栝： [4-胺基-2-[4-(4_甲基-六氫毗畊小基）-苯基胺基]-嘧啶-5-基]-(3-氟苯基)_甲酮（實例4)， [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫毗畊冬基 >苯基胺基]-嘧啶-5-基]-(2- 甲氧苯基）-甲酮（實例7)， [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫毗畊小基）-苯基胺基]-嘧啶-5-基]-(2,6-二氟-苯基）_甲酮（實例14)， [4-胺基-2-[4-(4-異丙基-六氫毗畊-1-基）-苯基胺基]-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例8) ’ [4-胺基-2-[4-(4-異丙基·六氫毗畊小基）_苯基胺基]-嘧啶-5-基]-(2,6-二氟-苯基）-甲酉同（實例15) ’ [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫毗畊小基）-苯基胺基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲·氧基-苯基）-甲酮（實例49)， [4-胺基-2-[4-(4-異丙基-7T氮？比ρ井-1-基）-冬基胺基]-p密淀-5-基]_ Ο氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例50)， [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）·苯基胺基]•嘧啶-5-基]-鄰-甲苯基甲酮（實例33)， [4-胺基-2-[4-(4-異丙基-六氫峨_ -1-基）苯基胺基]密淀_5_基]· 鄰-甲苯基-甲酮（實例34)，及 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2_甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-六氫 吡啶小叛酸(4·二甲胺基苯基）-醯胺（實例144)。 下列化合物亦為根據本發明之較佳具體實施例：
90740 -54- 1293881 [4-胺基-2_(4-胺基-環己胺基嘧啶基H2,3-二氟-6-甲氧基-苯基 )-甲酮，與
[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基卜嘧啶-5_基]_(2_氟 基-6-甲氧基·苯基）_甲酮。 本發明之進一步較佳式^匕合物包括下列化合物： [4-胺基-2-(4-胺基環己胺基）_嘧啶_5_基K2,3_二氟各甲氧基-苯 基）-甲酉同， [4-胺基-2-(1-甲说績酸基-六氫咐咬冰基胺基）_喊淀_5_基]_ (2,3,4_三氟-6-甲氧基-苯基 > 甲酮， [4-胺基._2-(1-甲烷磺醯基六氳吡啶斗基胺基）_嘧啶净基]_(2_氣 基-6-甲氧基-苯基）_甲嗣， {4-胺基-2-[1_(3_四氫吡咯-i-基_丙烷·丨_磺醯基）·六氫吡啶斗基 胺基]—密p定-5-基}-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮， (4-胺基-2-{l-[3-(4-曱基-六氫吡畊小基）_丙烷小磺醯基]_六氫吡 啶-4-基胺基卜嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基·苯基）_甲酮， [4-胺基-2_(1-甲烷磺醯基·六氫吡啶冰基胺基卜密啶_5_基]_(5_氣 基-2-甲氧基-4-甲基-苯基）-甲酉同， [4-胺基-2-[l-(3-氯-丙烷小磺醯基）_六氫吡啶_4_基胺基嘧啶·5_ 基]-(2,3-_氣-6-甲乳基-苯基）_甲嗣， {4-胺基-2-[1-(3-四氫吡咯_1_基·丙烷4•磺醯基 >六氫吡啶斗基 胺基]-嘧啶-5-基}-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基 >甲酮， 90740 -55- 1293881 {4-胺基-2-[l-(3-嗎福琳-4-基-丙虎-1-績酸基）-六氫ρ比淀-4-基胺 基]…密淀-5-基}-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲®^， [4-胺基-2-(1-{3-[4-(2-罗虽基-乙基）-六氫p比p井-1-基]-丙燒小績酿基 卜六氫吡啶-4-基胺基)_嘧啶-5-基]_(2,3_二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮， [4月士基-2-(l-{3-[(2-甲氧基-乙基）_甲基-胺基]丙燒績酸基}_ 六氫吡啶_4_基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮， H4-[4-胺基-5-(3-甲氧基^比啶-2-羰基）-嘧啶-2·基胺基]-六氳吡 淀·1-基]-乙酉同， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡淀冰基胺基>口密淀-孓基]_(3_甲 氧》基-外匕-2-基）-甲酉同， 1-[4-[4-胺基-5-(3-甲基-嘍吩_2_羰基 >嘧啶_2_基胺基]-六氫吡啶一 1-基]-乙酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫批淀-4·基胺基）—密淀_5-基]_(3_甲 基-噻吩-2-基）-曱酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶冬基胺基）_嘧啶-5_基ρ塞吩 -2-基-甲酉同， [4-胺基-2_(1-甲燒續醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5_基]_(2,3_ 二氟· -6-¾基—苯基）_甲酉同， [4-胺基-2-(—氮四圜基胺基密啶_5基]_(2,3_二氟各甲氧基_ 苯基）-甲酮， [4♦基-2-(1_甲烷磺醯基一氮四圜各基胺基^密啶_5_基]_(2,3_ 二氟-6-甲氧基-苯基）_甲g同， [4-胺基冬(1_乙烷磺醯基·一氮四圜各基胺基密啶净基]_(2,3_ 一氟各甲氧基-苯基）_甲酉同，及 90740 -56- 1293881 [4-胺基_2-[H丙烷丨磺醯基）一 (2,3-二說_6_甲氧基·苯基)·甲明。 ·基胺基]-㈣-5-基]- 於本文中揭示並由上文式u 異構現象或結構異構現象。本發 =%’可顯示互變 之任^ ϋ i? & M w 〜、奴涵蓋此等化合物 仃互又兴構或結構異構形 且並不限於上文化學式中射,給、種毛式之混合物’ 異構形式。 田、曰4 —種互變異構或結構 於一項替代具體實施例中， 包…、^ ]中本發明係包括醫藥組合物，其 …少-種式"匕合物或其藥學 學F可拉心、， 牧又 < 鹽或酯’及樂 予上了接文《賦形劑及/或載劑。 此等醫藥組合物可以經口方式 剞、擁万式技柒，例如呈片劑、塗層片 J糖衣錠、硬或軟明膠膠囊、、玄谅 式。並女叮 士 /今履、乳化液或懸浮液形 式。其亦可以直腸方式投藥 腸古4 ^ 主栓劑形式，或以非經 軔万式，例如呈注射溶液形式。 包含式I化合物及/或立蜂或 ^^ ^ /、最或酉日力員又本發明醫藥組合物， = 已知之方式製造，例如利用習用之混合、包膠 等肢藥^化、礼化、捕獲、糖衣鍵製造或滚乾方法。此 ::樂製劑：與治療上惰性之無機或有機載劑一起調配。 子牙口 玉米殿粉或其衍生物 ㈣*十，、 硬脂酸或其鹽可作為 用於片劑、塗層片劑、糖衣錠及硬明膠膠囊。 供叙明膠膠囊用之適當載劑，包 Γ 、土 括植物油、蠟類及脂肪類 不衣’性物質《性質而定，在軟明膠膠囊之情況中一般不 "要載劑。供製造溶液與糖聚用之適當載劑，係為水、多 兀％、薦糖、轉化糖及葡萄糖。供注射用之適當載劑，係 90740 -57- 1293881 為水、醇類、_多元醇、甘油、植物油、磷脂及界面活性劑 。供栓劑用之適當載劑，係為天然或硬化油類、蠟類、脂 肪類及半液體多元醇。 醫藥製劑亦可含有防腐劑、促溶劑、安定劑、潤濕劑、乳 化劑、增甜劑、著色劑、矯味劑、用以改變渗透壓之鹽、 緩衝劑、塗覆劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療上有價 值之物質，包括式！活性成份以外之其他活性成份。 如上文所述，本發明之化合物，包括式！化合物，可用於 治療或控制細胞增生病症，包括癌症之化學預防。化學預 防係被定義為抑制侵入性癌症之發展，經由無論是阻斷起 始致突變事件或經由阻斷惡性前細胞之進展，該細胞已遭 遇抑制腫瘤復發之對待。此等化合物與含有該化合物之配 万特別可用於治療或控制固態腫瘤，例如乳房、結腸、肺 臟及前列腺腫瘤。 治療上有效量之根據本發明化合物係意謂化合物之量，並 係有效預防、減輕或改善疾病之病徵，或延長被治療病患 《生存。治療上有效量之決定係在此項技藝之技術範圍内。 根據本發明化合物之治療上有效量或劑量可在寬廣範圍内 改變，且可以此項技藝中已知之方式決定。此種劑量將被 調整至各特定情況中之個別需要量，包括所投予之特定化 f物、投藥途徑、被治療之症狀以及被治療病患。一般而 吕，在口服或非經腸投予體重大約7〇公斤之成人之情況中 ，約10毫克至約10,000毫克，較佳為約200毫克至约_毫克 之日服劑量應為適當，惟當需要時，可超過此上限。日服 90740 -58- 1293881 劑量可以單-劑量或以分_量投藥，或對於非經腸投藥 ，其可以連續灌注給予。 本發明化合物可與已知抗癌治療法’譬如放射療法，或盘 細胞抑制或細胞毒劑併用(合併或相繼投藥），該藥劑例如 但不限於腿交互作_，譬如順氯錢或多克索紅菌素 ;拓樸異構酶η抑制劑，譬如衣托糖誓（卿〇side):祐樸里構 m抑制劑，譬如α>τ·η或拓波提肯㈣咖亦圖柏林轉m) 交互作用齊j ’譬如培克里他索__)、多謝他索咖咖) 或艾波希酉同（印〇她亦激素劑，譬如他摩西吩（tam〇xifen):胸 誓化物合成酶抑.制劑’譬如5_氟尿及抗新陳代謝劑， 譬如胺甲噪呤。式I化合物亦可與p53轉移活化作用之調制劑 併用。 若被調·配成固定劑量，則上述組合產物係包含本發明化合 物，在上述劑量範圍内，及另一種醫藥活性劑或治療藥2 ，在其被許可之劑量範圍内。例如，已發現早期cdkl抑制劑 歐洛姆新（olomudne)係在引致細胞凋零上，與習知細胞毒劑 增效地發生作用（/· Ce/Ma··/1995, 108, 2897-2904)。當共存投藥或 組合為不適當時，式I化合物亦可與已知抗癌或細胞毒性劑 相繼投樂。本發明並不受限於投藥之順序：式〗化合物可無 論是在已知抗癌或細胞毒劑投藥之前或之後投藥。例如，cdk 抑制劑黃酮吡啶醇之細胞毒活性係受與抗癌劑一起投藥之 順序 >斤影嚮（邊症研男^1997 57 3375)。 於另一項具體實施例中，本發明係針對一種製備申請專利 範圍第1項之式I化合物之方法，此方法包括使下式化合物 90740 -59- 1293881
其中R1為低碳烷基或苄基，ϋ為1或2 範圍第1項中之定義，與下式胺反應 且R2係如申請專利
III H2N—R1 其中R1係如申請專利範圍第i項中之定義，以獲得下式化合物
R2 R1 酯 及若需要’則使式I化合物轉化成藥學上可接受之鹽或 根據本發明式I化合物之一般合成· 於合成此等化合 式I化合物可根 本發明化合物可藉任何習用方式製備。關 物之適當方法係提供於實例中。一般而言 據下述合成途徑之一製成。 將乂體異構物之混合物分離成光學 化合物為對掌性時）： 上純立體異構物（當式
I 式I異構物結構視情況分離可根據已知方法進行，例 析或對掌性高壓液相層析法（亦稱為對掌性職）。解析方 法係為習# ’且係摘述於”對掌異構物、外消旋物及解析” (鄉es，J.等人，版戰y&s〇ns，NY，麗）中。關於對掌性HPLc 之方法亦為習知，且係摘述於"藉由液體層析方法分離對掌 90740 -60- 1293881 異構物 fl (Pirkle，W.H.與 Finn，J.π 不對稱合成’’，第 1 卷，Monison，J· D. 編著，大學出版公司，NY，1983,第87-124頁）中。 使帶有鹼性氮之式I化合物轉化成藥學上可接受之酸加成 tjc4SL · 鹽· 帶有鹼性氮之式I化合物之視情況轉化成藥學上可接受之 酸加成鹽，可藉習用方式達成。例如，化合物可以無機酸 ，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，或以適當有機 酸，譬如酷酸、檸檬酸、酒石酸、甲貌績酸、對-甲苯績酸 或其類似物，進行處理。 90740 -61 - 1293881
r4G=甲基、乙基或其他小烷基或可水解基困 r41=甲基、乙基或其他小烷基或芳基，其可使此硫烷基化 R2 =如前文定義 R1 =如前文定義 n = 1 或 2 90740 -62- 1293881 使帶有羧酸基之式i化合物轉 鹽： ' - 化成藥學上可接受 之鹼金屬 帶有羧酸基之式I化合物之葙蛑π g 初<視炀況轉化成藥學上可接受之 鹼金屬鹽，可藉習用方式達成。 Ί j如化合物可以無機鹼 處理，警如氫氧化經、氫氧化納、氫氧化珅或其類似物。 使帶有羧酸基之式I化合物轉化成藥學上可接受之酯： τ有羧酸基 < 式I化合物之視情況轉化成藥學上可接受之 酉旨，可藉習用方式達成。關於形成酉旨之條件係依分^其 他官能基對反應條件之安定性而定。若分子中之其他部份 基團係對酸性條件安定，則此酿可合宜地經由在醇中之礦 酸（例如硫酸）溶液中加熱而製成。製備此酯之其他方法， 若此分子對酸性條件為不安定，則其為合宜者，係包括將 化合物以醇處理，於偶合劑存在下，及在可加速反應之其 他藥劑之視情況存在下。許多此種偶合劑係為熟諳有機化 學技藝者所已知。兩種實例為二環己基碳化二亞胺與三苯 膦/偶氮一羧故一乙醋。在使用二環己基竣化二亞胺作為偶 合劑之情況中，反應可合宜地以下述方式進行，將此酸以 醇、二環己基碳化二亞胺處理，及催化量（0-10莫耳％)iN，N_ 二甲胺基吡啶之視情況存在下，於惰性溶劑中，譬如卣化 (例如二氯甲坑）’在約〇°C與約室溫間之溫度下，較佳係 在約室溫下。在使用三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯作為偶合劑 之情況中，反應可合宜地以下述方式進行，將此酸以醇、 三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯處理，於惰性溶劑中，譬如醚（ 例如四氫吱喃）或芳族烴（例如苯），在約o°c與約室溫間之溫 90740 -63- 1293881 度下，較佳係在約o°c下。 於另一項具體貫犯例中，本發明亦關於可用於製備式j化 合物之新穎中間物。此等新穎中間物包括下列化合物： 4-胺基-2-甲硫基4啶-5-羧酸甲氧基-甲基碥胺， 4-胺基_2_乙基硫基-喊啶羧酸甲氧基_甲基雀胺， (4-胺基-2-乙基硫基嘧啶-5-基）-(2_甲氧基_苯基 > 甲酮， (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶冰基 >(孓氟基么甲氧基-苯基 >甲酮， (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-嘧啶_5_基）-(5-氟基_2_甲氧基-苯基）_甲 酮， (4-胺基-2-乙烷磺醯基-喊啶基）_(5-氟基1甲氧基—苯基）_甲酮， (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶_5_基）_(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮， 反式-乙燒績酸（4-胺基環己基）_酿胺HC1鹽， 4-[4-胺基.-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]·六氫吡啶小羧 酸第三-丁酯， 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶_2_基胺基 >六氫吡 淀-1-叛酸第三-丁酯， 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯， (4-胺基-2-乙基石見基-p密淀_5_基）-(2,3,4-三氟-6-甲氧基-苯基）-甲酉同 (實例184)， (4-月；基-2-乙基硫基-τι密淀-5-基）-(3-甲氧基比症-2-基）-甲酉同（實例 185)， (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基）-(3,4,5_三氟-2-甲氧基-苯基 >甲酮 (實例186)， 90740 -64- 1293881 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶_5_基）_(3_甲基_噻吩丨基）_甲酮（實例 187) ， ' (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶_5_基>(5_氟基冬甲基_苯基）_甲酮（實例 188) ， 八 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶_5_基>(5_氟基-2_三氟甲基-苯基）_甲酮 (實例189)， (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶_5_基）-(5_氟基_2_異丙氧基_苯基甲酮 (實例190)， (4-胺基-2-甲硫基-嘧啶I基)_(2_乙氧基_5_氟苯基甲酮（實例丨9丨）， (4-胺基_2_甲硫基·ρ密啶-5-基）-(2-乙基_5_氟苯基）_甲酮（實例192)， (4-胺基-2-甲硫基-p密淀I基）<2_甲氧基冰三氟甲基-苯基）-甲酮 (實例193)， (4-胺基-2-乙燒亞磺酸基…密啶_5_基χ2,3,4-三氟各甲氧基·苯基）_ 甲酮（實例19句， (4-胺基-2-乙基亞磺酸基…密啶_5_基）_(3_甲氧基^比啶_2-基）_甲酮 (實例195)， (4-胺基-2-乙基亞磺酸基，啶_5_基）_(3,4,5—三氟_2_甲氧基_苯基分 甲酮（實例196)， (4-胺基-2-乙基亞磺醯基-嘧啶_5_基甲基-遠吩_2_基）_甲酮（實 例 197)， (4-胺基-2·乙基亞磺縫基…密啶_5_基）_(5氟基_2_甲基-苯基）_甲酮 (實例198)， (4-胺基-2-乙基亞磺酿基^密啶i基只5-氟基_2-三氟甲基·苯基> 甲酮（實例199)， 90740 -65- 1293881 (4-胺基-2-乙基亞磺醯基_嘧啶_5_基）_(5_氟基_2_異丙氧基_苯基 甲酮（實例2〇0)~，。 (4-胺基-2-甲基亞磺醯基_喊啶_5_基）_(2_乙氧基士氟苯基）_甲酮 (實例201)， (4-胺基-2-甲基亞％醯基，啶_5_基^2_乙基_5_氟苯基甲酮（實 例 202)， (4|基-2-甲基亞㉟醯基，啶_5_基只2_甲氧基冰三氟甲基-苯基 )-甲酮（實例203)， (4-胺基-2-乙基硫基-u密啶_5_基）_嘧吩_2_基_甲酮（實例219)， (4胺基-2-乙基亞磧醯基…密啶_5_基）_噻吩_2_基-甲酮（實例22〇)， (4-胺基-2-甲硫基-嘧啶_5_基>(2,3_二氟'6_二甲氧基_苯基）_甲酮 (實例259)， (4胺基_2-甲基亞磧醯基_嘧啶_5_基）_(2,3_二氟_5,6_二甲氧基-苯 基）-甲酮（實例260)， 第三_丁基_(4,5-二氟-2_甲氧基_苯氧基）_二甲基命烷（實例265)， 3-(第三-丁基-二甲基寿烷基氧基）_5,6_二氟冬甲氧基·苯甲醛 (實例266)， !>(第二-丁基·二甲基_碎烷基氧基）_5,6_二氟_2_甲氧基·苯基]_ (2,4_二氯-响啶-5-基）-甲醇（實例267)， [3<第二-丁基_二甲基_石夕烷基氧基）-5,6_二氟_2_甲氧基_苯基]_ (2,4_二氯-喊啶-5-基）-甲酮（實例268)， ⑷胺基-2-氯·，啶基）_[3_(第三-丁基·二甲基,烷基氧基）_5,6_ 二氟-2-甲氧基_苯基]-甲酮（實例269)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶_4_基胺基）—密啶-5_基]_[3_(第 90740 -66- 1293881 三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基）_5,6_二氟·2_甲氧基-苯基]-甲豪I (實 例 270)， ' 4-月；基-2-甲硫基密淀_5_基）-苯基-甲酉同（實例281) ’ (4-胺基-2-甲烷亞磺醯基密啶_5_基）_苯基-甲酮（實例282)， 外消旋-(2,4-二氣密啶_5_基）_(2,3_二氟各甲氧基-苯基）-甲醇（實 例 287)， (2,4·二氯^密啶_5_基）-(2,3-二氟-6-甲氧基_苯基）_甲酮（實例288)， (4-胺基-2-氯-p密啶_5_基Κ2,3-二氟各甲氧基-苯基)-甲酮（實例289)， 外消旋-4-疊氮基小甲烷磺醯基_六氫吡啶_3_醇（實例3〇4)， 外消旋-4-胺基-1-甲烷磺醯基_六氫吡啶_3_醇（實例3〇5)， 外消旋-4-疊氮基小甲烷磺醯基_六氫吡啶各醇（實例3〇8)， 外消旋-4-胺基-1-甲烷磺醯基_六氫吡啶各醇（實例3〇9)， 外消旋冬疊氮基小甲烷磺醯基_3_甲氧基·六氫吡啶（實例311)， 外消旋小甲烷磺醯基-3-甲氧基-六氫吡啶斗基胺（實例312)， 3_Φ氮基·一氮四圜-1-幾酸第三-丁酯（實例317)， 3-胺基一氮四圜-1-叛酸第三·丁酯（實例3丨8)， (4-胺基-2-乙基硫基啶_5_基>(2呷氧基_5_甲基-苯基）_甲酮（實 例 324)， /、 (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基鹄啶_5_基>(2_甲氧基净甲基-苯基 > 甲 酮（實例325)， (4·胺基-2-乙基硫基-嘧啶_5_基>(2,5_二甲氧基-苯基）_甲酮（實例 328)， " (4-胺基-2-乙燒亞績_基崎咬絲)似二甲氧基苯基^甲酮 (實例329)， 90740 -67- 1293881 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶_5_基>(2，卜二甲氧基_苯基）_甲酮（實例 332)， 、 (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基嫡啶净基M2,5•二甲氧基苯基甲酮 (實例333)， (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶基）_(5-氟基-2_甲氧基_4_甲基_苯基）_ 甲酮，及 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基）-(3-氟基-6-甲氧基-2-甲基·苯基）_ 甲酮（實例34〇)， (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-嘧啶_5_基）_(5_氟基冬甲氧基冬甲基-苯 基）-甲酮（實例341)， (4-胺基冬乙烷亞磺醯基-u密啶_5_基）_(3_氟基各甲氧基·2_甲基-苯 基）-甲酮（實例350)， (4-胺基-2-乙基硫基-喊啶_5_基）_對_甲苯基-甲酮（實例353)， (4-胺基_2-乙烷亞磺醯基啶-5_基）_對_甲苯基·甲酮（實例354)， (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶_5-基>4-甲氧基-苯基·甲酮（實例357)， (4-胺基-2-乙虎亞& S监基^密啶-5-基）-(4-甲氧基_苯基）_甲酮（實例 358)， (4-胺基-2-乙基硫基…密啶士基>(4_氯苯基）·甲酮（實例361)， (4-胺基-2-乙烷亞％醯基-鳴呢-5-基）-(4-氯苯基）_甲酮（實例362)， (4-胺基-2-乙基硫基…密啶-5_基）-(4-氟苯基 > 甲酮（實例365)， (4-胺基-2-乙烷亞％醯基，啶-5-基）-(4-氟苯基）_甲酮（實例366)， (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基)-(3-氟基I甲氧基_苯基》甲g同（實 例 371)， (4-胺基-2-乙烷磺醯基-喊啶_5_基）-(5•氟基·4·甲氧基-苯基）_甲酮 90740 -68 - 1293881 (實例372)， 5-氯基斗氟基-2-碘基甲苯醚（實例375)， (4-胺基-2-乙基硫基-墙啶-5-基）-(4-氯基-5-氟基-2-甲氧基-苯基）_ 甲酮（實例376)， (4-胺基-2-乙燒亞續酸基-喊淀-5-基）-(4-氯基-5-氟基-2-甲氧基-笨 基）-甲酮（實例377)， (4·胺基-2-乙基硫基密淀-5_基）-(3,5-二氟_2_甲氧基·苯基）_甲酉同 (實例379)， (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-p密啶-5-基）-(3,5-二氟-2-甲氧基_苯基）_甲 酮（實例380)， 氟基-2_碘基-4-甲氧基·5_甲苯（實例382)， 氟基_3_碘基-4-甲氧基-5-甲苯（實例382)， (4-胺基1乙基硫基-嘧啶-5-基）-(2-氟基-5-甲氧基_4_甲基·苯基> 甲酮（實例383)， (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基·喊啶_5_基）_(2_氟基_5_甲氧基冰甲基_苯 基）-甲酮（實例384)， (4-胺基-2_乙基硫基…密啶_5_基）_(5氟基_2_甲氧基冬甲基-苯基> 甲酮（實例386)，及 (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基…密啶净基）_(5_氣基丨甲氧基_3•曱基-苯 基）-甲酮（實例387)。 【實施方式】 f例 下述貫例係說明合成及使用本發明化合物與配方之較佳方 法。此等實例與製備係為說明性，並非意欲成為限制。應 90740 -69- 1293881 明瞭的是，可以有其他具體實施例落在如被隨文所附之申 請專利範圍所定義之本發明精神與範圍内。 實例1 4-胺基-2-乙基硫基·ρ密淀-5-叛酸甲氧基-甲基-酸胺
MW 199.23 C7H9N302S MW 242.30 C9H14N402S 於4-胺基-2-乙基硫基—密淀-5-羧酸（1.00克，5.40毫莫耳，§igma) 在二甲基甲酸胺中之溶液内，在〇°C下，添加六銳磷酸苯 并三唑小基-N，N，N，，N，-四甲基錁（3_06克，8.1毫莫耳，Aldrich)、 1-輕基-苯并三唑水合物（1·〇9克，8·1毫莫耳，Aldrich)，接著是 二異丙基乙胺（3·94克，29.7毫莫耳）。於攪拌1(M5分鐘後， 添加N，0-二甲基胺。添加HC1 (79〇毫克，毫莫耳，Aldrich) 。將反應物於0 C至室溫下擾拌2小時，然後以醋酸乙酯及水 稀釋。分離水層，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液 以鹽水洗條’脫水乾燥，及濃縮。使粗產物於矽膠上以1 : 1 己燒/酷酸乙醋純化，而得4_胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-羧酸甲 氧基-甲基-醯胺，為白色固體（1189克，98%產率）。HRMS，發 現值：242·0836，對]VI+之計算值：242.0837 實例2 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶基）-(3_氟苯基）_甲酮 90740 -70- 1293881
MW242.30 MW 222.00 C9H14N4〇2S c6h4fi
XT
MW 277.32 C13H12FN3OS a)芳基鐘之製備 於1_氟基；碘苯（11.0克，《975毫莫耳，Aldrich)在無水四氫 呋喃（8 *升）中之溶液内，在-78〇c下，於2〇分鐘内，慢慢添 加正-丁基鍾在己烷中之溶液（1·6 Μ，3.42毫升，5.47毫莫耳 ，Aldnch)。將反應物於·78〇c下再攪拌3〇分鐘，獲得透明溶液 ’將其使用於下一步驟。 B)使4-胺基-2-乙基硫基嘧啶羧酸甲氧基甲基醯胺（2〇〇毫 克，0.8292耄莫耳，t例1)溶於無水四氫呋喃（4毫升）中，並 冷卻至-78°C。添加剛製成之3_氟苯基鋰溶液（〜3當量，得自 步.驟A)，並將帶橘色之反應混合物於_78〇c下攪拌1至2小時 ’直到起始物質完全消耗為止。以氯化銨水溶液使所形成 之a物泮滅，以醋故乙酿（3x2〇毫升）萃取，以鹽水（2χι〇毫 升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發。使殘留物 於矽膠上以80/20—60/40己烷/醋酸乙酯純化，而得（4_胺基一2_ 乙基-硫基嘧啶-5-基）-(3-氟苯基）甲酮，為淡黃色固體（159毫克 ，71% 產率）。MS (APCI) : 278 (M+H). i例3 (4-胺基-2-乙燒續酸基-u密淀_5-基）-(3-氟苯基）-甲酮 90740 -71- 1293881
，0.5102笔莫耳，在氯仿（15毫升）中之溶液冷卻至〇。〇 使（4-胺基-2-乙基-硫基…密啶_5_基χ3_氟苯基）甲酮（141·5毫克 ，並以3-氣基過氧苯甲酸（381.6毫克，〜155毫莫耳，〜7〇%純 度，仔自Aldrich)處理，且將反應物於相同溫度下攪拌Μ小 時。將反應混合物以二氯甲烷（50毫升）稀釋，並以1〇%硫代 硫酸鈉水溶液（2x10毫升）、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。 使粗產物於矽膠上以60: 40己烷/醋酸乙酯純化，獲得仵胺 基-2-乙烷磺醯基峋啶_5_基>(3_氟苯基 > 甲酮，為白色固體（118.2 耄克，75%產率）。HRMS，發現值：309.0582 ;對M+之計算值 :309.0583 實例4 [4-胺基-2-+(4-甲基-六氫吡畊-i-基）_苯基胺基]_嘧啶_5_基Κ3_氟 苯基）-甲酮
將(4·胺基-2-乙烷磺醯基^密咬：-5_基）-(3_氟苯基）_甲酮（2〇1毫克 ，〇·〇650毫莫耳，宜^)、4-(4-甲基六氫吡P井基）苯胺（丨“毫 克，0.0826晕莫耳，App〇l〇化學）及對_甲苯磺酸水合物（15毫 90740 -72- 1293881 克’ 0.0777毫莫耳，Aldrich)在異丙醇（2.5毫升）中之懸浮液放 置在密封管中，並於1〇〇至110t及微波條件下加熱1小時。 於真芝中蒸發所形成之混合物，並使粗產物在石夕膠上以95 : 5二氯甲烷/甲醇純化，而得[4-胺基_2_[φ(4_甲基-六氫吡畊小 基苯基胺基]·嘧啶-5-基]-(3-氟苯基）-甲酮，為淡黃色固體（16 4 晕克，68%產率）。HRMS，發現值：407.1994;對（Μ+Η)+之計算 值：407.1990· (4-胺基-2-乙基硫基嘧啶_5_基）_(2-甲氧基-苯基）_甲酮
使4-胺基-2-乙基硫基嘧啶_5_羧酸甲氧基甲基醯胺（2〇〇毫克 ’ 0.830毫莫耳’童例1)溶於無水四氫呋喃（3毫升）中，並冷 卻至-78°C。添加2-甲氧苯基鋰溶液（〜3當量，剛按照如實例2 步驟A之相同程序製成）。將反應物於-78°C下攪拌1.5小時， 並以氯化銨水溶液使反應淬滅。將所形成之混合物以醋酸 乙醋（3x20毫升）萃取，以鹽水（2χ1〇毫升）洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥，及在真空中蒸發。使殘留物於矽膠上以60 : 4〇己烷 /醋酸乙酯純化，獲得（4_胺基乙基硫基嘧啶_5-基）-(2-甲氧 基-苯基）-甲酮，為白色固體（224.1毫克，94%產率）。HRMS， 發現值：290.0961 ;對（M+H)+之計算值：290.0958. 货例6 90740 -73- 1293881 (4-胺基-2-乙烷磺醯基嘧啶_5_基）_(2_甲氧苯基）_甲酮
使(4-胺基-2-乙基硫基嘧啶_5_基）_(2•甲氧基-苯基）_甲酮（1 25克 ，4·32毫莫耳，发在氯仿（8〇毫升）中之溶液冷卻至〇。〇， 並以3-氯基過氧苯甲酸(2·8克，〜12·5毫莫耳，〜77%純度，得 自Aldrich)處理，且將反應物於相同溫度下擾拌15小時。將 反應混合物以二氯甲烷（150毫升）稀釋，並以1〇%硫代硫酸 納水溶液（2x20毫升）、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使粗 產物於矽膠上以60: 40己烷/醋酸乙酯純化，而得（4-胺基丨 乙fe %龜基喊咬-5-基）-(2-甲氧苯基）-甲酮，為白色固體（I .%克 ，76%產率）。HRMS，發現值：344.0679 ;對（M+Na)+之計算值 ：344.0675. 實例7 [4-胺基-2-[4<4-甲基-六氫吡畊-1-基）·苯基胺基]-嘧啶-5-基]-(2-甲 氧苯基>甲酮
MW 321.36 MW 191.28 MW 418.50 Cl4H15N304S C11H17N3 C23H26N6〇2 將（4-胺基-2-乙烷磺醯基嘧啶基Η2—甲氧苯基 > 甲酮（20.0毫 克，0.062毫莫耳，Uii)、4_(4_甲基六氫吡畊基）苯胺（16.6毫 90740 -74- 1293881 克，0.087毫莫耳，Appollo化學）及對-甲苯磺酸水合物㈦毫 克，0.0777毫莫耳，Aldrich)在異丙醇（2_5毫升）中之懸浮液放 置在密封管中，並於l〇(TC及微波條件下加熱丨小時。於真空 中濃縮所形成之混合物，並使粗產物在矽膠上以95 : 5二氯 甲烷/甲醇純化，獲得[4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊-丨-基）_苯 基胺基l·嘧啶-5-基H2-甲氧苯基）-甲酮，為淡黃色固體（1〇6毫 克）。HRMS，發現值：419.2190;對（M+H)+之計算值：419.2195. 實例8 [4_胺基_2-[4-(4-異丙基_六氫吡畊_1_基）_苯基胺基]…密啶I基]普 甲氧基-苯基）-甲酮
將（4-胺基-2-乙烷磺醯基嘧啶-5-基）-(2-甲氧苯基）-甲酮（26_6毫 克，0.0828毫莫耳，幻列6)與4-(4-異丙基六氫吡畊小基）苯胺 (19.5毫克，0.0889毫莫耳）在異丙醇（2·5毫升）中之懸浮液放置 在密封管中，並於ll〇°C及微波條件下加熱1小時。濃縮所形 成之混合物，並使粗產物於矽膠上以95 : 5二氯甲烷/甲醇 純化’而得[4-胺基-2_[4-(4-異丙基·六氫p比p井-μ基）_苯基胺基]_ 口密呢-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮，為淡黃色固體（15 6毫克，42 % 產率）。HRMS，發現值：447.2507;對（M+H)+之計算值：447.2503 4-(4-異丙基六氫吡畊小基）苯胺係按下述製成： 將1-(4-硝基苯基）六氫吡畊（2.00克，9.7毫莫耳）(Acros有機物 90740 -75- 1293881 質）、粉末狀碳酸鉀（2.7克，19.3毫莫耳）、2-溴丙烷（0.96毫升 ，10.1毫莫耳）、碘化鉀（50毫克）及催化量之18-冠-6醚在乙腈 中之混合物（15毫升），於回流下加熱過夜。過濾混合物，並 以乙腈洗滌濾餅。自合併之濾液蒸發溶劑，並使殘留物於 水與醋酸乙酯之間作分液處理。分離液層，並將水層以醋 fe乙酯萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4) ’過濾，蒸發，及層析（〇_66%丙酮/二氯甲院），獲 传 1-(1-甲基乙基）_4_(4·硝基苯基六氯p比p井）。 使1-(1·甲基乙基）-4-(4-硝基苯基六氫吡畊）(ι·7克，6_8毫莫耳） (按上述t成）與.10%飽/厌在乙解中之混合物（3〇毫升），於 室溫及大氣壓力下氫化過夜。濾出觸媒，並將濾餅以乙醇 充分洗滌。於減壓下蒸發混合物，獲得4_(4_異丙基六氫吡畊_ 1-基）苯胺，為深褐色油。CDK4IC50=〇.171 /zM; CDK1IC5〇=3·564 //Μ ; CDK2IC50= 10.000 ; HCT 116IC9〇=20.890 //Μ。 實例9 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶_2-基胺基]_六氫吡啶小羧 酸乙酯
MW 321.36 ^14^15^3^4^
MW 172.23 〇8闩16%〇2
將（4-胺基-2-乙烷磺醯基嘧啶基）_(2_甲氧苯基）_甲酮（2〇 〇毫 克’ 0·0650晕莫耳，i例6)與4-胺基-1-六氫吡啶羧酸乙酯（15.1 毫克’ 0.0876毫莫耳，Aldrich)在異丙醇（2·5毫升）中之懸浮液 90740 -76- 1293881 放置在密封管中，並於〜l〇(Ml(rc及微波條件下加熱〜丨小時 ’及在真玄中蒸發所形成之混合物。使粗產物於石夕膠上以％ • 5二氯甲烷/甲醇純化，而得4_[4-胺基-5-(2_甲氧基-苯甲醯 基）_嘧呢-2-基胺基]-六氫吡啶小羧酸乙酯，為淡黃色固體（221 *克，89%產率）。HRMS，發現值：400.1984;對（M+H)+之計算 值：400.1980. 實例10 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基嘧啶冬基胺基]-六氫吡啶小羧 酸第三丁酯
使用如中所述之相同程序，自（冬胺基冬乙烷磺醯基 u密淀-5-基）-(2-甲乳苯基）_甲酮（125.4毫克，0.3902毫莫耳，會例 6)與4-胺基-1-Boc-六氫吡啶（ΐ〇ι·〇毫克，〇·484毫莫耳，八血故扣 開始，巧得4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲酸基）-p密咬_2-基胺基]-六 氫说淀-ι_叛酸第三-丁酯（158_2毫克，95%產率）。HRMS，發現 值·· 428·22%;對（m+H)+之計算值：428.2293. 實例11 [4-胺基-2-(六氫吡啶斗基胺基)_响啶士基]_(2_甲氧基_苯基）_甲酮
90740 -77- 1293881 使4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫峨咬 1-羧酸第三-丁酯（Γ.96克，實例10)溶於二氯甲烷（25毫升）中， 冷卻至0°C，並以三氟醋酸（12.5毫升）處理。於(TC下攪拌卜】、 時後，在真空中濃縮反應混合物，而得4.29克[4-胺基-2-(六氯 叶匕咬-4-基胺基）-τι密淀·5_基]-(2-甲氧基-苯基）_甲酮，為三氟醋酸 鹽。使一部份粗產物於HPLC上純化，然後以碳酸鈉中和， 以鹽水洗滌，及乾燥，獲得[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）_嘧 啶-5-基;K2-甲氧基-苯基）_甲酮自由態鹼。HRMS，發現值：328 1771 ;對（1^+11)+之計算值：328.1768. 實例12 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧咬_5_基）-(2,6-二氟-苯基）_甲酮
使用如中所述之相同程序，自4-胺基冬乙基硫基-嘧 淀-5-羧酸甲氧基-甲基醯胺（200毫克，〇•㈣毫莫耳， 2,6-二氟苯基鋰溶液(〜3當量，剛製自^溴基_2，卜二氟苯(Aldrich) ，如在中）開始，獲得（4_胺基1乙基硫基_嘧啶_5_基）_ (2,6-二氟-苯基）-甲酮，為白色固體（17〇毫克，7〇%產率）。 發現值：296.0667;對（M+H)+之計算值：2%〇664 實例13 (4_胺基乙燒磺醯基‘啶_5_基）_(2,6二氟-苯基）_甲酉同 90740 -78- 1293881
F MW 327.31
MW 295.31 C13HiiF2N3〇S /吏用如_中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙基-硫基-哺 哫-5-基)-(2,6-二氟-苯基）_甲酮，免姓旦開始，而雜胺基_2-乙 橫醯基-㈣-5_基）·(2,6_二氟_苯基）_甲酉同，為自色固體卿 產率）。HRMS，發現值：35〇 〇385 ;對(M+Na)+之計算值：35〇刪 實例14 [4-胺基-2-[4-(4-甲基六氫p比呼+基 >苯基胺基卜密淀^基]你 一氣-冬基）-甲酉同
CnH”F2N303S
MW 191.28 CnH.A
使用如fit中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙烷磺醯基_ 口密淀_5_基）_(2,6-二氟-苯基）-甲酮（18.4毫克，0.0565毫莫耳，t Μ)開始’獲得[4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）_苯基胺基 ] 口密淀_5_基]_(2,6-二氟苯基）甲酮。HRMS，發現值：425.1901 ; 對（M+H)+之計算值：425.1896. 實例15 [4-胺基1[4_(4•異丙基-六氫吡畊小基）-苯基胺基]-嘧啶-5·基]-(2,6-二氟-苯基）_甲酉同 90740 -79- 1293881
^13^11^2^3〇3^
MW 219.33 C13H21N3
MW 452.51 ^24H26F2N6〇 使用如中所述之相同程序，自⑷胺基冬乙烷磺醯基_ ϋ -5-基）-(2,6-二氟-苯基）_甲酮實例13開始，而得[4-胺基-2-[4_ (4-異丙基-六氫吡畊+基）_苯基胺基]_嘧啶_5_基Κ2_甲氧基-苯基 )-甲酮。HRMS，發現值：453.2213;對（Μ+Η)+之計算值·· 453.22〇9· 實例16 4-[4-胺基_5-(2,6_二氟-苯甲醯基嘧啶冬基胺基]_六氫吡啶小竣 酸乙酯 Ο Ν
MW 172.23 c8h16n202 ΝΗ,
MW 327.31 C13H11F2N303S 、^〇
〇8日16问2〇2 使用如[例9中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙烷磺醯基 ’淀-5-基）-(2,6-二氟-苯基）_甲酮實例13開始，獲得4-[4-胺基-5-(2,6-二氟-苯甲醯基）_嘧啶基胺基]-六氫吡啶+羧酸乙酯 (158.2 毫克，95% 產率）。HRMS，發現值：406.1690 ;對（M+H)+ 之計算值：406.1685. 實例17 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小叛 酸甲酯 90740 -80- 1293881
ci7H21N502 . xC2HF202
於[4_胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽（80.9毫克，實例11)在二氯甲烷（4毫升）中之 溶液内，在〇°C下，添加三乙胺（0.095毫升，0.681毫莫耳，Aldrich) 與氯甲酸甲酯（9:0毫克，0.0868毫莫耳，Aldrich)。將混合物在 〇°C下攪拌1小時，於真空中濃縮反應混合物，並使粗產物在 矽膠上以95 : 5二氯甲烷/甲醇純化，而得4-[4-胺基-5_(2-甲氧 基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶-1-羧酸甲酯（27.0毫克） 。HRMS，發現值：386.1827;對（M+H)+之計算值：386.1823. 實例18 · 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-表甲酿基）-P密淀-2-基胺基]-六氯p比淀小羧 酸丙酯
使用如實例17中所述之相同程序，自[4_胺基_2-(六氫吡啶斗 基胺基）—密淀-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮三孰酷酸鹽實例11處 丙基氯甲酸酯（Aldrich)開始，獲得4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯 基）-嘧啶-2-基胺基]-六氬吡啶-1-羧酸丙酯。HRMS，發現值： 414.2140 ;對（M+H)+之計算值：414.2136. 90740 -81- 1293881 實例19 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基六氳吡啶小羧 酸異丁酯
MW 327.39 + c17h21n5o2 . xC2HF202
使用如复麗中所述之相同程序，自[4-胺基·2_(六氫吡啶斗 基胺基嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酉同三氟醋酸鹽實例丨丨斑 氯甲酸異丁酯（Aldrich)開始，而得4-[4-胺基-5-(2-甲氧基·苯甲醯 基）-’啶-2-基胺基]-六氫吡啶小羧酸異丁酯。，發現值： 428.2295;對（M+H)+之計算值：428.2293 實例20 . 胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）-p密咬-2-基胺基]-六氫吡淀+ 基]-乙酮
於[4-胺基-2-(六氫吡啶斗·基胺基）-嘧啶_5_基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽（31毫克，實例11)在二甲基甲醯胺（2毫升）中 之溶液内，添加三乙胺（19毫克，0.193毫莫耳，Aldrich)、1-(3-二甲胺基-丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（6.6毫克，〇·〇344毫 莫耳，Aldrich)、1-羥基-苯并三唑水合物（5_〇毫克，〇·〇37毫莫 90740 -82- 1293881 耳，Aldrich)，接著是醋酸（2.3毫克，0.034毫莫耳）。將反應混 合物在室溫下攪拌過夜，溶於醋酸乙酯（15毫升）中，以鹽水 洗)條，及蒸發。使粗產物於碎膠上以95 : 5二氯甲燒/甲醇 純化’獲知1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲酿基）…密淀_2-基胺基]_ 六風外1：淀小基]-乙酮（11.2毫克）。HRMS，發現值：370.1875 ;對 (M+H)+之計算值：370.1874. 實例21 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_喊啶1基胺基]_六氫吡啶小 基]-丙-1-酮
使用如AJ列20_中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶冰 基胺基）-嘧啶-5-基H2-甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸鹽實例u與 丙酸（Aldrich)開始，而得Η4·[4_胺基_5_(2_甲氧基_苯甲醯基）_嘧 淀-2-基胺基]-7Τ氫卩比啶-1-基]-丙+酮。HRMS，發現值：3842〇34 :對(M+H)+之計算值：384.2030. 實例22 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2_基胺基]_六氫吡啶+ 基]-丁 -1-酮
C17H21N5O2 · XC2HF2O2
90740 -83- 1293881 使用如實例20中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氳吡淀_4_ 基胺基）-嘧啶-5-基K2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽f例η輿 丁酸（Aldrich)開始，獲得Η4-[4_胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基>口密 淀-2-基胺基]-六氫ρ比淀-1-基]-丁-1-酮。HRMS，發現值：398.2189 :對（M+H)+之計算值：398.2187. 實例23 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-冬甲酿基）密淀-2-基胺基]-六氫p比淀_ι_ 基]各甲基-丁-1-酮
使用如實例20中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基H2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽實例11輿 異丁酸（Aldrich)開始，而得1-[4_[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小基]-3-甲基-丁小酮。HRMS，發現值 :412.2350;對（M+H)+之計算值：412.2343. 實例24 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）·嘧啶基胺基]-六氫吡啶小 基]-3-二乙胺基-丙-1-酉同
90740 -84- 1293881 使用如中所述之相同程序，自[4_胺基_2•(六氫吡啶斗 基胺基）-嘧啶-5-基H2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽實例Η與 二乙胺基丙酸鹽酸鹽（Aldrich)開始，獲得Η4_[4_胺基_5普甲氧 基-苯甲驗基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶基]_3_二乙胺基—丙+ 酮。HRMS，發現值：455.2769;對（Μ+Η)+之計算值：455_2765· 實例25 4-[4-胺基_5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_喊啶_2_基胺基六氫吡啶·丨_羧 酸甲基醯胺
於[4-胺基-2-(六氫吡啶斗基胺基）-嘧啶-5-基;Κ2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽（92.4毫克，實例11)在二氯甲烷（3毫升）中之 溶液内，在0°C下，添加三乙胺（0.12毫升，0.861毫莫耳，Aldrich) 與異氰酸甲酯（6.2毫克，〇·ι〇7毫莫耳，Fluka)。於(TC下攪拌1 小時後，使反應混合物在真空中濃縮，並使粗產物於矽膠 上以95 · 5 一氯甲fe /甲醇純化，而得4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲酸基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小羧酸甲基醯胺（32·8毫克） 。HRMS，發現值：385.1985;對（Μ+Η)+之計算值·· 385.1983. 實例26 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶_1_叛 酸乙基醯胺 90740 -85- 1293881
使用如實例25中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽實例11與 異氰酸乙酯（Aldrich)開始，獲得4-[4-胺基-5-(2-甲氧基·苯甲醯基 )-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小羧酸乙基醯胺。HRMS，發現值： 399.2143 ;對（M+H)+之計算值：399.2139. 實例27 4-[4-胺基-5-(2·甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶-1-羧 酸丙基酿胺
使用如[例25中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸鹽實例11與 異氰酸丙醋（Aldrich)開始，而得4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基 )’呢-2-基胺基]-六氫吡啶-μ羧酸丙基醯胺。，發現值： 413.2299;對（M+H)+之計算值·· 413,22%. 實例28 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基·六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶_5•基]_(2_甲 氧基-苯基）-甲酉同 90740 -86- 1293881
於[4-胺基-2-(六氫p比淀-4-基胺基）-喃淀-5-基]-(2-甲氧基-苯基）_ 甲酮三氟酷酸鹽（66.3毫克，實例11)在二氯甲燒（3毫升）中之 溶液内，在0°C下，添加三乙胺（0.09毫升，0.617毫莫耳，Aldrich) 與鼠化甲燒續酸（8·9毫克’ 0.0774毫莫耳，Aldrich)。於〇。〇下 攪拌0.5至1小時後，使反應混合物在真空中濃縮，並使粗產 物於矽膠上以95· : 5二氯甲烷/甲醇純化，獲得[4-胺基_2-(1-甲烷續醯基-六氫p比啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮（19.2毫克）。HRMS，發現值：406.1546 ;對（M+H)+之計算值 :406.1544. 實例29 [4-胺基_2-(1-乙烷磺醯基-六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶-5-基]-(2-甲 氧基-苯基）-甲酉同
使用如實例28中所述之相同程序，自[4-胺基_2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧咬-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲嗣三氟醋酸鹽實例11與 氯化乙烷磺醯（Aldrich)開始，而得[4_胺基-2-(1-乙烷磺醯基-六 氫吡啶冰基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基）_甲酮。HRMS，發 90740 -87- 1293881 現值：420.1704;對（M+H)+之計算值：420.1700. 實例30 [4-胺基丙烷-1-磺醯基）_六氫吡啶冰基胺基]-嘧啶j基]_(2_ 甲氧基-苯基）-甲酮
使用如實例1中所述之相同程序，自[4-胺基冬(六氫吡啶冰 基胺基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽實例^教 氯化丙烷磺醯(Aldrich)開始，獲得[4-胺基-2-[1_(丙烷小續醢基 穴氫外b淀-4-基胺基]淀-5-基]_(2_甲氧基-苯基）_甲酉同。 發現值：· 434.1860;對(M+H)+之計算值：434.1857. 實例31 (4->胺基-2-乙基硫基-口密淀-5-基）-鄰-甲苯基-甲酉同
使用如實例2中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基-喊 啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酸胺（得自實例1)與2-甲苯基鋰溶液 (〜3當量，剛製自2-碘甲苯，如在實例2A中)開始，而得(4-胺 基-2-乙基硫基·^密途-5-基）-鄰-甲苯基-甲酮，為白色固體。 MS(M+H)+ ： 274. 90740 -88- 1293881 f例32 (4-胺基_2-乙烷磺醯基-嘧啶_5_基）_鄰_甲苯基_甲酮
使用如UiLl中所述之相同程序，自（4_胺基冬乙基硫基‘ 哫-5-基）-鄰-甲苯基-甲酮复開始，獲得…胺基丨乙烷磺醯 基·’咬-5-基）-鄰-甲苯基-甲酮，為白色固體。hrms，發現值 :306.0910;對（m+H)+之計算值·· 306 〇9〇7· f例33 [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊q•基）_苯基胺基 >嘧啶_5_基]_鄰_甲 苯基-甲酮
C14H15N3O3S + rNiX: MW 191.28 C”H17N3
^23Η2βΝ60 使用如f!L2L中所述之相同程序，自（4-胺基冬乙烷磺醯基-p密咬-5-基）-0-甲苯基-甲酮Έ1例32_開始，而得[4-胺基-2-[4-(4-甲 基-7T鼠说啡-1-基）-冬基胺基]-,淀-5-基]-鄰-甲苯基-甲酮。 MS(M+H)+，403. 實例34 [4-胺基_2-[4-(4_異丙基 < 鼠说’小基）-苯基胺基]…密咬_5·基]-鄰· 甲苯基-甲酮 90740 -89- 1293881
MW 305.36 CuHi5N303S
MW 219.33 C13H21N3 jaNH：
使用如中所述之相同程序，自（4-胺基-2_乙烷磺醯基-嘧啶-5-基）-鄰-甲苯基-甲酮實例32開始，獲得[4-胺基-2-[4-(4-異 丙基-六氫吡畊-1-基）-苯基胺基]-嘧啶-5-基]-鄰-甲苯基-甲酮。 HRMS，發現值：431.2557;對（M+H)+之計算值：431 _2554. 實例35 4-[4-胺基-5-(2-甲基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小羧酸
NK
MW 305.36 C14H15N3O3S σΝΗ: (| MW 172.23 CgH16N2〇2 使用如中所述之相同程序，自（4_胺基冬乙烷磺醯基_ 嘧哫-5-基）-鄰-甲苯基·甲酮實例32開始，而得4-[4-胺基-5-(2-甲 基-苯甲醒基）-嘧啶-2-基胺基;μ六氫吡啶小叛酸乙酯，為白色 固體。HRMS，發現值：384·2〇35;對（Μ+Η)+之計算值：384·2〇3〇· 實例36 (4-胺基-2-乙基硫基-ρ密淀_5_基）_(2_氟苯基）_甲酮 90740
MW 242.30 C9H14N402S MW 21.996 c6h4fi
MW 277.32 C13H12FN3OS -90- 1293881 使用如f.例2中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基-嘧 淀-5-羧酸甲氧基-甲基醯胺（得自實例n與2-氟苯基鋰溶液(〜3 當量’剛製自1-氟基-2_碘苯，如在實例2A中)開始，獲得（4-胺基_2_乙基硫基·口密啶_5_基>(2-氟苯基）_甲酮。MS (M+H)+ : 278. 實例37 (4-胺基_2_乙烷磺醯基·喊啶_5_基）_(2-氟苯基）_甲酮
使用如复中所述之相同程序’自（4-胺基_2_乙基硫基-嘧 啶-5-基）-(2-氟苯基）_甲酮f .例36開始，而得（4-胺基-2-乙烷磺醯 基密哫-5-基）-(2-氟苯基）_甲酮，為白色固體。MS(M+H)+ : 31〇. 實例38 [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）_苯基胺基]•嘧啶_5_基]_(2-氟 冬基）-甲酉同 •、门2
MW 309.32 C13H12FN303S +.〇 MW 191.28 ChH17N3
,v · ^ * ㈣-5-基H2-氟苯基)·甲酮㈤始，而得[4_胺基州普甲 基-六氫峨喷小基）-苯基胺基]_喊啶_5_基]_(2_氟苯基）_甲酮。 MS (Μ+Η)+407. 90740 -91- 1293881 氫？比畊+基）-苯基胺基]•嘧啶-5-基]♦ [4-胺基-2-[4-(4-異丙基_六 氟苯基）-甲酮
MW 309.32 Ci3H12FN303S
MW 219.33 c13h21n3
、使用如免鼓^中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙，完磺酸基_ ㈣-5-基H2-氟苯基)_甲酉同幻隨開始，獲得[4_胺基卻普異 丙基/、氫吡畊基）_苯基胺基]_嘧啶_5_基]_(2_氟苯基）_甲酮。 MS(M+H)+，435_ 實例40 4-[4-胺基-5-(2-氟-苯甲醯基>嘧啶_2_基胺基>六氫吡啶小羧酸乙酯
MW 309.32 c13h12fn3o3 +、丫〇rNH MW 172.23 C8H16N202
F 使用如复中所述之相同程序，自（4_胺基丨乙烷磺醯基_ 口密呢-5_基）_(2_氟苯基）-甲酮實例37開始，而得4-[4-胺基-5-(2-敦-苯甲酿基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小羧酸乙酯，為白色固 體。MS(M+H)+，388. 實例41 [4-胺基-2-(1•甲烷磺醯基·六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5_基]普氟 苯基)-甲酮 90740 -92- 1293881
CieH18FN50 . xC2HF2〇2
將[4_胺基_2-(六氫吡啶_4-基胺基 >嘧啶_5•基]-(2_氟苯基）_甲酮 實例_151按中所述處理，獲得[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-氟苯基）_甲酮。Ms (M+H)+，394. 實例42 [4-胺基-2-(1-乙烷磺醯基-六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶士基只2_敦 苯基）-甲酮
c16h18fn5〇.xC2HF202
使用如實例.ϋ.中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶冰 基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-氟苯基）_甲酮實例151開始，而得[4_胺基 2-(l-乙烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶基]_(2•氟苯基 >甲 酮。MS(M+H)+，408. 實例43 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶_5_基三氟甲基-苯基甲酮
90740 -93- 1293881 使用如實例2中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基-喊 啶-5-羧酸甲氧基-甲基酸胺（得自實例1)輿2-三氟甲基苯基經 溶液（〜3當量，剛製自1-碘基冬三氟甲基苯，如在复^ 2A中) 開始，獲得（4-胺基-2-乙基硫基-密啶-5-基）-(2-三氟甲基·苯基）_ 甲酮。MS (M+H)+ : 328. 實例44 (4-胺基-2-乙烷磺醯基^密啶-5-基）-(2-三氟甲基-苯基 > 甲酉同
MW 327.33 C14H12F3N3OS
3N3O3S 使用如复AL1中所述之相同程序，自（4_胺基_2_乙基硫基-嘧 呢-5-基）-(2-三氟曱基-苯基）_甲酮實例43開始，而得（4-胺基_2· 乙烷磺醯基-嘧啶-5-基>(2_三氟甲基_苯基）_甲酮，為白色^體 0 MS(M+H)+ : 360· 實例45 [4-胺基_2-[4-(4•甲基 氣甲基-苯基）-甲酉同
MW 359.33 ^14^12^3^3^3^ 氫峨_ 基）_苯基胺基]_嘧啶_5_基]
MW 456.47 ^23^23^ 3^e〇 w23' '23' MW 191.28 CiiH17N3 使用如實例7中所Μ >知円如、 Κ相冋私序，自（4-胺基-2-乙基硫基·嘧 哫-5-基）-(2-三氟甲其外甘、 土 -丰基）-甲酮Xi列43開始，獲得[4_胺基_2 [4-(4-甲基-六氫吡畊+其 L坎巷2· 开1基）_冬基胺基]_嘧啶-5_基]_(2•三氟 90740 -94- 1293881 基）-甲酮。MS (M+H)+，457. 實例46 [4-胺基-2-[4-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基）_苯基胺基]-嘧啶_5_基]_(2_ 三氟甲基-苯基）-甲酮
C14H12F3N3O3S c13h21n3 c25h27f3n60 使用如實例_8中所述之相同程序，自（4·胺基-2-乙基硫基_喃 呢-5-基）-(2-三氟甲基-苯基）-甲酮實例43開始，而得[4_胺基_2_ [4-(4-兴丙基-六氫?比_ -1-基）_苯基胺基]密淀基]_(2-三氟甲基 苯基：甲酮。MS (M+H)+，485 實例47 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮
MW 242.30 MW 205.03 C9H14N4°2S C7H6BrFO
使4-胺基-2-乙基硫基-喊啶-5-羧酸甲氧基·甲基醯胺之溶液 (400毫克，1_65毫莫耳，1)溶於無水四氫呋喃（6毫升）中 ，並冷卻至-78°C。於10-30分鐘内，添加剛製成之2_甲氧基_5_ 氟苯基鋰溶液(〜5當量，按照如實例2步騾A中所述之相同程 序t成）’並將帶橘色反應混合物在至〇。〇下攪掉ι_3小時 直到起始物質完全消耗為止。以氯化铵水溶液使所形成 <混合物淬滅，以醋酸乙酯（3x20毫升）萃取，以鹽水（2χ1〇毫 90740 -95- 1293881 升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發。使殘留物 於矽膠上以80/20— 60/40己烷/醋酸乙酯純化，獲得…胺基_2· 乙基硫基a密淀-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮，為白色固 體（277 毫克）。MS (M+H)' 308. 實例48 (4-胺基·2-乙烷磺醯基-p密啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基 > 甲酮
MW 307.35 C14H14FN30: MW 339.35 c14h14fn3〇4s 使用如复^中所述之相同程序，以（4_胺基_2•乙基硫基^密 淀-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮實例47開始，而得（4-胺 基-2-乙烷磺醯基-喊啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基甲酮，為 白色固體。MS (M+H)+ : 340. 實例49 [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）_苯基胺基]-嘧啶-5_基]_(5_氣 基-2-甲氧基-苯基）_甲酮
使用如tJlX中所述之相同程序，以（4·胺基_2_乙基硫基…密 淀-5-基）·(5_氟基冬甲氧基-苯基）_甲酮實例47開始，獲得[4_胺 基-2-[4_(4-甲基-六氫批啡-1-基）_苯基胺基]_ρ密淀-5•基]_(5_氣基_2 90740 -96- 1293881 甲氧基-苯基）-甲酮。MS (M+H)+，437. 實例50 [4-胺基-2-[4-(4-異丙基-六氫吡畊小基）_苯基胺基]_嘧啶_5_基 氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
使用如复m中所述之相同程序，以（4_胺基_2_乙基硫基_嘧 啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮t例47開始，而得[4_胺 基-2-[4-(4-異丙基-六氫吡畊小基）_苯基胺基]_嘧啶_5_基]_(5_氟基_ 2-甲氧基-苯基）-甲酮。MS (M+H)+ : 465. 實例51 . 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫吡 淀-1-幾酸乙酯
^14^14^N3〇4S
MW 172.23 ^8^16^2〇2
c20h24fn5o4 使用如中所述之相同程序，以（4-胺基冬乙基硫基 呢-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮實例47開始，獲得4-[4-胺 基-5-(5-氟基1甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2_基胺基 >六氫吡啶小 4酸乙酯，為白色固體。Ms (M+H)+，斗18· 實例52 90740 -97- 1293881 3-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小幾 酸第三·丁酯~
Ci4H15N304S
使用如复1；!上中所述之相同程序，自（4_胺基_2_乙烷磺醯基 嘧呢-5-基）-(2-甲氧苯基）-甲酮童例6與3-胺基-六氫吡啶-1-羧酸 第三_丁酯(Astatech)開始，而得3-[4-胺基-5-(2-甲氧基苯甲醯基> P密呢1基胺基]-六氫吡啶小羧酸第三_丁酯。MS (M+H)+，428. 實例53 [4-胺基_2-(六氫吡啶_3_基胺基）_嘧啶丨基H2_甲氧基_苯基）_甲酮
使3-[4-胺基-5-(2-甲氧基苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基六氫吡啶· 1-焱酸第二·丁酯（76毫克，52)溶於二氯甲烷(4毫升）中， 冷卻至0 C，並以三氟醋酸（丨毫升）處理。於下攪拌％分 鐘後，使反應混合物在真空中濃縮，獲得[‘胺基_2·(六氫吡 啶各基胺基）-嘧啶-5-基]_(2_甲氧基·苯基）_甲酮，為三氟醋酸鹽 。使一邵份此物質於醋酸乙酯與碳酸鈉水溶液之間作分液 處理，而得自由態鹼（129.5毫克）。MS (Μ+Η)+，328_ 實例54 90740 -98- 1293881 3-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-六氫吨咬_丨_叛 酸甲酯
於[4-胺基-2-(六氫吡啶-3-基胺基）_嘧啶-5-基]-(2-甲氧基_苯基）_ 甲酮三氟醋酸鹽（42毫克，實例53)在二氯甲烷（3毫升）中之溶 液内，在0°C下，添加三乙胺（48毫克，Aldrich)與氯甲酸甲酯（61 毫克，Aldrich)。於〇。(：下攪拌1小時後，使反應混合物在真空 中濃縮，並使粗產物於矽膠上以95 : 5二氯甲烷/甲醇純化 ，獲得3-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基嘧啶-2_基胺基]_六氫吡 淀小幾酸甲酯（20·5毫克）。MS (M+H)' 386. CDK4IC5 0=0.459 βΜ ； CDK1 IC5〇 = 0.469 βΜ ； CDK2 IC5〇 = 0.713 /zM； HCT 116 IC9 0=6.437 βΜ. 實例55 3-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基嘧啶_2_基胺基六氫吡啶小羧 酸乙酯
’以[4-胺基-2-(六氮说咬-3- f7酮三氟醋酸鹽實例53輿 使用如宜」[列54中所述之相同程序，以 基胺基)-嘧啶-5-基H2-曱氧基_苯基甲酮 90740 -99- 1293881 氯甲酸乙酯（Aldrich)開始，而得3-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基 )-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶-1-幾酸乙酯。MS (M+H)+，400. 實例56 l-[3-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲酿基）密淀-2-基胺基]-六氫p比淀-1-基]•乙酮
使用如實例20中所述之相同程序，以[4-胺基-2-(六氫吡啶-3-基胺基）-嘧淀-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽實例53開 始’獲得1-[3-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲酿基)密淀_2_基胺基]_六 氫吡啶-1·-基]-乙酮。MS (M+H)+，370. 實例57 4-[4_胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶_2_基胺基]-六氫吡啶小羧 酸二甲基醯胺
使用如實例中所述之相同程序，以[4_胺基-2-(六氫吡啶各 基胺基）-嘧啶-5-基H2-甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸鹽實例53斑 二甲基氯甲驢胺，氯化胺甲酸（Aldrich)開始，而得4_[4_胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小叛酸二甲基酸 90740 -100- 1293881 胺。MS(M+H)+，399. f例58 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2·甲氧基-苯甲醯基嘧啶_2_基胺基p六氫吡 啶小羧酸第三-丁酯
σΝΗ2 MW 200.28 C10H20N2〇2 使用如中所述之相同程序，自（4_胺基_2•乙烷磺醯基 密啶-5-基H5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮（1〇1克，2 979毫莫耳 ，童開始，獲得4_[4-胺基_5_(5_氟基_2_甲氧基_苯甲醯基）_ 嘧啶-2-基胺基]_六氫吡啶小羧酸第三_丁酯（9217毫克）（其係為 根據方法製成之相同化合物）。MS (M+H)+，446. 實例59 [4-胺基-2-(六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶冰基]_(5_氟基_2_甲氧基-苯 基）-甲酮
MW 345.38 。17闩20卩问5〇2 。171 i20「im5u2 尽使4 [4胺基_5_(5_氟基冬甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶丨基胺基]^ 氫比哫+竣酸第三_丁酯（839·6毫克，實例58)溶於二氯甲烷（1 " 々卻土〇C，並以二氟酷酸（5.5毫升）處理。於〇〇< 下杈拌〜1分鐘後，使反應混合物在真空中濃縮，而得產杂 90740 -101 - 1293881 ’為三氟醋酸鹽（L76克）。使此鹽之一部份（ι·〇〇克）溶於醋酸 乙酯中，以過量破酸鈉水溶液中和，以鹽水洗藤，脫水乾 燥’及濃縮在真空中，獲得[4-胺基_2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧 啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（423.7毫克）。MS (M+H)+， 346. 實例60 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基嘧啶-2-基胺基]-六氫吡 啶小羧酸甲酯
C17H20FN5O2 · xC2HF302 c19h22fn5o4 於[4-胺·基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基H5-氟基·2_甲氧基 -苯基）-甲酮三氟醋酸鹽（57·丨毫克，實例59)在二氯甲烷（2毫升） 中之溶液内，在0°C下，添加三乙胺（58毫克，8當量，Aldrich) 與鼠甲敗甲酿（6.7耄克，1當量，Aldrich)。於〇°C下攪;拌〜2小 時後’使反應混合物在真空中濃縮，並使粗產物於矽膠上 以95 · 5 一氣甲火元/甲if*純化’而得4-[4-胺基-5-(5-氣基-2-甲氧 基-私甲酸基）_p密淀_2-基胺基]-六氫ϊτ比淀-1-叛酸甲酉旨（ay毫克） 。MS(M+H)+，404. 貫例61 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶_2_基胺基]_六氯吨 淀-1-叛酸丙酉旨 90740 -102- 1293881
MW 345.38 + Ci7H2〇FN502 · xC2HF3〇2
MW 431.47 。21闩26厂问5〇4 使用如f例60中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-喊淀-5-基>(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸鹽實 复59與氯甲酸丙酯（Aldrich)開始，獲得‘[4-胺基-5-(5-氟基-2-T 氧基-苯甲醯基）密淀-2-基胺基]-六氫p比淀小幾酸丙酉旨。 MS(M+H)+，432. 實例62 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基p六氫 口比淀-1-基]·乙酉同
MW 345.38 + C17H2〇FN502. xC2HF30; MW 387.41 C19H22FN5〇3 使用如列60中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶斗 基胺基）-嘧啶-5_基]-(5-氟基-2_甲氧基·苯基）·甲酮三氟醋酸鹽复 與氯化乙醯（Aldrich)開始，而得丨-卜卜胺基-5_(5_氟基_2_甲 氧基-苯甲驢基)-嘧咬-2-基胺基]•六氫吡啶小基]•乙酮。MS (M+H)+， 388. 實例63 l_[4-[4_胺基_5·(5·氟基甲氧基·苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫 口比淀_1-基]-丙-1-酬 90740 -103 - 1293881
MW 345.38 + C17H20FN5〇2. xC2HF3〇2
MW 401.44 c2〇h24fn5o3 使用如复迦^中所述之相同程序，自[4-胺基-2_(六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶基]-(5-氟基冬甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽t 姓與氯化丙醯（Aldrich)開始，獲得l-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲 氧基-冬甲酸基p密咬-2-基胺基]-六氫p比咬-1-基]_丙-1-酮。 MS (M+H)+ 5 402. 實例64 1 [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲酸基）-p密淀_2-基胺基]-六氳 吡啶-1-基]-丁-1項同
MW 345.38 + C17H2〇FN5〇2 . xC2HF302
c21h26fn5o3 使用如宜土中所述之相同程序，自[4_胺基丨(六氫吡啶斗 基胺基）-嘧啶_5_基]_(5-氟基冬甲氧基_苯基）_甲酮三氟醋酸鹽复 與氯化丁醯（Aldrich)開始，而得胺基彳(5-氟基冬甲 氧基-麥甲醯基）_嘧啶冬基胺基 >六氫吡啶_1_基]_丁小酮。 MS(M+H)+，416. 實例65 氧p比唉_4_基胺基）-p密淀-5-基]_(5_氣 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基·六 基-2-甲氧基-苯基）_甲酉同 90740 -104- 1293881
xTFA
MW 423.47 Ci8H22FN504S Η〇τΗΐ MW 345.38 + C17H2〇FN5〇2 . xC2HF3〇2 使用如^中所述之相同程序，自[4_胺基六氫吡啶斗 月文基）嘧哫-5-基]-(5-氟基甲氧基_苯基）_甲酮三氟醋酸鹽t 教ϋ與氯化甲烷磺醯（Aldrich)開始，獲得[4_胺基_2_(1_甲烷磺 驢基-六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶_5_基]_(5_氟基_2_〒氧基-苯基）_甲 酮。MS(M+H)+，424.
[4胺基_2-(1-乙烷磺醯基·六氫吡啶冰基胺基嘧啶_5_基]_(5_氟 基-2-甲氧基-苯基 > 甲酮
MW 345.38 + Ci7H2〇FN502 · xC2HF3〇2
MW 437.49 使用如览篮60中所述之相同程序，自[4-胺基-2_(六氫吡啶斗 基胺基）-嘧嘴：-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基·苯基）_甲酮三氟醋酸鹽复 复與氯化乙烷磺醯（Aldrich)開始，而得[4_胺基冬(1_乙烷磺 醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶-5_基K5_氟基1甲氧基_苯基）_甲 酮。MS(M+H)+，438. 實例67 [4-胺基-2-[1-(丙烷-1_磺醯基）_六氫吡啶冰基胺基]_喊啶士基]_(5_ 氟基-2-甲氧基-苯基)-甲酮 90740 -105- 1293881
c2〇h26fn5o4s
Ci7H20FN5O2 · xC2HF3〇2 使用如复^中所述之相同程序，自[4_胺基冬(六氫吡啶斗 基胺基）-嘧啶-5-基H5-氟基-2-甲氧基_苯基）_甲酮三氟醋酸鹽t 败及與氯化1-丙烷磺醯（Aldrich)開始，獲得[4_胺基_2_[ι_(丙烷小 石買醯基 >六氳吡啶冰基胺基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基 )-甲酮。MS(M+H)+，452. 實例68 [4胺基-2-(1-二氟甲烷續醯基-六氫峨啶冰基胺基）_嘧啶_5-基]_ (5-氟基-2-甲氧基_苯基）_甲酮
ci7h2〇fn5o2 . xC2HF3〇2
MW 477.44 C18H19F4N504S 使用如童中所述之相同程序，自[4_胺基冬(六氫吡啶_4· 基胺基）-嘧啶_5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸鹽^ 與氯化三氟甲烷磺醯（Aldrich)開始，而得[4_胺基_2_⑴三 氟甲烷磺醯基·六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶_5_基>(5_氟基冬甲氧 基-苯基）-甲酮。MS(M+H)+，478. 實例69 甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-四 ⑻-3-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基苯 氫吡咯-1邊酸第三-丁酯 90740 -106- 1293881
WK MW 186.25 C9H18N2〇2 c14h14fn3o4s
使用如f例9中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙烷磺醯基_ 口密淀-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（4〇〇毫克，ι·ΐ8毫莫耳 ’ 31·例48)與（R)-3-胺基-四氫吡ρ各小叛酸第三-丁酯（233毫克， 1·25毫莫耳，Astatech)開始，獲得⑻_3_[4-胺基_5_(5_氟基_2•甲氧 基-冬甲酸基）-p密淀-2_基胺基]-四氫p比洛_1_幾酸第三-丁酯（447 毫克）。MS(M+H)+，432. 實例70 ⑻-[4-胺基-2-(四氫吡咯各基胺基）_嘧啶_5_基]_(5_氟基-2_甲氧基_ 苯基）-甲酮 ν^.νη0
MW 331.35 ^16^18^Ν5〇2 MW 431.47 c21h26fn5o4
使用如貪例59中所械少相间户巴 ,a Γ I ^ 不目冋矛王序，自（R)-3-[4-胺基-5_(5-氟基· 2-甲氧基-私甲驗基）π密淀_2_其吐1 η ，. 疋ζ卷月文基]-四風卩比Ρ各_1_羧酸第三·丁 醋ΐ例69開始，而得（RH4-脸装w ^ „ W L4妝基冬(四氫吡咯_3_基胺基）-嘧啶_5_ 基]-(5氟基-2-甲氣基苯基）_甲 ^ . 酮，為二亂醋鉍鹽，亦為自由 態驗。MS (M+H〇+，332. 實例71 ’彻基·5·(5·氟基·2·甲氧基苯甲醯基）♦冬基胺基]_四 90740 -107. 1293881 氳吡咯-1-羧酸甲酯
MW 331.35 + C16H18FN502. xC2HF302
MW 389.39 c18h2〇fn5o4 使用如tJH 60中所述之相同程序，自（R)-[4-胺基-2-(四氫吡 咯-3-基胺基）·嘧啶-5-基；K5-氟基_2-甲氧基·苯基）·甲酮三氟醋酸 鹽.實例7〇開始，獲得（R)-3-[4-胺基-5·(5_氟基-2-甲氧基-苯甲醯 基）_嘧啶-2-基胺基]-四氫吡咯小羧酸甲酯。MS (Μ+Η)+，39〇. 實例72 (R)-3-[4_胺基-5_(5-氟基_2_甲氧基·苯甲醯基）_嘧啶-2_基胺基]-四 氫吡咯小叛酸乙酯
MW 331.35 + C16H18FN502 . xC2HF302 MW 403.41 C19H22FN504 使用如illiL中所述之相同程序，自（RH4-胺基冬(四氫吡 咯-3-基胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基·苯基）_甲酮三氟醋酸 鹽ilj 70與氯甲酸乙酯（Aldrich)開始，而得（Ry3_[4-胺基-5·(5· 氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶冬基胺基]-四氫吡咯_丨·羧酸乙 酯。MS(M+H)+，404. 實例73 (R)-l-[3-[4-胺基-5-(5•氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基] 90740 -108- 1293881 四氫吡咯-1-基]-乙酮
MW 331.35 + ^16^18^N5〇2 . xC2HF30.
MW 373.39 c18h20fn5o3 使用如62中所述之相同程序，自（R)-[4-胺基冬(四氫吡 咯-3-基胺基）-嘧啶-5-基]-(5_氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸 鹽JL灶里開始’獲得（R)-l_[3-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲 醯基）-嘧啶-2-基胺基]-四氫吡p各_1_基]-乙酮。MS (M+H)+，374 實例74 (R)-l-[3-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2-基胺基> 四氫吡咯-1-基]-丙-1-酮
C16H18FN502.XC2HF302 MW 387.41 C19H22FN503 使用如實例63中所述之相同程序，自（R)-[4-胺基-2-(四氫吡 17各-3-基胺基）-ττ密淀基>(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸 鹽70開始，而得（R)-H3-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲 醯基）-嘧啶-2-基胺基]-四氫吡咯-1-基]-丙-1-酮。MS (M+H)+，388. ^JT75 ⑻_[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-四氫吡咯-3-基胺基）-喊啶-5-基;K5- 氟基-2-甲氧基-苯基)-甲酉同 90740 -109- 0、 1293881
0、 MW 331.35 + Ci6HieFN5〇2 . xC2HF3〇2
MW 409.44 Cl7H2〇FN5〇4S 使用如實..例_65中所述之相同程序，自（R)-[4-胺基丨(四氫P比 咯-3-基胺基）-嘧啶-5-基K5·氟基1甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸 鹽^ iH 70開始，獲得⑻-[4-胺基-2-(1-甲烷績醯基-四氫吡咯_3-基胺基）_’淀_5_基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基卜甲酮。Ms (m+h)+， 410. 實例76 (RH4-胺基-2-(1-乙烷磺醯基-四氳吡咯各基胺基）^密啶占基 氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
^ MW 331.35 + C16H18FN5〇2 . xC2HF302 η
〇、 MW 423.47 C18H22FN504S 〇、 使用如复中所述之相同程序，自（R)-[4-胺基-2-(四氫吡 咯-3-基胺基）_嘧啶_5_基K5-氟基冬甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸 鹽開始，而得（R)_[4_胺基_2_(μ乙烷磺醯基_四氫吡咯_3· 基月文基呢-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮。MS (Μ+Η)+， 424. ? 實例77 ⑻各[4_胺基；(5_氟基1甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]•四氫 口比咯小羧酸第三_ 丁酯 90740 -110- 1293881 MW 186.25 CgH18N2〇2
、、使用如中所述之相同程序，自&胺基_2_乙烷磺醯基_ 密贫-5_基）-(5-氟基甲氧基_苯基甲酮實例48輿胺基·四 氫吡咯-1-竣酸第三_丁酯（Astatech)開始，獲得⑸各[4_胺基 氟基2甲氧基甲驢基）_嘧啶-2_基胺基]-四氫峨嘻小幾酸第 二-丁酯。MS (M+H)+，432. (s) [4-胺基-2-(四氫吡咯各基胺基）_嘧啶_5_基>(5-氟基-2-甲氧基-苯基 >甲酮
^16^18^Ν5〇2 ’自⑸-3-[4-胺基-5-(5-氣基·* 使用如免例59中所述之相同程序 2-甲氧基-苯甲酸基嘧啶冬基胺基]_四氫吡咯小羧酸第三_丁 酉旨Xi列77一開始，而得（S)-[4_胺基_2_(四氫吡咯-3-基胺基）-嘧啶-5- 基H5-氟基-2-甲氧基-苯基 >甲酮，為三氟醋酸鹽，亦為自由 態驗。MS (M+H)+，332. 實例79 (s)-[4-胺基冬(ι_甲烷磺醯基_四氫吡咯各基胺基）_嘧啶-5_基K5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮 90740 -111- 1293881 ΗΝ0^Χ
UH xTFA
Ci6H18FN5023xC2HF302
使用如A._.例75中所述之相同程序，自（S)-[4_胺基_2_(四氫外匕 咯-3-基胺基）-嘧啶-5-基]-(5_敦基—2-甲氧基-苯基）_甲酮三貌醋酸 鹽實例.78開始，獲得（S)-[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_四氫吨洛_3· 基胺基密淀-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮。施(m+h)+ 410. 實例80 (S)-[4-胺基-2-(1-乙烷磺酿基-四氫吡咯_3_基胺基）_咳淀_5_基]_(5 氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮 、
使用如76中所述之相同程序，自（S)-[4-胺基冬(四氫吡 咯-3-基胺基）-嘧啶-5-基H5_氟基冬甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸 鹽開始，而得（SH4-胺基-2-(1-乙烷磺醯基,氫吡咯4 基胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基_苯基卜甲酮。Ms (M+H)+， 424. 實例81 l-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基·苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫 吡啶-1-基]-2_二甲胺基·乙酮 90740 -112- 1293881
C17H20FN5O2 · xC2HF302 +
MW 103.12 C4H9N02
OH
於N，N-二甲胺基醋酸（9·8毫克，0·095毫莫耳，Aldrich)在二 甲基甲St胺（2毫升）中之溶液内，添加1-經基苯并三峻水合 物（16.5毫克，〇·1〇8毫莫耳，Aldrich)、六氟磷酸0-苯并三唑-1-基-Ν,Ν,ΝΆ四甲基錁（40.8毫克，0.108毫莫耳，Aldrich)。將其 揽拌20分鐘後’添加[4-胺基-2-(六氫p比淀-4-基胺基密淀-5-基 ]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽（47毫克，實例59)與 三乙胺（47毫克，0.469毫莫耳，Aldrich)在二甲基甲醯胺（2毫 升）中之溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後使其濃縮 ，溶於醋酸乙酯中，以鹽水洗滌，及蒸發。使粗產物於HPLC 上純化，獲得1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基·2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2- 基胺基]•六氫吡啶小基]-2-二甲胺基-乙酮（12_5毫克）。MS (Μ+Η)+ ：431. 實例82 1-[4-[4-胺基-5_(5·氟基-2-甲氧基苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫 吡啶小基]-2-二乙胺基·乙酮
c17h20fn5o2 . xC2HF302
MW 131.17 c6h13no2
c23h31fn6〇3 使用如直J列81中所述之相同程序，自[4-胺基冬(六氫吡啶-4- 90740 113- 1293881 基胺基）-喊淀-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽實 例59輿N，N-二乙胺基醋酸（Aldrich)開始，而得μμ-μ-胺基-5-(5-敦基-2-甲氧基-苯甲醯基）密咬-2-基胺基]-六氫p比淀+基]_2_二 乙胺基-乙酮。MS (M+H)+ : 459. 實例83 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶_2_基胺基]_六氫 吡啶_1-基]-2-嗎福p林冰基-乙酮
^17^20^Ν5〇2 . XC2HF3〇2
MW 145.16 训小03
OH
C23H29FN604 自[4·胺基-2-(六氫p比淀-4- 使用如中所述之相同程序 基胺基）-嘧啶冰基;K5-氟基_2_甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸鹽兔 與嗎細啉冰基-醋酸（Aldrich)開始，獲得胺基-5_(5_氟 基冬甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]·六氫吡啶小基嗎福 琳冬基-乙酮。MSCM+Up : 實例84 1 [4 [4月*基-5办氟基4甲氧基_苯甲酸舒口密< _2·基胺基]-六氮 吡啶小基]-3-二甲胺基_丙小酮
C17H20FN5O2 . xC2HF3〇2 使用如复中
MW 117.15 CsH11N〇2
〇22^29Ρ*Ν6〇3 所述之相同程序 ，自[4-胺基-2-(六氫吡啶冬 90740 •114- 1293881 基胺基）-喃淀-5-基>(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽宜_ 魁^與二甲胺基丙酸（TCI-US)開始，而得1·[4·[4-胺基-5_(5•氟基 -2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 >六氫吡啶小基]各二甲胺 基-丙-1-酮。MS(M+H)+ : 445. 實例85 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫 吡啶小基]-3-二乙胺基_丙-1-酮
c17h20fn5o2 . xC2HF302
MW 145.20 C7H15N02
MW 472.56 ^24^33^^6^3 使用如豐例81中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶冬 基胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸鹽皇_ 例59與二乙胺基丙酸鹽酸鹽（Aldrich)開始，獲得1-[4-[4-胺基-5-(5_氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小基]-3-二乙胺基-丙-1-酮。MS (M+H)+ : 473. 實例86 1-[4·[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫 外匕淀-1-基]-3-六氫ρ比咬小基-丙-1-酉同
c17h20fn5o2 . xC2HF302
MW 157.21 C8H15N02 Ο
C25H33FN603 使用如實例81中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶-4- 90740 -115- 1293881 基胺基）…密淀-5_基]-(5·氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸鹽免 致^與1-六氫吡啶丙酸（Aldrich)開始，而得1-[4-[4-胺基-5-(5-氟 基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶_1_基]六氫 叶匕唉 _1_基丙-1-_。MS (M+H)+ ·· 485· 實例87 ^[444-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫 吡啶-1-基]-3-嗎福琳-4-基_丙小酮
MW 345.38 + C17H20FN5O2 . xC2HF302 〇0
MW 159.18 c7h13no3
C24H31FNe04 使用如f例81中所述之相同程序，以3-嗎福啉冬基-丙酸 (藉由 Kempt, Dale，J.等人，J· Med· Chem. ; 36 : 3, 1993,第 320-330 頁 之方法製成）開始，獲得1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲 酸基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶-1-基]各嗎福啉_4_基-丙酮。 MS(M+H)+ : 487. 實例88 (4-胺基_2_乙基硫基-嘧啶-5·基）-(2,6·二氟-3-甲氧基-苯基）-甲酮
使用如實例47中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基鳴 淀-5-叛酸實例1輿2-溴基二氟甲苯醚(Astatech)開始，而得(4_ 90740 -116- 1293881
為白色固體。MS (M+HQ+，326. 實例89
MW 325.34 c14h13f2n3o2s
MW 357.34 C14H13F2N304S 使用如Hi中所述之相同程序，以（4_胺基_2•乙基硫基·口密 咬-5-基）-(2,6-二氟_3_甲氧基-苯基）_甲酮f例88開始，獲得(4-胺 基_2_乙烷磺醯基_嘧啶4基>(2,6_二氟_3_甲氧基-苯基甲酮， 為白色固體。MS (M+H)+ : 358. 實例90 . 1_[4-[4_胺基_5_(2,6-二氟-3-甲氧基_苯甲醯基）·喊啶_2-基胺基]一六 氫峨淀-1-基]-乙酮
MW 357.34 C14H13F2N304S MW 142.20 C7H14N20 MW 405.40 C19H21F2N5〇3 將（4-胺基-2-乙烷磺醯基喊啶_5_基）_(2,卜二氟各甲氧基_苯基> 甲酮（20.0毫克，0.056毫莫耳，實例89)與1-(4-胺基-六氫吡啶小 基）-乙酮（21.1毫克，0.148毫莫耳，按US 5,817,828中所述製成） 在異丙醇（2·5毫升）中之懸浮液，於i2〇°C下，在密封管中， 於微波條件下加熱0.3至1小時。於真空中蒸發所形成之反應 90740 -117- 1293881 混合物，並使粗產物在矽膠上以95 ·· 5二氯甲烷/甲醇純化 ，而得μ[4-[4甚基-5-(2,6-二氟_3_甲氧基苯甲醯基）_喊啶冬基胺 基]-六氫说途-1-基]-乙酮，為白色固體（18.3毫克）。MS (M+H)+， 406. 實例91 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶_5_基]-(2,6•二 氟各甲氧基·苯基）-甲酮
MW 441.46 C18H21F2N504S 使用如31例28中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基嘧啶-5-基]-(2,6_二氟各甲氧基_苯基）_甲酮三氟醋酸鹽 開始’獲得[4-胺基冬(1_甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺 基Η密啶-5-基H2,6-二氟-3-甲氧基_苯基 > 甲酮。MS (M+H)+，442, 實例92 ^ (Μ 一敦各甲氧基-笨甲醯基）-响咬-2-基胺基]-六氫 外匕症-1-幾酸第三_ 丁酉旨
MW 357.34 C14H13F2N304S
MW 200.28 〇1〇Η2〇Ν2〇2
用如中所述之相同程序，自…胺基_2_乙烷磺醯』 ^ 基）（2,6-—氟-3_甲氧基-笨基）-甲酮實例89與4-胺基- 90740 118- 1293881
Boc-六氫吡啶（Astatech)開始，而得4-[4-胺基_5-(2,6-二氟_3_甲氧 基-苯甲縫基）-p密逢-2-基胺基]-六氫p比淀-1-幾酸第三_丁酿。 MS(M+H)+，464. 實例93 [4-胺基-2_(六氫p比淀-4-基胺基）—密淀-5-基]-(2,6-二氟-3_甲氧基-苯 基）-甲晒
使用如f例59中所述之相同程序，自4-[4_胺基-5-(2,6-二氣_3_ 甲氧基-尽甲酸基）-p密淀-2-基胺基]«六氫p比淀-1-幾酸第三_丁酉旨 列92開始，獲得[4-胺基-2-(六氫吡啶斗基胺基），症净基]· (2,6_—氟各甲氧基-苯基）_甲酮’為三氟醋酸鹽，亦為自由態 鹼。MS(M+H)+，364. 實例94 4-[4-胺基-5-(2,6-二氟-3-甲氧基·苯甲醯基）-p密淀-2-基胺基]-六氫 吡啶-1-羧酸甲酯
使用如兔复^中所述之相同程序，以[4-胺基_2-(六氫吡啶_4_ 基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,6-二氟-3_甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸鹽 90740 -119- 1293881 貢例9》開始，而得4-[4-胺基-5-(2,6-二氟-3-甲氧基_苯甲酿基）_口密 淀-2-基胺基]•六氫ρ比淀小叛酸甲酉旨。MS (Μ+Η)+，422 實例95 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基M2-乙氧基苯基）_甲酉同
c15h17n3o2s MW 248.06 c8h9io 將2-琪酴（Aldrich)與琪化乙燒在含有碳酸卸之熱丙綱中之反 應產物，以正-丁基鋰按實例2A中所述處理，接著使用μ 4Ζ之程序，與4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-幾酸甲氧基_甲基-醯 胺ϋ反應，獲得（4-胺基-2-乙基硫基鹄啶_5_基）_(2•乙氧基 苯基）-甲酮，為白色固體。MS (Μ+Η)+，304. 實例96 (4-胺基-2-乙烷磺醯基-喊啶_5_基>(2_乙氧基苯基）_甲酮
MW 303.38 C15H17N3O2S MW 335.38 Ci5H17N3〇4S
MS (M+H)+ ： 336.
90740 -120- 1293881 基]-乙酮
MW 335.38 c15h17n3o4s
MW 142.20 c7h14n2o
〇、 使用如中所述之相同程序，以（4_胺基冬乙烷磺醯基 嘧呢-5-基）-(2-乙氧基苯基）_甲酮复泡^開始，獲得丨—卜…胺基 -5-(2-乙氧基苯甲醯基）_嘧啶冬基胺基]_六氫吡啶小基]_乙酮， 為白色固體。MS (M+H)+ : 384. 實例98 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶_5_基）_(4,5_二氟么甲氧基-苯基）_甲酮
MW 242.30 C9H14N4O2S
MW 223.02 C7H5BrF20
cuH13F2N302S
Ci4H13F2N302S 使2-溴基-4,5-二氟-甲苯醚（1.95克，8·75毫莫耳，Astatech)在 戊烷/四氫呋喃混合物（5毫升/ π毫升）中之溶液冷卻至_72 C，並以正_ 丁基經（2.5 Μ，在己燒中，3.6毫升，9.0毫莫耳） 處理。於攪拌10分鐘後，添加4-胺基冬乙基硫基-u密啶-5-叛酸 甲氧基-甲基-醯胺（〇_78克，3.21毫莫耳，實例1)在四氫呋喃（3 毫升）中之溶液。使溫度慢慢升高至_35它，歷經〜2小時。以5 %氯化銨水溶液使反應於_35°C下淬滅，並以醋酸乙酯/己燒 (100毫升）稀釋混合物。分離有機相，以1 : 1水/飽和氯化 鈉水溶液洗滌，並脫水乾燥(N&2S〇4)。移除溶劑後，使殘留 90740 -121· 1293881 物藉HPLC層析純化（Waters Prep 500，以35%醋酸乙酯/己燒溶 離），於蒸發後，‘以大約1 ·· 1比例獲得兩種位置異構物，（4-胺基-2-乙基硫基密淀-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲g同， 其係與豐例102中製成之物質相同，與（4-胺基-2-乙基硫基-p密 淀-5-基）-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基）-甲酮，為白色固體。hrmS， 發現值：326.0772;對M+之計算值：326.0770. 實例99 (4-胺基-2-乙燒續驢基-P密淀_5_基）-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基）·甲酮
使用如中所述之相同程序，以（4_胺基_2_乙基硫基-嘧 啶基）-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基）_甲酮實例98開始，而得(4-胺 基I乙烷磺醯基_嘧啶_5-基Η4,5-二氟_2_甲氧基_苯基甲酮， 為白色固體。MS 〇Vi+H)+ : 358. 實例100 1-[4-[4-胺基-5_(4,5-二氟-2-甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六 氫p比淀-1-基]-乙酮
MW 357.34 c14h13f2n3o4s MW 142.20 C7H14N20 Ϊ
MW 405.40 C19H21F2N503 使用如中所述之才目同程序，以（4-胺12-乙垸績酿基 90740 -122- 1293881 ，哫-5-基）-(4,5-二氟_2_甲氧基-苯基 > 甲酮f例99開始，獲得^ [4-[4|基-5-(4,5-二氟4甲氧基一苯甲酸基）_喃淀-域胺基]-六氫 吡m >乙酮，為白色固體。MS (Μ+Η)+ ··徽 實例101 [4-胺基-2-(1- f燒續酸基.六氫㈣冰基胺基 >密< _5·基]俗二 氟-2-甲氧基-苯基）_甲酮
+ >
MW 357.34
Ci4H13F2N304S 使用如員例90.中所逑之相同程序，以（4-胺基-2-乙燒續酿基 -喃啶-5-基H4,5-二氟·2_甲氧基_苯基）_甲酮實例99斑n燒續酿 六氫峨<-4-基胺（化合物具有z氣醋酸）實例162關始，而 仔[4-月欠基-2-(1-甲乾續醢基_六氯口比κ基胺基卜密咬·5_基]-(4,5_ 二氣_2_甲氧基_苯基）_甲酉同，為白色固體。MS(M+H广442. 實例102 (4-胺基-2-乙基硫基，唆_5_基>(2,3_二氟心曱氧基-苯基甲酮
MU
MW 242.30 c9h14n4o2s N-0
MW 223.02 C7H5BrF2〇 \^s^n_nh2
MW 325.34 C14H13F2N302S 使用如tliil中所述之相同料，自4_胺1_2_乙基硫基痛 淀-5-叛酸甲氧基曱基酿胺^^與2_漠基♦二氣_甲苯酸 (Astatech)開始，獲得（4_胺基劣乙基硫基鹄啶丨基）_(2,3-二氟各 90740 -123- 1293881 甲氧基苯基）-甲酮，為白色固體。MS (M+H)+，326. 實例103 (4-胺基-2-乙燒磺醯基-喊啶·5_基χ2,3_二氟_6_甲氧基_苯基甲酮
〇、
〇、
Ci4H13F2N302S c14h13f2n3o4s 使用如中所述之相同程序，以（4_胺基冬乙基硫基4 哫-5-基Η2,3-二氟_6-甲氧基-苯基）_甲酮實例102開始，而得（4-胺基-2-乙烷磺醯基…密啶_5_基>(2,3_二氟各甲氧基_苯基）_甲酮 ’為白色固體。]VIS (M+KQ+ : 35& 實例104 1-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟_6_甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶基胺基]_六 氫吡啶小基]-乙酮
γγΝΗ2 Ci4Hi3F2N304S
〇、 MW 405.40 Ci9H2iF2N503 MW 142.20 C7H14N20 使用如中所述之相同程序，自㈣S_2_乙燒續酿基 -嘧呢-5-基）-(2,3-二氟_6_甲氧基·苯基）_甲酮實例1〇3間始，獲得 1-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟·6_甲氧基-苯甲醯基）·嘧啶_2_基胺基六 氫吡啶小基]-乙酮，為白色固體。Ms (m+h)+ : 4〇6. 實例105 [4·胺基-2-(1·甲烷磺醯基_六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5•基]_(u 90740 -124- 1293881 氟·6-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 357.34 C14H13F2N3O4S MW 178.25 C6H14N202S MW 441.46 C18H21F2N504S 使用如實例90中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙烷磺醯基 ^密啶-5-基）-(2,3-二氟各甲氧基-苯基）-甲酮實例1〇3與1-甲烷磺 酸基-六氫吡啶-4-基胺（具有三氟醋酸）實例162開始，而得[4-胺基-2-(1-甲燒績酸基氫p比症-4-基胺基）_p密咬—5-基]-(2,3-二氟_ 6-甲氧基-苯基）-甲酮。MS (M+H)' 442. 實例106 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶基胺基]-六氫 吡啶-1-瘦·酸第三-丁酯
MW 357.34 C14H13F2N3O4S MW 200.28 Ci〇H2〇N2〇2 MW 463.48 C22H27F 2n5o, 使用如實.例92中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙烷磺醯基 H5-基）-(2,3-二氟各甲氧基-苯基）_曱酮實例1〇3開始，獲得 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟各甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯，與實例166中製成之物質相同。 MS (M+H)+5464. 實例107 [4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基)-p密啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯 90740 -125- 1293881 基）-甲酮
C22H27F2N504 使用如免例59中所述之相同 貝’而知[4-胺基-2-(六氫p比淀_4· 甲氧基-笨基）·甲酮，為三氟醋酸 364.
MW 363.37 c17h19f2n5o2 程序，利用得自實例106之物 基胺基）-嘧啶_5_基]-(2,3-二氟-6-鹽，亦為自由態鹼。MS (M+H)+， 實例10j 4-[4-胺基i(2,3_二氟各甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫 吡啶-1-幾酸甲酯
MW 363.37 + ^17^19^2^5^2 * xC2HF3〇2 MW 421.40 。19闩21「2〜5〇4 使用如實例60中所述之相同程序 自[4-胺基氯卩比淀冰 基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽 1例107開始，獲得4-[4-胺基_5_(2,3_二氟-6-甲氧基-苯甲酿基）_ 嘧啶-2_基胺基]-六氫毗啶-1-羧酸甲酯。MS (Μ+Η)+，422. 實例109 90740 (4-胺基-2-乙基硫基-口密咬-5-基）-(5-氯基-2-甲氧基-苯基）-甲
MW 242.30 c9h14n4〇2s MW 221.48 C7H6BrCIO -126-
1293881 使用如复Ail中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基-喊 呢-5-幾酸甲氧基·甲基_酿胺實例！斑2-溴基-4-氯苯甲醚(Aldrich) 開始，而得（4_胺基1乙基硫基喃啶_5_基M5-氯基-2-甲氧基-苯 基 > 甲酮，為白色固體。ms(m+h)'324· 實例110 (4_月女基_2_乙垸磺醯基…密啶_5_基）令氯基_2_甲氧基·苯基）_甲酮
NH
MW 323.80 C14H14CIN302S 9wp
使用如复_^_1中所述之相同程序，自（4善基冬乙基硫基， 咬-5-基）-(5-氯基-2-甲氧基-苯基 > 甲酮實例109開始，獲得(4-胺 基-2-乙烷磺醯基“密啶咎基氯基_2_甲氧基苯基 > 甲酮，為 白色固體。MS (M+H)+ : 356. 實例m H4-[4-胺基_5-(5-氯基-2-甲氧基-苯甲酸基）密淀_2_基胺基]_六氫 吡啶-1-基]-乙酮
MW 355.80 MW 142.20 MW 403.87 c14h14cin3o4s c7h14n2o c19h22cin5o3 使用如fjj 90中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷磺醯基 -口密啶-5-基）-(5-氯基-2-甲氧基-苯基）-甲酮复應開始，而得[ [4-[4-胺基-5-(5-氯基-2-甲氧基-苯甲酿基）-p密唉_2-基胺基]_j 90740 -127- 1293881 吡咬小基]-乙酮，為白色固體。MS(M+H)+ ··姻· 實例112 ' [4_胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5_基»氯 基-2-甲氧基-苯基）-甲酉同
MW 355.80 MW178 25 MW 439.92
C14H14CIN304S C6H14N2〇2S C^H^CIN^.S 使用如J：例90中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷磺酿基 ，嘴>5-基）-(5-氯基-2-甲氧基-苯基甲酮實例110鱼1-甲烷磺醯 基·六氫说淀-4-基胺（具有三氟醋酸）實例162開始，獲得[4-胺 基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶_5_基]_(5_氯基-2_ 甲氧基-苯基）-甲酮。MS (M+H)+，404. 實例113 反式-[4-[4-胺基-5-(5-敦基-2-甲氧基-苯甲醯基）密咬_2_基胺基] 環己基]-胺甲基酸第三-丁酯
C14H14FN304S -23Π3〇Γ.Ν5υ4 將（4·胺基-環己基）-胺甲基酸第三-丁酯（Astatech，872毫克，4 〇 毫莫耳）添加至颯（1.03克，3.30毫莫耳，實例48)在二甲基甲 醯胺（10毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於90 °C下揽掉！ 小時，然後冷卻至室溫，並倒入水中。將固體過濾，並乾 90740 -128- 1293881 燥’及通過矽膠管柱之短墊片（以2%甲醇/二氯甲烷溶離） ，而得淡黃色固體。1.42克，94%。MS (M+H)+ = 460. 實例114 反式-[4_胺基-2-(4-胺基-環己胺基）_嘧啶_5-基]_(5_氟基甲氧基- 苯基 >甲酮
^23^30^N5〇4
使得自t例113.之反式-[4_[4_胺基-5_(5-氟基_2_甲氧基-苯甲醯 基）-喊淀4基胺基]-環己基]_胺甲基酸第三-丁酯（1.32克）溶於 50%二氟醋酸/二氯甲烷（3〇毫升）中，並將溶液在室溫下攪 拌30分鐘。移除溶劑，並以飽和碳酸氫鈉水溶液處理殘留 物。將混合物以醋酸乙酯/四氫吱喃（3 :丨，3〇毫升）萃取三 次。將萃液合併，脫水乾燥(N^SO4)，及在減壓下濃縮成固 體（980 毫克）。產率 95%。MS(ES) (M+H)+= 360. 實例115 N-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲酸基密淀基胺基]-環己 基]-甲烷磺醯胺
c18h22fn5o2 η
使[4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基嘧啶—5_基]-(5_氟基甲氧基 90740 -129- 1293881 苯基）-甲酮（250毫克，0.70毫莫耳，實例Π4)溶於四氫呋喃（8 毫升）中，並使溶液冷卻至0°C。於經攪拌之溶液中，連續添 加三乙胺（81毫克，0.80毫莫耳）與氯化甲烷磺醯（Aldrich，81 毫克，0·80毫莫耳）。5分鐘後，以飽和碳酸氫鈉水溶液（15 毫升）使反應淬滅，並以二氯甲烷（3χ15毫升）萃取混合物。 使萃液脫水乾燥（Na〗SO4 )，並濃縮，而得固體，使其在石夕膠 上層析（在二氯甲烷中之2.5%甲醇），獲得白色固體。ι95 〇8 毫克。64%。MS(ES)(M+H)+=438. 實例116 乙$兀石κ fei [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲酸基）_喃淀_2_基胺 基]-餐己基]-S&胺
才tf越化合物係藉由如同關於實例115之類似程序，使用[4- 胺基-2-(4-胺基環己胺基）“密啶_5_基]_(5_敦基_2_甲氧基_苯基）—甲 酮i·例114與氯化乙燒績酿（Aldrich)製成。MS(ES) (M+H)+= 452. 實例117 [4-[4-胺基-5_(5-氟基1甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-環己 基]-胺甲基酸乙酉旨
Et3N
c21h26fn504 -130- 1293881 標題化合物係藉由如同關於之類似程序，使用[4- 胺2伽基_環b胺基)心_5_基κ5•氟基_2_甲氧基·苯基)·甲 酮i例114與氯甲酸乙酯(Aldrich)製成。MS(ES) (M+H)+= 432 實例118
[4廿胺基-5_(5_氟基_2·甲氧基苯甲酿基㈣-2-基胺基]-環己 基>胺甲基酸2-甲氧基-乙酯
標題化合物係藉由如同關於复^^之類似程序，使用& 胺基邻·胺基·環己胺基)_p密淀_5_基]_(5_氣基_2_甲氧基_苯舒甲 酮3-例114與2_甲氧基氯甲酸乙酯（TCI-US)製成。MS(ES) (M+H)+-462. 實例119 反式-N-[4-[4-胺基士(5_氟基1甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶1基胺基 ]-環己基]-乙酿胺
Et3N
知τ過化合物係藉由如同關於實例115之類似程序，使用[4, 胺基-2-(4-胺基·環己胺基)-喊啶-5_基]_(5-氟基1甲氧基·苯基）_甲 酮 fJLHi與醋酸酐(Aldrich)製成。MS(ES)(M+H)+ = 402. 90740 -131- 1293881 實例120 反式-[4-胺基-2-(4_艇基-環己胺基）-嘧啶-5-基；K2,3-二氟-6-甲氧基 -苯基）-甲酉同
c14h13f2n3o4s
MW 214.31 C11H22N2〇2
MW 377.39 C18H21F2N502 標題化合物係如在實例113與實例114中，使用（4-胺基-環己 基）-胺甲基酸第三-丁酯（Altech)與（4-胺基冬乙烷磺醯基^密啶-5- 基）-(2,3-二氟各甲氧基-苯基）_甲酮實例1〇3製成。MS (M+H)+= 378. 實例121 . 反式-N-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟各甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺 基]-環己基]-乙醯胺
標題化合物係藉由如同關於實例119之類似程序，使用反 式-[4-胺基-2_(4_胺基環己胺基）密啶_5-基Κ2,3_二氟各甲氧基_ 苯基）-甲酮 JLM.120 與醋酸酐(Aldrich)製成。MS(ES) (M+H)+ = 420. 實例122 N-(4-胺基-環己基甲烷磺醯胺；化合物具有三氣-酷酸 90740 -132- 1293881 Α· (4-甲坑績酸基胺基-環己基）_胺甲基酸第三_丁酉旨 h2n 〇^T〇V 〇人1 MW 214.31 ◦ιιΗ22Ν202
ι〇 fYV°V /S、N〇 Η MW 292.40 ^12^24^2^4^ 於(4-胺基-環己基）-胺甲基酸第三-丁酯（处^，124克，5 79 晕莫耳）在二氯甲燒（50毫升）中之經攪拌溶液内，在〇。〇下， 連續添加三乙胺（202毫克，6.95毫莫耳）與氯化甲烷磺醯 (Aldrich ’ 796毫克，6.95毫莫耳），並將混合物攪拌4〇分鐘。 移除溶劑’並將殘留物以水洗滌，而得白色固體，將其直 接使用於下一步驟。 B. N-(4_胺基-環己基）_甲烷磺醯胺；化合物具有三氟‘酸
C12H24N204S MW 192.28+ 114.02 C7H16N202S + C2HF3〇2 使得自步驟A之化合物溶於5〇%三氟醋酸/二氯甲烷中， 並將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。於減壓下移除過量酸， 並以酸研製殘留物，而得白色粉末151克，9〇%，歷經兩個 步驟。MS(ES) (M+H)+= 193. 實例123 反式-乙烷磺酸(4-胺基環己基）_醯胺Ηα鹽 90740
EtS〇2CI MW 114.19 c6h14n2
MW 206.11 +36.46 C8H18N202S + HCI -133- 1293881 於反式-1，4·二胺基環己烷（512克，私…毫莫耳，AWrich)在 四氫呋喃（200毫升）中之經攪拌溶液内，在〇。〇下，逐滴添加 氯化乙烷磺醯（4.48耄升，47.11毫莫耳），並將混合物攪拌3 小時。將固體過濾，並以四氳呋喃（3χ5〇毫升）洗滌，及乾燥 ，獲得白色固體，使其溶於飽和碳酸氫鈉水溶液中，並以 醋酸乙酯萃取（3x30耄升）混合物。將萃液合併，並以硫酸鈉 脫水乾燥，及移除溶劑，而得白色固體。2 8克，MS(ES) (m+h)+ = 207. 實例124 反式-Ν_[4·[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶·2·基胺 基]-環己基]-甲烷續醯胺
MW 455.48
C19H23F2N5O4S
MW 357.34 ^14^13^2^3〇4S νη2
MW 192.28 + 114.02 C7H16N202S . C2HF3〇 於N-(4-胺基-環己基）-甲烷磺醯胺實例122(211毫克，0.69毫 莫耳）在二甲基甲醯胺中之經攪拌溶液内，添加三乙胺(4〇微 升，2_87毫莫耳）與實例103化合物（200毫克，0.57毫莫耳）， 並將混合物在90 °C下揽拌1小時。然後，將混合物倒入水中 ’並以醋酸乙酯萃取，脫水乾燥（硫酸鈉），及濃縮。層析 殘留物，獲得產物。185毫克，71%。MS(ES)(M+H)+ = 456. 實例125 [4-胺基-2_(4_羥基-環己胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基苯基）- 90740 -134- 1293881 甲酮
MW 115.17 + 36.46 C6H13N〇 . HCI MW 339.35 C14H14FN304S
NaHC03
於反式+胺基-環己醇鹽酸鹽（湖毫克，0.71毫莫耳，人版也) 在一甲基甲酸胺中之經攪拌溶液内，添加碳酸氫鈉（98毫克 ，〇·92 *莫耳）與（4-胺基冬乙烷磺醯基-嘧啶-5_基）-(5•氟基-2-甲 氧基-苯基）-甲酮（201毫克，〇_59毫莫耳，實例_，並將混合 物在90 C下攪拌1小時。將混合物倒入水中，並以醋酸乙酯 萃取：使萃液以硫酸納脫水乾燥，並濃縮。層析殘留物(二 氯甲k中< 2.5%甲醇），而得白色固體。172毫克，$⑼。燃㈣ (M+H)+=361. 實例126 [4-胺基-2-(四氫-硫代哌喃斗基胺基 >嘧啶j基氟基_2_甲氧 基-苯基）-甲酉同 ΝΗ0
S MW 117.21 c5h”ns
0' MW 323.35 c14h14fn3o3s dmf
〇、 於亞砜之經攪拌溶液（300毫克，0.93毫莫耳，^ 163)中， 添加四氫·硫代哌喃斗基胺（17〇毫克，U5毫莫耳，藉由 90740 -135- 1293881
MW 465.53 ^25^28^^5^3 標題化合物係藉由如同關於實例113之類似程序，使用4-(1-乙基-六氫吡啶-3-基氧基）-苯胺與實例48化合物製成。MS(ES) (Μ+Η)+ = 466· 4-(1-乙基·六氫吡啶_3_基氧基）-苯胺係按下述製成： A. 1-乙基-3-(4-硝基-苯氧基）_四氫p比咯
MW 236.26
c6h13no MW 115.17
1. NaHA20°C 2. 4-氟基小 硝基苯 Β· 4-(1-乙基-四氫吡咯-3-基氧基）_苯胺
10%Pd/C, H2 EtOH ^ C12Hl6N203 MW 236.26
MW 206.28 實例129 [4-胺基-2-[4-(l-乙基-四氳吡咯_3_基氧基）_苯基胺基]-嘧啶_5·基]_ (5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酉同 90740 -137- 1293881
C12H18N20
標題化合物係藉由如同關於實例113之類似程序，使用屯屮 乙基-四氫吡咯-3-基氧基）-苯胺（按上文實例128中所述製成） 與實例48化合物製成。MS(ES) (M+H)+= 452_ 實例130 [4-胺基-2-[4-(2-二甲胺基-2-甲基-丙氧基）-苯基胺基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基_2_甲氧基-苯基）-甲酮
N
MW 208.30 ^12^20^2^
MW 339.35 C14H14FN304S
C24H28FN503 標題化合物係藉由如同關於實例113之類似程序，使用4_(2-二甲胺基-2-甲基-丙氧基）_苯胺與實例48之化合物製成。 MS(ES)(M+H)+ = 454. 4-(2-二甲胺基-2-甲基-丙氧基苯胺係按下述製成：
A. [1，1-二甲基-2·(4_硝基-苯氧基）_乙基]_二甲基_胺 \ / ΟΗ
Vy 1. NaH/-20°C \ 2. 4-氟基-1— 硝基苯
C6H15NO MW 117.19 °12π18,>,2^3 MW 238.28 90740 -138- 1293881 Β· 4-(2-二甲胺基-2-甲基·丙氧基）_苯胺
c12h18n2〇3 MW 238.28
N C12H20N2〇 MW 208.30 實例131 [4-胺基-2-[4-(2-四氫吡咯小基_丙氧基）_苯基胺基]_嘧啶_5_基H5_ 氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酉同
^13Η2〇Ν20 C14H14FN304S
C25H28FN5〇3 標題化合物係藉由如同關於實例113之類似程序，使用R-4-(2_四氫批咯-1-基-丙氧基）_苯胺與實例48化合物製成。MS(ES) (Μ+Η)+ = 466· R-4-(2-四氫吡咯-1-基-丙氧基）_苯胺係按下述製成： A· (R)-l-[l-甲基_2·(4-硝基-苯氧基）·乙基]-四氫p比p各
c7h15no MW 129.20 1. NaH/-20°C V 2. 4-氟基-1- 硝基苯 〇 Ci3H18N2〇3 MW 250.29 Β· (R)_4-(2-四氫吡咯小基_丙氧基）_苯胺 90740 139- 1293881
Ci3H18N2〇3 MW 250.29
)_v0~O~nh2 c13h20n2〇 MW 220.31 實例132 (3-[4-[4-胺基_5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶1基胺基]_苯基 ]-2-羥基-丙基）-乙基-胺甲基酸第三_丁酯
標題化合物係藉由如同關於h列113之類似程序，使用[3_(4_ 胺基-苯基）-2-#垔基-丙基]-乙基-胺甲基酸第三_丁酯與复惠^化 合物製成。MS(ES)(M+H)+=540.
[3-(4-胺基·苯基>2-羥基-丙基]乙基_胺甲基酸第三_丁酯係藉 下述程序製成：於1-烯丙基斗硝基苯（2.85克，17.47毫莫耳； 藉由EP 1013636 A1，1999之程序製成）在二氯甲烷（100毫升）中之 經揽拌溶液内’在室溫下，添加3-氯過氧苯甲酸（6 〇3克，57_ 86%，Aldrich)，並將混合物攪拌過夜。將溶液以過量硫代硫 fe納水洛液’然後以碳酸氫納水落液洗〉條，並使有機溶液 脫水乾燥（硫酸鍰），蒸發，及在矽膠上層析，獲得丨料克作] % ) 2冰硝基苄基環氧乙烷，為黃色油。將此油（〇·92克，$ g 90740 -140- 1293881 氅莫耳）在甲醇中，於室溫下，與乙胺水溶液（2毫升，在水 中之70%，Aldrich) —起揽拌過夜。藉蒸發移除甲醇，並使殘 留物溶於1 N鹽酸水溶液中。將水溶液以醚洗滌，並以4N氫 氧化納水溶液使水層呈驗性。添加四氫吱喃以溶解固體， 並添加二碳酸二-第三_丁酯（1.35克，6.16毫莫耳，Aldrich)，且 將混合物於室溫下攪拌2小時。將反應物以二氯甲烷萃取， 脫水乾燥（硫酸鎂），蒸發，及在矽膠上層析，而得乙基_[2-羥基-3-(4-硝基-苯基丙基]胺$基酸第三_丁酯，為黃色油，123 φ 克，74%。MS(ES)(M+H)+=325。使此硝基化合物（1Ό6 克，3.26 晕莫耳）在乙醇（40毫升）與10%鈀/碳中，於35泗下氫化15 小時。過濾混合物，並蒸發，而得[3-(4_胺基-苯基）_2_羥基哂
MS(ES) (M+H)+=295. 實例133 為黃色膠質，0.94克（98% )
ill之類似程序，使用3-(4-• - 丁酯與實例48化合物製 胺基-苯氧基）-四氫吡咯七幾酸第 成。MS(ES)(M+H)+=524. 90740 -141、 1293881 3-(4-胺基-苯氧基）-四氫P比咯-1-幾酸第三_丁酯係按下述製成： Α. 3-(4->?肖基·苯氧基）-四氯p比洛-1-幾酸第三-丁酉旨
MW 187.23 MW 308.33 B. 3-(4-胺基—苯氧基）-四氫卩比ρ各_1_叛酸第三-丁酯
MW 308.33 MW 278.34 實例134 [4_胺基-2-(4-二甲胺基-苯基胺基）_嘧啶_5_基]_(5_氟基_2_甲氧基- 苯基）-甲酮
標題化合物係藉由如同關於實例113之類似程序，使用4-二 甲胺基·苯胺(Aldrich)與實例48化合物製成。MS(ES) (M+H)+= 382· 實例135 90740 -142- 1293881 [4-胺基-2-[2-(1Η-♦朵_3_基)_乙胺基]_p密淀·5_基K5_氟基_2_甲氧基_ 苯基>甲酮
c14h14fn3o4s c22h20fn5o2 禚碭化合物係藉由如同關於堂例之類似程序，使用3_胺 基乙基_吲嗓（Aldrich)與复_鼓！化合物製成。MS(ES) (Μ+Η)+= 4〇6· 實例136 1-[3-[4-胺基-5-(5_氟基_2_甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-丙基 ]-四氫吡咯-2-酮 Π
c19h22fn5〇3 標題化合物係藉由如同關於實例H3之類似程序，使用N_(3-胺基丙基）-吡啶酮，#呈基吡啶（Aldrich)與實例48化合物製成。 MS(ES) (M+H)+=388. 實例137 [4-胺基-2-(4-胺基-丁基胺基）_嘧啶-5_基H5_氟基-2_甲氧基_苯基）_ 甲酮 90740 143- 1293881
標題化合物係藉由如同關於實例113之類似程序，使用（4-胺基-丁基）-胺甲基酸第三-丁酯（Aldrich)與實例48化合物製成 。MS(ES)(M+H)+=334. 實例138 [3-[4-胺基-5-(5-氣基-2-甲氧基-苯甲酸基）密淀-2-基胺基]-丙基]- 胺甲基酸第三-丁酯
1. DMF/加熱
MW 419.45 C20H26FN5O4 標題化合物係藉由如同關於實例113之類似程序，使用（3- 胺基-丙基）-胺甲基酸第三-丁酯（Aldrich)與實例48化合物製成 ^ \' 。MS(ES)(M+H)+ = 420· ϋlI^ [4·月安基-2·[4-(1·甲：ί克續酿基-7T氮卩比淀·3_基乳基）-苯基胺基]_口密 咬-5-基]-(5-氣基-2-甲氧基-苯基）-甲酉同 90740 -144- 1293881
MW 292.38 C14H14FN304S C24H2eFN505S C16H24N203 將3-(4-胺基-苯氧基）-六氫吡啶小羧酸第三_丁酯（參閱下文） 與fill化合物按|_例113中處理，然後，將所形成之產物 按例JJ土中，接著按壹例115中處理，獲得[4-胺基-2-[4-(ΐ-甲 烷磺醯基-六氫吡啶-3-基氧基）-苯基胺基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮。MS(ES)(M+H)+=516· 3"(4-胺基·苯氧基 ）-六 氫吡啶 -1-羧酸 第三-丁酯係 按下述 製成： A· 3-(4-硝基-苯氧基）-六氫p比淀-1-叛酸第三-丁酉旨
Ci〇H19N〇3 MW 201.26
0H
1. NaH/-20°C 2· 4-氣基-1- 硝基苯
C16H22N2〇5 MW 322.35 B. 3-(4-胺基-苯氧基）-六氫p比岐小致酸第三-丁酯
C16H22N2〇5 MW 322.35
C16H24N2〇3 MW 292.37 實例140 90740 -145- 1293881 3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-苯氧 基l·六氫吡啶小羧酸乙酯
MW 292.38 C14H14FN304S ^16^24^2〇3
MW 509.54 ^26^28^N5〇5
將3-(4-胺基-苯氧基）-六氫吡啶小幾酸第三_丁酯（按上文f % Μ中所述製成）與實例48化合物按复立中處理，然後， 將所形成之產物按ilQl生中’接著按耋例115中虛揮，而得 3·[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_苯氧 基]-六氫吡啶小羧酸乙酯。MS(ES) (Μ+Η〇+= 510 實例141 Ν-[4-[4-胺基_5_(5_氟基1甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基丁基 ]-甲烷磺醯胺
〇、 MeS02CI "ΕζΝ~~
MW 411.46 C17H22FN5〇4S 標題化合物係藉由如同關於复土^之類似程序，以氯化 甲烷磺醯(Aldrich)與化合物製成。MS(ES) (M+H)+= 412. 實例142 90740 -146- 1293881 N-[4-[4-胺基-5-(5-氟基_2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_丁基 ]-4-氟-苯續酸胺
標題化合物係藉由如同關於實例Π5之類似程序，使用氯 化4-氟苯基-磺醯（Aldrich)與實例137化合物製成。MS(ES) (Μ+Η)+ = 492· 實例143 Ν-[3-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基·苯甲醯基）-嘧啶_2_基胺基]-丙基 ]-苯績酸胺
標題化合物係藉由如同關於實例115之類似程序，使用氯 化苯基-績醯（Aldrich)與[4-胺基-2-(3-胺基·丙胺基）·嘧啶-5-基]-(5_ 氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮製成，其係按照實例113斑實例114 之程序，製自（3-胺基-丙基）-胺甲基酸第三-丁酯（Aldrich)與;^ 姓48化合物之繪合。MS(ES)(M+H)+ = 460· 實例144 90740 -147- 1293881 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲乳基-麥甲酿基）-p密咬_2-基胺基]-六氣p比 咬-1-叛酸(4-二甲胺基-苯基）-S盡胺
於貫例巧其二氟醋版鹽形式之化合物之經擾拌懸浮液 (45毫克）中，添加三乙胺（150微升，ι·〇8毫莫耳），接著是異 •fl fei 4-一甲胺基-冬醋（Aldrich ’ 33毫克，〇·2〇毫莫耳），並將溶 液於室溫下授拌L5小時。然後’濃縮溶液，並使殘留物藉 逆相HPLC純化’獲得固體（34耄克）。MS(ES) (Μ+Η)+= 508. 實例145 · 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基六氫吡 啶小羧酸環己基醯胺
標題化合物係藉由類似如使用於t例i44中之程庠，使用 異氰酸環己酯（Aldrich)與化合物製成，獲得4_[4_胺基净 (5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫吡啶小羧酸 環己基醯胺。MS(ES) (M+H)+=471. 90740 -148- 1293881 實例146 [4-[4-胺基_5_(5/氟基_2_甲氧基·苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫 吡啶小羰基]-胺基磷酸二乙酯
標題化合物係藉由類似如使用於實例144中之程序，使用 異氰酸二乙氧基次膦酸酯（Aldrich)與實例59化合物製成，獲 得[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）密淀基胺基]_六 氫p比淀-1_窥基]_胺基麟酸二乙酉旨。MS(ES) = 525 f 例 147 .
[4-[4-胺基-5-(5-孰基-2-甲氧基-苯甲酿基）…密淀—2-基胺基]-六氯 吡啶_1_羰基]_胺基）-醋酸乙酯
MW 129.11 C5H7NO3 MW 345.38 + Ci7H2〇FN502 · xC2HF302
標題化合物係藉由類似使用於實例144中之程序，使用豈 氰酸基醋酸乙酯（Aldrich)與實例59化合物製成，獲得[4_[4_胺 基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯曱醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫吨淀 羰基]-胺基）-醋酸乙酯。MS(ES) (M+H)+ = 475. 90740 -149- 1293881 實例148 [4-胺基-2-[l-(丙燒-2-績醯基）-六氫吡啶冰基胺基]-嘧咬_5_基]_(5_ 氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酉同
標題化合物係藉由類似如使用於實例115中之程序，以氯 化異丙基磺酸（Aldrich)與U—59化合物開始而製成，獲得[4_ 胺基-2-[1-(丙烷-2-績醯基）_六氫吡啶_4_基胺基]-嘧啶_5_基]_(5_氟 基-2-甲氧基-苯基）_甲酮，mS(ES) (M+H)+ = 452. 實例149 · [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2_甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶1基胺基]-環己 基]-胺甲基酸異丙酯
MW 122.55 c4h7cio2
_ 359.40 c18h22fn5o2
‘題化合物係藉由類似如使用於i例Η7中之程序，使用 氯甲酸異丙酯（Aldrich)與實例113化合物製成。MS(ES) (M+H)+ = 446. 實例150 90740 -150- 1293881 4-[4-胺基-5-(2-氟-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶-1-羧酸第 三-丁 S旨
使用如實例1企中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙烷磺醯基 -嘧啶-5_基H2-氟苯基）-甲酮f例37開始，而得4-[4-胺基-5-(2-氟 -苯甲酸基）-喊淀-2-基胺基]-六氫τι比淀小叛酸第三·丁酯。 MS (M+H)+5416. 實例151 [4-胺基-2-(六氫p比淀-4-基胺基密淀—5-基]-(2-氟苯基）-甲酮
使用如AJ列11中所述之相同程序，自4-[4-胺基-5-(2-氟-苯甲 酸基密呢-2-基胺基]-六氫吡啶_ι_羧酸第三_丁酯實例15〇開始 ’獲得[4-胺基-2-(六氫吡啶基胺基）_嘧啶_5_基]-(2-氟苯基）-甲 酮。MS(M+H)+，315· 實例152 [4-胺基-2·[1-(2,5-二甲基-遠吩-3-續醯基）_六氫吡啶斗基胺基p密 呢-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮 90740 -151- 1293881
MW 345.38 C17H20FN5O2
MW 519.62 c23h26fn5o4s2 於[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶_5•基K5_氟基_2•甲氧基 -苯基 > 甲酮（50毫克，（U45毫莫耳，與二異丙基_乙= (AMrich，330微升，L894毫莫耳）在無水四氫呋喃（15毫升）中 冷部至5 C炙落液内，添加氯化2，孓二甲基_3_嘧吩磺醯 (Maybridge，45·3毫克，〇·218毫莫耳）在二氯甲烷（3毫升）中之 溶液。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後以5〇毫升二 氯甲烷稀釋。將所形成之溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液（2χΐ〇 笔升）洗務，以無水硫酸鍰脫水乾燥，及在真空中濃縮。使 粗製殘留物藉急驟式層析純化（Bi〇tage系統，Kp-Sii 32_63微米 ’ 60石夕膠）’以己燒中之25%醋酸乙@旨溶離，產生[4_胺基 [1-(2,5-二甲基塞吩磺醯基）_六氫吡啶_4_基胺基]密啶_5_基]_ (5-氟基-2-曱氧基-苯基）_甲酮（69毫克，92% )，為白色固體。 HR-MS(ES，m/z)對 C23H26FN504S2[(M+H)+]之計算值 52〇 1483,發 現值 520.1494. 實例153 [4_胺基-2-[1七塞吩-3-磺醯基六氫吡啶斗基胺基]…密啶_5_基]分 氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酉同 90740 -152- 1293881
MW 345.38 ^17^20^Ν5〇2
標題化合物係藉由實例152中所述之程序，製自[4-胺基-2-( 六氫吡啶_4·基胺基）_嘧啶净基]-(5_氟基-2·甲氧基-苯基）_甲酮 姓没與氯化 3-噻吩磺醯(Maybridge)。HR-MS (ES，m/z)對 C21H23FN504S2 [(M+H)+]之計算值 492.1170,發現值 492.1175· 實例154 [4-胺基-2-[1-(苯并[by塞吩_3_績驗基）-六氫p比淀-4-基胺基]密淀-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮
c17h20fn5o2
MW 541.63 ^25^24^N5〇4S2 標題化合物係藉由實例152中所述之程序，製自[4-胺基-2-( 六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶_5_基]_(5_氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮 姓_^_與氯化苯并[b]噻吩-3-磺醯（Maybridge)。HR-MS (ES，m/z)對 c2 5 H2 5 FN5 04 s2 [(M+H)+ ]之計算值 542_ 1327,發現值 542.1331. 實例155 [4-胺基·2-[1-(1，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯基）_六氫吡啶冰基胺基 ]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮 90740 -153- 1293881
MW 345.38 Cl7H2〇FN5〇2 MW 517.58 標題化合物係藉由實例152中所述之程序，製自[4-胺基-2-( 六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮艾 例59輿氯化1，3,5·三甲基-1Η·ρ比咬-4-續酸（Maybridge)。 HR_MS (ES，m/z)對 C2 3 H2 8 FN7 04 S [(M+H)+ ]之計算值 518.1981，發現 值 518.1986. 實例156 3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫 外匕淀-1-續酸基]-p塞吩-2-叛酸甲酉旨
MW 345.38 ^17^20^Ν5〇2 MW 549.60 ^23^24^^5〇682 此化合物係藉由f 例152中所述之程序，製自[4-胺基-2-(六 氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基>(5-氟基_2_甲氧基_苯基）_甲酮實例 设與氯化2-甲氧羰基各噻吩磺醯(Maybridge)。HR-MS⑽，滅）對 C23H25Fns〇6S2[(m+h)+]之計算值 550 1225,發現值 55〇 1232· 實例157
90740 -154- 1293881
MW 228.27 CqH12N4〇2S
MW 293.32 C13H12FN302S MW 309.32 c13h12fn3〇3s 使4-胺基-2-甲硫基-喃啶-5-羧酸甲氧基·甲基·酿胺（實例168) 在四氫呋喃中之溶液冷卻至-78°C，並按實例47中處理。將 所形成之(4-胺基-2-甲烷硫基^密啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基 )-甲酉同以間-氯過氧苯甲酸（Aldrich)按實例165中處理，而得（4_ 胺基-2-甲烷亞磺醯基^密啶-5-基）_(5_氟基_2_甲氧基_苯基）_甲酮 (LR-ES)(M+H)+ : 310· [4-胺基-2-(四氫-旅喃-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯 基）-甲酮·
c5h1 MW:______ 將（4-胺基-2-甲烷亞磺醯基-喊啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基 )-甲酮（235毫克，0.73毫莫耳，,f m57)與四氫-旅喃斗基胺 (Combi-Blocks)(260毫克，2.3毫莫耳）在N-甲基四氫吡咯酮（15毫 升）中之溶液，於100t下加熱30分鐘。使溶液冷卻，倒入水 中，並在醋酸乙酯中萃取（2x)。將合併之有機萃液以5%碳 酸氳鈉及飽和氯化鈉洗滌。使溶液脫水乾燥（Na2S04)，並於 90740 -155- 1293881 真芝下移除溶劑，獲得粗製固體。藉矽膠層析純化，而得[斗 胺基-2-(四氫-哌喃—4-基胺基）_嘧啶-5-基H5-氟基_2_甲氧基-苯基 )-甲酮，為白色固體。HRMS，發現值· 346.1445 ;對M+之計算 值：346.1441. 實例159 [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶1基胺基]•六氫 此違-1-基]醋酸甲酯
將[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基 >嘧啶_5_基]-(5_氣基_2-甲氧基 -苯基）-甲酮（60耄克’ 0.17耄莫耳，實例59)與醋酸溴甲酯（60 毫克，0.39毫莫耳，Aldrich)在二甲基甲醯胺（15毫升）中之溶 液於▲溫下攪:掉6小時。將溶液倒入水中，並在二氯甲燒中 萃取（2x)。將合併之有機萃液以5%碳酸氫鈉水溶液洗滌。 使有機溶液脫水乾燥（NazSO4)，並於真空下移除溶劑，獲得 粗製固體。藉石夕膠層析純化，而得[4_[4_胺基氣基-2-甲氧 基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶-μ基]_醋酸甲酯，為白 色固體。HRMS，發現值：418.1888;對M+之計算值：418.1885· 實例160 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲酸基）-嘧淀基胺基]-六氫外匕 90740 -156- 1293881 啶小磺酸二甲基醯胺
將[4-胺基-2-(六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶_5_基]_(5_氟基_2_甲氧基 -苯基）-甲酮（300窀克，〇·87毫莫耳，f例59)與二異丙基乙胺(2 毫升）在四氫呋喃（80毫升）中之溶液於+rc下攪拌。於其中 ，逐滴添加二氯甲烷（15毫升）中之氯化二甲基胺磺醯（32〇毫 克，2.23毫莫耳，Aldrich)。將反應物於室溫下攪拌2小時， 倒入水中·，並在二氯甲烷（2x50毫升）中萃取。將合併之有機 萃液以5%碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機溶液脫水乾燥 (N^SO4)，並於真空下移除溶劑，而得粗製固體。藉矽膠層 析純化，獲得4-[4-胺基-5-(5-氟基_2_甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_ 基胺基]-六氫p比啶-1-磺酸二甲基醯胺，為白色固體。HRMs 發現值：453.1720;對M+之計算值：453.1715. 實例161 [4-胺基_2·[1-(3,5-二甲基-異嘮唑-4-磺醯基六氫吡啶斗基胺基] ρ密淀-5-基]_(5·氟基-2·甲氧基-苯基）-甲酮 90740 -157- 1293881
MW:345.376
N-0 將、[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶_5_基K5_氟基i甲氧基 -苯基）-f酮（75毫克，〇·22毫莫耳，與二異丙基乙胺（2 毫升）在四氫呋喃（40毫升）中之溶液於+rc下攪拌。於其中 ，逐滴添加氯化3,5_二甲基-異嘮唑冰磺醯（1〇〇毫克，〇·51毫莫 耳，Maybridge)。將反應物於室溫下攪拌2小時，倒入水中， 並在二氯甲烷（2x50毫升）中萃取。將合併之有機萃液以5% 碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機溶液脫水乾燥^々304)，並於 真空下移除溶劑，而得粗製固體。藉矽膠層析純化，獲得[冬 胺基-2-[1-(3,5-二甲基-異$峻-4-績硫基）-六氫？比淀_4_基胺基]_口密 淀-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基·苯基）_甲酮，為白色固體。HRMS，發 現值：505.1669;對 M+之計算值：505.1664. 實例162 甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺；化合物具有三氟_醋酸
MW:200.28 C10H20N2O2
0个。 MW:278.37 〇iiH22N203S
MW 178.25+ 114.02 C6H14N202S . C2HF302 90740 -158- 1293881 A)將六氫吡啶斗基·胺甲基酸第三-丁酯（1〇克，5 〇毫莫耳 Astratech公司）與二異丙基乙胺毫升）在四氫呋喃（4〇毫升） 中之溶液於+5 C下攪拌。於其巾，以大丸劑添力口氯化甲燒橫 醯（1.0克，8.8毫莫耳）。使反應物來到室溫，歷經i小時，倒 入水中，並在二氯甲烷（2x5〇毫升）中萃取。將合併之有機萃 液以5%碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機溶液脫水乾燥^^2S〇4) ，並於真空下移除溶劑，而得粗製固體。藉由以醚/己烷研 製、、’屯化，獲得（1-甲乾績醯基_六氫峨淀冬基）_胺甲基酸第三_ 丁酯，為白色固體。質譜(ES)H+ : 278 B)將（1-甲烷磺醯基·六氫吡啶斗基胺甲基酸第三丁酯（ι·ΐ4 克’ 4.1耄莫耳’兔例162,步驟A)在二氯甲烷（15毫升）中之懸 浮液，於室溫下，以三氟醋酸（5·3毫升）處理。於攪拌2小時 後，移除所有溶劑，並以醚研製殘留物。將其過濾，以醚 洗;條’並在真空中乾燥，而得12〇克μ甲烷磺醯基_六氫吡淀_ 4-基胺，化合物具有三氟_醋酸（1〇〇%產率）。HRMS，發現值： 177.0692 ;對 M+之計算值：ι77 〇698 實例163 (4_胺基-2-乙貌亞磺醯基-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基義苯基）甲 酮與（4-胺基-2-乙烷磺醯基，啶_5_基）_(5_氟基1甲氧基_苯基）_ 甲酮
MW 307.35
90740 -159- 1293881 於(4_胺基-2-乙基硫基…密啶_5_基）_(5_氟基_2_甲氧基_苯基）_甲 酮（1L1克，36毫莫耳，實例47)在二氯甲烷（300毫升）中急冷 至〇°C之經攪拌溶液内，在約30分鐘内，分次添加74%間_氯 過氧苯甲酸（10.0克，43毫莫耳）。接著，使反應物進行薄層 層析，且當起始物質消耗時（〜45分鐘），藉由添加10%硫代 硫酸鈉水溶液（20毫升）使反應混合物淬滅。移除有機層，並 以10%硫代硫酸鈉水溶液洗滌一次，以飽和碳酸鈉水溶液洗 滌兩次，及以鹽水洗滌一次。使有機層脫水乾燥， 並蒸發，而得定量產率之9: 1(藉由NMR得知）氧化產物之 混合物。使一小部份此物質於矽膠上層析。以1 : 1醋酸乙 酯/己烷溶離，提供較少成份，其係與實例59中相同，純（4-胺基-2-乙烷磺醯基…密啶基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮， 為淡黃色固體，熔點174-175。質譜(LR-APCI) M+ : 339. 以9 : 1醋酸乙酯/甲醇溶離，提供主要成份⑷胺基_2_乙烷 亞績醒基…密淀-5-基）-(5_氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮，為淡黃色 固體，熔點 150-152。質譜(LR-APCI)M+ : 323. 實例164 4-[4-胺基-5-(5_氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫叶匕 啶-1-羧酸第三-丁酯
將由（4-胺基-2-乙燒亞續醒基…密淀-5-基）-(5-敦基-2-〒氧基-苯 90740 -160- 1293881 基）-甲酮與（4-胺基-2-乙燒續驢基-p密淀-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基· 苯基）-甲酮之9 ·· 1混合物（11.6克，36毫莫耳，實例163)邀4-脸 基-lN-Boc-六氫p比淀（Astatech公司）(10.8克，54毫莫耳）在ι_甲基· 2-四氫p比p各酮（5〇毫升，Aldrich)中所組成之溶液，於7〇°c下加 熱30分鐘。將反應物以水稀釋，並以酷酸乙酉旨萃取。使已 脫水乾燥（Na2S〇4)之有機溶液蒸發，並以乙醚/己烷研製殘 留物，獲得95%產率4_[4_胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基_苯甲醯基）_ 口密淀-2-基胺基]-六氫吡啶小羧酸第三·丁酯，為無色固體，溶 點 122-124 分解。質譜(LR-ES)M+ : 445. 實例165 (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基_嘧啶_5_基）_(2,3_二氟_6•甲氧基_苯基）_甲酮
MW 325.34 MW 341.34
Ci4H13F2N302S c14h13f2n3o3s 將（4-胺基_2_乙基硫基-p密啶-5-基）_(2,3_二氟各甲氧基·苯基甲 酮（7.4克，23耄莫耳，102)在二氯甲烷（150毫升）中之經 攪拌溶液，於0°C下，以74%間_氯過氧苯甲酸（6克，26毫莫 耳）分次處理約30分鐘。以25毫升10%硫代硫酸鈉水溶液使 冷反應混合物淬滅，並分離液層。將有機層以硫代硫酸 鈉水溶液洗滌一次，以飽和碳酸鈉溶液洗滌兩次，以鹽水 洗滌-次，脫水乾_a2S〇4)，及蒸發。將殘留物以己燒研 製，k供疋量產率（4-胺基-2_乙烷亞磺醯基-嘧啶净基）_(2,3_二 氟各甲氧基-苯基）_甲酮，為無色固體，熔點165分解，質譜 90740 -161 - 1293881 (LR-ES)(M+H)+ : 342. 實例166 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲酸基）-p密咬_2-基胺基]-六氯 吡啶小羧酸第三-丁酯
MW 341.34 〇14闩13厂2问3〇33 〇22闩27「2问5〇4 將（4-胺基-2_乙烷亞磺醯基-嘧啶基）-(2,3_二氟各甲氧基·苯 基）-甲酮（7_7克，23毫莫耳，复复^)與4_胺基_1N_B〇(>六氫吡 啶（6.8克，34毫莫耳，Astatech)在30毫升1-甲基_2_四氫吡咯酮 中 < 落液，於70°C下加熱30分鐘。將反應混合物以水稀釋， 並以醋酸乙酯萃取。蒸發已脫水乾燥@々304)之有機溶液， 並使殘留物於矽膠上層析。以3: 2醋酸乙酯/己烷溶離，提 供80%產率4-[4-胺基-5_(2,3-二氟各甲氧基·苯甲醯基）_嘧啶冬基 胺基]•六氫吡啶小羧酸第三·丁酯，為無色固體，熔點114分 解，與中製成之物質相同。質譜(LR_ES)M+: 463· 實例167 4-胺基-2-甲硫基-p密淀-5-幾酸
MW 213.26
UOH
MW 185.21 乙酯（24.0克，112.5毫莫耳 於4-胺基-2-甲硫基-喃啶_5_姜复酸 90740 -162- 1293881
Salor)在乙醇（4〇〇*升）與水(2〇〇毫升）中之經授摔溶液内，添 加氯氧化鍾（9.536克，225·〇毫莫耳）。將此懸浮液於室溫下攪 拌3小時，在此段期間内，所有固體均已溶解。於真空中移 除乙醇，並添加另外之水，造成總體積為3〇〇毫升。將所形 成之溶液以2x100毫升醚洗滌，將醚拋棄。於水溶液中添加 濃鹽酸(2〇毫升），以使水溶液之pH值來到約ΡΗ3，在此段期 間内，/儿;I又析出所要之產物。將產物過濾，以25毫升水洗 滌，抽氣，然後在真空烘箱中，於5〇〇c下乾燥，獲得2〇 6克（98 8 % )產物，為白色固體。 實例168 4_胺基_2·甲硫基^密啶_5_羧酸甲氧基_甲基—醯胺
HBTU, HOBT Jj，0·二甲基羥基胺.HC1 二異丙基乙胺 DMF
CeH12N402S MW 228.27 、过。Η c6h7n302s MW 185.21 於4_胺基_2_甲硫基-喃啶_5_羧酸(2〇·6克，ιη·2毫莫耳，實例167) 在二甲基甲醯胺（2〇〇毫升）中之經攪拌溶液内，添加六氟磷 酸〇-苯并三唑小基-Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基錁（63.91克，166.8毫莫耳， Aldnch)與丨-羥基苯并三唑水合物（22.77克，166.8毫莫耳，Aldrich) ’並使所形成之混合物冷卻至〇°C (冰水浴）。添加二異丙基 乙胺（108毫升，Aldrich)，接著是N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（16.61 克’ 166.8毫莫耳，Aldrich)，並將所形成之混合物於0°C下揽 拌2小時。將反應混合物以1升醋酸乙酯稀釋，並以8⑻毫升 水洗滌。移除水相，並以3x500毫升醋酸乙酯萃取。將合併 90740 -163- 1293881 之有機萃液以500毫升水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，及濃縮，而得粗產物。將粗產物裝填於3英吋寬x4英叶 長石夕膠管柱頂部上（230-400網目），並以己燒中之20%、50% 、75%醋酸乙酯溶離，且收集250毫升溶離份。將適當含有 產物之溶離份合併，並濃縮，而得21.0克產物。使其溶於5〇 4升it酸乙酿中，獲得漿液，並添加200毫升己燒，同時攪 拌。將產物過滤，以50毫升己燒洗滌，抽氣，然後在烘箱 中，於40°C下乾燥，獲得16_3克（64·2%)4·胺基-2-甲硫基_喊啶· 5-羧酸甲氧基-甲基·醯胺。 或者，將4-胺基-2-甲硫基^密啶-5-羧酸（L01克，5.45毫莫耳 ’ f—例.167)、N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（〇·59克，6.0毫莫耳， Aldrich)、三乙胺（〇·84毫升，6·0毫莫耳）在二氯甲烷（25毫升） 中之懸浮液，以1-乙基·3-(二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (1.25克，6.52毫莫耳，Aldrich)處理。將混合物於室溫下攪拌 過夜，而造成透明溶液。將反應物以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀 釋，以水（2x25毫升）、鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。使 已脫水乾燥之有機溶液經過矽膠充填柱過濾，並以醋酸乙 酯溶離，於蒸發後獲得1_〇5克（85% )4·胺基-2-甲硫基-响啶-5-羧 酸甲氧基-甲基-醯胺。MS(ES) (M+H)+= 229. 實例169 (4-胺基-2-甲硫基^密啶-5-基H2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 228.27 C8H12N402S
MW 144.12 C7H6F20
90740 Ci3HiiF2N302S -164- 1293881 將正-丁基I里（46毫升，115毫莫耳，在己燒中之2·5Μ溶液， Aldrich)使用添液漏斗，添加至3,4-二氟甲苯醚（12·98毫升，109.5 毫莫耳，Aldrich)在無水四氫呋喃（1〇〇毫升）中冷卻至-78°C之 溶液内。使所形成之溶液溫熱至-40°C，歷經15分鐘，然後 在經由注射器，慢慢添加實例168 (5克，21.9毫莫耳）在無水 四氫呋喃（25毫升）中之溶液前，冷卻回復至_78°c。反應混合 物係轉變成黃色。將其在_78°C下攪拌30分鐘，接著溫熱至-50 °C。於-50°C下攪拌1小時後，移除冷卻浴，並使反應混合物 溫熱至_30。(：，此時以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅。添加 水’並以酷酸乙醋萃取溶液，將有機層以鹽水洗滌，脫水 乾燥（無水硫酸鈉），及濃縮。將殘留物在己燒中研製，並 濾出固體。使固體藉急驟式層析純化（石夕膠，以己燒中之3〇 %、40%.、50%醋酸乙酯溶離），獲得產物。使產物以醋酸 乙酯與己烷再結晶，而得〜3.6克灰白色固體。濃縮濾液，並 使殘留物藉急騾式管柱層析純化（矽膠，以1〇〇%二氯甲烷， 然後以一氯甲烷中之10%醋酸乙酯溶離），獲得另一數量之 產物。總產量：4.3561克（64%)，灰白色固體。MS(M+H)+ : 3i2. f 例 170 11¾ 4-胺基-2-乙烷硫基-嘧啶_5_基）_2_氟基心甲氧基-苯基甲
MW 242.30 C9H14N4O2S N-0
MW 113.11 C6H6FO
C14H14FN3〇2 將四氯吱喃（1毫升）中之4-胺基乙基硫基-較_5_叛酸甲 90740 -165- 1293881 氧基-甲基-醯胺（300毫克，ι_238毫莫耳，實例1)，經由注射 器’慢慢添加至3當量烷基鋰之經攪拌_78°C溶液中，其係按 A例2A_製自3-氟基甲苯醚（Aldrich)，並將反應混合物於-78。〇 下揽拌1.5小時，然後在〇°c下3〇分鐘。以飽和碳酸氫鈉水溶 液使反應淬滅，並以乙醚萃取。將有機層以鹽水洗滌，脫 水乾燥’及濃縮。於Biotage急騾式管柱上藉層析達成純化， 以己燒中之20-40%醋酸乙酯溶離，而得產物，為黃色油。 實例171 4-胺基-2-乙烷亞磺醯基密啶_5_基）-2-氟基_6_甲氧基_苯基 > 甲酮
MW 323.35 Ci4Hi4FN303S 標題化合物係以類似如實例163中所述之方式，製自f 列 m化合物，並使用此粗產物，無需進一步純化。 實例172 1_{4_[4_胺基-5-(2-氟基-6-甲氧基-苯甲醯基）-p密啶-2-基胺基]-六氫 吡啶-1-基]-乙酮
^14^14^N3〇3S
MW 142.20 c7h14n2o
MW 387.41 〇19Η22ΡΝ5〇3 使4-胺基-2-乙烷亞磺醯基密啶j基）_2_氟基_6-甲氧基_苯基）_ 90740 -166- 1293881 甲酮（53.38毫克，〇·165毫莫耳，宜、卜乙醯基斗胺基六 氫吡啶（35.19毫克，〇·248毫莫耳）、二異丙基乙胺（〇 1437毫升 ，0.825毫莫耳，Aldrich)及乙醇（5毫升）之混合物回流4小時， 並蒸發。使所形成之殘留物層析，以含有〇·1 %三乙胺之醋 酸乙酯中之5%甲醇溶離，獲得產物，為黃色固體。HR-MS (ES) 發現值 388.1784,計算值（Μ+Η)+388.1780. 實例173 4-胺基-2-乙燒硫基…密淀·5-基）冰氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
C9H14N402S C6H4BrFO C14H14FN302 以類似·如實例170中所述之方式，標題化合物係製自實例1 化合物與烷基鋰試劑（製自以碘化甲烷處理2-溴基_5_敦基紛 (Crescent Chem·))及在熱丙酮中之碳酸鉀，接著按實例2A中以 正-丁基ί里處理此產物，而得白色固體。LR-MS : (M+H)+ 308. 實色LJ74 4-胺基-2-乙燒亞績酸基—密淀-5-基）-4-氟基-2·甲氧基-苯基）-甲酮
標題化合物係以類似如實例163中所述之方式，製自實何 化合物，並使用此粗產物，無需進/步純化。 90740 -167- 1293881 實例175 4-[4j安基-5-(4-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡 淀-1-叛酸第三-丁酉旨
C14H14FN303S
MW 200.28 C10H20N2O2 c22h28fn5o4 標題化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自實例 Ιϋ中製成之物質（136毫克，0.421毫莫耳）與4-胺基-1-Boc-六氫 外匕啶（126.5毫克，0.631毫莫耳，Astatech)，於層析後，獲得70 毫克（38% )產物，為白色玻璃。LR_MS : (m+h)+446 實例176 · [4-胺基-2-(六氫吡啶冰基胺基）喊啶_5_基氟基-2-甲氧基-苯基 )-甲酮
c22h28fn5o4 c17h2〇fn5o2 將貫例丄Zl化合物（70毫克）在二氯甲烷（2毫升）與三氟醋酸 (2¾升）中，於室溫下攪拌2小時，並蒸發，而得標題化合物 (72毫克），為三氟醋酸鹽。 實例177 [4-胺基_2-(1-甲績酸基-六 氫吡呢-4-基胺基）_嘧啶基]_(4_氣 90740 -168 - 1293881 基-2-甲氧基-苯基）_甲酮
MW 345.38 F ^17^20^N5〇2
MW 423.47 c18h22fn5〇4s 使[4_胺基-2-(六氫吡啶斗基胺基）嘧啶_5_基_(4_氟基_2_甲氧基· 苯基甲酮之三氟醋酸鹽（7218毫克，〇157毫莫耳，實例176) 在二氯甲燒（5毫升）與三乙胺（0.2188毫升，1.570毫莫耳）中冷 卻，並添加氯化甲烷磺醯（〇.〇17毫升，〇·22毫莫耳，Aidrich)， 將w &物於皇恤下攪拌數小時。層析提供42毫克)標 I化$物為白色固體。HR_ES⑴，發現值：424·1453 ;對⑽扭)+ 之計算值：424.1450· 實例178 . (4-胺基_2_乙烷硫基_嘧啶_5_基）_(2_氟基_4,6_二甲氧基·苯基甲酮
MW 242.30 c9h14n4o2s
標題化合物係以類似如實例17〇中所述之方式，製自1-氟基 -3,5-二甲氧基苯(Aldrich)，獲得產物，為黃色油。 實例179 (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-喃淀基）_(2_氣基_4,6_二甲氧基_苯基）_ 甲酮 90740 -169- 1293881
標題化合物係以類似如實例173中所述之方式，製自f合j 1ZL，且粗產物係以100%產率獲得，旅使用之而無需進一步 純化。 f 例 180 4-[4-胺基-5-(2-氟基-4,6-二甲氧基-苯f醯基）_嘧啶-2-基胺基]-六 氫吡啶-1-幾酸第三-丁酯
標題化合物係以類似如實例175中所述之方式，製自 中製成之物質，並使產物於碎膠上層析，使用醋酸 乙酯/己烷作為溶離溶劑，而得產物，86%產率。 實例181 [4月；基-2-(穴氲p比淀-4-基胺基）p密淀-5-基-(2-氟基-4,6-二甲氧基- 苯基 >甲酮
90740 -170- 1293881 將艾111^化合物以1 ·· 1二氯甲烷與三氟醋酸按复中 處理’並蒸發’而得標題化合物，為三氟酷酸鹽。 實例182 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶_4_基胺基 >嘧啶_5_基只2_氟 基4,6-二甲氧基-苯基）-甲酮
以類似使用於之方式，將[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）嘧啶-5-基-(2-氟基_4,6_二甲氧基_苯基）_甲酮之三氟醋酸 鹽（84.5耄克，0.173毫莫耳，堂例182)以氯化甲烷磺醯（0.026毫 升，0.346毫莫耳，Aldrich)處理，並層析產物，獲得46%黃色 固體。HR-MS (ES):發現值 454 1558，計算值 454 1555· 實例183 1-{4-[4-胺基-5-(2-氟基-4,6-二甲氧基-苯甲醯基卜嘧啶基胺基]_ 六風卩比淀-1-基]·乙酉同
MW 417.44 /〇 C20H24FN5O4
MW 375.40 c18h22fn5〇3 以類似如使用於复^中之方式，將[4_胺基冬(六氫吡啶_ 4基基）π密呢-5-基-(2-氟基·4,6_二甲氧基_苯基）_甲酮之三氟醋 酸鹽（84.5笔克，0.173耄莫耳，實例182)以醋酸酐（0.0327毫升 90740 -171- 1293881 ，0.346毫莫耳，Fisher)處理，產生標題化合物，並層析產物 ，而得66%黃色固體。HR-MS (ES):發現值418.1890,計算值 418.1885. 實例184 (4-胺基_2_乙基硫基密啶-5-基）-(2,3,4-三氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 343.33 MW 242.30 MW 162.11 c9h14n4o2s c7h5f3o 化合物係以類似如實例169中所述之方式，製自4-胺基-2-乙 基硫基-p密啶_5_羧酸甲氧基-甲基-醯胺實例—1與3,4,5-三氟甲苯 随(Aldrich) 〇 實例185 . (4-胺基-2-乙基硫基…密啶_5_基）_(3_甲氧基^比啶-2-基）-甲酮
MW 242.30 c9h14n4o2s MW 188.02 C6H6BrNO
MW 290.35 C*i3H14N402S 化合物係以類似如實例169中所述之方式，製自4-胺基-2-乙 基硫基…密啶-5-羧酸甲氧基·甲基屬胺f _Mi與2_溴基-6-甲氧 基-吡啶（Aldrich)。 實例186 (4_胺基-2-乙基硫基密淀基y(3,4,5-三氟-2-甲氧基-苯基）-甲酉同 90740 172- 1293881 ΜΜ Π
F MW 242.30 C9H14N402S MW 162.11 C7H5F3〇
Ci4H12F3N3〇2S 化合物係以類似如中所述之方式，製自‘胺基_2-乙 基硫基心錢酸甲氧基.甲基.胺實例甲节 醚(Matrix)。 實例187 (4-胺基-2-乙基硫基-p密淀_5_基）_(3-甲基^塞吩_2_基）_甲酮
MW 242.30 c9H14N4〇2S
MW 279.38 C12H13N3OS2 化合物係以類似如f例169中所述之方式，製自4-胺基-2-乙 基硫基-喃啶-5-羧酸甲氧基-甲基屬胺實例1與2-溴基-3-甲基_ p塞吩（Aldrich)。 實例188 (4-胺基4乙基硫基，啶_5_基氟基-2-甲基-苯基）_甲酮
MW 242.30 C9H14N402S
F MW 189.03 C7H6BrF
MW 291.35 c14h14fn3os 化合物係以類似如實例169中所述之方式，製自4-胺基-2-乙 基硫基·嘧啶-5-幾酸甲氧基-甲基-醣胺览例1與2-溴基-4·氟基 90740 -173- 1293881 甲苯（Aldrich)。 實例189 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基H5-氟基_2·三氟甲基-苯基）_甲 ΝΗ, 0
+
MW 242.30 C9H14N402S
MW 243.00 C7H3BrF4
MW 345.32 C^H^F^OS 化合物係以類似如复^中所述之方式，製自冬胺基_2·乙 基硫基·喃淀-5-獲酸甲氧基-甲基趟胺·澳基·4_氟基 三氟曱基-苯(Aldrich)。 實例190 (4-胺基-2-乙基硫基_,密淀_5_基)_(5•氟基_2·異料基-苯基甲酉同 +
νη2 ο ,〇、 、办 MW 242.30 〇9Ηΐ4Ν4〇2δ MW 335.40 化合物係以類似如^中所述之方式胺基_2_乙 基硫f__·5·羧酸甲氧基·甲基屬胺與2_漠基领基]. 異丙氧基-苯（製自2-溴基_4_氟·酚，Aldrich)。 實例191 -5-氟苯基）-甲酮
C15H16FN3〇2S (4-胺基冬甲硫基…密啶净基>(2_乙氧基
MW 242.30 C9H14N402S MW 219.05
C8H8BrFO 90740 -174- 1293881 化合物係以類似如實例169中所述之方式，製自4-胺基-2-乙 基硫基…密啶-5-羧酸甲氧基·甲基_醯胺复^與孓溴基小乙氧 基-4-氟_木（製自2_溴基_4_氟着，Aldrich)。 實例192 (4-胺基-2-甲硫基…密啶·5_基）-(2_乙基-5_氟苯基）_甲酮
MW 242.30 c9h14n4o2s
F MW 203.06 C8H8BrF
Ci5H16FN3OS 化合物係以類似如f例169中所述之方式，製自4-胺基-2-乙 基硫基…密淀-5_羧酸甲氧基-甲基-醯胺實例1與2-溴基小乙基-4-敦-苯（製自2-溴基_4_氟基苯乙酮，w〇〇〇15634)。 f 例 193 · (4-胺基_2_甲硫基，啶_5_基）_(2_甲氧基斗三氟甲基-苯基）·甲酮
MW 242.30 C9H14N402S
MW 255.04 C8H6BrF30
cf3 化合物係以類似如f例！69中所述之方式，製自4-胺基-2-乙 基硫基’淀-5-羧酸甲氧基_甲某-赫胺實例1與1-溴基-2-甲氧 基冰二氟甲基-苯（製自3_(三氟甲基）_甲苯醚，Aldrich)。 實例194 (4_胺基-2-乙燒亞磺醯基_哺啶·5_基）_(2,3,4_三氟各甲氧基_苯基）_ 甲酮 90740 -175- 1293881 nh2 〇 f
MW 343.33 C14H12F3N3〇2S
MW 359.33 c14h12f3n3o3s 化合物係以類似如163中所述之方式，製自‘胺基冬乙 基石鳥基-喃啶-5-基）-(2,3,4-三氟各甲氧基-笨基 >甲酮（實例184)。 使用此粗產物，無需進一步純化。 實例195 (4|基-2-乙基亞磺醯基^密啶士基）_(3_甲氧基_峨啶_2_基 > 甲酮
mCPBA, CH2CI2 NH. Ο
MW 306.35 c13h14n4o3s MW 290.35
C13H14N402S 化合物係以類似如實例163中所述之方式，製自（4-胺基-2_ 乙基硫基…密啶-5-基）-(3-甲氧基4啶-2-基）-甲酮（實例185)。使 用此粗產物，無需進一步純化。 實例196 (4-胺基1乙基亞磺醯基嘧啶-5-基）-(3,4,5-三氟-2-甲氧基-苯基> 甲酮
MW 343 33 MW 359.33 c14h12f3n3o2s c14h12f3n3o3s
化合物係以類似如163中所述之方式，製自（4-胺基-2- 90740 -176- 1293881 乙基硫基-响啶-5-基）-(3，4,5-三氟-2-甲氧基-苯基）-甲酮（186) 。使用此粗產物，無需進一步純化。 實例197 (4-胺基-2-乙基亞磺醯基-嘧啶基）_(3_甲基-噻吩基）_甲酮
化合物係以類似如實例163中所述之方式，製自（4-胺基-2-乙基硫基-p密啶-5-基H3-甲基-噻吩-2-基）-甲酮（實例187)。使用 此粗產物，無需進一步純化。 實例198 (4-胺基-2:乙基亞磺醯基-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2_甲基-苯基）-甲酮
化合物係以類似如實例163中所述之方式，製自（4-胺基-2-乙基硫基淀-5-基）-(5-氣基-2-甲基-本基）-甲酉同（貫例188)。使 用此粗產物，無需進一步純化。 實例199 (4-月士基-2辑乙基亞續酿基-口密淀簡5-基）-(5-氣基-2-二氣甲基-苯基）· 甲酮 90740 -177- 1293881
mCPBA, CH2CI2
仆入从 # Ci4HiiF4N3〇S 44Π”〜in3u2s 化合物係以類似如實例163中所述之方式，製自（4-胺基冬 乙基硫基-嘧啶_5_基>(5_氟基_2_三氟甲基_苯基）_甲酮（實例· 。使用此粗產物，無需進一步純化。 實例200 (4-胺基1乙基亞磺醯基·哺啶净基>(5_氟基_2•異丙氧基-苯基）_ 甲酮
MW 335.40 mCPBA, CH2CI2
c16h18fn3o3s 化合物係以類似如實例163中所述之方式，製自（4-胺基冬 乙基硫基-嘧啶基>(5·氟基-2-異丙氧基-苯基）-甲酮（實例190) 。使用此粗產物，無需進一步純化。 實例201 (胺基2甲基亞基密淀J·基）_(2_乙氧基貌苯基）_甲酉同
MW 321.38 MW 337.38 c15h16fn3o2s c15h16fn3o3s 化合物係以類似如1例163中所述之方式，製自（4-胺基_2_ 90740 -178- 1293881 甲硫基-喊啶-5-基）-(2-乙氧基_5_氟苯基）_甲(實例19上、。使用 此粗產物，無需進一步純化。 SM202 (4-胺基-2-甲基亞磺醯基-鳴啶-5•基）-(2-乙基-5_氟苯基）_甲酮
MW 305.38 ci5H16FN3OS MW 321.38 CisHi6FN3〇2S 化合物係以類似如中所述之方式，製自（4_胺基_2 甲硯基4啶-5-基）-(2·乙基_5_氟苯基）_甲酮（實例192)。使用此 粗產物，無需進一步純化。 實例203 (4_胺基1甲基亞磺醯基-喊啶基>(2•甲氧基冰三氟甲基_苯基 )-甲酮
MW 373.36 C15H14F3N303S
mCPBA, CH2CI2 MW 357.36 ^15^14^3^3^2^ ▼15_ ·14' 化合物係以類似如實Jii63中所述之方式，製自（4_胺基_ 甲硫基峋啶-5-基H2-甲氧基斗三氟甲基-苯基）_甲酮（實例19 。使用此粗產物，無需進一步純化。。 實例204 驢基）-嘧啶-2-基胺基]-六 H4-[4-胺基-5-(2,3,4-三氣心甲氧基-苯甲 氫峨淀-1-基]-乙酮 90740 -179- 1293881
MW 359.33 c14h12f3n3o3s NH. +
N MW 142.20 C7H14N20
A
NH, 0 F
MW 423.40 C19H20F3N5O3 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4-胺基1 乙基亞磺醯基-嘧啶-5-基H2,3,4-彡氟各甲氧基-苯基）_甲酮（免 例 194) °HR_MS (ES，m/z)對 C19H21N5〇3F3[(M+H)+]之計算值424·1591， 發現值 424.1593. CDK4IC5〇=0.01 /zM; CDKlIC5〇 = 0.128; CDK2IC50 = 0.051 ； HCT116IC9〇=2.4 βΜ. 實例205 l-[4-[4-胺基-5-(3-甲氧基^比啶-2-羧基）-嘧淀·2-基胺基l·六氫吡淀一 1-基]•乙酮
MW 306.35 c13h14n4o3s
c7h14n2o 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4-胺基-2-乙基亞磺醯基-嘧啶-5-基）-(3-甲氧基-吡啶-2-基）_甲酮（實例195) 。HR-MS (ES，m/z)對 Ci 8H23N603 [(M+H)+]之計算值 37U826,發現 值 371.1829. 貴例206 [4-胺基_2-(1•甲烷績醯基-六氫p比咬-4-基胺基）-嘧啶基]_(3,4,5-三氟-2-曱氧基-苯基）-甲酮 90740 -180- 1293881
C14H12F 3N3O3S
MM
MW 178.25 C6H14N202S 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4-胺基-2-乙基亞續醯基密咬-5-基）-(3,4,5-三氟甲氧基-苯基）-甲g同（實 例196)與1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺；化合物具有三氟醋 酸（實例 162)。HR_MS (ES，m/z)對 Ci 8 H2 1N5 04 SF3 [(M+H)+ ]之計算 值 460.1261，發現值 460.1267. 實例207 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3,4-三氟_6_甲氧基-苯基）-甲酮
MW 359.33 ^14^12^3^3^3^
MM
MW 178.25 C6H14N202S
MW 459.45 Ci8H2〇F3N504S 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4-胺基-2- 乙基亞磺醯基-嘧啶-5-基）-(2,3,4-三氟-6-曱氧基-苯基）-甲酮d 致12全）與1-曱烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺；化合物具有三氟醋 酸（實例 162)。HR-MS (ES，m/z)對 q 8 H2 i N5 04 SF3 [(M+H)+ ]之計算 值 460.1261，發現值 460.1267· CDK4IC5〇=0.001 ; CDK1 IC5〇 = 0.0〇5 ; CDK2lC5〇=0.002 ； HCT 116 IC9 〇=0.630 βΜ. 實例208 [4-月矣基-2-(1-甲燒磺醯基-ττ氫p比淀-4-基月安基密咬_5-基]-(3-甲 90740 -181- 1293881 氧基4比淀-2-基）-甲酮
MW 306.35 c13h14n4o3s
MW 178.25 C6H14N2〇2S
化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4-胺基-2-乙基亞績醯基^密淀-5-基）-(3-甲氧基比淀-2-基）-甲酮（實例195) 與1-甲燒績酸基-六氫外1：淀-4-基胺；化合物具有三氟醋酸（實 MJL62)。HR-MS (ES，m/z)對 C17H23N604S [(M+H)+]之計算值 407.1496,發現值 407.1501. 實例209 [4-胺基-2-[l-(2-甲燒績酸基-乙基）-六氫ϋ比淀-4-基胺基]—密淀-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮
於[4-胺基-2-(六氫吡啶冰基胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基 -苯基）-甲酮（100毫克，0.290毫莫耳，實例59)與三乙胺(243微 升，1.740毫莫耳）在四氫呋喃（3毫升）中之混合物内，添加甲 基乙婦基颯（76微升’ 0.870毫莫耳，Aldrich)。將反應混合物 於室溫下攪拌2天，並濃縮。使殘留物於醋酸乙酯（2〇毫升） 與水(20毫升）之間作分液處理。分離液層，並以醋酸乙酯（1〇 毫升）萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以無水硫 90740 -182- 1293881 酸錢脫水乾& n m體’並於真空中濃縮滤液，而得黃 色固體（160 *克）。自乙醇再結晶，獲得[4_胺基甲烷磺 醯基-乙基）-六氫吡啶_4_基胺基]_嘧啶—5_基]_(5_氟基_2_甲氧基-苯 基）_甲酮，為白色固體（63」毫克，48%產率）。 對 C2〇H27N5〇4SF [(M+H)+]之計算值 452_Π63,發現值 452 1766· 實例210 1-[4-[4-胺基-5-(3-甲基-嘍吩冬羰基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫吡啶小 基]-乙酮
MW 295.38 C12H13N302S2 MW 142.20 C7H14N20 MW 359.45 C17H21N502S 式，製自（4-胺基-2- 化合物係以類似如實例172中所述之方 乙基亞〜、酸基-¾咬-5-基）-(3-甲基^塞吩-2-基）_甲酉同（實例197)。 HR-MS (ES，m/Z)對 Ci7h22N5〇2S [(Μ+Η)Ί 之計算值 36〇 1489,發現 值 360.1492. 實例211 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲基-苯甲醯基）_嘧啶1基胺基]_六氫外匕 淀-1-基]-乙酉同
MW 307.35 C14H14FN302S MW 142.20 C7H14N2〇 MW 371.42 C19H22FN502 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4-胺基-2- 90740 -183- 1293881 乙基亞磺醯基-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2_甲基-苯基）_甲酮（實例198) 。HR-MS (ES，m/z)對 C19H23N502F [(M+H)—]之計算值 372.1831，發 現值 372.1834. 實例212 [4·胺基-2-(1-甲垸續酸基-六氫P比淀-4-基胺基）〜密淀_5-基]-(3-甲 基-p塞吩-2-基）-甲酉同
MW 295.38 C12H13N302S2
MW 178.25 C6H14N202S -►
MW 395.51 C16H21N5〇3S2 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4_胺基-2· 乙基亞％酸基咬-5-基）-(3-甲基塞吩-2-基）-甲酮（實例197)與 1-甲燒％酸基-六氫p比淀-4-基胺，化合物具有三氟醋酸（f {列 162)。HR_MS (ES, m/z)對 Ci 6H22N5 〇3 S2 [(M+H)+]之計算值 396.1159 發現值396.1162. 實例213 [4-胺基-2-(1-甲燒磺醯基-六氫吡啶斗基胺基嘧啶_5_基只5_氣 基-2-甲基-苯基）-甲酉同
MW 307.35 c14h14fn3〇2s
MW 178.25 C6H14N2〇2S
MW 407.47 c18h22fn5〇3s 90740 -184- 1293881 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4-胺基-2-乙基亞磺醯基-嘧啶-5-基H5-氟基-2-甲基-苯基）-甲酮（實例198) 與1-甲燒續醯基-六氫ρ比淀-4-基胺’化合物具有三敦醋酸（實 例 162) 〇HR-MS (ES5 m/ζ) Μ 8Η23Ν5 〇3 SF [(Μ+Η)+] #^1408.1500, 發現值408.1504. 實例214 [4-胺基-2-(1-甲燒續酿基-六氫υ比途-4-基胺基）-口密唉一5-基]-(5-氟 基-2-三氟甲基-苯基）-甲酮
MW 361.32 c14h11f4n3o2s
MW 461.44 ^18^19^4^5〇3^
MW 178.25 C6H14N202S 化合物·係以類似如實例172中所述之方式，製自（4-胺基1 乙基亞磺醯基-嘧啶_5_基H5-氟基-2-三氟甲基-苯基）-甲酮（ 122)與1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冬基胺，化合物具有三氟醋酸 (實例 162)。HR-MS (ES，m/z)對 q 8 H2 〇 N5 03 SF4 [(M+H)+ ]之計算值 462.1218,發現值 462.1222. 實例215 [4-胺基-2-(1·甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]_(5_氟 基-2-異丙乳基-苯基）-甲酉同
MW 351.40 c16h18fn3o3s MW 178.25 C6H14N202S
MW 451.52 C2〇H26FN504S 90740 -185- 1293881 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4-胺基-2-乙基亞磺醯基-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-異丙氧基_苯基）-甲酮(實1 2QQ)與1-甲垸績g盛基-六氫p比咬-4-基胺’化合物具有三氟醋酸 (實例 162)。HR_MS (ES，m/z)對 C2 〇 H2 7 N5 〇4 SF [(M+H)+ ]之計算值 452.1766,發現值 452.1766. 實例216 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫毗啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-乙 氧基-5-氟苯基）-甲酮
MW 337.38 MW 437.50 C15H16FN303S MW 178.25 C19H24FN504S 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4-胺基冬 乙基亞績醯基…密淀-5-基）_(2-乙氧基-5-氟苯基）-甲酮(實例201、與 1-甲fe績酸基-六氫p比咬-4-基胺，化合物具有三氟醋酸（實例 尬）。HR-MS(ES，m/z)對 C19H25N5〇4SF[(M+H)+]之計算值 438.1606, 發現值438.1610. 實例217 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5-基]_(2_乙 基-5-氟苯基）-甲酮
MW 321.38 c15h16fn3o2s
MW 178.25 c6h14n2o2s
MW 421.50 C19H24FN5〇3S 90740 -186- 1293881 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4-胺基-2-乙基亞續g產基-η密咬基）-(2-乙基-5-氟苯基）-甲酮（1例202)與 1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺，化合物具有三氟醋酸（實例 162)。HR_MS (ES, m/z)對 C! 9 H2 5 N5 03 SF [(M+H)+ ]之計算值 422_ 1660, 發現值422.1657. 實例218 [4-胺基-2-(1·甲燒績醯基·六氫说症-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-甲 氧基-4-三氟甲基-苯基）_甲酮
MW 373.36 c15h14f3n3o3s MW 178.25 c6h14n2o2s
MW 473.48 C19H22F3N5O4S 化合物·係以類似如實例172中所述之方式’製自（4-胺基-2-乙基亞磺醯基-嘧啶-5-基）-(2-甲氧基冰三氟甲基-苯基）-甲酮（實 Μ 203)與1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺，化合物具有三氟醋 酸（复例 162)。HR-MS (ES，m/z)對 C! 9 Η2 3 N5 04 SF3 [(Μ+Η)+ ]之計算 值 474.1418,發現值 474.1418. 實例219 (4-月安基-2-乙基部L基-口密淀-5-基）塞吩-2-基-甲酉同
MW 242.30 MW 265.36 C9H14N4〇2S C11H11N3OS2 於4-胺基-2-乙基硫基-ττ密淀-5-叛酸甲氧基-甲基-酸胺（600晕克 90740 187- 1293881 ’ 2.476愛莫耳，實盤167)在四氳呋喃（20毫升）中冷卻至_2〇°c 之溶液内，添加碟吩-2-基-溴化鍰（9.9毫升，9.9毫莫耳，1 Μ ，在四氫呋喃中，Aldrich)，歷經15分鐘期間。將反應混合物 於-20 C下揽拌1小時’並在〇°C下再一小時，然後移除冰浴， 以使其溫度上升至室溫。於室溫下靜置12小時後，添加各 別之飽和碳酸氫鈉溶液（1毫升）、水（100毫升）及乙醚（2〇毫升） 。過濾混合物，並分離液層。以乙醚（2 X 20毫升）萃取產物 。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥 。濾出固體，並使濾液於真空中濃縮。使粗製殘留物藉急 驟式層析純化（Biotage系統，60矽膠，以二氯甲烷中之1.4% 醋酸乙酯與0.1%三乙胺溶離），產生4-胺基-2-乙基硫基…密啶_ 5-基）-嘍吩-2-基-甲酮，為灰白色固體（465毫克，71% )。 實例220 · (4-胺基-2-乙基亞橫酸基密淀-5-基）-p塞吩-2-基-甲酉同
c11h11n3o2s2 化合物係以類似如實例163中所述之方式，製自（4-胺基-2-乙基硫基^密啶-5-基）-噻吩-2-基·甲酮(實例219)。使用此粗產物 ，無需進一步純化。 [4_月；基_2_(1_甲燒石買酸基-7T氮ρ比淀-4,基胺基）-卩密淀-5-基]塞吩_ 2-基-甲酮 90740 -188 - 1293881
MW 295.38 C12H13N3〇2S2 MW 142.20 C7H14N2〇 C17H21N5〇2S 化合物係以類似如實例172中所 述之方式，製自（4-胺基-2- 乙基亞磺醯基-嘧啶-5-基）-(3-甲基/塞吩1基卜甲酉同(f I220)。 HR-MS (ES，m/z)對 q 7H22N502 S [(獻田+]之計算值 360·1489,發現 值 360.1492. 實例222 4-[4-胺基-5-(2-氟基-6-甲氧基-苯甲緣基）-崎咬-2-基胺基]-六氫u比 淀-1-叛酸第三-丁酉旨
MW 309.32 c13h12fn3o3s
MW 200.28 c10h20n2o2 化合物係以類似如實例175中所述之方式，製自（4-胺基-2-甲基亞磺醯基·喊啶-5-基）-(2-氟基-6-f氧基-苯基）-甲酮(實例 m)。HR-MS (ES，m/z)對 C2 2 H2 9 N5 04 F [(M+H)+ ]之計算值 446 2198, 發現值446.2203. 實例223 [4-胺基-2-(六氫吡啶-4_基胺基）_嘧啶々基]分氟基各甲氧基-苯 基）-甲酉同 90740 -189- 1293881
MW 445.50 c22h28fn5o4
MW 345.38 C17H20FN5O2 中所述之方式，製自4-[4-胺基-5- 化合物係以類似如實例176 (2-氟基各甲氧基-苯甲醯基嘧啶冬基胺基]_六氫吡啶小羧酸 第三-丁酯(實例222)。 實例224 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶•基]_(2•氟 基-6-甲氧基-苯基）-甲酉同
MW 345.38 C17H20FN5〇2
化合物係以類似如魅177中所述之方式，製自[4_胺基冬( 六氫吡啶-4-基胺基嘧啶_5-基Κ2·氟基冬甲氧基-苯基）_甲酮 (實例223) 〇 實例225 Η4-[4-胺基_5_(2_氟基_6_甲氧基·苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 >六氳 吡啶-1-基]_2,2,2·三氟-乙酮
MW 445.50 C22H28FN504 MW 441.39 C19H19F4N503 90740 190 1293881 化合物係以得自[4-胺基_2_(六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶净基κ2_ 孰基-6-甲氧基-苯基）_甲酮（f何d製備之副產物單離。hr_ MS(ES，m/z)對 C19H2()N503F4[(M+H)+]之計算值 442.1497,發現值 442.1501. 實例226 [4-胺基-2-[l-(3-氯丙烷4_續醯基）-六氫吡啶冰基胺基]-喊啶_5_基 ]_(2,3_一氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮
MW 363.37
MW 503.96 C20H24CIF2N5O4S 化合物係以類似如實例177中.所述之方式，製自[4-胺基-2-( 六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基·苯基）-甲酮 (f例1〇7)與氯化氯丙烷磺醯（Aldrich)。HR-MS (ES，m/z)對 C20H25N5O4SF2Cl [(M+H)+]之計算值 504.1279,發現值 504.1284. 實例227 (4-胺基-2-[1-[3-(2-#垔基-1-甲基-乙胺基）-丙-1-績醯基]-六氫p比淀 -4-基胺基]-嘧啶基）-(2,3-二氟-6_甲氧基-苯基）-甲酮
MW 503.96 C20H24CIF2N5O4S MW 542.61 ^23^32^ 將[4-胺基-2-[l-(3_氯丙烷-1-磺醯基）_六氫吡啶冰基胺基]-嘧啶 -5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-笨基）-甲酮（謂毫克，〇·198毫莫耳， 90740 -191- 1293881 1例226)、dl_2-胺基+丙醇（158微升，1.980毫莫耳，TCI)及碘 化鋼（30毫克’ 0.198毫莫耳）在四氫呋喃（4毫升）中之反應混 合物，使用Smith Creator微波合成器，於150°c下加熱1小時。 於冷卻至室溫後，移除溶劑，並添加乙腈毫升）。過濾混 合物’並添加三氟醋酸（〇·25毫升）。藉逆相HPLC純化（C18， 以乙腈與水溶離），獲得（4-胺基_2-[ΐ-[3-(2-羥基-1-甲基-乙胺基）-丙燒-1-磺醯基]-六氬吡啶冰基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧 基-苯基）-甲酮（70毫克，65%產率），為灰白色固體。HR-MS (ES，m/z)對 C23H33N605SF2[(M+H)+]之計算值 543.2196,發現值 543.2202. 實例228 (4胺基-2-[1·[3_(4-甲基六氫p比畊-1-基）-丙燒-1·績醯基]-六氫吡啶 -4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟_6_甲氧基苯基）-甲酮
MW 503.96 MW 567.66
C20H24CIF2N5O4S C25H35F2N704S 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[1-(3_氯-丙烷-1-磺醯基）·六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶_5_基]-(2,3-二 氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例226)與1-甲基六氫吡畊（Fluka)。 HR-MS(ES，m/z)對 C25H36N704SF2[(M+H)+]之計算值 568.2512,發 現值 568.2519. CDK4IC5〇=0·001; CDK1IC5〇=0·039; CDK2IC5〇 = 0·017 ；HCTIC9〇 = 0.274 βΜ. 實例229 90740 -192 - 1293881 (4-胺基-2-[l-[3-((R)-l·羥甲基-丙胺基 >丙烷小磺醯基]_六氫吡淀_ 4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基_苯基）-甲酮
MW 503.96 C20H24CIF2N5O4S
MW 556.64 C24H34F2N605S 化合物係以類似如f例227中所述之方式，製自[4-胺基-2_ [1-(3-鼠-丙fe -1_續酿基）·六氫p比淀基胺基]-喊淀_5·基]_(2,3_二 氟-6_甲氧基-苯基）_甲酮（實例226)與⑻-2-胺基-1-丁醇（Aldrich) 。HR-MS(ES，m/z)對 C24H35N605SF2[(M+H)+]之計算值 557.2352, 發現值557.2360. 實例230 [4-胺基-2-[l_(3-超基-丙燒-1-磺酸基）_六氫峨淀_4_基胺基]密淀_5_ 基]-(2,3_二氟各甲氧基-苯基）-甲酮
MW 503.96 MW 485.51 C2〇H25F2N5〇5S 以類似如f—例227中所述之方式，使[4-胺基-2-[l-(3-氯-丙烷小 磺醯基）-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶_5_基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯 基）-甲酮（實例226)與醋酸鈉反應，而得醋酸3-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）-嘧淀-2-基胺基]-六氫p比淀_1_續醯基]-丙酯。使粗製醋酸3-[4-[4-胺基·5-(2,3-二氟各甲氧基苯甲醯基）_ 嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小磺醯基]-丙酯以5%氫氧化_水解 90740 -193- 1293881 ’獲得[4-胺基-2-[l-(3-羥基-丙烷-1·磺醯基）-六氫吡啶·4-基胺基 ]-嘧啶-5-基]-(2,3-二：氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮。HR-MS (ES，m/z)對 Q0¾ 6N5 05 SF2 [(M+H)+]之計算值 486.1617,發現值 486.1623. 實例231 [4-胺基-2-[l-(3-四氫吡咯_1_基-丙烷-1-磺醯基）_六氫吡啶-4-基胺 基]-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
N MW 503.96 C20H24CIF2N5O4S MW 538.62 ^24^32^2^6^4^
化合物係以類似如227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[H3-氯丙烷-1-磺醯基）_六氫吡啶冰基胺基]-嘧啶_5•基]_(2,3_二 氟_6_甲氧基-苯基）-甲酮(魅226)與四氫吡咯(Aldrich)。HR-MS (ES，m/z)對 C24H33N6〇4SF2[(M+H)+]之計算值 539.2247,發現值 539.2252. 免例232 [4-胺基·2_[1-(3-嗎福啉冰基-丙烷小磺醯基）_六氫吡啶冰基胺基]_ 喊啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮
MW 503.96 C20H24CIF2N5〇4S
90740 -194- 1293881
化合物係以類似如魅227中所述之方式，製自[4_胺基冬 [H3-氯-丙烷磺醯基）_六氫吡啶冰基胺基]-嘧啶基]_(2,3-二 氟各甲氧基·苯基）_甲酉同（f例226)與嗎福啉（Aldrich)。HR-MS (ES，m/z)對 C24H33N6〇5SF2[(M+H)+]之計算值 5552196,發現值 555.2199. 實例233 [4·胺基-2-(l_[3-[4-(2-羥基-乙基）_六氫吡啩小基]丙烷小磺醯基]_ 六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5_基]_(2,3_二氟_6_甲氧基·苯基）_甲酮
化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[H3-氯·丙烷-1-磺醯基）_六氫吡啶_4_基胺基]_嘧啶基]_(2,3_二 氟各甲氧基-苯基)-甲酮（實例226)與1-(2-羥乙基）六氫吡畊(Aldrich) ° HR_MS(ES，m/z)對 C26H38N705SF2[(M+H)+]之計算值 598.2618, 發現值598.2624. 實例234 [4-月士基-2-(l-[3-[(2-甲氧基-乙基）_甲基·胺基]_丙燒小續醸基]-六 氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5—基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮 90740 -195- 1293881
MW 556.64 ^24^34^"
MW 503.96 C20H24CIF 2N5O4S 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[1-(3-氯-丙烷-1-橫醯基）_六氫吡啶_4_基胺基]-嘧啶_5_基]-(2,3·二 氟各甲氧基-苯基）_甲酮（實例226)與N-(2-甲氧基乙基）甲胺（TCI， America)。HR-MS(ES，m/z)對 C24H35N605SF2[(M+H)+]之計算值 557.2352,發現值 557.2357. 實例235 (4-胺基-2-[l-[3_(2-羥基-1，1-二甲基-乙胺基）-丙烷-1-磺醯基]-六氫 外匕淀-4-基胺基]密淀-5-基）-(2,3·二敦_6_甲氧基-苯基）-甲酉同
MW 503.96 C20H24CIF2N5O4S MW 556.64 ^24^34^2^6^5^ 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-0(3-氣-丙烷-1-磺醯基）-六氫吡啶-4-基胺基]_嘧啶-5-基]-(2,3-二 氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮(實例226)與2-胺基冬甲基小丙醇 (Aldrich)。HR_MS(ES，m/z)對 C24H35N605SF2[(M+H)+]之計算值 557.2352,發現值 557.2359. 實例236 (4-月矣基·2-[1-[3-(2-經基-丙月安基）-丙挺石買酿基]-7T氮口比淀-4-基月安 基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮 90740 -196- 1293881
C^5〇cif Μ ο ς MW 542.61 仏人仏 20 24 2 5 4 c23h32f2n605s 化备物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[H3-氯·丙烷-1-磺醯基）_六氫吡啶冰基胺基]-嘧啶_5_基]_(2,3_二 氟-6-甲氧基-苯基）呷酮（豐例226)與1-胺基冬丙醇(EastmanKodak) ° HR-MS(ES，m/z)對 C23h33N6〇5SF2[(m+h)+]之計算值 5432196, 發現值543.2200. 實例237 (4-胺基·2_[1-[3·((8)-2·羥基小甲基-乙胺基）_丙烷磺醯基]六氫 吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基·苯基）-甲酮
F MW 503.96 C20H24CIF2N5O4S
化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[1-(3-氯-丙燒-1-續酿基）-六氯p比症-4_基胺基]密咬-5-基]-(? 3'--氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例226)與（S)-(+)-2-胺基小丙醇（Aldrich) 。HR-MS(ES，m/z)對 C23H33N605SF2[(M+H)+]之計算值 54321%， 發現值543.2200. 實例238 (4_胺基-2-[H3-((R)小羥甲基-2-曱基-丙胺基）-丙烷小磺醯基]•六 氫峨淀-4-基胺基l·"1密淀-5-基)-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酉同 90740 -197- 1293881
MW 503.96 MW 570.66 C20H24ClF2N5O4S C25H36F2N605S 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[1-(3·氣-丙燒_1_績酸基）-ττ氮p比淀-4-基胺基]密淀-5_基]-(2,3-二 氟各甲氧基-苯基）-甲酮（實例226)與（R)-2-胺基-3-甲基-1-丁醇 (Aldrich)。HR-MS(ES，m/z)對 C25H37N605SF2[(M+H)+]之計算值 571.2509,發現值 571.2514. 實例239 (4-胺基-2-[l-[3-((R)-2-#呈基-1-甲基-乙胺基）-丙燒小績醯基]_六氳 吡啶_4_基胺基]-嘧啶-5-基）-(2>二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
F MW 503.96 C20H24CIF2N5O4S
MW 542.61 C23H32F 2N605S 化合物係以類似如f例227中所述之方式，製自[4_胺基-2· [H3-氯-丙-1-績酸基）-六氫17比淀冰基胺基]-p密咬_5_基]_(2,3·二 氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（f例226)與⑻-2-胺基-1-丙醇（Aldrich) 。HR-MS(ES，m/z)對 C23H33N605SF2[(M+H)+]之計算值 543 21%， 發現值543.2201. 實例240 (4_胺基-2-[l-[3-((S)-l_經甲基_丙胺基）_丙烷小磺醯基]_六氫吡淀_ 4_基胺基；Η密啶_5_基）_(2,3_二氟-6-甲氧基苯基）·甲酮 90740 -198- 1293881
MW 503.96 c2〇h24cif2n5o4s
MW 556.64 ^24^34^ 化合物係以類似如t例227中所述之方式，製自[4_胺基_2_ [1-(3-氣·丙烷小磺醯基）_六氫吡啶+基胺基]_嘧啶_5_基]_(2,3-二 氟各甲氧基-苯基）甲酮（豊例226)與（S)-2-胺基小丁醇(Aldrich)。 HR-MS(ES，m/z)對 c24H35N605SF2[(M+H)+]之計算值 557.2352,發 現值 557.2356. 實例241 [4-胺基-2-(1_[3-[3_羥基-1-(2-羥基-乙基）_丙胺基]•丙垸小績醯基] 穴氫峨呢-4_基胺基）_嘧啶-5-基]-(2,3_二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮
MW 503.96 C20H24CIF2N5O4S
化合物係以類似如實例227_中所述之方式，製自[4-胺基_2_ [1-(3-氯-丙烷小磺醯基）-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶_5_基]_(2,3_二 氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例.._226)與3·胺基-戊烷]，5_二醇（藉由 以乙醚中之氫化Μ館之還原作用，製自1，3-丙g同二羧酸二乙 酯（Aldrich)之甲基肟）。HR-MS (ES，m/z)對 C2 5 H3 7 N6 〇6 Sf2 [(M+H)+ ] 之計算值587.2458,發現值587_2464· 實例242 90740 -199- 1293881 [4-胺基-2-[l-(3-氯-丙燒-1-績醯基）_六氫p比淀_4-基胺基]-嘧啶-5-基 ]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 345.38 MW 485.97 C17H20FN5O2 c2〇h25cifn5o4s 化合物係以類似如實例177中所述之方式，製自[4-胺基-2-( 六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]_(5_氟基-2-甲氧基·苯基）-甲酮 (复_.例59)與氯化氯丙烷磺醯（Aldrich)。HR-MS(ES，m/z)對 C20H26N5O4SFCl [(M+H)+]之計算值 486.1373,發現值 486.1375. 實例243 [4-胺基·2_(1-[3·[(2·甲氧基-乙基）-甲基-胺基]-丙烷小績醯基]•六 氫ρ比淀-4:基胺基）-ρ密淀-5-基]-(5-氟基-2_甲氧基-苯基）-甲酮
化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[Η3-氣-丙烷_1_磺醯基）-六氫吡啶-4_基胺基]-嘧啶-5-基]-(5-亂基-2-曱氧基-苯基）-甲酮（實例242)與Ν-(2-甲氧基乙基）甲胺（TCI，
America) 〇HR-MS (ES，m/z)對C24H36N605SF [(Μ+Η)+]之計算值539.2447, 發現值539.2449. 實例244 90740 -200- 1293881 [4-胺基冬(l-[3-[4-(2-羥基-乙基）-六氫吡畊小基]-丙烷小磺醯基]_ 六氮p比淀-4-基胺基密淀-5-基]-(5-氣基-2-甲乳基-苯基）-甲酉同
C20H25CIFN5O4S c26h38fn7o5s 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[H3-氯-丙烷-1_磺醯基）-六氫吡啶4-基胺基]-嘧啶-5-基]-(5_氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例242)與1-(2-羥乙基）六氫吡畊（Aidrich) 。HR-MS (ES，m/z)對 C2 6 H3 9N7 05 SF [(M+H)+ ]之計算值 580.2Ή2,發 現值 580.2716. 實例245 (4-胺基j-[l-[3-((S)-2-羥基小甲基-乙胺基）-丙烷-1-磺醯基]-六氫 外匕邊-4-基胺基]-η密症-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酉同
C20H25CIF N504S C23H33F n6o5s 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[H3-氯-丙燒-1-績醯基）-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶基]-(5_氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酉同（實例242)與（S)-2-胺基-1-丙醇（Aldrich)。 HR_MS (ES，m/z)對 C2 3 H3 4N6 05 SF [(M+H)+ ]之計算值 525.2290,發現 值 525.2294. 實例246 90740 -201 - 1293881 (4-胺基-2-[l_|>((R)-l-羥甲基-丙胺基）-丙烷小磺醯基]-六氫吡啶_ 4-基胺基]a密淀-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酉同
MW 485.97 C20H25CIFN5〇4S
化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[1-(3_鼠-丙燒_1_續醯基）_六氫u比淀-4-基胺基]^密咬-5-基]-(5_氟基_ 2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例242)與⑻冬胺基小丁醇（Aldrich)。 HR-MS (ES，m/z)對 A 4 H3 6 A 〇5 SF [(M+H)+ ]之計算值 539.2450,發現 值 539.2447. 實例247 (4-胺基-2:〇〇(2_幾基-丙胺基）丙燒—μ績ϋ基]•六氫峨淀斗基胺 基l·嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
CI
MW 485.97 C2〇H25CIFN504S Η
化合物係以類似如幻列227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[H3-氯-丙烷-1_磺醯基）_六氫吡啶斗基胺基]_p密啶_5_基氣基_ 2-甲氧基-苯基）-甲酮與丨_胺基_2_丙醇（£astmanK〇dak) HR-MS (ES，m/z)對 C23H34N605 SF [(M+H)+]之計算值 525.2290,發 現值 525.2295. 實例248 90740 -202- 1293881 (4-胺基-2-[l-[3_((R)小羥甲基_2_甲基_丙胺基丙烷小磺醯基 >六 氫说淀-4-基胺基]•嘧啶_5_基>(5•氟基甲氧基_苯基》甲酮
^20^25^^N5〇4S
化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[1-(3-氯-丙烷-1-磺醯基）_六氫吡啶+基胺基]-嘧啶_5_基]_(5_氟基— 2-甲氧基-苯基）_甲酮（實例242)與（R)-2-胺基-3-甲基小丁醇 (Aldrich)。HR-MS (ES，m/z)對 c25H38N605SF[(M+H)+]之計算值 553.2603,發現值 553.2600. 實例249 (4-胺基-2:[l-〇(2-甲氧基-1-甲基-乙胺基）_丙烷小磺醯基]-六氫吡 啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
c2〇h25cifn5o4s
MW 538.65 c24h35fn6o5s 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[H3-氯·丙烷小磺醯基）_六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2_甲氧基-苯基）-甲酮（實例242)與2-胺基小甲氧基-丙烷（Aldrich) 。HR_MS (ES，m/z)對 C2 4 H3 6 N6 05 SF [(M+H)+ ]之計算值 539.2447,發 現值 539.2450. 實例250 90740 -203 - 1293881 (4-月；基-2-[l-[3-(2-經基-1，1-二甲基-乙胺基）-丙健小續酸基]•六氯 吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 485.97 c2〇h25cifn5o4s
化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[H3-氯-丙姨>1-磺龜基）_六氫p比淀-4·基胺基]密淀-5-基]-(5•氟基_ 2-甲氣基-冬基）-甲酉同（貫例242)與2-胺基-2-甲基-1-丙醇（Ai(jfich) 。HR-MS (ES，m/z)對 C2 4 H3 6 N6 05 SF [(M+H)+ ]之計算值 539·2447,發 現值 539.2449. 實例251 (4-胺基-2:[l-[3-((R)-2-羥基-1-甲基-乙胺基）-丙烷-1-磺醯基六氫 吡啶冬基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 485.97 c2〇h25cifn5o4s
化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[1-(3-氯-丙烷小磺醯基）-六氫吡啶冬基胺基]-嘧啶-5-基]_(5-氟基-2_甲氧基-苯基）_甲酮（實例242)與（R)-2·胺基-1-丙醇（Aldrich)。 HR-MS (ES，m/z)對 C23H34N605 SF [(M+H)+ ]之計算值 525,2290,發現 值 525,2294. 實例252 90740 -204- 1293881 (4-胺基-2-[l-|>((S)-l-羥甲基丙胺基）_丙烷小磺醯基]_六氫吡咬 4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 485.97 C2〇H25CIFN504S
化合物係以類似如f例227中所述之方式，製自[4-胺基_2· [H3-氯-丙烷-1-磺醯基）·六氫吡啶冰基胺基]-嘧啶_5-基Κ5_氟基_ 2-甲氧基-苯基）-甲酮（舰!42)與（S)_2_胺基小丁醇（Aldrich)。 HR-MS (ES，m/z)對 C2 4 H3 6N6 05 SF [(M+H)+ ]之計算值 539.2447,發現 值 539.2449. 實例253 [4-胺基-2·-[1-(4-羥基·丁烷-1-磺醯基）-六氫吡啶斗基胺基]_喊啶_5 基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 345.38 C17H20FN5〇2 MW 481.55 C21H28FN5〇5S 將[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5_基]_(5_氟基-2_甲氧基 -苯基）-甲酮（100毫克’ 0.290毫莫耳，，例59)、丁烷沙同 (butanesultone)(81微升，0.870笔莫耳，Aidrich)及三乙胺（4丨微升 ，0.290毫莫耳）在四氫呋喃（3毫升）中之混合物，使用Smith Creator微波合成器，於150°C下加熱丨小時。於冷卻至室溫後 ，濃縮反應混合物。使粗製殘留物藉逆相HpLC純化（C18， 90740 -205 - 1293881 六氫P比嗓冰基胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮 (ΈΛΗ 59)與氯化 4-氯-丁烷-1-磺醯（實例 254)。HR-MS (ES，m/z)對 c21H27N5 04SFC1 [(M+H)+]之計算值 500.1532,發現值 500.1529. 實例256 (4-胺基-2-[l-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基丁烷+磺醯基]_六氫吡啶 -4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
化合物係以類似如227中所述之方式，製自[4-胺基_2_ [1-(4-氯_亇烷-1-磺醯基）_六氫吡啶冰基胺基]-嘧啶_5_基]_(5_氟基_ 2-甲氧基-苯基）-甲酮（复J列255)與1-甲基-六氫吡畊（Aldrich)。 HR-MS (ES，m/z)對 C2 6 H3 9 N7 04 SF [(M+H)+ ]之計算值 564.2767,發現 值 564.2763. 實例257 [胺基2 [1 (4四氣峨嘻_1—基_丁燒*橫醢基）_六氫p比淀冰基胺 基]-密淀基]♦貌基冬甲氧基-苯基）_甲酮
MW 500.00 C21H27CIFN5O4S
MW 534.66 90740 -207- 1293881 化合物係以類似如^227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[(氯丁彡元1〜酿基）_六氫p比淀冰基胺基密淀j基]·($_氣基_ 2甲氧基苯基）_甲酮（f例255)與四氫卩比洛（Aldrich)。HR-MS (ES，m/z)對 C25H30N6〇4SF[(M+H)+]之計算值 535 25〇〇，發現值 535.2498. 實例258 (4肢基2 [1 [4_(2-每基-丙胺基）_ 丁燒小續酿基]·六氫峨淀_4_基胺 基；Η密淀-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[1-(4-氯-丁烷-1-磺醯基 >六氫吡啶_4-基胺基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-豕基）-甲酮（實例255)與1-胺基-2-丙醇（Eastman Kodak) ° HR-MS (ES，m/z)對 C2 4 H3 5 N6 05 SF [(M+H)+ ]之計算值 539.2451，發 現值 539.2447. 實例259 (4-胺基-2·甲硫基-嘧啶-5-基）-(2,3_二氟-5,6-二甲氧基-苯基）胃甲酮
MW 228.27 C8H12N402S MW 174.15 CqH8F 2〇2 MW 341.34 90740 •208 - 1293881 化合物係以類似如t例169中所述之方式，製自‘胺基_2呷 硫基-哺啶-5_羧酸甲氧基-甲基癌月安（實例168)與1，2-二氟_4,5_二 甲氧基-苯（Aldrich)。HR-MS (ES，m/z)對 q 4 H! 4 N3 03 SF2 (M+)之計 算值 341.0646,發現值 341.0644. 實例260 (4-胺基-2-甲基亞磺醯基-嘧啶-5_基）-(2,3-二氟_5,6_二甲氧基_苯 基）-甲嗣
MW 341.34 MW 357.34 C14H13F2N304S 化合物係以類似如t例163中所述之方式，製自（4-胺基-2-甲硫基·"嘧哫基）-(2,3_二氟_5,6_二甲氧基·苯基）_甲酮（實例259) 。使用此粗產物，無需進一步純化。 實例261 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶冬基胺基）_嘧啶_5_基]_(2,3_二 氟-5,6-一甲氧基-苯基）-甲酮
MW 357.34 C14H13F2N304S
NM
MW 471.49 C19H23F2N505S MW 178.25 化合物係以類似如172中所述之方式，製自（4_胺基_2_ 甲基亞％醯基-嘧啶基）-(2,3-二氟-5,6-二甲氧基·苯基）·甲酮 90740 -209- 1293881 (實例_?60)與1-甲燒磺酸基·六氫外b淀冰基胺，化合物具有三 氟醋酸（免例 162)。HR_MS (ES，m/z)對 C! 9H24N5 〇5 SF [(M+H)+]之 計算值472_ 1465,發現值472.1461. 實例262 [4-胺基-2-(1-甲燒磺醢基-六氫吡淀-4-基胺基）_p密咬士基]_(2,3_二 氣-6-¾基-5-甲氧基-苯基）-甲酉同
MW 471.49 MW 457.46
^19^23^2^5^5^ C18H21F2N5〇5S 於[4-胺基-2-(1-甲燒續醯基-六氫p比淀_4_基胺基）-喊淀基]_ (2,3-二氟-5,6-二甲氧基-苯基）_甲酮（3〇毫克，0.0636毫莫耳，复 姓逆1)在·二氯甲烷（20毫升）中冷卻至5°C之溶液内，添加氯化 姜呂（129 I克，0.954毫莫耳，Fluka)。將反應混合物於室溫下 攪拌24小時，並以水使反應淬滅。添加四氫呋喃（4〇毫升）， 並为離液層。將有機層以水（1 X 5毫升）、鹽水（1 X 5毫升）洗 滌，並以無水硫酸鈉脫水乾燥。滤出固體，並於真空中濃 縮濾液。使粗製殘留物藉急騾式層析純化（Bi〇tage系統，6〇 石夕膠’以醋酸乙酯溶離），產生[4胃胺基_2_(1_甲烷磺醯基·六氫 外匕淀冰基胺基）_嘧啶-5-基>(2,3_二氟-6-羥基-5-甲氧基·笨基）_甲 酉同，為黃色固體（15 毫克，52%)QHR-MS(ES，m/z^C18H22N5〇5SF2 [(M+H)—]之計算值 458·13〇7，發現值 458.13〇4. 90740 -210- 1293881 實例263
[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_ 氟-5,6-二護基-苯基）-甲酉同
MW 471.49 ^19^23^
MW 443.43 17H19F2N5O5S
(2,3_二氟_5,6_二甲氧基苯基）_甲酮（1〇〇毫克，Ο 2。毫莫耳，免
Aldrich)。使反應混合物慢慢溫熱至〇t，歷經工小時期間。在 0°C下攪拌1小時後，以碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。以二氯 甲燒萃取水層。將合併之液層以水洗滌 脫水乾燥。濾出固體，並於真空中濃縮濾液。使粗製殘留 物藉逆相HPLC純化（C18，以水與乙腈溶離），產生[4胺基_2_(1_ 甲烷磺醯基-六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶净基H2,3_二氟_5介二羥 基-苯基）-甲酮，為黃色固體（5〇毫克，52% )。hr_ms (耶，^2) 對。17112(^5〇58?2[(]^+11)+]之計算值 444 1151，發現值444 1148· 實例264 4,5-二氟-2-甲氧基-酚
MW 174.15 CqHqF 2〇2 MW 160.12 C7H6F202 90740 -211 - 1293881 於I，2-二氟_4,5_二甲氧基苯（5克，28·71毫莫耳，Aldrich)在二 氯甲垸（300毫升）中冷卻至〇。〇之溶液内，以數份添加氯化銘 (1屯16克，1〇6_2毫莫耳，Fluka)。於添加完成時，移除冰浴， 並將反應混合物在室溫下揽摔12小時。添加水，以使反應 /卒滅。添加乙醚（200毫升），並分離液層。以乙醚（5〇毫升）萃 取水層。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，並以無水硫酸 鐵脫水乾燥。濾出固體，並於真空中濃縮濾液。使粗製殘 留物藉急·驟式層析純化（Biotage系統，60矽膠，以己烷中之1〇 %醋酸乙酯溶離），產生4,5_二氟丨甲氧基·酚，為暗色油（3.75 克，82%)。 1 m 265 弟三-丁基_(4,5·
〇、 〇H FY^VC\/ F人人〇Ύ MW 274.39 C13H20F2O2Si ：χχ; MW 160.12 c7h6f2o2 7 6 2 2 C13H20F2°2Si 於4,5-二象-2-甲氧基-酚（3.75克，2342毫莫耳，在二 氯甲垸(60毫升）中冷卻至此之溶液内，添加n，n_二里丙基〔 :⑽5毫。毫莫耳)、氯化第三_ 丁基二甲基_& 28.10表莫耳’ Aldnch)及二甲胺基吡啶（挪毫克，2撕邊 莫耳，Aldrich)。於添加完成時 ， + 、 移除冰/合，並將反應混合啦 在罜溫下攪拌90分鐘。添加水 刀口水（30笔升），並分離液層。以二 鼠甲燒（20當升）萃取水層。將人 ^ 將合併<有機層以鹽水洗滌，孟 以操水硯酸鎂脫水乾燥。 /愿出固體，並於真空中濃 。使粗製殘留物藉急驟式層 、干敬、·伯滤邊 、、屯化（Biotage系統，6〇石夕膠， 90740 -212. 1293881 以己烷中之3%醋酸乙酯溶離），產生第三_丁基_(4,5_二氟i甲 氧基-苯氧基 >二甲基·碎烷，為透明油（5·22克，81% )。 實例266 (第二-丁基-二甲基命烷基氧基）_5,6_二氟_2_甲氧基_苯甲醛
MW 274.39 MW 302.40 Ci4H2〇F203Si 於第三-丁基-(4,5-二氟-2-曱氧基-苯氧基）_二甲基-石夕烷（5.2克 ’ 18.95毫莫耳）在四氫吱喃（6〇毫升）中冷卻至^78。〇之溶液内 ’逐滴添加正-丁基鋰（9.096毫升，22.74毫莫耳），歷經15分 鐘期間。於添加完成時，將反應混合物在_78ac下攪拌1小時 。添加二甲基甲醯胺（1·737毫升，22.74毫莫耳），並將反應混 合物於-78°C下攪拌2小時。添加飽和氯化銨溶液(〜5毫升）， 然後以100毫升水稀釋混合物。以醋酸乙酯（2 X 75毫升）萃取 水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水 乾燥。濾出固體，並於真空中濃縮濾液。使粗製殘留物藉 急驟式層析純化（Biotage系統，60矽膠，以己烷中之4%醋酸 乙酉旨溶離），產生3-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基）-5,6-二氟1 甲氧基-苯甲醛，為透明油（3·96克，69% )。LR-MS (M+) 302.2. 實例267 [3-(第三-丁基二甲基-石夕燒基氧基）_5,6_二敦-2-甲氧基-苯基]一 (2,4-二氯-嘧啶-5-基）-甲醇 90740 -213- 1293881
C4HBrCI2N2 MW 302.40 C14H20F203Si
3.307毫莫耳，Matrix化學 於5-溴基_2,4-二氯嘧啶（753.6毫克 品）在四氫呋喃（20毫升）中冷卻至-30°C之溶液内，逐滴添加 異丙基氯化鎂。在整個添加期間使溫度保持低於_25°C。於 添加完成時，將反應混合物在-30°C下攪拌20分鐘，並逐滴 添加3-(第三-丁基-二甲基_石夕烷基氧基）_5,6_二氟-2-甲氧基·苯甲 酸（1克，3.307毫莫耳，實例266)在四氫呋喃中之溶液。在整 個添加期間使溫度保持低於_25°C。於添加完成後，使反應 混合物溫熱至〇°C。於〇°C下攪拌45分鐘後，添加飽和氯化銨 溶液（〜3毫升）。使混合物溶於水與醋酸乙酯中。以醋酸乙酯 萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 脫水乾燥。濾出固體，並於真空中濃縮濾液。使粗製殘留 物藉急驟式層析純化（Biotage系統，60矽膠，以己烷中之5-10 %醋酸乙酯溶離），產生[3-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基)-5,6-二氟_2_甲氧基-苯基]-(2，冬二氯-p密啶-5-基）-甲醇，為白色固體 (965毫克，65%)。LR-MS(M+)451.1. 268 1>(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基）-5,6-二氟-2_甲氧基-苯基]-(2,4-二氯密淀-5-基）-甲酉同 90740 -214- 1293881
MW 449.36 C1flH9nCLF3N,0,Si MW 451.38 C18H22CI2F2N203Si 於[3_(第三丁基_二甲基·石夕烷基氧基）_5，卜二氟_2_甲氧基_笨基 ]-(2，Φ·二氯-p密啶_5_基）_甲醇（955毫克，2116毫莫耳，實例^) 在二氯甲烷（6毫升）與水（1毫升）中之溶液内，添加碳酸氫鈉 (8〇晕克，0.952毫莫耳）、四丁基溴化銨（21毫克，0.0635毫莫 耳）、TEMPO (3_3毫克，0.0212晕莫耳，Aldrich)。使混合物冷 卻至0 C ’並添加次氯酸鈉（2.548毫升，2.539毫莫耳，Clorox) 將反應混合物於〇 C下揽拌30分鐘，並添加更多次氯酸鈉 (0.5晕升）。薄層層析法（矽膠，己烷中之1〇%醋酸乙酯）仍然 顯示醇起始物質。添加更多次氯酸鈉（3χ〇·5毫升），直到未 見及任何醇為止。將反應混合物以二氯甲烷（3〇毫升）與水（2〇 *升）稀釋。分離液層，並將有機相以水（2 X 1〇毫升）、鹽水 (1 X 10毫升）洗滌，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。濾出固體， 並使濾液於真空中濃縮，獲得[3-(第三_丁基_二甲基_石夕烷基 乳基）-5,6-一氟-2-甲氧基-表基]-(2,4-二氯-ρ密唉基）_甲嗣，為淡 黃色油（910毫克，96%)。使用此粗產物，無需進一步純化。 實例269
二氟-2-甲氧基-苯基]-甲酮 90740 -215- 1293881
MW 449.36 MW 429.93
Ci3H20CI2F2N2O3Si C18H22CIF2N3〇3Si 使氨氣起泡經過[3-(第三-丁基_二甲基-碎烷基氧基）_5,6_二氣· 2-甲氧基-苯基]-(2,4-二氯-嘧啶-5-基）-甲酮（9〇〇毫克，2,〇〇3毫莫 耳，在甲苯毫升）中之溶液，歷經約30分鐘。使 反應混合物濃縮至乾涸’而得（4-胺基-2-氯-，咬-5-基）-[3-(第三 -丁基-二甲基_石夕健基氧基）-5,6-二氟-2-甲氧基-苯基]_甲酮（丨〇2 克，黃色膠質）。使用此粗產物，無需進一步純化。 實例270 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶_5_基]_[3_(第 二-丁基-二甲基-D充基乳基）-5,6-二氟-2-甲氧基-苯基]-甲酮
MW 429.93 MW 571.72 C18H22CIF2N3〇3Si C24H35F2N5°5SSi 於（4-胺基-2-氯…密啶-5-基）-[3-(第三·丁基_二甲基石夕烷基氧基 )-5,6-二氟-2-曱氧基-苯基]-甲酮（860毫克，2.0毫莫耳，實例269) 在乙醇（12毫升）中之溶液内，添加μ甲烷磺醯基_六氫吡啶_4_ 基胺二氟醋故鹽（613.8當克’ 2.1毫莫耳，實例162、與-異丙 基乙胺（1.2耄升’ 6.889耄莫耳）。使混合物於回流下加熱4小 時，然後;辰縮至乾酒。使殘留物溶於醋酸乙酉旨（2q毫升）中。 將溶液以鹽水（1x10毫升）洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥 90740 -216- 1293881 〇減出 ^ 、 口 並於真空中濃縮〉慮液。使粗製殘留物藉急驟 二層析純化（Biotage系統，60矽膠，以己烷中之45_6〇%醋酸乙 a於離），產生[4_胺基i(i·甲烷續醯基-六氫吡啶冰基胺基> 、、、基]-(第二-丁基-二甲基·石夕燒基氧基）-5,6-二氟-2-甲氧 土笨基 >甲酮，為白色玻璃（684毫克，60% )。LR-MS (M+) 572 1 [胺基-2-(1-甲烷續醯基_六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶_5_基]_(2,3_二 說、5令基-6-甲氧基-苯基)_甲酮
MW 571.72 ^24^35^
MW 457.46 ^18^21^2^5^5^ 於[4翁基-2-(1_甲烷磺醯基_六氫吡啶斗基胺基 >嘧啶_5_基]_[3_ (第二-丁基_二甲基烷基氧基）-5,6_二氟_2_甲氧基_苯基]_甲酮 (675毫克，1.181毫莫耳，實例270)在四氫呋喃（10毫升）中之 落液内，添加氟化四丁基銨（1.240毫升，1·24毫莫耳，在四氫 呋喃中之1 Μ溶液，Aidrich)。將混合物於室溫下攪拌15分鐘 ，然後濃縮至乾涸。使殘留物溶於二氯甲烷中，並以飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌。使有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥。滤 出固體，並於真空中濃縮濾液。使粗製殘留物藉急驟式層 析純化（Biotage系統，60矽膠，以己烷中之65-80%醋酸乙酉旨， 然後以醋酸乙酯中之5%甲醇溶離），產生[4-胺基-2-(1-甲燒續 醯基-六氫吡啶-4·基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-5-羥基-6-甲氧基· 苯基）-甲酮，為白色固體（315毫克，58% )。HR-MS (ES，m/z)對 90740 -217- 1293881
Ci 8Η2以5〇5 SF2 [(M+H)+]之計算值 458.1308,發現值 458.1304. 實例272 [4-胺基-2-[l-(3-氯-丙烷-1-磺醯基六氫吡啶-4-基胺基]-嘧咬_5_基 ]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮
MW 345.38 MW 177.05 MW 485.97 C17H20FN5O2 c3h6ci2o2s c20h25cifn5o4s 將[4-胺基-2-(六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶-5_基氟基1甲氧基 -苯基）-甲嗣（290毫克，0.72毫莫耳，實例59)與氯化3-氯丙烷 磺醯（165毫克，〇·93毫莫耳，Aldrich)之溶液，以二異丙基乙 胺（102毫克，102毫莫耳，Aldrich)在二氯甲烷（2〇〇毫升）中處 理。將其在5°C下攪拌1小時。將反應物以5%碳酸氫鈉水溶 液洗滌’脫水乾燥（MgS〇4)，並於真空中濃縮溶劑。使此固 體落於四氫呋喃中，經過矽藻土過濾，減少體積，並以醚 研製’獲得300毫克（82% ) [4-胺基-2-〇(3-氯-丙烷磺醯基）_六 氫吡唆：-4-基胺基]•嘧啶_5_基κ5•氟基_2_甲氧基_苯基 > 甲酮，為 白色固體。HRMS，發現值：486.1375;對（Μ+Η)+之計算值：486.1373 273 [4-胺基-2-[l-(3-四氫吡咯小基-丙烷小磺醯基 >六氫吡啶斗基胺 基]…密呢基]_(5_氟基_2_甲氧基_苯基）·甲酮
c2〇h25cifn5o4s
C24H33FN6〇4S 90740 •218- 1293881 將[4-胺基-2_[l-(3-氯-丙烷-i_續醯基六氫吡啶冰基胺基]_u密啶 基K5·氟基甲氧基-苯基 > 甲酮（25毫克，O OH毫莫耳，复 M^Z2)、碘化鉀（30毫克，0.18毫莫耳）及四氫吡咯(4〇〇毫克， 5·6毫莫耳）在二氧陸圜（8毫升）中之懸浮液，於9〇<t及氮氣下 加熱14小時。使所形成之溶液濃縮至〜丨毫升，並以水研製 。使固體過濾，並溶於二氯甲烷中。以水洗滌後，分離有 機層，並脫水乾燥（N^SO4)。使產物藉由以四氫呋喃/乙醚 研製而純化，並過濾，而得[4_胺基_2_[1-(3_四氫吡咯小基_丙 烷-1·磺醯基）-六氫吡啶_4_基胺基]_嘧啶_5-基]_(5_氟基1甲氧基_ 苯基）_甲酮，為白色固體（12毫克，40%產率）。HRMS，發現值 • 521.2343;對（M+H)+之計算值：521,2341 實例274 醋酸3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基胃2-甲氧基_苯甲醯基嘧啶-2_基胺基]_ ^、氣p比淀-1-績縫基]-丙酿
MW 485.97 c2〇h25cifn5o4s
將[4-胺基-2-[1-(3-氯-丙烷-1-磺醯基）_六氫吡啶冬基胺基嘧啶 5基]-(5-氟基-2-甲氧基-表基）-甲酉同（go毫克，O K毫莫耳， 經iZD、碘化鉀（1〇〇耄克，0.61亳莫耳）及醋酸鉀（12〇毫克，122 毛莫耳）在二甲基甲醯胺（6耄升）中之懸浮液，於65_85。〇及氮 氣下加熱14小時。將所形成之溶液以5〇毫升冷水加上2〇毫 升飽和氯化鈉水溶液稀釋。使固體過濾，收集，並溶於二 90740 -219- 1293881 氯甲烷中。在以水洗滌後，分離有機層，並脫水乾燥@七§〇4) 。使殘留物藉矽膠層析純化（醋酸乙酯/己烷），並自二氯甲 心/乙_結晶，獲得醋酸3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲 酿基）…密咳>2-基胺基]-六氫吡啶小磺醯基]-丙酯，為白色固體 (42¾:克 ’ 51% 產率）。HRMS，發現值：510.1822;對（M+H)+之 計算值：510.1817 4^1275 [4-胺基-2-[1-(3邊基_丙燒小續醯基）_六氫峨淀冬基胺基 >嘧咬_5-基]_(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
c22h28cifn5o6s
MW 467.52 C20H26FN5〇5S 將醋酸3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基·苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺 基]-六氫吡啶-1-績醯基]-丙酯（25毫克，0.049毫莫耳，實例274) 在氫氧化鉀溶液（50毫克，0.9毫莫耳）、水（1毫升）及乙醇（6 毫升）中之懸浮液，於25°C下攪拌1小時。使溶液冷卻，以醋 酸酸化，並減少體積至2毫升，將其以水稀釋，並在二氯甲 烷中萃取產物。在以水洗滌後，分離有機層，並脫水乾燥 (Na2SO4)。使殘留物藉矽膠層析純化（醋酸乙酯），並自二氯 甲)fe /己燒結晶’而得[4-胺基-2-[l-(3-輕基-丙燒小績醯基）_六 氮峨淀-4-基胺基ρ密淀-5-基]-(5-敦基-2-甲氧基-苯基）-甲酉同，白 色固體（12毫克，50%產率）。HRMS，發現值：468.1716 ;對（M+H)+ 之計算值：468.1712 90740 -220- 1293881 實例276 [4-胺基-2-[l-(3-嗎福啉_4_基-丙烷小磺醯基）-六氫吡啶冰基胺基] 。密啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
將[4-胺基-2-[l-(3-氯-丙烷-μ績醯基）_六氫吡啶冰基胺基]_喃咬 -5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮（8〇毫克，0.16毫莫耳，复 魁^)、碘化鉀（200毫克，1·2毫莫耳）、嗎福啉(2〇〇毫克4.3毫 莫耳）在二氧陸圜（12毫升）中之懸浮液，於回流及氮氣下加 熱48小時。將所形成之溶液以2〇毫升冷水加上2〇毫升飽和 氯化鈉水溶液稀釋。過濾固體，並溶於二氯〒烷中。分離 有機層，並脫水乾燥（Na2S04)。使殘留物藉矽膠層析純化 (三乙胺/甲醇/二氯甲烷1 : 1〇 : 90)，並自二氯甲烷/己垸 結晶’獲得[4-胺基-2-[l-(3-嗎福琳-4-基-丙燒-1-續酿基）_六氫外匕 啶-4-基胺基]-嘧啶基]-(5-氟基-2_甲氧基-苯基）_甲酮，為白色 固體（15毫克，17%產率）。HRMS，發現值：537.2296 ;對（M+H)+ 之計算值：537.2290 實例277 N-(3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基)_嘧啶_2_基胺基]-六 氫吡啶-1-磺醯基]-丙基 >甲烷磺醯胺 90740 -221 - 1293881
將[4-胺基-2-[l-(3•氯-丙燒-1-續酸基）·六氫p比淀冰基胺基]-p密唉 -5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（21〇毫克，〇_43毫莫耳，复 姐22¾、碘化鉀（200毫克，1.2毫莫耳）及氨（ι·5毫升，7M， 在甲醇中，Aldrich)之懸浮液，於i〇〇_i10°c下，在密封管中加 熱並攪拌6小時。移除溶劑，並使粗製胺產物溶於四氫呋喃（12 毫升）中。使所形成之溶液冷卻至〇_5°C，以二異丙基乙胺（2〇〇 毫克，2.0毫莫耳，Aldrich)，然後以氯化甲烷磺醯團塊（1〇〇毫 克，0.88毫莫耳，Aldrich)處理。於環境溫度下攪拌3小時後 ’以10%.NaHC〇3洗滌溶液。分離有機層，並脫水乾燥 。使殘留物藉矽膠層析純化（5%甲醇/二氯甲烷），並自四 氫呋喃/乙醚沉澱，而得Ν-Ρ-μ-μ-胺基-5_(5_氟基_2_甲氧基_苯 甲酸基）-嘧呢-2-基胺基]-六氫吡啶_ι_磺醯基]—丙基）_甲烷磺醯 胺’為白色固體（60毫克，26%產率）。HRMS，發現值：445.1652 ;對（Μ+Η)+之計算值：445.1647 實例278 (4-胺基-2-[1-[3-(4-甲基-六氫吡畊-μ基y丙烷小磺醯基 >六氫吡啶 冰基胺基]-嘧啶-5-基H5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮
MW 485.97 c2〇h25cifn5o4s
90740 -222- 1293881 將[4-胺基_2-[l-(3-氯-丙烷-1_磺醯基）_六氫吡啶冰基胺基]_嘧啶 -5-基]-(5-氟基_2_甲氧基-苯基）·甲酮（32毫克，0 〇66毫莫耳，免 魁^)、碘化鉀（50毫克，0.3毫莫耳）、N-甲基六氫吡畊（5〇〇 毫克，5.0毫莫耳，Aldrich)在二氧陸圜（15毫升）中之懸浮液於 回流及氮氣下加熱16小時。將反應物以二氯甲烷（4〇毫升）稀 釋，並以水洗滌（2χ)。分離有機層，並脫水乾燥0^2 )。 使殘留物藉矽膠層析純化（甲醇/二氯甲烷），並自乙醚研製 ’及過濾’獲得（4-胺基-2-[1-[3-(4-甲基六氫吡啡小基），丙烷小 磺醯基]-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基 )-甲酮，為白色固體（12毫克，33%產率）。HRMS，發現值：550.2612 :對（M+H)+之計算值：550.2607 實例279 [4-胺基1(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基 >嘧啶-5_基]_(2义二 氟-6-¾基-苯基）-甲酉同
將[4-胺基-2-0甲烷磺醯基-六氫吡啶—4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基·苯基）_甲酮（2〇〇毫克，〇·45毫莫耳，實例105) 在二氯甲烷（40毫升）中之懸浮液，於〇_5°C下，以氯化鋁（620 毫克，4.7毫莫耳）處理。將溶液於〜7。〇下攪拌2.5小時，並以 冰水（20毫升）處理。將混合物以10% NaHC03(15毫升）處理， 並以四氫呋喃與二氯甲烷之混合物萃取（2x)，脫水乾燥 90740 -223 - 1293881 (Na〗S〇4)，及過滤。移除溶劑，獲得油，其係在以二氯甲烷 研製時結晶。使此粗製固體藉矽膠層析純化（5_1〇%甲醇/二 氯甲烷），移除洛劑後，獲得[4-胺基_2-(1_甲烷磺醯基-六氫吡 啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-羥基·苯基甲酮，為白色 固體（75 毫克，39% )。HRMS，發現值·· 428.1203 ;對（M+H)+之 計算值：428.1199 實例280 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5_基]_(2,3•二 氟》-6-無基-苯基）_甲酉同 Α) 2-溴基-1-(2,2-二乙氧基-乙氧基）_4·氟-苯
MW 191.00 C6H4BrFO MW 277.09 Ci〇H10B「F03 將溴基-4-氟基酴（50克，〇·26莫耳，Lancaster)與2-溴基二乙 基縮醛（52克，0_26莫耳，Aldrich)及碳酸鉀（37克，0.266莫耳） 在二甲基甲醯胺（500毫升）中合併，並以内部方式在i25°C下 加熱14小時。使反應物冷卻，過濾（將濾餅以二氯甲烷洗滌） ，並以1.5升水稀釋有機物質。將混合物以20%醚/己烷萃取 (2x)，以水洗滌（2x)，並脫水乾燥（Na2S04)。移除溶劑，提供 〜60克2-溴基-l-(2,2-二乙氧基-乙氧基）-4-氟-苯（〜70% )，為分解 油，並採用至下一步驟。 B) 7-溴基-5-乳-苯并咬喃
MW 277.09 Ci〇Hi〇BrF03 MW 215.02 C8H4BrFO 90740 -224- 1293881 將2-溴基-l-(2,2-二乙氧基-乙氧基）-4-氟-苯（60克，0.22莫耳， 步驟 A)與 Amberlyst-15 (20 克，Aldrich)在氯苯（500 毫升，Aldrich) 中合併，並以槳式攪拌機攪拌，同時使溫度保持在極溫和 回流下。同時，經由向下蒸餾，移除含有乙醇與氯苯之共 沸混合物。2小時後，添加更多氯苯（200毫升），並收集另外 之共沸混合物。過濾燒瓶之内容物，並蒸餾過量氯苯（45°C ，在〜1毫米下）。使殘留物藉矽膠層析純化（5-10%乙醚/己 燒），而得7-溴基-5-氟-苯并吱喃（14克，〜33% )，並採用至下 一步驟。H1 NMR (300 MHz，DMSOd 6 )，ppm : 8_20 (d)，1H 7.52 (m)，2H， 7.10(d)，1H. C) 5-氟·苯并呋喃-7_羧甲醛
MW 215.02 MW 164.14 C8H4BrFO C9H5F02 使7-溴基-5-氟-苯并咬喃（7克，32毫莫耳，步驟B)溶於四氫 呋喃（350毫升）與戊烷（100毫升）之混合物中，冷卻至％至-1〇〇 C ’並以正-丁基J里（14耄升，35毫莫耳，2.5M，在己燒中， Aldrich)處理。在攪拌5分鐘後，逐滴添加二甲基甲醯胺（5毫 升）在四氫呋喃（15毫升）中之溶液，並使反應溫度升高至_2〇 °C。將其以氯化銨水溶液（50毫升）處理，並於環境溫度下擾 拌0.5小時。使反應混合物於真空中濃縮，並以己烷稀釋。 將有機離份以水洗滌，並脫水乾燥（Na2S〇4)。移除溶劑，提 供粗製5-氟-苯并呋喃羧甲醛(〜30%)，為油狀物。藉石夕膠層 析純化（5-10%乙醚/己烷）。HRMS，發現值·· 163 〇2〇1 ;對（M+H)+ 90740 -225- 1293881 之計算值：163.0195 D) (2,4_二氯-喊啶4基yd _苯并吱喃丨基）甲醇
MW 164.14 C9H5F〇2 MW 227.88 C4HBrCI2N2
MW 313.12 C13H7CI2FN20； 使5-溴基-2,4-二氯密啶溶液（ι·〇克，4.4毫莫耳，Aldrich)溶於 四氫呋喃（50毫升）中，冷卻至_30°C，並以異丙基氯化鎂（2.2 毫升，4.4毫莫耳，2M，在四氫呋喃中，Aldrich)慢慢處理。 在-30°C與-25°C之間攪拌0.5小時後，將反應物以5-氟-苯并呋 喃-7-羧甲醛（0.65克，〇·4〇毫莫耳，步騾〇在四氫呋喃（10毫升） 中之溶液處理。使溫度慢慢升高至-l〇°C，然後以20%氯化銨 水溶液使反應淬滅。於環境溫度下攪拌〇·5小時後，將混合 物以己烷（100毫升）稀釋，以水洗滌，及脫水乾燥（Na2S04)。 移除溶劑，獲得粗製（2,4-二氯，啶-5-基H5-氟-苯并呋喃-7-基）-甲醇，為油狀物。藉矽膠層析純化（50%醋酸乙酯/己烷）， 而得930毫克油（〜70% )。HRMS，發現值：311.9863 ;對（M+H)+之 計算值：31L9869 E) (2,4-二鼠淀-5-基）-(5_氣·苯并咬喃-7-基）-甲酉同
MW 313.12 C.oHyCUFN^O. MW 311.10 C13H5CI2FN202 於20°C下，將（2,4-二氯-痛啶-5·基）-(5-氟-苯并呋喃-7-基）-甲醇 90740 -226- 1293881 (0·9克，〇·29毫莫耳，童騾D)在醋酸乙酯（110毫升）中之溶液 ，以氧化錳（9.0克，Aldrich)在醋酸乙酯（11〇毫并、由、 υ γ <漿液處 理。揽拌3.5小時後，使反應物經過石夕藻土過滤，並於真必 中移除溶劑，而得〇·82克（2,4-二氯-π密啶_5_基）_(5_氟_苯并咬喃 基）-甲酮，為泡沫物，並取用至下一步驟。 F) (4-胺基-2-氯^密咬-5-基）-(5-氟-苯并味喃_7_基）_甲酉同
MW 311.10 MW 291.67 C13H5CI2FN2O2 C13H7CIFN302 於20 C下，將（2,4-二氯-p密淀-5-基）-(5-氟-苯并咬喃基）_甲酮 (0.80克’ 2.6當莫耳’步驟E)在甲苯（70毫升）中之經授掉鮮浮 液，以緩慢氨氣流（Matheson)處理1小時。使此懸浮液冷卻， 過濾，並以水洗滌濾餅。使濾餅溶於乙腈中，經過石夕藻土 過滤’並移除溶劑’獲得固體。使其自乙腈結晶，而得〇·4 克（4-胺基-2-氯-喊读：-5-基）-(5-氟-苯并吱喃-7-基）·甲酮（52% )，為 白色固體。HRMS，發現值：29L0208;對（M+H)+之計算值：291.0211 G) [4-胺基-2-(1-甲燒績酿基-六氫p比淀_4_基胺基密淀_5-基]-(2,3-二氣-6-¾基-苯基）-甲酉同
將甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺三氟醋酸鹽（0.68克，2.3毫 90740 -227- 1293881 莫耳’复色U^)、（4-胺基-2-氯喃啶-5-基）-(5-氟-苯并呋喃-7-基）-甲酮（0.5克，1J毫莫耳，步騾F)及二異丙基乙胺（1毫升，Aldrich) 與乙醇（20毫升）合併，並回流12小時。使反應物冷卻，並以 冰水（〜60毫升）稀釋。2小時後，過濾此懸浮液，並於5〇ac及 高真空下乾燥，而得〇·35克（57% ) [4-胺基_2-(1-甲烷磺醯基-六 氫峨咳：-4-基胺基）_嘧啶_5_基]_(2,3_二氟各羥基-苯基）-甲酮，為 白色固體。HRMS，發現值：434.1297;對（Μ+Η)+之計算值：434.1293· CDK4IC5 0 = 〇.〇30 μΜ ； CDK1 IC5〇 = 0.058 μΜ ； CDK2 IC5 〇= 0.002 //Μ ； HCT 116 IC9 〇=3.300 //M. 實例281 4-胺基-2-甲硫基-p密啶基）_苯基-甲酮
_ 228.27 MW 245.31
C8H12N4°2S C12H1lN3〇S 使4-胺基-2-甲硫基-P密啶-5-叛酸甲氧基-甲基-醯胺（456毫克， 3愛莫耳’ 例168)在四氫吱喃（3毫升）中之溶液急冷至〇。〇， 並添加氯化苯基鎂（4毫升，2M，在四氫呋喃中，Aldri⑻。 將混合物冷攪拌〇·5小時，並於室溫下2小時，然後以氯化銨 水溶液使反應淬滅。將產物以醋酸乙酯萃取，以碳酸氮鈉 水落液、鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。移除溶劑，並於 石夕膠上層析（3 : 1己燒/醋酸乙酯）’自二氯甲垸/己貌結晶 後’獲传310毫克4-胺基-2-甲硫基密淀-5-基）-苯基甲酮，溶 點 137_138°C。MS(ES)MH+246 90740 -228- 1293881 實例282 (4-胺基-2-甲烷亞績醯基-p密啶_5_基）-笨基_甲酮
MW 245.31 C12H11N3OS
MW 261.30 c12h11n3o2s
標題化合物係以類似如實例163中所述之方式，使用f W 281中製成之物質製成’並使用此粗產物而無需純化。 實例283 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶-5_基]-苯基_
MW 261.30 c12h”n3o2s MW 292.27 C6H14N202S.C2HF302
將A-例282中製成之物質以實例162中製成之物質在含有三 乙胺之乙醇中，於回流下處理一小時，於急冷及過濾後， 獲得[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）-嘧啶-5-基]-苯基-甲酮，為無色固體，熔點249-250T：。MS(ES)MH+376 實例284 4-[4_胺基-5-(2,3-二氟各甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-六氫 吡啶-1-羧甲醛
1293881 將[4-胺基-2-(六氫p比淀-4-基胺基）_p密淀-5-基]-(2,3_二氟_6·«甲氧 基-苯基）-甲酮（宽土LM)在四氫呋喃與二異丙基乙胺中，以98 %甲酸處理，於萃取，並在矽膠上使用甲醇/三乙胺/二氯 甲烷（2 : 2 : 96)層析，及自二氯甲烷/己烷結晶後，獲得標 題化合物，溶點263°C (分解）。MS(ES)MH+392 實例285 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲酸基）密違-2-基胺基]-六氫 p比咬-1-績酿胺
使[4-胺基-2_(六氫吡啶-4-基胺基）·嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧 基-苯基）-甲酮（308毫克，0.848毫莫耳，實例107)在二氧陸圜（3 毫升）與磺醯胺（814毫克，8.48毫莫耳，Aldrich)中回流過夜。 將合物以水與碳酸氫鈉稀釋，並以二氯甲燒萃取。將有 機溶液以水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4),過濾，及蒸發。於矽 膠上層析（甲醇/三乙胺/醋酸乙酯5: 2: 95)，自乙醇/乙 醚結晶後，獲得255毫克，無色固體，熔點217_218它。MS (ES) MH+ 443 實例286 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶_2_基胺基]—六氫 吡啶-1-磺酸乙醯基-醯胺 90740 -230- 1293881
使4 [4胺基-5-(2,3-一鼠-6-甲氧基-苯甲酿基）密咬_2-基胺芙] 六氫吡啶-1-磺醯胺（50毫克，實例285)在二氯甲烷（10毫升）、 N-甲基嗎福啉（〇·丨毫升，Aldrich)及二甲胺基吡啶（1毫克， 中，在冰中急冷，並添加醋酸酐（5滴）。將混合物冷攪拌兩 小時，並以甲醇使反應淬滅。使混合物蒸發至乾涸，並於 夕膠上層析（一氟甲燒，然後醋酸乙酯）。將相應於產物之 落離份合併，並自二氯甲烷/乙醚結晶，而得45毫克無色物 質，熔點 153°C (分解）。MS(ES)MH+485 實例287 外消旋<2,4-二氯-喃啶_5_基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基甲醇
使5-溴基·2,4-二氯嘧啶（18_8克，82·5毫莫耳，Aldrich)在四氫 吱喃（50毫升）中之溶液急冷至_3(rc，並添加異丙基氯化鎂 (41.25毫升，82.5毫莫耳，2M，在四氫呋喃中，Aldrich)。將 混合物於-30°C下攪拌20分鐘，並在此溫度下，慢慢添加2,3-二氣各甲氧基苯甲醛（12·91克，75毫莫耳，Ap〇u〇)在四氫呋喃 90740 -231 - 1293881 (40毫升）中之溶液。然後，將混合物於〇°C下攪拌一小時， 並以氯化銨水溶液使反應淬滅。以醋酸乙酯萃取，並自乙 醚/己烷結晶，獲得20_5克外消旋_(2,4-二氯-喃啶-5-基）-(2,3-二 氟_6_甲氧基-苯基）甲醇，為淡黃色固體，熔點99-l〇rc。MS (ES) MH+ 322 實例288 (2,4_二氯-喃啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
MWn 11 c12h8ci2f2n2〇2
MW 319.10 C12H6CI2F2N2〇2 使外消旋-(2,4-二氯-p密啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基·苯基）-甲醇 (20.5克，·63·8毫莫耳，實例287)在二氯甲烷（180毫升）中之混 合物急冷至0°C，並攪拌，且添加水（20毫升）、碳酸氫鈉粉 末（2_42克’ 28.73毫莫耳，Aldrich)、四丁基溴化铵（0.617克，1.915 毫莫耳’ Aldrich)及2,2,6,6-四甲基小六氫吡啶基氧基自由基（(U 克’ 0_638毫莫耳，TEMPO, Aldrich)。逐滴添加次氯酸鈉液（6.15 %，Aldrich)，直到所有起始物質均被氧化（TLc醋酸乙酯/己 燒3 : 1)為止。然後，將冷反應混合物以水洗滌（2χ)，脫水乾 燥(MgSCXO ’及濃縮，添加己烷。過濾冷混合物，獲得17.4克 (2,4-二氯-π密啶-5-基）-(2,3-二氟甲氧基-苯基）-甲酮，熔點137-139 。。。 實例289 (4-胺基-2-氯^密啶-5-基）_(2,3_二氟各甲氧基-苯基）-甲酮 90740 -232- 1293881 CI〜N、
MW 319.10 C12H6CI2F2N202
Cl
Cl MW 299.67 c12h8cif 2n3o2 將（2,4__氯-口密淀—5_基）_(2,3_二氟各甲氧基_苯基）·甲酮（13·7克 ’置例2幽在甲苯（200毫升）中之溶液於室溫下攪拌，並使氨 氣起泡進入30分鐘。然後添加水（200毫升），並將混合物攪 拌15分鐘。添加己烷（2〇〇毫升），並過濾固體，且以水及己 垸洗條。使固體溶於熱乙腈（〜700毫升）中，熱過濾，濃縮至 約300毫升’並急冷。過濾，獲得1〇·6克（4_胺基氯4啶净 基）-(2,3-二氟各甲氧基-苯基）_甲酮，熔點238-239°C (分解）。MS (ES) MH+ 300 實例29Θ . 反式-[4_胺基-2_[4-(2-羥基-乙胺基）-環己胺基]-嘧啶_5_基]-(2,3-二 氟各甲氧基-苯基）-甲酮
MW 377.39 MW 421.45
Ci8H21F2N502 c20h25f2n5〇3 於反式-[4-胺基_2_(4-胺基-環己胺基）-p密淀-5-基]-(2,3-二氟_6-甲 氧基-苯基）-甲酮（100毫克，0.27毫莫耳，實例120)與三乙胺(200 微升）在四氫呋喃（3毫升）中之經攪拌溶液内，添加2·溴基乙 醇(20微升，0.28毫莫耳，Aldrich)，並將混合物於回流下攪拌 5小時。以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯（3 X 10毫升）萃取混 90740 -233 - 1293881 合物，及以硫酸鈉使萃液脫水乾燥。移除溶劑，獲得黃色 固體，使其藉逆相HPLC純化，而得淡黃色固體。86毫克，75 % 〇MS(ES)MH+ = 422.CDK4IC50 = 0.020 //M,· CDK1IC50=〇.〇i8/zM ,CDK2 IC5 〇= 0.005 βΜ I HCT 116 Ι〇9〇 = 0.179 /zM. 實例291 反式-(4-胺基-2_[4-[雙-(2邊基乙基）-胺基]-環己胺基]_嘧啶基）_ (2,3-二氟各甲氧基-苯基）·甲酮
MW 377.39 C18H21F2N502 MW 465.50 C22H29F2N5043 於反式-[4_胺基-2_[4_(2-羥基·乙胺基）_環己胺基]嘧啶j基]_ (2,3_—氟各甲乳基-苯基）·甲酮（1〇6毫克，〇·25毫莫耳，實例！2〇) 在1，4-二氧陸圜（3毫升）中之經攪拌溶液内，添加2-溴基乙醇 (80微升’ 1.12毫莫耳，Aldrich)與碳酸氫鈉（50毫克，〇·6〇毫莫 耳），並將混合物在113t下加熱24小時。以水使反應淬滅， 並以醋酸乙酯（3 X 10毫升）萃取混合物，及以硫酸鈉使萃液 脫水乾燥。移除溶劑，並使殘留物層析（在甲醇/二氯甲燒 中之8% 9N氨），獲得淡黃色固體。97毫克，84%。MS (ES) MH+ = 466. 實例292 反式-N-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟各甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺 基]-環己基]-醯胺丁酸 90740 -234 - 1293881
於反式-[4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）_嘧啶-5·基]_(2,3-二氟各甲 氧基-苯基）-甲酮（100毫克，0·27毫莫耳，复皇〇^)與三乙胺（125 毫克’ 0.33毫莫耳）在四氫呋喃（5毫升）中之經攪拌溶液内， 添加琥轴Sf (35 ^:克，0.35毫莫耳，Aldrich)，並使混合物回流 2小時。使混合物冷卻，並過濾固體，及乾燥，而產生白色 粉末。130毫克，100%。MS(ES)MH+=478· 實例293 反式各氯-丙烷-1-磺酸[4-[4-胺基·5_(2,3-二氟-6_甲氧基·苯甲醯基 )-嘧淀-2-基胺基]-環己基]-醯胺
MW 377.39 Ci8H21F2N50: MW 517.99 於反式-[4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）-P密淀-5-基]-(2,3-二氟_6-甲 氧基-苯基）-甲酮（565毫克，1.5毫莫耳，f例—120)與三乙胺（167 毫克，0.25毫升，1.69毫莫耳）在四氫吱喃（20毫升）中之經攪 拌溶液内，在0°C下，添加氯化3-氯基丙烷磺醯（0.20毫升，165 毫莫耳，Aldrich)。將混合物攪拌1〇分鐘，並以水使反應淬滅 90740 .235 - 1293881 。以酷酸乙酯萃取混合物，並將萃液合併，及以硫酸鈉脫 水乾燥。移除溶劑，並使殘留物層析（4%甲醇/二氯甲烷） ’而得600耄克黃色固體。產率77%。MS 〇ES) MH+= 518. 實例294 反式-3-嗎福啉·4-基-丙烷-1-磺酸[4_[4_胺基·5·(2,3-二氟-6-甲氧基- 苯甲醯基嘧啶-2-基胺基]-環己基]-醯胺
於3-氯-丙燒-1—續酸[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲基）-嘧淀-2-基胺基]_環己基]-醯胺（1〇4毫克，0.20毫莫耳，實例293) 在四氫呋喃（5毫升）中之經攪拌溶液内，添加嗎福啉（10〇毫 克，1.15毫莫耳，Aldrich)，並將混合物於回流下加熱24小時 。以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯（3 X 5毫升）萃取混合物。 將萃液合併，並以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物層 析（在甲醇/二氯甲烷中之8% 9N氨），獲得淡黃色固體。57 毫克，50%。MS(ES)MH+=569.CDK4IC50=〇.〇15 //M; CDK1IC50 = 0.008 βΜ ； CDK2IC50 = 〇.〇〇5 βΜ ； HCT 116 IC9〇= 0.374 βΜ. 實例295 反式-3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-丙烷-l-磺酸[4-[4_胺基_5-(2,3-二氟 -6-甲氧基苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]-醯胺 90740 -236- !293881
於3-氯-丙-1-績酸[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）-鳴啶-2-基胺基]-環己基]-醯胺（1〇4毫克，0.20毫莫耳，實例293) 在四氫呋喃（5毫升）中之經攪拌溶液内，添加N_甲基六氫吡 呀〇00毫克，1毫莫耳，Aldrich)，並將混合物在回流下加熱24 小時。以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯（3 X 5毫升）萃取混合 物。將萃液合併，並以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留 物層析（在甲醇/二氯甲烷中之8% 9N氨），而得淡黃色固體 ° 85毫克，73%。MS(ES)MH+=582·
反式四氫吡咯小基-丙烷小磺酸[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6_甲氧 基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]-醯胺
MW 517.99 MW552.65 c21h26cif2n5o4s c25h34f2n6o4s 此化合物係藉由類似實例295合成之程序，以實例293斑四 氫吡咯(Aldrich)製成。MS (ES)MH+= 553. t 例 297 90740 -237- 1293881 反式-3-幾基-丙燒-1-續酸[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲酿 基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]-醯胺
1. KOAc, ΚΙ 2. KOH
•0、 MW 499.54 ^21^27^ 2N5O5S
使氯化物（80毫克，0.18毫莫耳，實例293)溶於乙醇（1毫升: 中。於其中，添加醋酸鉀（86·5毫克，〇·88毫莫耳）與碘化鉀^ Φ克，0.05毫莫耳）。將混合物在耐壓管中，於微波中加熱3〇 分鐘。過濾混合物，並以乙醇（4毫升）洗滌固體。將濾液（約 5耄升）以5%氫氧化鉀（2毫升）處理，並將溶液於室溫下攪拌 30为4里。以二氟醋酸使溶液中和，並濃縮。使殘留物藉逆 相HPLC純化，獲得淡黃色固體。25毫克，28%。MS (路）ΜΗ+= 5〇〇. 實例298
反式-[4-胺基-2-[4-(U-二酮基-1久、異噻唑啶基）_環己胺基]_嘧 啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基 > 甲酮
MW 517.99 C2iH26CIF2N5〇4S MW 481.53 ^ c21h25f2n5o4s 鼠化物（530毫克，L02毫莫耳，溶於四氫呋喃（8 毛升）中。於其中，添加第三_ 丁醇鉀（395毫克，3·53毫莫耳 ，AWrich)與碘化鉀（10毫克）。將混合物於回流下加熱3小時 ’並以〇·5Ν鹽酸(1毫升)使反應淬滅。以醋酸乙酯(3 xlO毫升) 90740 -238 - 1293881 萃取混合物，並將萃液合併，及以硫酸鈉脫水乾燥。移除 落劑，獲得粗製物，使其層析（5%甲醇/二氯甲烷），而得 淡黃色固體。412 毫克，85%。MS(ES)MH+=482.CDK4IC50 = 〇.005 βΜ , CDK1 IC5〇=0.028 //M ； CDK2 IC5〇= 0.008 βΜ ； HCT 116IC9〇 = 0.320 //M. ±11299 反式-[4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊_丨_基環己胺基]•嘧啶_5_基 (2,3-二氟-6-甲氧基苯基）-甲酮
MW 377.39 MW 460.53 c18h21f2n5o2 c23h30f2n6o2 於反式_[4_胺基-2-(4-胺基環己胺基）_嘧啶_5_基]_(2,3_二氟4曱 氧基-苯基）-甲嗣（105毫克，〇_28毫莫耳，复迦j^)與碳酸氫鈉 (84毫克，1毫莫耳）在1Λ二氧陸圜（3毫升）中之經攪拌溶液 内，添加雙-2-氯乙基-甲基胺鹽酸鹽（58毫克，〇_3〇毫莫耳， Aldrich) ’並將混合物在回流下攪拌過夜。添加另外2〇毫克雙 -2-氯乙基-甲基胺鹽酸鹽（Aldrich)，並使反應物再回流12小時 。以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯（3 X 1〇毫升）萃取混合物 ，且以硫酸鈉使萃液脫水乾燥。移除溶劑，獲得黃色固體 ，使其層析（在甲醇/二氯甲烷中之8% 9N氨），獲得淡黃色 固體。16毫克，12%。MS(ES)MH+=461· 實例300 90740 -239- 1293881 反式-[4-胺基-2-(4-四氫吡咯_丨_基_環己胺基嘧啶_5_基]_(2,3_二氟 -6-甲氧基-苯基）_甲·酉同
MW 377.39 c18h21f2n5〇2 MW 431.49 C22H27F2N502
於反式-[4_胺基-2_(4-胺基-環己胺基）密啶_5_基]_(2,3-二氟各甲 乳基象基）-甲酮（64耄克，〇16毫莫耳，實例120)與碳酸鋼（0.49 毫莫耳’ 52毫克）在乙醇（3毫升）中之經攪拌溶液内，添加Li 一溴基丁烷（22微升，〇·ΐ6毫莫耳，Aldrich)，並將混合物在回 流下攪拌3天。於減壓下移除溶劑，並使殘留物藉逆相HpLC 純化’而得白色固體。3〇毫克，43%。MS (es)mh+ = 432. 實例301 . 反式-[4_胺基_2-(4-二甲胺基-環己胺基）_喃啶_5_基K2,3二氟各甲 氧基"本基）-甲酉同
MW 377.39 c18H2iF2N5〇2
CHO/HCOOH
於反式_[4_胺基-2-(4-胺基-環己胺基）-嘧啶_5_基K2,3_二氟各甲 氧基-苯基）_甲酮（60毫克，0.16毫莫耳，實例120)在乙二醇二 甲基酸中之經攪拌溶液内，添加甲酸（在水中之37%，36微 升’ 0.477毫莫耳，Aldrich)與甲酸(3〇微升，〇 785毫莫耳，Aldrich) 90740 -240- 1293881 ，並將混合物在回流下攪拌2小時。於減壓下移除溶劑，並 使殘留物藉逆相HPLC純化，而得白色固體。27毫克，67% 。MS(ES)MH+ = 406. 實例302 N-甲燒續酸基-1，2,3,6-取氯-p比淀
c5h9n MW 161.22 C6HhN02S
於1，2,3,6-四氫说淀（1·5克，18·04毫莫耳，Aldlich)與三乙胺 (36.12耄莫耳，5_05晕升）在一氯甲燒（6〇毫升）中之經攪拌溶 液内，在o°c下，添加氯化甲烷磺醯（1·82毫升，23·45毫莫耳 ，Aldrich)，並將混合物攪拌2.5小時。以水使反應淬滅，並 將混合物以二氯甲烷萃取。使萃液以MgS〇4脫水乾燥，並於 減壓下移除洛劑’而仔所要之產物’為灰白色固體。2·2〇克 ，76%。MS(ES)MH+=162. 實例303 外消旋-3-甲烷磺醯基-7-氧-3-氮-雙環并[4_1.0]庚烷
MW 161.22 C6H”N02S
MCPBA
Rel MW 177.22 CeHnNOsS 於N-甲烷砜基-1，2,3,4_四氫吡啶(218克，13 52毫莫耳，實例3〇2) 在二氯甲烷（30毫升）中之經攪拌溶液内，在〇。〇下，添加2〇 90740 -241 - 1293881 毫升二氯甲烷中之間-氯過氧苯甲酸（3.94克，77%，17.5毫莫 耳，Aldrich)，並將混合物攪拌30分鐘。添加另外60〇毫克間-氯基過氧苯甲酸，並將混合物攪拌6小時。以30%硫代硫酸 鈉溶液使反應淬滅，並以二氯甲烷萃取混合物。將萃液合 併，以5%碳酸鈉洗滌，並以Mgs〇4脫水乾燥。移除溶劑， 而得所要之產物，為白色固體。2·40克，1〇〇%。將化合物直 接使用於下一步驟。 實例304 外消旋-4-疊氮基-μ甲烷磺醯基-六氫吡啶各醇
MW 177.22
MW 220.2515 c6h12n4o3s 於外消旋-3-甲烷磺醯基-7—氧_3_氮-雙環并[4丄〇]庚烷（〇 92克， 5.19毫莫耳，复_例303)在二甲基甲醯胺（20毫升）中之經攪拌 溶液内，添加疊氮化鈉（550毫克，8.46毫莫耳），並將混合物 在80 C下擾拌6小時。使混合物冷卻，並倒入水中，及以醋 故乙S日（3 X 10耄升）萃取。將萃液合併，以水、鹽水洗丨條， 並以MgS〇4脫水乾燥。移除溶劑，而得所要之產物，為無色 油。304毫克，30·4%。將化合物直接使用於下一步驟。 實例305 外消旋-4-胺基_ι_甲烷磺醯基_六氫吡啶各醇 90740 -242- 1293881 N II 11 + N- II II N nh2 rVH k /1 Rel N H^Pd/C EtOH cVH k〆Re丨 1 0个0 0个0 MW 220.2515 MW 194.25 c6h12n4o3s c6h14n2o3s 使疊氮化物（300毫克’ 1_36毫莫耳，實例304)溶於乙醇中， 並在45 psi及觸媒10%把/碳（30毫克）下氫化1小時。過濾混 合物，並使濾液濃縮，而得白色固體。245毫克，93%。將 化合物直接使用於下一步騾。 實例306 外消旋-[4-胺基-2-(3_羥基小甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基 >嘧 淀-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮
MW 194.25 MW 299.67 c6h14n2o3s c12h8cif2n3o2 MW 457.46 C18H21F2N505S 使胺(44毫克，0.22宅莫耳，复麗與氯基嘧啶⑺毫克， 0.18耄莫耳’ f >J 289)落於乙醇（5毫升）中。於此經攪拌混合 物中’在回流下，添加二異丙基乙胺（64微升，Aldrich)，並 使混合物回流20小時。移除溶劑，並使殘留物藉jjplc純化 (10-60% ’乙腈/水），獲得白色固體，25毫克，3〇%。MS (Es) MH+ = 458. 實例307 外消旋-4-溴基-1_甲燒續酿基·六氫p比咬各酵 90740 -243 - 1293881
ηύ( ¢3 〕 、H D^l CuBr/LiBr cVH Re, IN ΓΛ 口 1 1 0个0 EtOAc 〇个O MW 177.22 MW 258.1354 c6h”no3s C6H12BrN03S 於裱氧化物（177毫克，1毫莫耳，實例303)在四氫呋喃（8毫 升）中之經攪拌溶液内’添加溴化鐘（543毫克，&25毫莫耳， Aldrich)與溴化銅（π)(725毫克，3·25毫莫耳，Aldrich)，並將混 合物在罜溫下攪拌過夜。將混合物倒入〇1 N鹽酸（33毫升）中 ，並以醋酸乙酯（3 X 10毫升）萃取。將萃液合併，以水、鹽 水洗滌’並以MgS〇4脫水乾燥。移除溶劑，在通過鋁管柱 (以5/甲酵/ 一鼠甲燒落離）後，而得所要之產物，為無色 油。237 毫克，92%。HiNMRpOOMH^CDClAppm: 2.00-2.20 ⑽，1H ;2·38-2·52 ⑽，1H; 2.70 (br)，lH(OH); 2.99 ⑻，3H; 3.0-3.20 ⑽，2H ;3.50-3.51 (m)，1H ; 3.80-3.97 (m)，2H ; 4·0-4·10 (m)，1H_ 將化合物直 接使用於下一步騾。 實例308 外消旋-4·璺氮基-1·甲燒績酿基-六氮p比淀-3-醇
MW 258.1354 C6H12BrN03S
NaN3 DMF rVH k J Rel
N ll + N II N
MW 220.25 C6H12N4〇3S 於溴化物（70毫克，0.27毫莫耳，實例307)在二甲基甲醯胺（3 毫升）中之經攪拌溶液内，添加疊氮化鈉（80毫克，1.23毫莫 90740 -244- 1293881
耳），並將混合物於84°C下攪拌過夜。移除溶劑，並使殘留 物層析（50%醋酸乙酯/己烷），而得所要之產物，為無色油 。51 毫克，86%。tfNMRpOOMl^CDClAppm: L60-L70 ⑽，1H ，2.05-2.20 ⑽，1H; 2.80-3.05 (m)，2H; 2.83 (s)，3H; 3.10(；br)，lH (OH) ;3.40-3.51 (m)，1H ; 3.51-3.62 ㈣，1Η· 3.65-3.80 (m)，2H. f 例 309 外消旋_4-胺基-1-甲績酿基氯p比淀·3-醇
MW 220.25 MW 194.2541 C6H12N403S c6h14n2o3s 此順式·-胺基醇係藉由類似實例305合成之程序，使用得自 复1¾ 308之物質製成，並將化合物直接使用於下一步驟。 實例310 外消旋-[4_胺基-2·(3-羥基-1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）…密 啶_5·基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 194.25 C5H14N203S MW 299.67 C12H8CIF2N302 MW 457.46 化合物係藉由類似實例306合成之程序，以實例f合,j 製成。MS(ES)MH+ = 458. 實例311 90740 .245 - 1293881 外消旋_4_疊氮基小甲烷磺醯基：甲氧基-六氫吡啶
MW 220.2515 06Η12Ν403δ MW 234.28 C7H14N4〇3S 於璺氮化物（500毫克，2_27毫莫耳，實例304)在四氫呋喃（8 毫升）中之經攪拌溶液内，在〇°c下，慢慢添加氫化鈉（6〇%， 於油中之分散液，180毫克，4.54毫莫耳，Aldrich)，並將混合 物攪拌30分鐘。然後添加碘化甲烷（184微升，2·95毫莫耳， Aldrich)，並將混合物於室溫下攪拌過夜。以飽和氯化銨溶液 使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取混合物。將萃液以鹽水洗 滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。移除溶劑，並使殘留物藉層析 純化（首先以15%醋酸乙酯/己烷，然後以35% )，獲得黃色 油。280毫克，53%。 實例312 外消旋-1_甲:續酿基-3-甲氧基-六氫p比淀-4-基胺
MW 234.28 c7h14n4o3s MW 208.28 ^7Η16Ν20βδ 90740 -246 1293881 使疊氮化物（270毫克，1.15毫莫耳，t例311)在乙醇中，於 40 psi及ie /碳催化下氫化1小時。過滤混合物，並使濾液濃 縮，而得灰白色固體。230毫克，96%。將其直接使用於下 一步驟。 實例313 外消旋-[4-胺基-2-(1-甲淀續酸基-3_甲氧基-六氫ρ比淀-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基·苯基甲酮
MW 208.28 MW 299.67 c7h16n2o3s c12h8cif2n3o2
DIPEA/EtOH
MW 471.49 C19H23F2N5O5S 化合物係藉由類似實例306合成之程序，以f例312輿實例 m製成·。MS(ES)MH+ = 472. 實例314 外消旋-4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2·基胺 基]小甲烷磺醯基-六氫吡啶_3·酮
MW 457.46 C18H21F2N505S
c18h19f2n5o5s 於醇（65毫克，0·14毫莫耳，實例306)在丙酮（4毫升）中之經 攪拌溶液内，慢慢添加Jones試劑（藉由將〇·5毫升濃硫酸添加 至氧化鉻（VI)(0.67克，Aldrich)在2毫升水中之溶液内而製成） 90740 -247- 1293881 ，直到橘色持續20分鐘為止。將混合物攪拌1小時，並添加 2毫升異丙醇。將混合物再一次攪拌30分鐘，接著緩慢添加 飽和碳酸氫鈉溶液，直到pH = 7為止。以醋酸乙酯/四氫呋 喃（2 ·· 1，3 X 10毫升）萃取混合物，並將萃液合併，及以硫 酸鈉脫水乾燥。移除溶劑，並使殘留物於HPLC上層析（20-70 %)，獲得白色固體，4.3 毫克，7%。MS(ES)MH+=456. 實例315 羥基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯
MW 239.32 C16H17NO MW 173.21 C8H15N03 使1-(二苯甲基）-3-羥基一氮四圜（300毫克，1.26毫莫耳，Oakwood) 溶於醋酸乙酯（10毫升）中。於其中，添加10%鈀/碳（1〇〇毫 克）與二碳酸二-第三-丁酯（329毫克，1.51毫莫耳，Aldrich)， 並使混合物在50 psi下氫化過夜。過滤，並移除溶劑，獲得 所要之產物。218 毫克，100%。MS (ES) MH+= 174· 實例316 3-甲烷磺醯氧基-一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯
MW 173.21 C8H15N03 MW 251.3ο C9K17N05S 90740 -248 - 1293881 使醇（1·0克，5·77毫莫耳，實例315)溶於二氯甲烷（20毫升） 中。於其中，添知三乙胺（1·6〇毫升，1L54毫莫耳）與氯化甲 烷磺醯（536微升，5_77毫莫耳，Aldrich)，並將混合物在(TC下 授拌3小時。移除溶劑，並使殘留物於醋酸乙酯與水之間作 分液處理。分離有機層，並以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮， 而得白色固體。1·51克，1〇〇%。將化合物直接使用於下一步 驟。 實例317 3_疊氮基一氮四圜小羧酸第三-丁酯
MW 251.30 C9H17N05S MW 198.23 c8h14n4o2 於甲烷磺酸酯（930毫克，3.70毫莫耳，實例316)力-甲基甲 醯胺（20毫升）中之經攪拌溶液内，添加疊氮化鈉（％2毫克， 14·8 *莫耳，Aldrich)，並將混合物在9(TC下攪拌過夜。將混 合物倒入水中，並以醋酸乙酯（5χ1〇毫升）萃取，且將萃液合 併’以水、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。移除溶劑，獲 得透明油。71〇毫克，97%。將化合物直接使用於下一步驟。 實例318 3-胺基一氮四圜小羧酸第三-丁酯 90740 -249- 1293881
N IU N II
N
MW 198.23 MW 172 23 C8Hi4N4〇2 C8H16N2〇2 於疊氮化物（1.15克，5_80毫莫耳，t例317)在乙醇（20毫升） 中之經攪拌溶液内，添加10%鈀/碳（93毫克），並使混合物 在48 psi下氫化1小時。使混合物經過矽藻土墊過濾，並移除 溶劑成無色油。940毫克，94%。將化合物直接使用於下一 步驟。 實例319 3-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲酸基）—密淀-2-基胺基]一氮 四圜-1-羧酸第三-丁酯
於氯基i咬（700毫克，2.34毫莫耳，實例289)在二氯甲燒（3〇 I升）中之經授掉懸浮液内’添加乙醇（3〇毫升）中之胺（us毫 克’ 5.64毫莫耳，實例318)，並將混合物在80°C下加熱4.5小 時。移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯中，且將混合物 乂 0.5 N鹽故及水連續洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥， 並濃縮，而得白色固體。1.0克，98%。MS (ES)MH+ = 436. 90740 -250- 1293881 會例320 [4-胺基-2-(-氮四自_3_基胺基）_喊淀_5_基]_(2,3-二氣各甲氧基-苯 基）-甲酮 Η
MW 335.32
Ci5H15F2N5〇2 i例319)在二氯甲烷（30
C2〇H23F2N5〇4 於經保護胺（940毫克，2·16毫莫耳 毫升）中 < 經攪拌懸浮液内，在〇。〇下，添加三氟醋酸⑼毫 升），並將混合物攪拌2小時。移除溶劑，並使殘留物於醋 酸乙酯與5%碳酸鈉溶液之間作分液處理。以醋酸乙酯/四 氫呋喃（1 : 1，3x10毫升）萃取水層。將萃液合併，並以硫 酸鈉使溶液脫水乾燥。移除溶劑，獲得黃色固體。71丨毫克 ，98%。MS(ES)MH+=336. 實例321 [4-胺基甲燒績酿基一氮四圜-3-基胺基）_口密淀_5_基]-(2,3-二 氣-6-甲氧基苯基）-甲酉同
(ch3so2)2〇 —An
MW 413.41 c1sh17f2n5o4s 於胺（80毫克，〇·239毫莫耳，實例320)在四氫呋喃（30毫升） 中之經攪拌溶液内，連續添加三乙胺（67微升，〇·48毫莫耳） 與甲烷磺酸酐（50毫克，0.29毫莫耳），並將混合物攪拌2小 90740 -251 - 1293881 時。添加冰水，並以醋酸乙酯（3 x 1〇毫升）萃取混合物。將 萃液合併’並以破酸鈉脫水乾燥，且移除溶劑，而得黃色 固體，使其在HPLC上純化（1〇_8〇%，乙腈/水）。61毫克；62 %。MS(ES)MH+ = 414. 實例322 [4-胺基-2-(1-乙烷磺醯基一氮四圜基胺基嘧啶基]_(2,3_二 氟-6-甲氧基·苯基）_甲酮
此化合物係藉由類似實例321合成之程序，以實例31盎氯 化乙基磺醯（Aldrich)製成。MS (ES) MH+= 428 實例323 [4-胺基-2-[l-(丙烷-2-磺醯基）一氮四圜-3_基胺基 >嘧啶基] (2,3-«一*氣-6-甲氧基-苯基）_甲酉同
2^5〇2
MW 441.46 C18H21F2N504S 此化合物係藉由類似實例321合成之程序，以實例氯 化異丙基續酸(Aldrich)製成。MS (ES) MH+ = 442. 實例324 90740 -252- 1293881 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基）-(2-甲氧基-5-甲基-苯基）-甲酮
C9H14N402S C8H9BrO
〇、 MW 303.39 C15H17N3〇2S 使用如實例47中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基-嘧 啶-5-羧酸甲氧基-甲基-醯胺實例1輿2-溴基-4-甲基甲苯醚 (Aldrich)開始，獲得（4-胺基-2-乙基硫基-p密啶-5-基）-(2-甲氧基-5-甲基-苯基）-甲酮，為白色固體。MS (M+H)+，304. 實例325 (4-胺基-2-乙燒亞績醯基…密啶-5-基）-(2-甲氧基-5-甲基-苯基）-甲酉同
M W 303.39 C15H17N302S
0、 MW 319.39 c15h17n3o3s 使（4-胺基-2-乙基硫基…密啶-5-基）-(2-甲氧基_5_曱基_苯基）一甲 酮（571毫克，1.885毫莫耳，實例324)在氯仿（10毫升）中之溶 液冷卻至-15°C，並以3-氯基過氧苯甲酸（5〇3·7毫克，~225毫 莫耳，〜70%純度，Aldrich)處理，並將反應物於相同溫度下 攪拌1小時。將反應混合物以二氯甲烷（2〇毫升）稀釋，並以1〇 %硫代硫酸鈉水溶液（2x5毫升）、丨0%碳酸鈉水溶液（2χ5毫升） 、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，而得（4_胺基_2_乙烷亞磺醯 基-喊啶-5-基H2-甲氧基-5-甲基-苯基）_甲酮，為白色固體。 MS(M+H)+ ： 320. 90740 -253 - 1293881 實例326 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基_5_甲基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 >六氫 叶匕淀-1-基]-乙嗣
MW 319.39 MW 142.20 MW 383.45 c15h17n3〇3s c7h14n2o c2〇h25n5o3 將（4-胺基-2-乙烷亞磺醯基密啶_5_基甲氧基甲基_苯基 )-甲酮（22.3 *克，0.0698毫莫耳，實例325)與1-(4-胺基-六氫吡 呢小基）-乙酮（14.9毫克，〇·1〇5毫莫耳，按US 5,817,828中所述 製成）在異丙醇（2.5毫升）中之懸浮液，於12〇°c下，在密封管 中’於微波條件下加熱0.3至1小時。於真空中蒸發所形成之 反應混合物，並使粗產物在硬膠上以95 : 5二氯甲燒/甲醇 純化’獲得1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酸基）密淀_2_ 基胺基]-六氫吡啶小基]-乙酮，為白色固體（23.1毫克）。 MS(M+H)+，384. 實例327 [4-胺基-2-(1-甲燒續酸基-六氫峨淀_4-基胺基）_响淀基]-(2_甲 氧基_5_甲基_苯基）-甲酮
〇、 MW 319.39 ^15^17^3〇3^
MW 178.25
使用如實例326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞磺 90740 -254- 1293881 醯基-喊啶-5-基）-(2-甲氧基-5-甲基-苯基）_甲酮（實例325)斑1-甲 烷％醯基-六氫吡哫冰基胺，化合物具有三氟醋酸（實例 開始，而得[4·胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶· 5-基]-(2_甲氧基·5·甲基-苯基）_甲酮。MS (M+H)+，42〇 ±11328 (4-胺基_2_乙基硫基-口密啶_5-基）·(2,5-二甲氧基-苯基）_甲酮
s
MW 242.30 MW 217.06 C9H14N4〇2S C8H9Br〇2
〇、 MW319.39 C15H17N3〇3S 使用如复土) 47中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基， 淀-5-羧酸甲氧基-甲基-醯胺（實例1)與2-溴基斗甲氧基甲苯醚 (Aldrich)開始’獲得（4-胺基-2-乙基硫基-p密淀-5-基）-(2,5-二甲氧 基-苯基）-甲酮，為白色固體。MS(M+H)+，320. 實例329 (4-胺基-2-乙烷亞續醯基^密啶-5-基）-(2,5-二甲氧基苯基）_甲酮
0 MW 319.39 c15h17n3o3s
0、 MW 335.38 C15H17N304S 使用如實例325中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙基硫基 口密淀-5-基）-(2,5_二甲氧基-苯基）-甲酮（f例328、開始，而得(4-胺 基-2-乙燒亞磺醒基—密咬-5-基）-(2,5-二甲氧基笨基）_甲酮，為白 色固體。MS (M+H)+ : 336 90740 -255 - 1293881 實例330 l-[4-[4-胺基-5-(2,5-二甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫吡 啶-1-基]-乙酮
MW 335.38 MW 142.20 C7H14N20 MW 399.45 〇2〇Η25Ν5〇4 使用如實_Μ326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞績 酸基-喊淀-5-基）-(2,5-二甲氧基苯基）-甲嗣（實例329)與1-(4-胺基一 六氫吡啶小基）-乙酮開始，獲得1_[4_[4·胺基-5-(2,5-二甲氧基-苯 甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]•六氫吡啶小基]-乙酮，為白色固體。 MS(M+H)+，400. 實例331 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶_5_基]_(2,5-二 甲氧基-苯基）-甲酮
MW 335.38 C15H17N304S
|^γΝΗ2 do
MW 178.25 C6H14N202S 使用如中所述之相同程序，以l-[4-[4-胺基_5-(2,5_二 甲氧基•苯甲酸基）_嘧啶4基胺基]—六氫吡啶基扣乙酉同（實例 ：m)與1-甲燒磺醯基_六氫吡啶冰基胺，化合物具有三氟醋酸 (162)開始’而得[4_胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶基 90740 -256- 1293881 胺基）-嘧啶-5-基>(2,5-二甲氧基-苯基）_甲酮。MS (M+H)+，436 實例332 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5_基）_(2,6_二甲氧基_苯基）_甲酮
C9H14N402S C8H9Br02
MW 319.39 C15H17N303S 自4-胺基-2-乙基硫基 使用如實例47中所述之相同程序 啶-5-羧酸甲氧基-甲基-醯胺（實例1)與2-溴基-3-甲氧基甲苯醚 (Aldrich)開始，獲得（4_胺基-2-乙基硫基心密啶_5_基）_(2,6_二甲氧 基-苯基）-甲酮，為白色固體。MS(M+H)+，320. 實例333 (4-胺基-2-乙燒亞續醯基^密啶-5-基）-(2,5-二甲氧基笨基）-甲酮
MW 319.39 MW 335.38 C15H17N3°3S C15H17N304S 使用如實例325中所述之相同程序，自（4-胺基-2·乙基硫基-p密咬-5-基）-(2,6-二甲氧基-苯基）-甲酮實例328開始，而得（4·胺 基-2-乙烷亞續醯基^密淀-5-基）-(2,6-二甲氧基苯基）_甲酮，為白 色固體。MS (M+H)+ : 336 實例334 1-[4-[4-胺基-5-(2,6-二甲氧基-苯曱醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫批 啶-1-基]-乙酮 90740 -257- 1293881
MW 335.38 MW 142.20 c15h17n3o4s c7h14n2o MW 399.45 C20H25N5〇4 以（4-胺基-2-乙烷亞磺 使用如1例326中所述之相同程序 醯基-痛啶-5-基）-(2,6-二甲氧基苯基）-甲酮（复與胺基 六氫吡啶小基乙酮開始，獲得H4_[4_胺基_5_(2,6_二甲氧基-苯 甲fe基）淀-2-基胺基]•六氫p比淀小基]•乙酮，為白色固體。 MS(M+H)+，400· 實例335 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶_5_基]-(如-二 甲氧基-苯基）-甲酮
MW 335.38 C15H17N304S
C19H25N505S nh2
MW 178.25 C6H14N202S 使用如中所述之相同程序，以1_[4_[4_胺基_5-(2,6_二 甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶_2_基胺基]-六氬吡啶小基]_乙酮（實料 Hi)興1甲烷&醯基·六氫吡啶_4_基胺，化合物具有三氟醋酸 開始，而得[4_胺基_2_(1•甲烷磺醯基_六氫吡啶斗基 胺基）-’哫-5-基]-(2,6-二甲氧基-苯基）_甲酮。MS (M+H)+，436 實例336 [4-[4_胺基i(2-甲氧基_5_甲基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_環己 基]-胺甲基酸第三-丁酉旨 90740 -258- 1293881
MW 319.39 MW 214.31 C15H17N3〇3S ChH22N202 MW 455.56 ◦24Η33Ν5〇4 使 醯基 用如t MJ26中所述之相同程序，以（4-胺基_2-乙烷亞磺 ‘淀-5-基）-(2,5_二甲氧基苯基）·甲酮（實例325)與（反式-4- 胺基-環己基）-胺甲基酸第三·丁酯（Astatech)開始，獲得卜[4-胺 基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_環己基]_胺甲 基酸第三-丁酯，為白色固體qMS (M+H)+，456 t Μ 337 [4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）…密啶_5_基]_(2_甲氧基甲基-苯基）_ 甲酮
使用如耋中所述之相同程序，使用得自實例336之物 質’而得[4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）-ρ密咬_5_基]-(2-甲氧基·5. 甲基-苯基）-甲酉同，為自由態驗。MS(M+H)+，356. 實例338 N-[4-[4-胺基-5-(2_甲氧基-5-甲基-苯甲醯基）_嘧啶·2_基胺基]-環己 基]-乙醯胺 90740 -259- 1293881
MW 355.44 C19H25N502
MW397.48 C21H27N503 自[4-胺基冬(4_胺基-環己 使用類似如實例60中所述之程序 胺基）-嘧啶-5-基H2-甲氧基-5-甲基-苯基）-甲酮（實例337)與氯化 乙酸（Aldrich)開始，獲得Ν-μ_[4-胺基_5·(2-甲氧基-5-甲基-苯甲 酿基）-喃咬_2_基胺基]-環己基]乙醯胺。MS (Μ+Η)+，398. 實例339 Ν-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲醯基嘧啶_2_基胺基；μ裒己 基]-甲烷磺醯胺
使用類似如复创60中所述之程序，自[4-胺基-2-(4-胺基·環己 月女基密咬-5-基]-(2-甲氧基-5-甲基-苯基）_甲酮（實例337)與氯化 甲燒績酸（Aldrich)開始，而得N-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酸基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]-甲烷磺醯胺。MS (M+H)+， 398.
實例34Q (4-胺基_2_乙基硫基—密啶-5-基）-(5-敦基-2-甲氧基-4-甲基-苯基）-甲酮與（4-胺基-2-乙基硫基…密啶-5-基）_(3_敦基-6-甲氧基-2-甲基-苯基）-甲酉同 90740 260- 1293881
MW 242.30 MW 140.16 C9H14N4〇2S CgHgFO
MW 321.38 MW 321.38 C15H16FN302S c15h16fn3o2s 使用如豐例170中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基-
嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-驢胺（皇u)與4-氟基_3_甲基甲苯醚 (Aldnch)開始，獲得（4-胺基_2_乙基硫基_口密啶基>(5_氟基_2_甲 氧基-4-甲基-苯基）_甲酮，為白色固體，MS (M+H)+，322與（4_胺 基-2·乙基硫基-嘧啶-5-基）-(3-氟基各甲氧基-2-甲基-苯基）-甲酮 ，為白色固體，MS (M+H)+，322 實例341 (4-胺基-2·-乙烷亞磺醯基鹄啶_5_基>(5_氟基1甲氧基冬甲基-苯 基）-甲酉同
MW 321.38 MW 337.38 c15h16fn3o2s c15h16fn3o3s 使用如纽里中所述之程序，自（4·胺基_2•乙基硫基《咬 5曰-基）-(5·氟基m基_4_甲基·苯基）_甲酮開始，而 仵（4-胺基-2-乙燒亞續醯基_π密淀_5•基）_(5_氟基·2_甲氧基冰甲基 苯基）_甲酮，為白色固體。MS (Μ+Η)+ : 338 實例342 90740 -261 - 1293881 胺基-5-(5-氟基-2- T氧基冰甲基-苯甲醯基）_喊淀_2_基胺 基]-六氫吡啶-1-基]•乙酮
MW 337.38 c15h16fn3o3s C2〇H24FN5〇3 MW 142.20 C7H14N20 使用如置例326中所述之相同程序，以（4-胺基_2_乙烷亞旙 醯基-响咬-5-基）-(5_氟基_2_甲氧基斗甲基-苯基）_甲g同（實例341) 與1-(4-胺基-7T氫p比淀-1-基）_乙酮開始，獲得叩并胺基-5_(5_敦 基-2-甲氧基-4-甲基-苯甲醯基）·嘧啶1基胺基]_六氫吡啶」·基]_ 乙酮，為白色固體。MS(M+H)+，402. 實例343 · [4_胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶斗基胺基 >嘧啶_5_基]_(5_氟 基-2-甲氧基冰甲基-苯基）_甲酮
MW 337.38 ^15^16^N3〇3S MW 178.25 C6H14N2〇2S MW 437.50 c19h24fn5〇4s
90740 -262· 1293881 吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(5•氟基-2-甲氧基冰甲基-苯基）·甲酮 。MS(M+H)+，436 實例344 [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]_ 環己基]-胺甲基酸第三-丁酉旨
MW 337.38 c15h16fn3o3s 、MW 473.55 C24H32FN504
使用如1 Μ 326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞磺 酸基-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基_4_甲基-苯基）-甲酮（實例341) 與（反式4胺基•環己基）-胺甲基酸第三_丁酯（Astatech)開始， 獲得[4-[4-胺基_5_(5_氟基_2_甲氧基冰甲基-苯甲醯基）_喊啶-2-基 胺基]-環己基 >胺甲基酸第三-丁酯，為白色固體。MS (M+H)+， 474 實例345 [4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基)-嘧啶_5_基K5_氟基_2_甲氧基冰甲基 -苯基）_甲酉同
MW 373.43 ^19^24^N5〇2 c24h32fn5〇4 使用如复^^中所述之相同程序 使用得自f例344之物 90740 -263 - 1293881 質，而得[4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲 氧基-4-甲基-苯基）_甲酮，為自由態鹼。MS (M+H)+，374· 實例346 N-[4-[4-胺基-5-(5-氟基！甲氧基-4-甲基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺 基]-環己基]-乙醯胺
MW 373.43 C19H24FN5〇2 MW 415.47 C21H26FN5〇3 使用類似如實_例处中所述之程序，自[4-胺基-2-(4-胺基-環己 胺基）-。密嗔>5-基]-(5-氟基-2-甲氧基_4_甲基-苯基）_甲酮（實例345) 與氯化乙酿（Aldrich)開始，獲得n_[4_[4_胺基-5_(5-氟基甲氧基 -4-甲基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基卜環己基]•乙醯胺。MS (M+H)+， 416. 實例347 N-[4-[4-胺基—5-(5-氟基-2-甲氧基_4_甲基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺 基l·環己基]-甲烷磺醯胺
MW 373.43 C19H24FN50:
MW 451.52 c2〇h26fn5o4s
90740 -264. 1293881 與氯化甲烷磺醯（Aldnch)開始，而得N-[4_[4_胺基_5_(5_氟基_2_甲 氧基_4-甲基-苯甲醯基）-嘧啶冬基胺基]_環己基]_甲烷磺醯胺。 MS(M+H)+，452_ . 實例348 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5_基]_(3_氣 基-2,6-二甲氧基-苯基）-甲酮
c18h21f2n5o4s
MW 453.50 c19h24fn5o5s 將[4-胺基-2-(1·甲烷磺醯基_六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶·5_基]_ (2,3-—氟-6-甲乳基-冬基）-甲酮（49J毫莫耳，〇112毫莫耳，實 魁105)在甲醇（4耄升）中之溶液，以甲醇鈉（25重量％，在甲 醇中，0.29毫升，Aldrich)處理，並於請^下，在微波中加熱 3小時。；辰縮反應物，並使粗產物於石夕膠上純化（95 : 5二氯 甲烷/甲醇），獲得[4-胺基_2_(1•甲烷磺醯基_六氫吡啶基胺 基）-嘧呢-5-基]-(3-氟基-2,6-二甲氧基_苯基）_甲酮，為白色固體 。MS(M+H)+，454. 實例349 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冬基胺基）_嘧啶_5_基>(2_乙 氧基-3-氟基-6-甲氧基-苯基）_甲酮
Ci8H21F2N504S
MW 467.52 c20h26fn5o5s 90740 -265 - 1293881 以邊似如31姓348中所述之程序，使用乙醇中之乙醇納， 獲待[4胺基-2-(1-甲祝項醯基-六氫p比咬基胺基）_痛淀基]_ (2乙氧基-3_氟基-6-甲氧基-苯基）_甲酮，為微黃色固體。(M+H)+， 468. 實例350 (4_胺基乙烷亞磺醯基-喊啶·5-基H3-氟基·6·甲氧基-2-曱基-苯 基）-甲酮
MW 321.38 C15H16FN3O2S
MW 337.38 使用如實例325中所述之程序 c15h16fn3o3s 自（4-胺基-2-乙基硫基^密淀 5-基）-(3·銳基-6-甲氧基-2-甲基-苯基）_甲酮（實例340)開始，而 得(4-胺基_2_乙烷亞磺醯基-痛啶j基M3_氟基各甲氧基冬甲基 苯基）-甲酮。MS : 338 實例351 H4_[4-胺基-5-(3•氟基-6_甲氧基_2_甲基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺 基l·六氫外t淀小基]-乙酉同
MW 142.20 MW 401.44 C7HnN20 C2〇H24FN5〇3 使用如fJH 326中所述之相同程序，以（4-胺基1乙烷亞碏 90740 -266- 1293881 酿基-嘧啶-5-基）-(3-氟基-6-甲氧基-2-甲基-苯基）-甲酮（實例350) 與1-(4-胺基-7T氧p比淀小基）_乙嗣開始，獲得ι_[4_[4-胺基-5-(3-氟 基_6_甲氧基-2-甲基-苯甲醯基 >嘧啶-2_基胺基]•六氫吡啶小基]-乙酮，為白色固體。MS (M+H)+，402. 實例352 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶_5_基]-(3-氟 基-6-甲氧基_2_甲基-苯基）-甲酮
Ci5H16FN3〇3S c6h14n2o2s c19h24fn5o4s 使用如例326中所述之相同程序，以（4-胺基冬乙烷亞磺 酸基-喊淀-5-基）-(3-氟基-6-甲氧基-2-甲基-苯基）-甲酮（實例350) 與1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺，化合物具有三氟醋酸（t 例162)開始’而仔[4-胺基-2-(1-甲燒橫酸基_六氫p比岐冰基胺基 )-口密啶-5-基]-(3-氟基-6-甲氧基-2-甲基·苯基）-甲酮。MS (M+H广，438 實例353 (4-胺基-2-乙基硫基密淀-5-基）-對_甲苯基-甲酮
C9HhN4〇2S MW 195.35 C7H7BrMg
MW 273.36 Ci4H15N3〇S 於4-胺基-2-乙基硫基-π由咬·5_叛酸甲氧基-甲基屬胺（5⑻毫克 2.06耄莫耳，y例._!)在無水四氫呋喃（6毫升）中之溶液内， 90740 -267- 1293881 在〜_4〇 C下，添加4-甲苯基溴化錢（1〇 5毫升，a趾⑴。在 虱化銨水溶敗使反應淬滅之前，將反應物於相同溫度下 :拌^小時。如中處理及純化，獲得士胺基1乙基硫 土密贫-5-基）-對-甲苯基_甲酮，為白色固體。ms (μ册，別 Ϊ^1354 (4胺基-2-乙烷亞磺醯基，啶_5_基）·對·甲苯基-甲酮
MW 273.36 c14h15n3os
c14h15n3o2s ^使用如中所述之相同程序，自㈣基_2•乙基硫基· 喵哫彳基）-對·甲苯基-甲酮（复土開始，而得屮胺基冬乙 燒亞磺酿基碱啶-5_基）·對-甲苯基呷酮，為白色固體qMs(m+h)+ :290 t Μ 355 唉-2-基胺基]-六氫吡啶小基 Η4-[4-胺基_5_(4_甲基-苯甲醯基）_嘧 ]-乙酮 酸
+ YN
NK
MW 289.36 ' MW 142.20 .ΜΛ/oeo c14h15n3o2s c7h14n2〇 c h :4〇3 使用如Uim中所述之相同程序，以（4_胺基_2_乙烷5 ,r· 4+ \ w-> Jirh -tl· nr» 一— 基喊啶-5-基）-對-甲苯基-甲酮（复崖义句與1-(4_胺基_六, 90740 -268 - 1293881 淀-1-基）-乙酮開始，獲得H4-[4-胺基-5-(4-甲基苯甲醯基）_喃啶 -2-基胺基；μ六氫吡啶-μ基]-乙酮，為白色固體。燃（M+H)+, 354. 實例356 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5_基 >對_甲 苯基-甲酉同
Η
c6h14n2o2s c18h23n5o3s 使用如實例326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞磺 醯基-喊啶-5-基>對-甲苯基-甲酮（實例354)邀1·甲烷磺醯基-六 氫吡啶斗基胺，化合物具有三氟醋酸（實例162)開始，而得[4-胺基-2-(1·-甲烷績醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-對-甲苯 基-甲酮。MS(M+H)+，390 實例357 (4-胺基_2_乙基硫基4啶-5-基）-4-甲氧基-苯基-甲酮
N一0 MW 242.30 C9H14N402S
〇、 MW 211.35 C7H7BrMgO
MW 289.36 Cl4Hi5N3〇2S 使用如貫例353中所述之相同程序’自4-胺基-2-乙基硫基- 嘧啶_5_羧酸甲氧基-甲基-酸胺（實例1)輿4-甲氧.苯基溴化鎂 (Aldrich)開始，獲得(4-胺基-2-乙基硫基密淀-5-基）-4-甲氧基-苯 基-甲酮。MS(M+H)+290. 90740 -269- 1293881 實例358 (4_胺基-2-乙燒亞績酸基-p密咬-5-基）-(4-甲氧基-苯基）_甲酉同
MW 289.36 MW 305.36 C14H15N302S c14h15n3o3s 使用如實例325中所述之相同程序，自（4-胺基乙基硫美 口密淀-5-基）冰甲氧基-苯基-甲酮（實例357)開始，而得（4-胺基_2· 乙烷亞磺醯基-嘧啶-5-基H4-甲氧基-苯基）-甲酮，為白色固體 。MS(M+H)+ : 306 實例359 H4-[4_胺基-5_(4-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基六氫吡啶小 基]_乙酮
c14h15n3o3s
c7h14n2o C19H23N5〇3 使用如實例326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞磺 醯基-嘧啶-5-基）-(4-甲氧基-苯基）-甲酮（免例358)與1-(4•胺基-六 氫吡啶小基）-乙酮開始，獲得1-[4-[4-胺基-5-(4-甲氧基-苯甲醯 基）-廢咬-2-基胺基]-六氫外1：咬小基l·乙酮，為白色固體。 MS(M+H)+，370. 90740 -270- 1293881 f 例 360 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5_基]_(4_甲 氧基-苯基）-甲酮
c14h15n3o3s 〜一 ^ 使用如貫例326中所述之相同程序’以（4-胺基-2-乙燒亞橫 醯基-嘧啶-5-基）-(4-甲氧基-苯基）-甲_ (實例358)鱼1-甲烷磺醯 基_六氫吡啶-4-基胺，化合物具有三氟醋酸（實例162)開始， 而得[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶_5_基]· (4-甲氧基-苯基）-甲酮。MS (M+H)+，406 實例361 (4-胺基-2·乙基硫基-喊啶-5-基）-(4-氯苯基）-甲酮
使用如1例353中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基_ 嘧啶-5-羧酸甲氧基·甲基-醯胺（t例1)與4-氯苯基溴化鎂 (Aldrich)開始，獲得（4-胺基_2_乙基硫基…密啶_5-基）_(4_氯苯基）一 甲酮。MS(M+H)+，294. 實例362 90740 -271 - 1293881 (4-胺基-2-乙燒亞績醯基，啶_5_基）_(4_氯苯基甲酮
MW 293.78 MW 309.78 c13h12cin3os c13h12cin3o2s 使用如U 325中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙基硫基- 嘧啶-5-基）-(4-氯苯基甲酉同（實例361)開始，而得（4-胺基-2-乙 烷亞磺醯基-嘧啶-5-基）-(4-氯苯基）-甲酮，為白色固體。MS (M+H)+ ：310 實例363 l-[4-[4-胺基-5-(4-氯-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氯吡啶小基]_ 乙酮 ·
CI MW 309.78 C13H12CIN302S
MW 142.20 C7H14N20
使用如f例326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙燒亞績 酸基-p密淀-5-基）-(4-氯苯基）-甲酮（f例3發)與1-(4-胺基-六氫外匕 咬-1-基）-乙酮開始，獲得1-[4-[4-胺基_5-(4，氯_苯甲醯基密啶_2-基胺基]-六氫外(：淀-1-基]-乙酮，為白色固體。MS (Μ+Ή)+ 37屯 實例364 [4-胺基1(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_喊啶_5_基]并氯 苯基）-甲酮 90740 -272- 1293881
mw ^uy./o C13H12CIN302S MW 178.25 c6h14n2o2s MW 409.90 C17H20CIN5O3S 使用如實例i中所述之相同程序，以（4-胺基丨乙烷亞磺 醯基…密啶-5-基）-(4_氯苯基）·甲酮^甲烷磺醯基_六 氫峨呢-4_基胺，化合物具有三氟醋酸（實例162)開始，而得[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶_4_基胺基 >嘧啶_5_基κ冬氯苯 基）-甲酮。MS(M+H)+，410 實例365 (4-胺基_2_乙基硫基密啶-5-基）-(4-氟苯基 >甲酮
MW 242.30 C9H14N402S MW 199.31 C6H4BrFMg
MW 277.32 C13H12FN3〇JS 使用如實例353中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基-喃啶-5-羧酸甲氧基-甲基-醯胺（實例1)與4-氟苯基溴化鎂 (Aldrich)開始，獲得（4-胺基-2-乙基硫基·嘧啶-5-基）-(4-氟苯基> 甲酮。MS(M+K〇+，278. 1J1366 (4-胺基丨乙烷亞磺醯基峋啶-5-基）_(4_氟苯基）-甲酮
MW 277.32 C13H12FN3OS MW 293.32 C13H12FN3O2S 90740 -273 - 1293881 使用如f例325中所述之相同程序，自（4_胺基冬乙基硫基· 口全淀-5~基）-(4-氟苯基）-甲S同（_m iH 365)開始，而得（4-胺基-2-乙 烷亞磺醯基-嘧啶-5-基H4-氟苯基）-甲酮，為白色固體。 MS(M+H)+ : 294 實例367 H4件胺基-5-(4-氟-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小基]_ 乙酮
c13h12fn3o2s
MW 142.20 C7H14N20
Cl8H2〇FN5〇2 使用如^11.326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞績 酸基-嘧淀-5-基）-(4-氟苯基）-甲酮（實例366)與1-(4-胺基-六氫外匕 啶基）-乙酮開始，獲得1-[4妙胺基_5_(4_氟-苯甲醯基嘧啶冬 基胺基]-六氫外t啶-1-基]-乙酮，為白色固體。MS (M+H)+ 358 實例368 [4-胺基-2-0甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_喃啶冬基州·氣 苯基）-甲酮
c13h12fn3o2s c6h14n2o2s c17h20fn5o3s 90740 -274- Ϊ293881 使用如實例326中所述之相同程序，以（4-胺基乙烷亞磺 酿基-嘧啶-5-基）-(4-氟苯基甲酉同（實例366)與甲燒績醯基-六 氫峨啶斗基胺，化合物具有三氟醋酸開始，而得[4-胺基-2-(1-甲燒績酸基風峨淀-4-基胺基）<密咬基]_(冬氟苯 基>甲酉同。MS(M+H)+，394 ^M369 [4胺基-2-(1-甲燒績酸基-ττ虱峨淀-4-基胺基咬j基]氣 基-2,4-二甲氧基-苯基）_甲酮
.c18h21f2n5o4s c19h24fn5o5s 使用如實例348中所述之相同程序，獲得[4-胺基-2_(1-甲燒 〜酿基-7T氯ρ比淀-4-基胺基）-喊淀-5-基]-(5-氣基-2,4-二甲氧基_ 苯基）-甲酮，為白色固體。MS(M+H)+，454. iMii〇 [4-胺基！(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）-嘧啶-5-基K4-乙 氧基4·•氟基-2-甲氧基-苯基)-甲酮
C18H21F2N504S
90740 -275 - 1293881 使用如實例349中所述之相同程序，獲得[4-胺基丨(1-甲捷 續醯基氫成淀“4-基胺基）-喊淀-5-基]-(5-氣基-2,4-二甲氧其 苯基）-甲酮，為白色固體。MS(M+H)+，468. 實例371 (4-胺基-2-乙基硫基-p密淀_5_基）-(3-氟基-4-甲氧基苯基）>甲酉同
n 一〇 MW 242.30 c9h14n4o2s
c14h14fn3o2s /〇
MW 205.03 C7H6BrFO 使用如實.,,例47中所述之相同程序，自4-胺基冬乙基硫基_鳴 啶-5-羧酸甲氧基-甲基-醯胺（复例1)與4-溴基-2-氟基甲笨趟 (Aldrich)開始’而得（4-胺基-2-乙基硫基-P密淀-5-基）-(3-氟1基冰甲 氧基-苯基）-甲酮，為白色固體。MS (M+H)+，308. 實例372 (4_胺基-2-乙烷磺醯基…密啶-5-基）-(5-氟基_4_甲氧基-苯基）_甲酉同
使用如免魁立中所述之相同程序，以（4_胺基丨乙基硫基肩 淀_5_基）_(5-氟基-2-甲氧基-苯基）甲酮（實例371)間姑，獲得（4_ 胺基-2-乙烷磺醯基…密啶_5_基）_(5_氟基斗甲氧基-苯基甲酮， 為白色固體。MS (M+H)+ : 340. t Μ 373 90740 -276- 1293881 [4-胺基-2-(1-甲燒續酿基-六氫峨咬I基胺基—密淀-5-基砂氣 基-4-甲氧基-苯基)_甲酮
M\N 178.25 c6h14n2o2s
使用如中所述之相同程序，以得自實例372之物質 與1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺，化合物具有三氟醋酸（免 開始，而得[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶斗基胺基 )_痛啶_5_基]_(3_氟基_4_甲氧基_苯基）_曱酮，為白色固體。 MS(M+H)+ ： 424. 實例374 4-[4-胺基·_5-(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯甲醯基嘧啶1基胺基]_ 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
MW 337.38 c15h16fn3o3s
MW 200.28 MW 459.53 Ci〇H2〇N202 c23h30fn5o4 使用如實例326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞磺 醯基^密啶-5_基）·(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯基）-甲酮（實例341) 與4-胺基-l-Boc-六氫吡啶（Astatech)開始，獲得4-[4-胺基-5-(5-氟 基冬甲氧基斗甲基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]_六氫吡啶小羧 酸第三-丁酯，為白色固體。MS (M+H)+，460· 90740 -277- 1293881 -實例375 氯基冰氟基-2-琪基甲苯醚
MW 286.47 C7H5CIFIO
MW 286.47 C7H5CIFIO 於3-氯基-4-氟基甲苯醚（4.69克，Lancaster)在氯仿（250毫升） 中之溶液内，以數份添加三氟醋酸銀（23·2克，Aldrich)，接著 是碘（15·8克，Aldrich)。將反應混合物攪拌2小時，並經過矽 藻土過漉。將濾液以水、鹽水洗務，脫水乾燥，及濃縮。 使粗產物自酸/石油酸結晶而純化，獲传5-氣基-4-氣基-2-石與 基甲苯醚（5.0 克）。MS (M+H)+，285. 實例376 · (4-胺基-2-乙基硫基-π密淀-5-基）-(4-氯基_5_氣基-2-甲氧基_苯基）一 甲酮
MW 242.30 c9h14n4o2s MW 286.47 C7H5CIFIO MW 341.79 C14H13CIFN302S 於5-氯基-4-氟基-2-碘基甲苯醚之溶液（1〇克，實例375)中， 添加異丙基氯化鎂（1·92毫升，2M，在四氫呋喃中，Aldrich) ，並將反應物在-40至-35°C下攪拌40分鐘，然後添加四氫呋 喃（4耄升）中之4-胺基_2_乙基硫基_嘧啶孕羧酸甲氧基·甲基_醯 胺（Π0 ί:克’置11)。以氯化銨水溶液使所形成之反應物淬 90740 -278- 1293881 滅。如贯_例4乙中處理及純化，獲得（4-胺基-2-乙基硫基^密啶-5-基）-(4-氯基-5_氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮。Ms (M+H)+，342. 實尅377 (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-嘧啶-5-基）-(4•氯基-5-氟基-2-甲氧基-苯 基）-甲酉同
〇、 c14h13cifn303s
〇、 MW 341.79 C14H13CIFN3〇2S 使用如兔例325中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙基硫基-喊啶-5-基）_(4_氯基-5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮（實例376)開始 ’而得（4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-u密啶_5-基）_(4_氯基_5_氟基_2-甲 氧基-苯基）-甲酮，為白色固體。MS (M+H)+ : 358 實例378 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基六氫吡啶_4·基胺基）嘧啶基]普氯 基-5-氣基-2-甲氧基-苯基)-甲酉同
c14h13cifn3o3s
MW 178.25 C6H14N202S
C18H21CIFN504S 使用如f例3炎中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞磺 驗基咬-5-基）-(4-氯基-5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲嗣(實例377) 與1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺，化合物具有三氟醋酸d ΜΛ§λ)開始，獲得[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基 90740 -279- 1293881 )-口密淀-5-基]-(4-氯基-5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮’為白色固體 。MS(M+H)+，458· 實例379 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶_5_基M3,5_二氟_2_甲氧基-苯基）-甲酮
C9H14N402S C7H5BrF20
MW 325.34 使用如實例376中所述之相同程序，以4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-醯胺（實例1)與2_溴基-4,6-二氟甲苯 齡(Metrix)開始，而得（4-胺基_2_乙基硫基密淀-5-基）-(3,5_二氣-2_ 甲氧基-苯基）-甲酮。MS (M+H)+，326· 380 . (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-嘧啶-5-基H3,5-二氟-2-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 325.34 MW 341.34 C14H13F2N303S 使用如.實例325中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙基硫基_ 嘧啶-5-基）-(3,5-二氟冬甲氧基_苯基 > 甲酮（實例379)開始，獲得 (4-胺基-2-乙烷亞續醯基-喃啶_5_基）_(3,5-二氟_2-甲氧基-苯基）_甲 酉同。MS (M+H)+ ·· 342 ίΜΜ 90740 -280- 1293881 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶基]_(3,5_二 氣-2-甲氧基-苯基）-甲酉同
MW 341.34 C14H13F2N303S
使用如免例326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞績 醯基-嘧啶-5-基）-(3,5·二氟-2-甲氧基-苯基）_甲酉同（實例380)與1-甲 烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺，化合物具有三氟醋酸（實例丨必 開始’而得[4-胺基·2·(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶_4_基胺基喃淀_ 5-基]-(3,5-二氟-2-甲氧基-苯基）_甲酮，為白色固體。ms (Μ+Η)+， 442. 實例382 · 1_氟基-2-琪基冰甲氧基-5·甲苯與1-氟基；破基冬甲氧基-5_甲苯
c8h8fio c8h8fio 使用如Xli„375中所述之相同程序，自4-氟基-2-甲基甲苯醚 (Aldrich)開始，獲得μ氟基_2·琪基冰甲氧基_5_甲基苯， (M+H广， 267與1_氟基_3·碘基_4_甲氧基-5-甲基-苯MS (M+H)+，267. 實例383 (4_月女基1乙基硫基密啶_5_基）-(2-氟基-5-甲氧基-4-甲基-苯基）-甲酮 90740 -281- 1293881
N—O MW 242.30 C9H14N402S
MW 266.06 c8h8fio
使用如376,.中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基-嚯啶_5_羧酸甲氧基-甲基-驢胺（复^)與μ氟基冬碘基斗甲氧 基^甲基-苯(f例3jg)開始，而得（4-胺基-2-乙基硫基密啶-5-基）·(2-氟基-5-甲氧基-4-甲基-苯基）_甲酉同。ms (M+H)+，322 XM 384 (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-p密啶-5-基）-(2-氟基-5-甲氧基-4-甲基-苯 基）-甲酮
MW 321.38 MW 337.38 c15h16fn3o2s c15h16fn3o3s 使用如f例325中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙基硫基-’唉-5-基）-(2-氟基-5-甲氧基冰甲基-苯基）-甲酮（實例383)開始 ’獲得（4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-喃啶-5-基）-(2-氟基-5-甲氧基-4-甲基-苯基）-甲酮，為白色固體。MS (M+H)+ : 338 ^11385 [4-胺基-2-(1-曱烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基；]-(2-氟 基i甲氧基|甲基-苯基)-甲酮 90740 -282- 1293881
MW 337.38 c15h16fn3〇3s MW 178.25 c6h14n2o2s MW 437.50 c19h24fn5o4s 使用如實例326.中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞磺 醯基-嘧啶-5-基）-(2-氟基-5-甲氧基-4-甲基-苯基）-甲酮（實例384) 與1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺，化合物具有三氟醋酸（兔 姓M)開始’而得[4-胺基-2_(1_甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基 )_痛啶-5-基]-(2-氟基-5-甲氧基-4-甲基-苯基）_甲酮，為白色固體 。MS(M+H)+，438· 實例386 (4-胺基-2-乙基硫基-p密啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基各甲基-苯基）_ 甲酮
MW 242.30 C9H14N402S
F MW 266.06 c8h8fio
MW 321.38 C15H16FN302S 使用如貫.，例376中所述之相同程序，自4-胺基·2-乙基硫美 口密淀-5_羧酸甲氧基-甲基-酸胺（复^^與^氟基各碘基_4•甲氧 基-5_甲基-苯開始，獲得（4-胺基冬乙基硫基嗰啶_5 基M5-氟基-2-甲氧基-3-甲基-丰基）_甲酮。ms (m+H)+，322 實例387 90740 -283 - 1293881 (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基_嘧啶-5-基氟基_2_甲氧基各甲基·苯 基）-甲酮
MW 321.38 MW 337.38 C15H16FN302S c15h16fn3o3s 使用如中所述之相同程序，自（4_胺基_2_乙基硫基_ 嘧哫-5-基）-(5-氟基_2_甲氧基-3-甲基-苯基）-甲酮（實例386)開始 ’而得（4-胺基-2-乙烷亞磺醯基_p密啶_5_基）_(5_氟基_2_甲氧基一3_ 甲基-苯基 > 甲酮，為白色固體。MS (M+H)+ : 338 實例388 [4-胺基-2-0甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5_基]_(5_氣 基-2·甲氧基_3_甲基苯基）_甲酮 n“nh， 〇
MW 337.38 c15h16fn3o3s 、
MW 178.25 C6H14N202S Η
MW 437.50 c19h24fn5o4s 以（4-胺基-2-乙烷亞磺 使用如f例326中所述之相同程序 醯基-嘧啶-5-基H5_氟基冬甲氧基各甲基-苯基）-甲酮（實例387) 與1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺，化合物具有三氟醋酸（免 姓--162)開始’獲得[4_胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基 )企是5基](5-氟基-2-甲氧基-3-甲基-苯基）-甲酮，為白色固體 。MS(M+H)+，438· 90740 -284- !293881 4^1389 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-苯磺 酶胺
MW 299.67 C12H8CIF2N302
0=^=0 NH0 MW 172.21 C7H8N2〇2S
MW 435.41 ^18^15^2^5〇48 將（4-胺基_2_氯啶_5·基）_(2,3_二氟各甲氧基·苯基）_甲酮（12〇 晕克’ 0.40毫莫耳，免例289)與4-胺基-苯磺醯胺(260毫克，1.51 笔莫耳’ Aldrich)在異丙醇（3〇毫升）中之溶液，於15〇°c下，在 密封壓力瓶中攪拌2小時。使反應物冷卻，並倒入水（〜6〇毫 升）中’及過濾所形成之沉澱物，且風乾。使此殘留物藉矽 膠層析純化（2%三乙胺/醋酸乙酯），而得4_[4_胺基_5_(2,3_二 氟6甲乳基-丰甲酿基）密淀_2_基胺基]_苯績驢胺，為白色固 體。MS : M+H ; 436 本發明化合物之藥理學性質可藉由多種藥理學檢測確認。 後文舉例之藥理學檢測已使用根據本發明之化合物及其鹽 進行。本發明化合物係以IC5()值與Ki值低於1〇//M顯示cdk4 /環素D活性。此外，本發明一些化合物之抗增生功效係在 人類結腸腫瘤細胞系HCT116中測試，具有gMTT檢測所報 告之ICm值低於30 //M，較佳係低於5 /zM。 列390 :激醃檢剃 A： ICw度量
為測定Cdk4、Cdk2及cdkl活性之抑制，故使用FiashPlateTM 90740 -285 - 1293881 檢測（NENTM-生命科學產物）進行激酶檢測。FlashPlate檢測係 使用重組人類環素B-CDK1、人類環素-CDK2或人類環素D1-CDK4複合物進行。桿狀病毒載體中之GST-環素E (GST-cycE)、 CDK2、GST-環素 B (GST-cycB)、CDIQ、GST-CDK4 及環素 D1 (cycDl) cDNA無性繁殖系，係由Baylor醫藥學院（Houston，TX)之W. Harper 博士提供。使蛋白質共表現於High Five昆蟲細胞中，並使複 合物於谷胱甘肽瓊脂糖樹脂（Pharmacia，Piscataway，NJ)上，按以 前所述（Harper，J· W.等人，Ce// 1993, 75, 805-816)進行純化。使用 視網膜胚細胞瘤（Rb)蛋白質之經6x-組胺酸標記之截頭形式（ 胺基酸 386-928)作為 cycDl-CDK4、cycB-CDKl 及 cycE-CDK2 檢測 之受質（表現質粒係由Roche研究中心（Welwyn Garden City，United Kingdom)分子病毒學部門之Veronica Sullivan博士提供）。Rb蛋 白質為被CDK4、CDK2及CDK1磷醯化作用之天然受質（參閱 Herwig 與 Strauss 如r. /· 5幻cAem.第 246 卷（1997)第 581-601 頁，及其 中引述之參考資料）。 62Kd蛋白質之表現係在M15大腸桿菌菌種中，於IPTG可引 致啟動子之控制下。使細胞藉音振溶解，並經由使溶胞產 物在pH 8.0下，結合至已使用1 mM咪唑預處理之Ni-螯合瓊脂 糖管柱，以進行純化。然後，將樹脂以增量地降低pH值至 pH 6.0之緩衝劑洗滌數次，並以500 mM咪唑溶離。使已溶離 之蛋白質對著 20mMHEPESpH7.5,30% 甘油，200mMNaCl 及 1 mMDTT進行透析。將已純化之Rb融合蛋白質儲備液定量 ，以提供蛋白質濃度，分成數液份，並儲存於-70°C下。 對於此處報告之全部三種激酶檢測，係將96-井FlashPlate以 90740 -286- 1293881
Rb蛋白質，在10微克/毫升下塗覆，每井使用100微升。使 板在振盪器上，於4°C下培養過夜，或在室溫下3小時。為控 制非專一性磷醯化作用，將一橫列井以100微升/井塗覆緩 衝劑（20mMHEPES，0.2MNaCl)塗覆。然後，將板以洗滌緩衝劑 (在磷酸鹽緩衝鹽水中之0.01% Tween 20)洗滌兩次。將欲被測 試之化合物待測化合物在5x最後濃度下添加至井中。藉 由立即添加40微升反應混合物（25 mM HEPES，20 mM MgCl2，0.002 % Tween20,2mMDTT，1 //MATP，4nM33P-ATP)與足量酵素而引 發反應，獲得高於背景至少10倍之計數。使板在振盪器上 ，於室溫下培養30分鐘。將板以洗滌緩衝劑洗滌四次，密 封，並於TopCount閃爍計數器（Packard儀器公司，Downers Grove，IL) 上計數。Rb磷醯化作用之抑制百分比，其係為CDK活性抑 制之一種度量方式，係根據下式測得： r 待測化合物-非專一性、 100 X 1-- 總計-非專一性 其中’’待測化合物’’係指重複試驗物之每分鐘平均計數，’’非 專一性”係指當未添加環素D/Cdk4等時之每分鐘平均計數， 而’’總計’’係指當未添加化合物時之每分鐘平均計數。IC50值 為在所述之試驗條件下，降低蛋白質激酶所引致放射性標 識物之摻入量達50%之待測化合物濃度。 B ·· 匕度量 或者，抑制活性可使用Ki度量。使用上文實例390A中所述 之蛋白質構造物，設立CDK1、CDK2及CDK4 HTRF檢測。此 等係在96-井格式中進行，並在384-井板格式中讀取。檢測 90740 -287 - 1293881 係在3χ其個別對ATP之Km下操作。 在CDK4檢測中，係將待測化合物在25mMHepes，pH7.0, 6.25mMMgCl2, 1.5mMDTT，135 #MATP 中，稀釋至 3x 其最後濃 度。DMSO濃度係不大於4.76%。將二十微升添加至96-井板 之井中。激酶反應係藉由添加40微升/井含有0.185 //M Rb與 2.25 微克 / 毫升 CDK4 在 25mMHepes，pH7.0,6.25mMMgCl2,0.003 % Tween-20, 0.3毫克/毫升BSA，1.5 mMDTT中之溶液而被引發 。包含未具有CDK4之空白井。使板於37°C下培養30分鐘， 並振盪。藉由添加15微升/井之1_6 /zM抗磷醯基-Rb (Sei· 780) 抗體（Cell Signaling 公司）在 25 mM Hepes, pH 7·0, 24 mM EDTA，0.2 毫 克/毫升BSA，使激酶反應終止。於37°C下30分鐘後，添加15 微升/井在25 mM Hepes，pH 7.0, 0.5毫克/毫升BSA中之3 nM Lance-Eu-W1024標識之抗-兔子IgG與60 nM別藻藍素共輛之抗-His6 (PerkinElmer生命科學）。在37°C下培養一小時後，將各井35 微升重複轉移至384-井黑色板中。板係使用無論是ViewLux或 Victor V讀取器（PerkinElmer生命科學）讀取，使用激發波長340 毫微米，及雙發射波長615毫微米與665毫微米。IC5〇值（待 測化合物降低檢測對照螢光讀出值達50%之濃度）係首先計 算自665毫微米下之淨讀數，對於615毫微米下之銪讀數經正 規化。關於ATP競爭性抑制劑，Ki值係根據下列方程式計算 而传.
Ki = IC50/(l + S/Km)，其中S係指受質濃度，而1^係指Michaelis-Menten 常數。 CDK1與CDK2檢測係以類似方式操作，惟試劑與蛋白質濃 90740 -288 - 1293881 度上之小差異除外： 關於兩種檢測之化合物與酵素緩衝劑係含有10 mM MgCl2。 對於CDK1與CDK2，個別試劑ATP濃度係為162 //Μ與90 //Μ 。使用CDK1在試劑濃度0.15毫微克/微升下，而CDK2在試 劑濃度0.06毫微克/微升下。偵測試劑之試劑濃度係在3-12nMEu-Ab與60-90nMAPC-抗His6之間調整，以獲得信號對背 景比例為至少10至1。 實例391 細胞為基礎之檢測（四銼染料增生檢測）(ΠΜΤΤ檢測’’） 增生係藉由四姓染料檢測，根據Denizot與Lang之程序評估 (Denizot，F·與 Lang，R· 她仇9也 1986,卵，271-277)。所使用之 細胞系為HCT 116，為一種結腸直腸癌細胞系，得自美國細 胞培養物類型收集處（ATCC ; Rockville，MD)。使細胞在補充10 % FCS與L-麩醯胺之McCoy氏5A培養基中生長。 將細胞在適當接種密度下覆蓋，以在96-井組織培養板中 ，於檢測期間獲得對數生長。使板於37°C下，在潮濕培養器 中，以5% C02培養過夜。隔天，將待測化合物在含有1.2% DMSO之適當培養基中，連續稀釋至最後濃度之四倍。將各 稀釋液之四分之一最後體積重複添加至含有細胞之板中。 將在培養基中相同體積之1.2% DMSO添加至π對照井π之橫列 中，以致使DMSO在各井中之最後濃度為0.3%。未添加細胞 之井係充作’’空白試驗π。未添加抑制劑之井係充作’’無抑制 劑對照組’’。使板返回培養器，並在設定時間點（藉由其生 長曲線決定）下，按下文所述分析板。 90740 -289 - 1293881 將溴化3-(4,5-二甲基嘍唑-2-基）-2,5-二苯基-2H-四銼（噻唑基藍 ;MTT ; Sigma)添加至各井中，以產生最後濃度為1毫克/毫 升。使板返回培養器，於37°C下歷經2.5-3小時。移除含MTT 之培養基，並使所形成之福嗎簡（formazan)新陳代謝產物溶解 於100%乙醇中，及在室溫下振盪15分鐘。吸光率讀數係在 微滴定板讀取器（Dynatech與Molecular Devices板讀取器可交換使 用）中，於570毫微米之波長下取得，使用650毫微米參考值 。抑制百分比（％ INH)係經由從所有井中減去空白井之吸光 率，然後自1.00減去各重複試驗之平均吸光率（S平）除以對照 組之平均（C平）之比例計算而得。接著，將最後數目乘以100 ( %INH = (1.00-S平/C平）χ100)。獲得細胞增生90%抑制之濃度 (IC9〇)，係由濃度對抑制百分比之對數圖之線性回歸測得。 實例392 1 片劑配方 項目 成份 毫克/片劑 1 化合物A1 5 25 100 250 500 750 2 無水乳糖 103 83 35 19 38 57 3 交聯羧甲基纖維素鈉 6 6 8 16 32 48 4 Povidone K30 5 5 6 12 24 36 5 硬脂酸鎂 1 1 1 3 6 9 總重量 120 120 150 300 600 900 90740 -290- 1 化合物A表示本發明之化合物。 製造程序： 1. 將項目1、2及3在適當混合器中混合15分鐘。 2. 使得自步騾1之粉末混合物以20% Povidone K30溶液（項目4) 1293881 粒化。 3. 使得自步騾2之粒化物於50°C下乾燥。 4. 使得自步騾3之粒化物通過適當研磨設備。 5. 將項目5添加至得自步騾4之經研磨粒化物，並混合3分 鐘。 6. 使得自步騾5之粒化物於適當壓機上壓縮。 實例393 膠囊配方 項目 成份 毫克/膠囊 1 化合物A1 5 25 100 250 500 2 無水乳糖 159 123 148 -一 一 3 玉米澱粉 25 35 40 35 70 4 滑石 10 15 10 12 24 5 硬脂酸鎂 1 2 2 3 6 總填充重量 200 200 300 300 600 90740 291 - 1 化合物A表示本發明之化合物。 製造程序： 1. 將項目1、2及3在適當混合器中混合15分鐘。 2. 添加項目4 & 5，並混合3分鐘。 3. 充填至適當膠囊中。 1293881 實例394 注射溶液/乳化液製劑 項目 成份 毫克/毫升 1 化合物A* 1毫克 2 PEG 400 10-50毫克 3 卵磷脂 20-50毫克 4 大豆油 1-5毫克 5 甘油 8-12毫克 6 水足量至 1毫升 *化合物A表示本發明之化合物。
製造程序： 1. 使項目1溶於項目2中。 2. 將項目3、4及5添加至項目6中，並混合直到分散為止， 然後均化。 3. 將得自步騾1之溶液添加至得自步騾2之混合物中，並均 化直到分散液半透明為止。
4. 經過0.2微米滤器無菌過滤，並充填至小玻瓶中。 實例395 注射溶液/乳化液製劑 項目 成份 毫克/毫升 1 化合物A* 1毫克 2 糖吱喃醛 10-50毫克 3 卵磷脂 20-50毫克 4 大豆油 1-5毫克 5 甘油 8-12毫克 6 水 足量至1毫升 化合物A表示本發明之化合物。 -292- 1293881 製造程序： 1.使項目1溶於凟目2中。 2·將項目3、4及5添加至項目6中，並混合直到分散為止， 然後均化。 3·將得自步驟1之溶液添加至得自步騾2之混合物中，並均 化直到分散液半透明為止。 4·經過0.2微米濾器無菌過濾，並充填至小破瓶中。
而疋吸隨文所附之申請專利範 諳 行 以說明，但熟 广實驗術與本發明之實施，施 3並不意欲受限於前述說明， 園及其等效事物所界定。 90740

Claims (1)

  1. f3l?277l號專利申請案 :申請專利範圍替換本(96年10月） 漏^申請專利範園： 1· 一種下式化合物，
    其中 R1係選自包括 雜環與低碳烷基-雜環，其中在兩種情況中之雜環部份 基團’可視情況被至高四個取代基取代，取代基獨立 選自 Η， 低碳燒基， 低碳烷基，被酮基、OR1 2、COJ1 2、NR5R6、S^nR1 或 C(0)NR5R6取代， C02R7， COR1 2， COR11， C(0)NR13R14， S(0)nR15， 酮基， OR12，或 nr5r6 ; 90740-961030.doc 1293881 芳基； 被以下基團取代之芳基 Η， -S(0)n-R15， NR5R6， 羰基， 羰基，被低碳烷基、OR12或NR5R6取代， 低碳燒基， 低碳烷基，被OR1G或NR5R6取代， OR8，或 鹵素； 環烷基； 環烷基，被OR7、NR5R6或S(0)nR15取代； 低碳烷基；與 被以下基團取代之低碳燒基 NR5R6， NRnS02R15， C02R10， S(0)nR15， 雜環， 被以下基團取代之雜環 低碳燒基， C02R12，或 S02R15， 90740-961030.doc -2- 1293881 雜芳基， 被以下基團取代之雜芳基 低碳烷基， co2r12，或 S02R15， 芳基，及 被以下基團取代之芳基 低碳燒基， 鹵素， NR5 R6， COR12，或 C02R12 ； R2係選自包括 芳基、雜芳基、環烷基及雜環，其中各可被至高四個 取代基取代，取代基獨立選自包括 低碳烷基， 低碳烷基，被_素或OR1 G取代， 鹵素， OR12， N02， CN， NR5R6， S(0)n-R9，及 so2-nr16r17 ; 90740-961030.doc 1293881 R5與R6各獨立選自包括 Η ； 低碳烷基； 低碳烷基，被酮基、CC^RU、0R12、NR13R14、C(〇)nri3r14 、SO#1 5、NS〇2Rl2、雜芳基、雜環或被酮基取代之雜 環取代； 環烷基； %烷基，被C02R12、〇Rl2、视131114、c(〇)nr13r14 或 S02R15取代； 芳基； 被以下基團取代之芳基，NR13R14、OR12、C02R12、 C(〇)NR R 、s〇2 Ri5、鹵素、低碳燒基，或被鹵素、 OR12、酮基、C〇2Ri2、c(〇)nr13r14 或hrm 取代之低 碳fe基； so2r15 ； co2r12 ； COR12 ;及 〇 R11 〇 或者，-NR5R6可形成具有3至7個環原子之環，該環視情況 包含一或多個另外之N或0環原子或基團s〇2，且視情沉被 0H、酮基、NR13R14、低碳烷基及被0Rl2取代之低碳烷基 取代； 90740-96l030.doc -4 - 1293881 R7係選自包括 Η ； 低碳烷基； 低碳烷基，被 OR12、C02R12、NR5R6 或 C(0)NR5R6 取代； 鹵素； 酮基； 芳基； 芳基，被至高三個獨立選自低碳烷基、鹵素及NR5R6 之取代基取代； 參 環烷基； 環烷基，被OH、酮基或NH2取代； S02R15 ;及 COR12 ； R8係選自包括 Η ； 低碳燒基； 低碳烷基，被NR5R6取代； 雜環；及 雜環，被低碳烷基、C02R12或S02R15取代； R9係選自包括 Η ;與低碳烷基； R1 ^係選自包括 低碳烷基；芳基；及被鹵素或NR5R6取代之芳基； R11係選自包括 90740-961030.doc 1293881 Η;低碳烷基；及被酮基或函素取代之低蚊燒基’ R12係選自包括 Η ;低碳烷基；及被NR5R6或OR"取代之低碳貌基； R13與R1 4各獨立選自包括 Η ； 低碳燒基； 低碳烷基，被 CC^R12、OR12、NR5R6、C(0)NR5R6、SOj15 、NS02R〗2、雜芳基、雜環或被酮基取代之雜環取代； 環烷基； 環烷基，被co2r12、OR12、nr5r6、c(o)nr5r6或S02R15 取代； 芳基； 被以下基團取代之芳基，NR5R6、OR〗2、CC^R12、CONR5R6 、S〇2 R 5、鹵素、低碳燒基，及被鹵素、〇r1 2、酉同基 、co2r12、c(o)nr5r6或nr5r6取代之低碳烷基； S02R15 ; co2r12 ; COR12 ;及 § 〇 R11 P \ 〇 ’者NR R可形成具有3至7個環原予之環，該環視情 況包含一或多個另外之叫〇環原子，且视情況被洲、酉同 基、、低碳燒基及被改12取代之低碳垸 ； 90740-961030.doc 1293881 R15係選自包括 芳基； 被以下基團取代之芳基’鹵素、c〇2Rl 2、SC^R10、COR12 、低碳烷基，及被自素、0Rl2、酮基、c〇2r12、C(0)NR5R6 或NR5 R6取代之低碳烷基； 雜芳基； 被以下基團取代之雜芳基，鹵素、C〇2 R12、S02 R10、 COR12、低碳烷基，及被鹵素、OR12、酮基、CO2R12 、c(o)nr5r6或nr5r6取代之低碳烷基； nr5r6 ； 低碳烷基； 低碳燒基，被鹵素、OR12、酮基、C02 R1 2、c(〇)NR5 R6 或NR5 R6取代； 雜環，及 被以下基團取代之雜環，CC^R12、COR1 2、s〇2rJ 2、c〇Ri 2 、低碳烷基、C(0)NR5R6 或 NR5R6 ; R16與R17各獨立選自包括 Η ;與低碳烷基； 或者，基團-NR16R17可形成具有3至7個環原予之環，該環 視情況包含一或多個另外之N或〇環原子，且視情況被低 碳烷基、OH、酮基及ΝΗ2*代；且 η 為0、1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽類； 其中"雜環”或"雜環基”係意謂3至8個環原予之飽和或部 90740-961030.doc 1293881 份不飽和、非芳族環狀基團，其中1至3個環原子為選自氮 、氧、s(0)n(其中n為整數0至2)或其組合之雜原子，其餘 環原子為C 低碳燒基”係表示直鏈或分枝狀飽和脂族煙 ，具有1至6個碳原子；”芳基”係意謂單價、單環狀或雙環 狀芳族碳環狀烴基；”雜芳基”係意謂含有至高兩個環2 = 族雜環系統；及”環烷基，，係意謂非芳族、部份或完全飽Z 單價環狀烴基，含有3至8個原子。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物， 其中 R1係選自包括 雜環與低碳烷基-雜環，其中在兩種情況中之雜環部份 基團，可視情況被至高四個取代基取代，取代基獨立 選自 Η， 低碳燒基， 低碳烷基，被 OR12、C02R12、NR5R6 或 C(0)NR5R6 取 代， C02R7， COR12， COR11， C(0)NR13R14， S(〇)nR15， 嗣基5 OR12，或 90740-961030.doc 1293881 nr5r6 ; 芳基； 被以下基團取代之芳基 Η， -S(〇)n-R15， NR5R6， 羰基， 羰基，被低碳烷基、OR12或NR5R6取代， 低碳燒基， 低碳烷基，被OR1G或NR5R6取代， OR8，或 鹵素； 環烷基； 環烷基，被OR7、NR5R6或S(0)nR15取代； 低碳烷基；與 被以下基團取代之低碳烷基 NR5R6， NRnS02R15， C02R10， S(〇)nR15， 雜環， 雜環，被低碳烷基、co2r12或so2r15取代 雜芳基， 雜芳基，被低碳烷基、C02R12或S02R15取代’ 90740-961030.doc -9- 1293881 芳基，及 芳基，被低碳烷基、鹵素、NR5R6、COR12或c〇2R12取 代； R2係選自包括 芳基、雜芳基、環烷基及雜環，其中各可被至高四個 取代基取代，取代基獨立選自包括 低碳烷基， 低碳燒基’被_素或OR1 G取代， 鹵素， OR12， N02， CN， NR5R6， S(0)n-R9，及 so2-nr16r17 ; R5與R6各獨立選自包括 Η ； 低碳烷基； 低碳虎基，被 C02 R1 2、ORl 2、NRl 3 Rl 4、c(〇)NRl 3 R1 4、 SC^H15、NSC^R12、雜芳基、雜環或被酮基取代之雜環 取代； 環燒基； 環烷基，被 C02R1 2、ORl 2、NRl 3 R1 4、QC^NR1 3 R1 4 或 S02R15取代； 90740-961030.doc -10- 1293881 芳基； 被以下基團取代之芳基，NR13R! 4、OR12、C02R〗2、 CXCONR13 R1 4、S02 R15、鹵素、低碳燒基，或被鹵素、 OR12、酮基、C02Ru、c(0)NR13R14 或 NR13R14 取代之低 碳燒基； so2r15 ； co2r12 ; COR12 ;及 OR12 R11〇\i^° 或者，-NR5 R6可形成具有3至7個環原子之環，該環視情況 包含一或多個另外之N或Ο環原子或基團s〇2，且視情況被 OH、酮基、NR13 R14、低碳燒基及被〇Ri 2取代之低碳垸基 取代； R7係選自包括 Η ； 低碳燒基； 低碳燒基，被 OR1 2、C02 R12、NR5 R6 或 c(0)NR5 R6 取代； 鹵素； 酮基； 芳基； 芳基，被至高三個獨立選自低碳垸基、鹵素及NR5 R6 之取代基取代； 90740-961030.doc -11 - 1293881 環烷基； 環烷基，被OH、酮基或NH2取代； S02R15 ;及 COR12 ; R8係選自包括 Η ； 低碳燒基； 低碳烷基，被NR5R6取代； 雜環；及 雜環，被低碳烷基、co2r12或so2r15取代； R9係選自包括 Η;與低碳烷基； R1 G係選自包括 低碳烷基；芳基；及被卣素或NR5R6取代之芳基； R11係選自包括 Η;與低碳烷基； R1 2係選自包括 Η;低碳烷基；及被NR5R6或OR11取代之低碳烷基； Ri3與R1 4各獨立選自包括 Η ； 低碳燒基； 低碳烷基，被 CC^R1 2、OR12、NR5R6、C(0)NR5R6、soA15 、NSO〆12、雜芳基、雜環或被酮基取代之雜環取代； 環烷基； 環烷基，被C02R12、or12、NR5R6、c(o)nr5r6 或 so2r15 90740-961030.doc -12- 1293881 取代； 芳基； 被以下基團取代之芳基，NR5 R6、〇Ri 2、c〇2Ri 2、conr5 R6 、SC^R15、鹵素、低碳烷基，及被鹵素、0Ri2、酮基 、C02R12、C(0)NR5R6或NR5R6取代之低碳烷基； so2r15 ； C〇2R12 ; COR12 ;及 P1 〇 R11 P \ 〇 或者，-NR1 3 R1 4可形成具有3至7個環原子之環，該環視情 況包含一或多個另外之N或〇環原子，且視情況被0H、酮 基、NR5R6、低碳烷基及被〇Ri2取代之低碳烷基取代； R15係選自包括 芳基； 被以下基團取代之芳基，鹵素、C〇2 R1 2、S〇2 R10、COR1 2 、低碳烷基，及被鹵素、OR1 2、酮基、c〇2r1 2、c(〇)nr5 r6 或NR5R6取代之低碳烷基； 雜芳基； 被以下基團取代之雜芳基，鹵素、C〇2 R1 2、S02 R1 〇、 COR1 2、低碳燒基’及被鹵素、qri 2、酉同基、c〇2 Rl 2 、C(0)NR5R6或NR5R6取代之低碳烷基； nr5r6 ; 90740-96l030.doc -13 - 1293881 低碳燒基， 低碳烷基，被鹵素、OR12、酮基、C02 R12、c(〇)NR5 R6 或NR5R6取代； 雜環，及 雜環，被基團 C02 R12、COR12、S〇2 R12、COR12、低碳 烷基、C(0)NR5R6 或 NR5R6取代； R16與R17各獨立選自包括Η與低碳烷基； 或者，基團-NR1 6R! 7可形成具有3至7個環原子之環，該環 ，且視情況被低 视情況包含一或多個另外之N或Ο環原子 碳烷基、OH、酮基及NH2取代；且 η 為0、1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽類。 3·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中R2為苯基。 4·根據申請專利範項之式！化合*，其+R2為被齒素或 OR12取代之苯基，且R12為低碳烷基。 5·根據申請專利範圍第4項之式I化合物，其中_素為F，且 R12為甲基。 6·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中Rl係選自
    90740-961030.doc -14 - 1293881
    其中 R3係選自包括 Η， 低碳烷基， 低碳烷基，被酮基、OR12、CC^R12、NR5R6、SC^R15 或 C(0)NR5R6取代， C〇2R7， COR12， c(o)nr5r6，及 S02R15 ; R4係選自包括 Η， OR11， 低碳烷基， -15- 90740-961030.doc 1293881 NR5R6， N02， 酮基， CN及 鹵素； ^係選自包括 Η， OR11， 低碳烷基， NR5R6， N02， CN及 鹵素； R5與R6各獨立選自包括 Η， 低碳燒基， 低石反燒基’被酮基、C〇2 R1 2、OR1 2、NR13 R1 4、c(〇)NRi3 R1 4 S〇2 R 、NS〇2 R1 2、雜芳基、雜環或被酮基取代之雜 環取代， 環烷基， 環:k 基，被 C〇2 Rl 2、0R1 2、皿1 3 R1 4、c(〇)NRl 3 R1 4 或 so2r15取代， 芳基， 被以下基團取代之芳基，NR13R14、ORK、C：02R12、 90740-961030.doc 1293881 c(o)nr13r14、so2r15、鹵素、低碳烷基，及被鹵素、 OR1 2、酮基、C02 R12、qCONR13 R1 4 及 NR13 R14 取代之低 碳烷基； S02R15， C02R12， COR12，及 OR12 Rll〇」〆0 或者，-NR5R6可形成具有3至7個原子之環，該環視情況包 含一或多個另外之N或〇原子，且視情況被〇H、酮基、 NR13 R1 4、低碳烷基及被〇Ri 2取代之低碳烷基取代； R7係選自包括 Η， 低碳烷基， 低碳烷基，被OR12、C02R12、NR5R6或 CONR5R6取代， 鹵素， 酮基， 芳基， 芳基，被至高三個獨立選自低碳烷基、鹵素及NR5 R6 之取代基取代， 環烷基， 環烷基，被OH、酮基或nh2取代， S02R15，及 90740-961030.doc -17- 1293881 COR12 ； R8係選自包括 Η， 低碳烷基， 低碳烷基，被NR5 R6取代， 雜環，及 雜環，被低碳烷基、C02R12或S02R15取代； R1 G係選自包括 低碳烷基、芳基及被_素或NR5R6取代之芳基； R11係選自包括 Η、低碳烷基及被酮基與_素取代之低碳烷基； R12係選自包括 Η、低碳烷基及被_素、酮基、NR5R6或OR11取代之低 碳烷基； R13與R14係獨立選自包括 Η， · 低碳燒基， 低碳烷基，被 CC^R12、OR1 2、NR5R6、C(0)NR5R6、S〇2r1 5 、NSC^R1 2、雜芳基、雜環或被酮基取代之雜環取代’ 環烷基， 環烷基，被co2r12、OR12、nr5r6、c(o)nr5r6或so2r15 取代， 芳基， 被以下基團取代之芳基，NR5R6、OR12、C02R12、 90740-961030.doc •18- l29388l C(0)NR5R6、S02R15、鹵素、低碳烷基，及被鹵素、ORi 2 、酮基、C02R12、C(0)NR5R6及NR5R6取代之低碳烷基； S02R15， co2r12， COR12，及 〇 R11 Γ \ 〇 或者，-NR13 R1 4可形成具有3至7個環原子之環，該環視情 况包含一或多個另外之N或〇環原子，且視情況被〇H、酮 基、NR5R6、低碳烷基及被OR12取代之低碳烷基取代； R15係選自包括 芳基， 被以下基團取代之芳基，鹵素、C02 R12、s〇2 R10、COR1 2 、低碳貌基，及被鹵素、OR12、酮基、CC^R12、c(〇)NR5 R6 或NR5R6取代之低碳烷基， 雜芳基， 被以下基團取代之雜芳基，鹵素、CC^R1 2、s〇2r1 〇、 COR1 2、低碳基’及被鹵素、QRl 2、酉同基、Rl 2 、c(o)nr5r6或nr5r6取代之低碳烷基， NR5R6， 低碳烷基， 被以下基團取代之低碳烷基，鹵素、〇Ri 2、g同基、c〇2 Ri 2 、C(0)NR5R6 或 NR5R6， 90740-96l030.doc -19 - !29388l 雖環，及 被以下基團取代之雜環，CC^R1 2、c〇Ri 2、Sn 、低 碳烷基、C(0)NR5R6 或 NR5R6 ; X 係選自包括 s、so、so2 及 0 ;且 π 為ο、1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽類。 根據申請專利範圍第6項之式I化合物，其具有下
    R3
    其中R3與R4均如中請專利範圍第6，中之定義U ^ 、R20及R21各獨立選自低碳烷基、鹵素及〇1^2。 8.根據申請專利範圍第7項之式!⑷化合物，其中約系選自勺 括CCW、CORl2及s〇2Rl5，且R7、Rl2及R"均如中請專= 範圍第6項中之定義。 9·根據申請專利範圍第8項之式1(a)化合物，其中R7、Rl 2及 R15為氫或低碳燒基。 瓜根據申请專利範圍第8項之式τ⑷化合物，其中R^s〇2Rl5 且R為低碳坑基或Nr5 r6。 90740-961030.doc -20- !293881 U.根據申請專利範圍第7項之式i(a)化合物，其係選自包括 ‘[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶基胺基]-六氫吡 啶-1-羧酸乙酯， ‘[4-胺基-5-(2,6-二氟-苯甲醯基）-嘧啶冬基胺基 >六氫吡啶 -1-羧酸乙酯， 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2-基胺基]_ 六氣吡啶-1-幾酸乙酯， H4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶_2_基胺基]_六氫 吡啶-1-基]-乙酮， 1-[4-[4-胺基-5-(2_曱氧基_苯甲醯基）_嘧啶丨基胺基]-六氫 口比淀-1-基]-丙-1-酉同， 1仰-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基卜密咬_2_基胺基]_六氫 巧匕淀-1-基]-丁-Ι-g同， 1 [4 [4胺基-5-(2-甲氧基·笨甲驢基p密咬·2·基胺基六氫 口比凌-1-基]-3-甲基·丁小酮， 1仰胺基Μ2·甲氧基-苯甲醯基）切-2-基胺基]-六氫 外匕淀-1-基]-3-二乙胺基-丙小酉同， 4-[4_胺基_5_(2_甲基·苯曱酿基>錢_2.基胺基]六氫μ -1-羧酸乙酯， 啶-2-基胺基]-六氫吡 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基密 啶-1-羧酸甲酯， 基）·鳴啶-2·基胺基]-六氫吡 基 >鳴啶-2-基胺基]-六氫吡 4-[4-胺基-5_(2-甲氧基-苯甲醯 啶小羧酸丙酯， 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯 90740-961030.doc -21 - 1293881 咬-1-叛酸異丁酯， 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-六氫吡 啶-1-羧酸甲基醯胺， 4 [4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲驢基）密淀-2-基胺基]-六氫哺 咬-1-幾酸乙基酸胺， [4胺基-5-(2-甲氧基_苯甲縫基）_p密淀基胺基]-六氫叶匕 淀-1-叛酸丙基酿胺， [4-胺基-2-(1-甲：)：完續酸基-六氫p比淀冰基胺基）·喊咬-孓基 ]-(2-甲氧基-苯基）_甲g同， [4-月安基-2-(1-乙烷磺醯基-六氫吡啶基胺基）_嘧啶_5•基 ]-(2-甲氧基-苯基）_甲g同， [4-胺基_2-[1-(丙燒-；[_磺醯基）_六氫吡啶冬基胺基]…密啶 基>(2-甲氧基_苯基）-甲酮， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 ]-六氣p比淀-1_基]乙|同， 4-[4-胺基1(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶1基胺基]_ 六氫p比淀-1-羧酸甲酯， 4-[4-胺基1(5-氟基-2-甲氧基—苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]一 六氫吡啶-1-羧酸丙酯， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2_甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 ]-ττ氫p比淀_1·基]-丙-Ι-g同， H4-[4-胺基_5_(5·氟基·2_甲氧基-苯甲醯基）·嘧啶_2_基胺基 ]_六氫吡啶-1-基]-丁-1-酮， 4_[4_胺基_5_(2·甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]·六氫吡 90740-961030.doc -22- 1293881 啶-1-羧酸二甲基醯胺， [4-胺基-2-(1-甲燒續酿基_六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶冰基 H5-氟基_2_甲氧基苯基）-甲酮， [4-胺基-2-(1-乙燒續酸基_六氫吡啶斗基胺基 > 嘧啶冰基 ]-(5_氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮， [4-胺基-2-[Η丙燒小磺醯基）_六氫吡啶斗基胺基]_嘧啶·5_ 基Η5-氟基-2-甲氧基·苯基）_甲酮， [4-胺基-2_〇甲磺醯基·六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶基 M2-氣苯基）-甲g同， [4-胺基-2-(1-乙垸磺醯基_六氫吡啶冬基胺基）_嘧啶·5_基 M2-氟苯基）-甲酮， ‘[4-胺基冰(2-氟·苯甲醯基)_嘧啶_2•基胺基]_六氫吡啶+ 羧酸乙酯， [4-胺基-2-(1-三氟甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基 >嘧啶么 基]-(5-象基-2-甲氧基-苯基）_甲酉同， 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯曱醯基）-嘧啶_2_基胺基 六氫吡啶-1-磺酸二甲基醯胺， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基·苯甲醯基）·喃咬_2_基胺基 ]-六氫外1：咬-1-基]-2·二甲胺基·乙酮， H4-[4-胺基-5·(5-氟基-2-甲氧基-苯甲驢基）-P密咬_2·基胺基 ]-六氫批淀-1-基]-2-二乙胺基·乙酮， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶1基胺基 氫外1：淀-1-基]-2·嗎福琳-4-基-乙@同， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基·苯甲縫基）-喊咬_2_基胺基 90740-961030.doc -23- 1293881 ]-六氫外1：淀-1-基]-3-二甲胺基-丙-1-酮， H4-[4-胺基1(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶冬基胺基 ]-六氫吡啶小基]-3-二乙胺基-丙-μ酮， H4-[4-胺基氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 ]-六氫吡啶-1-基]各六氫吡啶-i-基_丙小酮， H4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基_苯甲醯基）-嘧啶_2_基胺基 ]•六氫p比淀小基]-3-嗎福p林-4-基-丙同， [4-胺基-2·[1-(3,5·二甲基-異噚唑斗磺醯基）_六氫吡啶斗基 胺基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）·甲酮， [4-[4-胺基-5-(5-氟基_2_甲氧基·苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_ 穴氫卩比咬-1-基]-醋酸甲酉旨， H4-[4-胺基-5-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶：基胺 基]-六氫p比咬-1-基]-乙酮， [4-胺基-2·(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶·4_基胺基）_嘧啶·5•基 ]-(2,6-二氟-3-甲氧基·苯基）·甲酮， 4·[4-胺基-5-(2,6_二氟甲氧基-苯甲醯基密喊·2_基胺基]· 六氫吡啶_1·羧酸甲酯， 1-[4-[4-胺基·5-(2-乙氧基苯甲醯基 >嘧啶冬基胺基六氫吡 1:7定-1-基]-乙酉同， [4-胺基_2-[1-〇塞吩-3-磺醯基）_六氫吡啶冰基胺基 >嘧啶_5_ 基Η5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮， [4-胺基-2-[1-(苯并[b]嘧吩各磺醯基 >六氫吡啶冬基胺基]_ 嘧啶-5-基]·(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮， [4-胺基-2-[1-(1，3,5-二甲基-1Η巧比吐_4-磧醯基）-六氫外(：喊斗 90740-961030.doc -24- 1293881 基胺基]-嘧啶-5-基J-(5-氟基_2_甲氧基_苯基）_甲酮， 3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基 甲 其贫 $ # 、^、 ^ T虱暴-奉甲醯基）·嘴啶I基胺基 ]-六氫吡啶-1_磺醯基]-噻吩_2_羧酸甲酯，及 氫吡啶斗基胺 [4-胺基-2-[1-(2,5-二甲基-Ρ塞吩各磺醯基）_六 基]…密淀-5-基Η5-氟基·2-甲氧基·苯基）_甲酮， 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶基胺基] 六氫吡啶-1-幾酸環己基醯胺， H4_[4_胺基_5_(2,3_二氟_6_甲氧基_苯甲醯基嘧啶4基胺 基]-六氫咐读：-1-基]-乙酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基嘧啶^-基 ]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮， [4-胺基-2-(六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶冰基]_(2•甲氧基-苯基 甲酮， [4-胺基-2-(六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5_基H5_氟基_2_甲氧 基-苯基）-甲嗣， [4_胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶士基]-(2,弘二氟各甲 氧基-苯基）-甲酮， 1-[4-[4-胺基-5-(2,3,4-三氟-6-甲氧基-笨甲醯基嘧啶_2_基胺 基]-六氫吡啶-1·基]-乙酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基·六氫吡啶_4_基胺基）·嘧啶各基 ]-(3,4,5-三氟-2-甲氧基-苯基）-甲酉同， [4-胺基-2-(1_甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基嘧啶基 ]-(2,3,4-三氟(-6-甲氧基-苯基）·甲酉同， [4-胺基-2-[1-(2·甲烷磺醯基-乙基）_六氫吡啶斗基胺基卜密 90740-961030.doc -25 - 1293881 啶士基H5-氟基-2-甲氧基·苯基）_甲酮， H4-[4-胺基-5-(5-氟基1甲基-苯甲醯基）_口密< i基胺基]-穴鼠1^比淀-1_基]-乙酉同， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基·六氫吡啶斗基胺基）滷啶冰基 ]_(5_氟基-2-甲基-苯基）_甲酮， [4-胺基-2-(1-曱烷磺醯基_六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶_5-基 ]-(5-氟基-2-二氟甲基_苯基）_甲明， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶净基 ]-(5-氟基-2-異丙氧基-苯基）·甲酮， [4-胺基1(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶士基 ]-(2-乙氧基|氟苯基)_甲酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶冰基胺基嘧啶士基 ]-(2-乙基-5-氟苯基）_甲酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶净基 H2-甲氧基_4_三氟甲基_苯基）_甲酮， 4-[4-胺基-5_(2·氟基各甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2·基胺基]_ 六氩吡啶-1-羧酸第三-丁酯， [4-胺基-2-(六氫咐啶冰基胺基）_嘧淀-5·基]_(2_氟基_6•甲氧 基-苯基）-曱酉同， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基 >嘧啶_5_基 ]-〇氟基-6-甲氧基-苯基）_甲嗣， 1·[4-[4-胺基-5-(2-氟基-6-甲氧基-苯甲醯基）·嘧啶基胺基 ]-六氫吡啶小基]-2,2,2-三氟·乙酮， [4-胺基-2-[l-(3-氯_丙烷·μ磺醯基）·六氫吡啶基胺基]_嘧 90740-961030.doc -26- 1293881 咬-5-基]-(2,3-二氟·6_甲氧基-苯基 >甲酮， (4-胺基-2-[1·[3-(2-羥基小甲基乂胺基）_丙烷小磺醯基]_六 氫吡啶-4-基胺基]_嘧啶冰基）_(2,3·二氟各甲氧基-苯基）_甲酮， (4-胺基-2-[1-[3-(木甲基-六氫吡畊+基丙烷磺醯基]-六 氫吡啶斗基胺基]-嘧啶士基>(2,3-二氟各甲氧基-苯基）_甲酮， (4-胺基^[1-0((11)小羥甲基-丙胺基）_丙烷小磺醯基]_六氫 吡啶斗基胺基嘧啶冰基>(2,3_二氟·6_甲氧基-苯基）_甲酮， [4-胺基-2-[l-(3-羥基-丙烷+磺醯基）_六氫吡啶冬基胺基 嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮， [4-胺基-2-[l_(3-四氫吡咯-丨_基·丙烷小磺醯基）_六氫吡淀斗 基胺基]-嘧咳：-5•基]-(2,3·二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮， [4-胺基嗎福啉_4_基-丙烷]•績醯基）六氫吡啶斗基 胺基;Η密啶-5-基]_(2,3·二氟冬甲氧基-苯基）-甲酮， [4_胺基-2-(1-[3-[4·(2-羥基-乙基）_六氫吡畊小基 >丙烷小磺 酉盛基氫吡啶-4_基胺基）_嘧啶_5_基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯 基）-甲g同， [4-胺基-2-(1-[3·[(2-甲氧基-乙基）_甲基_胺基]_丙烷+磺醯基 ]-六氫ρ比呢-4-基胺基）-嘧啶-5_基]_(2,3_二氟-6_甲氧基_苯基）_ 甲酮， (4-胺基-2-[1-[3-(2·輕基]，1_二甲基-乙胺基 > 丙烷小磺醯基]· 六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶·5_基）-(2,3-二氟-6-甲氧基·苯基）_甲 酮， (4-胺基-2-[1-[3-(2-輕基-丙胺基）_丙烷_ι·續醯基]•六氫吡啶 -4-基胺基]密啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮， 90740-961030.doc -27- 1293881 (4-胺基-2-[H3-((S)-2-羥基小甲基-乙胺基）_丙烷-1-磺醯基]-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲 酮， (4-胺基-2-[l-[3-((R)小羥甲基-2-甲基-丙胺基）-丙烷小磺醯 基]-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶基汽2,3-二氟-6-甲氧基-苯基 )-甲g同， (4-胺基-2-[l-[3-((R)-2_#呈基-1-甲基·乙胺基）-丙燒小續醯基 六氫吡啶_4_基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）·甲 酮， (4-胺基-2_[l-[3-((S)_l-羥甲基-丙胺基）_丙烷小磺醯基;]-六氫 外匕啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基）_(2,3-二氟-6_甲氧基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2_(1-[3-[3·羥基-1-(2-羥基-乙基）_丙胺基]-丙烷小磺 醯基]-六氫吡啶·4_基胺基）-嘧啶_5_基二氟各甲氧基·苯 基）-甲酉同， [4-胺基·2-[1-(3-氯·丙烷-1-磺醯基 >六氫吡啶冬基胺基]•嘧 咬-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮， [4-胺基-2-(1-[3-[(2-甲氧基-乙基）_甲基禮基]_丙燒小磺醯基 ]-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(5·氟基-2-甲氧基-苯基）-甲 酮， [4-胺基-2-(1-[3-[4-(2羥基-乙基 >六氫吡畊小基]_丙烷小磺 驢基]-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5_基]_(5-氟基_2_甲氧基-苯基 )-甲酮， (4-胺基-2-[l-|>((S)-2-輕基-1-甲基·乙胺基）丙烷]•磺醯基]一 六氫吡啶斗基胺基]-嘧啶-5-基）-(5·氟基·2_甲氧基-苯基甲酮， 90740-961030.doc -28- 1293881 (4-胺基-2-[H3-((R)小羥甲基_丙胺基）_丙烷小磺醯基]_六氫 吡啶斗基胺基]•嘧啶-5-基）-(5_氟基_2_甲氧基-苯基）_甲酮， (4-胺基-2-[H3-(2-羥基-丙胺基）·丙烷小磺醯基]_六氫吡啶 -4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5·氟基_2·甲氧基-苯基）_甲酮， (4-胺基-2_[Η3.Η邊甲基_2_甲基—丙胺基）_丙烷+磺醯 基]-六氫吡啶-4-基胺基]_嘧啶_5_基）_(5_氟基i甲氧基-苯基 甲酮， (4-胺基-2-[l-〇(2-甲氧基q•甲基乙胺基）·丙烷+磺醯基]_ 六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶_5_基）_(5_氟基_2-甲氧基_苯基甲酮， (4-胺基-2-[1-[3-(2-輕基_1，1_二甲基—乙胺基）_丙烷+績醯基] 六氫批咳>4-基胺基]_ρ密啶_5_基>(5_氟基j甲氧基·苯基）_甲酮， (4-胺基-2-[l-[3-((R)-2_羥基小甲基-乙胺基）_丙烷小磺醯基p 六氫咐淀-4-基胺基]-嘧啶_5_基）_(5-氟基-2_甲氧基-苯基）_甲酮， (4-胺基-2-[l-[3-((S)-l-#里甲基丙胺基 >丙烷小磺醯基六氫 p比淀-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基>甲酮， [4-胺基-2-[l-(4-羥基·丁燒+磺醯基六氫吡啶·4-基胺基]· 嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮， [4-胺基-2-[1-(Φ·氯-丁烷-μ績醯基）_六氫吡啶-4-基胺基]-嘧 啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮， (4-胺基-2_[1-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）-丁烷小磺醯基]_六 氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基）_(5_氟基_2_甲氧基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-[1-(4-四氫ρ比洛_ι·基·丁燒-1-續醯基）-六氫ρ比淀冬 基胺基]-嘧啶-5-基]-(5_氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮， (4-胺基-2-[1_[4-(2-羥基-丙胺基）-丁烷-1-磺醯基]-六氫吡啶 90740-961030.doc -29- 1293881 基胺基]-嘧啶基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮， [4-胺基-2·(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶冰基胺基徒^•基 >(2,3-二氟-5,6-二甲氧基-苯基 >甲酮， [4-胺基-2·(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）·嘧淀_5•基 ]·(2,3-二氟-6-幾基-5-甲氧基-苯基 > 甲酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶冰基胺基）·嘧唆·^基 ]-(2,3-二氟-5,6-二羥基-苯基）·甲酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_嘧咬·$-基 ]-(2,3-二氟-5_幾基-6·甲氧基-苯基）_甲酮， [4-胺基-2-[l-(3-氯-丙烷-1-磺醯基）_六氫吡啶冰基胺基卜密 呢-5-基]-(5-氟基_2-甲氧基-苯基）·甲酮， [4胺基_2-[1-(3-四氫p比哈_1_基_丙燒_1_續酸基）_六氫咐淀冬 基胺基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基 > 甲g同， 醋酸3-[4-心胺基-5-(5-氟基_2_甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基 胺基]-六氫吡啶-1-磺醯基]-丙酯， [4-胺基·2-[ΐ·(3-經基-丙烷_ι_磺醯基）_六氫吡啶_4•基胺基]· 嘧啶-5-基]-(5-氟基_2_甲氧基·苯基甲酮， [4-胺基-2-〇(3-嗎福啉-4-基-丙烷磺醯基）_六氫吡啶冰基 胺基嘧啶彳基]-(5-氟基-2-甲氧基·苯基）_甲酮， N (3-[4-[4-胺基_5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶冬基胺 基氫咐啶+磺醯基]_丙基 > 甲烷磺醯胺， (4-胺基-2-[l-[3-(4-f基-六氫吡畊+基）_丙烷小磺醯基 >六 氫吡呢冰基胺基]_嘧啶_5_基M5-氟基-2-甲氧基_苯基）_甲酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶_5_基 90740-961030.doc -30- 1293881 ]-(2,3-二氟-6-羥基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-(1-甲燒橫醯基-六氫咐啶-4·基胺基）_嘧淀·孓基]_ 苯基-甲嗣， 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲酸基）·^密咬基胺基]_ 六氮p比1^ -1·甲酸， ‘[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲酸基）-,p定·2·基胺基]_ 六氫吡啶-1-磺醯胺， 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6_甲氧基-苯甲酸基）-ρ密咬基胺基]_ 六氫吡啶小磺酸乙醯基·醯胺， 外消旋-[4-胺基-2-(3·羥基小甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺 基）-嘧啶-5-基]_(2,3_二氟-6-甲氧基-苯基）·甲酮， 外消旋-[4_胺基-2-(3-羥基-1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺 基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮， 外消旋_[4_胺基·2_(1_甲烷磺醯基斗甲氧基·六氫吡啶斗基 胺基）-口由ρ定-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基）_甲酉同， 外消旋斗[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2_ 基胺基]-1·甲燒績醯基-六氫？比咬各酮， 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基_5·甲基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 ]•六氫p比啶-1-基]-乙酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基·六氫吡啶冰基胺基 >嘧啶·^基 ]-(2-甲氧基-5-甲基-苯基）_甲酮， (4-胺基-2-乙基硫基·嘧啶心基>(2>二甲氧基-苯基 > 甲酮， H4-[4-胺基·5-(2,5-二甲氧基_苯甲醯基）,啶·2_基胺基]_六 鼠ρ比淀-1-基]-乙嗣， 90740-961030.doc -31 - 1293881 [4-胺基冬(1-甲烷磺醯基·六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶_5•基 ]-(2,5-二甲氧基-苯基）-甲酉同， 1-[4-[4_胺基·5-(2,6-二甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶冬基胺基]_六 氫吡啶-1_基]-乙酮， [4-胺基-2_(1_甲烷磺醯基·六氫吡啶斗基胺基）·嘧啶基 ]_(2,6_二甲氧基-苯基）_甲酮， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基_2_甲氧基冰甲基_苯甲醯基）·嘧啶_2_ 基胺基]-六氫外1：淀-1-基]-乙酮， [4-胺基-2-(1-甲燒磺醯基-六氫吡啶冬基胺基 >嘧啶·5_基 H5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯基)·甲酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基 >嘧啶彳基 ]·0氟基-2,6-二甲氧基-苯基）_甲酮， [4-胺基-2-(1-甲燒績醯基_六氫？比淀冬基胺基）-嘧啶j基 ]-(2-乙氧基-3-氟基-6-甲氧基-苯基）-甲酮， 1-[4-[4-胺基-5-(3•氟基-6-甲氧基-2-甲基-苯甲酸基）-p密岐_2_ 基胺基]-六氫p比淀-1-基]-乙酉同， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶基胺基）-嘧啶-5_基 H3-氟基-6-甲氧基-2-甲基-苯基）·甲酮， H4-[4-胺基-5-(4-甲基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡 淀-1-基]-乙明， [4·胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）-嘧啶-5-基]-對-甲苯基-甲嗣， 1-[4-[4-胺基-5-(4-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫 p比淀-1-基]-乙酮， 90740-961030.doc •32- 1293881 [4-胺基-2-(1-甲燒磺醯基-六氫吡啶·4_基胺基）_嘧啶_5_基 ]-(4-甲氧基-苯基）-甲g同， 1-[4·[4-胺基-5-(4-氯-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫吡啶 -1-基]-乙嗣， [4-胺基-2-(1-甲燒磺醯基_六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶_5_基 ]-(4-氯苯基）·甲酮， 1-[4-[4-胺基_5-(4-氟-苯甲醯基）_嘧啶基胺基 >六氫吡啶 -1-基]-乙嗣， [4-胺基-2·(1-甲烷磺醯基·六氫吡啶冰基胺基 >嘧啶净基 ]-(4-氟苯基）-甲酮， [4_胺基_2-(1_甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基嘧啶士基 Η5-氟基_2,4_二甲氧基·苯基 >甲酮， [4-胺基-2-(1_甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶基 ]-(4-乙氧基-5-氟基-2-甲氧基-苯基 >甲酮， [4-胺基_2-(1-甲坑磺醯基_六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶_5_基 ]-(3_氟基-4-甲氧基-苯基）_甲酮， 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基斗曱基_苯曱醯基）_嘧啶_2_基 月士基]-六氣Ρ比咬小幾酸第三叮酉旨， 卜胺基-2-(1-甲燒磺醯基_六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶基 ]-(4-氯基-5-氟基-2-甲氧基_苯基）_甲酮， [4-胺基-2-0甲燒磺醯基_六氫吡啶+基胺基）_嘧啶基 ]-(3,5-一氣-2-甲氧基·苯基）_甲酮， [4-胺基-2-(1-甲燒磺醯基_六氫吡啶斗基胺基 >嘧啶士基 H2-氟基-5-甲氧基_4_甲基·苯基）_甲酮，及 90740-961030,doc -33- !293881 [4-月i基-2-(1-甲橫酸基_六氫p比攻-4-基胺基）_p密咬j其 ]<5_氟基-2-甲氧基1甲基_苯基）_甲酮。 12·根據申請專利範園第6項之式I化合物，其具有下式 νη2 ο I II /R21
    一—R4 丨⑹， /N\ R5 R6 其中R4、R5、R6、RU、Rl9、R2(^R21均如申請專利範圍 第6項中之定義。 13.根據申請專利範圍第12項之式1(e)化合物，其中ri 8、r! 9 、R G及R2〗各獨互選自低碳院基、鹵素及QRl 2，且尺丨2為氣 或低碳燒基。 根據申請專利範圍第η項之式〗⑷化合物，其中R5與以係 獨立選自Η、COR〗2及S〇2Ri5，且R]2與為氫或低碳烷基 〇 15·根據申請專利範圍第12項之式I(e)化合物，其係選自包括： 反式-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶·2_基 胺基]-環己基]-胺甲基酸第三_丁酯， 反式-[4_胺基-2-(4-胺基環己胺基）_p密咬基]-(5-氟基-2-甲 氧基-苯基）-甲g同， 90740-961030.doc -34- 1293881 反式-N-[4-[4-胺基-5-(5_氟基-2_甲 、 礼丞本甲醯基V嘧啶-2 基胺基]-環己基]•乙酸胺， 响啶-2-基胺基 N-[4-[4-胺基-5-(5·氟基-2-甲氧基-苯甲醯基 ]-環己基]-甲烷磺醯胺， 氧基-苯甲醯基）·嘧淀_2_ 乙烷磺酸[4-[4-胺基-5-(5•氟基-2-甲 基胺基]-環己基]-酸胺， [4_[4-胺基_5_(5_氟基·2_甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶1基胺基]- 環己基]-胺甲基酸乙@旨， [4_[4_胺基_5_(5_氟基_2_甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶·2_基胺基]- 環己基]-胺甲基酸異丙g旨， [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶_2_基胺基]_ 環己基]-胺甲基酸2-甲氧基-乙g旨， 反式-Ν_[4-[4·胺基-5_(2,3-二氟各甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶·2_ 基胺基]-環己基]-乙醯胺， 反式-N-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟各甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶·2_ 基胺基]-環己基]燒續酸胺， 反式-[4-胺基-2-[4-(2-#呈基-乙胺基)-環己胺基]^密咬•基 ]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮， 反式-(4-胺基_2·[4_[雙-(2·#至基-乙基）-胺基]-環己胺基]·嘧咬 -5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）·甲酮， 反式-N-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氡基-苯甲醯基密咬_2_ 基胺基]-環己基]-S&胺丁酸， 反式_3_氯-丙烷-1_磺酸[4-[4-胺基_5-(2,3-二氟各甲氧基、笨 甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]-醯胺， 90740-961030.doc -35- 1293881 反式-3-嗎福啉-4-基-丙烷_ι_磺酸[4_[4_胺基-5-(2,3-二氟-6-甲 氧基-苯甲疏基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]_醯胺， 反式各(4·甲基-六氫吡畊-1基）-丙烷-1-磺酸[4-[4-胺基 -5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 >環己基]_醯 胺， 反式-3_四氫吡洛-I基·丙燒」·橫酸[4-[4_胺基_5_(2,3_二氟_6· 甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶基胺基卜環己基醯胺， 反式·3-經基-丙烷+磺酸[4_[4-胺基_5_(2,3_二氟各甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]-醯胺， 反式-[4-胺基-2-[4-(1，1-二酮基-1入異嘧唑啶-2_基）_環己胺 基]•嘧啶-5-基Η2,3-二氟各甲氧基-苯基）_甲酮， 反式-[4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊_1_基）_環己胺基]•嘧啶 -5-基]-(2,3-二氟-6·甲氧基-苯基）_甲酮， 反式-[4-胺基-2_(4-四氫吡咯小基-環己胺基）_嘧啶_5-基 ]-(2,3-二氟-6-甲氧基·苯基）_甲酮， 反式-[4-胺基-2-(4-二甲胺基-環己胺基）_嘧啶_5•基]_(2,3_二 氣-6-甲氧基-苯基）·甲酮， [4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲醯基）_嘧啶-2_基胺基]_ 環己基]-胺甲基酸第三-丁酯， [4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）·嘧啶_5_基]-(2-甲氧基j甲基_ 苯基）-甲酮， N-[4-[4-胺基-5·(2-甲氧基-5·甲基-苯甲醯基 >嘧啶_2_基胺基 ]•環己基]-乙酿胺， Ν-[4-[4-胺基士(2·甲氧基-5-甲基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 90740-961030.doc -36- 1293881 ]-環己基]-甲燒續酸胺， [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-曱氧基-4-甲基-苯甲醯基）_嘧咬_2_基 胺基]-環己基]-胺甲基酸第三-丁酯， [4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）_嘧啶-5-基]-(5-氟基—2-甲氧基 -4-甲基-苯基）-〒嗣， N-[4-[4-胺基-5_(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯甲醯基）·,唆^ 基胺基]-環己基]-乙酸胺，及 N-[4-[4_胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸基）密咬^ 基胺基]-環己基]-甲燒續醯胺。 16·根據申請專利範圍第6項之式I化合物，其具有下式
    其中R4’、R5、R6、R18、R19、R20及R21均如申請專利 第6項中之定義。 _ 17·根據申請專利範圍第16項之式1(g)化合物，其中Rl 8、^ 9 、R2G及R21各獨立選自低碳烷基、_素及0R12。 18.根據申請專利範圍第16項之式I(g)化合物，其中R4，係 、、目 包括Η、OR〗1及低碳烷基，且Ri1為氫或低碳烷基。 90740-961030.doc -37- 1293881 19·根據申請專利範圍第16項之式1(g)化合物，其中NR5R6形成 具有3至7個環原子之環，該環視情況包含一或多個另外 之N或〇環原子，且視情況被〇H、酮基、、低碳烷基 及被0Rl 2取代之低碳烷基取代，而R12為氫或低碳烷基。 20·根據申請專利範圍第16項之式I(g)化合物，其係選自包括： [4-胺基-2·[4·(4_甲基_六氫ρ比畊-1-基）-苯基胺基]-嘧喊·5_基 ]_(3-氟苯基）-甲酮， [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）_苯基胺基]_嘧啶士基 ]-(2-甲氧苯基）_甲g同， [4-胺基-2_[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）_苯基胺基p密啶士基 一氣-苯基）-甲嗣， [4_胺基-2_[4-(4·異丙基_六氫吡畊·1·基）_苯基胺基]〜密啶_5_ 基]_(2-甲氧基·苯基）-甲酮， [4-胺基-2-[4-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基）_苯基胺基]-嘧啶_5_ 基Η2,6-二氟-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊-l-基 >苯基胺基 >嘧啶士基 ]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-[4-(4-異丙基-六氫说畊小基）_苯基胺基 >嘧啶_5_ 基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）_苯基胺基]_嘧啶_5_基]_ 鄰-甲苯基-甲酮， [4-胺基-2-[4-(4·異丙基·六氫说_ +基）_苯基胺基]_嘧啶-5_ 基]-鄰-甲苯基-甲酮，及 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_ 90740-961030.doc -38 - 1293881 六氫吡啶-1-羧酸（4-二甲胺基-苯基）_醯胺。 21. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係選自以下組群 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶_4_基胺基 >嘧啶_5_基 氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮， 反式-N-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基·苯甲醯基密嗓_2· 基胺基]-環己基]-甲烷磺醯胺， 反式-N-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基·嘧啶·2_基 胺基]-環己基]-甲烷磺醯胺， [4-胺基-2-(1-甲燒磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_响咬_5_基 Η2-甲氧基-苯基）-甲酮， Η4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶1基胺基 ]_六氫p比淀-1-基]-乙嗣， 1-[4-[4-胺基-5-(2,3-一氟-6-甲氧基-苯甲酸基）_口密淀基胺 基]氣卩比0定-1 _基]-乙嗣，及 反式-Ν-[4-[4-胺基_5-(2,3_二氟·6_甲氧基-苯甲醯基）_响啶1 基胺基]-環己基]-乙醯胺。 22. 根據申請專利範圍第！項之式j化合物，其係為ι_[4_[4_胺基 -5-(5-氟基-2-甲氧基·苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫吡啶小 基]-乙酮。 23·根據申請專利範圍第}項之式j化合物，其係為[4_胺基(卜 甲烷磺醯基-六氫吡啶_4·基胺基嘧啶-5·基]·(5-氟基丨甲氧 基-冬基）-甲嗣。 24·根據申請專利範圍第i項之式！化合物，其係為[4_胺基冬(1_ 甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基嘧啶_5_基]·〇二氟_6_甲氧 90740-961030.doc -39- 1293881 基-苯基）-甲酮。 25.根據申請專利範圍帛1項之式1化合物，其係為反式-Ν-[4-[4· 月女基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基嘧啶_2_基胺基]-環己基 l·甲烷磺醯胺。 26·根據中請專利範圍第1項之式1化合物，其係為4_[4_胺基 -5-(2,3·二氟各甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小 續酸胺。 27.根據中請專利範圍第1項之式I化合物，其係選自以下組群 [4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）_嘧啶_5_基]_(2,3•二氟各甲氧 基-豕基）-甲嗣， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基·六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶-5•基 K2,3,4-二氟-6-甲氧基-苯基 > 甲酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基·六氫吡啶冰基胺基嘧啶士基 H2-氟基冬甲氧基-苯基）_甲酮， Η胺基-2-[l-(3-四氫吡咯+基_丙烷+續醯基）_六氫吡啶冰 基胺基]-嘧啶-5-基卜(5_氟基-2_甲氧基-苯基）_甲酮， (4-胺基-2]1-[3·(4-甲基-六氫吡畊·丨_基）_丙烷小磺醯基]•六 氫吡啶4-基胺基卜嘧啶_5—基）_(5-氟基_2_甲氧基_苯基）_甲酮， [4_胺基-2_(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶冬基胺基）_嘧啶_5_基 ]-(5-氟基-2-甲氧基_4•甲基_苯基）_甲酮， [4-月文基ϋ(3-氯·丙燒_丨_續醯基六氫咐啶冬基胺基]_嘧 咬^基]-(2,3_二氟各甲氧基_苯基）甲酮， {胺基2-[1·(3-四鼠p比咯· 1_基_丙貌小績酿基）_六氫p比咬_木 基胺基l·嘧啶冰基}_(2,3_二氟各甲氧基苯基）·甲酮， 90740-961030.doc 1293881 {4-胺基-2-[l-(3-嗎福啉斗基-丙烷小磺醯基）·六氫吡啶冰基 胺基l·嘧啶-5-基}-(2,3-二氟-6_甲氧基·苯基甲酮， [4-胺基-2·(1-{3-[4_(2-經基-乙基）六氫吡畊+基]_丙烷+續 醯基卜六氫吡啶冰基胺基）-嘧啶_5_基]_(2,3_二氟各甲氧基_苯 基）-甲嗣， [4-胺基-2-(1-{3-[(2_甲氧基-乙基）_甲基-胺基]-丙燒小績酸 基卜六氫吡啶冬基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基 )-甲酮， 1-[4-[4-胺基-5-(3-甲氧基-吡啶-2-魏基）-嘧啶·2_基胺基 >六 氣ρ比ρ定-1-基]"乙g同’ [4-胺基-2-(1-甲燒績酸基-六氫π比淀-4-基胺基）_喃p定—5-基 H3-甲氧基-吡啶-2-基）-甲酮， 1-[4-[4-胺基-5-(3-甲基塞吩-2_羰基）〜密淀·2_基胺基]_六氣 口比淀-1-基]-乙酉同’ [4·胺基-2-(1-甲燒續酸基-六氫p比淀-4-基胺基）-ρ密唉基 Η3-甲基-ρ塞吩-2-基）-甲酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）·嘧咬·5_基]· 嘧吩-2-基-甲酮， [4-胺基-2-(1-甲燒續酿基·六氫p比淀《4-基胺基密咬士基 ]-(2,3_二氟-6-羥基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-(—氮四圜-3-基胺基）·,唆-5-基]_(2,3_二氟_6-甲 氧基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-(1-甲燒橫酸基-一氮四圜-3-基胺基）-p密咬-基 ]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮， 90740-961030.doc -41 - 1293881 [4-胺基-2-(1-乙烷磺醯基氮四圜氺基胺基嘧啶_5-基 H2,3-二氟各甲氧基·苯基）_甲酮，及 [4-胺基-2-[H丙统-2-磺醯基）一氮四圜_3_基胺基]_鳴淀净 基]-(2,3-二氟-6-曱氧基-苯基）-甲_。 28. —種用以治療及控制癌症之醫藥組合物，其包含作為活棟 成份之有效量之根據申請專利範圍第丨至”項中任—項之 化合物，及藥學上可接受之载劑或賦形劑。 ’、 29. 根據中請專利範圍第28項之醫藥組合物，其係適用於非經 腸投藥。 30. 根據中請專利範圍第28項之醫藥組合物，其中該化合物係 適用於投予具有癌症之病患。 ' 31·根據申請專利範圍第丨至27項中任一項之化合物， 為藥劑使用。 # 2'種根據申請專利範圍第i至27項中任一項之化合物於藥 训製備上之用途，該藥劑係用於治療與控制癌症。 33·根據申清專利範圍第32項之用途，其係治療固態乳房 腸腫瘤。 ° 34· 一種製備根據申請專利範圍第i項之式j化合物之 、 左此 万法包括 使下式化合物
    90740-961030.doc -42 Ϊ293881 其中R4 1為係如申請專利範圍第1項中定義之低碳烷基或 卞基’ η為1或2，且R2係如申請專利範圍第1項中之定義 ’與下式胺反應 H2 N-R1 χπ 其中R1係如申請專利範園第丨項中之定義，以獲得下式化 合物 35. 36.
    及若而要，則使式I化合物轉化成藥學上可接受之鹽。 根據申請專利範圍第1 $ 97拓+ ， 丁㈢f〜乳闺币i主27項中任一項之式j化合物，其係 藉由根據申請專利範圍第34項之方法製成。 一種中間化合物，其係選自包括： 酮 4-胺基-2-甲硫基-喃咬·5_羧酸甲氧基-甲基·酿胺，4-胺基·2·乙基硫基，唆錢酸甲氧基·甲基·醯胺， (4-胺基-2-乙基硫基鳴咬_5_基）私曱氧基·苯基甲酉同，(4_胺基·2_乙基硫基心_5·基Μ5-氣基-2-曱氧基-苯基）_
    (4-胺基-2-乙燒亞績驢其仓 取暴-哺呢-5-基Η5·氟基 基）-曱酮， •2-甲氧基-苯 甲酮 (4·胺基_2·乙燒績酸基·錢I基Η5-氟基-2-甲氧基-苯基)· 90740-961030.doc 43- 1293881 (4-月安基-2-乙基硫基密淀-5-基）-(2,3-二氣-6-甲氧t基-苯基）-甲酮，及 反式-乙烷磺酸（4-胺基環己基）-醯胺HC1鹽。 90740-961030.doc 44-
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